MX2011013081A - Derivados de pirazinooxazepina. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un compuesto que tiene una acción activadora del receptor de 5-HT2c de serotonina, útil para disminuir las afecciones del tracto urinario, obesidad y cáncer. Un compuesto representado por la fórmula (I0): en donde cada símbolo es como se definió en la especificación o una de sus sales.

Description

DERIVADOS DE PIRAZINOOXAZEPINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un derivado de pirazinooxazepina que tiene superior acción activadora del receptor de serotonina 5-HT2c y útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de un síntoma del aparato urinario inferior, obesidad y/o prolapso de órganos etc., y similares .

Antecedentes de la Invención El receptor 5-HT2C de serotonina es uno de los receptores del transmisor biológico serotonina, que está distribuido principalmente en el sistema nervioso central y controla muchas funciones fisiológicas in vivo. Un ejemplo representativo es el control del apetito. Se ha demostrado en un estudio usando roedores que la estimulación del receptor 5-HT2c de serotonina central disminuye el comportamiento alimenticio, que produce la reducción del peso corporal. También se ha informado que, también en los seres humanos, la administración de un activador del receptor de serotonina 5-HT2c suprime el apetito y reduce el peso corporal (ver documento no de patente 1) . Además, se ha demostrado en un ensayo de rata usando un activador del receptor de serotonina 5-HT2C que la estimulación del receptor 5-HT2C de serotonina central suprime los comportamientos relacionados con la Ref. 225454 depresión (ver documento no de patente 2) , y también se ha informado que es efectivo para muchas enfermedades nerviosas centrales tales como ansiedad, etc. (ver documento no de patente 3) . El receptor 5-HT2c de serotonina también está altamente expresado en el núcleo parasimpático y las neuronas motoras de la médula espinal sacra, y se considera que controla las funciones nerviosas periféricas (ver documento no de patente 4) . Se ha informado que cuando un activador del receptor de serotonina 5-HT2c se administra a ratas, se induce la erección del pene (ver documento no de patente 5) , y aumenta la resistencia de la uretra (ver documento de patente 1) ; todas estas acciones se atribuyen a la estimulación del receptor de 5-HT2c de serotonina en la médula espinal sacra. Para los activadores del receptor de serotonina 5-HT2C, son probables muchas aplicaciones clínicas, con expectativas particulares para los fármacos anti-obesidad, antidepresivos, fármacos anti-ansiedad, fármacos terapéuticos para la disfunción eréctil masculina, y fármacos terapéuticos para la incontinencia urinaria por estrés.

Además, un activador del receptor de serotonina 5- HT2C es útil como un fármaco para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades causadas por el prolapso de órganos desde la posición normal debida al debilitamiento de los músculos del piso pélvico, por ejemplo, prolapso de órganos (por ejemplo, prolapso de órganos pélvicos, prolapso genital, prolapso uterino, prolapso vesical, prolapso rectal, prolapso uretral, hipermovilidad uretral, enterocele, rectocele, cistocele, laceración del cuerpo perineal, hernia del piso pélvico etc.) (ver, por ejemplo, documento de patente 2) .

"Prolapso de órganos pélvicos" es una enfermedad en donde la pared anterior de la vagina, la pared posterior de la vagina, el útero, el conducto vaginal después de la histerectomía o la vejiga urinaria desciende y se proyecta más allá del orificio vaginal y además, el prolapso rectal se caracteriza por el síntoma de descenso y prominencia del área anal del recto. Además, cistocele y enterocele son enfermedades en donde la vejiga y el intestino delgado descienden y se proyectan más allá del orificio vaginal (ver, por ejemplo, documento no de patente 6 y documento no de patente 7) . Tal descenso se vuelve evidente cuando la presión abdominal aumenta transitoriamente como resultado del esfuerzo o soporte de una carga pesada, y similares. Estas enfermedades son prevalentes en mujeres, con parto, envejecimiento y obesidad como factores de riesgo conocidos, y una de sus causas sugeridas es el debilitamiento de los músculos del piso pélvico, tejido conectivo de fascias y pericervical que soporta los órganos pélvicos que incluyen la vejiga y similares. Los músculos del piso pélvico son músculos esqueléticos que se unen con la pelvis de un modo tipo hamaca, que sirve constantemente para mantener alguna contracción y soporte de los órganos de la pelvis desde abajo. En el prolapso de órganos pélvicos, prolapso rectal, cistocele y enterocele, se ha informado que los pesos del órgano son no soportables debido al debilitamiento de estos músculos del piso pélvico, lo que produce el descenso de los órganos pélvicos y el recto (ver, por ejemplo, documento no de patente 6 y documento no de patente 7) ; se considera que cuando la presión abdominal aumenta particularmente, el aumento de presión se hace insoportable y la protrusión se hace más evidente. A la inversa, se ha informado que cuando la presión abdominal aumenta, la vejiga urinaria se comprime, reflejo por la vejiga urinaria - médula espinal - músculos del piso pélvico y la uretra causa que los músculos del piso pélvico y el esfínter uretral se contraigan para aumentar la presión interna de la uretra, por lo cual se evita la incontinencia urinaria (ver, por ejemplo, documento no de patente 8) . De modo similar, después de un aumento de la presión abdominal, los músculos del piso pélvico se contraen en forma refleja para evitar no solo la incontinencia urinaria, pero también el descenso de los órganos pélvicos que incluyen la vejiga, intestino delgado (ver, por ejemplo, documento de patente 2) . Cuando existe un trastorno en esta vía refleja o los músculos del piso pélvico, no se puede obtener suficiente contracción de los músculos del piso pélvico y el sostén para los órganos pélvicos que incluyen vejiga, intestino delgado es inadecuado. El prolapso de órganos es una enfermedad en donde los órganos del piso pélvico (aparato urinario, vejiga, útero, intestino delgado, rectal y similares) y similares proyectan desde el orificio vaginal u orificio rectal desde el exterior debido a la resistencia contráctil insuficiente de los músculos del piso pélvico. El prolapso de órganos incluye las formas del prolapso rectal, prolapso uterino, prolapso uretral, cistocele, enterocele y similares de acuerdo con la clase del órgano proyectado.

Se conoce un compuesto heterocíclico condensado que tiene una acción activadora del receptor 5-HT2C de serotonina (ver, por ejemplo, documento de patentes 3 y 4) . Además, se sabe que los compuestos que se unen al receptor 5-HT2c de serotonina son útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria por estrés y similares (por ejemplo, ver documentos de patentes 5 - 9) .

Más aún, los compuestos heterocíclicos condensados tales como compuestos de benzodiazepina, compuestos de piridooxazepina y similares son también conocidos (ver, por ejemplo, documentos de patentes 10 y 11) . [documentos de patentes] documento de patente 1: WO04/096196 documento de patente 2: O07/132841 documento de patente 3: WO02/040457 documento de patente 4: O08/108445 documento de patente 5: WO02/083863 documento de patente 6: O03/097636 documento de patente 7: WO04/000829 documento de patente 8: WO04/000830 documento de patente 9: WO02/008178 documento de patente 10: WO04/067008 documento de patente 11: JP-A-2006-056881 [documentos no de patente] documento no de patente 1 : Expert Opinión on Investigational Fármacos, 2006, vol . 15, p. 257-266 documento no de patente 2: J. Pharmacol . Exp. Ther., 1998, vol. 286, p. 913-924 documento no de patente 3 : Pharmacology Biochemistry Behavior, 2002, vol. 71, p. 533-554 documento no de patente 4: Neuroscience , 1999, vol. 92, p. 1523-1537 documento no de patente 5: Eur. J. Pharmacol., 2004, vol. 483, p. 37-43 documento no de patente 6: Lancet, 2007, vol. 369, p. 1027-38 documento no de patente 7: European Urology, 2007, vol. 51, p. 884-886 documento no de patente 8 : American Journal of Phisiology Renal Phisiology, 2004, vol . 287, p. F434-441 Breve Descripción de la Invención Problemas a ser resueltos por la invención Existe una demanda de desarrollo de un compuesto que tiene una acción activadora del receptor de serotonina 5-HT2c, que es útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento del síntoma del aparato urinario inferior, obesidad y/o prolapso de órganos y similares, y tiene propiedades superiores en términos de selectividad del receptor, eficacia, duración de la acción, especificidad, toxicidad menor y similares.

La presente invención tiene por objeto proveer un derivado de pirazinooxazepina que tiene una acción activadora del receptor de serotonina 5-HT2c Y similares, que tiene una estructura química diferente de los compuestos conocidos (que incluyen los compuestos mencionados anteriormente) , y un agente que contiene el derivado de pirazinooxazepina para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades tales como un síntoma del aparato urinario inferior, obesidad y/o prolapso de órganos y similares.

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han realizado estudios intensivos en un intento de resolver los problemas mencionados anteriormente, y hallaron que un compuesto representado por la siguiente fórmula (I0) o una de sus sales tiene una acción activadora del receptor de serotonina 5-HT2c superior, y realizaron estudios adicionales, que dieron como resultado la realización de la presente invención.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a [1] un compuesto representado por la fórmula (I0) .R2' R R3 en donde R1 ' es (1) un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de C1-6, (2) un grupo piperidilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, (3) un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Cx-6 opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi de C^g, (4) un grupo pirrolilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, (5) un grupo imidazolilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci-6, (6) un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sust ituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3_5 y un grupo fenilo, y (b) un grupo cicloalquilo de C3-6, (7) un grupo alquilsulfañilo de Ci_6, (8) un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos cicloalquilo de C3_6, (9) un grupo cicloalquilo de C3_6, o (10) un grupo cicloalquenilo de C3_6; R2' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi de Ci_6; y R3' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci-6, o una de sus sales [en lo sucesivo algunas veces denominado como compuesto (lo)] ; [2] el compuesto de lo punto anteriormente mencionado [1] , en donde R1' es (1) un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, (2) un grupo piperidilo sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, (3) un grupo pirrolidinilo sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi de d-e, (4) un grupo pirrolilo sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, (5) un grupo imidazolilo sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, (6) un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3-6 y un grupo fenilo, y (b) un grupo cicloalquilo de C3_6, (7) un grupo alquilsulfañilo de Ci_6, (8) un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos cicloalquilo de C3-6, (9) un grupo cicloalquilo de C3-6, o (10) un grupo cicloalquenilo de C3_6, o una de sus sales; [3] un compuesto representado por la fórmula (I) R2 en donde R1 es un grupo morfolino opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, un grupo di (alquil de Ci_6) amino, un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos cicloalquilo de C3_6, un grupo cicloalquilo de C3_6 o un grupo cicloalquenilo de C3_6; y R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de o una de sus sales [en lo sucesivo algunas veces denominado como compuesto (I)] ; [4] el compuesto del punto [3] anteriormente mencionado, en donde R1 es un grupo morfolino opcionalmente sustituido con grupo(s) alquilo de Ci_6, un grupo di (alquil de Ci_6)amino, un grupo alcoxi de Ci_6 o un grupo cicloalquilo de C3-6, o una de sus sales; [5] el compuesto del punto [3] anteriormente mencionado, en donde R1 es un grupo morfolino opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo metilo y un grupo etilo, un grupo N-metil-N- ( 1-met iletil ) amino, un grupo isopropoxi y un grupo ciclopropilo ; y R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o una de sus sales; [6] 3- (1-metiletoxi) -6 , 7, 8, 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4 ] oxazepina o una de sus sales; [7] 3- (3-metilmorfolin-4-il) -6 ,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4 ] oxazepina o una de sus sales; [8] 6-metil-3- (morfolin-4-il) -6 ,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4 ] oxazepina o una de sus sales; [9] 6-metil-3- (3-metilmorfolin-4-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , ] oxazepina o una de sus sales; [10] N-metil-N- (1-metiletil) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepin-3-amina o una de sus sales ; [11] * 3- (3-etilmorfolin-4-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4 ] oxazepina o una de sus sales; [12] 3-ciclopropil-6 ,7,8, 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1, 4] oxazepina o una de sus sales; [13] 3- (2-metilpiperidin-l-il) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4 ] oxazepina o una de sus sales; [14] 3- (2-metilpirrolidin-l-il) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4 ] oxazepina o una de sus sales; [15] un profármaco del compuesto de cualquiera de los puntos [1] - [14] anteriormente mencionados, o una de sus sales ; [16] un medicamento que comprende el compuesto de cualquiera de los puntos [1] - [14] anteriormente mencionados, o una de sus sales, o uno de sus profármacos; [17] el medicamento de lo punto [16] anteriormente mencionado, que es un activador del receptor de serotonina 5-HT2C ; [18] el medicamento del punto [16] anteriormente mencionado, que es un fármaco para la profilaxis o el tratamiento de un síntoma del aparato urinario inferior, obesidad, y/o prolapso de órganos; [19] un método para la profilaxis o el tratamiento de un síntoma del aparato urinario inferior, obesidad, y/o prolapso de órganos en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva de el compuesto de cualquiera de los puntos [1] - [14] anteriormente mencionados, o una de sus sales, o uno de sus profármacos al mamífero; [20] uso del compuesto de cualquiera de los puntos [1] - [14] anteriormente mencionados, o una de sus sales, o uno de sus profármacos para la producción de un fármaco para la profilaxis o el tratamiento de un síntoma del aparato urinario inferior, obesidad y/o prolapso de órganos; y similares.

Efectos de la invención Debido a que el compuesto (I0) o uno de sus profármacos tiene una superior acción activadora del receptor de serotonina 5-HT2c. es útil como fármaco seguro para la profilaxis o el tratamiento de cualquier enfermedad asociada con serotonina 5-HT2c, por ejemplo, un síntoma del aparato urinario inferior, obesidad y/o prolapso de órganos y similares.

Descripción Detallada de la Invención La definición de cada símbolo de la fórmula (I0) se explica en detalle a continuación.

El "grupo alquilo de Ci_6" en la presente descripción significa, a menos que se especifique de otro modo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo tert-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo, un grupo 1 , 1-dimetilbutilo, un grupo 2 , 2-dimetilbutilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo 2-etilbutilo y similares.

El "grupo alcoxi de Ci_6" en la presente descripción significa», a menos que se especifique de otro modo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo ter-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi , un grupo neopentiloxi , un grupo 1-etilpropiloxi , un grupo hexiloxi, un grupo isohexiloxi, un grupo 1 , 1-dimetilbutiloxi , un grupo 2 , 2-dimetilbutiloxi , un grupo 3 , 3-dimetilbutiloxi , un grupo 2-etilbutiloxi y similares .

El "grupo cicloalquilo de C3-6" en la presente descripción significa, a menos que se especifique de otro modo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexil y similares.

El "grupo morfolinilo" del "grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci-V para R1' puede estar sustituido con cualquier número de sustituyentes seleccionados del anteriormente mencionado "grupo alquilo de Ci_6" . El número del "grupo alquilo de Ci_6" no está limitado siempre que la sustitución sea posible, y es con preferencia 1 a 3 (con más preferencia 1 ó 2, con preferencia particular 1) . Cuando dos o más "grupos alquilo de Cx-6" están presentes, pueden ser iguales o diferentes.

Como "grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6" , un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alquilo de Ci_6 es preferible, un grupo morfolinilo (con preferencia, un grupo morfolinilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alquilo de Ci_ (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo) es más preferible, y un grupo morfolinilo, un grupo metilmorfolino (con preferencia, un grupo a 3-met ilmorfolino) y un grupo etilmorfolino (con preferencia, un grupo 3-etilmorfolino) son más preferibles.

En otras modalidades, como "grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6" , un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6 es preferible.

El "grupo piperidilo" del "grupo piperidilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de C1-6" para R1' puede estar sustituido con cualquier número de sustituyentes seleccionados del anteriormente mencionado "grupo alquilo de Ci_6" . El número de "grupo alquilo de Ci_6" no está limitado siempre que la sustitución sea posible, y con preferencia es 1 a 3 (con más preferencia 1 ó 2, con preferencia particular 1) . Cuando dos o más "grupos alquilo de Ci_6" están presentes, pueden ser iguales o diferentes.

Como el "grupo piperidilo opcionalmente sustituido con grupo(s) alquilo de C\-e" , un grupo piperidilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alquilo de Ci_6 es preferible, un grupo piperidilo (con preferencia, un grupo piperidino) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) es más preferible, y metilpiperidino (con preferencia, 2-metilpiperidino) es aún más preferible.

En otras modalidades, como el "grupo piperidilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6" , un grupo piperidilo sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6 es preferible, un grupo piperidilo sustituido con 1 a 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alquilo de Ci-6 es más preferible, y un grupo piperidilo (con preferencia, un grupo piperidino) sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alquilo de Ci_ (con preferencia, grupos metilo) es más preferible.

El "grupo pirrolidinilo" del "grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_s opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi de Ci_6" para R1' puede estar sustituido con cualquier número de sustituyentes seleccionados de los "grupo (s) alquilo de C -6 opcionalmente sustituido con grupo(s) alcoxi de Ci_6" . En la presente, los "grupo (s) alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi de Ci_6" es el anteriormente mencionado "grupo alquilo de Ci_6" opcionalmente sustituido con cualquier número (con preferencia, 1 a 3, con más preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) de sustituyentes seleccionados del anteriormente mencionado "grupo alcoxi de C\- " . Cuando dos o más "grupos alcoxi de Ci_6" están presentes, pueden ser iguales o diferentes.

El número del "grupo (s) alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi de Ci_6" que el "grupo pirrolidinilo" puede tener no está limitado siempre que la sustitución sea posible, y es con preferencia 1 a 3 (con más preferencia 1 ó 2, con preferencia particular 1) . Cuando dos o más "grupos alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi de Ci_6" están presentes, pueden ser iguales o diferentes.

Como el "grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi de Ci_6" , un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) "grupos alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2 , con más preferencia 1 ) grupos alcoxi de Ci_6" es preferible, un grupo pirrolidinilo (con preferencia, a un grupo 1-pirrolidinilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1 ) "grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1 ) grupos alcoxi de Ci_4 (con preferencia, grupos metoxi)" es más preferible, y metilpirrolidinilo (con preferencia, 2-metilpirrolidin-l-ilo) y (metoximetil ) pirrolidinilo (con preferencia, 2 - (metoximetil)pirrolidin-l-ilo) son más preferibles.

En otra modalidad, como el "grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de ±-6 opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi de Ci_6 " , un grupo pirrolidinilo sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi de Ci_6 es preferible, un grupo pirrolidinilo sustituido con 1 a 3 (con preferencia 1 ó 2 , con más preferencia 1 ) "grupos alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2 , con más preferencia 1 ) grupos alcoxi de Ci_6 " es más preferible, y un grupo pirrolidinilo (con preferencia, un grupo 1-pirrolidinilo) sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1 ) "grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1 ) grupos alcoxi de Ci_4 (con preferencia, grupos metoxi)" es más preferible.

El "grupo pirrolilo" del "grupo pirrolilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de C^-s" para R1' puede estar sustituido con cualquier número de sustituyentes seleccionados del anteriormente mencionado "grupo alquilo de Ci-6" . El número del "grupo alquilo de Ci_6" no está limitado siempre que la sustitución sea posible, y es con preferencia 1 a 3 (con más preferencia 1 ó 2) . Cuando dos o más "grupos alquilo de Ci_6" están presentes, pueden ser iguales o diferentes.

Como el "grupo pirrolilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6" , un grupo pirrolilo opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2) grupos alquilo de Ci_6 es preferible, un grupo pirrolilo (con preferencia, un grupo 1-pirrolilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) es más preferible, y dimetilpirrolilo (con preferencia, 2 , 5-dimet ilpirrol-l-ilo) es más preferible.

En otras modalidades, como el "grupo pirrolilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci-6" , un grupo pirrolilo sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6 es preferible, un grupo pirrolilo sustituido con 1 a 3 (con preferencia 1 ó 2) grupos alquilo de Ci_6 es más preferible, y un grupo pirrolilo (con preferencia, un grupo 1-pirrolilo) sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) es aún más preferible.

El "grupo imidazolilo" del "grupo imidazolilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de ^s" para R1' puede estar sustituido con cualquier número de sust ituyentes seleccionados del anteriormente mencionado "grupo alquilo de C^" . El número del "grupo alquilo de Ci_6" no está limitado siempre que la sustitución sea posible, y es con preferencia 1 a 3 (con más preferencia 1 ó 2, con preferencia particular 1) . Cuando dos o más "grupos alquilo de C1-6" están presentes, pueden ser iguales o diferentes.

Como el "grupo imidazolilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6" , un grupo imidazolilo opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alquilo de Ci_6 es preferible, un grupo imidazolilo (con preferencia, un grupo 1-imidazolilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) es más preferible, y metilimidazolilo (con preferencia, 2-metilimidazol-l-ilo) es aún más preferible.

En otra modalidad, como el "grupo imidazolilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci-6" , un grupo imidazolilo sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6 es preferible, un grupo imidazolilo sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alquilo de Ci_6 es más preferible, y un grupo imidazolilo (con preferencia, un grupo 1-imidazolilo) sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) es más preferible.

El "grupo amino" del "grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de grupo cicloalquilo de C3_6 y grupo fenilo, y (b) grupo cicloalquilo de C3-6" para R1' puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) el anteriormente mencionado "grupo alquilo de Ci_6" opcionalmente sustituido con cualquier número (con preferencia, 1 a 3, con más preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) de sustituyentes seleccionados del anteriormente mencionado "grupo cicloalquilo de C3_6" y un grupo fenilo, y (b) el anteriormente mencionado "grupo cicloalquilo de C3_6" . Cuando dos sustituyentes están presentes, pueden ser iguales o diferentes .

Como el "grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo de Ci_ 6 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3_6 y un grupo fenilo, y (b) un grupo cicloalquilo de C3_6" , un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3-6 y un grupo fenilo, y (b) un grupo cicloalquilo de C3_6 es preferible, un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo de Cx_4 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo sec-butilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3_6 (con preferencia, un grupo ciclopropilo) y un grupo fenilo, y (b) un grupo cicloalquilo de C3_6 (con preferencia, un grupo ciclobutilo) es más preferible, y un grupo amino, un grupo N- (1-metiletil) amino, un grupo N-metil-N-propilo, un grupo N-metil-N- (1-metiletil ) amino, un grupo N-metil-N- ( 1-metilpropil) amino, un grupo N-etil-N- (1-metiletil) amino, un grupo N-ciclopropilmetil-N-metilamino, un grupo N- ( 1-metiletil ) -N- (fenilmetil) amino y un grupo N-ciclobutil-N-metilamino son más preferibles.

En otra modalidad, como el "grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3_6 y un grupo fenilo, y (b) un grupo cicloalquilo de C3-6" , el grupo "di (alquil de Ci_6) amino" es preferible .

Los ejemplos del "grupo alquilsulfañilo de Ci_6" para R1' incluye un grupo metilsulfañilo, un grupo etilsulfañilo, un grupo propilsulf ñilo, un grupo isopropilsulfañilo, un grupo butilsulfañilo, un grupo isobutilsulfañilo, un grupo sec-butilsulfañilo, un grupo ter-butilsulfañilo, un grupo pentilsulfañilo, un grupo isopentilsulfañilo , un grupo neopentilsulfañilo, un grupo 1-etilpropilsulfañilo, un grupo hexilsulfañilo, un grupo isohexilsulfañilo, un grupo 1 , 1-dimetilbutilsulfañilo, un grupo 2 , 2-dimetilbutilsulfañilo, un grupo 3,3-dimetilbutilsulfañilo, un grupo 2-etilbutilsulfañilo y similares .

Como el "grupo alquilsulfañilo de Ci-6" , un grupo alquilsulfañilo de Ci_4 es preferible, y un grupo isopropilsulfañilo es más preferible.

El "grupo alcoxi de Ci_6" del "grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos cicloalquilo de C^-e" para R1' puede estar sustituido con cualquier número de sustituyentes seleccionados del anteriormente mencionado "grupo cicloalquilo de C3_6" . El número del "grupo cicloalquilo de C3.6" no está limitado siempre que la sustitución sea posible, y con preferencia es 1 a 3 (con más preferencia 1 ó 2, con preferencia particular 1) . Cuando dos o más "grupos cicloalquilo de C3_6" están presentes, pueden ser iguales o diferentes.

Como el "grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos cicloalquilo de C3_6" , un grupo alcoxi de Ci-6 opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con más preferencia 1 ó 2, con preferencia particular 1) grupos cicloalquilo de C3_6 es preferible, un grupo alcoxi de Ci_4 (con preferencia, un grupo etoxi, un grupo isopropoxi) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos cicloalquilo de C3_6 (con preferencia, grupos ciclopropilo) es más preferible, y a grupo ciclopropiletoxi (con preferencia, 1-grupo ciclopropiletoxi) y un grupo isopropoxi son más preferibles.

Como el "grupo cicloalquilo de C3-s" para R1' , un grupo ciclopropilo y un grupo ciclopentilo son preferibles.

Los ejemplos del "grupo cicloalquenilo de C3_6" para R1' incluyen un grupo ciclopropenilo (por ejemplo, un grupo 1-ciclopropen-l-ilo, un grupo 2-ciclopropen-l-ilo) , un grupo ciclobutenilo (por ejemplo, un grupo 1-ciclobuten-l-ilo, un grupo 2-ciclobuten-l-ilo) , un grupo ciclopentenilo (por ejemplo, un grupo 1-ciclopenten-l-ilo, un grupo 2-ciclopenten-l-ilo, un grupo 3-ciclopenten-l-ilo) , un grupo ciclohexenilo (por ejemplo, un grupo l-ciclohexen-1-ilo, un grupo 2-ciclohexen-l-ilo, un grupo 3-ciclohexen-l-ilo) y similares .

Como el "grupo cicloalquenilo de C3_6" , un grupo ciclopentenilo es preferible, y un grupo 1-ciclopenten-l-ilo es más preferible.

R1' es con preferencia (1) un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alquilo de Ci_6, (2) un grupo piperidilo opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alquilo de Ci_6, (3) un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) "grupos alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alcoxi de d-6", (4) un grupo pirrolilo opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2) grupos alquilo de Cx-6, (5) un grupo imidazolilo opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alquilo de Ci-6, (6) un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo de ^?-ß opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3-6 y un grupo fenilo, y (b) un grupo cicloalquilo de C3_6, (7) un grupo alquilsulfañilo de Ci_6, (8) un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalraente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos cicloalquilo de C3-6, (9) un grupo cicloalquilo de C3.6, o (10) un grupo cicloalquenilo de C3_6, con más preferencia, (1) un grupo morfolinilo (con preferencia, un grupo morfolinilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alquilo de (con preferencia, grupo metilo, grupo etilo) , (2) un grupo piperidilo (con preferencia, un grupo piperidino) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, un grupo metilo) , (3) un grupo pirrolidinilo (con preferencia, un grupo 1-pirrolidinilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) "grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alcoxi de Ci_4 (con preferencia, grupos metoxi) " , (4) un grupo pirrolilo (con preferencia, un grupo 1-pirrolilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) , (5) un grupo imidazolilo (con preferencia, un grupo 1-imidazolilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1 ) grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) , ( 6 ) un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo de Ci_4 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo sec-butilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1 ) sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3_6 (con preferencia, un grupo ciclopropilo) y un grupo fenilo, y (b) un grupo cicloalquilo de C3_6 (con preferencia, un grupo ciclobutilo) , ( 7 ) un grupo alquil Ci_4sulfañilo , ( 8 ) un grupo alcoxi de Ci_4 (con preferencia, un grupo etoxi, un grupo isopropoxi) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1 ) grupos cicloalquilo de C3-6 (con preferencia, grupos ciclopropilo) , (9) un grupo cicloalquilo de C3_6, o ( 10 ) un grupo cicloalquenilo de C3_6, con más preferencia, ( 1 ) un grupo morfolinilo, un grupo metilmorfolino (con preferencia, un grupo 3-metilmorfolino) o un grupo etilmorfolino (con preferencia, un grupo 3-etilmorfolino) , ( 2 ) metilpiperidino (con preferencia, 2- metilpiperidino) , (3) metilpirrolidinilo (con preferencia, 2-metilpirrolidin-l-ilo) o (metoximetil) pirrolidinilo (con preferencia, 2- (metoximetil) pirrolidin-l-ilo) , (4) dimetilpirrolilo (con preferencia, 2,5-dimet ilpirrol-l-ilo) , (5) metilimidazolilo (con preferencia, 2-metilimidazol-l-ilo) , (6) un grupo amino, un grupo N- ( 1-metiletil ) amino, un grupo N-met il-N-propilamino, un grupo N-metil-N- ( 1-metiletil) amino, un grupo N-metil-N- ( 1-met ilpropil) amino, un grupo N-etil-N- (1-metiletil) amino, un grupo N-ciclopropilmetil-N-metilamino, un grupo N- (1-metiletil) -N- ( fenilmetil ) amino o un grupo N-ciclobutil-N-metilamino, (7) un grupo isopropilsulfañilo, (8) un grupo ciclopropiletoxi (con preferencia, un grupo 1-ciclopropiletoxi ) o un grupo isopropoxi, (9) un grupo ciclopropilo o un grupo ciclopentilo, o (10) un grupo ciclopentenilo (con preferencia, un grupo 1-ciclopenten-l-ilo) .

En otra modalidad, R1' es con preferencia (1) un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, (2) un grupo piperidilo sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, (3) un grupo pirrolidinilo sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi de Ci-6, (4) un grupo pirrolilo sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, (5) un grupo imidazolilo sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, (6) un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3_6 y un grupo fenilo, y (b) un grupo cicloalquilo de C3_6, (7) un grupo alquilsulfañilo de Ci_6, (8) un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos cicloalquilo de C3_6, (9) un grupo cicloalquilo de C^s, o (10) un grupo cicloalquenilo de C3_6, con más preferencia, (1) un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alquilo de Ci_6, (2) un grupo piperidilo sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alquilo de (3) un grupo pirrolidinilo sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) "grupos alquilo de Ci_6 op'cionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alcoxi de Ci_ 6 (4) un grupo pirrolilo sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2 ) grupos alquilo de Ci_6, (5) un grupo imidazolilo sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alquilo de (6) un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3-6 y un grupo fenilo, y (b) un grupo cicloalquilo de C3_6, (7) un grupo alquilsulfañilo de Ci_6, (8) un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos cicloalquilo de C3-6, (9) un grupo cicloalquilo de C3_6, o (10) un grupo cicloalquenilo de C3-6, con más preferencia, (1) un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo, grupos etilo) , (2) un grupo piperidilo (con preferencia, un grupo piperidino) sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) , (3) un grupo pirrolidinilo (con preferencia, un grupo 1-pirrolidinilo) sustituido con 1 6 2 (con preferencia 1) "grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alcoxi de Ci_4 (con preferencia, grupos metoxi)", (4) un grupo pirrolilo (con preferencia, un grupo 1-pirrolilo) sustituido con 1 6 2 grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) , (5) un grupo imidazolilo (con preferencia, un grupo 1-imidazolilo) sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) , (6) un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo de C1_4 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo sec-butilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3.6 (con preferencia, un grupo ciclopropilo) y un grupo fenilo, y (b) un grupo cicloalquilo de C3_6 (con preferencia, un grupo ciclobutilo) , (7) un grupo alquilsulfañilo de Ci-4 , (8) un grupo alcoxi de Ci_4 (con preferencia, un grupo etoxi, un grupo isopropoxi) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos cicloalquilo de C3_6 (con preferencia, grupos ciclopropilo) , (9) un grupo cicloalquilo de C3_6, o (10) un grupo cicloalquenilo de C3_6.

Además, en otra modalidad, R1 ' es con preferencia un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci-6 , un grupo di (alquil de Ci^amino, un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos cicloalquilo de C3-6, un grupo cicloalquilo de C3_6 o un grupo ) cicloalquenilo de C3-6.

El "grupo alquilo de Ci_6" del "grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi de Ci_6" para R2 ' puede estar sustituido con cualquier número de sustituyentes seleccionados del anteriormente mencionado "grupo alcoxi de Ci-6" . El número del "grupo alcoxi de Ci_6" no está limitado siempre que la sustitución sea posible, y es con preferencia 1 a 3 (con más preferencia 1 ó 2, con preferencia particular 1) . Cuando dos o más "grupos alcoxi de Ci_6" están presentes, pueden ser iguales o diferentes.

Como el "grupo alquilo de Ci_5 opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi de Cis" , un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alcoxi de Ci_6 es preferible, un grupo alquilo de Ci_4 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alcoxi de Ci_4 (con preferencia, grupos metoxi) es más preferible, y un grupo metilo y un grupo metoximetilo son más preferibles .

R2' es con preferencia un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alcoxi de Ci_ 6, con más preferencia, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_4 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alcoxi de Ci_4 (con preferencia, grupos metoxi) , y con más preferencia es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metoximetilo.

En otra modalidad, R2' es con preferencia un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6.

R3' es con preferencia un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno (con preferencia, un átomo de cloro, un átomo de bromo) o un grupo alquilo de Ci_4 (con preferencia, un grupo metilo) , con más preferencia un átomo de hidrógeno.

Como compuesto (lo), un compuesto en donde R1' es (1) un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alquilo de Ci_6, (2) un grupo piperidilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alquilo de Ci-6, (3) un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 (con preferencia 1 6 2, con más preferencia 1) "grupos alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alcoxi de d-6", (4) un grupo pirrolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 (con preferencia 1 ó 2) grupos' alquilo de Ci_6, (5) un grupo imidazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alquilo de Ci_6, (6) un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3-6 y un grupo fenilo, y (b) un grupo cicloalquilo de C3_6, (7) un grupo alquilsulfañilo de Ci_6( (8) un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos cicloalquilo de C3^6, (9) un grupo cicloalquilo de C3_6, o (10) un grupo cicloalquenilo de C3_6 {con preferencia, (1) un grupo morfolinilo (con preferencia, un grupo morfolinilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo, grupos etilo) , (2) un grupo piperidilo (con preferencia, un grupo piperidino) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) , (3) un grupo pirrolidinilo (con preferencia, un grupo 1-pirrolidinilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) "grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alcoxi de Ci_ (con preferencia, grupos metoxi ) " , (4) un grupo pirrolilo (con preferencia, un grupo 1-pirrolilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) , (5) un grupo imidazolilo (con preferencia, un grupo 1-imidazolilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) , (6) un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo de Ci_4 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo sec-butilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3_6 (con preferencia, un grupo ciclopropilo) y un grupo fenilo, y (b) un grupo cicloalquilo de C3_6 (con preferencia, un grupo ciclobutilo) , (7) un grupo alquilsulfañilo de Ci-4, (8) un grupo alcoxi de Ci_4 (con preferencia, un grupo etoxi, un grupo isopropoxi) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos cicloalquilo de C3_6 (con preferencia, grupos ciclopropilo) , (9) un grupo cicloalquilo de C3_6, o (10) un grupo cicloalquenilo de C3_6 [con más preferencia, (1) un grupo morfolino, un grupo metilmorfolino (con preferencia, un grupo 3-metilmorfolino) o un grupo etilmorfolino (con preferencia, un grupo 3-etilmorfolino) , (2) metilpiperidino (con preferencia, 2-metilpiperidino) , (3) metilpirrolidinilo (con preferencia, 2-metilpirrolidin-l-il) o (metoximetil ) pirrolidinilo (con preferencia, 2- (metoximetil ) pirrolidin-l-ilo) , (4) dimetilpirrolilo (con preferencia, 2,5-dimetilpirrol-l-ilo) , o (5) metilimidazolilo (con preferencia, 2-metilimidazol-l-ilo) , (6) un grupo amino, un grupo N- ( 1-metiletil ) amino, un grupo N-metil-N-propilamino, un grupo N-metil-N- (1-metiletil) amino, un grupo N-metil-N- (1-metilpropil) amino, un grupo N-etil-N- (1-metiletil) amino, un grupo N-ciclopropilmetil-N-metilamino, un grupo N- ( 1-metiletil ) -N- (fenilmetil) amino o un N-ciclobutil-N-metilamino, (7) un grupo isopropilsulfañilo, (8) un grupo ciclopropiletoxi (con preferencia, un grupo 1-ciclopropiletoxi) o un grupo isopropoxi, (9) un grupo ciclopropilo o un grupo ciclopentilo , o (10) un grupo ciclopentenilo (con preferencia, un grupo 1-ciclopenten-l-ilo) ] } , R2' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cx-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alcoxi de Ci_6 (con preferencia, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_4 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alcoxi de x-^ (con preferencia, grupos metoxi) [con más preferencia, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metoximetilo] }, y R3' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci_6 [con preferencia, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno (con preferencia, un átomo de cloro, un átomo de bromo) o un grupo alquilo de Ci_4 (con preferencia, un grupo metilo)] , o una de sus sales es preferible .

En otra modalidad, como compuesto (I0) , un compuesto en donde R1 ' es (1) un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, (2) un grupo piperidilo sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, (3) un grupo pirrolidinilo sustituido con grupo (s) alquilo de Cx-6 opcionalmente sustituido con alcoxi(s) de Ci_6, (4) un grupo pirrolilo sustituido con grupo (s) alquilo de Ci-6/ (5) un grupo imidazolilo sustituido con grupo (s) alquilo de x-g, (6) un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3_6 y un grupo fenilo, y (b) un grupo cicloalquilo de C3_6, (7) un grupo alquilsulfañilo de Ca-6, (8) un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos cicloalquilo de C3_6, (9) un grupo cicloalquilo de C3_6, o (10) un grupo cicloalquenilo de C3_6 {con preferencia, (1) un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alquilo de £-?_6, (2) un grupo piperidilo sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alquilo de (3) un grupo pirrolidinilo sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) "grupos alquilo de Ci_s opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alcoxi de Ci_ ti 6 / (4) un grupo pirrolilo sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2) grupos alquilo de C\s, (5) un grupo imidazolilo sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos alquilo de (6) un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3-6 y un grupo fenilo, y (b) un grupo cicloalquilo de C3-6, (7) un grupo alquilsulfañilo de Ci_6í (8) un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2, con más preferencia 1) grupos cicloalquilo de C3_6( (9) un grupo cicloalquilo de C3_6, o (10) un grupo cicloalquenilo de C3_6 [con más preferencia, (1) un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alquilo de Ci-4 (con preferencia, grupos metilo, grupos etilo) , (2) un grupo piperidilo (con preferencia, un grupo piperidino) sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) , (3) un grupo pirrolidinilo (con preferencia, un grupo 1-pirrolidinilo) sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) "grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alcoxi de Ci-4 (con preferencia, grupos metoxi)", (4) un grupo pirrolilo (con preferencia, un grupo l-pirrolilo) sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) , ( 5 ) un grupo imidazolilo (con preferencia, un grupo 1-imidazolilo) sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1 ) grupos alquilo de Ci_4 (con preferencia, grupos metilo) , ( 6 ) un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 6 2 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo de Ci_4 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo sec-butilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1 ) sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3-6 (con preferencia, un grupo ciclopropilo) y un grupo fenilo, y (b) un grupo cicloalquilo de C3-6 (con preferencia, un grupo ciclobutilo) , ( 7 ) un grupo alquilsulfañilo de Ci_4 , ( 8 ) un grupo alcoxi de 0?_4 (con preferencia, un grupo etoxi, un grupo isopropoxi) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1 ) grupos cicloalquilo de C3_s (con preferencia, grupos ciclopropilo) , (9) un grupo cicloalquilo de C3-6, o ( 10 ) un grupo cicloalquenilo de C3_6] } , R2' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cx-6 opcionalmente sustituido con 1 - 3 (con preferencia 1 ó 2 , con más preferencia 1 ) grupos alcoxi de Ci_6 {con preferencia, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_4 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 (con preferencia 1) grupos alcoxi de Ci_4 (con preferencia, grupos metoxi) [con más preferencia, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metoximetilo] } , y R3 ' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci_6 [con preferencia, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno (con preferencia, un átomo de cloro, un átomo de bromo) o un grupo alquilo de Ci_ (con preferencia, un grupo metilo)] , o una de sus sales es preferible .

Como compuesto (I0) , los compuestos descriptos en los siguientes Ejemplos 1 - 35 o su sales son preferibles, y particularmente , 3- (1-metiletoxi) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1 , 4] oxazepina o una de sus sales (Ejemplo 2), 3- (3-metilmorfolin-4-il) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f ] [1 , 4] oxazepina (con preferencia, 3- [ ( 3R) -3-metilmorfolin-4-il] -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1 , 4 ] oxazepina) o una de sus sales (Ejemplo 5) , 6-metil-3- (morfolin-4-il ) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f ] [1 , 4 ] oxazepina (con preferencia, (6S) -6-metil-3- (morfolin-4-il ) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f ] [1 , 4] oxazepina) o una de sus sales (Ejemplo 6) , 6-metil-3- (3-metilmorfolin-4-il) -6,7,8,9- tetrahidropirazino [2, 3-f ] [1,4] oxazepina (con preferencia, (6S) -6-metil-3- [ (3R) -3-metilmorfolin-4-il] -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f ] [1 , 4] oxazepina) o una de sus sales (Ejemplo 7) , N-metil-N- ( 1-metiletil ) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f ] [1 , 4] oxazepin-3-amina o una de sus sales (Ejemplo 8) , 3- (3-etilmorfolin-4-il) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f ] [1 , 4] oxazepina (con preferencia, 3- [ (3R) -3-etilmorfolin-4-il] -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1 , 4] oxazepina) o una de sus sales (Ejemplo 9) , 3-ciclopropil-6 ,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1 , 4] oxazepina o una de sus sales (Ejemplo 10) , 3- (2-metilpiperidin-l-il) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f ] [1 , 4] oxazepina o una de sus sales (Ejemplo 12) , y 3- (2-metilpirrolidin-l-il) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f ] [1 , 4] oxazepina o una de sus sales (Ejemplo 13) son preferibles.

En otra modalidad, más aún, como compuesto (I0) , es preferible el compuesto (I) .

La definición de cada símbolo en la fórmula (I) se explica en detalle a continuación.

El "grupo morfolino" del "grupo morfolino opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci- ' para R1 puede estar sustituido con cualquier número de sustituyentes seleccionados del anteriormente mencionado "grupo alquilo de Ci_6" . El número del "grupo alquilo de Ci_6" no está limitado siempre que la sustitución sea posible, y es con preferencia 1 a 3 (con más preferencia 1 ó 2, con preferencia particular 1) . Cuando dos o más "grupos alquilo de Ci_6" están presentes, pueden ser iguales o diferentes.

Como el "grupo morfolino opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6" , un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo metilo y un grupo etilo es preferible, y un grupo morfolinilo, un grupo metilmorfolino (por ejemplo, un grupo a 3-metilmorfolino) y un grupo etilmorfolino (por ejemplo, un grupo 3-etilmorfolino) son más preferibles.

Los ejemplos del "grupo di (alquil de Ci_6)amino" para R1 incluyen un grupo amino di-sustituido con sustituyentes seleccionados del anteriormente mencionado "grupo alquilo de ^e" ¦ Dos "grupos alquilo de Ci_6" pueden ser iguales o diferentes.

Como el "grupo di (alquil de Ci_s) amino", un grupo amino di-sustituido con los grupos alquilo de Ci-3 iguales o diferentes (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo) es preferible, y un grupo N-metil-N- ( 1-metiletil ) amino es más preferible.

Como el "grupo alcoxi de Ci_6" del "grupo alcoxi de Ci-6 opcionalraente sustituido con grupos cicloalquilo de C3-6" para R1, se prefiere un grupo etoxi, un grupo isopropoxi y similares .

El "grupo alcoxi de Ci_6" puede estar sustituido con cualquier número de sustituyentes seleccionados del anteriormente mencionado "grupo cicloalquilo de C3-6" · El número del "grupo cicloalquilo de C3_6" no está limitado siempre que la sustitución sea posible, con preferencia 1 a 3 (con más preferencia 1 ó 2, con preferencia particular 1) . Cuando dos o más "grupos cicloalquilo de C3_6" están presentes, pueden ser iguales o diferentes.

Como el "grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos cicloalquilo de C3_6" para R1, un grupo etoxi y un grupo isopropoxi, que puede estar respectivamente sustituido con grupos ciclopropilo, son preferibles, y un grupo 1-ciclopropiletoxi y un grupo isopropoxi son más preferibles .

Como el "grupo cicloalquilo de C3-6" para R1, un grupo ciclopropilo y un grupo ciclopentilo son preferibles.

Los ejemplos del "grupo cicloalquenilo de C3_6" para R1 incluyen un grupo ciclopropenilo (por ejemplo, un grupo 1-ciclopropen-l-ilo, un grupo 2-ciclopropen-l-ilo) , un grupo ciclobutenilo (por ejemplo, un grupo 1-ciclobuten-l-ilo, un grupo 2-ciclobuten-l-ilo) , un grupo ciclopentenilo (por ejemplo, un grupo 1-ciclopenten-l-ilo, un grupo 2-ciclopenten-l-ilo, un grupo 3-ciclopenten-l-ilo) , un grupo ciclohexenilo (por ejemplo, un grupo 1-ciclohexen-l-ilo , un grupo 2-ciclohexen-l-ilo, un grupo 3-ciclohexen-l-ilo) y similares. Un grupo ciclopentenilo es preferible, y a grupo 1-ciclopenten-l-ilo es más preferible.

R1 es con preferencia un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo metilo y un grupo etilo; un grupo amino di-sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de Ci_3 (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo) ; un grupo etoxi o un grupo isopropoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con grupos ciclopropilo ; un grupo ciclopropilo ; un grupo ciclopentilo ; o un grupo ciclopentenilo.

R1 es con más preferencia un grupo morfolinilo, un grupo metilmorfolino (con preferencia, un grupo 3-metilmorfolino) , un grupo etilmorfolino (con preferencia, un grupo 3-etilmorfolino) , un grupo N-metil-N- ( 1-metiletil ) amino, un grupo 1-ciclopropiletoxi , un grupo isopropoxi, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopentilo o un grupo ciclopentenilo (con preferencia, un grupo 1-ciclopenten-l-ilo) .

En otra modalidad, R1 es con preferencia un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, un grupo di (alquil de Ci_6) amino, un grupo alcoxi de Ci_6 o un grupo cicloalquilo de C3_6.

R1 es con más preferencia un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo metilo y un grupo etilo, un grupo N-metil-N- ( 1-metiletil) amino, un grupo isopropoxi o un grupo ciclopropilo .

Como el "grupo alquilo de CX-6" para R2, un grupo metilo es preferible.

R2 es con preferencia un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

Como compuesto (I) , un compuesto en donde R1 es un grupo morfolino opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo metilo y un grupo etilo; un grupo amino di-sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de Ci_3 (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo) ; un grupo etoxi o un grupo isopropoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con grupos ciclopropilo; un grupo ciclopropilo; un grupo ciclopentilo; un grupo ciclopentenilo [con preferencia, un grupo morfolinilo, un grupo metilmorfolino (con preferencia, un grupo a 3-metilmorfolino) , un grupo etilmorfolino (con preferencia, un grupo 3-etilmorfolino) , un grupo N-metil-N- ( 1-met iletil ) amino, un grupo 1-ciclopropiletoxi , un grupo isopropoxi, un grupo ciclopropilo, a ciclopentilo, un grupo ciclopentenilo (con preferencia, un grupo 1-ciclopenten-l-ilo) ; y R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o una de sus sales es preferible.

En otra modalidad, como compuesto (I) , un compuesto en donde R1 es un grupo morfolino opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, un grupo di (alquil de Ci_6)amino, un grupo alcoxi de Ci_6 o un grupo cicloalquilo de C3_6 [con preferencia, un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo metilo y un grupo etilo, un grupo N-metil-N- ( 1-metilet il ) amino, un grupo isopropoxi o un grupo ciclopropilo] ; y R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o una de sus sales es preferible.

Como compuesto (I) , compuestos de los siguientes Ejemplos 1 - 11 o sus sales son preferibles, particularmente, 3- ( 1-metiletoxi ) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1 , 4] oxazepina o una de sus sales (Ejemplo 2) , 3- (3-metilmorfolin-4-il) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f ] [1 , 4] oxazepina (con preferencia, 3- [ (3R) -3-metilmorfolin-4-il] -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1 , 4 ] oxazepina) o una de sus sales (Ejemplo 5), 6 -metí 1-3- (morfolin-4-il) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f ] [1 , 4] oxazepina (con preferencia, (6S) -6-metil-3- (morfolin-4-il) -6,7,8,9- tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina) o una de sus sales (Ej emplo 6 ) , 6-metil-3- (3-metilmorfolin-4-il) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina (con preferencia, (6S) -6-raetil-3- [ (3R) -3-metilmorfolin-4-il] -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina) o una de sus sales (Ejemplo 7) , N-metil-N- ( 1-metiletil ) -6 ,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepin-3-amina o una de sus sales (Ejemplo 8) , 3- (3-etilmorfolin-4-il) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina (con preferencia, 3- [ (3R) -3-etilmorfolin-4-il] -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina) o una de sus sales (Ejemplo 9), y 3-ciclopropil-6 ,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1 , 4] oxazepina o una de sus sales (Ejemplo 10) son preferibles.

Cuando el compuesto (I0) o (I) es una sal, los ejemplos de la sal incluyen sal con base inorgánica, sal de amonio, sal con base orgánica, sal con ácido inorgánico, sal con ácido orgánico, sal con aminoácido básico o ácido y similar.

Los ejemplos preferibles de la sal con base inorgánica incluyen sales de metal alcalino tales como sal de sodio, sal de potasio y similares; sales de metal alcalinotérreo tales como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario y similares; sal de aluminio y similares.

Los ejemplos preferibles de la sal con base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina , diciclohexilamina, N, ' -dibenciletilendiamina y similares.

Los ejemplos preferibles de la sal con ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similar.

Los ejemplos preferibles de la sal con ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico , ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.

Los ejemplos preferibles de la sal con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares .

Los ejemplos preferibles de la sal con aminoácido ácido incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares .

De estas sales, sales farmacéuticamente aceptables son preferibles.

El compuesto (I0) o (I) puede ser cualquiera de hidrato, no hidrato, solvato y no solvato.

Un compuesto marcado con un isótopo (por ejemplo, 2H, 3H, 14C, 35S, 125I etc.) y similares están también comprendidos en los compuestos (I0) y (I) .

Además, un compuesto de intercambio de deuterio del compuesto (I0) o (I) en donde H se convierte a 2H(D) también está comprendido en el compuesto (I0) o (I) .

Los métodos de producción de los compuestos (I0) y (I) de la presente invención se explican a continuación.

En cada uno de los siguientes métodos de producción, los compuesto del material de partida e intermediarios de producción se pueden usar en la forma de sales. Los ejemplos de esta sal incluyen las similares a las sales de los compuestos (I0) y (I) anteriormente mencionados y similares.

Además, un intermediario de producción obtenido en cada uno de los métodos de producción también se puede usar directamente como una mezcla de reacción o como un producto bruto. Sin embargo, se puede aislar o purificar antes del uso de acuerdo con un método conocido tal como transferencia de fase, concentración, extracción con solvente, fraccionamiento, conversión líquida, cristalización, recristalización, cromatografía y similares.

Más aún, cuando el compuesto de cada fórmula está disponible en el comercio, el producto se puede usar como tal .

El compuesto (I) de la presente invención se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente método A, método B, método C, método D, o a método análogo a éste.

En los compuestos (I) , un compuesto representado por la fórmula (la) en donde R1 es un grupo cicloalquilo de C3_s o un grupo cicloalquenilo de C3_6, o una de sus sales (en lo sucesivo algunas veces denominado como compuesto (la) y el mismo se aplica a otras fórmulas) se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con el método A que se muestra a continuación, o a método análogo a éste.

[Método A] VI la en donde Pg es un grupo protector; R a es un grupo cicloalquilo de C3_6 o un grupo cicloalquenilo de C3_6; R es un grupo cicloalquilo de C3_6 o un grupo cicloalquenilo de C3_ 6; y R2 es como se definió anteriormente.

El "grupo protector" para Pg es un grupo protector de amino usado generalmente para la síntesis de péptidos y similares, que no influyen adversamente en el progreso de la reacción en cada etapa explicada a continuación (por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo) y similares, y es con preferencia un grupo bencilo. etapa 1 En esta etapa, el compuesto (IV) se produce al someter el compuesto (II) y el compuesto (III) a una reacción de aminación reductora .

Si bien esta reacción se puede realizar de acuerdo con un método conocido per se [por ejemplo, el método descrito en 4a ed. , Jikken Kagaku Koza, vol . 14, página 370 etc.], generalmente se lleva en cabo en presencia de un agente reductor en, según corresponda, un solvente que no influye adversamente en la reacción. El compuesto (II) se puede producir de acuerdo con un método conocido per se [el método descrito en Journal of Organometallic Chemistry, 1991, vol. 412, (No. 3), página 301] o a método análogo a éste. El compuesto (III) se puede producir de acuerdo con un método conocido per se [el método descrito en Synthetic Communications, 1994, vol. 24, (No. 10), página 1415] o a método análogo a éste.

Si bien la cantidad del compuesto (III) usada varía de acuerdo con la clase de solvente y otras condiciones de reacción, es generalmente aproximadamente 1 mol aproximadamente 10 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol - aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (II) .

Los ejemplos del agente reductor incluyen reactivos de aluminio (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) , hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) , hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio y sodio (Red-Al), alano (AlH3) etc.), reactivos de boro (por ejemplo, borano (BH3) , 9-borabiciclo [3 , 3 , 1] nonano (9-BBN), borohidruro de sodio (NaBH ) , cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) , triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3) etc.) y similares. De estos, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio son preferibles.

Si bien la cantidad del agente reductor usada varía de acuerdo con la clase del solvente y otras condiciones de reacción, generalmente es aproximadamente 1 mol aproximadamente 10 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol - aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (II). · Los ejemplos de solventes que no influyen adversamente en la reacción incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, ter-butanol etc.), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo etc.), éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter ter-butil metílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo etc.), ácidos carboxílicos (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, etc.) y similares. Estos solventes se pueden usar en una mezcla en una relación apropiada.

La temperatura de reacción es generalmente aproximadamente -80°C a aproximadamente 200°C, con preferencia aproximadamente -80°C a aproximadamente 100°C.

El tiempo de reacción es generalmente aproximadamente 0.1 hora - aproximadamente 100 horas, con preferencia aproximadamente 0.5 horas - aproximadamente 24 horas .

El compuesto así obtenido (IV) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. Alternativamente, el compuesto (IV) se puede usar, sin aislamiento, para la próxima reacción. etapa 2 En esta etapa, el compuesto (V) se produce al someter el compuesto (IV) a una reacción de cierre del anillo intramolecular. Si bien esta reacción se puede realizar de acuerdo con un método conocido per se, generalmente se realiza en presencia de una base en, cuando sea necesario, un solvente que no influye adversamente en la reacción.

Los ejemplos de la base incluyen hidruros metálicos (por ejemplo, hidruro de potasio, hidruro de sodio etc.), bases inorgánicas (por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares; carbonatos de hidrógeno y metal alcalino tales como carbonato hidrógeno de sodio, carbonato hidrógeno de potasio y similares; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; alcóxidos de metal alcalino tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de sodio, tert-butóxido de potasio etc. y similares), bases orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamin , diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1, 8-diazabiciclo [5,4, 0] undec-7-eno, piridina, N, -dimetilanilina, piridazina, 4-dimetilaminopiridina etc.), disilazidas de metal alcalino (por ejemplo, hexametil disilazida de litio, hexametil disilazida de sodio, hexametil disilazida de potasio etc.) y similares. De estos son preferibles, los hidruros metálicos tales como hidruro de potasio, hidruro de sodio y similares; alcóxidos de metal alcalino tales como tert-butóxido de sodio, tert-butóxido de potasio etc.; y similares.

Si bien la cantidad de base usada varía de acuerdo con la clase de solvente y otras condiciones de reacción, generalmente es aproximadamente 0.1 mol - aproximadamente 10 moles, con preferencia aproximadamente 0.1 mol aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (IV) .

Los ejemplos de solventes que no influyen adversamente en la reacción incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano etc.), éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter ter-butil metílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo etc.), amidas (por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida etc.), sulfóxidos (por ejemplo, dimetilsulfóxido, etc.) y similares. Estos solventes se pueden usar en una mezcla en una relación apropiada.

La temperatura de reacción es generalmente aproximadamente -50°C a aproximadamente 200°C, con preferencia aproximadamente -20°C a aproximadamente 100°C.

El tiempo de reacción varía de acuerdo con la clase del compuesto (IV), temperatura de reacción y similares, y es generalmente aproximadamente 0.1 hora - aproximadamente 100 horas, con preferencia aproximadamente 0.5 horas aproximadamente 24 horas.

El compuesto así obtenido (V) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. etapa 3 En esta etapa, el compuesto (VI) se produce al someter el compuesto (V) y un compuesto representado por la fórmula: Rla-B(OH)2 en donde Rla es como se definió anteriormente, o una de sus sales (en lo sucesivo algunas veces abreviado como Rla-B(0H)2) a una reacción de acoplamiento .

Esta reacción se puede realizar de acuerdo con un método conocido per se [por ejemplo, el método descrito en Chemical Reviews, 1995, vol . 95, página 2457 etc.] y se puede realizar, por ejemplo, en presencia de un catalizador de metal de transición y una base, en un solvente que no influye adversamente en la reacción.

La cantidad de Rla-B(OH)2 usada es generalmente aproximadamente 1 mol - aproximadamente 10 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol - aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (V) .

Como catalizador de metal de transición, se pueden usar catalizadores de paladio (por ejemplo, acetato de paladio, cloruro de paladio, tetraquis (trifenilfosfino) aladio etc.), catalizadores de níquel (por ejemplo, cloruro de níquel etc.) y similares. Cuando sea necesario, se puede añadir un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina , tri-ter-butilfosfina, triciclopropilfosfina etc.) y se puede usar óxido metálico (por ejemplo, óxido de cobre, óxido de plata etc.) y similares se puede usar como co-catalizador .

Si bien la cantidad del catalizador de metal de transición usada varia de acuerdo con la clase de catalizador, generalmente es aproximadamente 0.0001 mol aproximadamente 1 moles, con preferencia aproximadamente 0.01 mol - aproximadamente 0.5 moles, por 1 mol del compuesto (V) . La cantidad del ligando usada es generalmente aproximadamente 0.0001 mol - aproximadamente 4 moles, con preferencia aproximadamente 0.01 mol - aproximadamente 2 moles, por 1 mol del compuesto (V) . La cantidad del co-catalizador usada es generalmente aproximadamente 0.0001 mol - aproximadamente 4 moles, con preferencia aproximadamente 0.01 mol aproximadamente 2 moles, por 1 mol del compuesto (V) .

Los ejemplos de la base incluyen aminas orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina , 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno, piridina, N, -dimetilanilina etc.), sales de metal alcalino (por ejemplo, carbonato hidrógeno de sodio, carbonato hidrógeno de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio etc.), hidruros de metal alcalino (por ejemplo, hidruro de potasio, hidruro de sodio etc.), alcóxidos de metal alcalino (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert -butóxido de sodio, tert -butóxido de potasio etc.), disilazidas de metal alcalino (por ejemplo, hexametil disilazida de litio, hexametil disilazida de sodio, hexametil disilazida de potasio etc.) y similares. De estos, las sales de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio y similares; alcóxidos de metal alcalino tales como tert-butóxido de sodio, tert-butóxido de potasio y similares; aminas orgánicas tales como trietilamina , diisopropiletilamina etc.; y similares son preferibles.

La cantidad de la base usada es generalmente aproximadamente 0.1 mol - aproximadamente 10 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol - aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (V) .

Los ejemplos de solventes que no influyen adversamente en la reacción incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, 1 , 2-dicloroetano etc.), nitrilos (pór ejemplo, acetonitrilo etc.), éteres (por ejemplo, dimetoxietano , tetrahidrofurano etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol etc.), solventes polares apróticos (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida etc.), agua y similares. Estos solventes se pueden usar en una mezcla en una relación apropiada.

La temperatura de reacción es generalmente aproximadamente -10°C a aproximadamente 200°C, con preferencia aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C.

El tiempo de reacción es generalmente aproximadamente 0.5 horas - aproximadamente 48 horas, con preferencia aproximadamente 0.5 horas -aproximadamente 16 horas.

El compuesto así obtenido (VI) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. Alternativamente, el compuesto (VI) se puede usar, sin aislamiento, para la próxima reacción. etapa 4 En esta etapa, el compuesto (la) se obtiene por la eliminación del grupo protector del compuesto (VI) .

El grupo protector se puede eliminar por una reacción conocida per se como método de eliminación de un grupo protector o un método análogo a éste.

Por ejemplo, cuando Pg es un grupo bencilo, el grupo protector se puede eliminar por una reacción de hidrogenación catalítica. La reacción de hidrogenación catalítica se puede realizar generalmente en una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador en un solvente que no influye adversamente en la reacción. Cuando Rla es un grupo cicloalquenilo de C3_6, se reduce a un grupo cicloalquilo de C3_6 por la reacción de hidrogenación catalítica.

Los ejemplos del catalizador incluyen paladios (por ejemplo, paladio carbón, hidróxido de paladio-carbón, óxido de paladio etc.) , níqueles (por ejemplo, catalizador de níquel desarrollado etc.), platinos (por ejemplo, óxido de platino, patino carbón etc.) , rodios (por ejemplo, rodio carbón etc.) y similares.

La cantidad del catalizador usado es generalmente aproximadamente 0.001 - aproximadamente 1 moles, con preferencia aproximadamente 0.01 aproximadamente 0.5 moles, por 1 mol del compuesto (VI) .

Los ejemplos de solventes que no influyen adversamente en la reacción incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol , etanol , propanol, butanol etc.), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano , cloroformo etc.), éteres (por ejemplo, éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano etc.), ésteres (por ejemplo, acetato de etilo etc.) , amidas (por ejemplo, , -dimet i 1 formamida etc.), ácidos carboxílicos (por ejemplo, ácido acético, etc.), agua y similares. Estos solventes se pueden usar en una mezcla en una relación apropiada.

La presión de hidrógeno a la que se lleva a cabo la reacción es generalmente aproximadamente de 1.033 kg/cm2 (1 atm) - aproximadamente 51.66 kg/cm2 (50 atm) , con preferencia aproximadamente de 1.033 kg/cm2 (1 atm) - aproximadamente 10.33 kg/cm2 (10 atm) .

La temperatura de reacción es generalmente aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C, con preferencia aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C.

El tiempo de reacción es generalmente aproximadamente 5 min - aproximadamente 72 horas, con preferencia aproximadamente 0.5 horas - aproximadamente 40 horas.

El compuesto así obtenido (la) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares.

En los compuestos (I) , el compuesto (Ib) en donde R1 es un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos cicloalquilo de C3_6 se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con el método B que se muestra a continuación, o un método análogo a éste.

[Método B] en donde Rlc es un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos cicloalquilo de C3_6. etapa 1 En esta etapa, el compuesto (V) obtenido en el anteriormente mencionado método A, etapas 1 y 2 se convierte al compuesto (VII) al someterse a una reacción de sustitución usando un compuesto representado por la fórmula: RlcOH en donde Rlc es como se definió anteriormente (en lo sucesivo algunas veces abreviado como RlcOH) .

Esta etapa se puede realizar de acuerdo con un método conocido per se [por ejemplo, el método que se describe en J. Am. Soc . Chem. , 1997, vol . 119, página 3395 etc.] y se puede realizar, por ejemplo, en presencia de un catalizador de metal de transición y a base, en un solvente que no influye adversamente en la reacción.

La cantidad de Rlc0H usada es generalmente aproximadamente 1 mol - aproximadamente 10 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol - aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (V) .

Como catalizador de metal de transición, por ejemplo, se pueden usar catalizadores de paladio (por ejemplo, acetato de paladio(II), tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0) , cloruro de paladio(II), tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) etc.) y similares. Cuando sea necesario, se puede añadir un ligando (por ejemplo, 2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo, 2,2'-bis (di-p-tolilfosfino) -1, l'-binaftilo, 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1 , 1 ' -bifenilo, trifenilfosfina, tri-ter-butilfosfino y similares) .

Si bien la cantidad del catalizador de metal de transición usada varía de acuerdo con la clase de catalizador, generalmente es aproximadamente 0.0001 aproximadamente 1 moles, con preferencia aproximadamente 0.01 - aproximadamente 0.5 moles, por 1 mol del compuesto (V). La cantidad del ligando usada es generalmente aproximadamente 0.0001 - aproximadamente 4 moles, con preferencia aproximadamente 0.01 - aproximadamente 0.2 moles, por 1 mol del compuesto (V) .

Los ejemplos de la base incluyen aminas orgánicas (por ejemplo, trimetilamina , trietilamina , diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1,8- diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno, piridina, N, -dimetilanilina etc.), sales de metal alcalino (por ejemplo, carbonato hidrógeno de sodio, carbonato hidrógeno de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio etc.), hidruros metálicos (por ejemplo, hidruro de potasio, hidruro de sodio etc.), alcóxidos de metal alcalino (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de sodio, tert-butóxido de potasio etc.), disilazidas de metal alcalino (por ejemplo, hexametil disilazida de litio, hexametil disilazida de sodio, hexametil disilazida de potasio etc.) y similares. De estos, los hidruros metálicos tales como hidruro de potasio, hidruro de sodio y similares; alcóxidos de metal alcalino tales como tert-butóxido de sodio, tert-butóxido de potasio etc.; y similares son preferibles.

La cantidad de la base usada es generalmente aproximadamente 0.1 - aproximadamente 10 moles, con preferencia aproximadamente 1 - aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (V) .

Los ejemplos de solventes que no influyen adversamente en la reacción incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, 1 , 2-dicloroetano etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo etc.), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano etc.), solventes polares apróticos (por ejemplo, N, -dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida etc.) y similares. Estos solventes se pueden usar en una mezcla en una relación apropiada .

La temperatura de reacción es generalmente aproximadamente -10°C a aproximadamente 200°C, con preferencia aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C.

El tiempo de reacción es generalmente aproximadamente 0.5 - aproximadamente 48 horas, con preferencia aproximadamente 0.5 - aproximadamente 16 horas.

El compuesto así obtenido (VII) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. Alternativamente, el compuesto (VII) se puede usar, sin aislamiento, para la próxima reacción. etapa 2 En esta etapa, el compuesto (Ib) se obtiene por la eliminación del grupo protector del compuesto (VII) . Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el anteriormente mencionado método A, etapa 4.

El compuesto así obtenido (Ib) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares .

En el compuesto (I) , se puede producir el compuesto (Ic) en donde R1 es un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, o compuesto (Ic) en donde R1 es un grupo di (alquil de Ci_6)amino, por ejemplo, de acuerdo con el método C que se muestra a continuación, o un método análogo a éste .

[Método C] R 1d . en donde Rld y Rle son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo de Ci_6, o Rld y Rle pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de C!_6; y otros símbolos que se definieron anteriormente, etapa 1 En esta etapa, el compuesto (VIII) se produce por la reacción del compuesto (V) obtenido en el anteriormente mencionado método A, etapas 1 y 2, con un compuesto representado por la fórmula: RldRleNH en donde cada símbolo es como se definió anteriormente, o una de sus sales (en lo sucesivo algunas veces abreviado como R R eNH) . Esta reacción se puede realizar de acuerdo con un método conocido per se [por ejemplo, el método que se describe en J. Am. Chem. Soc . , 2003, vol . 125, página 6653 o J. Org. Chem., 2000, vol . 65, página 1174 etc.] , y se puede realizar, por ejemplo, en presencia de un catalizador de metal de transición y a base, en un solvente que no influye adversamente en la reacción.

La cantidad de RldRleNH usada generalmente aproximadamente 1 mol - aproximadamente 100 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol - aproximadamente 3 moles, por 1 mol del compuesto (V) .

Los ejemplos del catalizador de metal de transición incluyen catalizadores de paladio (por ejemplo, acetato de paladio(II) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , cloruro de paladio(II) , tetraquis (trifenilfosf ino) paladio ( 0) etc.) , catalizadores de níquel (por ejemplo, cloruro de níquel etc.) y similares. Cuando sea necesario, se puede añadir un ligando (por ejemplo, 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1' -bifenilo, trifenilfosf ina, (R) - ( - ) -1- [ ( S ) -2- (diciclohexilfosf ino) ferrocenil] etildi-ter-butilfosfina, tri-ter-but ilfosf ino etc.) .

Si bien la cantidad del catalizador de metal de transición usado varía de acuerdo con la clase de este, generalmente es aproximadamente 0.0001 mol - aproximadamente 1 moles, con preferencia aproximadamente 0.01 mol aproximadamente 0.5 moles, por 1 mol del compuesto (V). La cantidad del ligando usada es generalmente aproximadamente 0.0001 mol - aproximadamente 4 moles, con preferencia aproximadamente 0.01 mol - aproximadamente 0.2 moles, por 1 mol del compuesto (V) .

Los ejemplos de la base incluyen aminas orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno, piridina, N, -dimetilanilina etc.), sales de metal alcalino (por ejemplo, carbonato hidrógeno de sodio, carbonato hidrógeno de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio etc.), hidruros de metal alcalino (por ejemplo, hidruro de potasio, hidruro de sodio etc.), alcóxidos de metal alcalino (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de sodio, tert-butóxido de potasio etc.), disilazidas de metal alcalino (por ejemplo, hexametil disilazida de litio, hexametil disilazida de sodio, hexametil disilazida de potasio etc.) y similares. De estos son preferibles, los sales de metal alcalino tales como carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio y similares; alcóxidos de metal alcalino tales como tert-butóxido de sodio, tert-butóxido de potasio y similares; aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina etc.; y similares son preferibles.

La cantidad de la base usada es generalmente aproximadamente 0.1 mol - aproximadamente 10 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol - aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (V) .

Los ejemplos de solventes que no influyen adversamente en la reacción incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, 1 , 2-dicloroetano etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo etc.), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano etc.), solventes polares apróticos (por ejemplo, N, -dimetilformamida , dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida etc.) y similares. Estos solventes se pueden usar en una mezcla en una relación apropiada.

La temperatura de reacción es generalmente aproximadamente -10°C a aproximadamente 200°C, con preferencia aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C.

El tiempo de reacción es generalmente aproximadamente 0.5 horas - aproximadamente 48 horas, con preferencia aproximadamente 0.5 horas - aproximadamente 16 horas .

El compuesto así obtenido (VIII) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. Alternativamente, el compuesto (VIII) se puede usar, sin aislamiento, para la próxima reacción. etapa 2 En esta etapa, el compuesto (Ic) se obtiene por la eliminación del grupo protector del compuesto (VIII) . Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el anteriormente mencionado método A, etapa 4.

El compuesto así obtenido (Ic) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares.

Compuesto (I) se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con el método D que se muestra a continuación, o un método análogo a éste.

[Método D] IX en donde cada símbolo es como se definió anteriormente.

En este método, el compuesto (I) se obtiene por la eliminación del grupo protector del compuesto (IX) .

La eliminación del grupo protector en el método se puede realizar de acuerdo con una reacción conocida per se como método de eliminación del grupo protector o un método análogo a éste.

Cuando Pg es un grupo bencilo, los ejemplos del método de eliminación del grupo protector incluyen un método de tratamiento con haluro ácido y similares. Como haluro ácido, se puede usar cloroformiato de 1-cloroetilo, cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloro-l , 1-dimetiletilo, cloroformiato de ß-trimetilsililetilo y similares. De estos con preferencia se usa cloroformiato de 1-cloroetilo. Cuando R1 es un grupo cicloalquenilo de C3_6, la desprotección se puede realizar sin la reducción del cicloalquenilo por este método .

Cuando se usa cloroformiato de 1-cloroetilo, la cantidad de este que se usa es generalmente aproximadamente 1 - aproximadamente 10 moles, con preferencia aproximadamente 1 - aproximadamente 2 moles, por 1 mol del compuesto (IX) . La reacción se puede realizar generalmente en un solvente que no influye adversamente en la reacción.

Los ejemplos de solventes que no influyen adversamente en la reacción incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo y similares) , éteres (por ejemplo, éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano y similares) , ésteres (por ejemplo, acetato de etilo y similares), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida y similares) , nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo y similares) y similares. Estos solventes se pueden usar en una mezcla en una relación apropiada.

La temperatura de reacción es generalmente aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, con preferencia aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C.

El tiempo de reacción es generalmente aproximadamente 5 min - aproximadamente 72 horas, con preferencia aproximadamente 0.5 horas - aproximadamente 20 horas .

Cuando se usa cloroformiato de 1-cloroetilo, el compuesto (IX) se hace reaccionar con cloroformiato de 1-cloroetilo y el compuesto resultante se trata con alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol y similares), una solución acuosa (por ejemplo, solución acuosa de hidróxido de sodio y similares) o agua, por medio del cual se puede obtener el compuesto ( I ) .

La temperatura de reacción es generalmente aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C, con preferencia aproximadamente 5°C a aproximadamente 100°C.

El tiempo de reacción es generalmente aproximadamente 5 min - aproximadamente 24 horas, con preferencia aproximadamente 0.5 horas - aproximadamente 5 horas .

El compuesto así obtenido (I) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares .

El compuesto (VIII) del método C también se puede producir usando el siguiente método E o un método análogo a éste .

[Método E] en donde cada símbolo es como se definió anteriormente. etapa 1 En esta etapa, el compuesto (XI) se produce por la reacción del compuesto (X) con RldRleNH. Esta reacción generalmente se realiza en presencia de una base y, cuando sea necesario, en un solvente que no influye adversamente en la reacción.

La cantidad de RldRleNH usada es generalmente aproximadamente 1 mol - aproximadamente 100 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol - aproximadamente 3 moles, por 1 mol del compuesto (X) .

Los ejemplos de la base incluyen hidruros de metal alcalino (por ejemplo, hidruro de potasio, hidruro de sodio etc.), bases inorgánicas (por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares; carbonatos de hidrógeno y metal alcalino tales como carbonato hidrógeno de sodio, carbonato hidrógeno de potasio y similares; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares; alcóxido de metal alcalino tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio etc. y similares) , bases orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno, piridina, N, N-dimetilanilina, piridazina, 4-dimetilaminopiridina etc.) y similares. De estos, son preferibles los carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares.

Si bien la cantidad de base usada varía de acuerdo con la clase de solvente y otras condiciones de reacción, generalmente es aproximadamente 0.1 mol - aproximadamente 10 moles, con preferencia aproximadamente 0.1 mol aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (X) .

Los ejemplos de solventes que no influyen adversamente en la reacción incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano etc.), éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter ter-butil metílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo etc.), amidas (por ejemplo, N, N-dimetilformamida , N,N-dimetilacetamida etc.), sulfóxidos (por ejemplo, dimetilsulfóxido etc.) y similares. Estos solventes se pueden usar en una mezcla en una relación apropiada.

La temperatura de reacción es generalmente aproximadamente -50°C a aproximadamente 300°C, con preferencia aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C.

El tiempo de reacción varía de acuerdo con la clase del compuesto (X), temperatura de reacción y similares, y es generalmente aproximadamente 0.1 hora - aproximadamente 100 horas, con preferencia aproximadamente 0.5 horas aproximadamente 36 horas.

El compuesto así obtenido (XI) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. Alternativamente, el compuesto (XI) se puede usar, sin aislamiento, para la próxima reacción, etapa 2 En esta etapa, el compuesto (XII) se produce al someter el compuesto (XI) a una reacción de formilación.

Esta reacción se puede realizar de acuerdo con un método conocido per se [por ejemplo, el método que se describe en 4a ed. , Jikken Kagaku Koza, vol . 21, página 110 etc.], y generalmente se realiza usando un complejo de Vilsmeier que se puede preparar a partir de formamida (por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, N-metilformanilida etc.), y un reactivo halogenado (por ejemplo, cloruro de fosforilo, fosgeno, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, complejo de trifenilfosfina bromo etc.) y similares y, cuando sea necesario, en un solvente que no influye adversamente en la reacción .

Si bien la cantidad de formamida usada varía de acuerdo con la clase de solvente y otras condiciones de reacción, generalmente es aproximadamente 1 mol aproximadamente 100 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol - aproximadamente 10 moles, por 1 mol del compuesto (XI) . Alternativamente, se puede usar formamida como solvente.

Si bien la cantidad del reactivo halogenado usada varía de acuerdo con la clase de solvente y otras condiciones de reacción, generalmente es aproximadamente 1 mol aproximadamente 10 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol - aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (XI) .

Los ejemplos de solventes que no influyen adversamente en la reacción incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano etc.), éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter ter-butil metílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, etc.), formamidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida , N-metilformanilida etc.) y similares.

Para la preparación de un complejo de Vilsmeier, la temperatura de reacción empleada es generalmente aproximadamente -50°C a aproximadamente 50°C, con preferencia aproximadamente -20°C a aproximadamente 10°C.

El tiempo de reacción es generalmente aproximadamente 0.1 hora - aproximadamente 10 horas, con preferencia aproximadamente 0.2 horas - aproximadamente 1 hora .

En la reacción con un complejo de Vilsmeier y el compuesto (XI), la temperatura de reacción es generalmente aproximadamente -50°C a aproximadamente 300°C, con preferencia aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C.

El tiempo de reacción varía de acuerdo con la clase del compuesto (XI), temperatura de reacción y similares, y es generalmente aproximadamente 0.1 hora -aproximadamente 100 horas, con preferencia aproximadamente 0.5 horas - aproximadamente 36 horas.

El compuesto así obtenido (XII) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. Alternativamente, el compuesto (XII) se puede usar, sin aislamiento, para la próxima reacción. etapa 3 En esta etapa, el compuesto (XIII) se produce a partir del compuesto (XII) . Esta reacción se puede realizar de acuerdo con el anteriormente mencionado método A, etapa 1, o un método análogo a éste.

El compuesto así obtenido (XIII) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares.

Alternativamente, el compuesto (XIII) se puede usar, sin aislamiento, para la próxima reacción, etapa 4 En esta etapa, el compuesto (VIII) se produce a partir del compuesto (XIII) . Esta reacción se puede realizar de acuerdo con el anteriormente mencionado método A, etapa 2, o un método análogo a éste.

El compuesto así obtenido (VIII) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. Alternativamente, el compuesto (VIII) se puede usar, sin aislamiento, para la próxima reacción.

A continuación, se explican los métodos de producción del compuesto (I0) de la presente invención.

El compuesto (I0) de la presente invención se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente método F, método G, método H, método I, método J, método K, método L, método M o método N, o un método análogo a éste. Los compuestos (I0a), (I0b), (I0c), (I0d), (I0e), (I0f), (I0g), (Ioh), (I0i), (Ioj) y (I0k) obtenidos por los respectivos métodos de producción están comprendidos en el compuesto (I0) . [Método F] I0a en donde Rlf y Rlg son iguales o diferentes y cada uno es (a) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con sust ituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3_6 y un grupo fenilo, o (b) un grupo cicloalquilo de C3-6, o Rlf y Rlg forma junto con el átomo de nitrógeno al que está unido, un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, un grupo piperidilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, o un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi de C1-6; y otros símbolos que se definieron anteriormente. etapa 1 En esta etapa, el compuesto (XIV) se produce por la reacción del compuesto (X) con un compuesto representado por la fórmula: RlfRlgNH o una de sus sales (en lo sucesivo algunas veces abreviado como R1£Rl9NH) . Esta reacción generalmente se realiza en presencia de una base y, cuando sea necesario, en un solvente que no influye adversamente en la reacción.

RlfRlgNH puede ser un producto disponible en el comercio, o se puede producir a partir de los correspondientes compuestos iniciales por la aplicación de medios conocidos per se.

La cantidad de RlfRlgNH usada es generalmente aproximadamente 0.5 moles - aproximadamente 100 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol - aproximadamente 10 moles, por 1 mol del compuesto (X) .

Los ejemplos de la base incluyen hidruros de metal alcalino (por ejemplo, hidruro de potasio, hidruro de sodio etc.) , bases inorgánicas (por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares; carbonatos de hidrógeno y metal alcalino tales como carbonato hidrógeno de sodio, carbonato hidrógeno de potasio y similares; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares; alcóxidos de metal alcalino tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio etc. y similares) , bases orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina , diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno , piridina, N, N-dimetilanilina , piridazina, 4-dimetilaminopiridina etc.) y similares. De estos son preferibles, los carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares.

Si bien la cantidad de base usada varía de acuerdo con la clase de solvente y otras condiciones de reacción, generalmente es aproximadamente 0.1 mol - aproximadamente 10 moles, con preferencia aproximadamente 0.1 mol aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (X) .

Los ejemplos de solventes que no influyen adversamente en la reacción incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano etc.), éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter ter-butil metílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano , etc.) , nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo etc.), amidas (por ejemplo, N, -dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida etc.), sulfóxidos (por ejemplo, dimetilsulfóxido etc.) y similares. Estos solventes se pueden usar en una mezcla en una relación apropiada.

La temperatura de reacción es generalmente aproximadamente -50°C a aproximadamente 300°C, con preferencia aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C.

El tiempo de reacción varía de acuerdo con la clase del RlfRlgNH, temperatura de reacción y similares, y es generalmente aproximadamente 0.1 hora - aproximadamente 100 horas, con preferencia aproximadamente 0.5 horas aproximadamente 36 horas.

El compuesto así obtenido (XIV) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. Alternativamente, el compuesto (XIV) se puede usar, sin aislamiento, para la próxima reacción. etapa 2 En esta etapa, el compuesto (XV) se produce al someter el compuesto (XIV) a una reacción de formilación.

Esta reacción se puede realizar de acuerdo con un método conocido per se [por ejemplo, el método que se describe en 4a ed. , Jikken agaku oza, vol . 21, página 110 etc.], y generalmente se realiza usando un complejo de Vilsmeier que se puede preparar a partir de formamida (por ejemplo, N, N-dimetilformamida, N-metilformanilida etc.), y un reactivo halogenado (por ejemplo, cloruro de fosforilo, fosgeno, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, complejo de trifenilfosfina bromo etc.) y similares y, cuando sea necesario, en un solvente que no influye adversamente en la reacción .

Si bien la cantidad de formamida usada varía de acuerdo con la clase de solvente y otras condiciones de reacción, generalmente es aproximadamente 0.5 moles -aproximadamente 100 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol - aproximadamente 10 moles, por 1 mol del compuesto (XIV) . Alternativamente, se puede usar formamida como solvente .

Si bien la cantidad del reactivo halogenado usada varía de acuerdo con la clase de solvente y otras condiciones de reacción, generalmente es aproximadamente 0.5 moles aproximadamente 10 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol - aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (XIV) .

Los ejemplos de solventes que no influyen adversamente en la reacción incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano etc.), éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter ter-butil metílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, etc.), formamidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida , N-metilformanilida etc.) y similares.

Para la preparación de un complejo de Vilsmeier, la temperatura de reacción empleada es generalmente aproximadamente -50°C a aproximadamente 50°C, con preferencia aproximadamente -20°C a aproximadamente 10°C.

El tiempo de reacción es generalmente aproximadamente 0.1 hora - aproximadamente 10 horas, con preferencia aproximadamente 0.2 horas - aproximadamente 1 hora .

En la reacción con un complejo de Vilsmeier y compuesto (XIV) , la temperatura de reacción es generalmente aproximadamente -50°C a aproximadamente 300°C, con preferencia aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C.

El tiempo de reacción varía de acuerdo con la clase del compuesto (XIV), temperatura de reacción y similares, y es generalmente aproximadamente 0.1 hora - aproximadamente 100 horas, con preferencia aproximadamente 0.5 horas aproximadamente 36 horas.

El compuesto así obtenido (XV) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. Alternativamente, el compuesto (XV) se puede usar, sin aislamiento, para la próxima reacción, etapa 3 En esta etapa, el compuesto (XVII) se produce a partir del compuesto (XV) y compuesto (XVI) . Esta reacción se puede realizar de acuerdo con el anteriormente mencionado método A, etapa 1, o un método análogo a éste.

El compuesto así obtenido (XVII) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. Alternativamente, el compuesto (XVII) se puede usar, sin aislamiento, para la próxima reacción. etapa 4 En esta etapa, el compuesto (XVIII) se produce a partir del compuesto (XVII) . Esta reacción se puede realizar de acuerdo con el anteriormente mencionado método A, etapa 2, o un método análogo a éste.

El compuesto así obtenido (XVIII) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. Alternativamente, el compuesto (XVIII) se puede usar, sin aislamiento, para la próxima reacc ión . etapa 5 En esta etapa, el compuesto (loa) se obtiene por la eliminación del grupo protector del compuesto (XVIII) . Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el anteriormente mencionado A, etapa 4.

El compuesto así obtenido (I0a) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares .

[Método G] XXIII Tob en donde Rlh es (a) un grupo alquilo de Ci_5 opcionalmente sustituido con sust ituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3_6 y un grupo fenilo, o (b) un grupo cicloalquilo de C3_6; R11 es un grupo alquilo de Ci_6; X es átomos de halógeno tales como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo yodo y similares; y otros símbolos que se definieron anteriormente, etapa 1 En esta etapa, el compuesto (XIX) se produce por la reacción del compuesto (X) con un compuesto representado por la fórmula: RlhNH2 o una de sus sales. Esta etapa se puede realizar de acuerdo con el anteriormente mencionado método F, etapa 1, o un método análogo a éste .

El compuesto así obtenido (XIX) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. Alternativamente, el compuesto (XIX) se puede usar, sin aislamiento, para la próxima reacción, etapa 2 En esta etapa, el compuesto (XX) se produce al someter el compuesto (XIX) a una reacción de alquilación. La reacción de alquilación se puede realizar de acuerdo con un método convencional en presencia de una base y haluro de alquilo representado por la fórmula: R1:L-X (en lo sucesivo abreviado como R1:L-X) , en un solvente que no influye adversamente en la reacción.

Los ejemplos de la base incluyen hidruros de metal alcalino (por ejemplo, hidruro de potasio, hidruro de sodio etc.) , bases inorgánicas (por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares; carbonatos de hidrógeno y metal alcalino tales como carbonato hidrógeno de sodio, carbonato hidrógeno de potasio y similares; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares; alcóxidos de metal alcalino tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio etc. y similares) , bases orgánicas (por ejemplo, t rime t i lamina , triet i lamina , di isopropi le t i lamina , N-metilmorfolina, l,8-diazabiciclo[5,4,0] undec-7-eno , piridina, N , -dime t i 1 ani 1 ina , piridazina, 4-dimet i laminopiridina etc.) , reactivos de litio orgánico (por ejemplo, n-butil litio, ter-butil litio, metil litio etc.) , disilazidas de metal alcalino (por ejemplo, hexametil disilazida de litio, hexametil disilazida de sodio, hexametil disilazida de potasio etc.) y similares.

R1:L-X puede ser un producto disponible en el comercio, o se puede producir a partir de los correspondientes compuestos iniciales por la aplicación de un medio conocido per se.

La cantidad de cada base y R1:L-X usada es aproximadamente 0.5 - aproximadamente 20 moles, con preferencia aproximadamente 1 - aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (XIX) .

Los ejemplos de solventes que no influyen adversamente en la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrof rano y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y similares; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y similares; amidas tales como , N-dimet i 1 formamida y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares, hexano etc.; y similares. Estos solventes se pueden usar en una mezcla en una relación apropiada.

La temperatura de reacción es generalmente aproximadamente -78°C a aproximadamente 250°C, con preferencia -78°C - 120°C. El tiempo de reacción es generalmente aproximadamente 0.5 - aproximadamente 24 horas .

El compuesto así obtenido (XX) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. Alternativamente, el compuesto (XX) se puede usar, sin aislamiento, para la próxima reacción. etapa 3 En esta etapa, el compuesto (XXI) se produce al someter el compuesto (XX) a formilación. Esta etapa se puede realizar de acuerdo con el anteriormente mencionado método F, etapa 2, o un método análogo a éste. El compuesto así obtenido (XXI) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. Alternativamente, el compuesto (XXI) se puede usar, sin aislamiento, para la próxima reacción. etapa 4 En esta etapa, el compuesto (XXII) se produce al someter el compuesto (XXI) y compuesto (XVI) a una reacción de aminación reductora. Esta etapa se puede realizar de acuerdo con el anteriormente mencionado método A, etapa 1, o un método análogo a éste. El compuesto así obtenido (XXII) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. Alternativamente, el compuesto (XXII) se puede usar, sin aislamiento, para la próxima reacción, etapa 5 En esta etapa, el compuesto (XXIII) se produce a partir del compuesto (XXII) . Esta etapa se puede realizar de acuerdo con el anteriormente mencionado método A, etapa 2, o un método análogo a éste. El compuesto así obtenido (XXIII) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. Alternativamente, el compuesto (XXIII) se puede usar, sin aislamiento, para la próxima reacción. etapa 6 En esta etapa, el compuesto (Iob) se obtiene por la eliminación del grupo protector del compuesto (XXIII) . Esta etapa se puede realizar de acuerdo con el anteriormente mencionado método A, etapa 4.

El compuesto así obtenido (Iob) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares.

[Método H] en donde R1-1 es un grupo alquilo de Ci-g; Pg' es un grupo protector; y otros símbolos que se definieron anteriormente.

Los ejemplos del "grupo protector" para Pg' incluyen un grupo protector de amino generalmente usado para la síntesis de péptidos y similares, que no influye adversamente en el progreso de la reacción en cada etapa explicada más adelante (por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo) y similares, se da preferencia a un grupo bencilo. etapa 1 En esta etapa, el compuesto (XXIV) se produce por la reacción del compuesto (X) con un compuesto representado por la fórmula: RljPgNH o una de sus sales. Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el anteriormente mencionado método F, etapa 1.

El compuesto así obtenido (XXIV) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares . etapa 2 En esta etapa, el compuesto (XXV) se produce al someter el compuesto (XXIV) a una reacción de formilación. Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el anteriormente mencionado método F, etapa 2.

El compuesto así obtenido (XXV) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. etapa 3 En esta etapa, el compuesto (XXVI) se produce a partir del compuesto (XXV) y compuesto (XVI) . Esta reacción se puede realizar de acuerdo con el anteriormente mencionado método A, etapa 1, o un método análogo a éste.

El compuesto así obtenido (XXVI) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares . etapa 4 En esta etapa, el compuesto (XXVII) se produce a partir del compuesto (XXVI) . Esta reacción se puede realizar de acuerdo con el anteriormente mencionado método A, etapa 2, o un método análogo a éste.

El compuesto así obtenido (XXVII) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares . etapa 5 En esta etapa, el grupo protector (Pg) se elimina del compuesto (XXVII) , y se introduce un grupo ter-butoxicarbonilo en este, por medio del cual se obtiene el compuesto (XXVIII). En esta etapa, el grupo protector (Pg) se elimina de la misma manera que en el anteriormente mencionado método A, etapa 4, y un grupo ter-butoxicarbonilo se puede introducir de acuerdo con un método conocido.

La reacción de ter-butoxicarbonilación se realiza de acuerdo con un método convencional y usando dicarbonato de di-ter-butilo en presencia de una base, en un solvente que no influye adversamente en la reacción.

Los ejemplos de la base incluyen trietilamina , tributilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares. La cantidad de la base usada es aproximadamente 0.5 moles aproximadamente 20 moles, con preferencia, aproximadamente 1 mol - aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (XXVII) .

Los ejemplos de solventes que no influyen adversamente en la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y similares; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido etc.; y similares. Estos solventes se pueden usar en una mezcla en una relación apropiada.

La temperatura de reacción es generalmente aproximadamente -50°C a aproximadamente 250°C, con preferencia 0°C - 120°C. El tiempo de reacción es generalmente aproximadamente 0.5 - aproximadamente 24 horas.

El compuesto así obtenido (XXVIII) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. etapa 6 En esta etapa, el compuesto (XXIX) se obtiene por la eliminación del grupo protector (Pg' ) del compuesto (XXVIII) . Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el anteriormente mencionado método A, etapa 4.

El compuesto así obtenido (XXIX) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares . etapa 7 En esta etapa, el compuesto (XXIX) se somete a una reacción de alquilación y se convierte al compuesto (XXX) . Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el anteriormente mencionado método G, etapa 2.

El compuesto así obtenido (XXX) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares . etapa 8 En esta etapa, el compuesto (I0c) se produce por la eliminación del grupo ter-butoxicarbonilo del compuesto (XXX) . Si bien esta reacción se puede realizar de acuerdo con un método conocido per se, generalmente se realiza por la reacción con un ácido en un solvente que no influye adversamente en la reacción.

Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometansulfónico, cloruro ácido de hidrógeno y similares. La cantidad de ácido usada es aproximadamente 0.5 - aproximadamente 200 moles, con preferencia aproximadamente 1 - aproximadamente 100 moles, por 1 mol del compuesto (XXX) .

Los ejemplos de solventes que no influyen adversamente en la reacción incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol etc.), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno etc.), amidas (por ejemplo, N, N-dimetilformamida etc.), sulfóxidos (por ejemplo, dimetilsulfóxido etc.), ésteres (por ejemplo, acetato de etilo etc.) y similares. Estos solventes se pueden usar en una mezcla en una relación apropiada.

La temperatura de reacción es generalmente aproximadamente -50°C a aproximadamente 250°C, con preferencia aproximadamente 0°C a aproximadamente 120°C. El tiempo de reacción es generalmente aproximadamente 0.5 aproximadamente 24 horas.

El compuesto así obtenido (I0c) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares .

[Método I] en donde cada símbolo es como se definió anteriormente . etapa 1 En esta etapa, el compuesto (I0d) se obtiene por la eliminación del grupo ter-butoxicarbonilo del compuesto (XXIX) . Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el anteriormente mencionado método H, etapa 8.

El compuesto así obtenido (Iod) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares .

[Método J] R2' independiente un grupo alquilo de Ci_6; y otros símbolos que se definieron anteriormente, etapa 1 En esta etapa, el compuesto (XXXI) se produce a partir del compuesto (II) y compuesto (XVI) . Esta reacción se puede realizar de acuerdo con el anteriormente mencionado método A, etapa 1, o un método análogo a éste.

El compuesto así obtenido (XXXI) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares . etapa 2 En esta etapa, el compuesto (XXXII) se produce a partir del compuesto (XXXI) . Esta reacción se puede realizar de acuerdo con el anteriormente mencionado método A, etapa 2, o un método análogo a éste .

El compuesto así obtenido (XXXII) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares . etapa 3 En esta etapa, el compuesto (XXXIII) se produce por la reacción del compuesto (XXXII) con un equivalente de amoníaco, seguido por la reacción con un ácido o reactivo de flúor .

Esta reacción se puede realizar de acuerdo con un método conocido per se [por ejemplo, el método que se describe en Organic Letters, 2001, vol . 3, página 3417 etc.] y se puede realizar, por ejemplo, por la reacción del compuesto (XXXII) con un equivalente de amoníaco en presencia de un catalizador de metal de transición y a base, en un solvente que no influye adversamente en la reacción, seguido por la reacción con un ácido o reactivo de flúor.

Los ejemplos del equivalente de amoníaco incluyen benzofenonaimina, aminotrifenilsilano, disilazidas de metal alcalino (por ejemplo, hexametil disilazida de litio, hexametil disilazida de sodio, hexametil disilazida de potasio etc.) y similares.

La cantidad del equivalente de amoníaco usada es generalmente aproximadamente 0.5 - aproximadamente 20 moles, con preferencia, aproximadamente 1 - aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (XXXII) .

Los ejemplos del catalizador de metal de transición incluyen catalizadores de paladio (por ejemplo, acetato de paladio(II) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , cloruro de paladio(II), tetraquis (trifenilfosfino)paladio (0) etc.), catalizadores de níquel (por ejemplo, cloruro de níquel etc.) y similares. Cuando sea necesario, se puede añadir un ligando (por ejemplo, 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1 , 1 ' -bifenilo, trifenilfosfina , 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo, tri (ter-butil) fosfino etc.).

Si bien la cantidad del catalizador de metal de transición usada varía de acuerdo con la clase de solvente y otras condiciones de reacción, generalmente es aproximadamente 0.0001 mol - aproximadamente 1 moles, con preferencia aproximadamente 0.01 mol - aproximadamente 0.5 moles, por 1 mol del compuesto (XXXII) . La cantidad del ligando usada es generalmente aproximadamente 0.0001 mol -aproximadamente 4 moles, con preferencia aproximadamente 0.01 mol - aproximadamente 0.2 moles, por 1 mol del compuesto (XXXII) .

Los ejemplos de la base incluyen aminas orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1/8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno, piridina, N, -dimetilanilina etc.), sales de metal alcalino (por ejemplo, carbonato hidrógeno de sodio, carbonato hidrógeno de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio etc.), hidruros de metal alcalino (por ejemplo, hidruro de potasio, hidruro de sodio etc.), alcóxidos de metal alcalino (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de sodio, tert-butóxido de potasio etc.), disilazidas de metal alcalino (por ejemplo, hexametil disilazida de litio, hexametil disilazida de sodio, hexametil disilazida de potasio etc.) y similares. De estos son preferibles, los sales de metal alcalino tales como carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio y similares; alcóxidos de metal alcalino tales como tert-butóxido de sodio, tert-butóxido de potasio y similares; aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina etc.; y similares.

La cantidad de la base usada es generalmente aproximadamente 0.1 mol - aproximadamente 10 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol - aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (XXXII) .

Los ejemplos de solventes que no influyen adversamente en la reacción incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, 1 , 2-dicloroetano etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo etc.), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano etc.), solventes polares apróticos (por ejemplo, N, -dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida etc.) y similares. Estos solventes se pueden usar en una mezcla en una relación apropiada .

La temperatura de reacción es generalmente aproximadamente -10°C a aproximadamente 200°C, con preferencia aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C.

El tiempo de reacción es generalmente aproximadamente 0.5 horas - aproximadamente 48 horas, con preferencia aproximadamente 0.5 horas - aproximadamente 16 horas .

Después de la reacción con un equivalente de amoníaco, la mezcla de reacción se hace reaccionar con un ácido o reactivo de flúor, por medio del cual se puede obtener el compuesto (XXXIII) .

Los ejemplos del ácido incluyen ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y similar, ácidos orgánicos tales como ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido acético y similar. De estos es preferible, el ácido clorhídrico.

La cantidad de ácido usada es aproximadamente 0.1 mol - aproximadamente 100 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol - aproximadamente 50 moles, por 1 mol del compuesto (XXXII) .

Cuando se usa disilazida de metal alcalino (por ejemplo, hexametil disilazida de litio, hexametil disilazida de sodio, hexametil disilazida de potasio etc.) como un equivalente de amoníaco, se puede utilizar un reactivo de flúor (por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio, complejo de piridina-fluoruro de hidrógeno, tetrafluoroborato de litio) se puede usar. De estos, es preferible el fluoruro de tetrabutilamonio .

La cantidad del reactivo de flúor usada es aproximadamente 0.5 moles - aproximadamente 100 moles, con preferencia aproximadamente 1 - aproximadamente 10 moles, por 1 mol del compuesto (XXXII) .

La temperatura de reacción es generalmente aproximadamente -10°C a aproximadamente 200°C, con preferencia aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C.

El tiempo de reacción es generalmente aproximadamente 0.5 horas - aproximadamente 48 horas, con preferencia aproximadamente 0.5 horas - aproximadamente 16 horas .

El compuesto así obtenido (XXXIII) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. Alternativamente, el compuesto (XXXIII) se puede usar, sin aislamiento, para la próxima reacción. etapa 4 En esta etapa, el compuesto (I0e) se obtiene por la eliminación del grupo protector del compuesto (XXXIII). Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el anteriormente mencionado método A, etapa 4.

El compuesto así obtenido (loe) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares . etapa 5 En esta etapa, el compuesto (XXXIV) se produce por la reacción del compuesto (XXXIII) con una forma dicetona (XLI). Cuando sea necesario, se puede añadir ácido (por ejemplo, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y similares, ácidos orgánicos tales como ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido acético y similares) en una cantidad de aproximadamente 0.1 mol - aproximadamente 10 moles, con preferencia aproximadamente 0.5 moles - aproximadamente 10 moles, por 1 mol del compuesto (XXXIII) .

La cantidad de la forma dicetona (XLI) usada es aproximadamente 0.5 moles - aproximadamente 20 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol - aproximadamente 10 moles, por 1 mol del compuesto (XXXIII) .

Esta reacción se realiza en forma ventajosa sin un solvente o en un solvente inerte para la reacción. Si bien tal solvente no está particularmente limitado siempre y cuando la reacción procesa, por ejemplo, son preferibles alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol , 2-propanol, alcohol ter-butílico y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano , cloroformo, 1 , 2-dicloroetano y similares; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, difeniléter, tetrahidrof rano , 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tales como ciclohexano, hexano y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, , -dimetilacetamida , triamida hexametilfosfórica y similares; ácidos orgánicos tales como ácido fórmico ácido acético, ácido propanoico, ácido trifluoroacético, ácido metansul fónico , etc. y similares) , o un solvente mixto de estos y similares.

Si bien el tiempo de reacción varía de acuerdo con el reactivo y solvente usados, generalmente es aproximadamente 10 min - aproximadamente 100 horas, con preferencia aproximadamente 30 min - aproximadamente 50 horas .

La temperatura de reacción es generalmente aproximadamente -20°C a aproximadamente 150°C, con preferencia aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C.

El compuesto así obtenido (XXXIV) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. etapa 6 En esta etapa, el compuesto (l0f) se obtiene por la eliminación del grupo protector del compuesto (XXXIV) . Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el anteriormente mencionado método A, etapa 4.

El compuesto así obtenido (I0f) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares .

[Método K] XXXV XXXVII Iog en donde R5 es un grupo alquilo de Ci_6; y otros símbolos que se definieron anteriormente. etapa 1 En esta etapa, el compuesto (XXXVII) se produce por la reacción del compuesto (XXXV) con compuesto (XXXVI) .

Esta reacción se puede realizar en presencia de una base y, cuando sea necesario, en presencia de una sal de cobre, en un solvente que no influye adversamente en la reacción .

Si bien la cantidad del compuesto (XXXVI) usada varía de acuerdo con la clase de solvente y otras condiciones de reacción, generalmente es aproximadamente 0.5 moles aproximadamente 50 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol - aproximadamente 10 moles, por 1 mol del compuesto (XXXV) .

Los ejemplos de la base incluyen hidruros metálicos (por ejemplo, hidruro de potasio, hidruro de sodio etc.), bases inorgánicas (por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares; carbonatos de hidrógeno y metal alcalino tales como carbonato hidrógeno de sodio, carbonato hidrógeno de potasio y similares; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares; alcóxidos de metal alcalino tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de sodio, tert-butóxido de potasio etc. y similares), bases orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina , N-metilmorfolina , 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno, piridina, N, N-dimetilanilina , piridazina, 4-dimetilaminopiridina etc.), disilazidas de metal alcalino (por ejemplo, hexametil disilazida de litio, hexametil disilazida de sodio, hexametil disilazida de potasio etc.) y similares. De estos son preferibles, los carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio etc.; y similares.

Si bien la cantidad de base usada varía de acuerdo con la clase de solvente y otras condiciones de reacción, generalmente es aproximadamente 0.1 mol - aproximadamente 10 moles, con preferencia aproximadamente 0.1 mol aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (XXXV) .

Los ejemplos de la sal de cobre incluyen haluros de cobre (por ejemplo, cloruro de cobre, bromuro de cobre, yoduro de cobre etc.), óxido de cobre, sulfato de cobre, acetato de cobre, trifluorometansulfonato de cobre y similares. De estos son preferibles, los haluros de cobre tales como cloruro de cobre, bromuro de cobre, yoduro de cobre y similares.

Si bien la cantidad del sal de cobre usada varía de acuerdo con la clase de solvente y otras condiciones de reacción, generalmente es aproximadamente 0.01 mol aproximadamente 50 moles, con preferencia aproximadamente 0.1 mol - aproximadamente 10 moles, por 1 mol del compuesto (XXXV) .

Los ejemplos de solventes que no influyen adversamente en la reacción incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano etc.), éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter ter-butil metílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo etc.), amidas (por ejemplo, N, N-dimetilformamida , N,N-dimetilacetamida , N-metilpirrolidona etc.), sulfóxidos (por ejemplo, dimetilsulfóxido etc.) y similares. Estos solventes se pueden usar en una mezcla en una relación apropiada.

La temperatura de reacción es generalmente aproximadamente -50°C a aproximadamente 300°C, con preferencia aproximadamente -20°C a aproximadamente 150°C.

El tiempo de reacción varía de acuerdo con la clase del compuesto (XXXV), temperatura de reacción y similares, y es generalmente aproximadamente 0.1 hora - aproximadamente 100 horas, con preferencia aproximadamente 0.5 horas aproximadamente 24 horas..

El compuesto así obtenido (XXXVII) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. etapa 2 En esta etapa, el compuesto (Iog) se obtiene por la eliminación del grupo protector del compuesto (XXXVII) . Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el anteriormente mencionado método A, etapa 4.

El compuesto así obtenido (I0g) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares .

[Método L] Etapa 3 i RbB(OR)2 XXXIX en donde R3a es un átomo de halógeno,- R3b es un grupo alquilo de Cx-6; y otros símbolos que se definieron anteriormente . etapa 1 En esta etapa, el compuesto (XXXVIII) se obtiene por la halogenacion del compuesto (XVIII) .

Esta reacción se puede realizar usando un reactivo halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo) , succinimida N-halogenada (por ejemplo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida) en un solvente que no influye adversamente en la reacción.

La cantidad del reactivo halógeno o succinimida halogenada usada es generalmente aproximadamente 0.5 moles -10 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol aproximadamente 3 moles, por 1 mol del compuesto (XVIII) .

Los ejemplos de solventes que no influyen adversamente en la reacción incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano etc.), éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter ter-butil metílico, tetrahidrofurano , dioxano, dimetoxietano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo etc.), amidas (por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida etc.), sulfóxidos (por ejemplo, dimetilsulfóxido etc.), ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico ácido acético, ácido propiónico) y similares. Estos solventes se pueden usar en una mezcla en una relación apropiada .

La temperatura de reacción es generalmente dentro del intervalo de aproximadamente -50°C a aproximadamente 300°C, con preferencia aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C. El tiempo de reacción varía de acuerdo con la clase del compuesto (XVIII), temperatura de reacción y similares, y es generalmente aproximadamente 0.1 hora - aproximadamente 100 horas, con preferencia aproximadamente 0.5 horas aproximadamente 36 horas.

El compuesto así obtenido (XXXVIII) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares . etapa 2 En esta etapa, el compuesto (I0h) se obtiene por la eliminación del grupo protector del compuesto (XXXVIII) . Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el anteriormente mencionado método D.

El compuesto así obtenido (Ioh) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares . etapa 3 En esta etapa, el compuesto (XXXIX) se produce al someter el compuesto (XXXVIII) y un compuesto representado por la fórmula: R -B (0) 2 (en lo sucesivo abreviada como R - B(0)2) & una reacción de acoplamiento.

Esta reacción se puede realizar de acuerdo con un método conocido per se [por ejemplo, el método que se describe en Chemical Reviews, 1995, vol . 95, página 2457 etc.] y se puede realizar, por ejemplo, en presencia de un catalizador de metal de transición y a base, en un solvente que no influye adversamente en la reacción.

La cantidad de R3b-B(OR)2 usada es generalmente aproximadamente 0.5 moles - aproximadamente 10 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol - aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (XXXVIII) .

Como catalizador de metal de transición, se puede usar catalizadores de paladio (por ejemplo, acetato de paladio(II), cloruro de paladio(II), tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) etc.), catalizadores de níquel (por ejemplo, cloruro de níquel etc.) y similares.

Cuando sea necesario, se puede añadir un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina, tri (ter-butil) fosfina, tri (ciclopropil) fosfino etc.) y óxido metálico (por ejemplo, óxido de cobre, óxido de plata etc.) y similares se puede usar como co-catalizador .

Si bien la cantidad del catalizador de metal de transición usada varía de acuerdo con la clase de catalizador, generalmente es aproximadamente 0.0001 mol -aproximadamente 1 moles, con preferencia aproximadamente 0.01 mol - aproximadamente 0.5 moles, por 1 mol del compuesto (XXXVIII) . La cantidad del ligando usada es generalmente aproximadamente 0.0001 mol - aproximadamente 4 moles, con preferencia aproximadamente 0.01 mol - aproximadamente 2 moles, por 1 mol del compuesto (XXXVIII) . La cantidad del co-catalizador usada es generalmente aproximadamente 0.0001 mol - aproximadamente 4 moles, con preferencia aproximadamente 0.01 mol - aproximadamente 2 moles, por 1 mol del compuesto (XXXVIII) .

Los ejemplos de la base incluyen aminas orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina , 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno , piridina, N, N-dimetilanilina etc.), sales de metal alcalino (por ejemplo, carbonato hidrógeno de sodio, carbonato hidrógeno de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio etc.), hidruros de metal alcalino (por ejemplo, hidruro de potasio, hidruro de sodio etc.), alcóxidos de metal alcalino (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de sodio, tert-butóxido de potasio etc.), disilazidas de metal alcalino (por ejemplo, hexametil disilazida de litio, hexametil disilazida de sodio, hexametil disilazida de potasio etc.) y similares. De estos son preferibles, los sales de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio y similares; alcóxidos de metal alcalino tales como tert-butóxido de sodio, tert-butóxido de potasio y similares; aminas orgánicas tales como trietilamina , diisopropiletilamina etc.; y similares.

La cantidad de la base usada es generalmente aproximadamente 0.1 mol - aproximadamente 10 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol - aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (XXXVIII) .

Los ejemplos de solventes que no influyen adversamente en la reacción incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, 1 , 2-dicloroetano etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo etc.), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol etc.), solventes polares apróticos (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida etc.), agua y similares. Estos solventes se pueden usar en una mezcla en una relación apropiada.

La temperatura de reacción es generalmente aproximadamente -10°C a aproximadamente 200°C, con preferencia aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C.

El tiempo de reacción es generalmente aproximadamente 0.5 horas - aproximadamente 48 horas, con preferencia aproximadamente 0.5 horas - aproximadamente 16 horas .

El compuesto así obtenido (XXXIX) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares . etapa 4 En esta etapa, el compuesto (Ioi) se obtiene por la eliminación del grupo protector del compuesto (XXXIX) . Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el anteriormente mencionado método H, etapa 8.

El compuesto así obtenido (I0i) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares .

[Método M] Cl en donde R6 es un grupo alquilo de otros símbolos que se definieron anteriormente, etapa 1 En esta etapa, el compuesto (XL) se produce por la reacción del compuesto (XXXII) con un compuesto representado por R6-SH (en lo sucesivo abreviado como R6-SH) que se somete a una reacción de sulfanilación . Si bien esta reacción se puede realizar de acuerdo con un método conocido per se, generalmente se realiza en presencia de una base y, cuando sea necesario, en un solvente que no influye adversamente en la reacción.

La cantidad de R6-SH usada es generalmente aproximadamente 0.5 moles - aproximadamente 100 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol aproximadamente 3 moles, por 1 mol del compuesto (XXXII ) .

Los ejemplos de la base incluyen hidruros metálicos (por ejemplo, hidruro de potasio, hidruro de sodio etc.), bases inorgánicas (por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares; carbonatos de hidrógeno y metal alcalino tales como carbonato hidrógeno de sodio, carbonato hidrógeno de potasio y similares; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; alcóxidos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio etc. y similares) , bases orgánicas (por ejemplo, trimetilamina , triet ilamina , diisopropiletilamina, N-met i lmorfol ina , 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno , piridina, N,N-dimet i lani 1 ina , piridina, piridazina, 4-dimet i laminopi ridina etc.) y similares. De estos son preferibles, los hidruros metálicos tales como hidruro de sodio y similares. Si bien la cantidad de base usada varía de acuerdo con la clase de solvente y otras condiciones de reacción, generalmente es aproximadamente 0.1 mol - aproximadamente 10 moles, con preferencia aproximadamente 1 mol aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (XXXII ) .

Los ejemplos de solventes que no influyen adversamente en la reacción incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano etc.), éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter di i soprop í 1 i co , éter ter-butil metílico, t et rahidrofurano , dioxano, dimetoxietano , etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo etc.) , amidas (por ejemplo, N , -dimet i 1 formamida , N , N-dimet i 1 acetamida etc.), sulfóxidos (por ejemplo, dimet i 1 sul fóxido etc.) y similares. Estos solventes se pueden usar en una mezcla en una relación apropiada.

La temperatura de reacción es generalmente aproximadamente -50°C a aproximadamente 300°C, con preferencia aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C.

El tiempo de reacción varía de acuerdo con la clase del R6-SH, temperatura de reacción y similares, y es generalmente aproximadamente 0.1 hora aproximadamente 100 horas, con preferencia aproximadamente 0.5 horas - aproximadamente 36 horas.

El compuesto así obtenido (XL) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido tal como concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares, etapa 2 En esta etapa, el compuesto (Ioj) se obtiene por la eliminación del grupo protector del compuesto (XL) . Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el anteriormente mencionado método D.

El compuesto así obtenido (Ioj) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares.

[Método N] en donde cada símbolo es como se definió anteriormente. etapa 1 En esta etapa, el compuesto (XLII) se produce por la reacción del compuesto (XXXII) con un compuesto representado por la fórmula: R1:INH2 o una de sus sales. Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el anteriormente mencionado método C, etapa 1, o un método análogo a éste.

El compuesto así obtenido (XLII) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido tal como concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares, etapa 2 En esta etapa, el compuesto (XLIII) se produce por la reacción del compuesto (XLII) con un compuesto representado por la fórmula: R1:L-X. Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el anteriormente mencionado método G, etapa 2, o un método análogo a éste.

El compuesto así obtenido (XLIII) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares . etapa 3 En esta etapa, el compuesto (I0k) se obtiene por la eliminación del grupo protector del compuesto XLIII). Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el anteriormente mencionado método A, etapa 4.

El compuesto así obtenido (Iok) se puede aislar y purificar por un medio de separación y purificación conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares .

El compuesto (l0) y el compuesto (I) se pueden aislar y purificar por un medio conocido, por ejemplo, transferencia de fase, concentración, extracción con solvente, fraccionamiento, conversión líquida, cristalización, recristalización, cromatografía y similares. Cuando el compuesto (I0) o compuesto (I) se obtiene como un compuesto libre, se puede convertir a una sal de acuerdo con un método conocido per se o un método análogo a éste. A la inversa, cuando se obtiene como sal, se puede convertir a una forma libre u otra sal de la presente de acuerdo con un método conocido per se o un método análogo a éste.

Cuando el compuesto (I0) o (I) contiene isómeros tales como un isómero óptico, un estereoisómero, un regioisómero y un rotámero, tales isómeros y una mezcla de estos también están comprendidos en un compuesto (I0) o (I) . Además, un isómero se puede formar por la conformación, y estos isómeros y una mezcla de estos también están comprendidos en un compuesto (I0) o compuesto (I) . Estos isómeros se pueden obtener como productos individuales por un método de síntesis o método se separación conocido per se (por ejemplo, concentración, extracción con solvente, cromatografía en columna, recristalización, etc.) . Por ejemplo, cuando el compuesto (I0) o (I) tiene isómeros ópticos, un isómero óptico resuelto a partir de este compuesto también está comprendido en un compuesto (I0) o (I) - El isómero óptico se puede producir por un método conocido per se. Para ser específico, se usa un intermediario de síntesis ópticamente activo o el producto del racemato final se somete a resolución óptica de acuerdo con un método convencional para dar un isómero óptico.

El método de resolución óptica puede ser un método conocido per se, tales como una- método de recristalización fraccionada, un método de columna quiral, un método de diaestereómero, etc. 1) Método de recristalización fraccionada Un método en donde se forma una sal de un racemato con un compuesto ópticamente activo (por ejemplo, (ácido +)-mandélico, ácido (-) -mandélico, ácido (+) -tartárico, ácido (-) -tartárico, ácido (+) -1-fenetilamina, (-) -1-fenetilamina, cinconina, (-) -cinconidina, brucina, etc.), que se separa por un método de recristalización fraccionada, y si se desea, un isómero óptico libre se obtiene por una etapa de neutralización etapa. 2) Método de columna quiral Un método en donde un racemato o una de sus sales se aplican a una columna para la separación de un isómero óptico (una columna quiral) para permitir la separación. En el caso de una cromatografía líquida, por ejemplo, una mezcla de los isómeros ópticos se aplica a una columna quiral tal como ENA TIO-OVM (fabricada por Tosoh Corporation), serie CHIRAL (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) y similares, y desarrollada con agua, varios regulador de pH (por ejemplo, regulador de pH fosfato, etc.) y solventes orgánicos (por ejemplo, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoroacético , dietilamina, etc.) solo o en una mezcla para separar el isómero óptico. En el caso de una cromatografía gaseosa, por ejemplo, se usar una columna quiral tal como CP-Chirasil-DeX CB (fabricada por GL Sciences Inc.) y similares para permitir la separación. 3) Método de diaestereómero A método en donde se prepara una mezcla racémica en una mezcla diaestereomérica por reacción química con un reactivo ópticamente activo, que se obtiene en una sustancia única por un medio de separación típico (por ejemplo, un método de recristalización fraccionada, un método de cromatografía, etc.) y similares, y se somete a tratamiento químico tal como hidrólisis y similares para separar un residuo del reactivo ópticamente activo, por el cual se obtiene un isómero óptico. Por ejemplo, cuando el compuesto (I0) o (I) contiene un grupo hidroxilo, o un grupo amino primario o secundario en una molécula, el compuesto y un ácido orgánico ópticamente activo (por ejemplo, MTPA [ácido oc-metoxi-oc- (trifluorometil) fenilacético] , ácido (-)-mentoxiacético etc.) y similares se someten a una reacción de condensación para dar diaestereómeros en la forma de éster o en la forma de amida, respectivamente. Cuando el compuesto (I0) o (I) tiene un grupo carboxilo, este compuesto y una amina ópticamente activa o un grupo alcohol ópticamente activo se someten a una reacción de condensación para dar diaestereómeros en la forma amida, o en la forma éster, respectivamente. El diaestereomero separado se convierte a un isómero óptico del compuesto original por hidrólisis ácida o hidrólisis básica.

El compuesto (I0) y el compuesto (I) pueden ser cristales, y ellos está comprendidos en el compuesto (I0) y el compuesto (I) si la forma del cristal es singular o una mezcla de las formas del cristal .

Los cristales del compuesto (I0) o (I) se pueden producir por la cristalización del compuesto (I0) o (I) de acuerdo con cristalización métodos conocidos per se.

Los ejemplos del método de cristalización incluyen un método de cristalización de una solución, un método de cristalización del vapor, un método de cristalización del los fundidos y similares.

El "método de cristalización de una solución" es normalmente un método de cambio de un estado no saturado a un estado súper-saturado por la variación de factores involucrados en la solubilidad de los compuestos (composición del solvente, pH, temperatura, fuerza iónica, estado redox, etc.) o la cantidad de solvente. Los ejemplos específicos de estos incluyen un método de concentración, un método de enfriamiento lento, un método de reacción (un método de difusión, un método de electrólisis) , un método de crecimiento hidrotermal, un método de flujo y similares. Los ejemplos de solventes usados incluye hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, hexano, heptano, ciclohexano, etc.), éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), cetonas (por ejemplo, acetona, etc.), sulfóxidos (por ejemplo, dimetilsulfóxido, etc.), amidas ácidas (por ejemplo, N, N-dimetilformamida , etc.), ésteres (por ejemplo, acetato de etilo, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, etc.), agua y similares. Estos solventes se usan solos o en una combinación de dos o más en una relación adecuada (por ejemplo, 1:1 a 1:100 (una relación de volumen) ) . Cuando sea necesario, se puede usar un cristal semilla .

El "método de cristalización de vapor" es, por ejemplo, un método de vaporización (un método de tubo sellado, un método de corriente de gas) , un método de reacción en fase gaseosa, un método de transporte químico y similar .

El "método de cristalización de los fundidos" es, por ejemplo, un método de congelamiento normal (un método progresivo, un método de gradiente de temperatura, un método de Bridgman) , un método de fusión zonal (un método de nivelado zonal, un método de zona flotante), un método de crecimiento espacial (un método de VLS, un método de epitaxia en fase líquida) y similares.

Los ejemplos preferibles del método de cristalización incluyen un método que comprende disolver el compuesto (I0) o compuesto (I) en un solvente adecuado (por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol y similares, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc.) a 20°C a 120°C, y enfriar la solución obtenida a una temperatura (por ejemplo, 0 - 50°C, con preferencia 0 - 20°C) no mayor que la temperatura de disolución, y similares. En este caso, se puede mover un gas nitrógeno y similares para evaporar el solvente.

Los cristales obtenidos de este modo del compuesto (I0) o (I) de la presente invención se pueden aislar, por ejemplo, por filtración y similares.

Un método de análisis del cristal obtenido es generalmente un método de análisis del cristal por difracción de rayo X en polvo. Como método de determinar la orientación del cristal, también se puede usar un método mecánico o un método óptico y similar.

El cristal del compuesto (I0) o (I) obtenido por el anteriormente mencionado método de producción (en lo sucesivo abreviado como "el cristal de la presente invención") tiene alta pureza, alta calidad, y baja higroscopicidad, no se desnaturaliza incluso después de la conservación a largo plazo en condiciones generales y es extremadamente superior en la estabilidad. Además, también es superior en las propiedades biológicas (por ejemplo, farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo, excreción) , expresión de eficacia etc.) y es extremadamente útil como composición farmacéutica .

En la presente descripción, el punto de fusión significa un punto de fusión medido usando, por ejemplo, un aparato de determinación de punto de microfusión (IANACO, MP-500D) , un aparato de DSC (calorimetría de barrido diferencial) (SEIKO, EXSTAR6000 ) o similares.

El compuesto (I0) y el compuesto (I) pueden ser co-cristales o sales de co-cristal farmacéuticamente aceptables En la presente, los co-cristales o las sales de co-cristal significan sustancias cristalinas que consisten en dos o más clases de sólidos particulares a temperatura ambiente, cada uno que tiene propiedades físicas diferentes (por ejemplo, estructura, punto de fusión, calor de fusión, higroscopicidad, solubilidad, estabilidad etc.) . Los co-cristales y las sales de co-cristal se pueden producir por un método co-cristalización conocido per se.

El compuesto (I0) y el compuesto (I) se pueden usar como profármacos. Un profármaco del compuesto (I0) o (I) significa un compuesto que se convierte al compuesto (I0) o (I) con una reacción debida a una enzima, un ácido gástrico etc. en condiciones fisiológicas en el cuerpo vivo, es decir, un compuesto que se convierte al compuesto (I0) o (I) con oxidación, reducción, hidrólisis, etc. de acuerdo con una enzima; o un compuesto que se convierte al compuesto (I0) o (I) por hidrólisis etc. debido al ácido gástrico etc.

Un profármaco del compuesto (I0) o (I) puede ser un compuesto obtenido al someter un grupo amino del compuesto (I0) o (I) a una acilación, alquilación o fosforilación (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo amino de un compuesto (lo) o (I) a una eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, ( 5-met il-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il ) metoxicarbonilación, tetrahidrofuranoilación, pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación, ter-butilación, etc.); un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxi del compuesto (l0) o (I) a una acilación, alquilación, fosforilación o boración (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxi en el compuesto (lo) o (I) a una acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, fumarilación, alanilación, dimetilaminomet ilcarbonilación, etc.); un compuesto obtenido al someter un grupo carboxilo del compuesto (I0) o (I) a una esterificación o amidación (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo carboxilo del compuesto (I0) o (I) a una esterif icación con etilo, esterificación con fenilo, esterificación con carboximetilo, esterificación con dimetilaminometilo, esterificación con pivaloiloximetilo, esterificación con etoxicarboniloxietilo, esterificación con ftalidilo, esterificación con (5-metil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il ) metilo, esterificación con ciclohexiloxicarboniletilo , metilamidación, etc.) y similares. Cualquiera de estos compuestos se puede producir a partir del compuesto (I0) o (I) por un método conocido per se.

Un profármaco del compuesto (I0) o (I) también puede ser uno que se convierte al compuesto (I0) o (I) en condiciones fisiológicas, tales como las que se describen en IIA UHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals) , Vol . 7, Design of Molecules, p. 163-198, Publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990) .

El compuesto (I0) o (I) o uno de sus profármacos (en lo sucesivo algunas veces abreviado como "el compuesto de la presente invención" en la presente descripción) tiene una acción activadora del receptor de serotonina 5-HT2c superior.

Por otra parte, el compuesto de la presente invención es útil como medicamento, ya que tiene superior capacidad de absorción oral y es de baja toxicidad y seguro.

Por consiguiente, el compuesto de la presente invención es útil como un fármaco mejorador, profiláctico o terapéutico para todas las enfermedades asociadas con serotonina 5-HT2c en mamíferos (por ejemplo, ser humano, mono, vacas, caballo, cerdo, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, oveja, cabra y similares), por ejemplo, enfermedades que se describen a continuación en (1) - (19) : (1) enfermedades del aparato urinario inferior [por ejemplo, vejiga hiperactiva, hiperplasia prostética benigna, cistitis intersticial, prostatitis crónica, síntomas de recolección urinaria (por ejemplo, frecuencia urinaria diaria, nocturia, urgencia urinaria, incontinencia urinaria, incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria mixta, enuresis, enuresis nocturna, incontinencia urinaria por rebosamiento, otra incontinencia urinaria, sensación de vejiga aumentada, disminuida o ausente etc.), síntoma de micción (por ejemplo, chorro de orina débil, chorro de orina dividido, chorro rociado, chorro de orina intermitente, aplazamiento de la micción, esfuerzo en la micción, goteo terminal etc.), síntoma pos-micción (por ejemplo, sensación de orina residual, goteo pos-micción etc.), síntoma debido a las relaciones sexuales (por ejemplo, dolor coital, sequedad vaginal, incontinencia urinaria etc.), síntoma debido al prolapso de órganos pélvicos (por ejemplo, sensación de cuerpo extraño, lumbago etc.), dolor en órganos genitales o dolor en aparato urinario (por ejemplo, dolor vesical, dolor uretral, pudendalgia, vaginodinia, dolor escrotal, dolor perineal, dolor pélvico etc.), síndrome doloroso de órganos genitales o aparato urinario (por ejemplo, síndrome de vejiga dolorosa, síndrome doloroso uretral, síndrome de pudendalgia, síndrome vaginal, síndrome doloroso escrotal, síndrome doloroso perineal, síndrome doloroso etc.), síntoma de síndrome que sugiere disfunción del aparato urinario inferior (por ejemplo, síndrome de hiperactiva, un síntoma del aparato urinario inferior que sugiere obstrucción de la salida de la vejiga etc.), poliuria, urolitiasis (por ejemplo, cálculo en la uretra, cálculo uretral)]; (2) enfermedades metabólicas [por ejemplo, diabetes (por ejemplo, diabetes insulinodependiente , complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, microangiopatía diabética, neuropatía diabética etc.), tolerancia alterada a la glucosa, obesidad (por ejemplo, mastocitosis maligna, obesidad exógena, obesidad hiperinsulinar, obesidad hiperplásmica , adiposidad hipofisaria, obesidad hipoplásmica , obesidad hipotiroidea, obesidad hipotalámica , obesidad sintomática, obesidad infantil, obesidad del cuerpo superior, obesidad alimentaria, obesidad hipogonadal, obesidad sistémica mastocitosis, obesidad simple, obesidad central,), hiperplasia prostática benigna, disfunción sexual] ; (3) enfermedades del sistema nervioso central [por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Down, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, esclerosis amiotrófica lateral (ALS) , corea de Huntington, neuropatía diabética, esclerosis múltiple etc.), enfermedades mentales (por ejemplo, esquizofrenia, depresión, manía, neurosis de ansiedad, neurosis obsesiva compulsiva, trastorno de pánico, epilepsia, dependencia del alcohol, dependencia de fármacos, ansiedad, estado mental ansioso, anormalidad emocional, ciclotimia, hiperexcitabilidad nerviosa, autismo, mareo, adicción, deseo sexual bajo etc.), trastornos del sistema nervioso central y nervios periféricos (por ejemplo, trauma cefálico, daño espinal, edema cerebral, trastornos de la función sensorial, anormalidad de la función sensorial, trastornos de la función nerviosa autonómica, anormalidad de la función nerviosa autonómica, lesión por latigazo, etc.), trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia senil, amnesia, demencia cerebrovascular etc.), trastornos cerebrovascular (por ejemplo, hemorragia cerebral, infarto cerebral y similares y sus secuelas o complicaciones, accidente cerebrovascular asintomático, ataque isquémico cerebral transitorio, encefalopatía hipertensa, trastorno de la barrera hematoencef lica, etc.), recurrencia y secuelas de los trastornos cerebrovasculares (por ejemplo, síntomas neurales, síntomas mentales, síntomas subjetivos, trastornos de las actividades diarias etc.), hipofunción del sistema nervioso central después de la oclusión de los vasos sanguíneos cerebrales, trastorno o anormalidad de la capacidad de autorregulación de la circulación cerebral o circulación renal, trastorno del sueño]; (4) enfermedad de disfunción sexual [por ejemplo, disfunción eréctil masculina, dispermia, disfunción sexual femenina] ; (5) enfermedades de órganos digestivos [por ejemplo, un síndrome de colon irritable, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedades causadas por una bacteria gran negativa ureasa positiva espiral (por ejemplo, Helicobacter pilori, etc.) (por ejemplo, gastritis, úlcera gástrica, etc.), cáncer gástrico, trastorno posgastrostomía, indigestión, úlcera esofágica, pancreatitis, pólipo del colon, colelitiasis , hemorroides, úlcera péptica, ileitis situacional, gula, constipación, diarrea, borborigmos, etc.]; (6) enfermedades inflamatorias o alérgicas [por ejemplo, rinitis alérgica, conjuntivitis, alergia gastrointestinal, polinosis, anafilaxia, dermatitis, herpes, psoriasis, bronquitis, expectoración, retinopatía, inflamación posoperatoria y postraumática , regresión de hinchazón, faringitis, cistitis, meningitis, enfermedad ocular inflamatoria] ,· (7) enfermedades osteoartropatías [por ejemplo, artritis reumatoide (por ejemplo, artritis reumatoide) , artritis deformante, mielitis reumatoide, osteoporosis , crecimiento anormal de las células, fractura ósea, refractura de huesos, osteomalacia, osteopenia, enfermedad de Paget del hueso, mielitis rígida, destrucción del tejido articular por gonartrosis deformante o enfermedades similares a estas] ; (8) enfermedades respiratorias [por ejemplo, síndrome de resfrío, neumonía, asma, hipertensión pulmonar, trombo pulmonar/obliteración pulmonar, sarcoidosis pulmonar, tuberculosis pulmonar, neumonía intersticial, silicosis, síndrome de aflicción respiratorio del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tos] ; (9) enfermedades infecciosas [por ejemplo, enfermedades infecciosas por VIH, enfermedades infecciosas virales debido al citomegalovirus , virus de influenza, herpes virus y similares, enfermedades infecciosas por ricketsia, enfermedades infecciosas bacterianas, enfermedades de transmisión sexual, neumonía por carinii, enfermedad infecciosa por Helicobacter pilori, enfermedades infecciosas fúngicas sistémicas, tuberculosis, enfermedades infecciosas estafilocócicas invasivas, encefalitis viral aguda, meningitis bacteriana aguda, encefalitis por SIDA, septicemia, septicemia, septicemia grave, choque séptico, choque endotóxico, síndromes de choque tóxico] ; (10) cánceres [por ejemplo, cáncer de mamas primario, metastático o recurrente, cáncer prostático, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer pulmonar, cánceres colorectales (por ejemplo, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer anal) , cáncer de esófago, cáncer duodenal, cánceres de cabeza y cuello (por ejemplo, cáncer de la lengua, cáncer de faringe, cáncer laríngeo), tumor cerebral, schwanoma, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer hepático, cáncer renal, cáncer del conducto biliar, cánceres uterinos (por ejemplo, cáncer del cuerpo uterino, cáncer cervical), cáncer ovárico, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de piel, hemangioma, linfoma maligno, melanoma maligno, cáncer tiroideo, cáncer óseo, fibroma vascular, retinosarcoma , cáncer de pene, cáncer sólido de la infancia, sarcoma de Kaposi, sarcoma de Kaposi causado por SIDA, tumor maxilar, histiocitoma fibroso, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, tumores fibrosos del útero, osteoblastoma, osteosarcoma, condrosarcoma , mesotelioma canceroso, tumores tales como leucemia y similares, enfermedad de Hodgkin] ; (11) enfermedades circulatorias [por ejemplo, síndromes arteriocoronarios agudos (por ejemplo, infarto agudo de miocardio, angina inestable, etc.), oclusión arterial periférica, enfermedad de Raynaud, enfermedad de Buerger, restenosis después de la intervención de arteria coronaria (por ejemplo, angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) , aterectomía coronaria direccional (DCA) , colocación de cánula, etc.), restenosis después del bypass coronario-arterial , restenosis después de intervención (por ejemplo, angioplastia, aterectomía, cánula, etc.) u operación de bypass en otras arterias periféricas, enfermedades cardíacas isquémicas (por ejemplo, infarto de miocardio, angina, etc.), miocarditis, claudicación intermitente, infarto lagunar, arteriosclerosis (por ejemplo, aterosclerosis , etc.), insuficiencia cardíaca (por ejemplo, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica que incluye insuficiencia cardíaca congestiva) , arritmia, progreso de la placa arteriosclerótica, trombosis, hipertensión, zumbido en los oídos hipertenso, hipotensión] ; (12) dolores [por ejemplo, cefalea, migraña, neuralgia, dolor de órganos pélvicos (que incluye dolor vesical] ; (13) enfermedades autoinmunes [por ejemplo, enfermedad del colágeno, lupus eritematoso sistémicos, escleroderma, poliarteritis , miastenia grave, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, enfermedad de Behcet] ; (14) enfermedades hepáticas [por ejemplo, hepatitis (que incluyen hepatitis crónica), cirrosis, enfermedad hepática intersticial] ; (15) enfermedades pancreáticas [por ejemplo, pancreatitis (que incluyen pancreatitis crónica) ] ; (16) enfermedades renales [por ejemplo, nefritis, glomerulonefritis , glomeruloesclerosis , insuficiencia renal, microangiopatía trombótica, complicaciones de la diálisis, trastornos orgánicos que incluyen nefropatía por radiación, nefropatía diabética] ; (17) enfermedades endocrinas [por ejemplo, enfermedad de Addison, síndrome de Cushing, melanocitoma, aldosteronismo primario] ; (18) enfermedades ginecológicas [por ejemplo, prolapso de órganos (por ejemplo, prolapso de órganos pélvicos, prolapso genital, prolapso de vejiga, prolapso rectal, prolapso uretral, hipermovilidad uretral, enterocele, rectocele, cistocele, laceración del cuerpo perineal, hernia del piso pélvico) , trastorno climatérico, toxicosis de temporada, endometriosis, histeromioma, enfermedad ovárica, enfermedad mamaria, síndrome premenstrual y similares] ; y (19) otras enfermedades [por ejemplo, (a) rechazo al trasplante (por ejemplo, rechazo pos- trasplante, policitemia post-trasplante, hipertensión, trastorno orgánico, hipertrofia vascular o enfermedad injerto versus huésped) , (b) anormalidad de las características de la sangre y/o los componentes de la sangre (por ejemplo, aumento de la agregación plaquetaria, anormalidad de la deformación de los eritrocitos, aumento de la adhesividad leucocitaria, aumento de la viscosidad sanguínea, policitemia, peliosis vascular, anemia hemolítica autoinmune, síndrome de coagulación intravascular diseminada (DIC) , mielopatía múltiple) , (c) enfermedades de la dermis (por ejemplo, queloide, hemangioma, psoriasis, pruritos), (d) enfermedades oftálmicas (por ejemplo, glaucoma, enfermedad de hipertensión ocular) , (e) enfermedades otorrinolaringológicas (por ejemplo, síndrome de síndrome Menuel, zumbido en los oídos, trastorno del gusto, mareos, desequilibrio, disfagia) , (f) enfermedades debidas a factores ambientales y/o ocupacionales (por ejemplo, trastorno por radiación, trastornos por rayos ultravioleta/rayos infrarroj o/rayos láser, mareo de altura) , (g) ataxia, rigidez, temblor, alteración del movimiento, aquinesia, (h) síndrome de fatiga crónica, (i) síndrome de muerte súbita del lactante, (j) hipo, y (k) enfermedades que causan palpitación, vértigo, ardor de estómago o similares.

El compuesto de la presente invención es particularmente útil como activador del receptor de serotonina 5-HT2c/ un fármaco para la mejora, profilaxis o el tratamiento de síntomas del aparato urinario inferior, un fármaco para la profilaxis o el tratamiento de, obesidad y un fármaco para la profilaxis o el tratamiento de prolapso de órganos. Cuando el síntoma del aparato urinario inferior es una enfermedad específica, el compu'esto de la presente invención es particularmente útil como un fármaco para la mejora, profilaxis o el tratamiento de incontinencia urinaria por estrés.

Un medicamento que contiene el compuesto de la presente invención (en lo sucesivo abreviado como "el medicamento de la presente invención") puede ser una preparación con cualquier forma tal como comprimido (que incluye comprimido recubierto con azúcar, comprimido recubierto con película, comprimido sublingual, comprimido de desintegración oral, comprimido bucal, y similares), pastilla, polvo, gránulo, cápsula (que incluye cápsula blanda, microcápsula) , pastillas de disolución oral, jarabe, líquido, emulsión, suspensión, preparación de liberación controlada (por ejemplo, preparación de liberación inmediata, preparación de liberación sostenida, microcápsula de liberación sostenida), aerosol, películas (por ejemplo, películas de desintegración oral, película parche para membrana mucosa de la cavidad oral), inyección (por ejemplo, inyección subcutánea, inyección, intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal) , infusión por goteo, preparación tipo absorción transdérmica , ungüento, loción, preparación adhesiva, supositorio (por ejemplo, supositorio rectal, supositorio vaginal), gránulo, preparación nasal, preparación pulmonar (inhalante), gotas oculares y similares.

El medicamento de la presente invención se puede producir por un método convencional tal como combinación, amasado, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento, tratamiento de esterilización, emulsión y similares de acuerdo con la forma de la preparación. Como en la producción de la preparación, por ejemplo, cada articulo se puede referir a la Japanese Pharmacopoeia Preparation General Rules y similares. Además, la preparación de la presente invención se puede formar en una preparación de liberación sostenida que contiene un ingrediente activo y un compuesto polimérico biodegradable . La preparación de liberación sostenida se puede producir de acuerdo con el método que se describe en JP-A-9-263545.

En el medicamento de la presente invención, si bien el contenido del compuesto de la presente invención varía de acuerdo con la forma de la preparación, generalmente es 0.01 - 100% en peso, con preferencia 0.1 - 50% en peso, con más preferencia aproximadamente 0.5 - 20% en peso, con respecto a la preparación total.

El compuesto de la presente invención se puede usar solo como el medicamento de la presente invención, o en una mezcla con un portador farmacológicamente aceptable, adecuado, por ejemplo, excipientes (por ejemplo, almidón, lactosa, sacarosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, etc.), aglutinantes (por ejemplo, almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa cristalina, ácido algínico, gelatina, polivinilpirrolidona, etc.), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, etc.), disgregantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa de calcio, talco, etc.), diluyentes (por ejemplo, agua para inyección, solución salina fisiológica, etc.) y según corresponda, con los aditivos (por ejemplo, un estabilizante, un conservante, un colorante, una fragancia, un agente solubilizante , un emulsionante, un regulador de pH, un agente isotónico, etc.) y similares, por métodos ordinarios. Se pueden administrar en forma segura por vía oral o parenteral (por ejemplo, administraciones intravenosa, intramuscular, subcutánea, intra-órgano, intranasal, intradérmica, instilación, intracerebral , intra-rectal, vaginal, intraperitoneal e intratumoral , administración contigua al tumor etc., y administración directa en la lesión) . El medicamento de la presente invención también se puede formar como una preparación para administración tópica y administrarse en forma directa a la parte afectada de una enfermedad articular. En este caso, es preferible una inyección.

Para la formulación en una inyección, por ejemplo, el compuesto de la presente invención se formula en una suspensión acuosa con un agente dispersante (por ejemplo, tensioactivos tales como Tween 80, HCO-60 y similares, pol isacáridos tales como carboximetilcelulosa , alginato de sodio, ácido hialurónico y similares, polisorbato etc.), conservante (por ejemplo, metilparabeno, propilparabeno etc.), agente isotónico (por ejemplo, cloruro de sodio, manitol, sorbitol, glucosa etc.), regulador de pH (por ejemplo, carbonato de calcio etc.) , agente de ajuste de pH (por ejemplo, fosfato de sodio, fosfato de potasio etc.) y similares para dar una preparación práctica para inyección. Además, se puede obtener una suspensión por la dispersión del compuesto de la presente invención junto con un aceite vegetal tales como aceite de sésamo, aceite de maíz y similares o una de sus mezclas con un fosfolípido tal como lecitina y similares, o triglicérido de cadena media (por ejemplo, migliol 812 etc.) para dar una inyección que realmente se ut i 1 ice .

El compuesto de la presente invención se puede usar junto con otro medicamento.

Como fármaco que se puede mezclar o combinar con el compuesto de la presente invención (en lo sucesivo abreviado como fármaco concomitante) , se pueden usar los siguientes fármacos y similares. (1) Otros fármacos para tratar incontinencia urinaria por estrés Agonistas del receptor de adrenalina al (por ejemplo, Clorhidrato de efedrina, Clorhidrato de midodrina) , Agonistas del receptor de adrenalina ß2 (por ejemplo, Clenbuterol) , inhibidores de la recaptación de noradrenalina , inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (por ejemplo, duloxetina) , antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, Clorhidrato de imipramina) , agentes anticolinérgicos o estimulantes del músculo liso (por ejemplo, Clorhidrato de oxibutinina, Clorhidrato de propiverina, Clorhidrato de celimeverina) , fármacos de hormonas femeninas (por ejemplo, estrógeno conjugado (premarina) , estriol) y similares. (2) Agentes para tratar diabetes Preparaciones de insulina [por ejemplo, preparaciones de insulina animal extraídas de páncreas bovino o porcino; preparaciones de insulina humanas sintetizadas por una técnica de ingeniería genética usando Escheric ia coli o una levadura, insulina zinc; insulina zinc protamina; un fragmento o un derivado de insulina (por ejemplo, INS-1, etc.) y similares], sensibilizadores de insulina (por ejemplo, Clorhidrato de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona o su maleato, JTT-501, MCC-555, I -440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011, etc.), inhibidores de oc-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato, etc.), biguanidas (por ejemplo, fenformina, metformina, buformina, etc.), sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamide, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida , gliclopiramida , glimepirida, etc.) y otros secretagogos de insulina (por ejemplo, repaglinida, senaglinida, mitiglinida o su sal de hidrato de calcio, GLP-1, nateglinida, etc.), inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (por ejemplo, vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, alogliptina, NVP-DPP-728, PT-100, P32/98, etc.), agonistas ß3 (por ejemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, etc.), agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida, etc.), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, ácido vanádico, etc.), inhibidores de la gluconeogénesis (por ejemplo, inhibidores de glicógeno fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagon, etc.), inhibidores de SGLT (co-transportador de sodio) (por ejemplo, T-1095, etc.) y similares. (3) Agentes para tratar complicaciones diabéticas Inhibidores de aldosa reductasa (por ejemplo, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SNK-860) , minalrestat (ARI-509) , CT-112, etc.), factores neurotróficos (por ejemplo, NGF, NT-3, etc.), inhibidores de AGE (por ejemplo, ALT-945, pimagedina, piratoxatina, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT-766) , EXO-226, etc.), eliminadores de oxígeno activo (por ejemplo, ácido tióctico etc.), vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiaprida, etc.) y similares . (4) Agentes antihiperlipidémicos Compuestos de estatinas que inhiben la síntesis de colesterol (por ejemplo, pravastatina , simvastatina, lovastatina, atorvastatina , fluvastatina, cerivastatina o sus sales (por ejemplo, sal de sodio, etc.), etc.), inhibidores de escualeno sintasa, compuestos de fibrato que tienen acción reductora de triglicéridos (por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato , etc.) y similares. (5) Agentes hipotensivos Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril, delapril, etc.), antagonistas de angiotensina II (por ejemplo, losartán, candesartán cilexetilo, etc.), antagonistas de calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina, etc.), clonidina, y similares. (6) Agentes antiobesidad Los fármacos antiobesidad que actúan en el sistema nervioso central (por ejemplo dexfenfluramina , fenfluramina , fentermina, sibutramina, anfepramona, dexamfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex, etc.), inhibidores de la lipasa pancreática (por ejemplo orlistat, etc.), agonistas ß3 (por ejemplo CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, etc.), péptidos anoréxicos (por ejemplo leptina, CNTF (factor neurotrópico ciliar), etc.), agonistas de colecistoquinina (por ejemplo lintitript, FPL-15849, etc.) y similares. (7) Agentes diuréticos Derivados de xantina (por ejemplo, salicilato de teobromina sódico, salicilato de teobromina cálcico, etc.), preparaciones de tiazidas (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida , hidroflumetiazida , < bencilhidroclorotiazida, penflutizida , politiazida, meticlotiazida, etc.), preparaciones antialdosterona (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, etc.), inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, etc.), preparaciones de clorobencensulfonamida (por ejemplo, clortalidona, mefruside, indapamida, etc.), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida, etc. (8) Agentes quimioterapéuticos Agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosamida, etc.), antagonistas metabólicos (por ejemplo, metotrexato, 5-fluorouracilo, etc.), antibióticos antitumorales (por ejemplo, mitomicina, adriamicina, etc.), agentes antitumorales derivados de plantas (por ejemplo, vincristina, vindesina, taxol, etc.), cisplatino, carbopla ino, etopósido, etc. Entre estos, se prefieren los derivados de 5-fluorouracilo tales como Furtulon y Neo-Furtulon . (9) Agentes inmunoterapéuticos Componentes derivados de microorganismos o bacterias (por ejemplo, derivados de dipéptido muramilo, Picibanilo, etc.), polisacáridos inmunopotenciadores (por ejemplo, lentinano, esquizofilano, krestina, etc.), citocinas manipuladas genéticamente (por ejemplo, interferones , interleucinas (IL) , etc.), factores estimulantes de colonia (por ejemplo, factor estimulante de colonia de granulocitos , eritropoyetina , etc.) y similares. Entre estos, se prefieren IL-1, IL-2 y IL-12. (10) Agentes terapéuticos reconocidos por mejorar la caquexia en modelos animales o práctica clínica Derivados de progesterona (por ejemplo, acetato de megestrol) [Journal of Clinical Oncology, vol . 12, pp . 213-225, 1994], agente farmacéutico metoclopramida , agente farmacéutico tetrahidrocannabinol (las referencias anteriores se aplican a ambos) , fármacos mejoradores del metabolismo de grasas (por ejemplo, ácido eicosapentaenoico etc.) [British Journal of Cáncer, vol. 68, pp . 314-318, 1993], hormonas de crecimiento, IGF-1, anticuerpos para factores inductores de caquexia tales como TNF-oc, LIF, IL-6 y oncostatina M, y similares . (11) Agentes antiinflamatorios Esteroides (por ejemplo, dexametasona, etc.), hialuronato de sodio, inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo, indometacina , ketoprofeno, loxoprofeno, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, rofecoxib, etc.) y similares. (12) Misceláneos Inhibidores de la glicosilación (por ejemplo, ALT- 711, etc.), fármacos promotores de la regeneración nerviosa (por ejemplo, 1-128, VX853, prosaptida, etc.), fármacos que actúan en el sistema nervioso central (por ejemplo, antidepresivos tales como desipramina, amitriptilina, imipramina, fluoxetina, paroxetina, doxepina, etc.), anticonvulsi os (por ejemplo, lamotrigina, carbamazepina) , fármacos antiarrítmicos (por ejemplo, mexiletina) , ligandos del receptor de acetilcolina (por ejemplo, ABT-594) , antagonistas del receptor de endotelina (por ejemplo, ABT-627) , inhibidores de la captación de monoamina (por ejemplo, tramadol) , inhibidores de la captación de indolamina (por ejemplo, fluoxetina, paroxetina) , analgésicos narcóticos (por ejemplo, morfina) , agonistas del receptor GABA (por ejemplo, gabapentin) , inhibidores de la captación de GABA (por ejemplo, tiagabina) , agonistas del receptor a2 (por ejemplo, clonidina) , analgésicos locales (por ejemplo, capsaicina) , inhibidores de proteína quinasa C (por ejemplo, LI-333531) , fármacos anti-ansiedad (por ejemplo, benzodiazepinas) , inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil) , agonistas del receptor de dopamina (por ejemplo, apomorfina) , antagonistas del receptor de dopamina (por ejemplo, haloperidol) , agonistas del receptor de serotonina (por ejemplo, citrato de tandospirona, sumatriptán) , antagonistas del receptor de serotonina (por ejemplo, Clorhidrato de ciproheptadina, ondansetrón) , inhibidores de la captación de serotonina (por ejemplo, maleato de fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina) , hipnóticos (por ejemplo, triazolam, zolpidem) , agente anticolinérgicos , agentes bloqueadores del receptor (i (por ejemplo, tamsulosin, silodosina, naftopidilo) , relajantes musculares (por ejemplo, baclofeno) , agentes de apertura del canal de potasio (por ejemplo, nicorandilo, agentes bloqueadores del canal de potasio (por ejemplo, nifedipina) , agentes para prevenir y/o tratar enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, donepezilo, rivastigmina, galantamina) , agentes para tratar enfermedad de Parkinson (por ejemplo, L-dopa) , agentes para prevenir y/o tratar esclerosis múltiple (por ejemplo, interferón ß-la) , inhibidores del receptor de histamina ?? (por ejemplo, Clorhidrato de prometazina) , inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, lansoprazol, omeprazol) , agentes antitrombóticos (por ejemplo, aspirina, cilostazol) , antagonistas del receptor NK-2 (por ejemplo, derivados de piperidina (G 159897, GR149861, SR48968 (saredutant) , SR144190, IM35375, I 38336, ZD7944, L-743986, MDL105212A, ZD6021, MDL105172A, SCH205528, SCH62373, R-113281 etc.) , derivados de perhidroisoindol (por ejemplo, RPR-106145 etc.), derivados de quinolina (por ejemplo, SB-414240 etc.), derivados de pirrolopirimidina (por ejemplo, ZM-253270 etc.), derivados del pseudopéptido (por ejemplo, MEN11420 (nepadutant) , SCH217048, L-659877, PD-147714 (CA -2291) , MEN10376, S16474 etc.), los otros (GR100679, DNK333, GR94800, UK-224671, MEN10376, MEN10627) , o una de sus sales etc.), agentes para tratar infección con VIH (por ejemplo, saquinavir, zidovudina, lamivudina, nevirapina) , agentes para tratar enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (por ejemplo, salmeterol, bromuro de tiotropio, cilomilast) , etc.

Los agentes anticolinérgicos incluyen por ejemplo, atropina, escopolamina , homatropina, tropicamida, ciclopentolato, bromuro de butilscopolamina , bromuro de propantelina , bromuro de metilbenactizio, bromuro de mepenzolato, flavoxato, pirenzepina, bromuro de ipratropio, trihexifenidilo, oxibutinina, propiverina, darifenacina, tolterodina, temiverina, cloruro de trospio o una de sus sales (por ejemplo, sulfato de atropina, bromuro de hidrógeno escopolamina, bromuro de hidrógeno homatropina, Clorhidrato de ciclopentolato, Clorhidrato de flavoxato, Clorhidrato de pirenzepina, Clorhidrato de trihexifenidilo, Clorhidrato de oxibutinina, tartrato de tolterodina, etc.) y similares, con preferencia, oxibutinina, propiverina, darifenacina, tolterodina, temiverina, cloruro de trospio o una de sus sales (por ejemplo, Clorhidrato de oxibutinina, tartrato de tolterodina, etc.) . Además, se pueden usar los inhibidores de acetilcolinesterasa (por ejemplo, distigmina, etc.) y similares .

Como inhibidor de la recaptación de noradrenalina, por ejemplo, se puede usar betanidina, tesofensina, trodusquemina, PSN-602 y similares. Como inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina, por ejemplo, se pueden usar duloxetina, venlafaxina y similares.

En una combinación del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, el tiempo de administración del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante no está restringido, y el compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de éste y el fármaco concomitante o una composición farmacéutica de éste se pueden administrar al sujeto de administración en forma simultánea, o se pueden administrar en tiempos diferentes. La dosis del fármaco concomitante se puede determinar de acuerdo con la dosis clínicamente usada y se puede seleccionar de modo apropiado de acuerdo con el sujeto de administración, vía de administración, enfermedad, combinación y similares.

El modo de administración concomitante no está particularmente restringido, y es suficiente que el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se combinen en la administración. Los ejemplos de modo de administración incluyen los siguientes métodos: (1) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen en forma simultánea para dar una preparación única que se administra. (2) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen en forma separada para dar dos clases de preparaciones que se administran en forma simultánea por la misma vía de administración. (3) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen en forma separada para dar dos clases de preparaciones que se administran por la misma vía de administración en tiempos diferentes. (4) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen en forma separada para dar dos clases de preparaciones que se administran en forma simultánea por vías de administración diferentes. (5) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen en forma separada para dar dos clases de preparaciones que se administran por vías de administración diferentes en tiempos diferentes (por ejemplo, el compuesto de la presente invención; el fármaco concomitante se administran en este orden, o en el orden inverso) .

En un medicamento que usa el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante en combinación (en lo sucesivo abreviado como "el agente de combinación de la presente invención"), la relación de mezcla del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se puede determinar de modo apropiado de acuerdo con el sujeto de administración, vía de administración, enfermedad y similares .

Por ejemplo, si bien el contenido del compuesto de la presente invención en el fármaco de combinación de la presente invención varía según la forma de la preparación, generalmente es aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100% en peso, con preferencia aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50% en peso, con más preferencia aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20% en peso, con respecto a la preparación total.

Si bien el contenido del fármaco concomitante en el agente de combinación de la presente invención varía según la forma de la preparación, generalmente es aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100% en peso, con preferencia aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50% en peso, con más preferencia aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20% en peso, con respecto a la preparación total.

Si bien el contenido del aditivo tal como un portador y similares en el agente de combinación de la presente invención varía según la forma de la preparación, generalmente es aproximadamente 1 a aproximadamente 99.99% en peso, con preferencia aproximadamente 10 a aproximadamente 90% en peso, con respecto a la preparación total.

Contenidos similares se pueden emplear cuando el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se formulan de modo independiente .

Si bien la dosis varía de acuerdo con la clase del compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, vía de administración, síntoma, edad de los pacientes y similares, por ejemplo, para la administración oral a un paciente adulto con incontinencia urinaria por estrés, obesidad y/o prolapso de órganos pélvicos, es aproximadamente 0.005 a 50 mg, con preferencia aproximadamente 0.05 a 10 mg, con más preferencia aproximadamente 0.2 a 4 mg/kg peso corporal/día, que se puede administrar en 1 a aproximadamente 3 porciones.

Cuando el agente de combinación de la presente invención es una preparación de liberación sostenida, la dosis varía de acuerdo con la clase y contenido del compuesto de la presente invención, forma de dosis, período de liberación sostenida del fármaco, animal sujeto de la administración (por ejemplo, mamíferos tales como seres humanos, rata, ratón, gato, perro, conejo, ganado vacuno, porcino y similares) y objeto de administración. Para la administración parenteral, por ejemplo, se necesita liberar solo aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg del compuesto de la presente invención en una semana de la preparación administrada.

La dosis del fármaco concomitante se puede ajustar dentro de un intervalo tal que no cause problemas de efectos secundarios. La dosis diaria de fármaco concomitante varía según la gravedad de los síntomas, edad, sexo, peso y sensibilidad del sujeto al que administra, tiempo e intervalo de la administración, propiedades, formulación y clases de la preparación farmacéutica, clases de ingredientes activos, etc., y no está particularmente limitado. En el caso de la administración oral, una dosis diaria en términos de fármacos está usualmente en el orden de aproximadamente 0.001 a 2000 mg, con preferencia aproximadamente 0.01 a 500 mg, y con más preferencia aproximadamente 0.1 a 100 mg, por 1 kg de peso corporal de mamíferos, que se puede administrar una vez por día o en dos a cuatro porciones divididas por día.

Cuando se administra el agente de combinación de la presente invención, el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se pueden administrar en forma simultánea, o administrar en forma escalonada. En el caso de la administración escalonada, el intervalo de tiempo varía de acuerdo con los ingredientes activos que se administran, la formulación y la vía de administración. Por ejemplo, cuando el fármaco concomitante se administra primero, el compuesto de la presente invención se pueden administrar 1 minuto a 3 días, con preferencia 10 minutos a 1 día, con más preferencia 15 minutos a 1 hora, después de la administración del fármaco concomitante. Cuando el compuesto de la presente invención se administra primero, el fármaco concomitante se puede administrar de 1 minuto a 1 día, con preferencia 10 minutos a 6 horas, con más preferencia 15 minutos a 1 hora, después de la administración del compuesto de la presente invención.

El medicamento de la presente invención es de baja toxicidad y se puede usar en forma segura. En particular, los siguientes Ejemplos de compuestos son superiores en cuanto a capacidad absorción por administración oral, y se pueden usar ventajosamente para la preparación oral.

Ej emplos La presente invención se describe adicionalmente en detalle con los Ejemplos de referencia, Ejemplos, Ejemplos de Formulación y Ejemplos Experimentales que no pretenden restringir la invención y se pueden modificar sin apartarse del alcance de la invención.

En los Ejemplos de referencia y los Ejemplos, se realizó cromatografía en columna usando Purif-8 o Purif-a2 fabricada por MORITEX y bajo con un detector UV. El gel de sílice usado para la cromatografía en columna fue Purif-Pack fabricado por MORITEX. La temperatura ambiente generalmente significa una temperatura de aproximadamente 10°C a 30°C.

Las abreviaturas de los Ejemplos y los Ejemplos de referencia significan lo siguiente.

LC: cromatografía líquida MS : espectro de espectrometría de masa ESI: método de electroaspersión m/z : pico de ion molecular NMR: espectro de resonancia magnética nuclear Hz : hercios J: constante de acoplamiento m: multiplete q: cuarteto t : triplete d: doblete dd: doble doblete s: singlete br : ancho dt : doble triplete dq: doble cuarteto td: triple doblete brs : ancho del singlete Ac : grupo acetilo fcBu: grupo ter-butilo Boc : grupo ter-butiloxicarbonilo Et : grupo etilo F: grupo fenilo N: concentración normal CDCI3 : cloroformo deuterado DMF: , -dimetilformamida THF : tetrahidrofurano DMSO: dimetilsulfóxido DMA: N, -dimetilacetamida DME: dimetoxietano TFA: ácido trifluoroacético Boc20 : bicarbonato de di-ter-butilo XFos : diciclohexil (2 ' , 4 ' , 6' - triisopropilbifenil-2-il ) fosfino Pd2 (dba) 3 : tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) 10%Pd/C: 10% paladio/carbón 20%Pd(OH) 2/C: 20% hidróxido de paladio/carbón BINAP: 2 , 2 ' -bis (di-fenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo LC-MS en los Ejemplos y los Ejemplos de referencia se midieron en las siguientes condiciones.

Análisis por LC-MS dispositivo de medición: Sistema Waters LC-MS HPLC: Agilent HP1100 MS: Micromass ZQ Condiciones de HPLC columna: CAPCELL PAK C18UG120, S-3 µ?, 1.5x35 mm (Shiseido Co., Ltd.) solvente: SOLUCION A; 0.05% agua que contiene ácido trifluoroacético, SOLUCION B; 0.05% acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético ciclo de gradiente: 0.00 min (SOLUCION A/SOLUCION B=90/10), 2.00 min (SOLUCION A/SOLUCION B=5/95), 2.75 min (SOLUCION A/SOLUCION B=5/95), 2.76 min (SOLUCION A/SOLUCION B=90/10), 3.60 min (SOLUCION A/SOLUCION B=90/10) volumen de inyección: 2 µL, velocidad de flujo: 0.5 ml/min, método de detección: UV220 nm MS condiciones método de ionización: ESI La purificación por HPLC preparativa en los Ejemplos y Ejemplos de referencia se realizó en las siguientes condiciones. dispositivo: Sistema de purificación de alto rendimiento Gilson Inc. columna: CombiPrep ODS-A S-5 µp?, 50x20 mm (IMC) solvente: SOLUCION A; 0.1% agua que contiene ácido trifluoroacético, SOLUCION B; 0.1% de acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético ciclo de gradiente: 0.00 min (SOLUCION A/SOLUCION B=95/5) , 1.00 min (SOLUCION A/SOLUCION B=95/5), 5.20 min (SOLUCION A/SOLUCION B=5/95), 6.40 min (SOLUCION A/SOLUCION B=5/95) , 6.50 min (SOLUCION A/SOLUCION B=95/5), 6.60 min (SOLUCION A/SOLUCION B=95/5) velocidad de flujo: 25 ml/min, método de detección: UV220 nra La purificación por HPLC preparativa de alta resolución en los siguientes Ejemplos se llevó a cabo en las siguientes condiciones. instrumento: Sistema de purificación de alto rendimiento Gilson columna: Combiprep Hidrosfere C18, 50X20 mm (IMC) solvente: SOLUCION A; agua que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético, SOLUCION B; acetonitrilo que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético ciclo de gradiente: 0.00 min (SOLUCION A/SOLUCION B=98/2) , 1.00 min (SOLUCION A/SOLUCION B=98/2), 5.20 min (SOLUCION A/SOLUCION B=60/40), 5.40 min (SOLUCION A/SOLUCION B=5/95) , 6.40 min (SOLUCION A/SOLUCION B=5/95), 6.50 min (SOLUCION A/SOLUCION B=98/2), 6.60 min (SOLUCION A/SOLUCION B=98/2) velocidad de flujo: 20 ml/min, método de detección: UV 220 nm La difracción de rayos X en polvo de los Ejemplos se llevó a cabo en las siguientes condiciones. dispositivo de medición: Rigaku Corporation, RINT Ultima+ 2100 fuente de radiación: radiación Cu-Kc (??,5418?) voltaje del tubo: 40 kV corriente del tubo: 50 mA velocidad de barrido: 6°/min ángulo de difracción (2?) : 2 - 35° Ejemplo de Referencia 1 2- {bencil [ (3 , 5-dicloro irazin-2-il) raetil] amino}etanol A una solución de 3 , 5-dicloropirazina-2-carbaldehído (1.194 g) , N-benciletanolamina (1.02 g) y ácido acético (2.0 ral) en THF (50 mi) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2.87 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se alcalinizó con carbonato hidrógeno de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, secó en sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente: 5?25% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1.47 g, 70%) en forma de un aceite incoloro .

^-NMR (CDCl3) : d 2.77-2.89 (m, 2H) , 3.42 (brs, 1H) , 3.63 (t, J=4.90 Hz, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 7.17-7.36 (m, 5H) , 8.46 (s, 1H) ESI- S: m/z 312(M+H)+.

Ejemplo de referencia 2 8-bencil-3-cloro-6 ,7,8, 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina A una solución de 2- {bencil [ ( 3 , 5-dicloropirazin-2-il)metil] amino}etanol (3.425 g) en THF (100 mi) se añadió tert-butóxido de potasio (1.48 g) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento en hielo. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente: 5—25% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (2.59 g, 86%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-NMR (CDCl3) : d 3.00-3.17 (m, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 4.25-4.35 (m, 2H) , 7.27-7.39 (m, 5H) , 8.23 (s, 1H) ESI-MS: m/z 276(M+H)+.

Ejemplo de referencia 3 (2S) -l-{bencil [ (3 , 5-dicloropirazin-2-i1 ) meti1] amino}propan-2-ol A una solución de 3 , 5-dicloropirazina-2-carbaldehído (3.0 g) , (2S) -1- (bencilamino) propan-2-ol (3.36 g) y ácido acético (4.9 mi) en THF (50 mi) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (7.18 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se alcalinizó con carbonato hidrógeno de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente: 5—>25% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3.48 g, 63%) en forma de un aceite amarillo pálido.

ESI- S: m/z 326(M+H)+.

Ejemplo de referencia 4 (6S) -8-bencil-3-cloro-6-metil-6, 7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepina A una solución de (2S) -l-{bencil [ (3, 5-dicloropirazin-2-il ) metil] amino}propan-2-ol (3.48 g) en THF (50 mi) se añadió hidruro de sodio (513 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó durante 2 horas bajo enfriamiento en hielo. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente: 5-?20% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1.60 g, 52%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-NMR(CDC13) : d 1.40 (d, J=6.44 Hz, 3H) , 2.86-3.03 (m, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 3.84-3.95 (m, 1H) , 4.04-4.13 (m, 1H) , 4.28-4.52 (m, 1H) , 7.03-7.46 (m, 5H) , 8.21 (s, 1H) ESI-MS: m/z 290(M+H)+.

Ejemplo de referencia 5 8-bencil-3-ciclopropil-6 ,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepina Una suspensión de 8-bencil-3-cloro-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina (493 mg) , ácido ciclopropilborónico (280 mg) , acetato de paladio (20 mg) , triciclopropilfosfino (51 mg) y tert-butóxido de potasio (663 mg) en tolueno (8 mi) se agitó bajo atmósfera de argón con calentamiento a 100°C durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 5?25% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (79.9 mg, 16%) en forma de un aceite incoloro.

ESI-MS: m/z 282(M+H)+.

Ejemplo de referencia 6 8-bencil-3- (ciclopent-l-en-l-il) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepina Una solución de 8-bencil-3-cloro-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina (559 mg) , ácido ciclopent-l-en-l-ilborónico (273 mg) , tetraquis (trifenilfosfino) paladio ( 0) (118 mg) y solución de carbonato de sodio acuoso (2M, 2 mi) en DME (10 mi) se agitó bajo atmósfera de argón con calentamiento a 100°C durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente: 5—»50% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (424 mg, 68%) en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR(CDC13) : d 2.05 (quinteto, 2H) , 2.50-2.69 (m, 2H) , 2.70-2.88 (m, 2H) , 3.00-3.15 (m, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 4.20-4.39 (m, 2H) , 6.61-6.78 (m, 1H) , 7.12-7.47 (m, 5H) , 8.28 (s, 1H) ESI-MS: m/z 308(M+H)+.

Ejemplo de referencia 7 8-bencil-3- ( 1-metiletoxi ) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2, 3-f] [1,4] oxazepina A una solución de isopropanol (83 µ]1?) en tolueno (2 mi) se añadió hidruro de sodio (87 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 15 min. Una solución de 8-bencil-3-cloro-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , ] oxazepina (297 mg) y BINAP (30 mg) en tolueno (2 mi) se añadió a la mezcla de reacción. Después de la sustitución con un gas de argón, se añadió Pd2(dba)3 (20 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmósfera de argón at 100°C durante 1 hora. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente; 5—>50% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (137 mg, 42%) en forma de un aceite incoloro.

^-NMRÍCDCls) : d 1.35 (d, J=6.06 Hz, 6H) , 2.9i_3.ll (m, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 4.19-4.35 (m, 2H) , 5.26 (septete, J=6.18 Hz, 1H) , 7.12-7.45 (m, 5H) , 7.82 (s, 1H) ESI-MS: m/z 300(M+H)+.

Ejemplo de referencia 8 8-bencil-3- [ (IR) -1-ciclopropiletoxi] -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepina A una solución de ( IR) -1-ciclopropiletanol (130 mg) en tolueno (3 mi) se añadió hidruro de sodio (120 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Una mezcla de 8-bencil-3-cloro-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina (415 mg) , BINAP (41 mg) , Pd2 (dba) 3 (28 mg) y tolueno (3 mi) se añadió, y la mezcla se agitó bajo atmósfera de argón at 100°C durante 3 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente; 5—50% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (329 mg, 67%) en forma de aceite amarillo . 1H-NMR(CDC13) : d 0.25-0.35 (m, 1H) , 0.36-0.48 (m, 1H) , 0.48-0.60 (m, 2H) , 1.02-1.20 (m, 1H) , 1.39 (d, J=6.06 Hz, 3H) , 2.9i_3.13 (m, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 4.19-4.30 (m, 2H) , 4.59 (dq, J=8.52, 6.25 Hz, 1H) , 7.09-7.43 (m, 5H) , 7.86 (s, 1H) ESI-MS: m/z 326(M+H)+.

Ejemplo de referencia 9 8-bencil-3- (morfolin-4-il ) -6 ,7,8,9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepina Una suspensión de 8-bencil-3-cloro-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina (322 mg) , morfolina (0.13 mi), Pd2(dba)3 (22 mg) , XFos (45 mg) y tert-butóxido de sodio (282 mg) en tolueno (10 mi) se agitó bajo atmósfera de argón a 100°C durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 16—>100% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (259 mg, 68%) en forma de un aceite incoloro.

^-NMRÍCDCIB) : d 2.97-3.08 (m, 2H) , 3.47-3.58 (m, 4H) , 3.72 (s, 2H) , 3.77-3.87 (m, 4H) , 3.93 (s, 2H) , 4.17-4.32 (m, 2H) , 7.17-7.41 (m, 5H) , 7.74 (s, 1H) ESI-MS: m/z 327(M+H)+.

Ejemplo de referencia 10 8-bencil-3- [ (3R) -3-metilmorfolin-4-il] -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepina Una suspensión de 8-bencil-3-cloro-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina (208 mg) , (3R)-3-metilmorfolina (115 mg) , Pd2(dba)3 (21 mg) , XFos (44 mg) y tert-butóxido de sodio (145 mg) en tolueno (5 mi) se agitó bajo atmósfera de argón con calentamiento a 100°C durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente: 9—>50% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (126 mg, 60%) en forma de un aceite amarillo pálido.

XH-NMR (CDCI3) : d 1.28 (d, J=6.82 Hz , 3H) , 2.97-3.05 (m, 2H) , 3.25 (td, J=12.49, 3.79 Hz , 1H) , 3.60 (td, J=11.74, 3.03 Hz, 1H) , 3.73 (s, 2H) , 3.74-3.86 (m, 3H) , 3.92 (s, 2H) , 4.00 (dd, J=11.36, 3.79 Hz, 1H) , 4.20-4.34 (m, 3H) , 7.27-7.37 (m, 5H) , 7.69 (s, 1H) ESI-NS: m/z 341(M+H)+.

Ejemplo de referencia 11 (6S) -8-bencil-6-metil-3- (morfolin-4-il) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepina Una suspensión de ( 6S ) -8-benci1- 3-cloro-6-metil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4 ] oxazepina (301 rag) , morfolina (0.11 mi), Pd2(dba)3 (19 mg) , XFos (40 mg) y tert -butóxido de sodio (250 mg) en tolueno (5 mi) se agitó bajo atmósfera de argón con calentamiento a 100°C durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente: 9?50% acetato de et ilo/hexano) para dar el compuesto del título (70 mg, 20%) en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR(CDC13) : d 1.37 (d, J=6.06 Hz, 3H) , 2.77-3.00 (m, 2H) , 3.48-3.58 (m, 4H) , 3.71 (s, 2H) , 3.78-3.89 (ra, 5H) , 3.96-4.05 (m, 1H) , 4.27-4.42 (m, 1H) , 7.27-7.36 (m, 5H) , 7.72 (s, 1H) ESI-MS: m/z 341(M+H)+.

Ejemplo de referencia 12 ( 6S ) -8-bencil-6-met i 1-3 - [ ( 3R) -3-met i lmorfol in-4-il] -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f ] [1 , 4 ] oxazepina Una suspensión de (6S) -8-bencil-3-cloro-6-metil-6 , , 8, 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4 ] oxazepina (313 mg) , (3R) -3-metilmorfolina (164 mg) , Pd2 (dba) 3 (30 mg) , XFos (62 mg) y tert -butóxido de sodio (208 mg) en tolueno (5 mi) se agitó bajo atmósfera de argón con calentamiento a 100°C durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente: 9?50% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (233 mg, 61%) en forma de un aceite amarillo pálido.

^- MR (CDC13) : d 1.27 (d, J=6.78 Hz , 3H) , 1.37 (d, J=6.78 Hz, 3H) , 2.78-2.98 (m, 2H) , 3.25 (td, J=12.43, 3.77 Hz, 1H) , 3.59 (td, J=11.68, 3.01 Hz , 1H) , 3.69-3.79 (m, 4H) , 3.83 (d, J=14.69 Hz, 2H) , 3.93-4.04 (m, 2H) , 4.2i_4.40 (m, 2H) , 7.28-7.35 (m, 5H) , 7.66 (s, 1H) ESI-MS: m/z 355(M+H)+.

Ejemplo de referencia 13 8-bencil-N-metil-N- ( 1-metiletil) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 ( 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina Una suspensión de 8-bencil-3-cloro-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina (498 mg) , N-metilpropan-2-amina (0.29 mi), Pd2(dba)3 (50 mg) , XFos (104 mg) y tert-butóxido de sodio (348 mg) en tolueno (5 mi) se agitó bajo atmósfera de argón con calentamiento a 100°C durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente: 9?50% acetato de etilo/hexano) , y posteriormente por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (79 mg, 14%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-NMR (CDCI3) : d 1.18 (d, J=6.78 Hz, 6H) , 2.87 (s, 3H) , 2.95-3.12 (m, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 4.18-4.30 (m, 2H) , 4.76 (quinteto, J=6.78 Hz, 1H) , 7.15-7.42 (m, 5H) , 7.63 (s, 1H) ESI-MS: m/z 313(M+H)+.

Ejemplo de referencia 14 8-bencil-3- [ (3R) -3-etilmorfolin-4-il] -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepina Una suspensión de 8-bencil-3-cloro-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1, 4] oxazepina (308 mg) , (3R)-3-etilmorfolina (193 mg) , Pd2(dba)3 (31 mg) , XFos (64 mg) y tert-butóxido de sodio (216 mg) en tolueno (6 mi) se agitó bajo atmósfera de argón con calentamiento a 100°C durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente: 5—>33% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (132 mg, 33%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-NMR (CDC13) : d 0.93 (t, J=7.54 Hz , 3H) , 1.56-1.77 (m, 1H) , 1.80-2.00 (m, 1H) , 3.01 (dt, J=4.52, 2.26 Hz , 2H) , 3.24 (td, J=12.72, 3.96 Hz , 1H) , 3.5i_3.69 (m, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 3.87-4.02 (m, 6H) , 4.23 (dd, J=4.90, 3.01 Hz , 2H) , 7.21-7.36 (m, 5H) , 7.67 (s, 1H) ESI-MS: m/z 355(M+H)+.

Ejemplo de referencia 15 3-cloro-5- [metil ( 1-metiletil ) amino] irazina-2-carbaldehído (etapa 1) Una mezcla de 2 , 6-dicloropirazina (10 g) , N-metilpropan-2-amina (10.5 mi), carbonato de potasio (13.9 g) y DMA (40 mi) se agitó a 80°C durante 5 horas. Se añadió agua (80 mi), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. Esto se usó sin purificación para la próxima reacción. (etapa 2) Se añadió cloruro de fosforilo (12.3 mi) gota a gota a DMF (40 mi) a 0°C. La mezcla se agitó durante 15 min, y una solución del residuo obtenido en la etapa 1 en DMF (10 mi) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a 80°C durante 5 horas, se añadió agua (100 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10—»30% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (11,9 g, 2 etapas 83%) en forma de polvo amarillo pálido.

'''H-NMR (CDC13 ) : 6 1.27 (d, J=6.59 Hz, 6H) , 3.06 (s, 3H) , 4.96 (brs, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) ESI-MS: m/z 214(M+H)+.

Ejemplo de referencia 16 2- [bencil ( {3-cloro-5- [metil (1-metiletil) amino] pirazin-2-il }metil ) amino] etanol Triacetoxiborohidruro de sodio (12.8 g) se añadió a una solución de 3-cloro-5- [metil ( 1-metiletil ) amino] pirazina-2-carbaldehído (8.6 g) , N-benciletanolamina (7.3 g) y ácido acético (6.9 mi) en acetonitrilo (86 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron acetato de etilo y solución acuosa de carbonato de potasio 2 M (86 mi) , y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente: 10—>30% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (15.1 g, cuantitativa) en forma de un aceite amarillo pálido . 1H-NMR(CDC13) : d 1.19 (d, J=6.59 Hz , 6H) , 2.69-2.79 (m, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 3.52-3.64 (ra, 2H) , 3.66-3.74 (m, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 4.59-4.78 (m, 1H) , 7.14-7.38 (m, 5H) , 7.85 (s, 1H) ESI-MS: m/z 349(M+H)+.

Ejemplo de referencia 17 8-bencil-N-metil-N- (1-metiletil) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina A una solución de tert-butóxido de potasio (5.8 g) en DMF (45 mi) se añadió gota a gota una solución de 2- [bencil ( { 3-cloro-5- [metil (1-metiletil ) amino] irazin-2-il}metil) amino] etanol (15.1 g) en DMF (30 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. Se añadió agua (150 mi), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente: 10% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (11 g, 87%) en forma de un aceite amarillo pálido.

^-NMRÍCDCls) : d 1,17 (d, J=6.59 Hz , 6H) , 2.87 (s, 3H) , 2.99-3.02 (m, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 4.18-4.30 (m, 2H) , 4.70-4.80 (m, 1H) , 7.15-7.42 (m, 5H) , 7.63 (s, 1H) ESI-MS: m/z 313(M+H)+.

Ejemplo de referencia 18 3-cloro-5- [ (3R) -3-metilmorfolin-4-il] pirazina-2- carbaldehído (etapa 1) Una mezcla de 2 , 6-dicloropirazina (40 g) , p- tosilato ( 3R) -3-metilmorfolina (91 g) , carbonato de "potasio (112 g) y DMSO (300 mi) se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. Esto se usó sin purificación para la próxima reacción. (etapa 2) Se añadió gota a gota cloruro de fosforilo (64 mi) a DMF (200 mi) a -10°C a 0°C. La mezcla se agitó durante 10 min, y una solución del residuo obtenido en la etapa 1 en DMF (100 mi) se añadió gota a gota a esta. La mezcla se agitó a 60°C durante la noche, agua (300 mi) se añadió a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por recristalización (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (26.7 g, 2 etapas 41%) en forma de polvo amarillo pálido.

^- MR (CDCl3) : d 1.41 (d, J=6.40 Hz , 3H) , 3.3i_3.52 (m, 1H) , 3.61 (td, J=11.96, 2.83 Hz, 1H) , 3.7i_3.80 (m, 1H) , 3.79-3.90 (m, 1H) , 4.07 (dd, J=11.68, 3.77 Hz , 1H) , 4.15 (d, J=12.06 Hz, 1H) , 4.38-4.55 (m, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) .

Ejemplo de referencia 19 2- [bencil ( {3-cloro-5- [ (3R) -3-metilmorfolin-4- il] pirazin-2-il}metil) amino] etanol Triacetoxiborohidruro de sodio (1.37 g) se añadió a una solución de 3-cloro-5- [ (3R) -3-metilmorfolin-4- il] irazina-2-carbaldehído (1.04 g) , N-benciletanolamina (0.78 g) y ácido acético (0.74 mi) en acetonitrilo (20 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se alcalinizó con carbonato hidrógeno de sodio saturado acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente: 5?40% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1.65 g, cuantitativa) en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR(CDC13) : d 1.27 (d, J=7.2 Hz, 3H) , 2.69-2.81 (m, 2H) , 3.26 (td, J=12.7, 3.8 Hz , 1H) , 3.50-3.66 (m, 3H) , 3.68-3.92 (m, 7H) , 4.01 (dd, J=11.5, 4.0 Hz, 1H) , 4.17-4.27 (m, 1H) , 7.16-7.36 (m, 5H) , 7.90 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 377(M+H)+.

Ejemplo de referencia 20 8-bencil-3- [ (3R) -3-metilmorfolin-4-il] -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepina Se añadió tert-butóxido de potasio (0.59 g) a una solución de 2- [bencil ( {3-cloro-5- [ (3R) -3-metilmorfolin-4-il] irazin-2-il}metil) amino] etanol (1.65 g) en DMF (50 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente: 5?50% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1.32 g, 89%) en forma de sólido amarillo pálido. 1H-NMR (CDC13) : d 1.28 (d, J=6.8 Hz , 3H) , 2.98-3.06 (m, 2H) , 3.25 (td, J=12.5, 4.0 Hz, 1H) , 3.60 (td, J=11.7, 3.0 Hz, 1H) , 3.68-3.86 (m, 5H) , 3.92 (s, 2H) , 4.00 (dd, J=11.3, 3.4 Hz, 1H) , 4.18-4.34 (m, 3H) , 7.16-7.42 (m, 5H) , 7.69 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 341(M+H)+.

Ejemplo de referencia 21 2-cloro-6- (2-metilpiperidin-l-il ) irazina Una mezcla de 2 , 6-dicloropirazina (1.49 g) , 2-metilpiperidina (1.76 mi) , carbonato de potasio (2.07 g) y DMA (10 mi) se agitó a 80°C durante 22 horas. Se añadió agua (10 mi) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 5?20% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1.85 g, 87%) en forma de un aceite amarillo pálido.

^-NMRÍCDCIB) : d 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H) , 1.45-1.58 (m, 1H) , 1.61-1.87 (m, 5H) , 2.98 (td, J=12.9, 3.0 Hz, 1H) , 4.06-4.25 (m, 1H) , 4.5i_4.67 (m, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 213(M+H)+.

Ejemplo de referencia 22 3-cloro-5- ( 2-metilpiperidin-l-il ) pirazina-2-carbaldehído Se añadió gota a gota cloruro de fosforilo (1.62 mi) a DMF (5 mi) a 0°C. La mezcla se agitó durante 15 min, y una solución de 2-cloro-6- (2-metilpiperidin-l-il) pirazina (1.85 g) en DMF (1 mi) se añadió gota a gota a esta. La mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas, se añadió agua (5 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por recristalización (acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (1.18 g, 57%) en forma de polvo incoloro. xH-NMR(CDCl3) : d 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H) , 1.46-1.65 (m, 1H) , 1.65-1.92 (m, 5H) , 3.13 (td, J=13.3, 3.2 Hz, 1H) , 4.40 (d, J=13.2 Hz, 1H) , 4.80 (brs, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 10.13 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 240(M+H)+.

Ejemplo de referencia 23 2- (bencil{ [3-cloro-5- (2-metilpiperidin-l-il) pirazin-2-il] metil } amino) etanol Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1.56 g) a una solución de 3-cloro-5- (2-metilpiperidin-l-il ) pirazina-2-carbaldehído (1.18 g) , N-benciletanolamina (0.83 g) y ácido acético (0.84 mi) en acetonitrilo (8 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó con carbonato hidrógeno de sodio saturado acuoso solución, y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10—>50% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1.63 g, 89%) en forma de un aceite amarillo pálido.

^?-??? (CDC13) : d 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H) , 1.43-1.83 (m, 7H) , 2.71-2.77 (m, 2H) , 2.96 (td, J=13.0, 3.0 Hz , 1H) , 3.60 (t, J=4.9 Hz, 2H) , 3.72 (brs , 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.80 (S, 2H) , 4.49-4.59 (m, 1H) , 7.17-7.35 (m, 5H) , 7.91 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 375(M+H)+.

Ejemplo de referencia 24 8-bencil-3- (2-metilpiperidin-l-il) -6,7,8,9- tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepina A una solución de tert-butóxido de potasio (0.65 g) en DMF (4 mi) se añadió gota a gota una solución de 2- (bencil { [3-cloro-5- (2-metilpiperidin-l-il ) irazin-2- il]metil}amino)etanol (1.63 g) en DMF (4 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió agua (10 mi), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 5?33% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1.27 g, 78%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-NMR(CDC13) : d?,17 (d, J=6,8 Hz , 3H) , 1,43-1,84 (m, 6H) , 2,88-3,03 (m, 3H) , 3,72 (s, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 4,04-4,14 (m, 1H) , 4,18-4,24 (m, 2H) , 4,53-4,65 (m, 1H) , 7,21-7,36 (m, 5H) , 7,71 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 339(M+H)+.

Ejemplo de referencia 25 3-cloro-5- (2-metilpirrolidin-l-il ) pirazina-2-carbaldehído (etapa 1) Una mezcla de 2 , 6-dicloropirazina (1.12 g) , 2-metilpirrolidina (1.14 mi), carbonato de potasio (1.55 g) y DMA (7.5 mi) se agitó a 80°C durante 18 horas. Se añadió agua (10 mi) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. Esto se usó sin purificación para la próxima reacción, (etapa 2) Se añadió gota a gota cloruro de fosforilo (1.39 mi) a DMF (6 mi) a 0°C . La mezcla se agitó durante 15 min, y una solución del residuo obtenido en la etapa 1 en DMF (1 mi) se añadió gota a gota a esta. La mezcla se agitó a 50°C durante 20 horas, se añadió agua (5 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10—33% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1.49 g, 2 etapas 88%) en forma de polvo amarillo pálido. 1H-NMR (CDC13) : d 1.30 (d, J=6.40 Hz , 3H) , 1.83 (brs, 1H) , 2.12 (brs, 4H) , 3.54 (brs, 1H) , 3.72 (brs, 1H) , 7.91 (brs, 1H) , 10.15 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 226(M+H)+.

Ejemplo de referencia 26 2- (bencil { [3-cloro-5- ( 2-metilpirrolidin-l- il)pirazin-2-il] metil } amino) etanol Triacetoxiborohidruro de sodio (2.09 g) se añadió a una solución de 3-cloro-5- (2-metilpirrolidin-l-il)pirazina-2- carbaldehído (1.49 g) , N-benciletanolamina (1.19 g) y ácido acético (1.13 mi) en acetonitrilo (12 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó con carbonato hidrógeno de sodio saturado acuoso solución, y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 20—>50% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1.82 g, 76%) en forma de un aceite amarillo pálido.

^-NMRÍCDCls) : d 1.22 (d, J=6.44 Hz, 3H) , 1.74 (dt, J=5.02, 2.60 Hz, 1H) , 1.95-2.17 (m, 3H) , 2.71-2.77 (m, 2H) , 3.3!-3.44 (m, 1H) , 3.5i_3.63 (m, 3H) , 3.63-3.73 (m, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 4.10-4.20 (m, 1H) , 7.17-7.35 (m, 5H) , 7.72 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 361(M+H)+.

Ejemplo de referencia 27 8-bencil-3- (2-metilpirrolidin-l-il) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f ] [1 , 4 ] oxazepina A una solución de tert-butóxido de potasio (0.68 g) en DMF (5 mi) se añadió gota a gota una solución de 2- (bencil { [3-cloro-5- (2-metilpirrolidin-l-il) pirazin-2-il]metil}amino)etanol (1.82 g) en DMF (5 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. Se añadió agua (10 mi), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10?33% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1.38 g, 85%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-NMR (CDCl3) : d 1.22 (d, J=6.40 Hz , 3H) , 1.73 (dt, J=4.71, 2.54 Hz, 1H) , 1.91-2.17 (m, 3H) , 2.97-3.02 (m, 2H) , 3.32-3.44 (m, 1H) , 3.53-3.62 (m, 1H) , 3.72 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 4.13-4.24 (m, 3H) , 7.21-7.36 (m, 5H) , 7.51 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 325(M+H) + .

Ejemplo de referencia 28 6-cloro-N-metil-N- (1-metilpropil ) irazin-2-amina Una mezcla de 2 , 6-dicloropirazina (1.49 g) , N-metilbutan-2-amina (1.31 mi), carbonato de potasio (2.07 g) y DMA (10 mi) se agitó a 80°C durante 40 horas. Se añadió agua (10 mi) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 5—>20% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1.43 g, 72%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-NMR(CDC13) : d 0.85 (t, J=7.38 Hz , 3H) , 1.17 (d, J=6.82 Hz, 3H) , 1.49-1.66 (m, 2H) , 2.87 (s, 3H) , 4.44-4.58 (m, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) .

ESI-MS :m/z 200 (M) +.

Ejemplo de referencia 29 3-cloro-5- [metil (1-metilpropil) amino] pirazina-2-carbaldehído Cloruro de fosforilo (1.33 mi) se añadió gota a gota a DMF (5 mi) a 0°C. La mezcla se agitó durante 15 min, y una solución de 6-cloro-N-metil-N- ( 1-metilpropil) pirazin-2-amina (1.43 g) en DMF (1 mi) se añadió gota a gota a esta. La mezcla se agitó a 80°C durante 18 horas, se añadió agua (5 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10?50% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1.43 g, 88%) en forma de un aceite amarillo pálido.

"""H-NMR (CDCI3) : d 0.88 (t, J=7.35 Hz, 3H) , 1.15-1.32 (m, 3H) , 1.59-1.70 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 7.26 (s, 1H) , 8.06 (brs, 1H) , 10.14 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 228(M+H)+.

Ejemplo de referencia 30 2- [bencil ( {3-cloro-5- [metil (1-metilpropil) amino] pirazin-2-il }metil) amino] etanol Triacetoxiborohidruro de sodio (2.0 g) se añadió a una solución de 3-cloro-5- [metil (1-metilpropil) amino] pirazina-2-carbaldehído (1.43 g) , N-benciletanolamina (1.14 g) y ácido acético (1.08 mi) en acetonitrilo (10 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó con carbonato hidrógeno de sodio saturado acuoso solución, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 20?80¾ acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (2.07 g, 91%) en forma de un aceite amarillo pálido.

^-NMR (CDC13) : d 0.85 (t, J=7.38 Hz , 3H) , 1.16 (d, J=6.82 Hz, 3H) , 1.48-1.65 (m, 3H) , 2.72-2.77 (m, 2H) , 2.85 (S, 3H) , 3.60 (t, J=4.92 Hz , 2H) , 3.76 (s, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 4.45 (sxt, J=6.97 Hz, 1H) , 7.17-7.35 (m, 5H) , 7.85 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 363(M+H)+.

Ejemplo de referencia 31 8-bencil-N-metil-N- (1-metilpropil) -6, 7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina A una solución de tert-butóxido de potasio (0.77 g) en DMF (5 mi) se añadió gota a gota una solución de 2-[bencil ( {3-cloro-5- [metil (1-metilpropil) amino] pirazin-2-iljmetil) amino] etanol (2.07 g) en DMF (5 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 2.5 horas. Se añadió agua (10 mi), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 20—>80% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1.44 g, 77%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-NMR(CDC13) : d 0.80-0.89 (m, 3H) , 1.14 (d, J=6.44 Hz, 3H) , 1.46-1.62 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 2.97-3.02 (m, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 4.19-4.24 (m, 2H) , 4.45-4.59 (m, 1H) , 7.21-7.36 (m, 5H) , 7.64 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 327(M+H)+.

Ejemplo de referencia 32 6-cloro-N- (ciclopropilmetil) pirazin-2-amina Una mezcla de 2 , 6-dicloropirazina (2.99 g) , 1-ciclopropilmetanamina (2.14 g) , carbonato de potasio (4.14 g) y DMA (20 mi) se agitó a 80°C durante 23 horas. Se añadió agua (15 mi) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. Esto se usó sin purificación para la próxima reacción.

ESI-MS : m/z 184 (M+H) +.

Ejemplo de referencia 33 6-cloro-N- (ciclopropilmetil) -N-metilpirazin-2-amina A una solución de 6-cloro-N- (ciclopropilmetil ) pirazin-2-amina (0.60 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se añadió gota a gota n-butillitio (3.06 mi, 1.6 M hexano solución) at -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 5 min, y yodometano (1.02 mi) se añadió gota a gota a esta. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 min, y se agitó adicionalmente a 0°C durante 1 hora. Se añadió solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (10 mi), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 5?15% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (0.46 g, 70%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-NMR (CDCl3) : 5 0.25-0.32 (m, 2H) , 0.51-0.59 (m, 2H) , 0.93-1.11 (m, 1H) , 3.14 (s, 3H) , 3.43 (d, J=6.78 Hz , 2H) , 7.75 (S, 1H) , 7.88 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 198(M+H)+.

Ejemplo de referencia 34 3-cloro-5- [ (ciclopropilmetil) (metil) amino] pirazina-2-carbaldehido Cloruro de fosforilo (0.43 mi) se añadió gota a gota a DMF (1 mi) a 0°C. La mezcla se agitó durante 15 min, y una solución de 6-cloro-N- (ciclopropilmetil) -N-metilpirazin-2-amina (0.46 g) en DMF (1 mi) se añadió gota a gota a esta. La mezcla se agitó a 50°C durante 16 horas, se añadió agua (5 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 5—>20% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (0.37 g, 71%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-NMR(CDC13) : d 0.34 (q, J=4.92 Hz , 2H) , 0.55-0.68 (m, 2H) , 1.01-1.16 (m, 1H) , 1.57 (d, J=4.54 Hz, 1H) , 3.29 (s, 3H) , 3.55 (d, J=6.82 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 226(M+H)+.

Ejemplo de referencia 35 2- [bencil ( {3-cloro-5- [ (ciclopropilmetil) (metil) amino] pirazin-2-il Jmetil ) amino] etanol Triacetoxiborohidruro de sodio (0.51 g) se añadió a una solución de 3-cloro-5- [ (ciclopropilmetil) (metil) amino] pirazina-2-carbaldehído (0.37 g) , N-benciletanolamina (0.29 g) y ácido acético (0.28 mi) en acetonitrilo (5 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó con carbonato hidrógeno de sodio saturado acuoso solución, y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 20—H0% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (0.5 g, 86%) en forma de un aceite amarillo pálido.

^-NMRÍCDCIB) : d 0.27 (q, J=4.92 Hz, 2H) , 0.49-0.59 (m, 2H) , 0.96-1.12 (m, 1H) , 2.71-2.79 (m, 2H) , 3.12 (s, 3H) , 3.40 (d, J=6.82 HZ, 2H) , 3.59 (t, J=4.92 Hz , 2H) , 3.65-3.73 (m, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 7.17-7.37 (m, 5H) , 7.88 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 361(M+H)+.

Ejemplo de referencia 36 8-bencil-N- (ciclopropilmetil) -N-metil-G ,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina A una solución de 2- [bencil ( { 3-cloro-5-[(ciclopropilmetil) (metil ) amino] pirazin-2-il jmetil) amino] etanol (0.50 g) en DMF (3 mi) se añadió tert-butóxido de potasio (0.19 g) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. Se añadió agua (10 mi), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10?40% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (0.36 g, 79%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-NMR (CDCI3) : d 0.26 (q, J=4.90 Hz, 2H) , 0.44-0.60 (m, 2H) , 0.95-1.13 (m, 1H) , 2.96-3.03 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 3.40 (s, 1H) , 3.42 (s, 1H) , 3.72 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 4.19-4.24 (m, 2H) , 7.27-7.35 (m, 5H) , 7.67 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 325(M+H)+.

Ejemplo de referencia 37 6-cloro-N-ciclobutilpirazin-2-amina Una solución de 2 , 6-dicloropirazina (4.47 g) , ciclobutanamina (3.8 mi) y carbonato de potasio (6,20 g) en DMA (30 mi) se agitó a 80°C durante 14 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 5—>15% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (4.42 g, 80%) .

''"H-NMR (CDCl3) : d 1.70-1.99 (m, 4H) , 2.39-2.53 (m, 2H) , 4.16-4.31 ' (m, 1H) , 4.91 (brs, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.79 (S, 1H) .

ESI-MS: m/z 184(M+H)+.

Ejemplo de referencia 38 6-cloro-N-ciclobutil-N-metilpirazin-2-amina A una solución de 6-cloro-N-ciclobutilpirazin-2-amina (535 mg) en THF (30 mi) se añadió gota a gota n-butillitio (1.6 M hexano solución, 2.4 mi) bajo una corriente de argón a -78°C, y la mezcla se agitó durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de yoduro de metilo (542 µ?.) en THF (1 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 5?33% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (492 mg, 85%) . 1H-NMR (CDC13) : d 1.67-1.82 (m, 2H) , 2.10-2.35 (m, 4H) , 3.04 (s, 3H) , 4.58-4.73 (m, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 198(M+H)+.

Ejemplo de referencia 39 3-cloro-5- [ciclobutil (metil) amino] irazina-2-carbaldehído Cloruro de fosforilo (4.3 mi) se añadió gota a gota a DMF (20 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 20 min. A la mezcla de reacción se añadió una solución de 6-cloro-N-ciclobutil-N-metilpirazin-2-amina (4.61 g) en DMF (5 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 15 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 2 horas y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10—>50% acetato de etilo/hexano) y se recristalizó en hexano-éter diisopropílico para dar el compuesto del título (3.46 g, 66%) . 1H-NMR(CDC13) : d 1.73-1.90 (m, 2H) , 2.16-2.42 (m, 4H) , 3.19 (s, 3H) , 4.79 (brs, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 226(M+H)+.

Ejemplo de referencia 40 2- [bencil ( { 3-cloro-5-[ciclobutil (metil) amino] pirazin-2-il }metil ) amino] etanol Triacetoxiborohidruro de sodio (0.71 g) se añadió a una solución de 3-cloro-5- [ciclobutil (metil) amino] irazina-2-carbaldehído (0.50 g) , N-benciletanolamina (0.40 g) y ácido acético (0.38 mi) en acetonitrilo (8 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó con carbonato hidrógeno de sodio saturado acuoso solución, y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10—>60% acetato de etilo/hexano ) para dar el compuesto del título (0.74 g, 92%) en forma de un aceite amarillo pálido.

^-NMRÍCDCls) : d 1.66-1.81 (m, 2H) , 2.09-2.34 (m, 4H) , 2.70-2.77 (ra, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 3.59 (t, J=5.09 Hz, 2H) , 3.68 (brs, 1H) , 3.74 (s, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 4.55-4.71 (m, 1H) , 7.17-7.35 (m, 5H) , 7.83 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 361(M+H)+.

Ejemplo de referencia 41 8-bencil-N-ciclobutil-N-metil-6 ,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina A una solución de 2- [bencil ( { 3-cloro-5-[ciclobutil (metil ) amino] irazin-2-il }metil ) amino] etanol (0.74 g) en DMF (4 mi) se añadió tert-butóxido de potasio (0.28 g) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió agua (10 mi), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10—>40% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (0.48 g, 71%) en forma de un aceite amarillo pálido.

ESI-MS: m/z 325(M+H)+.

Ejemplo de referencia 42 N-bencil-6-cloro-N- (1-metiletil) irazin-2-amina Una mezcla de 2 , 6-dicloropirazina (7.45 g) , N-bencilpropan-2-amina (12.5 mi), carbonato de potasio (10.4 g) y DMA (50 mi) se agitó a 80°C durante 15 horas. Se añadió agua (100 mi), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 2—>10% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1.55 g, 12%) en forma de un aceite amarillo pálido.

^-NMRÍCDCla) : d 1.23 (d, J=6.78 Hz , 6H) , 4.58 (s, 2H) , 4.96 (quin, J=6.78 Hz, 1H) , 7.18-7.36 (m, 5H) , 7.64 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 262(M+H)+.

Ejemplo de referencia 43 5- [bencil ( 1-metiletil ) amino] -3-cloropirazina-2-carbaldehído Cloruro de fosforilo (5.6 mi) se añadió gota a gota a DMF (12 mi) a 0°C. La mezcla se agitó durante 15 min, y una solución de N-bencil-6-cloro-N- ( 1-metiletil) pirazin-2-amina (3.40 g) en DMF (3 mi) se añadió gota a gota a esta. La mezcla se agitó a 100°C durante 13 horas, agua (50 mi) se añadió a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 5—>20% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (2.42 g, 70%) en forma de un aceite amarillo pálido.

^- MRÍCDCls) : d?,29 (d, J=6,78 Hz, 6H) , 4,73 (s, 2H) , 4,94-5,26 (m, 1H) , 7,16-7,38 (m, 5H) , 7,85 (brs, 1H) , 10, 12 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 290(M+H)+.

Ejemplo de referencia 44 2- [bencil ( {5- [bencil (1-metiletil) amino] -3-cloropirazin-2-il }metil) amino] etanol Triacetoxiborohidruro de sodio (2.65 g) se añadió a una solución de 5- [bencil ( 1-metiletil ) amino] -3-cloropirazina-2-carbaldehído (2.42 g) , N-benciletanolamina (1.42 g) y ácido acético (1.43 mi) en acetonitrilo (14 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó con carbonato hidrógeno de sodio saturado acuoso solución, y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 20—>50¾ acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3.32 g, 94%) en forma de un aceite amarillo pálido.

^-NMR (CDC13) : d 1.17-1.24 (m, 6H) , 2.69-2.77 (m, 2H) , 3.59 (t, J=5.27 Hz, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 4.80-4.99 (m, 1H) , 7.14-7.39 (m, 10H) , 7.63 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 425(M+H)+.

Ejemplo de referencia 45 , 8-bencil-N- ( 1-metiletil ) -6, 7, 8, 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina A una solución de 2- [bencil ( {5- [bencil (1-metiletil) amino] -3-cloropirazin-2-il }metil ) mino] etanol (3.32 g) en DMF (12 mi) se añadió tert-butóxido de potasio (1.05 g) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió agua (10 mi) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10—30% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (2.55 g, 84%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-NMR(CDC13) : d 1.20 (d, J=6.78 Hz , 6H) , 2.96-3.01 (m, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 4.20-4.25 (m, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 5.02 (dt, J=13.28, 6.73 Hz, 1H) , 7.19-7.35 (m, 10H) , 7.41 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 389(M+H)+.

Ejemplo de referencia 46 N-bencil-N- (1-metiletil) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina A una solución de N, 8-bencil-N- ( 1-metiletil ) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepin-3-amina (2.55 g) en metanol (20 mi) se añadió 20% de Pd(0H)2/C (260 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 2 horas. 20% de Pd(OH)2/C (500 mg) se añadió adicionalmente , y la mezcla se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (1.95 g, cuantitativa) en forma de un aceite incoloro.

ESI-MS: m/z 299(M+H)+ Ejemplo de referencia 47 3- [ (1-metiletil) amino] -6, 7-dihidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepina-8 (9H) -carboxilato de ter-butilo Boc20 (1.56 g) se añadió a una solución de N-bencil-N- (1-metiletil) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1 , 4] oxazepin-3-amina (1.15 g) y trietilamina (1.10 mi) en acetato de etilo (15 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas . La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con tetrahidrofurano . La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por recristalización (acetato de etilo-hexano) para dar un polvo incoloro. A una solución de este en metanol (20 mi) se añadió 20% de Pd(OH)2/C (400 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 3 horas. Se añadió adicionalmente 20% de Pd(OH)2/C (400 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (1.24 g, 79%) en forma de un aceite amarillo pálido.

^-NMRÍCDCls) : d 1.23 (d, J=6.40 Hz 6H) , 1.43 (s, 9H) , 3.79-3.88 (m, 2H) , 3.9i_4.03 (m, 1H) , 4.26-4.32 (m, 2H) , 4.39 (d, J=7.91 Hz, 1H) , 4.60 (brs, 2H) , 7.49 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 309(M+H)+.

Ejemplo de referencia 48 3- [ (D3) metil- ( 1-metiletil ) amino] -6,7-dihidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4 ] oxazepina-8 ( 9H) -carboxilato de ter-butilo A una solución de 3- [ (1-metiletil) amino] -6 , 7-dihidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina-8 ( 9H) -carboxilato de ter-butilo (150 mg) en tetrahidrofurano (3 mi) se añadió gota a gota n-butillitio (0.37 mi, solución de 1.6 M hexano) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min y yoduro de metilo-D3 (90 L) se añadió gota a gota a esta. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas, y también a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (5 mi) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 20?25% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (66 mg, 42%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-NMR (CDCl3) : d 1.17 (d, J=6.78 Hz , 6H) , 1.43 (s, 9H) , 3.79-3.86 (m, 2H) , 4.28-4.34 (ra, 2H) , 4.56-4.80 (m, 3H) , 7.62 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 326(M+H)+.

Ejemplo de referencia 49 3- [etil ( 1-metiletil ) amino] -6 , 7-dihidropirazino [2,3-f] [1 , 4] oxazepina-8 ( 9H) -carboxilato de ter-butilo A una solución de 3- [( 1-metiletil ) amino] -6 , 7-dihidropirazino [2 , 3- ] [1 , 4] oxazepina-8 (9H) -carboxilato de ter-butilo (137 mg) en tetrahidrofurano (3 mi) se añadió gota a gota hexametil disilazida de potasio (1.06 mi, 0.5 M tolueno solución) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min, y yodoetano (105 µ?) se añadió gota a gota a esta. La mezcla se agitó a 0°C durante 1.5 horas, y adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (5 mi) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10—»40% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (10 mg, 7%) en forma de un aceite amarillo pálido.

"""H-NMR (CDCl3) : d 1.12-1.28 (m, 9H) , 1.43 (s, 9H) , 3.37 (q, J=7.16 Hz , 2H) , 3.83 (d, J=4.52 Hz , 2H) , 4.26-4.36 (m, 2H) , 4.61 (brs, 2H) , 4.74 (dt, J=13.56, 6.78 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 337(M+H)+.

Ejemplo de referencia 50 3-cloro-5- [metil (propil) amino] pirazina-2-carbaldehído Una solución de 2 , 6-dicloropirazina (4.47 g) , N-metilpropan-l-amina (4.6 mi) y carbonato de potasio (6.20 g) en DMA (30 mi) se agitó a 80°C durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar producto bruto. Cloruro de fosforilo (5.5 mi) se añadió gota a gota a DMF (30 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 30 min. A esta mezcla de reacción se añadió una solución del producto bruto obtenido en DMF (10 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 14 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 1 hora y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recristalizó en éter diisopropílico para dar el compuesto del título (4.76 g, 74%) .

^-NMRÍCDCIB) : d 0.98 (t, J=7.3 Hz , 3H) , 1.63-1.79 (m, 2H) , 3.23 (s, 3H) , 3.5!-3.69 (m, 2H) , 8.04 (s, 1H) , 10.14 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 214(M+H)+.

Ejemplo de referencia 51 2- [bencil ( { 3-cloro-5- [metil (propil ) amino] pirazin-2-iljmetil) amino] etanol Triacetoxiborohidruro de sodio (0.74 g) se añadió a una solución de 3-cloro-5- [metil (propil ) amino] pirazina-2-carbaldehído (0.50 g) , N-benciletanolamina (0.42 g) y ácido acético (0.40 mi) en acetonitrilo (8 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó con carbonato hidrógeno de sodio saturado acuoso solución, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10—40% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (0.75 g, 91%) en forma de un aceite amarillo pálido.

^-NMRfCDCls) : d 0.94 (t, J=7.54 Hz, 3H), 1.63 (d, J=7.54 Hz, 2H) , 2.71-2.77 (m, 2H), 3.07 (s, 3H) , 3.40-3.49 (m, 2H), 3.56-3.64 (m, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 7.15-7.36 (ra, 5H) , 7.83 (s, 1H) .

ESI-MS: m/ z 349(M+H)+.

Ejemplo de referencia 52 8-bencil-N-met il-N-propil-6 ,7,8,9-tetrahidropiraz ino [2,3-f] [1,4] oxaze in-3 -amina A una solución de 2 - [benci 1 ( { 3 -cloro-5- [met il (propi 1 ) amino] pirazin-2-il jmetil) amino] etanol (0.75 g) en DMF (4 mi) se añadió tert -butóxido de potasio (0.29 g) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 6 horas. Se añadió agua (10 mi) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10—>50% acetato de et i lo/hexano ) para dar el compuesto del título (50 mg, 8%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-NMR ( CDCl3 ) : d 0.93 (t, J=7.38 Hz, 3H) , 1.61-1.70 (m, 2H) , 2.97-3.03 (m, 2H), 3.03-3.09 (m, 3H) , 3.4!_3.50 (m, 2H) , 3.72 (s, 2H), 3.90 (s, 2H) , 4.19-4.25 (m, 2H) , 7.20-7.38 (m, 5H) , 7.62 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 313 (M+H)+.

Ejemplo de referencia 53 8-bencil-6 ,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1 , 4] oxazepin-3-amina A una solución de 8-bencil-3-cloro-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1, 4] oxazepina (213 mg) en THF (5 mi) se añadieron 2- (diciclohexilfosfino) bifenil (19 mg) , Pd2(dba)3 (21 mg) y hexametil disilazida de litio (1 M THF solución, 1.16 mi) bajo una corriente de argón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60°C a 70°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, 1 N ácido clorhídrico (10 mi) se añadió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La fase acuosa se alcalinizó con carbonato hidrógeno de sodio saturado acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente: 20—100% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (97 mg, 49%) en forma de sólido amarillo pálido. 1H-NMR(CDC13) : d 2.93-3.08 (m, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 4.15-4.29 (m, 2H) , 4.43 (brs, 2H) , 7.00-7.45 (m, 5H) , 7.64 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 257(M+H)+.

Ejemplo de referencia 54 8-bencil-3- (2 , 5-dimetil-lH-pirrol-l-il ) -6 ,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepina Una mezcla de 8-bencil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepin-3-amina (100 mg) , 2,5-hexanediona (50 µ??) , ácido acético (164 µ?>) y tolueno (3 mi) se agitó a 80°C durante 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo a temperatura ambiente, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10—>100% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (60 mg, 46%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-NMR (CDC13) : d 2.17 (s, 6H) , 3.05-3.13 (m, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 4.08 (s, 2H) , 4.29-4.36 (m, 2H) , 5.91 (s, 2H) , 7.28-7.38 (m, 5H) , 8.19 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 335(M+H)+.

Ejemplo de referencia 55 8-bencil-3- ( 2-metil-lH-imidazol-l-il ) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepina Una solución de 8-bencil-3-cloro-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4 ] oxazepina (100 mg) , 2-metil-lH-imidazole (42 mg) , yoduro de cobre (14 mg) y carbonato de cesio (236 mg) en DMF (2 mi) se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se añadió agua (10 mi) al filtrado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 50?100% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (18 mg, 15%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-NMR (CDCl3) : d 2.63 (s, 3H) , 3.07-3.16 (m, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 4.07 (s, 2H) , 4.30-4.43 (m, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 7.28-7.40 (m, 6H) , 8.32 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 322(M+H)+.

Ejemplo de referencia 56 8-bencil-2-cloro-N-metil-N- ( 1-metiletil ) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina Una mezcla de 8-bencil-N-metil-N- (1-metiletil) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1, 4] oxazepin-3-amina (500 mg) , N-clorosuccinimida (257 mg) y acetonitrilo (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a 50°C durante 24 horas. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 0—>40% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (437 mg, 79%) en forma de aceite amarillo .

^-NMRÍCDCIB) : d 1.20 (d, J=6.78 Hz , 6H) , 2.85 (s, 3H) , 2.93-3.05 (m, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 4.18-4.27 (m, 2H) , 4.38 (quin, J=6.59 Hz, 1H) , 7.27-7.36 (m, 5H) .

ESI-MS: m/z 347(M+H)+.

Ejemplo de referencia 57 8-bencil-2-bromo-N-metil-N- ( 1-metiletil ) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4 ] oxazepin-3-amina Una mezcla de 8-bencil-N-metil-N- (1-metiletil) -6, 7, 8, 9-tetrahidropirazino [2, 3-f] [1 , 4] oxazepin-3-amina (500 mg) , N-bromosuccinimida (342 mg) y acetonitrilo (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a 50°C durante 24 horas. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 0—>40% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (122 mg, 20%) en forma de un aceite incoloro.

^-NMRÍCDCls) : d 1.13-1.24 (m, 6H) , 2.83 (s, 3H) , 2.93-3.06 (m, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 4.19-4.28 (m, 2H) , 4.28-4.44 (m, 1H) , 7.26-7.38 (m, 5H) .

ESI-MS: m/z 391 (M+H) + Ejemplo de referencia 3- [metil (1-metiletil ) amino] -6,7-dihidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepina-8 ( 9H) -carboxilato de ter-butilo Una mezcla de 8-bencil-N-metil-N- ( 1-metilet 6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepin-3-amina (2.0 g) , 20% de Pd(0H)2/C (200 mg) y metanol (20 mi) se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 2 horas. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Boc20 (2.1 g) , solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (10 mi) y THF (20 mi) se añadieron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 3—>40% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (2.2 g, cuantitativa) en forma de un aceite incoloro.

^^H-NMR (CDC13) : d 1.17 (d, J=6.78 Hz, 6H) , 1.43 (s, 9H) , 2.87 (s, 3H) , 3.79-3.92 (m, 2H) , 4.26-4.38 (m, 2H) , 4.57-4.81 (m, 3H) , 7.62 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 323 (M+H) +.

Ejemplo de referencia 59 2-bromo-3- [metil ( 1-metiletil ) amino] -6,7-dihidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4 ] oxazepina-8 ( 9H) -carboxilato de ter-butilo Una mezcla de 3- [metil ( 1-metiletil ) amino] -6 , 7-dihidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4 ] oxazepina-8 ( 9H) - carboxilato de ter-butilo (1.0 g) , N-bromosuccinimida (608 mg) y acetonitrilo (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 3—>30% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (915 mg, 74%) en forma de un aceite incoloro . 1H-NMR(CDC13) : d 1.20 (d, J=6.78 Hz, 6H) , 1.43 (s, 9H) , 2.82 (s, 3H) , 3.77-3.92 (m, 2H) , 4.25-4.41 (m, 3H) , 4.60 (brs, 2H) .

ESI-MS: m/z 401(M+H)+.

Ejemplo de referencia 60 2-metil-3- [metil (1-metiletil ) amino] -6,7-dihidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina-8 ( 9H) - carboxilato de ter-butilo Una mezcla de 2-bromo-3- [metil (1-metiletil) amino] -6 , 7-dihidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4 ] oxazepina-8 ( 9?) - carboxilato de ter-butilo (200 mg) , ácido metilborónico (119 mg) , tetraquis (trifenilfosfino) paladio ( 0) (58 mg) , trifosfato de potasio (423 mg) y DME (3 mi) se agitó bajo atmósfera de argón at 90°C durante 16 horas. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 3—>40% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (109 mg, 65%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-NMR (CDC13) : d 1.16 (d, J=6.82 Hz, 6H) , 1.42 (s, 9H) , 2.43 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H) , 3.79-3.95 (m, 3H) , 4.25-4.38 (m, 2H) , 4.63 (brs, 2H) .

ESI-MS: m/z 337(M+H)+.

Ejemplo de referencia 61 8-bencil-3- [ ( 1-metiletil ) sulfanil] -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepina Una suspensión de 8-bencil-3-cloro-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina (300 mg) , isopropiltiol (0.121 mi) y carbonato de potasio (451 mg) en DMF (5 mi) se agitó con calentamiento a 100°C durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente: 3?40% acetato de etilo/hexano) , y posteriormente por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (111 mg, 32%) en forma de aceite amarillo. 1H-NMR(CDC13) : d 1.40 (d, J=6.8 Hz , 6H) , 2.98-3.12 (m, 2H) , 3.7 (s, 2H) , 3.93-4.03 (m, 1H) , 3.97 (s, 2H) , 4.2i_ 4.32 (m, 2H) , 7.28-7.43 (m, 5H) , 8.07 (s, 1H) .

ESI-MS:m/z 316(M+H)+.

Ejemplo de referencia 62 (2R) -1- [bencil ( {3-cloro-5- [metil (1-metiletil ) amino] pirazin-2-i1 }metil ) amino] -3-metoxipropan-2-ol A una solución de 3-cloro-5- [metil ( 1-metiletil ) amino] irazina-2-carbaldehído (321 mg) , (2R)-1- (bencilamino) -3-metoxipropan-2-ol (351 mg) y ácido acético (258 µ]1?) en acetonitrilo (5 mi) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (477 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota solución saturada de carbonato hidrógeno de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10—>50% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (370 mg, 70%) . 1H-NMR (CDCI3) : d 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6H) , 2.54-2.72 (m, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 3.28-3.40 (m, 5H) , 3.60-3.98 (m, 5H) , 4.33 (brs, 1H) , 4.6i-4.76 (m, 1H) , 7.15-7.36 (m, 5H) , 7.84 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 393(M+H)+.

Ejemplo de referencia 63 (6R) -8-bencil-6- (metoximetil ) -N-metil-N- (1-metiletil) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2, 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina A una solución de (2R) -1- [bencil ( { 3-cloro-5- [met il (1-metiletil ) amino] irazin-2-il }metil ) amino] -3-metoxipropan-2-ol (363 mg) en DMF (5 mi) se añadió tert-butóxido de potasio (124 mg) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10—>50% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (270 mg, 82%) .

ESI-MS: m/z 357(M+H)+.

^- MRÍCDCls) : d 1.17 (dd, J=7.9, 6.8 Hz , 6H) , 2.87 (3H, s) , 2.88-3.10 (2H, ra), 3.38 (3H, s) , 3.46-3.55 (1H, m) , 3.6?_3.87 (4H, m) , 3.9i_4.01 (1H, ra), 4.27-4.37 (1H, m, J=9.3, 5.4, 5.4, 2.1 Hz) , 4.69-4.84 (1H, ra), 7.21-7.36 (5H, m) , 7.61 (1H, s) .

Ejemplo de referencia 64 (2R) -1- [bencil ( {3-cloro-5- [metil (1-metilpropil) amino] irazin-2-il }metil ) amino] -3-metoxipropan-2-ol A una solución de 3-cloro-5- [metil ( 1-metilpropil ) amino] irazina-2-carbaldehído (342 mg) , ( 2R) -1- (bencilaraino) -3-metoxipropan-2-ol (351 mg) y ácido acético (258 µ? en acetonitrilo (5 mi) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (477 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota la solución saturada de carbonato hidrógeno de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10—>50% acetato de et i lo/hexano ) para dar el compuesto del título (389 mg, 64%) .

'''H-NMR (CDCl3) : d 0.85 (t, J=7.3 Hz , 3H) , 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H) , 1.48-1.69 (m, 3H) , 2.54-2.72 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 3.29-3.40 (m, 5?) , 3.6?_3.79 (m, 2?) , 3.83-3.97 (m, 3?) , 4.35-4.52 (m, 1?) , 7.16-7.36 (ra, 5?) , 7.85 (s, 1?) .

ESI-MS: m/z 407(M+H)+.

Ejemplo de referencia 65 (6R) -8-bencil-6- (metoximetil ) -N-metil-N- (1-metilpropil) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2, 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina A una solución de (2R) -1- [bencil ( {3-cloro-5- [met il ( 1-metilpropil ) amino] pirazin-2 -i 1 }metil ) amino] -3-metoxipropan-2-ol (385 mg) en DMF (10 mi) se añadió tert-butóxido de potasio (126 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 20—>50% acetato de et ilo/hexano) para dar el compuesto del título (300 mg, 86%) .

""^H-NMR (CDCl3) : d 0.78-0.91 (m, 3H) , 1.08-1.19 (m, 3H) , 1.47-1.59 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 2.87-2.98 (m, 1H) , 3.00-3.09 (m, 1H) , 3.38 (s, 3H) , 3.46-3.55 (m, 1H) , 3.61-3.87 (m, 4H) , 3.90-4.00 (m, 1H) , 4.26-4.38 (m, 1H) , 4.44-4.59 (m, 1H) , 7.20-7.36 (m, 5H) , 7.62 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 371( +H)+.

Ejemplo de referencia 66 (2R) -1- [bencil ({3-cloro-5-[raet il (propil ) amino] irazin-2-il}metil) amino] - 3-metoxipropan-2-ol A una solución de 3-cloro-5- [metil (propil ) amino] i ra z ina- 2 -carbal dehído (427 mg) , (2R) -1- (bencilamino) - 3 -metoxipropan-2 -ol (469 mg) y ácido acético (343 ? en acetonitrilo (10 mi) se añadió t riacetoxiborohidruro de sodio ( 636 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota a solución saturada de carbonato hidrógeno de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 5—>50% acetato de et i lo/hexano ) para dar el compuesto del título (579 mg, 74%) .

^-NMR ( CDC13) : d 0.93 (t, J=7.3 Hz , 3H) , 1.53-1.71 (m, 3H), 2.54-2.72 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.28-3.38 (m, 5H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.60-3.79 (m, 2H) , 3.82-3.96 (m, 3H), 7.17-7.35 (m, 5H), 7.83 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 393(M+H)+.

Ejemplo de referencia 67 (6R) -8-bencil-6- (metoximetil) -N-met il-N-propil-6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepin-3-amina A una solución de ( 2R) -1- [bencil ( { 3-cloro-5-[metil (propil) amino] pirazin-2-il }metil) amino] -3-metoxipropan-2-ol (574 mg) en DMF (15 mi) se añadió tert-butóxido de potasio (197 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10—>33% acetato de et ilo/hexano) para dar el compuesto del título (468 mg, 90%) . 1H-NMR(CDC13) : d 0.92 (t, J=7.3 Hz , 3H) , 1.55-1.70 (m, 2H) , 2.87-2.97 (m, 1H) , 3.00-3.09 (m, 4H) , 3.38 (s, 3H) , 3.40-3.55 (m, 3H) , 3.6i_3.87 (m, 4H) , 3.91-4.00 (m, 1H) , 4.26-4.36 (m, 1H) , 7.21-7.36 (m, 5H) , 7.60 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 357(M+H)+.

Ejemplo de referencia 68 2-cloro-6- [2- (metoximetil ) pirrolidin-l-il] pirazina Una solución de 2 , 6-dicloropirazina (1.18 g) , 2- (metoximetil) pirrolidina (1.0 g) y carbonato de potasio (1.64 g) en DMA (15 mi) se agitó a 80°C durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 5—>15% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1.45 g, 80%) .

""¦H-NMR (CDCl3) : d 1.93-2.19 (m, 4H) , 3.33-3.45 (m, 5H) , 3.48-3.61 (m, 2H) , 4.19-4.29 (m, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 228(M+H)+.

Ejemplo de referencia 69 3-cloro-5- [2- (metoximetil ) pirrolidin-l-il] pirazina-2-carbaldehído Se añadió gota a gota cloruro de fosforilo (1,2 mi) a DMF (10 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 20 min. A la mezcla de reacción se añadió una solución de 2-cloro-6- [2- (metoximetil ) irrolidin-l-il] pirazina (1.45 g) en DMF (3 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 2 horas, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 5—>50% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1.04 g, 64%). ^- MRÍCDCls) : d 1.94-2.33 (m, 4H) , 3.35 (s, 3H) , 3.38-3.82 (m, 4H) , 4.23-4.60 (m, 1H) , 8.02 (brs, 1H) , 10.15 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 256(M+H)+.

Ejemplo de referencia 70 (2R) -1- [bencil ( {3-cloro-5- [2-(metoxiraetil) pirrolidin-l-il] pirazin-2-il }metil ) amino] -3-metoxipropan-2-ol A una solución de 3-cloro-5- [2-(metoxiraet il ) pirrolidin-l-il] pirazina-2-carbaldehído (511 mg) , ( 2R) -1- (bencilamino) -3-metoxipropan-2-ol (469 mg) y ácido acético (343 \IL¡) en acetonitrilo (10 mi) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (636 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota a solución saturada de carbonato hidrógeno de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10?50% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (583 mg, 67%) . 1H-NMR(CDC13) : d 1.91-2.17 (m, 4H) , 2.54-2.72 (m, 2H) , 3.27-3.43 (ra, 10H) , 3.46-3.79 (m, 4H) , 3.82-3.96 (m, 3H) , 4.13-4.34 (m, 2H) , 7.16-7.36 (m, 5H) , 7.80 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 435(M+H)+.

Ejemplo de referencia 71 (6R) -8-bencil-6- (metoximetil) -3- [2-(metoximetil) pirrolidin-l-il] -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1 , 4] oxazepina A una solución de (2R) -1- [bencil ( {3-cloro-5- [2-(metoximetil) irrolidin-l-il] pirazin-2-il }metil) amino] -3-metoxipropan-2-ol (578 mg) en DMF (10 mi) se añadió tert-butóxido de potasio (179 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10?50% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (467 mg, 88%) . 1H-NMR(CDC13) : d 1.93-2.14 (m, 4H) , 2.88-3.10 (m, 2H) , 3.28-3.43 (m, 8H) , 3.47-4.01 (m, 8H) , 4.16-4.35 (m, 2H) , 7.21-7.35 (m, 5H) , 7.58 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 399(M+H)+.

Ejemplo de referencia 72 (2R) -1- [bencil ( {3-cloro-5- [ciclobutil (metil) amino] pirazin-2-il }metil) amino] -3-metoxipropan-2-ol A una solución de 3-cloro-5- [ciclobutil (metil) amino] pirazina-2-carbaldehído (451 mg) , (2R) -1- (bencilamino) -3-metoxipropan-2-ol (469 mg) y ácido acético (343 Ll¡) en acetonitrilo (10 mi) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (636 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota a solución saturada de carbonato hidrógeno de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10?50% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (674 mg, 83%) .

^-NMRÍCDCIB) : d 1.65-1.81 (m, 2H) , 2.09-2.33 (m, 4H) , 2.53-2.72 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 3.27-3.39 (m, 5H) , 3.59-3.79 (m, 2H) , 3.8i_3.96 (m, 3H) , 4.30 (brs, 1H) , 4.54-4.69 (m, 1H) , 7.16-7.34 (m, 5H) , 7.83 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 405(M+H)+.

Ejemplo de referencia 73 (6R) -8-bencil-N-ciclobutil-6- (metoximetil) -N-metil- 6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2, 3-f] [1, 4] oxazepin-3-amina A una solución de (2R) -1- [bencil ( { 3-cloro-5- [ciclobutil (metil) amino] pirazin-2-il }metil) amino] -3-metoxipropan-2-ol (670 mg) en DMF (10 mi) se añadió tert-butóxido de potasio (223 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente: 10—>50% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (530 mg, 87%) .

^-NMFMCDCls) : d 1.61-1.79 (m, 2H) , 2.08-2.32 (m, 4H) , 2.88-3.10 (m, 5H) , 3.39 (s, 3H) , 3.50 (dd, J=10.2, 5.3 Hz, 1H) , 3.60-3.88 (m, 4H) , 3.9i_4.02 (m, 1H) , 4.27-4.37 (m, 1H) , 4.65-4.80 (m, 1H) , 7.21-7.35 (m, 5H) , 7.60 (s, 1H) .

ESI-MS: m/z 369(M+H)+.

Ejemplo 1 Clorhidrato de 3-ciclopentil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepina Una mezcla de 8-bencil-3- (ciclopent-l-en-l-il) - 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina (290 mg) , 10% de Pd/C (150 mg) y metanol (3 mi) se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 4 horas. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente; 10—»100% acetato de etilo/hexano) . A una solución del aceite obtenido en metanol (2 mi) se añadió ácido clorhídrico 1 N (0.75 mi), y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Los cristales brutos obtenidos se purificaron por recristalización (etanol-éter diisopropílico) para dar el compuesto del título (165 mg, 68%) en formas de cristales incoloros.

^-NMRÍDMSO-de) : d 1.44-1.86 (m, 6H) , 1.87-2.13 (m, 2H) , 3.07-3.28 (m, 1H) , 3.46-3.64 (m, 2H) , 4.36-4.63 (m, 4H) , 8.33 (s, 1H) , 9.87 (brs, 2H) ESI-MS(base libre): m/z 220(M+H)+.

Ejemplo 2 Clorhidrato de 3- ( 1-metiletoxi ) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina Una mezcla de 8-bencil-3- ( 1-metiletoxi ) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina (137 mg) , 20% de Pd(0H)2/C (100 mg) y metanol (2 mi) se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 1 hora. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. A una solución del aceite obtenido en metanol (1 mi) se añadió 1 N ácido clorhídrico (0.42 mi) y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Los cristales brutos obtenidos se purificaron por recristalización (etanol-éter diisopropílico) para dar el compuesto del título (83,7 mg, 74%) en formas de cristales incoloros. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.31 (d, J=6.03 Hz , 6H) , 3.55 (dt, J=4.57, 2.52 Hz, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 4.49 (dt, J=4.52, 2.45 Hz, 2H) , 5.13 (quinteto, J=6.17 Hz , 1H) , 7.99 (s, 1H), 9.64 (brs, 2H) ESI-MS(base libre): m/z 210(M+H)+.

Ejemplo 3 Clorhidrato de 3- [ (IR) -1-ciclopropiletoxi] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepina A una solución de 8-bencil-3- [ (IR) -1-ciclopropiletoxi] -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2 , 3- f] [1 , 4 ] oxazepina (32.9 mg) en tolueno (3 mi) se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0,11 mi), y la mezcla se agitó a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. Al residuo obtenido se añadió metanol (3 mi) , y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El concentrado se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con carbonato hidrógeno de sodio saturado acuoso, agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente; 10?100% acetato de etilo/hexano) . A una solución del aceite obtenido en metanol (1 mi) se añadió ácido clorhídrico 1 N (0.45 mi), y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Los cristales brutos obtenidos se purificaron por recristalización (etanol-éter diisopropílico) para dar el compuesto del título (8.6 mg, 3%) en formas de cristales incoloros . 1H-NMR (DMSO-de) : d 0.35 (d, 2H) , 0.42-0.60 (m, 2H) , 1.01-1.25 (m, 1H) , 1.33 (d, J=6.03 Hz , 3H) , 3.45-3.64 (m, 2H) , 4.29-4.67 (m, 5H) , 8.01 (s, 1H) , 9.55 (brs, 2H) ESI-MS (base libre): m/z 236 (M+H) + Ejemplo 4 3- (morfolin-4-il) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1 , 4 ] oxazepina Una mezcla de 8-bencil-3- (morfolin-4-il) -6 , 7 , 8 , 9- tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina (259 mg) , 20% de Pd(OH)2/C (300 mg) y metanol (2 mi) se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 2 horas. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente; 0—>10% metanol/acetato de etilo) y se recristalizó (acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (54.1 mg, 29%) en formas de cristales incoloros. 1H-NMR(CDC13) : d 3.11-3.35 (m, 2H) , 3.45-3.65 (m, 4H) , 3.73-3.88 (m, 4H) , 4.08 (s, 2H) , 4.17-4.34 (m, 2H) , 7.71 (s, 1H) Ejemplo 5 Clorhidrato de 3- [ ( 3R) -3-metilmorfolin-4-il] -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepina Me N N \— N HCI H Una mezcla de 8-bencil-3- [ (3R) -3-metilmorfolin-4-il] -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1, ] oxazepina (124 mg) , 20% de Pd(0H)2/C (60 mg) y metanol (3 mi) se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 2 horas. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente; 10?100% acetato de etilo/hexano) . A una solución del aceite obtenido en metanol (1 ral) se añadió ácido clorhídrico 1 N (0,28 mi), y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Los cristales brutos obtenidos se purificaron por recristalización (etanol-éter diisopropílico) para dar el compuesto del título (62.6 mg, 60%) en formas de cristales incoloros. 1H-NMR (D SO-dg) : d 1.15 (d, 3H) , 3.12 (td, J=12.72, 3.96 Hz, 1H) , 3.39-3.55 (m, 3H) , 3.56-3.65 (m, 1H) , 3.67-3.76 (m, 1H) , 3.82-3.99 (m, 2H) , 4.24-4.35 (m, 3H) , 4.38 (dt, J=4.43, 2.50 Hz, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 9.59 (brs, 2H) Una mezcla de 8-bencil-3 - [ ( 3R) -3 -met i lmorfol in-4-il]-6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepina (733 mg) , 20% de Pd(0H)2/C (300 mg) y metanol (5 mi) se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 2 horas. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente; 5?100% acetato de etilo/hexano) . A una solución del aceite obtenido en metanol (3 mi) se añadió ácido clorhídrico 1 N (1.8 mi) , y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Los cristales brutos obtenidos se purificaron por recristalización (etanol-éter diisopropílico) para dar el compuesto del título en forma de cristales (418 mg, 68%) . difracción de rayos X en polvo de cristales: 2?(°)= 5.14, 9.76, 10.36, 12.24, 15.62, 16.14, 16.96, 18.98, 20.66, 20.90, 22.68, 23.74, 24.86 Ejemplo 6 (6S) -6-metí1-3- (morfolin-4-il ) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepina Una mezcla de ( 6 S ) -8-benc il-6 -met i 1 -3 - (morfolin-4-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1 , 4] oxazepina (70 mg) , 20% de Pd(0H)2/C (70 mg) y metanol (2 mi) se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 2 horas. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente; 20->100% acetato de et ilo/hexano) y se recristalizó (acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (11.1 mg, 21%) en formas de cristales incoloros.

"""H-NMR ( CDCl3 ) : d 1.40 (d, 3H) , 3.00 ( dd , J=14.20, 9.66 Hz, 1H) , 3.13-3.27 (m, 1H) , 3.41-3.57 (m, 4H) , 3.73.-3.85 (m, 4H) , 3.90-4.04 (m, 1H), 4.06-4.19 (m, 1H) , 4.19-4.33 (m, 1H) , 7.69 (s, 1H) ESI-MS: m/z 251(M+H)+.

Ejemplo 7 Clorhidrato de (6S) -6-metil-3- [ (3R) -3-metilmorfolin-4-il] -6,7,8, 9-tetrahidropi azino [2,3-f] [1, ] oxazepina HCI Una mezcla de (6S) -8-bencil-6-metil-3- [ (3R) -3-metilmorfolin-4-il] -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepina (233 mg) , 20% de Pd(0H)2/C (200 mg) y metanol (4 mi) se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 2 horas. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente; 10?100% acetato de etilo/hexano) . A una solución del aceite obtenido en metanol (2 mi) se añadió ácido clorhídrico 1 N (0.42 mi), y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Los cristales brutos obtenidos se purificaron por recristalización (etanol-éter diisopropílico) para dar el compuesto del título (94.7 mg, 48%) en formas de cristales incoloros.

^-NMRÍDMSO-de) : d 1.14 (d, J=6.78 Hz, 3H) , 1.37 (d, J=6.40 Hz, 3H) , 3.13 (td, J=12.62, 3.77 Hz , 1H) , 3.38-3.56 (m, 2H) , 3.56-3.67 (m, 1H) , 3.67-3.77 (m, 1H) , 3.77-4.02 (m, 3H) , 4.18 (d, J=15.07 Hz, 1H) , 4.26-4.37 (m, 1H) , 4.43 (d, J=14.69 Hz, 1H) , 4.49-4.65 (m, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 9.79 (brs, 2H) ESI-MS(base libre): m/z 265(M+H)+.

Ejemplo 8 Clorhidrato de N-metil-N- ( 1-metiletil ) -6 , , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina Una mezcla de 8-bencil-N-metil-N- (1-metiletil) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepin-3-amina (79 mg) , 20% de Pd(OH)2/C (80 mg) y metanol (2 mi) se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 1 hora. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente; 10->100% acetato de etilo/hexano) . A una solución del aceite obtenido en metanol (2 mi) se añadig ácido clorhídrico 1 N (0.19 mi), y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Los cristales brutos obtenidos se purificaron por recristalización (etanol-éter diisopropílico) para dar el compuesto del título (37.3 mg, 57%) en formas de cristales incoloros. ""li-NMR (DMS0-d6) : d 1.12 (d, 6H) , 2.85 (s, 3H) , 3.49 (dt, J=4.52, 2.26 Hz, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 4.36 (dt, J=4.52, 2.26 Hz, 2H) , 4.66 (quinteto, J=6.69 Hz, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 9.53 (brs, 2H) ESI-MS(base libre): m/z 223(M+H)+.

El compuesto del título (300 mg) se disolvió en metanol (aproximadamente 6 mi), y la mezcla se filtró. El solvente se evaporó mientras se agita el filtrado a 5°C bajo una corriente de nitrógeno, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título en forma de cristales (280 mg) . difracción de rayos X en polvo de cristales: 2?(°)= 8.10, 10.26, 12.90, 16.28, 16.70, 19.98, 23.02, 24.14, 24.60, 26.04 Ejemplo 9 Clorhidrato de 3- [ (3R) -3-etilmorfolin-4-il] - 6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepina Una mezcla de 8-bencil-3- [ (3R) -3-etilmorfolin-4-il] -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4 ] oxazepina (130 mg) , 20% de Pd(OH)2/C (80 mg) y metanol (2 mi) se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 1 hora. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente; 10?100% acetato de etilo/hexano) . A una solución del aceite obtenido en metanol (1 mi) se añadió ácido clorhídrico 1 N (0.27 mi), y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Los cristales brutos obtenidos se purificaron por recristalización (etanol-éter diisopropílico) para dar el compuesto del título (66.7 mg, 60%) en formas de cristales incoloros. xH-NMR(DMSO-d6) : d 0.84 (t, J=4.90 Hz, 3H) , 1.46-1.86 (m, 2H) , 3.12 (td, J=12.72, 3.96 Hz , 1H) , 3.37-3.56 (m, 4H) , 3.75-4.02 (m, 3H) , 4.05-4.18 (m, 1H) , 4.31 (s, 2H) , 4.38 (d, J=4.14 Hz, 2H) , 7.99 (s, 1H) , 9.53 (brs, 2H) ESI-MS(base libre): m/z 265(M+H)+.

Ejemplo 10 Clorhidrato de 3-ciclopropil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepina A una solución de 8-bencil-3-ciclopropil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4 ] oxazepina (79.9 mg) en tolueno (3 mi) se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0.033 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. Al residuo obtenido se añadió metanol (3 mi) y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El concentrado se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con carbonato hidrógeno de sodio saturado acuoso, agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente; 10?100% acetato de etilo/hexano) . A una solución del aceite obtenido en metanol (1 mi) se añadió, ácido clorhídrico 1 N (0.6 mi), y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Los cristales brutos obtenidos se purificaron por recristalización (etanol-éter diisopropílico) para dar el compuesto del título (10.2 mg, 16%) en formas de cristales incoloros.

^-H-NMRÍDMSO-de) : d 0.81-0.94 (m, 2H) , 0.98-1.16 (m, 2H) , 1.95-2.26 (m, 1H) , 3.53 (dt, J=4.43, 2.50 Hz , 2H) , 4.29-4.61 (m, 4H) , 8.39 (s, 1H) , 9.72 (brs, 2H) ESI-MS(base libre): m/z 192(M+H)+.

Ejemplo 11 Clorhidrato de 3- (ciclopent-l-en-l-il) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepina HCI A una solución de 8-bencil-3- (ciclopent-l-en-l-il) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina (99 mg) en tolueno (1 mi) se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0.038 mi), y la mezcla se agitó a 90°C durante 4 horas. Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0.038 mi) adicionalmente , y la mezcla se agitó a 90°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. Al residuo obtenido se añadió metanol (1 mi) , y la mezcla se agitó a 60°C durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El concentrado se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con carbonato hidrógeno de sodio saturado acuoso, agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (gradiente de solvente; 10—>100% acetato de etilo/hexano) . A una solución del aceite obtenido en metanol (1 mi) se añadió ácido clorhídrico 1 N (0.18 mi), y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Los cristales brutos obtenidos se purificaron por recristalización (etanol-éter diisopropílico) para dar el compuesto del título (41,1 mg, 50%) en formas de cristales incoloros. 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.98 (quinteto, 2H) , 2.53-2.61 (m, 2H) , 2.63-2.79 (m, 2H) , 3.56 (dt, J=4.71, 2.54 Hz, 2H) , 4.36-4.61 (m, 4H) , 6.83 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 9.70 (brs, 2H) ESI-MS(base libre): m/z 218(M+H)+.

Ejemplo 12 Clorhidrato de 3- (2-metilpiperidin-l-il) -6 , 7, 8 , 9-tetrahidro irazino [2, 3-f] [1,4] oxazepina A una solución de 8-bencil-3- (2-metilpiperidin-l-il) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina (0.65 g) en metanol (20 mi) se añadió 20% de Pd(0H)2/C (0.13 g) , y la mezcla se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. A una solución del producto bruto obtenido en acetato de etilo (20 mi) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (628 µ]..) y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró, y los cristales obtenidos se purificaron por recristalización (metanol-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.40 g, 73%) en forma de polvo amarillo pálido. 1H-NMR(DMSO-d6) : d 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H) , 1.39 (d, J=4.1 Hz, 1H) , 1.50-1.80 (m, 5H) , 2.85-3.00 (m, 1H) , 3.43-3.55 (m, 2H) , 4.12 (dd, J=13.2, 2.6 Hz, 1H) , 4.28 (s, 2H) , 4.37 (dt, J=4.5, 2.3 Hz, 2H) , 4.60 (d, J=6.4 Hz , 1H) , 7.97 (s, 1H) , 9.66 (brs, 2H) .

ESI-MS (base libre): m/z 249(M+H)+.

Ejemplo 13 Clorhidrato de 3- ( 2-metilpirrolidin-l-il ) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f ] [1,4] oxazepina A una solución de 8-bencil-3- (2-metilpirrolidin-l-il)-6,7,8, 9- et ahidro i azino [2, 3-f] [1,4] oxaze ina (0.51 g) en metanol (15 mi) se añadió 20% de Pd(0H)2/C (0.08 g) , y la mezcla se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. A una solución del producto bruto obtenido en acetato de etilo (15 mi) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (430 µ?) , y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró, y los cristales obtenidos se purificaron por recristalización (metanol-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.30 g, 71%) en forma de polvo incoloro.

^- MR (DMSO-ds ) : d 1.10-1.20 (ra, 3H) , 1.62-1.76 (m, 1H) , 1.88-2.12 (m, 3H) , 3.23-3.29 (m, 1H) , 3.44-3.57 (m, 3H) , 4.12 (quin, J=5.77 Hz, 1H) , 4.25-4.31 (m, 2H) , 4.3i_4.45 (m, 2H) , 7.67 (s, 1H) , 9.68 (brs, 2H) .

ESI-MS (base libre) : m/z 235(M+H)+.

Ejemplo 14 Clorhidrato de N-metil-N- (1-metilpropil) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina A una solución de 8-bencil-N-metil-N- ( 1-metilpropil) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina (0.64 g) en metanol (20 mi) se añadió 20% de Pd(0H)2/C (0.13 g) , y la mezcla se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. A una solución del producto bruto obtenido en acetato de etilo (20 mi) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (540 µ??) , y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró, y los cristales obtenidos se purificaron por recristalización (metanol-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.44 g, 82%) en forma de polvo amarillo pálido .

¦"^H-NMR (DMS0-d6) : d 0.76 (t, J=7.38 Hz, 3H) , 1.09 (d, J=6.82 Hz, 3H) , 1.53 (tq, J=13.68, 6.78 Hz , 2H) , 2.82 (s, 3H) , 3.49 (br.s, 2H) , 4.30 (brs, 2H) , 4.33-4.41 (m, 2H) , 4.4i_ 4.54 (m, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 9.58 (br.s, 2H) .

ESI-MS(base libre): m/z 237(M+H)+.

Ejemplo 15 Clorhidrato de N-metil-N- [ (IR o S) -1-metilpropil] -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina (etapa 1) A una solución de Clorhidrato de N-metil-N- ( 1-metilpropil ) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2, 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina (0.38 g) en tetrahidrofurano-acetato de etilo (1:1, 20 mi) se añadió a 1 M solución acuosa de hidróxido de sodio (8.3 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. El producto bruto obtenido se resolvió ópticamente por CHIRALPAKAD JG0001, 50 mmIDx500 mml fabricada por Diacel Chemical Industries Limited (solvente: 80% etanol/hexano) para dar el compuesto A (147 mg, >99.9%ee) con tiempo de retención 12.1 min y el compuesto B (146 mg, 99.8%ee) con tiempo de retención 15 min cada uno en forma de un aceite incoloro . (etapa 2) A una solución del compuesto A (147 mg, >99.9%ee) obtenido en la etapa 1 anteriormente mencionada en acetato de etilo (6 mi) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (170 µ??) , y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró, y los cristales obtenidos se purificaron por recristalización (metanol-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.11 g, 65%) en forma de polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-dg) : d 0.76 (t, J=7.35 Hz , 3H) , 1.09 (d, J=6.40 Hz, 3H) , 1.53 (dq, J=13.70, 6.99 Hz, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 3.47 (dt, J=4.62, 2.40 Hz, 2H) , 4.28 (s, 2H) , 4.37 (dt, J=4.33, 2.35 Hz, 2H) , 4.4^4.54 (m, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 9.73 (brs, 2H) .

ESI-MS (base libre): m/z 237(M+H)+.

Ejemplo 16 Clorhidrato de N-metil-N- [ (IR o S) -1-metilpropil] -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepin-3-amina A una solución de compuesto B (146 mg, 99.8%ee) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 15 en acetato de etilo (6 mi) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (170 µ??) , y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró, y los cristales obtenidos se purificaron por recristalización (metanol-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.10 g, 65%) en forma de polvo incoloro.

^- MR (DMSO-d6) : d 0.75 (t, J=7.35 Hz , 3H) , 1.09 (d, J=6.78 Hz, 3H) , 1.45-1.62 (m, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 3.48 (dt, J=4.33, 2.35 Hz, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 4.36 (dt, J=4.52, 2.26 Hz, 2H) , 4.4i_4.54 (m, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 9.54 (brs, 2H) .

ESI-MS(base libre) : m/z 237(M+H)+.

Ejemplo 17 Clorhidrato de N- (ciclopropilmetil) -N-metil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f ] [1 , 4 ] oxazepin-3-amina A una solución de 8-bencil-N- (ciclopropilmetil ) -N-metil-6 ,7,8, 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f ] [1,4] oxazepin-3 -amina (0.36 g) en metanol (10 mi) se añadió 20% de Pd(0H)2/C (70 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. A una solución del producto bruto obtenido en acetato de etilo (10 mi) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (300 µ?.) , y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró, y los cristales obtenidos se purificaron por recristalización (metanol-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (197 mg, 67%) en forma de polvo incoloro . 1H-NMR (DMSO-d6) : d 0.23-0.32 (m, 2H) , 0.40-0.50 (m, 2H) , 0.94-1.08 (m, 1H) , 3.08 (s, 3H) , 3.41 (d, J=6.82 Hz , 2H) , 3.48 (dt, J=4.73, 2.18 Hz, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 4.37 (dt, 4.54, 2.27 Hz, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 9.70 (brs, 2H) .

ESI-MS(base libre): m/z 235(M+H)+.

Ejemplo 18 Clorhidrato de N-ciclobutil-N-metil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina A una solución de 8-bencil-N-ciclobutil-N-metil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4 ] oxazepin-3-amina (0.48 g) en metanol (10 mi) se añadió 20% de Pd(OH)2/C (90 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. A una solución del producto bruto obtenido en acetato de etilo (10 mi) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (400 µ?,) , y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró, y los cristales obtenidos se purificaron por recristalización (metanol-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (257 mg, 65%) en forma de polvo incoloro. 1H-NMR (DMS0-ds) : d 1.56-1.75 (m, 2H) , 2.09-2.24 (m, 4H) , 2.96-3.03 (m, 3?) , 3.47 (dt, J=4.54, 2.27 Hz, 2H) , 4.25-4.32 (m, 2H) , 4.38 (dt, J=4.54 , 2.27 Hz , 2H) , 4.71 (t, J=8.52 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 9.87 (brs, 2H) .

ESI-MS(base libre): m/z 235(M+H)+.

Ejemplo 19 Clorhidrato de N-bencil-N- ( 1-metiletil ) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepin-3-amina A una solución de N, 8-bencil-N- (1-metiletil) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1, 4] oxazepin-3-amina (2.55 g) en metanol (20 mi) se añadió 20% de Pd(OH)2/C (260 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 2 horas. Se añadió 20% de Pd(0H)2/C (500 mg) adicionalmente , y la mezcla se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró para dar un aceite incoloro (1.95 g) . 53 mg de este aceite se disolvieron en acetato de etilo (1 mi) , se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (49 µ?.) , y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró, y los cristales obtenidos se purificaron por recristalización (etanol-éter diisopropílico) para dar el compuesto del título (47 mg, 79%) en forma de polvo amarillo pálido.

""¦H-NMR (DMSO-d6) : d 1.15 (d, J=6.40 Hz, 6H) , 3.47 (brs, 2H) , 4.28 (brs, 2H) , 4.35-4.41 (m, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 4.82 (quin, J=6.59 Hz, 1H) , 7.18-7.36 (ra, 5H) , 7.60 (s, 1H) , 9.67 (brs, 2H) .

ESI-MS(base libre): m/z 299(M+H)+ Ejemplo 20 Clorhidrato de N- (D3) metil-N- (1-metiletil) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepin-3-amina CD3 ? ^N^T—^ NH HCI ? una solución de 3- [ (D3) metil- ( 1-metiletil) amino] -6 , 7-dihidropirazino [2 , 3-f] [1, 4] oxazepina-8 (9H) -carboxilato de ter-butilo (66 mg) en acetato de etilo (0.5 mi) se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (0.5 mi), y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó con carbonato hidrógeno de sodio saturado acuoso solución, y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. A una solución del producto bruto obtenido en metanol (1 mi) se añadió 1.0 N ácido clorhídrico (156 µ?) , y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró, y los cristales obtenidos se purificaron por recristalización (metanol-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (6 mg, 61%) en forma de polvo amarillo pálido. 1H-NMR(DMSO-d6) : d 1.12 (d, J=6.78 Hz, 6H) , 3.48 (dt, J=4.80, 2.31 Hz, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 4.35 (dt, J=4.52, 2.26 Hz, 2H) , 4.66 (quin, J=6.69 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 9.48 (brs, 2H) .

ESI-MS(base libre): m/z 226(M+H)+.

Ejemplo 21 Clorhidrato de N-etil-N- ( 1-metiletil ) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepin-3-amina A una solución de 3- [etil ( 1-metiletil ) amino] -6 , 7-dihidropirazino [2 , 3-f] [1 , ] oxazepina-8 ( 9H) -carboxilato de ter-butilo (10 mg) en acetato de etilo (0.1 mi) se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (0.5 mi) , y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se alcalinizó con carbonato hidrógeno de sodio saturado acuoso solución, y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. A una solución del producto bruto obtenido en metanol (0.5 mi) se añadió 1.0 N ácido clorhídrico (33 µL) , y la mezcla se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se concentró, y los cristales obtenidos se purificaron por recristalización (etanol-éter diisopropílico) para dar el compuesto del título (10 mg, 100%) en forma de polvo amarillo pálido. 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.06-1.22 (m, 9H) , 3.40 (q, J=7.03 Hz, 2H) , 3.45-3.54 (m, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 4.33-4.40 (m, 2H) , 4.61 (dt, J=13.28, 6.73 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 9.47 (brs, 2H) .

ESI-MS(base libre): m/z 237(M+H)+.

Ejemplo 22 Clorhidrato de N-metil-N-propil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2, 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina A una solución de 8-bencil-N-metil-N-propil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepin-3-amina (50 mg) en metanol (4 mi) se añadió 20% de Pd(OH)2/C (10 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. A una solución del producto bruto obtenido en acetato de etilo (2 mi) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (44 L) , y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró, y los cristales obtenidos se purificaron por recristalización (metanol-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (27 mg, 65%) en forma de polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-de) : d 0.86 (t, J=7.16 Hz, 3H) , 1.54 (dq, J=14.18, 6.83 Hz, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 3.47 (d, J=6.03 Hz, 4H) , 4.22-4.44 (m, 4H) , 7.85 (s, 1H) , 9.68 (brs, 2H) .

ESI-MS(base libre): m/z 223(M+H)+.

Ejemplo 23 Clorhidrato de N- ( 1-metiletil ) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina H .0- N \--NH HCI 3- [ (1-metiletil) amino] -6, 7-dihidropirazino [2,3-f] [1, 4] oxazepina-8 (9H) -carboxilato de ter-butilo (72 mg) y TFA (2 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó bajo presión reducida, a solución saturada de carbonato hidrógeno de sodio se añadió al residuo, y la mezcla se extrajo con una solución mixta de acetato de etilo-THF (1:1). El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol, y la mezcla se purificó usando una resina de intercambio iónico (Argonaut Inc., columna SPE MP-TsOH) (eluato: amoníaco 2 M/metanol) . Al residuo obtenido se añadió ácido clorhídrico 1 N (0.184 mi) y la mezcla se recristalizó en etanol-éter dietílico-éter diisopropílico para dar el compuesto del título (27 mg, 48%) .

^-NMRÍDMSO-de) : d 1.14 (d, J=6.4 Hz, 6H) , 3.45 (brs, 2H) , 3.79-3.98 (m, 1H) , 4.25 (brs, 2H) , 4.3i_4.38 (m, 2H) , 7.28 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 9.50 (brs, 2H) .

Ejemplo 24 6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2, 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina Una mezcla de 8-bencil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina (87 mg) , 20% de Pd(0H)2/C (150 mg) y metanol (2 mi) se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 1 hora. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por recristalización (etanol-hexano) para dar el compuesto del título (19.7 mg, 35%) en formas de cristales incoloros. 1H- R(CDC13) : 5 3.08-3.43 (ra, 2H) , 4.07 (s, 2H) , 4.22 (d, J=9.42 Hz, 2H) , 4.44 (brs, 2H) , 7.61 (s, 1H) .

Ejemplo 25 Clorhidrato de 3- (2, 5-dimetil-lH-pirrol-l-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1, 4] oxazepina una solución de 8-bencil-3- (2 , 5-dimetil-lH- pirrol-l-il) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepina (60 mg) en metanol (4 mi) se añadió 20% de Pd(OH)2/C (10 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. A una solución del producto bruto obtenido en acetato de etilo (4 mi) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (50 µ?.) , y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró para dar el compuesto del título (28 mg, 56%) en forma de polvo marrón. 1H-NMR (DMSO-dg) : d 2.11 (s, 6H) , 3.30-3.90 (m, 2H) , 4.53-4.73 (m, 4H) , 5.88 (s, 2H) , 8.53 (s, 1H) , 10.10 (brs, 2H) .

ESI-MS (base libre): m/z 245(M+H)+.

Ejemplo 26 Clorhidrato de 3- ( 2-metil-lH-imidazol-l-il ) - 6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepina A una solución de 8-bencil-3- (2-metil-lH-imidazol- 1-il ) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepina (18 mg) en metanol (2,5 mi) se añadió 20% de Pd(0H)2/C (10 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. A una solución del producto bruto obtenido en metanol (0.3 mi) se añadió ácido clorhídrico 0.1 N (410 µ??) , y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró, y los cristales obtenidos se purificaron por recristalización (metanol-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (6 mg, 61%) en forma de polvo amarillo pálido . 1H-NMR (DMSO-de) : d 2.59 (s, 3H) , 3.58-3.65 (m, 2H) , 4.59 (s, 2H) , 4.62-4.70. (m, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 7.81 (d, J=1.88 Hz, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 10.27 (brs, 2H) .

Ejemplo 27 Clorhidrato de 2-cloro-N-metil-N- (1-metiletil ) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina Me HCI A una solución de 8-bencil-2-cloro-N-metil-N- ( 1-metiletil ) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepin-3-amina (200 mg) en tolueno (3 mi) se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0.075 mi), y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. Al residuo obtenido se añadió metanol (3 mi) y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo obtenido se purificó por recristalización (metanol-éter diisopropílico) para dar el compuesto del título (102 mg, 60%) en forma de cristales amarillo pálido. 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.16 (d, J=6.44 Hz, 6H) , 2.82 (s, 3H) , 3.48-3.61 (m, 2H) , 4.30-4.40 (m, 3H) , 4.43 (dt, J=4.54, 2.27 Hz, 2H) , 9.63 (brs, 2H) .

ESI- S (base libre): m/z 257( +H)+.

Ejemplo 28 Clorhidrato de 2-bromo-N-metil-N- ( 1-metiletil ) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4] oxazepin-3-amina A una solución de 8-bencil-2-bromo-N-metil-N- ( 1-metiletil)-6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepin-3-amina (122 mg) en tolueno (2 mi) se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0.040 mi), y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. Al residuo obtenido se añadió metanol (2 mi) , y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo obtenido se purificó por recristalización (metanol-éter diisopropílico) para dar el compuesto del título (59 mg, 56%) en forma de cristales amarillo pálido. 1H-NMR (D SO-d6) : d 1.16 (d, J=6.82 Hz, 6H), 2.80 (s, 3H) , 3.53 (brs, 2H) , 4.22-4.38 (m, 3H) , 4.42-4.50 (m, 2H) , 9.61 (brs, 2H) .

ESI-MS(base libre): m/z 301(M+H)+.

Ejemplo 29 Clorhidrato de , 2-dimetil-N- ( 1-metiletil ) -6,7,8,9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina Una mezcla de 2-metil-3- [metil ( 1-metiletil) amino] -6 , 7-dihidropirazino [2 , 3-f] [1, 4] oxazepina-8 (9H) -carboxilato de tert-butilo (109 mg) y cloruro de hidrógeno 2N-acetato de etilo (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó con hidróxido de sodio 1N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadieron metanol (5 mi) y ácido clorhídrico 1 N (0.325 mi), y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por recristalización (etanol-éter diisopropílico) para dar el compuesto del título (67 mg, 76%) en forma de polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-dg) : d 1.13 (d, J=6.44 Hz, 6H) , 2.41 (s, 3H) , 2.71 (s, 3?) , 3.49 (brs, 2?) , 3.99 (dt, J=13.16, 6.48 Hz, 1H) , 4.23-4.41 (m, 4H) , 9.66 (brs, 2H) .

ESI-MS(base libre): m/z 237(M+H)+.

Ejemplo 30 Clorhidrato de 3- [ ( 1-metiletil ) sulfanil] -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepina A una solución de 8-bencil-3- [ ( 1-metiletil) sulfanil] -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1 , 4] oxazepina (111 mg) en tolueno (3 mi) se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0.042 mi), y la mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de solvente; 3—>40% acetato de etilo/hexano) . Al aceite obtenido se añadió metanol (3 mi), y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo obtenido se purificó por recristalización (etanol-éter diisopropílico) para dar el compuesto del título (19.2 mg, 21%) en forma de cristales amarillo pálido.

""¦H-NMR (DMSO-d6) : d 1.36 (d, J=6.8 Hz , 6H) , 3.50-3.62 (m, 2H) , 3.89 (quin, J=6.8 Hz, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 4.49-4.57 (m, 2H) , 8.30 (s, 1H) , 9.65 (brs, 2H) .

ESI-MS(base libre): m/z 226(M+H)+.

Ejemplo 31 Clorhidrato de (6R) -6- (metoximetil) -N-metil-N-metiletil) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepin-3 amina A una solución de ( 6R) -8-bencil-6- (metoximetil ) -N-metil-N- (1-metiletil) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2, 3-f] [1 , 4] oxazepin-3-amina (261 mg) en metanol (7 mi) se añadió 20% de Pd(0H)2/C (40 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 7 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. A una solución del producto bruto obtenido en acetato de etilo (10 mi) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (200 µ?-?) , y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró, y los cristales obtenidos se lavaron con acetato de etilo para dar el compuesto del título (136 mg, 61%) . 1H-NMR (DMSO-dg) : d 1.12 (dd, J=10.0, 6.6 Hz, 6H) , 2.85 (s, 3H) , 3.24-3.43 (m, 4H) , 3.45-3.70 (m, 3H) , 4.17 (d, J=15.1 Hz, 1H) , 4.38-4.75 (m, 3H) , 7.84 (s, 1H) , 9.66 (brs, 2H) .

ESI-MS(base libre): m/z 267(M+H)+.

Ejemplo 32 Clorhidrato de (6R) -6- (metoximetil) -N-metil-N- (1-metilpropil) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1,4] oxazepin-3-amina A una solución de (6R) -8-bencil-6- (metoximetil) -N-metil-N- ( 1-metilpropil) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1, 4] oxazepin-3-amina (297 mg) en metanol (10 mi) se añadió 20% de Pd(OH)2/C (40 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. A una solución del producto bruto obtenido en acetato de etilo (10 mi) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (220 µ??.) , y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró, y los cristales obtenidos se lavaron con acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (141 mg, 55%) . 1H-NMR (DMS0-d6) : d 0.69-0.81 (m, 3H) , 1.04-1.14 (m, 3H) , 1.45-1.63 (m, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 3.34-3.42 (m, 4H) , 3.46-3.69 (m, 3H) , 4.17 (d, J=15.1 Hz, 1H) , 4.38-4.63 (m, 3H) , 7.80-7.95 (m, 1?) , 9.64 (brs, 2H) .

ESI-MS(base libre): m/z 282(M+H)+.

Ejemplo 33 Clorhidrato de (6R) -6- (metoximetil ) -N-metil-N-propil-6 ,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepin-3-amina HCI A una solución de (6R) -8-bencil-6- (metoximetil) -N-metil-N-propil-6 ,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1, 4] oxazepin-3-amina (465 mg) en metanol (10 mi) se añadió 20% de Pd(0H)2/C (50 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. A una solución del producto bruto obtenido en acetato de etilo (10 mi) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (359 µ?) , y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró, y los cristales obtenidos se lavaron con acetato de etilo para dar el compuesto del título (223 mg, 56%) . 1H-NMR (DMSO-de) : d 0.86 (t, J=7.4 Hz , 3H) , 1.47-1.63 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 3.23-3.69 (m, 9H) , 4.16 (d, J=14.8 Hz, 1H) , 4.43 (d, J=15.1 Hz , 1H) , 4.52-4.62 (m, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 9.78 (brs, 2H) .

Ejemplo 34 Clorhidrato de ( 6R) -6- (metoximetil ) -3- (metoximetil)pirrolidin-l-il] -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2 f] [1 , 4 ] oxazepina HCI A una solución de ( 6R) -8-bencil-6- (metoximet i 1 ) -3 - [ 2 - (metoximetil )pirrolidin-l-il] -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [ 1 , 4 ] oxazepina (329 mg) en metanol (10 mi) se añadió 20% de Pd(0H)2/C (40 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. A una solución del producto bruto obtenido en acetato de etilo (10 mi) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (227 µ? ) , y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró, y los cristales obtenidos se lavaron con acetato de etilo para dar el compuesto del título (155 mg , 54%) . 1H-NMR(DMSO-d6) : d 1.85-2.08 (m, 4H), 3.2i_3.45 (m, 10H) , 3.45-3.69 (m, 4H) , 4.12-4.25 (m, 2H) , 4.43 (d, J=15.1 Hz, 1H) , 4.5i_4.61 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 9.81 (brs , 2H) .

ESI-MS(base libre) : m/z 309(M+H)+.

Ejemplo 35 Clorhidrato de ( 6R) -N-ciclobutil-6- (metoximetil ) -timeti1-6 ,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepin-3-amina HCI una solución de ( 6R) -8-bencil-N-ciclobutil (metoximetil) -N-metil-6 ,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1 , 4] oxazepin-3-amina (390 mg) en metanol (10 mi) se añadió 20% de Pd(OH)2/C (50 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmosfera de hidrógeno a 50°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. A una solución del producto bruto obtenido en acetato de etilo (10 mi) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (291 µ?) , y la mezcla se agitó durante 5.5 horas. La mezcla de reacción se filtró, y los cristales obtenidos se lavaron con acetato de etilo para dar el compuesto del título (206 mg, 62%) .

""¦H-NMR (DMSO-d6 ) : d 1.58-1.73 (m, 2H) , 2.07-2.27 (m, 4H) , 2.99 (s, 3H) , 3.28-3.42 (m, 8H) , 3.46-3.68 (m, 3H) , 4.17 (d, J=15.1 Hz, 1H) , 4.44 (d, J=15.1 Hz, 1H) , 4.53-4.63 (m, 1H) , 4.65-4.80 (m, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 9.82 (brs, 2H) .

ESI-MS(base libre): m/z 279(M+H)+.

Ejemplo de formulación 1 (1) El compuesto de Ejemplo 1 10 mg (2) Lactosa 60 mg (3) Almidón de maíz 35 mg (4) Hidroxipropilmetilcelulosa 3 mg (5) Estearato de magnesio 2 mg Una mezcla de 10 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 1, 60 mg de lactosa y 35 mg de almidón de maíz se granula usando 0.03 mi de una solución acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa 10% en peso (3 mg como hidroxipropilmetilcelulosa) , y luego se secó a 40°C y se tamizó. Los gránulos obtenidos se mezclan con 2 mg de estearato de magnesio y se comprimieron. Los comprimidos no o recubiertos obtenidos se recubren con azúcar con una suspensión acuosa de sacarosa, dióxido de titanio, talco y goma arábiga. Los comprimidos así recubiertos se glasean con cera de abejas para dar los comprimidos recubiertos finales.

Ejemplo de formulación 2 (1) El compuesto de E emplo 1 10 mg (2) Lactosa 70 mg (3) Almidón de maíz 50 mg (4) Almidón soluble 7 mg (5) Estearato de magnesio 3 mg El compuesto (10 mg) obtenido en el Ejemplo 1 y 3 mg de estearato de magnesio se granulan con 0.07 mi de una solución acuosa de almidón soluble (7 mg como almidón soluble) , se secan y mezclan con 70 mg de lactosa y 50 mg de almidón de maíz. La mezcla se comprime para dar comprimidos.

Ejemplo de formulación de referencia 1 (1) Rofecoxib 5.0 mg (2) Cloruro de sodio 20.0 mg (3) Agua destilada cantidad hasta llevar a volumen total 2.0 mi Rofecoxib (5.0 mg) y 20.0 mg de cloruro de sodio se disuelven en agua destilada, y se añade agua para formar un volumen total de 2.0 mi. La solución se filtra, y se carga en 2 mi de ampolla en condiciones estériles. La ampolla se esteriliza y luego se sella para dar una solución para inyección .

Ejemplo de formulación de referencia 2 (1) Rofecoxib 50 mg (2) Lactosa 1 34 mg (3) Almidón de maíz 10.6 mg (4) Almidón de maíz (paste) 5 mg (5) Estearato de magnesio 0.4 mg (6) Carboximetilcelulosa de calcio 20 mg total 120 mg Los puntos anteriormente mencionado (1) a (6) se mezclan de acuerdo con un método convencional y la mezcla se prensa con una máquina de formación de comprimidos para dar un comprimido.

Ejemplo de formulación 3 La formulación preparada en el Ejemplo de formulación 1 ó 2, y la formulación preparada en el Ejemplo de formulación de referencia 1 ó 2 se combinan.

Experimental Ejemplo 1 La actividad agonista del receptor de serotonina 5-HT2C del compuesto de la presente invención se evaluó sobre la base de los cambios de la concentración de calcio intracelular por el siguiente método. Después de la transcripción, 5-HT2c experimenta la edición del ARN del segundo bucle intracelular, que origina el cambio de tres aminoácidos y 14 isoformas del receptor. La célula CHO que expresa en forma estable 5-HT2C el tipo VSV de la isoforma estable se adquirió en Euroscreen S.A., y se cultivó en medio UltraCHO (BioWhittaker) que contiene 1% de suero bovino dializado y 400 g/ml de G418. Las células se sembraron en una placa de parte inferior transparente negra de 384 cavidades (PE Biosistems) a 5000 células/cavidad, y se cultivaron durante 24 horas en una incubadora de C02, y se evaluaron los cambios de la concentración de calcio intracelular mediados por el receptor 5-HT2c usando Calcium Kit-Fluo 3 (Doj indo Laboratories). Se preparó un regulador de pH del kit de calcio que contiene 2.5 m de probenecid, 0.04% de Pluronic F-127 y 2.5 µg de Fluo-3 AM (colorante fluorescente indicador de calcio) y se usó como solución de carga Fluo-3 (contenida en el kit Doj indo Laboratories Calcium) . La solución de carga se incubó a 37°C, se eliminó el medio de las cavidades de la placa de cultivo celular, y la solución de carga se añadió a cada cavidad en 40 L. Las células se hicieron reaccionar a 37°C durante 1 hora para permitir la absorción del Fluo-3 AM en las células y se lavaron .

El compuesto de la presente invención se diluyó con un regulador de pH del kit de calcio y se dispensó en cada cavidad de la placa de 384 cavidades (REMP) en 40 µL para dar una placa del compuesto de ensayo. La placa de cultivo celular y placa del compuesto de ensayo se ajustaron al lector de placa de imágenes fluorométricas (FLIPR, Molecular Devices) , y se midieron los cambios de la concentración de calcio intracelular . Un aumento de la intensidad de fluorescencia de Fluo-3 coincide con un aumento de la concentración de calcio intracelular mediado por un receptor. Los cambios de la intensidad de fluorescencia intracelular se midieron cada segundo en una cámara CCD del FLIPR y, después de la medición durante 5 segundos antes de la adición del compuesto, se añadió una solución diluida del compuesto de la presente invención en 20 µL a cada cavidad de la placa de cultivo celular usando un dispensador automático en FLIPR.

La actividad agonista se evaluó usando la diferencia del nivel de fluorescencia obtenido por la sustracción de la intensidad de fluorescencia antes de la adición del compuesto de la intensidad de fluorescencia máxima después de la adición de este. Los resultados se muestran en la Tabla 1. La actividad del compuesto de ensayo se muestra por la relación (%) respecto de la máxima respuesta con 5-HT.

Tabla 1 Ejemplo No. de relación (%) respecto de la compuesto de respuesta máxima por 5-HT (1 µ?) ensayo 2 93 5 95 6 102 7 108 8 95 9 103 10 89 Ejemplo experimental 2 La capacidad de absorción oral del compuesto de la presente invención se puede evaluar por, la biodisponibilidad después de la administración oral como se muestra a continuación .

El compuesto de la presente invención se administra por vía intravenosa y oral a las ratas IGS. Las muestras plasmáticas de rata se preparan después del muestreo de sangre seriado. La concentración plasmática se mide usando una espectrometría de cromatografía liquida-espectrometría de masa en tándem (LC/MS/MS) , y se calcula la biodisponibilidad por administración oral a partir de la relación del área bajo las curvas.

Ejemplo experimental 3 La fototoxicidad del compuesto de la presente invención se evalúa por la medición de la viabilidad celular entre la irradiación y no irradiación de luz de acuerdo con el siguiente método, o el método que se describe en OECD Guideline para análisis de los agentes químicos: prueba de fototoxicidad 432 in vitro 3T3 NRU (13 de abril de 2004) o un método análogo a éste.

Las células del clon A31 de la línea celular embrionaria de ratón BALB/3T3 se siembran en DMEM (medio Eagle modificado por Dulbecco) que contiene 10% de suero de carnero en una placa de 384 cavidades a razón de 2.5xl03 células/cavidad, y se cultivó en una incubadora a 37°C, 5% de C02 durante 1 día. El medio de cultivo se elimina, se añade el compuesto de la presente invención disuelto en EBSS (solución de sal equilibrada Earle) que contiene 10 mM de regulador de pH HEPES (ácido 4- (2-hidroxietil) -1-piperazinoetansulfónico) , y la mezcla se cultiva en una incubadora a 37°C, 5% de C02 durante 1 hora, y se somete a un tratamiento con irradiación luminosa usando un simulador solar (SXL-2500V2, Serie) . Como control, se prepara un grupo de tratamiento sin irradiación. El compuesto se elimina, se añade DMEM que contiene 10% de suero de carnero, y la mezcla se cultiva en una incubadora a 37°C, 5% de C02 durante 1 día. El contenido de ATP de las células se cuantifica usando ATPLite™-M (PerkinElmer) , y se compara la viabilidad celular entre .el grupo sin irradiación y el grupo con irradiación.

Ejemplo experimental 4 La fototoxicidad del compuesto de la presente invención se evalúa por la determinación de la presencia o ausencia de la reacción cutánea después de la irradiación luminosa usando el siguiente método, o los métodos que se muestran en las referencias citadas (por ejemplo, (1) Forbes, P.D., Urbach, F. y Davies, R.E. (1977). Phototoxicity Testing of Fragrance Raw Materials. Fd. Cosmet . Toxicol . , Vol . 15, pp. 55-60, (2) Sambuco, CP. y Forbes, P.D. (1984). Quantitative Assessment of Phototoxicity in the Skin of Hairless Mice. Fd. Chem. Toxic . , Vol. 22, no. 3, pp . 233-236 etc.) de acuerdo con Guidance for Industry: photosafety testing; Mayo 2003 publicado por U.S. Dept of Health and Human Services Food and Drug Administration (CDER) , Rockville (MD) .

El compuesto de la presente invención se suspende en solución de metilcelulosa y se administra en forma oral · a ratones sin pelo hembras (Hos : HORAS-1 , aproximadamente 8 semanas, peso corporal 10 - 30 g) en dosis de hasta 2000 mg/kg. Después de la administración, los ratones se anestesian por administración intraperitoneal de solución de hidrato de cloral acuoso (60 mg/ml , aproximadamente 0.15 ml/ratón) . El "ratón se fija en una posición boca abajo, y el cuerpo completo se cubre con una hoja de aluminio con un orificio de aproximadamente 1.3 cm (diámetro). Los rayos ultravioleta que corresponden a 0.5 MED (dosis de eritema mínima) generados por el sistema de irradiación de luz solar (SXL-5009V1, Serie) comienza en el momento correspondiente a la Tmax del compuesto de la presente invención sobre la región dorsal media a través del orificio (aproximadamente 1.3 cm de diámetro) durante 0.5 horas. La presencia o ausencia de reacción cutánea en la parte irradiada del ratón se observa durante 3 días desde la irradiación, y se evalúa la fototoxicidad del compuesto de la presente invención. Para la evaluación, los resultados de la observación de la reacción cutánea del grupo de administración oral de la solución de metilcelulosa 0.5 p/v % se usan como control negativo y los del grupo de administración oral de clorhidrato de lomefloxacina 100 mg/kg se usan como control positivo.

Ejemplo experimental 5 El efecto del compuesto de la presente invención para la incontinencia urinaria por estrés se puede medir por la comparación de la presión de pérdida vesical antes y después de la administración del compuesto como se muestra a continuación .

Ratas hembra SD (peso corporal 180-350 g) se anestesian con uretano (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), y se corta la médula espinal en el nivel T8-9 para eliminar el reflujo de micción. Durante la operación, se añade anestesia con halotano (Takeda Pharmaceutical Company Limited) si es necesario. Las ratas se fijan en una posición dorsal, y se colocan catéteres (PE-100; Clay Adams) en la vejiga. Uno de los catéteres se carga con solución salina coloreada con azul pigmento de azul Evans (Merck) , y se conecta a una jeringa de 50 mi (TERUMO CORPORATION) fijada en una bomba de infusión (KD Scientific) por medio de una válvula de tres vías. El otro catéter se conecta a un transductor de presión (DX-100; NIHON KOHDEN CORPORATION), y las señales del transductor se transmiten a una computadora por medio de un amplificador (unidad de amplificación de presión arterial AP-641G; NIHON KOHDEN CORPORATION) y un analizador de datos (BIOPAC; MP100) , y se registra en un disco duro. Los datos se analizan en la computadora usando un programa de computación (BIOPAC; AcqKnowledge) . La solución salina se inyecta en la vejiga usando la bomba de infusión a una velocidad de 360 ml/horas, la infusión se detiene en el momento que se observa pérdida de fluido desde el meato urinario, y la solución de la vejiga se descarga por la apertura de la válvula de tres vías. La presión dentro de la vejiga máxima durante la infusión se toma como una presión de pérdida vesical, que se mide repetidamente hasta que el valor se estabiliza, y se toma como dato el valor promedio de las últimas tres medidas. El compuesto de la presente invención se disuelve en DMA/PEG400 (1:1) y se administra por vía intravenosa a 0.5 ml/kg. La presión de pérdida vesical se compara antes y después de la administración.

Ejemplo experimental 5a Se midió el efecto del compuesto de la presente invención para la incontinencia urinaria por estrés por la comparación de la presión de pérdida vesical antes y después la administración del compuesto que se muestra a continuación .

Se anestesiaron ratas hembra SD (peso corporal 200-270 g) con uretano ( ako Puré Chemical Industries, Ltd.), y se cortó la médula espinal en el nivel T8-9 para eliminar el reflujo de micción. Durante la operación, se añadió anestesia con isoflurano si es necesario. Las ratas se fijaron en una posición dorsal, y se colocaron dos catéteres (PE-100; Clay Adams) en la vejiga. Uno de los catéteres se cargó con la solución salina coloreada con azul pigmento de azul Evans (Merck) , y se conectó a una jeringa de 50 mi (TERUMO CORPORATION) fijada en una bomba de infusión (KD Scientific) por medio de una válvula de tres vías. El otro catéter se conectó a un transductor de presión (DX-100; NIHON KOHDEN CORPORATION) , y las señales del transductor se transmitieron a una computadora por medio de un amplificador (unidad de amplificación de presión arterial AP-641G; NIHON KOHDEN CORPORATION) y un analizador de datos (BIOPAC; MP100) , y se registró en un disco duro. Los datos se analizaron en la computadora usando un programa de computación (BIOPAC; AcqKnowledge) .

Una solución DMA/PEG400 (1:1) se administró por vía intravenosa a las ratas a 0.5 ml/kg. A partir de 10 minutos más tarde, la solución salina se inyectó en la vejiga usando la bomba de infusión a una velocidad de 360 ml/horas, la infusión se detuvo en el momento que se observa pérdida de fluido desde el meato urinario, y la solución de la vejiga se descargó por la apertura de la válvula de tres vías. La presión dentro de la vejiga máxima durante la infusión se tomó como una presión de pérdida vesical, que se midió repetidamente hasta que el valor se estabilizó, y se tomó como dato el valor promedio de las últimas tres medidas. Los compuestos de los Ejemplos 5 y 8 se disolvieron en DMA/PEG400 (1:1) y se administraron por vía intravenosa a 0.5 ml/kg, y la presión de pérdida vesical se comparó antes y después de la administración. La prueba de Williams se usó para el cálculo estadístico. Los resultados se muestran en las Tablas 2 y 3.

Tabla 2 grupo dosis n Cambio de la presión del punto (mg/kg, i V.) de pérdida (cmH20) solvente 0 20 -0,2 ± 0,5 0.03 5 5.2 ± 1.7* compuesto de 0.1 5 9.1 ± 1.3* Ejemplo 5 0.3 5 13.6 ± 2.4* 1 5 19.6 ± 1.9* *P<0.025, la diferencia del grupo de solvente se examinó por comparación (prueba de una cola, prueba de Williams) Tabla 3 g upo dosis n Cambio de la presión de punto (mg/kg, i. V.) de pérdida (cmH20) solvente 0 20 -0.2 ± 0.5 0.1 5 5.4 ± 1.6* compuesto de - 0.3 5 10.8 ± 3.3* Ejemplo 8 1 5 17.3 ± 3.4* 3 5 23.6 + 3.3* *P<0,025, la diferencia del grupo de solvente se examinó por comparación (prueba de una cola , prueba de prueba de Williams) Ejemplo experimental 6 Se midió el efecto del compuesto de la presente invención para la obesidad usando el consumo de alimento calculado de la siguiente manera en forma de un índice.

Se adquieren ratas macho F344 (CLEA Japón, Inc.) de 5 semanas, y se crían en grupo con una dieta sólida rica en grasas con un contenido graso de 45 kcal% (D12451, Research Diets) . Cuando se observa suficiente obesidad (40 a 60 semanas), se alojan en forma individual, y se les administra una dieta en polvo rica en grasa con un contenido de grasas de 45 kcal% (D12451M, Research Diets) en un alimentador. Las ratas se agrupan usando el peso corporal y el consumo de alimentos (18:00 - 8:00) un día antes de la administración como índices. El compuesto de la presente invención se disuelve en solución de metilcelulosa 0.5%, y se administran por cebadura a una dosis de 2 ml/kg a 18:00. Una solución de metilcelulosa 0.5% se administra al grupo control. Después de la administración del fármaco, se coloca un alimentador previamente pesado en la jaula de cría. El alimentador se pesa 3, 14 y 24 horas después la administración y se calcula el consumo de alimentos (prueba de Williams o prueba t) .

Ejemplo experimental 6a Se midió el efecto del compuesto de la presente invención para la obesidad usando el consumo de alimentos calculado de la siguiente manera en forma de un índice.

Se adquirieron ratas macho F344 (CLEA Japón, Inc.) de 5 semanas, y se criaron en grupo con una dieta sólida rica en grasas con un contenido graso de 45 kcal% (D12451, Research Diets) . Cuando se observó suficiente obesidad (40 a 60 semanas) , se criaron en forma individual, y se les administró una dieta en polvo rica en grasa con contenido de lípidos de 45 kcal% (D12451M, Research Diets) en un alimentador. Las ratas se agruparon usando el peso corporal y el consumo de alimentos (18:00 - 8:00) un día antes administración como índices. El compuesto de Ejemplo 5 se disolvió en solución de metilcelulosa 0.5% a una concentración de 0.5 mg/ml, y se administró por cebadura a una dosis de 2 ml/kg a 18:00. Una solución de metilcelulosa 0.5% se administró al grupo control. Después de la administración, se colocó un alimentador previamente pesado en la jaula de cría. El alimentador se pesó 24 horas después la administración y se calculó el consumo de alimentos. El compuesto de Ejemplo 5 suprimió el consumo de alimentos en 21.8% en comparación con el grupo control.

Ejemplo experimental 6b Se midió el efecto del compuesto de la presente invención para obesidad usando ratas cargadas con dieta rica en grasa sobre la base de los efectos sobre el peso corporal y el consumo de alimentos.

Se usaron ratas macho F344 (rata DIO-F344) de 38 a 60 semanas criadas con una dieta rica en grasa de 42 kcal% (D12451, Research Diets) desde la 7 semanas. Estas se agruparon sobre la base del peso corporal un día antes operación. El compuesto del Ejemplo 8 se disolvió en solución salina, se cargó en una bomba osmótica (bomba osmótica tipo Alzet 2ML2) , y se implantaron en forma subcutánea bajo anestesia con isoflurano. El peso corporal se midió al terminar la operación, y se midió nuevamente a los 14 días post-operación. Además, se midió la cantidad de alimento restante, y se midió el consumo de alimentos durante 14 días. Para el cálculo estadístico, se usó la prueba de Williams. Los resultados se muestran en la Tabla 4.

[Tabla 4] n pérdida de consumo de grupo dosis peso corporal alimentos/ (mg/kg/día) (%) 14 días (g) solvente 0 10 3.5 ± 0.6 155 ± 5 3 10 4.8 ± 0.5 150 ± 7 compuesto de 10 10 4.9 + 0.3 140 ± 6 Ejemplo 8 30 10 7.5 ± 0.3* 110 ± 2* *P<0.025, la diferencia del gru o de solvente se examinó por comparación (prueba de una cola, prueba de prueba de Williams) Ejemplo experimental 7 Se puede medir el efecto del compuesto de la presente invención para el prolapso de órganos al examinar la mejora de la respuesta de cierre uretral por los músculos del piso pélvico (músculo ileococcígeo , músculo pubococcígeo, etc.) inducida por un aumento de la presión dentro de la vejiga, por la administración del compuesto.

Ratas SD hembras (peso corporal 200-310 g) se anestesian con uretano (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), y la médula espinal se corta transversalmente en el nivel T8-9 para eliminar el reflejo de micción. Durante la operación, se añade anestesia con halotano (Takeda Pharmaceutical Company Limited) si es necesario. Después de la sección abdominal, se liga el cuello de la vejiga con un hilo de sutura, y luego el nervio hipogástrico y el nervio pudendo se cortan en forma transversal y bilateral. Un catéter (PE-90, Clay Adams) se coloca en la vejiga, y el otro extremo del catéter de la vejiga se conecta a un transductor de presión y a un reservorio de agua (jeringa de 60 mi) de la solución salina por medio de una válvula de tres vías. Un catéter transductor de micropunta (SPR-524, Millar Instruments Inc.) se inserta hacia la vejiga desde el orificio uretral, y se ajusta usando una escala sobre la superficie del catéter de modo que la parte transductora se ubique en la uretra a 10.0 - 15.0 mm del orificio uretral.

Los cambios de la presión tópica dentro de la uretra (en lo sucesivo indicado convenientemente como presión uretral) medida por el transductor de micropunta se transmiten a una computadora por medio de un amplificador (unidad de amplificación de presión arterial AP-641G; NIHON KOHDEN) y un analizador de datos (MP-100; biopack; muestreo a 500 Hz) , y se registra en un disco duro. La presión dentro de la vejiga aumenta rápidamente a 50 cmH20 durante 30 sec al ajustar la posición del reservorio de agua de la solución salina a 50 cm más alto, y se observan los cambios de presión uretral. La reacción de la uretra inducida por un aumento de la presión dentro de la vejiga se mide 3 veces, y el promedio de las últimas 2 medidas se toma como el valor antes de la administración del fármaco. El ítem de evaluación es respuesta de cierre uretral reflejo, y los valores registrados se someten a un proceso de nivelación de 500 puntos para calcular una presión uretral promedio por 1 segundo, después del cual el valor inmediatamente antes del aumento de la presión dentro de la vejiga se sustrae del valor máxima de aumento de la presión dentro de la vejiga y se toma como respuesta de cierre uretral . Después de la medición del valor antes de la administración del fármaco, el compuesto de la presente invención se disuelve en N,N-dimetilformamida/polietilenglicol 400 (1:1) y se administra por vía intravenosa a una tasa de 0.5 ml/kg, y se evalúa la respuesta de cierre uretral nuevamente 10 minutos más tarde.

Ejemplo experimental 7a Se midió el efecto del compuesto de la presente invención para el prolapso de órganos al examinar la mejora de la respuesta de cierre uretral por los músculos del piso pélvico (músculo ileococcígeo, músculo pubococcígeo, etc.) inducida por un aumento de la presión dentro de la vejiga, por la administración del compuesto.

La mejora de la acción del compuesto sobre la respuesta de cierre uretral inducida por un aumento de presión dentro de la vejiga se midió usando ratas hembra con médula espinal seccionada con nervio gástrico y nervio pudendo seccionados en forma bilateral.

Ratas SD hembras (peso corporal 246-298 g) se anestesiaron con uretano ( ako Puré Chemical Industries, Ltd. ) , y la médula espinal se cortó transversalmente en el nivel T8-9 para eliminar el reflejo de micción. Durante la operación, se añadió anestesia con isoflurano (Takeda Pharmaceutical Company Limited) si es necesario. Después de la sección abdominal, se ligó el cuello de la vejiga con un hilo de sutura, y luego el nervio hipogástrico y el nervio pudendo se cortaron en forma transversal y bilateral. Un catéter se colocó en la vejiga, y el otro extremo del catéter de la vejiga se conectó a un transductor de presión y a un reservorio de agua (jeringa de 60 mi) de la solución salina por medio de una válvula de tres vías . Un catéter transductor de micropunta (SPR-524, Millar Instruments Inc.) se insertó hacia la vejiga desde el orificio uretral, y se ajustó usando una escala sobre la superficie del catéter de modo que la parte transductora se ubique en la uretra a 10.0 - 15.0 mm del orificio uretral. Los cambios de la presión tópica dentro de la uretra (en lo sucesivo indicado convenientemente como presión uretral) medidos por el transductor de micropunta se transmitieron a una computadora por medio de un amplificador y dispositivo de ingreso de datos y se registraron en un disco duro.

La presión dentro de la vejiga aumentó rápidamente a 50 cmH20 durante 30 segundos al ajustar la posición del reservorio de agua de la solución salina a 50 cm más alto, y se observaron los cambios de presión uretral. La reacción de la uretra inducida por un aumento de la presión dentro de la ve iga se midió repetidamente hasta que el valor se estabilizó, y el promedio de las últimas 2 medidas se tomó como el valor antes de la administración del fármaco. El ítem de evaluación es respuesta de cierre uretral reflejo, y se calculó un promedio de la presión uretral después del aumento de la presión dentro de la vejiga, después de lo cual se sustrajo el valor inmediatamente anterior de la presión dentro de la vejiga y se tomó como la respuesta de cierre uretral.

Después de la medición del valor antes de la administración del fármaco, los compuestos de los Ejemplos 5 y 8 se disolvieron en la solución salina y se administraron por vía intravenosa a una tasa de 1.0 ml/kg, y se evaluó la respuesta de cierre uretral nuevamente 10 minutos después.

Los cambios de la respuesta de cierre uretral del presente grupo de administración del compuesto y el grupo de administración de solución salina de los valores antes de la administración del fármaco se muestran en la Tabla 5.

[Tabla 5] respuesta de cierre uretral dosis n grupo (relación respecto del (mg/kg, i.v.) valor antes de la administración) solución salina 0 4 94.5 ± 9,4 compuesto del Ejemplo 5 1 3 227 ± 32** compuesto del Ejemplo 8 1 4 192 ± 13** ** P<0.01, (prueba de dos colas, prueba de Dunnett) Aplicabilidad industrial Debido a que el presente compuesto tiene superior acción activadora del receptor de serotonina 5-HT2c/ estos son útiles como fármacos para la profilaxis o el tratamiento de cualquier enfermedad relacionada con serotonina 5-HT2c, por ejemplo, síntomas del aparato urinario inferior, obesidad y/o prolapso de órganos y similares.

Esta solicitud se basa en la solicitud de patente No. 2009-142673 presentada en Japón, cuyos contenidos se incorporan en su totalidad en la presente.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto representado por la fórmula (I0) R2' R1; .N. X (,o) caracterizado porque R1' es (1) un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de C^, (2) un grupo piperidilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, (3) un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi de C^, (4) un grupo pirrolilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, (5) un grupo imidazolilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, 17 (6) un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sust ituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3_6 y un grupo fenilo, y (b) un grupo cicloalquilo de C3_6, (7) un grupo alquilsulfañilo de Ci_6, (8) un grupo alcoxi de Ci_s opcionalmente sustituido con grupos cicloalquilo de C3_6; (9) un grupo cicloalquilo de C3_6, o (10) un grupo cicloalquenilo de C3_6; R2' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi de Ci_6; y R3' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci_6, o una de sus sales.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1' es (1) un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, (2) un grupo piperidilo sustituido con grupo ( s ) alquilo de Ci_6, (3) un grupo pirrolidinilo sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi de Ci-6, (4) un grupo pirrolilo sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, (5) un grupo imidazolilo sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, (6) un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo de C3_6 y un grupo fenilo, y (b) un grupo cicloalquilo de C3-.s, (7) un grupo alquilsulfañilo de Ci_6 , (8) un grupo alcoxi de C!_6 opcionalmente sustituido con grupos cicloalquilo de C3_6, (9) un grupo cicloalquilo de C3_6, o (10) un grupo cicloalquenilo de C3_6.

3. Un compuesto representado por la fórmula (I) R2 caracterizado porque R1 es un grupo morfolino opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_6, un grupo di (alquil de ??-e) amino, un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos cicloalquilo de C3_6, un grupo cicloalquilo de C3_6 o un grupo cicloalquenilo de C3_6; y R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cl-6 i o una de sus sales.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es un grupo morfolino opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo de Ci_ e, un grupo di (alquil de Ci_6)amino, un grupo alcoxi de Ci_5 o un grupo cicloalquilo de C3_6, o una de sus sales.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es un grupo morfolino opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo metilo y un grupo etilo, un grupo N-metil-N- (1-metiletil) amino, un grupo isopropoxi y un grupo ciclopropilo; y R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o una de sus sales.

6. El compuesto caracterizado porque es 3-(l-metiletoxi) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , ] oxazepina o una de sus sales.

7. El compuesto caracterizado porque es 3- (3-metilmorfolin-4-il ) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3- f] [1 , 4] oxazepina o una de sus sales.

8. El compuesto caracterizado porque es 6-metil-3- (morfolin-4-il ) -6,7,8, 9-tetrahidropi azino [2,3- f] [1 , 4] oxazepina o una de sus sales.

9. El compuesto caracterizado porque es 6-metil-3-(3-metilmorfolin-4-il) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1 , 4] oxazepina o una de sus sales.

10. El compuesto caracterizado porque es N-metil-N-(1-metiletil) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2, 3-f] [1,4] oxazepin- 3-amina o una de sus sales.

11. El compuesto caracterizado porque es 3- (3-etilmorfolin-4-il) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1 , 4 ] oxazepina o una de sus sales.

12. El compuesto caracterizado porque es 3-ciclopropil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirazino [2 , 3-f] [1 , 4 ] oxazepina o una de sus sales.

13. El compuesto caracterizado porque es 3- (2-metilpiperidin-l-il ) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1 , 4 ] oxazepina o una de sus sales.

14. El compuesto caracterizado porque es 3- (2-metilpirrolidin-l-il) -6,7,8, 9-tetrahidropirazino [2,3-f] [1 , 4] oxazepina o una de sus sales.

15. Un profármaco del compuesto caracterizado porque es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una de sus sales.

16. Un medicamento caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una de sus sales, o uno de sus profármacos.

17. El medicamento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque es un activador del receptor de serotonina 5-HT2c-

18. El medicamento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque es un fármaco para la profilaxis o el tratamiento de un síntoma del aparato urinario inferior, obesidad y/o prolapso de órganos.

19. Uso de compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una de sus sales, o uno de sus profármacos para la producción de un fármaco para la profilaxis o el tratamiento de un síntoma de aparato urinario inferior, obesidad y/o prolapso de órganos.