EA021079B1 - Производные пиразинооксазепина - Google Patents

Abstract

Разработано соединение, обладающее активирующим действием в отношении серотонинового рецептора 5-НТ, которое можно использовать для лечения состояний нижних мочевыводящих путей, ожирения и рака. Соединение представлено формулой (I), где каждый символ определен в описании, или представляет собой его соль.

Description

Настоящее изобретение относится к производному пиразинооксазепина, обладающему превосходным активирующим действием в отношении серотонинового рецептора 5-НТ₂с и может использоваться в качестве агента для профилактики или лечения симптомов заболеваний нижних мочевыводящих путей, ожирения и/или выпадения органов и т.д.

Предпосылки создания изобретения

Серотониновый 5-НТ_2С рецептор представляет собой один из рецепторов биологического трансмиттера серотонина, который распределен, главным образом, в центральной нервной системе и контролирует множество физиологических функций ίη νίνο. Иллюстративным примером является контроль аппетита. В исследовании с использованием грызунов было продемонстрировано, что стимулирование центрального серотонинового рецептора 5-НТ_2С понижает поведение при питании, приводя к уменьшению массы тела. Также сообщалось, что у людей введение активатора серотонинового рецептора 5-НТ_2С подавляет аппетит и снижает массу тела (см. непатентный документ 1). Кроме того, было продемонстрировано в тестах на крысах с использованием активатора серотонинового рецептора 5-НТ_2С, что стимулирование центрального серотонинового рецептора 5-НТ_2С подавляет поведение, связанное с депрессией (см. непатентный документ 2), и также сообщалось, что это является эффективным при многих заболеваниях центральной нервной системы, таких как тревожное состояние и т.д. (см. непатентный документ 3). Серотониновый рецептор 5-НТ_2С экспрессируется в большом количестве в парасимпатических ядрах и двигательных нейронах в крестцовой части спинного мозга и рассматривается как контролирующий функции периферических нервов (см. непатентный документ 4). Как сообщалось, при введении активатора серотонинового рецептора 5-НТ_2С крысам индуцируется эрекция полового члена (см. непатентный документ 5) и повышается уретральная устойчивость (см. непатентный документ 1); все данные действия приписывают стимулированию серотонинового рецептора 5-НТ2С в крестцовой части спинного мозга. Для активаторов серотонинового рецептора 5-НТ_2С возможны многочисленные клинические применения с особым ожидаемым результатом в случае лекарственных средств против ожирения, антидепрессантов, противотревожных препаратов, терапевтических лекарственных средств при эректильной дисфункции у мужчин и терапевтических лекарственных средств при стрессовом недержании мочи и т.п.

Помимо этого активатор серотонинового рецептора 5-НТ_2С можно использовать в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, вызванных выпадением органа из нормального положения вследствие ослабления мышц тазового дна, например выпадение органа (например, выпадение полового члена, генитальный пролапс, опущение матки, опущение мочевого пузыря, пролапс прямой кишки, пролапс мочеиспускательного канала, гиперподвижность мочеиспускательного канала, кишечная грыжа, грыжа мочевого пузыря, разрыв сухожильного центра промежности, грыжа тазового дна и т.д.) (см., например, патентный документ 2).

Выпадение тазовых органов представляет собой заболевание, при котором передняя стенка влагалища, задняя стенка влагалища, матка, остаток влагалища после гистеректомии или мочевой пузырь опускаются и выступают за пределы отверстия влагалища, и, кроме того, пролапс прямой кишки характеризуется симптомами опущения и выхода за пределы анального отверстия прямой кишки. Помимо этого, кишечная грыжа и грыжа мочевого пузыря представляют собой заболевания, при которых мочевой пузырь и тонкий кишечник опускаются и выступают за пределы отверстия влагалища (см., например, непатентные документы 6 и 7). Такое опущение становится заметным, когда временно возрастает давление в брюшной полости в результате напряжения или тяжелой нагрузки и т.п. Такие заболевания широко распространены у женщин, при этом рождение ребенка, старение и ожирение известны как факторы риска, и одной из его предполагаемых причин является ослабление мышц тазового дна, соединительной оболочки и окружающей внутренние органы соединительной ткани, которая поддерживает тазовые органы, включая мочевой пузырь и т.п. Мышцы тазового дна представляют собой скелетные мышцы, которые объединены с подвздошной костью таза по типу гамака, служа постоянно для поддержания некоторого уплотнения и поддерживая тазовые органы от опущения. При пролапсе тазовых органов, пролапсе прямой кишки, кишечной грыже и грыже мочевого пузыря вес органов по имеющимся сведениям становится непереносимым вследствие ослабления данных мышц тазового дна, приводя к опущению тазовых органов и прямой кишки (см., например, непатентные документы 6 и 7); предполагается, что когда давление в брюшной полости особенно возрастает, повышенное давление становится непереносимым, и выпячивание становится более заметным. С другой стороны, сообщалось, что когда возрастает давление в брюшной полости, мочевой пузырь сдавливается, рефлекс через мочевой пузырь, спинной мозг - мышцы тазового дна и матку вызывает сокращение мышц тазового дна и уретрального сфинктера, вызывая уретральное внутреннее давление, тем самым предотвращая недержание мочи (см., например, непатентный документ 8). Аналогично, при возрастании давления в брюшной полости мышцы тазового дна рефлекторно сокращаются для предотвращения не только недержания мочи, но также и опущения тазовых органов, включая мочевой пузырь, тонкий кишечник (см., например, патентный документ 2). Когда имеется нарушение данного рефлекторного пути или мышц тазового дна, достаточное сокращение мышц тазового дна не может быть достигнуто, и поддержка тазовых органов, включая мочевой пузырь, тонкий кишечник, становится неадекватной. Выпадение органа представляет собой заболевание,

- 1 021079 при котором органы тазового дна (мочевой тракт, мочевой пузырь, матка, тонкий кишечник, прямая кишка и т.п.) и тому подобное выступают наружу из отверстия влагалища или отверстия прямой кишки вследствие недостаточной силы сокращения мышц тазового дна. Выпадение органов включает формы пролапса прямой кишки, опущения матки, уретрального пролапса, кишечной грыже и грыже мочевого пузыря и т.п. в зависимости от типа выступающего наружу органа.

Известны конденсированные гетероциклические соединения, обладающие активирующим действием в отношении серотонинового рецептора 5-НТ_2С (см., например, патентные документы 3 и 4). Помимо этого, известно, что соединения, которые связываются с серотониновым рецептором 5-НТ_2С можно использовать для лечения стрессового недержания мочи и т.п. (например, см. патентные документы 5-9).

Кроме того, также известны конденсированные гетероциклические соединения, такие как соединения бензодиазепина, соединения пиридооксазепина и т.п. (см., например, патентные документы 10 и 11).

Предшествующий уровень развития данной области

Патентные документы.

Патентный документ 1: ЖО 04/096196.

Патентный документ 2: ЖО 07/132841.

Патентный документ 3: ЖО 02/040457.

Патентный документ 4: ЖО 08/108445.

Патентный документ 5: ЖО 02/083863.

Патентный документ 6: ЖО 03/097636.

Патентный документ 7: ЖО 04/000829.

Патентный документ 8: ЖО 04/000830.

Патентный документ 9: ЖО 02/008178.

Патентный документ 10: ЖО 04/067008.

Патентный документ 11: 1Р-Л-2006-056881.

Непатентные документы.

Непатентный документ 1: Ехрег! Оршюп оп 1пуе§й§айопа1 Бгцдз, 2006, νοί. 15, р. 257-266.

Непатентный документ 2: I. Рйагшасо1. Ехр. Тйег., 1998, νο1. 286, р. 913-924.

Непатентный документ 3: Рйагшасо1о§у Вюсйеш1з1гу Вейаνю^, 2002, νο1. 71, р. 533-554.

Непатентный документ 4: Неигозшепсе, 1999, νο1. 92, р. 1523-1537.

Непатентный документ 5: Еиг. I. Рйагшасо1., 2004, νο1. 483, р.37-43.

Непатентный документ 6: Бапсе!, 2007, νο1. 369, р. 1027-38.

Непатентный документ 7: Еигореап Иго1о§у, 2007, νο1. 51, р. 884-886.

Непатентный документ 8: Лшепсап 1оигпа1 оГ Рйузю1оду Кепа1 Рйузю1оду, 2004, νο1. 287, р. Р434441.

Описание изобретения

Проблемы, решаемые с помощью изобретения

Существует необходимость в разработке соединения, обладающего активирующим действием в отношении серотонинового 5-НТ2с рецептора, которое можно использовать в качестве агента для профилактики или лечения симптомов заболеваний нижних мочевыводящих путей, ожирения и/или выпадения органа и т.п. и которое обладает превосходными свойствами с точки зрения селективности в отношении рецептора, эффективности, продолжительности действия, специфичности, пониженной токсичности и т.п.

Авторы настоящего изобретения поставили задачу создания производного пиразинооксазепина, обладающего активирующим действием в отношении серотонинового 5-НТ_2С рецептора и т.п., которое имело бы структуру, отличающуюся от известных соединений (включая вышеуказанные соединения), и агента, содержащего производное пиразинооксазепина для профилактики или лечения таких заболеваний, как симптом нижних мочевыводящих путей, ожирение и/или выпадение органа и т.п.

Способы решения проблем

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования, пытаясь решить вышеуказанные проблемы, и установили, что соединение, представленное следующей формулой (1₀), или его соль обладают превосходным активирующим действием в отношении серотонинового рецептора 5-НТ2с, и провели дополнительные изыскания, которые привели к реализации настоящего изобретения.

Соответственно, настоящее изобретение относится к

(1) морфолинильную группу, необязательно замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), (2) пиперидинильную группу, необязательно замещенную С_1-6 алкильной группой(ами),

- 2 021079 (3) пирролидинильную группу, необязательно замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), необязательно замещенной С_1-6 алкоксильной группой(ами), (4) пирролильную группу, необязательно замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), (5) имидазолильную группу, необязательно замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), (6) аминогруппу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из (a) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной заместителем(ями), выбранными из С_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы, и (b) С_3-6 циклоалкильной группы, (7) С_1-6 алкилсульфанильную группу, (8) С_1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную С_3-6 циклоалкильной группой(ами), (9) С_3-6 циклоалкильную группу или (10) С_3-6 циклоалкенильную группу;

К² представляет собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С_1-6 алкоксильной группой(ами); и

К³ представляет собой атом водорода, атом галогена или С_1-6 алкильную группу, или его соли [далее иногда упоминаемое как соединение (1₀)], [2] соединению в соответствии с вышеуказанным п. [1], где К¹ представляет собой (1) морфолинильную группу, необязательно замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), (2) пиперидинильную группу, замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), (3) пирролидинильную группу, замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), необязательно замещенной С_1-6 алкоксильной группой(ами), (4) пирролильную группу, замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), (5) имидазолильную группу, замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), (6) аминогруппу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из (a) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной заместителем(ями), выбранными из С_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы, и (b) С_3-6 циклоалкильной группы, (7) С_1-6 алкилсульфанильную группу, (8) С_1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную С_3-6 циклоалкильной группой(ами), (9) С_3-6 циклоалкильную группу или (10) С_3-6 циклоалкенильную группу, [3] соединению, представленному формулой (I)

где К¹ представляет собой морфолиногруппу, необязательно замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), ди(С_1-6 алкил)аминогруппу, С_1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную С_3-6 циклоалкильной группой(ами), С_3-6 циклоалкильную группу или С_3-6 циклоалкенильную группу; и

К² представляет собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу, или его соль [далее иногда упоминаемое как соединение (I)], [4] соединению в соответствии с вышеуказанным п. [3], где К¹ представляет собой морфолиногруппу, необязательно замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), ди(С_1-6 алкил)аминогруппу, С_1-6 алкоксильную группу или С_3-6 циклоалкильную группу, или его соли;

[5] соединению в соответствии с вышеуказанным п. [3], где

К¹ представляет собой морфолиногруппу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из метильной группы и этильной группы, ^-метил-Ы-(1-метилэтил)аминогруппу, изопропоксильную группу и циклопропильную группу; и

К² представляет собой атом водорода или метильную группу, или его соли;

[6] 3-(1-метилэтокси)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепину или его соли;

[7] 3-(3-метилморфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г][1,4]оксазепину или его соли;

[8] 6-метил-3-(морфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепину или его соли;

[9] 6-метил-3-(3-метилморфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепину или его соли;

[10] №метил-Ы-(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1^:][1,4]оксазепин-3-амину или его соли;

[11] 3-(3-этилморфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепину или его соли;

[12] 3-циклопропил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1] [1,4]оксазепину или его соли;

[13] 3-(2-метилпиперидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г][1,4]оксазепину или его соли;

- 3 021079 [14] 3-(2-метилпирролидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепину или его соли;

[15] пролекарству соединения в соответствии с любым из вышеуказанных пп. [1]-[14] или его соли;

[16] лекарственному средству, содержащему соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пп. [1]-[14] или его соль, или его пролекарство;

[17] лекарственному средству в соответствии с вышеуказанным п. [16], которое представляет собой активатор серотонинового 5-НТ_2С рецептора;

[18] лекарственному средству в соответствии с вышеуказанным п. [16], которое представляет собой лекарство для профилактики или лечения симптомов заболеваний нижних мочевыводящих путей, ожирения и/или выпадения органа;

[19] способу профилактики или лечения симптома нижних мочевыводящих путей, ожирения и/или выпадения органа у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по любому из вышеуказанных пп. [1]-[14], или его соли, или его пролекарства;

[20] применению соединения по любому из вышеуказанных пп. [1]-[14] или его соли, или его пролекарства для получения лекарственного средства для профилактики или лечения симптома нижних мочевыводящих путей, ожирения и/или выпадения органа.

Результат изобретения

Поскольку соединение (1,) или его пролекарство обладает превосходным активирующим действием в отношении серотонинового 5-НТ_2С рецептора, его можно использовать в качестве безопасного лекарственного средства для профилактики или лечения любых связанных с серотонином 5-НТ_2С, например симптома нижних мочевыводящих путей, ожирения и/или выпадения органа и т.п.

Способ осуществления изобретения

Далее объясняется подробно определение каждого символа в формуле (1₀).

Выражение С₁.₆ алкильная группа в настоящем описании означает, если не указано другого, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 1-этилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 2этилбутильную группу и т.п.

Выражение С_1-6 алкоксильная группа в настоящем описании означает, если не указано другого, метоксильную группу, этоксильную группу, пропоксильную группу, изопропоксильную группу, бутоксильную группу, изобутоксильную группу, вторбутоксильную группу, трет-бутоксильную группу, пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, 1-этилпропилоксигруппу, гексилоксигруппу, изогексилоксигруппу, 1,1-диметилбутилоксигруппу, 2,2-диметилбутилоксигруппу, 3,3диметилбутилоксигруппу, 2-этилбутилоксигруппу и т.п.

Выражение С_3-6 циклоалкильная группа в настоящем описании означает, если не указано другого, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и т.п.

Морфолинильная группа в выражении морфолинильная группа, необязательно замещенная С_1-6 алкильной группой(ами) в случае К¹ может быть замещена любым числом заместителей, выбранных из вышеуказанной С_1-6 алкильной группы. Число С_1-6 алкильных групп не ограничено до тех пор, пока возможно замещение, и предпочтительно составляет от 1 до 3 (более предпочтительно 1 или 2, в особенности предпочтительно 1). Когда присутствует две или более С_1-6 алкильных групп, они могут быть одинаковыми или различными.

В качестве морфолинильной группы, необязательно замещенной С_1-6 алкильной группой(ами), морфолинильная группа, необязательно замещенная 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С1-6 алкильными группами является предпочтительной, морфолинильная группа (предпочтительно морфолиногруппа), необязательно замещенная 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильной группой, этильной группой), является более предпочтительной, и морфолиногруппа, метилморфолиногруппа (предпочтительно 3-метилморфолиногруппа) и этилморфолиногруппа (предпочтительно 3-этилморфолиногруппа) являются более предпочтительными.

В другом варианте осуществления в качестве морфолинильной группы, необязательно замещенной С_1-6 алкильной группой(ами), морфолиногруппа, необязательно замещенная С_1-6 алкильной группой(ами) является предпочтительной.

Пиперидильная группа в выражении пиперидильная группа, необязательно замещенная С_1-6 алкильной группой(ами) в случае К¹ может быть замещена любым числом заместителей, выбранных из вышеуказанной С₁.₆ алкильной группы. Число С₁.₆ алкильных групп не ограничено до тех пор, пока возможно замещение и предпочтительно составляет от 1 до 3 (более предпочтительно 1 или 2, в особенности предпочтительно 1). Когда присутствует две или более С₁.₆ алкильных групп, они могут быть одинаковыми или различными.

В качестве пиперидильной группы, необязательно замещенной С₁.₆ алкильной группой(ами), пиперидильная группа, необязательно замещенная 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкильными группами, является предпочтительной, пиперидильная группа (предпочтительно пипе- 4 021079 ридиногруппа), необязательно замещенная 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (метильными группами), является более предпочтительной, и метилпиперидино (предпочтительно, 2метилпиперидино) является еще более предпочтительной.

В другом варианте осуществления в качестве пиперидильной группы, необязательно замещенной С_1-6 алкильной группой(ами), пиперидильная группа, замещенная С_1-6 алкильной группой(ами), является предпочтительной, пиперидильная группа, замещенная 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкильными группами, является более предпочтительной, и пиперидильная группа (предпочтительно пиперидиногруппа), замещенная 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), является более предпочтительной.

Пирролидинильная группа в выражении пирролидинильная группа, необязательно замещенная С₁.6 алкильной группой(ами), необязательно замещенной С₁.6 алкоксильной группой(ами) в случае К¹ может быть замещена любым числом заместителей, выбранных из С₁.6 алкильной группы(пп), необязательно замещенной С₁.6 алкоксильной группой (ами). В данном случае С₁.6 алкильная группа(ы), необязательно замещенная С₁.₆ алкоксильной группой(ами), представляет собой вышеуказанную С₁.₆ алкильную группу, необязательно замещенную любым числом (предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) заместителей, выбранных из вышеуказанной С_1-6 алкоксильной группы. Когда присутствуют две или более С_1-6 алкоксильных группы, они могут быть одинаковыми или различными.

Число С_1-6 алкильных групп, необязательно замещенных С_1-6 алкоксильными группами, которое может содержаться в пирролидинильной группе, не ограничено до тех пор, пока возможно замещение, и предпочтительно составляет 1-3 (более предпочтительно 1 или 2, в особенности предпочтительно 1). Когда присутствует две или более С₁.6 алкильных групп, необязательно замещенных С₁.6 алкоксильными группами, они могут быть одинаковыми или различными.

В качестве пирролидинильной группы, необязательно замещенной С₁.6 алкильной группой(ами), необязательно замещенной С₁.6 алкоксильной группой(ами), пирролидинильная группа, необязательно замещенная 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкоксильными группами, является предпочтительной, пирролидинильная группа (предпочтительно 1пирролидинильная группа), необязательно замещенная 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), необязательно замещенными 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкоксильными группами (предпочтительно метоксильными группами), является более предпочтительной, и метилпирролидинил (предпочтительно 2-метилпирролидин-1-ил) и (метоксиметил)пирролидинил (предпочтительно 2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил) являются более предпочтительными.

В другом варианте осуществления в качестве пирролидинильной группы, необязательно замещенной С₁.6 алкильной группой(ами), необязательно замещенной С₁.6 алкоксильной группой(ами), пирролидинильная группа, замещенная С₁.6 алкильной группой(ами), необязательно замещенной С₁.6 алкоксильной группой(ами), является предпочтительной, пирролидинильная группа, замещенная 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкоксильными группами, является более предпочтительной, и пирролидинильная группа (предпочтительно 1-пирролидинильная группа), замещенная 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), необязательно замещенными 1 или 2 (предпочтительно 1) С1-4 алкоксильными группами (предпочтительно метоксильными группами), является более предпочтительной.

Пирролильная группа в выражении пирролильная группа, необязательно замещенная С₁.6 алкильной группой(ами) в случае К¹ может быть замещена любым числом заместителей, выбранных из вышеуказанных С₁.6 алкильных групп. Число С₁.6 алкильных групп не ограничено до тех пор, пока возможно замещение, и предпочтительно составляет от 1 до 3 (более предпочтительно 1 или 2). Когда присутствуют две или более С_1-6 алкильных групп, они могут быть одинаковыми или различными.

В качестве пирролильной группы, необязательно замещенной С_1-6 алкильной группой(ами), предпочтительной является пирролильная группа, необязательно замещенная 1-3 (предпочтительно 1 или 2) С_1-6 алкильными группами, пирролильная группа (предпочтительно 1-пирролильная группа), необязательно замещенная 1 или 2 С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), является более предпочтительной, и диметилпирролил (предпочтительно 2,5-диметилпиррол-1-ил) является более предпочтительным.

В других вариантах осуществления в качестве пирролильной группы, необязательно замещенной С₁.6 алкильной группой(ами), пирролильная группа, замещенная С₁.6 алкильной группой(ами), является предпочтительной, пирролильная группа, замещенная 1-3 (предпочтительно 1 или 2) С₁.6 алкильными группами, является более предпочтительной и пирролильная группа (предпочтительно 1-пирролильная группа), замещенная 1 или 2 С1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), является еще более предпочтительной.

Имидазолильная группа в выражении имидазолильная группа, необязательно замещенная С_1-6

- 5 021079 алкильной группой(ами), в случае К¹ может быть замещена любым числом заместителей, выбранных из вышеуказанных С₁_₆ алкильных групп. Число С₁_₆ алкильных групп не ограничено до тех пор, пока возможно замещение, и предпочтительно составляет от 1 до 3 (более предпочтительно 1 или 2, в особенности предпочтительно 1). Когда присутствуют две или более С_1-6 алкильных групп, они могут быть одинаковыми или различными.

В качестве имидазолильной группы, необязательно замещенной С_1-6 алкильной группой(ами), имидазолильная группа, необязательно замещенная 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкильными группами, является предпочтительной, имидазолильная группа (предпочтительно 1-имидазолильная группа), необязательно замещенная 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), является более предпочтительной и метилимидазолил (предпочтительно 2-метилимидазол-1-ил) является еще более предпочтительным.

В другом варианте осуществления в качестве имидазолильной группы, необязательно замещенной С1-6 алкильной группой(ами), имидазолильная группа, замещенная С1-6 алкильной группой(ами), является предпочтительной, имидазолильная группа, замещенная 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкильными группами, является более предпочтительной и имидазолильная группа (предпочтительно 1-имидазолильная группа), замещенная 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), является более предпочтительной.

Аминогруппа в аминогруппе, необязательно замещенной 1 или 2 заместителями, выбранными из (a) С1_-6 алкильной группы, необязательно замещенной заместителем(ями), выбранными из С_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы, и (Ь) С_3-6 циклоалкильной группы в случае К¹ может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из (а) вышеуказанной Οι_-6 алкильной группы, необязательно замещенной любым числом (предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) заместителей, выбранных из вышеуказанной С_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы, и (b) вышеуказанной С_3-6 циклоалкильной группы. Когда присутствует два заместителя, они могут быть одинаковыми или различными.

В качестве аминогруппы, необязательно замещенной 1 или 2 заместителями, выбранными из (а) Οι_₆ алкильной группы, необязательно замещенной заместителем(ями), выбранными из С_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы, и (Ь) С_3-6 циклоалкильной группы, аминогруппа, необязательно замещенная 1 или 2 заместителями, выбранными из (а) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) заместителем(ями), выбранными из С_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы, и (Ь) С_3-6 циклоалкильной группы, является предпочтительной, аминогруппа, необязательно замещенная 1 или 2 заместителями, выбранными из (a) С1_-4 алкильной группы (предпочтительно метильной группы, этильной группы, пропильной группы, изопропильной группы, втор-бутильной группы), необязательно замещенной 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из С3-6 циклоалкильной группы (предпочтительно циклопропильной группы) и фенильной группы, и (b) С3-6 циклоалкильной группы (предпочтительно циклобутильной группы), является более предпочтительной, и аминогруппа, Ы-(1-метилэтил)аминогруппа, Ы-метил-Νпропиламиногруппа, №метил-№( 1 -метилэтил)аминогруппа, №метил-№( 1 -метилпропил)аминогруппа, ^этил-^(1-метилэтил)аминогруппа, ^циклопропилметил^-метиламиногруппа, ^(1-метилэтил)(фенилметил)аминогруппа и ^циклобутил^-метиламиногруппа являются более предпочтительными.

В другом варианте осуществления в качестве аминогруппы, необязательно замещенной 1 или 2 заместителями, выбранными из (а) СУб алкильной группы, необязательно замещенной заместителем(ями), выбранными из С3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы, и (Ь) С3-6 циклоалкильной группы, ди(С1-6 алкил)аминогруппа является предпочтительной.

Примеры С1.6 алкилсульфанильной группы в случае К¹ включают метилсульфанильную группу, этилсульфанильную группу, пропилсульфанильную группу, изопропилсульфанильную группу, бутилсульфанильную группу, изобутилсульфанильную группу, втор-бутилсульфанильную группу, третбутилсульфанильную группу, пентилсульфанильную группу, изопентилсульфанильную группу, неопентилсульфанильную группу, 1-этилпропилсульфанильную группу, гексилсульфанильную группу, изогексилсульфанильную группу, 1,1-диметилбутилсульфанильную группу, 2,2-диметилбутилсульфанильную группу, 3,3-диметилбутилсульфанильную группу, 2-этилбутилсульфанильную группу и т.п.

В качестве С^ алкилсульфанильной группы С1_-4 алкилсульфанильная группа является предпочтительной, и изопропилсульфанильная группа является более предпочтительной.

С1.6 алкоксильная группа в 'Όι_-6 алкоксильной группе, необязательно замещенной С_3-6 циклоалкилгруппа(ами) в случае К¹ может быть замещена любым числом заместителей, выбранных из вышеуказанной С_3-6 циклоалкильной группы. Число С_3-6 циклоалкильных групп не ограничено до тех пор, пока возможно замещение, и предпочтительно составляет от 1 до 3 (более предпочтительно 1 или 2, в особенности предпочтительно 1). Когда присутствует две или более С_3-6 циклоалкильных групп, они могут быть одинаковыми или различными.

В качестве 'Όμ₆ алкоксильной группы, необязательно замещенной С_3-6 циклоалкильной группой(ами), С1.6 алкоксильная группа, необязательно замещенная 1-3 (более предпочтительно 1 или 2, в

- 6 021079 особенности предпочтительно 1) С_3-6 циклоалкильными группами, является предпочтительной, С_1-4 алкоксильная группа (предпочтительно этоксильная группа, изопропоксильная группа), необязательно замещенная 1 или 2 (предпочтительно 1) С_3-6 циклоалкильными группами (предпочтительно циклопропильными группами), является более предпочтительной, и циклопропилэтоксильная группа (предпочтительно 1-циклопропилэтоксильная группа) и изопропоксильная группа являются более предпочтительными.

В качестве С_3-6 циклоалкильной группы в случае К¹ циклопропильная группа и циклопентильная группа являются предпочтительными.

Примеры С_3-б циклоалкенильной группы в случае К¹ включают циклопропенильную группу (например, 1-циклопропен-1-ильная группа, 2-циклопропен-1-ильная группа), циклобутенильную группу (например, 1-циклобутен-1-ильная группа, 2-циклобутен-1-ильная группа), циклопентенильную группу (например, 1-циклопентен-1-ильная группа, 2-циклопентен-1-ильная группа, 3-циклопентен-1-ильная группа), циклогексенильную группу (например, 1-циклогексен-1-ильная группа, 2-циклогексен-1-ильная группа, 3-циклогексен-1-ильная группа) и т.п.

В качестве С_3-6 циклоалкенильной группы циклопентенильная группа является предпочтительной, и 1-циклопентен-1-ильная группа является более предпочтительной.

К¹ предпочтительно представляет собой (1) морфолинильную группу, необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкильными группами, (2) пиперидильную группу, необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкильными группами, (3) пирролидинильную группу, необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкоксильными группами, (4) пирролильную группу, необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2) С_1-6 алкильными группами, (5) имидазолильную группу, необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкильными группами, (6) аминогруппу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из (a) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из С_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы, и (b) С_3-6 циклоалкильной группы, (7) С_1-6 алкилсульфанильную группу, (8) С_1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С3-6 циклоалкильными группами, (9) С_3-6 циклоалкильную группу или (10) С_3-6 циклоалкенильную группу, более предпочтительно (1) морфолинильную группу (предпочтительно морфолиногруппу), необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильной группой, этильной группой), (2) пиперидильную группу (предпочтительно пиперидиногруппу), необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильной группой), (3) пирролидинильную группу (предпочтительно 1-пирролидинильную группу), необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильной группой), необязательно замещенными 1 или 2 (предпочтительно 1) С1-4 алкоксильными группами (предпочтительно метоксильными группами), (4) пирролильную группу (предпочтительно 1-пирролильную группу) , необязательно замещенную 1 или 2 С1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), (5) имидазолильную группу (предпочтительно 1-имидазолильную группу), необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), (6) аминогруппу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из (a) С_1-4 алкильной группы (предпочтительно метильной группы, этильной группы, пропильной группы, изопропильной группы, втор-бутильной группы), необязательно замещенной 1 или 2 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из С_3-6 циклоалкильной группы (предпочтительно циклопропильная группа) и фенильной группы, и (b) С3-6 циклоалкильной группы (предпочтительно циклобутильная группа), (7) С1-4 алкилсульфанильную группу, (8) С1-4 алкоксильную группу (предпочтительно этоксильную группу, изопропоксильную группу), необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С3-6 циклоалкильными группами (предпочтительно циклопропильными группами), (9) С3-6 циклоалкильную группу или (10) С_3-6 циклоалкенильную группу, более предпочтительно

- 7 021079 (1) морфолиногруппу, метилморфолиногруппу (предпочтительно 3-метилморфолиногруппу) или этилморфолиногруппу (предпочтительно 3-этилморфолиногруппу), (2) метилпиперидино (предпочтительно 2-метилпиперидино), (3) метилпирролидинил (предпочтительно 2-метилпирролидин-1-ил) или (метоксиметил)пирролидинил (предпочтительно 2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил), (4) диметилпирролил (предпочтительно 2,5-диметилпиррол-1-ил), (5) метилимидазолил (предпочтительно 2-метилимидазол-1-ил), (6) аминогруппу, Ы-(1-метилэтил)аминогруппу, Ν-метил-Ы-пропиламиногруппу, Ы-метил-Ы-(1метилэтил)аминогруппу, Ы-метил-Ы-(1-метилпропил)аминогруппу, Ы-этил-Ы-(1-метилэтил)аминогруппу, Ν-циклопропилметил-Ы-метиламиногруппу, Ы-(1-метилэтил)-Ы-(фенилметил)аминогруппу или Νциклобутил-Ы-метиламиногруппу, (7) изопропилсульфанильную группу, (8) циклопропилэтоксильную группу (предпочтительно 1-циклопропилэтоксильную группу) или изопропоксильную группу, (9) циклопропильную группу или циклопентильную группу или (10) циклопентенильную группу (предпочтительно 1-циклопентен-1-ильную группу).

В другом варианте осуществления К¹ предпочтительно представляет собой (1) морфолинильную группу, необязательно замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), (2) пиперидильную группу, замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), (3) пирролидинильную группу, замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), необязательно замещенной С_1-6 алкоксильной группой(ами), (4) пирролильную группу, замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), (5) имидазолильную группу, замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), (6) аминогруппу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из (a) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной заместителем(ями), выбранным из С_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы, и (b) С_3-6 циклоалкильной группы, (7) С_1-6 алкилсульфанильную группу, (8) С_1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную С_3-6 циклоалкильной группой(ами), (9) С_3-6 циклоалкильную группу или (10) С_3-6 циклоалкенильную группу, более предпочтительно (1) морфолинильную группу, необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С₁.₆ алкильными группами, (2) пиперидильную группу, замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С1-6 алкильными группами, (3) пирролидинильную группу, замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С₁.6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкоксильными группами, (4) пирролильную группу, замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2) С_1-6 алкильными группами, (5) имидазолильную группу, замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкильными группами, (6) аминогруппу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из (a) С₁.6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из С3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы, и (b) С3-6 циклоалкильной группы, (7) С₁.₆ алкилсульфанильную группу, (8) С₁.6 алкоксильную группу, необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С3-6 циклоалкильными группами, (9) С_3-6 циклоалкильную группу или (10) С_3-6 циклоалкенильную группу, более предпочтительно (1) морфолинильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами, этильными группами), (2) пиперидильную группу (предпочтительно пиперидиногруппу), замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), (3) пирролидинильную группу (предпочтительно 1-пирролидинильную группу), замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), необязательно замещенными 1 или 2 (предпочтительно 1) С1-4 алкоксильными группами (предпочтительно метоксильными группами), (4) пирролильную группу (предпочтительно 1-пирролильную группу), замещенную 1 или 2 С1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), (5) имидазолильную группу (предпочтительно 1-имидазолильную группу), замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами),

- 8 021079 (6) аминогруппу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из (a) С₁.4 алкильной группы (предпочтительно метильной группы, этильной группы, пропильной группы, изопропильной группы, втор-бутильной группы), необязательно замещенной 1 или 2 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из С_3-6 циклоалкильной группы (предпочтительно циклопропильная группа) и фенильной группы, и (b) С_3-6 циклоалкильной группы (предпочтительно циклобутильная группа), (7) С_1-4 алкилсульфанильную группу, (8) С_1-4 алкоксильную группу (предпочтительно этоксильную группу, изопропоксильную группу), необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С3-6 циклоалкильными группами (предпочтительно циклопропильными группами), (9) С_3-6 циклоалкильную группу или (10) С_3-6 циклоалкенильную группу.

Кроме того, в другом варианте осуществления К¹ предпочтительно представляет собой морфолиногруппу, необязательно замещенную С₁.₆ алкильной группой(ами), ди(С₁.₆ алкил)аминогруппу, С₁.₆ алкоксильную группу, замещенную С_3-6 циклоалкильной группой(ами), С_3-6 циклоалкильную группу или С_3-6 циклоалкенильную группу.

С_1-6 алкильная группа в С_1-6 алкильной группе, необязательно замещенной С_1-6 алкоксильной группой(ами) в случае К² может быть замещена любым числом заместителей, выбранных из вышеуказанных С_1-6 алкоксильных групп. Число С_1-6 алкоксильных групп не ограничено до тех пор, пока возможно замещение, и предпочтительно составляет от 1 до 3 (более предпочтительно 1 или 2, в особенности предпочтительно 1). Когда присутствуют две или более С_1-6 алкоксильных групп, они могут быть одинаковыми или различными.

В качестве С₁.₆ алкильной группы, необязательно замещенной С₁.₆ алкоксильной группой(ами), С1-6 алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С₁.6 алкоксильными группами, является предпочтительной, С_1-4 алкильная группа (предпочтительно метильная группа), необязательно замещенная 1 или 2 (предпочтительно 1) С1-4 алкоксильными группами (предпочтительно метоксильными группами), является более предпочтительной, и метильная группа и метоксиметильная группа являются более предпочтительными.

К² предпочтительно представляет собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкоксильными группами, более предпочтительно атом водорода или С_1-4 алкильную группу (предпочтительно метильную группу), необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкоксильными группами (предпочтительно метоксильными группами), и более предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу или метоксиметильную группу.

В другом варианте осуществления, К² предпочтительно представляет собой атом водорода или С₁.₆ алкильную группу.

К³ предпочтительно представляет собой атом водорода, атом галогена (предпочтительно атом хлора, атом брома) или С_1-4 алкильную группу (предпочтительно метильную группу), более предпочтительно атом водорода.

В качестве соединения (1₀) соединение, в котором К¹ представляет собой (1) морфолинильную группу, необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкильными группами, (2) пиперидильную группу, необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкильными группами, (3) пирролидинильную группу, необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С₁.₆ алкильными группами, необязательно замещенными 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С₁.₆ алкоксильными группами, (4) пирролильную группу, необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2) С₁.₆ алкильными группами, (5) имидазолильную группу, необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкильными группами, (6) аминогруппу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из (а) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из С_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы, и (Ь) С_3-6 циклоалкильной группы, (7) С1-6 алкилсульфанильную группу, (8) С1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С3-6 циклоалкильными группами, (9) С3-6 циклоалкильную группу или (10) С_3-6 циклоалкенильную группу, {предпочтительно (1) морфолинильную группу (предпочтительно морфолиногруппу), необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами, этиль- 9 021079 ными группами), (2) пиперидильную группу (предпочтительно пиперидиногруппу), необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), (3) пирролидинильную группу (предпочтительно 1-пирролидинильную группу), необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), необязательно замещенными 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкоксильными группами (предпочтительно метоксильными группами), (4) пирролильную группу (предпочтительно 1-пирролильную группу), необязательно замещенную 1 или 2 С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), (5) имидазолильную группу (предпочтительно 1-имидазолильную группу), необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), (6) аминогруппу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из (a) С_1-4 алкильной группы (предпочтительно метильной группы, этильной группы, пропильной группы, изопропильной группы, втор-бутильной группы), необязательно замещенной 1 или 2 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из С_3-6 циклоалкильной группы (предпочтительно циклопропильная группа) и фенильной группы, и (b) С_3-6 циклоалкильной группы (предпочтительно циклобутильная группа), (7) С_1-4 алкилсульфанильную группу, (8) С_1-4 алкоксильную группу (предпочтительно этоксильную группу, изопропоксильную группу), необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С_3-6 циклоалкильными группами (предпочтительно циклопропильными группами), (9) С_3-6 циклоалкильную группу или (10) С_3-6 циклоалкенильную группу, более предпочтительно (1) морфолиногруппу, метилморфолиногруппу (предпочтительно 3-метилморфолиногруппу) или этилморфолиногруппу (предпочтительно 3-этилморфолиногруппу), (2) метилпиперидино (предпочтительно 2-метилпиперидино), (3) метилпирролидинил (предпочтительно 2-метилпирролидин-1-ил) или (метоксиметил)пирролидинил (предпочтительно 2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил), (4) диметилпирролил (предпочтительно 2,5-диметилпиррол-1-ил), (5) метилимидазолил (предпочтительно 2-метилимидазол-1-ил), (6) аминогруппу, Ы-(1-метилэтил)аминогруппу, Ы-метил-Ы-пропиламиногруппу, Ы-метил-Ы-(1метилэтил)аминогруппу, Ы-метил-Ы-(1-метилпропил)аминогруппу, Ы-этил-Ы-(1-метилэтил)аминогруппу, Ы-циклопропилметил-Ы-метиламиногруппу, Ы-(1-метилэтил)-Ы-(фенилметил)аминогруппу или Νциклобутил-Ы-метиламиногруппу, (7) изопропилсульфанильную группу, (8) циклопропилэтоксильную группу (предпочтительно 1-циклопропилэтоксильную группу) или изопропоксильную группу, (9) циклопропильную группу или циклопентильную группу или (10) циклопентенильную группу (предпочтительно 1-циклопентен-1-ильную группу),

К² представляет собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-6 алкоксильными группами, {предпочтительно атом водорода или С_1-4 алкильную группу (предпочтительно метильную группу), необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С1-4 алкоксильными группами (предпочтительно метоксильными группами), [более предпочтительно, атом водорода, метильную группу или метоксиметильную группу]} и

К³ представляет собой атом водорода, атом галогена или С₁.₆ алкильную группу [предпочтительно атом водорода, атом галогена (предпочтительно атом хлора, атом брома) или С_1-4 алкильную группу (предпочтительно метильную группу)], или его соль является предпочтительным.

В другом варианте осуществления в качестве соединения (1₀), соединение, в котором К¹ представляет собой (1) морфолинильную группу, необязательно замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), (2) пиперидильную группу, замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), (3) пирролидинильную группу, замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), необязательно замещенной С_1-6 алкоксильной группой(ами), (4) пирролильную группу, замещенную С1-6 алкильной группой(ами), (5) имидазолильную группу, замещенную С₁.₆ алкильной группой(ами), (6) аминогруппу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из (a) С1-6 алкильной группы, необязательно замещенной заместителем(ями), выбранным из С3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы, и (b) С3-6 циклоалкильной группы, (7) С_1-6 алкилсульфанильную группу, (8) С_1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную С_3-6 циклоалкильной группой(ами),

- 10 021079 (9) Сз-б циклоалкильную группу или (10) С_3-б циклоалкенильную группу, {предпочтительно (1) морфолинильную группу, необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-б алкильными группами, (2) пиперидильную группу, замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-б алкильными группами, (3) пирролидинильную группу, замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-б алкильными группами, необязательно замещенными 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-б алкоксильными группами, (4) пирролильную группу, замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2) С_1-б алкильными группами, (5) имидазолильную группу, замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_1-б алкильными группами, (6) аминогруппу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из (a) С_1-б алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из С_3-б циклоалкильной группы и фенильной группы, и (b) С_3-б циклоалкильной группы, (7) С_1-б алкилсульфанильную группу, (8) С_1-б алкоксильную группу, необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С_3-б циклоалкильными группами, (9) С_3-б циклоалкильную группу или (10) С_3-б циклоалкенильную группу, [более предпочтительно (1) морфолинильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами, этильными группами), (2) пиперидильную группу (предпочтительно пиперидиногруппу), замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), (3) пирролидинильную группу (предпочтительно 1-пирролидинильную группу), замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), необязательно замещенными 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкоксильными группами (предпочтительно метоксильными группами), (4) пирролильную группу (предпочтительно 1-пирролильную группу), замещенную 1 или 2 С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), (5) имидазолильную группу (предпочтительно 1-имидазолильную группу), замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкильными группами (предпочтительно метильными группами), (6) аминогруппу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из (a) С_1-4 алкильной группы (предпочтительно метильной группы, этильной группы, пропильной группы, изопропильной группы, втор-бутильной группы), необязательно замещенной 1 или 2 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из С3-б циклоалкильной группы (предпочтительно циклопропильная группа) и фенильной группы, и (b) С_3-б циклоалкильной группы (предпочтительно циклобутильная группа), (7) С_1-4 алкилсульфанильную группу, (8) С_1-4 алкоксильную группу (предпочтительно этоксильную группу, изопропоксильную группу), необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С_3-б циклоалкильными группами (предпочтительно циклопропильными группами), (9) С3-б циклоалкильную группу или (10) С_3-б циклоалкенильную группу]},

К² представляет собой атом водорода или С₁._б алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) С₁.6 алкоксильными группами {предпочтительно атом водорода или С_1-4 алкильную группу (предпочтительно метильную группу), необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) С_1-4 алкоксильными группами (предпочтительно метоксильными группами) [более предпочтительно атом водорода, метильную группу или метоксиметильную группу]}, и

К³ представляет собой атом водорода, атом галогена или С_1-б алкильную группу [предпочтительно атом водорода, атом галогена (предпочтительно атом хлора, атом брома) или С_1-4 алкильную группу (предпочтительно метильную группу)], или его соль является предпочтительным.

В качестве соединения (1₀) соединения, описанные в следующих примерах 1-35, или их соли являются предпочтительными и в особенности

3-(1-метилэтокси)-б,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин или его соль (пример 2),

3-(3-метилморфолин-4-ил)-б,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин (предпочтительно 3[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-б,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин или его соль (пример 5), б-метил-3-(морфолин-4-ил)-б,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин (предпочтительно (б§)б-метил-3-(морфолин-4-ил)-б,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г][1,4]оксазепин) или его соль (пример б), б-метил-3 -(3 -метилморфолин-4-ил)-б,7,8,9-тетрагидропиразино [2,3-ί][1,4]оксазепин (предпочтительно (б§)-б-метил-3-(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-б,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин) или

- 11 021079 его соль (пример 7),

М-метил-Н-(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин-3-амин или его соль (пример 8),

3-(3-этилморфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин (предпочтительно 3[(3К)-3-этилморфолин-4-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г|[1,4]оксазепин) или его соль (пример 9),

3-циклопропил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г|[1,4]оксазепин или его соль (пример 10),

3-(2-метилпиперидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г|[1,4]оксазепин или его соль (пример

12) и

3-(2-метилпирролидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин или его соль (пример

13) являются предпочтительными.

В другом варианте осуществления, кроме того, в качестве соединения (1₀) соединение (I) является предпочтительным.

Определение каждого символа в формуле (I) подробно объясняется далее.

Морфолиногруппа в выражении морфолиногруппа, необязательно замещенная С_1-6 алкильной группой(ами) в случае К¹ может быть замещена любым числом заместителей, выбранных из вышеуказанной С_1-6 алкильной группы. Число С_1-6 алкильных групп не ограничено до тех пор, пока возможно замещение, и предпочтительно составляет от 1 до 3 (более предпочтительно 1 или 2, в особенности предпочтительно 1). Когда присутствуют две или более С_1-6 алкильных групп, они могут быть одинаковыми или различными.

В качестве морфолиногруппы, необязательно замещенной С₁.6 алкильной группой(ами), морфолиногруппа, необязательно замещенная заместителем(ями), выбранными из метильной группы и этильной группы, является предпочтительной, и морфолиногруппа, метилморфолиногруппа (например, 3метилморфолиногруппа) и этилморфолиногруппа (например, 3-этилморфолиногруппа) являются более предпочтительными.

Примеры ди(С_1-6 алкил)аминогруппы в случае К¹ включают аминогруппу, дизамещенную заместителями, выбранными из вышеуказанной С_1-6 алкильной группы. Две С_1-6 алкильные группы могут быть одинаковыми или различными.

В качестве ди(С₁.₆ алкил)аминогруппы аминогруппа, дизамещенная одинаковыми или различными С_1-3 алкильными группами (например, метильной группой, этильной группой, пропильной группой, изопропильной группой), является предпочтительной, и М-метил-Н-(1-метилэтил)аминогруппа является более предпочтительной.

В качестве С₁.6 алкоксильной группы в С₁.6 алкоксильной группе, необязательно замещенной С_3-6 циклоалкильной группой(ами) в случае К¹, предпочтительной являются этоксильная группа, изопропоксильная группа и т.п. С₁.6 алкоксильная группа может быть замещена любым числом заместителей, выбранных из вышеуказанной С_3-6 циклоалкильной группы. Число С_3-6 циклоалкильных групп не ограничено до тех пор, пока возможно замещение, предпочтительно составляет от 1 до 3 (более предпочтительно 1 или 2, в особенности предпочтительно 1). Когда присутствует две или более С_3-6 циклоалкилгруппа, они могут быть одинаковыми или различными.

В качестве С_1-6 алкоксильной группы, необязательно замещенной С_3-6 циклоалкильной группой(ами) в случае К¹, этоксильная группа и изопропоксильная группа, которые могут быть соответственно замещены циклопропильной группой(ами), являются предпочтительными, и 1циклопропилэтоксильная группа и изопропоксильная группа являются более предпочтительными.

В качестве С3-6 циклоалкильной группы в случае К¹ циклопропильная группа и циклопентильная группа являются предпочтительными.

Примеры С3-6 циклоалкенильной группы в случае К¹ включают циклопропенильную группу (например, 1-циклопропен-1-ильную группу, 2-циклопропен-1-ильную группу), а циклобутенильную группу (например, 1-циклобутен-1-ильную группу, 2-циклобутен-1-ильную группу), циклопентенильную группу (например, 1-циклопентен-1-ильную группу, 2-циклопентен-1-ильную группу, 3-циклопентен-1ильную группу), циклогексенильную группу (например, 1-циклогексен-1-ильную группу, 2-циклогексен1-ильную группу, 3-циклогексен-1-ильную группу) и т.п. Циклопентенильная группа является предпочтительной, и 1-циклопентен-1-ильная группа является более предпочтительной.

К¹ предпочтительно представляет собой морфолиногруппу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из метильной группы и этильной группы; аминогруппу, дизамещенную заместителями, выбранными из С_1-3 алкильной группы (например, метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа); этоксильную группу или изопропоксильную группу, каждая из которых необязательно является замещенной циклопропильной группой(ами); циклопропильную группу; циклопентильную группу; или циклопентенильную группу.

К¹ более предпочтительно представляет собой морфолиногруппу, метилморфолиногруппу (предпочтительно 3-метилморфолиногруппу), этилморфолиногруппу (предпочтительно 3-этилморфолиногруппу), М-метил-Н-(1-метилэтил)аминогруппу, 1-циклопропилэтоксильную группу, изопропоксильную группу, циклопропильную группу, циклопентильную группу или циклопентенильную группу (предпоч- 12 021079 тительно 1-циклопентен-1-ильную группу).

В другом варианте осуществления К¹ предпочтительно представляет собой морфолиногруппу, необязательно замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), ди(С_1-6 алкил)аминогруппу, С_1-6 алкоксильную группу или С_3-6 циклоалкильную группу. К¹ более предпочтительно представляет собой морфолиногруппу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из метильной группы и этильной группы, Ы-метил-М-(1-метилэтил)аминогруппу, изопропоксильную группу или циклопропильную группу.

В качестве С_1-6 алкильной группы в случае К² метильная группа является предпочтительной.

К предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу.

В качестве соединения (I) соединение, в котором К¹ представляет собой морфолиногруппу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из метильной группы и этильной группы; аминогруппу, дизамещенную заместителями, выбранными из С1_-3 алкильной группы (например, метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа); этоксильную группу или изопропоксильную группу, каждая из которых необязательно является замещенной циклопропильной группой(ами); циклопропильную группу; циклопентильную группу; циклопентенильную группу [предпочтительно морфолиногруппу, метилморфолиногруппу (предпочтительно 3-метилморфолиногруппу), этилморфолиногруппу (предпочтительно 3-этилморфолиногруппу), Ы-метил-Н-(1-метилэтил)аминогруппу, 1циклопропилэтоксильную группу, изопропоксильную группу, циклопропильную группу, циклопентильную группу, циклопентенильную группу (предпочтительно 1-циклопентен-1-ил);

К² представляет собой атом водорода или метильную группу, или его соль является предпочтительным.

В другом варианте осуществления в качестве соединения (I) соединение, в котором К¹ представляет собой морфолиногруппу, необязательно замещенную С1_-6 алкильной группой(ами), ди(С1_-6 алкил)аминогруппу, С1-6 алкоксильную группу или С3-6 циклоалкильную группу [предпочтительно морфолиногруппу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из метильной группы и этильной группы, Ы-метил-М-(1-метилэтил)аминогруппу, изопропоксильную группу или циклопропильную группу]; и К² представляет собой атом водорода или метильную группу, или его соль является предпочтительным.

В качестве соединения (I) соединения следующих примеров 1-11 или их соли являются предпочтительными, в частности

3-(1-метилэтокси)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин или его соль (пример 2),

3-(3-метилморфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин (предпочтительно 3[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин) или его соль (пример 5),

6-метил-3-(морфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин (предпочтительно (68)6-метил-3-(морфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г][1,4]оксазепин) или его соль (пример 6),

6-метил-3 -(3 -метилморфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино [2,3-Г][1,4]оксазепин (предпочтительно (68)-6-метил-3-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г][1,4]оксазепин) или его соль (пример 7),

Ы-метил-Н-(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г][1,4]оксазепин-3-амин или его соль (пример 8),

3-(3-этилморфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г][1,4]оксазепин (предпочтительно 3[(3К)-3-этилморфолин-4-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г][1,4]оксазепин) или его соль (пример 9) и

3-циклопропил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г][1,4]оксазепин или его соль (пример 10) являются предпочтительными.

Когда соединение (1₀) или (I) представляет собой соль, примеры солей включают соль с неорганическим основанием, аммониевую соль, соль с органическим основанием, соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой, соль с основной или кислотной аминокислотой и т.п.

Предпочтительные примеры соли с неорганическим основанием включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и т.п.; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция, соль магния, соль бария и т.п.; соль алюминия и т.п.

Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамином и т.п.

Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соли хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.п.

Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п.

Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п.

Предпочтительные примеры соли с кислотной аминокислотой включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п. Среди данных солей фармацевтически приемлемые соли являются

- 13 021079 предпочтительными.

Соединение (1₀) или (I) могут представлять собой гидрат, не гидрат, сольват и не сольват. Соедине2 3 14 35 125 ния (1₀) и (I) также охватывают меченные изотопом соединения (например, Н, Н, С, 8, I и т.д.) и т.п. Кроме того, соединения (1₀) и (I) также охватывают соединения дейтерообмена, в которых ¹Н превращается в ²Н.

Далее объясняются способы получения соединений (Ί₀) или (I) согласно настоящему изобретению.

В каждом из следующих способов получения исходные соединения и промежуточные продукты можно использовать в виде солей. Примеры такой соли включают соли, подобные солям вышеуказанных соединений (Ί₀) и (I) и т.п.

Кроме того, промежуточные соединения, полученные в каждом из способов получения, также можно непосредственно использовать в виде реакционной смеси или в виде неочищенного продукта. Однако такой промежуточный продукт может быть выделен или очищен перед употреблением в соответствии с известными методами, такими как фазовый переход, концентрирование, экстракция растворителем, перегонка, преобразование жидкости, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография и т.п.

Более того, когда соединение каждой формулы является коммерчески доступным, такой продукт можно использовать как таковой.

Соединение (I) по настоящему изобретению может быть получено в соответствии со следующими способом А, способом В, способом С, способом Э или аналогичным им способом.

В соединениях (I) соединение, представленное формулой ^а), где К¹ представляет собой С_3-6 циклоалкильную группу или С_3-6 циклоалкенильную группу, или его соль (далее иногда упоминаемое как соединение ^а), и то же самое относится к другим формулам) может быть получено, например, в соответствии с приведенным ниже способом А или аналогичным этому способом.

Способ А

VI где Рд представляет собой защитную группу; К^1а представляет собой С3-6 циклоалкильную группу или С3-6 циклоалкенильную группу; К^1Ь представляет собой С3-6 циклоалкильную группу или С_3-6 циклоалкенильную группу и К² является таким, как определено выше.

Защитная группа в случае Рд представляет собой аминозащитную группу, обычно используемую для пептидного синтеза и т.п., которая не оказывает неблагоприятного влияния на ход реакции для каждой объясняемой далее стадии (например, бензильная группа, п-метоксибензильная группа) и т.п., и предпочтительно представляет собой бензильную группу.

Стадия 1.

На данной стадии соединение (IV) получают, подвергая соединение (II) и соединение (III) реакции восстановительного аминирования.

Хотя данная реакция может быть проведена в соответствии с известным, по существу, способом [например, способ, описанный в 4 издании, ΙίΚΚοη Кадаки Ко/а, т. 14, стр. 370 и т.д.], обычно ее проводят в присутствии восстановителя в растворителе, где это необходимо, не оказывающего неблагоприятного влияния на реакцию. Соединение (II) может быть получено в соответствии с известным, по существу, способом [способ, описанный в 1оигпа1 о£ Огдапоте1аШс СЬет181гу, 1991, т. 412, (№ 3), стр. 301] или аналогичным способом. Соединение (III) может быть получено в соответствии с известным, по существу, способом [способ, описанный в 8уп1Ьейс Соттишса1юп8, 1994, т. 24, (№ 10), стр. 1415] или аналогичным способом.

Хотя используемое количество соединения (III) изменяется в зависимости от типа растворителя и других реакционных условий, оно обычно составляет примерно от 1 до примерно 10 моль, предпочтительно примерно от 1 до примерно 5 моль на 1 моль соединения (II).

Примеры восстановителя включают алюминиевые реагенты (например, литийалюминийгидрид (ЫА1Н₄), диизобутилалюминийгидрид^ЭШАК-Н), бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид натрия (КеДА1), алан (А1Н₃) и т.д.), борные реагенты (например, боран (ВН₃), 9-борабицикло[3,3,1]нонан (9-ΒΒΝ), боргидрид натрия (№ВН₄), цианоборгидрид натрия (ΝΒΗ₃ΟΝ), триацетоксиборгидрид натрия (№ВН(ОАс)₃) и т.д.) и т.п. Среди них боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и триацетоксиборгидрид натрия являются предпочтительными.

Хотя используемое количество восстановителя изменяется в зависимости от типа растворителя и

- 14 021079 других реакционных условий, оно обычно составляет примерно от 1 до примерно 10 моль, предпочтительно примерно от 1 до примерно 5 моль на 1 моль соединения (II).

Примеры растворителя, не оказывающего неблагоприятного влияния на реакцию, включают спирты (например, метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол и т.д.), углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол, гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ и т.д.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), карбоновые кислоты (например, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.д.) и т.п. Данные растворители можно использовать в смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет примерно от -80 до примерно 200°С, предпочтительно примерно от -80 до примерно 100°С.

Время реакции обычно составляет примерно от 0,1 до примерно 100 ч, предпочтительно примерно 0,5 примерно 24 ч.

Полученное таким образом соединение (IV) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п. Альтернативно, соединение (IV) можно использовать без выделения для следующей стадии реакции.

Стадия 2.

На данной стадии соединение (V) получают, подвергая соединение (IV) реакции внутримолекулярной циклизации. Хотя данная реакция может быть осуществлена известным, по существу, способом, обычно ее проводят в присутствии основания в растворителе, там, где это необходимо, не оказывающего неблагоприятного воздействия на реакцию.

Примеры основания включают гидриды металлов (например, гидрид калия, гидрид натрия и т.д.), неорганические основания (например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и т.д.), органические основания (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, пиридазин, 4-диметиламинопиридин и т.д.), дисилазиды щелочных металлов (например, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и т.д.) и т.п. Среди них гидриды металлов, такие как гидрид калия, гидрид натрия и т.п.; алкоксиды щелочных металлов, такие как трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д., являются предпочтительными.

Хотя количество используемого основания изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, обычно оно составляет примерно 0,1-10 моль, предпочтительно примерно 0,1-5 моль на 1 моль соединения (IV).

Примеры растворителя, не оказывающего неблагоприятного влияния на реакцию, включают углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол, гексан, гептан и т.д.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.) и т.п. Данные растворители можно использовать в смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет примерно от -50 до примерно 200°С, предпочтительно примерно от -20 до примерно 100°С.

Время реакции изменяется в зависимости от типа соединения (IV), температуры реакции и т.п. и обычно составляет примерно от 0,1 до примерно 100 ч, предпочтительно примерно 0,5-24 ч.

Полученное таким образом соединение (V) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Стадия 3.

На данной стадии соединение (VI) получают, подвергая соединение (V) и соединение, представленное формулой К^1а-В(ОН)2, где К^1а является таким, как определено выше, или его соль (далее иногда сокращенно упоминаемое как К^1а-В(ОН)2) реакции сочетания.

Данная реакция может быть проведена в соответствии с известным, по существу, способом [например, способ, описанный в Сйет1еа1 Вс\1с\У5. 1995, т. 95, стр. 2457 и т.д.] и может быть выполнена, например, в присутствии катализатора переходного металла и основания, в растворителе, не оказывающем неблагоприятного воздействия на реакцию.

Используемое количество К^1а-В(ОН)₂ обычно составляет примерно 1-10 моль, предпочтительно примерно 1-5 моль на 1 моль соединения (V).

В качестве катализатора переходного металла можно использовать палладиевые катализаторы (на- 15 021079 пример, ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий и т.д.), никелевые катализаторы (например, хлорид никеля и т.д.) и т.п. При необходимости можно добавить лиганд (например, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, трициклопропилфосфин и т.д.), а в качестве сокатализатора можно использовать оксид металла (например, оксид меди, оксид серебра и т.д.) и т.п.

Хотя количество используемого катализатора переходного металла изменяется в зависимости от типа катализатора, оно обычно составляет примерно 0,0001-1 моль, предпочтительно примерно 0,01-0,5 моль на 1 моль соединения (V). Используемое количество лиганда обычно составляет примерно 0,0001- 4 моль, предпочтительно примерно 0,01-2 моль на 1 моль соединения (V). Используемое количество сокатализатора обычно составляет примерно 0,0001-4 моль, предпочтительно примерно 0,01-2 моль на 1 моль соединения (V).

Примеры основания включают органические амины (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин и т.д.), соли щелочных металлов (например, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.), гидриды щелочных металлов (например, гидрид калия, гидрид натрия и т.д.), алкоксиды щелочных металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.), дисилазиды щелочных металлов (например, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и т.д.) и т.п. Среди них соли щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия и т.п.; алкоксиды щелочных металлов, такие как трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; органические амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.д.; и т.п. являются предпочтительными.

Количество используемого основания обычно составляет примерно 0,1-10 моль, предпочтительно примерно 1-5 моль на 1 моль соединения (V).

Примеры растворителя, который не отказывает неблагоприятного влияния на реакцию, включают углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), галогенированные углеводороды (например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), простые эфиры (например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.д.), спирты (например, метанол, этанол и т.д.), апротонные полярные растворители (например, диметилформамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфортриамид и т.д.), воду и т.п. Данные растворители можно использовать в смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет от примерно 10 до примерно 200°С, предпочтительно от примерно 0 до примерно 150°С.

Время реакции обычно составляет примерно 0,5-48 ч, предпочтительно примерно 0,5-16 ч.

Полученное таким образом соединение (VI) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п. Альтернативно, соединение (VI) можно использовать, без выделения, для следующей реакции.

Стадия 4.

На данной стадии получают соединение (1а), удаляя защитную группу в соединении (VI). Защитная группа может быть удалена с помощью реакции, известной, по существу, в качестве способа удаления защитной группы или аналогичным способом.

Например, когда Рд представляет собой бензильную группу, защитная группа может быть удалена реакцией каталитического гидрирования. Реакцию каталитического гидрирования обычно можно проводить в атмосфере водорода в присутствии катализатора в растворителе, не оказывающем неблагоприятного воздействия на реакцию. Когда К^1а представляет собой С_3-6 циклоалкенильную группу, ее восстанавливают до С_3-6 циклоалкильной группы с использованием реакции каталитического гидрирования.

Примеры катализатора включают палладиевые катализаторы (например, палладий на угле, гидроксид палладия на угле, оксид палладия и т.д.), никелевые катализаторы (например, никелевый катализатор с развитой поверхностью и т.д.), платиновые катализаторы (например, оксид платины, платина на угле и т.д.), родиевые катализаторы (например, родий на угле и т.д.) и т.п.

Количество используемого катализатора обычно составляет примерно от 0,001 до примерно 1 моль, предпочтительно примерно 0,01-0,5 моль на 1 моль соединения (VI).

Примеры растворителя, который не отказывает неблагоприятного влияния на реакцию, включают спирты (например, метанол, этанол, пропанол, бутанол и т.д.), углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ и т.д.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид и т.д.), карбоновые кислоты (например, уксусная кислота и т.д.), воду и т.п. Данные растворители можно использовать в смеси в подходящем соотношении.

Давление водорода, при котором проводят реакцию, обычно составляет от примерно 1 до примерно 50 атм, предпочтительно примерно 1-10 атм.

Температура реакции обычно составляет примерно от 0 до примерно 150°С, предпочтительно при- 16 021079 мерно от 20 до примерно 100°С.

Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 72 ч, предпочтительно примерно 0,5-40 ч.

Полученное таким образом соединение (1а) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

В соединениях (I) соединение (1Ъ), где К¹ представляет собой С_3-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную С_3-6 циклоалкильной группой(ами), может быть получено, например, в соответствии со способом В, представленным ниже, или аналогичным способом.

Способ В

VII где К^1с представляет собой С_3-6 алкильную группу, необязательно замещенную С_3-6 циклоалкильной группой(ами).

Стадия 1.

На данной стадии соединение (V) , полученное вышеуказанным способом А, стадии 1 и 2, преобразуют в соединение (VII) с помощью реакции замещения с использованием соединения, представленного формулой: К^1сОН, где К^1с является таким, как определено выше (далее иногда сокращенно упоминаемое как К^1сОН).

Данная стадия может быть осуществлена в соответствии с известным, по существу, способом [например, способ, описанный в 1. Ат. 8ое. Сйеш., 1997, т. 119, стр. 3395 и т.д.] и может быть осуществлена в присутствии катализатора переходного металла и основания в растворителе, не оказывающем неблагоприятного влияния на реакцию.

Количество используемого К^1сОН обычно составляет примерно 1-10 моль, предпочтительно примерно 1-5 моль на 1 моль соединения (V).

В качестве катализатора переходного металла можно использовать, например, палладиевые катализаторы (например, ацетат палладия(П), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), хлорид палладия(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и т.д.) и т.п. При необходимости может быть добавлен лиганд (например, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2,2'-бис(ди-п-толилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин и т.п.).

Хотя количество используемого катализатора переходного металла изменяется в зависимости от типа катализатора, оно обычно составляет примерно 0,0001-1 моль, предпочтительно примерно 0,01-0,5 моль на 1 моль соединения (V). Используемое количество лиганда обычно составляет примерно 0,0001-4 моль, предпочтительно примерно 0,01-0,2 моль на 1 моль соединения (V).

Примеры основания включают органические амины (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин и т.д.), соли щелочных металлов (например, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.), гидриды металлов (например, гидрид калия, гидрид натрия и т.д.), алкоксиды щелочных металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.), дисилазиды щелочных металлов (например, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и т.д.) и т.п. Среди них гидриды металлов, такие как гидрид калия, гидрид натрия и т.п.; алкоксиды щелочных металлов, такие как трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; являются предпочтительными.

Количество используемого основания обычно составляет примерно 0,1-10 моль, предпочтительно примерно 1-5 моль на 1 моль соединения (V).

Примеры растворителя, не оказывающего неблагоприятного влияния на реакцию, включают углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), галогенированные углеводороды (например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), простые эфиры (например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.д.), апротонные полярные растворители (например, Ν,Νдиметилформамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфортриамид и т.д.) и т.п. Данные растворители можно использовать в смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет примерно от -10 до примерно 200°С, предпочтительно примерно от 0 до примерно 150°С.

Время реакции обычно составляет от примерно 0,5 до примерно 48 ч, предпочтительно примерно 0,5-16 ч.

- 17 021079

Полученное таким образом соединение (VII) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п. Альтернативно, соединение (VII) можно использовать, без выделения, для следующей реакции.

Стадия 2.

На данной стадии получают соединение СЪ) путем удаления защитной группы в соединении (VII). Данная стадия может быть осуществлена таким же образом, как в случае вышеописанного способа А, стадия 4.

Полученное таким образом соединение СЪ) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

В соединении (I) соединение Сс), где К¹ представляет собой морфолиногруппу, необязательно замещенную С1_6 алкильной группой(ами), или соединение Сс), где К¹ представляет собой ди(С1.₆ алкил)аминогруппу, может быть получено, например, в соответствии со способом С, представленным ниже, или аналогичным способом.

группу, или К^к1 и К^1е могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, морфолиногруппу, необязательно замещенную С₁.₆ алкильной группой(ами); а другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 1.

На данной стадии соединение (VIII) получают взаимодействием соединения (V), полученного вышеуказанным способом А, стадии 1 и 2, с соединением, представленным формулой: К^1аК^1еЛН, где каждый символ является таким, как определено выше, или его солью (далее иногда сокращенно упоминаемым как Κ^κιΚ^κΝΗ). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с известным, по существу, способом [например, способ, описанный в I. Ат. Сйеш. 5ос, 2003, т. 125, стр. 6653 или I. Огд. Сйеш., 2000, т. 65, стр. 1174 и т.д.] и может быть выполнена в присутствии катализатора переходного металла и основания в растворителе, которые не оказывают неблагоприятного влияния на реакцию. Количество используемого Κ^κΚ^κΝΗ обычно составляет примерно 1-100 моль, предпочтительно примерно 1-3 моль на 1 моль соединения (V).

Примеры катализатора переходного металла включают палладиевые катализаторы (например, ацетат палладия(П), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), хлорид палладия(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и т.д.), никелевые катализаторы (например, хлорид никеля и т.д.) и т.п. При необходимости может быть добавлен лиганд (например, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил, трифенилфосфин, (К)-(-)-1-[(5)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил(ди-третбутилфосфин, три-трет-бутилфосфин и т.д.).

Хотя количество используемого катализатора переходного металла изменяется в зависимости от типа катализатора, оно обычно составляет примерно 0,0001-1 моль, предпочтительно примерно 0,01-0,5 моль на 1 моль соединения (V). Используемое количество лиганда обычно составляет примерно 0,0001-4 моль, предпочтительно примерно 0,01-2 моль на 1 моль соединения (V).

Примеры основания включают органические амины (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин и т.д.), соли щелочных металлов (например, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.), гидриды щелочных металлов (например, гидрид калия, гидрид натрия и т.д.), алкоксиды щелочных металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.), дисилазиды щелочных металлов (например, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и т.д.) и т.п. Среди них моли щелочных металлов, такие как карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия и т.п.; алкоксиды щелочных металлов, такие как трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; органические амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.д.; являются предпочтительными.

Количество используемого основания обычно составляет примерно 0,1-10 моль, предпочтительно

- 18 021079 примерно 1-5 моль на 1 моль соединения (V).

Примеры растворителя, который не отказывает неблагоприятного влияния на реакцию, включают углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), галогенированные углеводороды (например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), простые эфиры (например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.д.), апротонные полярные растворители (например, Ν,Νдиметилформамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид и т.д.) и т.п. Данные растворители можно использовать в смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет примерно от -10 до примерно 200°С, предпочтительно примерно от 0 до примерно 150°С.

Время реакции обычно составляет от примерно 0,5 до примерно 48 ч, предпочтительно примерно 0,5-16 ч.

Полученное таким образом соединение (VIII) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п. Альтернативно, соединение (VIII) можно использовать, без выделения, для следующей реакции.

Стадия 2.

На данной стадии получают соединение (1с) путем удаления защитной группы в соединении (VIII). Данная стадия может быть осуществлена таким же образом, как в случае вышеописанного способа А, стадия 4.

Полученное таким образом соединение (1с) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Соединение (1) может быть получено, например, в соответствии со способом Ώ, показанным ниже, или аналогичным способом.

Способ О

где каждый символ является таким, как определено выше.

В данном способе соединение (1) получают, удаляя защитную группу в соединении (IX). Удаление защитной группы в данном способе может быть осуществлено в соответствии с реакцией, известной, по существу, как способ удаления защитной группы, или аналогичным способом.

Когда Рд представляет собой бензильную группу, примеры способ удаления защитной группы включают способ обработки галогенангидридом кислоты и т.п. В качестве галогенангидрида кислоты можно использовать 1-хлорэтилхлороформиат, 2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтилхлороформиат, βтриметилсилилэтилхлороформиат и т.п. Среди них предпочтительно используют 1-хлорэтилхлороформиат. Когда К¹ представляет собой С_3-6 циклоалкенильную группу, удаление защитной группы может быть осуществлено без восстановления циклоалкенила с использованием данного способа.

При использовании 1-хлорэтилхлороформиата его применяемое количество обычно составляет примерно 1-10 моль, предпочтительно примерно 1-2 моль на 1 моль соединения (1Х). Реакцию обычно проводят в растворителе, не оказывающем неблагоприятного влияния на реакцию.

Примеры растворителя, который не отказывает неблагоприятного влияния на реакцию, включают углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ и т.п.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.п.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид и т.п.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.п.) и т.п. Данные растворители можно использовать в смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет примерно от -80 до примерно 150°С, предпочтительно примерно от 0 до примерно 100°С.

Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 72 ч, предпочтительно примерно 0,5-20 ч.

При использовании 1-хлорэтилхлороформиата соединение (1Х) подвергают взаимодействию с 1хлорэтилхлороформиатом и полученное соединение обрабатывают спиртом (например, метанол, этанол и т.п.), водным раствором (например, водный раствор гидроксида натрия и т.п.) или водой, при этом может быть получено соединение (1).

Температура реакции обычно составляет примерно от 0 до примерно 150°С, предпочтительно при- 19 021079 мерно от 5 до примерно 100°С.

Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 24 ч, предпочтительно примерно 0,5-5 ч.

Полученное таким образом соединение (I) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Соединение (VIII) в способе С также может быть получено в соответствии со следующим способом Е или аналогичным способом.

Способ Е

где каждый символ является таким, как определено выше.

Стадия 1.

На данной стадии соединение (XI) получают взаимодействием соединения (X) с Κ^1όΚ^1εΝΗ. Данную реакцию обычно проводят в присутствии основания и, где это необходимо, в растворителе, не оказывающем неблагоприятного влияния на данную реакцию. Количество используемого Κ^1όΚ^1εΝΗ обычно составляет примерно 1-100 моль, предпочтительно примерно 1-3 моль на 1 моль соединения (X).

Примеры основания включают гидриды щелочных металлов (например, гидрид калия, гидрид натрия и т.д.), неорганические основания (например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, и т.д. и т.п.), органические основания (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, пиридазин, 4-диметиламинопиридин и т.д.), и т.п. Среди них карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п., являются предпочтительными.

Хотя количество используемого основания изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, обычно оно составляет примерно 0,1-10 моль, предпочтительно примерно 0,1-5 моль на 1 моль соединения (X).

Примеры растворителя, не оказывающего неблагоприятного влияния на реакцию, включают углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол, гексан, гептан и т.д.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.) и т.п. Данные растворители можно использовать в смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет примерно от -50 до примерно 300°С, предпочтительно примерно от 0 до примерно 200°С.

Время реакции изменяется в зависимости от типа соединения (X), температуры реакции и т.п. и обычно составляет от примерно 0,1 до примерно 100 ч, предпочтительно примерно 0,5-36 ч.

Полученное таким образом соединение (XI) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и тому подобное. Альтернативно, соединение (XI) можно использовать, без выделения, для следующей реакции.

Стадия 2.

На данной стадии соединение (XII) получают, подвергая соединение (XI) реакции формилирования.

Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с известным, по существу, способом [например, способ, описанный в 4 издании, Лккеп Кадаки Κοζα, т. 21, стр. 110 и т.д.], и обычно ее проводят с использованием комплекса Вильсмейера, который может быть получен из формамида (например, Ν,Ν- 20 021079 диметилформамид, Ν-метилформанилид и т.д.) и галогенированного реагента (например, фосфорилхлорида, фосгена, оксалилхлорида, тионилхлорида, комплекса трифенилфосфина с бромом и т.д.) и т.п. и, где это необходимо, в растворителе, не оказывающем неблагоприятного влияния на реакцию.

Хотя количество используемого формамида изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет примерно 1-100 моль, предпочтительно примерно 1-10 моль на 1 моль соединения (XI) . Альтернативно, формамид можно использовать в качестве растворителя.

Хотя количество используемого галогенированного реагента изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет примерно 1-10 моль, предпочтительно примерно 1-5 моль на 1 моль соединения (XI).

Примеры растворителя, который не отказывает неблагоприятного влияния на реакцию, включают углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол, гексан, гептан и т.д.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), формамиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилформанилид и т.д.) и т.п.

Для получения комплекса Вильсмейера используемая температура реакции обычно составляет примерно от -50 до примерно 50°С, предпочтительно примерно от -20 до примерно 10°С.

Время реакции обычно составляет примерно 0,1-10 ч, предпочтительно примерно 0,2-1 ч.

В реакции комплекса Вильсмейера и соединения (XI) температура реакции обычно составляет примерно от -50 до примерно 300°С, предпочтительно примерно от 0 до примерно 200°С.

Время реакции изменяется в зависимости от типа соединения (XI), температуры реакции и т.п. и обычно составляет примерно 0,1-100 ч, предпочтительно примерно 0,5-36 ч.

Полученное таким образом соединение (XII) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п. Альтернативно, соединение (XII) можно использовать, без выделения, для следующей реакции.

Стадия 3.

На данной стадии соединение (XIII) получают из соединения (XII). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии со способом А, стадия 1, или аналогичным способом. Полученное таким образом соединение (XIII) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и тому подобное. Альтернативно, соединение (XIII) можно использовать, без выделения, для следующей реакции.

Стадия 4.

На данной стадии соединение (VIII) получают из соединения (XIII). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии со способом А, стадия 2, или аналогичным способом.

Полученное таким образом соединение (VIII) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п. Альтернативно, соединение (VIII) можно использовать, без выделения, для следующей реакции.

Далее объясняются способы получения соединения (Σ₀) согласно настоящему изобретению. Соединение (Σ₀) по настоящему изобретению может быть получено в соответствии со следующими способом Р, способом О, способом Н, способом I, способом I, способом К, способом Р, способом М или способом Ν или аналогичным способом. Соединение (Σ₀) охватывает соединения (^а), (^Ь), (Σ₀ο), (^Н), (Σ₀β), (Д!), Н₀д), (^Н), (^ϊ), ОД) и (^к), полученные соответствующими способами получения.

Способ Р

где К^1Г и К^1д являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой (а) С_1-6 алкиль- 21 021079 ную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из С_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы, или (Ь) С_3-6 циклоалкильную группу, или К^1Г и К^1д образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, морфолинильную группу, необязательно замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), пиперидинильную группу, необязательно замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), или пирролидинильную группу, необязательно замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), необязательно замещенной С_1-6 алкоксильной группой(ами); и другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 1.

На данной стадии соединение (XIV) получают взаимодействием соединения (X) с соединением, представленным формулой Κ^1ΓΚ¹⁶ΝΗ, или его солью (далее иногда сокращенно упоминаемым как Κ^1ΓΚ¹⁶ΝΗ). Данную реакцию обычно проводят в присутствии основания и, где это необходимо, в растворителе, не оказывающем неблагоприятного влияния на реакцию.

Κ^1ΓΚ¹⁶ΝΗ может представлять собой коммерчески доступный продукт или может быть получен из соответствующих исходных соединений с использованием известных, по существу, способов.

Количество используемого Κ^1ΓΚ¹⁶ΝΗ обычно составляет примерно 0,5-100 моль, предпочтительно примерно 1-10 моль на 1 моль соединения (X).

Примеры основания включают гидриды щелочных металлов (например, гидрид калия, гидрид натрия и т.д.), неорганические основания (например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и т.д. и т.п.), органические основания (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, пиридазин, 4-диметиламинопиридин и т.д.), и т.п. Среди них карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п., являются предпочтительными.

Хотя количество используемого основания изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, обычно оно составляет примерно 0,1-10 моль, предпочтительно примерно 0,1-5 моль на 1 моль соединения (X).

Примеры растворителя, не оказывающего неблагоприятного влияния на реакцию, включают углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол, гексан, гептан и т.д.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.) и т.п. Данные растворители можно использовать в смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет примерно от -50 до примерно 300°С, предпочтительно примерно от 0 до примерно 200°С.

Время реакции изменяется в зависимости от типа соединения Κ^1ΓΚ¹⁶ΝΗ, температуры реакции и т.п. и обычно составляет от примерно 0,1 до примерно 100 ч, предпочтительно примерно 0,5-36 ч.

Полученное таким образом соединение (XIV) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п. Альтернативно, соединение (XIV) можно использовать, без выделения, для следующей реакции.

Стадия 2.

На данной стадии получают соединение (XV), подвергая соединение (XIV) реакции формилирования.

Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с известным, по существу, способом [например, способ, описанный в 4 изд., Лккеп Кадаки Κοζα, т. 21, стр. 110 и т.д.], и обычно ее проводят с использованием комплекса Вильсмейера, который может быть получен из формамида (например, Ν,Νдиметилформамид, Ν-метилформанилид и т.д.) и галогенированного реагента (например, фосфорилхлорида, фосгена, оксалилхлорида, тионилхлорида, комплекса трифенилфосфина с бромом и т.д.) и т.п. и, где это необходимо, в растворителе, не оказывающем неблагоприятного влияния на реакцию.

Хотя количество используемого формамида изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет примерно 0,5-100 моль, предпочтительно примерно 1-10 моль на 1 моль соединения (XIV). Альтернативно, формамид можно использовать в качестве растворителя.

Хотя количество используемого галогенированного реагента изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет примерно 0,5-10 моль, предпочтительно примерно 1-5 моль на 1 моль соединения (XIV).

Примеры растворителя, который не отказывает неблагоприятного влияния на реакцию, включают углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол, гексан, гептан и т.д.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), формамиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилформанилид и т.д.) и т.п.

Для получения комплекса Вильсмейера используемая температура реакции обычно составляет

- 22 021079 примерно от -50 до примерно 50°С, предпочтительно примерно от -20 до примерно 10°С.

Время реакции обычно составляет примерно 0,1-10 ч, предпочтительно примерно 0,2-1 ч.

В реакции комплекса Вильсмейера и соединения (XIV) температура реакции обычно составляет примерно от -50 до примерно 300°С, предпочтительно примерно от 0 до примерно 200°С.

Время реакции изменяется в зависимости от типа соединения (XIV), температуры реакции и т.п. и обычно составляет примерно 0,1-100 ч, предпочтительно примерно 0,5-36 ч.

Полученное таким образом соединение (XV) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п. Альтернативно, соединение (XV) можно использовать, без выделения, для следующей реакции.

Стадия 3.

На данной стадии соединение (XVII) получают из соединения (XV) и соединения (XVI). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии со способом А, стадия 1, или аналогичным способом.

Полученное таким образом соединение (XVII) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п. Альтернативно, соединение (XVII) можно использовать, без выделения, для следующей реакции.

Стадия 4.

На данной стадии соединение (XVIII) получают из соединения (XVII). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии со способом А, стадия 2, или аналогичным способом. Полученное таким образом соединение (XVIII) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п. Альтернативно, соединение (XVIII) можно использовать, без выделения, для следующей реакции.

Стадия 5.

На данной стадии соединение (^а) получают, удаляя защитную группу в соединении (XVIII). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с вышеуказанным способом А, стадия 4.

Полученное таким образом соединение (^а) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Способ О

где К¹¹' представляет собой (а) Οι-6 алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из С3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы, или (Ь) С3-6 циклоалкильную группу; К¹¹ представляет собой Οι-6 алкильную группу; X представляет собой атомы галогена, такие как атом хлора, атом брома, атом иода и т.п.; и другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 1.

На данной стадии соединение (XIX) получают взаимодействием соединения (X) с соединением, представленным формулой К^1ЬЫН₂ или его солью. Данная стадия может быть осуществлена в соответствии с вышеописанным способом Р, стадия 1, или аналогичным способом. Полученное таким образом соединение (XIX) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция рас- 23 021079 творителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п. Альтернативно, соединение (XIX) можно использовать, без выделения, для следующей реакции.

Стадия 2.

На данной стадии соединение (XX) получают, подвергая соединение (XIX) реакции алкилирования. Реакция алкилирования может быть осуществлена в соответствии с общепринятым способом в присутствии основания и алкилгалогенида, представленного формулой К¹ '-X (далее сокращенно упоминаемом как К.¹ '-X). в растворителе, не оказывающем неблагоприятного влияния на реакцию.

Примеры основания включают гидриды щелочных металлов (например, гидрид калия, гидрид натрия и т.д.), неорганические основания (например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д. и т.п.), органические основания (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7ен, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, пиридазин, 4-диметиламинопиридин и т.д.), литийорганические реагенты (например, н-бутиллитий, трет-бутиллитий, метиллитий и т.д.), дисилазиды щелочных металлов (например, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и т.д.) и т.п.

К¹¹^ может представлять собой коммерчески доступный продукт или может быть получен из соответствующих исходных соединений с использованием известных, по существу, способов.

Количество используемых как основания, так и К¹ '-X составляет примерно 0,5-20 моль, предпочтительно примерно 1-5 моль на 1 моль соединения (XIX).

Примеры растворителя, который не отказывает неблагоприятного влияния на реакцию, включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и т.п.; ароматические углеводороды, такие как толуол и т.п.; амиды, такие как Ν,Νдиметилформамид и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п., гексан и т.д.; и т.п. Данные растворители можно использовать в смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет примерно от -78 до примерно 250°С, предпочтительно (-78)-120°С. Время реакции обычно составляет примерно 0,5-24 ч.

Полученное таким образом соединение (XX) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п. Альтернативно, соединение (XX) можно использовать, без выделения, для следующей реакции.

Стадия 3.

На данной стадии соединение (XXI) получают, подвергая соединение (XX) формилированию. Данная стадия может быть осуществлена в соответствии с вышеуказанным способом Р, стадия 2, или аналогичным способом. Полученное таким образом соединение (XXI) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п. Альтернативно, соединение (XXI) можно использовать, без выделения, для следующей реакции.

Стадия 4.

На данной стадии соединение (XXII) получают, подвергая соединение (XXI) и соединение (XVI) реакции восстановительного аминирования. Данная стадия может быть осуществлена в соответствии с вышеуказанным способом А, стадия 1, или аналогичным способом. Полученное таким образом соединение (XXII) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п. Альтернативно, соединение (XXII) можно использовать, без выделения, для следующей реакции.

Стадия 5.

На данной стадии соединение (XXIII) получают из соединения (XXII). Данная стадия может быть осуществлена в соответствии с вышеуказанным способом А, стадия 2, или аналогичным способом. Полученное таким образом соединение (XXIII) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п. Альтернативно, соединение (XXIII) можно использовать, без выделения, для следующей реакции.

Стадия 6.

На данной стадии получают соединение (^Ь), удаляя защитную группу в соединении (XXIII). Данная стадия может быть осуществлена в соответствии с вышеуказанным способом А, стадия 4.

Полученное таким образом соединение (АЬ) может быть выделено и очищено известными способа- 24 021079 ми разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

гие символы являются такими, как определено выше.

Примеры защитной группы Рд' включают аминозащитную группу, обычно используемую для пептидного синтеза, и т.п., которая не оказывает неблагоприятного влияния на процесс реакции на каждой из представленных ниже стадий (например, бензильная группа, п-метоксибензильная группа) и т.п., при этом предпочтение отдается бензильной группе.

Стадия 1.

На данной стадии соединение (XXIV) получают взаимодействием соединения (X) с соединением, представленным формулой: кЗ-’РдЫН или его солью. Данная стадия может быть осуществлена таким же образом, как в вышеописанном способе Р, стадия 1.

Полученное таким образом соединение (XXIV) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Стадия 2.

На данной стадии соединение (XXV) получают, подвергая соединение (XXIV) реакции формулирования. Данная стадия может быть осуществлена таким же образом, как в вышеописанном способе Р, стадия 2.

Полученное таким образом соединение (XXV) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Стадия 3.

На данной стадии соединение (XXVI) получают из соединения (XXV) и соединения (XVI). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с вышеуказанным способом А, стадия 1, или аналогичным способом. Полученное таким образом соединение (XXVI) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Стадия 4.

На данной стадии соединение (XXVII) получают из соединения (XXVI). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с вышеуказанным способом А, стадия 2, или аналогичным способом.

Полученное таким образом соединение (XXVII) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход,

- 25 021079 хроматография и т.п.

Стадия 5.

На данной стадии защитную группу (Рд) удаляют в соединении (XXVII) и вводят в него третбутоксикарбонильную группу, получая при этом соединение (ΧΧνΣΠ). На данной стадии защитную группу (Рд) удаляют таким же образом, как в вышеуказанном способе А, стадия 4, а третбутоксикарбонильная группа может быть введена в соответствии с известным способом.

Реакцию трет-бутоксикарбонилирования проводят в соответствии с общепринятым способом с использованием ди-трет-бутилдикарбоната в присутствии основания, в растворителе, не оказывающем неблагоприятного влияния на реакцию.

Примеры основания включают триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. Количество используемого основания составляет примерно 0,5-20 моль, предпочтительно примерно 1-5 моль на 1 моль соединения (XXVII).

Примеры растворителя, не оказывающего неблагоприятного влияния на реакцию, включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и т.п.; ароматические углеводороды, такие как толуол и т.п.; амиды, такие как диметилформамид и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.д.; и т.п. Данные растворители можно использовать в смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет примерно от -50 до примерно 250°С; предпочтительно 0120°С. Время реакции обычно составляет примерно 0,5- 24 ч.

Полученное таким образом соединение (XXVIII) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Стадия 6.

На данной стадии соединение (XXIX) получают, удаляя защитную группу (Рд') в соединении (XXVIII). Данная стадия может быть осуществлена таким же образом, как в вышеуказанном способе А, стадия 4. Полученное таким образом соединение (XXIX) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Стадия 7.

На данной стадии соединение (XXIX) подвергают реакции алкилирования и преобразуют в соединение (XXX). Данная стадия может быть осуществлена таким же образом, как в вышеуказанном способе С, стадия 2.

Полученное таким образом соединение (XXX) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Стадия 8.

На данной стадии соединение (^с) получают, удаляя трет-бутоксикарбонильную группу в соединении (XXX). Хотя данная реакция может быть осуществлена в соответствии с известным, по существу, способом, обычно ее приводят путем взаимодействия с кислотой в растворителе, не оказывающем неблагоприятного влияния на реакцию.

Примеры кислоты включают соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, хлористый водород и т.п. Количество используемой кислоты составляет примерно 0,5-200 моль, предпочтительно примерно 1-100 моль на 1 моль соединения (XXX).

Примеры растворителя, который не отказывает неблагоприятного влияния на реакцию, включают спирты (например, метанол и т.д.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран и т.д.), галогенированные углеводороды (например, хлороформ и т.д.), ароматические углеводороды (например, толуол и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.) и т.п. Данные растворители можно использовать в смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет примерно от -50 до примерно 250°С; предпочтительно 0120°С. Время реакции обычно составляет примерно 0,5-24 ч.

Полученное таким образом соединение (^с) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

- 26 021079

Способ I

где каждый символ является таким, как определено выше.

Стадия 1.

На данной стадии соединение (Σ₀ά) получают, удаляя трет-бутилоксикарбонильную группу в соединении (XXIX). Данная стадия может быть осуществлена таким же образом, как в вышеописанном способе Н, стадия 8.

Полученное таким образом соединение ^οά) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

являются такими, как определено выше.

Стадия 1.

На данной стадии соединение (XXXI) получают из соединения (II) и соединения (XVI). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии со способом А, стадия 1, или аналогичным способом.

Полученное таким образом соединение (XXXI) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Стадия 2.

На данной стадии соединение (XXXII) получают из соединения (XXXI). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии со способом А, стадия 2, или аналогичным способом.

Полученное таким образом соединение (XXXII) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Стадия 3.

На данной стадии соединение (XXXIII) получают взаимодействием соединения (XXXII) с эквивалентом аммиака с последующей реакцией с кислотой или фторированным реагентом.

Данная реакция может быть проведена в соответствии с известным, по существу, способом [например, способ, описанный в Огцашс ЬеИегз, 2001, т. 3, стр. 3417 и т.д.] и может быть проведена взаимодействием соединения (XXXII) с эквивалентом аммиака в присутствии катализатора переходного металла и основания, в растворителе, не оказывающем неблагоприятного влияния на реакцию, с последующей реакцией с кислотой или фторированным реагентом.

Примеры эквивалента аммиака включают имин бензофенона, аминотрифенилсилан, дисилазиды щелочного металла (например, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилди- 27 021079 силазид калия и т.д.) и т.п.

Количество используемого эквивалента аммиака обычно составляет примерно 0,5-20 моль, предпочтительно примерно 1-5 моль на 1 моль соединения (XXXII).

Примеры катализатора переходного металла включают палладиевые катализаторы (например, ацетат палладия(П), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), хлорид палладия(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и т.д.), никелевые катализаторы (например, хлорид никеля и т.д.) и т.п. При необходимости может быть добавлен лиганд (например, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил, трифенилфосфин, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, три(трет-бутил)фосфин и т.д.).

Хотя количество используемого катализатора переходного металла изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет примерно 0,0001-1 моль, предпочтительно примерно 0,01-0,5 моль на 1 моль соединения (XXXII). Используемое количество лиганда обычно составляет примерно 0,0001-4 моль, предпочтительно примерно 0,01-0,2 моль на 1 моль соединения (XXXII).

Примеры основания включают органические амины (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин и т.д.), соли щелочных металлов (например, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.), гидриды щелочных металлов (например, гидрид калия, гидрид натрия и т.д.), алкоксиды щелочных металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.), дисилазиды щелочных металлов (например, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и т.д.) и т.п. Среди них соли щелочных металлов, такие как карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия и т.п.; алкоксиды щелочных металлов такие как трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; органические амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.д.; и т.п. являются предпочтительными.

Количество используемого основания обычно составляет примерно 0,1-10 моль, предпочтительно примерно 1-5 моль на 1 моль соединения (XXXII).

Примеры растворителя, который не отказывает неблагоприятного влияния на реакцию, включают углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), галогенированные углеводороды (например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), простые эфиры (например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.д.), апротонные полярные растворители (например, Ν,Νдиметилформамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид и т.д.) и т.п. Данные растворители можно использовать в смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет примерно от -10 до примерно 200°С, предпочтительно примерно от 0 до примерно 150°С.

Время реакции обычно составляет примерно от 0,5 до примерно 48 ч, предпочтительно примерно 0,5-16 ч.

После взаимодействия с эквивалентом аммония реакционную смесь подвергают взаимодействию с кислотой или фторированным реагентом, при этом может быть получено соединение (XXXIII).

Примеры кислоты включают минеральные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и т.п., органические кислоты, такие как толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота и т.п. Среди них хлористо-водородная кислота является предпочтительной.

Количество используемой кислоты составляет примерно 0,1-100 моль, предпочтительно примерно 1-50 моль на 1 моль соединения (XXXII).

Когда дисилазид щелочного металла (например, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и т.д.) используют в качестве эквивалента аммиака, можно использовать фторированный реагент. Среди них фторид тетрабутиламмония является предпочтительным.

Количество используемого фторированного реагента составляет примерно 0,5-100 моль, предпочтительно примерно 1-10 моль на 1 моль соединения (XXXII).

Температура реакции обычно составляет примерно от -10 до примерно 200°С, предпочтительно примерно от 0 до примерно 150°С.

Время реакции обычно составляет примерно от 0,5 до примерно 48 ч, предпочтительно примерно 0,5-16 ч.

Полученное таким образом соединение (XXXIII) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п. Альтернативно, соединение (XXXIII) можно использовать, без выделения, на следующей стадии реакции.

Стадия 4.

На данной стадии соединение (^е) получают удалением защитной группы в соединении (XXXIII). Данная стадия может быть осуществлена таким же образом, как в вышеуказанном способе А, стадия 4.

Полученное таким образом соединение (^е) может быть выделено и очищено известными способа- 28 021079 ми разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Стадия 5.

На данной стадии соединение (XXXIV) получают взаимодействием соединения (XXXIII) с дикетонной формой ^О). При необходимости, может быть добавлена кислота (например, минеральные кислоты, такие как соляная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и т.п., органические кислоты, такие как толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота и т.п.) в количестве от примерно 0,1-10 моль, предпочтительно примерно 0,5-10 моль на 1 моль соединения (XXXIII).

Количество используемой дикетонной формы ^Ы) составляет примерно 0,5-20 моль, предпочтительно примерно 1-10 моль на 1 моль соединения (XXXIII).

Данную реакцию преимущественно проводят без растворителя или в растворителе, инертном по отношению к реакции. Хотя такие растворители не ограничены конкретным образом до тех пор, пока протекает реакция, например, спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, третбутиловый спирт и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2дихлорэтан и т.п.; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, гексаметилфосфортриамид и т.п.; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропановая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.д. и т.п.) или смешанный растворитель на их основе и т.п. являются предпочтительным.

Хотя время реакции изменяется в зависимости от используемых реагентов и растворителя, обычно оно составляет примерно от 10 мин до примерно 100 ч, предпочтительно 30 мин - примерно 50 ч.

Температура реакции обычно составляет примерно от -20 до примерно 150°С, предпочтительно примерно от 0 до примерно 100°С.

Полученное таким образом соединение (XXXIV) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Стадия 6.

На данной стадии соединение 0₀Г) получают удалением защитной группы в соединении (XXXIV). Данная стадия может быть осуществлена таким же образом, как в вышеуказанном способе А, стадия 4.

Полученное таким образом соединение О₀Г) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Стадия 1.

На данной стадии соединение (XXXVII) получают взаимодействием соединения (XXXV) с соединением (XXXVI).

Данная реакция может быть проведена в присутствии основания, и, когда необходимо, в присутствии медной соли, в растворителе, не оказывающем неблагоприятного влияния на реакцию.

Хотя используемое количество соединения (XXXVI) изменяется в зависимости от вида растворителя и других реакционных условий, оно обычно составляет примерно от 0,5 до примерно 50 моль, предпочтительно примерно от 1 до примерно 10 моль на 1 моль соединения (XXXV).

Примеры основания включают гидриды металлов (например, гидрид калия, гидрид натрия и т.д.), неорганические основания (например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия,

- 29 021079 трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д. и т.п.), органические основания (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, пиридазин, 4-диметиламинопиридин и т.д.), дисилазиды щелочных металлов (например, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и т.д.) и т.п. Среди них карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д.; и т.п. являются предпочтительными.

Хотя количество используемого основания изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, обычно оно составляет примерно 0,1-10 моль, предпочтительно примерно 0,1-5 моль на 1 моль соединения (XXXV).

Примеры медной соли включают галогениды меди (например, хлорид меди, бромид меди, иодид меди и т.д.), оксид меди, сульфат меди, ацетат меди, трифторметансульфонат меди и т.п. Среди них галогениды меди, такие как хлорид меди, бромид меди, иодид меди и т.п., являются предпочтительными.

Хотя количество используемой медной соли изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, обычно оно составляет примерно 0,01-50 моль, предпочтительно примерно 0,1-10 моль на 1 моль соединения (XXXV).

Примеры растворителя, который не отказывает неблагоприятного влияния на реакцию, включают углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол, гексан, гептан и т.д.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.) и т.п. Данные растворители можно использовать в смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет примерно от -50 до примерно 300°С, предпочтительно примерно от -20 до примерно 150°С.

Время реакции зависит от соединения (XXXV), температуры реакции и т.п. и обычно составляет примерно от 0,1 до примерно 100 ч, предпочтительно примерно 0,5-24 ч.

Полученное таким образом соединение (XXXVII) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Стадия 2.

На данной стадии соединение (1₀д) получают удалением защитной группы в соединении (XXXVII). Данная стадия может быть осуществлена таким же образом, как в вышеуказанном способе А, стадия 4.

Полученное таким образом соединение (Т₀д) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

символы являются такими, как определено выше.

Стадия 1.

На данной стадии соединение (XXXVIII) получают галогенированием соединения (XVIII).

Данная реакция может быть осуществлена с использованием галогенирующего реагента (например, хлора, брома, иода), Ν-галогенированного сукцинимида (например, Ν-хлорсукцинимид, Νбромсукцинимид, Ν-иодсукцинимид) в растворителе, не оказывающем неблагоприятного влияния на реакцию.

Количество используемого галогенирующего реагента или галогенированного сукцинимида обычно составляет примерно 0,5-10 моль, предпочтительно примерно 1-3 моль на 1 моль соединения (XVIII).

Примеры растворителя, не оказывающего неблагоприятного влияния на реакцию, включают угле- 30 021079 водороды (например, бензол, толуол, ксилол, гексан, гептан и т.д.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), органические кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота) и т.п. Данные растворители можно использовать в виде смеси с подходящим соотношением.

Температура реакции обычно составляет примерно от -50 до примерно 300°С, предпочтительно примерно от 0 до примерно 200°С.

Время реакции зависит от соединения (ХУШ), температуры реакции и т.п. и обычно составляет примерно от 0,1 до примерно 100 ч, предпочтительно примерно 0,5- 36 ч.

Полученное таким образом соединение (ХХХУШ) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Стадия 2.

На данной стадии соединение (1₀Ь) получают удалением защитной группы в соединении (ХХХУШ). Данная стадия может быть осуществлена таким же способом, как в вышеуказанном способе Ό.

Полученное таким образом соединение (1₀Ь) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Стадия 3.

На данной стадии соединение (ХХХ1Х) получают, подвергая соединение (ХХХУШ) и соединение, представленное формулой К^3Ь-В(ОК)2 (далее сокращенно упоминаемое как К^3Ь-В(ОК)2), реакции кросссочетания.

Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с известным, по существу, способом [например, способ, описанный в СНсписа1 Кс\ас\\ъ. 1995, т. 95, стр. 2457 и т.д.] и может быть осуществлена, например, в присутствии катализатора переходного металла и основания в растворителе, не оказывающем неблагоприятного влияния на реакцию.

Используемое количество К^3Ь-В(ОК)₂ обычно составляет примерно 0,5-10 моль, предпочтительно примерно 1-5 моль на 1 моль соединения (ХХХУШ).

В качестве катализатора переходного металла можно использовать палладиевые катализаторы (например, ацетат палладия(11), хлорид палладия(11), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и т.д.), никелевые катализаторы (например, хлорид никеля и т.д.) и т.п. При необходимости может быть добавлен лиганд (например, трифенилфосфин, три (трет-бутил)фосфин, три (циклопропил)фосфин и т.д.), а в качестве сокатализатора можно использовать оксид металла (например, оксид меди, оксид серебра и т.д.) и т.п.

Хотя количество используемого катализатора переходного металла изменяется в зависимости от типа катализатора, оно обычно составляет примерно 0,0001-1 моль, предпочтительно примерно 0,01-0,5 моль на 1 моль соединения (ХХХУШ). Используемое количество лиганда обычно составляет примерно 0,0001-4 моль, предпочтительно примерно 0,01-2 моль на 1 моль соединения (ХХХУШ). Используемое количество сокатализатора обычно составляет примерно 0,0001-4 моль, предпочтительно примерно 0,012 моль на 1 моль соединения (ХХХУШ).

Примеры основания включают органические амины (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин и т.д.), моли щелочных металлов (например, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.), гидриды щелочных металлов (например, гидрид калия, гидрид натрия и т.д.), алкоксиды щелочных металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.), дисилазиды щелочных металлов (например, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и т.д.) и т.п. Среди них соли щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия и т.п.; алкоксиды щелочных металлов, такие как трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; органические амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.д.; и т.п. являются предпочтительными.

Количество используемого основания обычно составляет примерно 0,1-10 моль, предпочтительно примерно 1-5 моль на 1 моль соединения (ХХХУШ).

Примеры растворителя, который не отказывает неблагоприятного влияния на реакцию, включают углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), галогенированные углеводороды (например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), простые эфиры (например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.д.), спирты (например, метанол, этанол и т.д.), апротонные полярные растворители (например, диметилформамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид и т.д.), вода и т.п. Данные растворители можно использовать в смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет примерно от -10 до примерно 200°С, предпочтительно

- 31 021079 примерно от 0 до примерно 150°С.

Время реакции обычно составляет примерно от 0,5 до примерно 48 ч, предпочтительно примерно 0,5-16 ч.

Полученное таким образом соединение (XXXIX) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Стадия 4.

На данной стадии соединение (Σ₀ϊ) получают, удаляя защитную группу в соединении (XXXIX). Данная стадия может быть осуществлена таким же способом, как в вышеуказанном способе Н, стадия 8.

Полученное таким образом соединение (Σ₀ϊ) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Способ М

где К⁶ представляет собой С₁.₆ алкильную группу; и другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 1.

На данной стадии соединение получают взаимодействием соединения (XXXII) с соединением, представленным формулой К⁶-§Н (далее сокращенно называемое К⁶-§Н), для проведения реакции сульфанилирования. Хотя данная реакция может быть осуществлена в соответствии с известным, по существу, способом, обычно ее проводят в присутствии основания и, при необходимости, в растворителе, не оказывающем неблагоприятного влияния на реакцию.

Количество используемого К⁶-§Н обычно составляет примерно 0,5-100 моль, предпочтительно примерно 1-3 моль на 1 моль соединения (XXXII).

Примеры основания включают гидриды металлов (например, гидрид калия, гидрид натрия и т.д.), неорганические основания (например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, и т.п.; алкоксиды, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, и т.д. и т.п.), органические основания (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, пиридазин, 4-диметиламинопиридин и т.д.), и т.п. Среди них гидриды металлов, такие как гидрид калия, гидрид натрия и т.п., являются предпочтительными. Хотя количество используемого основания изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, обычно оно составляет примерно 0,1-10 моль, предпочтительно примерно 0,1-5 моль на 1 моль соединения (XXXII).

Примеры растворителя, который не отказывает неблагоприятного влияния на реакцию, включают углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол, гексан, гептан и т.д.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.) и т.п. Данные растворители можно использовать в смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет примерно от -50 до примерно 300°, предпочтительно примерно от 0 до примерно 200°С.

Время реакции изменяется в зависимости от природы К⁶-§Н, температуры реакции и тому подобного и обычно составляет примерно от 0,1 до примерно 100 ч, предпочтительно примерно 0,5-36 ч.

Полученное таким образом соединение может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Стадия 2.

На данной стадии соединение (Σ₀_)) получают удалением защитной группы в соединении (Κ^. Данная стадия может быть осуществлена таким же образом, как в вышеуказанном способе Ό.

Полученное таким образом соединение Ουί) может быть выделено и очищено известными способа- 32 021079 ми разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Способ N

где каждый символ является таким, как определено выше.

Стадия 1.

На данной стадии соединение (ХЬП) получают взаимодействием соединения (XXXII) с соединением, представленным формулой β^ΝΗ или его солью. Данная стадия может быть осуществлена таким же образом, как в вышеуказанном способе С, стадия 1, или аналогичным способом.

Полученное таким образом соединение (ХЬП) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Стадия 2.

На данной стадии соединение (ХЫП) получают взаимодействием соединения (ХМ!) с соединением, представленным формулой: К¹¹-Х. Данная стадия может быть осуществлена таким же образом, как в вышеуказанном способе О, стадия 2, или аналогичным способом.

Полученное таким образом соединение (ХЫП) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Стадия 3.

На данной стадии соединение Док) получают удалением защитной группы в соединении (ХЫП). Данная стадия может быть осуществлена таким же образом, как в вышеуказанном способе А, стадия 4.

Полученное таким образом соединение Д_ок) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, например, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и т.п.

Соединение Д_о) и соединение (I) могут быть выделены и очищены известными способами, например, фазовый перенос, концентрирование, экстракция растворителем, фракционирование, переход жидкости из одного состояния в другое, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография и тому подобные. Когда соединение Д_о) или соединение (I) получают в виде свободного соединения, оно может быть преобразовано в целевую соль в соответствии с известным, по существу, способом или аналогичным способом. Напротив, когда его получают в виде соли, соединение может быть преобразовано в свободную форму или другую целевую соль в соответствии с известным, по существу, способом или аналогичным способом.

Когда соединение Д_о) или (I) содержит изомеры, такие как оптический изомер, стереоизомер, региоизомер и ротамер, соединения Д_о) или (I) также охватывают такие изомеры и их смеси. Кроме того, изомер может образовываться за счет конформации, и соединения Д_о) или (I) также охватывают такие изомеры и их смеси. Данные изомеры могут быть получены в виде единственного продукта известным методом синтеза или известным, по существу, методом разделения (например, таким как концентрирование, экстракция растворителем, колоночная хроматография, перекристаллизация, и т.д.). Например, когда соединение Д_о) или (I) имеет оптические изомеры, соединения Д_о) или (I) также охватывают выделенный оптический изомер данного соединения. Оптический изомер может быть получен известным, по существу, способом. Более конкретно, используют оптически активное промежуточное соединение в синтезе или конечный рацемический продукт подвергают оптическому разделению в соответствии с общепринятыми способами, получая оптический изомер.

Способ оптического разделения может представлять собой известный, по существу, способ, такой как метод дробной кристаллизации, метод разделения на хиральной колонке, метод получения диастереомеров и т.д.

- 33 021079

1) Метод дробной перекристаллизации.

Способ, в котором получают соль рацемата с оптически активным соединением (например, (+)миндальная кислота, (-)-миндальная кислота, (+)-винная кислота, (-)-винная кислота, (+)-1-фенэтиламин, (-)-1-фенэтиламин, цинхонин, (-)-цинхонин, бруцин и т.д.), которую разделяют методом дробной кристаллизации и, при желании, получают свободный оптический изомер с использованием стадии нейтрализации.

2) Метод разделения на хиральной колонке.

Способ, в котором рацемат или его соль наносят на колонку для выделения оптического изомера (хиральная колонка) для осуществления разделения. В случае жидкостной хроматографии, например, смесь оптических изомеров наносят на хиральную колонку, такую как ΕNΑNΤIΟ-ΟVΜ (производитель ТовоП СогрогаЕоп), серия СШКЛЬ вепек (производитель Эа1се1 Сйешюа1 ИйиЛпех ЬЙ.) и т.п., и элюируют с использованием воды, различных буферов (например, фосфатный буфер и т.д.) и органических растворителей (например, этанол, метанол, изопропанол, ацетонитрил, трифторуксусная кислота, диэтиламин и т.д.) по отдельности или в виде смеси для выделения оптического изомера. В случае газовой хроматографии для осуществления разделения используют, например, хиральную колонку, такую как СΡ-СЬ^^аδ^1-^еX СВ (производитель СЬ 8с1епсе§ !пс.) и т.п.

3) Диастереомерный метод.

Способ, в котором рацемическую смесь преобразуют в смесь диастереомеров с помощью химической реакции с оптически активным реагентом, из которой получают единственное вещество с помощью обычных методов разделения (например, метод дробной перекристаллизации, хроматографический метод и т.д.) и т.п., и подвергают химической обработке, такой как гидролиз и т.п. для отделения фрагмента оптически активного реагента, при этом получают оптический изомер. Например, когда соединение (Σο) или (I) содержит в молекуле гидроксильную группу или первичную или вторичную аминогруппу, соединение и оптически активную органическую кислоту (например, МТРА [α-метокси-а(трифторметил)фенилуксусная кислота и т.д.) и т.п. подвергают реакции конденсации, получая диастереомеры в виде сложных эфиров или в виде амидов соответственно. Когда соединение (Г,) или (I) содержит карбоксильную группу, данное соединение и оптически активный амин или оптический активный спирт подвергают реакции конденсации, получая диастереомеры в виде амидов или в виде сложных эфиров соответственно. Выделенный диастереомер преобразуют в оптический изомер первоначального соединения кислотным гидролизом или основным гидролизом.

Соединение О₀) и соединение (I) могут представлять собой кристаллы, и соединение О₀) и соединение (I) охватывают такие кристаллы вне зависимости от того, является ли кристаллическая форма единственной или смесью кристаллических форм.

Кристаллы соединения (Е) или (I) могут быть получены кристаллизацией соединения (Ю или (I) в соответствии с известными, по существу, способами кристаллизации.

Примеры способов кристаллизации включают способ кристаллизации из раствора, способ кристаллизации из пара, способ кристаллизации из расплавов и т.п.

Способ кристаллизации из раствора обычно представляет собой метод сдвигания ненасыщенного состояния в перенасыщенное состояние путем изменения факторов, вовлеченных в растворимость соединений (состав раствора, рН, температура, ионная сила, состояние окисления и т.д.) или количества растворителя. Конкретные примеры включают способ концентрирования, способ медленного охлаждения, реакционный способ (способ диффузии, способ электролиза), способ гидротермического роста, выращивания кристаллов из расплава и т.п. Примеры используемого растворителя включают ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ и т.д.), насыщенные углеводороды (например, гексан, гептан, циклогексан, и т.д.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), кетоны (например, ацетон и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), амиды кислот (например, Ν,Ν-диметилформамид и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат, и т.д.), спирты (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.д.), воду и т.п. Данные растворители используют по отдельности или в виде комбинации двух или более из них в подходящем соотношении (например, от 1:1 до 1:100 (объемное соотношение)). При необходимости можно использовать затравочный кристалл.

Метод кристаллизации из пара представляет собой, например, метод возгонки (метод в запаянной ампуле, метод в газовом потоке), метод газофазной реакции, метод химической транспортировки и т.п.

Способ кристаллизации из расплавов представляет собой, например, обычный способ замораживания (метод вытягивания из расплава, метод температурного градиента, метод Бридгмана), метод зонной плавки (метод выравнивания концентраций при зонной плавке, метод плавающей зоны), специальный метод роста (парожидкостной метод, метод жидкофазной эпитаксии) и т.п.

Предпочтительные примеры метода кристаллизации включают метод, включающий растворение соединения (Е) или соединения (I) в подходящем растворителе (например, спирты, такие как метанол, этанол и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.д.) при температуре от 20 до 120°С и охлаждение полученного раствора до температуры (на- 34 021079 пример, 0-50°С, предпочтительно 0-20°С) не выше, чем температура растворения и т.п. В таком случае для упаривания растворителя можно использовать газообразный азот и т.п.

Полученные таким образом кристаллы соединения (Σ₀) или (I) по настоящему изобретению могут быть выделены, например, фильтрованием и т.п.

Метод анализа полученных кристаллов обычно представляет собой метод кристаллографического анализа с использованием порошковой дифрактометрии. В качестве способа ориентации кристалла также можно использовать механический метод или оптический метод и т.п. Кристалл соединения (Σ₀) или (I), полученный вышеуказанными способами получения (далее сокращенно называемый кристалл по настоящему изобретению), обладает высокой чистотой, высоким качеством и низкой гигроскопичностью, не денатурирует даже после долговременного хранения при обычных условиях и является превосходным по своей стабильности. Кроме того, он также обладает превосходными биологическими свойства (например, фармакокинетика (поглощение, распределение, метаболизм, выведение) , выраженная эффективность и т.д.) и является чрезвычайно полезным в фармацевтической композиции.

В настоящем описании температура плавления означает температуру плавления, измеренную с использованием, например, устройства для определения температуры плавления в капилляре (ΥАNАСО, МР500Ό), ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) прибора (8ЕЖО, ЕХ8ТАК6000) или т.п.

Соединение ^о) и соединение (I) могут представлять собой фармацевтически приемлемые сокристаллы или сокристаллизующиеся соли. В данном случае выражение сокристаллы или сокристаллизующиеся соли означает кристаллические вещества, состоящие из двух или более видов конкретных твердых веществ при комнатной температуре, каждое из которых обладает различными физическими свойствами (например, строение, температура плавления, гигроскопичность, растворимость, стабильность и т.д.). Сокристаллы или сокристаллизующиеся соли могут быть получены известными, по существу, методами сокристаллизации.

Соединение ^₀) и соединение (I) можно использовать в виде пролекарств. Термин пролекарство соединения ^₀) или (I) означает соединение, которое преобразуется в соединение ^₀) или (I) при реакции с ферментом, желудочной кислотой и т.д. при физиологических условиях живого организма, т.е. соединение, которое преобразуется в соединение ^₀) или (I) при окислении, восстановлении, гидролизе и т.д. благодаря ферменту, или соединение, которое преобразуется в соединение ^₀) или (I) путем гидролиза под действием желудочной кислоты и т.д.

Пролекарство соединения ^₀) или (I) может представлять собой соединение, полученное при ацилировании, алкилировании или фосфорилировании аминогруппы в соединении ^₀) или (I) (например, соединение, полученное при эйкозаноилировании, аланилировании, пентиламинокарбонилировании, (5метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилировании, тетрагидрофуранилировании, пирролидилметилировании, пивалоилоксиметилировании, трет-бутилировании и т.д. аминогруппы в соединении ^₀) или (I)); соединение, полученное при ацилировании, алкилировании, фосфорилировании или борировании гидроксильной группы в соединении (Щ) или (I) (например, соединение, полученное при ацетилировании, пальмитоилировании, пропаноилировании, пивалоилировании, фумароилировании, аланилировании, диметиламинометилкарбонилировании и т.д. гидроксильной группы в соединении (^) или (I)); соединение, полученное при этерификации или амидировании карбоксильной группы в соединении (^) или (I) (например, соединение, полученное при этерификации карбоксильной группы в соединении (^) или (I) с получением этилового сложного эфира, фенилового сложного эфира, карбоксиметилового сложного эфира, диметиламинометилового сложного эфира, пивалоилоксиметилового сложного эфира, этоксикарбонилоксиэтилового сложного эфира, фталидилового сложного эфира, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4ил)метилового сложного эфира циклогексилоксикарбонилэтилового сложного эфира, при метиламидировании и т.д.) и т.п. Любое из данных соединений может быть получено из соединения (Щ) или (I) известными, по существу, способами.

Пролекарство соединения (Щ) или (I) также может представлять собой соединение, которое преобразуется в соединение (^) или (I) при физиологических условиях, так, как описано в ГУАКиНШ по КАШАТЗИ (Разработка фармацевтических препаратов), т. 7, Эс51дп оГ Мо1еси1е8, стр. 163-198, опубликовано ШКОКАЖА ЗΗОТΕN (1990).

Соединение (^) или (I) или его пролекарство (далее иногда сокращенно упоминаемые в данном описании как соединение по настоящему изобретению) обладает превосходным активирующим действием в отношении серотонинового рецептора 5-НТ_2С.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственного средства, поскольку оно обладает превосходной пероральной всасываемостью, низкой токсичностью и является безопасным.

Соответственно соединение по настоящему изобретению можно использовать в качестве улучшающего, профилактического или терапевтического лекарственного средства для всех заболеваний, связанных с серотонином 5-НТ_2С у млекопитающих (например, человека, обезьяны, крупного рогатого скота, лошади, свиньи, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, овцы, козы и т.п.), например, заболеваний, описанных ниже в пп.(1)-(19):

(1) заболевания нижних мочевыводящих путей [например, сверхактивный мочевой пузырь, добро- 35 021079 качественная гиперплазия предстательной железы, внутритканевый цистит, хронический простатит, симптом накопления мочи (например, частота мочеиспускания в дневное время, никтурия, неотложный позыв к мочеиспусканию, недержание мочи, стрессовое недержание мочи, неотложное недержание мочи, смешанное недержание мочи, энурез, ночное недержание мочи, недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря, другие виды недержания мочи, повышенное, пониженное или отсутствующее ощущение мочевого пузыря и т.д.), синдром мочеиспускания (например, слабый ток мочи, дробный ток мочи, разбрызгивающий поток мочи, перемежающийся ток мочи, отсроченное опорожнение мочевого пузыря, напряжение при мочеиспускании, подкапывание при завершении мочеиспускания и т.д.), синдром после мочеиспускания (например, ощущение остаточной мочи, подкапывание после мочеиспускания и т.д.), симптомы вследствие сексуальной связи (например, боль при совокуплении, сухость влагалища, недержание мочи и т.д.), симптом вследствие выпадения тазового органа (например, ощущение постороннего тела, люмбаго и т.д.), боль генитальных органов или боль в нижней части мочевого тракта (например, боль в мочевом пузыре, боль в мочеточниках, хроническая боль в эрогенных зонах, кольпалгия (боль во влагалище), боль в мошонке, боль в паху, боль в тазовой области и т.д.), синдром боли в генитальных органах или мочевом тракте (например, синдром боли в мочевом пузыре, синдром боли мочеиспускательных каналов, синдром боли в эрогенных зонах, влагалищный синдром, синдром боли в мошонке, синдром боли в паховой области, синдром боли в тазовой области и т.д.), симптомы синдрома, предполагающие дисфункцию нижнего мочевыводящего тракта (например, синдром сверхактивного мочевого пузыря, симптом в нижней части мочеиспускательного тракта, позволяющий предположить закупорку выхода из мочевого пузыря, и т.д.), учащенное мочеиспускание, мочекаменная болезнь (например, камень в мочеточнике, камень в мочеиспускательном канале)];

(2) метаболические заболевания [например, диабет (например, инсулинозависимый диабет, осложнения диабета, диабетическая ретинопатия, диабетическая микроангиопатия, диабетическая нейропатия и т.д.), нарушенная переносимость глюкозы, ожирение (например, злокачественный мастоцитоз, экзогенное ожирение, гиперинсулиновое ожирение, гиперплазматическое ожирение, гипофизарная тучность, гипоплазматическое ожирение, гипотироидное ожирение, гипоталамическое ожирение, симптоматическое ожирение, детское ожирение, ожирение верхней части тела, алиментарное ожирение, гипогонадное ожирение, системный мастоцитоз, простое ожирение, центральное ожирение), доброкачественная гиперплазия предстательной железы, сексуальная дисфункция];

(3) заболевания центральной нервной системы [например, нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Дауна, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба, амиотрофический латеральный склероз (АЬ8), хорея Хантингтона, диабетическая невропатия, рассеянный склероз и т.д.), психические расстройства (например, шизофрения, депрессия, мания, тревожный невроз, обсцессивно-компульсивный невроз, панические состояния, эпилепсия, алкогольная зависимость, лекарственная зависимость, тревожные состояния, тревожное психическое состояние, эмоциональная аномальность, циклотимия, нервная возбудимость, аутизм, обмороки, пагубные привычки, низкая сексуальная потребность и т.д.), нарушения центральной нервной и периферической нервной системы (например, травма головы, повреждение спинного мозга, отек мозга, нарушения сенсорных функций, аномалия сенсорных функций, нарушения автономной нервной функции, аномалия автономной нервной функции, травма спины, шеи и позвоночника и т.д.), нарушения памяти (например, старческое слабоумие, амнезия, церебрально-васкулярное слабоумие и т.д.), церебрально-васкулярные нарушения (например, церебральное кровоизлияние, церебральный инфаркт и т.п. и их последствия или осложнения, асимптоматический церебрально-васкулярный несчастный случай, временный церебральный ишемический приступ, гипертензивная энцефалопатия, нарушения гематопоэтического барьера и т.д.), рецидив и последствия церебрально-васкулярных нарушений (например, симптомы, относящиеся к нервной системе, психические симптомы, субъективные симптомы, нарушения дневной активности и т.д.), гипофункционирование центральной нервной системы после окклюзии сосудов мозга, нарушение или аномалия авторегулирующей способности кровоснабжения мозга или почечного кровообращения, нарушение сна];

(4) сексуальные дисфункции [например, эректильная дисфункция у мужчин, дисспермия, сексуальная дисфункция у женщин];

(5) заболевания пищеварительных органов [например, синдром воспаленного кишечника, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, заболевания, вызванные спиралеобразными уреаза-положительными грамотрицательными бактериями (например, НсйсоЬас1сг ру1оп, и т.д.) (например, гастрит, язва желудка и т.д.), рак желудка, нарушение после гастроэнтеростомии, несварение желудка, язва пищевода, панкреатит, полипы толстой кишки, желчекаменная болезнь, геморрой, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, ситуационный илеит, обжорство, запор, диарея, урчание в животе и т.д.];

(6) воспалительные или аллергические заболевания [например, аллергический ринит, конъюнктивит, желудочно-кишечная аллергия, поллиноз, анафилаксия, дерматит, герпес, псориаз, бронхит, слизистые или гнойные выделения из органов дыхания, ретинопатия, послеоперационное и посттравматическое воспаление, возвращение отечности, фарингит, цистит, менингит, воспалительное заболевание глаз];

- 36 021079 (7) остеоартропатические заболевания [например, ревматоидный артрит (например, ревматоидный артрит, деформирующий артрит, ревматоидный миелит, остеопороз, аномальный рост клеток, переломы костей, повторные переломы костей, размягчение костей, остеопения, болезнь костей Педжета, неподатливый миелит, разрушение ткани суставов за счет деформирующего артроза коленного сустава или аналогичных заболеваний];

(8) респираторные заболевания [например, синдром простуды, пневмония, астма, легочная гипертензия, закупорка легких/облитерация легкого, саркоидоз легких, туберкулез легких, внутритканевая пневмония, силикоз, респираторный дистресс-синдром взрослых, хроническое обструктивное заболевание легких, кашель];

(9) инфекционные заболевания [например, ВИЧ инфекционные заболевания, вирусные инфекционные заболевания из-за цитомегаловируса, вирусный грипп, вирус герпеса и т.п., вызванные риккетсиями инфекционные заболевания, бактериальные инфекционные заболевания, заболевания, передающиеся половым путем, плазмоклеточная пневмония, инфекционные заболевания из-за НсПсоЬасЮг ρνίοπ (бактерия, вызывающая язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), системные грибковые инфекционные заболевания, туберкулез, инвазивные стафилококковые инфекционные заболевания, острый вирусный энцефалит, острый бактериальный менингит, энцефалит при СПИДе, сепсис, заражение крови, септический шок, эндотоксиновый шок, синдромы токсического шока];

(10) различные виды рака [например, первичный, метастатический или рецидивирующий рак молочной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак легких, колоректальный рак (например, злокачественная опухоль толстой кишки, рак прямой кишки, анальный рак), рак пищевода, рак двенадцатиперстной кишки, рак головы и шеи (например, рак языка, рак глотки, рак гортани), опухоль мозга, шваннома, немелкоклеточный рак легких, рак печени, рак почки, рак желчных протоков, рак матки (например, тела матки, рак цервикального канала), рак яичников, рак мочевого пузыря, рак кожи, гемангиома, злокачественная лимфома, злокачественная меланома, рак щитовидной железы, опухоль костей, сосудистая фиброма, ретиносаркома, рак полового члена, плотные опухоли в детстве, саркома Капоши, вызванная СПИДом саркома Капоши, опухоль верхней челюсти, фиброзная гистоцитома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, хондросаркома, раковая мезотелиома, такие опухоли как лейкемия и т.п., болезнь Ходжкина];

(11) болезни кровообращения [например, острые коронарные артериальные синдромы (например, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия и т.д.), закупорка периферических артерий, болезнь Рейно, болезнь Бюргера, рестеноз после коронарной ангиопластики (например, чрезкожная черезпросветная коронарная ангиопластики (РТСА), прицельная коронарная атерэктомия (ИСЛ), стенирование и т.д.), рестеноз после коронарно-артериальной операции с отключением сердца, рестеноз после хирургического вмешательства (например, ангиопластика, атерэктомия, стенирование и т.д.) или операции с отключением на другой периферической артерии, ишемические сердечные заболевания (например, инфаркт миокарда, стенокардия и т.д.), миокардит, перемежающаяся хромота, лакунарный инфаркт, артериосклероз (например, атеросклероз и т.д.), сердечная недостаточность (например, острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, включая застойную сердечную недостаточность), аритмия, прогрессирование атеросклеротических бляшек, тромбоз, повышенное кровяное давление, связанный с гипертензией шум в ушах, пониженное кровяное давление];

(12) боль [например, головная боль, мигрень, невралгия, боль тазовых органов (включая боль в мочевом пузыре)];

(13) аутоиммунные заболевания [например, диффузная болезнь соединительной ткани, системная красная волчанка, склеродерма, полиартрит, тяжелая миастения, рассеянный склероз, синдром Шегрена, болезнь Бехета];

(14) заболевания печени [например, гепатит (включая хронический гепатит), цирроз, внутритканевое заболевание печени];

(15) заболевания поджелудочной железы [например, панкреатит (включая хронический панкреатит];

(16) заболевания почек [например, нефрит, гломерулонефрит, почечная недостаточность, тромботическая микроангиопатия, осложнения в результате диализа, нарушения органов, включая нефропатию в результате облучения, диабетическая нефропатия];

(17) эндокринные заболевания [например, болезнь Аддисона, синдром Кушинга, меланоцитома, первичный альдостеронизм];

(18) гинекологические заболевания [например, выпадение органов (например, выпадение тазовых органов, генитальный пролапс, пролапс мочевого пузыря, пролапс прямой кишки, уретральный пролапс, гиперподвижность мочеточников, кишечная грыжа, грыжа прямой кишки, грыжа мочевого пузыря, разрыв сухожильного центра промежности, грыжа тазовой диафрагмы и т.д.), климактерическое нарушение, обусловленный беременностью токсикоз, эндометриоз, гистеромиома, заболевание яичников, заболевание молочных желез, предменструальный синдром и т.п.] и (19) другие заболевания [например (а) отторжение трансплантата (например, отторжение после трансплантации, эритроцитемия после

- 37 021079 трансплантации, гипертензия, нарушение органа, сосудистая гипертрофия и болезнь трансплантатпротив-хозяина), (b) аномалии в характеристиках крови и/или компонентов крови (например, увеличение агрегации тромбоцитов, аномалия деформируемости эритроцитов, увеличение адгезивности лейкоцитов, повышение вязкости крови, эритроцитемия, сосудистая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, диссеминированный внутрисосудистый синдром коагуляции (ЭЮ), множественная миелопатия), (c) кожные заболевания (например, келоиды, гемангиома, псориаз, зуд), (Н) офтальмологические заболевания (например, глаукома, повышенное внутриглазное давление), (е) отоларингологические заболевания (например, синдром Менуэля, звон в ушах, вкусовое нарушение, головокружение, нарушение равновесия, затрудненное глотание), (ί) заболевания вследствие факторов окружающей среды или факторов, связанных с профессиональной деятельностью (например, лучевое поражение, нарушение, вызванное ультрафиолетовым пучком/инфракрасным пучком/лазерным лучом, горная болезнь), (д) нарушение координации движений, неподвижность, тремор, двигательные нарушения, паралич, (Н) синдром хронической усталости, (ί) синдром внезапной младенческой смерти,

(]) икота и (к) заболевания, вызванные сильным сердцебиением, головокружением, изжогой или т.п.

Соединение по настоящему изобретению особенно полезно в качестве активатора серотонинового рецептора 5-НТ_2С, лекарственного средства для улучшения, профилактики или лечения симптомов нижнего мочевыводящего тракта, лекарственного средства для профилактики и лечения ожирения, лекарственного средства для профилактики или лечения выпадения органа. Когда целевое заболевание представляет собой симптомы нижнего мочевыводящего тракта, соединение по настоящему изобретению особенно полезно в качестве лекарственного средства для улучшения, профилактики или лечения стрессового недержания мочи.

Лекарственное средство, содержащее соединение по настоящему изобретению (далее сокращенно называемое лекарственное средство по настоящему изобретению), может представлять собой препарат в любом виде, таком как таблетка (включая покрытую сахарной оболочкой таблетку, покрытую пленкой таблетку, сублингвальную таблетку, рассасываемую таблетку, буккальную таблетку и т.п.), пилюля, порошок, гранула, капсула (включая мягкую капсулу, микрокапсулу), пастилка, сироп, жидкость, эмульсия, суспензия, препарат контролируемого высвобождения (например, препарат немедленного высвобождения, препарат замедленного высвобождения, микрокапсула замедленного высвобождения), аэрозоль, пленки (например, разрушаемые в ротовой полости пленки, мембранные пластыри для слизистой ротовой полости), инъекция (например, подкожная инъекция, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция, внутрибрюшинная инъекция), капельная инфузия, препарат чрезкожно поглощаемого типа, мазь, лосьон, адгезивный препарат, суппозиторий (например, ректальный суппозиторий, влагалищный суппозиторий), драже, назальный препарат, легочный препарат (ингалянт), глазные капли и т.п.

Лекарственное средство по настоящему изобретению может быть получено общепринятыми способами, такими как смешивание, перемешивание, гранулирование, таблетирование, нанесение оболочки, обработка для стерилизации, эмульгирование и т.п. в соответствии с типом препарата. Что касается получения препарата, например, можно сослаться на каждый пункт Общих правил получения фармакопейных препаратов Японии (1арапе§е РЬаттасорое1а Ртератайои Оепега1 Кц1е§) и т.п. Кроме того, препарат по настоящему изобретению может быть получен в виде препарата замедленного высвобождения, содержащего активный ингредиент и биоразрушаемое полимерное соединение. Препарат замедленного высвобождения может быть получен в соответствии со способом, описанным в патенте Японии ДР-А-9263545.

В лекарственном средстве по настоящему изобретению, хотя содержание соединения по настоящему изобретению изменяется в зависимости от типа препарата, оно обычно составляет 0,01-100 вес.%, предпочтительно 0,1-50 вес.%, более предпочтительно примерно 0,5-20 вес.% относительно препарата в целом.

Соединение по настоящему изобретению можно использовать по отдельности в качестве лекарственного средства по настоящему изобретению или в смеси с подходящим фармацевтически приемлемым носителем, например эксципиентами (например, крахмал, лактоза, сахароза, карбонат кальция, фосфат кальция и т.д.), связующими веществами (например, крахмал, аравийская камедь, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, кристаллическая целлюлоза, альгиновая кислота, желатин, поливинилпирролидон и т.д.), лубрикантами (например, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, тальк и т.д.), дезинтегрирующими реагентами (например, карбоксиметилцеллюлоза кальция, тальк и т.д.), разбавителями (например, вода для инъекций, физиологический раствор и т.д.) и, при желании, с вспомогательными добавками (например, стабилизатор, консервант, краситель, ароматизатор, солюбилизатор, эмульгатор, буфер, изотонический агент и т.д.) и т.п., с использованием обычных способов. Его можно безопасно вводить перорально или парентерально (например, внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутрь органа, внутриназальное, внутрикожное, путем капельного введения, внутрицереб- 38 021079 ральное, внутриректальное, влагалищное, внутрибрюшинное и внутриопухолевое введение, введение поблизости от опухоли и т д. и непосредственное введение в очаг повреждения). Лекарственное средство по настоящему изобретению также может быть получено в виде препарата для наружного введения и непосредственно вводиться на пораженную часть при заболевании сустава. В таком случае предпочтительной является инъекция.

Для получения состава в виде инъекции, например, соединение по настоящему изобретению вводят в водную суспензию вместе с диспергирующим агентом (например, поверхностно-активные вещества, такие как Т\\ееп 80, НСО-60 и т.п., полисахариды, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат натрия, гиалуроновая кислота и т.п., полисорбат и т.д.), консервантом (например, метилпарабен, пропилпарабен и т.д.), изотоническим агентом (например, хлорид натрия, маннит, сорбит, глюкоза и т.д.), буфером (например, карбонат кальция и т.д.), регулятором рН (например, фосфат натрия, фосфат калия и т.д.) и т.п., получая практический препарат для инъекции. Помимо этого, может быть получена масляная суспензия путем диспергирования соединения по настоящему изобретению вместе с растительным маслом, таким как кунжутное масло, кукурузное масло и т.п. или их смесью, вместе с фосфолипидом, таким как лецитин и т.п., или триглицеридом со средней длиной цепи (например, миглиол 812 и т.д.), получая инъекционный препарат для реального применения.

Соединение по настоящему изобретению можно использовать вместе с другим лекарственным средством. В качестве терапевтического средства, которое может быть смешано или объединено с соединением по настоящему изобретению (далее сокращенно упоминаемое как сопутствующее лекарственное средство), можно использовать следующие лекарственные средства и т.п.

(1) Другие лекарственные средства для лечения стрессового недержания мочи.

Агонисты адреналинового α1 рецептора (например, эфедрин гидрохлорид, мидодрин гидрохлорид), агонисты адреналинового β2 рецептора (например, кленбутерол), ингибиторы обратного поглощения норадреналина, ингибиторы обратного поглощения норадреналина и серотонина (например, дулоксетин), трициклические антидепрессанты (например, имипрамин гидрохлорид), антихолинергические агенты или стимуляторы гладкой мускулатуры (например, оксибутинин гидрохлорид, пропиверин гидрохлорид, целимеверин гидрохлорид), женские гормональные лекарственные препараты (например, конъюгированный эстроген (премарин), эстриол) и т.п.

(2) Агенты для лечения диабета.

Инсулиновые препараты [например, инсулиновые препараты животного происхождения, экстрагированные из поджелудочной железы крупного рогатого скота или свиней; инсулиновые препараты человека, синтезированные методами генной инженерии с использованием ЕксйейсЫа сой или дрожжей; инсулин цинк; протамин-цинк-инсулин; фрагмент или производное инсулина (например, ΓΝ8-! и т.д.) и т.п.], сенсибилизаторы инсулина (например, пиоглитазон гидрохлорид, троглитазон, розиглитазон или его малеат, 1ТТ-501, МСС-555, ΥΜ-440, ΟΣ-262570, ККР-297, РК-614, С8-011 и т.д.), ингибиторы αглюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат и т.д.), бигуаниды (например, фенформин, метформин, буформин и т.д.), сульфонилмочевины (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид и т.д.) и другие стимуляторы секреции инсулина (например, репаглинид, сенаглинид, митиглинид или гидрат его кальциевой соли, ОЬР-1, натеглинид и т.д.), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, НУР-ЭРР-728. РТ-100, Р32/98 и т.д.), β3 агонисты (например, СЬ-316243, 8К-58611-А, иЬ-ТО-307, А1-9677, ΑΖ40140 и т.д.), агонисты амилина (например, прамлинтид и т.д.), ингибиторы фосфотирозин фосфатазы (например, ванадиевая кислота и т.д.), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона и т.д.), ингибиторы 8ОЬТ (сотранспортер натрий-глюкоза) (например, Т-1095 и т.д.) и т.п.

(3) Агенты для лечения осложнений диабета.

Ингибиторы альдоза-редуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, фидарестат (8ΝΚ-860), миналрестат (АК1-509), СТ-112 и т.д.), нейротрофические факторы (например, ΝΟΡ, ЭТ3 и т.д.), ингибиторы АОЕ (например, АЬТ-945, пимагедин, пиратоксатин, Ν-фенацилтиазолий бромид (АЬТ-766), ЕХО-226 и т.д.), акцепторы активного кислорода (например, липоевая кислота и т.д.), церебральные вазодилаторы (например, тиаприд и т.д.) и т.п.

(4) Антигиперлипидемические агенты.

Статиновые соединения, ингибирующие синтез холестерина (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин или их соли (например, натриевая соль и т.д.) и т.д.), ингибиторы скваленсинтазы, фибратные соединения, обладающие понижающим уровень триглицеридов действием (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат и т.д.) и т.п.

(5) Гипотензивные агенты.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл и т.д.), антагонисты ангиотензина II (например, лозатран, кандесартан цилексетил и т.д.), кальциевые антагонисты (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин и т.д.), клонидин и

- 39 021079

т.п.

(6) Агенты против ожирения.

Лекарственные средства против ожирения, действующие на центральную нервную систему (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, анфепрамон, дексафетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс и т.д.), ингибиторы панкреатической липазы (например орлистат и т.д.), агонисты β (например, СЬ-316243, 8К-58611-А, ИЬ-ТС-307, АТ-9677, А240140 и т.д.), аноректические пептиды (например, лептин, СЭТР (ресничный нейротрофический фактор) и т.д.), агонисты холецистокинина (например, линтитрипт, РРЬ-15849 и т.д.) и т.п.

(7) Диуретики.

Производные ксантина (например, теобромин салицилат натрия, теобромин салицилат кальция и т.д.), препарата тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид и т.д.), препараты антиалдостерона (например, спиронолактон, триамтерен и т.д.), ингибиторы карбоновой ангидразы (например, ацетазоламид и т.д.), препараты хлорбензолсульфонамида (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид и т.д.), азосемид, изосорбид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид, фуросемид и т.д.

(8) Химиотерапевтические агенты.

Алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, ифосамид и т.д.), метаболические антагонисты (например, метотрексат, 5-фторурацил и т.д.), противоопухолевые антибиотики (например, митомицин, адриамицин и т.д.), противоопухолевые агенты растительного происхождения (например, винкристин, виндезин, таксол и т.д.), цисплатин, карбоплатин, этопозид и т.д. Среди них предпочтительными являются производные 5-фторурацила, такие как фуртулон и нео-фуртулон.

(9) Иммунотерапевтические агенты.

Компоненты, полученные из микроорганизмов или бактерий (например, производные мурамилдипептида, пицибанил и т.д.), иммунопотенцирующие полисахариды (например, лентинан, шизофиллан, крестин и т.д.), генно-инженерные цитокины (например, интерфероны, интерлейкины (Ш) и т.д.), колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин и т.д.) и т.п. Среди них предпочтительными являются Ш-1, Ш-2 и !И-12.

(10) Терапевтические агенты, известные как облегчающие кахексию на животных моделях и в клинической практике.

Производные прогестерона (например, мегестрол ацетат [Доитпа1 о£ СНтса1 Опсо1оду, νοί. 12, рр. 213-225, 1994], метоклопрамидные фармацевтические препараты, тетрагидроканнабинольные фармацевтические препараты (вышеуказанные ссылки относятся к обоим), лекарственные средства, облегчающие метаболизм жиров (например, эйкозопентановая кислота и т.д.) |ΒπΙί8ΐι Доитпа1 о£ Сапсег, νο1. 68, рр. 314318, 1993], гормоны роста, ЮР-1, антитела к кахексия-индуцирующим факторам, такие как ΤΝΡ-α, ЫР, Ш-6 и онкостатин М и т.п.

(11) Противовоспалительные агенты.

Стероиды (например, дексаметазон и т.д.), гиалуронат натрия, ингибиторы циклооксигеназы (например, индометацин, кетопрофен, локсопрофен, мелоксикам, ампироксикам, целекоксию, рофекоксиб и т.д.) и т.п.

(12) Разнообразные агенты.

Ингибиторы гликозилирования (например, АЬТ-711 и т.д.), лекарственные средства, промотирующие регенерацию нервов (например, Υ-128, VX853, просаптид и т.д.), лекарственные средства, воздействующие на центральную нервную систему (например, антидепрессанты, такие как дезипрамин, амитриптилин, имипрамин, флуоксетин, пароксетин, доксепин и т.д.), антиконвульсанты (например, ламотригин, карбамазепин), противоаритмические лекарственные средства (например, мексилетин), лиганды ацетилхолинового рецептора (например, АВТ-594), антагонисты эндотелинового рецептора (например, АВТ627), ингибиторы поглощения моноаминов (например, трамадол), ингибиторы поглощения индоламина (например, флуоксетин, пароксетин), наркотические анальгетики (например, морфин), агонисты САВАрецептора (например, габапентин), ингибиторы поглощения САВА (например, тиагабин), агонисты реецптора α2 (например, клонидин), местные анестетики (например, капсаицин), ингибиторы протеинкиназы С (например, ΕΥ-333531), успокаивающие лекарственные средства (например, бензодиазепины), ингибиторы фосфодиэстеразы (например, силденафил), агонисты допаминового рецептора (например, апоморфин) , антагонисты допаминового рецептора (например, галоперидол) , агонисты серотонинового рецептора (например, тандоспирон цитрат, суматриптан), антагонисты серотонинового рецептора (например, ципрогептадин гидрохлорид, ондансетрон), ингибиторы поглощения серотонина (например, флувоксамин малеат, флуоксетин, пароксетин), снотворные средства (например, триазолам, золпидем), антихолинергические агенты, блокирующие α1 рецептор агенты (например, тамсулозин, силодозин, нафтопидил), мышечные релаксанты (например, баклофен), открывающие калиевые каналы агенты (например, никорандил), блокирующие кальциевые каналы агенты (например, нифедипин), агенты для предотвращения и/или лечения болезни Альцгеймера (например, донепезил, ривастигмин, галантамин), агенты для лечения болезни Паркинсона (например, Ь-Дора), агенты для предотвращения и/или лечения рассе- 40 021079 янного склероза (например, интерферон в-1а), ингибиторы гистаминового рецептора Н! (например, прометазин гидрохлорид), ингибиторы протонного насоса (например, ланзопразол, омепразол), антитромботические агенты (например, аспирин, цилостазол), антагонисты рецептора ΝΚ-2 (например, пиперидиновые производные (ОК159897, ОК149861, 8К48968 (варедутант), 8К144190, ΥΜ35375, ΥΜ38336, ΖΌ7944, Ь-743986, МЭЫ05212А, ΖΌ6021, ΜΌΕ105172Ά, 8СН205528, 8СН62373, К-113281 и т.д.), производные пергидроизоиндола (например, КРК-106145 и т.д.), производные хинолина (например, 8В-414240 и т.д.), производные пирролопиримидина (например, ΖΜ-253270 и т.д.), псевдопептидные производные (например, ΜΕΝ11420 (непадутант), 8СН217048, Ь-659877, ΡΌ-147714 (САМ-2291), ΜΕΝ10376, 816474 и т.д.), другие (0К100679, ΌΝΚ333, 0К94800, ϋΚ-224671, ΜΕΝ10376, ΜΕΝ10627) или их соли и т.д.), агенты для лечения ВИЧ-инфекции (например, саквинавир, зидовудин, ламивудин, невирапин), агенты для лечения хронических обструктивных заболеваний легких (например, салметерол, тиотропий бромид, циломиласт) и т.д.

Антихолинергические агенты включают, например, атропин, скополамин, гоматропин, тропикамид, циклопентолат, бутилскополамин бромид, пропантелин бромид, метилбенактизий бромид, мепензолат бромид, флавоксат, пирензепин, ипратропий бромид, тригексифенидил, оксибутинин, пропиверин, дарифенацин, толтеродин, темиверин, троспий хлорид или их соли (например, сульфат атропина, гидробромид скополамина, гидробромид гоматропина, гидрохлорид циклопентолата, гидрохлорид флавоксата, гидрохлорид пирензепина, гидрохлорид тригексифенидила, гидрохлорид оксибутинина, тартрат толтеродина и т.д.) и т.п., предпочтительно оксибутинин, пропиверин, дарифенацин, толтеродин, темиверин, троспий хлорид или их соли (например, гидрохлорид оксибутинина, тартрат толтеродина и т.д.). Кроме того, можно использовать ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, дистигмин и т.д.) и т.п.

В качестве ингибитора обратного поглощения норадреналина можно использовать, например, бетанидин, тезофензин, тродасхимин, Ρ8Ν-602 и т.п. В качестве ингибитора обратного поглощения норадреналина и веротонина можно использовать, например, дулоксетин, венлафаксин и т.п.

При комбинации соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства время введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не ограничены, и соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическую композицию и сопутствующее лекарственное средство или его фармацевтическую композицию можно вводить субъекту, которому вводят лекарственные средства, одновременно или в разное время. Дозировка сопутствующего лекарственного средства может быть определена в соответствии с клинически используемой дозой, и она может быть выбрана подходящим образом в зависимости от субъекта, которому проводят введение, пути введения, заболевания, типа комбинации и т.п.

Способ сопутствующего введения не ограничен конкретным образом, и достаточно, чтобы соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство объединяли при введении. Примеры такого способа введения включают следующие методы.

(1) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство изготавливают одновременно в виде одного препарата, который вводят.

(2) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство изготавливают по отдельности, получая два вида препаратов, которые вводят одновременно с использованием одного и того же пути введения.

(3) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство изготавливают по отдельности, получая два вида препаратов, которые вводят с использованием одного и того же пути введения в различные моменты времени.

(4) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство изготавливают по отдельности, получая два вида препаратов, которые вводят одновременно с использованием различных путей введения.

(5) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство изготавливают по отдельности, получая два вида препаратов, которые вводят с использованием различных путей введения в различные моменты времени (например, соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство вводят в указанном порядке или в обратном порядке).

В лекарственном средстве с использованием соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства в виде комбинации (далее сокращенно упоминаемом как комбинированный агент по настоящему изобретению), смешиваемое соотношение соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства может быть подходящим образом определено в соответствии с субъектом, для которого предназначено введение, путем введения, заболеванием и т.п.

Например, хотя содержание соединения по настоящему изобретению в комбинированном лекарственном средстве по настоящему изобретению изменяется в зависимости от вида препарата, оно обычно составляет примерно от 0,01 до примерно 100 вес.%, предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 50 вес.%, более предпочтительно примерно от 0,5 до примерно 20 вес.% от препарата в целом.

Хотя содержание сопутствующего лекарственного средства в комбинированном агенте по настоящему изобретению изменяется в зависимости от вида препарата, оно обычно составляет примерно от 0,01 до примерно 100 вес.%, предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 50 вес.%, более предпочти- 41 021079 тельно примерно от 0,5 до примерно 20 вес.% от препарата в целом.

Хотя содержание вспомогательной добавки, такой как носитель и т.п., в комбинированном агенте по настоящему изобретению изменяется в зависимости от вида препарата, оно обычно составляет примерно от 1 до примерно 99,99 вес.%, предпочтительно примерно от 10 до примерно 90 вес.% от препарата в целом.

Аналогичное содержание можно использовать, когда соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство вводят в рецептуру препаратов независимо.

Хотя дозировка изменяется в зависимости от типа соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пути введения, симптомов, возраста пациентов и т.п., при пероральном введении взрослому пациенту при стрессовом недержании мочи, ожирении и/или выпадении тазовых органов она, например, составляет примерно от 0,005 до 50 мг, предпочтительно примерно от 0,05 до 10 мг, более предпочтительно примерно от 0,2 до 4 мг/кг веса тела/сутки, при этом дозировку можно вводить в виде 1-примерно 3 порций.

Когда комбинированный агент по настоящему изобретению представляет собой препарат замедленного высвобождения, дозировка изменяется в зависимости от типа и содержания соединения по настоящему изобретению, препаративной лекарственной формы, периода высвобождения лекарственного средства, субъекта-животного, которому проводится введение (например, млекопитающие, такие как человек, крыса, мышь, кошка, собака, кролик, крупный рогатый скот, свинья и т.п.) и задачи введения. Для парентерального введения, например, необходимо только, чтобы высвобождалось в течение недели из введенного препарата примерно от 0,1 до примерно 100 мг соединения по настоящему изобретению.

Дозировка сопутствующего лекарственного средства может быть установлена в пределах диапазона, который не вызывает проблем с побочным действием. Дневная дозировка сопутствующего лекарственного средства изменяется в зависимости от тяжести симптомов, возраста, пола, веса и чувствительности субъекта, которому предназначается вводить препарат, времени и интервала введения, свойств, рецептуры и типа фармацевтического препарата, типа активных ингредиентов и т.д., и не ограничена конкретным образом. В случае перорального введения дневная дозировка, исходя из лекарственного средства, обычно имеет порядок примерно 0,001-2000 мг, предпочтительно примерно 0,01-500 мг и более предпочтительно примерно 0,1-100 мг на 1 кг веса тела млекопитающего, которая может быть введена один раз в день или в виде двух-четырех порций в течение дня.

При введении сопутствующего агента по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство можно вводить одновременно или вводить со сдвигом. В случае введения со сдвигом временной интервал изменяется в зависимости от активных ингредиентов, предназначенных для введения, препарата и пути введения. Например, когда сопутствующее лекарственное средство вводят первым, соединение по настоящему изобретению можно вводить через 1 мин - 3 дня, предпочтительно через 10 мин - 1 день, более предпочтительно через 15 мин - 1 ч после введения сопутствующего лекарственного средства. Когда соединение по настоящему изобретению вводят первым, сопутствующее лекарственное средство можно вводить через 1 мин - 1 день, предпочтительно через 10 мин - 6 ч, более предпочтительно через 15 мин - 1 ч после введения соединения по настоящему изобретению.

Лекарственное средство согласно настоящему изобретению обладает низкой токсичностью и может безопасно использоваться. В частности, приведенные в следующих примерах соединения являются превосходными по всасываемости при пероральном введении и преимущественно могут использоваться для получения пероральных препаратов.

Примеры

Настоящее изобретение далее подробно описано в ссылочных примерах, примерах, примерах рецептур и экспериментальных примерах, которые не предназначены для ограничения изобретения и могут быть модифицированы, не отступая от объема изобретения.

В ссылочных примерах и примерах колоночную хроматографию проводили с использованием РшлТ8 или РштТ-а2, произведенных ΜΟКIΤΕX при наблюдении с помощью УФ-детектора. Силикагель, использованный для хроматографии, представлял собой РштТ-Раск производства ΜΟКIΤΕX. Комнатная температура обычно означает температуру от примерно 10 до 30°С.

Сокращения в примерах и ссылочных примерах означают следующее.

ЖХ - жидкостная хроматография,

Масс-спектр - масс-спектрометрический спектр,

ЕМ - метод электрораспыления, т/ζ - молекулярный пик,

ЯМР - спектр ядерного магнитного резонанса,

Гц - герцы,

- константа спин-спинового взаимодействия, м - мультиплет, кв - квартет, т - триплет,

- 42 021079 д - дублет, дд - дублет дублетов, с - синглет, шир - широкий сигнал, дт - дублет триплетов, д кв - дублет квартетов, тд - триплет дублетов, шир.с - широкий синглет,

Ас - ацетильная группа,

Ши - трет-бутильная группа,

Вое - трет-бутилоксикарбонильная группа,

Εΐ - этильная группа,

РЕ - фенильная группа, н - нормальная концентрация,

СЭСЕ, - дейтерированный хлороформ,

ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид,

ТГФ - тетрагидрофуран,

ДМСО - диметилсульфоксид,

ΌΜΑ - Ν,Ν-диметилацетамид,

ΌΜΕ - диметоксиэтан,

ТФУК - трифторуксусная кислота,

Вос2О - ди-трет-бутилдикарбонат,

УрЕок - дициклогексил(2',4',б'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин,

Рй₂(бЬа)₃ - трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0),

10% Рб/С - 10% палладий на угле,

20% Рб(ОН)₂/С - 20% гидроксид палладия на угле,

ΒΓΝΑΡ - 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил.

ЖХ-масс-спектры в примерах и ссылочных примерах регистрировали при следующих условиях.

Анализ с использованием ЖХ-масс-спектрометрии.

Измеряющее устройство: система ЖХ-МС \Уа1ег5.

ВЭЖХ: АдЛей НР1100.

Масс-спектр: М1сгота88 Ζρ.

Условия ВЭЖХ:

колонка: САРСЕЬЬ РАК С18ИО120, 8-3 мкм, 1,5x35 мм (δΕίδβίάο Со., ЬЙ.), растворитель: раствор А; вода, содержащая 0,05% трифторуксусной кислоты, раствор В; ацетонитрил, содержащий 0,05% трифторуксусной кислоты, градиентный цикл: 0,00 мин (раствор А/раствор В=90/10), 2,00 мин (раствор А/раствор В=5/95), 2,75 мин (раствор А/раствор В=5/95), 2,7б мин (раствор А/раствор В=90/10), 3,б0 мин (раствор А/раствор В=90/10), инжектируемый объем: 2 мкл, скорость потока: 0,5 мл/мин, метод детектирования: УФ 220 нм.

Масс-спектрометрические условия: метод ионизации: ΕδΕ

Очистку с помощью препаративной ВЭЖХ в примерах и ссылочных примерах проводили с использованием следующих условий:

прибор: Οίίδοη йс. система очистки с высокой пропускной способностью, колонка: СотЫРгер ΟΌδ-Α δ-5 мкм, 50x20 мм (УМС), растворитель: раствор А; вода, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты, раствор В; ацетонитрил, содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты, градиентный цикл: 0,00 мин (раствор А/раствор В=95/5), 1,00 мин (раствор А/раствор В=95/5), 5,20 мин (раствор А/раствор В=5/95), б,40 мин (раствор А/раствор В=5/95), б,50 мин (раствор А/раствор В=95/5), б,б0 мин (раствор А/раствор В=95/5), скорость потока: 25 мл/мин, метод детектирования УФ при 220 нм.

Очистку с помощью высокоэффективной препаративной ВЭЖХ в следующих примерах проводили с использованием следующих условий:

прибор: СЮоп система очистки с высокой пропускной способностью, колонка: СотЫргер НубгозрЕеге С18, 50x20 мм (УМС), растворитель: раствор А; вода, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты, раствор В; ацетонитрил, содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты, градиентный цикл: 0,00 мин (раствор А/раствор В=98/2), 1,00 мин (раствор А/раствор В=98/2), 5,20 мин (раствор А/раствор В=б0/40), 5,40 мин (раствор А/раствор В=5/95), б,40 мин (раствор А/раствор В=5/95), б,50 мин (раствор А/раствор В=98/2), б,б0 мин (раствор А/раствор В=98/2),

- 43 021079 скорость потока: 20 мл/мин, метод детектирования УФ при 220 нм.

Рентгеновскую порошковую дифрактометрию в примерах проводили при следующих условиях: прибор для измерений: К1§акц согрогаЛоп, ΡΙΝΤ И1Лта+ 2100, источник излучения: Си-Κα излучение (λ=1,5418Α), напряжение трубки: 40 кВ, ток в трубке: 50 мА, скорость сканирования: 6/мин, угол дифракции (2θ): 2-35.

Ссылочный пример 1. 2-{Бензил[(3,5-дихлорпиразин-2-ил)метил]амино}этанол.

К раствору 3,5-дихлорпиразин-2-карбальдегида (1,194 г), Ν-бензилэтаноламина (1,02 г) и уксусной кислоты (2,0 мл) в ТГФ (50 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,87 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя: 5^25% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,47 г, 70%) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 2,77-2,89 (м, 2Н), 3,42 (уш.с, 1Н), 3,63 (т, 1=4,90 Гц, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 7,17-7,36 (м, 5Н), 8,46 (с, 1Н).

ЕЗГМасс-спектр: т/ζ 312 (Μ+Η)+.

Ссылочный пример 2. 8-Бензил-3-хлор-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин.

К раствору 2-{бензил[(3,5-дихлорпиразин-2-ил)метил]амино}этанола (3,425 г) в ТГФ (100 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,48 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 ч при охлаждении льдом. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя: 5^25% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (2,59 г, 86%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СБС1₃): δ 3,00-3,17 (м, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,25-4,35 (м, 2Н), 7,27-7,39 (м, 5Н), 8,23 (с, 1Н).

ЕЗГМасс-спектр: т/ζ 276 (М+Н)+.

Ссылочный пример 3. (28)-1-{бензил[(3,5-дихлорпиразин-2-ил)метил]амино}пропан-2-ол.

К раствору 3,5-дихлорпиразин-2-карбальдегида (3,0 г), (28)-1-(бензиламино)пропан-2-ола (3,36 г) и уксусной кислоты (4,9 мл) в ТГФ (50 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (7,18 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя: 5^25% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (3,48 г, 63%) в виде бледно-желтого масла.

ЕМ-Масс-спектр: т/ζ 326 (Μ+Η)+.

Ссылочный пример 4. (68)-8-бензил-3-хлор-6-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин.

К раствору (28)-1-{бензил [(3,5-дихлорпиразин-2-ил)метил]амино}пропан-2-ола (3,48 г) в ТГФ (50 мл) добавляли гидрид натрия (513 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 2 ч при охлаждении льдом. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя: 5^20% зтилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,60 г, 52%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 1,40 (д, 1=6,44 Гц, 3Н), 2,86-3,03 (м, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3,84-3,95 (м, 1Н), 4,04-4,13 (м, 1Н), 4,28-4,52 (м, 1Н), 7,03-7,46 (м, 5Н), 8,21 (с, 1Н).

ЕЗГМасс-спектр: т/ζ 290 (Μ+Η)+.

Ссылочный пример 5. 8-Бензил-3-циклопропил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин.

Суспензию 8-бензил-3-хлор-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепина (493 мг), циклопропилбороновой кислоты (280 мг), ацетата палладия (20 мг), трициклопропилфосфина (51 мг) и третбутоксида калия (663 мг) в толуоле (8 мл) перемешивали в атмосфере аргона при нагревании при 100°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду, водный слой экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 5^25% зтилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соедине- 44 021079 ние (79,9 мг, 16%) в виде бесцветного масла.

Ε§Σ-Масс-спектр: т/ζ 282 (М+Н)+.

Ссылочный пример 6. 8-Бензил-3-(циклопент-1-ен-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г][1,4]оксазепин.

Раствор 8-бензил-3-хлор-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£] [1,4]оксазепина (559 мг), циклопент-1ен-1-илбороновой кислоты (273 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (118 мг) и водный раствор карбоната натрия (2М, 2 мл) в ДМЭ (10 мл) перемешивали в атмосфере аргона при нагревании при 100°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду, водный слой экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя: 5^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (424 мг, 68%) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 2,05 (кв., 2Н), 2,50-2,69 (м, 2Н), 2,70-2,88 (м, 2Н), 3,00-3,15 (м, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,20-4,39 (м, 2Н), 6,61-6,78 (м, 1Н), 7,12-7,47 (м, 5Н), 8,28 (с, 1Н).

Ε§Σ-Масс-спектр: т/ζ 308 (М+Н)+.

Ссылочный пример 7. 8-Бензил-3-(1-метилэтокси)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин.

К раствору изопропанола (83 мкл) в толуоле (2 мл) добавляли гидрид натрия (87 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли раствор 8-бензил3-хлор-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепина (297 мг) и ΜΝΆΡ (30 мг) в толуоле (2 мл). После замены атмосферы на газообразный аргон добавляли Рб₂(бЬа)₃ (20 мг) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 1 ч. Добавляли воду к реакционному раствору и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя; 5^50% зтилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (137 мг, 42%) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (СИС1₃): δ 1,35 (д, 1=6,06 Гц, 6Н), 2,91-3,11 (м, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,19-4,35 (м, 2Н), 5,26 (септет, 1=6,18 Гц, ΣΒ), 7,12-7,45 (м, 5Н), 7,82 (с, 1Н).

Ε§Σ-Масс-спектр: т/ζ 300 (М+Н)+.

Ссылочный пример 8. 8-Бензил-3-[(1К)-1-циклопропилэтокси]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3£][1,4]оксазепин.

К раствору (1К)-1-циклопропилэтанола (130 мг) в толуоле (3 мл) добавляли гидрид натрия (120 мг) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 15 мин.

Добавляли смесь 8-бензил-3-хлор-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепина (415 мг), ΒΣNΑΡ (41 мг), Рб₂(бЬа)₃ (28 мг) и толуола (3 мл) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 3 ч. Добавляли воду к реакционному раствору и полученный продукт экстрагировали зтилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя; 5^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (329 мг, 67%) в виде желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 0,25-0,35 (м, 1Н), 0,36-0,48 (м, 1Н), 0,48-0,60 (м, 2Н), 1,02-1,20 (м, 1Н), 1,39 (д, 1=6,06 Гц, 3Н), 2,91-3,13 (м, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,19-4,30 (м, 2Н), 4,59 (д кв, 1=8,52, 6,25 Гц, 1Н), 7,09-7,43 (м, 5Н), 7,86 (с, 1Н).

Ε§Σ-Масс-спектр: т/ζ 326 (М+Н)+.

Ссылочный пример 9. 8-Бензил-3-(морфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин.

Суспензию 8-бензил-3-хлор-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£ ][1,4]оксазепина (322 мг), морфолина (0,13 мл), Рй₂(бЬа)₃ (22 мг), ΚΡΙιοδ (45 мг) и трет-бутоксида натрия (282 мг) в толуоле (10 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду, водный слой экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 16^ 100% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (259 мг, 68%) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (СИС1₃): δ 2,97-3,08 (м, 2Н), 3,47-3,58 (м, 4Н), 3,72 (с, 2Н), 3,77-3,87 (м, 4Н), 3,93 (с, 2Н),

4,17-4,32 (м, 2Н), 7,17-7,41 (м, 5Н), 7,74 (с, 1Н).

Ε§Σ-Масс-спектр: т/ζ 327 (М+Н)+.

Ссылочный пример 10. 8-Бензил-3-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3£][1,4]оксазепин.

Суспензию 8-бензил-3-хлор-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепина (208 мг), (3К)-3метилморфолина (115 мг), Рб₂(бЬа)₃ (21 мг), УРНох (44 мг) и трет-бутоксида натрия (145 мг) в толуоле (5 мл) перемешивали в атмосфере аргона при нагревании при 100°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду, водный слой экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном

- 45 021079 давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя: 9^-5()% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (126 мг, 6о%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 1,28 (д, 1=6,82 Гц, 3Н), 2,97-3,о5 (м, 2Н), 3,25 (тд, 1=12,49, 3,79 Гц, 1Н), 3,6о (тд, 1=11,74, 3,о3 Гц, 1Н), 3,73 (с, 2Н), 3,74-3,86 (м, 3Н), 3,92 (с, 2Н), 4,оо (дд, 1=11,36, 3,79 Гц, 1Н), 4,2о-4,34 (м, 3Н), 7,27-7,37 (м, 5Н), 7,69 (с, 1Н).

ЕЗГМасс-спектр: т/ζ 341 (М+Н)+.

Ссылочный пример 11. (68)-8-бензил-6-метил-3-(морфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3Г][1,4]оксазепин.

Суспензию (68)-8-бензил-3-хлор-6-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г][1,4]оксазепина (3о1 мг), морфолина (о,11 мл), РД₂(ДЬа)₃ (19 мг), ХР1ю5 (4о мг) и трет-бутоксида натрия (25о мг) в толуоле (5 мл) перемешивали в атмосфере аргона при нагревании при 1оо°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду, водный слой экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя: 9^5о% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (7о мг, 2о%) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 1,37 (д, 1=6,о6 Гц, 3Н), 2,77-3,оо (м, 2Н), 3,48-3,58 (м, 4Н), 3,71 (с, 2Н), 3,78-3,89 (м, 5Н), 3,96-4,о5 (м, 1Н), 4,27-4,42 (м, 1Н), 7,27-7,36 (м, 5Н), 7,72 (с, 1Н).

ЕЗГМасс-спектр: т/ζ 341 (М+Н)+.

Ссылочный пример 12. (68)-8-бензил-6-метил-3-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиразино [2,3-Г][1,4] оксазепин.

Суспензию (68)-8-бензил-3-хлор-6-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г][1,4]оксазепина (313 мг), (3К)-3-метилморфолина (164 мг), РД₂(ДЬа)₃ (3о мг), ХР1ю5 (62 мг) и трет-бутоксида натрия (2о8 мг) в толуоле (5 мл) перемешивали в атмосфере аргона при нагревании при 1оо°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду, водный слой экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя: 9^5о% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (233 мг, 61%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 1,27 (д, 1=6,78 Гц, 3Н), 1,37 (д, 1=6,78 Гц, 3Н), 2,78-2,98 (м, 2Н), 3,25 (тд, 1=12,43, 3,77 Гц, 1Н), 3,59 (тд, 1=11,68, 3,о1 Гц, 1Н), 3,69-3,79 (м, 4Н), 3,83 (д, 1=14,69 Гц, 2Н), 3,93-4,о4 (м, 2Н), 4,21-4,4о (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 5Н), 7,66 (с, 1Н).

ЕИ-Масс-спектр: т/ζ 355 (М+Н)+.

Ссылочный пример 13. 8-Бензил^-метил^-(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3Г][1,4]оксазепин-3-амин.

Суспензию 8-бензил-3-хлор-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г][1,4]оксазепина (498 мг), Νметилпропан-2-амина (о,29 мл), РД₂(ДЬа)₃ (5о мг), ХР1ю5 (Ю4 мг) и трет-бутоксида натрия (348 мг) в толуоле (5 мл) перемешивали в атмосфере аргона при нагревании при 1оо°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду, водный слой экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя: 9^-5()% этилацетат/гексан) и дополнительно с помощью препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (79 мг, 14%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 1,18 (д, 1=6,78 Гц, 6Н), 2,87 (с, 3Н), 2,95-3,12 (м, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н),

4,18-4,3о (м, 2Н), 4,76 (кв., 1=6,78 Гц, 1Н), 7,15-7,42 (м, 5Н), 7,63 (с, 1Н).

ЕЗГМасс-спектр: т/ζ 313 (М+Н)+.

Ссылочный пример 14. 8-Бензил-3-[(3К)-3-этилморфолин-4-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3Г][1,4]оксазепин.

Суспензию 8-бензил-3-хлор-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г][1,4]оксазепина (3о8 мг), (3К)-3этилморфолина (193 мг), РД₂(ДЬа)₃ (31 мг), ХР1ю5 (64 мг) и трет-бутоксида натрия (216 мг) в толуоле (6 мл) перемешивали в атмосфере аргона при нагревании при 1оо°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду, водный слой экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя: 5^33% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (132 мг, 33%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ о,93 (т, 1=7,54 Гц, 3Н), 1,56-1,77 (м, 1Н), 1,8о-2,оо (м, 1Н), 3,о1 (дт, 1=4,52, 2,26 Гц, 2Н), 3,24 (тд, 1=12,72, 3,96 Гц, 1Н), 3,51-3,69 (м, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 3,87-4,о2 (м, 6Н), 4,23 (дд, 1=4,9о, 3,о1 Гц, 2Н), 7,21-7,36 (м, 5Н), 7,67 (с, 1Н).

ЕЗГМасс-спектр: т/ζ 355 (М+Н)+.

- 46 021079

Ссылочный пример 15. 3-Хлор-5-[метил-(1-метилэтил)амино]пиразин-2-карбальдегид.

Стадия 1.

Смесь 2,6-дихлорпиразина (10 г), ^метилпропан-2-амина (10,5 мл), карбоната калия (13,9 г) и ΌΜΆ (40 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Добавляли воду (80 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток использовали без очистки для следующей реакции.

Стадия 2. Хлорокись фосфора (12,3 мл) добавляли по каплям к ДМФ (40 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли к ней по каплям раствор остатка, полученного на стадии 1 в ДМФ (10 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч, добавляли при 0°С воду (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^30% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (11,9 г, 2 стадия 83%) в виде бледно-желтого порошка.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 1,27 (д, 1=6,59 Гц, 6Н), 3,06 (с, 3Н), 4,96 (уш.с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н).

Е^-Масс-спектр: т/ζ 214 (Μ+Η)+.

Ссылочный пример 16. 2-[Бензил({3-хлор-5-[метил(1-метилэтил)амино]пиразин-2-ил}метил)амино] этанол.

Триацетоксиборгидрид натрия (12,8 г) добавляли к раствору 3-хлор-5-[метил(1-метилэтил)амино]пиразин-2-карбальдегида (8,6 г), Ν-бензилэтаноламина (7,3 г) и уксусной кислоты (6,9 мл) в ацетонитриле (86 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и 2М водный раствор карбоната калия (86 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя: 10^30% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (15,1 г, количественный выход) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 1,19 (д, 1=6,59 Гц, 6Н), 2,69-2,79 (м, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 3,52-3,64 (м, 2Н), 3,66-3,74 (м, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 4,59-4,78 (м, 1Н), 7,14-7,38 (м, 5Н), 7,85 (с, 1Н).

ЕЗЕМасс-спектр: т/ζ 349 (Μ+Η)+.

Ссылочный пример 17. 8-Бензил-Н-метил-Н-(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г][1,4] оксазепин-3-амин.

К раствору трет-бутоксид калия (5,8 г) в ДМФ (45 мл) добавляли по каплям раствор 2-[бензил({3хлор-5-[метил-(1-метилэтил)амино]пиразин-2-ил}метил)амино]этанола (15,1 г) в ДМФ (30 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли воду (150 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя: 10% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (11 г, 87%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 1,17 (д, 1=6,59 Гц, 6Н), 2,87 (с, 3Н), 2,99-3,02 (м, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н),

4,18-4,30 (м, 2Н), 4,70-4,80 (м, 1Н), 7,15-7,42 (м, 5Н), 7,63 (с, 1Н).

ЕЗЕМасс-спектр: т/ζ 313 (Μ+Η)+.

Ссылочный пример 18. 3-Хлор-5-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиразин-2-карбальдегид.

Стадия 1.

Смесь 2,6-дихлорпиразина (40 г), п-тозилата (3К)-3-метилморфолина (91 г), карбоната калия (112 г) и ДМСО (300 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток использовали без очистки для следующей реакции.

Стадия 2.

Хлорокись фосфора (64 мл) добавляли по каплям к ДМФ (200 мл) при температуре в диапазоне от -10 до 0°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли к ней по каплям раствор остатка, полученного на стадии 1 в ДМФ (100 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи, добавляли воду (300 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом.

Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали перекристаллизацией (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (26,7 г, 41% по 2 стадиям) в виде бледно-желтого порошка.

Ή-ЯМР (СБС1₃): δ 1,41 (д, 1=6,40 Гц, 3Н), 3,31-3,52 (м, 1Н), 3,61 (тд, 1=11,96, 2,83 Гц, 1Н), 3,71-3,80 (м, 1Н), 3,79-3,90 (м, 1Н), 4,07 (дд, 1=11,68, 3,77 Гц, 1Н), 4,15 (д, 1=12,06 Гц, 1Н), 4,38-4,55 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н).

Ссылочный пример 19. 2-[Бензил({3-хлор-5-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиразин-2-ил}метил)

- 47 021079 амино]этанол.

Триацетоксиборгидрид натрия (1,37 г) добавляли к раствору 3-хлор-5-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиразин-2-карбальдегида (1,04 г), Ν-бензилэтаноламина (0,78 г) и уксусной кислоты (0,74 мл) в ацетонитриле (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя: 5^40% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,65 г, количественный выход) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 1,27 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,69-2,81 (м, 2Н), 3,26 (тд, 1=12,7, 3,8 Гц, 1Н), 3,50-3,66 (м, 3Н), 3,68-3,92 (м, 7Н), 4,01 (дд, 1=11,5, 4,0 Гц, 1Н), 4,17-4,27 (м, 1Н), 7,16-7,36 (м, 5Н), 7,90 (с, 1Н).

ЕЫ-Масс-спектр: т/ζ 377 (М+Н)+.

Ссылочный пример 20. 8-Бензил-3-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3Р][1,4]оксазепин.

трет-Бутоксид калия (0,59 г) добавляли к раствору 2-[бензил({3-хлор-5-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиразин-2-ил}метил)амино]этанола (1,65 г) в ДМФ (50 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя: 5^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,32 г, 89%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СБС1₃): δ 1,28 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,98-3,06 (м, 2Н), 3,25 (тд, 1=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 3,60 (тд, 1=11,7, 3,0 Гц, 1Н), 3,68-3,86 (м, 5Н), 3,92 (с, 2Н), 4,00 (дд, 1=11,3, 3,4 Гц, 1Н), 4,18-4,34 (м, 3Н), 7,16-7,42 (м, 5Н), 7,69 (с, 1Н).

ЕЫ-Масс-спектр: т/ζ 341 (М+Н)+.

Ссылочный пример 21. 2-Хлор-6-(2-метилпиперидин-1-ил)пиразин.

Смесь 2,6-дихлорпиразина (1,49 г), 2-метилпиперидина (1,76 мл), карбоната калия (2,07 г) и ОМА (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 22 ч. Добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 5^20% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,85 г, 87%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СБС1₃): δ 1,20 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,45-1,58 (м, 1Н), 1,61-1,87 (м, 5Н), 2,98 (тд, 1=12,9, 3,0 Гц, 1Н), 4,06-4,25 (м, 1Н), 4,51-4,67 (м, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Ссылочный пример 22. 3-Хлор-5-(2-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-карбальдегид.

Хлорокись фосфора (1,62 мл) добавляли по каплям к ДМФ (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли к ней по каплям раствор 2-хлор-6-(2-метилпиперидин-1-ил)пиразина (1,85 г) в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч, добавляли при 0°С воду (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали перекристаллизацией (этилацетат-гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,18 г, 57%) в виде бесцветного порошка.

Ή-ЯМР (СБС1₃): δ 1,30 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,46-1,65 (м, 1Н), 1,65-1,92 (м, 5Н), 3,13 (тд, 1=13,3, 3,2 Гц, 1Н), 4,40 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 4,80 (уш.с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н).

Е8ЕМ8: т/ζ 240 (м+Н)+.

ЕЫ-Масс-спектр: т/ζ 240 (М+Н)+.

Ссылочный пример 23. 2-(Бензил{[3-хлор-5-(2-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил]метил}амино) этанол.

Триацетоксиборгидрид натрия (1,56 г) добавляли к раствору 3-хлор-5-(2-метилпиперидин-1ил)пиразин-2-карбальдегида (1,18 г), Ν-бензилэтаноламина (0,83 г) и уксусной кислоты (0,84 мл) в ацетонитриле (8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,63 г, 89%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СБС1₃): δ 1,19 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,43-1,83 (м, 7Н), 2,71-2,77 (м, 2Н), 2,96 (тд, 1=13,0, 3,0 Гц, 1Н), 3,60 (т, 1=4,9 Гц, 2Н), 3,72 (уш.с, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 4,49-4,59 (м, 1Н), 7,17-7,35 (м, 5Н), 7,91 (с, 1Н).

ЕЫ-Масс-спектр: т/ζ 375 (М+Н)+.

Ссылочный пример 24. 8-Бензил-3-(2-метилпиперидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3- 48 021079

Г][1,4]оксазепин.

К раствору трет-бутоксида калия (0,65 г) в ДМФ (4 мл) добавляли по каплям раствор 2-(бензил{[3хлор-5-(2-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил]метил}амино)этанола (1,63 г) в ДМФ (4 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 5^33% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,27 г, 78%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 1,17 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,43-1,84 (м, 6Н), 2,88-3,03 (м, 3Н), 3,72 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 4,04-4,14 (м, 1Н), 4,18-4,24 (м, 2Н), 4,53-4,65 (м, 1Н), 7,21-7,36 (м, 5Н), 7,71 (с, 1Н).

Е§1-Масс-спектр: т/ζ 339 (М+Н)+.

Ссылочный пример 25. 3-Хлор-5-(2-метилпирролидин-1-ил)пиразин-2-карбальдегид.

Стадия 1.

Смесь 2,6-дихлорпиразин (1,12 г), 2-метилпирролидина (1,14 мл), карбоната калия (1,55 г) и ΌΜΆ (7,5 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток использовали без очистки для следующей реакции.

Стадия 2.

Хлорокись фосфора (1,39 мл) добавляли по каплям к ДМФ (6 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли к ней по каплям раствор остатка, полученного на стадии 1 в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 20 ч, добавляли воду (5 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^33% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,49 г, 88% по 2 стадиям) в виде бледно-желтого порошка.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 1,30 (д, 1=6,40 Гц, 3Н), 1,83 (уш.с, 1Н), 2,12 (уш.с, 4Н), 3,54 (уш.с, 1Н), 3,72 (уш.с, 1Н), 7,91 (уш.с, 1Н), 10,15 (с, 1Н).

Е§1-Масс-спектр: т/ζ 226 (М+Н)+.

Ссылочный пример 26. 2-(Бензил{[3-хлор-5-(2-метилпирролидин-1-ил)пиразин-2-ил]метил}амино) этанол.

Триацетоксиборгидрид натрия (2,09 г) добавляли к раствору 3-хлор-5-(2-метилпирролидин-1ил)пиразин-2-карбальдегида (1,49 г), Ν-бензилэтаноламина (1,19 г) и уксусной кислоты (1,13 мл) в ацетонитриле (12 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 20^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,82 г, 76%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СБС1₃): δ 1,22 (д, 1=6,44 Гц, 3Н), 1,74 (дт, 1=5,02, 2,60 Гц, 1Н), 1,95-2,17 (м, 3Н), 2,71-2,77 (м, 2Н), 3,31-3,44 (м, 1Н), 3,51-3,63 (м, 3Н), 3,63-3,73 (м, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 4,10-4,20 (м, 1Н),

7,17-7,35 (м, 5Н), 7,72 (с, 1Н).

Е§1-Масс-спектр: т/ζ 361 (М+Н)+.

Ссылочный пример 27. 8-Бензил-3-(2-метилпирролидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино [2,3-ί] [1,4]оксазепин.

К раствору трет-бутоксида калия (0,68 г) в ДМФ (5 мл) добавляли по каплям раствор 2-(бензил{[3хлор-5-(2-метилпирролидин-1-ил)пиразин-2-ил]метил}амино)этанола (1,82 г) в ДМФ (5 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^33% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,38 г, 85%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СБС1₃): δ 1,22 (д, 1=6,40 Гц, 3Н), 1,73 (дт, 1=4,71, 2,54 Гц, 1Н), 1,91-2,17 (м, 3Н), 2,97-3,02 (м, 2Н), 3,32-3,44 (м, 1Н), 3,53-3,62 (м, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 4,13-4,24 (м, 3Н), 7,21-7,36 (м, 5Н), 7,51 (с, 1Н).

Е§1-Масс-спектр: т/ζ 325 (М+Н)+.

Ссылочный пример 28. 6-Хлор-Н-метил-Ы-(1-метилпропил)пиразин-2-амин.

Смесь 2,6-дихлорпиразина (1,49 г), ^метилбутан-2-амина (1,31 мл), карбоната калия (2,07 г) и ОМА (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 40 ч. Добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой про- 49 021079 мывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 5^20% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,43 г, 72%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 0,85 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,17 (д, 1=6,82 Гц, 3Н), 1,49-1,66 (м, 2Н), 2,87 (с, 3Н), 4,44-4,58 (м, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н).

ΕδΙ-Масс-спектр: т/ζ 200 (М)+.

Ссылочный пример 29. 3-Хлор-5-[метил(1-метилпропил)амино]пиразин-2-карбальдегид.

Хлорокись фосфора (1,33 мл) добавляли по каплям к ДМФ (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли к ней по каплям раствор 6-хлор-Ы-метил-Ы-(1-метилпропил) пиразин-2амина (1,43 г) в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч, добавляли при 0°С воду (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,43 г, 88%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 0,88 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,15-1,32 (м, 3Н), 1,59-1,70 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 7,26 (с, 1Н), 8,06 (уш.с, 1Н), 10,14 (с, 1Н).

ΕδΙ-Масс-спектр: т/ζ 228 (М+Н)+.

Ссылочный пример 30. 2-[Бензил-({3-хлор-5-[метил-(1-метилпропил)амино]пиразин-2-ил}метил) амино]этанол.

Триацетоксиборгидрид натрия (2,0 г) добавляли к раствору 3-хлор-5-[метил(1метилпропил)амино]пиразин-2-карбальдегида (1,43 г), Ы-бензилэтаноламина (1,14 г) и уксусной кислоты (1,08 мл) в ацетонитриле (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 20^80% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (2,07 г, 91%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 0,85 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,16 (д, 1=6,82 Гц, 3Н), 1,48-1,65 (м, 3Н), 2,72-2,77 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 3,60 (т, 1=4,92 Гц, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 4,45 (схт, 1=6,97 Гц, 1Н), 7,17-7,35 (м, 5Н), 7,85 (с, 1Н).

ΕδΣ-Масс-спектр: т/ζ 363 (М+Н)+.

Ссылочный пример 31. 8-Бензил-Ы-метил-Ы-(1-метилпропил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3ί][1,4] оксазепин-3 -амин.

К раствору трет-бутоксида калия (0,77 г) в ДМФ (5 мл) добавляли по каплям раствор 2-[бензил({3хлор-5-[метил-(1-метилпропил)амино]пиразин-2-ил}метил)амино]этанола (2,07 г) в ДМФ (5 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 20^80% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,44 г, 77%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 0,80-0,89 (м, 3Н), 1,14 (д, 1=6,44 Гц, 3Н), 1,46-1,62 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 2,97-3,02 (м, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 4,19-4,24 (м, 2Н), 4,45-4,59 (м, 1Н), 7,21-7,36 (м, 5Н), 7,64 (с, 1Н).

ΕδΙ-Масс-спектр: т/ζ 327 (М+Н)+.

Ссылочный пример 32. 6-Хлор-Ы-(циклопропилметил)пиразин-2-амин.

Смесь 2,6-дихлорпиразина (2,99 г), 1-циклопропилметанамина (2,14 г), карбоната калия (4,14 г) и ОМА (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 23 ч. Добавляли воду (15 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток использовали без очистки в следующей реакции.

ΕδΙ-Масс-спектр: т/ζ 184 (М+Н)+.

Ссылочный пример 33. 6-Хлор-Ы-(циклопропилметил)-Ы-метилпиразин-2-амин.

К раствору 6-хлор-Ы-(циклопропилметил)пиразин-2-амина (0,60 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (3,06 мл, 1,6М раствор в гексане) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 5 мин и добавляли к ней по каплям йодистый метил (1,02 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 5^ 15% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,46 г, 70%) в виде бледно-желтого масла.

- 50 021079

Ή-ЯМР (СЭС1₃): δ 0,25-0,32 (м, 2Н), 0,51-0,59 (м, 2Н), 0,93-1,11 (м, 1Н), 3,14 (с, 3Н), 3,43 (д, 1=6,78 Гц, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н).

ЕБЕМасс-спектр: т/ζ 198 (М+Н)+.

Ссылочный пример 34. 3-Хлор-5-[(циклопропилметил)(метил)амино]пиразин-2-карбальдегид.

Хлорокись фосфора (0,43 мл) добавляли по каплям к ДМФ (1 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли к ней по каплям раствор 6-хлор-Ы-(циклопропилметил)-Ы-метилпиразин-2амина (0,46 г) в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч, добавляли воду (5 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 5^20% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,37 г, 71%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СЭС1₃): δ 0,34 (кв., 1=4,92 Гц, 2Н), 0,55-0,68 (м, 2Н), 1,01-1,16 (м, 1Н), 1,57 (д, 1=4,54 Гц, 1Н), 3,29 (с, 3Н), 3,55 (д, 1=6,82 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н).

ЕБЕМасс-спектр: т/ζ 226 (М+Н)+.

Ссылочный пример 35. 2-[Бензил({3-хлор-5-[(циклопропилметил)(метил)амино]пиразин-2-ил}метил)амино]этанол.

Триацетоксиборгидрид натрия (0,51 г) добавляли к раствору 3-хлор-5-[(циклопропилметил)(метил) амино]пиразин-2-карбальдегида (0,37 г), Ы-бензилэтаноламина (0,29 г) и уксусной кислоты (0,28 мл) в ацетонитриле (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 20^40% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,5 г, 86%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 0,27 (кв., 1=4,92 Гц, 2Н), 0,49-0,59 (м, 2Н), 0,96-1,12 (м, 1Н), 2,71-2,79 (м, 2Н), 3,12 (с, 3Н), 3,40 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,59 (т, 1=4,92 Гц, 2Н), 3,65-3,73 (м, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н),

7,17-7,37 (м, 5Н), 7,88 (с, 1Н).

ЕБЕМасс-спектр: т/ζ 361 (М+Н)+.

Ссылочный пример 36. 8-Бензил-Ы-(циклопропилметил)-Ы-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразино [2,3ί][1,4] оксазепин-3 -амин.

К раствору 2-[бензил-({3-хлор-5-[(циклопропилметил)(метил)амино]пиразин-2-ил}метил)амино] этанола (0,50 г) в ДМФ (3 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0,19 г) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^40% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,36 г, 79%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 0,26 (кв., 1=4,90 Гц, 2Н), 0,44-0,60 (м, 2Н), 0,95-1,13 (м, 1Н), 2,96-3,03 (м, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 3,40 (с, 1Н), 3,42 (с, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 4,19-4,24 (м, 2Н), 7,27-7,35 (м, 5Н), 7,67 (с, 1Н).

ЕБЕМасс-спектр: т/ζ 325 (М+Н)+.

Ссылочный пример 37. 6-Хлор-Ы-циклобутилпиразин-2-амин.

Раствор 2,6-дихлорпиразина (4,47 г), циклобутанамина (3,8 мл) и карбоната калия (6,20 г) в ОМА (30 мл) перемешивали при 80°С в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 5^ 15% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (4,42 г, 80%).

Ή-ЯМР (СЭС1₃): δ 1,70-1,99 (м, 4Н), 2,39-2,53 (м, 2Н), 4,16-4,31 (м, 1Н), 4,91 (уш.с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н).

ЕБЕМасс-спектр: т/ζ 184 (М+Н)+.

Ссылочный пример 38. 6-Хлор-Ы-циклобутил-Ы-метилпиразин-2-амин.

К раствору 6-хлор-Ы-циклобутилпиразин-2-амина (535 мг) в ТГФ (30 мл) добавляли по каплям нбутиллитий (1,6М раствор в гексане, 2,4 мл) в токе аргона при -78°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор йодистого метила (542 мкл) в ТГФ (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли по каплям насыщенный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 5^33% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (492 мг, 85%).

- 51 021079

Ή-ЯМР (СЭС1₃): δ 1,67-1,82 (м, 2Н), 2,10-2,35 (м, 4Н), 3,04 (с, 3Н), 4,58-4,73 (м, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н).

Е^-Масс-спектр: т/ζ 198 (Μ+Η)+.

Ссылочный пример 39. 3-Хлор-5-[циклобутил-(метил)амино]пиразин-2-карбальдегид.

Хлорокись фосфора (4,3 мл) добавляли по каплям к ДМФ (20 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли раствор 6-хлор-Н-циклобутил-И-метилпиразин-2-амина (4,61 г) в ДМФ (5 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 15 ч. Добавляли воду к реакционной смеси и смесь перемешивали в течение 2 ч и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^50% этилацетат/гексан) и перекристаллизовывали из смеси гексан-диизопропиловый эфир, получая указанное в заголовке соединение (3,46 г, 66%).

Ή-ЯМР (СЭС1₃): δ 1,73-1,90 (м, 2Н), 2,16-2,42 (м, 4Н), 3,19 (с, 3Н), 4,79 (уш.с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н).

ЕЙ-Масс-спектр: т/ζ 226 (М+Н)+.

Ссылочный пример 40. 2-[Бензил-({3-хлор-5-[циклобутил(метил)амино]пиразин-2-ил}метил)амино] этанол.

Триацетоксиборгидрид натрия (0,71 г) добавляли к раствору 3-хлор-5-[циклобутил(метил)амино] пиразин-2-карбальдегида (0,50 г), Ν-бензилэтаноламина (0,40 г) и уксусной кислоты (0,38 мл) в ацетонитриле (8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^60% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,74 г, 92%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СЭС1₃): δ 1,66-1,81 (м, 2Н), 2,09-2,34 (м, 4Н), 2,70-2,77 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,59 (т, Э=5,09 Гц, 2Н), 3,68 (уш.с, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 4,55-4,71 (м, 1Н), 7,17-7,35 (м, 5Н), 7,83 (с, 1Н).

ЕМ-Масс-спектр: т/ζ 361 (Μ+Η)+.

Ссылочный пример 41. 8-Бензил-Н-циклобутил-Н-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин-3-амин.

К раствору 2-[бензил-({3-хлор-5-[циклобутил-(метил)амино]пиразин-2-ил}метил)амино]этанола (0,74 г) в ДМФ (4 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0,28 г) при 0°С, и смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^40% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,48 г, 71%) в виде бледно-желтого масла.

ЕМ-Масс-спектр: т/ζ 325 (Μ+Η)+.

Ссылочный пример 42. №бензил-6-хлор-Ы-(1-метилэтил)пиразин-2-амин.

Смесь 2,6-дихлорпиразина (7,45 г), ^бензилпропан-2-амина (12,5 мл), карбоната калия (10,4 г) и ЭМЛ (50 мл) перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 2^ 10% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,55 г, 12%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СЭС1₃): δ 1,23 (д, Э=6,78 Гц, 6Н), 4,58 (с, 2Н), 4,96 (кв., Э=6,78 Гц, 1Н), 7,18-7,36 (м, 5Н), 7,64 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н).

ЕЙ-Масс-спектр: т/ζ 262 (М+Щ+.

Ссылочный пример 43. 5-[Бензил-(1-метилэтил)амино]-3-хлорпиразин-2-карбальдегид.

Хлорокись фосфора (5,6 мл) добавляли по каплям к ДМФ (12 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли к ней по каплям раствор ^бензил-6-хлор-Ы-(1-метилэтил)пиразин-2-амина (3,40 г) в ДМФ (3 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 13 ч, добавляли при 0°С воду (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 5^20% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (2,42 г, 70%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СЭС1₃): δ 1,29 (д, Э=6,78 Гц, 6Н), 4,73 (с, 2Н), 4,94-5,26 (м, 1Н), 7,16-7,38 (м, 5Н), 7,85 (уш.с, 1Н), 10,12 (с, 1Н).

ЕМ-Масс-спектр: т/ζ 290 (М+Щ+.

Ссылочный пример 44. 2-[Бензил-({5-[бензил-(1-метилэтил)амино]-3-хлорпиразин-2-ил}метил)

- 52 021079 амино]этанол.

Триацетоксиборгидрид натрия (2,65 г) добавляли к раствору 5-[бензил-(1-метилэтил)амино]-3хлорпиразин-2-карбальдегида (2,42 г), Ν-бензилэтаноламина (1,42 г) и уксусной кислоты (1,43 мл) в ацетонитриле (14 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 20^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (3,32 г, 94%) в виде бледно-желтого масла.

¹Н-ЯМР (СОС1₃): δ 1,17-1,24 (м, 6Н), 2,69-2,77 (м, 2Н), 3,59 (т, 1=5,27 Гц, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 4,80-4,99 (м, 1Н), 7,14-7,39 (м, 10Н), 7,63 (с, 1Н).

Е8ГМасс-спектр: ш/ζ 425 (М+Н)+.

Ссылочный пример 45. ^8-бензил^-(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г][1,4]оксазепин-3-амин.

К раствору 2-[бензил-({5 - [бензил-( 1 -метилэтил)амино] -3 -хлорпиразин-2 -ил}метил)амино] этанола (3,32 г) в ДМФ (12 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,05 г) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^30% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (2,55 г, 84%) в виде бледно-желтого масла.

¹Н-ЯМР (СБС1₃): δ 1,20 (д, 1=6,78 Гц, 6Н), 2,96-3,01 (м, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 4,20-4,25 (м, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 5,02 (дт, 1=13,28, 6,73 Гц, 1Н), 7,19-7,35 (м, 10Н), 7,41 (с, 1Н).

ЕБГМасс-спектр: ш/ζ 389 (М+Н)+.

Ссылочный пример 46. ^бензил-^(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г][1,4]оксазепин3-амин.

К раствору ^8-бензил-^(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г] [1,4]оксазепин-3-амина (2,55 г) в метаноле (20 мл) добавляли 20% Рб(ОН)₂/С (260 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 2 ч. Дополнительно добавляли 20% Рб(ОН)₂/С (500 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (1,95 г, количественный выход) в виде бесцветного масла.

Е8ГМасс-спектр: ш/ζ 299 (М+Н)+.

Ссылочный пример 47. трет-Бутил-3-[(1-метилэтил)амино]-6,7-дигидропиразино[2,3-Г][1,4]оксазепин-8(9Н)-карбоксилат.

Вос₂О (1,56 г) добавляли к раствору ^бензил-^(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3Г][1,4]оксазепин-3-амина (1,15 г) и триэтиламина (1,10 мл) в этилацетате (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой и экстрагировали тетрагидрофураном. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали перекристаллизацией (этилацетат-гексан), получая бесцветный порошок. К его раствору в метаноле (20 мл) добавляли 20% Рб(ОН)₂/С (400 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 3 ч.

Дополнительно добавляли 20% Рб(ОН)₂/С (400 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (1,24 г, 79%) в виде бледно-желтого масла.

^!Н-ЯМР (СОС1₃): δ 1,23 (д, 1=6,40 Гц, 6Н), 1,43 (с, 9Н), 3,79-3,88 (м, 2Н), 3,91-4,03 (м, 1Н), 4,26-4,32 (м, 2Н), 4,39 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 4,60 (уш.с, 2Н), 7,49 (с, 1Н).

ЕБГМасс-спектр: ш/ζ 309 (М+Н)+.

Ссылочный пример 48. трет-Бутил-3-[(П₃)метил-(1-метилэтил)амино]-6,7-дигидропиразино[2,3Г| [ 1,4]оксазепин-8(9Н)-карбоксилат.

К раствору трет-бутил-3 -[(1 -метилэтил)амино] -6,7-дигидропиразино [2,3-Г][1,4]оксазепин-8(9Н)карбоксилата (150 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (0,37 мл, 1,6М растворе в гексане) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и добавляли к ней по каплям йодистый метил-О₃ (90 мкл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и дополнительно при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 20^25% зтилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (66 мг, 42%) в виде бледножелтого масла.

^!Н-ЯМР (СОС1з): δ 1,17 (д, 1=6,78 Гц, 6Н), 1,43 (с, 9Н), 3,79-3,86 (м, 2Н), 4,28-4,34 (м, 2Н), 4,56-4,80 (м, 3Н), 7,62 (с, 1Н).

- 53 021079

ЕМ-Масс-спектр: ш/ζ 326 (М+Н)+.

Ссылочный пример 49. трет-Бутил-3-[этил-(1-метилэтил)амино]-6,7-дигидропиразино[2,3-1] [1,4]оксазепин-8(9Н)-карбоксилат.

К раствору трет-бутил-3 -[(1 -метилэтил)амино] -6,7-дигидропиразино [2,3-ί][1,4]оксазепин-8(9Н)карбоксилата (137 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли по каплям гексаметилдисилазид калия (1,06 мл, 0,5М раствор в толуоле) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и добавляли к ней по каплям иодистый этил (105 мкл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч и дополнительно при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^40% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (10 мг, 7%) в виде бледно-желтого масла.

¹Н-ЯМР (СОС1₃): δ 1,12-1,28 (м, 9Н), 1,43 (с, 9Н), 3,37 (кв., 1=7,16 Гц, 2Н), 3,83 (д, 1=4,52 Гц, 2Н), 4,26-4,36 (м, 2Н), 4,61 (уш.с, 2Н), 4,74 (дт, 1=13,56, 6,78 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н).

ЕМ-Масс-спектр: ш/ζ 337 (М+Н)+.

Ссылочный пример 50. 3-Хлор-5-[метил-(пропил)амино]пиразин-2-карбальдегид.

Раствор 2,6-дихлорпиразина (4,47 г), ^метилпропан-1-амина (4,6 мл) и карбоната калия (6,20 г) в ОМА (30 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Хлорокись фосфора (5,5 мл) добавляли по каплям к ДМФ (30 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. К данной реакционной смеси добавляли раствор полученного неочищенного продукта в ДМФ (10 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 14 ч. Добавляли воду к реакционной смеси и смесь перемешивали в течение 1 ч и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из диизопропилового эфира, получая указанное в заголовке соединение (4,76 г, 74%).

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 0,98 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,63-1,79 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,51-3,69 (м, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н).

ЕМ-Масс-спектр: ш/ζ 214 (М+Н)+.

Ссылочный пример 51. 2-[Бензил-({3-хлор-5-[метил-(пропил)амино]пиразин-2-ил}метил)амино] этанол.

Триацетоксиборгидрид натрия (0,74 г) добавляли к раствору 3-хлор-5-[метил(пропил)амино]пиразин-2-карбальдегида (0,50 г), Ν-бензилэтаноламина (0,42 г) и уксусной кислоты (0,40 мл) в ацетонитриле (8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^40% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,75 г, 91%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 0,94 (т, 1=7,54 Гц, 3Н), 1,63 (д, 1=7,54 Гц, 2Н), 2,71-2,77 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н),

3.40- 3,49 (м, 2Н), 3,56-3,64 (м, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 7,15-7,36 (м, 5Н), 7,83 (с, 1Н).

ЕМ-Масс-спектр: ш/ζ 349 (М+Н)+.

Ссылочный пример 52. 8-Бензил-Н-метил-Н-пропил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин-3-амин.

К раствору 2-[бензил({3-хлор-5-[метил-(пропил)амино]пиразин-2-ил}метил)амино]этанола (0,75 г) в ДМФ (4 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0,29 г) при 0°С и смесь перемешивали в течение 6 ч. Добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (50 мг, 8%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 0,93 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,61-1,70 (м, 2Н), 2,97-3,03 (м, 2Н), 3,03-3,09 (м, 3Н),

3.41- 3,50 (м, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 4,19-4,25 (м, 2Н), 7,20-7,38 (м, 5Н), 7,62 (с, 1Н).

ЕМ-Масс-спектр: ш/ζ 313 (М+Н)+.

Ссылочный пример 53. 8-Бензил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин-3-амин.

К раствору 8-бензил-3-хлор-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепина (213 мг) в ТГФ (5 мл) добавляли 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (19 мг), Рй₂(йЪа)₃ (21 мг) и гексаметилдисилазид лития (1М раствор в ТГФ, 1,16 мл) в токе аргона при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при температуре в диапазоне 60-70°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1н. соляную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре

- 54 021079 в течение 10 мин. Водный слой подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя: 20^100% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (97 мг, 49%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

^!Н-ЯМР (СБС1₃): δ 2,93-3,08 (м, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 4,15-4,29 (м, 2Н), 4,43 (уш.с, 2Н), 7,00-7,45 (м, 5Н), 7,64 (с, 1Н).

ЕМ-Масс-спектр: т/ζ 257 (М+Н)+.

Ссылочный пример 54. 8-Бензил-3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,34Г] [1,4]оксазепин.

Смесь 8-бензил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин-3-амина (100 мг), 2,5-гександиона (50 мкл), уксусной кислоты (164 мкл) и толуола (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Смесь разбавляли этилацетатом при комнатной температуре и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^ 100% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (60 мг, 46%) в виде бледно-желтого масла.

ЯМР (СБС1₃): δ 2,17 (с, 6Н), 3,05-3,13 (м, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 4,29-4,36 (м, 2Н), 5,91 (с, 2Н), 7,28-7,38 (м, 5Н), 8,19 (с, 1Н).

ЕМ-Масс-спектр: т/ζ 335 (М+Н)+.

Ссылочный пример 55. 8-Бензил-3-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3Г][1,4]оксазепин.

Раствор 8-бензил-3-хлор-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Р][1,4]оксазепина (100 мг), 2-метил-1Нимидазола (42 мг), иодида меди (14 мг) и карбоната цезия (236 мг) в ДМФ (2 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, добавляли к фильтрату воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 50^ 100% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (18 мг, 15%) в виде бледножелтого масла.

^!Н-ЯМР (СОС1₃): δ 2,63 (с, 3Н), 3,07-3,16 (м, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 4,30-4,43 (м, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 7,28-7,40 (м, 6Н), 8,32 (с, 1Н).

ЕМ-Масс-спектр: т/ζ 322 (М+Н)+.

Ссылочный пример 56. 8-Бензил-2-хлор-Н-метил-Н-(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3ί][1,4] оксазепин-3 -амин.

Смесь 8-бензил-Н-метил-Ы-( 1 -метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-ί][1,4]оксазепин-3-амина (500 мг), Ν-хлорсукцинимида (257 мг) и ацетонитрила (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и при 50°С в течение 24 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 0^40% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (437 мг, 79%) в виде желтого масла.

^!Н-ЯМР (СОС1₃): δ 1,20 (д, 1=6,78 Гц, 6Н), 2,85 (с, 3Н), 2,93-3,05 (м, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н),

4,18-4,27 (м, 2Н), 4,38 (кв., 1=6,59 Гц, 1Н), 7,27-7,36 (м, 5Н).

ЕМ-Масс-спектр: т/ζ 347 (М+Н)+.

Ссылочный пример 57. 8-Бензил-2-бром-Н-метил-Н-(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3ί][1,4] оксазепин-3 -амин.

Смесь 8-бензил-Н-метил-Ы-( 1 -метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-ί][1,4]оксазепин-3-амина (500 мг), Ν-бромсукцинимида (342 мг) и ацетонитрила (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и при 50°С в течение 24 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 0^40% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (122 мг, 20%) в виде бесцветного масла.

^!Н-ЯМР (СБС1₃): δ 1,13-1,24 (м, 6Н), 2,83 (с, 3Н), 2,93-3,06 (м, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 4,194,28 (м, 2Н), 4,28-4,44 (м, 1Н), 7,26-7,38 (м, 5Н).

ЕМ-Масс-спектр: т/ζ 391 (М+Н)+.

Ссылочный пример 58. трет-Бутил-3-[метил-(1-метилэтил)амино]-6,7-дигидропиразино[2,3ί] [ 1,4]оксазепин-8(9Н)-карбоксилат.

Смесь 8-бензил-Н-метил-Ы-( 1 -метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-ί][1,4]оксазепин-3-амина (2,0 г), 20% Рй(ОН)₂/С (200 мг) и метанола (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 2 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном дав- 55 021079 лении. Добавляли Вос₂О (2,1 г), 1н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и ТГФ (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч. Добавляли этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 3^40% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (2,2 г, количественный выход) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (СБС1₃): δ 1,17 (д, 1=б,78 Гц, бН), 1,43 (с, 9Н), 2,87 (с, 3Н), 3,79-3,92 (м, 2Н), 4,2б-4,38 (м, 2Н), 4,57-4,81 (м, 3Н), 7,б2 (с, 1Н).

ΕδI-Μасс-спектр: т/ζ 323 (М+Н)+.

Ссылочный пример 59. трет-Бутил-2-бром-3-[метил-(1-метилэтил)амино]-б,7-дигидропиразино[2,3ί] [ 1,4]оксазепин-8(9Н)-карбоксилат.

Смесь трет-бутил-3-[метил-( 1 -метилэтил)амино] -б,7-дигидропиразино |2.3-ί]| 1,4]оксазепин-8(9Н)карбоксилата (1,0 г), Ν-бромсукцинимида (б08 мг) и ацетонитрила (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 3^30% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (915 мг, 74%) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (СБС1₃): δ 1,20 (д, 1=б,78 Гц, бН), 1,43 (с, 9Н), 2,82 (с, 3Н), 3,77-3,92 (м, 2Н), 4,25-4,41 (м, 3Н), 4,б0 (уш.с, 2Н).

ΕδI-Μасс-спектр: т/ζ 401 (М+Н)+.

Ссылочный пример б0. трет-Бутил-2-метил-3-[метил-(1-метилэтил)амино]-б,7-дигидропиразино [2,3-ί][ 1,4]оксазепин-8(9Н)-карбоксилат.

Смесь трет-бутил-2-бром-3-[метил-( 1 -метилэтил)амино] -б,7-дигидропиразино [2,3-ί][ 1,4]оксазепин8(9Н)-карбоксилата (200 мг), метилбороновой кислоты (119 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (58 мг), трикалийфосфата (423 мг) и ОМЕ (3 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 90°С в течение 1б ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 3^40% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (109 мг, б5%) в виде бледножелтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 1,1б (д, 1=б,82 Гц, бН), 1,42 (с, 9Н), 2,43 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н), 3,79-3,95 (м, 3Н), 4,25-4,38 (м, 2Н), 4,б3 (уш.с, 2Н).

ΕδI-Μасс-спектр: т/ζ 337 (М+Н)+.

Ссылочный пример б1. 8-Бензил-3-[(1-метилэтил)сульфанил]-б,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3Ц[1,4]оксазепин.

Суспензию 8-бензил-3-хлор-б,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепина (300 мг), изопропилтиола (0,121 мл) и карбоната калия (451 мг) в ДМФ (5 мл) перемешивали при нагревании при 100°С в течение 1б ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом.

Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя: 3^40% этилацетат/гексан) и дополнительно препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (111 мг, 32%) в виде желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 1,40 (д, 1=б,8 Гц, бН), 2,98-3,12 (м, 2Н), 3,7-10 (с, 2Н), 3,93-4,03 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,21-4,32 (м, 2Н), 7,28-7,43 (м, 5Н), 8,07 (с, 1Н).

ΕδI-Μасс-спектр: т/ζ 31б (М+Н)+.

Ссылочный пример б2. (2К)-1-[бензил-({3-хлор-5-[метил-(1-метилэтил)амино]пиразин-2ил}метил)амино] -3 -метоксипропан-2-ол.

К раствору 3-хлор-5-[метил-(1-метилэтил)амино]пиразин-2-карбальдегида (321 мг), (2К)-1(бензиламино)-3-метоксипропан-2-ола (351 мг) и уксусной кислоты (258 мкл) в ацетонитриле (5 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (477 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 ч. К реакционной смеси добавляли по каплям насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (370 мг, 70%).

Ή-ЯМР (СОС1₃): δ 1,19 (д, 1=б,4 Гц, бН), 2,54-2,72 (м, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 3,28-3,40 (м, 5Н), 3,б0-3,98 (м, 5Н), 4,33 (уш.с, 1Н), 4,б1-4,7б (м, 1Н), 7,15-7,3б (м, 5Н), 7,84 (с, 1Н).

ΕδI-Μасс-спектр: т/ζ 393 (М+Н)+.

Ссылочный пример б3. (бК)-8-бензил-б-(метоксиметил)-Н-метил-Н-(1-метилэтил)-б,7,8,9тетрагидропиразино [2,3-ί][1,4] оксазепин-3 -амин.

- 5б 021079

К раствору (2К)-1 - [бензил-({3 -хлор-5 - [метил-( 1 -метилэтил)амино] пиразин-2-ил} метил)амино] -3 метоксипропан-2-ола (363 мг) в ДМФ (5 мл) добавляли трет-бутоксид калия (124 мг) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (270 мг, 82%).

Ε8I-Μасс-спектр: т/ζ 357 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (СЭС1₃): δ 1,17 (дд, Д=7,9, 6,8 Гц, 6Н), 2,87 (3Н, с), 2,88-3,10 (2Н, м), 3,38 (3Н, с), 3,46-3,55 (1Н, м), 3,61-3,87 (4Н, м), 3,91-4,01 (1Н, м), 4,27-4,37 (1Н, м, Д=9,3, 5,4, 5,4, 2,1 Гц), 4,69-4,84 (1Н, м), 7,217,36 (5Н, м), 7,61 (1Н, с).

Ссылочный пример 64. (2К)-1-[бензил-({3-хлор-5-[метил-(1-метилпропил)амино]пиразин-2ил}метил)амино] -3 -метоксипропан-2-ол.

К раствору 3-хлор-5-[метил-(1-метилпропил)амино]пиразин-2-карбальдегида (342 мг), (2К)-1(бензиламино)-3-метоксипропан-2-ола (351 мг) и уксусной кислоты (258 мкл) в ацетонитриле (5 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (477 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли по каплям насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (389 мг, 64%).

Ή-ЯМР (СЭС1₃): δ 0,85 (т, .) 7.3 Гц, 3Н), 1,15 (д, Д=6,8 Гц, 3Н), 1,48-1,69 (м, 3Н), 2,54-2,72 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 3,29-3,40 (м, 5Н), 3,61-3,79 (м, 2Н), 3,83-3,97 (м, 3Н), 4,35-4,52 (м, 1Н), 7,16-7,36 (м, 5Н), 7,85 (с, 1Н).

Ε8I-Масс-спектр: т/ζ 407 (М+Н)+.

Ссылочный пример 65. (6К)-8-бензил-6-(метоксиметил)-Н-метил-Ы-(1-метилпропил)-6,7,8,9тетрагидропиразино [2,3-ί][1,4] оксазепин-3 -амин.

К раствору (2К)-1-[бензил-({3 -хлор-5-[метил-( 1 -метилпропил)амино]пиразин-2-ил}метил)амино] -3 метоксипропан-2-ола (385 мг) в ДМФ (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (126 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 20^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (300 мг, 86%).

Ή-ЯМР (СЭС1₃): δ 0,78-0,91 (м, 3Н), 1,08-1,19 (м, 3Н), 1,47-1,59 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 2,87-2,98 (м, 1Н), 3,00-3,09 (м, 1Н), 3,38 (с, 3Н), 3,46-3,55 (м, 1Н), 3,61-3,87 (м, 4Н), 3,90-4,00 (м, 1Н), 4,26-4,38 (м, 1Н), 4,44-4,59 (м, 1Н), 7,20-7,36 (м, 5Н), 7,62 (с, 1Н).

Ε8I-Масс-спектр: т/ζ 371 (М+Н)+.

Ссылочный пример 66. (2К)-1-[бензил-({3-хлор-5-[метил-(пропил)амино]пиразин-2ил}метил)амино]-3-метоксипропан-2-ол.

К раствору 3-хлор-5-[метил-(пропил)амино]пиразин-2-карбальдегида (427 мг), (2К)-1(бензиламино)-3-метоксипропан-2-ола (469 мг) и уксусной кислоты (343 мкл) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (636 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли по каплям насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 5^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (579 мг, 74%).

Ή-ЯМР (СЭС1₃): δ 0,93 (т, Д=7,3 Гц, 3Н), 1,53-1,71 (м, 3Н), 2,54-2,72 (м, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 3,28-3,38 (м, 5Н), 3,39-3,48 (м, 2Н), 3,60-3,79 (м, 2Н), 3,82-3,96 (м, 3Н), 7,17-7,35 (м, 5Н), 7,83 (с, 1Н).

Ε8I-Масс-спектр: т/ζ 393 (М+Н)+.

Ссылочный пример 67. (6К)-8-бензил-6-(метоксиметил)-Н-метил-Ы-пропил-6,7,8,9-тетрагидропиразино [2,3-ί][ 1,4]оксазепин-3 -амин.

К раствору (2К)-1-[бензил-({3 -хлор-5-[метил-(пропил)амино]пиразин-2-ил}метил)амино] -3 метоксипропан-2-ола (574 мг) в ДМФ (15 мл) добавляли трет-бутоксид калия (197 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^33% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (468 мг, 90%).

Ή-ЯМР (СЭС1₃): δ 0,92 (т, .) 7.3 Гц, 3Н), 1,55-1,70 (м, 2Н), 2,87-2,97 (м, 1Н), 3,00-3,09 (м, 4Н), 3,38

- 57 021079 (с, 3Н), 3,40-3,55 (м, 3Н), 3,61-3,87 (м, 4Н), 3,91-4,00 (м, 1Н), 4,26-4,36 (м, 1Н), 7,21-7,36 (м, 5Н), 7,60 (с, 1Н).

Ε8I-Μасс-спектр: т/ζ 357 (М+Н)+.

Ссылочный пример 68. 2-Хлор-6-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиразин.

Раствор 2,6-дихлорпиразина (1,18 г), 2-(метоксиметил)пирролидина (1,0 г) и карбоната калия (1,64 г) в ΌΜΑ (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 5^ 15% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,45 г, 80%).

Ή-ЯМР (СЭС1₃): δ 1,93-2,19 (м, 4Н), 3,33-3,45 (м, 5Н), 3,48-3,61 (м, 2Н), 4,19-4,29 (м, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н).

Ε8I-Μасс-спектр: т/ζ 228 (М+Н)+.

Ссылочный пример 69. 3-Хлор-5-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиразин-2-карбальдегид.

Хлорокись фосфора (1,2 мл) добавляли по каплям к ДМФ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли раствор 2-хлор-6-[2-(метоксиметил)пирролидин-1ил]пиразина (1,45 г) в ДМФ (3 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду, смесь перемешивали в течение 2 ч и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 5^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,04 г, 64%).

Ή-ЯМР (СЭС1₃): δ 1,94-2,33 (м, 4Н), 3,35 (с, 3Н), 3,38-3,82 (м, 4Н), 4,23-4,60 (м, 1Н), 8,02 (уш.с, 1Н), 10,15 (с, 1Н).

Ε8I-Μасс-спектр: т/ζ 256 (М+Н)+.

Ссылочный пример 70. (2К)-1-[бензил-({3-хлор-5-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиразин-2ил}метил)амино]-3-метоксипропан-2-ол.

К раствору 3-хлор-5-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиразин-2-карбальдегида (511 мг), (2К)-1(бензиламино)-3-метоксипропан-2-ола (469 мг) и уксусной кислоты (343 мкл) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (636 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14,5 ч. К реакционной смеси добавляли по каплям насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (583 мг, 67%).

Ή-ЯМР (СЭС1₃): δ 1,91-2,17 (м, 4Н), 2,54-2,72 (м, 2Н), 3,27-3,43 (м, 10Н), 3,46-3,79 (м, 4Н), 3,823,96 (м, 3Н), 4,13-4,34 (м, 2Н), 7,16-7,36 (м, 5Н), 7,80 (с, 1Н).

Ε8I-Μасс-спектр: т/ζ 435 (М+Н)+.

Ссылочный пример 71. (6К)-8-бензил-6-(метоксиметил)-3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин.

К раствору (2К)-1-[бензил-((3-хлор-5-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиразин-2-ил}метил) амино]-3-метоксипропан-2-ола (578 мг) в ДМФ (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (179 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (467 мг, 88%).

Ή-ЯМР (СЭС1₃): δ 1,93-2,14 (м, 4Н), 2,88-3,10 (м, 2Н), 3,28-3,43 (м, 8Н), 3,47-4,01 (м, 8Н), 4,16-4,35 (м, 2Н), 7,21-7,35 (м, 5Н), 7,58 (с, 1Н).

Ε8I-Μасс-спектр: т/ζ 399 (М+Н)+.

Ссылочный пример 72. (2К)-1-[бензил({3-хлор-5-[циклобутил(метил)амино]пиразин-2-ил}метил) амино]-3-метоксипропан-2-ол.

К раствору 3-хлор-5-[циклобутил(метил)амино]пиразин-2-карбальдегида (451 мг), (2К)-1(бензиламино)-3-метоксипропан-2-ола (469 мг) и уксусной кислоты (343 мкл) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (636 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли по каплям насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (674 мг, 83%).

Ή-ЯМР (СЭС1₃): δ 1,65-1,81 (м, 2Н), 2,09-2,33 (м, 4Н), 2,53-2,72 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,27-3,39 (м, 5Н), 3,59-3,79 (м, 2Н), 3,81-3,96 (м, 3Н), 4,30 (уш.с, 1Н), 4,54-4,69 (м, 1Н), 7,16-7,34 (м, 5Н), 7,83 (с, 1Н).

- 58 021079

ЕЗРМасс-спектр: т/ζ 405 (М+И)+.

Ссылочный пример 73. (6К)-8-бензил-Ы-циклобутил-6-(метоксиметил)-Ы-метил-6,7,8,9тетрагидропиразино [2,3-ί][1,4] оксазепин-3 -амин.

К раствору (2К)-1 - [бензил-({3 -хлор-5 - [циклобутил(метил)амино] пиразин-2-ил}метил)амино] -3 метоксипропан-2-ола (670 мг) в ДМФ (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (223 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 10^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (530 мг, 87%).

¹И-ЯМР (СЭС1₃): δ 1,61-1,79 (м, 2Н), 2,08-2,32 (м, 4Н), 2,88-3,10 (м, 5Н), 3,39 (с, 3Н), 3,50 (дд, 1=10,2, 5,3 Гц, 1Н), 3,60-3,88 (м, 4Н), 3,91-4,02 (м, 1Н), 4,27-4,37 (м, 1Н), 4,65-4,80 (м, 1Н), 7,21-7,35 (м, 5Н), 7,60 (с, 1Н).

ЕЗРМасс-спектр: т/ζ 369 (М+И)+.

Пример 1. Гидрохлорид 3-циклопентил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепина

Смесь 8-бензил-3-(циклопент-1-ен-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепина (290 мг), 10% Рб/С (150 мг) и метанола (3 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 4 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя; 10^100% этилацетат/гексан). К раствору полученного масла в метаноле (2 мл) добавляли 1н. соляной кислоты (0,75 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученные неочищенные кристаллы очищали перекристаллизацией (этанол-диизопропиловый эфир), получая указанное в заголовке соединение (165 мг, 68%) в виде бесцветных кристаллов.

¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 1,44-1,86 (м, 6Н), 1,87-2,13 (м, 2Н), 3,07-3,28 (м, 1Н), 3,46-3,64 (м, 2Н), 4,364,63 (м, 4Н), 8,33 (с, 1Н), 9,87 (уш.с, 2Н).

ЕЗРМасс-спектр (свободное основание): т/ζ 220 (М+И)+.

Пример 2. Гидрохлорид 3-(1-метилэтокси)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепина

Смесь 8-бензил-3-(1-метилэтокси)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепина (137 мг), 20% Рб(ОИ)₂/С (100 мг) и метанола (2 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 1 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного масла в метаноле (1 мл) добавляли 1н. соляной кислоты (0,42 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученные неочищенные кристаллы очищали перекристаллизацией (этанол-диизопропиловый эфир), получая указанное в заголовке соединение (83,7 мг, 74%) в виде бесцветных кристаллов.

¹И-ЯМР (ДМСО-бз): δ 1,31 (д, 1=6,03 Гц, 6Н), 3,55 (дт, 1=4,57, 2,52 Гц, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 4,49 (дт, 1=4,52, 2,45 Гц, 2Н), 5,13 (кв., 1=6,17 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 9,64 (уш.с, 2Н).

ЕЗРМасс-спектр (свободное основание): т/ζ 210 (М+Н)+.

Пример 3. Гидрохлорид 3-[(1К)-1-циклопропилэтокси]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепина

К раствору 8-бензил-3-[(1К)-1-циклопропилэтокси]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1] [1,4]оксазепина (32,9 мг) в толуоле (3 мл) добавляли 1-хлорэтил-хлорформиат (0,11 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. К полученному остатку добавляли метанол (3 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Концентрат разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя; 10^100% этилацетат/гексан). К раствору полученного масла в метаноле (1 мл)

- 59 021079 добавляли 1н. соляной кислоты (0,45 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученные неочищенные кристаллы очищали перекристаллизацией (этанол-диизопропиловый эфир), получая указанное в заголовке соединение (8,6 мг, 3%) в виде бесцветных кристаллов.

¹Н-ЯМР (ДМСО-а₆): δ 0,35 (д, 2Н), 0,42-0,60 (м, 2Н), 1,01-1,25 (м, 1Н), 1,33 (д, 1=6,03 Гц, 3Н), 3,453,64 (м, 2Н), 4,29-4,67 (м, 5Н), 8,01 (с, 1Н), 9,55 (уш.с, 2Н).

Е^-Масс-спектр (свободное основание): т/ζ 236 (М+Н)+.

Пример 4. 3-(Морфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин

Смесь 8-бензил-3-(морфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепина (259 мг), 20% Р0(ОН)₂/С (300 мг) и метанола (2 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 2 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя; 0^ 10% метанол/этилацетат) и перекристаллизовывали (этилацетат-гексан), получая указанное в заголовке соединение (54,1 мг, 29%) в виде бесцветных кристаллов.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃): δ 3,11-3,35 (м, 2Н), 3,45-3,65 (м, 4Н), 3,73-3,88 (м, 4Н), 4,08 (с, 2Н), 4,17-4,34 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н).

Пример 5. Гидрохлорид 3-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепина

Смесь 8-бензил-3-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепина (124 мг), 20% Р0(ОН)₂/С (60 мг) и метанола (3 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 2 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя; 10^100% этилацетат/гексан). К раствору полученного масла в метаноле (1 мл) добавляли 1н. соляную кислоту (0,28 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученные неочищенные кристаллы очищали перекристаллизацией (этанол-диизопропиловый эфир), получая указанное в заголовке соединение (62,6 мг, 60%) в виде бесцветных кристаллов.

¹Н-ЯМР (ДМСО-06): δ 1,15 (д, 3Н), 3,12 (тд, 1=12,72, 3,96 Гц, 1Н), 3,39-3,55 (м, 3Н), 3,56-3,65 (м, 1Н), 3,67-3,76 (м, 1Н), 3,82-3,99 (м, 2Н), 4,24-4,35 (м, 3Н), 4,38 (дт, 1=4,43, 2,50 Гц, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 9,59 (уш.с, 2Н).

Смесь 8-бензил-3-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепина (733 мг), 20% Р0(ОН)₂/С (300 мг) и метанола (5 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 2 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя; 5^100% этилацетат/гексан). К раствору полученного масла в метаноле (3 мл) добавляли 1н. соляную кислоту (1,8 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученные неочищенные кристаллы очищали перекристаллизацией (этанол-диизопропиловый эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллов (418 мг, 68%).

Порошковая рентгеновская дифрактограмма: 2Θ (°)=5,14, 9,76, 10,36, 12,24, 15,62, 16,14, 16,96, 18,98, 20,66, 20,90, 22,68, 23,74, 24,86.

Пример 6. (65)-6-метил-3-(морфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин

Смесь (65)-8-бензил-6-метил-3-(морфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино [2,3-£][1,4]оксазепина (70 мг), 20% Р0(ОН)₂/С (70 мг) и метанола (2 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 2 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя; 20^100% этилацетат/гексан) и перекристаллизовывали (этилацетат-гексан), получая указанное в заголовке соединение (11,1 мг, 21%) в виде бесцветных кристаллов.

- 60 021079

Ίΐ-ЯМР (СОС1з): δ 1,40 (д, 3Н), 3,00 (дд, 1=14,20, 9,66 Гц, 1Н), 3,13-3,27 (м, 1Н), 3,41-3,57 (м, 4Н), 3,71-3,85 (м, 4Н), 3,90-4,04 (м, 1Н), 4,06-4,19 (м, 1Н), 4,19-4,33 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н).

ЕЗНМасс-спектр: т/ζ 251 (М+Н)+.

Пример 7. Гидрохлорид (6З)-6-метил-3-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиразино [2,3-ί] [1,4] оксазепина

Смесь (6З)-8-бензил-6-метил-3-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4] оксазепина (233 мг), 20% РН(ОН)₂/С (200 мг) и метанола (4 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 2 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя: 10^100% этилацетат/гексан). К раствору полученного масла в метаноле (2 мл) добавляли 1н. соляной кислоты (0,42 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученные неочищенные кристаллы очищали перекристаллизацией (этанол-диизопропиловый эфир), получая указанное в заголовке соединение (94,7 мг, 48%) в виде бесцветных кристаллов.

Ίΐ-ЯМР (ДМСО-Н₆): δ 1,14 (д, 1=6,78 Гц, 3Н), 1,37 (д, 1=6,40 Гц, 3Н), 3,13 (тд, 1=12,62, 3,77 Гц, 1Н), 3,38-3,56 (м, 2Н), 3,56-3,67 (м, 1Н), 3,67-3,77 (м, 1Н), 3,77-4,02 (м, 3Н), 4,18 (д, 1=15,07 Гц, 1Н), 4,26-4,37 (м, 1Н), 4,43 (д, 1=14,69 Гц, 1Н), 4,49-4,65 (м, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 9,79 (уш.с, 2Н).

ЕЗНМасс-спектр (свободное основание): т/ζ 265 (М+Н)+.

Пример 8. Гидрохлорид ^метил-У-(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин3-амина

Смесь 8-бензил-Ы-метил-У-(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин-3-амина (79 мг), 20% РН(ОН)₂/С (80 мг) и метанола (2 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 1 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя; 10^100% этилацетат/гексан). К раствору полученного масла в метаноле (2 мл) добавляли 1н. соляной кислоты (0,19 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученные неочищенные кристаллы очищали перекристаллизацией (этанол-диизопропиловый эфир), получая указанное в заголовке соединение (37,3 мг, 57%) в виде бесцветных кристаллов.

Ίΐ-ЯМР (ДМСО-Н₆): δ 1,12 (д, 6Н), 2,85 (с, 3Н), 3,49 (дт, 1=4,52, 2,26 Гц, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 4,36 (дт, 1=4,52, 2,26 Гц, 2Н), 4,66 (кв., 1=6,69 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 9,53 (уш.с, 2Н).

ЕЗНМасс-спектр (свободное основание): т/ζ 223 (М+Н)+.

Указанное в заголовке соединение (300 мг) растворяли в метаноле (примерно 6 мл) и смесь фильтровали. Растворитель упаривали при перемешивании фильтрата при 5°С в токе азота и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллов (280 мг).

Порошковая рентгеновская дифрактограмма: 2θ (°)=8,10, 10,26, 12,90, 16,28, 16,70, 19,98, 23,02, 24,14, 24,60, 26,04.

Пример 9. Гидрохлорид 3-[(3К)-3-этилморфолин-4-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3£][1,4]оксазепина

Смесь 8-бензил-3-[(3К)-3-этилморфолин-4-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепина (130 мг), 20% РН(ОН)₂/С (80 мг) и метанола (2 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 1 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя; 10^100% этилацетат/гексан). К раствору полученного масла в метаноле (1 мл) добавляли 1н. соляную кислоту (0,27 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученные неочищенные кристаллы очищали перекристаллизацией (этанол-диизопропиловый эфир), получая указанное в заголовке

- 61 021079 соединение (66,7 мг, 60%) в виде бесцветных кристаллов.

^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 0,84 (т, 1=4,90 Гц, 3Н), 1,46-1,86 (м, 2Н), 3,12 (тд, 1=12,72, 3,96 Гц, 1Н), 3,373,56 (м, 4Н), 3,75-4,02 (м, 3Н), 4,05-4,18 (м, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 4,38 (д, 1=4,14 Гц, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 9,53 (уш.с, 2Н).

Е8I-Μасс-спектр (свободное основание): т/ζ 265 (М+Н)+.

Пример 10. Гидрохлорид 3-циклопропил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепина

К раствору 8-бензил-3-циклопропил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепина (79,9 мг) в толуоле (3 мл) добавляли 1-хлорэтил-хлорформиат (0,033 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. К полученному остатку добавляли метанол (3 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Концентрат разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя; 10^100% этилацетат/гексан). К раствору полученного масла в метаноле (1 мл) добавляли 0,1н. соляной кислоты (0,6 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученные неочищенные кристаллы очищали перекристаллизацией (этанол-диизопропиловый эфир), получая указанное в заголовке соединение (10,2 мг, 16%) в виде бесцветных кристаллов.

^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 0,81-0,94 (м, 2Н), 0,98-1,16 (м, 2Н), 1,95-2,26 (м, 1Н), 3,53 (дт, 1=4,43, 2,50 Гц, 2Н), 4,29-4,61 (м, 4Н), 8,39 (с, 1Н), 9,72 (уш.с, 2Н).

Е8I-Μасс-спектр (свободное основание): т/ζ 192 (Μ+Η)+.

Пример 11. Гидрохлорид 3-(циклопент-1-ен-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепина

К раствору 8-бензил-3-(циклопент-1-ен-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепина (99 мг) в толуоле (1 мл) добавляли 1-хлорэтил-хлорформиат (0,038 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Дополнительно добавляли 1-хлорэтил-хлорформиат (0,038 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. К полученному остатку добавляли метанол (1 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Концентрат разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиент растворителя; 10^100% этилацетат/гексан). К раствору полученного масла в метаноле (1 мл) добавляли 1н. соляной кислоты (0,18 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученные неочищенные кристаллы очищали перекристаллизацией (этанол-диизопропиловый эфир), получая указанное в заголовке соединение (41,1 мг, 50%) в виде бесцветных кристаллов.

¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 1,98 (кв., 2Н), 2,53-2,61 (м, 2Н), 2,63-2,79 (м, 2Н), 3,56 (дт, 1=4,71, 2,54 Гц, 2Н), 4,36-4,61 (м, 4Н), 6,83 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 9,70 (уш.с, 2Н).

Е8I-Μасс-спектр (свободное основание): т/ζ 218 (Μ+Η)+.

Пример 12. Гидрохлорид 3-(2-метилпиперидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепина

К раствору 8-бензил-3-(2-метилпиперидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепина (0,65 г) в метаноле (20 мл) добавляли 20% Ρά(ΟΗ)₂^ (0,13 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. К раствору полученного неочищенного продукта в этилацетате (20 мл) добавляли 4н. раствор хлористого водорода в этилацетате (628 мкл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и полученные кристаллы очищали перекристаллизацией (метанол-этилацетат), получая указанное в заголовке

- 62 021079 соединение (0,40 г, 73%) в виде бледно-желтого порошка.

¹Н-ЯМР (ДМСО-06): δ 1,11 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,39 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 1,50-1,80 (м, 5Н), 2,85-3,00 (м,

1Н), 3,43-3,55 (м, 2Н), 4,12 (дд, 1=13,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 4,37 (дт, 1=4,5, 2,3 Гц, 2Н), 4,60 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 9,66 (уш.с, 2Н).

Е51-Масс-спектр (свободное основание): т/ζ 249 (М+Н)+.

Пример 13. Гидрохлорид 3-(2-метилпирролидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3£][1,4]оксазепина

К раствору 8-бензил-3-(2-метилпирролидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепина (0,51 г) в метаноле (15 мл) добавляли 20% Рй(ОН)₂/С (0,08 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. К раствору полученного неочищенного продукта в этилацетате (15 мл) добавляли 4н. раствора хлористого водорода в этилацетате (430 мкл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и полученные кристаллы очищали перекристаллизацией (метанол-этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0,30 г, 71%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (ДМСО-й₆): δ 1,10-1,20 (м, 3Н), 1,62-1,76 (м, 1Н), 1,88-2,12 (м, 3Н), 3,23-3,29 (м, 1Н), 3,443,57 (м, 3Н), 4,12 (кв., 1=5,77 Гц, 1Н), 4,25-4,31 (м, 2Н), 4,31-4,45 (м, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 9,68 (уш.с, 2Н).

Е51-Масс-спектр (свободное основание): т/ζ 235 (М+Н)+.

Пример 14. Гидрохлорид ^метил-^(1-метилпропил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин-3-амина

К раствору 8-бензил-^метил-^(1-метилпропил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин3-амина (0,64 г) в метаноле (20 мл) добавляли 20% Рй(ОН)₂/С (0,13 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. К раствору полученного неочищенного продукта в этилацетате (20 мл) добавляли 4н. раствора хлористого водорода в этилацетате (430 мкл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и полученные кристаллы очищали перекристаллизацией (метанол-этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0,44 г, 82%) в виде бледно-желтого порошка.

¹Н-ЯМР (ДМСО-Й6): δ 0,76 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,09 (д, 1=6,82 Гц, 3Н), 1,53 (ткв, 1=13,68, 6,78 Гц, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 3,49 (уш.с, 2Н), 4,30 (уш.с, 2Н), 4,33-4,41 (м, 2Н), 4,41-4,54 (м, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 9,58 (уш.с, 2Н).

Е51-Масс-спектр (свободное основание): т/ζ 237 (М+Н)+.

Пример 15. Гидрохлорид №метил-№[(1К или 5)-1-метилпропил]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3ί] [1,4]оксазепин-3 -амина

Стадия 1.

К раствору гидрохлорида ^метил-^(1-метилпропил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3Г][1,4]оксазепин-3-амина (0,38 г) в смеси тетерагидрофуран-этилацетат (1:1, 20 мл) добавляли 1М водного раствора гидроксида натрия (8,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Полученный неочищенный продукт подвергали оптическому разделению на колонке СН1КЛ1.РЛКЛ1) Ю0001, внутренний диаметр 50 ммх500 ммл, производства Эа1се1 Сйетюа1 1пс1и81пе8 Птйей (растворитель: 80% этанол/гексан), получая соединение А (147 мг, >99,9% ее) со временем удерживания 12,1 мин и соединение В (146 мг, 99,8% ее) со временем удерживания 15 мин, каждое в виде бесцветного масла.

Стадия 2.

К раствору соединения А (147 мг, >99,9% ее), полученного на вышеуказанной стадии 1, в этилацетате (6 мл) добавляли 4н. раствора хлористого водорода в этилацетате (170 мкл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и полученные кристаллы очищали перекристаллизацией (метанол-этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0,11 г, 65%) в виде бесцветного по- 63 021079 рошка.

¹Н-ЯМР (ДМСО-а₆): δ 0,76 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,09 (д, 1=6,40 Гц, 3Н), 1,53 (дкв, 1=13,70, 6,99 Гц, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 3,47 (дт, 1=4,62, 2,40 Гц, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 4,37 (дт, 1=4,33, 2,35 Гц, 2Н), 4,41-4,54 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 9,73 (уш.с, 2Н). +

ЕБПМасс-спектр (свободное основание): т/ζ 237 (М+Н)+.

Пример 16. Гидрохлорид Ы-метил-Ы-[(1К или Б)-1-метилпропил]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3ί][1,4] оксазепин-3 -амина

К раствору соединения В (146 мг, 99,8% ее), полученного на стадии 1 примера 15, в этилацетате (6 мл) добавляли 4н. раствора хлористого водорода в этилацетате (170 мкл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и полученные кристаллы очищали перекристаллизацией (метанол-этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0,10 г, 65%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (ДМСО-06): δ 0,75 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,09 (д, 1=6,78 Гц, 3Н), 1,45-1,62 (м, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 3,48 (дт, 1=4,33, 2,35 Гц, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 4,36 (дт, 1=4,52, 2,26 Гц, 2Н), 4,41-4,54 (м, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 9,54 (уш.с, 2Н). +

ЕБПМасс-спектр (свободное основание): т/ζ 237 (М+Н)+.

Пример 17. Гидрохлорид Ы-(циклопропилметил)-Ы-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3ί][1,4] оксазепин-3 -амина

К раствору 8-бензил-Ы-(циклопропилметил)-Ы-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин-3-амина (0,36 г) в метаноле (10 мл) добавляли 20% Ра(ОН)₂/С (70 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. К раствору полученного неочищенного продукта в этилацетате (10 мл) добавляли 4н. раствора хлористого водорода в этилацетате (300 мкл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и полученные кристаллы очищали перекристаллизацией (метанол-этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (197 мг, 67%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (ДМСО-а₆): δ 0,23-0,32 (м, 2Н), 0,40-0,50 (м, 2Н), 0,94-1,08 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 3,41 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,48 (дт, 1=4,73, 2,18 Гц, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 4,37 (дт, 4,54, 2,27 Гц, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 9,70 (уш.с, 2Н). +

ЕБПМасс-спектр (свободное основание): т/ζ 235 (М+Н)+.

Пример 18. Гидрохлорид Ы-циклобутил-Ы-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин3-амина

К раствору 8-бензил-Ы-циклобутил-Ы-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин-3амина (0,48 г) в метаноле (10 мл) добавляли 20% Ра(ОН)₂/С (90 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. К раствору полученного неочищенного продукта в этилацетате (10 мл) добавляли 4н. раствора хлористого водорода в этилацетате (400 мкл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и полученные кристаллы очищали перекристаллизацией (метанол-этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (257 мг, 65%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (ДМСО-а₆): δ 1,56-1,75 (м, 2Н), 2,09-2,24 (м, 4Н), 2,96-3,03 (м, 3Н), 3,47 (дт, 1=4,54, 2,27 Гц, 2Н), 4,25-4,32 (м, 2Н), 4,38 (дт, 1=4,54, 2,27 Гц, 2Н), 4,71 (т, 1=8,52 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 9,87 (уш.с, 2Н).

ЕБПМасс-спектр (свободное основание): т/ζ 235 (М+Н)+.

Пример 19. Гидрохлорид Ы-бензил-Ы-(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин-3-амина

К раствору Ы,8-бензил-Ы-(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин-3-амина

- 64 021079 (2,55 г) в метаноле (2о мл) добавляли 2о% Рй(ОН)₂/С (26о мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 5о°С в течение 2 ч. Дополнительно добавляли 2о% Рй(ОН)₂/С (5оо мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 5о°С в течение 4 ч.

Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая бесцветное масло (1,95 г). 53 мг данного масла растворяли в этилацетате (1 мл), добавляли 4н. раствора хлористого водорода в этилацетате (49 мкл) и смесь перемешивали в течение 3о мин. Реакционную смесь фильтровали и полученные кристаллы очищали перекристаллизацией (этанол-диизопропиловый эфир), получая указанное в заголовке соединение (47 мг, 79%) в виде бледно-желтого порошка.

^ХН-ЯМР (ДМСО-0₆): δ 1,15 (д, 1=6,4о Гц, 6Н), 3,47 (уш.с, 2Н), 4,28 (уш.с, 2Н), 4,35-4,41 (м, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,82 (кв., 1=6,59 Гц, 1Н), 7,18-7,36 (м, 5Н), 7,6о (с, 1Н), 9,67 (уш.с, 2Н).

ЕЗГМасс-спектр (свободное основание): т/ζ 299 (М+Н)+.

Пример 2о. Гидрохлорид ^(П₃)метил-^(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3ί] [ 1,4]оксазепин-3-амина

К раствору трет-бутил-3-[(П₃)метил-(1-метилэтил)амино]-6,7-дигидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин-8(9Н)-карбоксилата (66 мг) в этилацетате (о,5 мл) добавляли 4н. раствора хлористого водорода в этилацетате (о,5 мл) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. К раствору полученного неочищенного продукта в метаноле (1 мл) добавляли 1,он. соляную кислоту (156 мкл) и смесь перемешивали в течение 3о мин. Реакционную смесь концентрировали и полученные кристаллы очищали перекристаллизацией (метанол-этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (6 мг, 61%) в виде бледно-желтого порошка.

'И-ЯМР (ДМСО-ф,): δ 1,12 (д, 1=6,78 Гц, 6Н), 3,48 (дт, 1=4,8о, 2,31 Гц, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 4,35 (дт, 1=4,52, 2,26 Гц, 2Н), 4,66 (кв., 1=6,69 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 9,48 (уш.с, 2Н).

ЕЗГМасс-спектр (свободное основание): т/ζ 226 (МН-Н)+.

Пример 21. Гидрохлорид ^этил-^(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин3-амина

К раствору трет-бутил-3-[этил-( 1 -метилэтил)амино]-6,7-дигидропиразино [2,3-Г] [ 1,4] оксазепин8(9Н)-карбоксилата (1о мг) в этилацетате (о,1 мл) добавляли 4н. раствора хлористого водорода в этилацетате (о,5 мл) и смесь перемешивали в течение 3о мин. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. К раствору полученного неочищенного продукта в метаноле (о,5 мл) добавляли 1,он. соляной кислоты (33 мкл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали и полученные кристаллы очищали перекристаллизацией (этанол-диизопропиловый эфир), получая указанное в заголовке соединение (1о мг, 1оо%) в виде бледножелтого порошка.

'И-ЯМР (ДМСО-<3₆): δ 1,о6-1,22 (м, 9Н), 3,4о (кв., 1=7,о3 Гц, 2Н), 3,45-3,54 (м, 2Н), 4,3о (с, 2Н), 4,33-4,4о (м, 2Н), 4,61 (дт, 1=13,28, 6,73 Гц, 1н), 7,82 (с, 1Н), 9,47 (уш.с, 2Н).

ЕЗГМасс-спектр (свободное основание): т/ζ 237 (М+Н)+.

Пример 22. Гидрохлорид ^метил-^пропил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1^:][1,4]оксазепин-3амина

К раствору 8-бензил^-метил^-пропил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин-3-амина (5о мг) в метаноле (4 мл) добавляли 2о% Рй(ОН)₂/С (1о мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 5о°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. К раствору полученного неочищенного продукта в этилацетате (2 мл) добавляли 4н раствора хлористого водорода в этилацетате (44 мкл) и смесь перемешивали в течение 3о мин. Реакционную смесь фильтровали и получен- 65 021079 ные кристаллы очищали перекристаллизацией (метанол-этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (27 мг, 65%) в виде бесцветного порошка.

Ίΐ-ЯМР (ДМСО-0₆): δ 0,86 (т, 1=7,16 Гц, 3Н), 1,54 (дкв, 1=14,18, 6,83 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,47 (д, 1=6,03 Гц, 4Н), 4,22-4,44 (м, 4Н), 7,85 (с, 1Н), 9,68 (уш.с, 2Н).

ЕЗРМасс-спектр (свободное основание): т/ζ 223 (М+Н)+.

Пример 23. Гидрохлорид Ы-(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин-3-амина

трет-Бутил-3-[(1-метилэтил)амино]-6,7-дигидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин-8(9Н)-карбоксилат (72 мг) и ТФУК (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель упаривали при пониженном давлении, добавляли к остатку насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали смесью этилацетат-ТГФ (1:1). Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле и смесь очищали с использованием ионообменной смолы (Агдопаи! ]пс._ 8РЕ колонка МР-ТзОН) (элюат: 2М аммиак/метанол). К полученному остатку добавляли 1н. соляной кислоты (0,184 мл) и смесь перекристаллизовывали из смеси зтанол-диэтиловый эфир-диизопропиловый эфир, получая указанное в заголовке соединение (27 мг, 48%).

Ίΐ-ЯМР (ДМСО-Д,): δ 1,14 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 3,45 (уш.с, 2Н), 3,79-3,98 (м, 1Н), 4,25 (уш.с, 2Н), 4,314,38 (м, 2Н), 7,28 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 9,50 (уш.с, 2Н).

Пример 24. 6,7,8,9-Тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин-3-амин

Смесь 8-бензил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин-3-амина (87 мг), 20% Рб(ОН)₂/С (150 мг) и метанола (2 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 1 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали перекристаллизацией (этанол-гексан), получая указанное в заголовке соединение (19,7 мг, 35%) в виде бесцветных кристаллов.

Ίΐ-ЯМР (СОС1₃): δ 3,08-3,43 (м, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 4,22 (д, 1=9,42 Гц, 2Н), 4,44 (уш.с, 2Н), 7,61 (с, 1Н).

Пример 25. Гидрохлорид 3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3£][1,4]оксазепина

К раствору 8-бензил-3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепина (60 мг) в метаноле (4 мл) добавляли 20% Рб(ОН)₂/С (10 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. К раствору полученного неочищенного продукта в этилацетате (4 мл) добавляли 4н. раствора хлористого водорода в этилацетате (50 мкл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (28 мг, 56%) в виде коричневого порошка.

Ίΐ-ЯМР (ДМСО-0₆): δ 2,11 (с, 6Н), 3,30-3,90 (м, 2Н), 4,53-4,73 (м, 4Н), 5,88 (с, 2Н), 8,53 (с, 1Н), 10,10 (уш.с, 2Н).

ЕЗРМасс-спектр (свободное основание): т/ζ 245 (М+Н)+.

Пример 26. Гидрохлорид 3-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3£][1,4]оксазепина

К раствору 8-бензил-3-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепина (18 мг) в метаноле (2,5 мл) добавляли 20% Рб(ОН)₂/С (10 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. К раствору полученного неочищенного продукта в метаноле (0,3 мл) добавляли 0,1н. соляную кислоту (410 мкл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и полученные кристаллы очищали перекристаллизацией (метанол-этилацетат), получая указанное в заголовке соединение

- 66 021079 (6 мг, 61%) в виде бледно-желтого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-Д,): δ 2,59 (с, 3Н), 3,58-3,65 (м, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,62-4,70 (м, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=1,88 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 10,27 (уш.с, 2Н).

Пример 27. Гидрохлорид 2-хлор^-метил-Н-(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3ί] [ 1,4]оксазепин-3-амина

К раствору 8-бензил-2-хлор-Ы-метил-Н-(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1^:][1,4]оксазепин-3-амина (200 мг) в толуоле (3 мл) добавляли 1-хлорэтил-хлорформиат (0,075 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. К полученному остатку добавляли метанол (3 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали перекристаллизацией (метанол-диизопропиловый эфир), получая указанное в заголовке соединение (102 мг, 60%) в виде бледно-желтых кристаллов.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 1,16 (д, 1=6,44 Гц, 6Н), 2,82 (с, 3Н), 3,48-3,61 (м, 2Н), 4,30-4,40 (м, 3Н), 4,43 (дт, 1=4,54, 2,27 Гц, 2Н), 9,63 (уш.с, 2Н).

ЕЗЕМасс-спектр (свободное основание): т/ζ 257 (М+Щ+.

Пример 28. Гидрохлорид 2-бром-\-метил-\-(1-метилэтил)-6.7.8.9-1'етра1идропирази11о[2.3ί] [ 1,4]оксазепин-3-амина

К раствору 8-бензил-2-бром-Ы-метил-ЫХ1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин-3-амина (122 мг) в толуоле (2 мл) добавляли 1-хлорэтил-хлорформиат (0,040 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. К полученному остатку добавляли метанол (2 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали.

Полученный остаток очищали перекристаллизацией (метанол-диизопропиловый эфир), получая указанное в заголовке соединение (59 мг, 56%) в виде бледно-желтых кристаллов.

Ή-ЯМР (ДМСОМ₆): δ 1,16 (д, 1=6,82 Гц, 6Н), 2,80 (с, 3Н), 3,53 (уш.с, 2Н), 4,22-4,38 (м, 3Н), 4,424,50 (м, 2Н), 9,61 (уш.с, 2Н).

ЕЗЕМасс-спектр (свободное основание): т/ζ 301 (М+Щ+.

Пример 29. Гидрохлорид ^2-диметил-Ы-(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3ί] [ 1,4]оксазепин-3-амина

Смесь трет-бутил-2-метил-3 -[метил-( 1 -метилэтил)амино] -6,7-дигидропиразино[2,3-:1] [1,4] оксазепин-8(9Н)-карбоксилата (109 мг) и 2н. раствора хлористого водорода в этилацетате (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь подщелачивали 1н. раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли метанол (5 мл) и 1н. соляной кислоты (0,325 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали перекристаллизацией (этанол-диизопропиловый эфир), получая указанное в заголовке соединение (67 мг, 76%) в виде бесцветного порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 1,13 (д, 1=6,44 Гц, 6Н), 2,41 (с, 3Н), 2,71 (с, 3Н), 3,49 (уш.с, 2Н), 3,99 (дт, 1=13,16, 6,48 Гц, 1Н), 4,23-4,41 (м, 4Н), 9,66 (уш.с, 2Н).

ЕЗЕМасс-спектр (свободное основание): т/ζ 237 (М+Н)+.

Пример 30. Гидрохлорид 3-[(1-метилэтил)сульфанил]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3£][1,4]оксазепина

- 67 021079

К раствору 8-бензил-3-[(1-метилэтил)сульфанил]-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепина (111 мг) в толуоле (3 мл) добавляли 1-хлорэтил-хлорформиат (0,042 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя; 3^40% этилацетат/гексан). К полученному маслу добавляли метанол (3 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали перекристаллизацией (этанол-диизопропиловый эфир), получая указанное в заголовке соединение (19,2 мг, 21%) в виде бледно-желтых кристаллов.

¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 1,36 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 3,50-3,62 (м, 2Н), 3,89 (кв., 1=6,8 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,49-4,57 (м, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 9,65 (уш.с, 2Н).

ЕЗЬМасс-спектр (свободное основание): ш/ζ 226 (М+Н)+.

Пример 31. Гидрохлорид (6К)-6-(метоксиметил)-Ы-метил-Ы-(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин-3-амина

К раствору (6К)-8-бензил-6-(метоксиметил)-Ы-метил-Ы-(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин-3-амина (261 мг) в метаноле (7 мл) добавляли 20% Рб(ОН)₂/С (40 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 7 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного неочищенного продукта в этилацетате (10 мл) добавляли 4н. раствора хлористого водорода в этилацетате (200 мкл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и полученные кристаллы промывали этилацетатом, получая указанное в заголовке соединение (136 мг, 61%).

¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 1,12 (дд, 1=10,0, 6,6 Гц, 6Н), 2,85 (с, 3Н), 3,24-3,43 (м, 4Н), 3,45-3,70 (м, 3Н), 4,17 (д, 1=15,1 Гц, 1Н), 4,38-4,75 (м, 3Н), 7,84 (с, 1Н), 9,66 (уш.с, 2Н).

ЕЗЬМасс-спектр (свободное основание): ш/ζ 267 (М+Н)+.

Пример 32. Гидрохлорид (6К)-6-(метоксиметил)-Ы-метил-Ы-(1-метилпропил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1] [ 1,4]оксазепин-3 -амина

К раствору (6К)-8-бензил-6-(метоксиметил)-Ы-метил-№(1-метилпропил)-6,7,8,9-тетрагидропирзино[2,3-1][1,4]оксазепин-3-амина (2 97 мг) в метаноле (10 мл) добавляли 20% Рб(ОН)₂/С (40 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного неочищенного продукта в этилацетате (10 мл) добавляли 4н. раствора хлористого водорода в этилацетате (220 мкл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и полученные кристаллы промывали этилацетатом, получая указанное в заголовке соединение (141 мг, 55%).

¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 0,69-0,81 (м, 3Н), 1,04-1,14 (м, 3Н), 1,45-1,63 (м, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 3,34-3,42 (м, 4Н), 3,46-3,69 (м, 3Н), 4,17 (д, 1=15,1 Гц, 1Н), 4,38-4,63 (м, 3Н), 7,80-7,95 (м, 1Н), 9, 64 (уш.с, 2Н).

ЕЗЬМасс-спектр (свободное основание): ш/ζ 282 (М+Н)+.

Пример 33. Гидрохлорид (6К)-6-(метоксиметил)-Ы-метил-Ы-пропил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-1][1,4]оксазепин-3-амин

К раствору (6К)-8-бензил-6-(метоксиметил)-Ы-метил-Ы-пропил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,31][1,4]оксазепин-3-амина (465 мг) в метаноле (10 мл) добавляли 20% Рб(ОН)₂/С (50 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного неочищенного продукта в этилацетате (10 мл) добавляли 4н. раствора хлористого водорода в этилацетате (359 мкл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и полученные кристаллы промывали этилацетатом, получая указанное в заголовке соединение (223 мг, 56%).

¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 0,86 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,47-1,63 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,23-3,69 (м, 9Н), 4,16 (д,

- 68 021079

1=14,8 Гц, 1Н), 4,43 (д, 1=15,1 Гц, 1Н), 4,52-4,62 (м, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 9,78 (уш.с, 2Н).

Пример 34. Гидрохлорид (6К)-6-(метоксиметил)-3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9тетрагидропиразино [2,3-Г][1,4]оксазепина

К раствору (6К)-8-бензил-6-(метоксиметил)-3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9тетрагидропиразино[2,3-£] [1,4] оксазепина (329 мг) в метаноле (10 мл) добавляли 20% Р4(ОН)₂/С (40 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного неочищенного продукта в этилацетате (10 мл) добавляли 4н. раствора хлористого водорода в этилацетате (227 мкл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и полученные кристаллы промывали этилацетатом, получая указанное в заголовке соединение (155 мг, 54%).

¹Н-ЯМР (ДМСО-<3₆): δ 1,85-2,08 (м, 4Н), 3,21-3,45 (м, 10Н), 3,45-3,69 (м, 4Н), 4,12-4,25 (м, 2Н), 4,43 (д, 1=15,1 Гц, 1Н), 4,51-4,61 (м, 1н), 7,74 (с, 1Н), 9,81 (уш.с, 2Н).

Е8Е\касс-спектр (свободное основание): ш/ζ 309 (М+Н)+.

Пример 35. Гидрохлорид (6К)-Ы-циклобутил-6-(метоксиметил)-Ы-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г] [ 1,4] оксазепин-3 -амина

К раствору (6К)-8-бензил-Ы-циклобутил-6-(метоксиметил)-Ы-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразино [2,3-Г][1,4]оксазепин-3-амина (390 мг) в метаноле (10 мл) добавляли 20% Р4(ОН)₂/С (50 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного неочищенного продукта в этилацетате (10 мл) добавляли 4н. раствора хлористого водорода в этилацетате (291 мкл) и смесь перемешивали в течение 5,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и полученные кристаллы промывали этилацетатом, получая указанное в заголовке соединение (206 мг, 62%).

¹Н-ЯМР (ДМСО-4₆): δ 1,58-1,73 (м, 2Н), 2,07-2,27 (м, 4Н), 2,99 (с, 3Н), 3,28-3,42 (м, 8Н), 3,46-3,68 (м, 3Н), 4,17 (д, 1=15,1 Гц, 1Н), 4,44 (д, 1=15,1 Гц, 1Н), 4,53-4,63 (м, 1Н), 4,65-4,80 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 9,82 (уш.с, 2Н).

Е8К\Еасс-спектр (свободное основание): ш/ζ 279 (М+Н)+.

Пример препарата 1.

(1) Соединение примера 1 10 мг (2) Лактоза 60 мг (3) Кукурузный крахмал 35 мг (4) Гидроксипропилметилцеллюлоза 3 мг (5) Стеарат магния 2 мг

Смесь 10 мг соединения, полученного в примере 1, 60 мг лактозы и 35 мг кукурузного крахмала гранулируют с использованием 0,03 мл 10 вес.% водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (3 мг в пересчете на гидроксипропилметилцеллюлозу), и затем сушат при 40°С и просеивают. Полученные гранулы смешивают с 2 мг стеарата магния и таблетируют прессованием. Полученные не покрытые оболочкой таблетки покрывают сахарным покрытием с использованием водной суспензии сахарозы, диоксида титана, талька и аравийской камеди. Полученные таким образом таблетки, покрытые оболочкой, глазируют пчелиным воском, получая целевые таблетки, покрытые оболочкой.

Пример препарата 2.

(1) Соединение примера 1 10 мг (2) Лактоза 70 мг (3) Кукурузный крахмал 50 мг (4) Растворимый крахмал 7 мг (5) Стеарат магния 3 мг

Соединение (10 мг), полученное в примере 1, и 3 мг стеарата магния гранулировали вместе с 0,07

- 69 021079 мл водного раствора растворимого крахмала (7 мг в пересчете на растворимый крахмал), сушили и смешивали с 70 мг лактозы и 50 мг кукурузного крахмала. Смесь прессовали, получая таблетки.

Ссылочный пример препарата 1.

(1)	Рофекоксиб	5, 0 мг
(2)	Хлорид натрия	20,0 мг
(3)	Дистиллированная вода	до общего объема 2,0 мл

Рофекоксиб (5,0 мг) и 20,0 мг хлорида натрия растворяют в дистиллированной воде и добавляют воду до общего объема 2,0 мл. Раствор фильтруют и заполняют им в стерильных условиях 2 мл ампулу. Ампулу стерилизуют и затем запаивают, получая раствор для инъекции.

Ссылочный пример препарата 2.

(1)	Рофекоксиб	50 мг
(2)	Лактоза	34 мг
(3)	Кукурузный крахмал	10,6 мг
(4)	Кукурузный крахмал (паста)	5 мг
(5)	Стеарат магния	0, 4 мг
(б)	Карбоксиметилцеллюлоза кальция	20 мг
	Всего	12 0 мг

Вышеуказанные компоненты (1)-(6) смешивают в соответствии с общепринятым методом и смесь таблетируют на таблетирующем приборе, получая таблетку.

Пример препарата 3.

Рецептуру, полученную в примерах препаратов 1 или 2, и рецептуру, полученную в ссылочных примерах препаратов 1 или 2, объединяют.

Экспериментальный пример 1.

Агонистическую активность соединения по настоящему изобретению в отношении серотонинового рецептора 5-ΗΤ_2Ο оценивали на основании изменения концентрации внутриклеточного кальция следующим методом. После транскрипции 5-ΗΤ_2Ο подвергается РНК-редактированию второй внутриклеточной петли, что приводит к изменению трех аминокислот и 14 изоформ рецептора. Клетки СНО, стабильно экспрессирующие 5-ΗΤ_2Ο, которые стабильно экспрессируют У8У тип изоформы получали от Еигозсгееп 8.Л. и культивировали в среде Е11гаСИ0 (ВюУЫиакег). содержащей 1% диализованной бычьей сыворотки и 400 мкг/мл Θ418. Клетки размещали в 384-луночном планшете с черным прозрачным дном (РЕ В1О8у§1ет§) из расчета 5000 клеток/лунку и культивировали в течение 24 ч в СО₂ инкубаторе и изменения концентрации внутриклеточного кальция, опосредованные рецептором 5-ИТ_2С оценивали с использованием набора Са1сшт Κίΐ-ΙΈιο 3 (ϋορικίο ВаЪогаЮпеу). Готовили буфер набора для определения кальция, содержащий 2,5 мМ пробенецида, 0,04% Плуроник Р-127 и 2,5 мкг Р1ио-3 ΑΜ (кальциевый индикаторный флуоресцентный краситель) и использовали в качестве Р1ио-3 нагружающего раствора (содержался в наборе [)о_рпс1о ВаЪогаЮпез Са1сшт Κΐί). Нагружающий раствор инкубировали при 37°С, среду в лунках планшета с клеточными культурами удаляли и в каждую лунку добавляли по 40 мкл нагружающего раствора. Клетки подвергали взаимодействию при 37°С в течение 1 ч для поглощения Р1ио-3 ΑΜ клетками и промывали.

Соединение по настоящему изобретению разбавляли буфером кальциевого набора и распределяли по 40 мкл в каждую лунку 384-луночного планшета (ΚΕΜΡ), получая планшет с тестируемым соединением. Планшет с клеточной культурой и планшет с тестируемым соединением устанавливали на ридере для планшетов Р1иоте1пс ^адтд Р1а1е Кеабег (РЫРК, Μο1еси1а^ Эеуюез) и измеряли изменения в концентрации внутриклеточного кальция. Повышение интенсивности флуоресценции Р1ио-3 соответствует увеличению концентрации внутриклеточного кальция, опосредованной рецептором. Изменения интенсивности внутриклеточной флуоресценции измеряли каждую секунду с использованием СС1) камеры РЫРК и после измерения в течение 5 с перед добавлением соединения добавляли разбавленный раствор соединения по настоящему изобретению в планшет с клеточной культурой из расчета 20 мкл на каждую лунку с использованием автоматического распределителя, имеющегося на ридере РЫРК.

Агонистическую активность оценивали на основании разницы в уровне флуоресценции, полученном путем вычитания интенсивности флуоресценции перед добавлением соединения от максимальной интенсивности флуоресценции после его добавления. Результаты показаны в табл. 1. Активность тестируемого соединения показана как соотношение (%) относительного максимальной ответной реакции 5НТ.

Таблица 1

- 70 021079

Экспериментальный пример 2.

Пероральная всасываемость соединения по настоящему изобретению может быть оценена с помощью биодоступности после перорального введения, как показано ниже.

Соединение по настоящему изобретению вводят внутривенно и перорально крысам Ю8. Получают образцы плазмы крови крыс после серийного отбора проб крови. Концентрацию в плазме измеряют с использованием тандемной жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ/МС/МС) и биодоступность при пероральном введении рассчитывают из соотношения площадей под кривыми.

Экспериментальный пример 3.

Фототоксичность соединения по настоящему изобретению оценивали путем измерения выживаемости клеток при облучении светом и в отсутствие облучения в соответствии со следующим способом, или способом, описанным в руководстве ОЕСБ для тестирования химических соединений: тест фототоксичности 432 ίη νίίίο 3Т3 ΝΚυ (13 апреля 2004 г.), или аналогичным способом.

Клетки мышиной эмбрионной клеточной линии БЛЕБ/3Т3, клон А31 высевают в среде БМЕМ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла), содержащей 10% телячьей сыворотки, в 384луночном планшете из расчета 2,5х10³ клеток/лунку, и культивируют в инкубаторе при 37°С, 5% СО₂ в течение 1 дня. Культуральную среду удаляют, добавляют соединение по настоящему изобретению, растворенное в ЕБ88 (сбалансированный солевой раствор Эрла), содержащем 10 мМ 11ЕРЕ8 (4-(2гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота) буфер, и смесь культивируют в инкубаторе при 37°С, 5% СО₂ в течение 1 ч и подвергают облучению светом с использованием имитатора солнечного излучения 8X^-2500V2, 8епс). В качестве контроля готовят группу, не подвергающуюся облучению. Соединение удаляют, добавляют БМЕМ, содержащую 10% телячьей сыворотки, и смесь культивируют в инкубаторе при 37°С, 5% СО₂ в течение 1 дня. Содержание АТФ в клетках оценивают количественно с использованием прибора ЛТРЕйе™-М (РегкшЕ1тег) и выживаемость клеток сравнивают между не получавшей облучения группой и группой облучения.

Экспериментальный пример 4.

Фототоксичность соединения по настоящему изобретению оценивают путем определения наличия или отсутствия кожной реакции при облучении светом с использованием следующего способа или способов, представленных в процитированных ссылках (например, (1) РогЬез, Р.Б., игЬасй, Р. апб ^аν^еδ, К.Е. (1977). РйоЕоЕохш11у ТезПпу оР Ргадгапсе Кате МаЕепа1з. Рб. СозтеЕ. Тох1со1., Vο1. 15, рр. 55-60, (2) 8атЬисо, С.Р. апб РогЬез, Р.Б. (1984). РиапЕНаЕке ЛззеззтепЕ оР РйоЕоЕохш1Еу т (Не 8кш оР I Епбезз Мюе. Рб. СНет. Тох1с, Vο1. 22, по. 3, рр. 233-236 и т.д.) в соответствии с указаниями для промышленности: тест фотобезопасности; май 2003 г., выпущенными департаментом здравоохранения и социального обеспечения Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (СБЕК), К.оск\з11е (МБ).

Соединение по настоящему изобретению суспендируют в растворе метилцеллюлозы и вводят перорально самкам безволосых мышей (^δΉΚ^Σ, возраст примерно 8 недель, вес тела 10-30 г) в дозах до 2000 мг/кг. После введения проводили анестезию мышей путем внутрибрюшинного введения водного раствора хлоральгидрата (60 мг/мл, примерно 0,15 мл/мышь). Мышей фиксируют в положении лежа на животе и все тело покрывают алюминиевой фольгой с отверстием диаметром примерно 1,3 см. Ультрафиолетовый луч, соответствующий 0,5 МЕБ (минимальная эритемная доза), генерированный системой излучения солнечного света (8X^-5009V1, 8епс), начинают испускать в момент времени, соответствующий Ттах для соединения по настоящему изобретению, на середину поверхности спины через дырку (диаметр примерно 1,3 см) и облучение проводят в течение 0,5 ч. Наличие или отсутствие кожной реакции на облученной части мыши наблюдают в течение 3 дней после облучения и оценивают фототоксичность соединения по изобретению. Для оценки в качестве отрицательного контроля используют результаты для группы при пероральном введении 0,5 вес./об.% раствора метилцеллюлозы, а в качестве положительного контроля используют группу перорального введения ломефлоксацина гидрохлорида в дозе 100 мг/кг.

Экспериментальный пример 5.

Влияние соединения по настоящему изобретению на стрессовое недержание мочи может быть измерено путем сравнения давления утечки мочи перед и после введения соединения, как показано ниже.

Самок крыс 8Б (все тела 180-350 г) анестезировали уретаном (\ако Риге ('Йеписа! ЫбизЕпез, Ыб.) и

- 71 021079 спинной мозг разрезали на уровне Т8-9 для исключения рефлекса мочеиспускания. Во время операции при необходимости добавляли анестезию галотаном (ТакеНа РЬагтасеийса1 Сотрапу ЫтйеН). Крыс фиксировали в положении на спине и два катетера (РЕ-100; С1ау АНатк) вводили в мочевой пузырь. Один из катетеров наполняли физиологическим раствором, окрашенным синим красителем Эванса (Мегск), и соединяли со шприцем емкостью 50 мл (ТЕКИМО СОКРОКАТЮ^, зафиксированным на инфузионном насосе (КО ЗаепйПс) с помощью трехходового крана. Другой катетер соединяли с датчиком давления (0X400; NIНОN КОНОЕИ СОКРОКАТЮ^ и сигналы датчика передавали на компьютер через усилитель (усилительный комплекс давления крови АР-641О; NIНОN КОНОЕИ СОКРОКАТЮ^ и анализатор данных (ВЮРАС; МР100) и записывали на жесткий диск. Данные на компьютере анализировали с использованием программного обеспечения (ВЮРАС; АсцКпо^1еНде). Физиологический раствор вводили в мочевой пузырь с помощью инфузионного насоса со скоростью 360 мл/ч, введение прекращали в тот момент, когда наблюдалось вытекание жидкости из уретрального канала и раствор в мочевом пузыре выливали путем открывания трехходового крана. Максимальное внутрипузырное давление во время инфузии принимали в качестве давления утечки мочи, которое измеряли несколько раз до стабилизации значения, и среднее значение по крайней мере для трех измерений принимали в качестве соответствующих данных. Соединение по настоящему изобретению растворяли в ЭМА/РЕО400 (1:1) и вводили внутривенно из расчета 0,5 мг/кг. Сравнивали давление утечки мочи до и после введения.

Экспериментальный пример 5а.

Влияние соединения по настоящему изобретению на стрессовое недержание мочи измеряли путем сравнения давления утечки мочи перед и после введения соединения, как показано ниже.

Самок крыс 3Ό (все тела 200-270 г) анестезировали уретаном (\Уако Риге СНет1са1 ЫНикйтек, ЫН.) и спинной мозг разрезали на уровне Т8-9 для исключения рефлекса мочеиспускания. Во время операции при необходимости добавляли анестезию изофлураном. Крыс фиксировали в положении на спине и два катетера (РЕ-100; С1ау АНатк) вводили в мочевой пузырь. Один из катетеров наполняли физиологическим раствором, окрашенным синим красителем Эванса (Мегск), и соединяли со шприцем емкостью 50 мл (ТЕКИМО СОРРОРАТЮИ), зафиксированным на инфузионном насосе (КО ЗаепйПс) с помощью трехходового крана. Другой катетер соединяли с датчиком давления (0X400; NIНОN КОНОЕИ СОКРОКАТЮ№) и сигналы датчика передавали на компьютер через усилитель (усилительный комплекс давления крови АР-641О; NIНОN КОНОЕИ С’ОРРОРАТЮИ) и анализатор данных (ВЮРАС; МР100) и записывали на жесткий диск. Данные на компьютере анализировали с использованием программного обеспечения (ВЮРАС; АсцКпо^1еНде).

Раствор ОМА/РЕО400 (1:1) вводили крысам внутривенно из расчета 0,5 мл/кг. Через 10 мин физиологический раствор вводили в мочевой пузырь с помощью инфузионного насоса со скоростью 360 мл/ч, введение прекращали в тот момент, когда наблюдалось вытекание жидкости из уретрального канала, и раствор в мочевом пузыре выливали путем открывания трехходового крана. Максимальное внутрипузырное давление во время инфузии принимали в качестве давления утечки мочи, которое измеряли несколько раз до стабилизации значения, и среднее значение по крайней мере для трех измерений принимали в качестве соответствующих данных. Соединения примеров 5 и 8 растворяли в ОМА/РЕО400 (1:1) и вводили внутривенно из расчета 0,5 мл/кг и сравнивали давление утечки мочи до и после введения. Для статистических расчетов использовали тест Вильямса. Результаты показаны в табл 2 и 3.

- 72 021079

Таблица 2

Г руппа	Доза (мг/кг, внутривенно)	η	Изменение давления утечки мочи (смН2О)
Растворитель	0	20	-0.2	±	0.5
	0.03	5	5.2	+	1.7*
Соединение	0.1	5	9.1	+	1.3*
примера 5	0.3	5	13.6	±	2.4*
	1	5	19.6	±	1.9*
*Р<0.025, разница для группы растворителя была протестирована путем сравнения (односторонний тест, тест Вильямса)

Г руппа	Доза (мг/кг, внутривенно)	η	Изменение давления утечки мочи (смН 2О)
Растворитель	0	20	-0.2	±	0.5
	0.1	5	5.4	+	1.6*
Соединение	0.3	5	10.8	±	3.3*
примера 8	1	5	17.3	+	3.4*
	3	5	23.6	±	3.3*
*Р<0.025, разница для группы растворителя была протестирована путем сравнения (односторонний тест, тест Вильямса)

Таблица 3

Экспериментальный пример 6.

Влияние соединения по настоящему изобретению на ожирение можно измерить с использованием потребления пищи, рассчитанного следующим образом в виде показателя.

Самцов крыс Т344 (СЬЕЛ 1арап, ^с.) получали в возрасте 5 недель и выращивали в группах на твердом питании с высоким содержанием жира, которое составляло 45 ккал.% (Ό12451, Кезеагсй Э1е18). Когда наблюдалось достаточное ожирение (возраст 40-60 недель), животных размещали индивидуально и давали им в кормушке порошкообразное питание с высоким содержанием жира, которое составляло 45 ккал.% (Ό12451Μ, Кезеагсй Э1е18). Крыс группировали по массе тела и потреблению пищи (18:00-8:00) за день перед введением в качестве цифровых показателей. Соединение по настоящему изобретению растворяли в 0,5% растворе метилцеллюлозы и вводили с помощью зонда в дозе 2 мл/кг в 18:00. Контрольной группе вводили 0,5% раствор метилцеллюлозы. После введения лекарственного средства предварительно взвешенное питание помещали в клетку для размещения животных. Питание взвешивали через 3, 14 и 24 ч после введения и рассчитывали потребление пищи (тест Вильямса и 1-тест).

Экспериментальный пример 6а.

Влияние соединения по настоящему изобретению на ожирение измеряли с использованием потребления пищи, рассчитанного следующим образом в виде показателя.

Самцов крыс Т344 (СЬЕЛ 1арап, ^с.) получали в возрасте 5 недель и выращивали в группах на твердом питании с высоким содержанием жира, которое составляло 45 ккал.% (Ό12451, Кезеагсй Э1е18). Когда наблюдалось достаточное ожирение (возраст 40-60 недель), животных размещали индивидуально и давали им в кормушке порошкообразное питание с высоким содержанием жира, которое составляло 45 ккал.% (Ό12451Μ, Кезеагсй Э1е18). Крыс группировали по массе тела и потреблению пищи (18:00-8:00) за день перед введением в качестве цифровых показателей. Соединение примера 5 растворяли в 0,5% растворе метилцеллюлозы в концентрации 0,5 мг/мл и вводили с помощью зонда в дозе 2 мл/кг в 18:00. Контрольной группе вводили 0,5% раствор метилцеллюлозы. После введения лекарственного средства предварительно взвешенное питание помещали в клетку для размещения животных. Питание взвешивали через 24 ч после введения и рассчитывали потребление пищи. Соединение примера 5 подавляло потребление пищи на 21,8% по сравнению с контрольной группой.

Экспериментальный пример 6Ь.

Влияние соединения по настоящему изобретению на ожирение измеряли с использованием крыс, получавших питание с высоким содержанием жира, на основании влияния на массу тела и потребление пищи.

Самцов крыс Т344 (крысы ЭЮ-Р344) возрастом 38-60 недель содержали на питании с высоким содержанием жира в 42 ккал.% (Ό12451, Кехеагсй Э1е18), начиная с возраста в 7 недель. Животных группировали на основании массы тела за день перед операцией. Соединение примера 8 растворяли в физиологическом растворе, наполняли им осмотический насос (осмотический насос Лке1 типа 2МЙ2) и вводили подкожно после анестезии изофлураном. Массу тела измеряли по завершении операции и опять измеряли через 14 дней после операции. Помимо этого измеряли количество оставшейся пищи и потребление пищи в течение 14 дней. Для статистической оценки использовали тест Вильямса. Результаты показаны в табл. 4.

- 73 021079

Группа	Доза (мг/кг/день)	η	Потеря массы тела (%)	Потребление еды/14 дней (г)
растворитель	0	10	3.5 +	0.6	155	+	5
	3	10	4.8 ±	0.5	150	+	7
Соединение примера 8	10	10	4.9 ±	0.3	140	+	6
	30	10	7.5 ±	0.3*	110	±	2*
* Р<0.02 5, разница для группы растворителя была протестирована путем сравнения (односторонний тест, тест Вильямса)

Таблица 4

Экспериментальный пример 7.

Влияние соединения по настоящему изобретению на выпадение органов может быть измерено путем изучения увеличения ответных реакций закрытия мочеиспускательного канала посредством мышц тазового дна (подвздошно-кончиковая мышца, лонно-копчиковая мышца и т.д.), вызванных повышенным внутрипузырным давлением, при введении соединения.

Самок крыс 81) (масса тела 200-310 г) анестезировали уретаном (\ако Риге Сйетюа1 ИккАпе^. ЫД.) и спинной мозг разрезали на уровне Т8-9 для исключения рефлекса мочеиспускания. Во время операции при необходимости добавляли анестезию галотаном (ТакеДа Рйагтасеийса1 Сотрапу ЫтДеД).

После абдоминального разреза шейку мочевого пузыря лигировали шовной нитью и затем делали билатеральный поперечный надрез подчревного нерва и нерва, относящегося к наружным половым органам. В мочевой пузырь помещали катетер (РЕ-90, С1ау АДат8), и противоположный конец катетера в мочевом пузыре соединяли с датчиком давления и водным резервуаром (шприц объемом 60 мл) для физиологического раствора через трехходовой кран. Из отверстия мочеточника по направлению к мочевому пузырю вставляли микронаконечник катетера датчика (8РК-524, МШаг !п81гитеп18 Ыс.) и регулировали с использованием шкалы на поверхности катетера таким образом, чтобы часть датчика располагалась в мочеиспускательном канале на расстоянии 10,0-15,0 мм от отверстия мочеиспускательного канала.

Изменения местного давления в мочеиспускательном канале (далее для удобства указываемое как давление в мочеиспускательном канале), измеренные с помощью микронаконечника датчика, передавали на компьютер через усилитель (усилительный комплекс давления крови АР-641О; ΝΣΗΟΝ ΚΟΗΏΕΝ СОКРОКАТЮК) и анализатор данных (МР100; Ъюраск; пробы при 500 Гц) и записывали на жесткий диск. Внутрипузырное давление быстро повышали до 50 см Н₂О в течение 30 с за счет установления позиции водного резервуара физиологического раствора выше на 50 см и наблюдали изменения давления в мочеиспускательном канале. Реакцию мочеиспускательного канала, вызванную путем повышения внутрипузырного давления, измеряли 3 раза и среднее значение по крайней мере для 2 измерений принимали за значение перед введением лекарственного средства. Пунктом оценки является рефлекторная реакция закрытия мочеиспускательного канала, и зарегистрированные значения подвергали процессу сглаживания по 500 точкам для расчета среднего давления в мочеиспускательном канале в 1 с, после чего значение сразу же вычитали перед увеличением внутрипузырного давления из максимального значения в ответ на увеличение внутрипузырного давления и принимали за ответную реакцию закрытия мочеиспускательного канала. После измерения значения перед введением лекарственного средства соединение по настоящему изобретению растворяли в смеси Ν,Ν-диметилформамид/полиэтиленгликоль 400 (1:1) и вводили внутривенно из расчета 0,5 мл/кг, через 10 мин опять оценивали ответную реакцию закрытия мочеиспускательного канала.

Экспериментальный пример 7 а.

Влияние соединения по настоящему изобретению на выпадение органов измеряли путем изучения увеличения ответных реакций закрытия мочеиспускательного канала посредством мышц тазового дна (подвздошно-кончиковая мышца, лонно-копчиковая мышца и т.д.), вызванных повышенным внутрипузырным давлением, при введении соединения.

Усиливающее действие соединения на ответную реакцию закрытия мочеиспускательного канала, вызванную повышением внутрипузырного давления, измеряли с использованием самок крыс с поперечным надрезом спинного мозга и билатеральным поперечным надрезом подчревного нерва и нерва, относящегося к наружным половым органам.

Самок крыс 81) (масса тела 246-298 г) анестезировали уретаном (\ако Риге СЕетюа1 !пДи81пе8, ЫД.) и спинной мозг разрезали на уровне Т8-9 для исключения рефлекса мочеиспускания. Во время операции при необходимости добавляли анестезию изофлураном. После абдоминального разреза шейку мочевого пузыря лигировали шовной нитью и затем делали билатеральный поперечный надрез подчревного нерва и нерва, относящегося к наружным половым органам. В мочевой пузырь помещали катетер и противоположный конец катетера в мочевом пузыре соединяли с датчиком давления и водным резервуаром (шприц объемом 60 мл) для физиологического раствора через трехходовой кран. Из отверстия мочеточника по направлению к мочевому пузырю вставляли микронаконечник катетера датчика (8РК-524, МШаг !п81гитеп18 !пс.) и регулировали с использованием шкалы на поверхности катетера таким образом,

- 74 021079 чтобы часть датчика располагалась в мочеиспускательном канале на расстоянии 10,0-15,0 мм от отверстия мочеиспускательного канала. Изменения местного давления в мочеиспускательном канале (далее для удобства указываемое как давление в мочеиспускательном канале), измеренные с помощью микронаконечника датчика, передавали на компьютер через усилитель и устройства приема данных и записывали на жесткий диск.

Внутрипузырное давление быстро повышали до 50 см Н₂О в течение 30 с за счет установления позиции водного резервуара физиологического раствора выше на 50 см и наблюдали изменения давления в мочеиспускательном канале. Реакцию мочеиспускательного канала, вызванную путем повышения внутрипузырного давления, измеряли повторно до стабилизации значения и среднее значение по крайней мере для 2 измерений принимали за значение перед введением лекарственного средства. Пунктом оценки является рефлекторная реакция закрытия мочеиспускательного канала, рассчитывали среднее давление в мочеиспускательном канале на повышение внутрипузырного давления, после чего вычитали значение непосредственно перед увеличением внутрипузырного давления и принимали за ответную реакцию закрытия мочеиспускательного канала. После измерения значения перед введением лекарственного средства соединения примеров 5 и 8 растворяли в физиологическом растворе и вводили внутривенно из расчета 1,0 мл/кг, и ответную реакцию закрытия мочеиспускательного канала оценивали через 10 мин. Изменения ответной реакции закрытия мочеиспускательного канала для группы с введением настоящих соединений и группы физиологического раствора от значений перед введением лекарственного средства показаны в табл. 5.

Таблица 5

Г руппа	Доза (мг/кг, внутривенно)	η	Ответная реакция закрытия мочеиспускательного канала (отношение относительно значения перед введением)
Физиологческий раствор	0	4	94.5	±	9.4
Соединение
примера 5	1	3	227	±	32**
Соединение
примера 8	1	4	192	±	13**

* * Р<0.01, (двусторонним тест, Тест-Даннетта)

Промышленная применимость

Поскольку настоящие соединения обладают превосходным активирующим действием в отношении серотонинового рецептора 5-НТ_2С, они могут использоваться в качестве лекарственных средств для профилактики или лечения любого заболевания, связанного с рецептором серотонина 5-НТ_2С, например симптомов нижнего мочеиспускательного тракта, ожирения и/или выпадения органа и т.п.

Данная заявка основана на патентной заявке № 2009-142б73, поданной в Японии, содержание которой включено в данное описание во всей своей полноте.

Claims (18)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ (1) морфолинильную группу, необязательно замещенную С_1-б алкильной группой(ами), (2) пиперидинильную группу, необязательно замещенную С_1-б алкильной группой(ами), (3) пирролидинильную группу, необязательно замещенную С_1-б алкильной группой(ами), необязательно замещенной С_1-б алкоксильной группой(ами), (4) пирролильную группу, необязательно замещенную С_1-б алкильной группой(ами), (5) имидазолильную группу, необязательно замещенную С_1-б алкильной группой(ами), (6) аминогруппу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из (a) С_1-б алкильной группы, необязательно замещенной заместителем(ями), выбранными из С_3-б циклоалкильной группы и фенильной группы, и (b) С_3-б циклоалкильной группы, (7) С_1-б алкилсульфанильную группу, (8) С_1-балкоксильную группу, необязательно замещенную С_3-б циклоалкильной группой(ами),

   - 75 021079 (9) С_3-6 циклоалкильную группу или (10) С_3-6 циклоалкенильную группу;

   К² представляет собой атом водорода или С₁.₆ алкильную группу, необязательно замещенную С₁.₆ алкоксильной группой(ами); и

   К³ представляет собой атом водорода, атом галогена или С_1-6 алкильную группу, или его соль.
2. 2. Соединение или его соль по п.1, где К¹ представляет собой (1) морфолинильную группу, необязательно замещенную С_1-6 алкильной группой(ами), (2) пиперидинильную группу, необязательно замещенную С₁.₆ алкильной группой(ами), (3) пирролидинильную группу, необязательно замещенную С₁.₆ алкильной группой(ами), необязательно замещенной С₁.₆ алкоксильной группой(ами), (4) пирролильную группу, необязательно замещенную С₁.₆ алкильной группой(ами), (5) имидазолильную группу, необязательно замещенную С₁.₆ алкильной группой(ами), (6) аминогруппу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из (a) С₁.₆ алкильной группы, необязательно замещенной заместителем(ями), выбранными из С_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы, и (b) С_3-6 циклоалкильной группы, (7) С_1-6 алкилсульфанильную группу, (8) С₁.₆ алкоксильную группу, необязательно замещенную С_3-6 циклоалкильной группой(ами), (9) С3-6 циклоалкильную группу или (10) С3-6 циклоалкенильную группу.
3. 3. Соединение, представленное формулой (I)

   К² где К¹ представляет собой морфолиногруппу, необязательно замещенную С₁.₆ алкильной группой(ами), ди(С1-6 алкил)аминогруппу, С1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкильной группой(ами), С3-6 циклоалкильную группу или С3-6 циклоалкенильную группу; и К² представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу, или его соль.
4. 4. Соединение или его соль по п.3, где К¹ представляет собой морфолиногруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильной группой(ами), ди(С3-6 алкил)аминогруппу, С1-6 алкоксильную группу или С3-6 циклоалкильную группу.
5. 5. Соединение или его соль по п.3, где К¹ представляет собой морфолиногруппу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из метильной группы и этильной группы, К-метил-К-(1метилэтил)аминогруппу, изопропоксильную группу и циклопропильную группу; и

   К² представляет собой атом водорода или метильную группу.
6. 6. 3-(1-Метилэтокси)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин или его соль.
7. 7. 3-(3-Метилморфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин или его соль.
8. 8. 6-Метил-3-(морфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин или его соль.
9. 9. 6-Метил-3-(3-метилморфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-:!][1,4]оксазепин или его соль.
10. 10. N-Метил-N-(1-метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-ί][1,4]оксазепин-3-амин или его соль.
11. 11. 3-(3-Этилморфолин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин или его соль.
12. 12. 3-Циклопропил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин или его соль.
13. 13. 3-(2-Метилпиперидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин или его соль.
14. 14. 3-(2-Метилпирролидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-£][1,4]оксазепин или его соль.
15. 15. Лекарственное средство, обладающее активирующим действием в отношении серотонинового рецептора 5-НТ_2С, содержащее соединение или его соль по любому из пп.1-14.
16. 16. Лекарственное средство по п.15, представляющее собой лекарство для профилактики или лечения симптома нижних мочевыводящих путей, ожирения, выпадения тазовых органов, генитального пролапса, пролапса мочевого пузыря, пролапса прямой кишки, уретрального пролапса, гиперподвижности мочеточников, кишечной грыжи, грыжи прямой кишки, грыжи мочевого пузыря, разрыва сухожильного центра промежности и/или грыжи тазовой диафрагмы.
17. 17. Способ профилактики или лечения симптома нижних мочевыводящих путей, ожирения, выпадения тазовых органов, генитального пролапса, пролапса мочевого пузыря, пролапса прямой кишки, уретрального пролапса, гиперподвижности мочеточников, кишечной грыжи, грыжи прямой кишки, грыжи мочевого пузыря, разрыва сухожильного центра промежности и/или грыжи тазовой диафрагмы у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения или

    - 76 021079 его соли по любому из пп.1-14.
18. 18. Применение соединения или его соли по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения симптома нижних мочевыводящих путей, ожирения, выпадения тазовых органов, генитального пролапса, пролапса мочевого пузыря, пролапса прямой кишки, уретрального пролапса, гиперподвижности мочеточников, кишечной грыжи, грыжи прямой кишки, грыжи мочевого пузыря, разрыва сухожильного центра промежности и/или грыжи тазовой диафрагмы.