CN103274961A - 治疗细胞增殖紊乱的化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及的是治疗细胞增殖紊乱的化合物和方法。

Description

治疗细胞增殖紊乱的化合物和方法
本申请是申请日为2005年12月28日，申请号为200580048796.7(国际申请号为PCT/US2005/047333)，发明名称为“治疗细胞增殖紊乱的化合物和方法”的发明专利申请的分案申请。
背景技术
在美国每年超过563,000的死亡中，癌症是仅次于心脏病的第二大主要死因(UBS Warburg″Disease Dynamics：TheCancer Market，″Nov.8，2000)。如果疾病发现的早，外科手术和放射线疗法可能是有效的治疗方法，但是目前对转移性癌症的药物治疗主要起到减轻的作用，很少能够提供一种长期的治疗。尽管一种新的化学疗法进入市场，但是对病人存活期的改善只能用月而非年来计算，所以仍然需要新的药物。这种新的药物能够结合作为治疗恶性肿瘤的第一线治疗和作为第二线、第三线治疗的现存药物而发挥有效的作用。
在此领域仍然存在对改善细胞增殖紊乱和癌症治疗方法的需要。
发明内容
本发明关于化合物及利用这些化合物治疗细胞增殖紊乱的方法。
本发明中的化合物作为药物制剂是有用的。例如作为抗增殖剂的化合物用于治疗哺乳动物如人和动物时，是有用的。这类化合物的有用性是无局限的，例如，作为抗癌的，抗血管发生的，抗新陈代谢的，抗微生物的，抗菌的，抗真菌的，抗寄生物的和/或抗滤过性病原体的制剂都是有用的。本发明的化合物在治疗肺癌，结肠癌以及治疗乳腺癌上也都是有用的。
本发明的化合物可以有效的治疗受酪氨酸激酶抑制剂调控的疾病和紊乱。例如，这些化合物可以有效的治疗受Src激酶调控的疾病和紊乱。这些化合物还可以有效地治疗受粘着斑激酶(FAK)调控的疾病和紊乱也是有用的。
本发明的化合物包括分子式为I的化合物和盐，溶剂化物，氢氧化物或它的前体药物：
分子式I
Figure BDA00003076938200021
其中：
T是缺失(即，环通过一种化学键相连)，CR12R13，C(O)，O，S，S(O)，S(O)2，NR14，C(R15R16)C(R17R18)，CH2O，或OCH2；
Xy是CZ，CY，N，或N-O；
Xz是CZ5CY5N3或N-O；
Xy和Xz其中至少一个是CZ；
Y选自氢，羟(基)氢氧基，卤素，低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，O-低级(C1，C2，C3，C4，C5，or C6)烷基-芳基和O-苯甲基；
Xa是CRa，N，或N-O；
Xb是CRb，N，或N-O；
Xc是CRc，N，或N-O；
Xd是CRd，N，或N-O；
Xe是CRe，N，或N-O；
Ra，Rb，Rc，Rd，Re，R4，R5，和R6分别是氢，羟基，卤素，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，O-低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6))烷基-芳基，O-苯甲基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-OH，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-O-低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，COOH，COO-低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，SO2H，SO2-低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，或SO2H，SO2-低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，或
Figure BDA00003076938200041
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；
V是一种化学键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-；
R12，R13，Ri4，R15，Ri6，R17，和R185分别是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基；
Z是(CHR1)n-C(O)-NR2(CHR3)m-Ar，其中，Ar是一种被取代的或未被取代的烷基或含氮的杂芳基，如，苯，嘧啶(治喘病用)或嘧啶。例如，Z是
Figure BDA00003076938200051
其中，
R1，R2，和R3分别是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基；
n和m分别是0，1，或2；
R7，R8，R9，R10，和R11分别是氢，羟基，卤素，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，O-低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基-芳基，O-苯甲基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-OH，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-O-C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；
V是一种化学键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-，或-OCH2CH2CH2-。
在本发明的特定化合物中，Z是
Figure BDA00003076938200062
本发明确定的化合物选自化合物1-136和137。例如，本发明的化合物是化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，或137。
本发明的化合物包括化合物33，38，40，76，133，134，136和137。
在分子式I的某些化合物中，Xa，Xb，Xc，Xd和Xe之中的至少一种是氮。
例如，在分子式I的化合物中，，Xa是氮和Xb，Xc，Xd和Xe都是CR。
在分子式I的某些化合物中，Xy是CY，X2是CZ。
例如，在分子式I的某化些合物中，Y是氢。
在分子式I的某些化合物中，Rb是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基.例如，Rb是甲氧基或乙氧基。在分子式I的某些化合物中，Rb是氢。在分子式I的其它化合物中，Rb是F，Cl，Br，和I。
在分子式I的其它化合物中，Rb是
Figure BDA00003076938200071
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；V是一种化学键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.例如，V是一种化学键。在分子式I的某些化合物中，W是氢.在分子式I的其它化合物中，W是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基。
在分子式为I的某些化合物中，Rc是C1，C2，C3，C4，C5或C6烷氧基。例如，Rc是含甲氧基的或含乙氧基的。在分子式为I的其它化合物中，Rc是F，Cl，Br，和I。
在分子式为I的其它化合物中，Rc是
Figure BDA00003076938200081
在此，W是氢，或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基，V是一种化学键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
例如，V是一种化学键，在分子式为I的某些化合物中，W是氢。在分子式为I的其它化合物中W是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基。
在分子式为I的某些化合物中，Rd是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基。例如，Rd是甲氧基或乙氧基。在分子式为I的其它化合物中，Rd是H，F，Cl，Br，或I。
在分子式为I的其它化合物中，Rd是
其中，W是氢或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，or或C6烷基-芳基，V是一种化学键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
例如，V是一种化学键，在分子式为I的某些化合物中，W是氢，在分子式为I的其它化合物中，W是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基。
本发明包括分子式为I的一种化合物的溶剂化物。
本发明还包括分子式为I的一种化合物的氢氧化物。
本发明还包括分子式为I的一种化合物的酸式添加盐，例如，一种盐酸盐。
本发明还包括分子式为I的一种化合物的前体药物。
本发明还包括分子式为I的一种化合物的药学上可接受的盐。
本发明还包括一种式I化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。
本发明涉及式I化合物，具有II-XIII的其中一种结构。
结构式II：
Figure BDA00003076938200091
结构式IⅡ：
Figure BDA00003076938200092
结构式IV：
Figure BDA00003076938200101
结构式V：
结构式VI：
Figure BDA00003076938200103
结构式VII：
Figure BDA00003076938200104
结构式VIII：
Figure BDA00003076938200105
结构式IX：
Figure BDA00003076938200111
结构式X：
Figure BDA00003076938200112
结构式XI：
Figure BDA00003076938200113
结构式XII：
Figure BDA00003076938200114
结构式XIII：或其盐，溶剂化物，氢氧化物或前体药物，其中：
Rb，R4，R5，R8，和R10分别是氢，羟基，卤素，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，O-低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基-芳基，O-苯甲基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-OH，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-O-低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，COOH，COO-低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，SO2H，SO2-低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，
Figure BDA00003076938200121
其中，W是氢，或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基，V是一种化学键-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。
例如，在结构式为II-XIII的化合物中，R8是氢，氟，氯，溴或碘。例如，R8是氟。在某些化合物中，R8是氢。
在结构式为II-XIII的某些化合物中，Rb是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基。例如，Rb是甲氧基或乙氧基。
在结构式为II-XIII的某些化合物中，Rb是氢，氟，氯，溴或碘。在其它化合物中，在结构式为II-XIII的化合物中，Rb是
Figure BDA00003076938200122
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基，V是一种化学键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。
在结构式为II-XIII的某些化合物中，R4是H，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，氟，氯，溴或碘。在结构式为II-XIII的其他化合物中，R4是
Figure BDA00003076938200131
其中，W是氢或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基，V是一种化学键-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。
在结构式为II-XIII的某些化合物中，R5是氢，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，氟，氯，溴或碘。在其它化合物中，在结构式为II-XIII的化合物中，R5是
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基-芳基，V是一种化学键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
在结构式为II-XIII的某些化合物中，R10是氢，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，氟，氯，溴或碘。例如，R10是甲氧基，乙氧基或异丁氧基。
在结构式为II-XIII的其他化合物中，R10是
Figure BDA00003076938200133
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基，V是一种化学键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
例如，在结构式为II-XIII的化合物中，W是氢或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基。
本发明的某些化合物还包括结构式为II的化合物。
本发明还涉及结构式为II-XIII的化合物的溶剂化物。本发明还有关于结构式为II-XIII的化合物的水化物。
本发明还有关于结构式为II-XIII的化合物的酸式添加盐。例如，一种盐酸盐。
此外，本发明还有关于结构式为II-XIII的化合物的前体药物。
本发明还有关于结构式为II-XIII的化合物的一种药学上可接受的盐。
本发明包括由结构式为I-XIII的化合物组成和至少含有一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的某些化合物是非ATP竞争性激酶抑制剂。
本发明还包括通过对需要的病人给药药物组合物，预防或治疗细胞增殖紊乱的方法，其中药物组合物包括结构式为I-XIII的其中一种化合物或它的盐，溶剂化物，氢氧化物或前体药物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
例如，细胞增殖紊乱是癌症前期或癌症。通过本发明的化合物治疗或阻止的细胞增殖紊乱，很可能就是癌症，例如，结肠癌或肺癌。
利用本发明的化合物治疗或阻止的细胞增殖紊乱可能是一种过度的增殖紊乱。
利用本发明的化合物治疗或阻止的细胞增殖紊乱可能是银屑病。
例如，治疗或阻止细胞增殖紊乱可能是通过一种酪氨酸激酶的抑制作用来实现的。例如，这种酪氨酸激酶可能是一种Src激酶或粘着斑激酶(FAK)。
本发明涉及通过给药药物组合物，治疗或阻止由酪氨酸激酶抑制调控的一种疾病或紊乱的方法，其中所述药物组合物包括结构式为I的化合物或结构式为II-XIII中一种的化合物或其盐，溶剂化物，氢氧化物或前体药物和至少一种药学上可接受的赋形剂。例如，由酪氨酸激酶抑制调控的疾病或紊乱是癌症，癌症前期，一种过度增殖紊乱或一种微生物感染。例如，这种化合物是结构式为I或II的一种化合物。
本发明的药物组合物可能调控一种激酶通路。例如，此激酶通路是Src激酶通路或一种粘着斑激酶通路。
本发明的药物组合物可以直接调控一种激酶。例如，此激酶是Src激酶或粘着斑激酶。
本发明的某些药物组合物是非ATP竞争性激酶抑制剂。
本发明的化合物也能有效的治疗或阻止微生物感染，例如细菌的，真菌的，寄生的或病毒的感染。
本发明的某些药物组合物包括选自化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，9495，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，和137的化合物。例如，药物组合物包括33，38，40，76，133，134，136或137。
本发明的某些药物组合物包括从表2列出的化合物中选出的一种化合物。
本发明的一种化合物可以被用来作为一种药物制剂。例如，本发明的某种化合物可作为一种抗增殖制剂，用来治疗人和/或动物，例如用来治疗人和/或其他哺乳动物。这些化合物可以无局限性的被应用，例如，用作抗癌的，抗血管生成的，抗微生物的，抗细菌的，抗真菌的，抗寄生的，抗病毒的制剂。此外，这些化合物还可以用来治疗其他细胞增殖相关的紊乱，例如，糖尿病病人的视网膜病，视网膜黄斑变性和银屑病。抗癌制剂包括抗肿瘤转移制剂。
本发明的化合物用作药物制剂可从化合物1-136和137中选择。例如，本发明用作药物制剂的化合物是化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，61，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，9$|，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，或137，例如，本发明用作药物制剂的化合物选自化合物33，38，40，76，133，134，136和137。
某些药物制剂包括从表2列出的化合物中选出的一种化合物。
在本发明中，本发明的化合物，例如结构式I或结构式II-XIII所示的化合物，可以用来治疗或预防患者体内的细胞增殖紊乱性疾病。在一种实施方案中，细胞增值紊乱是癌症前期或癌症。在本实施方案的其他方面，细胞增值紊乱是一种过度增值紊乱。在其他具体实施方案中，阻止或治疗细胞增殖紊乱，癌症或过度增殖紊乱是通过一种激酶的抑制实现的。在另外的具体实施方案中，阻止或治疗细胞增殖紊乱，癌症或过度增殖紊乱是通过抑制一种酪氨酸激酶来实现的。在其他的具体实施方案中，阻止或治疗细胞增殖紊乱，癌症或过度增殖紊乱是通过抑制Src激酶或粘着斑激酶(FAK)实现的。在另外的实施方案中，受试者为是哺乳动物，优选人。
本发明也描述了用来治疗或预防癌症或患者体内细胞增殖紊乱性疾病的方法。此方法包括，给药有效剂量的本发明的化合物，例如结构式I或结构式II-XIII所示的化合物。例如，本发明的化合物可以是一种激酶抑制剂。本发明的化合物可以是一种非ATP竞争性激酶抑制剂。本发明的化合物可以是直接抑制一种激酶，或影响激酶通路。
以上描述以更适当的范围阐明了本发明的比较重要的特征，目的是为了理解接下来的更详细的描述，也为了更好的认识本发明对现有技术的贡献。根据下面的详细描述，与实施例相结合可以使本发明的其他目标和特点显而易见。
本发明的详细描述
本发明的其中一种或更多实施方案的详细内容结合下面的描述被阐明。尽管那些跟在此描述相似的或相当的任何方法和材料都可以被用来检验或测试本发明，但是首选的方法和资料现在在此被描述。本发明的其他特征，目的和优势经过下面的描述将变得明了。除非另外的定义，在此用的所有技术上和科学上的术语与本发明所属领域的普通技术人员通常的理解具有相同的含义。如果发生矛盾，以本发明的说明书为准。
本发明是关于化合物和用这些化合物治疗细胞增殖紊乱的方法。
本发明的化合物作为药物制剂是有用的，尤其作为抗增殖制剂治疗人和动物，特别是治疗人和其他哺乳动物。这些化合物可以被无局限性的应用，例如，用作抗癌的，抗血管生成的，抗肿瘤转移的，抗微生物的，抗细菌的，抗真菌的，抗寄生的和/或抗病毒的制剂。这些化合物还可以用来治疗其他细胞增殖相关的紊乱，如银屑病。
本发明的化合物包括分子式为I的化合物和它的盐。
其中：分子式I为
Figure BDA00003076938200181
T缺失(即，环通过一种化学键连接)，CR12R13，C(O)，O，S，S(O)，S(O)2，NR14，C(R15R16)C(R17R18)，CH2O，或OCH2；
Xy是CZ，CY，N，或N-O；
Xz是CZ，CY，N或N-O；
Xy和Xz其中至少一种为CZ；
Y选自氢，羟基，卤素，低级(C1，C2，C3，C4，C5或C6)烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，O-低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基-芳基，和O-苯甲基；
Xa是CRa或N，或N-O；
Xb是CRb，N或N-O；
Xc是CRC或N，或N-O；
Xd是CRd或N，或N-O；
Xe是CR6，N，或N-O；Ra，Rb，Rc，Rd，Re，R4，R5，和R6分别是氢，羟基，卤素，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基的，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基的，O-低级(C1，C2，C3，C4，C5或C6)烷基-芳基，O-苯甲基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-OH，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-O-低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，COOH，COO-低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，SO2H，SO2-低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基
Figure BDA00003076938200201
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；
V是一种化学键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-；
R12，R13，R14，R15，R16，R17，和R18，分别是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基；
Z是(CHR1)n-C(O)-NR2(CHR3)m-Ar，其中，Ar是一种被取代的或不被取代的芳基或含氮的杂芳基，例如，苯，嘧啶(治喘病用)或嘧啶。例如，Z是
Figure BDA00003076938200211
其中，R1，R2和R3分别是H或C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基；
n和m分别是0，1，或2；R7，R8，R9，R10，和R11分别是氢，羟基，卤素，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基的，O-低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基-芳基，O-苯甲基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-OH，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-O-d，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，
其中，W是H，或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；
V是一种化学键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-，或-OCH2CH2CH2-.
在本发明的某些化合物中，Z是
Figure BDA00003076938200221
本发明的某些化合物选自化合物1-136和137。例如，本发明的化合物是化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11.12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，9495，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，或137。
本发明的化合物包括化合物33，38，40，76，133，134，136和137.
在结构式为I的某些化合物中，Xa，Xb，Xc，Xd和Xe中至少一种为N.
例如，在结构式为I的化合物中，Xa是N，Xb，Xc，Xd和Xe都是CR.
在结构式为I的化合物中，Xy是CY，Xz是CZ.
例如，在结构式为I的化合物中，Y是氢。
本发明的化合物能够容许功能基团的高多样性，所以许多被取代的起始材料都可以被用来合成它们。在此描述的合成方法在整个过程的结尾或接近结尾处通常能够提供理想的终产物双芳香基化合物，尽管在某些实例中更倾向于将化合物进一步转变为药学上可接受的盐，酯或其前体药物。
在结构为I的某些化合物中，Rb是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基的。例如，Rb是甲氧基或乙氧基。在结构为I的某些化合物中，Rb是氢。在结构为I的其它化合物中，Rb是F，Cl，Br，和I。例如，Rb是F。
在结构为I的其它化合物中，Rb是
Figure BDA00003076938200231
其中，W是H，或C1，C2，C3，C4，C5.或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；V是一种化学键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.例如，V是一种化学键.在结构为I的某些化合物中，V是-CH2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-.在其它的化合物中，V是-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。
在结构为I的某些化合物中，W是氢。在其它的化合物中，W是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基.在某些化合物中，W是甲基。
在结构为I的某些化合物中，Rc是卤素，例如，Rc是F，Cl，Br，或I.在某些化合物中，Rc是F.在其它化合物中，Rc是Cl.
在某些化合物中，Rc是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基的。在某些化合物中，Rc是甲氧基或乙氧基.在一些具体实施方案中，Rc是乙氧基。
在结构式为I的其它化合物中，Rc是氢.
在结构式为I的其它化合物中，Rc是
Figure BDA00003076938200241
其中，W是H，或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；V是一种化学键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。在某些化合物中，V是一种化学键。在其它的化合物中，V是-CH2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在其它的化合物中，V是-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
在结构式为I的某些化合物中，W是氢。在其它化合物中，W是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基.在某些化合物中，W是甲基。
在结构式为I的某些化合物中，Rb是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基.例如，Rb是甲氧基或乙氧基。在结构式为I的某些化合物中，Rb是氢。在结构式为I的其它化合物中，Rb是F，Cl，Br，和I。例如，Rb是F.
在结构式为I的其它化合物中，Rb，是
Figure BDA00003076938200251
其中，W是H，或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；和V是一种化学键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.例如，V是一种化学键.在结构式为I的某些化合物中，V是-CH2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-.在其它化合物中，V是-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。
在结构式为I的某些化合物中，W是氢.在其它的化合物中，W是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基.在某些化合物中，W是甲基。
在结构式为I的某些化合物中，Rd是卤素，例如，Rd是F，Cl，Br，或I.在某些化合物中，Rd是F.在其它化合物中，Rd是Cl。
在某些化合物中，Rd是C1，C2，C3，C4，C5或C6烷氧基.在某些化合物中，Rd是甲氧基或乙氧基.在某些具体实施方案中，Rd是乙氧基。
在结构式为I的其它化合物中，Rd是氢.
在结构式为I的其它化合物中，Rd是
其中，W是H，或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；V是一种化学键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.在某些化合物中，V是一种化学键.在其它化合物中，V是-CH2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-.在其它化合物中，V是-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
在结构式为I的某些化合物中，W是氢.在其它化合物中，W是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基。在某些化合物中，W是甲基。
本发明有关结构式为I的一种化合物，具有结构式为II-XIII其中一种结构。
结构式II：结构
式III：
Figure BDA00003076938200263
结构式IV：
结构式V：
Figure BDA00003076938200272
结构式VI：
Figure BDA00003076938200273
结构式VII：
Figure BDA00003076938200274
结构式VIII：
结构式IX：
Figure BDA00003076938200282
结构式X：
Figure BDA00003076938200283
结构式XI：
Figure BDA00003076938200284
结构式XII：
Figure BDA00003076938200291
结构式xIII：
Figure BDA00003076938200292
或一种盐，溶剂化物，氢氧化物，或它的前体药物，其中：
Rb，R4，R5，R8，和R10分别是，氢，羟基，卤素，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基的，O-低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基-芳基，O-苯甲基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-羟基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-O-低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，COOH，COO-低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，SO2H，SO2-低级(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，
Figure BDA00003076938200293
其中，W是氢，或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基，V是一种化学键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
例如，在结构式为II-XIII的化合物中，R8是H，F，Cl，Br，或I.例如，R8是F.在某些化合物中，R8是H.
在结构式为II-XIII的某些化合物中，Rb是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基。例如，Rb是甲氧基或乙氧基。例如，在某些化合物中，Rb是乙氧基。在某些化合物中，Rb是氢。
在结构式为II-XIII的某些化合物中，Rb是Cl，Br，或I。例如，Rb是F或C1。在其它化合物中，在结构式为II-XIII的化合物中，Rb是
Figure BDA00003076938200301
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基，V是一种化学键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。在一些化合物中，V是-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-，在某些化合物中，W是H。在其他化合物中，W是C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基，例如，W是甲基。
在结构式为II-XIII的某些化合物中，R4是H，C1，C2，C3，C4，C5或C6烷氧基，氟，氯，溴或碘。在一些化合物中，R4是C1，C2，C3，C4，C5或C6烷氧基。例如，R4是甲氧基或乙氧基。在某些化合物中，R4是乙氧基。在结构式为II-XIII的其他化合物中，R4是
Figure BDA00003076938200302
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基，V是一种化学键-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。在某些化合物中，V是一种化学键，在其他化合物中，V是-CH2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-.在其他化合物中，V是-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
在结构式为II-XIII的某些化合物中，R5是氢，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，氟，氯，溴或碘。例如，R5是氢.在一些化合物中，R5是乙氧基.在某些化合物中，R5是F。在结构式为II-XIII的其他化合物中，R5是
Figure BDA00003076938200311
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基-芳基，V是一种化学键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.在某些化合物中，V是一种化学键，在其他化合物中，V是-CH2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-.在其他化合物中，V是-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
在结构式为II-XIII的某些化合物中，R10是氢，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基的，F，Cl，Br，或I.在某些化合物中，R10是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基的.例如，R10是含甲氧基的或乙氧基的。在某些化合物中，R10是异丁氧基的.在某些化合物中，R10是氢.在某些化合物中，R10是卤素.例如，R10是F或Cl.
在结构式为II-XIII的其他化合物中，R10是
Figure BDA00003076938200312
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基，V是一种化学键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.在某些化合物中，V是一种化学键.在其他化合物中，V是-CH2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-.在其他化合物中，V是-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
例如，在结构式为II-XIII的化合物中，W是氢，或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基.在某些化合物中，W是甲基.
本发明的某些化合物包括结构式为II的化合物。
本发明的化合物包括表1所列出的化合物。
表1
Figure BDA00003076938200331
Figure BDA00003076938200341
Figure BDA00003076938200351
Figure BDA00003076938200361
Figure BDA00003076938200381
Figure BDA00003076938200391
Figure BDA00003076938200401
Figure BDA00003076938200411
Figure BDA00003076938200431
Figure BDA00003076938200451
Figure BDA00003076938200461
Figure BDA00003076938200471
Figure BDA00003076938200481
Figure BDA00003076938200501
Figure BDA00003076938200521
Figure BDA00003076938200531
其他化合物在表2中列出：
表2
Figure BDA00003076938200542
Figure BDA00003076938200551
Figure BDA00003076938200561
Figure BDA00003076938200571
Figure BDA00003076938200581
Figure BDA00003076938200591
Figure BDA00003076938200601
本发明有关于结构式I-XIIII中任意一种所表示的化合物的一种溶剂化物。本发明也有关于结构式I-XIIII中任意一个所表示的化合物的一种氢氧化物。
本发明也有关于结构式I-XIIII中任意一种所表示的化合物的一种酸式添加盐。
此外，本发明也有关于结构式I-XIIII中任意一种所表示的化合物的一种前体药物。
本发明也有关于结构式I-XIIII中任意一种所表示的化合物的一种药学上可接受的盐。
本发明包括由结构式为I-XIII的化合物组成和至少含有一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的某些化合物是非ATP竞争性激酶抑制剂。
本发明还包括通过给药药物组合物，预防和治疗细胞增殖紊乱的方法。药物组合物包括结构式为I-XIII的其中一种化合物或盐，溶剂化物，氢氧化物或它的前体药物，和至少一种其所需的药学上可接受的赋形剂
例如，细胞增殖紊乱是癌症前期或是癌症。通过本发明的化合物治疗或阻止的细胞增殖紊乱，可能是癌症，例如，结肠癌或肺癌。
利用本发明的化合物治疗或阻止细胞增殖紊乱可能是过度增殖紊乱。
利用本发明的化合物治疗或阻止细胞增殖紊乱可能是银屑病。
例如，治疗或阻止增殖紊乱可通过一种酪氨酸激酶的抑制实现。例如，酪氨酸激酶可以是一种Src激酶或粘着斑激酶(FAK)。
本发明是有关通过给药药物组合物，从而治疗或预防由酪氨酸激酶抑制调控的一种疾病或紊乱的方法，所述药物组合物包括结构式为I或结构式为II-XIII的其中一种化合物或它的盐，溶剂化物，氢氧化物或前体药物和至少一种药学上可接受的赋形剂。例如，由酪氨酸激酶抑制调控的疾病或紊乱是癌症，癌症前期，一种过度增殖紊乱或一种微生物感染。例如，这种化合物是结构式为I或II的一种化合物。
本发明的药物组合物可调控一种激酶通路。例如，此激酶通路是一种Src激酶通路，或粘着斑激酶通路。
本发明的药物组合物可直接调控一种激酶。例如，此激酶是一种Src激酶，或粘着斑激酶。
本发明的某些药物组合物是非ATP竞争性激酶抑制剂。
例如，本发明的化合物对于治疗或阻止微生物感染，例如，细菌的，真菌的，寄生的或病毒的感染，都是有用的。
本发明的某些药物组合物，包含选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，和137的一种化合物.例如，药物组合物包含化合物33，38，40，76，133，134，136或137。
定义：
为了方便，在说明书，例子和附加权利要求中用到的某些术语，在这里被列出。
蛋白激酶是个大家族酶类，它们催化转移ATP上的γ-磷酸基团到蛋白或多肽侧链的Ser/Thr或Tyr的羟基基团上。这一过程紧密地跟多种重要的细胞功能调控相关，这些功能调控包括：信号转导，分化和增殖。据估计，在人体内大约含有2，000种不同的蛋白激酶。尽管每种蛋白激酶都磷酸化特定的蛋白质或多肽底物，但是它们都在一种高度保守的结构域与相同的第二底物ATP结合。大约50％已知的致癌基因产物都是酪氨酸蛋白激酶(PTKs)，这些激酶的活性可导致细胞转变。
PTKs可被分为两类：膜受体PTKs(例如，生长因子受体PTKs)和非受体PTKs(例如，原癌基因产物的Src家族和粘着斑激酶(FAK))。过度活性的Src在许多人类癌症中有报道，这些癌症包括结肠癌，乳腺癌，肺癌，膀胱癌和皮肤癌，Src的过度活性也存在于胃癌，多毛细胞白血病和成神经细胞瘤中。
“治疗中”包含能导致，例如，减轻，减少，调节或消除的任何效果。这些都会带来状态，疾病，紊乱等的改善。疾病状态的“治疗中”或“治疗”包括：(1)阻止疾病状态，即，使患者疾病状态的临床症状不进一步发展，患者可能已显示或先倾向于疾病状态，但是不再经历或显示出疾病状态的临床症状；(2)阻止疾病状态，即抑制疾病状态或临床症状的发展；(3)缓解疾病状态，即引起暂时的或永久的疾病状态或临床症状的衰退。
“疾病状态”是指任何疾病，紊乱，状态，症状或迹象。
在此用到的“细胞增殖紊乱”是指细胞增殖失去控制和/或异常生长的状态，这会导致有害状态的发展或疾病。这将导致癌的或非癌的发生，例如，银屑病。在此用到的术语“银屑病”或“银屑癣”所指的紊乱包括角化细胞过度增殖，炎症细胞浸润和细胞因子变化。
在一种优选的实施方案中，细胞增殖紊乱就是癌症。像在此用到的术语“癌症”包括实体肿瘤，如，肺癌，乳腺癌，结肠癌，卵巢癌，脑癌，肝癌，胰腺癌，前列腺癌，恶性黑素瘤，非-黑素瘤皮肤癌，以及和/或恶性血液瘤，如，儿童的白血病和淋巴瘤，多样性骨髓瘤，何杰金病，淋巴细胞和原发性皮肤的淋巴瘤，急性和慢性白血病如，急性成淋巴细胞，急性髓细胞或慢性髓细胞白血病，浆细胞赘生物，淋巴赘生物和跟AIDS相关的癌症。
除了银屑病之外，可以用本发明化合物治疗的增殖性疾病类型还有上皮的和皮样的囊肿，脂肪瘤，腺瘤，毛状的和皮肤的血管瘤，淋巴管瘤，蜘蛛痣病变，畸胎瘤，肾瘤，肌纤维瘤，成骨瘤和其他的发育异常聚集及其他类似疾病。增殖性疾病包括发育异常和类似的紊乱。
公开发明的一种化合物的有效剂量是指当对患有疾病或紊乱的病人给药一定剂量时，可以使患者的疾病或紊乱状态得到抑制。因此，公开发明的一种化合物的有效剂量是指，当对患有细胞增殖紊乱的病人给药一定剂量时，可以使患者细胞生长减退。对患者给药的化合物剂量依赖于不同的紊乱性疾病，给药方式，联合给药的化合物，以及患者的特征，如综合健康情况，其他疾病，年龄，性别，基因型，体重和耐药性。有经验的医生可以通过这些特征和其他因素决定合适的给药量。
在这里使用的术语“有效剂量”是指本发明的化合物或化合物的组合当作为抗增殖药剂，单独或联合给药时，发挥有效作用的剂量。例如，有效剂量是指化合物以配方的形式或以医疗器械的形式，对感受性强的病人或患者给药时，能够引起病人或患者体内生物活性的剂量。这种生物活性有，例如抗增殖活性，抗癌活性或抗肿瘤活性。选择性的化合物的结合是一种协同作用的联合。协同，如周和Talalay，Adv在《Enzyme Regul》杂志，22卷，27-55页(1981)上描述的：化合物以结合形式给药的药效作用远比化合物单独给药的相加药效作用更强。总体来说，协同效用在化合物的亚最适浓度中，被证明的最清楚。与单独给药相比，协同给药具有较低的细胞毒性或增加抗增殖的效果或具有结合的其他一些有益效果。
“治疗有效剂量”是指当对哺乳动物给药治疗一种疾病时，化合物的剂量足够治疗这种疾病。“治疗有效剂量”依据化合物，被治疗的哺乳动物的疾病，严重程度和年龄，体重而改变。
为了对人或动物给药，一种或更多化合物的治疗有效剂量可以配有药学上可接受的载体。因此，化合物或药剂可以通过例如口服，注射或局部给药，来提供化合物的有效剂量。在可选择的实施方案中，根据本发明，化合物可以被涂层或注入一种医疗仪器，例如，一种移植片固定模。
术语“预防性地有效剂量”是指本发明的化合物或混合物，当被给药时，能够发挥阻止或减少有害细胞增殖的有效剂量。
在这里使用的“药理学的效果”包含在患者中产生了效用，即取得了治疗的预期效果。在一种优选的具体实施方案中，药理学的作用是指被治疗病人的主要病理迹象得到阻止，减轻或减少。例如，药理学效果可以带来治疗中的病人主要病理迹象的预防，减轻或减少。在另外优选的具体实施方案中，药理学的效果是指被治疗病人的主要病理迹象的紊乱或症状得到阻止，减轻或减少。例如，病理学效果可以导致在被治疗的病人中，主要病理迹象的阻止，减轻或减少。
有关在本发明中有用的化学化合物，下列术语可以适用：
在这里使用的术语“取代的”是指在没有超出被指定的原子的化合价及取代后能够产生一种稳定的化合物的前提下，指定原子上一个或更多个氢可特定的基团所取代。当一种取代是酮(即，＝O)，那么原子上的2个氢被取代。酮取代在芳香族化合物中不会发生。其中，环双键是由两种相邻的环上原子(如，C＝C，C＝N，或N＝N)形成的双键。
本发明包括存在于目前化合物中的原子的全部同位素。同位素包含那些有相同原子序数但是不同质量数的原子。作为一般的例子和无局限性，氢的同位素包含氚和氘，碳的同位素就包含C-13和C-14。
在这里描述的化合物可能含有不对称中心。包含一种不对称替代原子的本发明化合物可以以旋光性或外消旋形式被分离。众所周知在该技术中如何制备旋光体，比如通过外消旋性的分辨度或通过光学上的活性起始材料合成。许多烯烃的几何学异构体，C＝N双链和相似物也可以存在于在此描述的化合物中，所有这类稳定的异构体也包含在在本发明中。本发明的化合物的顺式和反式几何学异构体也被描述，化合物的顺式和反式几何学的异构体可能作为异构体的混合物或者作为单独的同分异构体形式被分离。除非特定的立体化学或同分异构体被明确地指出，否则一种结构的全部手性的、非对映的、外消旋的和几何学的同分异构体是预计的。显示或描述化合物的全部互变异构体也属于本发明。
对于一种化合物，当其任一变体(例如R1)，在任何成分或分子式中出现超过一次，则此变体的定义在每个成分或公式中都是独立的。因此，例如，如果一种基团被0-2R1部分取代，则此基团可以随意地被高达两个R1组成部分取代，在每个取代中，R1的定义都是独立的。此外，取代基和/或变项的联合是可允许的，但是只有当这样的联合能导致稳定化合物时才可行。
当连接取代基的化学键显示与连接环中两个原子的键相交时，则此种取代基可以连接到环中的任一原子上。当一种取代基被列出而没指出原子通过哪个取代基连接到给定分子式的化合物上，则这种取代基可能是通过其上任一原子连接到化合物上的。此外，取代基和/或变项的结合是允许的，但是只有当这样的结合能导致稳定化合物时才可行。
包含氮的本发明化合物可以通过氧化剂(例如，3-氯过苯甲酸(m-CPBA)和/或过氧化氢)的处理转变成N-氧化物。这种处理可以得到本发明的其他化合物。因此，当在化合价和结构允许的情况下，全部显示的和权利要求中的含氮化合物被认为包含所示的化合物和它的N-氧化物衍生物(可被指定为N→O或N+-O-)。此外，在其他的情况下，在本发明化合物里的氮可以转变成氮羟基或氮烷氧基化合物。例如，氮羟基化合物可以通过一种氧化剂，如m-CPBA，氧化母体胺得到。当在化合价和结构允许的情况下，全部显示的和权利要求的含氮化合物也被认为包含所示的化合物和它的N-羟基衍生物(即，N-OH)和N-烷氧基(即，N-OR，其中，R被被取代的或未取代的C1-6烷基，C1-6链烯基，C1-6炔基，C3-14碳环或3-14-元杂环)衍生物。
当一种原子或者化学的组成部分后面标有数值范围的下标时(例如，C1-6)，在本发明中，是指包括在该范围的任一数值以及全部的中间数值。例如，“C1-6烷基”是指包含具有1，2，3，4，5，6，1-6，1-5，1-4，1-3，1-2，2-6，2-5，2-4，2-3，3-6，3-5，3-4，4-6，4-5，和5-6碳的烷基。
在这里使用的″烷基″是指包含分支和直链的含有特定碳原子数的饱和脂肪族的烃基。例如，C1-6烷基包含c1，C2，C3，C4，C5和C6烷基。烷基的例子包含，但不局限在，甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，s-丁基，t-丁基，n-戊基，s-戊基和n-己基。此外，“烷基”还包含氧，氮，硫或者含磷的原子取代一个或多个碳氢化合物主链上的碳原子的烷基。在某些具体实施方案中，直链或者支链烷基在它的主链上有六个或者少于六个碳原子(例如，直链为C1-C6、支链为C3-C6)，并且较多的都含有四个或少于四个碳原子。而且，较多的环烷基在它们的环状结构上具有三个到八个碳原子，并且更多的在它的环状结构上含有五或六个碳原子。
除非碳原子数另有说明，″低级烷基″包含像上面定义的烷基，但是在它的主链结构上有一到十，更多倾向于含有一到六个碳原子。″低级链烯基″和″低级炔基″主链上含有2-5个碳原子。
术语″烷基″包括″未被取代的烷基″和″被取代的烷基″，后者是指有取代基取代该碳氢化合物主链的一个或多个碳上的氢的烷基。这样的取代基包括，如，烷基，烯烃，卤素，羟基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧化物，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨羰基，烷基氨羰基，二烷基氨羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，膦酰基，膦基，氰基，氨基的(包括烷胺基，二烷胺基，芳香属胺，双芳香属胺，和烷芳基胺)，酰胺基(包括烷羰基胺，芳羰基胺，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，硫代烷基，硫代芳基，硫代羧酸酯，硫酸盐，烷基亚磺酰，磺酸盐，氨磺酰，磺酰胺，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或者一种芳香烃的或杂原子的基团。
″链烯基″包括类似长度的不饱和脂肪基和如上所述的可能的烷基置换，但是链烯基至少含有一个双键。例如：“链烯基”包括直链烯基(例如，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，癸烯基)，支链链烯基，环烯烃(例如，脂环族的)基团(例如，环丙烯，环戊烯基，环己烯基，环辛烯基，环癸烯基)，烷基或者链烯基取代的环烯基和环烷基或者环烯烃取代的链烯基。此外，″链烯基″还包括由氧，氮，硫或者含磷的原子取代一个或多个碳氢化合物主链上的碳原子的链烯基。在某些具体实施方案中，直链或者支链链烯基在它的主链上有六个或者少于六个碳原子(例如，直链为C2-C6、支链为C3-C6)。同样地，环烯基可以在它们的环状结构上具有三个到八个碳原子，并且更多的倾向于在它的环状结构上含有五或六个碳原子。″C2-C6″包括含有二到六碳原子的链烯基。″C3-C6″包括含有三到六碳原子的链烯基。
术语″烯基″包含″未被取代的烯基″和″被取代烯基″，后者是有取代基取代该碳氢化合物主链的一个或多个碳原子上的氢的链烯基。这样的取代基包括，例如烷基，炔基，卤素，羟基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧化物，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨羰基，烷基氨羰基，二烷基氨羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，膦酰基，膦基，氰基，氨基的(包括烷胺基，二烷胺基，芳香属胺，双芳香属胺，和烷芳基胺)，酰胺基(包括烷羰基胺，芳羰基胺，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，硫代烷基，硫代芳基，硫代羧酸酯，硫酸盐，烷基亚磺酰，磺酸盐，氨磺酰，磺酰胺，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或者一种芳香烃的或杂原子的基团。
″链烯基″包括类似的长度的不饱和脂肪基和如上所述的烷基的取代，但是链烯基至少含有一个三键。例如：″炔基″包括直链炔基(例如，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基，癸炔基)，支链炔基基团，和环烷基或者环烯烃取代的炔基基团。此外，″炔基″还包含氧，氮，硫或者含磷的原子取代一个或多个碳氢化合物主链上的碳原子的炔基。在某些具体实施方案中，直链或者支链炔基基团在它的主链上有六个或者少于六个碳原子(例如，直链为C2-C6、支链为C3-C6)。″C2-C6″包括含有二到六碳原子的炔基基团。″C3-C6″包括含有三到六碳原子的炔基基团。
术语″炔基″包含″未被取代的炔基″和″被取代炔基″，后者是指有取代基取代该碳氢化合物主链的一个或多个碳上的氢的炔基。这样的取代基可以包括，例如烷基，炔基，卤素，羟基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧化物，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨羰基，烷基氨羰基，二烷基氨羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，膦酰基，膦基，氰基，氨基的(包括烷胺基，双烷胺基，芳香属胺，双芳香属胺，和烷芳基胺)，酰胺基(包括烷羰基胺，芳羰基胺，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，硫代烷基，硫代芳基，硫代羧酸酯，硫酸盐，烷基亚磺酰，磺酸盐，氨磺酰，磺酰胺，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环的，烷基芳基，或者一种芳香烃的或者杂原子的基团。
″芳基″包括具芳香性的基团，这些基团含有5-和6-元″非共轭的″，或者单一的环。芳香基含有零到四个杂原子以及是″共轭的″或者多环的，而且体系中至少含有一个芳环。芳基的例子包括苯，苯基，吡咯，呋喃，噻吩，噻唑，异噻唑，咪唑，三唑，四唑，吡唑，恶唑，异恶唑，吡啶，吡嗪，哒嗪，和嘧啶，以及类似物。此外，″芳基″包括多环的芳基，例如，三环的，二环的，例如，萘，苯并恶唑，苯并二恶唑，苯并噻唑，噻苯达唑，苯并噻吩，亚甲基二氧苯基，喹啉，异喹啉，萘啶，吲哚，苯并呋喃，嘌呤，苯并呋喃，氮杂嘌呤或中氮茚。在环状结构中含有杂原子的芳基同时被认为是″杂环芳基″，″杂环″，″杂芳基″或者″杂原子的″。芳环如上所述，可以在一个或更多的环位置上被如下的取代基取代，例如卤素，羟基，烷氧基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧化物，烷基羰基，烷基氨羰基，芳烷基氨基羰基，烯基氨基羰基，烷氧羰基，芳基羰基，芳基烷基羰基，烯基羰基，烷氧羰基，甲酰胺基，烷基硫代羰基，磷酸盐，膦酰基，膦基，氰基，氨基的(包括烷胺基，二烷胺基，芳香属胺，双芳香属胺，和烷芳基胺)，酰胺基(包括烷羰基胺，芳羰基胺，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，硫代烷基，硫代芳基，硫代羧酸酯，硫酸盐，烷基亚磺酰，磺酸盐，氨磺酰，磺酰胺，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环的，烷基芳基，或者一种芳香烃的或者杂原子基团。芳基还可以与脂环族或者杂环相连，它们不是芳香烃的，因此便于形成多环体系(例如四氢化萘，亚甲基二氧苯基)。
作为在这里使用的，卤或者卤素是指氟代，氯代，溴基，和碘代。术语″全卤化的″一般是指组成中全部的氢被卤素原子取代。
″抗衡离子″用来代表一种小的，带负电的化合物，例如氯化物，溴化物，氢氧化物，醋酸盐，和硫酸盐。
″非氢取代基″是指除氢之外的取代基。非极限的例子包括烷基，烷氧基，卤素，羟基，芳基，等等。
作为在这里使用的″碳环″意旨含有特定碳原子数的任一稳定的单环的，二环的，或者三环。任何一种碳环可以是饱和，不饱和的，或者芳香烃的。例如，C3-14碳环意旨含有3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，或14碳原子的单-，双-，或三环。碳环的例子包括，但不限制在环丙基，环丁基，环丁烯基，环戊基，环戊烯基，环己基，环辛烯基，环庚基，环辛烯基，金刚烷基，环辛基，环癸烯基，环辛二烯醇，芴基，苯基，萘基，茚满基，金刚烷基和四氢化萘。桥连的环也包括在碳环的定义中。桥连的环包括，例如，[3.3.0]二环辛烷，[4.3.0]二环壬烷，[4.4.0]双环癸烷和[2.2.2]二环辛烷。当一个或多个碳原子连接两个非相邻碳原子时，便会产生桥连环。更多的桥连环含一个或两个碳原子。值得注意的是桥连总是将单环转变成三环。当一种环是通过桥连时，该环的取代基可能同时存在于桥上。稠环(例如，萘基和四氢化萘)和螺环也会发生这种情况。
作为在这里使用的术语″杂环″或者″杂环的″是指任一稳定的单环的，双环的，或者三环。这些杂环是饱和，不饱和的，或芳香烃的。它们包含碳原子和一个或多个环杂原子，例如，1或者1-2或者1-3或者1-4或者1-5或者1-6杂原子，这些杂原子独立的选自由氮，氧，和硫。一种双环的或三环的杂环可以有一个或多个杂原子位于一个环上，或者该杂原子可能是位于多个环上。氮和硫杂原子可以选择性地被氧化(即，N→O和S(O)P，其中P＝1或2)。当环中含有氮原子时，此氮原子以N或者NH存在于环中，以哪种形式存在取决于它是否在环中连在双键上(即，如果需要维持氮原子的三价状态，就会含有氢)。该氮原子可能是被取代或者未被取代的(即，N或者NR，其中R是氢或者另一种取代基)。该杂环可能是通过任一杂原子或者碳原子连接到它的侧基上，这样形成一种稳定的结构。如果能够产生稳定的化合物，其中描述的杂环可能是在碳或者氮原子上被取代。在杂环中的氮可以选择性地被季铵化。当硫和氧原子在该杂环中的总个数超过1时，最好这些杂原子不是彼此相邻的。桥连的环也包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即，碳，氧，氮，或者硫)连接二个非邻近的碳或者氮原子时，便会形成桥连的环。多数桥包含，但不局限在一个碳原子，二个碳原子，一个氮原子，二个氮原子，和一个碳-氮基团。有人指出桥连总是将单环转变成三环。当一种环是桥连时，该环的取代基可能同时存在于桥上。螺环和稠环也是此情况。
作为在这里使用的术语″芳香杂环″或者″杂芳基″是指一种稳定的5，6，或7-元单环的或芳香杂环的或者7，8，9，10，11，或12-元双环芳香杂环。这些杂环由碳原子和一个或多个杂原子组成，例如，1或者1-2或者1-3或者1-4或者1-5或者1-6杂原子，这些杂原子各自选自氮，氧，和硫。就双环的杂环芳环而言，尽管有的两个环可能都是芳香的(例如，喹啉)，但两个环中唯有一个需要是芳香的(例如，2，3二氢吲哚)。像上面对杂环的定义，第二环还可以是稠环或桥环。该氮原子可能是被取代或者未被取代的(即，N或者NR，其中R是氢或者另一种取代基)。该氮氮和硫杂原子可以选择性地被氧化(即，N→O和S(O)P，其中P＝1或2)。应当注意的是，在芳香杂环中的硫和氧原子总数不超过1。
杂环的例子包括，但是不被局限在，吖啶基，胍基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并恶唑基，苯并恶唑啉基，苯并塞唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异恶唑基，苯并异噻唑，苯并咪唑啉酮，咔唑基，4aH-咔唑基，碳啉基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃，噌啉基，四氢喹啉，2H，6H-1，5，2二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋吖基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚基，二氢吲哚基，indolizinyl，吲哚基，3H-吲哚基，isatinoyl，异苯并呋喃基，异苯并二嗪，异吲唑基，异二氢氮茚基，异氮茚基，异喹啉基，异噻唑基，异恶唑基，亚甲基二氧苯基，吗啉基，naphthyridinyl，八氢异喹啉基，恶二唑基，1，2，3-恶二唑基，1，2，4-恶二唑基，1，2，5-恶二唑基，1，3，4-恶二唑基，恶唑烷基，恶唑基，羟吲哚基，嘧啶基，菲啶基，邻菲罗啉，吩嗪基，吩噻嗪基，phenoxathinyl，吩恶嗪，2，3-二氮杂萘基，嗪基，哌嗪基，哌啶酮，4-哌啶酮，胡椒基，喋啶基，吡啶基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，哌啶唑，吡啶咪唑，吡啶噻唑，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，哨吡咯菌素，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，6H-1，2，5苯并噻二嗪，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，塞嗯基，苯并噻唑基，噻吩基，thienothiazolyl，thienooxazolyl，thienoimidazolyl，苯硫基，三嗪基，三唑基，，2，4三唑基，三唑基，三唑基，和占吨基。
“酰基”包括含有酰基(CH3CO-)或羰基的化合物和基团。″取代的酰基″包括一个或多个氢原子被如下取代基所取代的酰基。这些取代基有烷基，炔基，卤素，羟基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧化物，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨羰基，烷基氨羰基，二烷基氨羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，膦酰基，膦基，氰基，氨基的(包括烷胺基，二烷胺基，芳香属胺，双芳香属胺，和烷芳基胺)，酰胺基(包括烷羰基胺，芳羰基胺，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，硫代烷基，硫代芳基，硫代羧酸酯，硫酸盐，烷基亚磺酰，磺酸盐，氨磺酰，磺酰胺，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环的，烷基芳基，或者一种芳香的或者杂原子基团。
“酰氨基”包含一种基团，该基团中的酰基与氨基相连。例如：酰胺基包括烷羰基胺，芳羰基胺，氨基甲酰和脲基基团。
″芳酰基″包括含有芳基或者芳香基与羰基相连的化合物和基团。芳酰基的例子包括苯基羰基，萘基羧基等等。
“烷氧基烷基”，“烷氨基烷基”和“硫烷氧基烷基”包括如上所述的碳氢化合物骨架上的一个或多个碳原子，进一步被氧原子、氮原子或硫原子取代的烷基。
术语″烷氧基″或者″烷氧基的″是指共价连接一个氧原子的，被取代的和未被取代的烷基，链烯基和炔基。烷氧基(或者烷氧自由基)的例子包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基，丙氧基，丁氧基和戊氧基。取代的烷氧基的例子包括卤化烷氧基。烷氧基可以被如下基团取代，例如链烯基，炔基，卤素，羟基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧化物，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨羰基，烷基氨羰基，二烷基氨羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，膦酰基，膦基，氰基，氨基的(包括烷胺基，双烷胺基，芳香属胺，双芳香属胺，和烷芳基胺)，酰胺基(包括烷羰基胺，芳羰基胺，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，硫代烷基，硫代芳基，硫代羧酸酯，硫酸盐，烷基亚磺酰，磺酸盐，氨磺酰，磺酰胺，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环的，烷基芳基，或者一种芳香的或者杂原子的基团。卤素取代烷氧基的例子包括，但不局限在，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯甲氧基，二氯甲氧基和三氯甲氧基。
术语″硫代羰基″或者″硫代羧基″包含一种碳原子的化合物或基团，其中所述碳原子与硫原子通过双键相连。术语″醚″包括含有氧键连到两个不同碳原子或杂原子上的化合物或者基团。例如，″醚″包括″烷氧基烷基″。烷氧基烷基意指一种烷基，链烯基，或炔基基团以共价键连接到氧原子上，该氧原子又以共价键连接到另一个烷基上。
术语″醚″包含一个氧原子连接到两个不同的碳或杂原子上的化合物和基团。术语″醚″包括“烷氧烷基”，它是指烷基，烯基或炔基以共价的方式与氧原子相连，此氧原子又以共价的方式与另外的烷基相连。
术语“酯”包含一种碳原子或杂原子与氧原子相连的化合物和基团，其中，氧原子与羰基碳相连。术语“酯”包括烷氧羧基，例如甲氧羰基，乙氧甲酰，丙氧羰基，丁氧羰基，戊氧羰基，等等。烷基，链烯基或炔基如在前面已有的定义。
术语″硫醚″包含硫原子键连到两个不同碳原子或杂原子上的化合物和基团。硫醚的例子包括，但是不被局限在烷基硫代烷基，烷基硫代链烯基和烷基硫代炔基。术语″烷基硫代烷基″包括含有一种烷基，链烯基，或炔基以共价键连接到硫原子上的化合物，该硫原子又键连到烷基上。同样地，术语″烷基硫代链烯基″和″烷基硫代炔基″是指含有烷基，链烯基，或炔基基团以共价键连接到硫原子上的化合物或基团，该硫原子又键连到炔基基团上。
术语“羟基的”或“羟基”包含-OH或-O基团。
“多环基”或“多环自由基”是指两个或更多环状的环(例如，环烷基，环烯烃，环炔基，芳基和/或杂环)，其中，两个或更多碳为二个相邻环所共有。通过非相邻原子连接的环被定义为″桥″环。每个多环的环，可以被如下所述的取代基取代，例如卤素，羟基，烷氧基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧化物，烷基羰基，烷基氨羰基，芳烷基氨基羰基，烯基氨基羰基，烷氧羰基，芳基羰基，芳基烷基羰基，烯基羰基，烷氧羰基，甲酰胺基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，膦酰基，膦基，氰基，氨基的(包括烷胺基，二烷胺基，芳胺基，二芳胺基，和烷芳胺基)，酰胺基(包括烷羰胺基，芳羰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，硫代烷基，硫代芳基，硫代羧酸酯，硫酸盐，烷基亚磺酰，磺酸盐，氨磺酰磺酰胺，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环，烷基，烷基芳基，或者芳香的或杂芳香的基团。
作为在这里使用的″阴离子团″是指在生理pH值的环境下，带负电的基团。阴离子团包括羧化物，硫酸盐，磺酸盐，亚磺酸盐，氨基磺酸盐，四唑基，磷酸盐，膦酸酯，亚膦酸盐，或硫逐磷酸酯或它的功能等效物。阴离子团的″功能等效物″预计包括生物电子等排体，例如，一种羧化物基团的生物电子等排体。生物电子等排体包括经典的生物电子等排体的同等物和非经典的生物电子等排体的同等物。经典的和非经典的生物电子等排体在论文中已有介绍(参见，例如，Silverman，R.B.The OrganicChemistry of Drag Design and Drag Action，Academic Press，Inc.：San Diego，Calif.，1992，pp.19-23)。优选的阴离子团是一种羧酸盐。
在本说明书中，有时为了方便，化合物的结构式只代表一种确定的异构体，但本发明包括所有的异构体，比如几何异构体，基于不对称碳的旋光异构体，立体异构体，互变异构体和其他结构异构体和一种异构体混合物，这并不受化学式的限制，可以是一种任意异构体或异构体的混合物。因此，一种不对称碳原子可以存在于分子中，且具有光学活性的化合物和外消旋化合物也存在于本发明化合物中，但是本发明包括其中任意一种化合物，但并不仅限于这些化合物。此外，可以存在结晶的多形性但并不是限定的，任一晶形可能是单一的或是一种晶形混合物或一种酐或水合物。此外，本化合物在体内降解所产生的所谓的代谢产物也包括在本发明的范围内。
“异构”意指化合物具有相同的分子式，但在性质或连接序列或者原子的空间结构上不同。原子空间结构不同的异构体定义为″立体异构体″。彼此之间非镜象独的立体异构体为″非对映异构体″，具有不能重叠的镜像的立体异构体为″对映异构体″或者有时为旋光异构体。与四个不同的取代基相连的碳原子为一种手性中心。
″手性的异构体″是指含有至少一个手性中心的化合物。手性异构体包含具有相反手性的两个对映异构体，它可以作为单一的对映异构体或者作为对映异构体的混合物存在。含有相反手性的等量的单一对映异构体的混合物定义为″外消旋混合物″。含有超过一个手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，其中n是手性中心的数目。含有超过一个手性中心的化合物可以作为单一非对映体或作为非对映体的混合物存在，此定义为″非对映的混合物″。当一个手性中心存在时，一种立体异构体可能是以那些手性中心的绝对构型(R或者S)为特征的。绝对构型是指连接到手性中心的取代基的空间结构。在研究中，连接于手性中心的取代基根据Cahn，Ingold和Prelog的顺序法则排列。(Cahn et al，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；errata511；Cahn et al.，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn and Ingold，J Chem.Soc.1951(London)，612；Cahn et al，Experientia1956，12，81；Cahn，J.，Chem.Educ.1964，41，116).
“几何异构体”意思指能够位阻双键旋转的非对映异构体。这些构型通过在它们名称词头前标有的顺式和反式，或者Z和E，加以区别。顺式和反式，根据Cahn-Ingold-Prelog法则，分别是指基团位于分子中双键的相同面或者相反面。
此外，在本申请中讨论的结构和其他化合物，也包括它的全部的阿托异构体。″阿托异构体″是一种立体异构体，其中二种异构体的原子在空间中的排列是不同的。阿托异构体把它们的存在归功于一种限制性旋转，它们通过阻碍大基团围绕中心键的转动而起作用的。这样的阿托异构体代表性地以一种混合物存在，然而作为色谱法技术新发展的成果，在一种选择装置中，可以将两种阿托异构体的混合物分离开。
术语″结晶多形体″或″多形体″或″晶形″是指晶体结构，其中，化合物(或盐或它的溶剂化物)可以以不同的结晶存储排列方式结晶，所有结晶体都具有相同的元素组成。不同的晶形通常有不同的x射线衍射图，红外线光谱的，熔点，密度硬度，晶形，光学的和电性质，稳定性和可溶性。其中一种晶形可能在重结晶溶剂，结晶速率，贮存温度及其他因素上占优势。化合物的结晶多形体可以通过在不同条件下结晶而获得。
另外，本发明的化合物，例如，化合物的盐可以作为水合的或未水合的(无水的)形式或者作为同其他的溶剂分子组成的溶剂化物的形式而存在。水合物非局限的例子包括一水化物，二水合物，等等。溶剂化物的非局限的例子包括乙醇溶剂化物，丙酮溶剂化物，等等。
″溶剂化物″意思指溶剂添加形式，这种溶剂添加形式包括化学计量的或非化学计量数量的溶剂。一些化合物在它们结晶固体状态，倾向于捕获一定摩尔比率的溶剂分子，因此形成一种溶剂化物。如果该溶剂是水，则溶剂化物形式是一种水合物。当溶剂是乙醇时，该溶剂化物形式是一种乙醇化物。水合物是由一个或更多的水分子同底物之一相结合而形成的，其中水保持它的分子状态H2O，这样的结合能形成一个或多个水合物。
″互变异构体″是指它的结构在原子排列上显著不同的化合物，但是互变异构体处于容易的和迅速的平衡之中。需要理解的是结构式为I的化合物可以被描述成不同的互变异构体。当化合物存在互变异构体形式时，全部的互变异构体都包含在本发明的范围之内，化合物的名称不排除任何一种互变异构体形式。
本发明的一些化合物可能存在一种互变异构体，这也在本发明的范畴之内。
本发明的化合物，盐和前体药物可能以几种互变异构形式存在，其中包括烯醇和亚胺形式，酮和烯胺形式及几何异构体和它的混合物。所有这类的互变异构形式都包含在本发明的范畴之内。互变异构体以一种互变异构的嵌入液剂的混合物存在。在固态，通常一种互变异构体占主导地位。即使可能只描述一种互变异构体，但本发明包括所提供化合物的全部互变异构体。
一种互变异构体是两个或更多结构异构体中的一种，互变异构体处于平衡状态中，它们能容易地从一种同分异构的形式转变成另一形式。该反应导致氢原子伴随邻近的共轭双键的开关而产生形式的偏移。在溶解状态中可能发生互变现象，将会达到互变异构体的化学平衡状态。互变异构体的准确比例依赖如下几个因素，包括温度，溶剂，和pH值。互变异构体的概念就是通过互变而产生的相互间转换，这也称之为互变现象。
在可能发生的多种互变现象的类型中，二种形式是普通观察到的。在酮-烯醇互变异构中，将发生电子和氢原子的同时转换。通过葡萄糖，可以显示环-链的互变现象。葡萄糖的形成是由糖链分子中的醛基(-CHO)与在相同分子上的其中一种羟基(-OH)相反应，而形成一种环状形式的结果。
互变被如下所催化：碱：1、去质子化；2、形成一种使离域化的阴离子(例如烯醇化物)；3、在阴离子不同位置的质子化；酸：1、质子化；2、离域化的阳离子的形成；3、在接近阳离子不同位置的去质子化。
常见的互变异构对是：酮-烯醇，氨化物-腈，内酰胺-内酰亚胺，在杂环(例如在核酸碱基鸟嘌呤，胸腺嘧啶和胞嘧啶)中氨化物-亚胺酸互变现象，胺-烯胺和烯胺-烯胺。例子包括：
Figure BDA00003076938200811
值得注意的是本发明的一些化合物的结构包含不对称碳原子。因此，除非指出不包含在本发明中，否则可以理解为由这样的不对称产生的异构体(例如，全部的对映异构体和非对映体)都包括在该发明范围内。可以通过经典的分离方法和立体化学的控制合成法，获得异构体的纯形式。此外，在本申请中讨论的结构及其他化合物和基团，也包括它的全部互变异构体。在适当的位置，链烯可能包括E-或Z-几何结构。本发明的化合物可以以立体异构化形式存在，因此本发明的化合物可能作为个体立体异构体或作为混合物被生成。
作为在这里使用的术语″类似物″是指在结构上类似于另一种化合物，但是在成分上稍有不同的一类化合物(例如，原子被不同化学元素的另一原子取代或存在一种特殊的官能团，或者一种官能团被另一种官能团取代)。因此，一种类似物是指在功能和形态上类似或可比较的，但在结构或起源上不同于参考化合物的一类化合物。
作为在这里定义的术语″衍生物″是指具有共同的核心结构，而被在这里描述的不同基团取代的化合物。例如：结构式I所表示的所有化合物是吲哚衍生物，并且以结构式I作为共同的核心。
术语″生物电子等排体″是源于一种原子或一组原子被另一种广泛相似的原子或原子团取代。生物电子等排体置换的目的是生成一种和母体化合物具有类似生物学的性质的新的化合物。生物电子等排体置换可能建立在物理化学或拓扑学的基础上。羧酸生物电子等排体的例子包括酰基磺酰亚胺，四唑，磺酸盐和膦酸酯。参见，例如，Patani和LaVoie，Chem.Rev.96，31473176(1996)。
″药物组合物″是包含一种适合对病人给药的公开化合物的药剂。在一种具体实施方案中，药物组合物是以体积形式或单位剂型形式。单位剂型形式是多种形式，包括，例如，胶囊剂，吊针袋，药片，烟雾剂吸入器上的单泵或管状瓶中的任何一种。在单位剂量组成中，活性成分的数量(例如，公开化合物的药剂或盐，水合物，溶剂化物，或者它的异构体)是一种治疗的有效量，而且这个数量将根据特殊治疗情况变化。在技术上精通的医务人员，有时还根据病人的年龄和其他的情况对治疗剂量做一些必要的改变。此外，剂量也依赖于给药途径。各种给药途经被考虑，包括口头的，肺的，直肠的，肠胃外的，透过皮肤起作用的，皮下的，静脉内的，肌肉的，腹膜内的，吸入的，颊的，舌下的，胸膜内的，鞘内的，鼻内的以及同类的途径。局部的或通过皮肤给药本发明化合物的剂型包括：粉末，喷雾，软膏，糊剂，乳膏剂，洗剂，凝胶剂，液剂，片剂和吸入剂。在优选的实施方案中，活性化合物在无菌的条件下，与制药上可接受的载体，以及所需的任一防腐剂，缓冲剂或推进剂相混合。
术语″瞬时剂量″是指快速分散剂型的配方设计。
术语″即时释放″定义为在相对短的时间内通常为大约60分钟，化合物从一种剂型中的释放。术语″缓和释放″定义为包括延迟释放，延长释放和脉冲释放。术语″脉冲释放″被称为药物从一种剂型的一系列释放。术语″持续释放″或″延长释放″被定义为化合物超过持续期的从一种剂型的连续释放。
″受试者″包括哺乳动物，例如，人，同伴动物(例如，狗，猫，鸟和类似物)，家畜(例如，牛，羊，猪，马，家禽和类似物)和实验动物(例如，兔，老鼠，豚鼠，鸟和类似物)。最优选地受试者是人。
作为在这里使用的惯用语″制药上可接受的″是指在完善的医学评价的范畴内，适合用于人类和动物组织并无接触性的过度毒性，发炎，过敏反应，或其他问题和并发症，并伴有合适得益/危险比率的化合物，材料，组成，载体和/或剂型。
″制药上的可接受的赋形剂″意思指对制备药物组合物有用的一种赋形剂，赋形剂通常是安全，无毒的以及既不在生物学上也不在其他方面不符合要求的。″制药上的可接受的赋形剂″包括适用于医牲畜以及人药用的赋形剂。在技术要求和权利要求中使用的″制药上的可接受的赋形剂″包括一种和多于一种这样的赋形剂。
本发明的化合物能够进一步地形成盐。所有这些形式也都包括在权力要求的发明范围之内。
一种化合物的″制药上的可接受的盐″意思是指制药上可接受的而且具有母体化合物所需的药理学活性。
作为在这里使用的″制药上可接受的盐″是指公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过产生它的酸的或碱的盐而被改变。制药上的可接受的盐的例子包括，但是不被局限在碱性的残基例如胺，碱的无机物或有机酸盐；或者酸性的残基例如羧酸类，和类似物的有机盐。制药上的可接受的盐包括传统的无毒的盐或，例如，从无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。例如，此类传统无毒的盐包括，但是不局限于那些从2-乙酰氧基苯甲酸，2-羟基亚乙基磺酸基的，醋的，维生素，苯磺酸基的，安息香的，双碳的，碳的，柠檬酸的，乙二胺四乙酸的，乙烷二磺酸的，乙烷磺酸基的，反丁烯二酸的，葡庚糖酸的，葡萄糖酸的，谷氨酸的，乙二醇的，乙二醇基氨苯胂，hexylresorcinic，hydrabamic，溴化氢的，盐酸的，乙基的，羟基马来酸，羟基萘酸，羟乙基磺酸的，乳酸的，乳糖酸的，月桂基磺酸基的，马林酸的，苹果酸的，扁桃酸的，甲烷磺酸基的，napsylic，氮的，草酸的，扑酸的，泛酸，苯乙酸的，含磷的，多聚半乳糖醛酸的，丙酸的，水杨酸的，硬脂酸的，subacetic，琥珀酸的，胺磺酰基，磺氨酸的，硫磺的，丹宁的，酒石的，甲苯磺酸基的和普通存在的胺酸，例如，甘氨酸，丙氨酸，苯基丙氨酸，精氨酸等无机和有机酸衍生出来的盐。
其他的例子包括己酸，环戊烷丙酸，丙酮酸，丙二酸，3-(4-羟基苯甲酰基)安息香酸，肉桂酸，4-氯苯磺酸的，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4甲基二环-2.2.2-辛-2-烯1-羧酸，3-苯基丙酸，叔戊酸，三级己酸，粘康酸和相似物。当存在于母体化合物的酸性的质子被金属离子，例如碱金属离子，碱土离子，或者铝离子所取代，或者与有机碱，比如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨基丁三醇，N-葡萄糖胺和类似物配位时，便形成盐。此种盐也包含在本发明中。
可以理解的是所有涉及到制药上可接受的盐包括在这里定义的该盐的溶剂添加形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
本发明制药上可接受的盐可以通过传统的化学法，从包含碱性或酸性基团的母体化合物中合成。通常，这样的盐可以通过这些化合物的游离酸或碱同在水中或有机溶剂中或这两者的混合物中化学计量的适当的碱或酸反应制备得到。通常，优选非水介质像醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇或乙腈。合适的盐的目录可参见第十八版本的《Remington′s PharmaceuticalSciences》(Mack出版社，1990)。例如，盐包括，但是不局限于含脂肪胺的氢氯化物和醋酸盐，本发明的含羟基胺的和含亚胺的化合物。
本发明的化合物还可以被作为酯制备，例如制药上的可接受的酯。例如在一种化合物中的羧酸功能团可以被转变成其相应的酯，例如，一种甲基，乙基或者其他的酯。此外，在一种化合物中的醇基可以被转变成其相应的酯，例如，醋酸酯，丙酸酯或者其他的酯。
本发明的化合物还可以被作为前体药物制备，例如制药上的可接受的前体药物。在这里使用的术语″前体药物″是指能在体内释放一种活性母体药物的任一化合物。因为为人所知的前体药物可以提高许多药物所需的性质(例如，可溶性，生物有效度，大量制造等等.)，本发明的化合物可以以前体药物的形式给药。因此，本发明意欲概括目前权利要求化合物的前提药物，给药权利要求化合物的方法及包含权利要求化合物的组成。″前体药物″包括任一共价结合的载体。当对患者给药这样的前体药物时，此载体能够在体内释放本发明的一种活性的母体药物。本发明的前体药物通过改变存在于化合物中的官能团而被制备。在这种方式中，官能团的改变是指在常规操作中或在体内切割成母体化合物。前体药物包括本发明的化合物，其中连到任一基团的羟基，氨基的，巯基，羧基或羰基，可能在体内被切割而分别形成游离羟基，游离氨基，游离巯基，游离羧基或游离羰基。
前体药物的例子包括，但是不局限于酯(例如，醋酸酯，二烷基氨基乙酸，甲酸盐，磷酸盐，硫酸盐和安息香酸盐衍生物)和羟基官能团的氨基甲酸盐(例如，N，N-二甲氨基甲酰基)，羧基官能团的酯基(例如乙酯，吗啉乙醇酯)，N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼期碱，席夫碱和氨基官能团的烯胺酮，肟，乙缩醛，缩酮和酮的烯醇酯和醛官能团在分子式为I的化合物中的醛官能团和类似物，参见Bundegaard，H.″Design of Prodrugs pl-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)。
″保护基″是指一组原子，当它们在分子中结合于反应基团时，能够掩蔽，减少或防止那些反应性。保护基的例子，在Green和Wuts的《在有机化学中的保护基团》中有描述(Wiley，第二版本，1991)；Harrison和Harrison等，《合成的有机体方法的概要》，VoIs1-8(。John Wiley和Sons，1971 1996)；和kocienski《保护基》(verlag，第三版本，2003)中有描述。
术语″胺保护基″意思是指一种能将胺，氨化物或其他含氮基团转变成一种不同的化学基团的官能团。这种不同的化学基团实质上在特殊的化学反应条件下是无活性的。胺保护基优选地可以容易地拆除并选择性地在高产条件下，不影响其他分子的官能团。胺保护基的例子包括，但是不局限于甲酰，乙酰基，苯甲基，/叔丁基二甲基甲硅烷，t-butdyldiphenylsilyl，叔丁氧羰基(叔丁氧羰基)，对甲氧苯甲基，甲氧甲基，甲苯磺酰，三氟乙酰，三甲基甲硅烷(四甲基硅)，芴基-甲氧基羰基，2-三甲基甲硅烷-乙氧基羰基，1-甲基-l(4-联苯基)乙氧甲酰，烯丙氧羰基，卞氧羰基(苄氧羰基)，2-三甲基甲硅烷-乙烷磺酰基(SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基基团，9-芴甲氧羰基(fmoc)，硝基-veratryloxycarbonyl(nvoc)和类似物。在该领域熟练的人员可以直接鉴定出其他的适当的胺保护基。
典型的羟基保护基包括那些羟基被酰基化或烷基化的基团，比如苯甲基，三苯甲基醚和烷基醚，吡喃阿霉素醚，trialkylsilyl醚和烯丙基醚。
″稳定化合物″和″稳定的结构″是指当化合物从反应混合物中分离出有用的纯度及配成有效的治疗剂时，仍然具有充分稳固的结构。
除非上下文清楚地规定有不同，否则，在说明书中，单一形式也包括复数形式。除非有别的定义方式，否则，所有在这里使用的技术和科学名词都具有熟悉该发明所属领域的任一普通人员所理解的普遍相同的含义。如果发生矛盾的话，以本说明书为准。
在这里使用的全部的百分比和比率，除非另有说明，都是质量百分比和比率。
″结合治疗″(或″共同治疗″)包括给药本发明的一种化合物和至少一种辅助药物。这种辅助药物作为特效疗法的一部分，目的是从这些药物的相互作用中，提供有益的效用。结合的有益作用包括，但是不局限于，由药物结合引起的药物动力学或药效的相互作用。以结合的形式给药这些药物，一般在限定时期内进行(根据选择的结合，限定时期通常为分，小时，天或周)。″结合治疗″可能，但是通常不包括作为独立的单一治疗方案部分，给药两种或两种以上这些治疗剂，这种治疗方案能偶然或不定地产生本发明所述的结合效果。
″结合治疗″包括以一种连续的方式给药这些药物。即指，每种药物在不同时间给药，以及同时给药这些药物或给药至少两种药物。大体上同时给药可以通过，例如，对患者给药含有固定比率的各药物的单一胶囊剂或以多倍的形式给药含有每种治疗剂的单一胶囊剂完成。各种药物连续的或大体上同时的给药可受任一适当给药途径的影响，这些途径包括但不限于口服，静脉注射，肌内注射或通过粘膜组织直接的吸收。药物可通过相同的或不同的途径给药。例如，选择结合的第一种药物可通过静脉注射给药，而另一个结合的药物可通过口服给药。换句话说，例如，全部药物可能通过口服给药或者全部药物可能通过静脉注射给药。药物给药的顺序不是严格决定性的。
″结合治疗″也包括如上所述的药物给药与其他的生物学上活性成分和非药物治疗(例如外科手术或辐射处理)进一步相结合的疗法。其中，结合治疗进一步地包括非药物治疗。只要从药物和非药物治疗结合的相互作用中得到有益的效果，非药物治疗可以在任何适当的时候进行。例如，在适当的情况下，当非药物治疗从药物给药中暂时除去几天或者甚至几周时，仍能获得有益的效果。
在整个描述中，其中，配方被描述为有，包括或含有特定成分，此外配方实质上含有或由已描述的成分组成。同样地，其中处理过程被称作有，包括或包含特定的加工步骤在内，此外加工程序实质上包含或者由已描述的加工步骤组成。此外，应当清楚的是，只要本发明保持可操作性，步骤的顺序或执行某些作用的命令是不重要的。此外，两个或更多步骤或者作用可能是同时实施的。
化合物或者它的制药上的可接受的盐可通过口服，通过鼻给药，透过皮肤给药，肺部给药，吸入给药，向颊给药，舌下给药，intraperintoneally，皮下给药，肌内注射给药，静脉注射给药，直肠给药，胸膜内给药，鞘内给药和肠道外给药。在一种最优方案中，化合物是通过口服给药的。在该技术上擅长的人可以识别某些给药途径的优势。
需根据多种因素选择化合物的给药方案，这些因素包括病人的类型，种类，年龄，重量、性别和体检情况，治疗病人的严重程度；给药途径；病人的肾和肝功能；和被使用的特殊的化合物或它的盐。通常有经验的内科医师或兽医能容易地决定和规定所需药物的有效量，这种有效量能防止，逆反或阻止病情发展。
配制和给药本发明公开化合物，可以参见Remington，《科学和药房业务》，第19版本，Mack出版公司，Easton，PA(1995)。在一种具体实施方案中，在这里描述的化合物和它的制药上可接受的盐，被用于结合制药上可接受的载体或稀释剂的药物制备上。适当的制药上的可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释药和无菌水或有机溶液。存在于这样的药物配方中的化合物，总计应提供足够的在所描述范围之内的所需剂量。
在一种具体实施方案中，化合物为口服给药而制备，其中，公开化合物或它的盐与适当的固体或液体载体或稀释药结合形成胶囊剂，药片，药丸，药粉，糖浆，药水，混悬液和类似物。
药片，药丸，胶囊剂和类似物包含大约1％～99％重量百分比的活性成分以及一种粘合剂例如黄蓍树胶，阿拉伯胶属，玉米淀粉或白明胶；一种赋形剂比如磷酸二钙；一种分裂剂比如玉米淀粉，马铃薯淀粉或藻酸；一种润滑剂比如硬脂酸镁；和/或一种甜味剂比如蔗糖，乳糖，糖精，木糖醇和类似物。当一种剂量单位形式是胶囊剂时，除上述材料之外，它往往包含一种液体载体比如脂肪油。
在一些具体实施方案中，许多其他材料作为涂层或为了改变剂型单位的外观而存在。例如，在一些具体实施方案中，药片表面镀有片胶，糖或片胶和糖。在一些具体实施方案中，除活性成分之外，糖浆或炼金药还包含作为一种甜味剂的蔗糖，作为防腐剂的甲基和对羟基苯甲酸丙酯，以及染料和调味剂例如樱桃或橙调味剂和类似物。
对于一些有关针剂方式给药的具体实施方案，公开的化合物或盐，溶剂化物，互变异构体或它的多晶型物，可与无菌水或有机介质结合而形成可注射的药水或混悬液。可注射的配方优选水的等渗溶液或混悬液。该配方是灭菌的和/或包含辅助药，例如起保存，稳定，湿润或乳化作用的药剂，药水助催化剂，为调节该渗透压力的盐和/或缓冲剂。此外，它们也包含其他的疗法上有价值的物质。该配方分别按照传统的混合，粒化或涂敷法制备。该配方包含大约0.1到75％，优选的为大约1到50％的活性成分。
例如，可注射的药水可利用溶剂生成，这些溶剂包括，例如，芝麻或花生油或液状丙二醇，以及化合物的水溶性的制药上可接受的盐的水溶液。在一些具体实施方案中，分散相是甘油，液体聚乙二醇和它们在油中的混合物。在普通的储存和使用条件下，这些制剂包含一种防腐剂以防止微生物的生长。作为在这里使用的术语″肠胃外投药″和″肠道外给药″意思是非肠的和局部的给药方式。这种给药方式通常通过注射方式给药。给药方式包括而不受限于静脉注射，肌内注射，动脉内的，鞘内的，囊内的，眶内的，心内的，皮内的，腹膜内的，经气管的，皮下的，表皮下的，关节内，包囊下的，蛛网膜下的，脊柱内的和胸骨内的注射和输液。
对于直肠给药，适宜的药物配方是，例如，局部的制剂，栓剂或灌肠剂。栓剂可方便的从多脂的乳剂或混悬液中制备。该配方是灭菌的和/或包含辅助药，例如起保存，稳定，湿润或乳化作用的药剂，药水助催化剂，为调节该渗透压力的盐和/或缓冲剂。此外，它们也包含其他的疗法上有价值的物质。该配方分别按照传统的混合，粒化或涂敷法制备。该配方包含大约0.1到75％，优选的为大约1到50％的活性成分。
在一些具体实施方案中，化合物为了通过肺部给药以提供活性剂而被配制，例如，通过一种手动泵喷雾，喷雾器或密封定量吸入器给药一种包含活化剂的烟雾剂成分。在一些具体实施方案中，这种类型的适宜成分也包括其他的药剂，比如抗静电剂。抗静电剂可维持公开化合物作为有效的烟雾剂。
给药烟雾剂的药物传送装置包含一种适宜的带有计量阀的烟雾剂筒，其中烟雾剂筒包含药物烟雾剂成分和一种致动器室，可以握住烟雾剂筒进行给药。在药物传送装置中的烟雾剂筒具有顶部空间，此顶部空间占约大于筒的总体积的15％。往往，为肺部给药设计的聚合体在溶剂，表面活性剂和推进剂的混合物中是溶解的，悬浮的或乳化的。该混合物在筒内要维持在一定压力下，该筒需要用一种计量阀密封。
对于鼻内给药，可以使用固体或液体载体。固体载体包含一种粒径在大约20到500微米范围之内的粗粉，这种剂型可以通过鼻部通道的迅速吸入给药。在一些具体实施方案中，使用液体载。该剂型以鼻喷入法或滴的方式给药。其中，该剂型包括含有活性成分的油或水溶液。
此外，快速分散剂型也包含在本发明中。这种快速分散剂型也叫做″瞬时给药″方式。特别地，本发明的一些具体实施方案是以配方能在短期内释放它们的活性成分而设计的，例如，典型地小于约五分钟，优选的小于约九十秒，较优选的在小于三十秒和最优选的在小于约十或十五秒内释放。这种剂型适合于通过各种途径对患者给药，例如通过插入体腔或外敷到湿润的体表或开放性创伤处。
典型地，″瞬时给药型″是一种固体剂型，它通过口服给药。药物在口中能够迅速消散，因此它不需要费力的吞咽而且药物能够通过口粘膜薄膜被快速地摄取或吸收。在一些具体实施方案中，适宜的快速地分散剂型也被用于其他的外敷法给药。外敷法给药可治疗伤口及其他身体的损伤和患病的状态，其中外表水分不能使药剂释放
在该技术中，″瞬时给药″方式可以参见例如，在美国专利第5,578,322号和第5,607,697号中的起泡剂型和不溶微粒的快速释放包衣；在美国专利第4,642,903号和第5,631,023号中的冻干泡沫体和液体；在美国专利第4,855,326号,第5,380,473号和第5,518,730号中的熔融纺丝剂型；在美国专利第6,471,992号中的固态形状不规则产品；在美国专利第5,587,172号，第5,616,344号，第6,277,406号和第5,622,719号中的含糖类的载体介质和液体粘合剂，以及本领域的其他已知形式。及其他形成为该技术所知。
本发明的化合物也包含″波动释放″剂型，其中，该化合物以一连串的释放方式(即，脉冲)从药物配方中释放。该化合物也作为″持续释放″剂型被配制，其中，化合物在持续期内连续地从药物配方中释放。
液体剂型也包含在考虑范围之内。液体剂型包括环状的或脂肪族的装入胶囊的或溶剂化物的药剂，例如，环糊精，聚醚，多糖(例如，甲基纤维素)或者更优选的为带有钠磺酸盐基团的聚阴离子β-环糊精衍生物，钠磺酸盐基团通过烷基醚隔离物基团或多糖从亲脂性的腔内分离出来。在一种优选的方案，药剂是甲基纤维素。在另外优选的具体实施方案中，药剂是带有钠磺酸盐基团的聚阴离子β-环糊精衍生物，其中，钠磺酸盐通过丁基醚空间群，从亲脂性的区域中分离出来，例如，
Figure BDA00003076938200931
(CyDex，Overland，KS)。在技术上精通的人可以通过制备药剂的水溶液，例如，重量百分比为40％的药水；制备连续稀释液，例如，制备20％，10，5％，2.5％，0％(空白)的溶液和类似物；添加过量的(相对于药剂能溶解的量)公开化合物；在适当的条件下混合，例如，加热，搅动，超声处理和类似方法；离心或过滤目的混合物以获得上清液和分析溶液的公开化合物浓度，来估计适宜的药剂/公开配方的比率。
在这里引用的所有出版物和专利文件在参考文献中被列出，就象每个这样的出版物或文件明确地和分别地通过参考文献指出一样。引用刊物和专利文件并不表明其是现有技术文献，也不表明对其内容或日期的认可。本发明现在通过书面描写已被描述，那些在技术上精通的人认可本发明可以在多种具体实施方案中被实施，前面的描述和下面的例子目的是描述而不是限制接下来的权利要求。
实施例
实施例1：合成
在这里描述了本发明化合物的典型的合成方法。
化合物1和2的合成(KX1-136和KX1-305)
3-苄氧基苯腈
Figure BDA00003076938200941
在3-羟基苄腈(5.00g，42.00mmol)的丙酮溶液中，加入碳酸钾(5.79g，42.0mmol)，碘化钾(335mg，21.0mmol)和溴化苄(4.20ml，42.00mmol)，反应混合物分镏12小时(薄层色谱法，乙酸乙酯∶正己烷1∶1，Rf＝0.6)，接着在真空干燥的条件下除去溶剂，残余部分存在于水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间，该有机层用两倍体积的水洗，用无水硫酸钠干燥，在降压的条件下蒸干而生成目标产物黄色油状的醚(8.46g)，产率为96％；1H NMR(DMSO(二甲基亚砜)，400MHz)：δ7.51-7.33(m，9H)，5.16(s，2H)。
苯氧基苯胺盐酸
溶解在醚(7.92，37.894mmol)中的3-对苄氧基苯腈，室温条件下，在10分钟内以滴状的形式加到溶在干醚(200ml)中的锂铝氢化物LAH(4.314g113.684mmol)的混悬液中，并搅拌4小时(薄层色谱法，乙酸乙酯：∶己烷1∶3，Rf＝0.5)，该反应用10毫升乙酸乙酯和10毫升水终止并过滤。该有机层用水洗，通过Na2SO4干燥，最后用10mlcone.HCL处理形成瞬间的白色沉淀(6g)，68％的产率。1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.33(s，3H)57.45-7.37(m，4H)，7.34-7.30(m，2H)，7.19(s，IH)，7.02(t，J＝IOHz，2H)，5.10(s，2H)，3.97(s，2H).δ8.33(s，3H)57.45-7.37(m，4H)，7.34-7.30(m，2H)，7.19(s，IH)，7.02(t，J＝IOHz，2H)，5.10(s，2H)，3.97(s，2H).
氮(3-苄氧基-苯甲基)-4-双苯乙酰胺
Figure BDA00003076938200951
二异丙基乙胺，DIEA(5.47ml，31.35mmol)加到溶在二甲基甲酰胺，DMF，(30ml)中的4-联苯乙酸溶液中，在室温下搅拌15分钟，接着加入benzotriazolyloxy-tris[吡咯烷]-磷六氟磷酸盐，PyBOPTM(5.43克，10.45mmol)并搅拌30分钟，接下来再加入3-苯氧基苯胺盐酸(2.6克，10.45mmol)并继续搅拌24分钟。然后，反应产物倒入含1N HCl(10ml)的酸性预冷水中。接着用乙酸乙酯(100ml)萃取，用NaHCO3的饱和溶液，水和盐水清洗有机层，用Na2SO4干燥，在真空抽干的条件下除去溶剂而产生带黄色的-白色药粉状的目的化合物(2.65g)，产率为62％。
另一个程序包括使用酸性氯化物形成使用氨基，如下面反应所示。
Figure BDA00003076938200961
氯化亚砜(20毫升)加入到含4-联苯乙酸(2.5克)的烧瓶中，加热分镏1小时，接着冷却并通过真空干燥除去过量的氯化亚砜，产生粗品酰基氯2.8克。酰基氯溶于干燥的DCM(二氯甲烷)(30毫升)中，并在0℃条件下，酌滴加入到含有等摩尔量的3-苯氧基苯胺溶液中，3-苯氧基苯胺溶解在含有三乙胺(TEA)(1.5mol)的DCM溶液中，搅拌5个小时，接着倒入酸性冷水中。该有机层用水，盐水清洗。溶剂在减压的条件下被除去而产生目的氨化物，产率为80％。1H NMR(DMSO，500MHz)：δ8.58(t，J＝12Hz IH)，7.60-7.57(m，4H)，7.44-7.29(m，10H)，δ7.21(t，J＝16.5Hz，2H)，6.85(d，J＝6.5Hz，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，IH)，5.00(s，2H)，4.24(d，J＝6Hz，2H)，3.51(s，2H).
化合物1：N(3-羟基-卞基)-4-二苯基乙酰胺
Figure BDA00003076938200962
为除去醚(5.00g，13.35mmol)的苯甲基，将这些醚溶于甲醇(20ml)中，再在溶液中加入具有催化作用量的10％Pd/C(355mg，2.21mmol)，在帕尔氢化器(55psi)中反应5个小时，通过硅藻土过滤，真空干燥除去溶剂产生目标化合物石炭酸，石炭酸为带黄色的药粉(3.20g)，产率为84％。带黄色药粉状的石炭酸可以从甲醇中结晶出来，生成白色结晶物质(1.5g)，mp＝169-170℃.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ9.34(s，IH)，8.53(s，IH)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(t，J＝7.6Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，3H)，7.07(t，J＝8Hz，IH)，6.65-6.60(m，3H)，4.17(d，J＝5.6Hz，2H)，3.5(s，2H).FAB(快原子轰击)高分辨率质谱仪检测(HRMS)C21H20NO2(M+H)的质荷比理论值为：318.144949；实际值：318.1484.
化合物2：氮(3-氟-卞基)-4-二苯基乙酰胺
Figure BDA00003076938200971
DIEA(3.29ml，18.84mmol)加到溶在DMF(20ml)中的4-联苯乙酸溶液中，在室温下搅拌15分钟，接着加入PyBOP(4.90克，9.42mmol)并继续搅拌30分钟，接下来再加入3-氟苯胺盐酸(1.18克，99.42mmol)并继续搅拌24小时。然后，反应产物倒入含1N HCl(10ml)的酸性预冷水中。接着用乙酸乙酯(100ml)萃取，用NaHCO3的饱和溶液，水和盐水清洗有机层，用Na2SO4干燥，在真空抽干的条件下除去溶剂而产生带白色药粉状的目的化合物(1.00g)，产率为33％。其他的方法包括如下所述的酸性氯化物偶联的方法。
Figure BDA00003076938200972
氯化亚砜(15毫升)加入到含4-联苯乙酸酸(2.5g，11.78mmol)的烧瓶中，加热分镏1小时，接着冷却并通过真空干燥除去过量的氯化亚砜，产生粗品酰基氯(2.8g，12.13mmol)，酰基氯溶于无水的DCM(二氯甲烷)(30毫升)中，并在0℃的条件下，酌滴加入到溶解在DCM(10ml)的3-fluorobenzylame(1.38，12.13mmol)溶液中，此溶液还含有TEA(1.69ml，12.13mmol)。搅拌5个小时，接着倒入酸性冷水中。该有机层用水，盐水清洗。溶剂在减压的条件下被除去而产生目的氨化物(3.1g)，产率为80％。然后从甲醇溶液中重结晶，mp＝170-172℃.1H NMR(DMSO，500MHz)：δ8.62(t，J＝I IHz，IH)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(t，J＝7.5Hz，2H)，7.37-7.31(m，4H)，7.08-7.01(m，3H)，4.28(d，J＝5.5Hz，2H)，3.52(s，2H).对于C21H18FNO(M+H)FAB HRMS m/e计算值为320.1406，实际值为320.2，(M+Na)的基线峰，实际值为342.1262，计算值为342.1372。
化合物3的合成，KX1-306
在方案1中所描述的合成法开始于联苯乙酸的酰基氯的形成，随后氨化物与3，5-二苯氧基苯胺偶联。大量的杂质通过酸性氯化物的形成引入。然而，其他氨化物，例如，PyBOP或二亚胺碳偶联的方法，也可以被用于这个反应。
苯甲基的断裂可以通过在高压氢气(50-60psi)的条件下，反应15个小时完成。该反应通过TLC监控。硅胶色谱法被用于从原材料以及二羟基副产品中分离出目的产品。
联苯乙酸(220mg，1.00mmol)溶于DCM，加入5eq(0.38mL)的亚硫酰氯化物，反应分镏4小时。在真空中除去溶剂，残余物溶于DCM.加入3，5二苯氧基苯胺(1.1eq)，接着加入TEA(1eq)，然后该反应在室温下搅拌过夜。该反应体系被稀释到45毫升(用DCM)，接着用1N HCl(3x20L)，饱和碳酸氢钠(3x20mL)和盐水(3x20mL)清洗。该反应产物用硫酸钠干燥，然后在真空中除去硫酸钠，生成330毫克的粗品。硅胶色谱法(1∶1DCM∶EtOAc(乙酸乙酯)生成220mg纯品。TLC Rf＝0.2(单点，7∶3己烷∶EtOAc).LCMS514.2(m+H)536.2(m+Na).1HNMR(300MHz3CDCl3)δ(ppm)3.65(s，2H)，4.50(d，5.7Hz，2H)34.96(s，4H)35.71(s，IH)，6.43(s，2H)，6.49(s，IH)，7.58-7.26(m，19H)。
在帕氏瓶中，二卞氧基胺(1)温和加热溶于15毫升的EtOAc(乙酸乙酯)中。将溶液放于50psi的氢化器上，反应15个小时。该反应产物通过硅藻土过滤，在真空的条件下除去溶剂产生原材料和产品混合物的粗品。通过硅胶色谱法而得到50毫克1和41毫克的目的产品KX1-306；LCMS424.1(m+H)，446.2(m+Na)，847.0(2m+H)，868.9(2m+Na).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.66(s，2H)，4.38(d，5.6Hz32H)34.98(s，2H)35.71(s，IH)36.43(s，2H)36.49(s，IH)，7.30-7.45(m，10H)，7.54-7.57(m，4H).
方案1：
试剂：i)SOCl2，DCWI.ii)3，5-二苯氧基苯胺(1.0eq)，TEEA(2.0eq)20％产率(通过色谱法，两步)，iii)10％Pd/C(10mol％)，H2，55psi，EtOAc24hr(53％，使用色谱法后BORMS).
化合物4的合成，KXL-307
合成法在方案2中被概述。在一种合成法中，反应开始于酰胺键的形成而生成化合物2，接着Suzuki和苯硼酸偶联而生成间联苯产物化合物4，KX1-307.在Suzuki反应中，尽管使用了附加的，定时的，加热的和过量的催化剂，该反应还未完成。使用硅胶色谱法，产物不能从溴基原材料中分离出来。翻转Suzuki和酰胺的偶联可以解决分离难题，并能成功地生产出异联苯基氨化物，KX1-307以及2’-氟二苯基-4-乙酰胺KX1-309(化合物6，方案3)。
3-溴苯基乙酸(250mg，1.163mmol)和156毫克(1.1eq)的苯硼酸溶于6毫升水∶异丙醇(6∶1)的混合液中。碳酸钠(160mg，1.3eq)溶于0.5毫升的蒸馏水中，将此碳酸钠溶液加到该反应中，接着加入Pd(OH)2/C(74mg，3mol％)。在65℃水浴中旋转反应5个小时。反应物通过滤纸过滤。滤纸用25mL异丙醇∶水∶1N NaOH(35∶5∶1)的混合液洗。合并洗涤物，并用1N硫酸酸化到PH值2。在真空的条件下除去异丙醇，再加入10mL水。水层用二氯甲烷(3X20mL)清洗。合并有机洗液，用硫酸钠干燥，在真空条件下除去有机物而最终得到215mg(87％产率)的联苯产物3.TLC Rf＝0.7(long streak，1∶1EtOAc∶DCM).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)3.72(s，2H)，7.26-7.60(m，9H).
3-联苯乙酸酸的(3)(100mg，0.472mmol)，3-氟苄胺(1.1eq)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物，EDCI，(1.1eq)和HOBT(1-hydroxyenzotriazole，1.0eq)全部溶于10毫升无水DCM中.10分钟后加入DIEA(1.1eq)，反应过夜。该反应体系稀释到25毫升，并用IN HCl(3X10L)，饱和碳酸氢钠(3x10mL)和盐水(2x20mL)洗。反应产物用硫酸钠干燥，在真空条件下除去其它杂物，最后生成124mg纯的KX1-307(83％产率)。TLC Rf＝0.7(single spot，1∶1EtOAc∶DCM).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)3.69(s，2H)4.40(d，6.0Hz)5.77(s，IH)6.86-6.96(m，3H)7.10-7.26(m，2H)7.32(m，8H).
方案2
Figure BDA00003076938201011
试剂：i)SOCI2，DCM.ii)3-氟苄胺(1.1eq，DIEA(2.2eq)(20％色谱法后)III)苯硼酸(1.2eq)，2M碳酸钠，Pd(PPh3)4(3mol％)，甲苯(不可分混合物).iv)苯硼酸(1.1eq)，Na2CO3(1.3eq)，Pd(OH)2/C(3mol％)，1∶6isopropanokwater(87％产率)，v)3-氟苄胺(1.1eq)，EDCI(1.1eq)，HOBT(LOeq)，DIEA(1.1eq)(83％产率).
化合物6的合成，KX-309
在方案3中概述了合成方法。4-溴苯基乙酸(500mg，2.33mmol)和358mg2-氟苯基硼酸(1.1eq)溶于12mL水和异丙醇比例为6∶1的溶液中。溶于1mL蒸馏水的碳酸钠(320mg，1.3eq)加入到该反应体系中，接着加入Pd(OH)2/C(148mg，3mol％)。在65℃水浴中旋转反应5个小时。该反应通过滤纸过滤，滤纸用50mL含有异丙醇∶水∶1NNaOH为35∶5∶1的溶液洗涤。合并洗液并用1N硫酸酸化到PH为2。异丙醇在在真空中除去，加入20ml水并用二氯甲烷(3X30mL)洗。合并有机洗涤物，用硫酸钠干燥，在真空中除去有机产生177mg(35％产率)的联苯产物4。TLC Rf＝0.7(long streak，1∶1EtOAc∶DCM).1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)3.73(s，2H)，7.16(t，10.5Hz5IH)，7.22(t，7.5Hz，IH)，7.32(qd，1.5Hz，7.5Hz，IH)，7.38(d，8.0Hz，2H)，7.44(td，1.5Hz，7.5Hz，IH)，7.54(d，8.0Hz，2H).
2′-氟联苯乙酸酸(4)(103mg，0.448mmol)，3-氟苄胺(1.1eq)，EDCI(1.1eq)和HOBT(1.0eq)全部溶于6毫升无水DCM中.反应10分钟后，加入DIEA(1.1eq)，反应过夜。反应体系稀释到25毫升并用1N HCl(3X10L)，饱和碳酸氢钠(3X10mL)，和盐水(2X20mL)洗。该反应产物用硫酸钠干燥，在真空中除去其它杂物，最后产生126mg纯化合物6，KX1-309(83％产率)。LCMS360.1(m+Na)696.8(2m+Na).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)3.67(s，2H)4.21(d，6.0Hz，2H)5.79(s，IH)6.87-6.98(m，3H)7.10-7.44(m，7H)7.53(dd，1.5Hz，7.5Hz52H).
方案3
Figure BDA00003076938201021
试剂：i)苯硼酸(1.1eq)，Na2CO3(1.3eq)，Pd(OH)2/C(3mol％)，1∶6异丙醇∶水(35％产率)，ii)3-氟苄胺(1.1eq)，EDCI(1.1eq)，HOBT(LOeq)，DIEA(1.1eq)，83％产率。
化合物5的合成：N-(3氟苯基)-4-双苯乙酰胺，KXI-308
亚硫酰氯(0.38ml，5.0mmole)加入到用冰水预冷的溶于5ml二氯甲烷中的4-联苯乙酸(0.2g，0.9mmole)溶液中。溶液预热到室温，接着回流加热1小时，然后在真空干燥器中使溶剂和过量的亚硫酰氯蒸发，形成的油在5ml二氯甲烷中复溶，接着添加4-二甲氨基吡啶(0.12gm，1.0mmole)和3-氟苯胺(0.11gm，1.0mmole)，在室温下搅拌过夜。然后反应混合物用10ml二氯甲烷和20ml水稀释，有机层用1NHCl，饱和NaHCO3溶解和饱和NaCl溶液洗，用Na2SO4干燥以及蒸发干燥(0.2gm，72％)，H1-NMR INOVA-500(CDO3)δ3.805(s，2H)，6.815(t，J＝8.5Hz，IH)，7.068(d，J＝8.0Hz，IH)，7.218-7.284(m，2H)，7.380-7.499(m，6H)7.620-7.664(m，4H).MS(m/z)306.2(M+H)+.
化合物7的合成：氮(3氟卞基)-4-C3-氟苯基)苯乙 酰胺，KX1310-310
合成(4’-氟-联苯-4-某基)-乙酸：4-溴-苯乙酸(0.5gm，2.3mmole)，3-氟苯基硼酸(0.36gm，2.4mmole)和50％水润湿的10％钯碳(0.16gm，0.075mmole Pd)加入10ml5∶1的水异丙醇混合物中，然后溶于3ml水的Na2CO3溶液加入上述混合物，该反应加热到65-70℃，反应过夜。反应冷却到室温，用20毫升的70∶15∶1-PrOH/H2O/10％NaOH稀释，然后过滤。催化剂用上述混合物20ml洗三次，滤液用20％H2SO4酸化，最后过滤和干燥，得到产物(3′-氟-二苯基-4-基)乙酸：(0.4gm，75％)H1-NMR INOVA-500(DMSO J6)δ3.623(s，2H)，7.192(m，IH)，7.358(d，J＝8.0Hz52H)，7.474-7.515(m，3H)，7.652(d，J＝8.0Hz，2H)，12.316(s，IH).
3-氟卞基胺(0.14ml，1.1mmole)，PyBOP(0.57gm，1.1mmole)和DIEA(0.36ml，2.2mmole)溶于DMF中，并搅拌过夜。接着将反应混合物倒入水中，通过过滤和在水-甲醇中的重结晶，得到固体产物(0.22gm，76％)；H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.550(s，2H)，4.303(d，J＝6.5Hz，2H)，7.027-7.097(m，3H)，7.197(m，IH)，7.350(m，IH)，7.389(d，J＝8.0Hz，2H)，7.477-7.518(m，3H)，7.657(d，J＝8.0Hz，2H)，8.652(t，J＝5.5Hz，IH).MS(m/z)338.1(M+H)+.
化合物8的合成：氮-(3-氟卞基)-4-(4-氟苯基)苯乙 酰胺，kx1-311
(4’-氟-联苯-4-基)-乙酸的合成：4-溴-苯乙酸(0.5gm，2.3mmole)，4-氟苯基硼酸(0.36gm，2.4mmole)和50％水润湿的10％钯碳(0.16gm，0.075mmole Pd)加入10ml5∶1的水异丙醇混合物中，然后溶于3ml水的Na2CO3溶液加入上述混合物，该反应加热到65-70℃，反应过夜。反应冷却到室温，用20毫升的70∶15∶1-PrOH/H2O/10％NaOH5，然后过滤。催化剂用上述混合物20ml洗三次，滤液用20％H2SO4酸化，最后过滤和干燥，得到产物(4-氟-联苯-4-某基)-乙酸：(0.4gm，75％)H1-NMRINOVA-500(DMSO d6)δ3.621(s，2H)，7.290(t，J＝8.5Hz，2H)57.35l(d，J＝7.5Hz，2H)，7.593(d5J＝7.5Hz52H)，7.695(t5J＝7Hz52H)，12.386(s，IH).
(4’-氟-联苯-4-基)乙酸(0.2gm，0.9mmole)，3-氟苄胺(0.14ml，1.1mmole)，PyBOP(0.57gm，1.1mmole)和DIEA(0.36ml，2.2mmole)溶于DMF中，搅拌过夜，然后将反应混合物投入水中，通过过滤和使用水-甲醇重结晶得到固体产物(0.26gm，90％)；H′-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.541(s，2H)，4.304(d，J＝5.5Hz，2H)，7.027-7.098(m，3H)，7.273-7.382(m，5H)，7.582(d，J＝8.0，2H)，7.694(m，2H)，8.641(t，J＝5.5Hz，2H)MS(m/z)338.1(M+H)+.
化合物9的合成，N-(3-氟卞基)-N-甲丁-4-双苯乙酰胺， KX1-312
4-联苯乙酸(0.25gm，，1.2mmole)，N-甲丁-3-氟苄胺(0.16gm，1.2mmole)，EDCI(0.23gm，1.2mniole)和DIEA(0.42ml，2.4mmole)溶于10ml DCM，搅拌过夜。反应混合用10ml的DCM稀释，用10％HCl，饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗，使用Na2SO4干燥并蒸干产生粘的纯净的油(160mg，43％)，H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)显示顺反异构体以1∶2的比率存在于混合物中，在50℃进行核磁共振实验时，异构位移值将有较轻徽的改变，但是几乎不影响比率值。标有Ha或Hb的质子显示它属于一种异构体或另一种异构体。H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)2.813(s，3Ha)，3.000(s，3Hb)，3.784(s，2Ha)，3.841(s，2Hb)，4.543(s，2Hb)，4.681(s，2Ha)，6.931-7.649(m，13Ha+13Hb)(m/z)334.2(M+H)+.
化合物的合成：N-(3-氟卞基)-4-苯基-2-氟苯乙酰胺， KX1-313
4-溴-2-氟-苯乙酰胺的合成：4-溴-2-氟溴苄(5gm，18.7mmole)溶于30ml乙醇，在此溶液中加入10ml KCN(2.43gm，37.4mmole)水溶液，回流过夜，接着冷却至室温，投入200ml的碎冰中，过滤，用1∶1乙酸乙酯层析，接着用乙酸乙酯层析(该氰基化合物在硅胶上水解生成氨甲酰)，通过蒸发得到白色固体产物，(1.3gm，32％)H1-NMR INOVA-500(DMSOd6)δ3.436(s，2H)，7.005(s，IH)，7.289(t，J＝8.0Hz，IH)，7.361(d，J＝8.0Hz，IH)，7.478(m，IH)，7.517(s，IH).
4-溴-2-氟-苯乙酸的合成：4溴基-2-氟-苯乙酰胺(1.3gm)悬浮于100ml30％的NaOH中，在回流温度下加热24小时，然后冷却到室温，用DCM和乙酸乙酯洗。水层用cone.HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，蒸干；残余物从异丙醇-水中结晶而生成针形结晶(0.5gm，38％)H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.619(s，2H)，7.316(t，J＝8.0Hz，IH)，7.379(dd，J＝8.0，1.5Hz，IH)，7.516(dd，J＝8.0，1.5Hz，IH)，12.555(s，IH).
4-苯基-2-氟苯基乙酸的合成：4-溴-2-氟-苯乙酸(0.25gm，1.1mmole)，苯基硼酸(0.15gm，1.2mmole)和50％水润湿的10％银碳(0.07gm，0.033mmole Pd)加入10ml5∶1的水异丙醇混合物中，然后将3ml Na2CO3的水溶液加入上述混合物，该反应加热到65-70℃，反应过夜。反应冷却到室温，用20毫升的70∶15∶1-PrOH/H2O/10％NaOH稀释，然后过滤。催化剂用上述混合物20ml洗三次，滤液用20％H2SO4酸化，最后过滤和干燥，得到产物4-溴基-2-氟-苯乙酸(0.2gm，83％)H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.675(s，2H)，7.382-7.518(m，6H)，7.707(d，J＝7.5Hz，2H)，12.498(s，IH).
氮-(3-氟卞基)-4-苯基-2-氟苯乙酰胺的合成：4-苯基-2-氟苯基乙酸(0.2gm，0.9mmole)，3-氟苄胺(0.14ml1.1mmole)，PyBOP(0.57gm1.1mmole)和DIEA(0.36ml，2.2mmole)溶于DMF中，搅拌过夜。然后将反应混合物投入水中，固体通过过滤和在水-甲醇中的重结晶得到，最后产物氮-(3-氟卞基)-4-苯基-2-氟苯乙酰胺(0.20gm70％)H1-NMRINOVA-500(DMSO d6)δ3.612(s，2H)，4.318(d，J＝6Hz，2H)，7.064-7.117(m，3H)，7.345-7.503(m，7H)，7.695(d，J＝7.5Hz，2H)，8.660(t，J＝6Hz，IH).MS(m/z)338.1(M+H)+.
化合物11，氮-(3-氟卞基)-2-苯基嘧啶-5-乙酰胺的合成， KX1-314
2-苯基吡啶-5-乙酸的合成：2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm，1.21mmole)，苯硼酸(0.16gm，1.3mmole)和50％水润湿的10％钯碳(0.08gm，0.036mmole Pd)加入10ml5∶1的水异丙醇混合物中，然后将溶于3ml Na2CO3水溶液加入上述混合物中，该反应在65-70℃下反应过夜，反应冷却到室温，用20ml的70∶15∶1的1-PrOH/H2O/10％NaOH溶液稀释，并过滤。催化剂用上述20ml混合物洗三次。滤液在真空干燥器中干燥，不经过提纯的粗品混合物在下一步被使用。
氮(3-氟卞基)-2-苯基吡啶-乙酰胺的合成：在上步反应得到的粗品混合物中，加入3-氟苄胺(0.15gm，1.2mmole)，PyBOP(0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.32gm，2.6mmole)，并在DMF中搅拌反应过夜。然后将反应混合物投入水中，通过过滤和在水-甲醇(0.06gm，18％在两步中)溶液中重结晶得到固体产物。H′-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.645(s，2H)，4.438(d，J＝5.5Hz，2H)，5.867(s，IH)，6.925-7.009(m，3H)，7.268(m，IH)，7.408-7.493(m，3H)，7.735(m，2H)，7.965-7.982(m，2H)，8.582(s，IH).MS(m/z)321.2(M+H)+.
化合物12，氮-(3-氟-卞基)-2(4-吡啶-2-某基-苯基)- 乙酰胺的合成，KX1-315
4-(2-吡啶基)苯甲醇的合成：4-(2-吡啶基)苯甲醛(2gm，11mmole)和NaBH4(0.42gm，11mmole)在室温下搅拌反应2小时，醇被蒸发，残余物溶于乙酸乙酯，接着用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液清洗，用Na2SO4干燥，最后蒸干生成白色固体(1.5gm，75％)。
(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酸的合成：4-(2-吡啶基)苯甲醇的粗品溶于20ml DCM中，使用冰/甲醇冷却，然后加入三乙胺(1.25ml，8.9mmole)，接着在5分钟内，酌滴加入甲烷磺酰氯(0.7ml，8.9mmole)。在室温下搅拌反应直到TLC显示原材料消耗(3小时)。反应结束之后，反应混合物用水，饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液清洗，使用Na2SO4干燥并蒸发产物生成黄色油，该黄色油溶于25ml90％乙醇，然后加入KCN(1.05gm，16.2mmole)，将此混合物加热回流过夜。乙醇被蒸发；固体用50ml水清洗并过滤。固体溶于30ml cone.HCl，再回流48hr；加入活性炭继续回流1hr，再过滤。HCl被蒸发，固体溶于5ml water。当用乙酸乙酯从水中萃取目的物时，酌滴加入1NNaOH。乙酸乙酯萃取物用Na2SO4干燥及蒸发而得到白色固体(0.6gm，35％在3步中)H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.641(s，2H)，7.345(t，J＝6.0Hz，IH)，7.381(d，J＝8.5Hz，2H)，7.879(t，J＝8.0Hz，IH)，7.951(d，J＝8.0Hz，IH)，8.034(d，J＝8.0Hz，2H)，8.662(d，J＝4.0Hz，IH)，12.390(s，IH).
氮-(3-氟-苯甲基)-4-吡啶-2-基-苯基)-乙酰胺的合成：(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酸(0.2gm0.9mmole)，3-氟苄胺(0.14ml，1.1mmole)，PyBOP(0.57gm，1.1mmole)和DIEA(0.36ml，2.2mmole)溶于DMF中，并搅拌反应过夜。然后将反应混合物投入水中，通过过滤及在水-甲醇中的重结晶得到固体产物(0.13gm，45％)；H1-NMR INOVA-500(DMSO J6)δ3.563(s，2H)，4.305(d，J＝6.0Hz，2H)，7.032-7.095(m，3H)，7.332-7.360(m，2H)，7.404(d，J＝8.0Hz，2H)，7.874(t，J-7.0Hz，IH)，7.948(d，J＝8.0Hz，IH)，8.034(d，J＝8.0Hz，2H)，8.659(d，J＝4.Hz，2H).MS(m/z)321.2(M+H)+.
化合物13和24的合成
吡啶基衍生物，化合物13，KX1-316和化合物24，KX1-327的合成在方案4中展示。首先酰胺通过EDCI的偶联而形成，产生酰胺5。接着，Suzuki3-或4-吡啶硼酸相连。利用氮苯环的碱性性质可以从余下的原材料中纯化产物。用1N HCl可以将产物引入水相而与原材料分离。经过几种有机物冲洗，水层被酸化，产物用乙酸乙酯萃取。这种提纯方法很有效，可以不用使用色谱法。
KX1-316(化合物13)
带有两个冷凝器的火焰干燥的50ml圆底烧瓶充满氩气。当二甲氧基乙烷15mL和1mL2M碳酸钾加热到45°时，氩气便产生气泡而穿过溶液。1小时后，加入溴代酰胺(240mg，0.7475mmol)和3-吡啶硼酸(92mg，1.1eq)。再过一小时后，加入Pd(PPh3)4(43mg5mo1％)。加热65-75°C反应48小时。溶剂倒入圆底烧瓶，剩余的残余物用乙酸乙酯清洗。合并溶剂并在在真空中除去溶剂。剩余物溶于20mL1N HCl并用乙酸乙酯(3X10mL)冲洗。该酸层用2N NaOH和饱和碳酸氢钠碱化到PH为8-9。然后水层用乙酸乙酯(3x20mL)清洗。合并溶剂萃取物，用硫酸钠干燥然后在真空中除去。余留物用硅胶吸附塔(1∶1DCM∶EtOAc)纯化而生成90mg目的产物(38％产率)。TLC，Rf0.2(1∶1DCM∶EtOAc).LCMS321.3(m+H)640.8(2m+Na)662.9(2M+Na).1HNMR(500MHz，DMSO)3.54(s，2H)4.29(d，6.0Hz，2H)7.00-7.08(m，3H)7.34(q，8.0Hz，IH)7.40(d，10.0Hz，2H)7.47(dd，6.0Hz，10.0Hz，IH)7.66(d，10.0Hz，2H)8.05(dt，2.5Hz510.0Hz，IH)8.55(dd，2.0Hz，6.0Hz，IH)6.40(t，7.0Hz，IH)8.78(d，2.5Hz，IH).
KX1-327(化合物24)
带有两个冷凝器的火焰干燥的50ml圆底烧瓶充满氩气。当15mL二甲氧基乙烷和1mL2M碳酸钾加热到45°时，氩气便产生气泡而穿过溶液。1小时后，加入溴代酰胺(150mg，0.4672mmol)和4-吡啶硼酸(57mg，1eq)。再过一小时后，加入Pd(PPh3)4(27mg，5mol％)。在65-75°C下，加热反应72小时。溶剂倒入圆底烧瓶，剩余的残余物用乙酸乙酯清洗。合并溶剂并在在真空中除去溶剂。剩余物溶于20mL1N HCl并用乙酸乙酯(3X10mL)冲洗。该酸层用2N NaOH和饱和碳酸氢钠碱化到PH为8-9。然后水层用乙酸乙酯(3X20mL)清洗。合并移动相萃取物，用硫酸钠干燥然后在真空中除去溶剂而生成71mg目的产物(48％产率)。TLC，Rf0.2(1：IDCMEtOAc).LCMS321.3(m+H).1HNMR(500MHz，DMSO)3.56(s，2H)4.29(d，6.0Hz，2H)7.04(m，3H)7.34(q，6.5Hz，IH)7.42(d，8.0Hz，2H)7.69(d，6.0Hz，2H)7.75(d，8.5Hz，2H)8.61(d，6.0Hz，2H)8.64(t，5.5Hz，IH).
方案4
Figure BDA00003076938201101
试剂：i)3-氟苄胺(1.1eq)，EDCI(1.1eq)，HOBT(I.Oeq)，DIEA(1.1eq)，88％产率.ii)3(或4-吡啶硼酸(1.1eq)，Na2CO3(1.3eq)，Pd(PPh3)4(5mol％)，二甲氧基乙烷，2M Na2CO3(2eq)。KX1-316(X1＝N，X2＝C)38％，KX1-327(X1＝C，X2＝N)47％.
化合物14，2-[6-(3-氯-苯基-吡啶)-3-基]-氮-(3-氟-卞 基)-乙酰胺的合成，KX1-317
2-(3-氯-苯基)-吡啶-5-乙酸的合成：2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm，1.21mmole)，3-氯苯基硼酸(0.2gm，1.3mmole)和50％水润湿的10％钯碳(0.08gm，0.036mmole Pd)加入10ml5∶1的水异丙醇混合物中，然后将3ml Na2CO3(0.15gm，1.4mmole)水溶液加入上述混合物中，该反应在65-70℃下反应过夜，反应冷却到室温，用20ml的70∶15∶1的1-PrOH/H2O/10％NaOH溶液稀释，并过滤。催化剂用上述20ml混合物洗三次。滤液在真空干燥器中干燥，不经过提纯的粗品混合物在下一步被使用。
2-[6-(3-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺的合成：在上步反应得到的粗品混合物中，加入3-氟苄胺(0.15gm，1.2mmole)，PyBOP(0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.32gm，2.6mmole)，并在DMF中搅拌反应过夜。然后将反应混合物投入水中，通过过滤和在水-甲醇(0.02gm，6％在两步中)溶液中重结晶得到固体产物。H′-NMR INOVA-500(DMSOd6)δ3.611(s，2H)，4.314(d，J＝6.0Hz，2H)，7.048-7.106(m，3H)，7.364(m，IH)，7.500-7.545(m，2H)，7.808(dd，J＝8.0，2.0Hz，IH)，7.997(d，J＝8.0Hz，IH)，8.046(d，J＝8.0Hz，IH)，8.126(d，J＝2.0Hz，IH)，8.578(s，IH)，8.699(bs，IH).MS(m/z)355.2(M+H)+.
化合物14，2-[6-(乙基-苯基)-吡啶-3-基]-氮-(3-氟-苯甲基)- 乙酰胺的合成，KX1-318
2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(3-氟苯甲基)-乙酰胺的合成：2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm1.21mmole)，3-氟苄胺(0.15ml1.2mmole)，PyBOP(0.0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.43ml，2.6mmole)溶于DMF中，搅拌反应过夜。然后将反应混合物投入水中，通过过滤和在水-甲醇中的重结晶得到固体产物(0.3gm，85％)；H1-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.562(s，2H)，4.429(d，J＝6.5Hz，2H)，5.868(s，IH)，6.929-7.015(m，3H)，7.300-7.333(m，2H)，7.668(dd，J＝8，2.5Hz，IH)，8.280(d，J＝2.5Hz，IH).
2-[6-(4-乙基-苯基)-吡啶-3-基]-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺的合成：2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(-氟-苯甲基)-乙酰胺(0.125gm，0.5mmole)和4-乙基苯硼酸(0.083gm，0.55mmole)溶于二甲氧基甲烷(DME)中，溶于5ml水中的Na2CO3(0.11gm，1mmole)溶液加入DME溶液中，然后将溶液脱气30min(氩气通过溶液，第一个5分钟采用真空)，加入Palladiumtetrakistriphenylphosphine(0.029gm，0.025mmole)，再脱气15min，回流24小时。反应冷却到室温，过滤。固体产物用乙酸乙酯清洗；有机层干燥，蒸发。余留物用乙酸乙酯/己烷3∶2进行层析分离。最终得到白色固体产物(0.08gm，47％)。H1-NMRINOVA-500(DMSO d6)δ1.228(t，J＝7.5Hz，3H)，2.669(q，J＝7.5Hz，2H)，3.590(s，2H)，4.321(d，J＝6Hz，2H)，7.053-7.113(m，3H)，7.324-7.375(m，3H)，7.766(dd，J＝9.0，2.0Hz，IH)，7.887(d，J＝8.5Hz，IH)，7.994(d，J＝8.0Hz，2H)，8.548(s，IH)，8.696(1；，J＝5.5Hz，IH).MS(m/z)349.3(M+H)+.
化合物16，氮-(3-氟-卞基)-2-(2-氟-联苯-4-基)-乙酰 胺的合成，KX1-319
2-氟-联苯-4-醛基的合成：4-溴基-2-氟-联苯(2gm，8mmole)溶于20毫升无水的四氢呋喃，THF。通过氩气(Ar)冷却到78℃，在10min中内，酌滴加入2.5M(3.5ml，8.8mmole)的正丁基锂，搅拌反应1hr，然后加入无水的DMF(，0.68ml，8.8mmole)，搅拌反应1小时，接着在4小时内加热到室温。用水中止反应，用醚萃取，醚通过干燥和蒸发除去。该产物化合物用9∶1己烷/乙酸乙酯纯化而得到白色固体产物(1gm，62.5％)；H1-NMR INOVA-500(CDCl3)δ7.416-7.495(m，3H)，7.581-7.661(m，4H)，7.723(d，J＝8.0Hz，IH)，9.991(s，IH).
(2-氟-联苯-4-基)-甲醇的合成：2-氟-联苯-4-醛基(1gm，，5mmole)，NaBH4溶于乙醇中，搅拌反应2小时，加入10％NaOH，乙醇通过蒸发除去。该反应混合物使用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取物用Na2SO4干燥，然后经过蒸发得到白色固体产物(0.8gm，80％)。H1-NMR INOVA-500(CDCl3)δ2.266(s，IH)，4.683(s，2H)，7.142-7.168(m，2H)，7.339-7.442(m，4H)，7.519-7.535(m，2H).
(2-氟-联苯-4-基)-乙酸的合成：(2-氟-联苯-4-基)-甲醇(0.75gm，3.7mmole)溶于20ml DCM中，使用冰/甲醇冷却，然后加入三乙胺(0.55ml，4.0mmole)，接着在5分钟内，酌滴加入甲烷磺酰氯(0.3ml，4.0mmole)。在室温下搅拌反应直到TLC显示原材料消耗完(2小时)。反应结束之后，反应混合物用水，饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液清洗，使用Na2SO4干燥并蒸发生成黄色油，该黄色油溶于25ml70％乙醇，然后加入KCN(0.4gm，6mmole)，将此混合物加热回流过夜。乙醇被蒸发；固体用50ml水清洗并过滤。固体溶于20ml乙醇，然后加入cone.H2SO4，再回流过夜；溶液使用200ml碎冰冷却到室温。通过真空过滤得到固体产物，将固体产物悬浮于25ml30％NaOH，在回流温度下加热24小时，然后冷却到室温，用DCM和乙酸乙酯清洗。水层用cone.HCl酸化，用乙酸乙酯萃取然后通过蒸发除去；残余物从异丙醇-水中结晶而得到白色固体产物(0.15gm，18％在3步中)H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.672(s，2H)，7.191-7.254(m，2H)，7.389-7.560(m，6H)，12.494(s，IH).
氮-(3-氟-苯甲基)-2-(2-氟联苯-4-基)-乙酰胺的合成：(2-氟-联苯-4-基)-乙酸(0.12gm，0.5mmole)，3-氟苄胺(0.0.8ml，0.6mmole)，PyBOP(0.34gm，0.6mmole)和DIEA(0.22ml，1.3mmole)溶于DMF中，并搅拌反应过夜。然后将反应混合物投入水中，通过过滤及在水-甲醇中的重结晶得到固体产物(0.140gm，83％)；H！-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.580(s，2H)，4.316(d，J＝5.5Hz，2H)，7.037-7.110(m，3H)，7.210-7.247(m，2H)，7.343-7.372(m，2H)，7.457-7.50l(m，3H)，7.544(d，J＝8.0Hz，2H)，8.660(t，J＝6.0Hz，IH).MS(m/z)338.1(M+H)+.
化合物17，氮-(3-氟-卞基)-2-[6-(4-氟-苯基)-嘧啶-3- 基]-乙酰胺的合成，KX1-320
2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(3-氟苯甲基)-乙酰胺的合成：2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm，1.21mmole)，3-氟苄胺(0.15ml，1.2mmole)，PyBOP(0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.43ml，2.6mmole)溶于DMF中，并搅拌反应过夜。然后将反应混合物投入水中，通过过滤及在水-甲醇中的重结晶得到固体产物。(0.3gm，85％)；H！-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.562(s，2H)，4.429(d，J＝6.5Hz，2H)，5.868(s，IH)，6.929-7.015(m，3H)，7.300-7.333(m，2H)，7.668(dd，J＝8，2.5Hz，IH)，8.280(d，J＝2.5Hz，IH).
氮-(3-氟-苯甲基)-2-[6-(4-氟苯基)-吡啶-3-基]-乙酰胺的合成法：2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(-氟-苯甲基)-乙酰胺(0.093gm，0.33mmole)和4-氟苯硼酸(0.052gm，0.37mmole)溶于DME中。溶于5ml水中的Na2CO3(0.11gm，1mmole)溶液加入DME溶液中，然后将溶液脱气30min(氩气从溶液穿过和第一个5分钟采用真空)，加入Palladiumtetrakistriphenylphosphine(0.016gm，0.015mmole)，再脱气15min，回流24小时。反应冷却到室温，过滤。固体产物用乙酸乙酯清洗；有机层干燥，蒸发。余留物用乙酸乙酯/己烷3∶2进行层析分离。接着从甲醇-水中结晶而得到白色固体产物(0.013gm，12％)。H*-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.587(s，2H)，4.306(d，J＝5.0Hz，2H)，7.041-7.099(m，3H)，7.295-7.363(m，3H)，7.777(d，J＝7.5，IH)，7.913(d，J＝8.0Hz，IH)，8.119(s，2H)，8.546(s，IH)，8.702(s，IH).MS(m/z)339.2(M+H)+.
化合物18，氮-(3-氟卞基)-2-[6-(3-氟-苯基)-嘧啶-3-基] -乙酰胺的合成，KX1-321
2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺的合成：2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm，1.21mmole)，3-氟苄胺(0.15ml，1.2mmole)，PyBOP(0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.43ml，2.6mmole)溶于DMF中，并搅拌反应过夜。然后将反应混合物投入水中，通过过滤及在水-甲醇中的重结晶得到固体产物。(0.3gm，85％)；H1-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.562(s，2H)，4.429(d，J＝6.5Hz，2H)，5.868(s，IH)，6.929-7.015(m，3H)，7.300-7.333(m，2H)，7.668(dd，J＝8，2.5Hz，IH)，8.280(d，J＝2.5Hz，IH).
氮-(3-氟-苯甲基)-2-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰胺的合成：2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺(0.125gm，0.5mmole)和3-氟苯硼酸(0.08gm，0.55mmole)溶于DME中。溶于5ml水中的Na2CO3(0.11gm，1mmole)溶液加入DME溶液中，然后将溶液脱气30min(氩气从溶液穿过，第一个5分钟采用真空)，加入Palladiumtetrakistriphenylphosphine(0.029gm，0.025mmole)，再脱气15min，回流24小时。反应冷却到室温，过滤。固体产物用乙酸乙酯清洗；有机层干燥，蒸发。余留物用乙酸乙酯/己烷3∶2进行层析分离。接着从甲醇-水中结晶而得到白色固体产物(0.075gm，45％％)。H1-NMRINOVA-500(DMSO d6)δ3.614(s，2H)，4.318(d，J＝6.0Hz，2H)，7.053-7.099(m，3H)，7.273(t，J＝9.0Hz，IH)，7.367(q，J＝7.0Hz，IH)，7.542(q，J＝7.0Hz，IH)，7.812(d，J＝8.0Hz，IH)，7.891(d，J＝10.0Hz，IH)，7.942(d，J＝7.5Hz，IH)，7.992(d，J＝8.0Hz，IH)，8.583(s，IH)，8.717(s，IH).MS339.2(M+H)+.
化合物19，2-[6-(3-乙氧基-苯基)嘧啶-3-基]-氮-(3-氟- 卞基)-乙酰胺的合成，KX1-322
2-(6-氯-吡啶-3-基-)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺的合成：2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm，1.21mmole)，3-氟苄胺(0.15ml，1.2mmole)，PyBOP(0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.43ml，2.6mmole)溶于DMF中，并搅拌反应过夜。然后将反应混合物投入水中，通过过滤及在水-甲醇中的重结晶得到固体产物。(0.3gm，85％)；H1-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.562(s，2H)，4.429(d，J＝6.5Hz，2H)，5.868(s，IH)，6.929-7.015(m，3H)，7.300-7.333(m，2H)，7.668(dd，J＝8，2.5Hz，IH)，8.280(d，J＝2.5Hz，IH).
氮-(3-氟-苯甲基)-2-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰胺的合成：2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(-氟-苯甲基)-乙酰胺(0.15gm，0.54mmole)和3-乙氧基苯硼酸(0.096gm，0.6mmole)容于DME中。容于5ml水中的Na2CO3(0.11gm，1.08mmole)溶液加入DME溶液中，然后将溶液脱气30min(氩气从溶液穿过，第一个5分钟采用真空)，加入Palladiumtetrakistriphenylphosphine(0.031gm，0.027mmole)，再脱气15min，回流24小时。反应冷却到室温，过滤。固体产物用乙酸乙酯清洗；有机层干燥，蒸发。余留物用乙酸乙酯/己烷3∶2进行层析分离。接着从甲醇-水中结晶而得到白色固体产物(0.03gm，17％)。H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ1.366(t，J＝7.0Hz，3H)，3.591(s，2H)，4.110(q，J＝7.0Hz，2H)，4.312(d，J＝5.5Hz，2H)，6.985(d，J＝7.5Hz，IH)，7.048-7.105(m，3H)，7.342-7.402(m，2H)，7.621(m，2H)，7.770(d，J＝7.0Hz，IH)，7.826(d，J＝8.0Hz，IH)，7.942(d，J-7.5Hz，IH)，8.550(s，IH)，8.701(s，IH).MS(m/z)365.2(M+H)+.
化合物20，4-{5-[(3-氟-卞基氨甲酰基)-甲基)-吡啶-2- 基}-苯甲酸的合成，KX1-323
2-(6-氯-吡啶-3-基-)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺的合成法：2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm，1.21mmole)，3-氟苄胺(0.15ml，1.2mmole)，PyBOP(0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.43ml，2.6mmole)溶于DMF中，并搅拌反应过夜。然后将反应混合物投入水中，通过过滤及在水-甲醇中的重结晶得到固体产物。(0.3gm，85％)；H1-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.562(s，2H)，4.429(d，J＝6.5Hz，2H)55.868(s，IH)，6.929-7.015(m，3H)，7.300-7.333(m，2H)，7.668(dd，J＝8，2.5Hz，IH)，8.280(d，J＝2.5Hz，IH).
氮-(3-氟-苯甲基)-2-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰胺的合成法：2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺(0.15gm，0.54mmole)和4-羧基苯硼酸(0.096gm，0.6mmole)溶于DME中。溶于5ml水中的Na2CO3(0.11gm，1.08mmole)容液加入DME溶液中，然后将溶液脱气30min(氩气从溶液穿过，第一个5分钟采用真空)，加入Palladiumtetrakistriphenylphosphine(0.031gm，0.027mmole)，再脱气15min，回流24小时。反应冷却到室温，过滤。固体产物用乙酸乙酯和10％NaOH清洗；水层用乙酸乙酯清洗几遍，酌滴加入含有乙酸乙酯的1％HCl，每加入一滴HCl都要摇晃，使反应物中和。乙酸乙酯被蒸发。接着从甲醇-水中结晶而得到白色固体产物(0.07gm，40％)。H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.625(s，2H)，4.318(d，J＝5.5Hz，2H)，7.053-7.111(m，3H)，7.376(q，J＝7.0Hz，IH)，7.8341(d，J＝8.0，IH)，8.015-8.063(m，3H)，8.206(d，J＝8.0Hz，IH)，8.613(s，IH)，8.724(t，J＝5.5，IH).MS(m/z)365.3(M+H)+.
化合物21，2-[6-(2-乙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氮-(3- 氟-卞基)-乙酰胺的合成，KX1-324
2-(6-氯-吡啶-3-基-)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺的合成：2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm，1.21mmole)，3-氟苄胺(0.15ml，1.2mmole)，PyBOP(0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.43ml，2.6mmole)溶于DMF中，并搅拌反应过夜。然后将反应混合物投入水中，通过过滤及从水-甲醇中的重结晶得到固体产物。(0.3gm，85％)；H1-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.562(s，2H)，4.429(d，J＝6.5Hz，2H)，5.868(s，IH)，6.929-7.015(m，3H)，7.300-7.333(m，2H)，7.668(dd，J＝8，2.5Hz，IH)，8.280(d，J＝2.5Hz，IH).
2-[6-(2-乙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氮-(3-氟-卞基)-乙酰胺的合成法：2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(-氟-苯甲基)-乙酰胺(0.15gm，0.54mmole)和2-乙氧基苯硼酸(0.096gm，0.6mmole)溶于DME中。溶于5ml水中的Na2CO3(0.11gm，1.08mmole)溶液加入DME溶液中，然后将溶液脱气30min(氩气从溶液穿过，第一个5分钟采用真空)，加入Palladiumtetrakistriphenylphosphine(0.031gm，0.027mmole)，再脱气15min，回流24小时。反应冷却到室温，过滤。固体产物用乙酸乙酯清洗；有机层干燥，蒸发。余留物用乙酸乙酯/己烷2∶1进行层析分离。接着从甲醇-水中结晶而得到白色固体产物(0.075gm，40％)。H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ1.339(t，J-7.0Hz，3H)，3.581(s，2H)，4.112(q，J＝7.0Hz，2H)，4.322(d，J＝5.5Hz，2H)57.032-7.135(m，5H)57.358-7.387(m，2H)57.703(d，J＝7.0，IH)37.748(d，J＝7.0Hz5IH)，7.871(d5J＝7.0Hz，IH)58.548(s5IH)58.725(s，IH).MS(m/z)365.2(M+H)+.
化合物22，2-[6-(4-乙氧基-苯基)嘧啶-3-基]-氮-(3-氟- 卞基)-乙酰胺的合成，KX1-325
2-(6-氯-吡啶-3-基-)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺的合成：2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm，1.21mmole)，3-氟苄胺(0.15ml，1.2mmole)，PyBOP(0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.43ml，2.6mmole)溶于DMF中，并搅拌反应过夜。然后将反应混合物投入水中，通过过滤及从水-甲醇中的重结晶得到固体产物。(0.3gm，85％)；H1-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.562(s，2H)，4.429(d，J＝6.5Hz，2H)，5.868(s，IH)56.929-7.015(m，3H)57.300-7.333(m，2H)57.668(dd5J＝8，2.5Hz，IH)，8.280(d，J＝2.5Hz5IH).
2-[6-(4-乙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氮-(3-氟-卞基)-乙酰胺的合成：2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺(0.15gm，0.54mmole)和4-乙氧基苯硼酸(0.096gm，0.6mmole)溶于DME中。溶于5ml水中的Na2CO3(0.11gm，1.08mmole)溶液加入DME溶液中，然后将溶液脱气30min(氩气从溶液穿过，第一个5分钟采用真空)，加入Palladiumtetrakistriphenylphosphine(0.031gm，0.027mmole)，再脱气15min，回流24小时。反应冷却到室温，过滤。固体产物用乙酸乙酯清洗；有机层干燥，蒸发。余留物用乙酸乙酯/己烷2∶1进行层析分离。接着从甲醇-水中结晶而得到白色固体产物(0.08gm，42％)。H！-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ1.357(t，J＝7.0Hz，3H)53.564(s52H)54.090(q，J＝7.0Hz52H)，4.309(d，J＝6.0Hz，2H)，7.012-7.103(m，5H)，7.361(q，J＝7.0Hz，IH)，7.726(d，J＝8.0Hz，IH)57.842(d5J＝8.0Hz，IH)58.012(d5J＝8.5Hz52H)，8.503(s，IH)58.686(s，IH).MS(m/z)365.2(M+H)+.
化合物22，HCL2-[6-(4-乙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氮 -(3-氟-卞基)-乙酰HCl的扩大合成，KX1-325HCl
2-氯吡啶-5-乙酸(6.0gm，34mmole)，3-氟苄胺(4.5ml，34mmole)，PyBOP(18gm，36mmole)和DIEA(12.5ml，75mmole)溶于DMF中，并搅拌反应过夜。然后将反应混合物投入水中，通过过滤及从水-甲醇中的重结晶得到固体产物。(6.3gm，70％)；H！-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.562(s，2H)，4.429(d，J＝6.5Hz，2H)，5.868(s，IH)，6.929-7.015(m，3H)，7.300-7.333(m，2H)37.668(dd，J＝8，2.5Hz，IH)，8.280(d，J＝2.5Hz，IH)。
2-[6-(4-乙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氮-(3-氟-卞基)-乙酰胺的合成：2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺(4.8gm，17.2mmole)和4-乙氧基苯硼酸(3.14gm，18.9mmole)容于DME中。溶于15ml水中的Na2CO3(3.6gm，34.4mmole)溶液加入DME溶液中，然后将溶液脱气30min(氩气从溶液穿过，第一个5分钟采用真空)，加入Palladiumtetrakistriphenylphosphine(0.99gm，0.86mmole)，再脱气15min，回流过夜。反应冷却到室温，过滤。固体产物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液清洗；然后从甲醇中结晶而得到白色固体产物(4.8gm)。
在温和加热的条件下，4.6gm游离的胺溶于50ml乙醇中，然后加入25ml溶于乙酸乙酯的4N HCl，溶液浓缩到20ml，接着用100ml冷乙酸乙酯稀释，形成的固体，用多量的乙酸乙酯(50x2)洗滤，最后干燥目的产物(4.3gm，65)；H！-NMRINOVA-500(DMSO d6)δ1.386(t，J＝7.0Hz，3H)，3.822(s，2H)，4.179(q，J＝7.0Hz，2H)，4.339(d，J＝6.0Hz，2H)，7.074-7.182(m，5H)，7.374(m，IH)，8.106(d，J＝8.0Hz，IH)，8.263(d，J＝8.0Hz，IH)，8.312(s，2H)，8.718(s，IH)，8.981(s，IH).MS(m/z)365.2(M+H)+.
游离碱的熔点：0.1gm HCl盐与10ml20％NaOH搅拌反应10min；固体从乙醇水中结晶出来，在100℃烘箱中干燥2小时。测定游离碱的熔点为173-176℃。
化合物23，氮-(，3-氟-卞基)-2-[6-(4-甲基磺-苯基)-吡啶- 3-基]-乙酰胺的合成，KX1-326
2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺的合成：2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm，1.21mmole)，3-氟苄胺(0.15ml，1.2mmole)，PyBOP(0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.43ml，2.6mmole)溶于DMF中，并搅拌反应过夜。然后将反应混合物投入水中，通过过滤及从水-甲醇中的重结晶得到固体产物(0.3gm，85％)；H1-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.562(s，2H)，4.429(d，J＝6.5Hz，2H)，5.868(s，IH)，6.929-7.015(m，3H)，7.300-7.333(m，2H)，7.668(dd，J＝8，2.5Hz，IH)，8.280(d，J＝2.5Hz，IH).
氮-(3-氟-苯甲基)-2-[6-(4-甲基磺-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰胺的合成：2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺(0.15gm，0.54mmole)和4-甲基磺苯硼酸(0.12gm，0.6mmole)溶于DME中。溶于5ml水中的Na2CO3(0.11gm，1.08mmole)溶液加入DME溶液中，然后将溶液脱气30min(氩气从溶液穿过，第一个5分钟采用真空)，加入Palladiumtetrakistriphenylphosphine(0.031gm，0.027mmole)，再脱气15min，回流24小时。反应冷却到室温，过滤。固体产物用乙酸乙酯清洗；有机层干燥，蒸发。余留物用乙酸乙酯/己烷2∶1进行层析分离，接着从甲醇-水中结晶而得到白色固体产物(0.02gm，10％)；H′-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.341(s，3H)，3.635(s，2H)，4.315(d，J＝7.0Hz，2H)，7.047-7.110(m，3H)，7.366(q，J＝9.0Hz，IH)，7.857(d，J＝8.5Hz，IH)，8.027-8.081(m，3H)，8.343(d，J＝10.5Hz，2H)，8.631(s，IH)，8.731(s，IH).MS(m/z)399.2(M+H)+.
化合物24，KX1-327和化合物26，KX1-357的合成法
此合成法在方案5中展示。
化合物24，KX1-327HCl
75mL1，2-二甲氧基乙烷和16mL2M碳酸钠溶液加热到50℃并伴随氩气流通过溶剂而使该溶液彻底地脱气。5.00g4-溴苯乙酰胺(5，15.6mmol)和1.95克4-吡啶硼酸(1.00eq)加入反应体系，继续脱气1小时。加入四(三苯基膦)钯(5mol％)，反应回流24小时。反应冷却后，加入到300mL蒸馏水中，过滤产生5.014g粗制品。这种粗制品溶于以1∶1混合的1N HCl和乙酸乙酯中。除去有机层，水层用EtOAc再洗两次。然后水层用固体碳酸氢钠碱化到pH7.5。然后将水层用300mlEtOAc萃取三次而得到约3.25g的半纯品。游离碱的纯晶体是在温和加热和超声处理的条件下，通过在最低量乙酸乙酯中溶解200mg半纯品而得到的。己烷加入溶液直至溶液变浑浊，接着加热直到溶液变澄清。随着更多己烷的加入，加热也随着重复多次。在密封的容器中，清液静置过夜。通过己烷清洗和干燥，生成约50mg(mp145-1460C)的白色晶体。产物的其余部分溶于乙醇，加入两种等量的盐酸(1.1M在EtOAc中)。1小时后，乙醇被除去，产物在40℃溶于最少量的乙醇中。加入EtOAc直到溶液变浑浊。静置溶液，目的产物结晶的生成白色晶体。晶体被滤出，并用EtOAc清洗，接着干燥，产量为2.4克(，总产率为48％)；LCMS321.3(m+H).1HNMR(500MHz，DMSO)3.61(s，2H)4.29(d，7.5Hz，2H)7.04(m，3H)7.34(q，9.5Hz，IH)7.50(d，10.5Hz52H)7.95(d，10.5Hz，2H)8.24(d，8.0Hz，2H)8.70(s.IH)8.87(d，8.0Hz，2H).
47.0mg KX1-327溶于5mL DCM中，加入间-氯过氧苯甲酸(35.0mg，1.4eq)。搅拌反应13个小时。反应用5ml饱和碳酸氢钠洗三次，用硫酸钠干燥并浓缩生成45mg黄色固体。NMR显示产物包含大约15％的杂质，该杂质可能是间-氯苯甲酸(或过氧化物)。固体在5mL DCM中重新溶解，用5mL饱和碳酸氢钠清洗三次，用硫酸钠干燥并浓缩生成26mg黄色固体的目的产物；LCMS337.2(M+H)，672.9(2M+H)，694.8(2M+Na).1HNMR(400MHz，DMSO)3.54(s，2H)54.28(d，6.0Hz52H)57.00-7.08(m，3H)57.34(q，8.0Hz，IH)57.40(d，8.4Hz，2H)，7.72(d，8.4Hz，2H)，7.75(d，7.2Hz52H)58.24(d，8.4Hz，2H)58.63(t55.6Hz，IH).
方案5
Figure BDA00003076938201221
4-溴苯乙酸(6.00g，47.9mmol)在氩气环境下溶于40毫升无水二氯甲烷，在冰浴中冷却。加入3-氟卞胺(1.00eq)，乙酸/卞胺盐将发生沉淀。加入更多的二氯甲烷(20mL)，接着加入DIEA(2.2eq)，HOBT(1.0eq)和EDCI(1.1eq)。大约2小时后，固体破碎，4小时后，通过TLC检测，反应结束。接着反应用200mL二氯甲烷和200mL1N盐酸稀释。通过在分液漏斗中的摇振，形成一种乳剂。乳剂被分成两份，接着除去二氯甲烷。在每份中加入500mL乙酸乙酯和300mL1N HCl。有机层用1N HCl多洗两次，再用300mL饱和碳酸氢钠和200mL饱和氯化钠洗三次。合并每份提取物中的有机层，并用硫酸钠干燥，除去溶剂得到13.12g目的产物(85％产率)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)3.58(s，2H)，4.45(d，6.0Hz，2H)，5.70(bs，IH)6.93(m，3H)，7.16(d，8.1Hz，2H)，7.26(m，IH)7.48(d，8.1Hz，2H).
化合物25的合成，KX1-329
如在方案6所示，5-羟-2-甲基吡啶转变为三氟甲磺酸，6，接着通过反应得到5-苯基-2-甲基吡啶。甲基吡啶，7，去质子化同n-丁基锂被加到碳酸乙酯溶液中。皂化反应后，酰胺同PyBOP偶联而生成目的产物。
5-羟-2-甲基吡啶(3.00g，27.5mmol)溶于15mL无水吡啶中，冷却到0°C。在3分钟内，酌滴加入三氟甲磺酐(7.76g，1.1eq)。加入三氟甲磺酐后，反应从冰浴移开，并搅拌6hr。采用真空中抽干，浓缩体积到8mL，用50mL蒸馏水稀释，接着用75mL EtOAc抽提。有机层用1N HCl(3X50mL)清洗，用硫酸钠干燥并在真空中除去有机而生成2.78g(42％)的琥珀油(6)；LCMS242.1(m+H).1HNMR(400MHz，CDCl3)2.58(s，3H)7.26(d，8.4Hz，IH)7.52(dd，2.8Hz，8.4Hz，IH)8.47(d，2.8Hz，IH).
带有两个冷凝器的火焰干燥的50mL圆底烧瓶充满氩气。当二甲氧基乙烷25mL和6mL2M碳酸钠加热到45°时，氩气便产生气泡而穿过溶液。1小时后，加入吡啶基三氟甲磺酸(6)(1.538g，6.382mmol)和苯基硼酸(856mg，1.1eq)。再过一小时后，加入Pd(PPh3)4(370mg5mol％)。加热到65-75°C反应48小时。溶剂倒入圆底烧瓶，剩余的残余物用乙酸乙酯清洗。合并溶剂并在在真空中除去溶剂。剩余物用硅胶层析法纯化(hexanes：EtOAc)而生成702mg目的产物7(65％产率)。LCMS170.2(m+H).1HNMR(400MHz，CDCl3)3.60(s，3H)7.22(d，8.0Hz，IH)7.38(t，7.2Hz，IH)7.46(t，7.2Hz，2H)7.56(d，8.0Hz，2H)7.77(dd，2.4Hz，8.0Hz，IH)8.73(d，2.4Hz，IH).
5-苯基-2-甲基吡啶(7，20mg，1.223mmol)在通氩气的条件下，溶于在火焰干燥玻璃器皿中的新蒸馏净化的四氢呋喃中。放于在干冰/丙酮中20分钟，使之冷却到-78°C。在5分钟内，酌滴加入N-正丁基锂(0.485mL，1.0eq)。通过一小管，在溶液中加入碳酸乙酯(1.5eq)的四氢呋喃溶液。溶液搅拌反应2hr，然后酌滴加入甲醇终止反应。加入1N氢氧化钠(1mL)，接着在在真空中除去有机溶剂。余下的水溶液用乙醚提取(3X15mL)。合并有机层，用硫酸钠干燥，接着在真空中除去而得到208mg8(71％yield)。1HNMR(500MHz，CDCl3)1.30(m，3H)2.61(s，2H)4.20(m，3H)7.22(d，8.0Hz，IH)7.38(t，7.5Hz5IH)7.48(t，7.5Hz，2H)7.58(m，2H)7.78(dd，2.5Hz，8.0Hz，IH)8.73(d，2.5Hz，IH).
乙酯8(208mg，0.86mmol)溶于5mL THF中。加入1N NaOH(约1mL)，在35°C水浴中反应过夜。反应物缩减到1mL，接着用1N HCl酸化而出沉淀出目的产物。用倾析法，分离出沉淀物，在真空中干燥而得到54mg(30％yield)的9。LCMS214.1(m+H)236.0(m+Na).1HNMR(400MHz，CD3OD)3.64(s，2H)7.24-7.28(m，4H)7.25(t，8.4Hz，2H)7.52(d，8.4Hz52H)7.87(dd52.0Hz，8.0Hz，IH)8.53(d，2.0Hz5IH).；
羧酸9(54mg，0.232mmol)，3-氟卞胺(1.1eq)和PyBOP(1.1eq)溶于3毫升无水DMF中。10分钟后，加入DIEA(1.1eq)，搅拌反应过夜。在真空中除去DMF，剩余物溶于甲醇，然后从甲醇/水中结晶出明亮的，针形晶体产物，44mg化合物25，KX1-329(55％)；TLC5Rf0.2(，1：IDCMrEtOAc).LCMS321.2(m+H)5343.1(m+Na)，662.9(2m+Na).1HNMR(400MHz5CDCl3)3.82(s，2H)54.46(d，8.8Hz，2H)，6.91(t59.2Hz52H)6.99(d，7.6Hz，IH)57.25(t，8.4Hz，2H)57.34(d，8.0Hz，2H)7.40(tt，1.2Hz57.2Hz52H)7.55(d57.6Hz52H)7.80(b，IH)7.86(dd52.0Hz57.6Hz5IH)8.73(d，2.0Hz5IH).
方案6
Figure BDA00003076938201251
试剂：i)Tf2O，吡啶(43％)。ii)苯基硼酸(1.1eq)，Na2CO3(1.3eq)，Pd(PPh3)4(5mol％)，二甲氧基乙烷，2M Na2CO3(2eq)(65％层析法后，iii)n-正丁基锂(1.0eq)，碳酸二乙酯(1.5eq)，无水THF。iv)LiOH，THF3OC(结晶后18％)，v)3-氟卞胺(1.1eq)，PyBOP(1.1eq)，DIEA(1.1eq)，DMF(55％产率)。
化合物27，2-[6-(4-乙氧基-苯基)-1-氧-吡啶-3-基]-氮- (3-氟-卞)-乙酰胺的合成，KX1-358
0.13gm固体间氯过氧苯甲酸加入溶于80ml DCM中的冰预冷的0.2gm2-(6-氯-吡啶-3-基-)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺溶液中。搅拌反应过夜，然后反应产物用饱和碳酸氢钠溶液清洗，用硫酸钠干燥，在真空条件下蒸发使产物干燥，接着用乙酸乙酯进行层析(silica gel)，然后用含10％甲醇的乙酸乙酯继续层析最终得到0.16gm目的产物(78％)；H1-NMRINOVA-400(DMSO d6)δ1.357(t，J＝7.0Hz，3H)，3.564(s，2H)，4.090(q，J＝6.8Hz，2H)，4.309(d，J＝5.60Hz，2H)，7.012-7.103(m，5H)，7.245(d，J＝8.0Hz，IH)，7.729(m，IH)，7.529(d，J＝8.0Hz，IH)，7.800(d，J＝8.5Hz，2H)，8.225(s，IH)，8.663(t，3＝5.6Hz，IH).MS(m/z)380(M+H)+.
下列合成法，除非另作说明，试剂和溶剂都按照商业供应者的说明使用。质子和碳核磁共振波谱源于Bruker AC300或Bruker AV300分光计，质子为300MHz，碳为75MHz。光谱给出ppm值(δ)，耦合常数，J，以赫兹为单位。四甲基硅烷被用作质子光谱的内标，对于碳光谱，溶剂峰作为参考峰。质谱和LC-MS数据来源于Perkin Elmer Sciex100气压流电离(APCI)质谱仪。LC-MS分析是通过利用连有254nm紫外检测器的Luna C8(2)柱(100x4.6mm)而获得，其中，使用一种标准溶剂梯度洗脱(方法B)。薄层色谱法(TLC)的运行是利用Analtech硅胶板，并通过紫外灯(UV)，碘或20wt％磷钼酸乙醇溶液观测。高效液相层析法分析是利用带有254nm紫外检测的流行的C18柱(53x7mm，Alltech)获得的，其中，使用一种标准溶剂梯度程序(方法A)。
方法A：
Figure BDA00003076938201261
A＝含0.1v/v三氟乙酸的水溶液
B＝含0.1v/v三氟乙酸的乙腈溶液
方法B：
Figure BDA00003076938201262
A＝含0.02v/v三氟乙酸的水溶液
B＝含0.02v/v三氟乙酸的乙腈溶液
N-苯甲基-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA00003076938201271
将5-(5-溴吡啶-2(1H)-二价基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(1.039g，3.46mmol)，苯甲基胺(0.50mL，4.58mmol)和甲苯(20mL)装入烧瓶中。在氮气存在的条件下，回流反应18小时，然后放入冰箱冷却。通过过滤收集产物，用己烷清洗得到大量的明亮的白色晶体(1.018g，96％)。
4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-)-苯氧基)乙基)吗啉的合成：
Figure BDA00003076938201272
0℃下，在不断搅拌的条件下，在4-(4，4，5，5-四甲基[1，，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-石炭酸(2.55g，11.58mmol)，2-吗啉基-4-基乙醇(1.60mL，1.73g，13.2mmol)和溶于二氯甲烷(60mL)的三苯膦(3.64g，13.9mmol)溶液中酌滴加入DIAD(2.82g，13.9mmol)。反应加热到室温，搅拌过夜。反应18小时后，再加入三苯膦(1.51g，5.8mmol)，2-吗啉基-4-基乙醇(0.70mL，5.8mmol和DIAD(1.17g，5.8mmol)。在室温下，继续搅拌反应2小时，反应产物浓缩，剩余物通过瞬时色谱法(在CHCI3中的EtOAc5％到25％)而得到白色固体产物(2.855g，74％)。
化合物134的合成，KX2-391：
Figure BDA00003076938201281
氮-苯甲基-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(123mg，0.403mmol)，4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-苯氧基)乙基)吗啡(171mg，0.513mmol)和FibreCat装于带有隔膜密封和搅拌棒的10mL反应管中。然后加入乙醇，随后再加入含水碳酸钾溶液(0.60mL1.0M，0.60mmol)。密封反应管并微波加热到150℃，反应10分钟。接着冷却反应物，浓缩除去大部分乙醇，随后溶于10mL乙酸乙酯，连续的用水和饱和氯化钠溶液清洗。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到白色固体。该白色固体同乙醚研磨而得到ALB30349的白色粉末状固体(137mg，79％)：mp135-137℃；；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(d，IH，J＝2.0Hz)，7.81(dd，IH，J＝2.4Hz，J＝8.0Hz)，7.65(brs，IH)，7.49(d，2H，J＝8.8Hz)，7.37-7.20(m，6H)，7.01(d，2H，J＝8.8Hz)，4.49(d，2H，.7＝5.8Hz)，4.16(t，2H，J＝5.7Hz，3.82(s，2H)，3.78-3.72(m，4H)，2.84(t，2H，J＝5.7Hz)，2.62-2.58(m，4H)；HPLC(Method B)98.0％(AUC)，tR＝1.834min.；APCI MS m/z432[M+H]+.
4-溴-3-氟苯基)(吗啉代)甲酮：
Figure BDA00003076938201282
4-溴-3-氟苯甲酸(5.00g，22.83mmol)，100mL DMF5吗啡2.4ml，27.5mmol)和4-乙基吗啡(8.6ml，67.9mmol)装入500mL烧瓶中。在烧瓶中加入HOBt(4.32g，32.0mmol)，随后再加入EDC(5.25g，27.4mmol)。在室温下搅拌反应18小时。浓缩反应物，得到的橙色糖浆溶于100mL EtOAc和100mL水中。有机层用100mL2N HCl，100mL饱和碳酸氢钠和100mL饱和氯化钠清洗。有机物通过MgSO4干燥，过滤，浓缩而生成6.476g(98％)的粘稠的黄色油。这种产物可不经过进一步的提纯而直接被使用。
4-(4-溴3-氟卞基)吗啡：
Figure BDA00003076938201291
溶于16mL THF的(4-溴-3-氟苯基)(吗啉代)甲酮(4.569g，15.86mmol)装在250ml烧瓶中。在烧瓶中加入二苯基硅烷(6.2ml，33.4mmol)，然后加入三(三苯基膦)羰基氢化铑(100mg，0.109mmol)。在室温搅拌反应20小时。
反应用200m.的醚稀释，用1N HCl(2x150mL)萃取。在分液漏斗中，形成白色沉淀层。酸层和白色沉淀用醚清洗(2x100mL)，接着用NaOH固体颗粒(23g)碱化。然后水层用醚萃取(3x125mL)，MgSO4干燥，过滤，浓缩生成1.35g(31％)的无色油。这种产物可不经进一步纯化而直接被使用。
4-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)卞基)吗啡啉：
Figure BDA00003076938201301
4-(4-溴基-3-氟卞基)吗啉(405mg，1.48mmol)，双戊酰二硼(516mg，2.03mmol)，Pd(dppf)C12·CH2Cl2(62mg，0.076mmol)，乙酸钾(659mg，6.72mmol)和DMF(3.6mL)装于带有隔膜密封和搅拌棒的10mL微波反应管中。反应管排/充氮气(5个循环)，80℃，搅拌反应8小时。反应产物冷却，用乙酸乙酯(25mL)稀释，再过滤。有机物用水(25mL)和饱和氯化钠25mL)冲洗。有机层用MgSO4干燥，浓缩生成黑色油。产物通过硅胶柱色谱法纯化，用2％甲醇/CHCl3溶液抽提，最后生成310mg(65％)的白色固体产物。
化合物136的合成，KX2-393：
4-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-苯甲基)吗啡啉(307mg，0.96mmol)，2-(5-溴吡啶2-基)-氮-(3-氟卞基)乙酰胺(247mg，0.77mmol)和FibreCat1007(60mg，0.03mmol)装于带有隔膜密封的1OmL微波反应管中。然后加入乙醇，随后再加入含水碳酸钾溶液(1.2mL1.0M，1.2mmol)。密封反应管并微波加热到150℃，反应10minutes。接着冷却反应物，浓缩除去大部分乙醇，随后溶于10mL乙酸乙酯，连续的用水和饱和氯化钠溶液清洗。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到白色固体。该白色固体通过柱色谱法(硅胶，100∶0CHCl3MeOH到95∶5CHCl3/MeOH)进一步纯化而得到ALB30351白色固体(240mg，74％)；mp91-92℃；1H NMR(300MHz5CDCl3)δ8.71(br s，IH)，7.86-7.84(m，IH)，7.78(br s，1H)57.37(t，2H5J＝7.5Hz)57.28-7.21(m，3H)，7.02(dd，IH5J＝0.6Hz，J-7.7Hz)，6.98-6.90(m52H)54.49(d52H5J＝5.9Hz)，3.84(s，2H)，372-3.75(m，4H)53.52(s，2H)52.47-2.50(m，4H)；HPLC(Method A)98.7％(AUC)，tR＝3.866min.；APCI MS m/z438[M+H]+.
4-(2-(4-溴基-3-氟苯氧基)乙基)吗啉：
Figure BDA00003076938201311
4-溴基-3-氟苯酚(4.999g，26.2mmol)和三苯基膦(10.298g，39.3mmol)加入烧瓶中。烧瓶中加入二氯甲烷(120ml)，随后再加入2-吗啉乙醇(4mL，33.0mmol)。溶液在冰浴中搅拌冷却。5分钟后，在6到8分钟内加入二异丙基偶氮二甲酸(7.6ml，39.1mmol)。在冷水浴中搅拌温度会慢慢升到室温，在此温度下反应过夜。浓缩反应物，用瞬时色谱法(EtOAc的己烷溶液25％到100％)纯化剩余物，最终得到无色油状目的产物(2.621g，33％)。
4-(2-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)吗啉：
4-(2-(4-溴基-3-氟苯氧基)乙基)吗啉(307mg，1.0mmol)，双戊酰二硼(318mg，1.25mmol)，Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(68mg，83μmol)和乙酸钾(316mg，3.22mmol)装于带有隔膜密封和搅拌棒的40mL微波反应管中。在反应管中加入DME(20ml)，然后将反应管密封。反应管排/充氮气(5个循环)，微波加热到125℃，反应30分钟。反应冷却到室温，浓缩，余留物通过柱色谱法(硅胶，2％的MeOH CHCI3溶液)而得到无色的油状产物(356mg，＞99％)。1H核磁共振光谱显示该产物包含少量类似颇哪醇的杂质。该产物可直接使用。
化合物133的合成法，KX2-392：
Figure BDA00003076938201321
4-(2-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-苯氧基)乙基)吗啉(175mg，0.50mmol)，2-(5-溴吡啶2-基)-氮-(3-氟卞基)乙酰胺(121mg，0.37mmol)和FibreCat1007(30mg，0.03mmol)装于带有隔膜密封的10mL微波反应管中。然后加入乙醇(3mL)，随后再加入含水碳酸钾溶液(0.600mL1.0M，0.60mmol)。密封反应管并微波加热到150℃，反应10minutes。接着冷却反应物，过滤，并浓缩除去大部分乙醇，余留物溶于10mL乙酸乙酯，连续的用水和饱和氯化钠溶液清洗。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。产物通过柱色谱法(硅胶，100∶0CHCl3MeOH到95∶5CHCl3MeOH)进一步纯化而得到ALB30350白色固体产物(70mg，40％)；mp126-127℃；1HNMR(500MHz5CDCl3)δ8.67(br s，IH)，7.77-7.85(m，2H)57.21-7.37(m，3H)57.02(d，IH5J＝7.7Hz)56.90-6.97(m，2H)56.82(dd，IH5J＝2.5Hz，J＝8.6Hz)56.76(dd5IH5J＝2.4Hz，J＝UAUz)，4.49(d，2H5J＝5.9Hz)，4.15(t，2H，J＝5.7Hz)，3：83(s，2H)，3.71-3.78(m54H)52.83(t，2H5J＝5.7Hz)52.56-2.63(m，4H)；HPLC(Method A)＞99％(AUC)5tκ＝4.026min.；APCI MS m/z46S[M+A]+.
1-(2-(4-溴基-3-氟苯氧基)乙基)-4-甲基哌嗪：
Figure BDA00003076938201331
4-溴基-3-氟苯酚(5.00g，26mmol)和三苯基膦(10.30g，39mmol)加入烧瓶中，然后加入二氯甲烷(120ml)，随后再加入2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙醇(4.61g，32mmol)，。溶液在冰浴中搅拌冷却。5分钟后，在6到8分钟内加入二异丙基偶氮二甲酸(7.6ml，39.1mmol)。在冷水浴中搅拌，温度将慢慢升到室温，在此条件下反应过夜。浓缩反应物，用瞬时色谱法(EtOAc的己烷溶液25％到100％)纯化剩余物，最终得到无色油状目的产物(2.621g，33％)。
1-(2-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)-4-甲基哌嗪：
1-(2-(4-溴基-3-氟苯氧基)乙基)-4-甲基哌嗪(428mg，1.35mmol)，双戊酰二硼(375mg，1.25mmol)，Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(63mg，77μmol)和乙酸钾(410mg，4.18mmol)装于带有隔膜密封和搅拌棒的40mL微波反应管中。在反应管中加入DME(10ml)，然后将反应管密封。反应管排/充氮气(5个循环)，微波加热到100C，反应30分钟。再加入Pd(OpPf)Cl2-CH2Cl2(63mg，77μmol)，微波加热到100℃反应60分钟。反应冷却到室温，浓缩，余留物通过柱色谱法(硅胶，1％到2％的MeOHCHCI3溶液)而得到深色油产物(354mg，72％)。
化合物137的合成法，KX2-394
Figure BDA00003076938201341
1-(2-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，5，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-苯氧基)乙基)-4-甲基哌嗪(340mg，0.93mmol)，2-(5-溴吡啶2-基)-氮-(3-氟卞基)乙酰胺(201mg，0.62mmol)和FibreCat1007(125mg，0.06mmol)装于带有隔膜密封的10mL微波反应管中。然后加入乙醇(3mL)，随后再加入含水碳酸钾溶液(1.00mL1.0M，1.00mmol)。密封反应管并微波加热到150℃，反应10分钟。接着冷却反应物，过滤，并浓缩除去大部分乙醇，余留物溶于10mL乙酸乙酯，连续的用水和饱和氯化钠溶液清洗。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。产物通过柱色谱法(硅胶，98∶2CHCl3/MeOH到95∶5CHCl3/MeOH)进一步纯化而得到ALB30352-2棕黄色树胶产物(28mg，9％)；1H NMR(300MHz5CDCl3)δ8.66(br s，IH)，7.78-7.94(m，2H)，7.20-7.40(m，3H)36.88-7.06(m，3H)，6.70-6.85(m，2H)，4.47(d，2H，J＝S.9Hz)，4.14(t，2H，J＝5.7Hz)，3.83(s，2H)，，2.85(t，2H，J＝5.7Hz)，2.41-2.77(m，8H)，2.34(s，3H)；HPLC(Method A)＞99％(AUC)，tR＝3.778min.；APCI MS m/z481[M+H]+.
实施例2：细胞生长抑制
相对于对照样品，能够阻断细胞生长50％的药物浓度被定义为GI50。本发明的几种化合物的GI50按照在此描述的方法被测定。
HT29细胞系是一种NCI标准人结肠癌细胞系。HT-29细胞从ATCC传代到125代时得到，在126-151代间的HT-29细胞被用于抑制作用研究。HT29细胞通常在McCoy′s5A并补加胎牛血清(1.5％v/v)和L-谷氨酰胺(2mM)的培养基中培养。
c-Src3T3是小鼠成纤维细胞NIH3T3的正常细胞系转染人点突的c-Src而得到，其中，点突变是527位酪氨酸转变为苯基丙氨酸。这个突变导致c-Src的″自发活性″，因为527位上的酪氨酸的磷酸化可以使Src的SH2结构域向后折叠而导致Src酶活的自动抑制。苯丙氨酸的取代，使不能发生磷酸化，自动抑制也就不可能发生。因此，一直处于完全活性的Src突变株，可以使正常的小鼠成纤维细胞转变成迅速生长肿瘤细胞。因为过度活性的Src是驱使这些细胞生长的主要因素(特别是在低血清培养的条件下)。具有抑制这种生长的活性化合物被认为是通过抑制Src信号传导而实现的(例如直接作为Src激酶抑制剂或在Src信号传导的级联反应中，发生在任何地方的抑制作用)。通常细胞在含有胎牛血清(2.0％v/V)，L-谷氨酰胺(2mM)和钠丙酮酸盐(1mM)的DMEM中培养。
在细胞生长抑制的5-溴脱氧尿核苷测定中，细胞增殖的定量是根据5-溴脱氧尿核苷在DNA合成期间的参入量而定的。细胞增殖酶联免疫吸附5-溴脱氧尿核苷测定试剂盒(比色分析)从Roche应用科学处获得，并按照供应商的说明书操作。
生长抑制通过GI50表示，其中GI50是抑制50％细胞生长的样品剂量。生长抑制(GI)公式表示为GI＝(T0-Tn x100/T0-CONn)，其中T0是在″0″时间未处理的细胞的BrdU增长量，Tn是在第″n″天处理细胞的BrdU增长量。CONn是在第″n″天，空白对照细胞的BrdU增长量。使用XL-Fit4.0软件绘制数据曲线，GI50便可以通过推算得到。
活跃生长的细胞通过胰酶消化，重悬于190μL补加1.05％FBS的适当培养基中，然后在96孔培养板的每孔中加入上述含细胞的培养液(1000HT-29cells；2500c-Src3T3cells)。对于96孔培养平板实验，c-Src3T3培养基需补加10mM HEPES缓冲液。HT-29细胞种于标准的组织培养96孔板中，而c-Src3T3细胞接种的96孔板需要预先用多聚-D-赖氨酸包被(BIOCOATTM)。为了增加CO2的渗入量，培养c-Src3T3的96孔板的板盖需要用无菌的橡胶塞抬高约2mm。
接种于96孔板的HT-29需要在37℃和5％CO2的培养箱中生长过夜，约18-24小时。而对于C-Src3T3需要在37℃和10％CO2的培养箱中生长。细胞接种约18-24小时后，使用BrdU分析法，测定未处理细胞的最初生长(TO)。样品重新溶于20mM DMSO中，中间的稀释，使用包含10％FBS的DMEM。最后的测定浓度是在1.5％FBS和0.05％DMSO中。在培养板每孔中加入10ul样品，并重复三次。培养板如上所述在相应培养箱中孵化约72小时。其中也包括阴性(溶剂)和阳性对照(例如，AZ(KX328))。培养板中的样品通过BrdU法测定，数据分析如上所述，得出GI50值。
结果显示于表格3中。在此表格里，列出了对照的生长百分比，因此，低于指示浓度的数字显示此种化合物在抑制肿瘤细胞系增殖上有更大的效力。所有化合物开始都配制成含20mM DMSO的储液，然后稀释用于体外肿瘤生长试验。NG意思是没有细胞生长超过对照，T是指药物处理孔中的细胞数少于对照(即纯细胞损失)。NT是指未进行试验。化合物AZ(KX-328)是一种腺苷三磷酸竞争性酪氨酸激酶抑制剂，在PIe et al，J.Med.Chem，47：871-887(2004)中有描述。
如在表3中所示，在其他的细胞系中，得到许多化合物的GI50。这些GI50是使用标准肿瘤生长抑制试验得到，其类似于上述的HT29细胞系以及下面的细胞系：结肠肿瘤细胞系KM12，肺癌细胞系H460和肺癌细胞系A549(所有的都是NCI标准肿瘤细胞系)。
表3
Figure BDA00003076938201371
Figure BDA00003076938201381
尽管本发明连同它的详细说明已经作了描述，但上述描述意欲说明而非限定本发明的范围，该范围由所附权利要求的范围进行定义。其他方面，优势和修改在下列权利要求的范围之内。在该技术领域精通的人可以理解在此进行的多种形式和细节的改变，没有偏离附加权利要求所指的本发明的范围。

Claims (10)

1.式I化合物：
Figure FDA00003076938100011
式I
或其药学上可接受的盐，
其中：T是键；
Xy是CY、N或者N-O；
Xz是CZ，
Y选自氢、羟基、卤素、C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基、C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基、O-C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基-芳基和O-苄基；
Xa是CRa、N或N-O；
Xb是CRb、N或N-O；
Xc是CRc、N或N-O；
Xd是CRd、N或N-O；
Xe是CRe、N或N-O；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R4、R5和R6分别是氢、羟基、卤素、C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基，C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷氧基，O-C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基-芳基、O-苄基，C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基-OH、C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基-O-C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基，COOH、COO-C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基，SO2H，SO2-C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基、
Figure FDA00003076938100021
，其中，W是H，C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基、或C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基-芳基；
V是键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-CH2-、-OCH2CH2-或者-OCH2CH2CH2-；
Z是
Figure FDA00003076938100022
R7、R8、R9、R10和R11分别是氢，羟基，卤素，C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基、C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷氧基，O-C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基-芳基，O-苄基、C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基-OH、C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基-O-C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基，
Figure FDA00003076938100031
R1、R2和R3分别是H或者C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基；且n是1或2；且m是0或1；其中Xa，Xb，Xc，Xd和Xe中的至少一个为N，其中当Xa为N时，Xe不为N。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Rb是C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Rb是
Figure FDA00003076938100033
其中，W是H、C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基、或C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基-芳基；且V是键，-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-CH2-、-OCH2CH2-或者-OCH2CH2CH2-。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中V是键。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Xa为N、Xb为CRb、Xc为CRc、Xd为CRd且Xe为CRe。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为药学上可接受的盐。
8.式II的化合物：
式II
Figure FDA00003076938100041
或其药学上可接受的盐，其中：
Rb、R4、R5、R8和R10分别是氢、羟基、卤素、C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基、C1、C2、C3、C4、C5、或C6烷氧基、O-C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基-芳基、O-苄基、C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基-OH、C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基-O-C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基、COOH、COO-C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基、SO2H、SO2-C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基、
Figure FDA00003076938100042
其中，W是H、C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基、C1、C2、C3、C4、C5、或C6烷基-芳基；且V是键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-CH2-、-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。
9.药学组合物，包含根据权利要求1-8中任意一项的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求1-8中任意一项的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的制造预防或治疗以下紊乱的药物的用途：糖尿病病人的视网膜病、黄斑变性、银屑病、实体瘤、肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、脑癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、恶性黑质瘤、非黑质瘤皮肤癌、血液肿瘤、儿童的白血病、淋巴瘤、多样性骨髓瘤，何杰金病、淋巴细胞或皮肤源性的淋巴瘤、急性或慢性白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、浆细胞赘生物、淋巴赘生物、与AIDS有关的癌症、表皮囊肿或皮样囊肿、脂肪瘤、腺瘤、毛细血管或皮肤血管瘤、淋巴管瘤、痣损伤、畸胎瘤、肾瘤、肌纤维瘤病、成骨细胞瘤、发育异常团块和发育异常。
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