CN117903123A - 喹啉类化合物 - Google Patents

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CN117903123A CN202311668707.5A CN202311668707A CN117903123A CN 117903123 A CN117903123 A CN 117903123A CN 202311668707 A CN202311668707 A CN 202311668707A CN 117903123 A CN117903123 A CN 117903123A
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张杨
罗志波
黄荣新
孙继奎
李婕
伍文韬
黎健
陈曙辉
鲍颖霞
王玮
谢周凡
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Abstract

本发明公开了一类式(ⅠI)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。

Description

喹啉类化合物
本申请是申请号为202180015245.X、申请日为2021年2月19日、发明名称为“喹啉类化合物”的中国申请的分案申请。
本发明主张如下优先权：
CN202010106990.2，申请日：2020年02月20日；
CN202110065553.5，申请日：2021年01月13日。
技术领域
本发明涉及一类式(ⅠI)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
背景技术
RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，并因此而得名，该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶，当生长因子与RET的胞外区域结合后，就会触发一系列细胞内的链式化学反应，根据受体所接受的信号，引起细胞的分裂、成熟，进而对器官的发育和组织的稳态发挥相应功能。RET蛋白在几种神经(包括肠道和自主神经系统)的发育等方面发挥重要作用。
RET激酶异常激活或突变已经证明与多种肿瘤发生相关，如：家族性甲状腺髓样癌(FMTC)、乳头状甲状腺癌(PTC)、多内分泌性腺瘤形成(MEN2A和2B)和非小细胞肺癌(NSCLC)等。RET选择性抑制剂，如LOXO-292、BLU-667和DS-5010，已经在临床试验中证明可用于相关RET相关肿瘤的治疗。
本发明旨在开发一类喹啉衍生物，作为RET抑制剂用于治疗与RET异常激活相关的肿瘤或肠道疾病。
发明内容
本发明提供了式(ⅠI)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
L选自-CH2-、-NR10-和-CH2NR10-；
R10选自H和CH3；
R11为-OCH3；
R12为-OCH3；
R13选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和CH3；
R14选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R1d取代；
R16选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R1g取代；
R17选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和CH3；
R18选自3,6二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、哌嗪基、哌啶基和C1-6烷基，所述3,6二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、哌嗪基、哌啶基和C1-6烷基任选被1、2或3个R1h取代；
各R19分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和CH3；
m选自0、1、2和3；
R1d、R1g分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和CH3；
R1h分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3烷氨基和氧杂环丁烷基，所述/>C1-3烷基、C1-3烷氨基和氧杂环丁烷基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自H、F、Cl和I。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R13选自H和F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R14选自H和CF3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R16为CF3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R17为H，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1h选自CH3、CH2CH3、/>所述/>CH3、CH2CH3、/>任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1h选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、/>其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R18选自CH2CH3、 所述CH2CH3、/>任选被1、2或3个R1h取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R18选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
本发明提供了式(ⅠI)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
L选自-CH2-、-NR10-和-CH2NR10-；
R10选自H和CH3；
R11为-OCH3；
R12为-OCH3；
R13选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和CH3；
R14选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R1d取代；
R16选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R1g取代；
R17选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和CH3；
R18选自哌嗪基、哌啶基和C1-6烷基，所述哌嗪基、哌啶基和C1-6烷基任选被1、2或3个R1h取代；
各R19分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和CH3；
R10选自H和CH3；
m选自0、1、2和3；
R1d、R1g分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和CH3；
R1h分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3烷氨基和氧杂环丁烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氨基和氧杂环丁烷基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自H、F、Cl和I。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R13选自H和F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R14选自H和CF3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R16为CF3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R17为H，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1h选自CH3、CH2CH3、 所述CH3、CH2CH3、/>任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1h选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、/>其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R18选自CH2CH3、 所述CH2CH3、/>任选被1、2或3个R1h取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R18选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐
其中，R11、R12、R13、R14、R16、R17、R19、R1h和m如本发明所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐
本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的上述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗与RET病的药物中的应用。
技术效果
本发明化合物对野生型、V804M突变型RET激酶均具有良好的抑制作用。具有良好的一相代谢稳定性，具有较高的药物相互作用安全性。药代动力学研究显示口服吸收良好，生物利用度高。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>和直形虚线键/>表示立体中心的相对构型，用波浪线/>表示楔形实线键/>或楔形虚线键/>或用波浪线/>表示直形实线键/>和直形虚线键/>
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。例如下式(A)表示该化合物以式(A-1)或式(A-2)的单一异构体形式存在或以式(A-1)和式(A-2)两种异构体的混合物形式存在；下式(B)表示该化合物以式(B-1)或式(B-2)的单一异构体形式存在或以式(B-1)和式(B-2)两种异构体的混合物形式存在。下式(C)表示该化合物以式(C-1)或式(C-2)的单一异构体形式存在或以式(C-1)和式(C--2)两种异构体的混合物形式存在。
除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成/>也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成/>所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键/>或波浪线/>表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；/>中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；/>中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括/> 这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是/>仍包括/>这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氨基包括C1-2、C3和C2烷氨基等。C1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：/扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
合成路线：
步骤1:化合物1-2的制备
将化合物1-1(5g,26.03mmol)和化合物N-乙基哌嗪(4.46g,39.04mmol,4.96mL)加入到无水二氯甲烷(100.0mL)中，搅拌2小时，加入醋酸硼氢化钠(16.55g,78.08mmol)，20℃反应1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中至pH为8，萃取，水相继续利用80mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤后浓缩,粗品利用过柱机(二氯甲烷：甲醇＝100:0-20:1)纯化得到化合物1-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.67-7.53(m,2H),7.03-6.91(m,1H),3.84(s,2H),2.67-2.22(m,10H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)；MS m/z＝291.1[M+H]+。
步骤2:化合物1-3的制备
将化合物1-2(10g,34.45mmol)加入到硫酸(37.92g,378.92mmol,20.61mL,98％纯度)中，加入硝酸(2.44g,37.89mmol,1.74mL,98％纯度)，20℃反应16小时，50℃反应6.5小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠溶液中至pH为8，利用150mL×3的乙酸乙酯萃取，合并有机相，利用300mL的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤后浓缩，得到的化合物1-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.39(d,J＝6.8Hz,1H),7.77(d,J＝11.6Hz,1H),3.85(s,2H),3.36-2.42(m,10H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3:化合物1-4的制备
将化合物1-3(3.5g,10.44mmol)加入到甲醇(150.0mL)中，加入雷尼镍(4.47g,52.19mmol)，氢气(15psi)下20℃反应1小时，将反应液垫硅藻土过滤，滤液浓缩，粗品利用过柱机(二氯甲烷：甲醇＝100:0-15:1)，得到化合物1-4。1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ＝7.35(d,J＝12.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),3.63(s,2H),3.38-3.35(m,2H),3.31-3.07(m,5H),2.90-2.62(m,3H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤4:化合物1的制备
将化合物1-5(0.1g,308.33μmol)和化合物1-4(103.55mg,339.16μmol)加入到吡啶(5.0mL)中，滴加T3P(981.04mg,1.54mmol,916.86μL,50％纯度)，20℃反应1小时。向反应液中加入20mL水，利用15mL×2的乙酸乙酯萃取，合并有机相，利用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤后浓缩，粗品HPLC分离纯化(色谱柱:Phenomenex Luna C18 150×30mm×5μm；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]乙腈％:10％-45％,12min)得到化合物1。1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ＝9.55(s,2H),8.80(s,1H),8.52-8.42(m,1H),8.27-8.20(m,1H),8.17-8.08(m,1H),7.76(s,2H),7.57-7.50(m,1H),4.16(s,3H),4.11(s,3H),4.01(s,2H),3.95-3.85(m,2H),3.65-3.55(m,2H),3.27-3.16(m,6H),2.80-2.60(m,2H),1.37(t,J＝7.6Hz,3H)；MS m/z＝612.2[M+H]+。
实施例2
步骤1：化合物2-2合成
将化合物1-1(2g,10.41mmol,)和N-乙酰基哌啶(2.00g,15.62mmol)和醋酸(62.52mg,1.04mmol,59.54μL)加入到1,2-二氯乙烷(20mL)中，氮气保护下20℃反应16小时，加入氰基硼氢化钠(1.31g,20.82mmol)，20℃反应10分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液至pH为8，利用二氯甲烷(20mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤后浓缩，粗品利用过柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:0-10:1)得到化合物2-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.64(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.57(dd,J＝2.4,10Hz,1H),7.03(m,1H),3.71-3.64(m,4H),3.53-3.46(m,2H),2.53-2.44(m,4H),2.10(s,3H)；MS m/z＝305.3[M+H]+。
步骤2：化合物2-3合成
将化合物2-2(1.2g,3.94mmol)加入到浓硫酸(10mL)中，0℃加入硝酸钾(1.20g,11.83mmol)，0℃反应2小时，50℃反应16小时，将反应液缓慢加入到2M氢氧化钠溶液中至pH为8，利用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤后浓缩，粗品利用过柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:0-10：1)得到化合物2-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.92(d,J＝12Hz,1H),3.74(s,2H),3.71-3.63(m,2H),3.58-3.49(m,2H),2.60-2.40(m,4H),2.12(s,3H)；MS m/z＝350.3[M+H]+。
步骤3：化合物2-4合成
将雷尼镍(245.28mg,2.86mmol)加入到无水甲醇(5mL)中，加入化合物2-3(0.05g,143.15μmol)，20℃在氢气(15psi)下反应1小时，回收催化剂后，将反应液旋干得到化合物2-4。MS m/z＝320.2[M+H]+。
步骤4：化合物2合成
将化合物1-5(40mg,123.33μmol)和化合物2-4(39.38mg,123.33μmol)加入到吡啶(2mL)中，滴加三正丙基环磷酸酐50％乙酸乙酯溶液(784.83mg,1.23mmol,733.49μL,50％含量)，30℃反应2小时，，将反应液直接浓缩，送pre-HPLC分离纯化(柱子:Welch XtimateC18 150*25mm*5μm；流动相:[H2O(0.04％HCl)-ACN]；乙腈:15％-35％,8min)，得到化合物2。1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ＝9.49(s,1H),9.33(s,1H),8.80-8.73(m,1H),8.55-8.42(m,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.85-7.75(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.52(s,1H),4.13(s,3H),4.10(s,3H),3.99(s,2H),3.93-3.82(m,2H),3.75-3.60(m,4H),2.90-2.50(m,4H),2.13(s,3H)，MS m/z＝626.4[M+H]+。
实施例3
合成路线：
步骤1:化合物3-2的制备
将化合物3-1(24g,95.65mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)，-78℃下加入正丁基锂(2.5M,40.17mL,1.05eq)，反应1小时，加入N,N二甲基甲酰胺(7.69g,105.21mmol,8.10mL,1.1eq)，继续反应1小时。将反应液恢复至室温，加入盐酸淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取两次(100mL),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，得到化合物3-2。MS m/z＝199.8[M+H]+。
步骤2:化合物3-3的制备
将化合物3-2(14g,69.99mmol,1eq)溶于甲醇(30mL),0℃下加入硼氢化钠(5.56g,146.98mmol,2.1eq)，20℃下反应2小时。将反应液浓缩，加入水，然后用乙酸乙酯萃取两次(100mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到化合物3-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.61-7.54(m,1H),7.38-7.27(m,1H),4.70-4.63(m,2H),2.54(s,3H)；MS m/z＝201.8[M+H]+。
步骤3:化合物3-4的制备
将化合物3-3(5.5g,27.22mmol,1eq)溶于二氯甲烷(12mL)，0℃下加入三溴化磷(8.84g,32.67mmol,1.2eq)，20℃下反应2小时。首先加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，然后用水洗涤两次，有机相用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，得到粗产品。粗产品柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物3-4。1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ＝7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.61(s,2H),2.65(s,3H)；MS m/z＝263.8[M+H]+。
步骤4:化合物3-5的制备
将化合物3-4(5.3g,20.00mmol,1eq)溶于乙醇(53mL)，加入氰化钾(2.61g,40.01mmol,1.71mL,2eq)，60℃下反应5小时。将反应液浓缩，加入水，然后用二氯甲烷萃取两次(20mL),合并有机相，用水洗涤两次，最后用无水硫酸钠干燥，得到粗产品。粗产品柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到化合物3-5。1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ＝7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.01(s,2H),2.60(s,3H)；MS m/z＝210.8[M+H]+。
步骤5:化合物3-6的制备
将化合物3-5(2.4g,11.37mmol,1eq)溶于水(3mL)，加入浓硫酸(3mL)，100℃下反应5小时。首先加入水，用氢氧化钠溶液调节pH至4，然后用乙酸乙酯萃取两次(20mL),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，得到化合物3-6。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ＝7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),3.78(s,2H),2.61(s,3H)；MS m/z＝229.8[M+H]+。
步骤6:化合物3-7的制备
将化合物1-4(1.47g,4.80mmol,1.1eq)和化合物3-6(1g,4.37mmol,1eq)溶于吡啶(20mL)，加入T3P(13.89g,21.83mmol,12.98mL,5eq)，20℃下反应2小时。反应液中加入水，然后用二氯甲烷/甲醇(V:V＝10:1)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，得到化合物3-7。1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ＝8.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.67(d,J＝11.8Hz,1H),7.62-7.52(m,1H),7.50-7.39(m,1H),3.89(s,2H),3.75-3.71(m,3H),3.30–2.54(m,11H),2.53(s,3H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H)；MS m/z＝515.8[M+H]+。
步骤7:化合物3的制备
将化合物3-8(90.26mg,387.32μmol,2eq),化合物3-7(0.1g,193.66μmol,1eq),碳酸钠(61.58mg,580.98μmol,3eq)溶于水(3mL)和二氧六环(5mL)，氮气抽换三次，加入Pd(dppf)Cl2(28.34mg,38.73μmol,0.2eq),在100℃下反应5小时。首先将反应液旋干，然后用30mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，得到粗产品。制备HPLC分离(柱子型号:Venusil ASB Phenyl150*30mm*5μm；流动相:[水(0.05％盐酸)-乙腈]；B％(乙腈的百分含量梯度):20％-50％,9min)，得到化合物3。1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ＝9.63-9.42(m,2H),8.48(d,J＝7.0Hz,1H),8.23-8.09(m,2H),7.81-7.74(m,2H),7.59(s,1H),4.19(s,3H),4.16-4.10(m,5H),3.91(s,2H),3.61(bs,2H),3.29-3.25(q,J＝7.4Hz,2H),3.25-3.15(m,4H),2.82(s,3H),2.69(bs,2H),1.39(t,J＝7.4Hz,3H)；MS m/z＝626.3[M+H]+。
实施例4
合成路线：
步骤1：化合物4-2合成
将化合物1-1(0.4g,2.08mmol)和N-甲基哌啶(250.26mg,2.50mmol,277.14μL)加入到无水二氯甲烷(5mL)中，20℃反应1小时，加入醋酸硼氢化钠(1.32g,6.25mmol)，20℃反应0.5小时，向反应液中加入1M氢氧化钠溶液，至pH为8，利用二氯甲烷(5mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤后浓缩，粗品利用过柱纯化(硅胶：100-200目，流动相：二氯甲烷和甲醇)得到化合物4-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.66-7.62(m,1H),7.44(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),7.08-7.00(m,1H),3.75(s,2H),3.17-2.79(m,8H),2.68(s,3H)；MS m/z＝277.2[M+H]+。
步骤2：化合物4-3合成
将化合物4-2(0.1g,361.96μmol,1eq)加入到浓硫酸(1.95g,19.91mmol,1.06mL)中，加入浓硝酸(114.04mg,1.81mmol,81.45μL)，20℃反应16小时，补加硝酸(5eq,81.45μL)，50℃反应9小时，将反应液缓慢加入15mL水中，利用10mL乙酸乙酯萃取，水相利用1M氢氧化钠溶液调pH为8，利用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，利用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤后浓缩得到化合物4-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.33(d,J＝6.8Hz,1H),7.74(d,J＝12.0Hz,1H),3.73(s,2H),3.02-2.64(m,8H),2.56(s,3H)；MS m/z＝322.1[M+H]+。
步骤3：化合物4-4合成
将雷尼镍(1.20g,1.40mmol)加入到甲醇(5mL)中，加入化合物4-3(90mg,280.14μmol,)，20℃在氢气(15psi)下反应0.5小时，反应液过滤后浓缩得到化合物4-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.37(d,J＝12.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),3.84(s,2H),3.55(s,2H),2.72-25.51(m,8H),2.40(s,3H)；MS m/z＝292.1[M+H]+。
步骤4：化合物4合成
将化合物1-5(80mg,246.66μmol)和化合物4-4(57.48mg,197.33μmol)加入到吡啶(5mL)中，加入三正丙基环磷酸的50％乙酸乙酯溶液(1.57g,2.47mmol,1.47mL,50％含量)，30℃反应1.5小时，将反应液直接浓缩，粗品利用饱和碳酸氢钠溶液洗涤调pH为8-9，利用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相，10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤浓缩后pre-HPLC分离纯化(柱子:Phenomenex luna C1880*40mm*3μm；流动相:[H2O(0.04％HCl)-ACN]；乙腈:13％-38％,7min)，得到化合物4。1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ＝9.56-9.54(m,2H),8.93(s,1H),8.66(d,J＝7.6Hz,1H),8.41(s,2H),8.00(d,J＝11.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.60(s,1H),4.35(s,2H),4.18(s,3H),4.15(s,2H),4.12(s,3H),3.94-3.34(m,8H),2.99(s,3H)；MSm/z＝598.3[M+H]+。
实施例5
合成路线：
步骤1：化合物5-2合成
将化合物1-1(0.5g,2.60mmol)和N1,N1,N2-三甲基二胺(319.12mg,3.12mmol,406.01μL)加入到无水二氯甲烷(10mL)中，20℃反应2小时，加入醋酸硼氢化钠(1.65g,7.81mmol)，20℃反应0.5小时。向反应液中加入碳酸氢钠至pH为8，利用10mL水和10mL的二氯甲烷萃取，水相继续利用10mL的二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤后浓缩，粗品利用过柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:0-10:1)得到化合物5-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.69-7.52(m,2H),7.07-6.88(m,1H),3.68(s,2H),2.78-2.64(m,4H),2.44(s,6H),2.25(s,3H)；MS m/z＝279.1[M+H]+。
步骤2：化合物5-3合成
将化合物5-2(0.4g,1.44mmol)加入到浓硫酸(7.91g,79.05mmol,4.30mL,98％含量)中，加入浓硝酸(924.16mg,14.37mmol,660.12μL,98％含量)，50℃反应5小时，向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液至pH为8，利用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，利用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤后直接用于下一步，得到化合物5-3的乙酸乙酯溶液。MS m/z＝324.2[M+H]+。
步骤3：化合物5-4合成
将雷尼镍(0.5g,10％含量)加入到甲醇(30mL)中，加入化合物5-3(0.25g,773.31μmol)的乙酸乙酯(35mL)溶液，20℃在氢气(15psi)下反应0.5小时，反应液回收催化剂后浓缩得到化合物5-4。MS m/z＝294.2[M+H]+。
步骤4：化合物5合成
将化合物1-5(0.1g,308.33μmol)和化合物5-4(72.35mg,246.66μmol)加入到吡啶(2mL)中，加入三正丙基环磷酸酐50％乙酸乙酯溶液(1.96g,3.08mmol,1.83mL,50％含量)，30℃反应1.5小时，将反应液直接浓缩送pre-HPLC分离纯化(柱子:Welch Xtimate C18150*25mm*5μm；流动相:[H2O(0.04％HCl)-ACN]；乙腈:10％-30％,8min)得到化合物5。1HNMR(400MHz,d4-MeOH)δ＝9.56(d,J＝2.0Hz,2H),8.83(d,J＝1.6Hz,1H),8.74(d,J＝7.2Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H)，8.10(d,J＝11.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.56(s,1H),4.58(s,2H),4.16(s,3H),4.11(s,3H),4.06(s,2H),3.75(s,4H),3.00(s,6H),2.81(s,3H)；MS m/z＝600.3[M+H]+。
实施例6
合成路线：
步骤1：化合物6-2合成
将化合物2-3(0.6g,1.72mmol)加入到盐酸溶液(2M,8.59mL)中，100℃反应1小时，直接将反应液旋干，并用乙腈(30mL*2)浓缩两次旋干，得到化合物6-2，MS m/z＝308.2[M+H]+。
步骤2：化合物6-3合成
将雷尼镍(1.67g,19.53mmol)加入到甲醇(10mL)中，加入化合物6-2(0.6g,1.95mmol)，20℃在氢气(15psi)下反应0.5小时。回收催化剂后，将反应液浓缩旋干得到化合物6-3。1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ＝7.33(d,J＝12.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),3.50(s,2H),2.92-2.87(m,4H),2.52-2.40(m,4H)；MS m/z＝278.1[M+H]+。
步骤3：化合物6-4合成
将化合物6-3(100mg,360.67μmol,1eq)和氧杂环丁烷酮(259.91mg,3.61mmol,10eq)加入到无水四氢呋喃中(5mL)，加入醋酸硼氢化钠(229.32mg,1.08mmol)，50℃反应1小时，将反应液加入到15mL饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯(5mL*2)萃取，合并有机相，10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤后浓缩，粗品利用制备大板(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到化合物6-4。MS m/z＝334.1[M+H]+。
步骤4：化合物6合成
将化合物1-5(30mg,92.50μmol)和化合物6-4(30.83mg,92.50μmol)加入到吡啶(3mL)中，加入三正丙基环磷酸酐50％乙酸乙酯溶液(588.62mg,924.98μmol,550.11μL,50％含量)，30℃反应1小时，直接将反应液浓缩，粗品送pre-HPLC分离纯化(柱子:WatersXbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[H2O(10mM NH4HCO3)-ACN]；乙腈:25％-55％,10min)，得到的化合物6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(s,1H),8.67-8.60(m,2H),7.94-7.82(m,2H),7.63-7.50(m,2H),7.48(s,1H),7.16(s,1H),4.78-4.53(m,4H),4.07(s,3H),4.05(s,3H),3.85(s,2H),3.62(s,2H),3.55-3.48(m,1H),2.63 -2.21(m,8H)；MS m/z＝640.3[M+H]+。
实施例7
合成路线：
步骤1：化合物7-2的合成
将化合物1-1(1g,5.21mmol,1eq)和化合物3,6二氮双环[3.1.1]庚烷-6-酸叔丁酯(1.55g,7.81mmol,1.5eq)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中，再加入醋酸硼氢化钠(2.21g,10.41mmol,2eq)15℃搅拌0.5hr。向反应液中加入水(25mL)和二氯甲烷(20mL)萃取一次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0～3:1)，得到化合物7-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.63(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.50-7.47(m,1H),7.03-6.98(m,1H),4.14-4.10(m,2H),3.86(s,2H),3.27-3.12(m,2H),2.81(d,J＝9.2Hz,2H),2.45(dd,J＝14.0,6.0Hz,1H),1.75(d,J＝7.8Hz,1H),1.49(s,9H)；LCMS m/z＝375.3[M+H]+。
步骤2：化合物7-3的合成
将化合物7-2(1g,2.67mmol,1eq)溶于乙酸乙酯(3mL)中，再加入盐酸/乙酸乙酯(4M,6.68mL,10eq)15℃搅拌16hr。将反应液过滤，滤饼即为产品。得到化合物7-3。1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ:7.88-7.83(m,2H),7.34-7.29(m,1H),4.42-4.39(m,4H),3.70-3.48(m,4H),3.00-2.94(m,1H),2.55(d,J＝10.4Hz,1H)；MS m/z＝275.2[M+H]+。
步骤3：化合物7-4的合成
将化合物7-3(0.4g,1.29mmol,1eq,HCl)和乙醛(5M,514.94μL,2eq)溶于1,2-二氯乙烷(12mL)中，15℃加入醋酸硼氢化钠(818.52mg,3.86mmol,3eq)搅拌1hr。向反应液中加入水10mL，向反应液中加入二氯甲烷10mL静置分液，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物7-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70-7.67(m,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.10-7.08(m,1H),4.34(s,2H),4.03(s,2H),3.23(d,J＝12.3Hz,3H),3.10(d,J＝12.0Hz,2H),2.91-2.90(m,2H),2.28-2.22(m,1H),1.28-1.22(m,3H)；MS m/z＝303.2[M+H]+。
步骤4：化合物7-5的制备
将化合物7-4(390mg,1.29mmol,1eq)溶于硫酸(5mL)中，加入发烟硝酸(162.58mg,2.58mmol,116.13μL,2eq)，60℃搅拌20hr。将反应液倒入5mL冰水中，再加入饱和碳酸钾水溶液30mL调至pH＝8后加入二氯甲烷40mL静置分液，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物7-5。MS m/z＝348.2[M+H]+。
步骤5：化合物7-6的制备
将化合物7-5(100mg,287.93μmol,1eq)溶于甲醇(4mL)中，再加入雷尼镍(100.00mg,1.17mmol,4.05eq)，氢气(15Psi)，15℃搅拌0.5hr。将反应液过滤，滤饼回收，滤液浓缩，得到化合物7-6。
步骤6：化合物7的制备
将化合物7-6(30mg,94.54μmol,1eq)，化合物1-5(30.66mg,94.54μmol,1eq)溶于吡啶(2mL)中，再加入1-丙基磷酸环酐(601.62mg,945.41μmol,562.26μL,50％含量,10eq)35℃搅拌0.5hr。将反应液浓缩。HPLC分离纯化：分离方法为(柱子：Welch Xtimate C18150*25mm*5μm；流动相：A(乙腈)和B(水，含0.04％盐酸)；梯度:5％-20％,8min)，(柱子：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相：A(乙腈)和B(水，含10mM碳酸氢铵)；梯度：30％-50％,6min)。得到化合物7。1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ:9.24(s,1H),8.69(d,J＝10.0Hz,2H),8.40(s,1H),7.97(d,J＝9.6Hz,2H),7.54(d,J＝10.4Hz,1H),7.36(s,2H),4.01-3.91(m,10H),3.65(s,2H),3.01-2.92(m,4H),2.55(s,3H),2.12(s,1H),1.03(s,3H)；LCMS m/z＝624.5[M+H]+。
实施例8
合成路线：
步骤1：化合物8-2合成
将化合物6-3(0.1g,360.67μmol)入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸铯(235.03mg,721.34μmol)和三氟甲磺酸三氟乙酯(100.45mg,432.81μmol)，60℃反应1小时，将反应液加入到10mL水中，利用甲基叔丁基醚(5mL*2)萃取，合并有机相，5mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤后浓缩，粗品利用制备大板进行分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2.5:1)得到化合物8-2。MS m/z＝360.2[M+H]+。
步骤2：化合物8合成
将化合物1-5(30mg,92.50μmol,1eq)和化合物8-2(33.23mg,92.50μmol,1eq)加入到吡啶(3mL)中，加入三正丙基环磷酸酐50％乙酸乙酯溶液(588.62mg,924.98μmol,550.11μL,50％含量,10eq)，30℃反应2.5小时，直接将反应液浓缩，送pre-HPLC分离纯化(柱子:Phenomenex luna C18 80*40mm*3μm；流动相:[H2O(0.04％HCl)-ACN]；乙腈:19％-39％,7min)后得到化合物8。1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ＝9.60-9.55(m,2H),9.05(d,J＝1.6Hz,1H),8.78(d,J＝7.6Hz,1H),8.65(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝11.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.67(s,1H),4.56(s,2H),4.27(s,2H),4.22(s,3H),4.15(s,3H),3.55-3.40(m,3H),3.31-3.24(m,3H),3.15-3.00(m,4H)；MS m/z＝666.3[M+H]+。
实验例1：人源野生型、V804M突变型RET激酶体外抑制活性评价
采用Reaction Biology Corp公司的33P同位素标记激酶活性测试测定IC50值来评价受试化合物对人源野生型、V804M突变型RET的抑制能力。
缓冲液条件：20mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸(Hepes)(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM乙二醇双氨乙基醚四乙酸(EGTA)，0.02％聚氧乙烯十二烷醚(Brij35)，0.02mg/ml BSA，0.1mMNa3VO4，2mM二硫苏糖醇(DTT)，1％DMSO。
化合物处理：将测试化合物溶于100％ DMSO中并由Integra Viaflo Assist用DMSO连续稀释至特定浓度。
试验步骤：将底物溶解在新配制的缓冲液中，向其中加入受测激酶并轻轻混合均匀。利用声学技术(Echo 550)将溶有受试化合物的DMSO溶液加入上述混匀的反应液中，并在室温下孵育20分钟。反应液中化合物浓度为3μM,1μM,0.333μM,0.111μM,0.0370μM,0.0123μM,4.12nM,11.37nM,0.457nM,0.152nM。孵化15分钟后，加入33P-ATP(活度0.01μCi/μL，km浓度)开始反应。反应在室温下进行120分钟后，通过过滤器结合方法检测放射性。激酶活性数据用含有受试化合物的激酶活性和空白组(仅含有DMSO)的激酶活性的比对表示，通过Prism4软件(GraphPad)进行曲线拟合得到IC50值，，实验结果如表1所示。
表1
化合物编号 RET(WT)IC50(nM) RET(V804M)IC50(nM)
化合物1 0.5 0.9
结论：体外酶活性测试结果显示受试化合物对野生型、V804M突变型RET激酶均具有良好的抑制作用。
实验例2微粒体稳定性研究(Microsome stability)
实验目的：
测试在动物和人肝微粒体中的一相代谢稳定性。
实验方法：
分别在反应板和NCF60板上添加10μL供试品工作液和80μL微粒体工作液(0.625mg/mL肝微粒体蛋白)，在Blank60板中只添加微粒体工作液，然后将上述孵育板放置于37℃水浴锅中预孵育大约10分钟。
预孵育结束后，除NCF60板和T0板外，每个样品孔内添加10μL NADPH再生体系工作液以启动反应，在NCF60板上每孔添加10μL磷酸钾盐缓冲液。供试品或对照品的反应终浓度为1μM，肝微粒体的浓度为0.5mg/mL。
孵育适当时间后，分别在每个样品孔中加入300μL终止液(含200ng/mL甲苯磺丁脲的乙腈溶液)以终止反应。T0板样品先加入终止液后再添加NADPH再生体系工作液。
所有样品板摇匀并在4000转离心20分钟，然后每孔取100μL上清液稀释到300μL纯水中用于LC-MS/MS分析。
数据处理：
通过下面公式中样品与内标峰面积的比值转化成剩余百分比求得供试品和对照品的体外消除速率常数ke：
CLint(mic)＝0.693/半衰期/mg微粒体蛋白每mL(孵育时微粒体浓度)
CLint(liver)＝CLint(mic)×mg微粒体蛋白/g肝重×肝重体重比
mg微粒体蛋白/g肝重：动物和人物种中数值均为45
肝重体重比：小鼠和人中参数分别为88和20g/kg
实验结果如表2所示。
表2
注：MMS代表微粒体代谢稳定性，H代表人，C代表食蟹猴，D代表比格犬，R代表大鼠，M代表小鼠。实验结论：该化合物具有较好的一相代谢稳定性。
实验例3细胞色素酶抑制研究(CYP inhibition)
实验目的：
采用CYP同工酶的混合探针底物来评价本发明化合物对人肝微粒体细胞色素P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)的抑制性。
实验方法：
供试品将用DMSO配制成10mM的储存液。在反应板的无抑制剂对照(NIC)、供试品样品孔中加入178μL人肝微粒体与底物混合物溶液，置于冰上。从稀释板中分别取2μL空白溶剂、供试品工作溶液加入到反应板中(终浓度为0.05-50μM)。反应板在37±0.2℃水浴锅中预热10分钟。用液体处理工作站取20μL辅助因子溶液加入到反应板中，启动反应。
10分钟后加入400μL终止液到反应板终止反应，并将反应板置于冰上5分钟。摇板10分钟使溶液均匀，4000转/分钟离心20分钟，然后取出上清液并按适当的比例加入超纯水。采液相色谱串联质谱法(LC/MS/MS)检测底物和产物的峰面积。样品在检测前保存在2-8℃环境下。
采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法进行测定探针底物生成的代谢产物与内标峰面积的比值。分析物和内标的保留时间、色谱图采集和色谱图的积分采用软件Analyst(AB Sciex,Framingham,Massachusetts,USA)进行处理。
数据处理：
使用SigmaPlot(V.11)对供试品平均百分比活性对浓度作非线性回归分析。通过三参数或四参数反曲对数方程来计算IC50值。当在供试品最高浓度(50μM)作用下CYP百分比活性大于50％时，IC50值被标记为“>50μM”。
三参数反曲对数方程：
四参数反曲对数方程：
max:最大酶活性。
min:最小酶活性。
x:供试品或阳性对照抑制剂的浓度。
y:对应浓度下的酶活性，hillslope:斜率。
IC50:半抑制浓度。
当最小酶活性在±10％内时使用四参数反曲对数方程，否则使用三参数方程。
实验结果如表3所示。
表3
实验结论：该化合物具有对人肝微粒体细胞色素P450同工酶抑制作用很小，具有较高的药物相互作用安全性。
实验例4小鼠药代动力学研究
实验目的：
本实验旨在研究本发明化合物静脉注射和口服给药后在雄性CD-1小鼠血浆中的药代动力学情况。
实验方法：
将动物随机分为两组，每组2只雄性。将化合物配制为指定制剂，静脉注射制剂用5％DMSO/95％(6％羟丙基-β-环糊精)配制得到澄清溶液，口服制剂用0.1％Tween80/0.5％HPMC水溶液配制得到均一混悬液。
动物在给药后5、15、30分钟、1、2、4、8、12、24小时从隐静脉采集全血样品。将全血样品加入含有抗凝剂的离心管中，4℃，3200g离心10min，取上清血浆于干冰上快速冷冻，然后保存在-70±10℃冰箱中直到进行LC-MS/MS分析。
数据处理：
使用WinNonlinTM Version 6.3.0(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件，以非房室模型对化合物的血浆药物浓度数据进行处理。达峰浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)以及可定量末时间，从血药浓度-时间图中直接获得。
使用对数线性梯形法计算下列药代动力学参数：血浆清除率(CL)，分布容积(Vd)，消除相半衰期(T1/2)，0点到末端时间点药物在体内的平均滞留时间(MRT0-last)，0点到无限时间药物在体内的平均滞留时间(MRT0-inf)，0点到末端时间点时间-血浆浓度曲线下面积(AUC0-last)，0点到无限时间-血浆浓度曲线下面积(AUC0-inf)和生物利用度(F)。
实验结果如表4所示。
表4
实验结论：该化合物具有较高的口服生物利用度。

Claims (14)

1.式(ⅠI)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
L选自-CH2-、-NR10-和-CH2NR10-；
R10选自H和CH3；
R11为-OCH3；
R12为-OCH3；
R13选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和CH3；
R14选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R1d取代；
R16选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R1g取代；
R17选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和CH3；
R18选自3,6二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、哌嗪基、哌啶基和C1-6烷基，所述3,6二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、哌嗪基、哌啶基和C1-6烷基任选被1、2或3个R1h取代；
各R19分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和CH3；
m选自0、1、2和3；
R1d、R1g分别独立地选自F、Cl、Br、I和CH3；
R1h分别独立地选自F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3烷氨基和氧杂环丁烷基，所述C1-3烷氨基和氧杂环丁烷基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl和I。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R13选自H和F。
3.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R14选自H和CF3。
4.根据权利要求1-3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R16为CF3。
5.根据权利要求1-3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R17为H。
6.根据权利要求1-3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1h选自CH3、CH2CH3、/>所述/>CH3、CH2CH3、/>任选被1、2或3个R取代。
7.根据权利要求6所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1h选自CH3、CH2CH3、
8.根据权利要求1或6所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R18选自CH2CH3、 所述CH2CH3、/>任选被1、2或3个R1h取代。
9.根据权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R18选自
10.根据权利要求1或9所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
11.根据权利要求1～7任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐
12.下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
13.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1～12任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
14.根据权利要求1～12任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求13所述的药物组合物在制备治疗与RET相关疾病的药物中的应用。
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