CN106458964A - 卤素取代杂环化合物的盐 - Google Patents

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    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms

Abstract

提供一种具有强效的LPA受体拮抗作用、作为药物而有用的新型α位卤素取代噻吩化合物的盐。一种通式(I)所示的盐，式中，R为氢原子或甲氧基；X为卤素原子；A为选自由下述基团(AA)组成的组中的基团；M为碱金属或碱土金属；n在M为碱金属时表示1、在M为碱土金属时表示2。

Description

卤素取代杂环化合物的盐
技术领域
本发明涉及作为药物而有用的新型α位卤素取代噻吩化合物的盐。本发明的α位卤素取代噻吩化合物的盐由于具有溶血磷脂酸(LPA)受体拮抗作用，因此对于预防和/或治疗由LPA引起的疾病而言是有用的。
背景技术
溶血磷脂酸(LPA)是存在于生物体内的生理活性磷脂。LPA结合于特异性的G蛋白共轭受体(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)而在细胞内传导信号，从而调节细胞的增殖、分化、存活、游走、粘连、浸润、形态形成。此外已知的是，LPA会干预各种脏器中的伴有纤维化的疾病。
关于肝脏报告了：LPA会促进在肝纤维化的过程中示出重要作用的星细胞的增殖和/或收缩、肌成纤维细胞的游走(参照非专利文献1、2、3)。
关于肾脏报告了：作为肾纤维化动物模型的单侧输尿管结扎小鼠中，LPA的产生、LPA1的表达得以亢进；通过LPA1的缺损或给予LPA受体拮抗剂，肾纤维化受到抑制(参照非专利文献4、5)。
关于肺报告了：特发性肺纤维化患者的肺泡清洗液中的LPA浓度上升；在对于肺纤维化的过程而言具有重要作用的成纤维细胞中，LPA1表达的最多，LPA使成纤维细胞游走。此外报告了：作为肺纤维化动物模型的气管内给予了博来霉素小鼠中，通过LPA1的缺损或给予LPA受体拮抗剂，纤维化受到抑制(参照非专利文献6、7)。
关于皮肤报告了：作为硬皮病模型的皮下给予了博来霉素小鼠中，通过LPA1的缺损或给予LPA受体拮抗剂，皮肤纤维化受到抑制(参照非专利文献8)。
此外，还已知LPA会干预免疫/炎症性疾病。报告了：LPA使人单核细胞的游走发生亢进，干预T细胞的增殖、浸润。此外报告了：风湿病患者的滑膜细胞表达出LPA受体，通过LPA刺激而进行游走或者产生IL-6、IL-8；这些作用因LPA受体拮抗剂而受到阻碍(参照非专利文献9、10、11)。
除此之外，还报告了：LPA和LPA1会干预神经性疼痛的表达(参照专利文献12)；LPA通过使摘除尿道标本和前列腺标本收缩来提高尿道内压，从而干预泌尿系统疾病(参照专利文献1)；LPA通过促进癌细胞的浸润、促进卵巢癌细胞的增殖或者促进前列腺癌细胞的增殖，从而干预癌相关疾病(参照非专利文献13、14、15)。
由此，可以认为拮抗LPA受体(尤其是LPA1受体)的药剂对于预防和/或治疗伴有纤维化的疾病、免疫/炎症性疾病、中枢/末梢神经系疾病、泌尿系统疾病、癌相关疾病等而言是有用的。
另一方面，作为具有LPA受体拮抗作用的化合物，专利文献2～23、非专利文献5、7、8和16公开了([1，1’-联苯]-4-基)醋酸衍生物，此外，专利文献17公开了(2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)醋酸衍生物，专利文献19公开了3-氯异噻唑衍生物，但没有公开本发明化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2002/062389号公报
专利文献2：WO2010/077882号公报
专利文献3：WO2010/077883号公报
专利文献4：WO2010/141761号公报
专利文献5：WO2010/141768号公报
专利文献6：WO2011/017350号公报
专利文献7：WO2011/041461号公报
专利文献8：WO2011/041462号公报
专利文献9：WO2011/041694号公报
专利文献10：WO2011/041729号公报
专利文献11：WO2011/091167号公报
专利文献12：WO2011/159632号公报
专利文献13：WO2011/159633号公报
专利文献14：WO2011/159635号公报
专利文献15：WO2012/078593号公报
专利文献16：WO2012/078805号公报
专利文献17：WO2012/138648号公报
专利文献18：WO2012/138797号公报
专利文献19：WO2013/025733号公报
专利文献20：WO2013/085824号公报
专利文献21：WO2013/189862号公报
专利文献22：WO2013/189864号公报
专利文献23：WO2013/189865号公报
非专利文献
非专利文献1：Biochemical and Biophysical Research Communications，248(1998)436-440
非专利文献2：Biochemical and Biophysical Research Communications，277(2000)72-78
非专利文献3：Journal of Biomedical Science，10(2003)352-358
非专利文献4：Journal of the American Society of Nephrology，18(2007)3110-3118
非专利文献5：The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，336(2011)693-700
非专利文献6：Nature Medicine，14(2008)45-54
非专利文献7：British Journal of Pharmacology，160(2010)1699-1713
非专利文献8：Arthritis&Rheumatism，63(2011)1405-1415
非专利文献9：Journal of Biological Chemistry，270(1995)25549-25556
非专利文献10：Biochimica et Biophysica Acta，1582(2002)168-174
非专利文献11：Molecular Pharmacology，73(2008)587-600
非专利文献12：Nature Medicine，10(2004)712-718
非专利文献13：Biochemical and Biophysical Research Communications，193(1993)497-503
非专利文献14：Biochemical Journal，309(1995)933-940
非专利文献15：The Journal of Urology，163(2000)1027-1032
非专利文献16：Journal of Medicinal Chemistry，55(2012)7920-7939
发明内容
发明要解决的问题
本发明人等为了开发出伴有纤维化的疾病、免疫/炎症性疾病、中枢/末梢神经系疾病、泌尿系统疾病、癌相关疾病等的优异的治疗药或预防药，针对各种卤素取代杂环化合物的盐进行研究，从而发现：具有特定结构的新型α位卤素取代噻吩化合物的盐具备优异的LPA受体拮抗作用，作为药物(尤其是伴有纤维化的疾病、免疫/炎症性疾病、中枢/末梢神经系疾病、泌尿系统疾病、癌相关疾病的预防和/或治疗)是有用的，从而完成了本发明。
本发明提供一种新型的α位卤素取代噻吩化合物的盐，其具有强效的LPA受体拮抗作用，尤其是作为伴有纤维化的疾病、免疫/炎症性疾病、中枢/末梢神经系疾病、泌尿系统疾病、癌相关疾病的治疗药和/或预防药(优选为治疗药)是有用的。
用于解决问题的方案
本发明提供下述技术方案。
(1)一种盐，其用通式(I)表示：
(式中，
R表示氢原子或甲氧基，
X表示卤素原子，
A选自由下述基团组成的组，
M表示碱金属或碱土金属，
n在M为碱金属时表示1、在M为碱土金属时表示2。)。
(2)根据(1)所述的盐，其中，碱金属或碱土金属为钠、钾或钙。
(3)(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸的碱金属或碱土金属的盐。
(4)根据(3)所述的盐，其中，碱金属或碱土金属为钠、钾或钙。
(5)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2，5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸的碱金属或碱土金属的盐。
(6)根据(5)所述的盐，其中，碱金属或碱土金属为钠、钾或钙。
(7)(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸的碱金属或碱土金属的盐。
(8)根据(7)所述的盐，其中，碱金属或碱土金属为钠、钾或钙。
(9)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸的碱金属或碱土金属的盐。
(10)根据(9)所述的盐，其中，碱金属或碱土金属为钠、钾或钙。
(11)(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸的碱金属或碱土金属的盐。
(12)根据(11)所述的盐，其中，碱金属或碱土金属为钠、钾或钙。
(13)一种LPA受体拮抗剂，其含有(1)～(12)中任一项所述的盐作为有效成分。
(14)一种药物组合物，其含有(1)～(12)中任一项所述的盐作为有效成分。
(15)根据(14)所述的药物组合物，其用于治疗或预防伴有纤维化的疾病、免疫/炎症性疾病、中枢/末梢神经系疾病、泌尿系统疾病、癌相关疾病。
作为本发明的通式(I)所示的化合物的具体例，可列举出例如下述表1所示那样的化合物。需要说明的是，下述表1中，OMe表示甲氧基，“外消旋”和“(R)-”表示下述通式(I)中的带“*”的碳原子的立体结构：
[表1]
化合物编号 R X A M n 立体化学
I-1 OMe Cl 苯基 Na 1 外消旋
I-2 OMe Cl 苯基 Na 1 (R)-
I-3 OMe Cl 苯基 K 1 外消旋
I-4 OMe Cl 苯基 K 1 (R)-
I-5 OMe Cl 苯基 Ca 2 外消旋
I-6 OMe Cl 苯基 Ca 2 (R)-
I-7 OMe Cl 2，5-二氟苯基 Na 1 外消旋
I-8 OMe Cl 2，5-二氟苯基 Na 1 (R)-
I-9 OMe Cl 2，5-二氟苯基 K 1 外消旋
I-10 OMe Cl 2，5-二氟苯基 K 1 (R)-
I-11 OMe Cl 2，5-二氟苯基 Ca 2 外消旋
I-12 OMe Cl 2，5-二氟苯基 Ca 2 (R)-
I-13 OMe F 2-氯苯基 Na 1 外消旋
I-14 OMe F 2-氯苯基 Na 1 (R)-
I-15 OMe F 2-氯苯基 K 1 外消旋
I-16 OMe F 2-氯苯基 K 1 (R)-
I-17 OMe F 2-氯苯基 Ca 2 外消旋
I-18 OMe F 2-氯苯基 Ca 2 (R)-
I-19 H Cl 噻吩-3-基 Na 1 外消旋
I-20 H Cl 噻吩-3-基 Na 1 (R)-
I-21 H Cl 噻吩-3-基 K 1 外消旋
I-22 H Cl 噻吩-3-基 K 1 (R)-
I-23 H Cl 噻吩-3-基 Ca 2 外消旋
I-24 H Cl 噻吩-3-基 Ca 2 (R)-
I-25 H F 4-甲基噻吩-3-基 Na 1 外消旋
I-26 H F 4-甲基噻吩-3-基 Na 1 (R)-
I-27 H F 4-甲基噻吩-3-基 K 1 外消旋
I-28 H F 4-甲基噻吩-3-基 K 1 (R)-
I-29 H F 4-甲基噻吩-3-基 Ca 2 外消旋
I-30 H F 4-甲基噻吩-3-基 Ca 2 (R)-
发明的效果
本发明的通式(I)所示的α位卤素取代噻吩化合物的盐通过具有强效的LPA受体拮抗作用，从而作为药物，作为伴有纤维化的疾病、免疫/炎症性疾病、中枢/末梢神经系疾病、泌尿系统疾病、癌相关疾病的治疗药和/或预防药是有用的。
具体实施方式
前述通式(I)所示的盐中，各取代基的优选形态如以下所示。
用X表示的“卤素原子”例如为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
作为用X表示的“卤素原子”，优选为氟原子、氯原子或溴原子，更优选为氟原子或氯原子。
作为用M表示的“碱金属”，可列举出例如锂、钠、钾、铷或铯等，优选为钠或钾。
作为用M表示的“碱土金属”，可列举出例如镁、钙、锶或钡等，优选为钙。
本发明的通式(I)所示的盐存在光学异构体、几何异构体或旋转异构体时，这些异构体也包含在本发明的范围内，此外，存在质子互变异构时，这些互变异构体也包含在本发明的范围内。
通式(I)中，基团
优选为下述基团：
本发明的通式(I)所示的盐可以形成水合物或溶剂合物，其各自或它们的混合物包含在本发明中。
本发明的式(I)所示的盐有时还包含构成原子中的一个或多个为非天然比率的原子同位素。作为原子同位素，可列举出例如氘(2H)、氚(3H)、碳-14(14C)、氟-18(18F)、硫-35(35S)或碘-125(125I)等。这些化合物作为治疗剂或预防剂、研究试剂、例如分析试剂、以及诊断剂、例如体内图像诊断剂是有用的。本发明的式(I)所示的盐中的所有同位素变种无论是否为放射性，均包含在本发明中。
以下示出本发明化合物的一般制造方法。针对本发明化合物各自的具体制造方法，在后述实施例中详细说明。
工序1
工序2
工序3
(式中，R、X、A、M、n表示与前述相同的含义，M’、n’分别表示与M、n相同的含义。Z-表示氢氧化物离子、卤化物离子或醋酸根离子等阴离子，R1表示烷基等可通过水解而脱保护的羧酸的保护基。)
通过上述工序1～3中的任一者，能够合成本发明的通式(I)的盐。
下述工序1～18的各工序的反应中使用的溶剂只要是不阻碍反应且溶解一部分起始原料的溶剂，就没有特别限定，可列举出例如己烷、戊烷、庚烷、石油醚或环己烷等脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯或乙苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲醚等醚类；丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮或环己酮等酮类；醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯或醋酸丁酯等酯类；乙腈、丙腈、丁腈或异丁腈等腈类；醋酸或丙酸等羧酸类；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇或1，2-丙二醇等醇类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基咪唑啉酮或六甲基磷酰三胺等酰胺类；二甲基亚砜之类的亚砜类；环丁砜等砜类；水；或者它们的混合溶剂。
下述工序1～18的各工序的反应中，反应温度因溶剂、起始原料或试剂等而异，反应时间因溶剂、起始原料、试剂或反应温度等而异。
工序1：通过使用碱金属或碱土金属的氢氧化物，使化合物(1)在反应溶剂中发生反应，从而能够合成通式(I)的盐。
反应溶剂优选为水、或者水/有机溶剂的混合溶剂，更优选为水、乙腈/水的混合溶剂、或者乙腈/四氢呋喃/水的混合溶剂。
工序2：通过使化合物(I’)与化合物(2)在反应溶剂中进行盐交换反应，从而能够合成通式(I)的盐。
反应溶剂优选为水、或者水/有机溶剂的混合溶剂，更优选为水、或者乙腈/水的混合溶剂。
工序3：通过使用碱金属或碱土金属的氢氧化物，使化合物(3)在反应溶剂中发生水解反应，从而能够合成通式(I)的盐。
反应溶剂优选为水、或者水/有机溶剂的混合溶剂，更优选为2-丙醇/水、或2-丙醇/四氢呋喃/水的混合溶剂。
以下示出本发明化合物的合成中间体的一般制造方法。针对本发明化合物的合成中间体各自的具体制造方法，在后述实施例中详细说明。
此外，下述合成路径中的R、X、A、M、M’、n、n’、Z-、R1表示与前述相同的含义。L、La和M表示偶联反应所需的取代基，例如，L或La表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基等时，M表示硼酸、硼酸酯、三烷基锡等，L或La表示硼酸、硼酸酯、三烷基锡等时，M表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基等。
工序4
工序4：例如按照Tetrahedron，64(2008)9733-9737页或Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，21(2011)528-530页等记载的方法，在反应溶剂中使用卤化剂对化合物(4)进行卤化，从而能够合成化合物(5)。
反应溶剂优选为脂肪族烃类、卤代烃类、醚类、腈类、羧酸类、酰胺类、亚砜类、水或它们的混合溶剂，更优选为N，N-二甲基甲酰胺。
作为卤化剂，可列举出碘、N-碘代琥珀酰亚胺、溴、N-溴代琥珀酰亚胺、1，2-二溴乙烷、1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷、氯、N-氯代琥珀酰亚胺、二氟化氙、N-氟代苯磺酰亚胺、或者N-氟-N’-(氯甲基)三亚乙基二胺双(四氟硼酸酯)等。
此外，对于化合物(4)，例如按照Tetrahedron Letters，51(2010)4526-4529页或Journal of Medicinal Chemistry，54(2011)2687-2700页等记载的方法，在反应溶剂中使用碱形成阴离子后，用卤化剂进行处理，从而能够合成化合物(5)。
反应溶剂优选为脂肪族烃类、芳香族烃类、卤代烃类、醚类或它们的混合溶剂，更优选为醚类、脂肪族烃类或它们的混合溶剂。
作为碱，可列举出正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂等烷基锂类；二异丙基酰胺锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂等酰胺锂类；乙基溴化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁、以及苯基氯化镁等格氏试剂类；二异丙基酰胺氯化镁、2，2，6，6-四甲基哌啶氯化镁等酰胺镁类；1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷锂、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷钾等二硅氮烷碱类。
作为卤化剂，可列举出碘、N-碘代琥珀酰亚胺、溴、N-溴代琥珀酰亚胺、四溴化碳、1，2-二溴乙烷、1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷、氯、N-氯代琥珀酰亚胺、四氯化碳、二氟化氙、N-氟代苯磺酰亚胺、或者N-氟-N’-(氯甲基)三亚乙基二胺双(四氟硼酸酯)等。
工序5
工序5：通过使化合物(6)与化合物(7)例如按照Tetrahedron，58(2002)9633-9695页等记载的方法，在反应溶剂中、在偶联催化剂、配体和/或碱的存在下发生反应，从而能够合成化合物(8)。
反应溶剂优选为脂肪族烃类、芳香族烃类、醚类、酮类、酯类、腈类、醇类、酰胺类、亚砜类、砜类、水或它们的混合溶剂，更优选为1，4-二噁烷/水的混合溶剂。
作为偶联催化剂，可列举出四(三苯基膦)钯(0)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)或醋酸钯(II)等钯催化剂；双(三苯基膦)二氯化镍(II)等镍催化剂。
作为配体，有时也包含于偶联催化剂自身，可列举出三苯基膦、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]、二苄叉基丙酮、三苯基胂、三(邻甲苯基)膦、三叔丁基膦或三环己基膦等。
作为碱，可列举出氟化钾或氟化铯等氟化物盐；碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸铊等碳酸盐；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化铊等金属氢氧化物；磷酸钾等磷酸盐；三乙胺或二异丙基乙胺等有机碱。优选为碳酸钠。
工序6
工序6：通过使化合物(8)按照例如Journal of the American ChemicalSociety，129(2007)、4595-4605页等记载的方法，在反应溶剂中、在钯催化剂、配体、硼酸试剂和/或碱的存在下发生反应，从而能够合成化合物(9)。L表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基等，M表示硼酸、硼酸酯等。
反应溶剂优选为脂肪族烃类、芳香族烃类、醚类、酮类、酯类、腈类、醇类、酰胺类、亚砜类、砜类、水或它们的混合溶剂，更优选为1，4-二噁烷。
作为钯催化剂，可列举出四(三苯基膦)钯(0)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)或醋酸钯(II)等。优选为[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物或醋酸钯(II)。
作为配体，有时也包含于偶联催化剂自身，可列举出三苯基膦、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]、二苄叉基丙酮、三苯基胂、三(邻甲苯基)膦、三叔丁基膦或三环己基膦等。优选为三环己基膦。
作为硼酸试剂，可列举出4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-双(1，3，2-二氧杂硼烷)、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷等。
作为碱，可列举出醋酸钾、醋酸钠等。
此外，对于L表示氯原子、溴原子或碘原子的化合物(8)，例如按照AngewandteChemie-International Edition，45(2006)1404-1408页等记载的方法，在反应溶剂中，使用碱对卤素基团L进行卤素-金属交换后，用硼酸试剂进行处理，从而能够合成化合物(9)。
反应溶剂优选为脂肪族烃类、芳香族烃类、卤代烃类、醚类、酰胺类、亚砜类、砜类或它们的混合溶剂，更优选为醚类或脂肪族烃类或它们的混合溶剂。
作为碱，可列举出正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂等烷基锂类；乙基溴化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁和苯基氯化镁等格氏试剂类。
作为硼酸试剂，可列举出硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯、硼酸三(十六烷基酯)、或者2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷等。
工序7
工序8
工序7和工序8：通过使化合物(5)或化合物(11)与化合物(9)分别地与工序5同样地进行反应，从而能够合成化合物(10)或化合物(12)。
工序9
工序9：对于化合物(12)，与工序4同样操作，从而能够合成化合物(13)。
工序10
工序10：在反应溶剂中或者在无溶剂的条件下，使酸对化合物(13)发生作用来进行脱保护，从而能够合成化合物(14)。
反应溶剂优选为脂肪族烃类、芳香族烃类、卤代烃类、醚类、酮类、酯类、腈类、羧酸类、醇类、酰胺类、亚砜类、砜类、水或它们的混合溶剂，更优选为二氯甲烷。
作为酸，可列举出盐酸、硫酸等无机酸；醋酸、三氟醋酸、三氯醋酸等有机酸；甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等磺酸，优选为三氟醋酸。
工序11
工序11：在反应溶剂中、在酸或碱的存在下使化合物(10)发生水解反应，从而能够合成化合物(15)。
反应溶剂优选为脂肪族烃类、芳香族烃类、卤代烃类、醚类、酮类、腈类、羧酸类、醇类、酰胺类、亚砜类、砜类、水或它们的混合溶剂，更优选为乙醇/四氢呋喃/水、或者2-丙醇/四氢呋喃/水的混合溶剂。
作为酸或碱，可列举出盐酸、硫酸等无机酸；醋酸、三氟醋酸等有机酸；甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等磺酸；氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钾或碳酸钠等碱金属碳酸盐，优选为碱，更优选为氢氧化锂或氢氧化钠。
工序12
工序12：在反应溶剂中，在存在或不存在碱的条件下，在存在或不存在添加剂的条件下，使用缩合剂使化合物(15)与三甲基甲硅烷基乙醇发生缩合，从而能够合成化合物(16)。
反应溶剂优选为脂肪族烃类、芳香族烃类、卤代烃类、醚类、酮类、酯类、腈类、酰胺类、亚砜类、砜类或它们的混合溶剂，更优选为N，N-二甲基甲酰胺。
作为碱，可列举出碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸铊等碳酸盐；吡啶、2，6-二甲基吡啶或4-甲基吡啶等吡啶类；三乙胺或二异丙基乙胺等有机碱。优选为二异丙基乙胺。
作为缩合剂，可列举出N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、或者N-环己基-N’-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺对甲苯磺酸盐等碳二亚胺系缩合剂；N，N’-羰基二咪唑等咪唑系缩合剂；4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉或三氟甲磺酸(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-(2-辛氧基-2-氧杂乙基)二甲基铵等三嗪系缩合剂；六氟磷酸-1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻、六氟磷酸-1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻、或者六氟磷酸氯三吡咯烷基鏻等鏻缩合剂；六氟磷酸-({[(1-氰基-2-乙氧基-2-氧杂乙叉基)氨基]氧基}-4-吗啉代亚甲基)二甲基铵、六氟磷酸-O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲、六氟磷酸-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲、四氟硼酸-O-(N-琥珀酰亚胺基)-N，N，N’，N’-四甲基脲、或者四氟硼酸-O-(3，4-二氢-4-氧杂-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲等脲缩合剂。优选为六氟磷酸-O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲。
作为添加剂，可列举出1-羟基苯并三唑或1-羟基氮杂苯并三唑等苯并三唑类；N，N-二甲氨基吡啶等吡啶类；或者它们的组合，优选为N，N-二甲基氨基吡啶。
工序13
工序13：例如按照Tetrahedron Letters，47(2006)5261-5264页等记载的方法，在反应溶剂中，用还原剂将化合物(17)还原，从而能够合成化合物(18)。
反应溶剂优选为脂肪族烃类、芳香族烃类、卤代烃类、醚类、酯类、腈类、醇类、酰胺类、亚砜类、砜类、水或它们的混合溶剂。
作为还原剂，可列举出硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾或三甲氧基硼氢化钠等氢化硼类；氢化铝锂、氢化铝钠、氢化二异丁基铝或三甲氧基氢化铝锂等氢化铝类。
此外，例如按照Journal of OrganicChemstry，56(1991)763-769页等记载的方法，通过使用(R)-或(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙烷-1，3，2-噁唑硼烷等，从而能够合成光学活性的化合物(18)。
此外，通过这些方法得到的化合物(18)可以通过使用酶或光学拆分剂等的公知方法或者它们的组合来提高光学纯度。
工序14
工序15
工序14和工序15：例如按照Organic Synthesis，66(1988)132-137页等记载的方法，在反应溶剂中或者在无溶剂的条件下，在存在或不存在碱的条件下，使用化合物(18)和氧化剂，使化合物(10)或化合物(16)分别进行霍夫曼重排反应，从而能够合成化合物(3)或化合物(19)。
反应溶剂优选为脂肪族烃类、芳香族烃类、卤代烃类、醚类、酮类、酯类、腈类、酰胺类、亚砜类、砜类或它们的混合溶剂，更优选为甲苯。
作为碱，可列举出三乙胺或二异丙基乙胺等有机胺类；吡啶、2，6-二甲基吡啶或4-甲基吡啶等吡啶类。优选为吡啶。
作为氧化剂，可列举出[双(乙酰氧基)碘化]苯、[双(三氟乙酰氧基)碘化]苯或碘化苯等高原子价碘化合物，优选为[双(三氟乙酰氧基)碘化]苯。
工序16
工序16：例如按照Journal of the American Chemical Society，94(1972)6203-6205页等记载的方法，在反应溶剂中或者在无溶剂的条件下，使用化合物(18)、叠氮磷酸二苯酯和碱，使化合物(14)发生柯提斯重排反应，从而能够合成化合物(3)。
反应溶剂优选为脂肪族烃类、芳香族烃类、卤代烃类、醚类、酮类、酯类、腈类、酰胺类、亚砜类、砜类、水或它们的混合溶剂，更优选为甲苯。
作为碱，可列举出三乙胺或二异丙基乙胺等有机胺类，优选为三乙胺。
工序17
工序17：对于化合物(3)，与工序11同样操作，从而能够合成化合物(1)。
工序18
工序18：使脱保护试剂在反应溶剂中作用于化合物(19)，从而能够合成化合物(1)。
反应溶剂优选为脂肪族烃类、芳香族烃类、卤代烃类、醚类、酮类、酯类、腈类、羧酸类、醇类、酰胺类、亚砜类、砜类、水或它们的混合溶剂，更优选为N，N-二甲基甲酰胺。
作为脱保护试剂，可列举出氢氟酸；氟化钾等无机氟化物盐；吡啶氢氟酸盐、三乙胺氢氟酸盐、或者1-十六烷氢氟酸盐等有机氢氟酸盐；四乙基氟化铵或四丁基氟化铵等氟化铵类；二氟三甲基硅酸三(二甲基氨基)锍等二氟三甲基硅酸盐类。优选为四丁基氟化铵。
式(I’)的化合物可以使用式(1)的化合物、M’n’+(OH-)n’，按照工序1的方法来合成。
各反应中生成的目标化合物可按照常规方法由反应混合液获得。例如，目标物或其一部分在反应混合液中析出、沉淀或结晶化时，可通过对反应混合液进行过滤而得到包含目标物的固体。目标物或其一部分溶解在反应混合液中时，可通过直接去除不溶物、或者利用过滤去除不溶物后去除溶剂(例如冷冻干燥)而得到目标化合物。此外，适当中和反应混合液，存在不溶物时，通过过滤而去除后，添加不与水混合的醋酸乙酯等有机溶剂，水洗后，分离出包含目标化合物的有机层，用无水硫酸镁或无水硫酸钠等干燥剂进行干燥，然后蒸馏去除溶剂，由此可得到目标化合物。
所得目标化合物根据需要，可通过适当组合下述常规方法来进行分离、纯化：例如用水、有机溶剂或它们的混合溶剂进行清洗；重结晶；再沉淀；或者通常在有机化合物的分离纯化中惯用的方法(例如使用了硅胶、氧化铝等载体的吸附柱色谱法；离子交换色谱法；或者利用硅胶或烷基化硅胶的顺相/反相柱色谱法(适宜为高效液相色谱)；使用了将光学活性的分子固定化或者涂覆于硅胶而得到的填充材料的顺相/反相柱色谱法(适宜为高效液相色谱))。
将本发明的通式(I)所示的盐用作药物时，可以将其自身(以原料粉末的状态)进行给予，或者，在将其与适当的药理学上可允许的赋形剂、稀释剂等混合而制造的片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、颗粒剂、细粒剂、丸剂、悬浊剂、乳剂、经皮吸收剂、栓剂、软膏剂、洗剂、吸入剂或注射剂等的形态下，按照经口或非经口(静脉给予、肌肉给予、腹腔给予、经皮给予、经气道给予、皮内给予或皮下给予等)的形式来给予。
这些制剂可以使用赋形剂、润滑剂、结合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、矫味矫臭剂或稀释剂等添加剂，按照公知的方法来制造。
赋形剂例如可列举出有机系赋形剂或无机系赋形剂。有机系赋形剂例如可列举出乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉或糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖或支链淀粉等。无机系赋形剂例如可列举出轻质无水硅酸或硫酸钙等硫酸盐等。
润滑剂例如可列举出硬脂酸；硬脂酸钙或硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石；胶体二氧化硅；蜂蜡或鲸油等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；二醇；富马酸；苯甲酸钠；D，L-亮氨酸；月桂基硫酸钠；无水硅酸或硅酸水合物等硅酸类；或者上述赋形剂中的淀粉衍生物等。
结合剂例如可列举出羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇或上述赋形剂中示出的化合物等。
崩解剂例如可列举出低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内部交联羧甲基纤维素钙等纤维素衍生物；交联聚乙烯基吡咯烷酮；或者羧甲基淀粉或羧甲基淀粉钠等经化学修饰的淀粉或纤维素衍生物。
乳化剂例如可列举出膨润土或硅酸铝镁等胶性粘土；月桂基硫酸钠等阴离子表面活性剂；苯扎氯铵等阳离子表面活性剂；或者聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂等。
稳定剂例如可列举出对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇或苯基乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚或甲酚等酚类；硫柳汞(thimerosal)；醋酸酐或山梨酸。
矫味矫臭剂例如可列举出糖精钠或阿斯巴甜等甜味料；柠檬酸、苹果酸或酒石酸等酸味料；或者薄荷、柠檬提取物或橙子提取物等香料等。
稀释剂是通常被用作稀释剂的化合物，例如可列举出乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸钙、羟丙基纤维素、微晶性纤维素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或它们的混合物等。
本发明的通式(I)所示的盐的给予量可根据患者的症状、年龄、体重等条件进行变化，经口给予时，可根据症状针对成人以平均1天1～6次、平均1次的下限为0.001mg/Kg(优选为0.01mg/Kg)、上限为20mg/Kg(优选为10mg/Kg)的形式分别给予，非经口给予时，可根据症状针对成人以平均1天1～6次、平均1次的下限为0.0001mg/Kg(优选为0.0005mg/Kg)、上限为10mg/Kg(优选为5mg/Kg)的形式分别给予。
实施例
以下示出实施例(实施例1～15)、参考例(参考例1～32)、试验例(试验例1～8)和制剂例(1～3)，进一步详细说明本发明，但这些例示用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
实施例和参考例的物性中的Rf值是使用薄层色谱(MERCK CORPORATION制、TLCplate silica gel 60F254(商品名))测定的值，括号内的记载表示展开溶剂(容量比)。
硅胶柱色谱中的COOH柱是指FUJI SILYSIA CO.LTD，制造的Chromatorex(注册商标)Q-PACK COOH硅胶预装柱。
超纯水使用和光纯药工业株式会社制造的(214-01301)。
因存在同位素而观察到多个质谱值时，仅记载m/z最小的值。质谱的离子化模式的DUIS是指ESI和APCI的混合模式。
此外，在没有特别限定的条件下，化学结构式中的Me表示甲基。
(实施例1)
(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸钠(化合物编号I-2)
在与参考例29同样操作而合成的(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸1.10g(2.00mmol)的乙腈(80ml)悬浊溶液中，在冰浴下一边搅拌，一边添加1N氢氧化钠水溶液2.00ml(2.00mmol)后，添加超纯水(6ml)，进行超声波处理而制成均匀溶液后，在室温下搅拌3小时。向反应混合液中进一步添加少量超纯水，并冷冻干燥后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物1.08g(1.89mmol、收率95％)。
质谱(ESI+，m/z)：570[M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：9.44(1H，brs)，7.43-7.22(10H，m)，7.21-7.14(2H，m)，7.08(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，5.75(1H，q，J＝6.1Hz)，3.73(3H，s)，1.56-1.38(3H，m)，1.16(2H，dd，J＝5.6，2.6Hz)，0.66(2H，dd，J＝5.7，2.7Hz)。
(实施例2)
(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸钾(化合物编号I-4)
在与参考例29同样操作而合成的(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸275mg(0.501mmol)的乙腈(20ml)-超纯水(1.5ml)悬浊溶液中，一边搅拌一边添加1N氢氧化钾水溶液0.500ml(0.500mmol)，制成均匀溶液后，添加超纯水(6ml)，进行超声波处理。将反应混合液在室温下放置30分钟后，进一步添加少量超纯水并进行冷冻干燥后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物235mg(0.401mmol、收率80％)。
质谱(ESI+，m/z)：586[M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：9.44(1H，brs)，7.43-7.14(12H，m)，7.08(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，5.75(1H，q，J＝6.2Hz)，3.73(3H，s)，1.54-1.39(3H，m)，1.11(2H，dd，J＝5.8，2.7Hz)，0.60(2H，dd，J＝5.8，2.6Hz)。
(实施例3)
(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸1/2钙(化合物编号I-6)
在通过实施例1得到的(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸钠101mg(0.177mmol)的超纯水(25ml)溶液中，添加0.5M醋酸钙水溶液0.180ml(0.090mmol)后，在室温下搅拌2天。将所得悬浊溶液用薄膜过滤器(密理博公司制)进行过滤，用超纯水清洗后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物40.4mg(0.071mmol、收率40％)。
质谱(ESI+，m/z)：1133[2M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：9.42(1H，brs)，7.41-7.25(10H，m)，7.19-7.15(2H，m)，7.07(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，5.75(1H，q，J＝6.2Hz)，3.72(3H，s)，1.54-1.38(3H，m)，1.38-1.22(2H，m)，0.90-0.80(2H，m)。
(实施例4)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2，5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸钠(化合物编号I-8)
在与参考例32同样操作而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2，5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸584mg(1.00mmol)的乙腈(40ml)-超纯水(3ml)悬浊溶液中，在冰浴下一边搅拌，一边添加1N氢氧化钠水溶液1.00ml(1.00mmol)，制成均匀溶液后，在该温度下搅拌30分钟。向反应混合液中进一步添加少量超纯水并进行冷冻干燥后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物534mg(0.882mmol、收率88％)。
质谱(ESI+，m/z)：606[M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：9.56(1H，brs)，7.36-7.14(10H，m)，7.08(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，5.91(1H，q，J＝6.6Hz)，3.75(3H，s)，1.61-1.36(3H，m)，1.16(2H，dd，J＝5.6，2.8Hz)，0.66(2H，dd，J＝5.6，2.6Hz)。
(实施例5)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2，5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸钾(化合物编号I-10)
在与参考例32同样操作而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2，5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸292mg(0.500mmol)的乙腈(20ml)-超纯水(1.5ml)均匀溶液中，在冰浴下一边搅拌，一边添加1N氢氧化钾水溶液0.500ml(0.500mmol)，在该温度下搅拌1小时。向反应混合液中进一步添加少量超纯水并进行冷冻干燥后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物276mg(0.444mmol、收率89％)。
质谱(ESI+，m/z)：622[M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：9.56(1H，brs)，7.33-7.14(10H，m)，7.08(1H，dd，J＝7.8，1.1Hz)，5.91(1H，q，J＝6.1Hz)，3.75(3H，s)，1.58-1.40(3H，m)，1.12(2H，dd，J＝5.7，2.7Hz)，0.61(2H，dd，J＝5.6，2.5Hz)。
(实施例6)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2，5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸1/2钙(化合物编号I-12)
在通过实施例4得到的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2，5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸钠100mg(0.165mmol)的超纯水(25ml)均匀溶液中，添加0.5M醋酸钙水溶液0.170ml(0.085mmol)后，在室温下搅拌2天。将所得悬浊溶液用薄膜过滤器(密理博公司制)进行过滤，用超纯水清洗后，进行减压加热干燥，从而得到淡黄色固体形式的目标化合物47.8mg(0.079mmol、收率48％)。
质谱(ESI+，m/z)：1205[2M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：9.55(1H，brs)，7.38-7.14(10H，m)，7.07(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，5.90(1H，q，J＝6.4Hz)，3.75(3H，s)，1.60-1.40(3H，m)，1.40-1.20(2H，m)，0.91-0.78(2H，m)。
(实施例7)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸钠(化合物编号I-14)
在与参考例31同样操作而合成的(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸1.13g(2.00mmol)的乙腈(80ml)-超纯水(6ml)悬浊溶液中，在冰浴下一边搅拌，一边添加1N氢氧化钠水溶液2.00ml(2.00mmol)，进行超声波处理而制成均匀溶液后，在该温度下放置3小时。向反应混合液中进一步添加少量超纯水并进行冷冻干燥后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物1.15g(1.96mmol、收率98％)。
质谱(ESI+，m/z)：588[M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：9.55(1H，brs)，7.62-7.22(9H，m)，7.14-7.20(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，6.84(1H，d，J＝2.5Hz)，6.00(1H，q，J＝5.6Hz)，3.76(3H，s)，1.59-1.35(3H，m)，1.16(2H，dd，J＝5.7，2.7Hz)，0.66(2H，dd，J＝5.6，2.6Hz)。
(实施例8)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸钾(化合物编号I-16)
在与参考例31同样操作而合成的(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸284mg(0.501mmol)的乙腈(20ml)-超纯水(1.5ml)悬浊溶液中，在室温下添加1N氢氧化钾水溶液0.500ml(0.500mmol)后，进行超声波处理而制成均匀溶液，在室温下放置1小时。向反应混合液中进一步添加少量超纯水并进行冷冻干燥后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物270mg(0.447mmol、收率89％)。
质谱(ESI+，m/z)：604[M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：9.56(1H，brs)，7.60-7.21(9H，m)，7.19-7.14(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝7.9，1.4Hz)，6.84(1H，d，J＝2.4Hz)，6.00(1H，q，J＝6.4Hz)，3.76(3H，s)，1.55-1.37(3H，m)，1.12(2H，dd，J＝5.8，2.7Hz)，0.61(2H，dd，J＝5.8，2.6Hz)。
(实施例9)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸1/2钙(化合物编号I-18)
在与参考例31同样操作而合成的(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸282mg(0.498mmol)的乙腈(20ml)-超纯水(1.5ml)悬浊溶液中，在室温下一边搅拌一边添加1N氢氧化钠水溶液0.500ml(0.500mmol)后，进行超声波处理而制成均匀溶液。接着，向反应混合液中添加0.5M醋酸钙水溶液0.500ml(0.085mmol)后，在室温下搅拌1小时。从反应混合液中蒸馏去除乙腈，添加超纯水，在室温下搅拌18小时。对所得悬浊溶液进行过滤，用超纯水清洗后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物213mg(0.365mmol、收率73％)。
质谱(ESI+，m/z)：1169[2M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：9.54(1H，brs)，7.58-7.25(9H，m)，7.17(1H，d，J＝1.3Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.8，1.1Hz)，6.84(1H，d，J＝2.5Hz)，6.00(1H，q，J＝6.5Hz)，3.75(3H，s)，1.57-1.38(3H，m)，1.38-1.18(2H，m)，0.90-0.79(2H，m)。
(实施例10)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸钠(化合物编号I-20)
在与参考例28同样操作而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸1.05g(2.00mmol)的乙腈(80ml)均匀溶液中，在室温下一边搅拌一边添加1N氢氧化钠水溶液2.00ml(2.00mmol)，进行超声波处理后，在该温度下搅拌4小时。对所得悬浊溶液进行过滤，用母液清洗后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物1.06g(1.94mmol、收率97％)。
质谱(ESI+，m/z)：546[M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：9.34(1H，brs)，7.70-7.65(2H，m)，7.57-7.40(6H，m)，7.35-7.30(2H，m)，7.23-7.16(1H，m)，7.16-7.08(1H，m)，5.82(1H，q，J＝6.4Hz)，1.61-1.40(3H，m)，1.18(2H，dd，J＝5.8，2.8Hz)，0.68(2H，dd，J＝5.7，2.7Hz)。
(实施例11)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸钾(化合物编号I-22)
在与参考例28同样操作而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸262mg(0.500mmol)的乙腈(20ml)均匀溶液中，在室温下一边搅拌一边添加1N氢氧化钾水溶液0.500ml(0.500mmol)，进行超声波处理后，在室温下搅拌3.5小时。将所得悬浊溶液用薄膜过滤器(密理博公司制)进行过滤，用母液清洗后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物220mg(0.392mmol、收率78％)。
质谱(ESI+，m/z)：562[M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：9.34(1H，brs)，7.71-7.64(2H，m)，7.58-7.39(6H，m)，7.33-7.27(2H，m)，7.24-7.16(1H，m)，7.16-7.07(1H，m)，5.82(1H，q，J＝6.5Hz)，1.61-1.41(3H，m)，1.13(2H，dd，J＝5.8，2.7Hz)，0.62(2H，dd，J＝5.8，2.7Hz)。
(实施例12)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸1/2钙(化合物编号I-24)
在通过实施例10得到的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸钠104mg(0.190mmol)的超纯水(20ml)-乙腈(5ml)均匀溶液中，添加0.5M醋酸钙水溶液0.190ml(0.095mmol)，在室温下搅拌2天。将所得悬浊溶液用薄膜过滤器(密理博公司制)进行过滤，用少量的乙腈和超纯水清洗后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物47.8mg(0.079mmol、收率48％)。
质谱(ESI+，m/z)：1085[2M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：9.32(1H，brs)，7.74-7.64(2H，m)，7.59-7.49(5H，m)，7.47-7.40(1H，m)，7.40-7.34(2H，m)，7.22-7.16(1H，m)，7.16-7.08(1H，m)，5.82(1H，q，J＝6.4Hz)，1.62-1.40(3H，m)，1.40-1.20(2H，m)，0.90-0.78(2H，m)。
(实施例13)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸钠(化合物编号I-26)
在与参考例30同样操作而合成的(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸1.04g(2.00mmol)的乙腈(80ml)-超纯水(6ml)悬浊溶液中，在冰浴下一边搅拌，一边添加1N氢氧化钠水溶液2.00ml(2.00mmol)。向反应混合液中进一步添加乙腈(80ml)和四氢呋喃(50ml)，在室温下进行30分钟的室温超声波处理后，在该温度下搅拌25小时。对所得悬浊溶液进行过滤，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物760mg(1.40mmol、收率70％)。
质谱(ESI+，m/z)：544[M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：9.33(1H，brs)，7.69-7.63(2H，m)，7.54-7.39(5H，m)，7.35-7.29(2H，m)，7.16(1H，d，J＝1.9Hz)，6.83(1H，brs)，5.74(1H，q，J＝6.5Hz)，2.17(3H，s)，1.59-1.43(3H，m)，1.18(2H，dd，J＝5.8，2.8Hz)，0.68(2H，dd，J＝5.8，2.8Hz)。
(实施例14)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸钾(化合物编号I-28)
在与参考例30同样操作而合成的(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸260mg(0.499mmol)的乙腈(20ml)-四氢呋喃(5ml)均匀溶液中，在室温下一边搅拌一边添加1N氢氧化钾水溶液0.500ml(0.500mmol)，进行超声波处理后，在室温下搅拌2小时。将所得悬浊溶液用薄膜过滤器(密理博公司制)进行过滤，用少量的乙腈清洗后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物126mg(0.226mmol、收率45％)。
质谱(ESI+，m/z)：560[M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：9.34(1H，brs)，7.69-7.63(2H，m)，7.56-7.41(5H，m)，7.34-7.27(2H，m)，7.16(1H，d，J＝2.0Hz)，6.83(1H，brs)，5.74(1H，q，J＝6.5Hz)，2.17(3H，brs)，1.57-1.45(3H，m)，1.14(2H，dd，J＝5.9，2.8Hz)，0.63(2H，dd，J＝5.8，2.6Hz)。
(实施例15)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸1/2钙(化合物编号I-30)
在与实施例13同样操作而合成的(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸钠103mg(0.190mmol)的超纯水(25ml)均匀溶液中，添加0.5M醋酸钙水溶液0.190ml(0.095mmol)，在室温下搅拌2天。将所得悬浊溶液用薄膜过滤器(密理博公司制)进行过滤，用超纯水清洗后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物27.7mg(0.051mmol、收率27％)。
质谱(ESI+，m/z)：1081[2M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：9.32(1H，brs)，7.70-7.63(2H，m)，7.57-7.31(8H，m)，7.14(1H，d，J＝1.9Hz)，6.82(1H，brs)，5.74(1H，q，J＝6.5Hz)，2.17(3H，s)，1.61-1.41(3H，m)，1.41-1.20(2H，m)，0.91-0.78(2H，m)。
[参考例]
(参考例1)
2-溴噻吩-3-羧酸叔丁酯
在2-溴噻吩-3-羧酸(Aldrich公司制)15g(72mmol)、N，N-二甲基甲酰胺0.60ml(7.8mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中，在氮气气氛下，在室温下一边搅拌一边滴加草酰氯7.6ml(87mmol)，在该温度下搅拌15小时。反应结束后，将反应混合液进行减压浓缩，向所得残渣中依次添加2-甲基-2-丙醇(70ml)、N，N-二异丙基乙胺65ml(372mmol)和N，N-二甲氨基吡啶0.90g(7.4mmol)，在氮气气氛下，以80℃加热搅拌2小时。反应结束后，将反应混合液进行减压浓缩，向残渣中添加水并用甲苯进行提取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝100∶0～90∶10(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到淡黄色油状物形式的目标化合物12g(32mmol(纯度71重量％)、收率45％)。
质谱(EI，m/z)：262[M]+。
1H-NMR谱图(400MHz，CDCl3)δ：7.32(1H，d，J＝5.8Hz)，7.18(1H，d，J＝5.8Hz)，1.59(9H，s)。
此外，目标化合物还如下那样地合成。
在2-溴噻吩-3-羧酸(Aldrich公司制)1.005g(4.85mmol)的吡啶(9.6ml)溶液中，在氩气气氛下，在冰冷却下一边搅拌一边少量多次地分割添加对甲苯磺酰氯1.80g(9.70mmol)，接着，添加2-甲基-2-丙醇0.46ml(4.8mmol)，在冰冷却下搅拌2小时。进而在室温下搅拌1小时后，添加2-甲基-2-丙醇0.47ml(5.0mmol)，在室温下搅拌27小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，添加醋酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液并进行分液。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗后，用饱和食盐水进行清洗。进而，用5重量％的硫酸氢钾水溶液清洗，再次用饱和食盐水进行清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝99∶1～94∶6(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到淡黄色油状物形式的目标化合物1.22g(4.64mmol)、收率96％)。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：7.63(1H，d，J＝5.8Hz)，7.28(1H，d，J＝5.8Hz)，1.53(9H，s)。
(参考例2)
2-溴-5-氯噻吩-3-甲酰胺
在2-溴噻吩-3-甲酰胺(按照WO10/036497号公报而合成的)4.48g(21.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，在氩气气氛下，一边搅拌一边添加N-氯琥珀酰亚胺8.70g(65.2mmol)，以60℃加热搅拌3小时。反应结束后，在冰浴下添加水50ml和醋酸乙酯100ml后，一边搅拌一边添加亚硫酸氢钠6.80g(65.3mmol)。在室温下搅拌15分钟后，添加水进行分液。将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液50ml清洗2次，用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，在减压下将溶剂浓缩至一半左右。向所得悬浊溶液中添加己烷并进行超声波处理后，滤取固体，用己烷清洗后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物3.64g(15.1mmol、收率70％)。
质谱(DUIS+，m/z)：240[M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：7.75(1H，brs)，7.58(1H，brs)，7.33(1H，s)。
此外，目标化合物还如下那样地合成。
向2-溴噻吩-3-羧酸(Aldrich公司制)1.0g(4.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(16ml)溶液中，在氮气气氛下，一边搅拌一边在室温下添加N-氯琥珀酰亚胺0.90g(6.7mmol)，以80℃加热搅拌1小时。反应结束后，将反应混合液放冷并添加水，进一步添加2N盐酸而制成酸性，用醋酸乙酯进行提取。将所得有机层用亚硫酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次清洗，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。在所得残渣的二氯甲烷(15ml)溶液中，在氮气气氛下以0℃一边搅拌一边滴加草酰氯0.80ml(9.1mmol)，升温至室温为止，搅拌30分钟。接着，一边搅拌一边在室温下滴加28重量％的氨水3.7ml(48mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应混合液中添加水，用醋酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝69∶31～48∶52(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物0.62g(2.6mmol、收率53％)。
(参考例3)
4-溴-1-碘-2-甲氧基苯
在4-溴-2-甲氧基苯胺(东京化成工业株式会社制)2.0g(9.0mmol)的醋酸(15ml)-浓盐酸(1ml)混合溶液中，在冰冷却下一边搅拌一边以使内部温度不超过10℃的方式添加亚硝酸钠0.75g(11mmol)后，在室温下搅拌30分钟。接着，在使碘化钾1.0g(30mmol)溶解于48重量％氢溴酸水溶液(30ml)而得到的水溶液中，在室温下一边搅拌一边滴加反应混合液，在该温度下搅拌1小时。反应结束后，向碳酸钠水溶液与二氯甲烷的混合液中少量多次地添加反应混合液，确认水层的碱性后，进行分液。将所得有机层用10重量％亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次清洗，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝100∶0～91∶9(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到橙色固体形式的目标化合物2.2g(7.2mmol、收率73％)。
质谱(EI，m/z)：312[M]+。
1H-NMR谱图(400MHz，CDCl3)δ：7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，6.94(1H，d，J＝2.1Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，3.88(3H，s)。
(参考例4)
1-(4’-溴-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)环丙烷羧酸乙酯
将与参考例3同样操作而合成的4-溴-1-碘-2-甲氧基苯1.2g(3.8mmol)、1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]环丙烷羧酸乙酯(按照WO12/078593号公报所述的方法而合成的)1.1g(3.5mmol)和碳酸钠1.1g(10mmol)的1，4-二噁烷(15ml)-水(10ml)溶液脱气，并进行氮气置换。接着，添加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物0.10g(0.12mmol)，在氮气气氛下以80℃加热搅拌1.5小时。反应结束后，向反应混合液中添加水，用醋酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝94∶6～75∶25(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物0.72g(1.9mmol、收率55％)。
质谱(EI，m/z)：374[M]+。
1H-NMR谱图(400MHz，CDCl3)δ：7.45-7.41(2H，m)，7.39-7.35(2H，m)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，7.10(1H，d，J＝1.8Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(3H，s)，1.61(2H，dd，J＝7.0，4.0Hz)，1.22(2H，dd，J＝7.0，4.0Hz)，1.19(3H，t，J＝7.1Hz)。
(参考例5)
1-(4’-氯-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)环丙烷羧酸乙酯
将1-溴-4-氯-2-甲氧基苯(东京化成工业株式会社制)2.0g(9.0mmol)、1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]环丙烷羧酸乙酯(按照WO12/078593号公报所述的方法而合成的)2.6g(8.2mmol)和碳酸钠2.7g(25mmol)的1，4-二噁烷(20ml)-水(20ml)溶液脱气，并进行氮气置换。接着，添加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物0.21g(0.25mmol)，在氮气气氛下，以80℃加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中添加水，用醋酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱，减压浓缩Rf＝0.5(展开溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝90∶10(V/V))的级分后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物2.46g(7.4mmol、收率90％)。
质谱(EI，m/z)：330[M]+。
1H-NMR谱图(400MHz，CDCl3)δ：7.45-7.41(2H，m)，7.39-7.35(2H，m)，7.25(1H，d，J＝8.2Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，6.96(1H，d，J＝2.0Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(3H，s)，1.61(2H，dd，J＝6.9，3.9Hz)，1.22(2H，dd，J＝7.0，4.0Hz)，1.19(3H，t，J＝7.1Hz)。
(参考例6)
1-[2’-甲氧基-4’-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸乙酯
将与参考例4同样操作而合成的1-(4’-溴-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)环丙烷羧酸乙酯0.72g(1.9mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂硼烷)0.60g(2.4mmol)和醋酸钾0.30g(3.1mmol)的1，4-二噁烷(10ml)溶液脱气，并进行氮气置换。接着，添加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物0.10g(0.12mmol)，在氮气气氛下，在加热回流条件下搅拌3小时。反应结束后，向反应混合液中添加水，用甲苯进行提取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝92∶8～79∶21(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩后，进行减压加热干燥，从而得到淡黄色固体形式的目标化合物0.81g(1.9mmol、收率、定量的)。
质谱(EI，m/z)：422[M]+。
1H-NMR谱图(400MHz，CDCl3)δ：7.52-7.46(3H，m)，7.40-7.33(4H，m)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，3.86(3H，s)，1.60(2H，dd，J＝6.9，3.9Hz)，1.36(12H，s)，1.22(2H，dd，J＝7.0，4.0Hz)，1.19(3H，t，J＝7.1Hz)。
此外，目标化合物还如下那样地合成。
将与参考例5同样操作而合成的1-(4’-氯-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)环丙烷羧酸乙酯2.46g(7.43mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂硼烷)2.43g(9.57mmol)和醋酸钾1.1g(11mmol)的1，4-二噁烷(30ml)溶液脱气，并进行氮气置换。接着，添加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物0.30g(0.37mmol)和三环己基膦0.30g(1.1mmol)，在氮气气氛下，在加热回流条件下搅拌24小时。向反应混合液中进一步追加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物0.15g(0.18mmol)和三环己基膦0.15g(0.54mmol)，在氮气气氛下，在加热回流条件下搅拌5小时。反应结束后，将反应混合液冷却至室温为止，添加甲苯并过滤不溶物。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次清洗，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝92∶8～79∶21(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，向残渣中添加己烷，滤取固体，并用己烷清洗后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物1.89g(4.5mmol、收率60％)。
(参考例7)
1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸乙酯
将与参考例2同样操作而合成的2-溴-5-氯噻吩-3-甲酰胺486mg(2.02mmol)、1-[4’-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸乙酯(按照WO12/078593号公报所述的方法而合成的)877mg(2.23mmol)和碳酸钠658mg(6.21mmol)的1，4-二噁烷(15ml)-水(5ml)溶液用干冰-丙酮浴进行冷冻脱气，进行氩气置换。进而，添加四(三苯基膦)钯(0)230mg(0.199mmol)，以90℃加热搅拌3小时。反应结束后，冷却反应混合液，添加醋酸乙酯和水来进行分液。将有机层用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝64∶36～43∶57(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中添加己烷-醋酸乙酯(2∶1(V/V))的溶液，滤取所析出的固体，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物705mg(1.66mmol、收率82％)。
质谱(EI，m/z)：425[M]+。
1H-NMR谱图(400MHz，CDCl3)δ：7.69-7.65(2H，m)，7.58-7.53(4H，m)，7.46-7.42(2H，m)，7.33(1H，s)，5.44(2H，brs)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，1.65(2H，dd，J＝7.0，4.0Hz)，1.23(2H，dd，J＝7.0，4.0Hz)，1.19(3H，t，J＝7.1Hz)。
(参考例8)
1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸乙酯
将与参考例6同样操作而合成的1-[2’-甲氧基-4’-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸乙酯2.0g(4.7mmol)、与参考例2同样操作而合成的2-溴-5-氯噻吩-3-甲酰胺1.25g(5.2mmol)和碳酸钠1.5g(14mmol)的1，4-二噁烷(30ml)-水(10ml)溶液进行脱气，接着，添加四(三苯基膦)钯(0)0.30g(0.26mmol)，在氮气气氛下以90℃加热搅拌4.5小时。反应结束后，将反应混合液放冷，添加水并用醋酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。向所得残渣中添加醋酸乙酯并滤取固体，用少量的醋酸乙酯进行清洗后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物1.53g(3.4mmol、收率71％)。
质谱(EI，m/z)：455[M]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：7.73(1H，brs)，7.50(1H，brs)，7.48-7.43(2H，m)，7.39-7.33(3H，m)，7.32(1H，s)，7.25(1H，d，J＝1.6Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，3.79(3H，s)，1.51(2H，dd，J＝6.8，4.0Hz)，1.23(2H，dd，J＝7.0，4.0Hz)，1.12(3H，t，J＝7.1Hz)。
(参考例9)
2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1，1’-联苯]-4-基}噻吩-3-羧酸叔丁酯
将1-[4’-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸乙酯(按照WO12/078593号公报所述的方法而合成的)0.80g(2.0mmol)、与参考例1同样操作而合成的2-溴噻吩-3-羧酸叔丁酯0.50g(1.9mmol)和碳酸钠0.61g(5.8mmol)的1，4-二噁烷(15ml)-水(5ml)溶液进行脱气，接着，添加四(三苯基膦)钯(0)0.10g(0.089mmol)，在氮气气氛下以90℃加热搅拌14.5小时。反应结束后，将反应混合液放冷，添加水并用醋酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱，将Rf＝0.41(展开溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝90∶10(V/V))的级分进行减压浓缩后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物0.58g(1.3mmol、收率68％)。
质谱(EI，m/z)：448[M]+。
1H-NMR谱图(400MHz，CDCl3)δ：7.64-7.60(2H，m)，7.59-7.55(2H，m)，7.55-7.51(2H，m)，7.48(1H，d，J＝5.4Hz)，7.45-7.41(2H，m)，7.23(1H，d，J＝5.3Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，1.64(2H，dd，J＝6.9，3.9Hz)，1.38(9H，s)，1.23(2H，dd，J＝7.2，4.1Hz)，1.20(3H，t，J＝7.2Hz)。
(参考例10)
2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}噻吩-3-羧酸叔丁酯
在与参考例6同样操作而合成的1-[2’-甲氧基-4’-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸乙酯3.81g(9.02mmol)和通过参考例1合成的2-溴噻吩-3-羧酸叔丁酯2.7g(7.3mmol(纯度为71重量％))的1，4-二噁烷(23ml)-水(23ml)溶液中，添加碳酸钠2.96g(27.9mmol)并进行脱气。接着，添加四(三苯基膦)钯(0)540mg(0.467mmol)，在氮气气氛下以90℃加热搅拌7小时。反应结束后，将反应混合液放冷，添加水并用醋酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。向所得残渣中添加醋酸乙酯，通过过滤来去除生成的不溶物，用己烷-醋酸乙酯(1∶2(V/V))混合溶液进行清洗后，合并母液和清洗液并进行减压浓缩。接着，溶解于醋酸乙酯，添加己烷直至溶液呈现白浊为止，过滤所析出的固体，用己烷清洗后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物3.09g(5.55mmol(纯度为86重量％)、收率61％)。
质谱(EI，m/z)：478[M]+。
1H-NMR谱图(400MHz，CDCl3)δ：7.53-7.48(2H，m)，7.47(1H，d，J＝5.4Hz)，7.41-7.36(2H，m)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.23(1H，d，J＝5.4Hz)，7.12(1H，dd，J＝7.7，1.6Hz)，7.07(1H，d，J＝1.6Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，3.83(3H，s)，1.62(2H，dd，J＝6.8，4.0Hz)，1.40(9H，s)，1.23(2H，dd，J＝6.8，3.8Hz)，1.20(3H，t，J＝7.1Hz)。
(参考例11)
2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1，1’-联苯]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸叔丁酯
在与参考例9同样操作而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1，1’-联苯]-4-基}噻吩-3-羧酸叔丁酯4.50g(10.0mmol)的脱水四氢呋喃(60ml)溶液中，在氩气气氛下用干冰-丙酮浴冷却至-70℃以下，并且耗费5分钟滴加1.09M二异丙基酰胺锂四氢呋喃-己烷溶液(关东化学株式会社制)11ml(12.0mmol)，在该温度下搅拌30分钟。接着，一边冷却至-65℃以下，一边耗费5分钟滴加N-氟苯磺酰亚胺4.75g(15.1mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液，在该温度下搅拌30分钟。接着，缓慢地升温，以-45℃添加饱和氯化铵水溶液40ml并终止反应，升温至室温，用醋酸乙酯进行提取。将所得有机层用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。向所得残渣中添加二氯甲烷，过滤不溶物后，将减压浓缩而得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝100∶0～79∶21(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物2.23g(4.78mmol、收率48％)。
质谱(CI，m/z)：467[M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：7.78-7.72(2H，m)，7.68-7.63(2H，m)，7.56-7.50(2H，m)，7.46-7.41(2H，m)，7.03(1H，d，J＝2.4Hz)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，1.52(2H，dd，J＝6.9，3.9Hz)，1.31(9H，s)，1.24(2H，dd，J＝7.1，4.1Hz)，1.12(3H，t，J＝7.1Hz)。
(参考例12)
2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸叔丁酯
在通过参考例10合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}噻吩-3-羧酸叔丁酯2.88g(5.17mmol(纯度为86重量％))的四氢呋喃(37ml)溶液中，在氩气气氛下，以-78℃一边搅拌一边滴加1.1M二异丙基酰胺锂/四氢呋喃溶液6.56ml(7.22mmol)，在该温度下搅拌30分钟。接着，滴加N-氟苯磺酰亚胺2.85g(9.04mmol)的四氢呋喃(9.5ml)溶液，在该温度下搅拌30分钟。反应结束后，向反应混合液中添加饱和氯化铵水溶液和醋酸乙酯，分离出有机层。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：二氯乙烷＝100∶0～30∶70(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中添加己烷而使其加热溶解后，进行超声波处理，滤取所析出的固体，用己烷清洗后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物496mg(1.00mmol、收率20％)。
质谱(DUIS+，m/z)：497[M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，CDCl3)δ：7.52-7.46(2H，m)，7.41-7.36(2H，m)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.03(1H，d，J＝1.5Hz)，6.84(1H，d，J＝2.3Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，3.82(3H，s)，1.62(2H，dd，J＝6.9，3.9Hz)，1.37(9H，s)，1.23(2H，dd，J＝6.5，3.5Hz)，1.20(3H，t，J＝7.2Hz)。
(参考例13)
2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1，1’-联苯]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸
在与参考例11同样操作而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1，1’-联苯]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸叔丁酯2.18g(4.67mmol)的二氯甲烷20ml溶液中，在氩气气氛下，在冰冷却下一边搅拌一边添加三氟醋酸5.0ml(65mmol)。在该温度下搅拌1小时后，进一步在室温下搅拌2小时。反应结束后，进行减压浓缩，然后将残渣依次用二乙醚、己烷清洗后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物1.87g(4.56mmol、收率98％)。
质谱(CI，m/z)：411[M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：12.92(1H，s)，7.74-7.70(2H，m)，7.68-7.64(2H，m)，7.60-7.55(2H，m)，7.46-7.41(2H，m)，7.05(1H，d，J＝2.4Hz)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，1.52(2H，dd，J＝6.9，3.9Hz)，1.24(2H，dd，J＝7.0，4.1Hz)，1.11(3H，t，J＝7.1Hz)。
(参考例14)
2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸
在与参考例12同样操作而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸叔丁酯491mg(0.989mmol)的二氯甲烷(4.4ml)溶液中，在氩气气氛下，在室温下添加三氟醋酸1.1ml(14mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，添加二氯甲烷并进行减压浓缩。向所得残渣中添加己烷并进行减压浓缩后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物436mg(0.99mmol、收率、定量的)。
质谱(EI，m/z)：440[M]+。
1H-NMR谱图(400MHz，CDCl3)δ：7.53-7.48(2H，m)，7.40-7.37(2H，m)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14(1H，d，J＝1.6Hz)，7.13-7.10(1H，m)，6.94(1H，d，J＝2.3Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，3.82(3H，s)，1.62(2H，dd，J＝6.9，3.9Hz)，1.23(2H，dd，J＝7.0，4.0Hz)，1.20(3H，t，J＝7.1Hz)。
(参考例15)
1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸
在与参考例8同样操作而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸乙酯1.00g(2.19mmol)的乙醇(10ml)-四氢呋喃(10ml)悬浊溶液中，在室温下一边搅拌一边添加1N氢氧化钠水溶液6.6ml(6.6mmol)，在该温度下搅拌4天。反应结束后，向反应混合液中添加1N盐酸6.6ml(6.6mmol)并中和，将添加水而析出的固体用薄膜过滤器(密理博公司制)进行过滤，用水清洗后，进行减压加热干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物884mg(2.07mmol、收率94％)。
质谱(DUIS+，m/z)：428[M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35(1H，brs)，7.75(1H，brs)，7.52(1H，brs)，7.45-7.41(2H，m)，7.38-7.35(2H，m)，7.33(1H，d，J＝7.9Hz)，7.32(1H，s)，7.24(1H，d，J＝1.8Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，3.79(3H，s)，1.47(2H，dd，J＝6.7，3.8Hz)，1.18(2H，dd，J＝6.9，3.9Hz)。
(参考例16)
1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
在通过参考例15合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸0.80g(1.9mmol)中添加甲苯来进行共沸脱水处理后，置于氩气气氛中。接着，添加N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、N，N-二甲基氨基吡啶23.0mg(0.188mmol)、三甲基甲硅烷基乙醇0.42ml(2.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺0.98ml(5.6mmol)。接着，在冰浴下添加六氟磷酸-O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲1.06g(2.81mmol)，在室温下搅拌18小时。向反应混合液中进一步追加N，N-二甲基氨基吡啶64.6mg(0.529mmol)，在该温度下搅拌1天。反应结束后，向反应混合液中添加水和醋酸乙酯，用醋酸乙酯提取2次。将有机层用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝71∶29～50∶50(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩后，进行减压加热干燥，从而得到淡黄色固体形式的目标化合物889mg(1.68mmol、收率90％)。
质谱(DUIS+，m/z)：528[M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：7.75(1H，brs)，7.52(1H，brs)，7.46-7.42(2H，m)，7.38-7.34(2H，m)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.32(1H，s)，7.24(1H，d，J＝1.6Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz)，4.14-4.07(2H，m)，3.78(3H，s)，1.49(2H，dd，J＝6.8，3.8Hz)，1.22(2H，dd，J＝7.0，4.1Hz)，0.91-0.84(2H，m)，-0.05(9H，s)。
(参考例17)
1-(4-甲基噻吩-3-基)乙酮
在3-溴-4-甲基噻吩(东京化成工业株式会社制)1.0g(5.3mmol)的二乙基醚(23ml)溶液中，在氩气气氛下以-78℃滴加1.6M正丁基锂己烷溶液4.0ml(6.4mmol)，在该温度下搅拌15分钟。接着，以-78℃滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺0.70ml(6.9mmol)的二乙醚(1ml)溶液，在该温度下搅拌15分钟后，在室温下搅拌23小时。反应结束后，向反应混合液中添加饱和氯化铵水溶液，并用醋酸乙酯进行提取。将所得有机层用水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝80∶20(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到淡黄色油状物形式的目标化合物552mg(3.94mmol、收率75％)。
质谱(CI，m/z)：141[M+1]+。
1H-NMR谱图(400MHz，CDCl3)δ：7.99(1H，d，J＝3.1Hz)，6.91(1H，dq，J＝3.1，1.0Hz)，2.53(3H，s)，2.46(3H，d，J＝1.0Hz)。
(参考例18)
(RS)-1-(2，5-二氟苯基)乙醇
在1-(4-氟-2-甲基苯基)乙酮(组合使用和光纯药工业株式会社的制品和东京化成工业株式会社的制品)39.0g(250mmol)的乙醇(200ml)溶液中，一边搅拌一边添加硼氢化钠10g(260mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，添加水并用醋酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝90∶10～69∶31(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到无色油状物形式的目标化合物41.5g(243mmol、收率97％)。
1H-NMR谱图(400MHz，CDCl3)δ：7.25-7.19(1H，m)，7.01-6.87(2H，m)，5.22-5.14(1H，m)，1.88(1H，d，J＝4.3Hz)，1.50(3H，d，J＝6.4Hz)。
(参考例19)
(R)-1-(噻吩-3-基)乙醇
按照Journal of Organic Chemistry，72(2007)1639-1644页记载的方法，在利用分子筛4A 1/16(商品名、和光纯药工业株式会社制)干燥过的1-(噻吩-3-基)乙酮(Aldrich公司制)2.023g(16.03mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中，在氩气气氛下在室温下一边搅拌一边添加(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙烷-1，3，2-噁唑硼烷(Aldrich公司制)0.446g(1.61mmol)。接着，用干冰-乙醇浴调整至-30℃附近，一边搅拌一边耗费1小时滴加0.9M硼烷-四氢呋喃络合物(东京化成工业株式会社制)19.0ml(17.1mmol)，在-30℃附近搅拌1小时。反应结束后，添加水50ml，接着，添加醋酸乙酯100ml和1N盐酸5ml来进行分液。将所得有机层用饱和食盐水50ml进行清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝95∶5～74∶26(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到无色油状物形式的目标化合物1.81g(14.1mmol、收率88％、光学纯度82.9％ee)。
光学纯度分析条件
柱：CHIRALCEL OJ-RH(商品名、Dicel Corporation制)
尺寸：0.46cmI.D.×25cmL.
流动相：0.03容量％的三氟醋酸水溶液/乙腈＝75/25(V/V)
流速：1.0mL/min.
温度：40℃
波长：254nm
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：7.44(1H，dd，J＝5.0，3.0Hz)，7.25(1H，ddd，J＝3.0，1.2，0.9Hz)，7.07(1H，dd，J＝5.0，1.2Hz)，5.11(1H，d，J＝4.8Hz)，4.80-4.71(1H，m)，1.34(3H，d，J＝6.4Hz)。
此外，目标化合物可以如下操作来提高光学纯度。
在与参考例19同样操作而合成的(R)-1-(噻吩-3-基)乙醇13.1g(102mmol、光学纯度为69％ee)、醋酸乙烯酯15.0ml(163mmol)的二异丙醚(200ml)溶液中，一边搅拌一边在室温下添加LipasePS AmanoSD(和光纯药工业株式会社)13g。将反应混合液以45℃搅拌6.5小时后，进行过滤，并对滤液进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝80∶20(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到淡黄色油状物形式的醋酸(R)-1-(噻吩-3-基)乙酯11.8g(67mmol、收率65％、光学纯度>99％ee)。
光学纯度分析条件
柱：CHIRALPAK IA(商品名、Dicel Corporation制)
尺寸：0.46cmI.D.×25cmL.
流动相：己烷∶2-丙醇＝99.5∶0.5(V/V)
流速：1.0mL/min.
温度：40℃
波长：254nm
1H-NMR谱图(400MHz，CDCl3)δ：7.30(1H，dd，J＝5.0，2.9Hz)，7.25-7.22(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝5.0，1.3Hz)，6.00(1H，q，J＝6.6Hz)，2.07(3H，s)，1.56(3H，d，J＝6.5Hz)。
在所得醋酸(R)-1-(噻吩-3-基)乙酯11.8g(67.1mmol、光学纯度>99％ee)的乙醇(100ml)-水(10ml)溶液中，在氮气气流下，在室温下一边搅拌一边添加氢氧化锂2.50g(104mmol)，在该温度下搅拌1.5小时。反应结束后，将反应混合液进行减压浓缩而蒸馏去除乙醇，向残渣中添加水，并用醋酸乙酯进行提取。将所得有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝95∶5～74∶26(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到淡黄色油状物形式的目标化合物8.1g(63mmol、收率95％、光学纯度>99.0％ee)。
(参考例20)
(R)-1-(4-甲基噻吩-3-基)乙醇
在(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙烷-1，3，2-噁唑硼烷(Aldrich公司制)78mg(0.28mmol)的四氢呋喃(1.0ml)溶液中，在氩气气氛下以-30℃～-27℃滴加0.9M硼烷-四氢呋喃络合物3.4ml(3.1mmol)，在该温度下搅拌30分钟。接着，以-30℃～-27℃滴加与参考例17同样操作而合成的1-(4-甲基噻吩-3-基)乙酮406mg(2.90mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，在该温度下搅拌1小时。反应结束后，向反应混合液中添加水、1N盐酸，并用醋酸乙酯进行提取。将所得有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝95∶5～70∶30(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到无色油状物形式的目标化合物387mg(2.72mmol、收率94％)。
质谱(EI，m/z)：142[M]+。
1H-NMR谱图(400MHz，CDCl3)δ：7.23-7.21(1H，m)，6.92(1H，dq，J＝3.1，0.9Hz)，4.92(1H，qdd，J＝6.4，4.8，0.8Hz)，2.27(3H，d，J＝0.9Hz)，1.63(1H，d，J＝4.6Hz)，1.53(3H，d，J＝6.4Hz)。
此外，目标化合物可以如下操作来提高光学纯度。
在与参考例20同样操作而合成的(R)-1-(4-甲基噻吩-3-基)乙醇13.3g(94mmol、光学纯度90％ee)、醋酸乙烯酯16.3ml(163mmol)的二异丙醚(67ml)溶液中，一边搅拌一边在室温下添加LipasePS AmanoSD(和光纯药工业株式会社)6.7g，以45℃搅拌25小时。将所得反应混合液过滤，将滤液进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝90∶10(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到淡黄色油状物形式的醋酸(R)-1-(4-甲基噻吩-3-基)乙酯10.3g(56.0mmol、收率60％、光学纯度>99％ee)。
光学纯度分析条件
柱：CHIRALPAK IA(商品名、Dicel Corporation制)
尺寸：0.46cmI.D.×25cmL.
流动相：己烷∶2-丙醇＝99.5∶0.5(V/V)
流速：1.0mL/min.
温度：40℃
波长：254nm
1H-NMR谱图(400MHz，CDCl3)δ：7.23(1H，d，J＝3.3Hz)，6.94-6.90(1H，m)，5.94(1H，qd，J＝6.5，0.9Hz)，2.23(3H，d，J＝1.0Hz)，2.07(3H，s)，1.55(3H，d，J＝6.5Hz)。
在所得醋酸(R)-1-(4-甲基噻吩-3-基)乙酯10.3g(56.0mmol)的乙醇(50ml)-水(5ml)溶液中，在氮气气流下，在室温下一边搅拌一边添加氢氧化锂2.0g(84mmol)，在该温度下搅拌1.5小时。反应结束后，将反应混合液进行减压浓缩，蒸馏去除乙醇，向残渣中添加水，并用醋酸乙酯进行提取。将所得有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝95∶5～70∶30(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到无色油状物形式的目标化合物7.8g(55mmol、收率98％、光学纯度99.5％ee)。
光学纯度分析条件
柱：CHIRALPAK IA(商品名、Dicel Corporation制)
尺寸：0.46cmI.D.×25cmL.
流动相：A液∶B液＝95∶1(V/V)
A液：己烷∶2-丙醇＝99.5∶0.5(V/V)
B液：2-丙醇
流速：1.0mL/min.
温度：40℃
波长：254nm
(参考例21)
醋酸(R)-1-(2，5-二氟苯基)乙酯
在与参考例18同样操作而合成的(RS)-1-(2，5-二氟苯基)乙醇39.3g(249mmol)、醋酸乙烯酯45.0ml(450mmol)的二异丙醚(200ml)溶液中，在室温下一边搅拌一边添加LipasePS AmanoSD(和光纯药工业株式会社)33g，以45℃搅拌46.5小时。将所得反应混合液过滤，对滤液进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝90∶10(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到淡黄色油状物形式的目标化合物20.1g(100mmol、收率40％、光学纯度97％ee)。
光学纯度分析条件
柱：CHIRALPAK IA(商品名、Dicel Corporation制)
尺寸：0.46cmI.D.×25cmL.
流动相：己烷∶2-丙醇＝99.5∶0.5(V/V)
流速：1.0mL/min.
温度：40℃
波长：254nm
1H-NMR谱图(400MHz，CDCl3)δ：7.11-7.05(1H，m)，7.03-6.90(2H，m)，6.09(1H，q，J＝6.6Hz)，2.11(3H，s)，1.52(3H，d，J＝6.5Hz)。
(进行下述操作：使用与参考例22相同的方法，使该反应中得到的化合物(光学纯度为97％ee)水解(光学纯度为92.2％ee)，再次施加本反应条件，从而提高光学纯度。)
在(R)-1-(2，5-二氟苯基)乙醇15.8g(100mmol、光学纯度92.2％ee)、醋酸乙烯酯20.0ml(200mmol)的二异丙醚(70ml)溶液中，在室温下一边搅拌一边添加LipasePSAmanoSD(和光纯药工业株式会社)16g，以45℃搅拌64.5小时。将所得反应混合液过滤，将滤液进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝90∶10(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到淡黄色油状物形式的目标化合物19.2g(96mmol、收率96％、光学纯度99.7％ee)。
(参考例22)
(R)-1-(2，5-二氟苯基)乙醇
在通过参考例21合成的醋酸(R)-1-(2，5-二氟苯基)乙酯19.2g(96mmol、光学纯度99.7％ee)的乙醇(100ml)-水(10ml)溶液中，在氮气气流下，在室温下一边搅拌一边添加氢氧化锂3.5g(150mmol)，在该温度下搅拌1.5小时。反应结束后，将反应混合液进行减压浓缩，蒸馏去除乙醇，向残渣中添加水，用醋酸乙酯进行提取。将所得有机层用饱和食盐水清洗、用无水硫酸镁干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝90∶10～69∶31(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到淡黄色油状物形式的目标化合物13.5g(85.6mmol、收率89％、光学纯度99.0％ee)。
光学纯度分析条件
柱：CHIRALPAK IA(商品名、Dicel Corporation制)
尺寸：0.46cmI.D.×25cmL.
流动相：A液∶B液＝99∶1(V/V)
A液：己烷∶2-丙醇＝99.5∶0.5(V/V)
B液：2-丙醇
流速：1.0mL/min.
温度：40℃
波长：254nm
1H-NMR谱图(400MHz，CDCl3)δ：7.25-7.19(1H，m)，7.01-6.87(2H，m)，5.22-5.14(1H，m)，1.88(1H，d，J＝4.3Hz)，1.50(3H，d，J＝6.4Hz)。
(参考例23)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸乙酯
在与参考例7同样操作而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸乙酯300mg(0.704mmol)和吡啶0.53ml(6.6mmol)的甲苯(6ml)溶液中，在氩气气氛下添加[双(三氟乙酰氧基)碘化]苯340mg(0.791mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，在氩气气氛下，在室温下添加与参考例19同样操作而合成的(R)-1-(噻吩-3-基)乙醇105mg(0.819mmol)，以70℃加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中添加醋酸乙酯和水，分离出有机层。将所得有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝80∶20～30∶70(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到褐色油状物形式的目标化合物306mg(0.55mmol、收率79％)。
质谱(DUIS-，m/z)：550[M-1]-。
1H-NMR谱图(400MHz，CDCl3)δ：7.69-7.63(2H，m)，7.63-7.51(3H，m)，7.48-7.40(4H，m)，7.31(1H，dd，J＝5.0，2.9Hz)，7.28-7.26(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝5.0，1.3Hz)，6.72(1H，s)，5.99(1H，q，J＝6.6Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，1.64(2H，dd，J＝7.0，4.0Hz)，1.62(3H，d，J＝6.5Hz)，1.23(2H，dd，J＝7.0，4.0Hz)，1.19(3H，t，J＝7.1Hz)。
(参考例24)
(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸乙酯
在与参考例8同样操作而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸乙酯2.0g(4.4mmol)、(R)-1-苯基乙醇(东京化成工业株式会社制)0.80g(6.6mmol)和吡啶1.2ml(15mmol)的甲苯(20ml)溶液中，在氮气气氛下，在室温下添加[双(三氟乙酰氧基)碘化]苯2.4g(5.6mmol)，以60℃加热搅拌1.5小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝99∶1～80∶20(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到橙色油状物形式的目标化合物1.46g(4.0mmol(纯度72重量％)、收率42％)。
质谱(CI，m/z)：575[M]+。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：9.39(1H，brs)，7.40-7.26(10H，m)，7.23-7.16(2H，m)，7.10(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，5.75(1H，q，J＝6.4Hz)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，3.73(3H，s)，1.56-1.41(5H，m)，1.23(2H，dd，J＝7.0，4.0Hz)，1.13(3H，t，J＝7.0Hz)。
(参考例25)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2，5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
在与参考例16同样操作而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯886mg(1.68mmol)和吡啶0.65ml(8.0mmol)的甲苯(10ml)溶液中，在氩气气氛下，在室温下添加[双(三氟乙酰氧基)碘化]苯874mg(2.03mmol)，搅拌5分钟后，添加(R)-1-(2，5-二氟苯基)乙醇(Enamine公司制)413mg(2.61mmol)，以70℃的浴温加热搅拌1小时。反应结束后，向反应混合液中添加水和醋酸乙酯，用醋酸乙酯进行提取。将有机层用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝99∶1～94∶6(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到褐色油状物形式的目标化合物1.16g(1.46mmol(纯度86重量％)、收率87％)。
质谱(DUIS-，m/z)：682[M-1]-。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：9.55(1H，brs)，7.45-7.40(2H，m)，7.39-7.17(8H，m)，7.10(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，5.91(1H，q，J＝6.3Hz)，4.14-4.07(2H，m)，3.76(3H，s)，1.55-1.42(3H，m)，1.49(2H，dd，J＝6.8，3.9Hz)，1.23(2H，dd，J＝7.0，4.0Hz)，0.91-0.84(2H，m)，-0.05(9H，s)。
(参考例26)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸乙酯
在与参考例13同样操作而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1，1’-联苯]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸456mg(1.11mmol)的甲苯(10ml)溶液中，在氩气气氛下添加三乙胺0.24ml(1.7mmol)和叠氮磷酸二苯酯0.29ml(1.4mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，添加用分子筛4A(粉末)(商品名、Nacalai Tesque Corporation制)(0.3g)使其干燥、且与参考例20同样操作而合成的(R)-1-(4-甲基噻吩-3-基)乙醇190mg(1.34mmol)的甲苯(1ml)溶液，以70℃加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中添加醋酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，分离出有机层。将所得有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝80∶20(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到无色油状物形式的目标化合物570mg(1.04mmol、收率93％)。
质谱(DUIS-，m/z)：548[M-1]-。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：9.31(1H，brs)，7.74-7.68(2H，m)，7.66-7.61(2H，m)，7.57-7.40(5H，m)，7.17-7.13(1H，m)，6.83(1H，brs)，5.74(1H，q，J＝6.5Hz)，4.05(2H，q，J＝7.2Hz)，2.17(3H，brs)，1.60-1.43(3H，m)，1.51(2H，dd，J＝6.8，4.0Hz)，1.23(2H，dd，J＝7.1，4.1Hz)，1.11(3H，t，J＝7.1Hz)。
(参考例27)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸乙酯
在与参考例14同样操作而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸72mg(0.16mmol)的甲苯(4.0ml)溶液中，在氩气气氛下添加三乙胺0.040ml(0.29mmol)和叠氮磷酸二苯酯0.045ml(0.21mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，添加(R)-1-(2-氯苯基)乙醇(Shanghai AoBo Bio-pharm制)35mg(0.22mmol)，以70℃加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中添加醋酸乙酯和水，分离出有机层。将所得有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝93∶7～72∶28(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到无色油状物形式的目标化合物84mg(0.061mmol(纯度43重量％)、收率37％)。
质谱(EI，m/z)：593[M]+。
1H-NMR谱图(400MHz，CDCl3)δ：7.52-7.48(2H，m)，7.43-7.17(9H，m)，7.06(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，6.97(1H，d，J＝1.6Hz)，6.23(1H，q，J＝6.7Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，3.82(3H，s)，1.63(2H，dd，J＝6.9，3.9Hz)，1.57(3H，d，J＝6.7Hz)，1.24(2H，dd，J＝7.0，4.0Hz)，1.20(3H，t，J＝7.2Hz)。
(参考例28)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸
在与参考例23同样操作而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸乙酯304mg(0.551mmol)的2-丙醇(4ml)溶液中，添加2N氢氧化钠水溶液2.0ml(4.0mmol)，在室温下搅拌42.5小时。反应结束后，向反应混合液中添加2N盐酸而制成酸性，用醋酸乙酯进行提取。将有机层依次用水、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝70∶30～10∶90(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中添加己烷(10ml)和醋酸乙酯(3ml)，过滤所析出的白色固体，用己烷-醋酸乙酯(3∶1(V/V))混合溶液进行清洗。通过对母液和清洗液进行减压浓缩，从而得到白色固体形式的目标化合物65mg(0.55mmol、收率23％)。
质谱(DUIS-，m/z)：522[M-1]-。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：12.37(1H，brs)，9.33(1H，brs)，7.74-7.68(2H，m)，7.65-7.60(2H，m)，7.58-7.50(3H，m)，7.48-7.37(3H，m)，7.25-7.07(2H，m)，5.82(1H，q，J＝6.4Hz)，1.56-1.44(3H，m)，1.48(2H，dd，J＝6.7，3.8Hz)，1.19-1.16(2H，m)。
(参考例29)
(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸
在利用参考例24合成的(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸乙酯1.46g(4.0mmol(纯度72重量％))的2-丙醇(30ml)溶液中，添加2N氢氧化钠水溶液8.0ml(16.0mmol)，在室温下搅拌110小时。反应结束后，向反应混合液中添加2N盐酸而制成酸性，用二氯甲烷进行提取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝80∶20～0∶100(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩。将所得残渣溶解于少量的乙醇，添加水而使固体析出，进行滤取并水洗后，进行减压加热干燥，从而得到淡红色固体形式的目标化合物588mg(1.07mmol、收率58％)。
质谱(DUIS-，m/z)：546[M-1]-。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：12.34(1H，brs)，9.40(1H，brs)，7.45-7.25(10H，m)，7.21-7.16(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，5.75(1H，q，J＝6.4Hz)，3.73(3H，s)，1.54-1.41(5H，m)，1.18-1.12(2H，m)。
(参考例30)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸
在与参考例26同样操作而合成的(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸乙酯565mg(1.03mmol)的2-丙醇(12ml)溶液中，添加2N氢氧化钠水溶液4.0ml(8.0mmol)，在室温下搅拌91小时。反应结束后，向反应混合液中添加1N盐酸而制成酸性，用二氯甲烷进行提取。将有机层依次用水、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝50∶50(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩。接着，添加己烷6ml、醋酸乙酯12ml，以50℃加热后，冷却并过滤所析出的固体，用己烷-醋酸乙酯(50∶50(V/V))混合溶液进行清洗。将母液和清洗液进行减压浓缩，向所得残渣中添加乙腈8ml、水4ml和四氢呋喃3ml，并进行冷冻干燥，从而得到白色固体形式的目标化合物193mg(0.37mmol、收率36％)。
质谱(DUIS-，m/z)：520[M-1]-。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：12.38(1H，brs)，9.33(1H，brs)，7.73-7.67(2H，m)，7.65-7.59(2H，m)，7.57-7.50(2H，m)，7.49-7.38(3H，m)，7.19-7.12(1H，m)，6.83(1H，brs)，5.74(1H，q，J＝6.4Hz)，2.17(3H，brs)，1.59-1.44(3H，m)，1.48(2H，dd，J＝6.7，3.8Hz)，1.18(2H，dd，J＝6.9，3.9Hz)。
(参考例31)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸
在通过参考例27合成的(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸乙酯80mg(0.058mmol(纯度43重量％))的2-丙醇(3.0ml)溶液中，添加2N氢氧化钠水溶液1.5ml(3.0mmol)，在室温下搅拌23小时。反应结束后，向反应混合液中添加2N盐酸而制成酸性，用二氯甲烷进行提取。将所得有机层依次用水、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将所得残渣供于硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝80∶20～20∶80(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而得到白色固体形式的目标化合物13mg(0.023mmol、收率40％)。
质谱(DUIS-，m/z)：564[M-1]-。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35(1H，brs)，9.55(1H，brs)，7.60-7.28(9H，m)，7.18(1H，d，J＝1.5Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，6.84(1H，d，J＝2.5Hz)，6.00(1H，q，J＝6.1Hz)，3.77(3H，s)，1.55-1.39(5H，m)，1.21-1.10(2H，m)。
(参考例32)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2，5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸
在与参考例25同样操作而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2，5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯3.00g(4.38mmol)的二甲基甲酰胺(90ml)溶液中，在氩气气氛下在室温下添加1M四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液9.0ml(9.0mmol)，在该温度下搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中添加醋酸乙酯和水，用0.5N盐酸将pH调整至3附近。将反应混合液分液后，将所得有机层依次用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。向所得残渣中添加2-丙醇(40ml)和水(40ml)，进行超声波处理，对所析出的固体进行过滤、水洗，从而得到目标化合物的粗产物2.86g。将粗产物供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝70∶30～10∶90(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，向残渣中添加庚烷，过滤所析出的固体，从而得到白色固体形式的目标化合物1.62g(2.77mmol、收率63％)。
质谱(DUIS-，m/z)：582[M-1]-。
1H-NMR谱图(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35(1H，brs)，9.54(1H，brs)，7.44-7.39(2H，m)，7.39-7.19(7H，m)，7.18(1H，d，J＝1.6Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，5.91(1H，q，J＝6.5Hz)，3.76(3H，s)，1.56-1.43(3H，m)，1.47(2H，dd，J＝6.7，3.7Hz)，1.18(2H，dd，J＝6.8，4.0Hz)。
[试验例1]
LPA1受体GTPγS结合试验
使表达有人LPA1受体的RH7777细胞的膜级分(A324、ChanTest公司制)5μg悬浮于反应缓冲液(20mM HEPES、100mM NaCl、10mM MgCl2、10μM GDP、5μg皂苷、0.2％BSA、0.1nM[35S]GTPγS(NEG030X、Perkin Elmer公司制)、pH7.4)后，分别添加改变浓度地溶解于DMSO的试验化合物。以30℃预孵育15分钟后，添加LPA(L7260、Sigma公司制、最终浓度为100nM)，以30℃孵育30分钟。使用Cell harvester(M30、Brandel公司制)，将膜级分回收至玻璃纤维滤纸(GF/B、Whatman公司制)，用10mM磷酸缓冲液(pH7.4)清洗。使用液体闪烁测量仪(2900TR、Packard公司制)，测定膜级分的放射活性，使用EXSAS(7.6.0版本、Arm Cystex公司制)，通过非线性回归分析来求出LPA1受体与[35S]GTPγS的结合被阻碍50％时的试验化合物浓度(IC50)。
[试验例2]
细胞游走试验
细胞游走试验使用Chemo-Tx(注册商标)(116-8、Neuroprobe公司制)进行。将A2058人黑色素瘤细胞(从European Collection of Cell Culture获取)用无血清EMEM培养基培养24小时后，再次悬浊于包含0.1％BSA的DMEM培养基中，制成细胞悬浊液。将改变浓度地溶解于DMSO的试验化合物分别添加至细胞悬浊液中，以37℃培养15分钟(最终DMSO浓度为0.5％)。将溶解于包含0.1％BSA的DMEM培养基的LPA(最终浓度为100nM)添加至Chemo-Tx96孔板中，将用0.001％Fibronectin涂覆两面而成的Chemo-Tx过滤器承载于板上。将培养的细胞悬浊液(细胞数为25000个)添加至过滤器上表面，进一步以37℃培养3小时后，去除过滤器上表面的细胞。取出过滤器并使其干燥后，使用DiffQuik染色液(16920、Sysmex公司制)，对在过滤器的下表面游走的细胞进行染色。测定过滤器的吸光度(570nm)，使用EXSAS(7.6.0版本、Arm Cystex公司制)，利用非线性回归分析来求出LPA的细胞游走活性被阻碍50％时的试验化合物浓度(IC50)。
本试验中，本发明的化合物示出优异的活性，例如，实施例1～15的化合物的IC50值为200nM以下。
[试验例3]
小鼠LPA诱发组胺游离试验
小鼠LPA诱发组胺游离试验按照Swaney等的方法(The Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics，336(2011)693-700页)来进行。试验化合物悬浮于0.5％甲基纤维素溶液(133-14255、和光纯药工业株式会社制)，对雄性CD1小鼠(体重为30～40g、Charles River Laboratories International，Inc.供给)以10mL/kg的用量进行经口给予。给予4小时后从尾静脉给予(每只小鼠为300μg)溶解于包含0.1％BSA的PBS中的LPA(857130P、Avanti公司制)。将小鼠立即使用异氟醚进行麻醉，自给予LPA起2分钟后，从静脉采取血液。血液转移至包含EDTA的试验管中，以4℃、2，000×g离心分离10分钟，得到血浆。
血浆中的组胺浓度用EIA试剂盒(62HTMPEB、Cisbio Bioassays公司制)进行测定。
根据给予了试验化合物的小鼠血浆中的组胺浓度，对于每个个体算出相对于0.5％甲基纤维素溶液给予组的抑制率(％)，将示出抑制率为80％以上的个体的比例示作有效率(％)。
本试验中，本发明的化合物表现出优异的活性，通过10mg/kg的给予、例如实施例1～15的化合物的有效率为50％以上。
[试验例4]
博来霉素诱发肺纤维化模型
对小鼠给予盐酸博来霉素(日本化药株式会社制)，制作肺纤维化模型。试验化合物从博来霉素给予起始日开始每天经口给予。进行博来霉素处置后，在第3天-第42天在异氟醚麻醉下采取肺泡清洗液(BALF)或肺。BALF以800×g离心分离10分钟，得到上清。上清使用DC protein assay kit(500-0114、Biorad公司制)测定蛋白质量，使用Sircol solblecollagen assay kit(S111、Biocolor公司制)测定胶原量。进而，使用ELISA法测定上清中的与炎症、纤维化相关的生物标记。关于肺，测定湿重量后，改变Woessner方法(Archivesof Biochemistry and Biophysics，93(1961)440-447页)来测定组织中的羟基脯氨酸量。肺的一部分用10％中性缓冲福尔马林进行固定，观察病理组织学的变化。结果使用EXSAS(7.6.0版本、Arm Cystex公司制)进行统计学分析。
[试验例5]
单侧输尿管结扎(UUO)肾纤维化模型
将小鼠用异氟醚麻醉后，切开腹部。将左侧输尿管用纱线结扎，制作UUO模型。试验化合物从UUO制作日开始每天经口给予。制作UUO后，在第8、14或21天摘出肾脏，测定湿重量。从肾脏的一部分提取RNA，通过定量PCR法来测定纤维化的标记基因的表达量。此外，测定肾组织中的羟基脯氨酸量或胶原量。结果使用EXSAS进行统计学分析。
[试验例6]
四氯化碳(CCl4)诱发肝纤维化模型
对小鼠每周给予2次经稀释的CCl4(035-01273、和光纯药工业株式会社制)，制作肝纤维化模型。试验化合物从CCl4给予起始日开始每天经口给予。在给予开始CCl4后第3天-第28天在异氟醚麻醉下采取肝脏，测定湿重量。从肝脏的一部分提取RNA，通过定量PCR法测定纤维化的标记基因的表达。进而，测定肝组织中的羟基脯氨酸量或胶原量。肝脏的一部分用10％中性缓冲福尔马林固定，观察病理组织学的变化。结果使用EXSAS进行统计学分析。
[试验例7]
大鼠非醇性脂肪性肝炎(NASH)模型
对大鼠施与蛋氨酸/胆碱缺乏(MCD)饵食，制作NASH模型。使大鼠自由摄取普通饵食或者MCD饵食20星期。试验化合物从开始施与MCD饵食日开始每天经口给予。饲养20星期后，在异氟醚麻醉下采取肝脏，测定湿重量。从肝脏的一部分提取RNA，通过定量PCR法来测定纤维化的标记基因的表达。进而测定肝组织中的羟基脯氨酸量或胶原量。肝脏的一部分用10％中性缓冲福尔马林固定，观察病理组织学的变化。结果使用EXSAS进行统计学分析。
[试验例8]
小鼠非醇性脂肪性肝炎(NASH)模型
作为NASH模型，使用STAM(注册商标)小鼠(Stelic Reclaimed Medical ScienceLaboratory制)。STAM(注册商标)小鼠如下制作：对2天龄的雄小鼠在背部皮下1次给予链脲霉素(Sigma-Aldrich公司制)200μg，自出生后4周龄起利用高脂肪饵食(High Fat Diet32、CLEA Japan，Inc.制)进行饲养，从而制作(Medical Molecular Morphology，46(2013)141-152页)。
试验化合物从5周龄或6周龄起每天经口给予。在9周龄或10周龄时在麻醉下采取血液和肝脏，对血液实施生物化学检查。肝脏测定湿重量后，从一部分提取RNA，通过定量PCR法来测定炎症和纤维化的标记基因的表达。进而，测定肝组织中的羟基脯氨酸量或胶原量。由肝脏的一部分制作石蜡切片或者冷冻切片，实施病理组织学的检查，测定NAFLDActivity score、Fibrosis area或者Inflammation area。结果使用EXSUS(8.0版本、CACEXICARE Corporation.制)或Prism 4(GraphPad Software公司制)进行统计学分析。
[试验例9]
小鼠非醇性脂肪性肝炎(NASH)模型
利用缺乏胆碱且含有0.1％蛋氨酸的高脂肪食(A06071302、Research dietcompany制)来饲养小鼠，制作NASH模型(International Journal of ExperimentalPathology，94(2013)93-103页)。
试验化合物自CDAHFD施与起始日起每天经口给予。在8～12星期后，在异氟醚麻醉下采取肝脏，测定湿重量。从肝脏的一部提取RNA，通过定量PCR法来测定炎症和纤维化的标记基因的表达。进而，测定肝组织中的羟基脯氨酸量或胶原量。将肝脏的一部分用10％中性缓冲福尔马林固定，观察病理组织学的变化。结果使用EXSUS(8.0版本、CAC EXICARECorporation.制)进行统计学分析。
[试验例10]
猴药物动态试验
对于从试验前一天的傍晚开始绝食的食蟹猕猴，从鼻腔向胃内插入一次性导管，使用注射筒，将制备成10mg/2mL的含有化合物的0.5％甲基纤维素悬浊液或溶液以2ml/kg的给予量进行单次经口给予。在给予前、给予后的15、30分钟、1、2、4、8、12和24小时，使用注射筒从大腿静脉进行采血。向采取的血液中添加EDTA-2K，进行离心分离(4℃、1710×g、3000rpm、15分钟)而得到血浆。向所得血浆中添加乙腈，进行除蛋白前处理(血浆50μL+乙腈200μL混和)和过滤器(PTFE、0.2μm)过滤后，利用LC-MS/MS(AB SCIEX社3200QTrap和岛津制作所的LC-20A或LC-30A系列)测定血浆中的化合物浓度。根据所得血浆中的浓度变化，利用Phoenix WinNonlin(CERTARA公司)算出AUC(血药浓度-时间曲线下的面积)。
根据前述试验例2和3的结果，本发明的α位卤素取代噻吩化合物的盐具有LPA受体拮抗作用，尤其是作为伴有纤维化的疾病、免疫/炎症性疾病、中枢/末梢神经系疾病、泌尿系统疾病、癌相关疾病的治疗药和/或预防药(优选为治疗药)是有用的。
[制剂例1]硬胶囊剂
向标准二分式硬明胶胶囊中填充粉末状的实施例化合物的盐(100mg)、乳糖(150mg)、纤维素(50mg)和硬脂酸镁(6mg)，制造硬胶囊，清洗后进行干燥。
[制剂例2]软胶囊剂
将大豆油、橄榄油之类的消化性油状物与实施例化合物的盐的混合物以含有100mg活性成分的方式注入至明胶中，制造软胶囊，清洗后进行干燥。
[制剂例3]片剂
使用实施例化合物的盐(100mg)、胶体二氧化硅(0.2mg)、硬脂酸镁(0.2mg)、微晶纤维素(0.2mg)、淀粉(0.2mg)和乳糖(98.8mg)，按照制剂学领域中公知的方法来制造片剂。所得片剂可根据需要实施包衣。
产业上的可利用性
本发明的通式(I)所示的α位卤素取代噻吩化合物的盐在强效的LPA受体拮抗作用、药效的持续性、溶解性等方面具有优异的性质，作为药物(伴有纤维化的疾病、免疫/炎症性疾病、中枢/末梢神经系疾病、泌尿系统疾病、癌相关疾病的治疗药和/或预防药)是有用的。

Claims (15)

1.一种盐，其用通式(I)表示：
式(I)中，
R表示氢原子或甲氧基，
X表示卤素原子，
A选自由下述基团组成的组，
M表示碱金属或碱土金属，
n在M为碱金属时表示1、在M为碱土金属时表示2。
2.根据权利要求1所述的盐，其中，碱金属或碱土金属为钠、钾或钙。
3.(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基]环丙烷羧酸的碱金属或碱土金属的盐。
4.根据权利要求3所述的盐，其中，碱金属或碱土金属为钠、钾或钙。
5.(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸的碱金属或碱土金属的盐。
6.根据权利要求5所述的盐，其中，碱金属或碱土金属为钠、钾或钙。
7.(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸的碱金属或碱土金属的盐。
8.根据权利要求7所述的盐，其中，碱金属或碱土金属为钠、钾或钙。
9.(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸的碱金属或碱土金属的盐。
10.根据权利要求9所述的盐，其中，碱金属或碱土金属为钠、钾或钙。
11.(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯]-4-基}环丙烷羧酸的碱金属或碱土金属的盐。
12.根据权利要求11所述的盐，其中，碱金属或碱土金属为钠、钾或钙。
13.一种LPA受体拮抗剂，其含有权利要求1～12中任一项所述的盐作为有效成分。
14.一种药物组合物，其含有权利要求1～12中任一项所述的盐作为有效成分。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其用于治疗或预防伴有纤维化的疾病、免疫/炎症性疾病、中枢/末梢神经系疾病、泌尿系统疾病、癌相关疾病。
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