CN103347510A - 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其在治疗纤维化中的用途 - Google Patents

溶血磷脂酸受体拮抗剂及其在治疗纤维化中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103347510A
CN103347510A CN2011800669918A CN201180066991A CN103347510A CN 103347510 A CN103347510 A CN 103347510A CN 2011800669918 A CN2011800669918 A CN 2011800669918A CN 201180066991 A CN201180066991 A CN 201180066991A CN 103347510 A CN103347510 A CN 103347510A
Authority
CN
China
Prior art keywords
unsubstituted
alkyl
phenyl
replacement
biphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800669918A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103347510B (zh
Inventor
T.J.塞德斯
B.王
J.H.哈奇森
N.S.斯托克
D.沃尔科斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amira Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Amira Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45418800&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103347510(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Amira Pharmaceuticals Inc filed Critical Amira Pharmaceuticals Inc
Publication of CN103347510A publication Critical patent/CN103347510A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103347510B publication Critical patent/CN103347510B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
    • C07C53/134—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/11—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • C07D231/32—Oxygen atoms
    • C07D231/36—Oxygen atoms with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本申请描述了作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物。本申请还描述了包含本申请所述化合物的药物组合物和药物及单独使用和与其它化合物组合使用所述拮抗剂治疗LPA依赖性或由LPA介导的病症或疾病的方法。

Description

溶血磷脂酸受体拮抗剂及其在治疗纤维化中的用途
本申请要求2010年12月7日提交的美国临时申请61/420,599的优先权，将其全部内容引入到本申请中作为参考。
技术领域
本申请描述了化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和药物及使用所述化合物治疗、预防或诊断与一种或多种溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)受体相关的疾病、障碍或病症的方法。
背景技术
溶血磷脂为膜衍生性生物活性脂质介质。溶血磷脂影响包括增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵袭及形态发生在内的基本细胞功能。这些功能影响多种生物过程，所述生物过程包括但不限于神经发生、血管发生、伤口愈合、纤维化、免疫及致癌作用。
溶血磷脂酸(LPA)作为一种溶血磷脂已被证实经由特异性G蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌及旁分泌方式发挥作用。与其同源GPCR结合的LPA(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)活化细胞内信号传导途径以产生各种生物应答。LPA受体拮抗剂可用于治疗其中LPA发挥作用的疾病、障碍或病症。
发明内容
在一个方面，本申请提供式(I)和(II)的化合物，其抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性且因此可用作治疗或预防以下疾病的药物，在所述疾病中对LPA的生理活性进行的抑制是有用的，所述疾病为诸如LPA受体参与其中的疾病、其病因或病理涉及LPA受体的疾病或LPA受体与其至少一种症状相关的疾病。
在一个方面，式(I)和(II)的化合物可用于治疗器官(肝脏、肾脏、肺脏、心脏等)纤维化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝功能不良、肝血液流动病症等)、细胞增殖性疾病(癌症(实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等)及癌细胞侵袭性转移等)、炎性疾病(牛皮癣、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病(肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰脏分泌异常等)、肾病、与泌尿道相关的疾病(良性前列腺增生或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髓瘤、椎间盘突出、椎管狭窄、源自糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道炎性疾病、排尿困难、尿频等)、胰腺疾病、与异常血管发生相关的疾病(动脉阻塞等)、硬皮病、与脑相关的疾病(脑梗塞、脑出血等)、神经性疼痛、外周神经病等、眼病(与年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病(PVR)、疤痕性类天疱疮、青光眼过滤手术瘢痕形成等)。在一个方面，式(I)和(II)的化合物用于治疗纤维性疾病或病症。
在一个方面，本申请描述了式(I)和(II)的化合物、其药用盐、药用溶剂化物及前药。式(I)和(II)的化合物为选自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6的LPA受体中的至少一种的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)和(II)的化合物为LPA1的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)和(II)的化合物为LPA1和/或LPA3的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)和(II)的化合物为LPA1和/或LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，与其它LPA受体相比，式(I)和(II)的化合物为一种LPA受体的选择性拮抗剂。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA1受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA2受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA3受体具有选择性。
式(I)和(II)的化合物可用于治疗以下疾病、障碍或病症，在所述疾病、障碍或病症中LPA所引起的至少一种LPA受体的活化促进所述疾病、障碍或病症的症状或进展。这些疾病、障碍或病症可源自遗传性病因、医源性病因、免疫性病因、感染性病因、代谢性病因、肿瘤学病因、毒性病因、手术性病因和/或创伤性病因中的一种或多种。在一个方面，本申请描述的方法、化合物、药物组合物和药物包含LPA受体拮抗剂。在一个方面，本申请描述的方法、化合物、药物组合物和药物包含LPA1的拮抗剂。
在一个方面，本申请提供具有式(I)结构的化合物、其药用盐、溶剂化物或前药：
Figure BDA00003631645200031
其中
R1为-CO2H、-CO2RD、-C(=O)NHSO2R10、-C(=O)N(R9)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、-P(=O)(OH)2、-P(=O)(ORD)2、-OPO3H2、-SO2NHC(=O)R10、-CN、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHC(=O)RD、-C(=O)NHCH2CH2SO3H、四唑基、5-氧代-2,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基或羧酸生物电子等排体；RD为H或C1-C6烷基；
L1不存在或为C1-C6亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C1-C4亚烷基-C3-C6亚环烷基或-C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷基-；
环A为苯基、萘基、单环杂芳基或二环杂芳基，条件是环A不为异噁唑；
RA和RB各自独立为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C3-C6环烷基；
L2为取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟代亚烷基或取代或未取代的C1-C6亚杂烷基，其中若L2为取代的，则L2取代有1、2或3个R12；每个R12独立为F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基或取代或未取代的苯基；
或L2为-L3-X1-L4-；
L3不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中若L3为取代的，则L3取代有1、2或3个R13；每个R13独立为F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基；
X1不存在或为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-、-C(O)NR8-、-NR8C(=O)-、-NR8C(=O)CH2O-、-NR8C(=O)-CH(CH3)O-、-NR8C(=O)-C(CH3)2O-、-N(R8)S(=O)2-、-S(=O)2N(R8)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)O-、-OC(=O)N(R8)-、-NR8C(=O)O-或-NR8C(=O)N(R8)-；
R7为H、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基或C1-C4杂烷基；
R8为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
L4不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中若L4为取代的，则L4取代有1、2或3个R14；每个R14独立为F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基；
或L2为-L5-X2-L6-；
L5不存在或为-C(=O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(RD)-、-N(RD)C(=O)-、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4氟代亚烷基或取代或未取代的C1-C4亚杂烷基，其中若L5为取代的，则L5取代有1或2个R15，其中每个R15为F、C1-C4烷基、-OH、-OR8或-N(R8)2；
X2为选自以下的取代或未取代的环状基团：取代或未取代的C3-C6亚环烷基、取代或未取代的C2-C5亚杂环烷基、取代或未取代的单环C1-C5亚杂芳基和取代或未取代的亚苯基，其中若X2为取代的，则X2取代有1或2个R17，每个R17独立为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C4杂烷基；
L6不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4氟代亚烷基、取代或未取代的C1-C4亚杂烷基、-O-、-S-、-S(O)-、SO2、-N(R8)-或-C(=O)-N(R8)-C1-C4亚烷基-，其中若L6为取代的，则L6取代有1或2个R16，其中每个R16独立为F、C1-C4烷基、-OH、-OR8或-N(R8)2；
R2为C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基，其中若R2为取代的，则R2取代有1、2或3个RC；
每个RC独立为卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-OCO2R10、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、-OC(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R10、-NR9C(=O)OR10、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C4杂烷基；
R3为C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基或C3-C6环烷基；
每个R9独立为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-C3-C10环烷基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-C2-C10杂环烷基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-芳基或取代或未取代的-C1-C4亚烷基-杂芳基；
或与同一N原子连接的两个R9基团与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环；
R10为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-C3-C10环烷基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-C2-C10杂环烷基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-芳基或取代或未取代的-C1-C4亚烷基-杂芳基；
n为0、1或2；
p为0、1或2。
对于任何和所有实施方案，取代基选自所列可选取代基的亚组。例如，在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD、-C(=O)NHSO2R10、-C(=O)N(R9)2、-SO2NHC(=O)R10、-CN、-C(=O)NHCH2CH2SO3H、四唑基或5-氧代-2,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基。在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD、-C(=O)NHSO2R10、-C(=O)N(R9)2、四唑基或5-氧代-2,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基。在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD、-C(=O)NHSO2R10或四唑基。在一些实施方案中，R1为-CO2H或-CO2RD。在一些实施方案中，R1为-CO2H。在一些实施方案中，R1为-C(=O)NHSO2R10。在一些实施方案中，R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，R10为C1-C6烷基或取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，RD为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD、-C(=O)NHSO2R10、-C(=O)N(R9)2、-CN、-C(=O)NHCH2CH2SO3H、四唑基或5-氧代-2,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基。在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD、-C(=O)NHSO2R10、四唑基或5-氧代-2,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基。在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD或-C(=O)NHSO2R10。在一些实施方案中，R1为四唑基或5-氧代-2,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基。
在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD、-C(=O)NHSO2R10、-C(=O)N(R9)2、-SO2NHC(=O)R10、-CN、-C(=O)NHCH2CH2SO3H、四唑基或5-氧代-2,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基；L1不存在或为C1-C6亚烷基、-C3-C6亚环烷基-、-C1-C4亚烷基-C3-C6亚环烷基-或-C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷基-；环A为苯基或单环杂芳基；R3为H或C1-C4烷基；R2为取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的单环杂芳基，其中若R2为取代的，则R2取代有1、2或3个RC；m为0或1；n为0或1；p为0或1。
在一些实施方案中，环A为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD或-C(=O)NHSO2R10；L1不存在或为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、环丙-2-烯-1,1-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、-C(CH2CH2)CH2-或-CH2C(CH2CH2)-；R2为取代或未取代的苯基，其中若R2为取代的，则R2取代有1、2或3个RC。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(II)的结构：
其中m为0、1、2或3。
在一些实施方案中，环A为苯基。
在一些实施方案中，环A为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。
在一些实施方案中，环A为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在一些实施方案中，
Figure BDA00003631645200063
Figure BDA00003631645200071
在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C3-C6亚烷基、取代或未取代的C3-C6氟代亚烷基或取代或未取代的C3-C6亚杂烷基，其中若L2为取代的，则L2取代有1、2或3个R12；每个R12独立选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基和苯基。
在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C3-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C4氟代亚烷基、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-O-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-O-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-O-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-S-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-S-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-NH-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-NH-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-；其中若L2为取代的，则L2取代有1或2个R12。
在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C3-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C4氟代亚烷基、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-O-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-；其中若L2为取代的，则L2取代有1或2个R12。
在一些实施方案中，L2为取代或未取代的亚丁基、取代或未取代的氟代亚丁基或取代或未取代的二氟代亚丁基；其中若L2为取代的，则L2取代有1或2个R12。
在一些实施方案中，L2为-CH(OH)CH2CH2CH2-、-CH(OH)CF2CH2CH2-、-CH(OH)CH2OCH2-、-CH(OH)CH2SCH2-或-NHCH(CH3)CH2CH2-。
在一些实施方案中，L2为-L3-X1-L4-；L3不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中若L3为取代的，则L3取代有1或2个R13；每个R13独立选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3；X1为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-、-C(O)NR8-、-NR8C(=O)-、-NR8C(=O)CH2O-、-NR8C(=O)-CH(CH3)O-、-NR8C(=O)-C(CH3)2O-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)O-、-OC(=O)N(R8)-、-NR8C(=O)O-或-NR8C(=O)N(R8)-；R7为H、-C(=O)R10或C1-C4烷基；R8为H或C1-C4烷基；L4不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中若L4为取代的，则L4取代有1或2个R14；每个R14独立选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。
在一些实施方案中，L3为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中若L3为取代的，则L3取代有1或2个R13；每个R13独立选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。
在一些实施方案中，X1为-O-、-S-或-NR7-。
在一些实施方案中，L2为-L3-X1-L4-；L3不存在；X1为-NR7-；R7为H或C1-C4烷基；L4不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中若L4为取代的，则L4取代有1或2个R14；每个R14独立选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。
在一些实施方案中，L2为-L3-X1-L4-；L3不存在；X1为-NHC(=O)O-；L4不存在或为-CH2-或-CH(CH3)-。
在一些实施方案中，L4为-CH2-或-CH(CH3)-。
在一些实施方案中，L2为-L5-X2-L6-；L5不存在或为-C(=O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(RD)-、取代或未取代的C1-C4亚烷基和取代或未取代的C1-C4亚杂烷基，其中若L5为取代的，则L5取代有R15，其中R15为F、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或-OCH2CH3；L6不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4亚杂烷基、-O-、-S-、-S(O)-、SO2、-N(RD)-或-C(=O)-N(RD)-C1-C4亚烷基-，其中若L6为取代的，则L6取代有R16，其中每个R16为F、C1-C4烷基、-OH、-ORD或-N(RD)2；
在一些实施方案中，L2为-L5-X2-L6-；L5不存在或为-C(=O)-、-NH-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-、-CH(ORD)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORD)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORD)CH2-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；X2为取代或未取代的单环C1-C5亚杂芳基或取代或未取代的亚苯基，其中若环X2为取代的，则X2取代有1或2个R16，每个R16为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4烷氧基；L6不存在或为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-S-、-S(O)-、SO2、-CH2S-、-CH2S(O)-、-CH2SO2、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-C(=O)-NH-CH2-、-C(=O)-NH-CH(CH3)-或-C(=O)-N(CH3)-CH(CH3)-。
在一些实施方案中，L5为-NH-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-CH(ORD)-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；L6不存在或为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-S-、-S(O)-、SO2、-CH2S-、-CH2S(O)-、-CH2SO2、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-。
在一些实施方案中，X2为取代或未取代的亚苯基，其中若X2为取代的，则X2取代有R16，R16为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，X2为取代或未取代的含有0-4个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的单环C1-C5亚杂芳基，其中若X2为取代的，则X2取代有R16，R16为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，X2为取代或未取代的亚呋喃基、取代或未取代的亚噻吩基、取代或未取代的亚吡咯基、取代或未取代的亚噁唑基、取代或未取代的亚噻唑基、亚咪唑基、取代或未取代的亚吡唑基、取代或未取代的亚三唑基、取代或未取代的亚四唑基、取代或未取代的亚异噁唑基、取代或未取代的亚异噻唑基、取代或未取代的亚噁二唑基、取代或未取代的亚噻二唑基、取代或未取代的亚吡啶基、取代或未取代的亚嘧啶基、取代或未取代的亚吡嗪基、取代或未取代的亚哒嗪基或取代或未取代的亚三嗪基，其中若X2为取代的，则X2取代有R16，其中R16为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，X2为取代或未取代的含有1-4个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的5元单环C1-C4亚杂芳基，其中若X2为取代的，则X2取代有1或2个R16，每个R16独立选自卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3。
在一些实施方案中，X2为
Figure BDA00003631645200091
Figure BDA00003631645200101
在一些实施方案中，X2为取代或未取代的含有1-3个N原子的6元单环C3-C5亚杂芳基，其中若X2为取代的，则X2取代有1或2个R16，每个R16独立选自卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3。
在一些实施方案中，X2为
Figure BDA00003631645200103
在一些实施方案中，L5为-CH2-、-CH(CH3)-或-CH(OH)-；X2为取代或未取代的含有1-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的5元单环C1-C4亚杂芳基，其中若X2为取代的，则X2取代有R16，R16为卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3；L6为-CH2-或-CH(CH3)-。在一些实施方案中，L5为-CH2-或-CH(OH)-；L6为-CH2-。在一些实施方案中，L5为-NH-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；X2为取代或未取代的亚吡啶基，其中若X2为取代的，则X2取代有R16；R16为卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3；L6不存在或为-CH2-或-CH(CH3)-。
在一些实施方案中，L5为-NH-；L6不存在或为-CH2-。
根据本发明一个实施方案，化合物具有以下式(II)：
其中
m为0、1、2或3；
A为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、异喹啉基或噻二唑基；
R3为H或C1-C4烷基，其中L2为取代或未取代的C3-C6亚烷基、取代或未取代的C3-C6氟代亚烷基或取代或未取代的C3-C6亚杂烷基，其中若L2为取代的，则L2取代有1、2或3个R12；每个R12独立选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基和苯基。
在一些实施方案中，L2为-CH(OH)CH2CH2CH2-、-CH(OH)CF2CH2CH2-、-CH(OH)CH2OCH2-、-CH(OH)CH2SCH2-、-NHCH(CH3)CH2CH2-、-NH(CO)O-CH(CH3)-、-NH(吡啶-2,6,二基)-、-CH(OH)-(三唑-1,4-二基)-CH2-或-NHCH2-(噻唑-2,5-二基)-或L2为-L3-X1-L4-，其中L3不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中若L3为取代的，则L3取代有1或2个R13；每个R13独立选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3；
X1为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-、-C(O)NR8-、-NR8C(=O)-、-NR8C(=O)CH2O-、-NR8C(=O)-CH(CH3)O-、-NR8C(=O)-C(CH3)2O-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)O-、-OC(=O)N(R8)-、-NR8C(=O)O-或-NR8C(=O)N(R8)-；
R7为H、-C(=O)R10或C1-C4烷基；
R8为H或C1-C4烷基；
L4不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中若L4为取代的，则L4取代有1或2个R14；每个R14独立选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3；或
L2为-L5-X2-L6-，其中L5不存在或为-C(=O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(RD)-、取代或未取代的C1-C4亚烷基和取代或未取代的C1-C4亚杂烷基，其中若L5为取代的，则L5取代有R15，其中R15为F、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或-OCH2CH3；
L6不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4亚杂烷基、-O-、-S-、-S(O)-、SO2、-N(RD)-或-C(=O)-N(RD)-C1-C4亚烷基-，其中若L6为取代的，则L6取代有R16，其中每个R16为F、C1-C4烷基、-OH、-ORD或-N(RD)2；
X2为取代或未取代的亚噻唑基、取代或未取代的亚三唑基、取代或未取代的亚吡啶基，其中若X2为取代的，则X2取代有R16，其中R16为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4烷氧基。
本申请包括以上就各个变量所描述的基团的任何组合。在说明书通篇中，基团及其取代基由本领域技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。
在一个方面，式(I)和(II)的化合物包括表1中描述的化合物。
在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物为LPA受体拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物为LPA1拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物为LPA2拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物为LPA3拮抗剂。
在一些实施方案中，本申请提供选自以下的化合物：式(I)或(II)的化合物的活性代谢产物、互变异构体、药用溶剂化物、药用盐或前药。
在一些实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或(II)的化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物还含有至少一种药用惰性成分。
在一些实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或其药用盐及至少一种药用惰性成分。在一个方面，所述药物组合物被配制成用于静脉内注射、皮下注射、口服给药、吸入、鼻内给药、局部给药、眼科给药或眼部给药。在一些实施方案中，所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊剂、液体制剂、吸入剂、鼻喷雾溶液剂、栓剂、混悬剂、凝胶剂、胶体制剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包含一种或多种选自以下的额外治疗活性剂：皮质类固醇、免疫抑制剂、镇痛剂、抗癌剂、抗炎剂、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白细胞三烯受体拮抗剂、白细胞三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂及溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、减充血剂、抗组胺剂、粘液溶解剂、抗胆碱能剂、止咳剂、祛痰剂及β2激动剂。
在一些实施方案中，本申请提供方法，其包括对患有LPA依赖性或由LPA介导的疾病或病症的人类给药式(I)或(II)的化合物。在一些实施方案中，已对所述人类给药一种或多种除式(I)或(II)的化合物外的额外治疗活性剂。在一些实施方案中，所述方法还包括给药一种或多种除式(I)或(II)的化合物外的额外治疗活性剂。
在一些实施方案中，所述一种或多种除式(I)或(II)的化合物外的额外治疗活性剂选自皮质类固醇、免疫抑制剂、镇痛剂、抗癌剂、抗炎剂、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白细胞三烯受体拮抗剂、白细胞三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂及溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、减充血剂、抗组胺剂、粘液溶解剂、抗胆碱能剂、止咳剂、祛痰剂及β2激动剂。
本申请所述药物制剂可按多种方式通过多种给药途径对受试者给药，所述给药途径包括但不限于口服、胃肠外(例如静脉内、皮下、肌内)、鼻内、口腔、局部或经皮给药途径。本申请所述药物制剂包括但不限于含水液体分散剂、半乳化分散剂、固体溶液剂、脂质体分散剂、气雾剂、固体剂型、粉末剂、立即释放制剂、控制释放制剂、快速融化制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂及混合型立即释放与控制释放制剂。
在一些实施方案中，口服给药式(I)或(II)的化合物。
在一些实施方案中，局部给药式(I)或(II)的化合物。在所述实施方案中，将式(I)或(II)的化合物配制成各种可局部给药的组合物，诸如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、洗发剂、擦洗剂、摩擦剂、涂片、带有药物的小棍、带有药物的绷带、药膏、乳膏剂或软膏剂。所述药物复合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。在一个方面，将式(I)或(II)的化合物局部给药至皮肤。
在另一个方面，式(I)或(II)的化合物通过吸入来给药。在一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物通过直接靶向于肺系的吸入来给药。
在另一个方面，式(I)或(II)的化合物被配制成用于鼻内给药。所述制剂包括鼻喷雾剂、鼻雾化剂等。
在另一个方面，式(I)或(II)的化合物被配制成滴眼剂。
另一个方面为式(I)或(II)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗以下疾病、障碍或病症，在所述疾病、障碍或病症中至少一种LPA受体的活性促进所述疾病或病症的病理和/或症状。在该方面的一个实施方案中，所述LPA选自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6。在一个方面，所述LPA受体为LPA1。在一个方面，所述疾病或病症为本申请所述疾病或病症中的任何一种。
任何上述方面进一步为以下实施方案，其中(a)将有效量的式(I)或(II)的化合物系统给药至哺乳动物；和/或(b)将有效量的所述化合物口服给药至哺乳动物；和/或(c)将有效量的所述化合物静脉内给药至哺乳动物；和/或(d)有效量的所述化合物通过吸入来给药；和/或(e)有效量的所述化合物通过鼻给药来给药；和/或(f)有效量的所述化合物通过注射来给药至哺乳动物；和/或(g)将有效量的所述化合物局部给药至哺乳动物；和/或(h)有效量的所述化合物通过眼科给药来给药；和/或(i)将有效量的所述化合物直肠给药至哺乳动物；和/或(j)将有效量的所述化合物非系统或局部给药至哺乳动物。
任何上述方面进一步为以下实施方案，所述实施方案包括单次给药有效量的所述化合物，其中进一步包括以下实施方案，其中(i)将所述化合物给药一次；(ii)将所述化合物在一天内多次给药至哺乳动物；(iii)持续地；或(iv)连续地。
任何上述方面进一步为以下实施方案，所述实施方案包括多次给药有效量的所述化合物，其中进一步包括以下实施方案，其中(i)将所述化合物连续或间歇(如在单次给药中)给药；(ii)在多次给药之间的时间为6小时；(iii)将所述化合物每8小时给药至哺乳动物；(iv)将所述化合物每12小时给药至哺乳动物；(v)将所述化合物每24小时给药至哺乳动物。在其它或可选实施方案中，所述方法包括药物假期，其中所述化合物的给药被临时停止或所述化合物的给药剂量被临时降低；当药物假期结束时，恢复所述化合物的给药。在一个实施方案中，药物假期的长度为2天至1年。
本申请还提供在哺乳动物中抑制LPA的生理活性的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或其药用盐给药至有此需要的哺乳动物。
在一个方面，本申请提供用于在哺乳动物中治疗LPA依赖性或由LPA介导的疾病或病症的药物，所述药物包含治疗有效量的式(I)或(II)的化合物。
在一些情况下，本申请公开了式(I)或(II)的化合物在治疗或预防LPA依赖性或由LPA介导的疾病或病症中的用途。
一个方面为用于在哺乳动物中治疗或预防LPA依赖性或由LPA介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的式(I)或(II)的化合物。
在一个方面，LPA依赖性或由LPA介导的疾病或病症包括但不限于器官或组织纤维化、瘢痕形成、肝病、皮肤病、癌症、心血管疾病、呼吸疾病或病症、炎性疾病、胃肠道疾病、肾病、与泌尿道相关的疾病、下泌尿道炎性疾病、排尿困难、尿频、胰腺疾病、动脉阻塞、脑梗塞、脑出血、疼痛、外周神经病和纤维肌痛。
在一个方面，所述LPA依赖性或由LPA介导的疾病或病症为呼吸疾病或病症。在一些实施方案中，所述呼吸疾病或病症为哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、肺动脉高压或急性呼吸窘迫综合征。
在一些实施方案中，所述LPA依赖性或由LPA介导的疾病或病症选自特发性肺纤维化；不同病因的其它弥漫性实质性肺病，包括医源性药物诱发的纤维化、职业和/或环境诱发的纤维化、肉芽肿病(肉瘤样病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管肌瘤病、遗传疾病(赫曼斯基-普德拉克综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍、家族性间质性肺病)；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱发的肺纤维化；慢性哮喘；矽肺；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；局灶性节段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；奥尔波特；肠纤维化(gutfibrosis)；肝纤维化；肝硬化；酒精诱发的肝纤维化；毒物/药物诱发的肝纤维化；血色素沉着症；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬化；感染引起的肝纤维化；病毒诱发的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥厚性瘢痕形成；掌筋膜挛缩综合征(Dupuytren disease)、疤痕疙瘩、皮肤纤维化；硬皮病(cutaneous scleroderma)；脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)；佩罗尼氏病(Peyronie’s disease)、慢性淋巴细胞白血病、瘤转移、移植器官排斥、子宫内膜异位症、新生儿呼吸窘迫综合征和神经性疼痛。
在一个方面，本申请描述了LPA依赖性或由LPA介导的疾病或病症。
在一个方面，提供在哺乳动物中治疗或预防器官纤维化的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或其药用盐给药至有此需要的哺乳动物。
在一个方面，器官纤维化包括肺纤维化、肾纤维化或肝纤维化。
在一个方面，提供改善哺乳动物中的肺功能的方法，所述方法包括向需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或其药用盐。在一个方面，哺乳动物已被诊断为具有肺纤维化。
在一个方面，本申请公开的化合物用于在哺乳动物中治疗特发性肺纤维化(常见间质性肺炎)。
在一些实施方案中，本申请公开的化合物用于在哺乳动物中治疗弥漫性实质性间质性肺病：医源性药物诱发的、职业的/环境的(农民肺)、肉芽肿病(肉瘤样病，过敏性肺炎)、胶原血管病(硬皮病和其它疾病)、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管肌瘤病、赫曼斯基-普德拉克综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍、家族性间质性肺病。
在一些实施方案中，本申请公开的化合物用于在哺乳动物中治疗与慢性排斥相关的移植后纤维化：肺移植导致的闭塞性细支气管炎。
在一些实施方案中，本申请公开的化合物用于在哺乳动物中治疗皮肤纤维化：硬皮病、迪皮特朗病、疤痕疙瘩。
在一个方面，本申请公开的化合物用于在哺乳动物中治疗肝纤维化伴或不伴肝硬化：毒物/药物诱发的(血色素沉着症)、酒精性肝病、病毒性肝炎(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒，HCV)、非酒精性肝病(NASH)、代谢和自身免疫。
在一个方面，本申请公开的化合物用于在哺乳动物中治疗肾纤维化：肾小管间质纤维化、肾小球硬化。
牵涉LPA依赖性疾病或病症的治疗的任何上述方面进一步为以下实施方案，所述其它实施方案包括除了给药具有式(I)或(II)的结构的化合物之外，还给药至少一种其它药物。在多个实施方案中，每种药物以任何次序给药，包括同时给药。
在本申请公开的任何实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，将本申请提供的化合物给药至人类。
在一些实施方案中，将本申请提供的化合物口服给药。
在一些实施方案中，使用本申请提供的化合物作为至少一种LPA受体拮抗剂。在一些实施方案中，本申请提供的化合物用于抑制至少一种LPA受体的活性或用于治疗将从至少一种LPA受体的活性抑制受益的疾病或病症。在一个方面，所述LPA受体为LPA1。
在其它实施方案中，使用本申请提供的化合物配制成用于抑制LPA1活性的药物。
提供一种制品，其包含包装材料、在包装材料中的式(I)或(II)的化合物，和标签，所述标签指示，所述化合物或组合物或其药用盐、互变异构体、药用N-氧化物、药物活性代谢物、药用前药或药用溶剂合物，用于抑制至少一种LPA受体的活性或用于治疗、预防或改善将从至少一种LPA受体的活性抑制受益的疾病或病症的一个或多个症状。
根据下面的详细描述，本申请所述化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应理解的是，尽管详细的描述和具体实施例指出了具体实施方式，但是仅用于说明，这是因为根据这些详细描述，在本公开的主旨和范围内的各种改变和修饰对于本领域技术人员而言将变得显而易见。
具体实施方式
溶血磷脂质为膜衍生的生物活性脂质介体。溶血磷脂质包括但不限于溶血磷脂酸(1-酰基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸；LPA)、鞘氨醇1-磷酸(S1P)、溶血磷脂胆碱(LPC)和鞘氨醇基磷酸胆碱(SPC)。溶血磷脂质影响基本细胞功能，这些基本细胞功能包括细胞增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵袭和形态发生。这些功能影响许多生物过程，这些生物过程包括神经发生、血管发生、伤口愈合、免疫和致癌作用。
LPA通过特异性G蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌和旁分泌的方式发挥作用。与关联GPCR(LPA1，LPA2，LPA3，LPA4，LPA5，LPA6)结合的LPA活化细胞内信号传递途径以产生多种生物应答。
与较多磷脂类似物(counterparts)(例如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂)相比，溶血磷脂质如LPA是数量上较少的脂质物类。LPA具有作为生物效应分子的作用及具有多种生理作用，例如但不限于对血压、血小板活化和平滑肌收缩的作用及具有多种细胞影响，其包括细胞生长、细胞变圆、轴突收缩及肌动蛋白张力纤维形成和细胞迁移。LPA的效果主要是受体介导的。
用LPA活化LPA受体(LPA1，LPA2，LPA3，LPA4，LPA5，LPA6)介导一系列下游信号级联放大(signaling cascades)。这些包括但不限于促细胞分裂剂激活性蛋白激酶激酶(MAPK)活化、腺苷酸环化酶(AC)抑制/活化、磷脂酶C(PLC)活化/Ca2+动员、花生四烯酸释放、Akt/PKB活化及小GTPases、Rho、ROCK、Rac和Ras的活化。受LPA受体活化影响的其它途径包括但不限于环腺苷酸(cAMP)、细胞分裂周期42/GTP结合蛋白(Cdc42)、原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf(c-RAF)、原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src(c-src)、细胞外信号调节激酶(ERK)、成簇粘附激酶(FAK)、鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)、糖原合成激酶3b(GSK3b)、c-jun氨基末端激酶(JNK)、MEK、肌球蛋白轻链II(MLC II)、核因子kB(NF-kB)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体活化、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、ras-相关C3肉毒毒素底物1(RAC1)。实际途径和实现的端点取决于一系列变量，这些变量包括受体使用、细胞类型、受体或信号蛋白的表达水平和LPA浓度。几乎所有的哺乳动物细胞、组织和器官共表达数种LPA受体亚型，这表明，LPA受体以协作的方式发信号。LPA1、LPA2和LPA3共有高度氨基酸序列类似性。
LPA由活化血小板、活化脂肪细胞、神经元细胞和其它细胞类型产生。血清LPA由多种酶促途径产生，这些酶促途径牵涉单酰基甘油激酶、磷脂酶A1、分泌型磷脂酶A2和溶血磷脂酶D(lysoPLD)(包括自分泌运动因子)。数种酶牵涉在LPA降解中：溶血磷脂酶、脂质磷酸磷酸酶(lipid phosphatephosphatase)和LPA酰基转移酶如endophilin。在人血清中的LPA浓度估计为1-5μM。血清LPA与白蛋白、低密度脂蛋白类或其它蛋白质结合，其可保护LPA免于快速降解。具有不同酰基链长度和饱和度的LPA分子物类是天然存在的，包括1-棕榈酰基(16:0)，1-棕榈油酰基(1-palmitoleoyl)(16:1)，1-硬脂酰基(18:0)，1-油酰基(18:1)，1-亚麻酰基(1-linoleoyl)(18:2)和1-花生四烯酰基(1-arachidonyl)(20:4)LPA。数量上较少的烷基LPA具有类似于酰基LPA的生物活性及不同的LPA物类以不同的效力活化LPA受体亚型。
LPA受体
LPA1(先前称为VZG-1/EDG-2/mrec1.3)与三种类型的G蛋白(Gi/o、Gq和G12/13)偶联。通过活化这些G蛋白，LPA通过LPA1诱发一系列细胞应答，包括但不限于：细胞增殖、血清反应元件(SRE)活化、促细胞分裂剂激活性蛋白激酶激酶(MAPK)活化、腺苷酸环化酶(AC)抑制、磷脂酶C(PLC)活化、Ca2+动员、Akt活化和Rho活化。
在成年小鼠中观察到LPA1的广泛表达，在睾丸、脑、心脏、肺、小肠、胃、脾、胸腺和骨骼肌中清楚地存在。类似地，人组织也表达LPA1；在脑、心脏、肺、胎盘、结肠、小肠、前列腺、睾丸、卵巢、胰腺、脾、肾、骨骼肌和胸腺中存在。
LPA2(EDG-4)也与三种类型的G蛋白(Gi/o、Gq和G12/13)偶联，以介导LPA诱发的细胞信号。LPA2的表达在成年小鼠的睾丸、肾、肺、胸腺、脾和胃中和在人的睾丸、胰腺、前列腺、胸腺、脾和外周血白细胞中观察到。LPA2的表达在多种癌症细胞系中正调节及已经观察到数种在3’-非翻译区中突变的人LPA2转录变体。在小鼠中LPA2的定向删除未显示任何明显表型异常，但是在小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)的原代培养中显示正常LPA信号(例如PLC活化、Ca2+动员和张力纤维形成)的明显缺失。lpa1(-/-)lpa2(-/-)双缺失小鼠(double-null mice)的创造表明，许多LPA诱发的应答(其包括细胞增殖、AC抑制、PLC活化、Ca2+动员、JNK和Akt活化，和张力纤维形成)在双缺失MEF中不存在或严重降低。除了AC抑制(AC抑制在LPA1(-/-)MEF中几乎被废除)之外，所有这些应答在LPA1(-/-)或LPA2(-/-)MEF中仅部分地受影响。LPA2在至少一些细胞类型中促成正常由LPA介导的信号应答(Choi et al.,Biochim.Biophys.Acta.,1781:531-539(2008))。
LPA3(EDG-7)的与Gi/o和Gq偶合的能力不同于LPA1和LPA2，但是对于G12/13没有差别及较少响应于具有饱和酰基链的LPA物类。LPA3可介导多种LPA诱发的信号，这些信号包括PLC活化、Ca2+动员、AC抑制/活化和MAPK活化。LPA3在神经细胞瘤细胞中的过表达导致轴突延长，而当用LPA刺激时LPA1或LPA2的过表达导致轴突收缩和细胞变圆。LPA3的表达在成年小鼠睾丸、肾、肺、小肠、心脏、胸腺和脑中观察到。在人体中，在心脏、胰腺、前列腺、睾丸、肺、卵巢和脑(额皮质、海马和扁桃体)中观察到。
LPA4(p2y9/GPR23)与LPA1、LPA2和LPA3相比具有趋异序列(divergentsequence)，较类似于血小板激活因子(PAF)受体。LPA4介导LPA诱发的Ca2+动员和cAMP积累及与G蛋白Gs的功能性偶联用于AC活化及与其它G蛋白的偶联。LPA4基因在卵巢、胰腺、胸腺、肾和骨骼肌中表达。
LPA5(GPR92)是GPCR的嘌呤簇的成员，在结构上与LPA4最密切相关。LPA5在人的心脏、胎盘、脾、脑、肺和肠中表达。LPA5在胃肠道的CD8+淋巴细胞隔室中也显示非常高的表达。
LPA6(p2y5)是GPCR的嘌呤簇的成员，在结构上与LPA4最密切相关。LPA6是与G12/13-Rho信号传递途径偶联的LPA受体及在人毛囊的毛根内鞘中表达。
说明性生物活性
伤口愈合
正常伤口愈合通过高度协调的事件序列发生，其中细胞、可溶因子和基质组分一致作用以修复损伤。可将愈合应答描述为在四个宽的重叠的阶段—止血、发炎、增殖和重构中进行。许多生长因子和细胞因子被释放到伤口位置以引发和延续伤口愈合过程。
当受伤时，损坏的血管活化血小板。通过释放生物活性介体以诱发细胞增殖、细胞迁移、血液凝固和血管发生，活化的血小板在随后的修复过程中发挥关键作用。LPA是一种从活化血小板释放的介体；这在周围细胞如内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和角蛋白细胞上诱发血小板聚集及促有丝分裂/迁移效果。
将LPA局部施用至小鼠中的皮肤创伤通过提高细胞增殖/迁移促进修复过程(创伤关闭和增加的新上皮(neoepithelial)厚度)，而不会影响继发性炎症。
通过生长因子和细胞因子活化表皮成纤维细胞，导致它们随后从创伤边缘迁移至由纤维蛋白凝块形成的临时性基质中，然后成纤维细胞增殖和通过分泌和构建特有的表皮细胞外基质(ECM)开始恢复真皮。在创伤中渐增的成纤维细胞数目和ECM的连续沉淀通过施加小牵引力于新形成的肉芽组织增强基质刚度。机械应激的增加连同转化生长因子β(TGFβ)诱发α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达和随后成纤维细胞转化成肌成纤维细胞。肌成纤维细胞经由肌成纤维细胞收缩和通过产生ECM组分促进肉芽组织重构。
LPA在伤口愈合中调节成纤维细胞的许多重要功能，包括增殖、迁移、分化和收缩。在伤口愈合中需要成纤维细胞增殖，以填充开放性创伤。相反，纤维化特征在于主动合成ECM和促炎细胞因子的肌成纤维细胞的剧烈增殖和积累。LPA能够提高或抑制在伤口愈合中重要的细胞类型的增殖，例如上皮和内皮细胞(EC)、巨噬细胞、角蛋白细胞和成纤维细胞。通过以下观察提供LPA1在LPA诱发的增殖中的作用：从LPA1受体缺失小鼠分离的成纤维细胞的LPA刺激的增殖减弱(Mills et al.,Nat Rev.Cancer,3:582-591(2003))。LPA诱发对成纤维细胞粘附、迁移、分化和收缩而言不可或缺的细胞支架改变。
纤维化
组织损害引起一系列复杂的主体创伤愈合应答；若成功，这些应答恢复正常的组织结构和功能。若不成功，这些应答能够导致组织纤维化和功能缺失。
对于大部分器官和组织，纤维化的发展牵涉许多事件和因素。牵涉在纤维化发展中的分子包括蛋白质或肽(促纤维化细胞因子、趋化因子、金属蛋白酶等)和磷脂。牵涉在纤维化发展中的磷脂包括血小板活化因子(PAF)、磷酯酰胆碱、鞘氨醇1-磷酸(S1P)和溶血磷脂酸(LPA)。
一些肌营养不良特征在于肌肉组织的进行性虚弱和萎缩及特征在于广泛纤维化。已经证实，培养的肌细胞的LPA治疗诱发结缔组织生长因子(CTGF)的显著表达。CTGF随后诱导胶原、纤连蛋白和整联蛋白表达并诱导这些成肌细胞的去分化。用LPA治疗多种细胞类型引起CTGF的可重现的和高水平的诱导(Pradere,J.P.et al.,"LPA1receptor activation promotes renalinterstitial fibrosis",J.Am.Soc.Nephrol.,18:3110-3118(2007);Wiedmaier,N.etal.,Int.J.Med.Microbiol.,298(3-4):231-243(2008))。CTGF为促纤维化细胞因子，在下游和与TGFβ平行地发信号。
龈上皮细胞的CTGF表达(其牵涉在龈纤维瘤病的发展中)被发现被LPA治疗加重(Kantarci,A.et al.,J.Pathol.,210:59-66(2006))。
LPA与肝纤维化发展有关。在体外，LPA诱导星形细胞和肝细胞增殖。这些活化细胞是对ECM在肝中积累负责的主要细胞类型。而且，在啮齿动物中的CCl4诱导的肝纤维化中或在人类中的丙型肝炎病毒诱导的肝纤维化中，LPA血浆水平升高(N.Watanabe,et al.,Plasma lysophosphatidic acid leveland serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to itsseverity,Life Sci.,81:1009-1015(2007);Watanabe,N.et al.,J.Clin.Gastroenterol.,41:616-623(2007))。
已经报导在注射有博来霉素的兔和啮齿动物中，在支气管肺泡灌洗液中磷脂浓度增加(Kuroda,K.et al.,"Phospholipid concentration in lung lavagefluid as biomarker for pulmonary fibrosis",Inhal.Toxicol.,18:389-393(2006);Yasuda,K.et al.,Lung172:91-102(1994))。
LPA与心脏疾病和心肌重构有关。在患者中，在心肌梗塞后血清LPA水平增加及LPA刺激大鼠心脏成纤维细胞增殖和胶原产生(Chen et al.,FEBSLett.,580(19):4737-4745(Aug.21,2006))。
肺纤维化
在肺中，对损害的异常伤口愈合应答促成纤维变性肺病的发病机制。纤维变性肺病如特发性肺纤维化(IPF)与高发病率和死亡率相关。
在肺纤维化中，LPA是成纤维细胞募集的重要介体。LPA和LPA1在肺纤维化中发挥关键致病作用。成纤维细胞趋化物活性在肺纤维化患者的肺中发挥重要作用。LPA1受体刺激的促纤维化效果通过LPA1受体介导的血管渗漏和增加的成纤维细胞募集这两种促纤维化事件解释。LPA-LPA1途径在介导IPF中的成纤维细胞迁移和血管渗漏中发挥作用。最终结果是特征在于这种纤维变性病症的异常愈合过程。
LPA1受体是得自IPF患者的成纤维细胞上最高度表达的LPA受体。而且，得自IPF患者的BAL诱导由双重LPA1-LPA3受体拮抗剂Ki16425阻断的人胎儿肺成纤维细胞的趋化作用。在实验性博来霉素诱导的肺损害小鼠模型中，已经证实，LPA水平在支气管肺泡灌洗样品中比未暴露对照物高。LPA1敲除小鼠在博来霉素激发后被防止纤维化，具有降低的成纤维细胞积累和血管渗漏。在患有IPF的人受试者中，与健康对照物相比，在支气管肺泡灌洗样品中观察到高LPA水平。在这些样品中增加的成纤维细胞趋化活性被Ki16425抑制，从而表明，成纤维细胞迁移由LPA-LPA受体途径介导(Tageret al.,Nature Medicine,14(1):45-54(2008))。
LPA-LPA1途径在肺纤维化中的成纤维细胞募集和血管渗漏中是决定性的。
由avβ6整联蛋白活化潜在TGF-β在肺损害和纤维化的发展中发挥重要作用(Munger et al.,Cell,96:319-328(1999))。LPA诱导在人肺上皮细胞上的avβ6介导的TGF-β活化(Xu et al.,Am.J.Pathology,174(2):1264-1279(2009))。LPA诱导的avβ6介导的TGF-β活化由LPA2受体介导。与正常人肺组织相比，LPA2受体的表达在IPF患者的肺纤维化区域中的上皮细胞和间质细胞中增加。LPA-LPA2途径促成在肺纤维化中TGF-β途径的活化。在一些实施方案中，抑制LPA2的化合物在肺纤维化治疗中显示效力。在一些实施方案中，与仅抑制LPA1或LPA2的化合物相比，同时抑制LPA1和LPA2的化合物在肺纤维化治疗中显示改善的效力。
肾纤维化
LPA和LPA1牵涉在肾纤维化病因学中。LPA同时对肾小球系膜细胞的增殖和收缩具有影响，因此牵涉在增生性肾小球肾炎中(Inoue,C.N.et al.,Clin.Sci.(Colch.),96:431-436(1999))。在肾纤维化动物模型(单侧输尿管梗阻(UUO))中，已经发现，肾脏LPA受体在基本条件下的表达顺序为LPA2>LPA3=LPA1>>LPA4。这种模型以加速的方式模拟肾纤维化(包括肾脏炎症、成纤维细胞活化和细胞外基质在小管间质中的积累)的发展。UUO显著诱导LPA1受体表达。这伴随着在肾外植体的条件培养基中肾脏LPA产生(3.3倍增加)。对侧肾不呈现LPA释放和LPA-受体表达的显著改变。这表明，满足了LPA在纤维化中发挥作用的先决条件：产生配体(LPA)和诱导一种受体(LPA1受体)(Pradere,J.P.et al.,Biochim.Biophys.Acta.,1781(9):582-587(Sep.2008))。
在对LPA1受体无效LPA1(-/-)的小鼠中，肾纤维化的发展显著减缓。用LPA受体拮抗剂Ki16425治疗的UUO小鼠酷似LPA1(-/-)小鼠。
LPA能够参与单核细胞/巨噬细胞的腹膜间积累及LPA能够诱导促纤维化细胞因子CTGF在人成纤维细胞的原代培养中的表达(Koh,J.S.et al.,J.Clin.Invest.102:716-727(1998))。
小鼠上皮肾脏细胞系MCT的LPA治疗诱导促纤维化细胞因子CTGF表达的快速增加。CTGF在UUO诱导的肾小管间质性纤维化(TIF)中发挥关键作用并且牵涉在TGFβ的促纤维化活性中。这种诱导几乎被LPA-受体拮抗剂Ki16425的共同治疗完全抑制。在一个方面，LPA在肾中的促纤维化活性来自于LPA在牵涉CTGF诱导的肾细胞上的直接作用。
肝纤维化
LPA牵涉在肝病和纤维化中。血浆LPA水平和血清自体毒素(对LPA产生负责的酶)在与提高的纤维化相关的肝炎患者和肝损伤动物模型中提高。LPA也调节肝细胞功能。LPA1和LPA2受体由小鼠肝星形细胞表达及LPA刺激肝肌成纤维细胞的迁移。
眼纤维化
LPA牵涉在眼睛中的伤口愈合中。LPA1和LPA3受体在正常兔角膜上皮细胞、角膜细胞和内皮细胞中可检测到及在损伤后LPA1和LPA3表达在角膜上皮细胞中提高。
LPA及其类似物存在于兔眼的眼房水和泪腺液中，这些水平在兔角膜损伤模型中提高。
LPA诱导在兔角膜内皮和上皮细胞中的肌动蛋白张力纤维形成并促进收缩角膜成纤维细胞。LPA还刺激人视网膜色素性上皮细胞的增殖。
心脏纤维化
LPA牵连在心肌梗塞和心脏纤维化中。在心肌梗塞(MI)后患者中的血清LPA水平提高及LPA通过大鼠心脏成纤维细胞刺激增殖和胶原产生(纤维化)。LPA1和LPA3受体均在人心脏组织中高度表达。
纤维化的治疗
在一个方面，式(I)或(II)的化合物用于在哺乳动物中治疗或预防纤维化。在一个方面，式(I)或(II)的化合物用于在哺乳动物中治疗器官或组织纤维化。在一个方面是预防哺乳动物中的纤维化病症的方法，所述方法包括向处于患上一种或多种纤维化病症的危险中的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)或(II)的化合物。在一个方面，哺乳动物暴露于一种或多种环境条件，这些环境条件已知提高器官或组织纤维化的危险。在一个方面，哺乳动物暴露于一种或多种环境条件，这些环境条件已知提高肺、肝或肾纤维化的危险。在一个方面，哺乳动物具有患上器官或组织纤维化的遗传素质。在一个方面，将式(I)或(II)的化合物给药至哺乳动物，以预防或最小化损伤后的瘢痕形成。在一个方面，损伤包括外科手术。
本申请使用的术语“纤维化”或“纤维性障碍”是指与细胞和/或纤连蛋白和/或胶原和/或增加的成纤维细胞募集的异常积累有关的病症及包括但不限于单个器官或组织如心脏、肾、肝、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼和消化道的纤维化。
牵涉纤维化的示例性疾病、障碍或病症包括但不限于：与纤维化有关的肺病，例如特发性肺纤维化、继发于系统炎性疾病如类风湿性关节炎、硬皮病、狼疮的肺纤维化、隐原性纤维化肺泡炎、辐射诱发的纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、矽肺、石棉诱发的肺或胸膜纤维化、急性肺损伤和急性呼吸窘迫(包括细菌性肺炎诱发的、创伤诱发的、病毒性肺炎诱发的、呼吸机诱发的、非肺源性败血症诱发的和吸入诱发的)；与损伤/纤维化有关的慢性肾病(肾纤维化)，例如继发于系统炎性疾病如狼疮和硬皮病的肾小球肾炎、糖尿病、肾小球肾炎、局灶性节段性肾小球硬化、IgA肾病、高血压、异体移植和奥尔波特；肠纤维化，例如硬皮病，和辐射诱发的肠纤维化；肝纤维化，例如肝硬化、酒精诱发的肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染或病毒诱发的肝纤维化(例如慢性HCV感染)，和自身免疫性肝炎；头颈纤维化，例如辐射诱发的；角膜瘢痕形成，例如LASIK(激光辅助原位角膜磨削术)、角膜移植和小梁切除术；肥大性瘢痕形成和疤痕疙瘩，例如烧伤诱发的或外科手术的；和其它纤维变性疾病，例如肉瘤样病、硬皮病、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦格纳肉芽肿病、混合性结缔组织病和佩罗尼氏病。
在一个方面，患有下列非限制性示例性疾病、障碍或病症之一的哺乳动物将受益于用式(I)或(II)的化合物治疗：动脉粥样硬化、血栓形成、心脏疾病、脉管炎、瘢痕组织形成、再狭窄、静脉炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、肺高血压、肺纤维化、肺炎、肠粘连、膀胱纤维化和膀胱炎、鼻通道纤维化、鼻窦炎、中性白细胞介导的炎症，和成纤维细胞介导的纤维化。
在一个方面，将式(I)或(II)的化合物与用于治疗纤维化的一种或多种其它药物一起给药至患有器官或组织纤维化或倾向于患上器官或组织纤维化的哺乳动物。在一个方面，所述一种或多种药物包括皮质类固醇。在一个方面，所述一种或多种药物包括免疫抑制剂。在一个方面，所述一种或多种药物包括B-细胞拮抗剂。在一个方面，所述一种或多种药物包括子宫珠蛋白(uteroglobin)。
在一个方面，式(I)或(II)的化合物用于在哺乳动物中治疗皮肤障碍。本申请使用的术语“皮肤障碍”是指皮肤病。这种皮肤障碍包括但不限于皮肤的增殖性或炎性障碍，例如特应性皮炎、大疱性障碍、胶原性疾病、银屑病、银屑病性损害、皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、酒渣鼻、硬皮病、伤口愈合、瘢痕形成、肥厚性瘢痕形成、疤痕疙瘩、川崎病、酒渣鼻、
Figure BDA00003631645200261
综合征、荨麻疹。
在一些实施方案中，提供减轻哺乳动物中的肺损伤、血管渗漏、发炎和/或纤维化的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药选择性LPA1受体拮抗剂。在一些实施方案中，提供减轻哺乳动物中的肺损伤、血管渗漏、发炎和纤维化的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药选择性LPA1受体拮抗剂。在一些实施方案中，提供减少哺乳动物中的纤维化的方法，所述方法包括给药选择性LPA1受体拮抗剂。在一些实施方案中，提供减少哺乳动物中的组织重建和纤维化的方法，所述方法包括给药选择性LPA1受体拮抗剂。
在一些实施方案中，提供降低哺乳动物中的细胞因子产生的方法，所述方法包括给药选择性LPA1受体拮抗剂。在一些实施方案中，包括给药选择性LPA1受体拮抗剂的降低哺乳动物中的细胞因子产生的方法导致哺乳动物中的组织损害和纤维化的降低。
在一些实施方案中，提供在哺乳动物中治疗纤维化的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药选择性LPA1受体拮抗剂。在一些实施方案中，提供在哺乳动物中治疗纤维化，同时维持哺乳动物中的体重的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药选择性LPA1受体拮抗剂。在一些实施方案中，提供在哺乳动物中治疗呼吸性疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药选择性LPA1受体拮抗剂。
在一些实施方案中，提供用选择性LPA1受体拮抗剂在哺乳动物中治疗纤维化的方法，其中所述哺乳动物中的纤维化不应答于吡非尼酮治疗。在一些实施方案中，所述LPA1受体拮抗剂为式(I)或(II)的化合物。
如实施例中所示，选择性LPA1受体拮抗剂在各种纤维化动物模型中减轻肺纤维化、肾纤维化和肝纤维化。
在小鼠博来霉素肺纤维化模型中，选择性LPA1受体拮抗剂(例如化合物1-1)在气管内博来霉素滴注后的多个时间点减轻肺损伤、血管渗漏、发炎和纤维化。在急性设定(3天)中，选择性LPA1受体拮抗剂(例如化合物1-1)降低BALF胶原、蛋白质、TGFβ1、MMP-7、透明质酸，和炎症细胞流入。
疼痛
由于在组织损害后释放LPA，LPA1在引发神经性疼痛中发挥重要作用。与LPA2或LPA3不同，LPA1在背根神经节(DRG)和背根神经元中均表达。通过使用LPA1的反义寡脱氧核苷酸(AS-ODN)和LPA1缺失小鼠，已经发现，LPA诱导的机械异常性疼痛和痛觉过敏以LPA1依赖性方式介导。LPA1和下游Rho-ROCK活化在神经性疼痛信号引发中发挥作用。用肉毒梭菌C3外酶(BoTXC3，Rho抑制剂)或Y-27632(ROCK抑制剂)预处理完全消除神经损伤小鼠中的异常性疼痛和痛觉过敏。LPA还诱导背根的脱髓鞘，其被BoTXC3防止。损伤导致的背根脱髓鞘在LPA1缺失小鼠或AS-ODN注射的野生型小鼠中未观察到。LPA信号似乎以LPA1和Rho依赖性方式诱导重要的神经性疼痛标记物如蛋白激酶Cγ(PKCγ)和电压门控性钙通道α2δ1亚单位(Caα2δ1)(Inoue,M.et al.,"Initiation of neuropathic pain requireslysophosphatidic acid receptor signaling",Nat.Med.,10:712-718(2004))。
在一个方面，在在哺乳动物中治疗疼痛中使用式(I)或(II)的化合物。在一个方面，所述疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。在另一个方面，所述疼痛为神经性疼痛。在另一个方面，所述疼痛为癌症疼痛。
在一个方面，在治疗纤维肌痛中使用式(I)或(II)的化合物。在一个方面，纤维肌痛源于在收缩(随意)肌中形成纤维瘢痕组织。纤维化约束组织并抑制血流，从而导致疼痛。
癌症
溶血磷脂质受体信号在癌症病因学中发挥作用。溶血磷脂酸(LPA)及其G蛋白偶联受体(GPCR)LPA1、LPA2和/或LPA3在数种癌症的发展中发挥作用。癌症的引发、发展和转移涉及数种并行和连续的过程，包括细胞增殖和生长、存活和抗脱噬、细胞迁移、外源细胞穿透到限定的细胞层和/或器官中，和促进血管发生。在生理和病理生理状况中通过LPA信号控制这些过程中的每种强调了调节LPA信号传递途径用于治疗癌症的潜在治疗有效性，尤其是在LPA受体或ATX/lysoPLD水平上。自分泌运动因子(ATX)是最初从人黑色素瘤细胞的条件培养基分离的前转移酶(prometastatic enzyme)，其刺激无数的生物活性，包括血管发生和促进细胞生长、转移、存活和通过产生LPA而分化(Mol.Cancer Ther.,7(10):3352-3362(2008))。
LPA通过它自己的GPCR发信号，导致多种下游效应途径的活化。这种下游效应途径在癌症中发挥作用。LPA及其GPCR通过多数致癌信号传递途径与癌症关联。
LPA通过提高细胞的运动性和侵袭性促成肿瘤发生。LPA已经牵连在卵巢癌的引发或发展中。LPA以显著的浓度(2-80μM)存在于卵巢癌患者的腹水液中。与正常卵巢表面上皮细胞(卵巢上皮癌症前体)相比，卵巢癌细胞本质上产生提高的量的LPA。与对照物相比，在早期卵巢癌患者的血浆中也检测到提高的LPA水平。与正常卵巢表面上皮细胞相比，LPA受体(LPA2和LPA3)在卵巢癌细胞中也过表达。在卵巢癌细胞中，LPA通过Cox-2mRNA的转录激活和转录后增强刺激Cox-2表达。Cox-2产生的前列腺素牵连在许多人癌症中及Cox-2活性的药理抑制减少结肠癌发展和降低家族性多发性腺癌患者中的腺瘤的尺寸和数目。LPA也牵连在前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、头颈癌、肠癌(结肠直肠癌症)、甲状腺癌症、胶质母细胞瘤和其它癌症的引发或发展中(Gardell et al.,Trends in Molecular Medicine,12(2):65-75(2006);Ishiiet al.,Annu.Rev.Biochem,73:321-354(2004);Mills et al.,Nat.Rev.Cancer,3:582-591(2003);Murph et al.,Biochim.Biophys.Acta,1781:547-557(2008);Kishi et al.,J.Biol.Chem.,281:17492-17500(2006))。
对LPA的细胞应答通过溶血磷脂酸受体介导。例如，LPA受体介导胰腺癌细胞系的迁移和侵袭：LPA1和LPA3的拮抗剂(Ki16425)和LPA1特异性siRNA有效地阻断响应于LPA和胰腺癌患者腹膜液(腹水)的体外迁移；另外，Ki16425阻断高度腹膜转移性胰腺癌细胞系的LPA诱导的和腹水诱导的侵袭活性(Yamada et al.,J.Biol.Chem.,279:6595-6605(2004))。
通过细胞迁移和产生血管发生因子，结肠直肠癌细胞系显示LPA1mRNA的显著表达和响应于LPA。LPA受体的过表达在甲状腺癌症发病机制中发挥作用。LPA3最初从前列腺癌细胞克隆，与LPA诱导前列腺癌细胞的自分泌增殖的能力一致。
LPA在许多癌症类型中对癌症发展具有促进作用。LPA从前列腺癌细胞系产生并诱导前列腺癌细胞系的增殖。LPA通过LPA1信号诱导人结肠癌DLD1细胞增殖、迁移、粘附和分泌血管发生因子。在其它人结肠癌细胞系(HT29和WiDR)中，LPA增强细胞增殖和血管发生因子的分泌。在其它结肠癌细胞系中，LPA2和LPA3受体活化导致细胞增殖。LPA1牵涉在骨转移中及LPA1/LPA3双重拮抗剂Ki16425已被证明在体内抑制向骨的转移(Boucharaba et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:9643-9648(2006))。LPA代谢的基因或药理操纵、受体信号的特异性阻断和/或下游信号转导途径的抑制代表癌症治疗的方法。
在一个方面，式(I)或(II)的化合物用于治疗癌症。在一个方面，式(I)或(II)的化合物用于治疗恶性和良性增生性疾病。在一个方面，式(I)或(II)的化合物用于预防或减少肿瘤细胞的增殖、癌的侵袭和转移，胸膜间皮瘤(Yamada,Cancer Sci.,99(8):1603-1610(2008))或腹膜间皮瘤、癌疼痛、骨转移(Boucharaba et al.,J.Clin.Invest.,114(12):1714-1725(2004);Boucharaba et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,103(25):9643-9648(2006))。在一个方面是在哺乳动物中治疗癌症的方法，所述方法包括向哺乳动物给药式(I)或(II)的化合物和第二治疗药物，其中所述第二治疗药物为抗癌药物。
本申请使用的术语“癌症”是指倾向于以不受控的方式增殖的细胞的异常生长及在一些情况下是指转移(扩散)。癌症类型包括但不限于任何疾病阶段的实体瘤，例如膀胱瘤、肠瘤、脑瘤、乳瘤、子宫内膜瘤、心脏瘤、肾瘤、肺瘤、淋巴组织瘤(淋巴瘤)、卵巢瘤、胰腺瘤或其它内分泌器官瘤(甲状腺)、前列腺瘤、皮肤瘤(黑色素瘤或基底细胞癌症)或血液瘤(例如白血病)，已转移或未转移。
LPA和小囊泡(vesicles)在卵巢癌患者腹水和乳腺癌积液中提高的浓度表明，它可为早期诊断标记物、预后指标或响应于治疗的指标(Mills et al.,Nat.Rev.Cancer.,3:582-591(2003);Sutphen et al.,Cancer Epidemiol.BiomarkersPrev.,13:1185-1191(2004))。LPA浓度在腹水样品中始终比在匹配的血浆样品中高。
呼吸和变应性障碍
在一个方面，LPA是呼吸疾病发病机制的诱因。在一个方面，所述呼吸疾病为哮喘。LPA的促炎效果包括肥大细胞的脱粒、平滑肌细胞的收缩和从树突细胞释放细胞因子。气道平滑肌细胞、上皮细胞和肺成纤维细胞均显示对LPA的响应。LPA诱导从人支气管上皮细胞分泌IL-8。IL-8在哮喘、慢性阻塞性肺病、肺肉瘤样病和急性呼吸窘迫综合征患者的BAL流体中以提高的浓度被发现及Il-8已被证实恶化哮喘的气道炎症和气道重构。LPA1、LPA2和LPA3受体均被证实促成LPA诱导的IL-8产生。克隆由LPA活化的多重GPCR的研究允许证实LPA1、LPA2和LPA3的mRNA在肺中的存在(Contos,J.J.A.et al.,Mol.Pharmacol.58:1188-1196(2000))。
LPA从在损伤位置活化的血小板释放及其促进成纤维细胞增殖和收缩的能力是LPA作为创伤修复介体的特征。在气道疾病的背景中，哮喘是炎性疾病，其中不适当的气道’’修复过程导致气道的结构’’重构。在哮喘中，气道细胞受到多种侵袭(包括变应原、污染物、其它吸入的环境因素，细菌和病毒)导致的进行性损伤，从而导致特征为哮喘的慢性炎症。
在一个方面，在哮喘个体中，正常修复介体(包括LPA)的释放被增强或修复介体的作用被不适当地延长，从而导致不适当的气道重构。在哮喘中观察到的重构气道的主要结构特征包括增厚的网状板(正好在气道上皮细胞下面的基底膜样结构)、肌成纤维细胞的提高的数目和活化、平滑肌层的增厚、提高数目的粘液腺和粘液分泌及整个气道壁的结缔组织和毛细血管床的改变。在一个方面，LPA促成气道中的这些结构改变。在一个方面，LPA牵涉在哮喘中的急性气道高反应性中。重构哮喘气道的管腔由于气道壁的变厚而较窄，从而减少气流。在一个方面，LPA促成哮喘气道的长期结构重构和急性高反应性。在一个方面，LPA促成高反应性，其为哮喘急性恶化的主要特征。
除了由LPA介导的细胞应答之外，导致这些应答的数种LPA信号途径组分与哮喘有关。EGF受体正调节由LPA诱导并且也在哮喘气道中被发现(Amishima,M.et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,157:1907-1912(1998))。慢性炎症是哮喘的诱因及数种由LPA活化的转录因子已知牵涉在炎症中(Ediger et al.,Eur.Respir.J.,21:759-769(2003))。
在一个方面，由LPA刺激的成纤维细胞增殖和收缩及细胞外基质分泌促成其它气道疾病的纤维增生特征，例如存在于慢性支气管炎、气肿和间质性肺病中的细支气管周纤维化。气肿也关联于肺泡壁的轻度纤维化，该特征被认为代表试图修复肺泡受损。在另一个方面，LPA在纤维变性间质性肺病和闭塞性细支气管炎中发挥作用，其中胶原和肌成纤维细胞均提高。在另一个方面，LPA牵涉在构成慢性阻塞性肺病的多种综合征中的数种中。
体内给药LPA诱导气道高反应性、瘙痒挠抓应答(itch-scratch responses)、嗜酸细胞和中性白细胞的浸润和活化、血管重构和伤害性屈肌反应。LPA也从小鼠和大鼠肥大细胞诱导组胺释放。在急性变态反应中，组胺诱导多种应答，例如平滑肌收缩、血浆渗出和粘液产生。血浆渗出在气道中是重要的，因为渗漏和随后的气道壁水肿促成气道高反应性的发展。血浆渗出在眼变应性障碍中发展成结膜肿胀及在变应性鼻炎中发展成鼻堵塞(Hashimoto et al.,J.Pharmacol.Sci.,100:82-87(2006))。在一个方面，由LPA诱导的血浆渗出通过从肥大细胞的组胺释放经由一种或多种LPA受体介导。在一个方面，LPA受体包括LPA1和/或LPA3。在一个方面，式(I)或(II)的化合物用于在哺乳动物中治疗各种变应性障碍。在一个方面，式(I)或(II)的化合物用于在哺乳动物中治疗呼吸疾病、障碍或病症。在一个方面，式(I)或(II)的化合物用于在哺乳动物中治疗哮喘。在一个方面，式(I)或(II)的化合物用于在哺乳动物中治疗慢性哮喘。
本申请使用的术语“呼吸疾病”是指影响牵涉在呼吸中的器官如鼻、咽喉、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、相关肌肉(例如隔膜(diaphram)和肋间(intercostals))和神经的疾病。呼吸疾病包括但不限于哮喘、成人呼吸窘迫综合征和变应性(外源性)哮喘、非变应性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发的哮喘、等二氧化碳换气过度(isocapnic hyperventilation)、儿童发作哮喘(child-onset asthma)、成人发作哮喘(adult-onset asthma)、咳嗽变异性哮喘、职业哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎或气肿)、肺高血压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化，和低氧症。
本申请使用的术语“哮喘”是指任何原因导致的(内源性、外源性或二者兼有；变应性或非变应性)特征在于与气道狭窄相关的肺气流变化的任何肺障碍。术语哮喘可与一个或多个形容词一起使用以标明原因。
在一个方面，本申请提供式(I)或(II)的化合物在在哺乳动物中治疗或预防慢性阻塞性肺病中的用途，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)或(II)的化合物。另外，慢性阻塞性肺病包括但不限于慢性支气管炎或气肿、肺高血压、间质性肺纤维化和/或气道炎症，和囊性纤维化。
神经系统
神经系统是LPA1表达的主要部位；在这里，在脑发育的整个过程中对它在空间上和时间上进行调节。在哺乳动物中，少突神经胶质细胞(在中枢神经系统(CNS)中的髓鞘形成细胞)表达LPA1。另外，许旺细胞(外周神经系统的髓鞘形成细胞)也表达LPA1，其牵涉在调节许旺细胞存活和形态中。这些观察确立了受体介导的LPA信号在神经发生、细胞存活和髓鞘形成中的重要功能。
外周神经系统细胞系暴露于LPA引起它们导致细胞变圆的过程迅速收缩，其部分由肌动蛋白细胞骨架的聚合介导。在一个方面，在病理状况下当血脑屏障受损和血清组分渗漏到脑中时，LPA导致神经元退化(Moolenaar,Curr.Opin.Cell Biol.7:203-210(1995))。来自大脑皮质的永生化CNS成神经细胞细胞系通过Rho活化和肌动球蛋白相互作用也对LPA暴露显示出收缩应答。在一个方面，LPA与缺血后神经损害有关(J.Neurochem.,61:340(1993);J.Neurochem.,70:66(1998))。
在一个方面，提供式(I)或(II)的化合物，其用于在哺乳动物中治疗或预防神经系统障碍。本申请使用的术语“神经系统障碍”是指改变脑、脊髓或外周神经系统的结构或功能的病症，其包括但不限于阿尔茨海默病、脑部水肿、脑缺血症、中风、多发性硬化、神经病、帕金森病、在钝伤或手术创伤(包括术后认知功能障碍和脊髓或脑干损伤)后发现的那些及障碍如退行性盘疾病和坐骨神经痛的神经方面。
在一个方面，提供式(I)或(II)的化合物，其用于在哺乳动物中治疗或预防CNS障碍。CNS障碍包括但不限于多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、中风、脑缺血症、视网膜缺血、术后认知功能障碍、偏头痛、外周神经病/神经性疼痛、脊髓损伤、脑部水肿和头部损伤。
心血管障碍
在定向删除溶血磷脂质受体后观察到的心血管表型揭示了溶血磷脂质信号在血管的发育和成熟、粥样硬化斑块的形成和心率的维持中的重要作用(Ishii,I.et al.,Annu.Rev.Biochem.,73:321-354(2004))。血管发生，即从预存脉管系统形成新毛细血管网，通常牵涉在缺血性损伤后的伤口愈合、组织生长和心肌血管发生中。肽生长因子(例如血管内皮生长因子(VEGF))和溶血磷脂质控制血管内皮细胞(VEC)和周围血管平滑肌细胞(VSMC)的协调的增殖、迁移、粘附、分化和组装。在一个方面，介导血管发生的过程的失调导致动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、类风湿性关节炎和糖尿病视网膜病变(Osborne,N.et al.,Annu.Rev.Physiol.,65:23-43(2003))。
溶血磷脂质受体诱发的下游信号传递途径包括Rac依赖性片状伪足形成(例如LPA1)和Rho依赖性张力纤维形成(例如LPA1)，其在细胞迁移和粘附中重要。血管内皮的功能障碍能够将平衡从血管扩张转移至血管收缩并导致高血压和血管重构，其为动脉粥样硬化的危险因素(Maguire,J.J.et al.,TrendsPharmacol.Sci.,26:448-454(2005))。
LPA促成动脉粥样硬化的早期阶段(内皮的屏障功能失调和单核细胞粘附)和晚期阶段(血小板活化和动脉内血栓形成)及它的总体发展。在早期阶段中，来自大量来源的LPA积累在伤口中并活化它的在血小板上表达的关联GPCR(LPA1和LPA3)(Siess,W.,Biochim.Biophys.Acta,1582:204-215(2002);Rother,E.et al.,Circulation,108:741-747(2003))。这触发血小板形状改变和聚集，从而导致动脉内血栓形成并潜在地导致心肌梗塞和中风。为了支持它的致动脉粥样化活性，LPA也可为VSMC的促细胞分裂原和运动因子及内皮细胞和巨噬细胞的活化剂。LPA已被证明牵涉在缺血-再灌注损伤中。在肾缺血-再灌注损伤的鼠类模型中LPA3受体的阻断降低损伤的严重性。这种效果在选择性LPA3受体激动剂OMPT的存在下被逆转(Okusa et al.,Am.J.Physiol.Renal Physiol.,285:F565-F574(2003))。在一个方面，患有心血管疾病的哺乳动物受益于防止血栓和新内膜斑块形成的LPA受体拮抗剂。
LPA的特异性效果是受体介导的。
在一个方面，式(I)或(II)的化合物用于在哺乳动物中治疗或预防心血管疾病。
本申请使用的术语“心血管疾病”是指影响心脏或血管或心脏和血管的疾病，包括但不限于：心律失常(房的或室的或房和室)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；脉管炎，中风；肢体、器官或组织的周围阻塞性动脉病；在脑、心脏、肾或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素、外科或创伤性休克；高血压，瓣膜性心脏病，心力衰竭，异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的那些)；血管异常、炎症、功能不全(insufficiency)(限于单一器官或组织)。
在一个方面，本申请提供预防或治疗血管收缩、动脉粥样硬化及其后遗症心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、脉管炎和中风的方法，所述方法包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)或(II)的化合物或包含式(I)或(II)的化合物的药物组合物或药物。
在一个方面，本申请提供降低在心肌缺血和/或内毒素性休克后的心脏再灌注损伤的方法，所述方法包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)或(II)的化合物。
在一个方面，本申请提供降低哺乳动物中的血管收缩的方法，所述方法包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)或(II)的化合物。
在一个方面，本申请提供降低或防止哺乳动物血压升高的方法，所述方法包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)或(II)的化合物。
炎症
LPA已被证明通过调节免疫细胞如T-/B-淋巴细胞和巨噬细胞的活性/功能来调节免疫应答。在活化的T细胞中，LPA通过LPA1活化IL-2产生/细胞增殖(Gardell et al.,Trends in Molecular Medicine,12(2)(Feb.2006))。LPA诱导的炎症应答基因的表达通过LPA1和LPA3介导(Biochem Biophys ResCommun.,363(4):1001-1008(2007))。另外，LPA调节炎症细胞的趋化作用(Biochem.Biophys.Res.Commun.,193(2):497(Jun.15,1993))。响应于LPA的免疫细胞的增殖和细胞因子分泌活性(J.Imuunol.,162:2049(1999))、响应于LPA的血小板聚集活性、在单核细胞中加速迁移活性、在成纤维细胞中活化NF-κB、增强与细胞表面结合的纤连蛋白等是已知的。因此，LPA与多种炎性/免疫疾病有关。
在一个方面，式(I)或(II)的化合物用于在哺乳动物中治疗或预防炎症。在一个方面，LPA1和/或LPA3的拮抗剂用于在哺乳动物中治疗或预防炎性/免疫障碍。在一个方面，LPA1的拮抗剂为式(I)或(II)的化合物。
炎性/免疫障碍的实例包括银屑病、类风湿性关节炎、脉管炎、炎性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎性肌病、变应性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、湿疹、同种异体或异种移植(器官、骨髓、干细胞及其它细胞和组织)移植物排斥、移植物抗主体病、红斑狼疮、炎性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、干燥综合征、甲状腺炎(例如桥本和自身免疫甲状腺炎)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、变应性结膜炎和特应性皮炎。
其它疾病、障碍或病症
根据一个方面，为通过向哺乳动物给药式(I)或(II)的化合物，治疗，预防，反转，停止或减缓LPA依赖性或由LPA介导的疾病或病症的发展(一旦它在临床上变得明显)或治疗关联或涉及LPA依赖性或由LPA介导的疾病或病症的症状的方法。在一些实施方案中，受试者在给药时已经具有LPA依赖性或由LPA介导的疾病或病症或处于患上LPA依赖性或由LPA介导的疾病或病症的危险中。
在一些方面，通过给药(至少一次)治疗有效量的至少一种式(I)或(II)的化合物，直接或间接地调节LPA1在哺乳动物中的活性。这种调节包括但不限于降低和/或抑制LPA1的活性。在另外的方面，通过给药(至少一次)治疗有效量的至少一种式(I)或(II)的化合物，直接或间接地调节(包括降低和/或抑制)LPA在哺乳动物中的活性。这种调节包括但不限于降低和/或抑制LPA受体的量和/或活性。在一个方面，LPA受体为LPA1。
在一个方面，LPA对从膀胱分离的膀胱平滑肌细胞具有收缩作用并且促进前列腺衍生的上皮细胞的生长(The Journal of Urology,162:1779-1784(1999);The Journal of Urology,163:1027-1032(2000))。在另一个方面，LPA在体外收缩泌尿道和前列腺并在体内提高尿道内压力(WO02/062389)。
在一些方面，为预防或治疗嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突细胞和/或嗜中性粒细胞和/或单核细胞和/或T-细胞募集的方法，所述方法包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)或(II)的化合物。
在一些方面，为治疗膀胱炎(包括例如间质性膀胱炎)的方法，所述方法包括向哺乳动物至少一次给药治疗有效量的至少一种式(I)或(II)的化合物。
根据一个方面，本申请描述的方法包括：通过向受试者给药治疗有效量的式(I)或(II)的化合物并测定是否患者对治疗产生应答，诊断或测定是否患者患有LPA依赖性或由LPA介导的疾病或病症。
在一个方面，本申请提供式(I)和(II)的化合物，其药用盐、药用前药和药用溶剂合物，其为LPA1拮抗剂并用于治疗患有一种或多种LPA依赖性或由LPA介导的病症或疾病的患者，所述病症或疾病包括但不限于肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、瘢痕形成、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺高血压、间质性肺纤维化、关节炎、过敏症、银屑病、炎性肠病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、疼痛、增生性障碍和炎性病症。在一些实施方案中，LPA依赖性病症或疾病包括其中存在和/或观察到LPA的绝对或相对过量的那些。
在任何上述方面，LPA依赖性或由LPA介导的疾病或病症包括但不限于器官纤维化、哮喘、变应性障碍、慢性阻塞性肺病、肺高血压、肺或胸膜纤维化、腹膜纤维化、关节炎、过敏症、癌症、心血管疾病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风和癌症。
在一个方面，式(I)或(II)的化合物用于改善由角膜手术如激光辅助原位角膜磨削术(LASIK)或白内障手术导致的角膜敏感性降低、由角膜退化导致的角膜敏感性降低，和由此导致的干眼综合征。
在一个方面，本申请提供式(I)或(II)的化合物在在哺乳动物中治疗或预防眼部炎症和变应性结膜炎、春季角结膜炎和乳头性结膜炎中的用途，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)或(II)的化合物。
在一个方面，本申请提供式(I)或(II)的化合物在在哺乳动物中治疗或预防干燥综合征或炎性疾病伴干眼中的用途，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)或(II)的化合物。
在一个方面，LPA和LPA受体(例如LPA1)牵涉在骨关节炎发病机制中(Kotani et al.,Hum.Mol.Genet.,17:1790-1797(2008))。在一个方面，本申请提供式(I)或(II)的化合物在在哺乳动物中治疗或预防骨关节炎中的用途，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)或(II)的化合物。
在一个方面，LPA受体(例如LPA1，LPA3)促成类风湿性关节炎发病机制(Zhao et al.,Mol.Pharmacol.,73(2):587-600(2008))。在一个方面，本申请提供式(I)或(II)的化合物在在哺乳动物中治疗或预防类风湿性关节炎中的用途，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)或(II)的化合物。
在一个方面，LPA受体(例如LPA1)促成脂肪生成(Simon et al.,J.Biol.Chem.,280(15):14656(2005))。在一个方面，本申请提供式(I)或(II)的化合物在促进哺乳动物中的脂肪组织形成中的用途，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)或(II)的化合物。
在一个方面，使用本申请公开的化合物治疗Raynaud现象。Raynaud现象包括Raynaud疾病(其中所述现象为特发性)和Raynaud综合征，其中它由一些诱导因素导致。
化合物
式(I)和(II)的化合物(包括其药用盐、药用前药和药用溶剂化物)拮抗或调节LPA1并用于治疗患有LPA1依赖性或由LPA1介导的病症或疾病的患者。
在一个方面，本申请提供具有式(I)结构的化合物、其药用盐、溶剂化物或前药：
Figure BDA00003631645200361
其中
R1为-CO2H、-CO2RD、-C(=O)NHSO2R10、-C(=O)N(R9)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、-P(=O)(OH)2、-P(=O)(ORD)2、-OPO3H2、-SO2NHC(=O)R10、-CN、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHC(=O)RD、-C(=O)NHCH2CH2SO3H、四唑基、5-氧代-2,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基或羧酸生物电子等排体；RD为H或C1-C6烷基；
L1不存在或为C1-C6亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C1-C4亚烷基-C3-C6亚环烷基或-C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷基-；
环A为苯基、萘基、单环杂芳基或二环杂芳基，条件是环A不为异噁唑；
RA和RB各自独立为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C3-C6环烷基；
L2为取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟代亚烷基或取代或未取代的C1-C6亚杂烷基，其中若L2为取代的，则L2取代有1、2或3个R12；每个R12独立为F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基或取代或未取代的苯基；
或L2为-L3-X1-L4-；
L3不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中若L3为取代的，则L3取代有1、2或3个R13；每个R13独立为F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基；
X1不存在或为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-、-C(O)NR8-、-NR8C(=O)-、-NR8C(=O)CH2O-、-NR8C(=O)-CH(CH3)O-、-NR8C(=O)-C(CH3)2O-、-N(R8)S(=O)2-、-S(=O)2N(R8)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)O-、-OC(=O)N(R8)-、-NR8C(=O)O-或-NR8C(=O)N(R8)-；
R7为H、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基或C1-C4杂烷基；
R8为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
L4不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中若L4为取代的，则L4取代有1、2或3个R14；每个R14独立为F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基；
或L2为-L5-X2-L6-；
L5不存在或为-C(=O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(RD)-、-N(RD)C(=O)-、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4氟代亚烷基或取代或未取代的C1-C4亚杂烷基，其中若L5为取代的，则L5取代有1或2个R15，其中每个R15为F、C1-C4烷基、-OH、-OR8或-N(R8)2；
X2为选自以下的取代或未取代的环状基团：取代或未取代的C3-C6亚环烷基、取代或未取代的C2-C5亚杂环烷基、取代或未取代的单环C1-C5亚杂芳基和取代或未取代的亚苯基，其中若X2为取代的，则X2取代有1或2个R17，每个R17独立为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C4杂烷基；
L6不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4氟代亚烷基、取代或未取代的C1-C4亚杂烷基、-O-、-S-、-S(O)-、SO2、-N(R8)-或-C(=O)-N(R8)-C1-C4亚烷基-，其中若L6为取代的，则L6取代有1或2个R16，其中每个R16独立为F、C1-C4烷基、-OH、-OR8或-N(R8)2；
R2为C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基，其中若R2为取代的，则R2取代有1、2或3个RC；
每个RC独立为卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-OCO2R10、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、-OC(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R10、-NR9C(=O)OR10、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C4杂烷基；
R3为C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基或C3-C6环烷基；
每个R9独立为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-C3-C10环烷基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-C2-C10杂环烷基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-芳基或取代或未取代的-C1-C4亚烷基-杂芳基；
或与同一N原子连接的两个R9基团与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环；
R10为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-C3-C10环烷基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-C2-C10杂环烷基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-芳基或取代或未取代的-C1-C4亚烷基-杂芳基；
n为0、1或2；
p为0、1或2。
对于任何和所有实施方案，取代基选自所列可选取代基的亚组。例如，在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD、-C(=O)NHSO2R10、-C(=O)N(R9)2、-SO2NHC(=O)R10、-CN、-C(=O)NHCH2CH2SO3H、四唑基或5-氧代-2,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基。在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD、-C(=O)NHSO2R10、-C(=O)N(R9)2、四唑基或5-氧代-2,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基。在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD、-C(=O)NHSO2R10或四唑基。在一些实施方案中，R1为-CO2H或-CO2RD。在一些实施方案中，R1为-CO2H。在一些实施方案中，R1为-C(=O)NHSO2R10。在一些实施方案中，R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，R10为C1-C6烷基或取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，RD为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD、-C(=O)NHSO2R10、-C(=O)N(R9)2、-CN、-C(=O)NHCH2CH2SO3H、四唑基或5-氧代-2,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基。在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD、-C(=O)NHSO2R10、四唑基或5-氧代-2,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基。在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD或-C(=O)NHSO2R10。在一些实施方案中，R1为四唑基或5-氧代-2,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基。
在一些实施方案中，n为0、1或2。在一些实施方案中，n为0或1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，p为0、1或2。在一些实施方案中，p为0或1。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。
在一些实施方案中，每个RA独立为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个RA独立为卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷基或C1-C4氟代烷氧基。在一些实施方案中，每个RA独立为卤素、-OH、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，每个RA独立为卤素、-OH、-CH3或-OCH3。
在一些实施方案中，每个RB独立为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个RB独立为卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷基或C1-C4氟代烷氧基。在一些实施方案中，每个RB独立为卤素、-OH、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，每个RB独立为卤素、-OH、-CH3或-OCH3。
在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD、-C(=O)NHSO2R10、-C(=O)N(R9)2、-SO2NHC(=O)R10、-CN、-C(=O)NHCH2CH2SO3H、四唑基或5-氧代-2,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基；L1不存在或为C1-C6亚烷基、-C3-C6亚环烷基-、-C1-C4亚烷基-C3-C6亚环烷基-或-C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷基-；环A为苯基或单环杂芳基；R3为H或C1-C4烷基；R2为取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的单环杂芳基，其中若R2为取代的，则R2取代有1、2或3个RC；m为0或1；n为0或1；p为0或1。
在一些实施方案中，环A为苯基、萘基、单环杂芳基或二环杂芳基。
在一些实施方案中，环A为苯基。
在一些实施方案中，环A为萘基。
在一些实施方案中，环A为单环杂芳基。
在一些实施方案中，环A为二环杂芳基。
在一些实施方案中，环A为苯基、萘基或单环杂芳基。
在一些实施方案中，环A为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在一些实施方案中，基团-L2-R2和
Figure BDA00003631645200401
在环A上为1,2-关系(即相邻关系)。
在一些实施方案中，基团-L2-R2和
Figure BDA00003631645200402
在环A上为1,3-关系(即相间关系)。
在一些实施方案中，基团-L2-R2和
Figure BDA00003631645200411
在环A上为1,4-关系(即相对关系)。
在一些实施方案中，L1不存在或为C1-C6亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C1-C4亚烷基-C3-C6亚环烷基或-C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷基-。在一些实施方案中，L1为C1-C6亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C1-C4亚烷基-C3-C6亚环烷基或-C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷基-。在一些实施方案中，L1为C3-C6亚环烷基、-C1-C4亚烷基-C3-C6亚环烷基或-C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷基-。在一些实施方案中，L1为C3-C6亚环烷基。
在一些实施方案中，L1不存在或为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、环丙-2-烯-1,1-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、-C(CH2CH2)CH2-或-CH2C(CH2CH2)-。
在一些实施方案中，L1为环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、环丙-2-烯-1,1-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、-C(CH2CH2)CH2-或-CH2C(CH2CH2)-。在一些实施方案中，L1为环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、环丙-2-烯-1,1-二基、-C(CH2CH2)CH2-或-CH2C(CH2CH2)-。在一些实施方案中，L1为环丙烷-1,1-二基、-C(CH2CH2)CH2-或-CH2C(CH2CH2)-。在一些实施方案中，L1为环丙烷-1,1-二基。
在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基，其中若R2为取代的，则R2取代有1、2或3个RC。
在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基，其中若R2为取代的，则R2取代有1、2或3个RC。
在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基，其中若R2为取代的，则R2取代有1、2或3个RC。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的苯基或取代或未取代的单环杂芳基，其中若R2为取代的，则R2取代有1、2或3个RC。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的苯基，其中若R2为取代的，则R2取代有1、2或3个RC。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的单环杂芳基，其中若R2为取代的，则R2取代有1、2或3个RC。
在一些实施方案中，若R2为取代的，则R2取代有1、2或3个RC。在一些实施方案中，若R2为取代的，则R2取代有1或2个RC。在一些实施方案中，若R2为取代的，则R2取代有RC。在一些实施方案中，R2为未取代的。
在一些实施方案中，每个RC独立为卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-OCO2R10、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、-OC(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R10、-NR9C(=O)OR10、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C4杂烷基。
在一些实施方案中，每个RC独立为卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R10、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个RC独立为卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(=O)2R10、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R10、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个RC独立为卤素、-CN、-OH、-OR10、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个RC为卤素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2N(CH3)2。在一些实施方案中，每个RC独立选自卤素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3。
在一些实施方案中，R2为环丙基、环丁基、环戊基、环戊-1-烯基、2-氟环戊-1-烯基、2-氯环戊-1-烯基、2-甲基环戊-1-烯基、环己基、环己-1-烯基、2-氟环己-1-烯基、2-氯环己-1-烯基、2-甲基环己-1-烯基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2,4-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基或4-氰基苯基。
在一些实施方案中，R2为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2,4-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基或4-氰基苯基。
在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD或-C(=O)NHSO2R10；L1不存在或为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、环丙-2-烯-1,1-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、-C(CH2CH2)CH2-或-CH2C(CH2CH2)-；R2为取代或未取代的苯基，其中若R2为取代的，则R2取代有1、2或3个RC。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(II)的结构：
Figure BDA00003631645200431
其中m为0、1、2或3。
在一些实施方案中，环A为苯基。
在一些实施方案中，环A为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。
在一些实施方案中，环A为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在一些实施方案中，
Figure BDA00003631645200441
在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C3-C6亚烷基、取代或未取代的C3-C6氟代亚烷基或取代或未取代的C3-C6亚杂烷基，其中若L2为取代的，则L2取代有1、2或3个R12；每个R12独立选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基和苯基。
在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C3-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C4氟代亚烷基、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-O-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-O-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-O-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-S-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-S-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-NH-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-NH-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-；其中若L2为取代的，则L2取代有1或2个R12。
在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C3-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C4氟代亚烷基、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-O-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-；其中若L2为取代的，则L2取代有1或2个R12。
在一些实施方案中，L2为取代或未取代的亚丁基、取代或未取代的氟代亚丁基或取代或未取代的二氟代亚丁基；其中若L2为取代的，则L2取代有1或2个R12。
在一些实施方案中，L2为-CH(OH)CH2CH2CH2-、-CH(OH)CF2CH2CH2-、-CH(OH)CH2OCH2-、-CH(OH)CH2SCH2-或-NHCH(CH3)CH2CH2-。
在一些实施方案中，L2为-L3-X1-L4-；L3不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中若L3为取代的，则L3取代有1或2个R13；每个R13独立选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3；X1为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-、-C(O)NR8-、-NR8C(=O)-、-NR8C(=O)CH2O-、-NR8C(=O)-CH(CH3)O-、-NR8C(=O)-C(CH3)2O-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)O-、-OC(=O)N(R8)-、-NR8C(=O)O-或-NR8C(=O)N(R8)-；R7为H、-C(=O)R10或C1-C4烷基；R8为H或C1-C4烷基；L4不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中若L4为取代的，则L4取代有1或2个R14；每个R14独立选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。
在一些实施方案中，L3为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中若L3为取代的，则L3取代有1或2个R13；每个R13独立选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。
在一些实施方案中，X1为-O-、-S-或-NR7-。
在一些实施方案中，L2为-L3-X1-L4-；L3不存在；X1为-NR7-；R7为H或C1-C4烷基；L4不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中若L4为取代的，则L4取代有1或2个R14；每个R14独立选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。
在一些实施方案中，L2为-L3-X1-L4-；L3不存在；X1为-NHC(=O)O-；L4不存在或为-CH2-或-CH(CH3)-。
在一些实施方案中，L4为-CH2-或-CH(CH3)-。
在一些实施方案中，L2为-L5-X2-L6-；L5不存在或为-C(=O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(RD)-、取代或未取代的C1-C4亚烷基和取代或未取代的C1-C4亚杂烷基，其中若L5为取代的，则L5取代有R15，其中R15为F、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或-OCH2CH3；L6不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4亚杂烷基、-O-、-S-、-S(O)-、SO2、-N(RD)-或-C(=O)-N(RD)-C1-C4亚烷基-，其中若L6为取代的，则L6取代有R16，其中每个R16为F、C1-C4烷基、-OH、-ORD或-N(RD)2；
在一些实施方案中，L2为-L5-X2-L6-；L5不存在或为-C(=O)-、-NH-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-、-CH(ORD)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORD)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORD)CH2-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；X2为取代或未取代的单环C1-C5亚杂芳基或取代或未取代的亚苯基，其中若环X2为取代的，则X2取代有1或2个R16，每个R16为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4烷氧基；L6不存在或为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-S-、-S(O)-、SO2、-CH2S-、-CH2S(O)-、-CH2SO2、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-C(=O)-NH-CH2-、-C(=O)-NH-CH(CH3)-或-C(=O)-N(CH3)-CH(CH3)-。
在一些实施方案中，L5为-NH-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-CH(ORD)-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；L6不存在或为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-S-、-S(O)-、SO2、-CH2S-、-CH2S(O)-、-CH2SO2、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-。
在一些实施方案中，X2为取代或未取代的亚苯基，其中若X2为取代的，则X2取代有R16，R16为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，X2为取代或未取代的含有0-4个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的单环C1-C5亚杂芳基，其中若X2为取代的，则X2取代有R16，R16为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，X2为取代或未取代的亚呋喃基、取代或未取代的亚噻吩基、取代或未取代的亚吡咯基、取代或未取代的亚噁唑基、取代或未取代的亚噻唑基、亚咪唑基、取代或未取代的亚吡唑基、取代或未取代的亚三唑基、取代或未取代的亚四唑基、取代或未取代的亚异噁唑基、取代或未取代的亚异噻唑基、取代或未取代的亚噁二唑基、取代或未取代的亚噻二唑基、取代或未取代的亚吡啶基、取代或未取代的亚嘧啶基、取代或未取代的亚吡嗪基、取代或未取代的亚哒嗪基或取代或未取代的亚三嗪基，其中若X2为取代的，则X2取代有R16，其中R16为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，X2为取代或未取代的含有1-4个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的5元单环C1-C4亚杂芳基，其中若X2为取代的，则X2取代有1或2个R16，每个R16独立选自卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3。
在一些实施方案中，X2为
Figure BDA00003631645200471
在一些实施方案中，X2为取代或未取代的含有1-3个N原子的6元单环C3-C5亚杂芳基，其中若X2为取代的，则X2取代有1或2个R16，每个R16独立选自卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3。
在一些实施方案中，X2为
Figure BDA00003631645200473
Figure BDA00003631645200474
Figure BDA00003631645200481
在一些实施方案中，L5为-CH2-、-CH(CH3)-或-CH(OH)-；X2为取代或未取代的含有1-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的5元单环C1-C4亚杂芳基，其中若X2为取代的，则X2取代有R16，R16为卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3；L6为-CH2-或-CH(CH3)-。在一些实施方案中，L5为-CH2-或-CH(OH)-；L6为-CH2-。在一些实施方案中，L5为-NH-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；X2为取代或未取代的亚吡啶基，其中若X2为取代的，则X2取代有R16；R16为卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3；L6不存在或为-CH2-或-CH(CH3)-。
在一些实施方案中，L5为-NH-。在一些实施方案中，L6不存在或为-CH2-。
在一些实施方案中，L5为-NH-；L6不存在或为-CH2-。
在一些实施方案中，-L2-R2为-NHC(=O)OCH(CH3)-R2。
在一个方面，环A如表1中所述。在一个方面，L2如表1中所述。在一个方面，L1如表1中所述。在一个方面，R2如表1中所述。
在一个方面，式(I)化合物具有以下结构：
本申请包括以上就各个变量所描述的基团的任何组合。在说明书通篇中，基团及其取代基由本领域技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。
在一个方面，式(I)和式(II)的化合物包括但不限于下表中描述的那些化合物：
表1
Figure BDA00003631645200491
Figure BDA00003631645200492
化合物的合成
使用标准合成技术或使用本领域已知的方法并结合本申请所述方法合成本申请描述的式(I)和(II)的化合物。另外，本申请提供的溶剂、温度和其它反应条件可改变。
用于合成式(I)和(II)的化合物的起始物质为合成的或得自商业来源，例如但不限于Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar等。本申请所述化合物和具有不同取代基的其它相关化合物使用本申请所述或以其它方式已知的技术和物质合成，包括在March,Advanced Organic Chemistry,第四版(Wiley1992);Carey等人,Advanced Organic Chemistry,第四版,卷A和B(Plenum2000,2001)及Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,第三版(Wiley1999)中的那些。通过使用适于引入本申请提供的化学式中的各种部分的试剂和条件，可改变制备化合物的一般方法。
在一个方面，式(I)和(II)的化合物如以下实施方案中所概述制备。
方案1
Figure BDA00003631645200501
在一个方面，使用过渡金属介导的反应条件，使结构1-I的卤化物与硼化剂反应，形成结构1-II的硼酸酯化合物。在钯介导的偶合条件下，使结构1-II的硼酸酯化合物与结构1-III的苯基卤化物反应，形成结构1-IV的联苯卤化物。使用过渡金属介导的反应条件，使结构1-IV的联苯卤化物与硼化剂反应，形成结构1-V的硼酸酯化合物。在一个方面，然后将结构1-V的硼酸酯化合物精制成式(I)化合物，如方案2中所示。
方案2
Figure BDA00003631645200511
在一个方面，使用在具有结构1-V的化合物和具有结构1-VI的化合物之间的Suzuki反应提供结构1-VII的化合物。预计用于制备具有结构1-VII的化合物的其它金属介导的偶合反应包括但不限于Suzuki反应、Stille交叉偶合、Negishi偶合、Kumada偶合、Ullmann反应、Hiyama偶合及其变型(deMeijere,A.等人,eds.,Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,第二版,JohnWiley&Sons(2004)；
Figure BDA00003631645200512
等人,Tetrahedron,61:9791-9798(2005)；Ackermann等人,Org.Lett.,8:3457-3460(2006)；Blakey等人,J.Am.Chem.Soc.,125:6046-6047(2003)；Dai等人,Org.Lett.,6:221-224(2004)；Yoshikai等人,J.Am.Chem.Soc.,127:17978-17979(2005)；Tang等人,J.Org.Chem.,71:2167-2169(2006)；Murata等人,Synthesis,2231-2233(2001))。
用于合成具有结构1-VII的化合物的可选实施例在方案3中示出。
方案3
Figure BDA00003631645200513
使用以具有结构1-VI的化合物开始的一系列Suzuki反应制备具有结构1-VII的化合物。尽管示出了Suzuki反应中的偶合配对体，但是应理解的是，偶合配对体可转换(例如将具有结构1-VI的化合物转化成相应的硼酸或硼酸酯并与4-卤代苯酚反应)。
在一些实施方案中，将环A用本申请描述的-L2-R2官能化。在一些实施方案中，将环A用美国专利申请12/638,702、12/896,080、12/893,902，和12/793,440、国际专利申请PCT/US09/68106、PCT/US09/68105、PCT/US10/51199、PCT/US10/51150、PCT/US10/50786、PCT/US10/50787、PCT/US10/37309、PCT/US10/37316中描述的-L2-R2官能化，将其中的每个专利申请引入到本申请中作为参考。
在一些实施方案中，将环A用适合的R基团如卤化物、-NH2、-NHCO2烷基、-CO2烷基、-CH2OH、-CH2CN、-CH2Br、-C(=O)H、-CH2N3、-CO2NHNH2、-CH2CO2NHNH2等取代，然后将其使用标准方法学转换，提供具有结构1-VI的化合物。用于将适合的R基团转换成-L2-R2的适合的反应包括但不限于亲核置换反应(其中R包括适合的离去基团)、有机金属化学反应、还原胺化反应、环加成反应(例如Huisgen-Sharpless环加成)等。
用于式(I)或(II)的化合物的代表性合成操作在实施例中概述。
在整个说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
适用于保护基团的创建和它们的除去的技术的详细描述在Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,John Wiley&Sons,New York,NY(1999)和Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY(1994)中描述，将其引入到本申请中作为参考。
化合物的其它形式
在一个方面，式(I)或(II)的化合物具有一个或多个立体中心并且每个立体中心独立以R或S构型存在。本申请提供的化合物包括所有非对映异构，对映异构，和差向异构形式及它们适合的混合物。本申请提供的化合物和方法包括所有顺式(cis)，反式(trans)，顺(syn)，反(anti)，顺式(entgegen)(E)，和反式(zusammen)(Z)异构体及它们合适的混合物。在一些实施方案中，通过以下方法将式(I)或(II)的化合物作为它们的单独的立体异构体制备：使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物/盐，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体。在一些实施方案中，对映异构体的拆分使用本申请所述化合物的共价非对映异构衍生物进行。在另一实施方案中，非对映异构体通过基于溶解度差别的分离/拆分技术分离。在其它实施方案中，立体异构体的分离通过色谱法实施或通过形成非对映异构的盐并通过重结晶或色谱法分离来实施或它们的任何组合。Jacques,J.et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions,John Wiley&Sons,Inc.(1981)。在一个方面，立体异构体通过立体选择性合成获得。
本申请描述的方法和组合物包括使用无定型形式及结晶形式(也称为多晶型物)。在一个方面，本申请所述化合物为药用盐形式。同样，具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物包含在本发明范围内。另外，本申请所述化合物能够以非溶剂化形式及与药用溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本申请提供的化合物的溶剂化形式也被认为在本申请中公开。
在一些实施方案中，将本申请所述化合物作为前药制备。“前药”是指在体内转化成母体药物的药物。前药经常是有用的，因为在一些情况下它们比母体药物更易于给药。例如，它们通过口服给药为可生物利用，而母体药物则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中还可具有改善的溶解性。在一些实施方案中，前药的设计提高有效水溶性。前药的实例(非限制性地)为本申请所述化合物，将其作为酯(“前药”)给药以促进输送通过细胞膜(在细胞膜中水溶性对移动有害)，但是其一旦进入水溶性为有益的细胞内就被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一实例可为与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以暴露活性部分。在一些实施方案中，在体内给药后，前药被化学地转化成所述化合物的生物学、药物学或治疗学活性形式。在一些实施方案中，前药经由一个或多个步骤或过程被酶法代谢成所述化合物的生物学、药物学或治疗学活性形式。
在一个方面，将前药设计成改变药物的代谢稳定性或运输特征，以掩蔽副作用或毒性，从而改善药物的口感或改变药物的其它特征或性质。一旦知道了药物活性化合物，则利用药代动力学、药效学方法和药物体内代谢的知识就可设计所述化合物的前药。(参见例如Nogrady,Medicinal Chemistry ABiochemical Approach,pp.388-392,Oxford University Press,New York(1985);Silverman,The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,pp.352-401,Academic Press,Inc.,San Diego(1992),Rooseboom et al.,PharmacologicalReviews,56:53-102(2004);Cho,A.,"Recent Advances in Oral ProdrugDiscovery",Annual Reports in Medicinal Chemistry,41:395-407(2006);Higuchi,T.et al.,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.SymposiumSeries)。
权利要求范围内包括本申请所述化合物的前药形式，其中前药在体内代谢产生本申请阐述的式(I)或(II)的化合物。在一些情况下，一些本申请所述化合物可为另一种衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，在式(I)或(II)的化合物的芳环部分上的位置对各种代谢反应敏感。因此在芳环结构上结合适当的取代基将降低，最小化或消除这种代谢途径。在具体实施方案中，降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的适当的取代基为卤素或烷基(仅用于举例)。
在另一实施方案中，将本申请所述化合物用同位素(例如用放射性同位素)或通过另一其它手段标记的，所述其它手段包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
本申请所述化合物包括同位素标记的化合物，其与本申请提供的各种化学式和结构中列举的那些相同，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常存在于自然界中的原子质量或质量数的原子代替。可结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，35S，18F，36Cl。在一个方面，本申请描述的同位素标记的化合物(例如结合放射性同位素如3H和14C的那些化合物)可用于药物和/或底物组织分布测定中。在一个方面，用同位素如氘取代得到由于较大代谢稳定性而带来的一些治疗益处，例如体内半衰期降低或剂量需求减小。
在另外或其它实施方案中，本申请所述化合物在给药至有此需要的有机体后被代谢以产生代谢物，所述代谢物随后用于产生希望的作用，包括希望的治疗作用。
本申请使用的“药用”是指不消除化合物的生物活性或性质并相对无毒的物质，例如载体或稀释剂，即将所述物质可给药至个体或不会造成不希望的生物作用或不会以有害的方式与其所在组合物的任何组分相互作用。
术语“药用盐”是指对给药的有机体不造成明显刺激并且不消除化合物的生物活性和性质的化合物制剂。在一些实施方案中，通过使式(I)或(II)的化合物与酸反应得到药用盐。药用盐也通过以下方法获得：使式(I)或(II)的化合物与碱反应以形成盐。
本申请所述化合物可按药用盐形式形成和/或可按药用盐形式使用。药用盐的类型包括但不限于：(1)酸加合盐，其是通过使游离碱形式的化合物与药用无机酸或有机酸反应形成的，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；所述有机酸例如为乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸(cyclopentanepropionic acid)、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘-2-磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)(4,4’-methylenebis-(3-hydroxy-2-ene-1-carboxylic acid))、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙戊酸等；(2)当存在于母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土离子(例如镁离子或钙离子)或铝离子代替时形成的盐。在一些实施方案中(其中式(I)或(II)的化合物具有酸性质子)，形成式(I)或(II)的化合物的钠盐。在一些情况下，本申请所述化合物可与有机碱配位，例如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己基胺、三(羟基甲基)甲胺。在其它情况下，本申请所述化合物可与氨基酸形成盐，所述氨基酸为例如(但不限于)，精氨酸、赖氨酸等。用于与含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
应理解的是，提及的药用盐包括其溶剂加合物形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂并可在用药用溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂为水时形成水合物或当溶剂为醇时形成醇合物。本申请所述化合物的溶剂化物可在本申请描述的方法中便利地制备或形成。另外，本申请提供的化合物可按非溶剂化及溶剂化形式存在。通常，处于对于本申请提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
本申请所述化合物，例如式(I)或(II)的化合物，可为各种形式，包括但不限于无定型形式、粉碎形式和纳米微粒形式。另外，本申请所述化合物包括晶体形式，也称为多晶型物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X-射线衍射图、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学性质、稳定性和溶解度。多种因素如重结晶溶剂、结晶速率和贮存温度可导致单一晶体形式占优势。
在整个说明书中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择以提供稳定部分和化合物。
一些术语
除非另有说明，在本申请(包括说明书和权利要求)中使用的下列术语具有下面给出的定义。必须注意的是，当在说明书和所附权利要求中使用时，单数形式包括其复数形式，除非上下文以其它方式清楚地指明。除非另有说明，使用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。在本申请中，“或”或“和”的使用是指“和/或”，除非另有说明。而且，术语“包括”的使用是非限制性的。本申请使用的章节的标题仅用于组织目的，不应将其视为限制所述主题。
“烷基”是指脂族烃基。烷基可为饱和烷基(这意味着它不含有任何碳-碳双键或碳-碳叁键)或烷基可为不饱和烷基(这意味着它含有至少一个碳-碳双键或碳-碳叁键)。烷基部分，无论是饱和的还是不饱和的，可为支链或直链的。
“烷基”可具有1-10个碳原子(数值范围如“1-10”，当在本申请中出现时，是指所给定的范围内的每个整数；例如，“1-10个碳原子”是指烷基可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等及最多为且包括10个碳原子；然而，本定义也适用于未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。可将本申请所述化合物中的烷基指定为“C1-C6烷基”或类似的烷基。例如，“C1-C6烷基”表示在烷基链中具有1、2、3、4、5或6个碳原子。在一个方面，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷基通常包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、丁-2-烯基、丁-3-烯基等。在一个方面，烷基为C1-C6烷基。
术语“亚烷基”是指二价烷基。通过从烷基中除去第二个氢原子可使任何上述一价烷基成为亚烷基。在一个方面，亚烷基为C1-C6亚烷基。在另一个方面，亚烷基为C1-C4亚烷基。亚烷基通常包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本申请所定义。
术语“烷基氨基”是指-N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x=1且y=1及x=2且y=0。在一些实施方案中，当x=2且y=0时，烷基与它们所连接的氮原子一起形成环系。
术语“芳族”是指具有离域π电子系统的含有4n+2个π电子的平面环，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9、10或多于10个原子形成。芳族基团为任选取代的。术语“芳族”包括碳环芳基(“芳基”)(例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”)(例如吡啶基)。该术语包括单环或稠合多环(即共用相邻碳原子对的环)基团。
术语“碳环”是指形成环骨架的原子都为碳原子的环或环系。因此，该术语使碳环区别于环骨架含有至少一个非碳原子的杂环。
本申请使用的术语“芳基”是指形成环的每个原子都为碳原子的芳环。芳基环由5、6、7、8、9或多于9个碳原子形成。芳基为任选取代的。在一个方面，芳基为苯基或萘基。在一个方面，芳基为苯基。在一个方面，芳基为C6-C10芳基。基于结构，芳基可为一价基团或二价基团(即亚芳基)。示例性亚芳基包括但不限于苯-1,2-二基、苯-1,3-二基和苯-1,4-二基。
术语“环烷基”是指单环或多环的脂族的非芳族的基团，其中每个成环原子(即骨架原子)都为碳原子。环烷基可为饱和或部分不饱和的。环烷基可与芳环稠合且连接点所在的碳不是芳环碳原子。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。环烷基可为取代或非取代的。基于结构，环烷基可为一价基团或二价基团(即亚环烷基，例如但不限于环丙烷-1,1-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,1-二基等)。在一个方面，环烷基为C3-C6环烷基。
术语“卤代”或“卤素”或“卤根”是指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子代替的烷基。在一个方面，卤代烷基为C1-C4卤代烷基。
术语“卤代亚烷基”是指其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子代替的亚烷基。在一个方面，卤代亚烷基为C1-C6卤代亚烷基。在另一个方面，卤代亚烷基为C1-C4卤代亚烷基。
术语“氟代烷基”是指其中一个或多个氢原子被氟原子代替的烷基。在一个方面，氟代烷基为C1-C4氟代烷基。
术语“氟代亚烷基”是指其中一个或多个氢原子被氟原子代替的亚烷基。在一个方面，氟代亚烷基为C1-C6氟代亚烷基。在另一个方面，氟代亚烷基为C1-C4氟代亚烷基。
术语“杂烷基”是指其中一个或多个烷基骨架原子选自非碳原子例如氧、氮、硫、磷或其组合的烷基。在一个方面，杂烷基为C1-C6杂烷基。
术语“亚杂烷基”是指其中一个或多个烷基骨架原子选自非碳原子例如氧、氮、硫、磷或其组合的亚烷基。在一个方面，亚杂烷基为C1-C6亚杂烷基。在另一个方面，亚杂烷基为C1-C4亚杂烷基。示例性亚杂烷基包括但不限于-OCH2-、-OCH(CH3)-、-OC(CH3)2-、-OCH2CH2-、-CH2O-、-CH(CH3)O-、-C(CH3)2O-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-SCH2-、-SCH(CH3)-、-SC(CH3)2-、-SCH2CH2-、-CH2S-、-CH(CH3)S-、-C(CH3)2S-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2CH2SCH2-、-SO2CH2-、-SO2CH(CH3)-、-SO2C(CH3)2-、-SO2CH2CH2-、-CH2SO2-、-CH(CH3)SO2-、-C(CH3)2SO2-、-CH2CH2SO2-、-CH2SO2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、-CH2CH2SO2CH2-、-NHCH2-、-NHCH(CH3)-、-NHC(CH3)2-、-NHCH2CH2-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-C(CH3)2NH-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2-等。
术语“杂环”是指杂芳环(也称为杂芳基)和杂环烷基环(也称为杂脂环基团)，其在环中含有1-4个杂原子且环中的每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基在其环系中具有4-10个原子，条件是任何环不含有两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基(也称为杂环烷基)包括在其环系中仅具有3个原子的基团，但是芳族杂环基在其环系中必须具有至少5个原子。杂环基包括苯并稠合环系。3元杂环基的实例为氮杂环丙烷基。4元杂环基的实例为氮杂环丁烷基。5元杂环基的实例为噻唑基。6元杂环基的实例为吡啶基且10元杂环基的实例为喹啉基。非芳族杂环基的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、氧杂硫杂环己烷基、哌嗪基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂
Figure BDA00003631645200581
基、二氮杂
Figure BDA00003631645200582
基、硫杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。在可能的情况下，上述基团可为经C连接或经N连接的。例如，源自吡咯的基团可为吡咯-1-基(经N连接的)或吡咯-3-基(经C连接的)。另外，源自咪唑的基团可为咪唑-1-基或咪唑-3-基(都为经N连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(都为经C连接的)。杂环基包括苯并稠合环系。非芳族杂环可取代有一个或两个氧代(=O)部分，例如吡咯烷-2-酮。
术语“杂芳基”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的说明性实例包括以下部分：
Figure BDA00003631645200591
等。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。在一个方面，杂芳基含有0-3个N原子。在另一个方面，杂芳基含有1-3个N原子。在另一个方面，杂芳基含有0-3个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在另一个方面，杂芳基为单环或二环杂芳基。在一个方面，杂芳基为C1-C9杂芳基。在一个方面，单环杂芳基为C1-C5杂芳基。在一个方面，单环杂芳基为5元或6元杂芳基。在一个方面，二环杂芳基为C6-C9杂芳基。基于结构，杂芳基可为一价基团或二价基团(即亚杂芳基)。
“杂环烷基”或“杂脂环基”是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。该基团可与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基(也称为非芳族杂环)的说明性实例包括：
Figure BDA00003631645200602
等。在一些实施方案中，杂环烷基选自噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基。术语“杂脂环”也包括糖的所有环形式，所述糖包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一个方面，杂环烷基为C2-C10杂环烷基。在另一个方面，杂环烷基为C4-C10杂环烷基。在一个方面，杂环烷基含有0-2个N原子。在另一个方面，杂环烷基含有0-2个N原子、0-2个O原子或0-1个S原子。
术语“键”或“单键”是指在两个原子之间的化学键或在两个部分之间的化学键(此时通过键连接的原子被认为是较大亚结构的部分)。在一个方面，当本申请所述基团为键时，所述基团不存在，由此允许在剩余的给定基团之间形成键。
术语“…元环”包括任何环状结构。术语“元”表示构成环的骨架原子的数目。因此，例如环己基、吡啶基、吡喃基和噻喃基为6元环及环戊基、吡咯基、呋喃基和噻吩基为5元环。
术语“部分”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入到分子中或与分子接附的化学实体。
本申请使用的“羧酸生物电子等排体”是指呈现出与羧酸部分类似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于
术语“任选取代”或“取代”表示所涉及的基团可取代有一个或多个其它基团，所述其它基团单独且独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜基、芳基亚砜基、烷基砜基、芳基砜基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、氟代烷基、氟代烷氧基和氨基(包括单取代和二取代的氨基及其受保护的衍生基团)。例如，任选的取代基可为卤素、-CN、-NO2或LsRs，其中每个Ls独立选自键、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)O-或-(C1-C6亚烷基)-；及每个Rs选自H、烷基、氟代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基。可形成以上取代基的保护性衍生基团的保护基可参见例如上文的Greene和Wuts。在一些实施方案中，任选的取代基选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-N(CH3)2、烷基、氟代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜基、芳基亚砜基、烷基砜基和芳基砜基。在一些实施方案中，任选的取代基为卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH烷基、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟代烷基、杂烷基、烷氧基、氟代烷氧基、-S-烷基或-S(=O)2烷基。在一些实施方案中，任选的取代基选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3和-OCH2CF3。在一些实施方案中，取代的基团取代有上述基团中的一个或两个。在一些实施方案中，取代的基团取代有上述基团中的一个。在一些实施方案中，脂族碳原子(非环状或环状的饱和或不饱和的碳原子，但是不包括芳族碳原子)上的任选取代基包括氧代(=O)。
在一些实施方案中，本申请提供的化合物具有一个或多个立构中心及每个中心独立以R或S构型存在。本申请提供的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式及它们适当的混合物。若希望，通过诸如以下的方法得到立体异构体：立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体。
本申请描述的方法和制剂包括使用具有式(I)或(II)的结构的化合物的N-氧化物(若合适的话)、结晶形式(也称为多晶型物)或药用盐及这些化合物具有相同活性类型的活性代谢物。在一些情况下，化合物可作为互变异构体存在。所有互变异构体包括在本申请提供的化合物的范围内。在具体实施方案中，本申请所述化合物按与药用溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。在其它实施方案中，本申请所述化合物以非溶剂化形式存在。
一些术语
本申请使用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受”表示对接受治疗的受试者的一般健康没有持久有害影响。
本申请使用的术语“调节”表示直接地或间接地与靶标相互作用，从而改变靶标活性，包括(仅示例性地)增强靶标活性，抑制靶标活性，限制靶标活性或扩展靶标活性。
本申请使用的术语“调节剂”是指直接或间接地与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反相激动剂和拮抗剂的相互作用。在一个实施方案中，调节剂为拮抗剂。
本申请使用的术语“激动剂”是指与特定受体结合并触发细胞中的应答的分子如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂。激动剂模拟与相同受体结合的内源性配体(例如LPA、前列腺素、激素或神经递质)的作用。
本申请使用的术语“拮抗剂”是指减少、抑制或防止另一分子的作用或受体位点的活性的分子如化合物。拮抗剂包括按不限于竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂(non-competitive antagonists)、反竞争性拮抗剂(uncompetitiveantagonists)、部分激动剂和反相激动剂。
本申请使用的术语“LPA依赖性”是指在不存LPA在时不发生或不发生至相同程度的病症或障碍。
本申请使用的术语“由LPA介导的”是指在不存LPA在时可能发生但是在存在LPA时可发生的病症或障碍。
一种LPA受体相对于其它LPA受体的"选择性"是指化合物对于指定LPA受体的IC50(Ca通量测定)是其它LPA受体的IC50的至多十分之一。在一些实施方案中，一种LPA受体相对于其它LPA受体的选择性是指化合物对于指定LPA受体的IC50是其它LPA受体的IC50的至多十分之一、至多二十分之一、至多四十分之一、至多五十分之一、至多一百分之一、至多二百分之一、至多五百分之一或至多一千分之一。例如，选择性LPA1受体拮抗剂的IC50是其它LPA受体(例如LPA2、LPA3)的IC50的至多十分之一、至多二十分之一、至多四十分之一、至多五十分之一、至多一百分之一、至多二百分之一、至多五百分之一或至多一千分之一。
本申请使用的术语“共同给药”等意在包括将选择的多种治疗药物给药至单一患者并且意在包括将所述药物通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间给药的治疗方案。
本申请使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指给药足量的药物或化合物，其将在一定程度上缓解被治疗的疾病或病症的一种或多种症状。结果可为疾病的征兆、症状或原因的减少和/或减轻或生物系统的任何其它希望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床明显降低所需要的包含本申请公开的化合物的组合物的量。在任何个体情况下适合的“有效”量可使用诸如剂量递增(dose escalation)研究的技术测定。
本申请使用的术语“增强(enhance)”或“提高(enhancing)”是指在效力或持续时间上提高或延长希望的效果。因此，关于增强治疗药物的作用而言，术语“增强”是指在效力或持续时间上提高或延长其它治疗药物对系统的作用的能力。本申请使用的“增强有效量”是指足以增强另一治疗药物在希望的系统中的作用的量。
术语“试剂盒(kit)”和“制品(article of manufacture)”作为同义词使用。
本申请公开的化合物的“代谢物”为在化合物代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本申请使用的术语“代谢”是指过程(包括但不限于水解反应和酶催化的反应)的总和，通过这些过程的总和，特定物质被有机体改变。因此，酶可使化合物产生特异性结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸内酯转移酶催化经激活的葡糖醛酸分子转化为芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游离巯基。在一些实施方案中，含有羧酸的化合物在体内形成牛磺酸缀合物。本申请公开的化合物的代谢物任选通过以下方法识别：将化合物给药至宿主并分析宿主的组织样品或将化合物与肝脏细胞一起体外孵育并分析所得化合物。
本申请使用的术语“药物组合”是指源于不止一种活性成分的混合或组合所得的产物并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指将活性成分例如式(I)或(II)的化合物和共同药物(co-agent)以单一实体或剂量的形式同时给药至患者。术语“非固定组合”是指将活性成分例如式(I)或(II)的化合物和共同药物作为单独的实体同时地、共同地或按顺序给药至患者，无特定间隔时间限制，其中所述给药在患者体内提供两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如给药三种或更多种活性成分。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人类、非人灵长类如黑猩猩和其它猿类和猴类物类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个实施方案中，所述哺乳动物为人类。
本申请使用的术语“治疗(treat)”或“处理(treatment),”包括包括以下任何一种(或它们的组合)：缓解、减轻或改善疾病或病症的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，减轻疾病或病症，使疾病或病症的消退，减轻由疾病或病症导致的病症或预防性地和/或治疗性地终止疾病或病症的症状。
给药途径
适合的给药途径包括但不限于口服给药、静脉内给药、直肠给药、气雾剂给药、胃肠外给药、眼部给药、肺部给药、透粘膜给药、透皮给药、阴道给药、耳部给药、鼻部给药和局部给药。另外，仅示例性地，胃肠外递送包括肌内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、淋巴管内注射和鼻内注射。
在一些实施方案中，本申请描述的化合物以局部而非系统的方式给药，例如经由直接注射化合物至器官中，通常于埋入库制剂或持续释放制剂中。在具体实施方案中，长效制剂通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。另外，在其它实施方案中，在靶向药物递送系统中例如在涂覆有器官特异性抗体的脂质体中递送药物。在这种实施方案中，所述脂质体靶向器官并被所述器官选择性吸收。在其它实施方案中，将本申请所述化合物按以下形式给药：快速释放制剂形式，延长释放制剂的形式或以中等释放制剂(intermediate release formulation)的形式提供。在其它实施方案中，本申请所述化合物局部给药。
药物组合物/制剂
在一些实施方案中，将本申请所述化合物配制成药物组合物。将药物组合物以常规方式用一种或多种药用无活性成分配制，所述药用无活性成分有利于将活性化合物加工成可药用制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。本申请所述药物组合物的总结可参见例如Remington,The Science andPractice of Pharmacy,Nineteenth Edition,Mack Publishing Company,Easton,PA(1995);Hoover,J.E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCo.,Easton,PA(1975);Liberman,H.A.et al.,eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,NY(1980);和Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems,Seventh Edition,Lippincott Williams&Wilkins(1999)，将这些文献披露的内容通过引用的方式引入到本申请中。
本申请提供药物组合物，其包含式(I)或(II)的化合物和至少一种药用无活性成分。在一些实施方案中，将本申请所述化合物作为药物组合物给药，其中将式(I)或(II)的化合物与其它活性成分混合，如在联合治疗中。在其它实施方案中，药物组合物包含其它医用或药用药物、载体、辅助剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在其它实施方案中，药物组合物包含其它有治疗价值的物质。
本申请使用的药物组合物是指式(I)或(II)的化合物与其它化学组分(即药用无活性成分)的混合物，所述其它化学组分为如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、助悬剂、矫味剂、增甜剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂(moistening agent)、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或它们的一种或多种组合。所述药物组合物促进将化合物给药至有机体。在实践本申请提供的治疗或使用方法中，将治疗有效量的本申请所述化合物在药物组合物中给药至患有待治疗的疾病、障碍或病症的哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。治疗有效量可根据以下因素在很宽范围内变化：疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、使用的化合物的效力和其它因素，。化合物可单独使用或与一种或多种治疗药物组合作为混合物的组分使用。
本申请所述药物制剂通过适当的给药途径给药至受试者，包括但不限于口服、胃肠外(例如静脉内、皮下、肌内)、鼻内、含服、局部、直肠、或透皮给药途径。本申请所述药物制剂包括但不限于水性液体分散剂、自乳化分散剂、固体溶液剂、脂质体分散剂、气雾剂、固体剂型、散剂、立即释放制剂、控制释放制剂、速熔制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、延时释放延时释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂和立即释放与控制释放的混合型制剂。
包含式(I)或(II)的化合物的药物组合物以常规方式制备，例如(仅示例性地)通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣制备(dragee-making)、水飞、乳化、包胶、包封(entrapping)或压制过程。
药物组合物将包含至少一种式(I)或(II)的化合物作为活性成分，其为游离酸或游离碱形式或为药用盐形式。另外，本申请所述方法和药物组合物包括使用N-氧化物(若适合的话)、结晶形式、无定型相及具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物。在一些实施方案中，本申请所述化合物以非溶剂化形式或以与药用溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本申请提供的化合物的溶剂化形式也被认为在本申请中披露。
在一些实施方案中，本申请提供的组合物包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。适合的防腐剂包括含汞物质如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞(thiomersal)；稳定态二氧化氯；和季铵化合物如苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、溴化十六烷基三甲铵(cetyltrimethylammonium bromide)和西吡氯铵(cetylpyridinium chloride)。
在一些实施方案中，本申请所述制剂受益于抗氧化剂、金属螯合剂、含巯基化合物和其它一般稳定剂。所述稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5%至约2%w/v甘油，(b)约0.1%至约1%w/v蛋氨酸，(c)约0.1%至约2%w/v寡苷甘油(monothioglycerol)，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01%至约2%w/v抗坏血酸，(f)0.003%至约0.02%w/v聚山梨酯80，(g)0.001%至约0.05%w/v聚山梨酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)糖酐酯，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其它类肝素，(m)二价阳离子如镁和锌；或(n)它们的组合。
将本申请所述药物组合物(其包含式(I)或(II)的化合物)配制成任何适合的剂型，包括但不限于水性口服分散剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、浆液剂(slurry)、混悬剂、固体口服剂型、气雾剂、控制释放制剂、速熔制剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、散剂、丸剂、糖锭剂(dragee)、胶囊剂、延时释放延时释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂及立即释放和控制释放的混合型制剂。
用于口服的药物制剂通过以下方法得到：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本申请所述化合物混合，任选地研磨所得混合物及若希望，在添加适合的辅剂后加工颗粒混合物，得到片剂或糖锭剂核。适合的赋形剂包括，例如填料如糖包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲纤维素钠；或其它赋形剂如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。若希望，添加崩解剂，例如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠。在一些实施方案中，将染料或色素添加至片剂或糖锭剂包衣中，以辨认或表征活性化合物剂量的不同组合。
口服给药的药物制剂包括明胶制造的推入配合型胶囊及及明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制造的软锁口胶囊剂。推入配合型胶囊含有活性成分及填料如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁及任选的稳定剂。在软胶囊剂中，活性化合物溶解或混悬在适合的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。在一些实施方案中，添加稳定剂。
用于口服给药的所有制剂均呈适于这种给药的剂型。
在一个方面，固体口服剂型通过以下方法制备：将式(I)或(II)的化合物与下列中的一种或多种混合：抗氧化剂、矫味剂和载体物质如粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。
在一些实施方案中，本申请公开的固体剂型为以下形式：片剂、(包括混悬片剂、速溶片剂、咀嚼崩解片剂(bite-disintegration tablet)、快速崩解片剂、泡腾片剂或小胶囊(caplet))、丸剂、散剂、胶囊剂、固体分散剂、固体溶液剂、生物蚀解剂型、控制释放制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、珠子(beads)、丸剂、颗粒剂。在其它实施方案中，药物制剂为散剂的形式。在其它实施方案中，药物制剂为片剂的形式。在其它实施方案中，式(I)或(II)的化合物的药物制剂为胶囊剂的形式。
在一些实施方案中，固体剂型如片剂、泡腾片剂和胶囊剂通过以下方法制备：将式(I)或(II)的化合物的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合，以形成散装共混组合物。所述散装共混物可被容易地细分为相等的有效单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。在一些实施方案中，所述单独单位剂量包括膜包衣。这些制剂通过常规制剂技术制备。
常规制剂技术包括，例如下述方法中的一种或它们的组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)研磨，(4)干法或非水性制粒，(5)湿法制粒或(6)融合。其它方法包括，例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如沃斯特包衣法)、切向包衣(tangential coating)、顶部喷雾(top spraying)、压片、挤出等。
在本申请所述固体剂型中使用的适合的载体包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、糊精-麦芽糖复合剂、甘油、硅酸镁、酪蛋白钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酰乳酸钠(sodium stearoyl lactylate)、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素、乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetate stearate)、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。
在本申请所述固体剂型中使用的适合的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖(dextrose)、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素、乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
在本申请所述固体剂型中使用的适合的崩解剂包括但不限于天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉或淀粉羟乙酸钠，纤维素如甲基微晶纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素，例如交联羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素或交联的交联羧甲纤维素(cross-linkedcroscarmellose)，交联淀粉如淀粉羟乙酸钠、交联聚合物如交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸类(alginate)如海藻酸或海藻酸的盐如海藻酸钠，树胶如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、卡拉胶、果胶或西黄蓍胶，淀粉羟乙酸钠、膨润土、月桂基硫酸钠、与淀粉组合的月桂基硫酸钠(sodium lauryl sulfate incombination starch)等。
粘合剂使固体口服剂型制剂具有内聚性(cohesiveness)：对于粉末填充的胶囊剂制剂，它们有助于可填充到软或硬壳胶囊剂中的栓状物(plug)的形成及对于片剂制剂，它们确保片剂在压制后保持完整并帮助确保在压制或填充步骤之前的共混均匀性。在本申请所述固体剂型中适于用作粘合剂的材料包括但不限于羧甲纤维素、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、乙基纤维素和微晶纤维素、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、西黄蓍胶、糊精、糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、天然或合成胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶、印度胶、依莎贝果壳粘液(mucilage of isapol husk)、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、落叶松聚阿拉伯半乳糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
通常，在粉末填充的明胶胶囊剂制剂中使用的粘合剂水平为20-70%。片剂中的粘合剂的使用水平随是否是直接压片、湿法制粒、碾压或使用其它赋形剂如本身可用作适度粘合剂的填料而改变。常见的是片剂中的粘合剂水平最高为70%。
适于在本申请所述固体剂型中使用的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠(sodium stearyl fumerate)、碱金属和碱土金属盐，例如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、Stearowet、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇如
Figure BDA00003631645200691
PEG4000、PEG5000、PEG6000、丙二醇、油酸钠、甘油山嵛酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯(glycerylpalmitostearate)、甘油苯甲酸酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。
适于在本申请所述固体剂型中使用的稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和糊精-麦芽糖复合剂)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨糖醇)，环糊精等。
适于在本申请所述固体剂型中使用的湿润剂包括例如油酸、甘油单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate)、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯(polyoxyethylene sorbitan monolaurate)、季铵化合物(例如Polyquat10)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋汀、维生素E TPGS等。
适于在本申请所述固体剂型中使用的表面活性剂包括例如月桂基硫酸钠、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯类、Polaxomers、胆汁盐类、甘油单硬脂酸酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如(BASF)等。
适于在本申请所述固体剂型中使用的助悬剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙二醇，例如所述聚乙二醇可具有约300至约6000或约3350至约4000或约7000至约5400的分子量，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯80(polysorbate-80)、羟基乙基纤维素、海藻酸钠、胶质，例如黄蓍胶和阿拉伯胶，瓜尔胶、黄原胶(xanthans)，包括黄原胶(xanthangum)，糖、纤维素(cellulosics)，例如羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、聚山梨酯80、海藻酸钠、聚乙氧基化失水山梨糖醇单月桂酸酯(polyethoxylated sorbitan monolaurate)、聚乙氧基化失水山梨糖醇单月桂酸酯(polyethoxylated sorbitan monolaurate)、聚维酮等。
适于在本申请所述固体剂型中使用的抗氧化剂包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
应理解的是，在本申请所述固体剂型中使用的添加剂之间存在大量重叠。因此，上面列举的添加剂应被视为仅为示例性的并且不限制在本申请所述药物组合物的固体剂型中可包含的添加剂类型。所述添加剂的量可由本领域技术人员根据希望的具体性质容易地确定。
压制片剂是通过压缩上述制剂的散装共混物制备的固体剂型。
在多个实施方案中，片剂包含一种或多种矫味剂。
在其它实施方案中，片剂包含包围最终压制片剂的膜。在一些实施方案中，所述膜衣可使式(I)或(II)的化合物从所述制剂延时释放。在其它实施方案中，膜衣有助于患者的顺应性(例如
Figure BDA00003631645200702
包衣或糖衣)。膜衣(包括
Figure BDA00003631645200703
通常为片剂重量的约1%至约3%。
胶囊剂可例如通过以下方法制备：将上述化合物制剂的散装共混物置于胶囊中。在一些实施方案中，将所述制剂(非水性混悬剂和溶液剂)置于软明胶胶囊中。在其它实施方案中，将制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊如包含HPMC的胶囊中。在其它实施方案中，将制剂置于喷撒式胶囊中，其中将所述胶囊剂整个吞咽或在食用之前打开胶囊剂并将内容物喷撒在食物上。
在多个实施方案中，将式(I)或(II)的化合物和一种或多种赋形剂的颗粒干混并压成块状物例如片剂，口服给药后，所述块状物的硬度足以提供在少于约30分钟，少于约35分钟，少于约40分钟，少于约45分钟，少于约50分钟，少于约55分钟或少于约60分钟内基本崩解从而将制剂释放至胃肠液中的药物组合物。
在其它实施方案中，对包含式(I)或(II)的化合物的散剂进行配制，从而包含一种或多种药物赋形剂和矫味剂。这种散剂例如通过以下方法制备：混合式(I)或(II)的化合物和任选的药物赋形剂以形成散装共混组合物。另外的实施方案也包含助悬剂和/或湿润剂。将这种散装共混物均匀分成单位剂量包装或多剂量包装单位。
在其它实施方案中，也制备泡腾散剂。泡腾盐已经用于将药物分散在水中用于口服给药。
在一些实施方案中，对所述药物固体口服剂型进行配制以提供式(I)或(II)的化合物的控制释放。控制释放是指根据希望的分布历时延长的时间从结合的剂型中释放式(I)或(II)的化合物。控制释放分布包括，例如持续释放、延长释放、脉冲释放和延时释放分布。与立即释放组合物相比，控制释放组合物允许根据预定分布历时延长的时间递送药物至受试者。与常规快速释放剂型相比，这种释放速率可在延长的时间内提供治疗有效水平的药物并由此提供较长的药理学应答期，同时使副作用最小化。这种较长应答期提供许多固有益处，些固有益处用相应的短效立即释放制剂是无法获得的。
在一些实施方案中，将本申请所述固体剂型配制成肠溶包衣延时释放口服剂型，即其为利用肠溶包衣影响在小肠或大肠中的释放的本申请所述药物组合物的口服剂型。在一个方面，肠溶包衣剂型为压制的或模制的或挤出的片剂/模制片(mold)(包衣的或未包衣的)，含有活性成分和/或其它组合成分的颗粒、粉末、丸粒、珠粒或粒子，这些颗粒、粉末、丸粒、珠粒或粒子本身为包衣的或未包衣的。在一个方面，所述肠溶包衣口服剂型为胶囊剂的形式，含有包衣或未包衣的丸剂、珠粒或颗粒，这些丸剂、珠粒或颗粒包含式(I)或(II)的化合物。
任何包衣应被施以足够的厚度，使得整个包衣不在低于约5的pH的胃肠液中溶解，但是在约5和更高的pH溶解。包衣通常选自下列的任何包衣：
虫胶-这种包衣溶解在pH>7的介质中；丙烯酸(酯)聚合物-适合的丙烯酸(酯)聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。
Figure BDA00003631645200721
系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)可按溶解在有机溶剂中的形式、水分散体形式或干燥粉末形式得到。系列RL、NE和RS在胃肠道中不溶，但为可渗透的，主要用于结肠靶向。
Figure BDA00003631645200723
系列E溶解在胃中。
Figure BDA00003631645200724
系列L、L-30D和S在胃中不溶，在肠中溶解；邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(Poly Vinyl Acetate Phthalate,PVAP)-PVAP在pH>5时溶解并且其对水蒸气和胃液为较低可渗透的。
使用常规包衣技术如喷雾或锅包衣来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型保持完整，直到达到在肠道中的希望的局部递送位置。
在其它实施方案中，使用脉冲剂型递送本申请所述制剂。脉冲剂型能够在受控的滞后时间后的预定时间点或在特定位置提供一个或多个立即释放脉冲。示例性脉冲剂型及其制备方法披露在美国专利5,011,692、5,017,381、5,229,135、5,840,329和5,837,284中。在一个实施方案中，所述脉冲剂型包含至少两组颗粒(即多颗粒)，每组颗粒含有本申请描述的制剂。第一组颗粒在哺乳动物摄入后提供大量即时剂量(immediate dose)的式(I)或(II)的化合物。第一组粒子可为未包衣的或包含包衣和/或密封层。在一个方面，第二组颗粒包含包衣的颗粒。在摄入后，在第二剂量释放之前，在第二组颗粒上的包衣提供约2小时至约7小时的延迟。适于药物组合物的包衣在本申请中描述或为本领域已知。
在一些实施方案中，提供包含式(I)或(II)的化合物的颗粒和至少一种分散剂或助悬剂的药物制剂，用于口服给药至受试者。所述制剂可为用于混悬的散剂和/或颗粒，在与水混合后，得到基本均匀的混悬剂。
在一个方面，用于口服给药的液体制剂剂型为水性混悬剂形式，所述水混悬剂选自(但不限于)药用水性口服分散剂、乳剂、溶液剂、酏剂、凝胶剂和糖浆剂。参见，例如Singh et al..，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第二版,pp.754-757(2002)。除了式(I)或(II)的化合物的粒子之外，液体剂型还包含添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂，(e)粘度增强剂，(f)至少一种增甜剂，和(g)至少一种矫味剂。在一些实施方案中，所述水性分散剂还可包含结晶抑制剂。
而且，药物组合物任选包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸如乙酸、硼酸、枸橼酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、枸橼酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂如枸橼酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。这些酸、碱和缓冲剂以将组合物的pH维持在可接受的范围内所需要的量存在。
另外，药物组合物任选包含一种或多种盐，其量为使组合物具有可接受范围的渗透压所需的量。这种盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、枸橼酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；适合的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
其它药物组合物任选包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。适合的防腐剂包括含汞物质如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定态二氧化氯；和季铵化合物如苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵和西吡氯铵。
在一个实施方案中，本申请所述水性混悬剂和分散剂保持在均质状态(如在The USP Pharmacists’Pharmacopeia(2005版，章905)中所定义)达至少4小时。在一个实施方案中，将水性混悬剂通过持续少于1分钟的物理搅动再次混悬成均质混悬剂。在又一个实施方案中，维持均匀水性分散剂不需要搅动。
在水性混悬剂和分散剂中使用的崩解剂的实例包括但不限于淀粉，例如天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉或淀粉羟乙酸钠；纤维素如甲基微晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素，例如交联羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉如淀粉羟乙酸钠；交联聚合物如交聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸类如海藻酸或海藻酸盐如海藻酸钠；胶质如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、卡拉胶、果胶或西黄蓍胶；淀粉羟乙酸钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂如阳离子交换树脂；柑橘渣；月桂基硫酸钠；与淀粉组合的月桂基硫酸钠等。
在一些实施方案中，适于本申请所述水性混悬剂和分散剂的分散剂包括，例如亲水聚合物、电解质、Tween60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮和基于碳水化合物的分散剂，例如羟基丙基纤维素和羟基丙基纤维素醚、羟基丙基甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素醚、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯(hydroxypropylmethyl-cellulose acetate stearate)、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆；和泊洛沙胺(poloxamine)。在其它实施方案中，所述分散剂选自不含下列物质中的一种的组：亲水聚合物；电解质；Tween60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟基丙基纤维素和羟基丙基纤维素醚；羟基丙基甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素醚；羧甲纤维素钠；甲基纤维素；羟基乙基纤维素；羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯；非晶纤维素；硅酸镁铝；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物；泊洛沙姆；或泊洛沙胺。
适于本申请所述水性混悬剂和分散剂的湿润剂包括但不限于鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如可商购的Tweens，例如Tween20和Tween80)和聚乙二醇、油酸、甘油单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋汀、维生素E TPGS、牛磺胆酸钠、二甲硅油、磷脂酰胆碱(phosphotidylcholine)等。
适于本申请所述水性混悬剂或分散剂的防腐剂包括，例如山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯类(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其它酯如对羟基苯甲酸丁酯、醇如乙基醇或苄基醇、酚类化合物如苯酚或季铵化合物(quaternary compounds)如苯扎氯铵。将本申请使用的防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度掺入到所述剂型中。
适于本申请所述水性混悬剂或分散剂的粘度增强剂包括但不限于甲基纤维素、黄原胶、羧甲纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、PlasdonS-630、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯胶、壳多糖及其组合。粘度增强剂的浓度将取决于选择的试剂和希望的粘度。
适于本申请所述水性混悬剂或分散剂的增甜剂的实例包括，例如阿拉伯胶糖浆、乙酰舒泛钾、甜肽胺(alitame)、天冬甜素(aspartame)、巧克力、肉桂、柑桔、可可、环己烷基氨基磺酸盐(cyclamate)、右旋糖、果糖、姜、甘草次酸盐(酯)、甘草(glycyrrhiza)(甜甘草(licorice))糖浆、甘草酸单铵(monoammonium glyrrhizinate)(MagnaSweet)、麦芽酚、甘露醇、薄荷脑、新橙皮苷DC、纽甜(neotame)、
Figure BDA00003631645200741
粉、糖精、山梨糖醇、甜菊(stevia)、氯化蔗糖衍生物(sucralose)、蔗糖、糖精钠、糖精、天冬甜素、乙酰舒泛钾、甘露醇、三氯半乳蔗糖(sucralose)、塔格糖、竹芋蛋白(thaumatin)、香草、木糖醇或其任何组合。
在一些实施方案中，所述液体制剂还包含本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性乳化剂为乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、月桂基硫酸钠、多库酯钠(sodium doccusate)、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、油如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、失水山梨糖醇脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
代表性鼻内制剂描述在例如美国专利4,476,116、5,116,817和6,391,452中。利用苄基醇或其它适合的防腐剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂制备包含式(I)或(II)的化合物的制剂，其为于盐水中的溶液。参见，例如Ansel,H.C.et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems,Sixth Ed.(1995)。优选地，这些组合物和制剂用适合的非毒性药用成分制备。这些成分技术人员在制备鼻用剂型时已知的，这些成分中的一些可参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition(2005)。适当载体的选择取决于希望的鼻用剂型例如，溶液剂、混悬剂、软膏剂或凝胶剂的确切性质。除了活性成分之外，鼻用剂型一般还含有大量的水。任选存在少量的其它成分如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、凝胶剂或缓冲剂和其它稳定剂和增溶剂。优选地，鼻用剂型应与鼻分泌物等渗。
为了吸入给药，将式(I)或(II)的化合物配制成气雾剂、喷雾剂(mist)或散剂。常规地，按从加压包装或喷雾器呈递的气雾剂喷雾形式递送本申请描述的药物组合物，使用适合的推进剂例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压气雾剂的情况下，可通过提供用于递送经计量量的阀来确定剂量单位。。可将在吸入剂或吹入器中使用的例如明胶(仅示例性地)胶囊和药筒配制成含有本申请所述化合物和适合粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
包含式(I)或(II)的化合物的含服制剂通过本领域已知的多种制剂给药。例如，这种制剂包括但不限于美国专利4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136。另外，本申请所述含服剂型还可包含可生物蚀解的(可水解的)聚合物载体，所述载体也用于将剂型粘附于颊粘膜上。为了含服或舌下给药，组合物可采取以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶剂形式。
在一些实施方案中，将式(I)或(II)的化合物作为透皮剂型制备。在一个实施方案中，本申请所述透皮制剂包含至少三种组分：(1)式(I)或(II)的化合物的制剂；(2)渗透增强剂；和(3)水性助剂。在一些实施方案中，所述透皮制剂包含另外的组分，例如但不限于凝胶剂、乳膏剂和软膏剂基质等。在一些实施方案中，所述透皮制剂还包含纺织的或无纺的背衬材料，以增强吸收和防止透皮制剂从皮肤脱除。在其它实施方案中，本申请所述透皮制剂可维持饱和或过饱和状态以促进扩散到皮肤中。
在一个方面，适于透皮给药本申请所述化合物的制剂利用透皮递送装置和透皮递送贴剂及可为溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂乳剂或缓冲水溶液。在一个方面，构造这种贴片用于连续、脉冲或按需递送药物。另外，本申请所述化合物的透皮递送可通过离子电渗贴片等实现。在一个方面，透皮贴剂提供式(I)或(II)的化合物的控制递送。在一个方面，透皮装置为绷带的形式，包含背衬元件、含化合物和任选的载体的储库、任选的速率控制隔栏(barrier)从而以控制和预定的速率历时延长的时间将化合物递送至主体皮肤，和将装置固定至皮肤的设备(mean)。
在一个方面，将式(I)或(II)的化合物配制成适于肌内、皮下或静脉注射的药物组合物。在一个方面，适于肌内、皮下或静脉注射的制剂包括生理上可接受的无菌水性或非水性溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，和用于重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌粉末。适合的水性和非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)等)、它们适合的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。适当的流动性可例如通过以下方法维持：使用包衣如卵磷脂，在分散剂的情况下维持需要的粒度，和使用表面活性剂。在一些实施方案中，适于皮下注射的制剂也含有添加剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗细菌和抗真菌剂确保防止微生物生长，例如对羟苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。在一些情况下，期望的是包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延长吸收剂例如单硬脂酸铝和明胶实现对可注射药用形式的延长吸收。
对于静脉注射，将本申请所述化合物成水性溶液剂，优选配制成于生理可相容缓冲剂如汉克斯溶液(Hank’s solution)、林格溶液(Ringer’s solution)或生理盐水缓冲液中的水性溶液剂。对于透膜给药，在所述制剂中使用适于所要渗透过的屏障的渗透剂。这种穿透剂是本领域公知的。对于其它胃肠外注射剂，适合的制剂包括水性或非水性溶液剂，优选含有生理可相容缓冲剂或赋形剂。这种赋形剂是已知的。
胃肠外注射可包括推注或连续输注。注射用制剂可按单位剂型存在，例如在添加有防腐剂的安瓿瓶中或在多剂量容器中。本申请所述药物组合物可为适于胃肠外注射的形式，其为于油性或水性媒介物中的无菌混悬剂、溶液剂或乳剂及可含有配制用试剂(formulatory agents)如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。在一个方面，活性成分为粉末形式，用于在使用之前用适合的媒介物如灭菌无热原水构建(constitution)。
在一些实施方案中，可使用药物化合物的递送系统，例如脂质体和乳剂。在一些实施方案中，本申请提供的组合物也可包含粘膜粘着剂聚合物，所述粘膜粘着剂聚合物选自，例如羧甲纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
在一些实施方案中，本申请所述化合物可局部给药及可配制成多种可局部给药的组合物，例如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、药棒、药膏(balm)、乳膏剂或软膏剂。这种药物化合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在一些实施方案中，将式(I)或(II)的化合物配制成含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯及合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等的直肠组合物如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶冻样栓剂或保留型灌肠剂(retention enemas)中。在栓剂形式的组合物中，首先熔化的是任选组合有可可脂的低熔点蜡例如(但不限于)脂肪酸甘油酯的混合物。
给药方法和治疗方案
在一个实施方案中，药物式(I)或(II)的化合物用于制备药物，所述药物药物用于治疗LPA依赖性或由LPA介导的疾病或病症。另外，在需要治疗的受试者中治疗本申请所述任何疾病或病症的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式(I)或(II)的化合物或其药用盐、药物活性代谢物、药用前药或药用溶剂化物。
在一些实施方案中，给药含有本申请所述一种或多种化合物的组合物，用于预防性和/或治疗性处理。在一些治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病症的至少一个症状的量给药至已经患有所述疾病或病症的患者。用于该用途的有效量依赖于所述疾病或病症的严重程度和病程、之前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的应答及治疗医生的判断。治疗有效量任选通过以下方法确定，所述方法包括但不限于剂量递增临床试验。
在预防性应用中，将含有本申请描述的化合物的组合物给予至易患有特定疾病、障碍或病症的患者或处于特定疾病、障碍或病症风险中的患者。这样的量被定义为"预防有效量或剂量"。在该用途中，精确量也依赖于患者的健康情况、体重等。当在患者中使用时，用于该用途的有效量依赖于疾病、障碍或病症的严重程度和病程、之前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的应答及治疗医生的判断。在一个方面，预防性处理包括向先前经历过所治疗疾病的至少一个症状并且目前已缓解的哺乳动物给药包含式(I)或(II)的化合物的药物组合物，以防止疾病或病症的症状的复发。
在患者的病症没有改善的一些实施方案中，经医生慎重考虑后，所述化合物的给药为慢性给药，即保持延长的一段时间包括贯穿患者的整个生命期，目的是改善或控制或限制患者疾病或病症的症状。
患者的状况得到改善的一些实施方案中，可将给药的药物剂量暂时减少或暂停一定长度的时间(即“休药期”)。在具体实施方案中，休药期的长度为2天至1年，包括(仅示例性地)，2天，3天，4天，5天，6天，7天，10天，12天，15天，20天，28天或超过28天。在休药期中的剂量减少为(仅示例性地，)10%-100%，包括(仅示例性地)，10%，15%，20%，25%，30%，35%，40%，45%，50%，55%，60%，65%，70%，75%，80%，85%，90%，95%，和100%。
在患者存在需要增强LPA活性以有助于例如伤口愈合的状况的一些实施方案中，可将给药的药物剂量暂时减少或暂停一定长度的时间(即“药物转移期(drug diversion)”)。在具体实施方案中，药物转移期的长度为2天至1年，包括(仅示例性地)，2天，3天，4天，5天，6天，7天，10天，12天，15天，20天，28天或超过28天。在药物转移期中的剂量减少为(仅示例性地)10%-100%，包括，仅示例性地，10%，15%，20%，25%，30%，35%，40%，45%，50%，55%，60%，65%，70%，75%，80%，85%，90%，95%，和100%。一旦需要增强LPA活性的状况减轻，则任选地恢复正常给药方案。
一旦患者病症得到改善，则根据需要给药维持剂量。随后，在具体实施方案中，作为症状的函数，降低给药的剂量或频率或同时降低二者，达到维持经改善的疾病、障碍或病症的水平。然而，在一些实施方案中，患者需要长期地间歇治疗，以防止任何症状复发。
对应于这种量的给定化合物的量随以下因素如具体化合物、疾病病症及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特征(例如体重、性别)而改变，但仍然可根据所述病例的具体情况来确定，包括，例如给药的具体药物、给药途径、治疗的病症和治疗的受试者或宿主。然而，大体上，用于成人治疗的剂量通常为每日0.01mg-5000mg范围内。在一个方面，用于成人治疗的剂量为每日约1mg至约1000mg。在一个实施方案中，所期望的剂量便利地按单一剂量存在或按分份剂量存在，其中同时(或历时一段短的时间)或以适当的间隔给予所述分份剂量，例如每天给予两次、三次、四次或更多次亚剂量。
在一个实施方案中，适于本申请描述的(I)或(II)化合物的每日剂量为约0.01至约10mg/kg体重。在具体实施方案中，在大型哺乳动物包括但不限于人中的所指示的每日剂量范围为约0.5mg至约1000mg，便利地按分份剂量给药，包括但不限于一天高至四次。在一个实施方案中，以延长释放形式给予所述每日剂量。在一些实施方案中，用于口服给药的适当单位剂型包含约1至500mg活性成分。在其它实施方案中，所述每日剂量或剂型中活性成分的量低于或高于本申请所示的范围，基于就单独治疗方案而言的多个变量。在多种实施方案中，每日剂量和单位剂量随多种变量变化，所述变量包括但不限于所用化合物的活性、所治疗的疾病或病症、给药模式、个体受试者的需求、所治疗疾病或病症的严重程度和执业医师的判断。
通过标准药学方法在细胞培养物或实验动物中确定所述治疗方案的毒性和治疗效力，包括但不限于确定LD50和ED50。毒性作用与治疗作用之间的剂量比例为治疗指数并且其被表达为LD50与ED50之间的比例。在一些实施方案中，由细胞培养测定和动物研究获得的数据用在制定用于在哺乳动物包括人中使用的每日治疗有效剂量范围和/或治疗有效单位剂量中。在一些实施方案中，本申请描述的化合物的每日剂量位于包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。在一些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量在该范围内根据所采用的剂型和所使用的给药途径而变化。
患者选择
在上述牵涉预防或治疗LPA-介导的疾病或病症的任一个方面中包括进一步的实施方案，包括通过筛选LPA受体基因SNP来识别患者。在两组独立的群组中，位于LPA1启动子区中的SNP显示出与膝骨关节炎的显著相关性(Mototani et al.Hum.Mol.Genetics,17(12)(2008))。可基于LPA受体在感兴趣组织中的表达增加来进一步选择患者。例如，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的特征在于CD19+/CD5+B-淋巴细胞在外周血液、骨髓和淋巴样器官中的累积，其发生是阻断B-淋巴细胞凋亡的结果。LPA可保护一些CLL细胞不发生凋亡并且被LPA保护的细胞具有高水平LPA1mRNA。在一些实施方案中，基于LPA1R的表达选择CLL患者。通过以下方法确定LPA受体表达，所述方法包括但不限于Northern印迹法、Western印迹法、定量PCR(qPCR)、流式细胞计量法、放射自显影法(使用小分子放射配体或PET配体)。在一些实施方案中，基于通过质谱测量的血清浓度或组织LPA来选择患者。在卵巢癌腹水和在一些乳癌渗出液中，LPA浓度是高的。在一些实施方案中，基于上述标志(LPA浓度增加和LPA受体表达增加)的组合来选择患者。
组合治疗
在一些情形下，将至少一种式(I)或(II)的化合物与其它治疗剂联合给药是适当的。仅举例来说，若患者接受本申请化合物后所经历的副作用之一为炎症，则将抗炎药物与最初的治疗药物联合给药是适当的。或在另一实例中，患者处于LPA受体的拮抗提供潜在危害的情况下，例如若患者受伤，则LPA受体的拮抗可导致创伤愈合的延迟。在这种情况下，在一些实施方案中，所述患者受益于局部创伤愈合药物的给药(在创伤位置处)与式(I)或(II)的化合物的共存给药的组合。
或，在一实施方案中，本申请描述的化合物之一的治疗有效性通过给予助剂而得到增强(即所述助剂自身可能具有微小的治疗益处，但当与其它治疗剂联合时，对患者的整体治疗益处得到增强)。或，在一些实施方案中，通过给予本申请描述的化合物之一与同样具有治疗益处的其它治疗药物(也包括治疗方案)使患者经历的益处得到增加。
在一具体实施方案中，将式(I)或(II)的化合物与第二治疗药物共同给药，其中所述式(I)或(II)的化合物和第二治疗药物调节所治疗的疾病、障碍或病症的不同方面，从而与单独给予任何一种治疗药物相比提供更大的总益处。
在任何情形下，不论所治疗的疾病、障碍或病症是什么，所述患者经历的总益处可为两种治疗药物的简单叠加或所述患者可经历协同益处。
在一些实施方案中，在配制药物组合物和/或在本申请所披露的化合物与一种或多种其它药物(例如额外的治疗有效药物、助剂等)被联合给药的治疗方案中会使用不同治疗有效剂量的本申请描述的化合物。用于联合治疗方案中的药物和其它试剂的治疗有效剂量可通过与本申请上面就活性成分本身描述的那些手段类似的手段来确定。另外，本申请描述的预防/治疗方法包括使用节律给药，即提供更频繁更低剂量，目的是使毒副作用最小。在一些实施方案中，联合治疗方案包括以下治疗方案，其中在用本申请描述的其它药物治疗前、治疗过程中或治疗后开始给药式(I)或(II)的化合物并继续给药直到用所述其它药物治疗过程中的任何时间为止或直到用所述其它药物治疗结束后的任何时间为止。还包括以下治疗，其中将联合使用的式(I)或(II)的化合物和其它药物同时给药或在不同时间给药和/或在所述治疗过程中以降低或增加的间隔给药。联合治疗还包括在不同时间开始和停止的周期治疗(periodic treatments)，从而有助于患者的临床管理。
本申请提供用于联合疗法的组合物和方法。根据一个方面，本申请描述的药物组合物用于治疗LPA依赖性或由LPA介导的病症。
应当理解的是，可以根据多种因素对治疗、预防或改善寻求得到缓解的病症的剂量方案进行改变。这些因素包括所述受试者患有的疾病、障碍或病症及所述受试者的年龄、性别、饮食和医疗状况。因此，在一些情形下，实际采用的剂量方案会发生变化并且在一些实施方案中偏离本申请描述的剂量方案。
对于本申请描述的联合治疗，联合给药化合物的剂量随所采用的联合药物的类型、所采用的具体药物、所治疗的疾病或病症等不同而变化。在其它实施方案中，当与一种或多种其它治疗药物共同给药时，将本申请所提供的化合物与所述一种或多种其它治疗药物同时给药或相继给药。
在联合治疗中，将多种治疗药物(其中之一为本申请描述的化合物)按任何顺序或甚至是同时给药。若同时给药，则仅举例来说，所述多种治疗药物按单一的统一形式或按多种形式提供(例如为单一的丸剂或为两个单独的丸剂)。在一实施方案中，所述治疗药物之一以多剂量形式给出并且另一种、另两种(或(若存在)另外多种)以多剂量形式给出。在非同时给药的一些实施方案中，多次剂量之间的时间在不止0周和小于4周内变化。另外，所述联合方法、组合物和制剂并不限于仅使用两种药物；也可使用多治疗组合。
在疾病或病症出现前、发病过程中或出现后施用式(I)或(II)的化合物及联合疗法并且给予含有化合物的组合物的时间安排(timing)会发生变化。因此在一实施方案中，本申请描述的化合物被用作预防药并被连续给予至具有发展成病症或疾病倾向的受试者，目的是防止所述疾病或病症的出现。在另一实施方案中，将所述化合物和组合物在所述症状过程中或在所述症状开始后尽快给予至受试者。在具体实施方案中，将本申请描述的化合物在检测或怀疑患有疾病或病症开始后尽可能快地给予并且保持治疗所述疾病所必需的一段时间。在一些实施方案中，治疗所需的时间会发生变化并且对治疗时间进行调整以适应每位受试者的具体需要。例如，在具体实施方案中，将本申请描述的化合物或含有所述化合物的制剂给予至少2周、约1个月至约5年。
举例来说，本申请包括将式(I)或(II)的化合物与LPA合成抑制剂或LPA受体拮抗剂(同时发挥作用或在LPA合成或信号传导途径中的其它点发挥作用)联合的疗法，用于治疗LPA依赖性或由LPA介导的疾病或病症。
用于联合治疗的示例性药物
在本申请描述的其它实施方案中，治疗诸如增殖性障碍(包括癌症)的LPA依赖性或由LPA介导的病症或疾病的方法包括向哺乳动物施用式(I)或(II)的化合物及至少一种另外的药物，所述另外的药物选自(仅举例来说)阿仑珠单抗(alemtuzumab)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)(PEG化或非-PEG化)、贝伐单抗(bevacizumab)、基于铂的化合物例如顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、柔红霉素(daunorubicin)/多柔比星(doxorubicin)/伊达比星(idarubicin)、伊立替康(irinotecan)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟尿嘧啶(5-氟uracil)、吉姆单抗(gemtuzumab)、甲氨蝶呤(methotrexate)、紫杉醇(paclitaxel)、
Figure BDA00003631645200821
替莫唑胺(temozolomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)或以下药物类包括激素(雌激素对抗剂(antiestrogen)、抗雄激素物质(antiandrogen)或促性腺素释放激素类似物(gonadotropinreleasing hormone analogue)、干扰素例如α-干扰素(alpha interferon)、氮芥类例如白消安(busulfan)或美法仑(melphalan)或双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、类视黄醇类例如维A酸(tretinoin)、拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康(irinotecan)或托泊替康(topotecan)、酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼(gefinitinib)或伊马替尼(imatinib)或治疗被所述疗法诱导的征兆或症状的药物，包括别嘌醇(Allopurinol)、非格司亭(filgrastim)、格拉司琼(granisetron)/昂丹司琼(ondansetron)/帕洛诺司琼(palonosetron)、屈大麻酚(dronabinol)。
在一个方面，将式(I)或(II)的化合物与一种或多种抗癌药物联合给药或配制。在一些实施方案中，一种或多种抗癌药物为促凋亡药物(proapoptoticagents)。抗癌药的实例包括但不限于下述中的任何一种:棉酚(gossypol)、Genasense、多酚E、Chlorofusin、全反式视黄酸(all trans-retinoic acid)(ATRA)、苔藓抑素(bryostatin)；肿瘤坏死因子-相关凋亡-诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-去氧胞苷、全反式视黄酸、多柔比星(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)、依托泊苷(etoposide)、吉西他滨(gemcitabine)、伊马替尼(imatinib)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(Bortezomib)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、BAY11-7082、PKC412或PD184352、
Figure BDA00003631645200831
(紫杉醇)和
Figure BDA00003631645200832
的类似物例如Taxotere。具有紫杉烷骨架作为共同结构特征的化合物也被证明由于稳定化微管而具有使处于G2-M期的细胞停滞的能力并可用于与本申请描述的化合物联合治疗癌症。
用于与式(I)或(II)的化合物联合的其它抗癌药包括促分裂原活化蛋白激酶信号传导抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体(例如
Figure BDA00003631645200833
用于与式(I)或(II)的化合物联合的其它抗癌药包括下述中的一种或多种：阿比特龙(abiraterone)；阿巴瑞克(abarelix)；阿霉素(adriamycin)；放线菌素D(dactinomycin)；阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；盐酸阿考达唑(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；醋酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；氨鲁米特(aminoglutethimide)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；蒽霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸比生群(bisantrenehydrochloride)；甲磺酸双萘法特(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博来霉素；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放线菌素C(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀(carmustine)；盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；阿糖胞苷(cytarabine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)；地西他滨(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁(dezaguaninemesylate)；地吖醌(diaziquone)；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；枸橼酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicinhydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicinhydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷(etoposide)；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺(etoprine)；盐酸法倔唑(fadrozole hydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟脲嘧啶脱氧核苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨(gemcitabine)；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星(idarubicin hydrochloride)；异环磷酰胺(ifosfamide)；iimofosine；白细胞介素Il(包括重组白细胞介素II或rlL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-l a；干扰素γ-l b；异丙铂；盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)；来曲唑(letrozole)；醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；盐酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；马索罗酚(masoprocol)；美坦生(maytansine)；盐酸双氯乙基甲胺(mechlorethaminehydrochloride)；醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)；醋酸美仑孕酮(melengestrol acetate)；美法仑；美诺立尔(menogaril)；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；麦考酚酸(Mycophenolic Acid)；诺考达唑(nocodazoie)；诺拉霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；培门冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；溴新斯的明(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantronehydrochloride)；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟菲尔(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)；盐酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌罗霉素(puromycin)；盐酸嘌罗霉素(puromycin hydrochloride)；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸锗螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑菌素(streptonigrin)；链佐星(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantronehydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酪(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；塞替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；托泊替坎盐酸盐(topotecan hydrochloride)；托瑞米芬(toremifene)；托西莫单抗(tositumomab)；托西莫单抗和I131碘托西莫单抗(tositumomab and I131Iodine tositumomab)；曲妥珠单抗；乙酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；乌拉莫司汀(uracil mustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春碱(vinblastine sulfate)；硫酸长春新碱(vincristine sulfate)；长春地辛(vindesine)；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗新(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；唑来膦酸(zoledronic acid)；及盐酸佐柔比星(zorubicinhydrochloride)。
与式(I)或(II)的化合物联合使用的其它抗癌药物包括烷化剂、抗代谢药、天然产物或激素，例如氮芥(例如mechloroethamine、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯类(例如白消安)、亚硝基脲类(例如卡莫司汀、洛莫司汀(lomusitne)等)或三氮烯(氨烯咪胺(decarbazine)等)。抗代谢药的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)，嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁(pentostatin))。
与式(I)或(II)的化合物联合使用的天然产物的实例包括但不限于长春花生物碱类(例如长春碱(vinblastin)、长春新碱)、表鬼臼毒素类(epipodophyllotoxins)(例如依托泊甙)、抗生素类(例如柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶类(例如L-天冬酰胺酶)或生物应答调节剂(例如干扰素α)。
与式(I)或(II)的化合物联合使用的烷化剂的实例包括但不限于氮芥(例如Mechloroethamine、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)，乙撑亚胺和甲基蜜胺(methylmelamine)(例如六甲蜜胺、噻替派)、烷基磺酸酯类(例如白消安)、亚硝基脲类(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲菌素等)或三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢药的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)、或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
与式(I)或(II)的化合物联合使用的激素和拮抗剂的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇类(例如泼尼松(prednisone))、黄体酮(progestins)(例如己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate))、雌激素类(例如己烯雌酚(diethlystilbestrol)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol))、抗雌激素药(例如他莫昔芬(tamoxifen))、雄激素类(例如丙酸睾酮(testosteronepropionate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone))、抗雄激素药(例如氟他胺(flutamide))、促性腺激素释放激素类似物(例如亮丙瑞林(leuprolide))。在本申请描述的用于治疗或预防癌症的方法和组合物中可使用的其它药物包括铂配位络合物(例如顺铂、卡铂(carboblatin))、蒽二酮(例如米托蒽醌(mitoxantrone))，取代的脲(例如羟基脲)、甲肼衍生物(例如丙卡巴肼(procarbazine))、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦、氨鲁米特)。
通过使处于G2-M期的细胞由于稳定化微管而停滞来发挥作用的抗癌药的实例包括但不限于以下市售药物和开发中的药物：厄布洛唑、多拉司他汀10(Dolastatin10)、羟乙基磺酸米伏布林、长春新碱、NSC-639829、盘皮海绵内酯(Discodermolide)、ABT-751、Altorhyrtins(例如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C)、海绵抑素类(spongistatins)(例如海绵抑素1、海绵抑素2、海绵抑素3、海绵抑素4、海绵抑素5、海绵抑素6、海绵抑素7、海绵抑素8和海绵抑素9)、盐酸西马多丁、埃坡霉素类(Epothilones)(例如埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、埃坡霉素B N-氧化物、埃坡霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B、21-羟基埃坡霉素D、26-氟代埃坡霉素、Auristatin PE、Soblidotin、硫酸长春新碱、隐藻素类52(Cryptophycin52)、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、矢车菊黄素(Centaureidin)、Oncocidin A1Fijianolide B、Laulimalide、那可丁(Narcosine)、那可汀(Nascapine)、哈米特林(Hemiasterlin)、Vanadocene acetylacetonate、Indanocine Eleutherobins(例如Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、lsoeleutherobin A和Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、软海绵素B、含氯环肽A(Diazonamide A)、根薯酮内酯A(Taccalonolide A)、Diozostatin、(-)-Phenylahistin、Myoseverin B、Resverastatin磷酸钠。
在一个方面，将式(I)或(II)的化合物与以下物质共同给药：血栓溶解药(例如阿替普酶(alteplase)、阿尼普酶(anistreplase)、链激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)或组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tissue plasminogenactivator))、肝素、亭扎肝素(tinzaparin)、华法林(warfarin)、达比加群(dabigatran)(例如达比加群酯(dabigatran etexilate))、因子Xa抑制剂(例如磺达肝素(fondaparinux)、艾卓肝素(draparinux)、瑞瓦若西班(rivaroxaban)、DX-9065a、奥米沙班(otamixaban)、LY517717或YM150)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、CS-747(普拉雷格(prasugrel)、LY640315)、希美加群(ximelagatran)或BIBR1048。
在一些实施方案中，将式(I)或(II)的化合物与治疗恶心或呕吐的止吐药联合使用，所述恶心或呕吐可能是因为使用式(I)或(II)的化合物的抗癌剂和/或放射治疗而引起的。止吐药包括但不限于：神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和扎托司琼)、GABAB受体激动剂(例如巴氯芬)、皮质类固醇(例如地塞米松、泼尼松、泼尼松龙或其它)、多巴胺拮抗剂(例如但不限于多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺)、抗组胺类(H1组胺受体拮抗剂，例如但不限于赛克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、美克洛嗪、异丙嗪、羟嗪)、大麻素类(例如但不限于大麻、屈大麻酚(marinol)、屈大麻酚(dronabinol))及其它(例如但不限于曲美苄胺、ginger、emetrol、丙泊酚)。
在一些实施方案中，将式(I)或(II)的化合物与用于治疗贫血的药物联合使用。这类贫血治疗药物为例如连续的eythropoiesis受体活化剂(例如红细胞生成素-α)。
在一些实施方案中，将式(I)或(II)的化合物与用于治疗中性粒细胞减少症的药物联合使用。用于治疗中性粒细胞减少症的药物实例包括但不限于调节中性粒细胞生成和功能的造血生长因子，例如人类粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。
在一些实施方案中，将式(I)或(II)的化合物与放射疗法(或放射治疗)联合使用。放射疗法是指使用电离放射治疗癌症和其它疾病。放射治疗可用于治疗区域性实体瘤，例如皮肤癌、舌癌、喉癌、脑癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、子宫癌和/或宫颈癌。还可以用于治疗白血球过多症和淋巴瘤(分别为造血细胞癌和淋巴系统癌)。
向癌细胞递送放射治疗的技术为直接在肿瘤或体腔中放置放射性植入物。这被称作内部放射治疗(近距离放射治疗、组织内照射和腔内照射都属于内部放射治疗)。使用内部放射治疗，放射剂量不集中在一个小的区域，患者在医院停留数天。内部放射治疗经常用于舌癌、子宫癌、前列腺癌、结肠癌和宫颈癌。
术语“放射治疗”或“电离放射”包括所有类型的放射，包括但不限于α、β和γ放射和紫外线。
免疫抑制剂
在一个方面，式(I)或(II)的化合物用于治疗或减轻哺乳动物中的纤维化。在一个方面，将式(I)或(II)的化合物与一种或多种免疫抑制剂联合给药。免疫抑制疗法临床用于治疗或预防移植器官和组织(例如骨髓、心脏、肾脏、肝脏)排斥；治疗自身免疫性疾病或最可能起源于自身免疫的疾病(例如类风湿性关节炎、重症肌无力、系统红斑狼疮、克罗恩病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis))；和治疗一些其它非-自身免疫性炎症性疾病(例如长期控制过敏性哮喘)和治疗纤维变性病症。
在一些实施方案中，将式(I)或(II)的化合物与皮质类固醇联合给药。在一些实施方案中，将式(I)或(II)的化合物与选自下述的治疗药物联合给药：钙依赖磷酸酶(Calcineurin)抑制剂(例如但不限于环孢素(cyclosporin)、他罗利姆(tacrolimus))；mTOR抑制剂(例如但不限于西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus))；抗增殖药(例如但不限于硫唑嘌呤(azathioprine)、霉酚酸)；皮质类固醇(例如但不限于泼尼松、醋酸可的松(cortisone acetate)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙(甲基prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龙(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasone)、醋酸氟氢可的松(fludrocortisone acetate)、醋酸脱氧皮质固酮(deoxycorticosterone acetate)、醛固酮(aldosterone)、氢化可的松(hydrocortisone))；抗体(例如但不限于单克隆抗-IL-2Rα受体抗体(巴利昔单抗(basiliximab)、达珠单抗(daclizumab))、多克隆抗-T-细胞抗体(抗胸腺细胞球蛋白(anti-thymocyte globulin,ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(anti-lymphocyteglobulin,ALG))、B-细胞拮抗剂、利妥昔单抗(rituximab)、那他珠单抗(natalizumab)。
其它治疗药物包括但不限于：环磷酰胺、青霉胺(penicillamine)、环孢素、亚硝基脲类、顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤、嘧啶类似物、蛋白合成抑制剂、放线菌素D(dactinomycin)、蒽环类抗生素(anthracycline)、丝裂霉素C、博来霉素、光辉霉素(mithramycin)、
Figure BDA00003631645200891
Thymoglobuline、OKT3、巴利昔单抗、达珠单抗、环孢素、他克莫司、西罗莫司、干扰素(IFN-β，IFN-γ)、阿片样物质(opioids)、TNF结合蛋白(英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、戈利木单抗(golimumab))、来氟米特(leflunomide)、硫葡萄糖金(gold thioglucose)、硫代苹果酸金(goldthiomalate)、aurofin、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、羟氯喹(hydroxychloroquinine)、米诺环素(minocycline)、雷帕霉素(rapamicin)、麦考酚酸、麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)、FTY720及在US7,060,697中列举的那些药物。
在一实施方案中，将式(I)或(II)的化合物与环胞菌素A(CsA)或他克莫司(FK506)联合给药。在一实施方案中，将式(I)或(II)的化合物与抗炎药联合给药至哺乳动物，所述抗炎药包括但不限于非甾体抗炎药(NSAID)和皮质类固醇(糖皮质类固醇类)。
NSAID包括但不限于阿司匹林、水杨酸、龙胆酸(gentisic acid)、水杨酸胆碱镁(choline magnesium salicylate)、水杨酸胆碱、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳(diflunisal)、卡洛芬(carprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、非诺洛芬钙、氟比洛芬(flurobiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、nabutone、酮洛酸(ketolorac)、酮洛酸氨丁三醇、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、甲氯灭酸(meclofenamate)、甲氯灭酸钠、甲芬那酸(mefenamicacid)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、COX-2特异性抑制剂(例如但不限于塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、鲁米拉考昔(lumiracoxib)、CS-502、JTE-522、L-745,337和NS398)。
皮质类固醇类包括但不限于倍他米松、泼尼松、阿氯米松(alclometasone)、醛固酮、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松、倍他米松、布地奈德(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、可的松、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、去氧皮质酮、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、去氧皮质酮、地塞米松、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、氟氯缩松(fluclorolone)、氟氢可的松、氟氢缩松(fludroxycortide)、氟米松(flumetasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁(fluocortin)、氟可龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、氟培龙(fluperolone)、氟泼尼定(fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、卤米松(halometasone)、氢化可的松/皮质醇(cortisol)、醋丙氢化可的松、氢化可的松丁丙酸酯、氢化可的松丁酸酯、氯替泼诺(loteprednol)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松/泼尼松龙、利美索龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙和乌倍他索(ulobetasol)。
在一实施方案中，将式(I)或(II)的化合物与白三烯受体拮抗剂组合给药，所述白三烯受体拮抗剂包括但不限于BAY u9773(参见EP00791576；1997年8月27日公布)、DUO-LT(Tsuji等人,Org.Biomol.Chem.,1,3139-3141,2003)、扎鲁司特(zafirlukast)、孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(prankulast)及其衍生物或类似物。
其它联合治疗
在本申请描述的另一实施方案中，用于治疗LPA依赖性或由LPA介导的病症或疾病例如动脉粥样硬化的方法，包括向患者联合施用本申请描述的化合物、药物组合物或药物和至少一种额外药物，所述至少一种额外药物选自(仅举例来说)HMG-CoA还原酶抑制剂(例如为它们内酯化形式或二羟基开放酸形式的他汀类和它们的药用盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(lovastatin)；辛伐他汀(simvastatin)；二羟基开放酸辛伐他汀，特别是其铵盐或钙盐；普伐他汀(pravastatin)，特别是其钠盐；氟伐他汀(fluvastatin)，特别是其钠盐；阿托伐他汀(atorvastatin)，特别是其钙盐；尼伐他汀(nisvastatin)，也称作NK-104；罗苏伐他汀(rosuvastatin))；具有脂质改变作用和其它药物活性的药物；HMG-CoA合酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝(ezetimibe)；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂例如JTT-705和CP529、414；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(也称作角鲨烯合酶(squalene synthase)抑制剂)；酰基-辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂和ACAT-1和-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；普罗布考(probucol)；烟酸(niacin)；胆汁酸多价螯合剂(bile acid sequestrant)；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增殖物活化受体γ(human peroxisome proliferatoractivated receptor gamma)(PPARγ)激动剂，包括通常被称作格列酮类(glitazone)的化合物例如曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)并包括被称作噻唑烷二酮的结构类型所包括的那些化合物和除所述噻唑烷二酮结构类型外的那些PPARγ激动剂；PPARα激动剂例如氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)包括微粒化非诺贝特和吉非贝齐(gemfibrozil)；PPAR双重α/γ激动剂例如5-[(2,4-二氧代-噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-苯甲酰胺(称作KRP-297)；维生素B6(也称作维生素B6)及其药用盐例如HCl盐；维生素B12(也称作氰钴维他命(cyanocobalamin))；叶酸或其药用盐或酯例如钠盐和甲基葡萄糖胺盐；抗氧化剂维生素例如维生素C和E和β-胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂例如氯沙坦(losartan)；血管紧张素转化酶抑制剂例如依那普利(enalapril)和卡托普利(captopril)；钙通道阻断剂例如硝苯地平(nifedipine)和地尔硫卓(diltiazam)；内皮素拮抗剂(endothelian antagonist)；增强ABC1基因表达的药物；FXR和LXR配体包括抑制剂和激动剂；二膦酸盐化合物例如阿仑膦酸钠(alendronate sodium)；和环氧合酶-2抑制剂例如罗非考昔和塞来考昔。
在本申请描述的另一实施方案中，治疗LPA依赖性或由LPA介导的病症或疾病例如治疗中风的方法，包括向患者联合施用本申请描述的化合物、药物组合物或药物与至少一种额外的药物，所述额外的药物选自(仅举例来说)COX-2抑制剂；一氧化氮合酶抑制剂例如N-(3-(氨基甲基)苄基)乙脒；Rho激酶抑制剂例如法舒地尔(fasudil)；血管紧张素II1型受体拮抗剂包括坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦、厄贝沙坦(irbesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、替米沙坦(telmisartan)和缬沙坦(valsartan)；糖原合酶激酶3抑制剂；钠或钙通道阻断剂包括克罗奈汀(crobenetine)；p38MAP激酶抑制剂包括SKB239063；血栓素AX-合成酶抑制剂包括伊波格雷(isbogrel)、奥扎格雷(ozagrel)、利多格雷(ridogrel)和达唑氧苯(dazoxiben)；他汀类(HMGCoA还原酶抑制剂)包括洛伐他汀、辛伐他汀、二羟基开放酸辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、尼伐他汀和罗苏伐他汀；神经保护剂包括自由基清除剂、钙通道阻断剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、生长因子、抗氧化剂例如依达拉奉(edaravone)、维生素C、Trolox、胞磷胆碱(citicoline)和米诺环素(minicycline)和反应性星形胶质细胞抑制剂(reactive astrocyte inhibitor)例如(2R)-2-丙基辛酸；β-肾上腺素能阻断剂(beta andrenergic blocker)例如普萘洛尔(propranolol)、纳多洛尔(nadolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、拉贝洛尔(labetalol)、美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、艾司洛尔(esmolol)和醋丁洛尔(acebutolol)；NMDA受体拮抗剂包括美金刚(memantine)；NR2B拮抗剂，例如曲索罗地(traxoprodil)；5-HTlA激动剂；受体血小板纤维蛋白原受体拮抗剂包括替罗非班(tirofiban)和拉米非班(lamifiban)；凝血酶抑制剂；抗血栓药例如阿加曲班(argatroban)；抗高血压药物例如依那普利；血管扩张药例如环扁桃酯(cyclandelate)；痛敏肽拮抗剂；DPIV拮抗剂；GABA5反相激动剂；和选择性雄激素受体调节剂。
在本申请描述的另一实施方案中，治疗LPA依赖性或由LPA介导的病症或疾病如治疗间质性膀胱炎的方法包括向患者给药本申请描述的化合物、药物组合物或药物及至少一种额外的药物，所述额外的药物选自(仅举例来说)二甲基亚砜、奥马珠单抗(omalizumab)和戊聚糖多硫酸酯。
在本申请描述的再一实施方案中，治疗LPA依赖性或由LPA介导的病症或疾病如治疗呼吸病(例如哮喘、COPD和鼻炎)的方法包括向患者给药本申请描述的化合物、药物组合物或药物及至少一种在治疗呼吸病症中使用的药物。用于治疗呼吸病症的药物包括但不限于支气管扩张药(例如拟交感神经药和黄嘌呤衍生物)、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、白三烯调节剂、鼻解充血药、呼吸酶、肺表面活性剂、抗组胺药(例如美吡拉敏(mepyramine)(pyrilamine)、安他唑啉(antazoline)、苯海拉明(diphenhydramine)、卡比沙明(carbinoxamine)、多西拉敏(doxylamine)、氯马斯汀(clemastine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、非尼拉敏(pheniramine)、氯苯那敏(chlorphenamine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、溴苯那敏(brompheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、西替利嗪(cetirizine)、赛克力嗪(cyclizine)、氯环力嗪(chlorcyclizine)、羟嗪(hydroxyzine)、美克洛嗪(meclizine)、氯雷他定(loratadine)、desloratidine、异丙嗪(promethazine)、阿利马嗪(alimemazine)(trimeprazine)、赛庚啶(cyproheptadine)、阿扎他定(azatadine)、酮替芬(ketotifen)、阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、西替利嗪(cetirizine)、咪唑斯汀(mizolastine)、特非那定(terfenadine)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、奥洛他定(olopatadine)、左西替利嗪(levocetirizine)、非索非那定(fexofenadine))、粘液溶解药、皮质类固醇、抗胆碱能剂、镇咳药、镇痛剂、祛痰药、沙丁胺醇(albuterol)、麻黄碱(ephedrine)、肾上腺素(epinephrine)、fomoterol、奥西那林(metaproterenol)、特布他林(terbutaline)、布地奈德、环索奈德、地塞米松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、茶碱(theophylline)、孟鲁司特、扎鲁司特、安贝生坦(Ambrisentan)、波生坦(bosentan)、恩拉生坦(enrasentan)、塞塔生坦(sitaxsentan)、替唑生坦(tezosentan)、伊洛前列素(iloprost)、treprostinil、吡非尼酮(pirfenidone)、5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)抑制剂、FLAP调节剂和5-LO抑制剂。
在本申请描述的一具体实施方案中，治疗LPA依赖性或由LPA介导的病症或疾病如治疗哮喘和/或COPD的方法包括向患者给药抗炎剂。在一些实施方案中，治疗LPA依赖性或由LPA介导的病症或疾病如治疗哮喘和/或COPD的方法包括向患者给药本申请描述的化合物、药物组合物或药物及至少一种额外的药物，所述额外的药物选自但不限于：肾上腺素、异丙肾上腺素(isoproterenol)、奥西那林(orciprenaline)、支气管扩张药、糖皮质类固醇、白三烯调节剂、肥大细胞稳定剂、黄嘌呤类、抗胆碱能剂、β2激动剂、FLAP抑制剂、FLAP调节剂或5-LO抑制剂。β2激动剂包括但不限于短效β2激动剂(例如沙丁胺醇(salbutamol)(albuterol)、levalbuterol、特布他林(terbutaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、奥西那林、非诺特罗(fenoterol)和甲磺酸比托特罗)和长效β2激动剂(例如沙丁胺醇、福莫特罗(formoterol)、班布特罗(bambuterol)和克仑特罗(clenbuterol))。FLAP抑制剂和/或FLAP调节剂包括但不限于3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-2-基]-2,2-二甲基-丙酸、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸、MK-886、MK-0591、BAY-x1005和在美国公开2007/0225285、2007/0219206、2007/0173508、2007/0123522和2007/0105866(将其分别引入作为参考)中找到的化合物。糖皮质类固醇包括但不限于倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟替卡松和莫米松。抗胆碱能剂包括但不限于异丙托铵(ipratropium)和噻托铵(tiotropium)。肥大细胞稳定剂包括但不限于色甘酸盐(cromoglicate)和奈多罗米(nedocromil)。黄嘌呤类包括但不限于amminophylline、可可碱(theobromine)和茶碱。白三烯拮抗剂包括但不限于孟鲁司特、托鲁司特(tomelukast)、普仑司特(pranlukast)和扎鲁司特。5-LO抑制剂包括但不限于齐留通(zileuton)、VIA-2291(ABT761)、AZ-4407和ZD-2138和在美国公开2007/0149579、PCT公开WO2007/016784中找到的化合物。
在本申请描述的另一具体实施方案中，治疗LPA依赖性或由LPA介导的病症或疾病如治疗变应性疾病或病症的方法包括向患者给药本申请描述的化合物、药物组合物或药物及至少一种额外的药物，所述额外的药物选自(仅举例来说)：抗组胺药、白三烯拮抗剂、皮质类固醇和解充血药。白三烯拮抗剂包括但不限于孟鲁司特、托鲁司特、普仑司特和扎鲁司特。
在一个方面，将本申请描述的LPA受体拮抗剂与包括但不限于下述的一种或多种用于治疗哮喘的药物联合施用：联合吸入剂(氟替卡松与和沙美特罗口腔吸入剂(例如
Figure BDA00003631645200951
吸入性β2激动剂(沙丁胺醇吸入剂；沙丁胺醇喷雾溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口腔吸入剂；异丙肾上腺素；奥西那林吸入剂；醋酸吡布特罗口腔吸入剂；沙美特罗气雾剂吸入剂；沙美特罗粉末吸入剂；特布他林吸入剂)；吸入性皮质类固醇(倍氯米松(beclomethasone)口腔吸入剂；布地奈德吸入溶液；布地奈德吸入剂；氟尼缩松口腔吸入剂；氟尼缩松吸入性气雾剂；用于口腔吸入的氟尼缩松散剂；莫米松吸入性散剂；曲安西龙口腔吸入剂)；白三烯调节剂(孟鲁司特；扎鲁司特；齐留通)；肥大细胞稳定剂(色甘酸钠(cromolyn)吸入剂；奈多罗米口腔吸入剂)；单克隆抗体(奥马珠单抗)；口服β2激动剂(沙丁胺醇口服糖浆剂；沙丁胺醇口服片剂；奥西那林；特布他林)；支气管扩张药(氨茶碱(aminophylline)；胆茶碱(oxtriphylline)；茶碱)。
在一个方面，将本申请描述的LPA受体拮抗剂与包括但不限于下述的一种或多种用于治疗变态反应的药物联合施用：抗组胺药物与解充血药联合(西替利嗪和伪麻黄碱；地氯雷他定(desloratadine)和伪麻黄碱ER；非索非那定和伪麻黄碱；氯雷他定和伪麻黄碱)；抗组胺药物(氮卓斯汀鼻喷雾剂；溴苯那敏；溴苯那敏口服混悬剂；卡比沙明；西替利嗪；氯苯那敏；氯马斯汀；地氯雷他定；右氯苯那敏ER；右氯苯那敏口服糖浆；苯海拉明口服制剂；非索非那定；氯雷他定；异丙嗪)；解充血药(伪麻黄碱)；白三烯调节剂(孟鲁司特；孟鲁司特颗粒)；鼻用抗胆碱能剂(异丙托铵)；鼻用皮质类固醇(倍氯米松鼻吸入剂；布地奈德鼻吸入剂；氟尼缩松鼻吸入剂；氟替卡松鼻吸入剂；莫米松鼻喷雾剂；曲安西龙鼻吸入剂；曲安西龙鼻喷雾剂)；鼻用解充血药(去氧肾上腺素(苯基ephrine))；鼻用肥大细胞稳定剂(色甘酸钠鼻喷雾剂)。
在一个方面，将本申请描述的LPA受体拮抗剂与包括但不限于下述的一种或多种用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物联合施用：抗胆碱能剂-异丙托溴铵口腔吸入剂)；联合吸入剂(沙丁胺醇和异丙托铵(例如
Figure BDA00003631645200961
DuoNeb)；氟替卡松和沙美特罗口腔吸入剂(例如
Figure BDA00003631645200962
皮质类固醇(地塞米松片剂；醋酸氟氢可的松；氢化可的松片剂；甲泼尼龙；泼尼松龙液体剂；泼尼松口服制剂；曲安西龙口服制剂)；吸入性β2激动剂(沙丁胺醇吸入剂；沙丁胺醇喷雾溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口腔吸入剂；左沙丁胺醇(levalbuterol)；奥西那林吸入剂；醋酸吡布特罗口腔吸入剂；沙美特罗气雾吸入剂；沙美特罗粉末吸入剂；特布他林吸入剂)；吸入性皮质类固醇(倍氯米松口腔吸入剂；布地奈德吸入性溶液剂；布地奈德吸入剂；氟尼缩松口腔吸入剂；氟替卡松吸入性气雾剂；用于口腔吸入的氟替卡松散剂；曲安西龙口腔吸入剂)；mukolytics(愈创甘油醚(guaifenesin))；口服β2激动剂(沙丁胺醇口服糖浆剂；沙丁胺醇口服片剂；奥西那林；特布他林)；支气管扩张药(氨茶碱；胆茶碱；茶碱)。
在一个实施方案中，将本申请描述的式(I)或(II)的化合物与吸入性皮质类固醇联用给药至患者。
在一个实施方案中，将本申请描述的式(I)或(II)的化合物与β2-肾上腺素能受体激动剂联用给药至患者。在一个实施方案中，将式(I)或(II)的化合物与短效β2-肾上腺素能受体激动剂联用给药至患者。在一个实施方案中，将式(I)或(II)的化合物与长效β2-肾上腺素能受体激动剂联用给药至患者。
试剂盒/制品
为了用在本申请描述的治疗应用中，本申请还描述了试剂盒和制品。所述试剂盒可包括载体、包装或被区划为容纳一个或多个容器(container)例如小瓶、管等的容具(container)，每个容器包括一个单独的用在本申请方法中的元素。适当的容器包括瓶、小瓶、注射器和试管。所述容器是由任何可接受的材料包括玻璃或塑料形成的。
例如，所述容器可包含一种或多种本申请描述的化合物，其任选在组合物中或与本申请公开的另一种药物联合。所述容器任选具有一个无菌存取口(例如所述容器可为具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的静脉溶液袋或小瓶)。含有化合物的所述试剂盒任选包含与所述化合物在本申请描述的方法中使用有关的鉴定说明(identifying description)或标签或说明书。
试剂盒通常包含一个或多个额外的容器，每个容器含有一种或多种不同物质(例如任选为浓缩形式的试剂和/或设备)，从商业和使用者角度来看所述物质对于本申请描述的化合物的用途是期望使用的。所述物质的非限定实例包括但不限于稀释剂、滤器、针头、注射器；载体、包装、容具、小瓶和/或列明内容物和/或使用说明的管式标签和带有使用说明的包装说明书。通常还包括一套说明。
标签可在所述容器上或伴随(associate)所述容器，当形成标签的字母、数字或其它特征被贴在、模制或蚀刻在所述容器本身内部时，所述标签可在容器上；当标签存在于储器(receptacle)或容具内时，所述标签伴随着容器(例如作为包装内嵌物)，其中所述储器或容具也容纳所述容器。标签可用于指明所述内容物用于特定治疗应用。所述标签也可指明所述内容物的使用目的，例如用在本申请描述的方法中。
实施例
提供这些实施例仅用于说明性目的且这些实施例不应该限制本申请权利要求书的范围。
化合物的合成
实施例1
合成1-(4’-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-吡啶-3-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-1)
Figure BDA00003631645200971
步骤1：(3-溴-吡啶-4-基)-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯
将3-溴-吡啶-4-基胺(0.55g,3.2mmol)溶解在甲苯(2mL)中，然后添加Hünig碱(1.1mL,6.4mmol)和光气(1.9M在甲苯中,1.8mL,3.5mmol)。添加在甲苯(3mL)中的1-(2-氯-苯基)-乙醇(0.5g,3.2mmol)并将反应混合物加热至100℃并保持2.5小时，此时分析性LCMS表明无原料剩余。将反应混合物用EtOAc/H2O后处理，然后通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
Figure BDA00003631645200981
步骤2：[3-(4-羟基-苯基)-吡啶-4-基]-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯
将(3-溴-吡啶-4-基)-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯(0.180g,0.51mmol)、4-羟基苯基硼酸(0.104g,0.76mmol)和碳酸钾(0.245g,1.78mmol)混悬在DME:H2O(2:1,3mL)中。将混悬液用N2(气体)吹洗5分钟，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.058g,0.051mmol)并将N2(气体)吹洗再继续5分钟。将反应容器密封并加热至80℃并保持1小时，然后冷却。将反应混合物用EtOAc/H2O后处理，然后用硅胶纯化，得到标题化合物。
Figure BDA00003631645200982
步骤3：三氟甲磺酸4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-吡啶-3-基}-苯基酯
将[3-(4-羟基-苯基)-吡啶-4-基]-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯(0.230g,0.62mmol)、N-苯基-二(三氟甲磺酰亚胺)(0.267g,0.75mmol)和碳酸铯(0.609g,1.87mmol)在DMF(5mL)中混合在一起。将反应混合物在N2气氛下搅拌过夜，然后用EtOAc/H2O后处理。粗物质通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
Figure BDA00003631645200991
步骤4：1-(4’-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-吡啶-3-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：三氟甲磺酸4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-吡啶-3-基}-苯基酯和1-(4-溴苯基)环丙烷羧酸。在后处理后，粗物质通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
实施例2
合成1-[2’’-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1,1’;4’,1’’]三联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-2)
Figure BDA00003631645200992
步骤1：(2-溴-苯基)-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙基酯
根据实施例1步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：2-溴-苯基胺、光气和(R)-1-苯基-乙醇。
Figure BDA00003631645200993
步骤2：(4’-羟基-联苯-2-基)-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙基酯
根据实施例1步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：(2-溴-苯基)-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙基酯和4-羟基苯基硼酸。
Figure BDA00003631645201001
步骤3：三氟甲磺酸2’-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-联苯-4-基酯
根据实施例1步骤3中描述的操作，使用以下原料制备：(4’-羟基-联苯-2-基)-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙基酯。乙腈用作溶剂代替DMF。
Figure BDA00003631645201002
步骤4：1-[2’’-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1,1’;4’,1’’]三联苯-4-基]-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：三氟甲磺酸2’-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-联苯-4-基酯和1-(4-溴苯基)环丙烷羧酸。
实施例3
合成1-{4’-[3-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-吡啶-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-3)
Figure BDA00003631645201003
步骤1：(4-氯-吡啶-3-基)-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙基酯
根据实施例1步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：4-氯-吡啶-3-基胺、光气和(R)-1-苯基-乙醇。
步骤2：[4-(4-羟基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙基酯
根据实施例1步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：(4-氯-吡啶-3-基)-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙基酯和4-羟基苯基硼酸。
Figure BDA00003631645201011
步骤3：三氟甲磺酸4-[3-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-吡啶-4-基]-苯基酯
根据实施例1步骤3中描述的操作，使用以下原料制备：[4-(4-羟基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙基酯。乙腈用作溶剂代替DMF。
Figure BDA00003631645201012
步骤4：1-{4’-[3-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-吡啶-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：三氟甲磺酸4-[3-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-吡啶-4-基]-苯基酯和1-(4-溴苯基)环丙烷羧酸。
实施例4
合成1-{4’-[4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-4)
步骤1：5-(4-溴-苯基)-噁唑-4-羧酸
将5-(4-溴-苯基)-噁唑-4-羧酸乙酯(1.0g,3.4mmol)溶解在MeOH:H2O(5:1,60mL)中，然后添加氢氧化锂(1.0g,41.8mmol)。将反应混合物加热至60℃并保持10分钟，然后冷却。将反应混合物用酸性水溶液/CH2Cl2后处理，然后浓缩，得到标题化合物。
Figure BDA00003631645201021
步骤2：[5-(4-溴-苯基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙基酯
将5-(4-溴-苯基)-噁唑-4-羧酸(0.5g,1.9mmol)、(R)-1-苯基-乙醇(0.25mL,2.0mmol)和三乙胺(0.55mL,3.8mmol)溶解在甲苯(10mL)中。添加叠氮化磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)(0.5mL,2.3mmol)并将反应混合物加热至80℃。通过分析性LCMS监测反应并在反应完成时冷却并用标准水溶液后处理。粗物质用硅胶纯化，得到标题化合物。
Figure BDA00003631645201022
步骤3：1-(4-溴-苯基)-环丙烷甲睛
将氢氧化钾(14.3g,255mmol)溶解在H2O(5mL)和甲苯(40mL)中。添加4-溴苯基乙腈(5.0g,25.5mmol)和四丁基溴化铵(0.41g,1.3mmol)并历时10分钟滴加1,2-二溴乙烷(3.25mL,38mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用标准水溶液后处理并浓缩，得到标题化合物。
Figure BDA00003631645201023
步骤4：1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸
将1-(4-溴-苯基)-环丙烷甲睛(5g,22.5mmol)和氢氧化钾(5g,89.3mmol)在乙二醇(70mL)中合并并将反应混合物在180℃搅拌4小时。将混合物倒入H2O中，酸化并过滤，得到标题化合物。
Figure BDA00003631645201031
步骤5：1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯
将1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸(5g,20.7mmol)的EtOH(50mL)溶液用硫酸(2mL)处理并将反应混合物在75℃搅拌1小时。用标准水溶液后处理，得到标题化合物。
Figure BDA00003631645201032
步骤6：1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯
在N2下将1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯(3g,13.mmol)、联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(3.37g,16.1mmol)和乙酸钾(2.8g,29.0mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中合并。将溶液用N2吹洗10分钟，然后添加(1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.50g,0.65mmol)并将反应混合物加热至80℃并保持2小时。在用水溶液后处理后，将粗物质通过硅胶色谱法(0-30%EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
Figure BDA00003631645201041
步骤7：1-{4’-[4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：[5-(4-溴-苯基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙基酯和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯。另外，(1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)用作催化剂。
步骤8：1-{4’-[4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例4步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：1-{4’-[4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯。
实施例5
合成1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-5)
Figure BDA00003631645201043
步骤1：1-(2-溴-吡啶-3-基)-4-苯基-丁-1-醇
将2-溴-吡啶-3-甲醛(1.25g,6.72mmol)溶解在THF(10mL)中并冷却至0℃。缓慢添加3-苯基-丙基溴化镁(0.5M在THF中,20.2mL,10.08mmol)并将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌30分钟。将反应通过TLC监测并在反应完成时用10mL NH4Cl(饱和水溶液)淬灭。减小THF的体积并将反应混合物用EtOAc/H2O后处理。将粗物质用硅胶(0-100%EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
Figure BDA00003631645201051
步骤2：1-(4’-溴-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
将1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯(2g,6.33mmol)、1-溴-4-碘-苯(1.97g,6.96mmol)和碳酸氢钠(1.59g,18.98mmol)溶解在DME:H2O(2:1)中。将溶液用N2(气体)吹洗10分钟，然后添加(1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.52g,0.063mmol)并将N2(气体)再引入5分钟。将反应混合物加热至80℃并保持4小时，然后冷却并用EtOAc/H2O后处理。将粗物质用硅胶(0-70%EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
Figure BDA00003631645201052
步骤3：1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例4步骤6中描述的操作，使用以下原料制备：1-(4’-溴-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯和联硼酸频那醇酯。
Figure BDA00003631645201061
步骤4：1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和1-(2-溴-吡啶-3-基)-4-苯基-丁-1-醇。
Figure BDA00003631645201062
步骤5：1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
将1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.258g,0.52mmol)溶解在THF(2mL)和EtOH(1mL)中。添加NaOH(3N水溶液,1.1当量)并将反应混合物在45℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，用H2O稀释，用EtOAc洗涤，酸化并用EtOAc萃取。将溶液干燥并浓缩，得到标题化合物。
实施例6
合成1-{4’-[2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-6)
Figure BDA00003631645201071
步骤1：1-(3-溴-噻吩-2-基)-4-苯基-丁-1-醇
根据实施例5步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：3-溴-噻吩-2-甲醛和3-苯基-丙基溴化镁。
步骤2：1-{4’-[2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：1-(3-溴-噻吩-2-基)-4-苯基-丁-1-醇和1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯。
Figure BDA00003631645201073
步骤3：1-{4’-[2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例5步骤5中描述的操作，使用以下原料制备：1-{4’-[2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯。
实施例7
合成1-[2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-[1,1’;4’,1’’]三联苯-4’’-基]-环丙烷羧酸(化合物1-7)
步骤1：1-(2-溴-苯基)-4-苯基-丁-1-醇
根据实施例5步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：2-溴-苯甲醛和3-苯基-丙基溴化镁。
Figure BDA00003631645201082
步骤2：1-[2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-[1,1’;4’,1’’]三联苯-4’’-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：1-(2-溴-苯基)-4-苯基-丁-1-醇和1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯。
Figure BDA00003631645201083
步骤3：1-[2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-[1,1’;4’,1’’]三联苯-4’’-基]-环丙烷羧酸
根据实施例5步骤5中描述的操作，使用以下原料制备：1-[2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-[1,1’;4’,1’’]三联苯-4’’-基]-环丙烷羧酸乙酯。
实施例8
合成(1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-4-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-8)
Figure BDA00003631645201091
步骤1：1-(4-溴-吡啶-3-基)-4-苯基-丁-1-醇
根据实施例5步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：4-溴-吡啶-3-甲醛和3-苯基-丙基溴化镁。
Figure BDA00003631645201092
步骤2：[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙腈
将[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-甲醇(6.00g,26.4mmol)和三乙胺(4.4mL,31.5mmol)溶解在CH2Cl2中并冷却至-78℃。添加甲磺酰氯(29.2mmol)并将反应混合物在0℃搅拌1小时。混合物用水溶液后处理并将反应混合物的体积减小至50mL。添加氰化钠(3.9g,79.6mmol)和DMF(50mL)并将剩余的CH2Cl2在真空下除去。然后将反应混合物加热至70℃并保持3小时，冷却并用标准水溶液后处理，得到标题化合物，其不经进一步纯化就用于下一步。
Figure BDA00003631645201093
步骤3：[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙酸
将[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙腈(来自上述步骤)溶解在EtOH(50mL)和H2O(6mL)中。添加氢氧化钾(5.4g,96mmol)并将反应混合物加热至回流过夜。在冷却后，反应混合物用标准水溶液后处理并用硅胶纯化，得到标题化合物。
Figure BDA00003631645201094
步骤4：[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙酸乙酯
根据实施例4步骤5中描述的操作，使用以下原料制备：[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙酸。
Figure BDA00003631645201101
步骤5：{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯
根据实施例4步骤6中描述的操作，使用以下原料制备：[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙酸乙酯和联硼酸频那醇酯。
Figure BDA00003631645201102
步骤6：[1-(4’-溴-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
根据实施例5步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯和1-溴-4-碘-苯。
Figure BDA00003631645201103
步骤7：{1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸乙酯
根据实施例4步骤6中描述的操作，使用以下原料制备：[1-(4’-溴-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯和联硼酸频那醇酯。
Figure BDA00003631645201111
步骤8：(1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-4-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
根据实施例1步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：{1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸乙酯和1-(4-溴-吡啶-3-基)-4-苯基-丁-1-醇。
Figure BDA00003631645201112
步骤9：(1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-4-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
将(1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-4-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯(0.240g,0.475mmol)溶解在THF(5mL)、MeOH(2mL)和H2O(2mL)中，然后添加氢氧化锂一水合物(0.100g,2.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用标准水溶液后处理，然后用CH2Cl2:己烷研磨，通过过滤回收得到固体产物。
实施例9
合成1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-9)
Figure BDA00003631645201121
步骤1：1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和1-(4-溴-吡啶-3-基)-4-苯基-丁-1-醇。
Figure BDA00003631645201122
步骤2：1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例4步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯。
实施例10
合成(1-{4’-[5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-10)
Figure BDA00003631645201123
步骤1：1-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-苯基-丁-1-醇
根据实施例5步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-甲醛和3-苯基-丙基溴化镁。
Figure BDA00003631645201131
步骤2：(1-{4’-[5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
根据实施例5步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：1-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-苯基-丁-1-醇和{1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸乙酯。
Figure BDA00003631645201132
步骤3：(1-{4’-[5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
根据实施例5步骤5中描述的操作，使用以下原料制备：(1-{4’-[5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯。
实施例11
合成1-{4’-[5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-11)
Figure BDA00003631645201133
步骤1：1-{4’-[5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：1-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-苯基-丁-1-醇和1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯。
Figure BDA00003631645201141
步骤2：1-{4’-[5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例5步骤5中描述的操作，使用以下原料制备：1-{4’-[5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯。
实施例12
合成(1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-2-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-12)
Figure BDA00003631645201142
步骤1：(1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-2-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
根据实施例1步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：1-(2-溴-吡啶-3-基)-4-苯基-丁-1-醇和{1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸乙酯。
Figure BDA00003631645201151
步骤2：(1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-2-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
根据实施例8步骤9中描述的操作，使用以下原料制备：(1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-2-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯。
实施例13
合成(1-{4’-[2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-13)
Figure BDA00003631645201152
步骤1：(1-{4’-[2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
根据实施例1步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：1-(3-溴-噻吩-2-基)-4-苯基-丁-1-醇和{1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸乙酯。
Figure BDA00003631645201161
步骤2：(1-{4’-[2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
根据实施例8步骤9中描述的操作，使用以下原料制备：(1-{4’-[2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯。
实施例14
合成(1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-14)
Figure BDA00003631645201162
步骤1：1-(4-溴-噻吩-3-基)-4-苯基-丁-1-醇
根据实施例5步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：4-溴-噻吩-3-甲醛和3-苯基-丙基溴化镁。
Figure BDA00003631645201163
步骤2：(1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
根据实施例1步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：1-(4-溴-噻吩-3-基)-4-苯基-丁-1-醇和{1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸乙酯。
步骤3：(1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
根据实施例4步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：(1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯。
实施例15
合成1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-15)
Figure BDA00003631645201172
步骤1：1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：1-(4-溴-噻吩-3-基)-4-苯基-丁-1-醇和1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯。
Figure BDA00003631645201181
步骤2：1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例8步骤9中描述的操作，使用以下原料制备：1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯。
实施例16
合成1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-异喹啉-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-16)
Figure BDA00003631645201182
步骤1：1-(3-氯-异喹啉-4-基)-4-苯基-丁-1-醇
根据实施例5步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：3-氯-异喹啉-4-甲醛和3-苯基-丙基溴化镁。
步骤2：1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-异喹啉-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：1-(3-氯-异喹啉-4-基)-4-苯基-丁-1-醇和1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯。
Figure BDA00003631645201191
步骤3：1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-异喹啉-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例8步骤9中描述的操作，使用以下原料制备：1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-异喹啉-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯。
实施例17
合成1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-17)
Figure BDA00003631645201192
步骤1：1-(3-溴-吡啶-4-基)-4-苯基-丁-1-醇
根据实施例5步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：3-溴-吡啶-4-甲醛和3-苯基-丙基溴化镁。
Figure BDA00003631645201193
步骤2：1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：1-(3-溴-吡啶-4-基)-4-苯基-丁-1-醇和1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯。
Figure BDA00003631645201201
步骤3：1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例4步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯。
实施例18
合成1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-18)
Figure BDA00003631645201202
步骤1：1-(2-溴-噻吩-3-基)-4-苯基-丁-1-醇
根据实施例5步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：2-溴-噻吩-3-甲醛和3-苯基-丙基溴化镁。
Figure BDA00003631645201203
步骤2：1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：1-(2-溴-噻吩-3-基)-4-苯基-丁-1-醇和1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯。
Figure BDA00003631645201211
步骤3：1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例4步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯。
实施例19
合成(1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-19)
Figure BDA00003631645201212
步骤1：(1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
根据实施例1步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：1-(2-溴-噻吩-3-基)-4-苯基-丁-1-醇和{1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸乙酯。
Figure BDA00003631645201221
步骤2：(1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
根据实施例8步骤9中描述的操作，使用以下原料制备：(1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯。
实施例20
合成1-{4’-[1-甲基-5-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-20)
Figure BDA00003631645201222
步骤1：(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-(6-苯基-吡啶-2-基)-胺
将4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(0.2g,1.14mmol)和2-氯-6-苯基-吡啶(0.32g,1.7mmol)溶解在DMF(5mL)中，然后添加氢化钠(60%在油中的分散液,0.09g,2.3mmol)。将反应混合物加热至100℃并保持30分钟，然后冷却并用标准水溶液后处理。将残留物用硅胶(0-40%EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
Figure BDA00003631645201223
步骤2：1-{4’-[1-甲基-5-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-(6-苯基-吡啶-2-基)-胺和1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯。
Figure BDA00003631645201231
步骤3：1-{4’-[1-甲基-5-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例4步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：1-{4’-[1-甲基-5-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯。
实施例21
合成1-(4’-{5-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-21)
Figure BDA00003631645201232
步骤1：(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(2g,9.76mmol)和三乙胺(1.50mL,10.73mmol)在甲苯(10mL)中合并。添加叠氮化磷酸二苯酯(2.31mL,10.73mmol)并将反应混合物在室温搅拌3小时。添加叔丁醇(1.12mL,11.71mmol)并将反应混合物在60℃搅拌过夜。在冷却后，在真空下除去叔丁醇并将反应混合物用EtOAc/H2O后处理。粗物质通过硅胶色谱法(0-100%EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
Figure BDA00003631645201241
步骤2：1-[4’-(5-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸叔丁酯和1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯。
Figure BDA00003631645201242
步骤3：1-[4’-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
将1-[4’-(5-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.49g,1.1mmol)溶解在HCl(4N在二噁烷中,3mL)中并在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩至干，得到标题化合物，其为盐酸盐。
Figure BDA00003631645201243
步骤4：4-(4-氯-苯基)-丁-2-酮
将4-氯亚苄基丙酮(1g,5.5mmol)溶解在EtOAc(10mL)中，然后添加二氧化铂(IV)(催化量)。将混合物先后用N2(气体)和H2(气体)吹洗，然后在H2气氛下搅拌2小时。将混合物用N2(气体)吹洗，然后过滤除去催化剂。将粗物质用硅胶纯化，得到标题化合物。
Figure BDA00003631645201251
步骤5：1-(4’-{5-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
将1-[4’-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.125g,0.346mmol)和4-(4-氯-苯基)-丁-2-酮(0.095g,0.52mmol)溶解在MeOH(5mL)中。添加乙酸(0.030mL,0.52mmol)及一些分子筛并将反应混合物在30℃搅拌过夜。然后添加氰基硼氢化钠(0.033g,0.52mmol)并将反应混合物加热至60℃并保持4小时。再添加0.5当量氰基硼氢化钠并将反应混合物继续加热1小时。除去所有溶剂并将残留物用EtOAc/H2O后处理。将残留物用硅胶纯化两次(先后为0-100%EtOAc/己烷和0-10%MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物。
Figure BDA00003631645201252
步骤6：1-(4’-{5-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例4步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：1-(4’-{5-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯。
实施例22
合成1-(4’-{5-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-22)
Figure BDA00003631645201261
步骤1：1-[4’-(5-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-甲醛和1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯。
Figure BDA00003631645201262
步骤2：1-{4’-[5-(1-羟基-丙-2-炔基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：1-[4’-(5-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和乙炔基溴化镁。
Figure BDA00003631645201271
步骤3：1-(4’-{5-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
将1-{4’-[5-(1-羟基-丙-2-炔基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.17g,0.45mmol)和苄基叠氮(0.072g,0.54mmol)在DMSO(5mL)中合并。将硫酸铜(II)(0.001g,0.005mmol)和抗坏血酸钠(0.001g,0.05mmol)在H2O(2mL)中合并并将所得溶液添加至上述DMSO混合物。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后用EtOAc/H2O后处理。用硅胶(0-70%EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
Figure BDA00003631645201272
步骤4：1-(4’-{5-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例4步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：1-(4’-{5-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯。
实施例23
合成1-{4’-[1-乙基-5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-23)
Figure BDA00003631645201281
步骤1：1-(4-溴-2-乙基-2H-吡唑-3-基)-4-苯基-丁-1-醇
根据实施例5步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：4-溴-2-乙基-2H-吡唑-3-甲醛和3-苯基-丙基溴化镁。
Figure BDA00003631645201282
步骤2：1-{4’-[1-乙基-5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：1-(4-溴-2-乙基-2H-吡唑-3-基)-4-苯基-丁-1-醇和1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯。
步骤3：1-{4’-[1-乙基-5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例4步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：1-{4’-[1-乙基-5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯。
实施例24
合成(1-{4’-[1-乙基-5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-24)
步骤1：(1-{4’-[1-乙基-5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
根据实施例5步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：1-(4-溴-2-乙基-2H-吡唑-3-基)-4-苯基-丁-1-醇和{1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸乙酯。
Figure BDA00003631645201292
步骤2：(1-{4’-[1-乙基-5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
根据实施例4步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：(1-{4’-[1-乙基-5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯。
实施例25
合成1-(4’-{1-甲基-5-[(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-25)
Figure BDA00003631645201301
步骤1：1-(4’-{1-甲基-5-[(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例21步骤5中描述的操作，使用以下原料制备：1-[4’-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-苯基-噻唑-5-甲醛。
Figure BDA00003631645201302
步骤2：1-(4’-{1-甲基-5-[(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例4步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：1-(4’-{1-甲基-5-[(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯。
实施例26
合成1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-26)
Figure BDA00003631645201311
步骤1：1-(2-溴-噻吩-3-基)-4-苯基-丁-1-醇(对映异构体A)
根据实施例18步骤1中描述的操作制备。在反应后，将外消旋产物通过手性制备性HPLC(AD柱,1%EtOH/己烷,运行30分钟)分离成其对映异构体。从柱中洗脱的第一对映异构体(22分钟)为对映异构体A。
步骤2：1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)
根据实施例5步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：1-(2-溴-噻吩-3-基)-4-苯基-丁-1-醇(对映异构体A)和1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯。
步骤3：1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)
根据实施例4步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)。
实施例27
合成1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-27)
Figure BDA00003631645201321
步骤1：1-(2-溴-噻吩-3-基)-4-苯基-丁-1-醇(对映异构体B)
根据实施例18步骤1中描述的操作制备。在反应后，将外消旋产物通过手性制备性HPLC(AD柱,1%EtOH/己烷,运行30分钟)分离成其对映异构体。从柱中洗脱的第二对映异构体(24分钟)为对映异构体B。
Figure BDA00003631645201322
步骤2：1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)
根据实施例5步骤2中描述的操作，使用以下原料制备：1-(2-溴-噻吩-3-基)-4-苯基-丁-1-醇(对映异构体B)和1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯。
Figure BDA00003631645201331
步骤3：1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)
根据实施例4步骤1中描述的操作，使用以下原料制备：1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)。
在一些实施方案中，质谱数据用Shimadzu LCMS2010A得到。
实施例28
稳定表达人类LPA1的CHO细胞系的建立
由人类肺克隆编码人类LPA1受体的1.1kb cDNA。使用RETRO
Figure BDA00003631645201332
试剂盒(Ambion公司)逆转录人类肺RNA(Clontech Laboratories公司，USA)并通过逆转录反应的PCR获得人类LPA1的全长cDNA。通过测序来确定克隆人类LPA1的核苷酸序列且证实与已公开人类LPA1序列相同(An等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.231:619(1997))。将cDNA克隆至pCDNA5/FRT表达质粒中并使用lipofectamine2000(Invitrogen公司，USA)在CHO细胞中转染。使用潮霉素(hygromycin)选择稳定表达人类LPA1的克隆并识别为显示与LPA应答的Ca流入的细胞。
实施例29
瞬时表达人类LPA2的细胞的产生
由Missouri S&T cDNA Resource Center(www.cdna.org)获得含有人类LPA2受体cDNA的载体。通过由载体的PCR获得人类LPA2的全长cDNA片段。通过测序来确定克隆人类LPA2的核苷酸序列且证实与已公开人类LPA2序列相同(NCBI检索号NM_004720)。将cDNA克隆至pCDNA3.1表达质粒中并通过在涂覆有聚-D-赖氨酸的96孔板中以30,000-35,000个细胞/孔接种细胞及0.2μl Lipofectamine2000及0.2μg LPA2表达载体来将该质粒转染至B103细胞(Invitrogen公司,USA)中。在测定LPA诱发的Ca流入之前，将细胞在完全培养基中培养过夜。
实施例30
稳定表达人类LPA3的CHO细胞系的建立
由Missouri S&T cDNA Resource Center(www.cdna.org)获得含有人类LPA3受体cDNA的载体。通过由载体的PCR获得人类LPA3的全长cDNA片段。通过测序来确定克隆人类LPA3的核苷酸序列且证实与已公开人类LPA3序列相同(NCBI检索号NM_012152)。将cDNA克隆至pCDNA5/FRT表达质粒中并使用lipofectamine2000(Invitrogen公司,USA)在CHO细胞中转染。使用潮霉素选择稳定表达人类LPA3的克隆并识别为显示与LPA应答的Ca流入的细胞。
实施例31
LPA1及LPA3钙流入测定
在测定前一天或两天将表达CHO细胞的人类LPA1或LPA3以20,000-45,000个细胞/孔接种于涂覆有聚-D-赖氨酸的96孔板中。在测定之前，将细胞用PBS洗涤一次然后在无血清培养基中培养过夜。在测定当天，向各孔中加入在测定缓冲液(具有Ca2+及Mg2+的HBSS且含有20mM Hepes及0.3%无脂肪酸的人类血清白蛋白)中的钙指示剂染料(Calcium4，MolecularDevices)并于37℃继续培养1小时。向各孔中加入10μl在2.5%DMSO中的测试化合物并于室温继续培养30分钟。通过加入10nM LPA刺激细胞并使用
Figure BDA00003631645201341
(Molecular Devices)测量细胞内Ca2+。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析确定IC50。
实施例32
LPA2钙流入测定
将BT-20人类乳腺癌细胞以25,000-35,000细胞/孔接种在涂有聚-D-赖氨酸的黑色壁透明底的板上的150μl完全培养基中。在过夜培养后，将细胞用PBS洗涤一次，然后血清饥饿4-6小时，然后测定。在测定日，将在测定缓冲液(具有Ca2+和Mg2+并含有20mM Hepes和0.3%脂肪酸游离人类血清白蛋白的HBSS)中的钙指示染料(Calcium5,Molecular Devices)添加至每个孔并在37℃继续孵育15分钟。将25μl在2.5%DMSO中的试验化合物添加至孔并在37℃继续孵育15分钟。通过添加100nM LPA刺激细胞并使用
Figure BDA00003631645201342
(Molecular Devices)测量细胞内Ca2+。使用药物滴定曲线的Assay Explorer分析测定IC50。
实施例33
GTPγS结合测定
经膜GTPγS测定评估化合物抑制GTP结合至LPA1的能力。将稳定表达重组人类LPA1受体的CHO细胞再混悬于含有1mM DTT的10mMHepes(pH值为7.4)中，裂解并在75,000xg下离心以使膜沉淀。将各膜再混悬于含有1mM DTT及10%甘油的10mM Hepes(pH值为7.4)中。在96孔板中的测定缓冲液(50mM Hepes,pH7.4,100mM NaCl,10mM MgCl2、50μg/ml皂苷及0.2%无脂肪酸的人类血清白蛋白)中将各膜(约25μg/孔)与0.1nM[35S]-GTPγS、900nM LPA、5μM GDP及测试化合物于30℃一起培养30分钟。通过Whatman GF/B玻璃纤维滤板快速过滤终止反应。将滤板用1ml冷的洗涤缓冲液(50mM Hepes,7.5,100mM NaCl及10mM MgCl2)洗涤3次并干燥。然后向各板中加入闪烁体并在Packard
Figure BDA00003631645201352
(Perkin Elmer)上确定各滤板上所保留的放射性。将特异性结合确定为在无配体(900nM LPA)情况下的总放射性结合减去非特异性结合。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析确定IC50。
下表给出了本申请所述代表性化合物的示例性体外生物数据。
化合物编号 LPA1Ca2+流入(μM)
1-1 A
1-2 A
1-3 B
1-4 A
1-5 A
1-6 A
1-7 A
1-8 B
1-9 A
1-10 A
1-11 A
1-12 A
1-13 A
1-14 A
1-15 A
1-16 C
1-17 A
1-18 A
1-19 A
1-20 A
1-21 A
化合物编号 LPA1Ca2+流入(μM)
1-22 A
1-23 A
1-24 A
1-25 C
1-26 A
1-27 A
A=小于0.3μM；
B=大于0.3μM并小于1μM；
C=大于1μM并小于10μM。
实施例34
LPA1趋化作用测定
使用NeuroprobeSystem板(孔径为8μm，位点直径为5.7mm)测量A2058人类黑色素瘤细胞的趋化作用。在滤片位点涂覆20mM Hepes(pH7.4)中的0.001%纤连蛋白(Sigma)并使其干燥。使A2058细胞血清饥饿24小时，然后用细胞剥离器收集并再混悬于含有0.1%无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)的DMEM中至1×106/ml的浓度。将细胞与等体积的测试化合物(2X)在含有0.1%无脂肪酸的BSA的DMEM中混合并于37℃培养15分钟。将LPA(100nM，在含有0.1%无脂肪酸的BSA的DMEM中)或媒介物加入至下层的各孔中且将50μl细胞混悬液/测试化合物混合物施加至
Figure BDA00003631645201362
板的上部分中。将各板在37℃培养3小时然后通过用PBS淋洗及刮擦由上部分移出细胞。干燥滤片，然后用HEMA
Figure BDA00003631645201363
染色系统(Fisher Scientific)对其进行染色。在590nM读取滤片的吸光度并使用
Figure BDA00003631645201364
Assay Explorer确定IC50。
实施例35
在小鼠中博来霉素诱发的肺纤维化模型
每个笼子圈养4只雌性C57Bl/6小鼠(Harlan，25-30g)，使其自由进食及饮水且在测试开始之前使其适应至少7天。在适应期之后，用异氟烷(5%，在100%O2中)轻微麻醉小鼠并经气管内滴注给药硫酸博来霉素(0.01-5U/kg,Henry Schein)(Cuzzocrea,S等人,Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.,292(5):L1095-104(2007年5月)(Epub2007年1月12日)。将小鼠放回其笼子中并在实验过程中每天进行监测。每天经口服、经腹腔内或皮下递送测试化合物或媒介物。给药途径及频率基于先前确定的药物动力学性质。在滴注博来霉素3天、7天、14天、21天或28天后，利用可吸入异氟烷处死所有动物。在处死后，用连接至1ml注射器的20号血管导管对小鼠进行插管。用盐水灌洗肺以获得支气管肺泡灌洗液(BALF)然后移出并固定于10%中性缓冲福尔马林(formalin)中以用于后续组织病理学分析。将BALF于800×g离心10分钟以使细胞沉淀且移出细胞上清液并于-80℃冷冻以使用DC蛋白测定试剂盒(Biorad,Hercules,CA.)进行后续蛋白分析及使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)进行可溶性胶原分析。使用市售ELISA分析BALF的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸，金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-7的组织抑制剂、结缔组织生长因子及乳酸脱氢酶活性)的浓度。将细胞沉淀重新混悬于PBS中。然后使用
Figure BDA00003631645201371
血液学系统(Drew Scientific,Wayne,PA.)获得总细胞计数并使用Shandoncytospin(Thermo Scientific,Waltham,MA.)确定差异细胞计数。使用苏木精(hematoxylin)和伊红(eosin)(H&E)及三色染色剂对肺组织进行染色并通过使用光学显微镜(放大10倍)进行半定量组织病理学评分(Ashcroft T.等人,J.Clin.Path.,41(4):467-470(1988))且通过使用光学显微镜对肺组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定来确定肺纤维化。使用Graphpad prism对数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
实施例36
小鼠四氯化碳(CCl4)诱发的肝纤维化模型
每个笼子圈养4只雌性C57BL/6小鼠(Harlan，20-25g)，使其自由进食及饮水且在测试开始之前使其适应至少7天。在适应期后，小鼠经腹腔内注射接受于玉米油媒介物(100μL体积)中稀释的CCl4(1.0ml/kg体重)，一周两次，进行8周。(Higazi,A.A.等人,Clin.Exp.Immunol.,152(1):163-173(2008年4月)Epub2008年2月14日)。对照小鼠仅接受等体积的玉米油媒介物。每天经口服、经腹腔内或皮下递送测试化合物或媒介物。在研究结束时(首次腹腔内注射CCl4后8周)，利用可吸入异氟烷处死小鼠并经心脏穿刺采集血液以用于ALT/AST水平的后续分析。收集肝并将一半肝在-80℃冷冻并将另一半固定于10%中性缓冲福尔马林中以使用光学显微镜(放大10倍)进行肝纤维化的组织学评估。使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)分析肝组织匀浆的胶原水平。使用苏木精和伊红(H&E)及三色染色剂对固定的肝组织进行染色并通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定来确定肝纤维化。还使用市售ELISA分析血浆及肝组织裂解物的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-7的组织抑制剂、结缔组织生长因子及乳酸脱氢酶活性)的浓度。使用Graphpad prism对所得数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
实施例37
小鼠静脉内LPA诱发的组胺释放
利用小鼠静脉内LPA诱发的组胺释放模型确定LPA1及LPA3受体拮抗剂的体内功效。在静脉内LPA激发(300μg/小鼠，于0.1%FAF BSA中)之前30分钟至24小时，向雌性CD-1小鼠(体重为25-35克)给药10ml/kg体积的化合物(经腹腔内、皮下或口服)。在LPA激发之后立即将小鼠放置于密闭
Figure BDA00003631645201381
室中并暴露于异氟烷达2分钟的时期。将其取出，断头并将躯干血液采集至含有EDTA的管中。然后在4℃将血液以10,000X g离心10分钟。通过EIA确定血浆中的组胺浓度。通过质谱确定血浆中的药物浓度。通过非线性回归(Graphpad Prism)计算实现50%抑制血液组胺释放的剂量并将其作为ED50进行绘图。将与该剂量相关的血浆浓度作为EC50进行绘图。
实施例38
小鼠真皮血管渗漏测定
使重20-25克的雌性BALB/c小鼠(Harlan)自由获得标准小鼠食物和水并在研究开始之前适应两周。将化合物在水媒介物中以3mg/ml的浓度制备并通过口服强饲法以10ml/kg的体积递送，得到30mg/kg的剂量。在给药3小时后，将小鼠置于限制设备中并通过尾部静脉注射(0.2ml0.5%溶液)静脉内给予依文斯蓝染料(Evan’s blue dye)。然后使用3%异氟醚麻醉将小鼠麻醉，以允许真皮内注射LPA(30μg，在20μl0.1%脂肪酸游离BSA中)。在LPA注射30分钟后，将小鼠通过CO2吸入牺牲并将皮肤从激发位置除去并置于2ml甲酰胺中过夜提取依文斯蓝染料。
在提取后，将每一组织样品的甲酰胺的150μl等分部分置于96孔板中并使用光谱仪在610nm读数。将所得数据(OD单位)使用GraphPad Prizm绘图。
实施例39
小鼠单侧输尿管梗阻肾纤维化模型
每个笼子圈养4只雌性C57BL/6小鼠(Harlan，20-25g)，使其自由进食及饮水且在测试开始之前使其适应至少7天。在适应期之后，对小鼠实施单侧输尿管梗阻(UUO)手术或对左肾进行假手术(sham)。简单来说，进行纵向左上切口以暴露左肾。定位肾动脉并在动脉与输尿管之间穿过6/0丝线。使该线环绕输尿管并打结3次以确保完全结扎输尿管。将肾放回腹部，缝合腹肌并用U形钉闭合皮肤。将小鼠放回其笼子中并在实验过程中每天进行监测。每天经口服、经腹腔内或皮下递送测试化合物或媒介物。给药途径及频率基于先前确定的药物动力学性质。在UUO手术4天、8天或14天后，利用可吸入异氟烷处死所有动物。在经心脏穿刺采集处死动物的血液后，收集肾并将一半肾在-80℃冷冻并将另一半固定于10%中性缓冲福尔马林中以使用光学显微镜(放大10倍)进行肾纤维化的组织学评估。使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)分析肾组织匀浆的胶原水平。还使用苏木精和伊红(H&E)及三色染色剂对固定的肾组织进行染色并通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定及肾裂解物中的胶原内容物来确定肾纤维化。还使用市售ELISA分析血浆及肾组织裂解物的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1的组织抑制剂及纤溶酶原激活物抑制剂-1)的浓度。使用Graphpad prism对所得数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
实施例40
患有特发性肺纤维化(IPF)的人类中的临床试验
目的
该研究的目的为评估与安慰剂相比用式(I)或(II)的化合物治疗患有特发性肺纤维化(IPF)的患者的功效及评估与安慰剂相比用式(I)或(II)的化合物治疗患有IPF的患者的安全性。
主要结果变量为由基线至第72周预计的用力肺活量(FVC)的绝对变化(以百分比表示)。
次要结果测量包括：重要IPF相关事件的复合结果；无进展存活；由基线至第72周预计的FVC绝对变化(以百分比表示)的分类评估；由基线至第72周呼吸急促变化；由基线至第72周肺的预计血红蛋白(Hb)校正的一氧化碳扩散量(DLco)的变化(以百分比表示)；由基线至第72周在6分钟步行测试(6MWT)期间的氧饱和度变化；由基线至第72周高分辨率计算机断层扫描(HRCT)评估变化；由基线至第72周6MWT中的步行距离变化。
标准
适于该研究的患者包括那些满足下列选择标准的患者：诊断为IPF；年龄为40岁至80岁；FVC≥50%预计值；DLco≥35%预计值；FVC或DLco≤90%预计值；过去无改善；在6分钟内能步行150米且在补充供氧不大于6L/min时维持饱和度≥83%。
若患者符合下列标准中的任何一种则其被排除在该研究之外：不能接受肺功能测试；出现显著阻塞性肺病或气道高反应性的迹象；依据研究者的临床意见，预期患者在随机化的72周内可能需要并适于肺移植；活性感染；肝病；在2年内可能导致死亡的癌症或其它医学病症；糖尿病；妊娠或泌乳；物质滥用；长QT综合征的个人或家族病史；其它IPF治疗；不能服用研究药物；其它IPF试验的戒断。
对患者经口服给予安慰剂或一定量的式(I)或(II)的化合物(1mg/天-1000mg/天)。主要结果变量应为由基线至第72周预计的FVC的绝对变化(以百分比表示)。患者将由随机化的时间接受盲法研究(blinded study)治疗直至随机化的最后一名患者已经治疗72周为止。数据监督委员会(Data MonitoringCommittee)(DMC)将周期性查看安全性及功效数据，以确保患者安全。
在第72周后，符合疾病进展(Progression of Disease)(POD)定义的患者(该定义为预估的FVC的绝对下降百分比≥10%或预估的DLco的绝对下降百分比≥15%)除了适于接受盲法研究药物外，还适于接受认可的IPF疗法。允许的IPF疗法包括皮质类固醇、硫唑嘌呤、环磷酰胺及N-乙酰基-半胱氨酸疗法。
实施例41
胃肠外组合物
为制备适于通过注射(皮下、静脉内等)给药的胃肠外药物组合物，将100mg式(I)或(II)的化合物的水溶性盐溶于无菌水中，然后与10mL0.9%无菌生理食盐水混合。将混合物混入适于通过注射给药的剂量单位形式中。
在另一实施方案中，混合下述成分，形成可注射制剂：1.2g式(I)的化合物、2.0mL乙酸钠缓冲溶液(0.4M)、HCl(1N)或NaOH(1M)(适量加至适宜pH)、水(经蒸馏，无菌)(适量加至20mL)。合并除水以外的所有上述成分并搅拌且若需要可稍微加热。然后加入足量的水。
实施例42
口服组合物
为制备经口服递送的药物组合物，将100mg式(I)或(II)的化合物与750mg淀粉混合。将混合物混入适于口服给药的用于诸如硬明胶胶囊的口服剂量单位中。
实施例43
舌下(硬锭剂)组合物
为制备口腔递送的药物组合物(诸如硬锭剂)，将100mg式(I)或(II)的化合物与420mg糖粉混合，所述糖粉混合有1.6mL淡玉米糖浆(light cornsyrup)、2.4mL蒸馏水及0.42mL薄荷萃取物。将混合物轻轻共混并倒入模具中，形成适于口腔给药的锭剂。
实施例44
快速崩解的舌下片剂
通过将48.5wt%式(I)或(II)的化合物、44.5wt%微晶纤维素(KG-802)、5wt%低取代羟丙基纤维素(50μm)及2wt%硬脂酸镁混合来制备快速崩解舌下片剂。通过直接压片来制备片剂(AAPS PharmSciTech.,7(2):E41(2006))。使压制的片剂的总重量维持在150mg。通过使用三维手动混合器(Inversina,Bioengineering AG,Switzerland)将所述量的式(I)或(II)的化合物与总量的微晶纤维素(MCC)及2/3量的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)混合4.5分钟来制备该制剂。在混合结束前30秒加入所有硬脂酸镁(MS)及剩余1/3量的L-HPC。
实施例45
吸入组合物
为制备用于吸入递送的药物组合物，将20mg式(I)或(II)的化合物与50mg无水柠檬酸及100mL0.9%氯化钠溶液混合。将混合物混入适于吸入给药的吸入递送单元(诸如喷雾器)中。
在另一实施方案中，将式(I)或(II)的化合物(500mg)混悬在无菌水(100mL)中，添加Span85(1g)，然后添加右旋糖(5.5g)和抗坏血酸(10mg)。添加苯扎氯铵(3mL1:750水溶液)并用磷酸盐缓冲剂将pH调节至7。将混悬液包装在无菌喷雾器中。
实施例46
直肠凝胶组合物
为制备直肠递送的药物组合物，将100mg式(I)或(II)的化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油及100mL纯净水混合。然后将所得凝胶混合物混入适于直肠给药的直肠递送单元(诸如注射器)中。
实施例47
局部凝胶组合物
为制备药物局部凝胶组合物，将100mg式(I)或(II)的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯及100mL纯的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物混入适于局部给药的容器(诸如管)中。
实施例48
眼部溶液组合物
为制备药物眼部溶液组合物，将100mg式(I)或(II)的化合物与在100mL纯净水中的0.9g NaCl混合并使用0.2微米过滤器进行过滤。然后将所得等渗溶液混入适于眼部给药的眼部递送单元(诸如滴眼剂容器)中。
实施例49
鼻喷雾溶液
为制备药物鼻喷雾溶液，将10g式(I)或(II)的化合物与30mL0.05M磷酸盐缓冲液溶液(pH4.4)混合。将溶液放置于鼻部给药器中，其设计以递送用于每次施用的100μl喷雾剂。
本申请所述实施例及实施方案仅用于示例性目的且本领域技术人员所建议的各种修改或变化包括于本申请的主旨及范围内及随附权利要求的范围内。

Claims (15)

1.具有式(I)结构的化合物或其药用盐、药用溶剂化物或前药：
其中
R1为-CO2H、-CO2RD、-C(=O)NHSO2R10、-C(=O)N(R9)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、-P(=O)(OH)2、-P(=O)(ORD)2、-OPO3H2、-SO2NHC(=O)R10、-CN、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHC(=O)RD、-C(=O)NHCH2CH2SO3H、四唑基、5-氧代-2,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基或羧酸生物电子等排体；RD为H或C1-C6烷基；
L1不存在或为C1-C6亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C1-C4亚烷基-C3-C6亚环烷基或-C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷基-；
环A为苯基、萘基、单环杂芳基或二环杂芳基，条件是环A不为异噁唑；
RA和RB各自独立为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C3-C6环烷基；
L2为取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟代亚烷基或取代或未取代的C1-C6亚杂烷基，其中若L2为取代的，则L2取代有1、2或3个R12；每个R12独立为F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基或取代或未取代的苯基；
或L2为-L3-X1-L4-；
L3不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中若L3为取代的，则L3取代有1、2或3个R13；每个R13独立为F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基；
X1不存在或为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-、-C(O)NR8-、-NR8C(=O)-、-NR8C(=O)CH2O-、-NR8C(=O)-CH(CH3)O-、-NR8C(=O)-C(CH3)2O-、-N(R8)S(=O)2-、-S(=O)2N(R8)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)O-、-OC(=O)N(R8)-、-NR8C(=O)O-或-NR8C(=O)N(R8)-；
R7为H、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基或C1-C4杂烷基；
R8为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
L4不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中若L4为取代的，则L4取代有1、2或3个R14；每个R14独立为F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基；
或L2为-L5-X2-L6-；
L5不存在或为-C(=O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(RD)-、-N(RD)C(=O)-、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4氟代亚烷基或取代或未取代的C1-C4亚杂烷基，其中若L5为取代的，则L5取代有1或2个R15，其中每个R15为F、C1-C4烷基、-OH、-OR8或-N(R8)2；
X2为选自以下的取代或未取代的环状基团：取代或未取代的C3-C6亚环烷基、取代或未取代的C2-C5亚杂环烷基、取代或未取代的单环C1-C5亚杂芳基和取代或未取代的亚苯基，其中若X2为取代的，则X2取代有1或2个R17，每个R17独立为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C4杂烷基；
L6不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4氟代亚烷基、取代或未取代的C1-C4亚杂烷基、-O-、-S-、-S(O)-、SO2、-N(R8)-或-C(=O)-N(R8)-C1-C4亚烷基-，其中若L6为取代的，则L6取代有1或2个R16，其中每个R16独立为F、C1-C4烷基、-OH、-OR8或-N(R8)2；
R2为C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基，其中若R2为取代的，则R2取代有1、2或3个RC；
每个RC独立为卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-OCO2R10、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、-OC(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R10、-NR9C(=O)OR10、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C4杂烷基；
R3为C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基或C3-C6环烷基；
每个R9独立为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-C3-C10环烷基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-C2-C10杂环烷基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-芳基或取代或未取代的-C1-C4亚烷基-杂芳基；
或与同一N原子连接的两个R9基团与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环；
R10为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-C3-C10环烷基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-C2-C10杂环烷基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-芳基或取代或未取代的-C1-C4亚烷基-杂芳基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中
R1为-CO2H、-CO2RD、-C(=O)NHSO2R10、-C(=O)N(R9)2、-SO2NHC(=O)R10、-CN、-C(=O)NHCH2CH2SO3H、四唑基或5-氧代-2,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基；
L1不存在或为C1-C6亚烷基、-C3-C6亚环烷基-、-C1-C4亚烷基-C3-C6亚环烷基-或-C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷基-；
环A为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
R3为H或C1-C4烷基；
R2为取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的单环杂芳基，其中若R2为取代的，则R2取代有1、2或3个RC；
n为0或1；
p为0或1。
3.权利要求1的化合物，其中
R1为-CO2H、-CO2RD或-C(=O)NHSO2R10；
L1不存在或为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、环丙-2-烯-1,1-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、-C(CH2CH2)CH2-或-CH2C(CH2CH2)-；
R2为取代或未取代的苯基，其中若R2为取代的，则R2取代有1、2或3个RC。
4.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物具有式(II)的结构：
式(II)
其中
RA和RB独立为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C3-C6环烷基；
每个Rc独立为卤素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3；
A为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、异喹啉基或噻二唑基；
R3为H或C1-C4烷基。
5.权利要求4的化合物，其中
L2为取代或未取代的C3-C6亚烷基、取代或未取代的C3-C6氟代亚烷基或取代或未取代的C3-C6亚杂烷基，其中若L2为取代的，则L2取代有1、2或3个R12，每个R12独立选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基和苯基。
6.权利要求4的化合物，其中
L2为-CH(OH)CH2CH2CH2-、-CH(OH)CF2CH2CH2-、-CH(OH)CH2OCH2-、-CH(OH)CH2SCH2-、-NHCH(CH3)CH2CH2-、-NH(CO)O-CH(CH3)-、-NH(吡啶-2,6-二基)-、-CH(OH)-(三唑-1,4-二基)-CH2或-NHCH2-(噻唑-2,5-二基)-。
7.权利要求4的化合物，其中
L2为-L3-X1-L4-；
L3不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中若L3为取代的，则L3取代有1或2个R13；每个R13独立选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3；
X1为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-、-C(O)NR8-、-NR8C(=O)-、-NR8C(=O)CH2O-、-NR8C(=O)-CH(CH3)O-、-NR8C(=O)-C(CH3)2O-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)O-、-OC(=O)N(R8)-、-NR8C(=O)O-或-NR8C(=O)N(R8)-；
R7为H、-C(=O)R10或C1-C4烷基；
R8为H或C1-C4烷基；
L4不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中若L4为取代的，则L4取代有1或2个R14，每个R14独立选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。
8.权利要求4的化合物，其中
L2为-L5-X2-L6-；
L5不存在或为-C(=O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(RD)-、取代或未取代的C1-C4亚烷基和取代或未取代的C1-C4亚杂烷基，其中若L5为取代的，则L5取代有R15，其中R15为F、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或-OCH2CH3；
L6不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4亚杂烷基、-O-、-S-、-S(O)-、SO2、-N(RD)-或-C(=O)-N(RD)-C1-C4亚烷基-，其中若L6为取代的，则L6取代有R16，其中每个R16为F、C1-C4烷基、-OH、-ORD或-N(RD)2；
X2为取代或未取代的亚噻唑基、取代或未取代的亚三唑基、取代或未取代的亚吡啶基，其中若X2为取代的，则X2取代有R16，其中R16为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4烷氧基。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物为：
1-(4’-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-吡啶-3-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-[2’’-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1,1’;4’,1’’]三联苯-4-基]-环丙烷羧酸；
1-{4’-[3-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-吡啶-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4’-[4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4’-[2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-[2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-[1,1’;4’,1’’]三联苯-4’’-基]-环丙烷羧酸；
(1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-4-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸；
1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
(1-{4’-[5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸；
1-{4’-[5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
(1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-2-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸；
(1-{4’-[2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸；
(1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸；
1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-异喹啉-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
(1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸；
1-{4’-[1-甲基-5-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-(4’-{5-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4’-{5-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4’-[1-乙基-5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
(1-{4’-[1-乙基-5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸；
1-(4’-{1-甲基-5-[(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
或前述化合物中的任何化合物的药用盐。
10.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其药用盐。
11.在哺乳动物中治疗或预防纤维化的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求4中任一项的化合物。
12.权利要求11的方法，其中所述纤维化包括肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化或皮肤纤维化。
13.在哺乳动物中治疗特发性肺纤维化的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
14.权利要求13的方法，其中所述化合物具有权利要求4的式II。
15.权利要求13的方法，其中所述化合物选自：
1-(4’-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-吡啶-3-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-[2’’-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1,1’;4’,1’’]三联苯-4-基]-环丙烷羧酸；
1-{4’-[3-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-吡啶-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4’-[4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4’-[2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-[2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-[1,1’;4’,1’’]三联苯-4’’-基]-环丙烷羧酸；
(1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-4-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸；
1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
(1-{4’-[5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸；
1-{4’-[5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
(1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-2-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸；
(1-{4’-[2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸；
(1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸；
1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-异喹啉-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4’-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-吡啶-3-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
(1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸；
1-{4’-[1-甲基-5-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-(4’-{5-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4’-{5-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4’-[1-乙基-5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
(1-{4’-[1-乙基-5-(1-羟基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸；
1-(4’-{1-甲基-5-[(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4’-[3-(1-羟基-4-苯基-丁基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
或前述化合物中的任何化合物的药用盐。
CN201180066991.8A 2010-12-07 2011-12-06 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其在治疗纤维化中的用途 Expired - Fee Related CN103347510B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42071610P 2010-12-07 2010-12-07
US61/420,716 2010-12-07
PCT/US2011/063465 WO2012078593A2 (en) 2010-12-07 2011-12-06 Lysophosphatidic acid receptor antagonists and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103347510A true CN103347510A (zh) 2013-10-09
CN103347510B CN103347510B (zh) 2015-11-25

Family

ID=45418800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180066991.8A Expired - Fee Related CN103347510B (zh) 2010-12-07 2011-12-06 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其在治疗纤维化中的用途

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9272990B2 (zh)
EP (1) EP2648714B1 (zh)
JP (1) JP2014508111A (zh)
KR (1) KR20130126659A (zh)
CN (1) CN103347510B (zh)
AU (1) AU2011338561A1 (zh)
BR (1) BR112013014019A2 (zh)
CA (1) CA2820817A1 (zh)
CL (1) CL2013001655A1 (zh)
CO (1) CO6771417A2 (zh)
EA (1) EA201390821A1 (zh)
IL (1) IL226491A0 (zh)
MA (1) MA34765B1 (zh)
MX (1) MX2013006040A (zh)
PE (1) PE20140879A1 (zh)
SG (1) SG190417A1 (zh)
WO (1) WO2012078593A2 (zh)
ZA (1) ZA201304159B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106458964A (zh) * 2014-06-27 2017-02-22 宇部兴产株式会社 卤素取代杂环化合物的盐
CN111032647A (zh) * 2017-09-04 2020-04-17 伊莱利利公司 溶血磷脂酸受体1(lpar1)抑制剂化合物
CN112424174A (zh) * 2013-03-15 2021-02-26 艾匹根生物技术有限公司 可用于治疗疾病的杂环化合物
CN114786771A (zh) * 2019-12-12 2022-07-22 奇斯药制品公司 作为lpa受体2抑制剂的喹唑啉衍生物

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140067048A (ko) * 2011-08-15 2014-06-03 인터뮨, 인크. 라이소포스파티드산 수용체 길항제
CA2869564A1 (en) * 2012-06-20 2013-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag N-aryltriazole compounds as lpar antagonists
EA201492283A1 (ru) * 2012-06-20 2015-04-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные соединения пиразола в качестве антагонистов рецепторов лизофосфатидной кислоты (lpar)
CA2869541A1 (en) * 2012-06-20 2013-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag N-alkyltriazole compounds as lpar antagonists
CN104684584A (zh) * 2012-07-02 2015-06-03 费卜卢斯坦丁公司 Gpbp-1的抑制及其治疗用途
BR112015003998A2 (pt) * 2012-09-05 2017-07-04 Hoffmann La Roche compostos de cianopirazol lpar-substituídos
AU2013326600B2 (en) 2012-10-02 2017-03-30 Bayer Cropscience Ag Heterocyclic compounds as pesticides
BR112015015275B1 (pt) 2012-12-28 2021-12-14 Ube Industries, Ltd Composto heterocíclico substituído por halogênio, antagonista do receptor de lpa, composição farmacêutica e uso
WO2014113485A1 (en) * 2013-01-15 2014-07-24 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
EP2961746B1 (en) 2013-02-28 2018-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
JP2014231508A (ja) * 2013-05-02 2014-12-11 宇部興産株式会社 ハロゲン置換へテロ環化合物
EA038294B1 (ru) * 2013-05-24 2021-08-05 Эпиджен Байосайенсиз, Инк. Гетероциклические соединения, применимые в лечении заболеваний
WO2016046782A1 (en) * 2014-09-26 2016-03-31 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Imidazole biaryl compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors
CA2988306A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
AR108838A1 (es) 2016-06-21 2018-10-03 Bristol Myers Squibb Co Ácidos de carbamoiloximetil triazol ciclohexilo como antagonistas de lpa
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
EP3728240B1 (en) 2017-12-19 2022-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazole o-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists
JP7526096B2 (ja) 2017-12-19 2024-07-31 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌｐａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸イソキサゾールアジン
KR20200100723A (ko) 2017-12-19 2020-08-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lpa 길항제로서의 시클로헥실 산 피라졸 아진
EP3728242B1 (en) 2017-12-19 2023-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl acid isoxazole azoles as lpa antagonists
MX2020005818A (es) 2017-12-19 2020-08-20 Bristol Myers Squibb Co Triazol azoles de acido ciclohexilo como antagonistas de acido lisofosfatidico (lpa).
EP3728210A1 (en) 2017-12-19 2020-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazole n-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists
ES2936517T3 (es) 2017-12-19 2023-03-17 Bristol Myers Squibb Co Triazol azinas de ácido ciclohexílico como antagonistas de LPA
WO2019126085A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole n-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists
JP7212047B2 (ja) 2017-12-19 2023-01-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌｐａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸ピラゾールアゾール
US11261174B2 (en) 2017-12-19 2022-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole O-linked carbamoyl cyclohexyl acids as LPA antagonists
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN112574201B (zh) * 2019-09-29 2024-04-19 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 芳基胺类化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
US11548871B2 (en) 2019-11-15 2023-01-10 Gilead Sciences, Inc. Triazole carbamate pyridyl sulfonamides as LPA receptor antagonists and uses thereof
JPWO2021107125A1 (zh) * 2019-11-29 2021-06-03
WO2021247215A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
TWI838626B (zh) 2020-06-03 2024-04-11 美商基利科學股份有限公司 Lpa受體拮抗劑及其用途
CN117295717A (zh) 2021-05-11 2023-12-26 吉利德科学公司 Lpa受体拮抗剂及其用途
CA3238094A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
TW202342017A (zh) 2022-02-25 2023-11-01 美商洛子峰生物有限公司 用於治療與ｌｐａ受體活性相關的病狀的化合物及組合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010077882A2 (en) * 2008-12-15 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of lysophosphatidic acid receptors

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4476116A (en) 1982-12-10 1984-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Polypeptides/chelating agent nasal compositions having enhanced peptide absorption
US5116817A (en) 1982-12-10 1992-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. LHRH preparations for intranasal administration
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
JPS60239743A (ja) 1984-05-15 1985-11-28 Canon Inc 記録媒体
JPS6137885A (ja) 1984-07-31 1986-02-22 Canon Inc Ｅｌ素子
JPH0778017B2 (ja) 1985-12-28 1995-08-23 住友製薬株式会社 パルス的かつ持続放出性製剤
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
US5229135A (en) 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
EP1022324A3 (en) 1994-07-15 2001-01-31 Seiko Epson Corporation Liquid crystal composite material and liquid crystal display device(s) which use them
GB9523946D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Bayer Ag Leukotriene antagonistic benzoic acid derivatives
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US6391452B1 (en) 1997-07-18 2002-05-21 Bayer Corporation Compositions for nasal drug delivery, methods of making same, and methods of removing residual solvent from pharmaceutical preparations
DE19907904A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von [1,1':4',1"]-Terphenylverbindungen
JP4396808B2 (ja) 2001-02-08 2010-01-13 小野薬品工業株式会社 Ｌｐａ受容体調節剤からなる泌尿器疾患治療剤
DE60226355T2 (de) 2001-02-08 2009-05-28 Seimi Chemical Co. Ltd., Chigasaki Flüssigkristallzusammensetzung, welche eine optisch aktive Verbindung enthält, und elektrooptisches Flüssigkristallelement
US6858600B2 (en) 2001-05-08 2005-02-22 Yale University Proteomimetic compounds and methods
US7060697B2 (en) 2003-05-19 2006-06-13 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US20050245543A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Pfizer Inc Histamine-3 receptor antagonists
AR055041A1 (es) 2005-03-23 2007-08-01 Merck Frosst Canada Ltd Tiadiazoles y oxadiazoles como inhibidores de la sintesis de leucotrienos. composiciones farmaceuticas.
EP1915369A4 (en) 2005-08-11 2010-09-08 Merck Frosst Canada Ltd NEW SUBSTITUTED 1,2,3-TRIAZOLYLMETHYLBENZOTHIOPHENE OR ENDOLE AND THEIR USE AS INHIBITORS OF LEUKOTRIENBIOSYNTHESIS
US7405302B2 (en) 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20070225285A1 (en) 2005-11-04 2007-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
US20070219206A1 (en) 2005-11-04 2007-09-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
JP5092236B2 (ja) 2005-12-20 2012-12-05 旭硝子株式会社 重合性液晶性組成物、高分子液晶、光学素子、及びターフェニル誘導体
EP1970362B1 (en) * 2006-01-06 2011-10-12 JNC Corporation Monofluorinated terphenyl compound having alkenyl, liquid crystal composition and liquid crystal display element
CA2636043A1 (en) 2006-01-23 2007-08-02 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic inhibitors of 5-lipoxygenase
JP5399745B2 (ja) 2009-03-12 2014-01-29 Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 多孔性金属錯体、多孔性金属錯体の製造方法及びガス貯蔵方法
EP2462128B1 (en) 2009-08-04 2016-09-21 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474120B (en) * 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
WO2011159550A2 (en) * 2010-06-14 2011-12-22 Amidra Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonist and uses thereof
WO2011159633A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Amira Pharmaceuticals, Inc. Inhalable formulations of lysophosphatdic acid receptor antagonists
LT2648726T (lt) 2010-12-07 2018-06-25 Amira Pharmaceuticals, Inc. Policiklinis lap1 antagonistas ir jo panaudojimai

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010077882A2 (en) * 2008-12-15 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of lysophosphatidic acid receptors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JS SWANEY等: "A novel, orally active LPA1 receptor antagonist inhibits lung fibrosis in the mouse bleomycin model", 《BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY》, vol. 160, no. 7, 1 August 2010 (2010-08-01), pages 1699 - 1713 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112424174A (zh) * 2013-03-15 2021-02-26 艾匹根生物技术有限公司 可用于治疗疾病的杂环化合物
CN112424174B (zh) * 2013-03-15 2024-02-27 艾匹根生物技术有限公司 可用于治疗疾病的杂环化合物
CN106458964A (zh) * 2014-06-27 2017-02-22 宇部兴产株式会社 卤素取代杂环化合物的盐
CN106458964B (zh) * 2014-06-27 2019-11-22 宇部兴产株式会社 卤素取代杂环化合物的盐
CN111032647A (zh) * 2017-09-04 2020-04-17 伊莱利利公司 溶血磷脂酸受体1(lpar1)抑制剂化合物
CN111032647B (zh) * 2017-09-04 2023-05-02 伊莱利利公司 溶血磷脂酸受体1(lpar1)抑制剂化合物
CN114786771A (zh) * 2019-12-12 2022-07-22 奇斯药制品公司 作为lpa受体2抑制剂的喹唑啉衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP2648714B1 (en) 2015-11-18
WO2012078593A2 (en) 2012-06-14
PE20140879A1 (es) 2014-08-06
IL226491A0 (en) 2013-07-31
EA201390821A1 (ru) 2013-10-30
ZA201304159B (en) 2014-12-23
EP2648714A2 (en) 2013-10-16
WO2012078593A3 (en) 2012-08-02
MX2013006040A (es) 2013-08-26
US9272990B2 (en) 2016-03-01
AU2011338561A1 (en) 2013-07-25
CN103347510B (zh) 2015-11-25
BR112013014019A2 (pt) 2016-09-13
US20130253004A1 (en) 2013-09-26
SG190417A1 (en) 2013-07-31
CO6771417A2 (es) 2013-10-15
MA34765B1 (fr) 2013-12-03
CL2013001655A1 (es) 2014-04-04
KR20130126659A (ko) 2013-11-20
CA2820817A1 (en) 2012-06-14
JP2014508111A (ja) 2014-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103347510B (zh) 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其在治疗纤维化中的用途
EP2714680B1 (en) Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
AU2016238848B2 (en) Polycyclic LPA1 antagonist and uses thereof
US8541587B2 (en) Lysophosphatidic acid receptor antagonists
US8455499B2 (en) Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
US9624182B2 (en) Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
EP2462128B1 (en) Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
CN102770415B (zh) 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的多环化合物
WO2010141768A2 (en) Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20151125

Termination date: 20181206