CN102458579A - 吡嗪并氧氮杂*衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有血清素5-HT2C受体激活作用的化合物，其用于下泌尿道病症、肥胖症和癌症。本发明还提供了式(I0)代表的化合物或其盐：其中每个符号如说明书中所定义。

Description

吡嗪并氧氮杂*衍生物
本发明的技术领域
本发明涉及吡嗪并氧氮杂
Figure BPA00001514104400012
衍生物，其具有优异的血清素5-HT2C受体激活作用，并且用作预防或治疗下泌尿道症状、肥胖症和/或器官脱垂等等。
(本发明的背景)
血清素5-HT2C受体是生物递质血清素的一种受体，其主要分布在中枢神经系统中，并控制许多体内生理功能。代表性的实例是控制食欲。使用啮齿类的研究已经证明：刺激中枢性血清素5-HT2C受体可以降低进食行为，导致体重降低。还报道说，同样在人中，给予血清素5-HT2C受体活化剂，可以抑制食欲和降低体重(参见非专利文献1)。另外，在使用血清素5-HT2C受体活化剂的大鼠试验中已经证明：刺激中枢性血清素5-HT2C受体，可以抑制抑郁相关的行为(参见非专利文献2)，并且还报道对于许多中枢神经疾病例如焦虑等等是有效的(参见非专利文献3)。血清素5-HT2C受体还在副交感神经核以及骶脊髓的运动神经元中高度表达，并且认为其控制外围神经系统功能(参见非专利文献4)。已经报道，当给予大鼠血清素5-HT2C受体活化剂时，可以诱导阴茎勃起(参见非专利文献5)，并且尿道阻力提高(参见专利文献1)；所有这些作用是刺激骶脊髓中的血清素5-HT2C受体的结果。对于血清素5-HT2C受体活化剂，许多临床应用是可能的，特别期望用于抗肥胖剂、抗抑郁剂、抗焦虑药物、治疗男性勃起功能障碍的药物以及治疗应激性尿失禁的药物，等等。
另外，血清素5-HT2C受体活化剂用作预防或治疗由于盆底肌肉变弱器官从正常位置脱垂所引起的疾病，例如，器官脱垂(例如，骨盆器官脱垂，生殖器脱垂，子宫脱垂，膀胱脱垂，直肠脱垂，尿道脱垂，尿道高度移动，肠疝，脱肛，膀胱突出，会阴体撕裂，盆底疝等等)(参见，例如，专利文献2)。
“骨盆器官脱垂”是阴道前壁、阴道后壁、子宫、子宫切除之后的阴道残端或膀胱下降并突出于阴道口的疾病，进一步地，直肠脱垂的特点在于：从直肠的肛区下降和突出的症状。另外，膀胱突出和肠疝是膀胱和小肠下降并突出于阴道口的疾病(参见，例如，非专利文献6和非专利文献7)。当由于扭伤或携带重负载等等而短暂地造成腹压升高时，这种下降变得显著。这些疾病在分娩、衰老和肥胖(统称危险因素)的女性中是普遍的，一个提出的原因是支撑盆腔内器官(包括膀胱等)的盆底肌肉、筋膜和围脏结缔组织变弱。盆底肌肉是以吊床样方式与骨盆连在一起的骨骼肌，持续不断地保持一定收缩，并从下面承载骨盆中的器官。在骨盆器官脱垂、直肠脱垂、膀胱突出和肠疝中，据报道，器官重量变得无法忍受，这是因为这些盆底肌肉变弱，导致盆腔内器官和直肠的下降(参见，例如，非专利文献6和非专利文献7)；认为当腹压异常升高时，升高的压力变得无法忍受，并且突出变得更显著。另一方面，已经报道说，当腹压升高时，挤压膀胱，通过膀胱-脊髓-盆底肌肉和尿道的反射导致盆底肌肉和尿道括约肌收缩，升高尿道内压，由此防止尿失禁(参见，例如，非专利文献8)。类似地，一旦腹压升高，盆底肌肉反射性地收缩，不但防止尿失禁、而且防止盆腔内器官(包括膀胱、小肠)的下降(参见，例如，专利文献2)。当在这种反射路径或盆底肌肉中存在紊乱时，不能获得盆底肌肉的足够收缩，并且对于盆腔内器官(包括膀胱、小肠)的支撑变得不充分。器官脱垂是由于盆底肌肉的收缩强度不足而造成的盆底器官(尿路，膀胱，子宫，小肠，直肠等等)等等从阴道口或直肠管口突出在外的疾病。根据突出器官的种类，器官脱垂包括下列形式：直肠脱垂，子宫脱垂，尿道脱垂，膀胱突出，肠疝，等等。
已知缩合的杂环化合物具有血清素5-HT2C受体激活作用(参见，例如，专利文件3和4)。另外，众所周知，与血清素5-HT2C受体结合的化合物可有效用于治疗应激性尿失禁等等(例如，参见专利文件5-9)。
此外，缩合的杂环化合物(例如苯并二氮杂
Figure BPA00001514104400021
化合物，吡啶并氧氮杂
Figure BPA00001514104400022
化合物等等)也是已知的(参见，例如，专利文件10和11)。
[现有技术]
[专利文件]
专利文献1：WO04/096196
专利文献2：WO07/132841
专利文献3：WO02/040457
专利文献4：WO08/108445
专利文献5：WO02/083863
专利文献6：WO03/097636
专利文献7：WO04/000829
专利文献8：WO04/000830
专利文献9：WO02/008178
专利文献10：WO04/067008
专利文献11：JP-A-2006-056881
[非专利文献]
非专利文献1：Expert Opinion on Investigational Drugs，2006，vol.15，p.257-266
非专利文献2：J.Pharmacol.Exp.Ther.，1998，vol.286，p.913-924
非专利文献3：Pharmacology Biochemistry Behavior，2002，vol.71，p.533-554
非专利文献4：Neuroscience，1999，vol.92，p.1523-1537
非专利文献5：Eur.J.Pharmacol.，2004，vol.483，p.37-43
非专利文献6：Lancet，2007，vol.369，p.1027-38
非专利文献7：European Urology，2007，vol.51，p.884-886
非专利文献8：American Journal of Physiology Renal Physiology，2004，vol.287，p.F434-441
本发明的公开
本发明解决的问题
还需要开发具有血清素5-HT2C受体激活作用的化合物，其用作预防或治疗下泌尿道症状、肥胖症和/或器官脱垂等等，并且在受体选择性、效果、持续作用时间、特异性、低毒性等等方面具有优异的性能。
本发明的目的在于提供具有血清素5-HT2C受体激活作用等等的吡嗪并氧氮杂
Figure BPA00001514104400031
衍生物(其具有不同于已知化合物(包括上述化合物)的化学结构)和含有该吡嗪并氧氮杂
Figure BPA00001514104400032
衍生物的药剂，该药剂用于预防或治疗疾病，例如下泌尿道症状、肥胖症和/或器官脱垂等等。
解决问题的方法
本发明人进行了深入的研究，试图解决上述问题，并且发现下式(I0)所代表的化合物或其盐具有优异的血清素5-HT2C受体激活作用，并且进一步研究，导致本发明的完成。
因此，本发明涉及
[1]式(I0)所代表的化合物或其盐[在下文有时称为化合物(I0)]
其中
R1′是
(1)任选被C1-6烷基取代的吗啉基，
(2)任选被C1-6烷基取代的哌啶基，
(3)任选被C1-6烷基取代的吡咯烷基，其中C1-6烷基任选被C1-6烷氧基取代，
(4)任选被C1-6烷基取代的吡咯基，
(5)任选被C1-6烷基取代的咪唑基，
(6)任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：
(a)任选被选自C3-6环烷基和苯基的取代基取代的C1-6烷基，和
(b)C3-6环烷基，
(7)C1-6烷基硫基，
(8)任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，
(9)C3-6环烷基，或
(10)C3-6环烯基；
R2′是氢原子或任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；和
R3′是氢原子、卤素原子或C1-6烷基；
[2]上述[1]的化合物，其中R1′是
(1)任选被C1-6烷基取代的吗啉基，
(2)被C1-6烷基取代的哌啶基，
(3)被C1-6烷基取代的吡咯烷基，其中C1-6烷基任选被C1-6烷氧基取代，
(4)被C1-6烷基取代的吡咯基，
(5)被C1-6烷基取代的咪唑基，
(6)任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：
(a)任选被选自C3-6环烷基和苯基的取代基取代的C1-6烷基，和
(b)C3-6环烷基，
(7)C1-6烷基硫基，
(8)任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，
(9)C3-6环烷基，或
(10)C3-6环烯基；
[3]式(I)代表的化合物或其盐[在下文有时称为化合物(I)]：
Figure BPA00001514104400051
其中
R1是任选被C1-6烷基取代的吗啉代，二(C1-6烷基)氨基，任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，C3-6环烷基或C3-6环烯基；和
R2是氢原子或C1-6烷基；
[4]上述[3]的化合物或其盐，其中R1是任选被C1-6烷基取代的吗啉代，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
[5]上述[3]的化合物或其盐，其中R1是任选被选自甲基和乙基的取代基取代的吗啉代，N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基，异丙氧基和环丙基；和
R2是氢原子或甲基；
[6]3-(1-甲基乙氧基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400052
或其盐；
[7]3-(3-甲基吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400053
或其盐；
[8]6-甲基-3-(吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400054
或其盐；
[9]6-甲基-3-(3-甲基吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400055
或其盐；
[10]N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400061
-3-胺或其盐；
[11]3-(3-乙基吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400062
或其盐；
[12]3-环丙基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400063
或其盐；
[13]3-(2-甲基哌啶-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400064
或其盐；
[14]3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400065
或其盐；
[15]上述[1]-[14]中任一项的化合物或其盐的前药；
[16]包含上述[1]-[14]中任一项的化合物或其盐或其前药的药物；
[17]上述[16]的药物，其是血清素5-HT2C受体活化剂；
[18]上述[16]的药物，其是预防或治疗下泌尿道症状、肥胖症和/或器官脱垂的药物；
[19]预防或治疗哺乳动物的下泌尿道症状、肥胖症和/或器官脱垂的方法，该方法包括：给予该哺乳动物有效量的上述[1]-[14]中任一项的化合物或其盐或其前药；
[20]上述[1]-[14]中任一项的化合物或其盐或其前药用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗下泌尿道症状、肥胖症和/或器官脱垂；
等等。
本发明的效果
由于化合物(I0)或其前药具有优异的血清素5-HT2C受体激活作用，所以它用作预防或治疗任何血清素5-HT2C相关疾病的安全药物，所述疾病，例如，下泌尿道症状、肥胖症和/或器官脱垂等等。
[实施本发明的方式]
下面详细说明化合物(I0)中的每个符号的定义。
除非另作说明，否则在本说明书中的“C1-6烷基”是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等等。
除非另作说明，否则，在本说明书中的“C1-6烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基等等。
除非另作说明，否则，在本说明书中的“C3-6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。
R1′的“任选被C1-6烷基取代的吗啉基”中的“吗啉基”可以被任意数目的选自上述“C1-6烷基”的取代基取代。对“C1-6烷基”的数目没有限制，只要取代是可行的即可，并且优选1至3个(更优选1或2个，特别优选1个)。当存在两个或更多个“C1-6烷基”时，它们可以相同或不同。
对于“任选被C1-6烷基取代的吗啉基”，优选任选被1至3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷基取代的吗啉基，更优选任选被1或2个(优选1个)C1-4烷基(优选甲基、乙基)取代的吗啉基(优选吗啉代)，更优选吗啉代、甲基吗啉代(优选3-甲基吗啉代)和乙基吗啉代(优选3-乙基吗啉代)。
在其它实施方案中，对于“任选被C1-6烷基取代的吗啉基”，优选任选被C1-6烷基取代的吗啉代。
R1′的“任选被C1-6烷基取代的哌啶基”中的“哌啶基”可以被任意数目的选自上述“C1-6烷基”的取代基取代。对“C1-6烷基”的数目没有限制，只要取代是可行的即可，并且优选1至3个(更优选1或2个，特别优选1个)。当存在两个或更多个“C1-6烷基”时，它们可以相同或不同。
对于“任选被C1-6烷基取代的哌啶基”，优选任选被1至3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷基取代的哌啶基，更优选任选被1或2个(优选1个)C1-4烷基(优选甲基)取代的哌啶基(优选哌啶子基)，更优选甲基哌啶子基(优选2-甲基哌啶子基)。
在其它实施方案中，对于“任选被C1-6烷基取代的哌啶基”，优选被C1-6烷基取代的哌啶基，更优选被1至3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷基取代的哌啶基，更优选被1或2个(优选1个)C1-4烷基(优选甲基)取代的哌啶基(优选哌啶子基)。
R1′的“任选被C1-6烷基(其任选被C1-6烷氧基取代)取代的吡咯烷基”的“吡咯烷基”可以被任意数目的选自“任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基”的取代基取代。本文中，“任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基”是任选被任何数量(优选1至3个，更优选1或2个，更优选1个)的选自上述“C1-6烷氧基”的取代基取代的上述“C1-6烷基”。当存在两个或更多个“C1-6烷氧基”时，它们可以相同或不同。
对于“吡咯烷基”可以具有的“任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基”的数目没有限制，只要取代是可行的即可，并且优选1至3个(更优选1或2个，特别优选1个)。当存在两个或更多个“任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基”时，它们可以相同或不同。
对于“任选被C1-6烷基(其任选被C1-6烷氧基取代)取代的吡咯烷基”，优选任选被1至3个(优选1或2个，更优选1个)“C1-6烷基(其任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷氧基取代)”取代的吡咯烷基，更优选任选被1或2个(优选1个)“C1-4烷基(优选甲基)(其任选被1或2个(优选1个)C1-4烷氧基(优选甲氧基)取代)”取代的吡咯烷基(优选1-吡咯烷基)，更优选甲基吡咯烷基(优选2-甲基吡咯烷-1-基)和(甲氧基甲基)吡咯烷基(优选2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)。
在其它实施方案中，对于“任选被C1-6烷基(其任选被C1-6烷氧基取代)取代的吡咯烷基”，优选被C1-6烷基(其任选被C1-6烷氧基取代)取代的吡咯烷基，更优选被1至3个(优选1或2个，更优选1个)“C1-6烷基(其任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷氧基取代)”取代的吡咯烷基，更优选被1或2个(优选1个)“C1-4烷基(优选甲基)(其任选被1或2个(优选1个)C1-4烷氧基(优选甲氧基)取代)”取代的吡咯烷基(优选1-吡咯烷基)。
R1′的“任选被C1-6烷基取代的吡咯基”的“吡咯基”可以被任意数目的选自上述“C1-6烷基”的取代基取代。对“C1-6烷基”的数目没有限制，只要取代是可行的即可，并且优选1至3个(更优选1或2个)。当存在两个或更多个“C1-6烷基”时，它们可以相同或不同。
对于“任选被C1-6烷基取代的吡咯基”，优选任选被1-3个(优选1或2个)C1-6烷基取代的吡咯基，更优选任选被1或2个C1-4烷基(优选甲基)取代的吡咯基(优选1-吡咯基)，更优选二甲基吡咯基(优选2，5-二甲基吡咯-1-基)。
在其它实施方案中，对于“任选被C1-6烷基取代的吡咯基”，优选被C1-6烷基取代的吡咯基，更优选被1至3个(优选1或2个)C1-6烷基取代的吡咯基，更加优选被1或2个C1-4烷基(优选甲基)取代的吡咯基(优选1-吡咯基)。
R1′的“任选被C1-6烷基取代的咪唑基”中的“咪唑基”可以被任意数目的选自上述“C1-6烷基”的取代基取代。对“C1-6烷基”的数目没有限制，只要取代是可行的即可，并且优选1至3个(更优选1或2个，特别优选1个)。当存在两个或更多个“C1-6烷基”时，它们可以相同或不同。
对于“任选被C1-6烷基取代的咪唑基”，优选任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷基取代的咪唑基，更优选任选被1或2个(优选1个)C1-4烷基(优选甲基)取代的咪唑基(优选1-咪唑基)，更加优选甲基咪唑基(优选2-甲基咪唑-1-基)。
在其它实施方案中，对于“任选被C1-6烷基取代的咪唑基”，优选被C1-6烷基取代的咪唑基，更优选被1至3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷基取代的咪唑基，更优选被1或2个(优选1个)C1-4烷基(优选甲基)取代的咪唑基(优选1-咪唑基)。
R1′的“任选被1或2个选自(a)C1-6烷基(其任选被选自C3-6环烷基和苯基的取代基取代)和(b)C3-6环烷基的取代基取代的氨基”的“氨基”，可以被1或2个选自下列的取代基取代：(a)任选被任何数量(优选1至3个，更优选1或2个，更优选1个)的选自上述“C3-6环烷基”和苯基的取代基取代的上述“C1-6烷基”，和(b)上述“C3-6环烷基”。当存在两个或更多个取代基时，它们可以相同或不同。
对于“任选被1或2个选自(a)C1-6烷基(其任选被选自C3-6环烷基和苯基的取代基取代)和(b)C3-6环烷基的取代基取代的氨基”，优选任选被1或2个选自(a)C1-6烷基(其任选被1至3个(优选1或2个，更优选1个)选自C3-6环烷基和苯基的取代基取代)和(b)C3-6环烷基的取代基取代的氨基，更优选任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：(a)任选被1至3个(优选1或2个，更优选1个)选自C3-6环烷基(优选环丙基)和苯基的取代基取代的C1-4烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基)，和(b)C3-6环烷基(优选环丁基)，更优选氨基、N-(1-甲基乙基)氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-甲基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-环丙基甲基-N-甲基氨基、N-(1-甲基乙基)-N-(苯基甲基)氨基和N-环丁基-N-甲基氨基。
在其它实施方案中，对于“任选被1或2个选自(a)C1-6烷基(其任选被选自C3-6环烷基和苯基的取代基取代)和(b)C3-6环烷基的取代基取代的氨基”，优选“二(C1-6烷基)氨基”。
R1′的“C1-6烷基硫基”的例子包括：甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、1-乙基丙基硫基、己基硫基、异己基硫基、1，1-二甲基丁基硫基、2，2-二甲基丁基硫基、3，3-二甲基丁基硫基、2-乙基丁基硫基等等。
对于“C1-6烷基硫基”，优选C1-4烷基硫基，更优选异丙基硫基。
R1′的“任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基”中的“C1-6烷氧基”可以被任意数目的选自上述“C3-6环烷基”的取代基取代。对“C3-6环烷基”的数目没有限制，只要取代是可行的即可，并且优选1至3个(更优选1或2个，特别优选1个)。当存在两个或更多个“C3-6环烷基”时，它们可以相同或不同。
对于“任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基”，优选任选被1-3个(更优选1或2个，特别优选1个)C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，更优选任选被1或2个(优选1个)C3-6环烷基(优选环丙基)取代的C1-4烷氧基(优选乙氧基、异丙氧基)，更优选环丙基乙氧基(优选1-环丙基乙氧基)和异丙氧基。
对于R1′的“C3-6环烷基”，优选环丙基和环戊基。
R1′的“C3-6环烯基”的例子包括环丙烯基(例如，1-环丙烯-1-基、2-环丙烯-1-基)、环丁烯基(例如，1-环丁烯-1-基、2-环丁烯-1-基)、环戊烯基(例如，1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如，1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)等等。
对于“C3-6环烯基”，优选环戊烯基，更优选1-环戊烯-1-基。
R1′优选是
(1)任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷基取代的吗啉基，
(2)任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷基取代的哌啶基，
(3)任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)“C1-6烷基(其任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷氧基取代)”取代的吡咯烷基，
(4)任选被1-3个(优选1或2个)C1-6烷基取代的吡咯基，
(5)任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷基取代的咪唑基，
(6)任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：
(a)任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)选自C3-6环烷基和苯基
的取代基取代的C1-6烷基，和
(b)C3-6环烷基，
(7)C1-6烷基硫基，
(8)任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，
(9)C3-6环烷基，或
(10)C3-6环烯基，
更优选
(1)任选被1或2个(优选1个)C1-4烷基(优选甲基、乙基)取代的吗啉基(优选吗啉代)，
(2)任选被1或2个(优选1个)C1-4烷基(优选甲基)取代的哌啶基(优选哌啶子基)，
(3)任选被1或2个(优选1个)“C1-4烷基(优选甲基)(其任选被1或2个(优选1个)C1-4烷氧基(优选甲氧基)取代)”取代的吡咯烷基(优选1-吡咯烷基)，
(4)任选被1或2个C1-4烷基(优选甲基)取代的吡咯基(优选1-吡咯基)，
(5)任选被1或2个(优选1个)C1-4烷基(优选甲基)取代的咪唑基(优选1-咪唑基)，
(6)任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：
(a)任选被1或2个(优选1个)选自C3-6环烷基(优选环丙基)和苯基的
取代基取代的C1-4烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基)，和
(b)C3-6环烷基(优选环丁基)，
(7)C1-4烷基硫基，
(8)任选被1或2个(优选1个)C3-6环烷基(优选环丙基)取代的C1-4烷氧基(优选乙氧基、异丙氧基)，
(9)C3-6环烷基，或
(10)C3-6环烯基，
更优选
(1)吗啉代、甲基吗啉代(优选3-甲基吗啉代)或乙基吗啉代(优选3-乙基吗啉代)，
(2)甲基哌啶子基(优选2-甲基哌啶子基)，
(3)甲基吡咯烷基(优选2-甲基吡咯烷-1-基)或(甲氧基甲基)吡咯烷基(优选2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)，
(4)二甲基吡咯基(优选2，5-二甲基吡咯-1-基)，
(5)甲基咪唑基(优选2-甲基咪唑-1-基)，
(6)氨基，N-(1-甲基乙基)氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-甲基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-环丙基甲基-N-甲基氨基、N-(1-甲基乙基)-N-(苯基甲基)氨基或N-环丁基-N-甲基氨基，
(7)异丙基硫基，
(8)环丙基乙氧基(优选1-环丙基乙氧基)或异丙氧基，
(9)环丙基或环戊基，或
(10)环戊烯基(优选1-环戊烯-1-基)。
在另一个实施方案中，R1′优选是
(1)任选被C1-6烷基取代的吗啉基，
(2)被C1-6烷基取代的哌啶基，
(3)被C1-6烷基取代的吡咯烷基，其中C1-6烷基任选被C1-6烷氧基取代，
(4)被C1-6烷基取代的吡咯基，
(5)被C1-6烷基取代的咪唑基，
(6)任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：
(a)任选被选自C3-6环烷基和苯基的取代基取代的C1-6烷基，和
(b)C3-6环烷基，
(7)C1-6烷基硫基，
(8)任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，
(9)C3-6环烷基，或
(10)C3-6环烯基，
更优选
(1)任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷基取代的吗啉基，
(2)被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷基取代的哌啶基，
(3)被1-3个(优选1或2个，更优选1个)“C1-6烷基(其任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷氧基取代)”取代的吡咯烷基，
(4)被1-3个(优选1或2个)C1-6烷基取代的吡咯基，
(5)被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷基取代的咪唑基，
(6)任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：
(a)任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)选自C3-6环烷基和苯基的取代基取代的C1-6烷基，和
(b)C3-6环烷基，
(7)C1-6烷基硫基，
(8)任选被1至3个(优选1或2个，更优选1个)C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，
(9)C3-6环烷基，或
(10)C3-6环烯基，
更优选
(1)任选被1或2个(优选1个)C1-4烷基(优选甲基、乙基)取代的吗啉基，
(2)被1或2个(优选1个)C1-4烷基(优选甲基)取代的哌啶基(优选哌啶子基)，
(3)被1或2个(优选1个)“C1-4烷基(优选甲基)(其任选被1或2个(优选1个)C1-4烷氧基(优选甲氧基)取代)”取代的吡咯烷基(优选1-吡咯烷基)，
(4)被1或2个C1-4烷基(优选甲基)取代的吡咯基(优选1-吡咯基)，
(5)被1或2个(优选1个)C1-4烷基(优选甲基)取代的咪唑基(优选1-咪唑基)，
(6)任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：
(a)任选被1或2个(优选1个)选自C3-6环烷基(优选环丙基)和苯基的
取代基取代的C1-4烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基)，和
(b)C3-6环烷基(优选环丁基)，
(7)C1-4烷基硫基，
(8)任选被1或2个(优选1个)C3-6环烷基(优选环丙基)取代的C1-4烷氧基(优选乙氧基、异丙氧基)，
(9)C3-6环烷基，或
(10)C3-6环烯基。
另外，在另一个实施方案中，优选R1′是任选被C1-6烷基取代的吗啉代，二(C1-6烷基)氨基，任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，C3-6环烷基或C3-6环烯基。
R2′的“任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”可以被任意数目的选自上述“C1-6烷氧基”的取代基取代。对“C1-6烷氧基”的数目没有限制，只要取代是可行的即可，并且优选1至3个(更优选1或2个，特别优选1个)。当存在两个或更多个“C1-6烷氧基”时，它们可以相同或不同。
对于“任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基”，优选任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选任选被1或2个(优选1个)C1-4烷氧基(优选甲氧基)取代的C1-4烷基(优选甲基)，更加优选甲基和甲氧基甲基。
R2′优选是氢原子或任选被1至3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选氢原子或任选被1或2个(优选1个)C1-4烷氧基(优选甲氧基)取代的C1-4烷基(优选甲基)，且更优选氢原子、甲基或甲氧基甲基。
在另一个实施方案中，R2′优选是氢原子或C1-6烷基。
优选R3′是氢原子、卤素原子(优选氯原子、溴原子)或C1-4烷基(优选甲基)，更优选氢原子。
对于化合物(I0)，
优选符合下列条件的化合物，其中R1′是
(1)任选被1至3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷基取代的吗啉基，
(2)任选被1至3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷基取代的哌啶基，
(3)任选被1至3个(优选1或2个，更优选1个)“C1-6烷基(其任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷氧基取代)”取代的吡咯烷基，
(4)任选被1至3个(优选1或2个)C1-6烷基取代的吡咯基，
(5)任选被1至3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷基取代的咪唑基，
(6)任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：
(a)任选被1至3个(优选1或2个，更优选1个)选自C3-6环烷基和苯基的取代基取代的C1-6烷基，和
(b)C3-6环烷基，
(7)C1-6烷基硫基，
(8)任选被1至3个(优选1或2个，更优选1个)C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，
(9)C3-6环烷基，或
(10)C3-6环烯基。
{优选
(1)任选被1或2个(优选1个)C1-4烷基(优选甲基、乙基)取代的吗啉基(优选吗啉代)，
(2)任选被1或2个(优选1个)C1-4烷基(优选甲基)取代的哌啶基(优选哌啶子基)，
(3)任选被1或2个(优选1个)“C1-4烷基(优选甲基)(其任选被1或2个(优选1个)C1-4烷氧基(优选甲氧基)取代)”取代的吡咯烷基(优选1-吡咯烷基)，
(4)任选被1或2个C1-4烷基(优选甲基)取代的吡咯基(优选1-吡咯基)，
(5)任选被1或2个C1-4烷基(优选1个)C1-4烷基(优选甲基)取代的咪唑基(优选1-咪唑基)，
(6)任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：
(a)任选被1或2个(优选1个)选自C3-6环烷基(优选环丙基)和苯基的取代基取代的C1-4烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基)，和
(b)C3-6环烷基(优选环丁基)，
(7)C1-4烷基硫基，
(8)任选被1或2个(优选1个)C3-6环烷基(优选环丙基)取代的C1-4烷氧基(优选乙氧基、异丙氧基)，
(9)C3-6环烷基，或
(10)C3-6环烯基。
[更优选
(1)吗啉代、甲基吗啉代(优选3-甲基吗啉代)或乙基吗啉代(优选3-乙基吗啉代)，
(2)甲基哌啶子基(优选2-甲基哌啶子基)，
(3)甲基吡咯烷基(优选2-甲基吡咯烷-1-基)或(甲氧基甲基)吡咯烷基(优选2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)，
(4)二甲基吡咯基(优选2，5-二甲基吡咯-1-基)，
(5)甲基咪唑基(优选2-甲基咪唑-1-基)，
(6)氨基、N-(1-甲基乙基)氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-甲基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-环丙基甲基-N-甲基氨基、N-(1-甲基乙基)-N-(苯基甲基)氨基或N-环丁基-N-甲基氨基，
(7)异丙基硫基，
(8)环丙基乙氧基(优选1-环丙基乙氧基)或异丙氧基，
(9)环丙基或环戊基，或
(10)环戊烯基(优选1-环戊烯-1-基)]}，
R2′是氢原子或任选被1至3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷氧基取代的C1-6烷基{优选氢原子或任选被1或2个(优选1个)C1-4烷氧基(优选甲氧基)取代的C1-4烷基(优选甲基)[更优选氢原子、甲基、甲氧基甲基]}，和
R3′是氢原子、卤素原子或C1-6烷基[优选氢原子、卤素原子(优选氯原子、溴原子)或C1-4烷基(优选甲基)]，或其盐。
在另一个实施方案中，对于化合物(I0)，
优选符合下列条件的化合物，其中R1′是
(1)任选被C1-6烷基取代的吗啉基，
(2)被C1-6烷基取代的哌啶基，
(3)被C1-6烷基取代的吡咯烷基，其中C1-6烷基任选被C1-6烷氧基取代，
(4)被C1-6烷基取代的吡咯基，
(5)被C1-6烷基取代的咪唑基，
(6)任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：
(a)任选被选自C3-6环烷基和苯基的取代基取代的C1-6烷基，和
(b)C3-6环烷基，
(7)C1-6烷基硫基，
(8)任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，
(9)C3-6环烷基，或
(10)C3-6环烯基。
{优选
(1)任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷基取代的吗啉基，
(2)被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷基取代的哌啶基，
(3)被1-3个(优选1或2个，更优选1个)“C1-6烷基(其任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷氧基取代)”取代的吡咯烷基，
(4)被1-3个(优选1或2个)C1-6烷基取代的吡咯基，
(5)被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷基取代的咪唑基，
(6)任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：
(a)任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)选自C3-6环烷基和苯基的取代基取代的C1-6烷基，和
(b)C3-6环烷基，
(7)C1-6烷基硫基，
(8)任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，
(9)C3-6环烷基，或
(10)C3-6环烯基。
[更优选
(1)任选被1或2个(优选1个)C1-4烷基(优选甲基、乙基)取代的吗啉基，
(2)被1或2个(优选1个)C1-4烷基(优选甲基)取代的哌啶基(优选哌啶子基)，
(3)被1或2个(优选1个)“C1-4烷基(优选甲基)(其任选被1或2个(优选1个)C1-4烷氧基(优选甲氧基)取代)”取代的吡咯烷基(优选1-吡咯烷基)，
(4)被1或2个C1-4烷基(优选甲基)取代的吡咯基(优选1-吡咯基)，
(5)被1或2个C1-4烷基(优选1个)C1-4烷基(优选甲基)取代的咪唑基(优选1-咪唑基)，
(6)任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：
(a)任选被1或2个(优选1个)选自C3-6环烷基(优选环丙基)和苯基的
取代基取代的C1-4烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基)，和
(b)C3-6环烷基(优选环丁基)，
(7)C1-4烷基硫基，
(8)任选被1或2个(优选1个)C3-6环烷基(优选环丙基)取代的C1-4烷氧基(优选乙氧基、异丙氧基)，
(9)C3-6环烷基，或
(10)C3-6环烯基]}，
R2′是氢原子或任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷氧基取代的C1-6烷基{优选氢原子或任选被1或2个(优选1个)C1-4烷氧基(优选甲氧基)取代的C1-4烷基(优选甲基)[更优选氢原子、甲基、甲氧基甲基]}，和
R3′是氢原子、卤素原子或C1-6烷基[优选氢原子、卤素原子(优选氯原子、溴原子)或C1-4烷基(优选甲基)]，或其盐。
对于化合物(I0)，优选下面实施例1-35中所描述的化合物或其盐，尤其优选
3-(1-甲基乙氧基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400181
或其盐(实施例2)，
3-(3-甲基吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400182
(优选3-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400183
)或其盐(实施例5)，
6-甲基-3-(吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400184
(优选(6S)-6-甲基-3-(吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400185
)或其盐(实施例6)，
6-甲基-3-(3-甲基吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400186
(优选(6S)-6-甲基-3-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂)或其盐(实施例7)，
N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400188
-3-胺或其盐(实施例8)，
3-(3-乙基吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400189
(优选3-[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA000015141044001810
)或其盐(实施例9)，
3-环丙基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA000015141044001811
或其盐(实施例10)，
3-(2-甲基哌啶-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA000015141044001812
或其盐(实施例12)，和
3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA000015141044001813
或其盐(实施例13)。
此外，在另一个实施方案中，对于化合物(I0)，优选化合物(I)。
下面详细说明式(I)中的每个符号的定义。
R1的“任选被C1-6烷基取代的吗啉代”中的“吗啉代”可以被任意数目的选自上述“C1-6烷基”的取代基取代。对“C1-6烷基”的数目没有限制，只要取代是可行的即可，并且优选1至3个(更优选1或2个，特别优选1个)。当存在两个或更多个“C1-6烷基”时，它们可以相同或不同。
对于“任选被C1-6烷基取代的吗啉代”，优选任选被选自甲基和乙基的取代基取代的吗啉代，更优选吗啉代、甲基吗啉代(例如3-甲基吗啉代)和乙基吗啉代(例如3-乙基吗啉代)。
R1的“二(C1-6烷基)氨基”的例子包括被选自上述“C1-6烷基”二取代的氨基。两个C1-6烷基可以相同或不同。
对于“二(C1-6烷基)氨基”，优选被相同或不同的C1-3烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)二取代的氨基，更优选N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基。
R1的“任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基”中的“C1-6烷氧基”，优选乙氧基、异丙氧基等等。
“C1-6烷氧基”可以被任意数目的选自上述“C3-6环烷基”的取代基取代。对“C3-6环烷基”的数目没有限制，只要取代是可行的即可，并且优选1至3个(更优选1或2个，尤其优选1个)。当存在两个或更多个“C3-6环烷基”时，它们可以相同或不同。
对于R1的“任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基”，优选可以分别被环丙基取代的乙氧基和异丙氧基，更优选1-环丙基乙氧基和异丙氧基。
对于R1的“C3-6环烷基”，优选环丙基和环戊基。
R1的“C3-6环烯基”的例子包括环丙烯基(例如，1-环丙烯-1-基、2-环丙烯-1-基)、环丁烯基(例如，1-环丁烯-1-基、2-环丁烯-1-基)、环戊烯基(例如，1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如，1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)等等。优选环戊烯基，更优选1-环戊烯-1-基。
R1优选是任选被选自甲基和乙基的取代基取代的吗啉代；被选自C1-3烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)的取代基二取代的氨基；乙氧基或异丙氧基，每个任选被环丙基取代；环丙基；环戊基；或环戊烯基。
R1更优选是吗啉代、甲基吗啉代(优选3-甲基吗啉代)、乙基吗啉代(优选3-乙基吗啉代)、N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基、1-环丙基乙氧基、异丙氧基、环丙基、环戊基或环戊烯基(优选1-环戊烯-1-基)。
在另一个实施方案中，R1优选是任选被C1-6烷基取代的吗啉代，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基或C3-6环烷基。
R1更优选是任选被选自甲基和乙基的取代基取代的吗啉代，N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基，异丙氧基或环丙基。
对于R2的“C1-6烷基”，优选甲基。
R2优选是氢原子或甲基。
对于化合物(I)，优选的化合物或其盐其中
R1是任选被选自甲基和乙基的取代基取代的吗啉代；被选自C1-3烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)的取代基二取代的氨基；乙氧基或异丙氧基，每个任选被环丙基取代；环丙基；环戊基；环戊烯基[优选吗啉代、甲基吗啉代(优选3-甲基吗啉代)、乙基吗啉代(优选3-乙基吗啉代)、N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基、1-环丙基乙氧基、异丙氧基、环丙基、环戊基、环戊烯基(优选1-环戊烯-1-基)；和
R2优选是氢原子或甲基。
在另一个实施方案中，对于化合物(I)，优选的化合物或其盐其中
R1是任选被C1-6烷基取代的吗啉代、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基[优选任选被选自甲基和乙基的取代基取代的吗啉代、N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基、异丙氧基或环丙基]；和
R2优选是氢原子或甲基。
对于化合物(I)，优选下面实施例1-11中的化合物或其盐，尤其优选
3-(1-甲基乙氧基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400201
或其盐(实施例2)，
3-(3-甲基吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400202
(优选3-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400203
)或其盐(实施例5)，
6-甲基-3-(吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400204
(优选(6S)-6-甲基-3-(吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400205
)或其盐(实施例6)，
6-甲基-3-(3-甲基吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂(优选(6S)-6-甲基-3-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400207
)或其盐(实施例7)，
N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400208
-3-胺或其盐(实施例8)，
3-(3-乙基吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400209
(优选3-[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂)或其盐(实施例9)，和
3-环丙基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂或其盐(实施例10)。
当化合物(I0)或(I)是盐时，盐的例子包括与无机碱形成的盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等等。
与无机碱形成的盐的优选例子包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐等等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等等；铝盐等等。
与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N′-二苄基乙二胺，等等。
与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。
与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等。
与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等。
与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列酸性氨基酸形成的盐：门冬氨酸、谷氨酸等等。
这些盐当中，优选可药用盐。
化合物(I0)或(I)可以是水合物、非水合物、溶剂合物和非溶剂合物的任一种。
用同位素(例如，2H、3H、14C、35S、125I等等)等等标记的化合物也包括在化合物(I0)和(I)的范围内。
另外，化合物(I0)或(I)的氘交换的化合物(其中1H变为2H(D))也包括在化合物(I0)或(I)范围内。
下面解释本发明的化合物(I0)和(I)的制备方法。
在每种下述制备方法中，可以使用盐形式的起始原料化合物和制备中间体。这种盐的例子包括与上述化合物(I0)和(I)等等的盐相似的那些盐。
另外，在每种制备方法中获得的制备中间体还可以以反应混合物或粗品形式直接使用。然而，在使用之前，可以按照已知的方法分离或纯化，例如相转移、浓缩、溶剂萃取、分馏、液体转化(liquid conversion)、结晶、重结晶、色谱等等。
此外，当每个式的化合物是商购的化合物时，这种产品可以原样使用。
可以例如按照下列方法A、方法B、方法C、方法D或与其类似的方法，制备本发明的化合物(I)。
在化合物(I)中，式(Ia)所代表的化合物(其中R1是C3-6环烷基或C3-6环烯基)或其盐(在下文有时称为化合物(Ia)，并且上述情况也适用于其它通式)可以例如按照如下所示的方法A或与其类似的方法来制备。
[方法A]
Figure BPA00001514104400221
其中pg是保护基；R1a是C3-6环烷基或C3-6环烯基；R1b是C3-6环烷基或C3-6环烯基；R2如以上所定义。
Pg“保护基”是通常用于肽合成的氨基-保护基等等，其不会不利地影响下面所解释的每个步骤反应的进展(例如，苄基、对甲氧苄基)等等，优选苄基。
步骤1
在该步骤中，化合物(IV)可以如下制备：使化合物(II)和化合物(III)进行还原胺化反应。
尽管该反应可以按照本身已知的方法进行[例如，在下列中所描述的方法：4th ed.，Jikken Kagaku Koza，vol.14，370页，等等]，但通常在还原剂的存在下进行，在必要时，在不会不利地影响该反应的溶剂的存在下进行。化合物(II)可以按照本身已知的方法[在下列中所描述的方法：Journal ofOrganometallic Chemistry，1991，vol.412，(No.3)，301页]或与其类似的方法制备。化合物(III)可以按照本身已知的方法[在下列中所描述的方法：Synthetic Communications，1994，vol.24，(No.10)，1415页]或与其类似的方法制备。
尽管所使用的化合物(III)的量根据溶剂种类及其它反应条件而变化，但每1mol化合物(II)，通常化合物(III)的量为大约1mol-大约10mol，优选大约1mol-大约5mol。
还原剂的例子包括：铝试剂(例如，氢化铝锂(LiAlH4)、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)、铝烷(AlH3)等等)、硼试剂(例如，硼烷(BH3)、9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)等等)等等。这些当中、优选硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。
尽管所使用的还原剂的量根据溶剂种类及其它反应条件而变化，但每1mol化合物(II)，通常还原剂的量为大约1mol-大约10mol，优选大约1mol-大约5mol。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇等等)、烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001514104400231
烷、二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸等等)等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
反应温度通常是大约-80℃至大约200℃，优选大约-80℃至大约100℃。
反应时间通常是大约0.1小时-大约100小时，优选大约0.5小时-大约24小时。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(IV)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。或者，不用分离就可以在下一个反应中使用化合物(IV)。
步骤2
在该步骤中，化合物(V)可以如下制备：使化合物(IV)进行分子内的关环反应。尽管该反应可以按照本身已知的方法进行，但通常在碱的存在下进行，在必要时，在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。
碱的例子包括：金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠等等)、无机碱(例如，碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾等等；碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等等)、有机碱(例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N，N-二甲苯胺、哒嗪、4-二甲基氨基吡啶等等)、碱金属二硅基胺化物(disilazide)(例如，六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾等等)，等等。这些当中，优选金属氢化物，例如氢化钾、氢化钠等等；碱金属醇化物，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等等；等等。
尽管所使用的碱的量根据溶剂种类及其它反应条件而变化，但每1mol化合物(IV)，通常碱的量为大约0.1mol-大约10mol，优选大约0.1mol-大约5mol。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001514104400241
烷、二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等等)、亚砜(例如，二甲亚砜等等)等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
反应温度通常是大约-50℃至大约200℃，优选大约-20℃至大约100℃。
反应时间根据化合物(IV)的种类、反应温度等等而变化，通常为大约0.1小时-大约100小时，优选大约0.5小时-大约24小时。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(V)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
步骤3
在该步骤中，如下制备化合物(VI)：使化合物(V)和式R1a-B(OH)2(其中R1a如以上所定义)所代表的化合物或其盐(在下文有时缩写为R1a-B(OH)2)进行偶合反应。
可以按照本身已知的方法进行该反应[例如，在下列中所描述的方法：Chemical Reviews，1995，vol.95，2457页，等等]，并且可以例如在过渡金属催化剂和碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。
每1mol化合物(V)，所使用的R1a-B(OH)2的量通常是大约1mol-大约10mol，优选大约1mol-大约5mol。
对于过渡金属催化剂，可以使用钯催化剂(例如，乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯等等)、镍催化剂(例如，氯化镍等等)，等等。在必要时，可以加入配体(例如，三苯基膦、三-叔丁基膦、三环丙基膦等等)、金属氧化物(例如，氧化铜、氧化银等等)等等可以用作助催化剂。
尽管所使用的过渡金属催化剂的量根据催化剂的种类而变化，但每1mol化合物(V)，通常过渡金属催化剂的量为大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约0.5mol。每1mol的化合物(V)，所使用的配体的量通常是大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约2mol。每1mol的化合物(V)，所使用的助催化剂的量通常是大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约2mol。
碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯、吡啶、N，N-二甲苯胺等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等等)、碱金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等等)、碱金属二硅基胺化物(例如，六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾等等)等等。这些当中，优选碱金属盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾等等；碱金属醇化物，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等等；有机胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺等等；等等。
每1mol的化合物(V)，所使用的碱的量通常是大约0.1mol-大约10mol，优选大约1mol-大约5mol。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯等等)、卤代烃(例如，氯仿、1，2-二氯乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、醚(例如，二甲氧基乙烷、四氢呋喃等等)、醇(例如，甲醇、乙醇等等)、非质子极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、水等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
反应温度通常是大约-10℃至大约200℃，优选大约0℃至大约150℃。
反应时间通常是大约0.5小时-大约48小时，优选大约0.5小时-大约16小时。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(VI)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。或者，不用分离就可以在下一个反应中使用化合物(VI)。
步骤4
在该步骤中，从化合物(VI)上脱除保护基，获得化合物(Ia)。
可以利用本身已知的反应作为保护基脱除方法或与其类似的方法来脱除保护基。
例如，当Pg是苄基时，可以利用催化氢化反应脱除保护基。催化氢化反应通常可以在氢气氛围下、在催化剂的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。当R1a是C3-6环烯基时，利用催化氢化反应，可以将其还原成C3-6环烷基。
催化剂的例子包括：钯(例如，钯碳、氢氧化钯-碳、氧化钯等等)、镍(例如，已经研发的镍催化剂等等)、铂(例如，氧化铂、铂碳等等)、铑(例如，铑碳等等)等等。
每1mol的化合物(VI)，所使用的催化剂的量通常是大约0.001-大约1mol，优选大约0.01mol-大约0.5mol。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等等)、烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯等等)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿等等)、醚(例如，二乙醚、二
Figure BPA00001514104400261
烷、四氢呋喃等等)、酯(例如，乙酸乙酯等等)、酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺等等)、羧酸(例如，乙酸等等)、水等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
进行该反应的氢气压力通常是大约1atm-大约50atm，优选大约1atm-大约10atm。
反应温度通常是大约0℃至大约150℃，优选大约20℃至大约100℃。
反应时间通常是大约5分钟-大约72小时，优选大约0.5小时-大约40小时。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(Ia)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
在化合物(I)中，化合物(Ib)(其中R1是任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基)可以按照如下所示的方法B或与其类似的方法来制备。
[方法B]
Figure BPA00001514104400271
其中R1c是任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷基。
步骤1
在该步骤中，使用式R1cOH所代表的化合物(其中R1c如以上所定义(在下文有时缩写为R1cOH))进行取代反应，将上述方法A的步骤1和2中获得的化合物(V)转变为化合物(VII)。
可以按照本身已知的方法进行该步骤[例如，在下列中所描述的方法：J.Am.Soc.Chem.，1997，vol.119，3395页，等等]，并且可以例如在过渡金属催化剂和碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。
每1mol的化合物(V)，所使用的R1cOH的量通常是大约1mol-大约10mol，优选大约1mol-大约5mol。
对于过渡金属催化剂，可以使用，例如，钯催化剂(例如，乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)等等)，等等。在必要时，可以加入配体(例如，2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘、2，2′-双(二-对甲苯基膦基)-1，1′-联萘、2-双环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯、三苯基膦、三-叔丁基膦等等)。
尽管所使用的过渡金属催化剂的量根据催化剂的种类而变化，但每1mol化合物(V)，通常过渡金属催化剂的量为大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约0.5mol。每1mol的化合物(V)，所使用的配体的量通常是大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约0.2mol。
碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N，N-二甲苯胺等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等等)、碱金属二硅基胺化物(例如，六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾等等)等等。这些当中，优选金属氢化物，例如氢化钾、氢化钠等等；碱金属醇化物，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等等；等等。
每1mol的化合物(V)，所使用的碱的量通常是大约0.1mol-大约10mol，优选大约1mol-大约5mol。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯等等)、卤代烃(例如，氯仿、1，2-二氯乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、醚(例如，二甲氧基乙烷、四氢呋喃等等)、非质子极性溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
反应温度通常是大约-10℃至大约200℃，优选大约0℃至大约150℃。
反应时间通常是大约0.5小时-大约48小时，优选大约0.5小时-大约16小时。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(VII)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。或者，不用分离就可以在下一个反应中使用化合物(VII)。
步骤2
在该步骤中，从化合物(VII)上脱除保护基，获得化合物(Ib)。可以用和上述方法A的步骤4一样的方法来进行该步骤。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(Ib)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
在化合物(I)中，化合物(Ic)(其中R1是任选被C1-6烷基取代的吗啉代)或化合物(Ic)(其中R1是二(C1-6烷基)氨基)可以按照如下所示的方法C或与其类似的方法来制备。
[方法C]
Figure BPA00001514104400291
其中R1d和R1e相同或不同，并且各自是C1-6烷基，或R1d和R1e可以与其所键合的氮原子一起形成任选被C1-6烷基取代的吗啉代；其它符号如以上所定义。
步骤1
在该步骤中，如下制备化合物(VIII)：使上述方法A的步骤1和2所获得的化合物(V)和与式R1dR1eNH所代表的化合物(其中每个符号如以上所定义)或其盐(在下文有时缩写为R1dR1eNH)进行反应。可以按照本身已知的方法进行该反应[例如，在下列中所描述的方法：J.Am.Chem.Soc.，2003，vol.125，6653页，或J.Org.Chem.，2000，vol.65，1174页，等等]，并且可以例如在过渡金属催化剂和碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。
每1mol的化合物(V)，所使用的R1dR1eNH的量通常是大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约3mol。
过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(例如，乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)等等)、镍催化剂(例如，氯化镍等等)等等。在必要时，可以加入配体(例如，2-双环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯、三苯基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(双环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦、三-叔丁基膦等等)。
尽管所使用的过渡金属催化剂的量根据其种类而变化，但每1mol化合物(V)，其量通常为大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约0.5mol。每1mol的化合物(V)，所使用的配体的量通常是大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约0.2mol。
碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N，N-二甲苯胺等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等等)、碱金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等等)、碱金属二硅基胺化物(例如，六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾等等)，等等。这些当中，优选碱金属盐，例如碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾等等；碱金属醇化物，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等等；有机胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺等等；等等。
每1mol的化合物(V)，所使用的碱的量通常是大约0.1mol-大约10mol，优选大约1mol-大约5mol。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯等等)、卤代烃(例如，氯仿、1，2-二氯乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、醚(例如，二甲氧基乙烷、四氢呋喃等等)、非质子极性溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
反应温度通常是大约-10℃至大约200℃，优选大约0℃至大约150℃。
反应时间通常是大约0.5小时-大约48小时，优选大约0.5小时-大约16小时。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(VIII)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。或者，不用分离就可以在下一个反应中使用化合物(VIII)。
步骤2
在该步骤中，从化合物(VIII)上脱除保护基，获得化合物(Ic)。可以用与上述方法A的步骤4一样的方法来进行该步骤。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(Ic)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。化合物(I)可以例如按照如下所示的方法D或与其类似的方法来制备。
[方法D]
Figure BPA00001514104400311
其中每个符号如以上所定义。
在该方法中，从化合物(IX)上脱除保护基，获得化合物(I)。
在该方法中，脱除保护基可以按照本身已知的反应作为保护基脱除方法或与其类似的方法来进行。
当Pg是苄基时，脱除保护基的方法的例子包括：用酰基卤处理的方法等等。对于酰基卤，可以使用氯甲酸1-氯乙基酯、氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯、氯甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯等等。这些当中，优选使用氯甲酸1-氯乙基酯。当R1是C3-6环烯基时，可通过该方法在不还原环烯基时进行脱保护。
当使用氯甲酸1-氯乙基酯时，每1mol的化合物(IX)，其所使用的量通常是大约1-大约10mol，优选大约1-大约2mol。该反应通常可以在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯等等)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿等等)、醚(例如，二乙醚、二
Figure BPA00001514104400312
烷、四氢呋喃等等)、酯(例如，乙酸乙酯等等)、酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺等等)，腈(例如，乙腈等等)等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
反应温度通常是大约-80℃至大约150℃，优选大约0℃至大约100℃。
反应时间通常是大约5分钟-大约72小时，优选大约0.5小时-大约20小时。
当使用氯甲酸1-氯乙基酯时，使化合物(IX)与氯甲酸1-氯乙基酯反应，并将得到的化合物用醇(例如，甲醇，乙醇等等)、水溶液(例如，氢氧化钠水溶液等等)或水处理，由此可以获得化合物(I)。
反应温度通常是大约0℃至大约150℃，优选大约5℃至大约100℃。
反应时间通常是大约5分钟-大约24小时，优选大约0.5小时-大约5小时。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(I)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
在方法C中的化合物(VIII)还可以使用下列方法E或与其类似的方法来制备。
[方法E]
其中每个符号如以上所定义。
步骤1
在该步骤中，化合物(X)与R1dR1eNH反应，制备化合物(XI)。该反应通常在碱的存在下进行，在必要时，在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。
每1mol的化合物(X)，所使用的R1dR1eNH的量通常是大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约3mol。
碱的例子包括：碱金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠等等)、无机碱(例如，碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等；碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠等等等等)、有机碱(例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N，N-二甲苯胺、哒嗪、4-二甲基氨基吡啶等等)等等。这些当中，优选碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等。
尽管所使用的碱的量根据溶剂种类及其它反应条件而变化，但每1mol化合物(X)，碱的量通常为大约0.1mol-大约10mol，优选大约0.1mol-大约5mol。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001514104400331
烷、二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等等)、亚砜(例如，二甲亚砜等等)等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
反应温度通常是大约-50℃至大约300℃，优选大约0℃至大约200℃。
反应时间根据化合物(X)的种类、反应温度等等而变化，通常为大约0.1小时-大约100小时，优选大约0.5小时-大约36小时。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XI)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。或者，不用分离就可以在下一个反应中使用化合物(XI)。
步骤2
在该步骤中，化合物(XII)可以如下制备：使化合物(XI)进行甲酰化反应。
该反应可以按照本身已知的方法进行[例如，在下列中所描述的方法：4th ed.，Jikken Kagaku Koza，vol.21，110页，等等]，并且通常使用Vilsmeier复合物来进行，Vilsmeier复合物可以由甲酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰苯胺等等)和卤代试剂(例如，磷酰氯、光气、草酰氯、亚硫酰氯、三苯基膦溴复合物等等)来制备，在必要时，在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。
尽管所使用的甲酰胺的量根据溶剂的种类及其它反应条件而变化，但每1mol化合物(XI)，通常甲酰胺的量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。或者，甲酰胺可以用作溶剂。
尽管所使用的卤代试剂的量根据溶剂的种类及其它反应条件而变化，但每1mol化合物(XI)，通常卤代试剂的量为大约1mol-大约10mol，优选大约1mol-大约5mol。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001514104400341
烷、二甲氧基乙烷等等)、甲酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰苯胺等等)等等。
对于制备Vilsmeier复合物，使用的反应温度通常是大约-50℃至大约50℃，优选大约-20℃至大约10℃。
反应时间通常是大约0.1小时-大约10小时，优选大约0.2小时-大约1小时。
在Vilsmeier复合物和化合物(XI)的反应中，反应温度通常为大约-50℃至大约300℃，优选大约0℃至大约200℃。
反应时间根据化合物(XI)的种类、反应温度等等而变化，通常为大约0.1小时-大约100小时，优选大约0.5小时-大约36小时。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XII)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。或者，不用分离就可以在下一个反应中使用化合物(XII)。
步骤3
在该步骤中，化合物(XIII)可以由化合物(XII)制备。该反应可以按照上述方法A的步骤1或与其类似的方法来进行。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XIII)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。或者，不用分离就可以在下一个反应中使用化合物(XIII)。
步骤4
在该步骤中，化合物(VIII)可以由化合物(XIII)制备。该反应可以按照上述方法A的步骤2或与其类似的方法来进行。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(VIII)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。或者，不用分离就可以在下一个反应中使用化合物(VIII)。
在下文中，解释本发明的化合物(I0)的制备方法。
可以例如按照下列方法F、方法G、方法H、方法I、方法J、方法K、方法L、方法M或方法N或与其类似的方法来制备本发明的化合物(I0)。利用相应的制备方法所获得的化合物(I0a)、(I0b)、(I0c)、(I0d)、(I0e)、(I0f)、(I0g)、(I0h)、(I0i)、(I0j)和(I0k)包括在化合物(I0)范围内。
[方法F]
Figure BPA00001514104400351
其中R1f和R1g相同或不同，并且各自是：(a)任选被选自C3-6环烷基和苯基的取代基取代的C1-6烷基，或(b)C3-6环烷基，或R1f和R1g与其所键合的氮原子一起形成任选被C1-6烷基取代的吗啉基，任选被C1-6烷基取代的哌啶基，或任选被C1-6烷基(其任选被C1-6烷氧基取代)取代的吡咯烷基；其它符号如以上所定义。
步骤1
在该步骤中，如下制备化合物(XIV)：使化合物(X)与式R1fR1gNH所代表的化合物或其盐(在下文有时缩写为R1fR1gNH)进行反应。该反应通常在碱的存在下进行，在必要时，在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。
R1fR1gNH可以是商购产品，或可以利用本身已知的方法、由相应的原料化合物来制备。
每1mol的化合物(X)，所使用的R1fR1gNH的量通常为大约0.5mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。
碱的例子包括：碱金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠等等)、无机碱(例如，碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等；碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠等等等等)、有机碱(例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N，N-二甲苯胺、哒嗪、4-二甲基氨基吡啶等等)等等。这些当中，优选碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等。
尽管所使用的碱的量根据溶剂种类及其它反应条件而变化，但每1mol化合物(X)，碱的量通常为大约0.1mol-大约10mol，优选大约0.1mol-大约5mol。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001514104400361
烷、二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等等)、亚砜(例如，二甲亚砜等等)等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
反应温度通常是大约-50℃至大约300℃，优选大约0℃至大约200℃。
反应时间根据R1fR1gNH的种类、反应温度等等而变化，通常为大约0.1小时-大约100小时，优选大约0.5小时-大约36小时。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XIV)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。或者，不用分离就可以在下一个反应中使用化合物(XIV)。
步骤2
在该步骤中，化合物(XV)可以如下制备：使化合物(XIV)进行甲酰化反应。
该反应可以按照本身已知的方法进行[例如，在下列中所描述的方法：4th ed.，Jikken Kagaku Koza，vol.21，110页，等等]，并且通常使用Vilsmeier复合物来进行，Vilsmeier复合物可以由甲酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰苯胺等等)和卤代试剂(例如，磷酰氯、光气、草酰氯、亚硫酰氯、三苯基膦溴复合物等等)来制备，在必要时，在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。
尽管所使用的甲酰胺的量根据溶剂的种类及其它反应条件而变化，但每1mol化合物(XIV)，通常甲酰胺的量为大约0.5mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。或者，甲酰胺可以用作溶剂。
尽管所使用的卤代试剂的量根据溶剂的种类及其它反应条件而变化，但每1mol化合物(XIV)，通常卤代试剂的量为大约0.5mol-大约10mol，优选大约1mol-大约5mol。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001514104400371
烷、二甲氧基乙烷等等)、甲酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰苯胺等等)等等。
对于制备Vilsmeier复合物，使用的反应温度通常是大约-50℃至大约50℃，优选大约-20℃至大约10℃。
反应时间通常是大约0.1小时-大约10小时，优选大约0.2小时-大约1小时。
在Vilsmeier复合物和化合物(XIV)的反应中，反应温度通常为大约-50℃至大约300℃，优选大约0℃至大约200℃。
反应时间根据化合物(XIV)的种类、反应温度等等而变化，通常为大约0.1小时-大约100小时，优选大约0.5小时-大约36小时。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XV)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。或者，不用分离就可以在下一个反应中使用化合物(XV)。
步骤3
在该步骤中，化合物(XVII)可以由化合物(XV)和化合物(XVI)来制备。该反应可以按照上述方法A的步骤1或与其类似的方法来进行。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XVII)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。或者，不用分离就可以在下一个反应中使用化合物(XVII)。
步骤4
在该步骤中，化合物(XVIII)可以由化合物(XVII)制备。该反应可以按照上述方法A的步骤2或与其类似的方法来进行。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XVIII)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。或者，不用分离就可以在下一个反应中使用化合物(XVIII)。
步骤5
在该步骤中，从化合物(XVIII)上脱除保护基，获得化合物(I0a)。可以用和上述A的步骤4一样的方法来进行该步骤。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(I0a)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
[方法G]
其中R1h是：(a)任选被选自C3-6环烷基和苯基的取代基取代的C1-6烷基，或(b)C3-6环烷基；R1i是C1-6烷基；X是卤素原子，例如氯原子、溴原子、碘原子等等；其它符号如以上所定义。
步骤1
在该步骤中，如下制备化合物(XIX)：使化合物(X)与式R1hNH2所代表的化合物或其盐进行反应。该步骤可以按照上述方法F的步骤1或与其类似的方法来进行。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XIX)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。或者，不用分离就可以在下一个反应中使用化合物(XIX)。
步骤2
在该步骤中，化合物(XX)可以如下制备：使化合物(XIX)进行烷基化反应。该烷基化反应可以在碱和式R1i-X所代表的烷基卤(在下文缩写为R1i-X)的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中、按照常规方法进行。
碱的例子包括：碱金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠等等)、无机碱(例如，碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等；碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠等等)、有机碱(例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N，N-二甲苯胺、哒嗪、4-二甲基氨基吡啶等等)、有机锂试剂(例如，正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂等等)、碱金属二硅基胺化物(例如，六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾等等)，等等。
R1i-X可以是商购产品，或可以利用本身已知的方法、由相应的原料化合物来制备。
每1mol的化合物(XIX)，各种碱和所使用的R1i-X的量为大约0.5-大约20mol，优选大约1-大约5mol。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：醚，例如四氢呋喃等等；卤代烃，例如氯仿等等；芳香烃，例如甲苯等等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺等等；亚砜，例如二甲亚砜等等，己烷等等；等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
反应温度通常是大约-78℃至大约250℃，优选大约-78℃至120℃。反应时间通常是大约0.5-大约24小时。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XX)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。或者，不用分离就可以在下一个反应中使用化合物(XX)。
步骤3
在该步骤中，化合物(XXI)可以如下制备：使化合物(XX)进行甲酰化反应。该步骤可以按照上述方法F的步骤2或与其类似的方法来进行。可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XXI)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。或者，不用分离就可以在下一个反应中使用化合物(XXI)。
步骤4
在该步骤中，化合物(XXII)可以如下制备：使化合物(XXI)和化合物(XVI)进行还原胺化反应。该步骤可以按照上述方法A的步骤1或与其类似的方法来进行。可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XXII)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。或者，不用分离就可以在下一个反应中使用化合物(XXII)。
步骤5
在该步骤中，化合物(XXIII)可以由化合物(XXII)制备。该步骤可以按照上述方法A的步骤2或与其类似的方法来进行。可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XXIII)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。或者，不用分离就可以在下一个反应中使用化合物(XXIII)。
步骤6
在该步骤中，从化合物(XXIII)上脱除保护基，获得化合物(I0b)。可以按照上述方法A的步骤4来进行该步骤。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(I0b)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
[方法H]
Figure BPA00001514104400411
其中R1j是C1-6烷基；Pg′是保护基；其它符号如以上所定义。
Pg′“保护基”的例子包括通常用于肽合成的氨基-保护基等等，其不会不利地影响下面所解释的每个步骤反应的进展，例如，苄基、对甲氧苄基等等，优选苄基。
步骤1
在该步骤中，如下制备化合物(XXIV)：使化合物(X)与式R1jPgNH所代表的化合物或其盐进行反应。可以用和上述方法F的步骤1一样的方法来进行该步骤。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XXIV)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
步骤2
在该步骤中，化合物(XXV)可以如下制备：使化合物(XXIV)进行甲酰化反应。可以用和上述方法F的步骤2一样的方法来进行该步骤。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XXV)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
步骤3
在该步骤中，化合物(XXVI)可以由化合物(XXV)和化合物(XVI)来制备。该反应可以按照上述方法A的步骤1或与其类似的方法来进行。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XXVI)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
步骤4
在该步骤中，化合物(XXVII)可以由化合物(XXVI)制备。该反应可以按照上述方法A的步骤2或与其类似的方法来进行。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XXVII)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
步骤5
在该步骤中，从化合物(XXVII)上脱除保护基(Pg)，并引入叔丁氧羰基，由此获得化合物(XXVIII)。在该步骤中，用和上述方法A的步骤4一样的方法脱除保护基(Pg)，并可以按照已知的方法引入叔丁氧羰基。
按照常规方法，在碱的存在下，在不会不利地影响该反应的溶剂中，使用焦碳酸二叔丁酯，进行叔丁氧基羰基化反应。
碱的例子包括三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾等等。每1mol的化合物(XXVII)，所使用的碱的量为大约0.5mol-大约20mol，优选大约1mol-大约5mol。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：醚，例如四氢呋喃等等；卤代烃，例如氯仿等等；芳香烃，例如甲苯等等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺等等；亚砜，例如二甲亚砜等等；等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
反应温度通常是大约-50℃至大约250℃，优选0℃-120℃。反应时间通常是大约0.5-大约24小时。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XXVIII)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
步骤6
在该步骤中，从化合物(XXVIII)上脱除保护基(Pg′)，获得化合物(XXIX)。可以用和上述方法A的步骤4一样的方法来进行该步骤。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XXIX)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
步骤7
在该步骤中，化合物(XXIX)进行烷基化反应，并转变为化合物(XXX)。可以用和上述方法G的步骤2一样的方法来进行该步骤。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XXX)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
步骤8
在该步骤中，从化合物(XXX)上除去叔丁氧羰基，制备化合物(I0c)。尽管该反应可以按照本身已知的方法进行，但通常在不会不利地影响该反应的溶剂中、通过与酸反应来进行。
酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、氯化氢等等。每1mol的化合物(XXX)，所使用的酸的量为大约0.5-大约200mol，优选大约1-大约100mol。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：醇(例如，甲醇等等)、醚(例如，四氢呋喃等等)、卤代烃(例如，氯仿等等)、芳香烃(例如，甲苯等等)、酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺等等)、亚砜(例如，二甲亚砜等等)、酯(例如，乙酸乙酯等等)等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
反应温度通常是大约-50℃至大约250℃，优选大约0℃至大约120℃。反应时间通常是大约0.5-大约24小时。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(I0c)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
[方法I]
Figure BPA00001514104400441
其中每个符号如以上所定义。
步骤1
在该步骤中，从化合物(XXIX)上除去叔丁氧羰基，获得化合物(I0d)。可以用和上述方法H的步骤8一样的方法来进行该步骤。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(I0d)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
[方法J]
Figure BPA00001514104400451
其中R4a和R4b各自独立地是C1-6烷基；其它符号如以上所定义。
步骤1
在该步骤中，化合物(XXXI)可以由化合物(II)和化合物(XVI)来制备。该反应可以按照上述方法A的步骤1或与其类似的方法来进行。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XXXI)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
步骤2
在该步骤中，化合物(XXXII)可以由化合物(XXXI)制备。该反应可以按照上述方法A的步骤2或与其类似的方法来进行。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XXXII)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
步骤3
在该步骤中，如下制备化合物(XXXII)：使化合物(XXXII)与氨等价物进行反应，而后与酸或氟试剂反应。
可以按照本身已知的方法进行该反应[例如，在下列中所描述的方法：Organic Letters，2001，vol.3，3417页，等等]，并且可以在过渡金属催化剂和碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中、通过化合物(XXXII)与氨等价物的反应来进行。
氨等价物的例子包括：二苯甲酮亚胺、氨基三苯基硅烷、碱金属二硅基胺化物(例如，六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾等等)，等等。
每1mol的化合物(XXXII)，所使用的氨等价物的量通常为大约0.5-大约20mol，优选大约1-大约5mol。
过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(例如，乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)等等)、镍催化剂(例如，氯化镍等等)等等。在必要时、可以加入配体(例如，2-双环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯、三苯基膦、2-(双环己基膦基)联苯、三(叔丁基)膦等等)。
尽管所使用的过渡金属催化剂的量根据溶剂的种类及其它反应条件而变化，但每1mol化合物(XXXII)，过渡金属催化剂的量通常为大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约0.5mol。每1mol的化合物(XXXII)，所使用的配体的量通常是大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约0.2mol。
碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N，N-二甲苯胺等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等等)、碱金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等等)、碱金属二硅基胺化物(例如，六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾等等)，等等。这些当中，优选碱金属盐，例如碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾等等；碱金属醇化物，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等等；有机胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺等等；等等。
每1mol的化合物(XXXII)，所使用的碱的量通常是大约0.1mol-大约10mol，优选大约1mol-大约5mol。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯等等)、卤代烃(例如，氯仿、1，2-二氯乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、醚(例如，二甲氧基乙烷、四氢呋喃等等)、非质子极性溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
反应温度通常是大约-10℃至大约200℃，优选大约0℃至大约150℃。
反应时间通常是大约0.5小时-大约48小时，优选大约0.5小时-大约16小时。
与氨等价物反应之后，使反应混合物与酸或氟试剂反应，由此可以获得化合物(XXXIII)。
酸的例子包括：无机酸，例如盐酸、磷酸、硫酸等等，有机酸，例如甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸等等。这些当中，优选盐酸。
每1mol的化合物(XXXII)，所使用的酸的量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约50mol。
当碱金属二硅基胺化物(例如，六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾等等)用作氨等价物时，可以使用氟试剂(例如，四丁基氟化铵、吡啶-氟化氢复合物、四氟硼酸锂)。这些当中，优选四丁基氟化铵。
每1mol的化合物(XXXII)，所使用的氟试剂的量为大约0.5mol-大约100mol，优选大约1-大约10mol。
反应温度通常是大约-10℃至大约200℃，优选大约0℃至大约150℃。
反应时间通常是大约0.5小时-大约48小时，优选大约0.5小时-大约16小时。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XXXIII)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。或者，不用分离就可以在下一个反应中使用化合物(XXXIII)。
步骤4
在该步骤中，从化合物(XXXIII)上脱除保护基，获得化合物(I0e)。可以用和上述方法A的步骤4一样的方法来进行该步骤。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(I0e)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
步骤5
在该步骤中，化合物(XXXIII)与二酮形式(XLI)进行反应，制备化合物(XXXIV)。在必要时，每1mol的化合物(XXXIII)，可以加入大约0.1mol-大约10mol量的酸(例如，无机酸，例如盐酸、磷酸、硫酸等等，有机酸，例如甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸等等)，优选大约0.5mol-大约10mol。
每1mol的化合物(XXXIII)，所使用的二酮形式(XLI)的量为大约0.5mol-大约20mol，优选大约1mol-大约10mol。
该反应可以有利地在不存在溶剂的条件下进行，或在对该反应呈惰性的溶剂中进行。尽管对这种溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，但优选例如，醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇等等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等等；醚，例如二乙醚、二异丙醚、二苯基醚、四氢呋喃、1，4-二
Figure BPA00001514104400481
烷、1，2-二甲氧基乙烷等等；芳香烃，例如苯、甲苯等等；饱和烃，例如环己烷、己烷等等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺等等；有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等等)，或其混合溶剂等等。
尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，但通常为大约10分钟-大约100小时，优选大约30分钟-大约50小时。
反应温度通常是大约-20℃至大约150℃，优选大约0℃至大约100℃。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XXXIV)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
步骤6
在该步骤中，从化合物(XXXIV)上脱除保护基，获得化合物(I0f)。可以用和上述方法A的步骤4一样的方法来进行该步骤。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(I0f)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
[方法K]
Figure BPA00001514104400491
其中R5是C1-6烷基；其它符号如以上所定义。
步骤1
在该步骤中，化合物(XXXV)与化合物(XXXVI)进行反应，制备化合物(XXXVII)。
该反应可以在碱的存在下进行，在必要时，在铜盐的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。
尽管所使用的化合物(XXXVI)的量根据溶剂种类及其它反应条件而变化，但每1mol化合物(XXXV)，化合物(XXXVI)的量通常为大约0.5mol-大约50mol，优选大约1mol-大约10mol。
碱的例子包括：金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠等等)、无机碱(例如，碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等；碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等等)、有机碱(例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N，N-二甲苯胺、哒嗪、4-二甲基氨基吡啶等等)、碱金属二硅基胺化物(例如，六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾等等)，等等。这些当中，优选碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等；等等。
尽管所使用的碱的量根据溶剂种类及其它反应条件而变化，但每1mol化合物(XXXV)，碱的量通常为大约0.1mol-大约10mol，优选大约0.1mol-大约5mol。
铜盐的例子包括铜的卤化物(例如，铜的氯化物、铜的溴化物、铜的碘化物(copper iodide)等等)、铜的氧化物、铜的硫酸盐、铜的乙酸盐、铜的三氟甲磺酸盐等等。这些当中，优选铜的卤化物，例如铜的氯化物、铜的溴化物、铜的碘化物等等。
尽管所使用的铜盐的量根据溶剂种类及其它反应条件而变化，但每1mol化合物(XXXV)，铜盐的量通常为大约0.01mol-大约50mol，优选大约0.1mol-大约10mo1。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001514104400501
烷、二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等等)、亚砜(例如，二甲亚砜等等)，等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
反应温度通常是大约-50℃至大约300℃，优选大约-20℃至大约150℃。
反应时间根据化合物(XXXV)的种类、反应温度等等而变化，通常为大约0.1小时-大约100小时，优选大约0.5小时-大约24小时。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XXXVII)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
步骤2
在该步骤中，从化合物(XXXVII)上脱除保护基，获得化合物(I0g)。可以用和上述方法A的步骤4一样的方法来进行该步骤。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(I0g)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
[方法L]
Figure BPA00001514104400511
其中R3a是卤素原子；R3b是C1-6烷基；其它符号如以上所定义。
步骤1
在该步骤中，将化合物(XVIII)卤化，获得化合物(XXXVIII)。
该反应可以使用卤素试剂(例如，氯、溴、碘)、N-卤代琥珀酰亚胺(例如，N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺)、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。
每1mol的化合物(XVIII)，所使用的卤素试剂或卤代琥珀酰亚胺的量通常为大约0.5mol-10mol，优选大约1mol-大约3mol。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001514104400512
烷、二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等等)、亚砜(例如，二甲亚砜等等)、有机酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸)等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
反应温度通常在大约-50℃至大约300℃范围内，优选大约0℃至大约200℃。反应时间根据化合物(XVIII)的种类、反应温度等等而变化，通常为大约0.1小时-大约100小时，优选大约0.5小时-大约36小时。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XXXVIII)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
步骤2
在该步骤中，从化合物(XXXVIII)上脱除保护基，获得化合物(I0h)。可以用和上述方法D一样的方法来进行该步骤。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(I0h)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
步骤3
在该步骤中，如下制备化合物(XXXIX)：使化合物(XXXVIII)和式R3b-B(OR)2所代表的化合物(在下文有时缩写为R3b-B(OR)2)进行偶合反应。
可以按照本身已知的方法进行该反应[例如，在下列中所描述的方法：Chemical Reviews，1995，vol.95，2457页，等等]，并且可以例如在过渡金属催化剂和碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。
每1mol的化合物(XXXVIII)，所使用的的量R3b-B(OR)2的量通常为大约0.5mol-大约10mol，优选大约1mol-大约5mol。
对于过渡金属催化剂，可以使用钯催化剂(例如，乙酸钯(II)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)等等)、镍催化剂(例如，氯化镍等等)等等。在必要时，可以加入配体(例如，三苯基膦、三(叔丁基)膦、三(环丙基)膦等等)，且金属氧化物(例如，铜的氧化物、银的氧化物等等)等等可以用作助催化剂。
尽管所使用的过渡金属催化剂的量根据催化剂的种类而变化，但每1mol化合物(XXXVIII)，过渡金属催化剂的量通常为大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约0.5mol。每1mol的化合物(XXXVIII)，所使用的配体的量通常是大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约2mol。每1mol的化合物(XXXVIII)，所使用的助催化剂的量通常是大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约2mol。
碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯、吡啶、N，N-二甲苯胺等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等等)、碱金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等等)、碱金属二硅基胺化物(例如，六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾等等)等等。这些当中，优选碱金属盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾等等；碱金属醇化物，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等等；有机胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺等等；等等。
每1mol的化合物(XXXVIII)，所使用的碱的量通常是大约0.1mol-大约10mol，优选大约1mol-大约5mol。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯等等)、卤代烃(例如，氯仿、1，2-二氯乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、醚(例如，二甲氧基乙烷、四氢呋喃等等)、醇(例如，甲醇、乙醇等等)、非质子极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等等)、水等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
反应温度通常是大约-10℃至大约200℃，优选大约0℃至大约150℃。
反应时间通常是大约0.5小时-大约48小时，优选大约0.5小时-大约16小时。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XXXIX)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
步骤4
在该步骤中，从化合物(XXXIX)上脱除保护基，获得化合物(I0i)。可以用和上述方法H的步骤8一样的方法来进行该步骤。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(I0i)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
[方法M]
Figure BPA00001514104400531
其中R6是C1-6烷基；其它符号如以上所定义。
步骤1
在该步骤中，如下制备化合物(XL)：使化合物(XXXII)与式R6-SH所代表的化合物(在下文缩写为R6-SH)进行硫基化反应。尽管该反应可以按照本身已知的方法进行，但通常在碱的存在下进行，在必要时，在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。
每1mol的化合物(XXXII)，所使用的R6-SH的量通常为大约0.5mol-大约100mol，优选大约1mol-大约3mol。
碱的例子包括：金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠等等)、无机碱(例如，碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾等等；醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠等等)、有机碱(例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N，N-二甲苯胺、吡啶、哒嗪、4-二甲基氨基吡啶等等)，等等。这些当中，优选金属氢化物，例如氢化钠等等。尽管所使用的碱的量根据溶剂种类及其它反应条件而变化，但每1mol化合物(XXXII)，碱的量通常为大约0.1mol-大约10mol，优选大约1mol-大约5mol。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001514104400541
烷、二甲氧基乙烷等等)、腈(例如，乙腈等等)、酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等等)、亚砜(例如，二甲亚砜等等)等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
反应温度通常是大约-50℃至大约300℃，优选大约0℃至大约200℃。
反应时间根据R6-SH的种类、反应温度等等而变化，通常大约为0.1小时-大约100小时，优选大约0.5小时-大约36小时。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XL)，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
步骤2
在该步骤中，从化合物(XL)上脱除保护基，获得化合物(I0j)。可以用和上述方法D一样的方法来进行该步骤。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(I0j)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
[方法N]
Figure BPA00001514104400551
其中每个符号如以上所定义。
步骤1
在该步骤中，如下制备化合物(XLII)：使化合物(XXXII)与式R1jNH2所代表的化合物或其盐进行反应。该步骤可以用和上述方法C的步骤1一样的方法或与其类似的方法来进行。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XLII)，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
步骤2
在该步骤中，如下制备化合物(XLIII)：使化合物(XLII)与式R1i-X所代表的化合物进行反应。可以用和上述方法G的步骤2一样的方法或与其类似的方法来进行该步骤。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(XLIII)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
步骤3
在该步骤中，从化合物(XLIII)上脱除保护基，获得化合物(I0k)。可以用和上述方法A的步骤4一样的方法来进行该步骤。
可以用已知的分离和纯化方法分离和纯化由此获得的化合物(I0k)，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等。
可以用已知的方法分离和纯化化合物(I0)和化合物(I)，例如，相转移、浓缩、溶剂萃取、分馏、液体转化、结晶、重结晶、色谱等等。当获得游离化合物形式的化合物(I0)或化合物(I)时，可以按照本身已知的方法或与其类似的方法，将其转变为目标盐。相反，当获得盐形式时，可以按照本身已知的方法或与其类似的方法，将其转变为游离形式或其它目标形式。
当化合物(I0)或(I)包括异构体例如旋光异构体、立体异构体、区域异构体和旋转异构体时，这种异构体和其混合物也包括在化合物(I0)或(I)的范围内。另外，构象可以形成异构体，并且这种异构体和其混合物也包括在化合物(I0)或化合物(I)范围内。可以利用本身已知的合成方法或分离方法(例如，浓缩、溶剂萃取、柱色谱、重结晶，等等)，以单一产物形式获得这些异构体。例如，当化合物(I0)或(I)具有旋光异构体时，由该化合物拆分的旋光异构体也包括在化合物(I0)或(I)范围内。
旋光异构体可以按照本身已知的方法制备。具体地说，使用光学活性的合成中间体，或按照常规方法对最终外消旋体产物进行光学拆分，可以得到旋光异构体。
光学拆分的方法可以是本身已知的方法，例如，分级重结晶方法、手性柱方法、非对映体方法，等等。
1)分级重结晶方法
与旋光性化合物(例如，(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、(+)-辛可宁、(-)-辛可尼定、番木鳖碱，等等)形成外消旋体的盐的方法，将其通过分级重结晶方法进行分离，如果需要的话，通过中和步骤获得游离旋光异构体。
2)手性柱方法
将外消旋体或其盐施加到旋光异构体的分离柱(手性柱)来进行分离的方法。在液相色谱的情况下，例如，将旋光异构体的混合物施加到手性柱(例如ENANTIO-OVM (Tosoh Corporation制造)、CHIRAL系列(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.制造)等等)上，用水、各种缓冲液(例如，磷酸盐缓冲液，等等)和有机溶剂(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺，等等)(单独或在混合物中)进行展开，以便分离旋光异构体。在气相色谱法情况下，例如，手性柱，例如，使用CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.生产)等等来进行分离。
3)非对映体方法
通过与光学活性试剂进行化学反应、将外消旋混合物制备为非对映体混合物的方法，通过典型的分离方法(例如，分级重结晶方法、色谱方法，等等)等等制备为单一物质，并对其进行化学处理，例如水解等等，以便分离光学活性的试剂部分，由此获得旋光异构体。例如，当化合物(I0)或(I)在分子中含有羟基或伯或仲氨基时，该化合物和光学活性的有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-薄荷氧基乙酸，等等)等等进行缩合反应，分别得到酯形式或酰胺形式的非对映体。当化合物(I0)或(I)具有羧基时，使该化合物和光学活性的胺或光学活性的醇基进行缩合反应，分别得到酰胺形式或酯形式的非对映体。通过酸水解或碱水解，分离的非对映体转变为初始化合物的旋光异构体。
化合物(I0)和化合物(I)可以是晶体，并且它们包括在化合物(I0)和化合物(I)范围内，不管该结晶形态是单晶形式还是晶体形式的混合物。
化合物(I0)或(I)的晶体可以按照本身已知的结晶方法、通过化合物(I0)或(I)的结晶来制备。
结晶方法的例子包括：从溶液中结晶的方法、从蒸汽中结晶的方法、从熔化物中结晶的方法，等等。
“从溶液中结晶的方法”可以典型地是：通过改变涉及化合物溶解性的因素(溶剂成分、pH值、温度、离子强度、氧化还原态，等等)或溶剂的量而典型地使非饱和状态移向过饱和状态的方法。其具体实例包括：浓缩法、缓慢冷却法、反应法(扩散法、电解法)、水热生长法、熔盐法等等。所使用的溶剂的例子包括：芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯，等等)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿，等等)、饱和烃(例如，己烷、庚烷、环己烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001514104400571
烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、酮(例如，丙酮，等等)、亚砜(例如，二甲亚砜，等等)、酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，等等)、酯(例如，乙酸乙酯，等等)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇，等等)、水等等。这些溶剂可以单独使用，或两种或更多种以合适比例(例如，1∶1至1∶100(体积比))组合使用。在必要时，可以使用晶种。
“从蒸汽中结晶的方法”可以是，例如，汽化方法(密封管方法、气流方法)、气相反应方法、化学迁移方法等等。
“从熔化物中结晶的方法”可以是，例如，正常冷凝方法(提拉法(pullingmethod)、温度梯度方法、布里兹曼法)、区域熔炼方法(区域平衡法、浮区方法，等等)、特定生长方法(VLS方法、液相外延方法，等等)，等等。
优选的结晶方法的例子包括下列方法：在20℃至120℃，将化合物(I0)或化合物(I)溶解在合适的溶剂(例如，醇，例如甲醇、乙醇等等，醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001514104400581
烷等等)中，并将所获得的溶液冷却至不高于溶出温度的温度(例如，0-50℃，优选0-20℃)，等等。在这种情况下，可以用氮气吹，以便蒸发溶剂。
可以将由此获得的本发明化合物(I0)或(I)的晶体分离，例如，利用过滤等等。
所获得晶体的分析方法通常是利用粉末X射线衍射的晶体结构分析的方法。作为确定晶体取向的方法，还可以使用机械法或光学法等等。
通过上述制备方法所获得的化合物(I0)或(I)的晶体(在下文缩写为“本发明的晶体”)具有高纯度、高质量和低吸湿性，甚至一般条件下长期保存之后也不会变性，并且在稳定性方面非常优异。另外，由于也具有出色的生物学特性(例如，药物动力学(吸收、分布、代谢、排泄)、效果表达，等等)，其极其适合用作药物组合物。
在本说明书中，熔点是指使用例如微熔点测量装置(Yanaco，MP-500D)、DSC(差示扫描量热法)装置(SEIKO，EXSTAR6000)等等所测量的熔点。
化合物(I0)和化合物(I)可以是可药用共晶体或共晶体盐。本文中，共晶体或共晶体盐是指由两种或更多种特定固体在室温下构成的晶体物质，每种固体具有不同的物理性能(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解度、稳定性等等)。共晶体和共晶体盐可以应用本身已知的共结晶方法来制备。
化合物(I0)和化合物(I)可以以前药形式使用。化合物(I0)或(I)的前药是指：在生物体中、在生理条件下由于酶、胃酸等等而反应转变为化合物(I0)或(I)的化合物，那就是说，由于氧化、还原、水解等等(视酶而定)而能够转变为化合物(I0)或(I)的化合物；或由于胃酸等等水解而能够转变为化合物(I0)或(I)的化合物。
化合物(I0)或(I)的前药可以是通过下列方法获得的化合物：使化合物(I0)或(I)中的氨基经历酰化、烷基化或磷酰化所获得的化合物(例如，使化合物(I0)或(I)中的氨基经历二十酰基化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、戊酰氧基甲基化、叔丁基化等等所获得的化合物)；使化合物(I0)或(I)中的羟基经历酰化、烷基化、磷酰化或硼酰化所获得的化合物(例如，使化合物(I0)或(I)中的羟基经历乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、延胡索酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化等等所获得的化合物)；使化合物(I0)或(I)中的羧基酯化或酰胺化所获得的化合物(例如，使化合物(I0)或(I)中的羧基经历乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化、甲基酰胺化等等所获得的化合物)，等等。任何这些化合物可以利用本身已知的方法、由化合物(I0)或(I)来制备。
化合物(I0)或(I)的前药还可以是在生理条件下能够转变为化合物(I0)或(I)的化合物，例如，描述在下列中的那些：IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)，Vol.7，Design of Molecules，p.163-198，Published by HIROKAWA SHOTEN(1990)。
化合物(I0)或(I)或其前药(在本说明书中的下文有时缩写烷为“本发明的化合物”)具有优异的血清素5-HT2C受体激活作用。
此外，本发明的化合物用作药物，这是由于它具有优异的口服吸收率，并且具有低毒性和具有安全性。
相应地，本发明的化合物在哺乳动物(例如，人、猴、牛、马、猪、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、羊、山羊等等)中用作所有血清素5-HT2C相关疾病的改善、预防或治疗药物，例如，描述在下面(1)-(19)中的疾病：
(1)下泌尿道疾病[例如，膀胱活动过度、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎、尿积累症状(例如，白天尿频、夜尿、尿急、尿失禁、应激性尿失禁、急迫性尿失禁、混合性尿失禁、遗尿、夜遗尿、溢出尿失禁、其它尿失禁、膀胱知觉增加、膀胱知觉降低或膀胱知觉失去等等)、排泄症状(例如，尿势弱、尿线分开、尿线散乱、尿线中断(intermittent urinary stream)、排尿延迟、排尿紧张、尿末滴沥等等)、排尿后症状(例如，残尿感、排尿后滴沥等等)、由于性交所产生的症状(例如，性交疼痛、阴道干燥、尿失禁等等)、由于骨盆器官脱垂所产生的症状(例如，异物感、腰痛等等)、生殖器官疼痛或下泌尿道疼痛(例如，膀胱疼痛、尿道疼痛、外阴部疼痛(pudendalgia)、阴道痛、阴囊痛、会阴痛、骨盆痛等等)、生殖器官或尿路痛综合征(例如，膀胱痛综合征、尿道痛综合征、外阴部疼痛综合征、阴道综合征、阴囊痛综合征、会阴痛综合征、骨盆痛综合征等等)、显示下泌尿道功能障碍的症状综合征(例如，膀胱活动过度的综合征、显示膀胱出口阻塞的下泌尿道症状，等等)、多尿症、尿石病(例如，输尿管结石、尿道结石)]；
(2)新陈代谢病[例如，糖尿病(例如，胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病的并发症、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病变、糖尿病性神经病变等等)、葡糖耐量削弱、肥胖症(例如，恶性肥大细胞增多症、外原性肥胖症、胰岛功能亢进性肥胖、原生质增生性肥胖症(hyperplasic obesity)、垂体造成的肥胖症、原生质低减性肥胖症(hypoplasmic obesity)、甲状腺机能减退性肥胖、下丘脑性肥胖(hypothalamic obesity)、症状性肥胖症、幼儿肥胖症、上身肥胖症、饮食性肥胖、性腺功能减退性肥胖症、系统肥大细胞增多症、单纯性肥胖、中心性肥胖症)、良性前列腺肥大、性功能障碍]；
(3)中枢神经系统疾病[例如，神经变性疾病(例如，阿尔海默氏疾病(Alzheimer’s Disease)、Down′s疾病、帕金森氏症、克-雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿舞蹈病(Huntington chorea)、糖尿病性神经病变、多发性硬化症等等)、精神疾病(例如，精神分裂症、忧郁症、躁狂症、焦虑性神经症、强迫性神经症、恐慌病症、癫痫、酒精依赖、药瘾、焦虑症、忧虑精神状态、情感异常、循环性精神病、神经异常兴奋、孤独症、晕厥、成瘾、性欲低下等等)、中枢神经系统和周围神经病症(例如，头部外伤、脊椎损伤、脑浮肿、知觉功能的病症、知觉功能异常、植物性神经功能的病症、植物性神经功能异常、颈椎过度屈伸损伤(whiplash injury)等等)、记忆障碍(例如，老年痴呆、健忘症、脑血管痴呆等等)、脑血管病症(例如，脑出血、脑梗塞等等和其后遗症或并发症、无症状的脑血管意外、短暂性大脑缺血性发作、高血压脑病、血脑屏障病症，等等)、脑血管病症的复发和后遗症(例如，神经病症、精神病症、自觉病症、日常生活活动的病症等等)、脑血管闭塞之后的中枢神经系统机能减退、脑循环或肾循环的自动调节能力的病症或异常、睡眠障碍]；
(4)性功能障碍疾病[例如，男性勃起功能障碍、射精异常、女性性功能障碍]；
(5)消化器官疾病[例如，过敏性肠综合征、炎症性肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn’s Disease)、由螺旋尿素酶-阳性革兰氏阴性细菌(例如，幽门螺旋菌(Helicobacter pylori)，等等)所引起的疾病(例如，胃炎、胃溃疡，等等)、胃癌、胃手术后的病症、消化不良、食管溃疡、胰腺炎、结肠息肉、胆结石、痔、消化性溃疡、位置性回肠炎(situational ileitis)、贪食、便秘、腹泻、腹鸣，等等]；
(6)炎症性的或变态反应性疾病[例如，过敏性鼻炎、结膜炎、胃肠过敏性、花粉病、过敏性病、皮炎、疱疹、牛皮癣、支气管炎、咳痰、视网膜病、手术后和外伤后的炎症、虚肿的衰退、咽炎、膀胱炎、脑膜炎、炎症性的眼睛疾病]；
(7)骨关节疾病[例如，类风湿性关节炎(例如，慢性类风湿性关节炎)、关节炎畸形、类风湿病性脊髓炎、骨质疏松症、细胞的异常增殖、骨折、再骨折、骨软化症、骨质减少、骨的Paget′s疾病、僵硬性脊髓炎、膝关节病畸形或与其类似疾病所造成的关节组织破坏]；
(8)呼吸系统疾病[例如，寒症、肺炎、哮喘、肺动脉高血压、肺血栓/肺闭塞、肺结节病、肺结核、慢性纤维性肺炎、硅肺病、成人呼吸窘迫综合征、慢性闭塞性肺病、咳嗽]；
(9)传染病[例如，HIV传染病、由于巨细胞病毒、流感病毒、疱疹病毒等等造成的病毒性传染病、立克次氏体传染病、细菌传染病、性传播疾病、卡氏肺炎(carinii pneumonia)、幽门螺旋菌传染病、系统性真菌传染病、肺结核、侵入性葡萄球菌传染病、急性病毒性脑炎、急性细菌性脑膜炎、AIDS脑炎、败血病(septicemia)、脓血症(sepsis)、重度脓血症(sepsis gravis)、脓毒性休克、内毒素休克、中毒性休克综合征]；
(10)癌[例如，原发性、转移性或复发性乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、肛门癌)、食道癌、十二指肠癌、头颈癌(例如，舌癌、咽癌、喉癌)、脑肿瘤、神经鞘瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫癌(例如，子宫体癌、子宫颈癌)、卵巢癌、膀胱癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、甲状腺癌、骨肿瘤、血管纤维瘤、视网膜肉瘤(retinosarcoma)、阴茎癌、儿童实体癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、由AIDS所引起的卡波西氏肉瘤、上颌骨肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤、子宫纤维瘤、骨母细胞瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、癌性间皮瘤、肿瘤例如血癌等等、霍奇金氏疾病]；
(11)循环系统疾病[例如，急性冠状动脉综合征(例如，急性心肌梗塞、不稳定心绞痛，等等)、外围动脉阻塞、雷诺病(Raynaud′s disease)、伯格病(Buerger′s disease)、冠状动脉干预(例如，经皮冠状动脉成形术(PTCA)、方向性冠状动脉粥样硬化斑切除术(DCA)、支架，等等)之后的再狭窄、冠状动脉捷径术之后的再狭窄、其它外围动脉干预(例如，血管成形术、粥样硬化斑切除术、支架，等等)或捷径术之后的再狭窄、缺血性的心脏疾病(例如，心肌梗塞、心绞痛，等等)、心肌炎、间歇性跛行、腔隙性梗塞、动脉硬化(例如，动脉粥样硬化，等等)、心力衰竭(例如，急性心力衰竭、慢性心力衰竭、包括充血性心力衰竭)、心律失常、动脉粥样硬化斑块的发展、血栓、高血压症、高血压性耳鸣、低血压]；
(12)疼痛[例如，头痛、偏头痛、神经痛、骨盆器官痛(包括膀胱痛)]；
(13)自身免疫疾病[例如，胶原病、系统性红斑狼疮、硬皮病、多动脉炎、重症肌无力、多发性硬化症、舍格伦综合征(Sjogren′s syndrome)、贝赫切特病(Behcet′s disease)]；
(14)肝脏疾病[例如，肝炎(包括慢性肝炎)、肝硬化、间质性肝病]；
(15)胰腺疾病[例如，胰腺炎(包括慢性胰腺炎)]；
(16)肾疾病[例如，肾炎、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾衰竭、血栓性微血管病、透析并发症、器官病症、包括放射性造成的肾病、糖尿病性肾病]；
(17)内分泌疾病[例如，艾迪生病(Addison’s disease)、库兴氏综合征(Cushing’s syndrome)、黑素细胞瘤、原发性醛甾酮增多症]；
(18)妇科疾病[例如，器官脱垂(例如，骨盆器官脱垂、生殖器脱垂、膀胱脱垂、直肠脱垂、尿道脱垂、尿道高度移动、肠疝(enteroceles)、直肠脱出(rectoceles)、膀胱突出、会阴体撕裂、盆底疝等等)、更年期病症、妊娠中毒、子宫内膜异位、子宫肌瘤、卵巢疾病、乳腺疾病、经前期综合征等等]；和
(19)其它疾病[例如，
(a)移植物排斥(例如，移植术后的排斥、移植术后的红血球增多症、高血压症、器官病症、血管肥大或移植物抗宿主病)，
(b)血液和/或血液组份的特征异常(例如，血小板凝聚增加、红细胞变形能力的异常、白细胞粘附性提高、血粘度升高、红血球增多症、血管紫癜、自身免疫性溶血性贫血、弥漫性血管内凝血综合征(DIC)、多发性骨髓症)，
(c)皮肤病(例如，瘢痕瘤、血管瘤、牛皮癣、瘙痒)，
(d)眼睛疾病(例如，青光眼、眼睛高血压症疾病)，
(e)耳鼻喉疾病(例如，Menuel综合征、耳鸣、味觉病症、眩晕、失去平衡、噎噻)，
(f)由于环境和/或职业因素造成的疾病(例如，放射性病症、紫外线/红外线/激光造成的病症、高空病)，
(g)运动失调、僵硬、震颤、运动障碍、运动不能症，
(h)慢性疲劳综合征，
(i)婴儿猝亡综合征，
(j)打嗝，和
(k)导致心跳、头晕、心口痛等等的疾病。
本发明的化合物尤其用作血清素5-HT2C受体活化剂，用于改善、预防或治疗下泌尿道病症的药物，用于预防或治疗肥胖症的药物和预防或治疗器官脱垂的药物。当下泌尿道病症是靶向疾病时，本发明的化合物尤其用作改善、预防或治疗应激性尿失禁的药物。
可以将含有本发明化合物的药物(在下文缩写为“本发明的药物”)制备为任何形式，例如片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、口含片，等等)、丸剂、粉剂、粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、混悬剂、控制释放制剂(例如，快速释放制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服崩解的膜剂、口腔粘膜贴片膜剂)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射注射剂)、输液剂、透皮吸收式的制剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、小粒剂、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、眼睛滴剂等等。
可以用常规方法制备本发明的药物，例如混合、搅拌、制粒、压片、包衣、杀菌处理、乳化等等(按照制剂形式)。对于制剂的制备，例如，可以参考Japanese Pharmacopoeia Preparation General Rules等等的每项条款。另外，可以将本发明的制剂形成为含有活性组分和可生物降解的聚合物的缓释制剂。可以按照JP-A-9-263545所描述的方法来制备缓释制剂。
在本发明的药物中，尽管本发明化合物的含量根据制剂形式而变化，但相对于整个制剂，通常是0.01-100wt％，优选0.1-50wt％，更优选大约0.5-20wt％。
本发明的化合物可以单独用作本发明的药物，或利用常规方法与合适的药理学可接受的载体混合，药理学可接受的载体是，例如赋形剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙，等等)、结合剂(例如，淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素、海藻酸、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮，等等)、润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石，等等)、崩解剂(例如，羧甲纤维素钙、滑石，等等)、稀释剂(例如，注射用水、生理盐水，等等)，如果需要的话，使用添加剂(例如，稳定剂、防腐剂、着色剂、香料、增溶剂、乳化剂、缓冲剂、等渗剂等等)，等等。可以安全地口服和肠胃外给药(例如，静脉内、肌注、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内和瘤内给药，给予至肿瘤等等的附近和直接给予至病变处)。本发明的药物还可以形成为局部给药和制剂，并直接给予关节疾病的患处。在这种情况下，优选注射剂。
对于注射剂，例如，将本发明的化合物配制到含有分散剂(例如，表面活性剂，例如Tween 80、HCO-60等等，多糖，例如羧甲纤维素、藻酸钠、透明质酸等等、聚山梨酸酯等等)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯等等)、等渗剂(例如，氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖等等)、缓冲剂(例如，碳酸钙等等)、pH值调节剂(例如，磷酸钠、磷酸钾等等)等等的水悬剂中，得到注射用的实际制剂。另外，通过将本发明的化合物与植物油例如芝麻油、玉米油等等或其混合物(含有磷脂，例如卵磷脂等等，或中链甘油三酯(例如miglyol 812等等))等等一起分散，可以获得油状混悬剂，得到实际上使用的注射剂。
本发明的化合物可以与其它药物一起使用。
对于可以与本发明的化合物混合或组合的药物(在下文缩写为并用药物)，可以使用下列药物等等。
(1)治疗应激性尿失禁的其它药物
肾上腺素α1受体激动剂(例如，盐酸麻黄碱、盐酸米多君)、肾上腺素β2受体激动剂(例如，克仑特罗)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和血清素再摄取抑制剂(例如，度洛西汀)、三环抗抑郁药(例如，盐酸丙咪嗪)、抗胆碱能药剂或平滑肌兴奋剂(例如，盐酸奥昔布宁、盐酸丙哌维林、盐酸celimeverine)、雌性激素药物(例如，混合雌激素(倍美力)、雌三醇)等等。
(2)治疗糖尿病的药剂
胰岛素制剂[例如，从牛和猪的胰腺萃取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌(Escherichia coli)或酵母通过基因工程技术合成的人胰岛素制剂；锌胰岛素；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1，等等)等等]，胰岛素增敏剂(例如，吡格列酮盐酸盐、曲格列酮、罗格列酮或其马来酸盐、JTT-501、MCC-555、YM-440、GI-262570、KRP-297、FK-614、CS-011，等等)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列醇、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯，等等)、双胍(例如，苯乙双胍、二甲双胍、丁福明，等等)、磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、甲磺吖庚脲、乙酸己脲、格列吡脲、格列美脲，等等)及其它胰岛素促泌剂(例如，瑞格列奈、色那列奈(senaglinide)、米格列奈或其钙盐水合物、GLP-1、那格列萘，等等)、二肽基肽酶IV抑制剂(例如，维格列汀(vildagliptin)、西他列汀、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、NVP-DPP-728、PT-100、P32/98，等等)、β3激动剂(例如，CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、AJ-9677、AZ40140，等等)、支链淀粉激动剂(amylin agonists)(例如，普兰林肽，等等)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸，等等)、糖原异生抑制剂(例如，糖原磷酰化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂，等等)、SGLT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(例如，T-1095，等等)，等等。
(3)治疗糖尿病的并发症的药剂
醛糖还原酶抑制剂(例如，脱瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、法地司他(SNK-860)、米那司他(ARI-509)、CT-112，等等)、神经营养因子(例如，NGF、NT-3，等等)、AGE抑制剂(例如，ALT-945、匹马吉定、pyratoxathine、N-苯甲酰基噻唑溴化物(ALT-766)、EXO-226，等等)、活性氧清除剂(例如，硫辛酸，等等)、大脑血管扩张剂(例如，硫必利，等等)等等。
(4)抗高血脂药剂
抑制胆固醇合成的他汀类(statins)化合物(例如，普伐他汀、西伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀或其盐(例如，钠盐，等等)，等等)、鲨烯合成酶抑制剂、具有甘油三酯降低作用的贝特类(fibrate)化合物(例如，苯扎贝特、氯贝特、双贝特(Simfibrate)、克利贝特，等等)，等等。
(5)降血压剂
血管紧张肽转化酶抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、地拉普利，等等)、血管紧张素II拮抗剂(例如，氯沙坦、坎地沙坦西酯，等等)、钙拮抗剂(例如，马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平，等等)、可乐定，等等。
(6)抗肥胖药剂
作用于中枢神经系统的抗肥胖药物(例如，右芬氟拉明、芬氟拉明、苯丁胺、西布曲明、安非拉酮(anfepramone)、右旋安菲他明、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司，等等)、胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他，等等)、β3激动剂(例如，CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、AJ-9677、AZ40140，等等)、减食欲剂肽(例如，瘦素、CNTF(睫状神经营养因子)，等等)、缩胆囊肽激动剂(例如，林替曲特、FPL-15849，等等)，等等。
(7)利尿药剂
黄嘌呤衍生物(例如，可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙，等等)、噻嗪制剂(例如，乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯甲噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄基氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、甲氯噻嗪，等等)、抗醛甾酮制剂(例如，螺甾内酯、三氨蝶啶，等等)、碳酸酐酶抑制药(例如，乙酰唑胺，等等)、氯苯磺酰胺制剂(例如，氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺，等等)、阿佐寒米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米，等等。
(8)化疗剂
烷基化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺，等等)、代谢拮抗剂(例如，氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶，等等)、抗肿瘤抗生素(例如，丝裂霉素、多柔比星，等等)、植物衍生的抗肿瘤剂(例如，长春花新碱、长春地辛、紫杉醇，等等)、顺铂、卡铂、依托泊苷，等等。在这些之中，优选5-氟尿嘧啶衍生物例如氟铁龙或新氟铁龙。
(9)免疫治疗剂
微生物-或细菌-衍生的组份(例如，胞壁酰二肽衍生物、溶链菌制剂(picibanil)，等等)、免疫增强剂多醣(例如，蘑菇多糖、裂裥菌素、云芝多糖K(krestin)，等等)、基因工程的细胞因子(例如，干扰素类、白介素(IL)，等等)、克隆刺激因子(例如，粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素，等等)，等等。在这些之中，优选IL-1、IL-2和IL-12。
(10)在动物模型或临床实践中辨别的改善恶病体质的治疗剂
黄体酮衍生物(例如，乙酸甲地孕酮)[Journal of Clinical Oncology，vol.12，pp.213-225，1994]、甲氧氯普胺药物、四氢大麻酚药物(上述参考文献用于两者)、脂类代谢改善药剂(例如，二十碳五烯酸)[British Journal ofCancer，vol.68，314-318页，1993]、生长激素、IGF-1、针对恶病体质诱发因素例如TNF-α、LIF、IL-6和制瘤素M的抗体，等等。
(11)抗炎剂
甾体(例如，地塞米松，等等)、透明质酸钠、环加氧酶抑制剂(例如，吲哚美辛、酮洛芬、洛索洛芬(loxoprofen)、美洛昔康、安吡昔康、西乐葆、罗非考昔，等等)等等。
(12)其它
糖基化抑制剂(例如，ALT-711，等等)、神经再生促进药物(例如，Y-128、VX853、prosaptide，等等)、作用于中枢神经系统的药物(例如，抗抑郁剂，例如地昔帕明、阿米替林、丙咪嗪、氟西汀、帕罗西汀、多塞平，等等)、抗惊厥剂(例如，拉莫三嗪、卡马西平)、抗心律失常药(例如，美西律)、乙酰胆碱受体配体(例如，ABT-594)、内皮素受体拮抗剂(例如，ABT-627)、单胺摄取抑制剂(例如，曲马多)、吲哚胺摄取抑制剂(例如，氟西汀、帕罗西汀)、麻醉性镇痛药(例如，吗啡)、GABA受体激动剂(例如，加巴喷丁)、GABA吸收抑制剂(例如，噻加宾)、α2受体激动剂(例如，可乐定)、局部镇痛药(例如，辣椒碱)、蛋白激酶C抑制剂(例如，LY-333531)、抗焦虑药(例如，苯并二氮杂
Figure BPA00001514104400681
)、磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非)、多巴胺受体激动剂(例如，阿扑吗啡)、多巴胺受体拮抗剂(例如，氟哌啶醇)、血清素受体激动剂(例如，坦度螺酮(tandospirone)柠檬酸盐、舒马普坦)、血清素受体拮抗剂(例如，赛庚啶盐酸盐、昂丹司琼)、血清素吸收抑制剂(例如，马来酸氟戊肟胺、氟西汀、帕罗西汀)、安眠药(例如，三唑仑、唑吡坦)、抗胆碱能药剂、α1受体阻滞剂(例如，坦洛新、西洛多辛(Silodosin)、萘派地尔)、肌肉松弛药(例如，巴氯芬，等等)、钾通道开放剂(例如，尼可地尔)、钙通道阻断剂(例如，硝苯地平)、预防和/或治疗阿尔茨海默氏病的药剂(例如，多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏)、用于治疗帕金森氏症的药剂(例如，L-多巴)、预防和/或治疗多发性硬化症的药剂(例如，干扰素β-1a)、组胺H1受体抑制剂(例如，盐酸异丙嗪)、质子泵抑制剂(例如，兰索拉唑、奥美拉唑)、抗血栓形成药剂(例如，阿司匹林、西洛他唑)、NK-2受体拮抗剂(例如，哌啶衍生物(GR159897、GR149861、SR48968(沙瑞度坦(saredutant))、SR144190、YM35375、YM38336、ZD7944、L-743986、MDL105212A、ZD6021、MDL105172A、SCH205528、SCH62373、R-113281等等)、全氢异吲哚衍生物(例如，RPR-106145等等)、喹啉衍生物(例如，SB-414240等等)、吡咯并嘧啶衍生物(例如，ZM-253270等等)、拟肽衍生物(例如，MEN11420(奈帕坦特(nepadutant))、SCH217048、L-659877、PD-147714(CAM-2291)、MEN10376、S16474，等等)、其它(GR100679、DNK333、GR94800、UK-224671、MEN10376、MEN10627)、或其盐等等)、治疗HIV感染的药剂(例如，沙奎那韦、叠氮胸苷、拉夫米定、内维拉平)、治疗慢性阻塞性肺疾病的药剂(例如，沙美特罗、噻托溴铵(thiotropium bromide)、西洛司特(cilomilast))，等等。
抗胆碱能药剂包括，例如，阿托品、东莨菪碱、后马托品、托比卡胺、环喷托酯、丁溴东莨菪碱、溴化丙胺太林、溴甲贝那替秦、溴美喷酯、黄酮哌酯、哌仑西平、异丙托溴铵、三己芬迪、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林、达非那新、托特罗定、替米维林(temiverine)、曲司氯铵(trospium chloride)或其盐(例如，硫酸阿托品、东莨菪碱氢溴酸盐、后马托品氢溴酸盐、盐酸环喷托酯、盐酸黄酮哌酯、盐酸哌仑西平、盐酸苯海索、盐酸羟丁宁、酒石酸托特罗定，等等)，等等、优选奥昔布宁、丙哌维林、达非那新、托特罗定、替米维林、曲司氯铵或其盐(例如，盐酸羟丁宁、酒石酸托特罗定，等等)。另外，可以使用乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，地斯的明(distigmine)，等等)，等等。
对于去甲肾上腺素再摄取抑制剂，可以使用，例如，倍他尼定、特索芬辛(Tesofensine)、Trodusquemine、PSN-602等等。对于去甲肾上腺素和血清素再摄取抑制剂，可以使用，例如，度洛西汀、文拉法新等等。
在本发明化合物和并用药物的组合物中，对本发明化合物和并用药物的给药时间没有限制，可以同时给予患者本发明的化合物或其药物组合物和并用药物或其药物组合物，或可以在不同的时间给药。并用药物的剂量可以按照临床使用的剂量来确定，并且可以适当地根据给药患者、给药途径、疾病、组合等等来选择。
对给药模式没有特别限制，只要组合给予本发明的化合物和并用药物即可。这种给药模式的例子包括下列方法：
(1)将本发明的化合物和并用药物同时制备，得到给药的单一制剂。
(2)将本发明的化合物和并用药物分开制备，得到通过相同给药途径同时给药的两种制剂。
(3)将本发明的化合物和并用药物分开制备，得到通过相同给药途径在不同时间给药的两种制剂。
(4)将本发明的化合物和并用药物分开制备，得到通过不同给药途径同时给药的两种制剂。
(5)将本发明的化合物和并用药物分开制备，得到两种制剂，通过不同的给药途径、在不同的时间给药(例如，顺序或倒序给予本发明的化合物和并用药物)。
在组合使用本发明化合物和并用药物的药物(在下文缩写为“本发明的组合药剂”)中，可以根据给药患者、给药途径、疾病等等恰当地确定本发明化合物和并用药物的混合比例。
例如，尽管本发明化合物在本发明的组合药剂中的含量根据制剂形式而变化，但相对于该整个制剂，其通常是大约0.01至大约100wt％，优选大约0.1至大约50wt％，更优选大约0.5至大约20wt％。
尽管并用药物在本发明的组合药剂中的含量根据制剂形式而变化，但相对于该整个制剂，其通常是大约0.01至大约100wt％，优选大约0.1至大约50wt％，更优选大约0.5至大约20wt％。
尽管添加剂例如载体等等在本发明的组合药剂中的含量根据制剂形式而变化，但相对于该整个制剂，其通常是大约1至大约99.99wt％，优选大约10至大约90wt％。
当独立地配制本发明的化合物和并用药物时，可以使用类似的含量。
尽管剂量根据本发明化合物或其可药用盐的种类、给药途径、症状、患者的年龄等等而变化，但例如对于患有应激性尿失禁、肥胖症和/或骨盆器官脱垂的成年患者口服剂量为，大约0.005至50mg，优选大约0.05至10mg，更优选大约0.2至4mg/kg体重/天，可以分为1至大约3个部分给药。
当本发明的组合药剂是缓释制剂时，剂量根据本发明化合物的种类和含量、剂型、药物持续释放的时间、给药的目标动物(例如，哺乳动物，例如人，大鼠、小鼠、猫、狗、兔、牛、猪等等)和给药目的而变化。对于肠胃外给药，例如，在一周中，只须从给药制剂中释放大约0.1至大约100mg的本发明的化合物。
并用药物的剂量可以设定在不会导致副作用问题的范围之内。对于并用药物，日剂量根据给药患者的症状的严重程度、年龄、性别、体重和敏感性、给药时间和间隔、药物制剂的性能、组成和种类而变化，并且没有特别限制。在口服情况下，每1kg哺乳动物的体重，药物的日剂量通常为大约0.001至2000mg，优选大约0.01至500mg，且更优选大约0.1至100mg，可以一天给药一次，或一天给予两至四个分开部分。
当给予本发明的组合药剂时，可以同时给予本发明的化合物和并用药物，或以错开方式给予。在错开给药的情况下，时间间隔根据所给予的活性组分、制剂和给药途径而变化。例如，当首先给予并用药物时，可以在给予并用药物之后的1分钟至3天给予本发明的化合物，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时。例如，当首先给予本发明的化合物时，可以在给予本发明的化合物之后的1分钟至1天给予并用药物，优选10分钟至6小时，更优选15分钟至1小时。
本发明的药物是低毒性的药物，并且可以安全地使用。尤其是，下列实施例化合物在口服吸收率方面具有优异性，并且可以有利地用于口服制剂。
实施例
参照参考实施例、实施例、制剂实施例和实验实施例进一步详细描述本发明，其不限制本发明，并且可以在不背离本发明范围的条件下进行改进。
在参考实施例和实施例中，使用Purif-88或Purif-α2(MORITEX制造)进行柱色谱，并且在UV检测器下观察。柱色谱使用的硅胶是MORITEX生产的Purif-Pack。室温通常是指大约10℃至30℃的温度。
实施例和参考实施例中的缩写是指下列。
LC：液相色谱
MS：质谱
ESI：电喷雾方法
m/z：分子离子峰
NMR：核磁共振谱
Hz：赫兹
J：偶合常数
m：多重峰
q：四重峰
t：三重峰
d：双重峰
dd：两组双重峰
s：单峰
br：宽峰
dt：两组三重峰
dq：两组四重峰
td：两组双重峰
brs：宽单峰
Ac：乙酰基
tBu：叔丁基
Boc：叔丁氧羰基
Et：乙基
Ph：苯基
N：当量浓度
CDCl3：氘化氯仿
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲亚砜
DMA：N，N-二甲基乙酰胺
DME：二甲氧基乙烷
TFA：三氟乙酸
Boc2O：焦碳酸二叔丁酯
XPhos：双环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
10％Pd/C：10％钯/碳
20％Pd(OH)2/C：20％氢氧化钯/碳
BINAP：2，2′-双(二-苯基膦基)-1，1′-联萘
在下列条件下测量实施例和参考实施例中的LC-MS。
用LC-MS分析
测量设备：Waters LC-MS系统
HPLC：Agilent HP 1100
MS：Micromass ZQ
HPLC条件
柱：CAPCELL PAK C18UG120，S-3μM，1.5×35mm(Shiseido Co.，Ltd.)
溶剂：溶液A：含有0.05％三氟乙酸的水，溶液B：含有0.05％三氟乙酸的乙腈
梯度循环：0.00分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，2.00分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，2.75分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，2.76分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，3.60分钟(溶液A/溶液B＝90/10)
进样体积：2μL，流速：0.5mL/分钟，检测方法：UV220nm
MS条件
电离法：ESI
在下列条件下进行实施例和参考实施例中的制备型HPLC纯化。
装置：Gilson Inc.高通量纯化系统
柱：CombiPrep ODS-A S-5μm，50×20mm(YMC)
溶剂：溶液A：含有0.1％三氟乙酸的水，溶液B：含有0.1％三氟乙酸的乙腈
梯度循环：0.00分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，1.00分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，5.20分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，6.40分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，6.50分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，6.60分钟(溶液A/溶液B＝95/5)
流速：25mL/分钟，检测方法：UV220nm
在下列条件下进行下列实施例中的高分辨制备型HPLC纯化。
仪器：Gilson高通量纯化系统
柱：Combiprep Hydrosphere C18，50×20mm(YMC)
溶剂：溶液A：含有0.1％三氟乙酸的水，溶液B：含有0.1％三氟乙酸的乙腈
梯度循环：0.00分钟(溶液A/溶液B＝98/2)，1.00分钟(溶液A/溶液B＝98/2)，5.20分钟(溶液A/溶液B＝60/40)，5.40分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，6.40分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，6.50分钟(溶液A/溶液B＝98/2)，6.60分钟(溶液A/溶液B＝98/2)
流速：20mL/分钟，检测方法：UV220nm
在下列条件下进行实施例中的粉末X射线晶体衍射。
测量设备：Rigaku corporation，RINT Ultima+2100
辐射源：Cu-Kα辐射
Figure BPA00001514104400731
管电压：40kV
管电流：50mA
扫描速度：6°/分钟
衍射角(2θ)：2-35°
参考实施例1
2-{苄基[(3，5-二氯吡嗪-2-基)甲基]氨基}乙醇
向3，5-二氯吡嗪-2-甲醛(1.194g)、N-苄基乙醇胺(1.02g)和乙酸(2.0mL)的THF(50mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.87g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→25％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.47g，70％)无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.77-2.89(m，2H)，3.42(brs，1H)，3.63(t，J＝4.90Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.95(s，2H)，7.17-7.36(m，5H)，8.46(s，1H)
ESI-MS：m/z 312(M+H)+。
参考实施例2
8-苄基-3-氯-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400741
在冰冷却下，向2-{苄基[(3，5-二氯吡嗪-2-基)甲基]氨基}乙醇(3.425g)的THF(100mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.48g)，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→25％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.59g，86％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ3.00-3.17(m，2H)，3.75(s，2H)，4.01(s，2H)，4.25-4.35(m，2H)，7.27-7.39(m，5H)，8.23(s，1H)
ESI-MS：m/z 276(M+H)+。
参考实施例3
(2S)-1-{苄基[(3，5-二氯吡嗪-2-基)甲基]氨基}丙-2-醇
向3，5-二氯吡嗪-2-甲醛(3.0g)、(2S)-1-(苄基氨基)丙-2-醇(3.36g)和乙酸(4.9mL)的THF(50mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.18g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→25％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.48g，63％)浅黄色油状物。
ESI-MS：m/z 326(M+H)+。
参考实施例4
(6S)-8-苄基-3-氯-6-甲基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400751
在冰冷却下，向(2S)-1-{苄基[(3，5-二氯吡嗪-2-基)甲基]氨基}丙-2-醇(3.48g)的THF(50mL)溶液中加入氢化钠(513mg)，并将该混合物在冰冷却下搅拌2小时。加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.60g，52％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.40(d，J＝6.44Hz，3H)，2.86-3.03(m，2H)，3.74(s，2H)，3.84-3.95(m，1H)，4.04-4.13(m，1H)，4.28-4.52(m，1H)，7.03-7.46(m，5H)，8.21(s，1H)
ESI-MS：m/z 290(M+H)+。
参考实施例5
8-苄基-3-环丙基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400752
将8-苄基-3-氯-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400753
(493mg)、环丙基硼酸(280mg)、乙酸钯(20mg)、三环丙基膦(51mg)和叔丁醇钾(663mg)的甲苯(8mL)悬浮液在氩气氛中、在100℃加热下搅拌2小时。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取水层，并将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→25％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(79.9mg，16％)无色油状物。
ESI-MS：m/z 282(M+H)+。
参考实施例6
8-苄基-3-(环戊-1-烯-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400754
将8-苄基-3-氯-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂(559mg)、环戊-1-烯-1-基硼酸(273mg)、四(三苯基膦)钯(0)(118mg)和碳酸钠水溶液(2M，2mL)的DME(10mL)溶液在氩气氛中、在100℃加热下搅拌2小时。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取水层，并将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(424mg，68％)无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.05(五重峰，2H)，2.50-2.69(m，2H)，2.70-2.88(m，2H)，3.00-3.15(m，2H)，3.74(s，2H)，4.02(s，2H)，4.20-4.39(m，2H)，6.61-6.78(m，1H)，7.12-7.47(m，5H)，8.28(s，1H)
ESI-MS：m/z 308(M+H)+。
参考实施例7
8-苄基-3-(1-甲基乙氧基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400761
在室温下，向异丙醇(83μL)的甲苯(2mL)溶液中加入氢化钠(87mg)，并将该混合物搅拌15分钟。将8-苄基-3-氯-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400762
(297mg)和BINAP(30mg)的甲苯(2mL)溶液加入到该反应混合物中。用氩气置换在后，加入Pd2(dba)3(20mg)，并将混合物在氩气氛中、在100℃搅拌1小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度；5→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(137mg，42％)无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.35(d，J＝6.06Hz，6H)，2.91-3.11(m，2H)，3.73(s，2H)，3.96(s，2H)，4.19-4.35(m，2H)，5.26(七重峰，J＝6.18Hz，1H)，7.12-7.45(m，5H)，7.82(s，1H)
ESI-MS：m/z 300(M+H)+。
参考实施例8
8-苄基-3-[(1R)-1-环丙基乙氧基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400763
向(1R)-1-环丙基乙醇(130mg)的甲苯(3mL)溶液中加入氢化钠(120mg)，并将该混合物在氮气氛围下、在室温下搅拌15分钟。加入8-苄基-3-氯-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400764
(415mg)、BINAP(41mg)、Pd2(dba)3(28mg)和甲苯(3mL)的混合物，并将混合物在氩气氛中、在100℃搅拌3小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取最终产物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度；5→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(329mg，67％)黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.25-0.35(m，1H)，0.36-0.48(m，1H)，0.48-0.60(m，2H)，1.02-1.20(m，1H)，1.39(d，J＝6.06Hz，3H)，2.91-3.13(m，2H)，3.73(s，2H)，3.96(s，2H)，4.19-4.30(m，2H)，4.59(dq，J＝8.52，6.25Hz，1H)，7.09-7.43(m，5H)，7.86(s，1H)
ESI-MS：m/z 326(M+H)+。
参考实施例9
8-苄基-3-(吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400771
将8-苄基-3-氯-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400772
(322mg)、吗啉(0.13mL)、Pd2(dba)3(22mg)、XPhos(45mg)和叔丁醇钠(282mg)的甲苯(10mL)悬浮液在氩气氛中、在100℃搅拌3小时。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取水层，并将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：16→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(259mg，68％)无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.97-3.08(m，2H)，3.47-3.58(m，4H)，3.72(s，2H)，3.77-3.87(m，4H)，3.93(s，2H)，4.17-4.32(m，2H)，7.17-7.41(m，5H)，7.74(s，1H)
ESI-MS：m/z 327(M+H)+。
参考实施例10
8-苄基-3-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400773
将8-苄基-3-氯-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400774
(208mg)、(3R)-3-甲基吗啉(115mg)、Pd2(dba)3(21mg)、XPhos(44mg)和叔丁醇钠(145mg)的甲苯(5mL)悬浮液在氩气氛中、在100℃加热下搅拌3小时。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取水层，并将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：9→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(126mg，60％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.28(d，J＝6.82Hz，3H)，2.97-3.05(m，2H)，3.25(td，J＝12.49，3.79Hz，1H)，3.60(td，J＝11.74，3.03Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.74-3.86(m，3H)，3.92(s，2H)，4.00(dd，J＝11.36，3.79Hz，1H)，4.20-4.34(m，3H)，7.27-7.37(m，5H)，7.69(s，1H)
ESI-MS：m/z 341(M+H)+。
参考实施例11
(6S)-8-苄基-6-甲基-3-(吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400781
将(6S)-8-苄基-3-氯-6-甲基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400782
(301mg)、吗啉(0.11mL)、Pd2(dba)3(19mg)、XPhos(40mg)和叔丁醇钠(250mg)的甲苯(5mL)悬浮液在氩气氛中、在100℃加热下搅拌2小时。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取水层，并将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：9→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(70mg，20％)无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.37(d，J＝6.06Hz，3H)，2.77-3.00(m，2H)，3.48-3.58(m，4H)，3.71(s，2H)，3.78-3.89(m，5H)，3.96-4.05(m，1H)，4.27-4.42(m，1H)，7.27-7.36(m，5H)，7.72(s，1H)
ESI-MS：m/z 341(M+H)+。
参考实施例12
(6S)-8-苄基-6-甲基-3-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
将(6S)-8-苄基-3-氯-6-甲基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400784
(313mg)、(3R)-3-甲基吗啉(164mg)、Pd2(dba)3(30mg)、XPhos(62mg)和叔丁醇钠(208mg)的甲苯(5mL)悬浮液在氩气氛中、在100℃加热下搅拌3小时。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取水层，并将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：9→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(233mg，61％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.27(d，J＝6.78Hz，3H)，1.37(d，J＝6.78Hz，3H)，2.78-2.98(m，2H)，3.25(td，J＝12.43，3.77Hz，1H)，3.59(td，J＝11.68，3.01Hz，1H)，3.69-3.79(m，4H)，3.83(d，J＝14.69Hz，2H)，3.93-4.04(m，2H)，4.21-4.40(m，2H)，7.28-7.35(m，5H)，7.66(s，1H)
ESI-MS：m/z 355(M+H)+。
参考实施例13
8-苄基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400791
-3-胺
将8-苄基-3-氯-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400792
(498mg)、N-甲基丙-2-胺(0.29mL)、Pd2(dba)3(50mg)、XPhos(104mg)和叔丁醇钠(348mg)的甲苯(5mL)悬浮液在氩气氛中、在100℃加热下搅拌3小时。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取水层，并将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：9→50％乙酸乙酯/己烷)，进一步用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(79mg，14％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.18(d，J＝6.78Hz，6H)，2.87(s，3H)，2.95-3.12(m，2H)，3.72(s，2H)，3.91(s，2H)，4.18-4.30(m，2H)，4.76(五重峰，J＝6.78Hz，1H)，7.15-7.42(m，5H)，7.63(s，1H)
ESI-MS：m/z 313(M+H)+。
参考实施例14
8-苄基-3-[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
将8-苄基-3-氯-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400794
(308mg)、(3R)-3-乙基吗啉(193mg)、Pd2(dba)3(31mg)、XPhos(64mg)和叔丁醇钠(216mg)的甲苯(6mL)悬浮液在氩气氛中、在100℃加热下搅拌2小时。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取水层，并将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→33％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(132mg，33％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.93(t，J＝7.54Hz，3H)，1.56-1.77(m，1H)，1.80-2.00(m，1H)，3.01(dt，J＝4.52，2.26Hz，2H)，3.24(td，J＝12.72，3.96Hz，1H)，3.51-3.69(m，2H)，3.72(s，2H)，3.87-4.02(m，6H)，4.23(dd，J＝4.90，3.01Hz，2H)，7.21-7.36(m，5H)，7.67(s，1H)
ESI-MS：m/z 355(M+H)+。
参考实施例15
3-氯-5-[甲基(1-甲基乙基)氨基]吡嗪-2-甲醛
(步骤1)
将2，6-二氯吡嗪(10g)、N-甲基丙-2-胺(10.5mL)、碳酸钾(13.9g)和DMA(40mL)的混合物在80℃搅拌5小时。加入水(80mL)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。其不用进一步纯化就可以用于下一个反应。
(步骤2)
在0℃，将磷酰氯(12.3mL)逐滴加入至DMF(40mL)中。搅拌该混合物15分钟，并向其中逐滴加入步骤1所获得残余物的DMF(10mL)溶液。在80℃搅拌该混合物5小时，在0℃加入水(100mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(11.9g，两步，83％)浅黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.27(d，J＝6.59Hz，6H)，3.06(s，3H)，4.96(brs，1H)，8.05(s，1H)，10.15(s，1H)
ESI-MS：m/z 214(M+H)+。
参考实施例16
2-[苄基({3-氯-5-[甲基(1-甲基乙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]乙醇
将三乙酰氧基硼氢化钠(12.8g)加入到3-氯-5-[甲基(1-甲基乙基)氨基]吡嗪-2-甲醛(8.6g)、N-苄基乙醇胺(7.3g)和乙酸(6.9mL)的乙腈(86mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和2M碳酸钾水溶液(86mL)，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(15.1g，定量)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.19(d，J＝6.59Hz，6H)，2.69-2.79(m，2H)，2.88(s，3H)，3.52-3.64(m，2H)，3.66-3.74(m，1H)，3.75(s，2H)，3.81(s，2H)，4.59-4.78(m，1H)，7.14-7.38(m，5H)，7.85(s，1H)
ESI-MS：m/z 349(M+H)+。
参考实施例17
8-苄基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400811
-3-胺
在0℃，向叔丁醇钾(5.8g)的DMF(45mL)溶液中逐滴加入2-[苄基({3-氯-5-[甲基(1-甲基乙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]乙醇(15.1g)的DMF(30mL)溶液，并将混合物搅拌1.5小时。加入水(150mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(11g，87％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.17(d，J＝6.59Hz，6H)，2.87(s，3H)，2.99-3.02(m，2H)，3.72(s，2H)，3.91(s，2H)，4.18-4.30(m，2H)，4.70-4.80(m，1H)，7.15-7.42(m，5H)，7.63(s，1H)
ESI-MS：m/z 313(M+H)+。
参考实施例18
3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡嗪-2-甲醛
(步骤1)
将2，6-二氯吡嗪(40g)、(3R)-3-甲基吗啉对甲苯磺酸盐(91g)、碳酸钾(112g)和DMSO(300mL)的混合物在80℃搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。其不用进一步纯化就可以用于下一个反应。
(步骤2)
在-10℃至0℃，将磷酰氯(64mL)逐滴加入至DMF(200mL)中。搅拌该混合物10分钟，并向其中逐滴加入步骤1所获得残余物的DMF(100mL)溶液。在60℃搅拌该混合物过夜，在0℃，加入水(300mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯萃取该混合物。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。通过重结晶(乙酸乙酯/己烷)来纯化残余物，得到标题化合物(26.7g，两步，41％)浅黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(d，J＝6.40Hz，3H)，3.31-3.52(m，1H)，3.61(td，J＝11.96，2.83Hz，1H)，3.71-3.80(m，1H)，3.79-3.90(m，1H)，4.07(dd，J＝11.68，3.77Hz，1H)，4.15(d，J＝12.06Hz，1H)，4.38-4.55(m，1H)，8.09(s，1H)，10.15(s，1H)。
参考实施例19
2-[苄基({3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]乙醇
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.37g)加入到3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡嗪-2-甲醛(1.04g)、N-苄基乙醇胺(0.78g)和乙酸(0.74mL)的乙腈(20mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.65g，定量)无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.27(d，J＝7.2Hz，3H)，2.69-2.81(m，2H)，3.26(td，J＝12.7，3.8Hz，1H)，3.50-3.66(m，3H)，3.68-3.92(m，7H)，4.01(dd，J＝11.5，4.0Hz，1H)，4.17-4.27(m，1H)，7.16-7.36(m，5H)，7.90(s，1H)。
ESI-MS：m/z 377(M+H)+。
参考实施例20
8-苄基-3-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400821
在0℃，将叔丁醇钾(0.59g)加入到2-[苄基({3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]乙醇(1.65g)的DMF(50mL)溶液中，并将混合物搅拌1小时。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.32g，89％)浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.28(d，J＝6.8Hz，3H)，2.98-3.06(m，2H)，3.25(td，J＝12.5，4.0Hz，1H)，3.60(td，J＝11.7，3.0Hz，1H)，3.68-3.86(m，5H)，3.92(s，2H)，4.00(dd，J＝11.3，3.4Hz，1H)，4.18-4.34(m，3H)，7.16-7.42(m，5H)，7.69(s，1H)。
ESI-MS：m/z 341(M+H)+。
参考实施例21
2-氯-6-(2-甲基哌啶-1-基)吡嗪
将2，6-二氯吡嗪(1.49g)、2-甲基哌啶(1.76mL)、碳酸钾(2.07g)和DMA(10mL)的混合物在80℃搅拌22小时。加入水(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.85g，87％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.45-1.58(m，1H)，1.61-1.87(m，5H)，2.98(td，J＝12.9，3.0Hz，1H)，4.06-4.25(m，1H)，4.51-4.67(m，1H)，7.72(s，1H)，7.92(s，1H)。
ESI-MS：m/z 213(M+H)+。
参考实施例22
3-氯-5-(2-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-甲醛
在0℃，将磷酰氯(1.62mL)逐滴加入至DMF(5mL)中。搅拌该混合物15分钟，并向其中逐滴加入2-氯-6-(2-甲基哌啶-1-基)吡嗪(1.85g)的DMF(1mL)溶液。在80℃搅拌该混合物16小时，在0℃加入水(5mL)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。用乙酸乙酯萃取该混合物。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。通过重结晶来纯化残余物(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(1.18g，57％)无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，1.46-1.65(m，1H)，1.65-1.92(m，5H)，3.13(td，J＝13.3，3.2Hz，1H)，4.40(d，J＝13.2Hz，1H)，4.80(brs，1H)，8.10(s，1H)，10.13(s，1H)。
ESI-MS：m/z 240(M+H)+。
参考实施例23
2-(苄基{[3-氯-5-(2-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基]甲基}氨基)乙醇
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.56g)加入到3-氯-5-(2-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-甲醛(1.18g)、N-苄基乙醇胺(0.83g)和乙酸(0.84mL)的乙腈(8mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌21小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.63g，89％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.43-1.83(m，7H)，2.71-2.77(m，2H)，2.96(td，J＝13.0，3.0Hz，1H)，3.60(t，J＝4.9Hz，2H)，3.72(brs，1H)，3.75(s，2H)，3.80(s，2H)，4.49-4.59(m，1H)，7.17-7.35(m，5H)，7.91(s，1H)。
ESI-MS：m/z 375(M+H)+。
参考实施例24
8-苄基-3-(2-甲基哌啶-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400841
在0℃，向叔丁醇钾(0.65g)的DMF(4mL)溶液中逐滴加入2-(苄基{[3-氯-5-(2-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基]甲基}氨基)乙醇(1.63g)的DMF(4mL)溶液，并将混合物搅拌2小时。加入水(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→33％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.27g，78％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，1.43-1.84(m，6H)，2.88-3.03(m，3H)，3.72(s，2H)，3.90(s，2H)，4.04-4.14(m，1H)，4.18-4.24(m，2H)，4.53-4.65(m，1H)，7.21-7.36(m，5H)，7.71(s，1H)。
ESI-MS：m/z 339(M+H)+。
参考实施例25
3-氯-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲醛
(步骤1)
将2，6-二氯吡嗪(1.12g)、2-甲基吡咯烷(1.14mL)、碳酸钾(1.55g)和DMA(7.5mL)的混合物在80℃搅拌18小时。加入水(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。其不用进一步纯化就可以用于下一个反应。
(步骤2)
在0℃，将磷酰氯(1.39mL)逐滴加入至DMF(6mL)中。搅拌该混合物15分钟，并向其中逐滴加入步骤1所获得残余物的DMF(1mL)溶液。在50℃搅拌该混合物20小时，在0℃加入水(5mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→33％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.49g，两步，88％)浅黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.30(d，J＝6.40Hz，3H)，1.83(brs，1H)，2.12(brs，4H)，3.54(brs，1H)，3.72(brs，1H)，7.91(brs，1H)，10.15(s，1H)。
ESI-MS：m/z 226(M+H)+。
参考实施例26
2-(苄基{[3-氯-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]甲基}氨基)乙醇
将三乙酰氧基硼氢化钠(2.09g)加入到3-氯-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲醛(1.49g)、N-苄基乙醇胺(1.19g)和乙酸(1.13mL)的乙腈(12mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：20→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.82g，76％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.22(d，J＝6.44Hz，3H)，1.74(dt，J＝5.02，2.60Hz，1H)，1.95-2.17(m，3H)，2.71-2.77(m，2H)，3.31-3.44(m，1H)，3.51-3.63(m，3H)，3.63-3.73(m，1H)，3.75(s，2H)，3.81(s，2H)，4.10-4.20(m，1H)，7.17-7.35(m，5H)，7.72(s，1H)。
ESI-MS：m/z 361(M+H)+。
参考实施例27
8-苄基-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400851
在0℃，向叔丁醇钾(0.68g)的DMF(5mL)溶液中逐滴加入2-(苄基{[3-氯-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]甲基}氨基)乙醇(1.82g)的DMF(5mL)溶液，并将混合物搅拌1.5小时。加入水(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→33％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.38g，85％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.22(d，J＝6.40Hz，3H)，1.73(dt，J＝4.71，2.54Hz，1H)，1.91-2.17(m，3H)，2.97-3.02(m，2H)，3.32-3.44(m，1H)，3.53-3.62(m，1H)，3.72(s，2H)，3.91(s，2H)，4.13-4.24(m，3H)，7.21-7.36(m，5H)，7.51(s，1H)。
ESI-MS：m/z 325(M+H)+。
参考实施例28
6-氯-N-甲基-N-(1-甲基丙基)吡嗪-2-胺
将2，6-二氯吡嗪(1.49g)、N-甲基丁-2-胺(1.31mL)、碳酸钾(2.07g)和DMA(10mL)的混合物在80℃搅拌40小时。加入水(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.43g，72％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.85(t，J＝7.38Hz，3H)，1.17(d，J＝6.82Hz，3H)，1.49-1.66(m，2H)，2.87(s，3H)，4.44-4.58(m，1H)，7.73(s，1H)，7.86(s，1H)。
ESI-MS：m/z 200(M)+。
参考实施例29
3-氯-5-[甲基(1-甲基丙基)氨基]吡嗪-2-甲醛
在0℃，将磷酰氯(1.33mL)逐滴加入至DMF(5mL)中。搅拌该混合物15分钟，并向其中逐滴加入6-氯-N-甲基-N-(1-甲基丙基)吡嗪-2-胺(1.43g)的DMF(1mL)溶液。在80℃搅拌该混合物18小时，在0℃加入水(5mL)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。用乙酸乙酯萃取该混合物。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.43g，88％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.88(t，J＝7.35Hz，3H)，1.15-1.32(m，3H)，1.59-1.70(m，2H)，3.02(s，3H)，7.26(s，1H)，8.06(brs，1H)，10.14(s，1H)。
ESI-MS：m/z 228(M+H)+。
参考实施例30
2-[苄基({3-氯-5-[甲基(1-甲基丙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]乙醇
将三乙酰氧基硼氢化钠(2.0g)加入到3-氯-5-[甲基(1-甲基丙基)氨基]吡嗪-2-甲醛(1.43g)、N-苄基乙醇胺(1.14g)和乙酸(1.08mL)的乙腈(10mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：20→80％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.07g，91％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.85(t，J＝7.38Hz，3H)，1.16(d，J＝6.82Hz，3H)，1.48-1.65(m，3H)，2.72-2.77(m，2H)，2.85(s，3H)，3.60(t，J＝4.92Hz，2H)，3.76(s，2H)，3.81(s，2H)，4.45(sxt，J＝6.97Hz，1H)，7.17-7.35(m，5H)，7.85(s，1H)。
ESI-MS：m/z 363(M+H)+。
参考实施例31
8-苄基-N-甲基-N-(1-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400871
-3-胺
在0℃，向叔丁醇钾(0.77g)的DMF(5mL)溶液中逐滴加入2-[苄基({3-氯-5-[甲基(1-甲基丙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]乙醇(2.07g)的DMF(5mL)溶液，并将混合物搅拌2.5小时。加入水(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：20→80％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.44g，77％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.80-0.89(m，3H)，1.14(d，J＝6.44Hz，3H)，1.46-1.62(m，2H)，2.84(s，3H)，2.97-3.02(m，2H)，3.72(s，2H)，3.91(s，2H)，4.19-4.24(m，2H)，4.45-4.59(m，1H)，7.21-7.36(m，5H)，7.64(s，1H)。
ESI-MS：m/z 327(M+H)+。
参考实施例32
6-氯-N-(环丙基甲基)吡嗪-2-胺
将2，6-二氯吡嗪(2.99g)、1-环丙基甲胺(2.14g)、碳酸钾(4.14g)和DMA(20mL)的混合物在80℃搅拌23小时。加入水(15mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。其不用进一步纯化就可以用于下一个反应。
ESI-MS：m/z 184(M+H)+。
参考实施例33
6-氯-N-(环丙基甲基)-N-甲基吡嗪-2-胺
在-78℃，向6-氯-N-(环丙基甲基)吡嗪-2-胺(0.60g)的四氢呋喃(5mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(3.06mL，1.6M己烷溶液)。在-78℃搅拌该混合物5分钟，并向其中逐滴加入碘甲烷(1.02mL)。在-78℃搅拌该混合物30分钟，并在0℃进一步搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→15％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.46g，70％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.25-0.32(m，2H)，0.51-0.59(m，2H)，0.93-1.11(m，1H)，3.14(s，3H)，3.43(d，J＝6.78Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.88(s，1H)。
ESI-MS：m/z 198(M+H)+。
参考实施例34
3-氯-5-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]吡嗪-2-甲醛
在0℃，将磷酰氯(0.43mL)逐滴加入至DMF(1mL)中。搅拌该混合物15分钟，并向其中逐滴加入6-氯-N-(环丙基甲基)-N-甲基吡嗪-2-胺(0.46g)的DMF(1mL)溶液。在50℃搅拌该混合物16小时，在0℃加入水(5mL)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。用乙酸乙酯萃取该混合物。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.37g，71％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.34(q，J＝4.92Hz，2H)，0.55-0.68(m，2H)，1.01-1.16(m，1H)，1.57(d，J＝4.54Hz，1H)，3.29(s，3H)，3.55(d，J＝6.82Hz，1H)，8.07(s，1H)，10.15(s，1H)。
ESI-MS：m/z 226(M+H)+。
参考实施例35
2-[苄基({3-氯-5-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]乙醇
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.51g)加入到3-氯-5-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]吡嗪-2-甲醛(0.37g)、N-苄基乙醇胺(0.29g)和乙酸(0.28mL)的乙腈(5mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：20→40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.5g，86％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.27(q，J＝4.92Hz，2H)，0.49-0.59(m，2H)，0.96-1.12(m，1H)，2.71-2.79(m，2H)，3.12(s，3H)，3.40(d，J＝6.82Hz，2H)，3.59(t，J＝4.92Hz，2H)，3.65-3.73(m，1H)，3.75(s，2H)，3.81(s，2H)，7.17-7.37(m，5H)，7.88(s，1H)。
ESI-MS：m/z 361(M+H)+。
参考实施例36
8-苄基-N-(环丙基甲基)-N-甲基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400891
-3-胺
在0℃，向2-[苄基({3-氯-5-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]乙醇(0.50g)的DMF(3mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.19g)，并将混合物搅拌2.5小时。加入水(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.36g，79％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.26(q，J＝4.90Hz，2H)，0.44-0.60(m，2H)，0.95-1.13(m，1H)，2.96-3.03(m，2H)，3.11(s，3H)，3.40(s，1H)，3.42(s，1H)，3.72(s，2H)，3.91(s，2H)，4.19-4.24(m，2H)，7.27-7.35(m，5H)，7.67(s，1H)。
ESI-MS：m/z 325(M+H)+。
参考实施例37
6-氯-N-环丁基吡嗪-2-胺
将2，6-二氯吡嗪(4.47g)、环丁胺(3.8mL)和碳酸钾(6.20g)的DMA(30mL)溶液在80℃搅拌14小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→15％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(4.42g，80％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.70-1.99(m，4H)，2.39-2.53(m，2H)，4.16-4.31(m，1H)，4.91(brs，1H)，7.68(s，1H)，7.79(s，1H)。
ESI-MS：m/z 184(M+H)+。
参考实施例38
6-氯-N-环丁基-N-甲基吡嗪-2-胺
在氩气流中，在-78℃，向6-氯-N-环丁基吡嗪-2-胺(535mg)的THF(30mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，2.4mL)，并将混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中逐滴加入碘甲烷(542μL)的THF(1mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。向该反应混合物中逐滴加入饱和氯化铵溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→33％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(492mg，85％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.67-1.82(m，2H)，2.10-2.35(m，4H)，3.04(s，3H)，4.58-4.73(m，1H)，7.76(s，1H)，7.84(s，1H)。
ESI-MS：m/z 198(M+H)+。
参考实施例39
3-氯-5-[环丁基(甲基)氨基]吡嗪-2-甲醛
在0℃，将磷酰氯(4.3mL)逐滴加入至DMF(20mL)中，并将混合物搅拌20分钟。向该反应混合物中加入6-氯-N-环丁基-N-甲基吡嗪-2-胺(4.61g)的DMF(5mL)溶液，并将混合物在50℃搅拌15小时。将水加入到反应混合物中，将混合物搅拌2小时，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(溶剂梯度：10→50％乙酸乙酯/己烷)，并用己烷-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(3.46g，66％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.73-1.90(m，2H)，2.16-2.42(m，4H)，3.19(s，3H)，4.79(brs，1H)，8.03(s，1H)，10.15(s，1H)。
ESI-MS：m/z 226(M+H)+。
参考实施例40
2-[苄基({3-氯-5-[环丁基(甲基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]乙醇
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.71g)加入到3-氯-5-[环丁基(甲基)氨基]吡嗪-2-甲醛(0.50g)、N-苄基乙醇胺(0.40g)和乙酸(0.38mL)的乙腈(8mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→60％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.74g，92％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.66-1.81(m，2H)，2.09-2.34(m，4H)，2.70-2.77(m，2H)，3.02(s，3H)，3.59(t，J＝5.09Hz，2H)，3.68(brs，1H)，3.74(s，2H)，3.81(s，2H)，4.55-4.71(m，1H)，7.17-7.35(m，5H)，7.83(s，1H)。
ESI-MS：m/z 361(M+H)+。
参考实施例41
8-苄基-N-环丁基-N-甲基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400911
-3-胺
在0℃，向2-[苄基({3-氯-5-[环丁基(甲基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]乙醇(0.74g)的DMF(4mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.28g)，并将混合物搅拌2小时。加入水(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.48g，71％)浅黄色油状物。
ESI-MS：m/z 325(M+H)+。
参考实施例42
N-苄基-6-氯-N-(1-甲基乙基)吡嗪-2-胺
将2，6-二氯吡嗪(7.45g)、N-苄基丙-2-胺(12.5mL)、碳酸钾(10.4g)和DMA(50mL)的混合物在80℃搅拌15小时。加入水(100mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：2→10％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.55g，12％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.23(d，J＝6.78Hz，6H)，4.58(s，2H)，4.96(五重峰，J＝6.78Hz，1H)，7.18-7.36(m，5H)，7.64(s，1H)，7.75(s，1H)。
ESI-MS：m/z 262(M+H)+。
参考实施例43
5-[苄基(1-甲基乙基)氨基]-3-氯吡嗪-2-甲醛
在0℃，将磷酰氯(5.6mL)逐滴加入至DMF(12mL)中。搅拌该混合物15分钟，并向其中逐滴加入N-苄基-6-氯-N-(1-甲基乙基)吡嗪-2-胺(3.40g)的DMF(3mL)溶液。在100℃搅拌该混合物13小时，在0℃加入水(50mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取该混合物。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.42g，70％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.29(d，J＝6.78Hz，6H)，4.73(s，2H)，4.94-5.26(m，1H)，7.16-7.38(m，5H)，7.85(brs，1H)，10.12(s，1H)。
ESI-MS：m/z 290(M+H)+。
参考实施例44
2-[苄基({5-[苄基(1-甲基乙基)氨基]-3-氯吡嗪-2-基}甲基)氨基]乙醇
将三乙酰氧基硼氢化钠(2.65g)加入到5-[苄基(1-甲基乙基)氨基]-3-氯吡嗪-2-甲醛(2.42g)、N-苄基乙醇胺(1.42g)和乙酸(1.43mL)的乙腈(14mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：20→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.32g，94％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.17-1.24(m，6H)，2.69-2.77(m，2H)，3.59(t，J＝5.27Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.79(s，2H)，4.56(s，2H)，4.80-4.99(m，1H)，7.14-7.39(m，10H)，7.63(s，1H)。
ESI-MS：m/z 425(M+H)+。
参考实施例45
N，8-苄基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400931
-3-胺
在0℃，向2-[苄基({5-[苄基(1-甲基乙基)氨基]-3-氯吡嗪-2-基}甲基)氨基]乙醇(3.32g)的DMF(12mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.05g)，并将混合物搅拌2小时。加入水(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.55g，84％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20(d，J＝6.78Hz，6H)，2.96-3.01(m，2H)，3.71(s，2H)，3.86(s，2H)，4.20-4.25(m，2H)，4.54(s，2H)，5.02(dt，J＝13.28，6.73Hz，1H)，7.19-7.35(m，10H)，7.41(s，1H)。
ESI-MS：m/z 389(M+H)+。
参考实施例46
N-苄基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂-3-胺
向N，8-苄基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400933
-3-胺(2.55g)的甲醇(20mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(260mg)，并将混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌2小时。进一步加入20％Pd(OH)2/C(500mg)，并将混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌4小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到标题化合物(1.95g，定量)无色油状物。
ESI-MS：m/z 299(M+H)+
参考实施例47
3-[(1-甲基乙基)氨基]-6，7-二氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400941
-8(9H)-羧酸叔丁基酯
将Boc2O(1.56g)加入到N-苄基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400942
-3-胺(1.15g)和三乙胺(1.10mL)的乙酸乙酯(15mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。用1N盐酸中和该反应混合物，并用四氢呋喃萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。通过重结晶来纯化残余物(乙酸乙酯-己烷)，得到无色粉末。向其在甲醇(20mL)的溶液中加入20％Pd(OH)2/C(400mg)，并将混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌3小时。进一步加入20％Pd(OH)2/C(400mg)，并将混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌17小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到标题化合物(1.24g，79％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.23(d，J＝6.40Hz，6H)，1.43(s，9H)，3.79-3.88(m，2H)，3.91-4.03(m，1H)，4.26-4.32(m，2H)，4.39(d，J＝7.91Hz，1H)，4.60(brs，2H)，7.49(s，1H)。
ESI-MS：m/z 309(M+H)+。
参考实施例48
3-[(D3)甲基-(1-甲基乙基)氨基]-6，7-二氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400943
-8(9H)-羧酸叔丁基酯
在0℃，向3-[(1-甲基乙基)氨基]-6，7-二氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400944
-8(9H)-羧酸叔丁基酯(150mg)的四氢呋喃(3mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(0.37mL，1.6M己烷溶液)。在0℃搅拌该混合物15分钟，并向其中逐滴加入碘甲烷-D3(90μL)。在0℃搅拌该混合物2小时，并在室温下进一步搅拌3小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液(5mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：20→25％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(66mg，42％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.17(d，J＝6.78Hz，6H)，1.43(s，9H)，3.79-3.86(m，2H)，4.28-4.34(m，2H)，4.56-4.80(m，3H)，7.62(s，1H)。
ESI-MS：m/z 326(M+H)+。
参考实施例49
3-[乙基(1-甲基乙基)氨基]-6，7-二氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400951
-8(9H)-羧酸叔丁基酯
在0℃，向3-[(1-甲基乙基)氨基]-6，7-二氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400952
-8(9H)-羧酸叔丁基酯(137mg)的四氢呋喃(3mL)溶液中逐滴加入六甲基二硅基胺基钾(1.06mL，0.5M甲苯溶液)。在0℃搅拌该混合物15分钟，并向其中逐滴加入碘乙烷(105μL)。在0℃搅拌该混合物1.5小时，并在室温下进一步搅拌过夜。加入水(5mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(10mg，7％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.12-1.28(m，9H)，1.43(s，9H)，3.37(q，J＝7.16Hz，2H)，3.83(d，J＝4.52Hz，2H)，4.26-4.36(m，2H)，4.61(brs，2H)，4.74(dt，J＝13.56，6.78Hz，1H)，7.59(s，1H)。
ESI-MS：m/z 337(M+H)+。
参考实施例50
3-氯-5-[甲基(丙基)氨基]吡嗪-2-甲醛
将2，6-二氯吡嗪(4.47g)、N-甲基丙-1-胺(4.6mL)和碳酸钾(6.20g)的DMA(30mL)溶液在80℃搅拌16小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品。在0℃，将磷酰氯(5.5mL)逐滴加入至DMF(30mL)中，并将混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入所获得粗品的DMF(10mL)溶液，并将混合物在50℃搅拌14小时。将水加入到反应混合物中，将混合物搅拌1小时，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用二异丙醚重结晶，得到标题化合物(4.76g，74％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.63-1.79(m，2H)，3.23(s，3H)，3.51-3.69(m，2H)，8.04(s，1H)，10.14(s，1H)。
ESI-MS：m/z 214(M+H)+。
参考实施例51
2-[苄基({3-氯-5-[甲基(丙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]乙醇
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.74g)加入到3-氯-5-[甲基(丙基)氨基]吡嗪-2-甲醛(0.50g)、N-苄基乙醇胺(0.42g)和乙酸(0.40mL)的乙腈(8mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.75g，91％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.94(t，J＝7.54Hz，3H)，1.63(d，J＝7.54Hz，2H)，2.71-2.77(m，2H)，3.07(s，3H)，3.40-3.49(m，2H)，3.56-3.64(m，2H)，3.75(s，2H)，3.81(s，2H)，7.15-7.36(m，5H)，7.83(s，1H)。
ESI-MS：m/z 349(M+H)+。
参考实施例52
8-苄基-N-甲基-N-丙基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400961
-3-胺
在0℃，向2-[苄基({3-氯-5-[甲基(丙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]乙醇(0.75g)的DMF(4mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.29g)，并将混合物搅拌6小时。加入水(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(50mg，8％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.93(t，J＝7.38Hz，3H)，1.61-1.70(m，2H)，2.97-3.03(m，2H)，3.03-3.09(m，3H)，3.41-3.50(m，2H)，3.72(s，2H)，3.90(s，2H)，4.19-4.25(m，2H)，7.20-7.38(m，5H)，7.62(s，1H)。
ESI-MS：m/z 313(M+H)+。
参考实施例53
8-苄基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂-3-胺
在氩气流中，在室温下，向8-苄基-3-氯-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400971
(213mg)的THF(5mL)溶液中加入2-(双环己基膦基)联苯(19mg)、Pd2(dba)3(21mg)和六甲基二硅基胺基锂(1M THF溶液，1.16mL)。将该反应混合物在60℃至70℃搅拌1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入1N盐酸(10mL)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。将水层用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：20→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(97mg，49％)浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.93-3.08(m，2H)，3.72(s，2H)，3.92(s，2H)，4.15-4.29(m，2H)，4.43(brs，2H)，7.00-7.45(m，5H)，7.64(s，1H)。
ESI-MS：m/z 257(M+H)+。
参考实施例54
8-苄基-3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400972
将8-苄基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400973
-3-胺(100mg)、2，5-己二酮(50μL)、乙酸(164μL)和甲苯(3mL)的混合物在80℃搅拌24小时。在室温下，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(60mg，46％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.17(s，6H)，3.05-3.13(m，2H)，3.80(s，2H)，4.08(s，2H)，4.29-4.36(m，2H)，5.91(s，2H)，7.28-7.38(m，5H)，8.19(s，1H)。
ESI-MS：m/z 335(M+H)+。
参考实施例55
8-苄基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400974
将8-苄基-3-氯-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400975
(100mg)、2-甲基-1H-咪唑(42mg)、碘化亚铜(copper iodide)(14mg)和碳酸铯(236mg)的DMF(2mL)溶液在100℃搅拌过夜。将反应混合物过滤，将水(10mL)加入到滤液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：50→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(18mg，15％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.63(s，3H)，3.07-3.16(m，2H)，3.79(s，2H)，4.07(s，2H)，4.30-4.43(m，2H)，7.04(s，1H)，7.28-7.40(m，6H)，8.32(s，1H)。
ESI-MS：m/z 322(M+H)+。
参考实施例56
8-苄基-2-氯-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400981
-3-胺
将8-苄基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400982
-3-胺(500mg)、N-氯代琥珀酰亚胺(257mg)和乙腈(10mL)的混合物在室温下搅拌16小时，在50℃搅拌24小时。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：0→40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(437mg，79％)黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20(d，J＝6.78Hz，6H)，2.85(s，3H)，2.93-3.05(m，2H)，3.73(s，2H)，3.90(s，2H)，4.18-4.27(m，2H)，4.38(五重峰，J＝6.59Hz，1H)，7.27-7.36(m，5H)。
ESI-MS：m/z 347(M+H)+。
参考实施例57
8-苄基-2-溴-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂-3-胺
将8-苄基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400984
-3-胺(500mg)、N-溴代琥珀酰亚胺(342mg)和乙腈(10mL)的混合物在室温下搅拌16小时，在50℃搅拌24小时。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：0→40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(122mg，20％)无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.13-1.24(m，6H)，2.83(s，3H)，2.93-3.06(m，2H)，3.74(s，2H)，3.91(s，2H)，4.19-4.28(m，2H)，4.28-4.44(m，1H)，7.26-7.38(m，5H)。
ESI-MS：m/z 391(M+H)+。
参考实施例58
3-[甲基(1-甲基乙基)氨基]-6，7-二氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400991
-8(9H)-羧酸叔丁基酯
将8-苄基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂-3-胺(2.0g)、20％Pd(OH)2/C(200mg)和甲醇(20mL)的混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌2小时。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。加入Boc2O(2.1g)、1N氢氧化钠水溶液(10mL)和THF(20mL)，并将混合物在室温下搅拌16小时。加入乙酸乙酯，并将有机层分离。用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：3→40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.2g，定量)无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.17(d，J＝6.78Hz，6H)，1.43(s，9H)，2.87(s，3H)，3.79-3.92(m，2H)，4.26-4.38(m，2H)，4.57-4.81(m，3H)，7.62(s，1H)。
ESI-MS：m/z 323(M+H)+。
参考实施例59
2-溴-3-[甲基(1-甲基乙基)氨基]-6，7-二氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400993
-8(9H)-羧酸叔丁基酯
将3-[甲基(1-甲基乙基)氨基]-6，7-二氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104400994
-8(9H)-羧酸叔丁基酯(1.0g)、N-溴代琥珀酰亚胺(608mg)和乙腈(20mL)的混合物在室温下搅拌16小时。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：3→30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(915mg，74％)无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20(d，J＝6.78Hz，6H)，1.43(s，9H)，2.82(s，3H)，3.77-3.92(m，2H)，4.25-4.41(m，3H)，4.60(brs，2H)。
ESI-MS：m/z 401(M+H)+。
参考实施例60
2-甲基-3-[甲基(1-甲基乙基)氨基]-6，7-二氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401001
-8(9H)-羧酸叔丁基酯
将2-溴-3-[甲基(1-甲基乙基)氨基]-6，7-二氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401002
-8(9H)-羧酸叔丁基酯(200mg)、甲基硼酸(119mg)、四(三苯基膦)钯(0)(58mg)、磷酸三钾(423mg)和DME(3mL)的混合物在氩气氛中、在90℃搅拌16小时。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：3→40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(109mg，65％)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.16(d，J＝6.82Hz，6H)，1.42(s，9H)，2.43(s，3H)，2.73(s，3H)，3.79-3.95(m，3H)，4.25-4.38(m，2H)，4.63(brs，2H)。
ESI-MS：m/z 337(M+H)+。
参考实施例61
8-苄基-3-[(1-甲基乙基)硫基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
将8-苄基-3-氯-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401004
(300mg)、异丙硫醇(0.121mL)和碳酸钾(451mg)的DMF(5mL)悬浮液在100℃加热下搅拌16小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将获得的残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：3→40％乙酸乙酯/己烷)，进一步用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(111mg，32％)黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.40(d，J＝6.8Hz，6H)，2.98-3.12(m，2H)，3.7(s，2H)，3.93-4.03(m，1H)，3.97(s，2H)，4.21-4.32(m，2H)，7.28-7.43(m，5H)，8.07(s，1H)。
ESI-MS：m/z 316(M+H)+。
参考实施例62
(2R)-1-[苄基({3-氯-5-[甲基(1-甲基乙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-3-甲氧基丙-2-醇
向3-氯-5-[甲基(1-甲基乙基)氨基]吡嗪-2-甲醛(321mg)、(2R)-1-(苄基氨基)-3-甲氧基丙-2-醇(351mg)和乙酸(258μL)的乙腈(5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(477mg)，并将混合物在室温下搅拌5.5小时。向该反应混合物中逐滴加入饱和碳酸氢钠溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(370mg，70％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.19(d，J＝6.4Hz，6H)，2.54-2.72(m，2H)，2.88(s，3H)，3.28-3.40(m，5H)，3.60-3.98(m，5H)，4.33(brs，1H)，4.61-4.76(m，1H)，7.15-7.36(m，5H)，7.84(s，1H)。
ESI-MS：m/z 393(M+H)+。
参考实施例63
(6R)-8-苄基-6-(甲氧基甲基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401011
-3-胺
在0℃，向(2R)-1-[苄基({3-氯-5-[甲基(1-甲基乙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-3-甲氧基丙-2-醇(363mg)的DMF(5mL)溶液中加入叔丁醇钾(124mg)，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(270mg，82％)。
ESI-MS：m/z 357(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.17(dd，J＝7.9，6.8Hz，6H)，2.87(3H，s)，2.88-3.10(2H，m)，3.38(3H，s)，3.46-3.55(1H，m)，3.61-3.87(4H，m)，3.91-4.01(1H，m)，4.27-4.37(1H，m，J＝9.3，5.4，5.4，2.1Hz)，4.69-4.84(1H，m)，7.21-7.36(5H，m)，7.61(1H，s)。
参考实施例64
(2R)-1-[苄基({3-氯-5-[甲基(1-甲基丙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-3-甲氧基丙-2-醇
向3-氯-5-[甲基(1-甲基丙基)氨基]吡嗪-2-甲醛(342mg)、(2R)-1-(苄基氨基)-3-甲氧基丙-2-醇(351mg)和乙酸(258μL)的乙腈(5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(477mg)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中逐滴加入饱和碳酸氢钠溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(389mg，64％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.85(t，J＝7.3Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)，1.48-1.69(m，3H)，2.54-2.72(m，2H)，2.85(s，3H)，3.29-3.40(m，5H)，3.61-3.79(m，2H)，3.83-3.97(m，3H)，4.35-4.52(m，1H)，7.16-7.36(m，5H)，7.85(s，1H)。
ESI-MS：m/z 407(M+H)+。
参考实施例65
(6R)-8-苄基-6-(甲氧基甲基)-N-甲基-N-(1-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401021
-3-胺
向(2R)-1-[苄基({3-氯-5-[甲基(1-甲基丙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-3-甲氧基丙-2-醇(385mg)的DMF(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(126mg)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：20→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(300mg，86％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.78-0.91(m，3H)，1.08-1.19(m，3H)，1.47-1.59(m，2H)，2.84(s，3H)，2.87-2.98(m，1H)，3.00-3.09(m，1H)，3.38(s，3H)，3.46-3.55(m，1H)，3.61-3.87(m，4H)，3.90-4.00(m，1H)，4.26-4.38(m，1H)，4.44-4.59(m，1H)，7.20-7.36(m，5H)，7.62(s，1H)。
ESI-MS：m/z 371(M+H)+。
参考实施例66
(2R)-1-[苄基({3-氯-5-[甲基(丙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-3-甲氧基丙-2-醇
向3-氯-5-[甲基(丙基)氨基]吡嗪-2-甲醛(427mg)、(2R)-1-(苄基氨基)-3-甲氧基丙-2-醇(469mg)和乙酸(343μL)的乙腈(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(636mg)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。向该反应混合物中逐滴加入饱和碳酸氢钠溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(579mg，74％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，1.53-1.71(m，3H)，2.54-2.72(m，2H)，3.06(s，3H)，3.28-3.38(m，5H)，3.39-3.48(m，2H)，3.60-3.79(m，2H)，3.82-3.96(m，3H)，7.17-7.35(m，5H)，7.83(s，1H)。
ESI-MS：m/z 393(M+H)+。
参考实施例67
(6R)-8-苄基-6-(甲氧基甲基)-N-甲基-N-丙基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401031
-3-胺
向(2R)-1-[苄基({3-氯-5-[甲基(丙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-3-甲氧基丙-2-醇(574mg)的DMF(15mL)溶液中加入叔丁醇钾(197mg)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→33％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(468mg，90％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，1.55-1.70(m，2H)，2.87-2.97(m，1H)，3.00-3.09(m，4H)，3.38(s，3H)，3.40-3.55(m，3H)，3.61-3.87(m，4H)，3.91-4.00(m，1H)，4.26-4.36(m，1H)，7.21-7.36(m，5H)，7.60(s，1H)。
ESI-MS：m/z 357(M+H)+。
参考实施例68
2-氯-6-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]吡嗪
将2，6-二氯吡嗪(1.18g)，2-(甲氧基甲基)吡咯烷(1.0g)和碳酸钾(1.64g)的DMA(15mL)溶液在80℃搅拌16小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→15％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.45g，80％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.93-2.19(m，4H)，3.33-3.45(m，5H)，3.48-3.61(m，2H)，4.19-4.29(m，1H)，7.76(s，1H)，7.81(s，1H)。
ESI-MS：m/z 228(M+H)+。
实施例69
3-氯-5-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-甲醛
在0℃，将磷酰氯(1.2mL)逐滴加入至DMF(10mL)中，并将混合物搅拌20分钟。向该反应混合物中加入2-氯-6-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]吡嗪(1.45g)的DMF(3mL)溶液，并将混合物在50℃搅拌16小时。将水加入到反应混合物中，将混合物搅拌2小时，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：5→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.04g，64％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.33(m，4H)，3.35(s，3H)，3.38-3.82(m，4H)，4.23-4.60(m，1H)，8.02(brs，1H)，10.15(s，1H)。
ESI-MS：m/z 256(M+H)+。
参考实施例70
(2R)-1-[苄基({3-氯-5-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-3-甲氧基丙-2-醇
向3-氯-5-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-甲醛(511mg)、(2R)-1-(苄基氨基)-3-甲氧基丙-2-醇(469mg)和乙酸(343μL)的乙腈(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(636mg)，并将混合物在室温下搅拌14.5小时。向该反应混合物中逐滴加入饱和碳酸氢钠溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(583mg，67％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.91-2.17(m，4H)，2.54-2.72(m，2H)，3.27-3.43(m，10H)，3.46-3.79(m，4H)，3.82-3.96(m，3H)，4.13-4.34(m，2H)，7.16-7.36(m，5H)，7.80(s，1H)。
ESI-MS：m/z 435(M+H)+。
参考实施例71
(6R)-8-苄基-6-(甲氧基甲基)-3-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401041
向(2R)-1-[苄基({3-氯-5-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-3-甲氧基丙-2-醇(578mg)的DMF(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(179mg)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(467mg，88％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.93-2.14(m，4H)，2.88-3.10(m，2H)，3.28-3.43(m，8H)，3.47-4.01(m，8H)，4.16-4.35(m，2H)，7.21-7.35(m，5H)，7.58(s，1H)。
ESI-MS：m/z 399(M+H)+。
参考实施例72
(2R)-1-[苄基({3-氯-5-[环丁基(甲基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-3-甲氧基丙-2-醇
向3-氯-5-[环丁基(甲基)氨基]吡嗪-2-甲醛(451mg)、(2R)-1-(苄基氨基)-3-甲氧基丙-2-醇(469mg)和乙酸(343μL)的乙腈(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(636mg)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中逐滴加入饱和碳酸氢钠溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(674mg，83％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.65-1.81(m，2H)，2.09-2.33(m，4H)，2.53-2.72(m，2H)，3.02(s，3H)，3.27-3.39(m，5H)，3.59-3.79(m，2H)，3.81-3.96(m，3H)，4.30(brs，1H)，4.54-4.69(m，1H)，7.16-7.34(m，5H)，7.83(s，1H)。
ESI-MS：m/z 405(M+H)+。
参考实施例73
(6R)-8-苄基-N-环丁基-6-(甲氧基甲基)-N-甲基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401051
-3-胺
向(2R)-1-[苄基({3-氯-5-[环丁基(甲基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-3-甲氧基丙-2-醇(670mg)的DMF(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(223mg)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：10→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(530mg，87％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.61-1.79(m，2H)，2.08-2.32(m，4H)，2.88-3.10(m，5H)，3.39(s，3H)，3.50(dd，J＝10.2，5.3Hz，1H)，3.60-3.88(m，4H)，3.91-4.02(m，1H)，4.27-4.37(m，1H)，4.65-4.80(m，1H)，7.21-7.35(m，5H)，7.60(s，1H)。
ESI-MS：m/z 369(M+H)+。
实施例1
3-环戊基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401061
盐酸盐
Figure BPA00001514104401062
将8-苄基-3-(环戊-1-烯-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401063
(290mg)、10％Pd/C(150mg)和甲醇(3mL)的混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌4小时。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度；10→100％乙酸乙酯/己烷)。向所获得油状物的甲醇(2mL)溶液中加入1N盐酸(0.75mL)，并将混合物减压浓缩。重结晶(乙醇-二异丙醚)纯化所获得的粗品晶体，得到标题化合物(165mg，68％)无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.44-1.86(m，6H)，1.87-2.13(m，2H)，3.07-3.28(m，1H)，3.46-3.64(m，2H)，4.36-4.63(m，4H)，8.33(s，1H)，9.87(brs，2H)
ESI-MS(游离碱)：m/z 220(M+H)+。
实施例2
3-(1-甲基乙氧基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401064
盐酸盐
将8-苄基-3-(1-甲基乙氧基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂(137mg)、20％Pd(OH)2/C(100mg)和甲醇(2mL)的混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌1小时。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。向所获得油状物的甲醇(1mL)溶液中加入1N盐酸(0.42mL)，并将混合物减压浓缩。重结晶(乙醇-二异丙醚)纯化所获得的粗品晶体，得到标题化合物(83.7mg，74％)无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.31(d，J＝6.03Hz，6H)，3.55(dt，J＝4.57，2.52Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.49(dt，J＝4.52，2.45Hz，2H)，5.13(五重峰，J＝6.17Hz，1H)，7.99(s，1H)，9.64(brs，2H)
ESI-MS(游离碱)：m/z 210(M+H)+。
实施例3
3-[(1R)-1-环丙基乙氧基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401071
盐酸盐
向8-苄基-3-[(1R)-1-环丙基乙氧基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂(32.9mg)的甲苯(3mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙基酯(0.11mL)，并将混合物在90℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩。向所获得残余物中加入甲醇(3mL)，并将混合物在60℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩。用乙酸乙酯稀释浓缩物，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度；10→100％乙酸乙酯/己烷)。向所获得油状物的甲醇(1mL)溶液中加入1N盐酸(0.45mL)，并将混合物减压浓缩。重结晶(乙醇-二异丙醚)纯化所获得的粗品晶体，得到标题化合物(8.6mg，3％)无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.35(d，2H)，0.42-0.60(m，2H)，1.01-1.25(m，1H)，1.33(d，J＝6.03Hz，3H)，3.45-3.64(m，2H)，4.29-4.67(m，5H)，8.01(s，1H)，9.55(brs，2H)
ESI-MS(游离碱)：m/z 236(M+H)+。
实施例4
3-(吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401082
将8-苄基-3-(吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401083
(259mg)、20％Pd(OH)2/C(300mg)和甲醇(2mL)的混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌2小时。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度；0→10％甲醇/乙酸乙酯)，并重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(54.1mg，29％)无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)：δ3.11-3.35(m，2H)，3.45-3.65(m，4H)，3.73-3.88(m，4H)，4.08(s，2H)，4.17-4.34(m，2H)，7.71(s，1H)
实施例5
3-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401084
盐酸盐
将8-苄基-3-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401086
(124mg)、20％Pd(OH)2/C(60mg)和甲醇(3mL)的混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌2小时。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度；10→100％乙酸乙酯/己烷)。向所获得油状物的甲醇(1mL)溶液中加入1N盐酸(0.28mL)，并将混合物减压浓缩。重结晶(乙醇-二异丙醚)纯化所获得的粗品晶体，得到标题化合物(62.6mg，60％)无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.15(d，3H)，3.12(td，J＝12.72，3.96Hz，1H)，3.39-3.55(m，3H)，3.56-3.65(m，1H)，3.67-3.76(m，1H)，3.82-3.99(m，2H)，4.24-4.35(m，3H)，4.38(dt，J＝4.43，2.50Hz，2H)，7.98(s，1H)，9.59(brs，2H)
将8-苄基-3-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401091
(733mg)、20％Pd(OH)2/C(300mg)和甲醇(5mL)的混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌2小时。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度；5→100％乙酸乙酯/己烷)。向所获得油状物的甲醇(3mL)溶液中加入1N盐酸(1.8mL)，并将混合物减压浓缩。重结晶(乙醇-二异丙醚)纯化所获得的粗品晶体，得到标题化合物晶体(418mg，68％)。
粉末X射线晶体衍射：2θ(°)＝5.14，9.76，10.36，12.24，15.62，16.14，16.96，18.98，20.66，20.90，22.68，23.74，24.86
实施例6
(6S)-6-甲基-3-(吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
将(6S)-8-苄基-6-甲基-3-(吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401094
(70mg)、20％Pd(OH)2/C(70mg)和甲醇(2mL)的混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌2小时。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度；20→100％乙酸乙酯/己烷)，并重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(11.1mg，21％)无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.40(d，3H)，3.00(dd，J＝14.20，9.66Hz，1H)，3.13-3.27(m，1H)，3.41-3.57(m，4H)，3.71-3.85(m，4H)，3.90-4.04(m，1H)，4.06-4.19(m，1H)，4.19-4.33(m，1H)，7.69(s，1H)
ESI-MS：m/z 251(M+H)+。
实施例7
(6S)-6-甲基-3-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401101
盐酸盐
Figure BPA00001514104401102
将(6S)-8-苄基-6-甲基-3-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401103
(233mg)、20％Pd(OH)2/C(200mg)和甲醇(4mL)的混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌2小时。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度；10→100％乙酸乙酯/己烷)。向所获得油状物的甲醇(2mL)溶液中加入1N盐酸(0.42mL)，并将混合物减压浓缩。重结晶(乙醇-二异丙醚)纯化所获得的粗品晶体，得到标题化合物(94.7mg，48％)无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.14(d，J＝6.78Hz，3H)，1.37(d，J＝6.40Hz，3H)，3.13(td，J＝12.62，3.77Hz，1H)，3.38-3.56(m，2H)，3.56-3.67(m，1H)，3.67-3.77(m，1H)，3.77-4.02(m，3H)，4.18(d，J＝15.07Hz，1H)，4.26-4.37(m，1H)，4.43(d，J＝14.69Hz，1H)，4.49-4.65(m，1H)，7.97(s，1H)，9.79(brs，2H)
ESI-MS(游离碱)：m/z 265(M+H)+。
实施例8
N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401104
-3-胺盐酸盐
Figure BPA00001514104401105
将8-苄基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401106
-3-胺(79mg)、20％Pd(OH)2/C(80mg)和甲醇(2mL)的混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌1小时。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度；10→100％乙酸乙酯/己烷)。向所获得油状物的甲醇(2mL)溶液中加入1N盐酸(0.19mL)，并将混合物减压浓缩。重结晶(乙醇-二异丙醚)纯化所获得的粗品晶体，得到标题化合物(37.3mg，57％)无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.12(d，6H)，2.85(s，3H)，3.49(dt，J＝4.52，2.26Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.36(dt，J＝4.52，2.26Hz，2H)，4.66(五重峰，J＝6.69Hz，1H)，7.85(s，1H)，9.53(brs，2H)
ESI-MS(游离碱)：m/z 223(M+H)+。
将标题化合物(300mg)溶于甲醇(大约6mL)中，并将混合物过滤。蒸发溶剂，同时在5℃、在氮气吹扫下搅拌滤液，并过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物晶体(280mg)。
粉末X射线晶体衍射：2θ(°)＝8.10，10.26，12.90，16.28，16.70，19.98，23.02，24.14，24.60，26.04。
实施例9
3-[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂盐酸盐
Figure BPA00001514104401112
将8-苄基-3-[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401113
(130mg)、20％Pd(OH)2/C(80mg)和甲醇(2mL)的混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌1小时。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度；10→100％乙酸乙酯/己烷)。向所获得油状物的甲醇(1mL)溶液中加入1N盐酸(0.27mL)，并将混合物减压浓缩。重结晶(乙醇-二异丙醚)纯化所获得的粗品晶体，得到标题化合物(66.7mg，60％)无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.84(t，J＝4.90Hz，3H)，1.46-1.86(m，2H)，3.12(td，J＝12.72，3.96Hz，1H)，3.37-3.56(m，4H)，3.75-4.02(m，3H)，4.05-4.18(m，1H)，4.31(s，2H)，4.38(d，J＝4.14Hz，2H)，7.99(s，1H)，9.53(brs，2H)
ESI-MS(游离碱)：m/z 265(M+H)+。
实施例10
3-环丙基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401121
盐酸盐
Figure BPA00001514104401122
向8-苄基-3-环丙基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401123
(79.9mg)的甲苯(3mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙基酯(0.033mL)，并将混合物在100℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩。向所获得残余物中加入甲醇(3mL)，并将混合物在60℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩。用乙酸乙酯稀释浓缩物，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度；10→100％乙酸乙酯/己烷)。向所获得油状物的甲醇(1mL)溶液中加入0.1N盐酸(0.6mL)，并将混合物减压浓缩。重结晶(乙醇-二异丙醚)纯化所获得的粗品晶体，得到标题化合物(10.2mg，16％)无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.81-0.94(m，2H)，0.98-1.16(m，2H)，1.95-2.26(m，1H)，3.53(dt，J＝4.43，2.50Hz，2H)，4.29-4.61(m，4H)，8.39(s，1H)，9.72(brs，2H)
ESI-MS(游离碱)：m/z 192(M+H)+。
实施例11
3-(环戊-1-烯-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401124
盐酸盐
Figure BPA00001514104401125
向8-苄基-3-(环戊-1-烯-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401126
(99mg)的甲苯(1mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙基酯(0.038mL)，并将混合物在90℃搅拌4小时。进一步加入氯甲酸1-氯乙基酯(0.038mL)，并将混合物在90℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩。向所获得残余物中加入甲醇(1mL)，并将混合物在60℃搅拌0.5小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩。用乙酸乙酯稀释浓缩物，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度；10→100％乙酸乙酯/己烷)。向所获得油状物的甲醇(1mL)溶液中加入1N盐酸(0.18mL)，并将混合物减压浓缩。重结晶(乙醇-二异丙醚)纯化所获得的粗品晶体，得到标题化合物(41.1mg，50％)无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.98(五重峰，2H)，2.53-2.61(m，2H)，2.63-2.79(m，2H)，3.56(dt，J＝4.71，2.54Hz，2H)，4.36-4.61(m，4H)，6.83(s，1H)，8.59(s，1H)，9.70(brs，2H)
ESI-MS(游离碱)：m/z 218(M+H)+。
实施例12
3-(2-甲基哌啶-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401131
盐酸盐
Figure BPA00001514104401132
向8-苄基-3-(2-甲基哌啶-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401133
(0.65g)的甲醇(20mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(0.13g)，并将混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌2.5小时。过滤反应混合物，并将滤液浓缩。向所获得粗品的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(628μL)，并将混合物搅拌30分钟。过滤该反应混合物，并将获得的晶体通过重结晶(甲醇-乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(0.40g，73％)浅黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.11(d，J＝6.8Hz，3H)，1.39(d，J＝4.1Hz，1H)，1.50-1.80(m，5H)，2.85-3.00(m，1H)，3.43-3.55(m，2H)，4.12(dd，J＝13.2，2.6Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.37(dt，J＝4.5，2.3Hz，2H)，4.60(d，J＝6.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，9.66(brs，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 249(M+H)+。
实施例13
3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401141
盐酸盐
向8-苄基-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401143
(0.51g)的甲醇(15mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(0.08g)，并将混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌1小时。过滤反应混合物，并将滤液浓缩。向所获得粗品的乙酸乙酯(15mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(430μL)，并将混合物搅拌30分钟。过滤该反应混合物，并将获得的晶体通过重结晶(甲醇-乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(0.30g，71％)无色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.10-1.20(m，3H)，1.62-1.76(m，1H)，1.88-2.12(m，3H)，3.23-3.29(m，1H)，3.44-3.57(m，3H)，4.12(五重峰，J＝5.77Hz，1H)，4.25-4.31(m，2H)，4.31-4.45(m，2H)，7.67(s，1H)，9.68(brs，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 235(M+H)+。
实施例14
N-甲基-N-(1-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401144
-3-胺盐酸盐
Figure BPA00001514104401145
向8-苄基-N-甲基-N-(1-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂-3-胺(0.64g)的甲醇(20mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(0.13g)，并将混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌2小时。过滤反应混合物，并将滤液浓缩。向所获得粗品的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(540μL)，并将混合物搅拌30分钟。过滤该反应混合物，并将获得的晶体通过重结晶(甲醇-乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(0.44g，82％)浅黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.76(t，J＝7.38Hz，3H)，1.09(d，J＝6.82Hz，3H)，1.53(tq，J＝13.68，6.78Hz，2H)，2.82(s，3H)，3.49(br.s，2H)，4.30(brs，2H)，4.33-4.41(m，2H)，4.41-4.54(m，1H)，7.87(s，1H)，9.58(br.s，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 237(M+H)+。
实施例15
N-甲基-N-[(1R或S)-1-甲基丙基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401151
-3-胺盐酸盐
Figure BPA00001514104401152
(步骤1)
向N-甲基-N-(1-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂-3-胺盐酸盐(0.38g)的四氢呋喃-乙酸乙酯(1∶1，20mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(8.3mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取所获得的反应混合物。将水层用乙酸乙酯再次萃取。用CHIRALPAKAD JG0001，50mmID×500mmL (Daicel Chemical Industries Limited制造)将所获得的粗品进行光学拆分(溶剂：80％乙醇/己烷)，得到化合物A(147mg，＞99.9％ee)，保留时间12.1分钟，和化合物B(146mg，99.8％ee)，保留时间15分钟，各自是无色油状物。
(步骤2)
向上述步骤1获得的化合物A(147mg，＞99.9％ee)的乙酸乙酯(6mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(170μL)，并将混合物搅拌1小时。过滤该反应混合物，并将获得的晶体通过重结晶(甲醇-乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(0.11g，65％)无色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.76(t，J＝7.35Hz，3H)，1.09(d，J＝6.40Hz，3H)，1.53(dq，J＝13.70，6.99Hz，2H)，2.82(s，3H)，3.47(dt，J＝4.62，2.40Hz，2H)，4.28(s，2H)，4.37(dt，J＝4.33，2.35Hz，2H)，4.41-4.54(m，1H)，7.86(s，1H)，9.73(brs，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 237(M+H)+。
实施例16
N-甲基-N-[(1R或S)-1-甲基丙基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401161
-3-胺盐酸盐
Figure BPA00001514104401162
向实施例15的步骤1获得的化合物B(146mg，99.8％ee)的乙酸乙酯(6mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(170μL)，并将混合物搅拌1小时。过滤该反应混合物，并将获得的晶体通过重结晶(甲醇-乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(0.10g，65％)无色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.75(t，J＝7.35Hz，3H)，1.09(d，J＝6.78Hz，3H)，1.45-1.62(m，2H)，2.82(s，3H)，3.48(dt，J＝4.33，2.35Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.36(dt，J＝4.52，2.26Hz，2H)，4.41-4.54(m，1H)，7.87(s，1H)，9.54(brs，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 237(M+H)+。
实施例17
N-(环丙基甲基)-N-甲基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂-3-胺盐酸盐
Figure BPA00001514104401164
向8-苄基-N-(环丙基甲基)-N-甲基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401165
-3-胺(0.36g)的甲醇(10mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(70mg)，并将混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌2.5小时。过滤反应混合物，并将滤液浓缩。向所获得粗品的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(300μL)，并将混合物搅拌30分钟。过滤该反应混合物，并将获得的晶体通过重结晶(甲醇-乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(197mg，67％)无色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.23-0.32(m，2H)，0.40-0.50(m，2H)，0.94-1.08(m，1H)，3.08(s，3H)，3.41(d，J＝6.82Hz，2H)，3.48(dt，J＝4.73，2.18Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.37(dt，4.54，2.27Hz，2H)，7.87(s，1H)，9.70(brs，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 235(M+H)+。
实施例18
N-环丁基-N-甲基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂-3-胺盐酸盐
Figure BPA00001514104401172
向8-苄基-N-环丁基-N-甲基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401173
-3-胺(0.48g)的甲醇(10mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(90mg)，并将混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌3小时。过滤反应混合物，并将滤液浓缩。向所获得粗品的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(400μL)，并将混合物搅拌30分钟。过滤该反应混合物，并将获得的晶体通过重结晶(甲醇-乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(257mg，65％)无色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.56-1.75(m，2H)，2.09-2.24(m，4H)，2.96-3.03(m，3H)，3.47(dt，J＝4.54，2.27Hz，2H)，4.25-4.32(m，2H)，4.38(dt，J＝4.54，2.27Hz，2H)，4.71(t，J＝8.52Hz，1H)，7.83(s，1H)，9.87(brs，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 235(M+H)+。
实施例19
N-苄基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401181
-3-胺盐酸盐
Figure BPA00001514104401182
向N，8-苄基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401183
-3-胺(2.55g)的甲醇(20mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(260mg)，并将混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌2小时。进一步加入20％Pd(OH)2/C(500mg)，并将混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌4小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到无色油状物(1.95g)。将53mg该油状物溶于乙酸乙酯(1mL)中，加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(49μL)，并将混合物搅拌30分钟。过滤该反应混合物，并将获得的晶体通过重结晶(甲醇-二异丙醚)来纯化，得到标题化合物(47mg，79％)浅黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.15(d，J＝6.40Hz，6H)，3.47(brs，2H)，4.28(brs，2H)，4.35-4.41(m，2H)，4.66(s，2H)，4.82(五重峰，J＝6.59Hz，1H)，7.18-7.36(m，5H)，7.60(s，1H)，9.67(brs，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 299(M+H)+
实施例20
N-(D3)甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401184
-3-胺盐酸盐
Figure BPA00001514104401185
向3-[(D3)甲基-(1-甲基乙基)氨基]-6，7-二氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401186
-8(9H)-羧酸叔丁基酯(66mg)的乙酸乙酯(0.5mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(0.5mL)，并将混合物搅拌1.5小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。向所获得粗品的甲醇(1mL)溶液中加入1.0N盐酸(156μL)，并将混合物搅拌30分钟。浓缩该反应混合物，并将获得的晶体通过重结晶(甲醇-乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(6mg，61％)浅黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.12(d，J＝6.78Hz，6H)，3.48(dt，J＝4.80，2.31Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.35(dt，J＝4.52，2.26Hz，2H)，4.66(五重峰，J＝6.69Hz，1H)，7.84(s，1H)，9.48(brs，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 226(M+H)+。
实施例21
N-乙基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401191
-3-胺盐酸盐
向3-[乙基(1-甲基乙基)氨基]-6，7-二氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂-8(9H)-羧酸叔丁基酯(10mg)的乙酸乙酯(0.1mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(0.5mL)，并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。向所获得粗品的甲醇(0.5mL)溶液中加入1.0N盐酸(33μL)，并将混合物搅拌5分钟。浓缩该反应混合物，并将获得的晶体通过重结晶(乙醇-二异丙醚)来纯化，得到标题化合物(10mg，100％)浅黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.06-1.22(m，9H)，3.40(q，J＝7.03Hz，2H)，3.45-3.54(m，2H)，4.30(s，2H)，4.33-4.40(m，2H)，4.61(dt，J＝13.28，6.73Hz，1H)，7.82(s，1H)，9.47(brs，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 237(M+H)+。
实施例22
N-甲基-N-丙基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401201
-3-胺盐酸盐
Figure BPA00001514104401202
向8-苄基-N-甲基-N-丙基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401203
-3-胺(50mg)的甲醇(4mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(10mg)，并将混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌2小时。过滤反应混合物，并将滤液浓缩。向所获得粗品的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(44μL)，并将混合物搅拌30分钟。过滤该反应混合物，并将获得的晶体通过重结晶(甲醇-乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(27mg，65％)无色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.86(t，J＝7.16Hz，3H)，1.54(dq，J＝14.18，6.83Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.47(d，J＝6.03Hz，4H)，4.22-4.44(m，4H)，7.85(s，1H)，9.68(brs，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 223(M+H)+。
实施例23
N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂-3-胺盐酸盐
Figure BPA00001514104401205
将3-[(1-甲基乙基)氨基]-6，7-二氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401206
-8(9H)-羧酸叔丁基酯(72mg)和TFA(2mL)在室温下搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，将饱和碳酸氢钠溶液加入到残余物中，并将混合物用乙酸乙酯-THF混合溶液(1∶1)萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物溶于甲醇中，并使用离子交换树脂(Argonaut Inc.，SPE柱MP-TsOH)纯化该混合物(洗脱液：2M氨/甲醇)。向获得的残余物中加入1N盐酸(0.184mL)，并将该混合物用乙醇-二乙醚-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(27mg，48％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.14(d，J＝6.4Hz，6H)，3.45(brs，2H)，3.79-3.98(m，1H)，4.25(brs，2H)，4.31-4.38(m，2H)，7.28(d，J＝6.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，9.50(brs，2H)。
实施例24
6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂-3-胺
将8-苄基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401213
-3-胺(87mg)、20％Pd(OH)2/C(150mg)和甲醇(2mL)的混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌1小时。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。重结晶(乙醇-己烷)纯化残余物，得到标题化合物(19.7mg，35％)无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)：δ3.08-3.43(m，2H)，4.07(s，2H)，4.22(d，J＝9.42Hz，2H)，4.44(brs，2H)，7.61(s，1H)。
实施例25
3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401214
盐酸盐
Figure BPA00001514104401215
向8-苄基-3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401216
(60mg)的甲醇(4mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(10mg)，并将混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌2小时。过滤反应混合物，并将滤液浓缩。向所获得粗品的乙酸乙酯(4mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(50μL)，并将混合物搅拌30分钟。过滤该反应混合物，得到标题化合物(28mg，56％)褐色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.11(s，6H)，3.30-3.90(m，2H)，4.53-4.73(m，4H)，5.88(s，2H)，8.53(s，1H)，10.10(brs，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 245(M+H)+。
实施例26
3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂盐酸盐
Figure BPA00001514104401222
向8-苄基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401223
(18mg)的甲醇(2.5mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(10mg)，并将混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌5小时。过滤反应混合物，并将滤液浓缩。向所获得粗品的甲醇(0.3mL)溶液中加入0.1N盐酸(410μL)，并将混合物搅拌30分钟。浓缩该反应混合物，并将获得的晶体通过重结晶(甲醇-乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物(6mg，61％)浅黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.59(s，3H)，3.58-3.65(m，2H)，4.59(s，2H)，4.62-4.70(m，2H)，7.17(s，1H)，7.81(d，J＝1.88Hz，1H)，8.77(s，1H)，10.27(brs，2H)。
实施例27
2-氯-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂-3-胺盐酸盐
向8-苄基-2-氯-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401231
-3-胺(200mg)的甲苯(3mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙基酯(0.075mL)，并将混合物在80℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩。向所获得残余物中加入甲醇(3mL)，并将混合物在80℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩。重结晶(甲醇-二异丙醚)纯化所获得的残余物，得到标题化合物(102mg，60％)浅黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.16(d，J＝6.44Hz，6H)，2.82(s，3H)，3.48-3.61(m，2H)，4.30-4.40(m，3H)，4.43(dt，J＝4.54，2.27Hz，2H)，9.63(brs，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 257(M+H)+。
实施例28
2-溴-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂-3-胺盐酸盐
Figure BPA00001514104401233
向8-苄基-2-溴-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401234
-3-胺(122mg)的甲苯(2mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙基酯(0.040mL)，并将混合物在80℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩。向所获得残余物中加入甲醇(2mL)，并将混合物在80℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩。重结晶(甲醇-二异丙醚)纯化所获得的残余物，得到标题化合物(59mg，56％)浅黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.16(d，J＝6.82Hz，6H)，2.80(s，3H)，3.53(brs，2H)，4.22-4.38(m，3H)，4.42-4.50(m，2H)，9.61(brs，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 301(M+H)+。
实施例29
N，2-二甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401241
-3-胺盐酸盐
Figure BPA00001514104401242
将2-甲基-3-[甲基(1-甲基乙基)氨基]-6，7-二氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401243
-8(9H)-羧酸叔丁基酯(109mg)和2N氯化氢-乙酸乙酯(4mL)的混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用1N氢氧化钠碱化，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。向所获得残余物中加入甲醇(5mL)和1N盐酸(0.325mL)，并将混合物减压浓缩。重结晶(乙醇-二异丙醚)纯化所获得的残余物，得到标题化合物(67mg，76％)无色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.13(d，J＝6.44Hz，6H)，2.41(s，3H)，2.71(s，3H)，3.49(brs，2H)，3.99(dt，J＝13.16，6.48Hz，1H)，4.23-4.41(m，4H)，9.66(brs，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 237(M+H)+
实施例30
3-[(1-甲基乙基)硫基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401244
盐酸盐
Figure BPA00001514104401245
向8-苄基-3-[(1-甲基乙基)硫基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401246
(111mg)的甲苯(3mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙基酯(0.042mL)，并将混合物在80℃搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度；3→40％乙酸乙酯/己烷)。向所获得油状物中加入甲醇(3mL)，并将混合物在80℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩。重结晶(乙醇-二异丙醚)纯化所获得的残余物，得到标题化合物(19.2mg，21％)浅黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.36(d，J＝6.8Hz，6H)，3.50-3.62(m，2H)，3.89(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.49-4.57(m，2H)，8.30(s，1H)，9.65(brs，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 226(M+H)+。
实施例31
(6R)-6-(甲氧基甲基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401251
-3-胺盐酸盐
向(6R)-8-苄基-6-(甲氧基甲基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401253
-3-胺(261mg)的甲醇(7mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(40mg)，并将混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌7小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。向所获得粗品的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(200μL)，并将混合物搅拌30分钟。过滤该反应混合物，并将获得的晶体用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(136mg，61％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.12(dd，J＝10.0，6.6Hz，6H)，2.85(s，3H)，3.24-3.43(m，4H)，3.45-3.70(m，3H)，4.17(d，J＝15.1Hz，1H)，4.38-4.75(m，3H)，7.84(s，1H)，9.66(brs，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 267(M+H)+。
实施例32
(6R)-6-(甲氧基甲基)-N-甲基-N-(1-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401254
-3-胺盐酸盐
Figure BPA00001514104401255
向(6R)-8-苄基-6-(甲氧基甲基)-N-甲基-N-(1-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401261
-3-胺(297mg)的甲醇(10mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(40mg)，并将混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌4小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。向所获得粗品的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(220μL)，并将混合物搅拌1小时。过滤该反应混合物，并将获得的晶体用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(141mg，55％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.69-0.81(m，3H)，1.04-1.14(m，3H)，1.45-1.63(m，2H)，2.82(s，3H)，3.34-3.42(m，4H)，3.46-3.69(m，3H)，4.17(d，J＝15.1Hz，1H)，4.38-4.63(m，3H)，7.80-7.95(m，1H)，9.64(brs，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 282(M+H)+。
实施例33
(6R)-6-(甲氧基甲基)-N-甲基-N-丙基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401262
-3-胺盐酸盐
Figure BPA00001514104401263
向(6R)-8-苄基-6-(甲氧基甲基)-N-甲基-N-丙基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401264
-3-胺(465mg)的甲醇(10mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(50mg)，并将混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌3小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。向所获得粗品的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(359μL)，并将混合物搅拌1小时。过滤该反应混合物，并将获得的晶体用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(223mg，56％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.86(t，J＝7.4Hz，3H)，1.47-1.63(m，2H)，3.02(s，3H)，3.23-3.69(m，9H)，4.16(d，J＝14.8Hz，1H)，4.43(d，J＝15.1Hz，1H)，4.52-4.62(m，1H)，7.84(s，1H)，9.78(brs，2H)。
实施例34
(6R)-6-(甲氧基甲基)-3-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂盐酸盐
Figure BPA00001514104401272
向(6R)-8-苄基-6-(甲氧基甲基)-3-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401273
(329mg)的甲醇(10mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(40mg)，并将混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌3小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。向所获得粗品的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(227μL)，并将混合物搅拌30分钟。过滤该反应混合物，并将获得的晶体用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(155mg，54％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.85-2.08(m，4H)，3.21-3.45(m，10H)，3.45-3.69(m，4H)，4.12-4.25(m，2H)，4.43(d，J＝15.1Hz，1H)，4.51-4.61(m，1H)，7.74(s，1H)，9.81(brs，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 309(M+H)+。
实施例35
(6R)-N-环丁基-6-(甲氧基甲基)-N-甲基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂-3-胺盐酸盐
Figure BPA00001514104401275
向(6R)-8-苄基-N-环丁基-6-(甲氧基甲基)-N-甲基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure BPA00001514104401276
-3-胺(390mg)的甲醇(10mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(50mg)，并将混合物在氢气氛围中、在50℃搅拌6小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。向所获得粗品的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(291μL)，并将混合物搅拌5.5小时。过滤该反应混合物，并将获得的晶体用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(206mg，62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.58-1.73(m，2H)，2.07-2.27(m，4H)，2.99(s，3H)，3.28-3.42(m，8H)，3.46-3.68(m，3H)，4.17(d，J＝15.1Hz，1H)，4.44(d，J＝15.1Hz，1H)，4.53-4.63(m，1H)，4.65-4.80(m，1H)，7.83(s，1H)，9.82(brs，2H)。
ESI-MS(游离碱)：m/z 279(M+H)+。
制剂实施例1
(1)实施例1的化合物：   10mg
(2)乳糖：              60mg
(3)玉米淀粉：          35mg
(4)羟丙基甲基纤维素：  3mg
(5)硬脂酸镁：          2mg
使用0.03mL的10wt％羟丙基甲基纤维素水溶液(3mg羟丙基甲基纤维素)，将10mg实施例1获得的化合物、60mg乳糖和35mg玉米淀粉的混合物制粒，而后在40℃干燥，并筛分。将获得的颗粒与2mg硬脂酸镁混合，并挤压。用蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水悬浮液将获得的无包衣的片剂进行糖包衣。用蜂蜡将如此包衣的片剂抛光，得到最终的包衣片剂。
制剂实施例2
(1)实施例1的化合物：   10mg
(2)乳糖：              70mg
(3)玉米淀粉：          50mg
(4)可溶性淀粉：        7mg
(5)硬脂酸镁：          3mg
用0.07mL可溶性淀粉水溶液(7mg可溶性淀粉)，将实施例1获得的化合物(10mg)和3mg硬脂酸镁制粒，干燥，并与70mg乳糖和50mg玉米淀粉混合。将混合物挤压，得到片剂。
参考制剂实施例1
(1)罗非考昔：          5.0mg
(2)氯化钠：            20.0mg
(3)蒸馏水              数量补足总体积2.0mL
将罗非考昔(5.0mg)和20.0mg氯化钠溶于蒸馏水中，加入水，使总体积补足2.0mL。在无菌条件下，过滤该溶液，并填充到2mL小瓶中。将小瓶消毒，而后密封，得到注射溶液。
参考制剂实施例2
(1)罗非考昔：           50mg
(2)乳糖：               34mg
(3)玉米淀粉：           10.6mg
(4)玉米淀粉(糊剂)：     5mg
(5)硬脂酸镁：           0.4mg
(6)羧甲基纤维素钙：     20mg
合计：                  120mg
根据常规方法，将上述(1)至(6)混合，并用压片机将该混合物压片，得到片剂。
制剂实施例3
将制剂实施例1或2制备的制剂和参考制剂实施例1或2制备的制剂混合。
实验实施例1
通过下列方法，基于胞内钙浓度的变化，评价本发明化合物的血清素5-HT2C受体激动剂活性。在转录后，5-HT2C进行第二胞内环的RNA编辑，这可产生3个氨基酸变化和14个受体同工型。稳定表达CHO细胞(其稳定地表达VSV类型的同工型)的5-HT2C购买于Euroscreen S.A.，并在含有1％渗析牛血清和400μg/mL G418的UltraCHO(Bio Whittaker)培养基中培养。将细胞以5000个细胞/孔在384孔黑色透明底平板(PE Biosystems)中铺板，并在CO2培养箱中培养24小时，使用钙试剂盒-Fluo 3(Dojindo Laboratories)，评价5-HT2C受体介导的胞内钙浓度的变化。制备含有2.5mM丙磺舒、0.04％Pluronic F-127和2.5μg Fluo-3AM(钙指示剂荧光染料)的钙试剂盒缓冲剂，并且用作Fluo-3载液(包含在Dojindo Laboratories钙试剂盒中)。将载液在37℃培养，除去细胞培养平板的孔中的培养基，并将载液加入到每个孔中，每孔40μL。使细胞在37℃反应1小时，使Fluo-3AM吸收到细胞中，并冲洗。
用钙试剂盒缓冲剂稀释本发明的化合物，并分配40μL到384孔平板(REMP)的每个孔中，得到测试化合物平板。将细胞培养平板和测试化合物平板安置在Fluometric荧光成像读板仪(FLIPR，Molecular Devices)上，并测量胞内钙浓度变化。Fluo-3的荧光强度的增加与受体所介导的胞内钙浓度的增加一致。用FLIPR的CCD摄像机，每秒钟测量胞内荧光强度的变化，测量5秒钟之后和在加入化合物之前，使用FLIPR的自动分配器，向细胞培养平板的每个孔中加入20μL本发明化合物的稀释溶液。
根据加入化合物之后最大荧光强度减去加入化合物之前荧光强度所获得的荧光水平差值，评价激动剂活性。结果示于表1中。利用相对于5-HT的最大响应的比例(％)来表示测试化合物的活性。
表1
Figure BPA00001514104401301
实验实施例2
通过如下所示的口服给药之后的生物利用度来评价本发明化合物的口服吸收率。
将本发明的化合物静脉内和口服给予IGS大鼠。连续采血之后，制备大鼠血浆样品。使用液相色谱质谱串联(LC/MS/MS)，测量血浆浓度，并由曲线下的面积的比例来计算口服生物利用度。
实验实施例3
按照下列方法，或化学试验(432体外3T3NRU光毒性试验(2004年4月13日))的OECD准则所描述的方法或与其类似的方法，通过测量光照射和非照射之间的细胞存活，评价本发明化合物的光毒性。
在384孔平板中，将小鼠胚细胞系BALB/3T3克隆A31细胞以2.5×103个细胞/孔接种在含有10％小牛血清的DMEM(Dulbecco′s改进的Eagle培养基)中，并在37℃、5％CO2的培养箱中培养1天。除去培养基，加入本发明的化合物(溶于含有10mM HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)缓冲剂的EBSS(Earle′s平衡盐液)中)，将混合物在37℃、5％CO2的培养箱中培养1小时，并使用阳光模拟器(SXL-2500V2，Seric)进行光辐射处理。作为对照，制备非辐射处理组。除去化合物，加入含有10％小牛血清的DMEM，并将混合物在37℃、5％CO2的培养箱中培养1天。使用ATPLiteTM-M(PerkinElmer)，定量细胞的ATP含量，并在非照射组和照射组之间比较细胞存活。
实验实施例4
按照工业指导：光安全性试验(2003年5月，U.S.Dept of Health andHuman Services Food and Drug Administration(CDER)，Rockville(MD)出版)，使用下列方法或示于所引用参考文献中的方法(例如，(1)Forbes P.D.，Urbach，F.和Davies，R.E.(1977).Phototoxicity Testing of Fragrance Raw Materials.Fd.Cosmet.Toxicol.，Vol.15，pp.55-60，(2)Sambuco，C.P.和Forbes，P.D.(1984).Quantitative Assessment of Phototoxicity in the Skin of Hairless Mice.Fd.Chem.Toxic.，Vol.22，no.3，pp.233-236等等)，通过确定光照射时存在或不存在皮肤反应，评价本发明化合物的光毒性。
将本发明的化合物悬浮在甲基纤维素溶液中，并口服给予雌性无毛小鼠(Hos：HR-1，大约8周龄，体重10-30g)，剂量至多为2000mg/kg。给药之后，通过腹膜内给予水合氯醛水溶液(60mg/ml，大约0.15mL/小鼠)使小鼠麻醉。以俯卧姿固定小鼠，并用具有大约1.3cm(直径)洞的铝箔覆盖全身。在中背部，通过洞(大约1.3cm直径)开始紫外线照射(相当于0.5MED(最小红斑量)，通过阳光照射系统(SXL-5009V1，Seric)产生)，每次相当于本发明化合物的Tmax。从照射开始，观察小鼠的照射部分存在或不存在皮肤反应，观察3天，并评价本发明化合物的光毒性。为了评价，将0.5w/v％甲基纤维素溶液口服组的皮肤反应观察结果用作阴性对照，将洛美沙星盐酸盐100mg/kg口服组的皮肤反应观察结果用作阳性对照。
实验实施例5
如下所示，通过比较给予化合物前后的泄漏点压力，可以测量本发明化合物对于应激性尿失禁的效果。
用乌拉坦(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)使SD雌性大鼠(体重180-350g)麻醉，并在T8-9水平(T8-9level)处切断脊髓，以便消除排尿反射。在手术期间，根据需要，加入卤代烷(Takeda Pharmaceutical Company Limited)麻醉剂。以仰卧位固定大鼠，并使两个导管(PE-100；Clay Adams)存在于膀胱中。一个导管充满用Evans Blue染料(Merck)染色的盐水，并连接到50ml注射器(TERUMO CORPORATION)(通过三通阀固定在输液泵(KD Scientific)上)上。另一个导管与压力传感器(DX-100；NIHON KOHDENCORPORATION)连接，通过放大器(血压放大装置AP-641G；NIHONKOHDEN CORPORATION)和数据分析仪(BIOPAC；MP100)将传感器信号传输到计算机中，并记录在硬盘上。使用软件(BIOPAC；AcqKnowledge)，在计算机上分析数据。使用输液泵，以360ml/小时的速度将盐水注入到膀胱中，当观察到液体从尿道渗漏时，立刻终止输液，并打开三通阀，使膀胱中的溶液排出。输液期间的最大膀胱内压力作为泄漏点压力，反复地对其进行测量，直到数值稳定为止，并将最后3次测量的平均值作为数据。将本发明的化合物溶于DMA/PEG400(1∶1)中，并静脉内给药(0.5mL/kg)。比较给药前后的泄漏点压力。
实验实施例5a
如下所示，通过比较给予化合物前后的泄漏点压力，可以测量本发明化合物对于应激性尿失禁的效果。
用乌拉坦(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)使SD雌性大鼠(体重200-270g)麻醉，并在T8-9水平(T8-9level)处切断脊髓，以便消除排尿反射。在手术期间，根据需要，加入异氟烷麻醉剂。以仰卧位固定大鼠，并使两个导管(PE-100；Clay Adams)存在于膀胱中。一个导管充满用Evans Blue染料(Merck)染色的盐水，并连接到50ml注射器(TERUMO CORPORATION)(通过三通阀固定在输液泵(KD Scientific)上)上。另一个导管与压力传感器(DX-100；NIHON KOHDEN CORPORATION)连接，通过放大器(血压放大装置AP-641G；NIHON KOHDEN CORPORATION)和数据分析仪(BIOPAC；MP100)将传感器信号传输到计算机中，并记录在硬盘上。使用软件(BIOPAC；AcqKnowledge)，在计算机上分析数据。
静脉内给予大鼠DMA/PEG400(1∶1)溶液(0.5mL/kg)。10分钟以后，使用输液泵，以360ml/小时的速度将盐水注入到膀胱中，当观察到液体从尿道渗漏时，立刻终止输液，并打开三通阀，使膀胱中的溶液排出。输液期间的最大膀胱内压力作为泄漏点压力，反复地对其进行测量，直到数值稳定为止，并将最后3次测量的平均值作为数据。将实施例5和8的化合物溶于DMA/PEG400(1∶1)中，并静脉内给予0.5mL/kg，比较给药前后的泄漏点压力。Williams检验用于统计计算。结果示于表2和3中。
表2
Figure BPA00001514104401331
表3
Figure BPA00001514104401332
实验实施例6
使用下列计算的食物消耗作为指标，可以测量本发明化合物对于肥胖症的效果。
购买5周龄的雄性F344大鼠(CLEA Japan，Inc.)，并群居喂养脂肪含量45kcal％的固体高油脂饲料(D12451，Research Diets)。当观察到足够肥胖(40至60周龄)时，将它们单独放置，并在进食器中给予脂肪含量45kcal％的粉末高油脂饲料(D12451M，Research Diets)。在给药前一天，使用体重和一天(18:00至8:00)的食物消耗作为指标，将大鼠分组。将本发明的化合物溶于0.5％甲基纤维素溶液中，并通过强饲法给予(2mL/kg的剂量，在18:00)。给予对照组0.5％甲基纤维素溶液。给药之后，将先前称量的进食器放置在饲养笼中。给药之后3、14和24小时，称量进食器，并计算食物消耗(Williams检验或t检验)。
实验实施例6a
使用下列计算的食物消耗作为指标，可以测量本发明化合物对于肥胖症的效果。
购买5周龄的雄性F344大鼠(CLEA Japan，Inc.)，并群居喂养脂肪含量45kcal％的固体高油脂饲料(D12451，Research Diets)。当观察到足够肥胖(40至60周龄)时，将它们单独喂养，并在进食器中给予脂肪含量45kcal％的粉末高油脂饲料(D12451M，Research Diets)。在给药前一天，使用体重和一天(18:00至8:00)的食物消耗作为指标，将大鼠分组。将实施例5的化合物溶于0.5％甲基纤维素溶液中，浓度0.5mg/mL，并通过强饲法给予(2mL/kg的浓度，在18:00)。给予对照组0.5％甲基纤维素溶液。给药之后，将先前称量的进食器放置在饲养笼中。给药之后24小时，称量进食器，并计算食物消耗。与对照组相比较，实施例5的化合物抑制21.8％的食物消耗。
实验实施例6b
使用高油脂饲料喂养的大鼠，根据对体重和食物消耗的影响，可以测量本发明化合物对于肥胖症的效果。
使用38至60周龄的雄性F344大鼠(DIO-F344大鼠)，从7周开始，喂养42kcal％油脂的高油脂饲料(D12451，Research Diets)。在手术前一天，根据体重将它们分组。将实施例8的化合物溶于盐水中，填充在渗透泵(Alzet渗透泵2ML2型)中，并在异氟烷麻醉下皮下注入。手术完毕后，测量体重，并在手术后第14天再次测量体重。另外，测量剩余食品的数量，并测量14天的食物消耗。为了统计计算，使用Williams检验。结果示于表4中。
表4
Figure BPA00001514104401351
实验实施例7
通过给予化合物，通过检验膀胱内压力升高所诱导的盆底肌肉(髂尾肌，耻骨尾骨肌肉等等)所造成的尿道闭合响应的提高，可以测量本发明化合物对器官脱垂的效果。
用乌拉坦(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)使雌性SD大鼠(体重200-310g)麻醉，并在T8-9水平(T8-9level)处切断脊髓，以便消除排尿反射。在手术期间，必要时，加入卤代烷(Takeda Pharmaceutical Company Limited)麻醉剂。剖腹术之后，用缝合线绑扎膀胱颈，而后双向横断腹下神经和阴部神经。将导管(PE-90，Clay Adams)放置在膀胱中，并通过三通阀将膀胱导管的另一端连接压力传感器和盐水的水仓(60ml注射器)。从尿道口朝着膀胱的方向插入微顶(microtip)传感器导管(SPR-524，Millar Instruments Inc.)，使用导管表面上的刻度进行调节，使得传感器部分在尿道中位于距离尿道口的10.0-15.0mm处。
将通过微顶传感器测量的尿道内的局部压力(在下文方便地称为尿道压力)变化，通过放大器(血压放大装置AP-641G；NIHON KOHDEN)和数据分析仪(MP-100；生物舱；在500Hz取样)传输到计算机中，并记录在硬盘上。通过将盐水水仓的位置设定在50cm高以上的位置，使膀胱内压力快速地升至50cmH2O，观察尿道压力的变化。测量膀胱内压力升高所诱导的尿道的反应，测量3次，并将最后2次测量的平均值作为给予药物之前的数值。评价项目是反射性尿道闭合响应，在500点对记录值进行平滑处理，以便计算每1秒的平均尿道压力，而后，从膀胱内压力增加的最大值中减去刚好在膀胱内压力增加之前的数值，并作为尿道闭合响应。测量给予药物之前的数值之后，将本发明的化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺/聚乙二醇400(1∶1)中，并以0.5ml/kg的速度静脉内给予，10分钟以后，再次评价尿道闭合响应。
实验实施例7a
通过给予化合物，通过检验膀胱内压力升高所诱导的盆底肌肉(髂尾肌，耻骨尾骨肌肉等等)所造成的尿道闭合响应的提高，可以测量本发明化合物对器官脱垂的效果。
使用雌性脊髓横断大鼠(双向横断腹下神经和阴部神经)，测量化合物对膀胱内压力升高所诱导的尿道闭合响应的增加作用。
用乌拉坦使SD雌性大鼠(体重246-298g)麻醉，并在T8-9水平(T8-9level)处切断脊髓，以便消除排尿反射。在手术期间，根据需要，加入异氟烷麻醉剂。剖腹术之后，用缝合线绑扎膀胱颈，而后双向横断腹下神经和阴部神经。将导管放置在膀胱中，并通过三通阀将膀胱导管的另一端连接压力传感器和盐水的水仓(60ml注射器)。从尿道口朝着膀胱的方向插入微顶传感器导管(SPR-524，Millar Instruments Inc.)，使用导管表面上的刻度进行调节，使得传感器部分在尿道中位于距离尿道口的10.0-15.0mm处。将通过微顶传感器测量的尿道内的局部压力(在下文方便地称为尿道压力)变化，通过放大器和数据输入装置传输到计算机中，并记录在硬盘上。
通过将盐水水仓的位置设定在50cm高以上的位置，使膀胱内压力快速地升至50cmH2O并持续30秒，观察尿道压力的变化。反复测量膀胱内压力升高所诱导的尿道的反应，直到数值稳定为止，并将最后2次测量的平均值作为给予药物之前的数值。评价项目是反射性尿道闭合响应，计算膀胱内压力升高时的平均尿道压力，而后，减去刚好在膀胱内压力增加之前的数值，并作为尿道闭合响应。
测量给予药物前的数值之后，将实施例5和8的化合物溶于盐水中，并以1.0ml/kg的速度静脉内给予，10分钟以后，再次评价尿道闭合响应。与给予药物前的数值相比，给予本发明化合物组和给予盐水组的尿道闭合响应的变化示于表5中。
表5
Figure BPA00001514104401371
工业实用性
由于本发明化合物具有优异的血清素5-HT2C受体激活作用，所以它们用作预防或治疗任何血清素5-HT2C相关疾病的药物，例如，下泌尿道症状、肥胖症和/或器官脱垂等等。
本申请基于专利申请2009-142673(在日本申请)，本文结合其全部内容。

Claims (20)

1.式(I0)所代表的化合物或其盐，
Figure FPA00001514104300011
其中
R1′是
(1)任选被C1-6烷基取代的吗啉基，
(2)任选被C1-6烷基取代的哌啶基，
(3)任选被C1-6烷基取代的吡咯烷基，其中C1-6烷基任选被C1-6烷氧基取代，
(4)任选被C1-6烷基取代的吡咯基，
(5)任选被C1-6烷基取代的咪唑基，
(6)任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：
(a)任选被选自C3-6环烷基和苯基的取代基取代的C1-6烷基，和
(b)C3-6环烷基，
(7)C1-6烷基硫基，
(8)任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，
(9)C3-6环烷基，或
(10)C3-6环烯基；
R2′是氢原子或任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；和
R3′是氢原子、卤素原子或C1-6烷基。
2.按照权利要求1的化合物或其盐，其中R1′是
(1)任选被C1-6烷基取代的吗啉基，
(2)被C1-6烷基取代的哌啶基，
(3)被C1-6烷基取代的吡咯烷基，其中C1-6烷基任选被C1-6烷氧基取代，
(4)被C1-6烷基取代的吡咯基，
(5)被C1-6烷基取代的咪唑基，
(6)任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：
(a)任选被选自C3-6环烷基和苯基的取代基取代的C1-6烷基，和
(b)C3-6环烷基，
(7)C1-6烷基硫基，
(8)任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，
(9)C3-6环烷基，或
(10)C3-6环烯基。
3.式(I)代表的化合物或其盐：
Figure FPA00001514104300021
其中
R1是任选被C1-6烷基取代的吗啉代，二(C1-6烷基)氨基，任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，C3-6环烷基或C3-6环烯基；和
R2是氢原子或C1-6烷基。
4.按照权利要求3的化合物或其盐，其中R1是任选被C1-6烷基取代的吗啉代，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基或C3-6环烷基。
5.按照权利要求3的化合物或其盐，其中R1是任选被选自甲基和乙基的取代基取代的吗啉代，N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基、异丙氧基和环丙基；和
R2是氢原子或甲基。
6.3-(1-甲基乙氧基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure FPA00001514104300022
或其盐。
7.3-(3-甲基吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure FPA00001514104300023
或其盐。
8.6-甲基-3-(吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure FPA00001514104300024
或其盐。
9.6-甲基-3-(3-甲基吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure FPA00001514104300025
或其盐。
10.N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure FPA00001514104300026
-3-胺或其盐。
11.3-(3-乙基吗啉-4-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂或其盐。
12.3-环丙基-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂或其盐。
13.3-(2-甲基哌啶-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂或其盐。
14.3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢吡嗪并[2，3-f][1，4]氧氮杂
Figure FPA000015141043000210
或其盐。
15.权利要求1-14中任一项的化合物或其盐的前药。
16.包含权利要求1-14中任一项的化合物或其盐或其前药的药物。
17.按照权利要求16的药物，其是血清素5-HT2C受体活化剂。
18.按照权利要求16的药物，其是预防或治疗下泌尿道症状、肥胖症和/或器官脱垂的药物。
19.预防或治疗哺乳动物的下泌尿道症状、肥胖症和/或器官脱垂的方法，该方法包括：给予该哺乳动物有效量的权利要求1-14中任一项的化合物或其盐或其前药。
20.权利要求1-14中任一项的化合物或其盐或其前药在制备用于预防或治疗下泌尿道症状、肥胖症和/或器官脱垂的药物中的用途。
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