CN102906094A - 用于治疗过度增殖性病症和与血管发生相关的疾病的氨基醇取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉衍生物 - Google Patents

用于治疗过度增殖性病症和与血管发生相关的疾病的氨基醇取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉衍生物 Download PDF

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Abstract

Description

用于治疗过度增殖性病症和与血管发生相关的疾病的氨基醇取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉衍生物
技术领域
本发明涉及如本文所描述和定义的芳基氨基醇取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉（下文称作“通式(I)的化合物”）、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体、包含所述化合物的药物组合物和组合、以及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分组合用于制备治疗或预防疾病、特别是过度增殖性和/或血管发生病症的药物组合物的用途。
发明背景
最近十年，开发以活性异常蛋白激酶为靶点的抗癌药物已获得许多成功。除了蛋白激酶的作用之外，对于关键性调节第二信使的产生,脂质激酶也起到重要作用。PI3K脂质激酶家族产生结合并激活多种细胞靶点的3’-磷酸肌醇,从而引发广泛的信号转导级联(Vanhaesebroeck等,2001;Toker,2002;Pendaries等,2003;Downes等,2005)。这些级联最终在多种细胞过程中引起变化,这些过程包括细胞增殖、细胞存活、分化、小泡转运、转移和趋化性。
根据在结构和底物选择性两方面的差异,PI3K可分为三种不同类型。而PI3K家族II类成员涉及调节肿瘤的生长(Brown&hepard,2001;Traer等,2006),大部分研究集中于I类酶及其在癌症中的作用(Stauffer等.,2005;Stephens等,2005;Vivanco&Sawyers,2002;Workman,2004;Chen等,2005;Hennessy等,2005;Cully等,2006)。
根据蛋白质亚基组成的差异,I类PI3K已传统地分为两个不同亚类。IA类PI3K包括催化性的p110催化亚基(p110α,β或δ)，其与p85调节性亚基家族成员之一形成异二聚体。相比之下,IB类PI3K催化性亚基(p110γ)和不同的p101调节性亚基形成异二聚体(由Vanhaesebroeck&Waterfield,1999;Funaki等,2000;Katso等,2001综述)。这些蛋白质的C-末端区包含与蛋白激酶远缘同源的催化结构域。PI3Kγ结构相似于IA类p110,但是缺少N-末端p85结合部位(Domin&Waterfield,1997)。虽然整体结构相似,催化性p110亚基之间的同源性是低至中等程度。PI3K同工型之间的最高同源性是在激酶结构域的激酶袋。
IA类PI3K同工型由它们的p85调节性亚基结合活化的受体酪氨酸激酶(RTK)(包括PDGFR、EGFR、VEGFR、IGF1-R、c-KIT、CSF-R和Met),或结合酪氨酸磷酸化的衔接蛋白(如Grb2、Cbl、IRS-1或Gab1),结果是刺激脂质激酶活性。已表明结合活化型ras致癌基因,激活了p110β和同工型脂质激酶的活性(Kodaki等,1994)。实际上,这些同工型的致癌活性可能有赖于结合ras(Kang等,2006)。相比之下,凭借Akt的组成性活化,p110α和
Figure BDA00002372739000022
同工型不依赖于结合ras而显示出致癌活性。
I类PI3K催化由PI(4,5)P2[PIP2]至PI(3,4,5)P3[PIP3]的转化。凭借PI3K而生成的PIP3影响到调节和协调细胞增殖的生物终点、细胞存活、分化和细胞转移的多种信号转导过程。PIP3与含有血小板-白细胞C激酶底物同系(PH)结构域的蛋白质结合,包括磷酸肌醇依赖性激酶、PDK1和Akt原癌基因产物,将这些蛋白定位于活跃的信号转导区而且还直接促成它们的活化(Klippel等,1997;Fleming等,2000;Itoh&Takenawa,2002;Lemmon,2003)。PDK1和Akt的这种共定位促进Akt的磷酸化和活化。Akt羧基末端Ser473的磷酸化促使Akt活化环中Thr308磷酸化(Chan&Tsichlis,2001;Hodgekinson等,2002;Scheid等,2002;Hresko等,2003)。一旦有活性,Akt磷酸化并调节直接影响细胞周期进展及细胞存活的多种调节性激酶途径。
Akt活化的许多效应是由它对途径的负调节作用介导的,这些途径影响细胞存活并且在癌中通常是失调的。通过调节细胞凋亡和细胞周期机制的组成部分,Akt促进肿瘤细胞存活。Akt是磷酸化和钝化促凋亡BAD蛋白的几个激酶之一(del Paso等,1997;Pastorino等,1999)。Akt通过磷酸化胱天蛋白酶9的Ser196阻断细胞色素C依赖性胱天蛋白酶的活化，还可以促进细胞存活(Cardone等,1998)。
Akt在几个水平上影响基因转录。由Akt介导的MDM2 E3泛素连接酶Ser166和Ser186的磷酸化有助于MDM2的核输入和泛素连接酶复合体的形成和活化。核MDM2靶向p53肿瘤抑制基因使其降解,这一过程可被LY294002阻断(Yap等,2000;Ogarawa等,2002)。MDM2对p53的负调节负面地影响由p53调节的促凋亡基因(如Bax、Fas、PUMA和DR5)、细胞周期抑制因子、p21Cip1和PTEN肿瘤抑制基因的转录(Momand等,2000;Hupp等,2000;Mayo等,2002;Su等,2003)。相似地,由Akt介导的Forkhead转录因子FKHR、FKHRL和AFX的磷酸化(Kops等,1999;Tang等,1999)促使它们结合14-3-3蛋白并且由细胞核输出至细胞溶质(Brunet等,1999)。Forkhead活性的这种功能失活也影响促凋亡基因和促血管生成基因的转录，包括Fas配体(Ciechomska等,2003)、促凋亡Bcl-2家族成员Bim(Dijkers等,2000)和血管生成素(Ang-1)拮抗物Ang-2(Daly等,2004)的转录。Forkhead转录因子调节细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)抑制因子p27Kip1的表达。确实已证明PI3K抑制剂诱导p27Kip1表达而引起Cdk1抑制、细胞周期停滞和凋亡。据报道Akt也磷酸化p21Cip1(在Thr145)和p27Kip1(在Thr157)，促进它们与14-3-3蛋白的结合，引起细胞核输出和胞质滞留，阻止它们抑制细胞核Cdk(Zhou等,2001;Motti等,2004;Sekimoto等,2004)。除了这些效应以外，Akt磷酸化IKK (Romashkova&Makarov，1999)导致IκB的磷酸化和降解，以及随后的NFκB细胞核转移，引起存活基因如IAP和Bcl-XL的表达。
PI3K/Akt途径也通过JNK和p38MAPK MAP激酶(与凋亡的诱导有关)而与凋亡的抑制有关系。据推测，Akt是通过磷酸化和抑制两个JNK/p38调节激酶，即凋亡信号调节激酶1(ASK1)(Kim等,2001:Liao&Hung,2003;Yuan等,2003)和混合谱系激酶3(MLK3)(Lopez-Ilasaca等,1997;Barthwal等,2003;Figueroa等,2003)，来抑制JNK和p38MAPK的信号转导。在用细胞毒剂处理的肿瘤中观察到诱导的p38MAPK活性，这对于诱导细胞死亡的那些药剂是必要的(由Olson&Hallahan综述,2004)。因此，PI3K途径抑制剂可能促进共给药的细胞毒性药物的活性。
PI3K/Akt信号转导的另一作用涉及通过调节糖原合酶激酶3(GSK3)的活性来调节细胞周期进程。在休眠细胞中GSK3的活性提高，在其中它磷酸化细胞周期蛋白D1的Ser286，靶向泛素化和降解的蛋白(Diehl等,1998)并且阻止进入S期。Akt通过磷酸化Ser9抑制GSK3活性(Cross等,1995)。这导致细胞周期蛋白D1水平的提高而促进细胞周期进程。经由激活wnt/β-连环蛋白信号转导途径，GSK3活性的抑制还影响到细胞增殖(Abbosh&Nephew，2005;Naito等,2005;Wilker等,2005;Kim等,2006;Segrelles等,2006)。Akt介导的GSK3磷酸化导致β-连环蛋白的稳定化和核定位，这继而致使c-myc和细胞周期蛋白D1(β-联蛋白/Tcf途径的靶标)的表达增强。
虽然PI3K信号转导被许多与致癌基因和肿瘤抑制都相关的信号转导网络利用，PI3K及其活性与癌症直接相关。在膀胱和结肠肿瘤以及细胞系中，已观察到p110α和同工型二者的过量表达，并且通常过量表达与增强的PI3K活性有关系(Bénistant等,2000)。据报道在卵巢和宫颈肿瘤、肿瘤细胞系以及肺鳞状细胞癌中过量表达
Figure BDA00002372739000042
在宫颈和卵巢肿瘤细胞系中，p110α的过量表达与增强的PI3K活性有关(Shayesteh等,1999;Ma等,2000)。在结肠直肠癌中已观察到增强的PI3K活性(Phillips等,1998)并且在乳腺癌中已观察到表达增强(Gershtein等,1999)。
近几年，已在许多癌症中确定编码p110α(PIK3CA)基因的体细胞突变。至今收集的数据表明，在约32%的结肠直肠癌(Samuels等,2004;Ikenoue等,2005)、18-40%的乳腺癌(Bachman等,2004;Campbell等,2004;Levine等,2005;Saal等,2005;Wu等,2005)、27%的成胶质细胞瘤(Samuels等,2004;Hartmann等,2005,Gallia等,2006)、25%的胃癌(Byun等,2003;Samuels等,2004;Li等,2005)、36%的肝细胞癌(Lee等,2005)、4-12%的卵巢癌(Levine等,2005;Wang等,2005)、4%的肺癌(Samuels等,2004;Whyte&Holbeck,2006)以及可达40%的子宫内膜癌(Oda等,2005)中，PIK3CA是突变的。据报道在少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤和甲状腺瘤中PIK3CA发生突变(Broderick等,2004;Garcia-Rostan等,2005)。根据观察到的突变高频率，PIK3CA是与癌症相关的最经常突变的两个基因之一，另一个是K-ras。大于80%PIK3CA突变集中在蛋白质的两个区域内，即螺旋(E545K)结构域和催化(H1047R)结构域。生化分析和蛋白表达研究表明两种突变都导致组成性p110α催化活性增强并且实际上是致癌的(Bader等,2006;Kang等,2005;Samuels等,2005;Samuels&Ericson,2006)。最近，已报道PIK3CA基因敲除小鼠的胚胎成纤维细胞不足以从各种生长因子受体(IGF-1、胰岛素、PDGF、EGF)向下游传导信号，并且抵抗由多种致癌RTK (IGFR、野生型EGFR和体细胞激活性突变体EGFR、Her2/Neu)引起的转化(Zhao等,2006)。
体内PI3K的功能研究已表明，在裸小鼠中由siRNA介导的对p110β的负调节抑制Akt磷酸化和HeLa细胞肿瘤的生长(Czauderna等,2003)。在相似的实验中也表明，在体内和体外由siRNA-介导的对p110β的负调节抑制神经胶质肿瘤细胞的生长(Pu等,2006)。显性负调控p85调节性亚基对PI3K功能的抑制可以阻断细胞分裂和细胞转化(Huang等,1996;Rahimi等,1996)。在许多肿瘤细胞中也已确认，在编码PI3K的调节性亚基p85α和p85β的基因中发生的一些体细胞突变导致脂质激酶活性增强(Janssen等,1998;Jimenez等,1998;Philp等,2001;Jucker等,2002;Shekar等,2005)。在体外中和PI3K抗体也阻断细胞分裂并且可以诱导凋亡(Roche等,1994:Roche等,1998;Bénistant等,2000)。利用PI3K抑制剂LY294002和渥曼青霉素进行的体内原理验证研究证明，对PI3K信号转导的抑制减缓肿瘤的生长(Powis等,1994;Shultz等,1995;Semba等,2002;Ihle等,2004)。
I类PI3K活性的过量表达，或它们脂质激酶活性的激发，与对靶向疗法(如伊马替尼和曲妥珠单抗)和细胞毒性化学疗法以及放射治疗的抗性有关(West等,2002;Gupta等,2003;Osaki等,2004;Nagata等,2004;Gottschalk等,2005;Kim等,2005)。已表明在前列腺癌细胞中，PI3K的激活导致多药耐性相关蛋白-1(MRP-1)的表达以及随后对化学治疗抗性的诱导(Lee等,2004)。
PTEN肿瘤抑制基因编码PI(3)P磷酸酶,是人类癌症中最常见的灭活基因之一，这一发现进一步突出PI3K信号转导在肿瘤发生中的重要性(Li等,1997,Steck等,1997;Ali等,1999;Ishii等,1999)。PTEN使PI(3,4,5)P3去磷酸化成PI(4,5)P2，从而拮抗PI3K-依赖性信号转导。在含有无功能活性PTEN的细胞中，PIP3水平增高，PI3K信号转导的活性水平高(Haas-Kogan等,1998;Myers等,1998;Taylor等,2000),增殖潜力提高,并且对促凋亡刺激的敏感度降低(Stambolic等,1998)。PTEN功能的复原抑制PI3K信号转导(Taylor等,2000),抑制细胞生长并且复原细胞对促凋亡刺激的敏感度(Myers等,1998;Zhao等,2004)。相似地，在缺乏功能性PTEN的肿瘤中，PTEN功能的恢复抑制体内肿瘤生长(Stahl等,2003;Su等,2003;Tanaka&Grossman,2003)并且使细胞对细胞毒剂敏感(Tanaka&Grossman,2003)。
向I类PI3K的信号转导输入多种多样并且可以通过遗传分析来推断。因此，在p110α-缺陷型鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中，在受到典型的受体酪氨酸激酶(RTK)配体(例如EGF、胰岛素、IGF-1和PDGF)刺激时，AKT的活化受损(Zhao等,2006)。然而，MEF（其中p110β被去除或被p110β的激酶失活等位基因代替）通过RTK正常应答生长因子刺激(Jia等,2008)。相反，对于应答GPCR配体(例如LPA)的AKT活化，p110β催化活性是必需的。因此，p110α似乎在经典的RTK信号转导中承载着大部分PI3K信号，并且是肿瘤细胞生长、增殖、存活、血管发生和代谢的原因，然而，p110β介导从丝裂原和趋化因子的GPCR信号转导，并因此调节肿瘤细胞增殖、代谢、炎症和侵润(Vogt等,2009;Jia等,2009)。
编码p110β的基因的突变在肿瘤中很少见，但是已在很多肿瘤中发现了PI3Kβ的扩增(Bénistant等2000;Brugge等,2007)。重要的是，PTEN缺陷驱动的小鼠前列腺肿瘤模型显示，p110α的去除对肿瘤发生没有影响(Jia等,2008)。此外，在具有p110β但无p110α的PTEN缺陷型人癌细胞系(例如PC-3、U87MG和BT549)中抑制AKT的下游活化、细胞转化以及PTEN缺陷细胞和肿瘤异种移植物的生长(Wee等,2008)。遗传学研究已表明，p110β的激酶活性在PTEN缺失导致的细胞转化中是必要的。例如，回加激酶失活p110β而不是其野生型对应物减少了已耗竭内源性p110β的PTEN缺陷型PC3细胞的集落形成（focus formation）(Wee等,2008)。这些研究证明，PTEN缺陷肿瘤细胞依赖于p110β及其对于信号转导和生长的催化活性。
肿瘤抑制基因PTEN的遗传学改变常见于许多癌症中(Liu等,2009)，例如子宫内膜癌(43%)、CRPC(35-79%)、胶质瘤(19%)和黑素瘤(18%)。在子宫内膜癌的情况中，确认了共存的PIK3CA和PTEN遗传改变(Yuan&Cantley,2008)。除突变外，还发现了多种分子机制导致的PIK3CA扩增和PTEN功能丧失。例如，分别在30-50%和35-60%的胃癌患者中发现了PIK3CA扩增和PTEN功能丧失，但据报道，PIK3CA和PTEN突变各自小于7%(Byun等,2003;Oki等,2006;Li等,2005;Sanger Database)。
虽然部分肿瘤类型仅依赖于PI3Kα信号转导，但是其他肿瘤依赖于PI3Kβ信号转导或PI3Kα和PI3Kβ信号转导二者的组合。
因此，仍需要能够抑制PI3Kα和β两种靶点的平衡的PI3K α/β抑制剂。
WO 2008/070150(Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft)涉及2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物、包含此类化合物的药物组合物以及此类化合物或组合物作为单一药剂或与其他活性成分组合用于磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制和治疗与PI3K活性有关的疾病的用途，特别是用于治疗过度增殖性和/或血管发生病症的用途。所述化合物显示对PI3Kα的活性高于对PI3Kβ的活性(更低的IC50)。
但是，上述背景技术没有记载如本文权利要求中所描述和定义的并在下文中称作“本发明化合物”的本发明通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物。上述背景技术也没有显示如本发明的通式(I)的化合物所显示的药理学活性。
现已发现如本文所描述和定义的并在下文中称作“本发明化合物”的所述本发明的化合物具有令人惊讶的有利性质，这构成了本发明的基础：本发明的化合物显示如本文生物学部分所表明的对于磷脂酰肌醇-3-激酶α-亚型和β-亚型的令人惊讶的平衡的活性，这由PI3K βIC50/PI3KαIC50的比值表明。
本发明的化合物，包括其盐、其代谢产物、其溶剂合物、其盐的溶剂合物、其水合物及其立体异构形式，具有抗增殖活性，并因此可用于预防或治疗与过度增殖有关的病症：具体地，所述本发明的通式(I)化合物因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病、或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由PI3K途径介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
发明内容
本发明的一个实施方案包括具有通式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是生理可接受的盐、或者它们的混合物：
Figure BDA00002372739000081
其中：
R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；
R2表示具有以下结构的杂芳基：
Figure BDA00002372739000082
所述杂芳基任选地被1、2或3个R6基团取代，
其中：
*表示所述杂芳基与所述通式(I)的化合物的其余部分的连接点，
X表示N或C-R6，
X’表示O、S、NH、N-R6、N或C-R6，
条件是，当X和X’都是C-R6时，则一个C-R6是C-H；
R3是甲基；
R4是羟基；
R5和R5’相同或不同，并且各自独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，
或者
R5和R5’与它们所连接的氮原子一起表示3-至7-元含氮杂环，所述含氮杂环任选地包含至少一个选自氧、氮或硫的额外的杂原子并且其可任选地被1或多个R6’基团取代；
R6每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、卤原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-OR7、-C1-C6-烷基-SR7、-C1-C6-烷基-N(R7)(R7’)、-C1-C6-烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、或-NR7C(=O)R7，它们各自可任选地被1或多个R8基团取代；
R6每次出现时可相同或不同，并且独立地是C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷基-OR7；
R7和R7’每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
R8每次出现时独立地是卤原子、硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
n是整数1且m是整数1；
条件是：
-当所述R5和R5’与它们所连接的氮原子一起表示：
Figure BDA00002372739000091
时
其中*表示与通式(I)的结构的其余部分的连接点，则
-所述具有以下结构的R2杂芳基：
Figure BDA00002372739000092
不是：
Figure BDA00002372739000101
其中*表示与通式(I)的结构的其余部分的连接点。
定义
本文中提及的术语优选具有如下含义：
术语“卤原子”或“卤素/卤代”应理解为氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子（“C1-C3-烷基”），甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选表示式-O-烷基的直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“烷基”如上定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基、或它们的异构体。
术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选表示其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被如上定义的C1-C6-烷氧基代替的如上定义的直链或支链的饱和一价烷基，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基，其中术语“C1-C6-烷基”如上定义，或它们的异构体。
术语“C2-C6-烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子（“C2-C3-烯基”），应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基,(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团是乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个叁键并且包含2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子（“C2-C3-炔基”）。所述C2-C6-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C6-环烷基”应理解为优选表示饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5或6个碳原子。所述C3-C6-环烷基是例如单环烃环，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者是双环烃环，例如全氢并环戊二烯(perhydropentalenylene)或十氢化萘环。所述环烷基环可任选包含一个或多个双键，例如环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，其中所述环与分子其他部分之间的键(无论是饱和或是不饱和)可在所述环的任何碳原子上。
术语“亚烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的被任选取代的烃链（或“链”），即任选取代的-CH2-（“亚甲基”或“一元链”或例如-C(Me)2-）、-CH2-CH2-（“亚乙基”、“二亚甲基”或“二元链”）、-CH2-CH2-CH2-（“亚丙基”、“三亚甲基”或“三元链”）、-CH2-CH2-CH2-CH2-（“亚丁基”、“四亚甲基”或“四元链”）、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-（“亚戊基”、“五亚甲基”或“五元链”）或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-（“亚己基”、“六亚甲基”或“六元链”）。特别地，所述亚烷基链具有1、2、3、4或5个碳原子，更特别地，具有1或2个碳原子。
术语“3-至8-元杂环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其包含2、3、4、5、6或7个碳原子和一个或多个选自以下的含杂原子的基团：C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa，其中Ra表示氢原子、C1-C6-烷基-、或卤代C1-C6-烷基-；应理解，所述杂环烷基可以通过所述碳原子中的任何一个或者任选存在的氮原子与分子的其余部分连接。
特别地，所述3-至8-元杂环烷基可包含2、3、4、5、6或7个碳原子和一个或多个上文提及的含杂原子的基团（“3-至8-元杂环烷基”），更特别地，所述杂环烷基可包含4或5个碳原子和一个或多个上文提及的含杂原子的基团（“5-至7-元杂环烷基”）。
特别地，所述杂环烷基可以是例如但不限于4-元环，例如氮杂环丁烷基、环氧丙烷基(oxetanyl)，或5-元环，例如四氢呋喃基、间二氧杂环戊烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基，或6-元环，例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、或三噻烷基，或7-元环，例如二氮杂环庚烷基(diazepanyl)环。任选地，所述杂环烷基环可以是苯并稠合的。
所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5-元环例如六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)环、或5,6-元双环例如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基环。
如上所述，所述含氮原子的环可以是部分不饱和的，即，它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1，3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基环，或者，它可以是苯并稠和的，例如但不限于二氢异喹啉基环。
术语“芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价、芳香性或部分芳香性的、单环、双环或三环烃环（“C6-C14-芳基”），特别是具有6个碳原子的环（“C6-芳基”），例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环（“C9-芳基”），例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环（“C10-芳基”），例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环（“C13-芳基”），例如芴基，或者是具有14个碳原子的环（“C14-芳基”），例如蒽基。芳基的具体实例是以下可能的结构之一：
Figure BDA00002372739000141
其中z表示O、S、NH或N(C1-C6-烷基)，并且*指示所述芳基与分子的其余部分的连接点。
术语“杂芳基”应理解为优选表示这样的一价单环、双环或三环的芳香性环系统，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子（“5-至14-元杂芳基”），特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子（所述杂原子是诸如氧、氮或硫），另外，其在每一种情况下可为苯并稠合的。
特别地，所述杂芳基具有以下结构：
Figure BDA00002372739000142
所述杂芳基任选地被1、2或3个R6基团取代，
其中：
*表示所述杂芳基与如上定义的通式(I)的化合物的其余部分的连接点，
X表示N或C-R6，
X’表示O、S、NH、N-R6、N或C-R6，
-R6每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、卤原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-OR7、-C1-C6-烷基-SR7、-C1-C6-烷基-N(R7)(R7’)、-C1-C6-烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、或-NR7C(=O)R7，它们各自可任选地被1或多个R8基团取代；
-R7和R7’每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
-R8每次出现时独立地是卤原子、硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基。
更特别地，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氮杂
Figure BDA00002372739000151
基等。
一般而言并且除非另有说明，所述杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；或者，术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
如本文通篇使用的，术语“C1-C6”在“C1-C6-烷基”或“C1-C6-烷氧基”的定义的语境中应理解为表示具有1-6个有限数量的碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。还应理解，所述术语“C1-C6”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别地是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况中甚至更特别地是C1-C2。
相似地，本文使用的术语“C2-C6”，如在本文中通篇使用，例如在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的语境中应理解为表示具有2-6个有限数量的碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。还应理解，所述术语“C2-C6”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
另外，本文使用的术语“C3-C6”，如在本文中通篇使用，例如在“C3-C6-环烷基”的定义的语境中应理解为表示具有3-6个有限数量的碳原子，即3、4、5或6个碳原子的环烷基。还应理解，所述术语“C3-C6”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
术语“取代的”表示所指定的原子的一个或多个氢被从所指出的基团中的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
术语“任选取代的”指任选地被指定的基团、原子团或部分取代。
环系统的取代基指与芳香性或非芳香性环系统连接的取代基，例如所述取代基代替所述环系统上可用的氢。
本文使用的术语“一次或多次”，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中应理解为表示“一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别地是一次、两次或三次，甚至更特别地是一次或两次”。
当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等词的复数形式时，应理解为还表示单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”指足够强大，能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。
术语“羰基”指通过双键与分子的碳原子键合的氧原子。
本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心，视期望的各种取代基的位置和性质而定。不对称碳原子可以(R)-或(S)-构型存在，在具有一个不对称中心的情况下得到外消旋混合物，并且在具有多个不对称中心的情况下得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳香环。环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。预期所有的此类构型（包括对映异构体和非对映异构体）均包括于本发明的范围内。优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些。本发明化合物的分离的、纯净的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
互变异构体（有时被称作质子移动互变异构体）是由氢原子的迁移联系起来的两个或多个化合物，所述迁移伴有一个或多个单键以及一个或多个相邻双键的转换。本发明的化合物可以一个或多个互变异构形式存在。例如，式I的化合物可以互变异构形式Ia、互变异构形式Ib或互变异构形式Ic存在，或者可以作为任意这些形式的混合物存在。旨在将所有此类互变异构形式包括在本发明的范围内。
本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，例如所有实施例化合物的药学可接受的盐、共沉淀物、代谢物、水合物、溶剂合物和前药。术语“药学可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。药学可接受的盐包括通过使作为碱的主要化合物与无机酸或有机酸反应以形成盐而得到的那些盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。药学可接受的盐还包括主要化合物作为酸并与适合的碱反应形成的那些盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐或chorine盐。本领域技术人员还会认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
本发明化合物的代表性的盐包括例如通过本领域公知的方法由无机或有机的酸或碱形成的常规、无毒的盐或季铵盐。例如，此类酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。
碱盐包括碱金属盐如钾盐和钠盐、碱土金属盐例如钙盐和镁盐、以及与有机碱例如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺的铵盐。此外，碱性含氮基团可以用例如以下试剂季铵化：低级烷基卤化物，如甲基,乙基,丙基或丁基氯化物,溴化物和碘化物;二烷基硫酸盐，如二甲基,二乙基,二丁基硫酸盐、或二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基,月桂基,肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤，例如苄基溴和苯乙基溴等。
为了本发明的目的，溶剂合物是溶剂和本发明化合物的固态络合物。示例性的溶剂合物包括但不限于本发明化合物与乙醇或甲醇的络合物。水合物是溶剂合物的特定形式，其中所述溶剂是水。
在一个优选的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是生理可接受的盐、或者它们的混合物，其中：
R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；
R2表示具有以下结构的杂芳基：
Figure BDA00002372739000181
其中：
*表示所述杂芳基与通式(I)的结构的其余部分的连接点；
R3是甲基；
R4是羟基；
R5和R5’相同或不同，并且各自独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，
或者
R5和R5’与它们所连接的氮原子一起表示3-至7-元含氮杂环，所述含氮杂环任选地包含至少一个选自氧、氮或硫的额外的杂原子并且其可任选地被1或多个R6’基团取代；
R6每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、卤原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-OR7、-C1-C6-烷基-SR7、-C1-C6-烷基-N(R7)(R7’)、-C1-C6-烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、或-NR7C(=O)R7，它们各自可任选地被1或多个R8基团取代；
R6每次出现时可相同或不同，并且独立地是C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷基-OR7；
R7和R7’每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
R8每次出现时独立地是卤原子、硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
n是整数1且m是整数1；
条件是：
-当所述R5和R5’与它们所连接的氮原子一起表示：
Figure BDA00002372739000201
时
其中*表示与通式(I)的结构的其余部分的连接点，则
-所述具有以下结构的R2杂芳基：
Figure BDA00002372739000202
不是：
其中*表示与通式(I)的结构的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是生理可接受的盐、或者它们的混合物，其中
R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；
R2表示具有以下结构的杂芳基：
Figure BDA00002372739000204
其中：
*表示所述杂芳基与通式(I)的结构的其余部分的连接点；
R3是甲基；
R4是羟基；
R5和R5’相同或不同，并且各自独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，
或者
R5和R5’与它们所连接的氮原子一起表示3-至7-元含氮杂环，所述含氮杂环任选地包含至少一个选自氧、氮或硫的额外的杂原子并且其可任选地被1或多个R6’基团取代；
R6每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、卤原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-OR7、-C1-C6-烷基-SR7、-C1-C6-烷基-N(R7)(R7’)、-C1-C6-烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、或-NR7C(=O)R7，它们各自可任选地被1或多个R8基团取代；
R6每次出现时可相同或不同，并且独立地是C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷基-OR7；
R7和R7’每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
R8每次出现时独立地是卤原子、硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
n是整数1且m是整数1；
条件是：
-当所述R5和R5’与它们所连接的氮原子一起表示：
Figure BDA00002372739000211
时
其中*表示与通式(I)的结构的其余部分的连接点，则
-所述具有以下结构的R2杂芳基：
Figure BDA00002372739000221
不是：
Figure BDA00002372739000222
其中*表示与通式(I)的结构的其余部分的连接点。
在又一个优选的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是生理可接受的盐、或者它们的混合物，其中：
R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；
R2表示具有以下结构的杂芳基：
Figure BDA00002372739000223
其中：
*表示所述杂芳基与通式(I)的结构的其余部分的连接点，并且
Z表示N或C-R6；
R3是甲基；
R4是羟基；
R5和R5’相同或不同，并且各自独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，
或者
R5和R5’与它们所连接的氮原子一起表示3-至7-元含氮杂环，所述含氮杂环任选地包含至少一个选自氧、氮或硫的额外的杂原子并且其可任选地被1或多个R6’基团取代；
R6每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、卤原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-OR7、-C1-C6-烷基-SR7、-C1-C6-烷基-N(R7)(R7’)、-C1-C6-烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、或-NR7C(=O)R7，它们各自可任选地被1或多个R8基团取代；
R6’每次出现时可相同或不同，并且独立地是C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷基-OR7；
R7和R7’每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
R8每次出现时独立地是卤原子、硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
n是整数1且m是整数1。
在又一个优选的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是生理可接受的盐、或者它们的混合物，其中：
R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；
R2表示具有以下结构的杂芳基：
Figure BDA00002372739000231
其中：
*表示所述杂芳基与通式(I)的结构的其余部分的连接点，并且
Z表示N或C-R6；
R3是甲基；
R4是羟基；
R5和R5’相同或不同，并且各自独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，
或者
R5和R5’与它们所连接的氮原子一起表示3-至7-元含氮杂环，所述含氮杂环任选地包含至少一个选自氧、氮或硫的额外的杂原子并且其可任选地被1或多个R6’基团取代；
R6每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、卤原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-OR7、-C1-C6-烷基-SR7、-C1-C6-烷基-N(R7)(R7’)、-C1-C6-烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、或-NR7C(=O)R7，它们各自可任选地被1或多个R8基团取代；
R6’每次出现时可相同或不同，并且独立地是C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷基-OR7；
R7和R7’每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
R8每次出现时独立地是卤原子、硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
n是整数1且m是整数1。
在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)。
在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R2表示具有以下结构的杂芳基：
Figure BDA00002372739000251
所述杂芳基任选地被1、2或3个R6基团取代，
其中：
*表示所述杂芳基与所述通式(I)的化合物的其余部分的连接点，
X表示N或C-R6，
X’表示O、S、NH、N-R6、N或C-R6，
条件是，当X和X’都是C-R6时，则一个C-R6是C-H。
在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3是甲基。
在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4是羟基。
在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R5和R5’相同或不同，并且各自独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，
或者
R5和R5’与它们所连接的氮原子一起表示3-至8-元含氮杂环，所述含氮杂环任选地包含至少一个选自氧、氮或硫的额外的杂原子并且其可任选地被1或多个R6’基团取代。
在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R6每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、卤原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-OR7、-C1-C6-烷基-SR7、-C1-C6-烷基-N(R7)(R7’)、-C1-C6-烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、或-NR7C(=O)R7，它们各自可任选地被1或多个R8基团取代。
在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R6’每次出现时可相同或不同，并且独立地是C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-OR7。
在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R7和R7’每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基。
在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R8每次出现时独立地是卤原子、硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基。
在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
n是整数1且m是整数1；
条件是：
-当所述R5和R5’与它们所连接的氮原子一起表示：
Figure BDA00002372739000261
时
其中*表示与通式(I)的结构的其余部分的连接点，则
-所述具有以下结构的R2杂芳基：
Figure BDA00002372739000271
不是：
其中*表示与通式(I)的结构的其余部分的连接点。
R2表示具有以下结构的杂芳基：
Figure BDA00002372739000273
其中：
●*表示所述杂芳基与通式(I)的结构的其余部分的连接点。
●
在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R
2表示具有以下结构的杂芳基：
Figure BDA00002372739000274
其中：
*表示所述杂芳基与通式(I)的结构的其余部分的连接点，并且
Z表示N或C-R6。
在上述方面的实施方案中，本发明涉及以其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物的形式的任一上述实施方案的式(I)的化合物，或涉及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物。
应理解本发明涉及在上文所述本发明的通式(I)的化合物的任何实施方案的范围内的任意亚组合。
更具体而言，本发明包括下文中的实施例部分公开的通式(I)的化合物。
根据另一方面，本发明涉及制备本发明化合物的方法，所述方法包括本文所述的步骤。
根据另一方面，本发明涉及可用于本发明的通式(I)的化合物的制备，特别是用于本文所述方法的中间体化合物。具体而言，本发明包括通式(XI)的化合物：
其中R1和R3如以上关于通式(I)所定义的。
根据又一方面，本发明涉及上述通式(XI)的中间体化合物用于制备上述本发明的通式(I)的化合物的用途。
当化学名和所示的化学结构不符时，以所示化学结构而不是所提供的化学名为准。
实验
通用制备方法
制备用于本发明的该实施方案的化合物的特定方法取决于期望的特定化合物。在本发明的特定化合物的制备所采取的途径中，例如特定取代基的选择的因素起着作用。那些因素已被本领域技术人员所公认。
本发明的化合物可以通过使用已知的化学反应和程序来制备。然而，提供以下通用制备方法以及在以下描述实施例的实验部分中提供的更详细的特定实例，以帮助读者合成本发明的化合物。
本发明的化合物可以按照常规化学方法和/或下文公开的方法，由可商购或可根据惯例的、常规的化学方法制备的原料制得。下文提供制备所述化合物的通用方法，并且在实施例中详细说明了代表性化合物的制备。
可用于本发明化合物的合成以及参与本发明化合物的合成的中间体的合成的合成转化是本领域技术人员已知或容易得到的。合成转化的文集可见于诸如以下的编辑物中：
J.March.Advanced Organic Chemistry,第4版;John Wiley:New York(1992)
R.C.Larock.Comprehensive Organic Transformations,第2版;Wiley-VCH:New York(1999)
F.A.Carey;R.J.Sundberg.Advanced Organic Chemistry,第2版;PlenumPress:New York(1984)
T.W.Greene;P.G.M.Wuts.Protective Groups in Organic Synthesis,第3版;John Wiley:New York (1999)
L.S.Hegedus.Transition Metals in the Synthesis of Complex OrganicMolecules,第2版;University Science Books:Mill Valley,CA(1994)
L.A.Paquette,Ed.The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis;John Wiley:New York(1994)
A.R.Katritzky;O.Meth-Cohn;C.W.Rees,Eds.Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations;Pergamon Press:Oxford,UK(1995)
G.Wilkinson;F.G A.Stone;E.W.Abel,Eds.ComprehensiveOrganometallic Chemistry;Pergamon Press:Oxford,UK(1982)
B.M.Trost;I.Fleming.Comprehensive Organic Synthesis;Pergamon Press:Oxford,UK(1991)
A.R.Katritzky;C.W.Rees Eds.Comprehensive Heterocylic Chemistry;Pergamon Press:Oxford,UK(1984)
A.R.Katritzky;C.W.Rees;E.F.V.Scriven,Eds.ComprehensiveHeterocylic Chemistry II；Pergamon Press:Oxford,UK(1996)
C.Hansch;P.G.Sammes;J.B.Taylor,Eds.Comprehensive MedicinalChemistry:Pergamon Press:Oxford,UK(1990)。
此外，合成方法学和相关主题的回顾性综述包括Organic Reactions;John Wiley:New York;Organic Syntheses;John Wiley:New York;Reagentsfor Organic Synthesis:John Wiley:New York;The Total Synthesis of NaturalProducts;John Wiley:New York;The Organic Chemistry of Drug Synthesis;John Wiley:New York;Annual Reports in Organic Synthesis;Academic Press:San Diego CA;和Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl);Thieme:Stuttgart,Germany。而且,合成转化的数据库包括可以用CAS OnLine或SciFinder检索的Chemical Abstracts,可以用SpotFire检索的Handbuch derOrganischen Chemie(Beilstein)，以及REACCS。
在下文中，“PG”指适合的保护基，其可以由例如T.W.Greene;P.G.M.Wuts.Protective Groups in Organic Synthesis,第3版;John Wiley:New York(1999)而为本领域技术人员所公知。
反应路线1
Figure BDA00002372739000311
在反应路线1中，通过硝化条件例如纯发烟硝酸、或硝酸并在另一强酸如硫酸的存在下，将香草醛乙酸酯转化为中间体(III)。预期在碱例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾的存在下，在质子溶剂例如甲醇中水解中间体(III)的乙酸酯。通过标准方法(Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.;ProtectiveGroups in Organic Synthesis;Wiley & Sons:New York,1999)可以实现中间体(IV)的保护以生成式(V)的化合物(PG=保护基，其为本领域技术人员公知的)。在非质子溶剂例如THF或二噁烷中，在碘的存在下，使用氨可以实现式(V)的化合物转化成式(VI)的化合物。在适合的钯、铂或镍催化剂的存在下，在乙酸或氢气中，使用铁可以完成式(VI)中硝基的还原。在催化剂例如元素硫的存在下，在加热下使用乙二胺可以最好地实现式(VII)的化合物转化为式(VIII)的咪唑啉。在卤化溶剂例如DCM或二氯乙烷中，在胺类碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶的存在下，使用溴化氰，实现式(VIII)的化合物环化为式(IX)的化合物。式(IX)中的保护基的去除取决于所选择的基团并且可以通过标准方法(Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.;Protective Groupsin Organic Synthesis;Wiley & Sons:New York,1999)实现。在极性非质子溶剂例如DMF或DMSO中，使用碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾可以实现式(X)中的酚的烷基化，引入携带适合的离去基例如卤化物或磺酸酯基团的侧链，以提供式(XI)的化合物。最后，可以使用活性酯例如酰基氯和酸酐形成式(I)的酰胺，或者可以在极性非质子溶剂中使用羧酸和适合的偶联剂例如PYBOP、DCC或EDCI形成式(I)的酰胺。
反应路线2
Figure BDA00002372739000331
在反应路线2中，在非质子溶剂例如THF或二噁烷中，在碘的存在下，使用氨，可以将如上所述制备的式(IV)的化合物转化成式(XII)的结构。在极性非质子溶剂例如DMF或DMSO中，使用碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾可以实现式(XII)中的酚的烷基化，引入携带适合的离去基例如卤化物或磺酸酯基团的侧链。在适合的钯、铂或镍催化剂的存在下，在乙酸或氢气中，使用铁可以完成式(XIII)中硝基的还原。在催化剂例如元素硫的存在下，在加热下使用乙二胺可以最好地实现式(XIV)的化合物转化为式(XV)的咪唑啉。在卤化溶剂例如DCM或二氯乙烷中，在胺类碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶的存在下，使用溴化氰，实现式(XV)的化合物环化为式(XVI)的化合物。最后，可以使用活性酯例如酰基氯和酸酐形成式(I)的酰胺，或者可以在极性非质子溶剂中使用羧酸和适合的偶联剂例如PYBOP、DCC或EDCI形成式(I)的酰胺。
反应路线3
在反应路线3中，使用活性酯例如酰基氯和酸酐，或者在极性非质子溶剂中使用羧酸和适合的偶联剂例如PYBOP、DCC或EDCI，可以将如上所述制备的式(X)的化合物转化成酰胺(XVI)。然后，在极性非质子溶剂例如DMF或DMSO中，使用碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾可以将酰胺(XVI)转化为式(I)的化合物，引入携带适合的离去基例如卤化物或磺酸酯基团的侧链。
反应路线4
Figure BDA00002372739000351
在反应路线4中，使用活性酯例如酰基氯和酸酐，或者在极性非质子溶剂中使用羧酸和适合的偶联剂例如PYBOP、DCC或EDCI，可以将如上所述制备的式(IX)的化合物转化成酰胺(XVII)。式(XVII)中的保护基的去除取决于所选择的基团并且可以通过标准方法(Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.;Protective Groups in Organic Synthesis;Wiley & Sons:New York,1999)实现。在极性非质子溶剂例如DMF或DMSO中，使用碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾可以实现式(XVI)中的酚的烷基化，引入携带适合的离去基例如卤化物或磺酸酯基团的侧链。
反应路线5
Figure BDA00002372739000361
在反应路线5中，在非质子溶剂中，使用氯化剂例如POCl3或COCl2，可以将式XVIII的化合物转化为式XIX的双氯化物化合物。如此获得的氯化物可以通过与适量乙醇胺或适当保护的代用品反应被转化为式XXI的咪唑啉，然后用适合的活化剂如磺酰氯、PPh3或卤化剂如SOCl2活化。在极性溶剂如DMF或DMSO中，使用任意的亲核胺源例如氨、邻苯二甲酰亚胺或保护的胺如苄胺，可以将氯化物XXI转化为胺XXII。通过使用文献(Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.;Protective Groups in Organic Synthesis;Wiley & Sons:New York,1999)中所述的任意条件使甲基酯脱保护，可以形成式X中所示的酚。
为了可以更好地理解本发明，描述以下实施例。这些实施例只是为了例示，并且不应解释为以任何方式限制本发明的范围。本文提及的任何出版物以其整体通过援引加入本文。
缩写和简称
本领域的普通有机化学技术人员使用的缩写的综合性名单见于TheACS Style Guide(第3版)或Journal of Organic Chemistry的Guidelines forAuthors中。所述名单包含的缩写以及本领域的普通有机化学技术人员使用的所有缩写通过援引加入本文。为了本发明的目的，按照Periodic Tableof the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,第67版,1986-87标识化学元素。
更具体地，当在本公开全文中使用以下缩写时，它们具有以下含义：
acac        乙酰丙酮化物
Ac2O        乙酸酐
AcO(或OAc)  乙酸盐（酯）
anh         无水的
aq          含水的
Ar          芳基
atm         大气压
9-BBN       9-硼杂双环[3.3.1]壬基
BINAP       2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基
Bn          苄基
bp          沸点
brs         宽单峰
Bz          苯甲酰基
BOC         叔丁氧羰基
n-BuOH      正丁醇
t-BuOH      叔丁醇
t-BuOK      叔丁醇钾
C           摄氏度
calcd       理论值
CAN         硝酸高铈铵
Cbz         苄氧羰基
CDI    羰基二咪唑
CD3OD    甲醇-d4
Figure BDA00002372739000381
硅藻土过滤剂，
Figure BDA00002372739000382
Corp.
CI-MS         化学电离质谱
13C NMR       碳-13核磁共振
m-CPBA        间氯过氧苯甲酸
d             双峰
dd            双重双峰
DABCO         1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DBU           1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCC           N，N’-二环己基碳二亚胺
DCM           二氯甲烷
DEAD          偶氮二羧酸二乙酯
dec           分解
DIA           二异丙胺
DIBAL         二异丁基氢化铝
DMAP          4-(N，N-二甲基氨基)吡啶
DME           1,2-二甲氧基乙烷
DMF           N，N-二甲基甲酰胺
DMSO          二甲基亚砜
E             E型(entgegen)(构型)
EDCl或        1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二
EDCI·HCl     亚胺盐酸盐
ee            对映异构过量
EI            电子碰撞
ELSD          蒸发光散射检测器
equiv         当量
ES-MS         电喷射质谱
EtOAc         乙酸乙酯
EtOH          乙醇(100%)
EtSH        乙硫醇
Et2O        乙醚
Et3N        三乙胺
Fmoc        9-芴基甲氧羰基
GC          气相色谱
GC-MS       气相色谱-质谱
h           小时
hex         己烷
1H NMR      质子核磁共振
HMPA        六甲基磷酰胺
HMPT        六甲基磷酸三酰胺
HOBT        羟基苯并三唑
HPLC        高效液相色谱
insol       不溶的
IPA         异丙胺
iPrOH       异丙醇
IR          红外的
J           偶合常数(NMR波谱)
L           升
LAH         氢化铝锂
LC          液相色谱
LC-MS       液相色谱-质谱
LDA         二异丙基酰胺锂
M           mol L-1(摩尔浓度)
m           多重峰
m           间位
MeCN        乙腈
MeOH        甲醇
MHz         兆赫
min         分，分钟
μL          微升
mL           毫升
μM          微摩尔
mol          摩尔
mp           熔点
MS           质谱，质谱法
Ms           甲磺酰基
m/z          质荷比
N            当量L-1(标准的)
NBS          N-溴丁二酰亚胺
nM           纳摩尔
NMM          4-甲基吗啉
NMR          核磁共振
o            邻位
obsd         测量值
p            对位
p            页
pp           页
PdCl2dppf    [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯
             化钯(II)
Pd(OAc)2     乙酸钯
PG           保护基，其为本领域技术人员所
             公知（例如
pH           氢离子浓度的负对数
Ph           苯基
pK           平衡常数的负对数
pKa          解离平衡常数的负对数
PPA          聚磷酸
PS-DIEA      聚苯乙烯连接的二异丙基乙胺
PyBOP        苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-
             膦六氟磷酸盐
q            四重峰
rac          外消旋的
R            右(构型)
rel          指这样的化合物，其中一个手性
             中心未确定，所述手性中心是在
             一个或多个确定的手性中心的存
             在下
Rf           滞留因数(TLC)
RT           保留时间（HPLC）
rt           室温
s            单峰
S            左(构型)
t            三重峰
TBDMS,TBP    叔丁基二甲基甲硅烷基
TBDPS,TPS    叔丁基二苯基甲硅烷基
TEA          三乙胺
THF          四氢呋喃
Tf           三氟甲磺酰基(trifyl)
TFA          三氟乙酸
TFFH         氟-N，N，N’，N’-四甲基甲酰胺六氟磷
             酸盐
TLC          薄层色谱法
TMAD         N，N，N’，N’-四甲基乙二胺
TMSCl        三甲基氯硅烷
Ts           对甲苯磺酰基
v/v          体积:体积比
w/v          重量:体积比
w/w          重量:重量比
Z            Z型(zusammen)(构型)
详细的实验描述
分析型HPLC-MS条件：
下文的详细实验描述中提供的HPLC-MS数据指以下条件：
Figure BDA00002372739000421
方法1：经1.6min由99% 0.1%甲酸水溶液:1% CH3CN至1% 0.1%甲酸水溶液:99% CH3CN；经1.6min 1% 0.1%甲酸水溶液:99% CH3CN，保持0.4min。
方法2：经1.6min由99% 0.2%氨水:1% CH3CN至1% 0.1%氨水:99%CH3CN；经1.6min 1% 0.1%氨水:99% CH3CN over 1.6min，保持0.4min。
除非另有说明，分析型HPLC利用方法2。
制备型HPLC条件：
除非另外指明，下文的详细实验描述中的“通过制备型HPLC纯化”指以下条件：
分析：
Figure BDA00002372739000431
制备：
Figure BDA00002372739000432
Figure BDA00002372739000441
手性HPLC条件：
下文的详细实验描述提供的手性HPLC数据指以下条件：
分析：
系统： Dionex:Pump 680,ASI 100,Waters:UV-Detektor 2487
柱： Chiralpak IC 5μm 150x4.6mm
溶剂： 己烷/乙醇80:20+0.1%二乙胺
流速： 1.0mL/min
温度： 25°C
溶液 1.0mg/mL EtOH/MeOH 1:1
进样： 5.0μl
检测： UV 280nm
制备：
Figure BDA00002372739000442
制备型MPLC：
制备型中压液相色谱(MPLC)通过标准硅胶“快速色谱”技术(例如Still等人,1978)或者通过使用硅胶短柱和诸如Flashmaster或Biotage Flash系统的设备进行。
除非另外说明，使用装配有Isolute Flash NH2反相柱的Flash Master II色谱进行MPLC纯化，所述反相柱用混合溶剂梯度(100% CH2Cl2 3min,经12分钟梯度至90% CH2Cl2:10% MeOH;经20min梯度至80% CH2Cl2:20% MeOH;经10min梯度至70% CH2Cl2:30% MeOH;经15min梯度至50% CH2Cl2:50% MeOH)以相对于柱体积推荐的流速(即，5g柱,10mL/min;50g柱,30ml/min)洗脱。洗脱液用UV检测器于254nm监测。
旋光度测定条件：
在DMSO中，以589nm波长、20°C、浓度1.0000g/100mL、积分时间10s、膜厚度100.00mm测定旋光度。
使用以下方法中的一种或多种确认本发明化合物的结构。
NMR
获得各化合物的NMR谱，其与所示结构相符。
在300或400MHz
Figure BDA00002372739000451
Mercury-plus波谱测定仪上进行常规的一维NMR波谱。将样品溶解在氘化的溶剂中。以ppm标度记录化学位移并参照适合的溶剂信号，例如1H波谱的DMSO-d62.49ppm、CD3CN 1.93ppm、CD3OD 3.30ppm、CD2Cl2 5.32ppm以及CDCl3 7.26ppm。
以下实施例报道的百分比产率基于以最小摩尔量使用的起始成分。以注射器或移液管转移空气和水分敏感性液体和溶液，并通过橡胶隔片引入到反应容器中。商品级试剂和溶剂不经进一步纯化加以使用。术语“减压浓缩”指在约15mm Hg下使用Buchi旋转蒸发器。报道的所有温度均是未校正的，以摄氏度(°C)计。
薄层色谱(TLC)在预涂的玻璃背衬的硅胶60 A F-254 250μm板上进行。
用任选地装配有机器人单元的Biotage微波炉进行使用微波照射的反应。所报道的使用微波加热的反应时间应理解为达到所指出的温度之后确定的反应时间。
以下实施例报道的百分比产率基于以最小摩尔量使用的起始成分。以注射器或移液管转移空气和水分敏感性液体和溶液，并通过橡胶隔片引入到反应容器中。商品级试剂和溶剂不经进一步纯化加以使用。术语“真空浓缩”指在约15mm Hg的最低压力下使用Buchi旋转蒸发器。报道的所有温度均是未校正的，以摄氏度(°C)计。
使用ACD/Name Batch第12.01版生成化合物的名称。在一些情况下，使用可商购试剂的普遍接受的名称。
中间体的合成
中间体A
2-氨基嘧啶-5-羧酸的制备
Figure BDA00002372739000462
如Zhichkin(Zhichkin等人,2002)所述制备(1Z)-2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钠。
将(1Z)-2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钠(1.37g,7.8mmol)稀释在DMF(12mL)中，并加入盐酸胍(640mg,6.7mmol)。将混合物于100°C搅拌1h，然后冷却至rt并用水稀释。2-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯沉淀，为浅黄色固体，通过真空过滤将其分离(510mg,50%):1H NMR(DMSO-d6)δ:8.67(s,2H),7.56(br s,2H),3.79(s,3H)。
将2-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯(300mg,2.0mmol)稀释于含几滴水的甲醇(5mL)中。加入氢氧化锂(122mg,5.1mmol)，并将反应混合物于60°C搅拌过夜。减压浓缩混合物，然后稀释于水中并用1M HCl调节至pH 4。2-氨基嘧啶-5-羧酸析出，为白色固体，通过真空过滤将其分离(244mg,90%):1H NMR(DMSO-d6)δ:12.73(1H,br s),8.63(2H,s),7.44(2H,br s)。
中间体B
4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐的制备
向1-溴-3-氯丙烷(45g,0.29mol)在甲苯(100mL)中的溶液加入吗啉(38g,0.44mol)。将溶液于84°C搅拌3h，其间形成沉淀。冷却至rt后，通过真空过滤分离沉淀，用乙醚洗涤，并弃去固体。用HCl(4M在二噁烷中,72mL,0.29mol)酸化母液，这导致期望的产物沉淀，其为HCl盐。减压除去溶剂，并干燥所得固体，得到标题化合物(53g,90%)：1H NMR(DMSO-d6)δ:11.45(1H,br s),3.94-3.77(4H,m),3.74(2H,t),3.39(2H,m),3.15(2H,m),3.03(2H,m),2.21(2H,m)。
中间体B
6-氨基-2-甲基烟酸的制备
Figure BDA00002372739000472
将6-氨基-2-甲基烟腈(6-amino-2-methylnicotinonitrile)(1.0g,7.5mmol)在KOH水溶液(20%,12mL)中的悬浮液在回流温度下加热3天。此后，将其冷却至室温，用浓HCl中和，过滤并干燥，得到期望的产物，将其不经进一步纯化加以使用(1.1g,96%)。
中间体C
4-[(2-氧代-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基)甲基]吗啉盐酸盐(4-[(2-oxido- 1,3,2-dioxathiolan-4-yl)methyl]morpholine hydrochloride)的制备
将3-吗啉-4-基丙-1,2-二醇(2.1g,9.07mmol)溶于DCM(15mL)中并冷却至0°C。用亚硫酰氯(1.81mL,24.8mmol)处理冷却的溶液，然后在回流温度下加热1h。然后减压浓缩反应混合物，得到固体(2.5g,97%):1HNMR(DMSO-d6)δ:11.4(1H,br s),5.64-5.55(1H,m)4.82(1H,dd),4.50(1H,dd),4.02-3.71(4H,m),3.55-3.33(4H,m),3.26-3.06(2H,br s)。
中间体D
8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺的制备
步骤1：4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基苯基乙酸酯
Figure BDA00002372739000482
在氮气下将发烟硝酸(2200mL)冷却至0°C，此时分批加入香草醛乙酸酯(528g,2.7mol)，使内部温度保持低于0°C。2h后，在搅拌下将所得混合物倒到冰上。将浆状物过滤，用水(3x100mL)洗涤所得固体并风干。2天后，在DCM (3000mL)中加热固体，直至完全溶解。使溶液冷却至室温，同时滴加己烷(3000mL)。过滤固体，用己烷(500mL)洗涤并风干，得到4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基苯基乙酸酯(269g,41%):1H NMR,(DMSO-d6)δ:9.90(s,1H),7.94(d,1H),7.75(d,1H),3.87(s,3H),2.40(s,3H)。
步骤2：4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛的制备
将4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基苯基乙酸酯438g(1.8mol)和碳酸钾(506g,3.7mol)在MeOH(4000mL)中的混合物在室温下搅拌16h。减压浓缩反应混合物，得到粘稠的油。将其溶于水，用HCl(2N)溶液酸化并用EtOAc萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并过滤。将溶剂减压浓缩至1/3体积，过滤所得固体并风干，得到4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(317g,88%):1H NMR(DMSO-d6)δ:9.69(1H,s),7.68(1H,d),7.19(1H,d),3.82(3H,s)。
步骤3：4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛的制备
将4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(155g,786mmol)溶于DMF(1500mL)中，用碳酸钾(217g,1.57mol)、然后用苄基溴(161g,0.94mol)处理搅拌的溶液。搅拌16h，然后减压浓缩反应混合物，并在水(2L)和EtOAc(2L)之间分开。用饱和氯化钠溶液(3x 2L)洗涤有机层，干燥(无水硫酸钠)并减压浓缩。用Et2O(1L)研磨所得固体，得到4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(220g,97%):1H NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),7.87(1H,d),7.58(1H,d),7.51(1H,m),7.49(1H,m),7.39(3H,m),5.36(2H,s),3.05(3H,s)。
步骤4：4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-硝基苄腈的制备
Figure BDA00002372739000501
将碘(272g,1.1mmol)加到溶解在THF(5L)中的4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(220g,766mmol)和氢氧化铵(28%溶液,3L)的混合物。16h后，用亚硫酸钠(49g,383mmol)处理反应混合物并减压浓缩，得到浓稠的浆状物。过滤浆状物，用水(250mL)洗涤并干燥，得到4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-硝基苄腈，为固体(206g,95%):1H NMR(DMSO-d6)δ:7.89(1H,d),7.59(1H,d),7.49(2H,m),7.40(3H,m),5.35(2H,s),3.91(3H,s)。
步骤5：2-氨基-4-(苄氧基)-3-甲氧基苄腈的制备
Figure BDA00002372739000502
将4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-硝基苄腈(185g,651mmol)在冰醋酸(3500mL)和水(10mL)中的脱气溶液冷却至5°C并用铁粉(182g,3.25mol)处理。3天后，将反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤，并减压浓缩滤液。将如此获得的油用饱和氯化钠溶液处理，用碳酸氢钠溶液中和并萃取到CH2Cl2中。将所得乳液通过硅藻土过滤，然后分离有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)并减压浓缩，得到2-氨基-4-(苄氧基)-3-甲氧基苄腈，为固体(145g,88%):1H NMR(DMSO-d6)δ:7.32-7.44(5H,m),7.15(1H,d),6.47(1H,d),5.69(2H,s),5.15(2H,s),3.68(3H,s)。
步骤6：3-(苄氧基)-6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯胺的制备
将2-氨基-4-(苄氧基)-3-甲氧基苄腈(144g,566mmol)和硫(55g,1.7mol)在乙二胺(800mL)中的混合物脱气30分钟，然后加热至100°C。16h后，将反应混合物冷却至室温，然后过滤。减压浓缩滤液，用饱和碳酸氢钠溶液稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将所得固体从EtOAc和己烷中重结晶，得到3-(苄氧基)-6-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯胺(145g,86%):1H NMR(DMSO-d6))δ:7.27-7.48(5H,m),7.14(1H,d),6.92(2H,m),6.64(1H,m),6.32(1H,d),5.11(2H,s),3.67(3H,s),3.33(2H,s)。
步骤7：8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺的制备
Figure BDA00002372739000512
将3-(苄氧基)-6-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯胺(100g,336mmol)和三乙胺(188mL)在DCM(3L)中的混合物冷却至0°C，并用溴化氰(78.4g,740mmol)处理。搅拌反应混合物，并使其逐渐温热到室温。16h后，用饱和碳酸氢钠溶液稀释反应混合物并用CH2Cl2萃取。用饱和碳酸氢盐溶液洗涤有机层3次，然后用盐水洗涤多次。干燥(硫酸钠)有机层并减压浓缩，得到半固体(130g，有三乙胺盐污染):1H NMR(DMSO-d6)δ:7.30-7.48(7H,m),5.31(2H,s),4.32(2H,m),4.13(2H,m),3.81(3H,s)。
中间体E
5-氨基-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-醇二(三氟乙酸盐)的 制备
Figure BDA00002372739000521
将3-(苄氧基)-6-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯胺(30g,93mmol)在1h内分批加到用冰浴预冷的含有TFA(400mL)的圆底烧瓶中。将反应混合物加热到60°C并在该温度下搅拌17h，此时将其冷却至rt，并减压浓缩反应混合物。将所得残余物溶于DCM和己烷中，并减压浓缩。将由此获得的物质溶于MeOH/CH2Cl2溶液(250mL,1:1)并减压浓缩。在轻微加热下真空干燥所得固体过夜，得到5-氨基-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-醇二(三氟乙酸盐)(44.7g,>100%):1H NMR(DMSO-d6)δ:7.61(1H,m),6.87(1H,m),4.15(2H,br t),4.00(2H,m),3.64(3H,s)。
中间体F
7-甲氧基-8-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉- 5-胺的制备
Figure BDA00002372739000522
步骤1：(R)-缩水甘油基甲磺酸酯的制备
将(S)-(-)-缩水甘油(8.6mL,130mmol)和三乙胺(36.2mL,260mmol,2.0当量)在DMF(250mL)中的溶液在冰浴上冷却，并滴加入甲磺酰氯(10.1mL,130mmol,1.0当量)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，得到0.47M(R)-缩水甘油基甲磺酸酯在DMF中的溶液，将其不经进一步纯化加以使用。
步骤2：7-甲氧基-8-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺的制备
向5-氨基-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-醇二(三氟乙酸盐)(中间体E,0.30g,0.65mmol)在DMF(8mL)中的溶液加入碳酸铯，以产生白色悬浮液。将悬浮液在室温下搅拌1.5小时，然后加入(R)-缩水甘油基甲磺酸酯(中间体F,步骤1,3.9mL 0.34M在DMF中的溶液,1.30mmol,2.0当量)，并将所得溶液在60°C搅拌20h。减压浓缩所得悬浮液，并将残余物在饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和4:1 CH2Cl2/异丙醇溶液(30mL)之间分开。用4:1 CH2Cl2/异丙醇溶液(30mL)萃取水相。干燥(无水硫酸钠)合并的有机相，并减压浓缩。使用MPLC(Isolute Flash NH2反相柱;100%CH2Cl2 5min,经15分钟梯度至95%CH2Cl2:5%MeOH;经15分钟梯度至90% CH2Cl2:10%MeOH;经15分钟梯度至80%CH2Cl2:20% MeOH;并且经15分钟梯度至75%CH2Cl2:25%MeOH)纯化残余物，得到7-甲氧基-8-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(0.080g,43%):1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ2.71(dd,J=2.5,4.8Hz,1H),2.85,(t,J=4.6Hz,1H),3.34-3.40(br m,1H),3.75(s,3H),3.82(s,3H),4.30(dd,J=6.6,11.4Hz,1H),4.10(br t,J=9.7Hz,2H),4.31(br t,J=9.7Hz,2H),4.54(dd,J=2.3,11.6Hz,1H),7.26(d,J=9.4Hz,1H),7.84(d,J=9.1Hz,1H)。
中间体G
7-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺 的制备
Figure BDA00002372739000541
步骤1：外消旋的缩水甘油基甲磺酸酯的制备
Figure BDA00002372739000542
以类似于中间体F步骤1的方式，以外消旋的缩水甘油代替(S)-(-)-缩水甘油，合成外消旋的缩水甘油基甲磺酸酯。外消旋的缩水甘油基甲磺酸酯在DMF中的溶液不经进一步纯化用于进一步的转化。
步骤2：7-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺的制备
以类似于中间体F步骤2的方式，以外消旋的缩水甘油基甲磺酸酯代替(R)-缩水甘油基甲磺酸酯，合成中间体G(0.30g,24%):HPLC保留时间0.62min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ2.71(dd,J=2.5,4.8Hz,1H),2.85,(t,J=4.6Hz,1H),3.34-3.40(br m,1H),4.30(dd,J=6.6,11.4Hz,1H),4.10(br t,J=9.7Hz,2H),4.31(br t,J=9.7Hz,2H),4.54(dd,J=2.3,11.6Hz,1H),7.21(d,J=9.4Hz,1H),7.79(d,J=9.1Hz,1H)。
中间体H
7-甲氧基-8-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉- 5-胺的制备
步骤1：(S)-缩水甘油基甲磺酸酯的制备
Figure BDA00002372739000551
以类似于中间体F步骤1的方式，以(R)-(+)-缩水甘油代替S)-(-)-缩水甘油，合成(S)-缩水甘油基甲磺酸酯。这是(S)-缩水甘油基甲磺酸酯在DMF中的溶液，将其不经进一步纯化用于进一步的转化。
步骤2：7-甲氧基-8-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺的制备
以类似于中间体F步骤2的方式，以(S)-缩水甘油基甲磺酸酯代替(R)-缩水甘油基甲磺酸酯，合成中间体G(0.14g,15%):HPLC保留时间0.62min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ2.71(dd,J=2.5,4.8Hz,1H),2.85,(t,J=4.6Hz,1H),3.34-3.40(br m,1H),4.30(dd,J=6.6,11.4Hz,1H),4.10(br t,J=9.7Hz,2H),4.31(br t,J=9.7Hz,2H),4.54(dd,J=2.3,11.6Hz,1H),7.21(d,J=9.4Hz,1H),7.79(d,J=9.1Hz,1H)。
中间体I
N-[7-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5- 基]烟酰胺的制备
Figure BDA00002372739000552
步骤1：N-[8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺的制备
Figure BDA00002372739000553
向8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(21g,65mmol)和烟酸(12g,97.7mmol)在DMF(240mL)中的悬浮液加入二异丙基乙胺(33.7g,260.4mmol)，然后加入PYBOP(51g,97.7mmol)。借助高架搅拌器将所得混合物在室温下搅拌3天。通过真空过滤分离所得沉淀，用EtOAc重复洗涤，并在轻微加热下真空干燥，得到N-[8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺(27.3g,98%):1H NMR(DMSO-d6+2滴TFA-d)δ:9.32(1H,s),8.89(1H,br m),8.84(1H,d),7.89(1H,br m),7.82(1H,d),7.37(1H,d),7.27(1H,d),7.16(6H,m),5.18(2H,s),4.36(2H,t),4.04(2H,t),3.78(3H,s);质谱m/z 338((M+1)+,6%)。
步骤2：N-[8-羟基-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺的制备
将N-[8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺(20g,45.1mmol)在1h内分批加入到用冰浴预冷的含有TFA(400mL)的圆底烧瓶中。将反应混合物加热到60°C并在该温度下搅拌17h，此时将其冷却至室温。然后将反应混合物减压浓缩。将所得残余物溶于CH2Cl2和己烷中，并减压浓缩。将由此获得的物质溶于MeOH和CH2Cl2(250mL,1:1)并减压浓缩。在轻微加热下真空干燥所得固体过夜，得到N-[8-羟基-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺(17.3g,66%):1H NMR(DMSO-d6+2滴TFA-d)δ:13.41(1H,s),12.21(1H,br s),9.38(1H,s),8.78(1H,d),8.53(1H,d),7.85(1H,d),7.59(1H,m),7.17(1H,d),4.54(2H,m),4.21(2H,m),3.98(3H,s);质谱m/z 481((M+1)+)。
步骤3：N-[7-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺的制备
将N-{8-羟基-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺(0.85g,1.50mmol)和碳酸铯(2.93g,8.99mmol,6.0当量)在DMF(12.5mL)中的混合物在室温下搅拌1h，然后用外消旋的环氧氯丙烷(0.29mL,3.75mmol,2.5当量)处理，并将所得混合物在室温下搅拌16h。所得混合物作为N-[7-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺在DMF中的0.120M溶液用于进一步的转化。
中间体J
N-{7-甲氧基-8-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑 啉-5-基}烟酰胺的制备
Figure BDA00002372739000571
将N-{8-羟基-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺(中间体I,步骤2(作为二-TFA盐使用),1.50g,2.65mmol)和碳酸铯(4.32g,13.3mmol,5.0当量)在DMF(37mL)中的混合物在室温下搅拌1h，然后用(R)-缩水甘油基甲磺酸酯(中间体F,步骤1,21.2mL,0.25M在DMF中,5.31mmol,2.0当量)处理。将所得混合物在60°C下搅拌16h，然后冷却至室温并减压浓缩。将所得混合物在水(50mL)和4:1CH2Cl2/异丙醇溶液(50mL)之间分开。用浓碳酸氢钠溶液洗涤有机相，干燥(无水硫酸钠)，并减压浓缩。用EtOH研磨所得物质并减压浓缩，得到N-{7-甲氧基-8-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺(0.72g,69%):HPLC保留0.94min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ2.75(dd,J=2.5,5.1Hz,1H),2.88(app t,J=4.7,1H),3-42-3.47(m,1H),4.01(s,3H),4.14(dd,J=6.6,11.6Hz,1H),4.20-4.29(m,3H),4.52-4.59(m,2H),4.68(dd,J=2.3,11.6Hz,1H),7.47(d,J=9.4Hz,1H),7.92(dd,J=5.6,7.8Hz,1H),8.03(d,J=9.1Hz,1H),8.90(br d,J=7.8Hz,1H),8.97(dd,J=1.5,5.6Hz,1H),9.49(d,J=1.5Hz,1H);质谱m/z 394((M+1)+,11%)。
实施例
比较例1(来自WO 2008/070150):
N-{8-[2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹 唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA00002372739000581
将碳酸铯(3g,9.37mmol)加到N-(8-羟基-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺二-三氟乙酸盐(1.0g,1.88mmol)在DMF(40mL)中的悬浮液中并搅拌1.5h，然后加入4-[(2-氧代-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基)甲基]吗啉盐酸盐(中间体C,0.39g,1.88mmol)。3h后，将反应混合物用另一当量4-[(2-氧代-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基)甲基]吗啉盐酸盐(中间体C,步骤2)处理并在60°C下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，用20%异丙醇/80%氯仿溶液萃取产物并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。干燥(硫酸镁)有机物并减压浓缩，所得残余物用EtOAc研磨并干燥。然后通过HPLC(Gilson,5%MeOH/95%H2O至50%MeOH/50%H2O梯度,0.1%NH4OH)纯化固体，得到N-{8-[2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺(160mg,18%):HPLC MS RT=0.19min;1HNMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ13.40-13.38(1H,br s),9.45(1H,d),8.90(1H,dd),8.72(1H,d),8.06(1H,d),7.77(1H,dd),7.51(1H,d)4.59(2H,t),4.49-4.41(1H,br s),4.33-4.22(4H,m),4.06(3H,s)4.05-3.92(2H,m),3.86-3.67(2H,m),3.51(2H,d),3.43-3.13(4H,m);质谱m/z 495((M+1)+)。
以类似于比较例1的方式制备以下实施例：
实施例21：6-氨基-N-{8-[2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二 氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA00002372739000591
使用6-氨基-3-吡啶羧酸代替中间体I,步骤2的制备中的烟酸制得(94.0mg,31%):TLC(9:1CH2Cl2/MeOH+在MeOH中的1% NH4OH)Rf 0.35;1HNMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ3.14-3.44(m,4H),3.48-3.56(m,2H),3.68-3.87(m,2H),3.94-4.03(m,2H),4.05(s,3H),4.22-4.32(m,4H),4.42-4.50(m,1H),4.50-4.59(m,2H),7.07(d,J=9.4Hz,1H),7.51(d,J=9.2Hz,1H),8.06(d,J=9.2Hz,1H),8.49(dd,J=1.9,9.2Hz,1H),8.80(d,J=2.1Hz,1H);质谱m/z496((M+1)+,10%)。
实施例2：
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并 [1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA00002372739000592
步骤1：(2R)-3-(4-吗啉基)-1,2-丙二醇的制备
Figure BDA00002372739000593
将(S)-缩水甘油(1.00mL,15.0mmol)和吗啉(1.96mL,22.5mmol,2.5当量)在无水乙醇中的溶液以微波于1400°C加热4min，冷却至室温并于70°C在12mbar真空下浓缩，得到(2R)-3-(4-吗啉基)-1,2-丙二醇(2.47g,102%):1H NMR(CDCl3)δ2.37(dd J=4.0,12.4Hz,1H),2.40-2.48(m,2H),2.57(dd,J=9.6,12.4Hz,1H),2.62-2.71(m,2H),3.50(dd,J=4.2,11.4Hz,1H),3.65-3.79(m,5H),3.79-3.88(m,1H)。
步骤2：4-[(4R)-(2-氧代-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基)甲基]吗啉盐酸盐的制备
Figure BDA00002372739000601
将(2R)-3-(4-吗啉基)-1,2-丙二醇(0.447g,2.77mmol)在CH2Cl2(7.5mL)中的溶液冷却至0°C并滴加入亚硫酰氯(0.41mL,5.55mmol,2.0当量)。将所得溶液在回流温度下加热1小时，冷却至室温并减压浓缩，得到4-[(4R)-(2-氧代-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基)甲基]吗啉盐酸盐(0.70g,104%)。此物质未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3：N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺的制备
向N-(8-羟基-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺二-三氟乙酸盐(中间体I,步骤2,0.750g,1.3mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入碳酸铯(1.30g,3.9mmol,3.0当量)，并将所得浆状物在室温下搅拌1.5小时，然后加入环状亚硫酸酯(0.275g,1.3mmol,1.0当量)。将该混合物在60°C搅拌12小时，冷却至室温，用额外的碳酸铯(0.86g,2.6mmol,2.0当量)和环状亚硫酸酯(0.275g,1.3mmol,1.0当量)处理，并在60°C再搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶于4:1 CH2Cl2/异丙醇溶液(100mL)中，然后用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物(1.77g)，得到N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺(0.52g,82%):TLC(9:1 CH2Cl2/MeOH+在MeOH中的1% NH4OH)Rf0.35;制备型HPLC(条件A)保留时间3.70min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ3.10-3.40(m,4H),3.47(br d,J=11.9Hz,2H),3.63-3.84(m,2H),3.88-4.01(m,2H),4.03(s,3H),4.20-4.30(m,4H),4.42(br s,1H),4.57(app t,J=10.3Hz,2H),7.50(d,J=9.2Hz,1H),7.96(dd,J=5.0,7.5Hz,1H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),8.94(br d,J=7.7Hz,1H),8.99(D,J=5.2Hz,1H),9.50(d,J=1.1Hz,1H);质谱m/z 481((M+1)+,11%)。
以类似于实施例2的方式制备以下实施例：
实施例27：2-氨基-N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-羟基 丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA00002372739000611
使用顺式-2,6-二甲基吗啉代替步骤1中的吗啉，并使用2-氨基-5-嘧啶羧酸代替步骤2中的烟酸制得(61.0mg,31%):TLC(9:1CH2Cl2/MeOH+在MeOH中的NH4OH)Rf 0.35;HPLC保留时间0.81min;1H NMR(DMSO-d6+1滴A-d)δ1.08-1.14m,6H),2.72-2.83(m,2H),3.23-3.30(m,1H),3.43-3.55(m,2H),3.77-3.89(m,2H),3.89-3.97(m,2H),3.99(s,3H),4.15-4.26(m,4H),4.39-4.54(m,3H),7.43(d,J=9.0Hz,1H),7.99(d,J=8.9Hz,1H),8.99(s,2H);质谱m/z 525((M+1)+,4.1%)。
实施例3：
N-(8-{[(2S)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA00002372739000621
步骤1：(2S)-3-(4-吗啉基)-1,2-丙二醇的制备
将(R)-缩水甘油(0.33mL,5.0mmol)和吗啉(0.65mL,7.5mmol,1.5当量)在无水乙醇中的溶液以微波于1400°C加热4min，冷却至室温并于70°C在12mbar真空下浓缩，得到(2S)-3-(4-吗啉基)-1,2-丙二醇(0.91g,113%):1H NMR(CDCl3)δ2.37(dd,J=3.9,12.5Hz,1H),2.41-2.48(m,2H),2.57(dd,J=9.7,12.5Hz,1H),3.51(dd,J=4.3,11.4Hz,1H),3.66-3.79(m,5H),3.81-3.87(m,1H)。
步骤2：4-[(4S)-(2-氧代-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基)甲基]吗啉盐酸盐的制备
Figure BDA00002372739000623
将(2S)-3-(4-吗啉基)-1,2-丙二醇(0.90g,5.6mmol)在CH2Cl2(7.5mL)中的溶液冷却至0°C并滴加入亚硫酰氯(0.81mL,11.1mmol,2.0当量)。将所得溶液在回流温度下加热1小时，冷却至室温并减压浓缩，得到4-[(4S)-(2-氧代-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基)甲基]吗啉盐酸盐(1.40g,103%)。此物质未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3：N-(8-{[(2S)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺的制备
向N-(8-羟基-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺二-三氟乙酸盐(中间体I,步骤2,0.210g,0.37mmol)在DMF(12mL)中的溶液加入Cs2CO3(0.61g,1.86mmol,5.0当量)，并将所得浆状物在室温下搅拌1.5小时，然后加入环状亚硫酸酯(0.092g,0.45mmol,1.2当量)。将该混合物在60°C搅拌12小时，冷却至室温，用额外的碳酸铯(0.86g,2.6mmol,2.0当量)和环状亚硫酸酯(0.076g,0.37mmol,1.0当量)处理，并在60°C再搅拌3.5天。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶于4:1 CH2Cl2/异丙醇溶液(50mL)中，然后用饱和NaHCO3(25mL)和饱和NaCl溶液(25mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。用MeOH研磨得到晶体，用水、然后用MeOH洗涤，并于50°C在减压下干燥。通过制备型HPLC纯化所得固体(0.077g)，得到N-(8-{[(2S)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺(0.52g,82%):TLC(9:1CH2Cl2/MeOH+在MeOH中的1%NH4OH)Rf 0.35;HPLC(条件A)保留时间4.29min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ3.09-3.41(m,4H),3.48(br d,J=11.7Hz,2H),3.62-3.85(m,2H),3.88-4.01(m,2H),4.03(s,3H),4.20-4.31(m,4H),4.41(br s,1H),4.52-4.62(m,2H),7.50(d,J=9.4Hz,1H),7.95(dd,J=5.3,7.9Hz,1H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),8.92(br d,J=8.1Hz,1H),8.98(dd,J=1.1,5.3Hz,1H),9.49(d,J=1.5Hz,1H)。
实施例4
N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-羟基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA00002372739000631
步骤1：N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-羟基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]胺的制备
Figure BDA00002372739000641
将7-甲氧基-8-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(中间体F,1.50g,5.20mmol)和顺式-2,6-二甲基吗啉(6.4mL,52.0mmol,10当量)在DMF(36mL)中的溶液分两批在微波反应器中于140°C加热45min。将所得的合并的混合物减压浓缩，并用MPLC纯化，得到N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-羟基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]胺(2.02g,96%):制备型HPLC保留时间4.29min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.10(d,J=7.3Hz,3H),1.14(d,J=7.3Hz,3H),2.69(t,J=11.6Hz,1H),2.76(t,J=11.6Hz,1H),3.23-3.32(m,2H),3.43-3.54(m,2H),3.80(s,3H),3.81-3.87(m,1H),3.88-3.97(m,1H),4.31(app dd,J=8.6,12.1Hz,2H),4.35-4.43(m,1H),7.22(J=9.4Hz,1H),7.81(d,J=9.1Hz,1H);质谱m/z 404((M+1)+,100%)。
步骤2：N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-羟基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡啶-3-甲酰胺的制备
将N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-羟基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]胺(2.02g,5.01mmol)和烟酸(0.80g,6.51mmol,1.3当量)在DMF(139mL)中的混合物用PyBOP(3.39g,6.51mmol,1.3当量)处理，然后用N，N-二异丙基乙胺(3.50mL,20.0mmol,4.0当量)处理，缓慢形成澄清溶液。室温下搅拌此混合物24h。将所得固体过滤，并用DMF、H2O和MeOH洗涤，然后于60°C在减压下干燥，得到N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-羟基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡啶-3-甲酰胺(1.64g,64%):TLC(9:1CH2Cl2/MeOH+在MeOH中的1%NH4OH)Rf 0.40;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.15(d,J=9.5Hz,3H),1.16(d,J=9.5Hz,3H),2.76(t,J=11.2Hz,1H),2.83(t,J=11.4Hz,1H),3.26-3.38(m,2H),3.50-3.58(m,2H),3.86-3.93(m,1H),3.95-4.02(m,1H),4.08(s,3H),4.26-4.33(m,4H),4.50(br s,1H),4.61(app t,J=10.7Hz,2H),7.54(d,J=9.1Hz,1H),7.96(dd,J=5.7,7.6Hz,1H),8.09(d,J=9.1Hz,1H),8.92(d,J=7.9Hz,1H),9.01(d,J=4.1Hz,1H),9.53(s,1H);质谱m/z 507((M-1)-,100%),509((M+1)+,24%)。
以类似于实施例4的方式制备以下实施例：
实施例13：N-{8-[2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑 并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA00002372739000651
使用中间体G代替步骤1中的中间体F，并用2-甲基-3-吡啶羧酸代替步骤2中的烟酸制得(50.0mg,58%):TLC(9:1CH2Cl2/MeOH+在MeOH中的1%NH4OH)Rf 0.45;HPLC保留时间0.81min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ3.00(s,3H),3.10-3.40(m,4H),3.48(br d,J=12.1Hz,2H),3.64-3.83(m,2H),3.89-4.02(m,2H),4.02(s,3H),4.18-4.28(m,4H),4.38-4.46(m,1H),4.46-4.55(m,2H),7.50(d,J=9.0Hz,1H),7.96(dd,J=6.2,7.5Hz,1H),8.05(d,J=9.0Hz,1H),8.91(d,J=5.5Hz,1H),9.06(br d,J=8.3Hz,1H)；质谱m/z 495((M+1)+,5.5%)。
实施例5
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺的制备
步骤1：N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基胺的制备
Figure BDA00002372739000662
将7-甲氧基-8-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(中间体F,0.195g,0.68mmol)和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(0.506g,3.38mmol,10当量)在DMF(4.5mL)中的溶液在微波反应器中于140°C加热45min。将所得混合物减压浓缩。将残余物用4:1 CH2Cl2/异丙醇溶液(25mL)处理，用饱和碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，并减压浓缩。使用MPLC纯化所得残余物，得到N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基胺(0.74g,16%):HPLC保留时间0.70min;质谱m/z 402((M+1)+,7%)。
步骤2：N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺的制备
将N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基胺(70.0mg,0.17mmol)和烟酸(26.0mg,0.22mmol,1.3当量)在DMF(2.5mL)中的混合物用PyBOP(11.3mg,0.22mmol,1.3当量)处理，然后用N，N-二异丙基乙胺(0.12mL,0.70mmol,4.0当量)处理，缓慢形成澄清溶液。室温下搅拌此混合物2天。将反应混合物减压浓缩。将残余物在水(10mL)和4:1CH2Cl2/异丙醇溶液(10mL)之间分开。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，干燥(无水硫酸钠)并减压浓缩。使用MPLC纯化所得残余物，得到部分纯化的物质(36.6mg)，使用制备型HPLC将其进一步纯化，得到N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺(10.0mg,11%):HPLC保留时间0.98min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.85-2.00(m,3H),2.10-2.19(m,1H),3.24(app t,J=11.5Hz,2H),3.29-3.38(m,2H),3.44(d,J=11.9Hz,2H),4.02(s,3H),4.20-4.29(m,4H),4.41(brs,1H),4.49(br app t,J=8.1Hz,2H),4.57(t,J=9.7Hz,2H),7.49(d,J=9.4Hz,1H),8.00-8.06(m,1H),8.04(d,J=11.1Hz,1H),8.98-9.04(m,2H),9.52(d,J=1.8Hz,1H);质谱m/z 507((M+1)+,3%)。
以类似于实施例5的方式制备以下实施例：
实施例16：N-(8-{[(2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧 基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA00002372739000671
使用氮丙啶代替步骤1中的8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐，并用2-甲基-3-吡啶羧酸代替步骤2中的烟酸制得(78.0mg,41%):1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ2.99(s,3H),3.19-3.29(m,1H),3.34-3.42(m,1H),4.01(s,3H),4.06-4.18(m,6H),4.18-4.27(m,4H),4.45-4.55(m,2H),7.49(d,J=9.2Hz,1H),7.96(dd,J=5.8,7.5Hz,1H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),8.91(dd,J=1.5,5.7Hz,1H),9.07(br d,J=7.5Hz,1H);质谱m/z 465((M+1)+,3.6%)。
实施例17：N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-羟基丙基} 氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA00002372739000681
使用顺式-2,6-二甲基吗啉代替步骤1中的8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐，并用2-甲基-3-吡啶羧酸代替步骤2中的烟酸制得(0.67g,51%):HPLC保留时间1.00min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.10(d,J=5.8Hz,3H),1.13(d,J=5.8Hz,3H),2.66-2.83(m,2H),2.99(s,3H),3.20-3.34(m,2H),3.49(app br t,J=12.0,2H),3.81-3.98(m,2H),4.02(s,3H),4.18-4.29(m,4H),4.41-4.55(m,3H),7.50(d,J=9.2Hz,1H),7.94(dd,J=5.7,7.5Hz,1H),8.05(d,J=9.0Hz,1H),8.91(dd,J=1.5,7.2Hz,1H),9.04(br d,J=6.6Hz,1H);质谱m/z521((M-1)-,18%),523((M+1)+,3.8%)。
实施例28：2-氨基-N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛- 3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺 二盐酸盐
使用2-氨基-5-嘧啶羧酸代替步骤2中的烟酸制得。分离标题化合物，为二-HCl盐(48.9mg,25%):HPLC保留时间0.86min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.85-2.00(m,2H),2.09-2.18(m,1H),3.17-3.48(m,5H),3.82-3.90(m,1H),3.98(s,3H),4.12-4.28(m,4H),4.35-4.43(m,1H),4.43-54(m,3H),7.42(d,J=9.4Hz,1H),7.98(d,J=9.0Hz,1H),9.00(s,2H);质谱m/z 524((M+1)+,0.2%)。
实施例34：N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-羟基丙基} 氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA00002372739000691
使用顺式-2,6-二甲基吗啉代替步骤1中的8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐，并用1,3-噻唑-5-羧酸代替步骤2中的烟酸制得(82.0mg,69%):HPLC保留时间1.01min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.10(d,J=6.0Hz,3H),1.13(d,J=6.0Hz,3H),2.66-2.82(m,2H),3.23-3.31(m,2H),3.49(app brt,J=12.0,2H),3.79-3.97(m,2H),4.01(s,3H),4.16-4.27(m,4H),4.41-4.50(m,3H),7.46(d,J=9.0Hz,1H),8.01(d,J=9.0Hz,1H),8.61(s,1H),9.31(s,1H);质谱m/z 513((M-1)-,0.4%),515((M+1)+,0.9%)。
实施例35：N-(8-{[(2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧 基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA00002372739000692
使用氮杂环丁烷代替步骤1中的8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐，并用1,3-噻唑-5-羧酸代替步骤2中的烟酸制得(5.0mg,2.4%):1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ2.72-2.87(m,2H),3.18-3.28(m,2H),3.33-3.45(m,2H),4.00(s,3H),4.05-4.25(m,6H),4.40-4.50(m,3H),7.44(d,J=9.0Hz,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),8.61(s,1H),9.31(s,1H);质谱m/z 457((M+1)+,1.0%)。
实施例6
N-{8-[2-羟基-3-(硫代吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c] 喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA00002372739000701
将N-[7-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺(中间体I,7.6mL在DMF中的0.120M溶液,0.92mmol)和硫代吗啉(0.46mL,4.60mmol,5.0当量)在微波反应器中于140°C加热30min。减压浓缩所得混合物，并将残余物溶于4:1CH2Cl2/异丙醇溶液(50mL)中。用饱和NaHCO3溶液(25mL)洗涤所得溶液，干燥(无水硫酸钠)，并减压浓缩。使用MPLC纯化所得残余物，得到不纯的产物(128mg)，使用制备型HPLC将其进一步纯化，得到N-{8-[2-羟基-3-(硫代吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺(34.0mg,7%):HPLC保留时间0.61min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ2.75-3.05(m,3H),3.05-3.44(m,4H),4.02(s,3H),4.19-4.28(m,4H),4.43(br s,1H),4.55(brapp t,J=9.8Hz,2H),7.47(d,J=9.1Hz,1H),7.77(dd,J=5.3,7.8,1H),8.02(d,J=9.1Hz,1H),8.72(br d,J=7.8Hz,1H),8.89(dd,J=1.5,5.1Hz,1H),9.43(br s,1H);质谱m/z 507((M-1)-,100%),509((M+1)+,24%)。
以类似于实施例6的方式制备以下实施例：
实施例10：N-{8-[3-(二甲基氨基)-2-羟基丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪 唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA00002372739000711
使用二甲胺代替步骤1中的硫代吗啉制得(0.14g,68%):HPLC保留时间0.52min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ2.82(s,3H),2.86(s,3H),3.18-3.30(m,2H),4.03(s,3H),4.20-4.28(m,4H),4.31-4.38(m,1H),4.52-4.59(m,2H),7.48(d,J=9.4Hz,1H),7.76(dd,J=5.1,7.8Hz,1H),8.03(d;J=9.1Hz,1H),8.71(br d,J=7.8Hz,1H),8.88,(dd,J=1.5,5.1Hz,1H),9.44(d,J=1.5Hz,1H);质谱m/z 439((M+1)+,4.6%)。
实施例11：N-(8-{[(2R)-3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基- 2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA00002372739000712
在步骤1中使用二甲胺代替硫代吗啉并使用中间体J代替中间体I制得(0.14g,68%):HPLC保留时间0.91min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ2.82(s,3H),2.86(s,3H),3.17-3.30(m,2H),4.03(s,3H),4.19-4.29(m,4H),4.31-4.38(m,1H),4.52-4.60(m,2H),7.48(d,J09.4Hz,1H),7.93(dd,J=5.1,7.8Hz,1H),8.04(d,J09.1Hz,1H),8.90(br d;J=8.1Hz,1H),8.97,(br d,J=5.1Hz,1H),9.49(br s,1H);质谱m/z 439((M+1)+,2.5%)。
实施例12：N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基- 2，3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA00002372739000721
在步骤1中使用二异丙胺代替硫代吗啉并使用中间体J代替中间体I制得(22.0mg,16%):HPLC保留时间1.29min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.22-1.34(m,12H),3.14-3.21(m,1H),3.35(br d,J=14.3Hz,1H),3.63-3.78(m,2H),4.01(s,3H),4.19-4.31(m,5H),4.52-4.61(m,2H),7.49(d,J=9.2Hz,1H),7.93(dd,J=5.7,8.1Hz,1H),8.06(d,J=9.0Hz,1H),8.90(br d,J=8.1Hz,1H),8.97(dd,J=1.5,5.3Hz,1H),9.49,(d,J=1.5Hz,1H);质谱m/z 495((M+1)+,11%)。
实施例20：N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基- 2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA00002372739000722
在步骤1中使用二异丙胺代替硫代吗啉并使用中间体J代替中间体I，并使用2-甲基-3-吡啶羧酸代替步骤2中的烟酸制得(0.66g,70%):HPLC保留时间1.33min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.23-1.33(m,12H),3.00(s,3H),3.16(dd,J=10.1,14.1Hz,1H),3.34(dm,J=14.1,1H),3.70(sept,J=6.8Hz,2H),4.00(s,3H),4.20-4.31(m,5H),4.47-4.54(m,2H),7.50(d,J=9.4Hz,1H),7.99(dd,J=5.8,7.8Hz,1H),8.06(d,J=9.1Hz,1H),8.93(dd,J=1.5,5.8Hz,1H),9.11(br d,J=7.1Hz,1H);质谱m/z 509((M+1)+,2.7%)。
实施例29：2-氨基-N-(8-{[(2R)-3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲 氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA00002372739000731
在步骤1中使用二甲胺代替硫代吗啉并使用中间体J代替中间体I，并使用2-氨基-5-嘧啶羧酸代替步骤2中的烟酸制得(65.0mg,39%):HPLC保留时间0.79min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ2.82(s,3H),2.85(s,3H),3.15-3.27(m,2H),3.99(s,3H),4.15-4.25(m,4H),4.29-4.38(m,1H),4.44-4.54(m,2H),7.42(d,J=9.2Hz,1H),7.99(d,J=9.0Hz,1H),9.02(s,2H);质谱m/z455((M+1)+,3.7%)。
实施例41：N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基- 2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA00002372739000732
在步骤1中使用二异丙胺代替硫代吗啉并使用中间体J代替中间体I，并使用1,3-噻唑-5-羧酸代替步骤2中的烟酸制得(0.48g,55%):HPLC保留时间1.03min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.23-1.33(m,12H),3.16(dd,J=9.9,14.4Hz,1H),3.34(dm,J=14.2,1H),3.70(sept,J=6.6Hz,2H),4.00(s,3H),4.18-4.25(m,3H),4.27-4.29(m,2H),4.42-4.49(m,2H),7.50(d,J=9.4Hz,1H),8.02(d,J=9.4Hz,1H),8.61(s,1H),9.32(s,1H);质谱m/z 501((M+1)+,2.3%)。
实施例7
N-(8-{[(2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢 咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA00002372739000741
步骤1：N-(8-{[(2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)胺的制备
Figure BDA00002372739000742
将7-甲氧基-8-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(中间体F,0.35g,1.21mmol)和氮杂环丁烷(0.82mL,12.1mmol,10当量)在DMF(10mL)中的溶液在微波反应器中于140°C加热45min。将所得混合物减压浓缩，并用MPLC纯化，得到N-(8-{[(2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)胺(0.48g,115%):HPLC保留时间0.67min;质谱m/z 346((M+1)+,100%)。
步骤2：N-(8-{[(2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺的制备
向N-(8-{[(2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)胺(0.128g,0.37mmol)和烟酸(0.057g,0.46mmol,1.3当量)在DMF(4mL)中的浆状物加入PyBOP(241mg,0.46mmol,1.3当量)，然后加入二异丙基乙胺(0.25mL,1.48mmol,4.0当量)。在室温下搅拌所得的混合物。几小时后混合物变成澄清溶液。将所得溶液在室温下搅拌48h，然后减压浓缩。将残余物在水25mL和4:1 CH2Cl2/异丙醇溶液(25mL)之间分开。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤所得有机相，干燥(无水硫酸钠)并减压浓缩。使用MPLC纯化所得残余物，得到部分纯化的物质(82mg)，使用制备型HPLC将其进一步纯化，然后用乙醚研磨，得到N-(8-{[(2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺(0.050g,28%):HPLC保留时间0.91min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ2.18-2.28(m,1H),2.37-2.45(m,1H),3.24(dd,J=9.8,12.8Hz,1H),3.38(dd,J=2.5,12.6Hz,1H),4.02(s,3H),4.06-4.18(m,5H),4.21(app t,J=4.9Hz,2H),4.23-4.29(m,2H),4.52-4.60(m,2H),7.48(d,J=9.4Hz,1H),7.88(dd,J=5.3,7.6Hz,1H),8.30(d,J=9.1Hz,1H),8.85(br d,J=8.1Hz,1H),8.95(dd,J=1.5,6.8Hz,1H),9.48(d,J=1.5Hz,1H);质谱m/z 451((M+1)+,0.2%)。
实施例8
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑 并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺的制备
步骤1：N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)胺的制备
将7-甲氧基-8-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(中间体F,1.00g,3.47mmol)和吡咯烷(2.87mL,34.7mmol,10当量)在DMF(18mL)中的溶液在微波反应器中于140°C加热45min。将所得混合物减压浓缩。使用MPLC纯化残余物(2.5g)，得到N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)胺(0.97g,78%):HPLC保留时间0.71min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.82-1.92(m,2H),1.94-2.03(m,2H),3.02-3.14(m,3H),3.27-3.33(m,2H),3.52-3.61(m,2H),3.80(s,3H),4.06-4.16(m,4H),4.23(br sextet,J=4.3Hz,1H),4.28-4.34(m,2H),7.22(d,J=9.4Hz,1H),7.81(d,J=9.1Hz,1H);质谱m/z 360((M+1)+,100%)。
步骤2：N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺的制备
向N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)胺(0.250g,0.70mmol)和烟酸(0.107g,0.87mmol,1.3当量)在DMF(10mL)中的浆状物加入PyBOP(0.452g,0.87mmol,1.3当量)，然后加入二异丙基乙胺(0.48mL,2.78mmol,4.0当量)。在室温下搅拌所得的混合物。几小时后混合物变成澄清溶液。将所得溶液在室温下搅拌24h，然后减压浓缩。将残余物在水(25mL)和4:1 CH2Cl2/异丙醇溶液(50mL)之间分开。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤所得有机相，干燥(无水硫酸钠)并减压浓缩。使用MPLC纯化所得残余物(0.588g)，得到N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺(0.16g,50%):HPLC保留时间1.00min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.83-1.93(m,2H),1.93-2.05(m,2H),3.04-3.15(m,2H),3.29-3.34(m,2H),3.53-3.62(m,2H),4.03(s,3H),4.20-4.32(m,5H),4.53-4.60(m,2H),7.48(d,J=9.1Hz),7.88(dd,J=5.6,8.1Hz,1H),8.03(d,J=9.1Hz,1H),8.84,(br d,J=8.1Hz,1H),8.94(dd,J=1.5,5.3Hz,1H),9.47(d,J=1.5Hz,1H);质谱m/z 465((M+1)+,17%)。
以类似于实施例8的方式制备以下实施例：
实施例18：N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基- 2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA00002372739000771
使用2-甲基-3-吡啶羧酸代替步骤2中的烟酸制得(0.13g,40%):HPLC保留时间1.01min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.84-1.93(m,2H),1.95-2.05(m,2H),2.99(s,3H),3.06-3.15(m,2H),3.28-3.34(m,2H),3.53-3.62(m,2H),4.02(s,3H),4.19-4.33(m,5H),4.46-4.54(m,2H),7.50(d,J=9.1Hz,1H),7.95(app t,J=6.5Hz,1H),8.04(d,J=9.1Hz,1H),8.91(br d,J=4.6Hz,1H),9.06(br s,1H);质谱m/z 479((M+1)+,2.3%)。
实施例24：N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基- 2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA00002372739000772
使用5-嘧啶羧酸代替步骤2中的烟酸制得(77.4mg,54%):1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.83-1.92(m,2H),1.96-2.04(m,2H),3.06-3.15(m,2H),3.29-3.32(m,2H),3.53-3.62(m,2H),4.03(s,3H),4.19-4.33(m,5H),4.54-4.60(m,2H),7.48(d,J=9.4Hz,1H),8.03(d,J=9.4Hz,1H),9.38(s,1H),9.47(s,2H);质谱m/z 464((M-1)-,100%),466((M+1)+,7.2%)。
实施例36：N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基- 2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA00002372739000781
使用1,3-噻唑-5-羧酸代替步骤2中的烟酸制得(0.11g,81%):1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.84-1.91(m,2H),1.96-2.03(m,2H),3.06-3.14(m,2H),3.29-3.33(m,2H),3.53-3.62(m,2H),4.01(s,3H),4.18-4.25(m,4H),4.25-4.32(m,1H),4.42-4.48(m,2H),7.45(d,J=9.4Hz,1H),8.02(d,J=9.4Hz,1H),8.61(s,1H),9.31(s,2H);质谱m/z 469((M-1)-,4.9%),471((M+1)+,1.8%)。
实施例38：N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基- 2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA00002372739000782
使用4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸代替步骤2中的烟酸制得(0.078g,55%):1HNMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.85-1.94(m,2H),1.98-2.06(m,2H),2.78(s,3H),3.08-3.17(m,2H),3.30-3.37(m,2H),3.56-3.65(m,2H),4.04(s,3H),4.19-4.27(m,4H),4.28-4.34(m,1H),4.44-4.48(m,2H),7.46(d,J=9.3Hz,1H),8.02(d,J=9.3Hz,1H),9.15(s,2H);质谱m/z 483((M-1)-,22%),485((M+1)+,0.9%)。
实施例40：N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基- 2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺
Figure BDA00002372739000791
使用1,3-噁唑-5-羧酸代替步骤2中的烟酸制得(0.047g,37%):1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.82-2.05(m,4H),3.04-3.15(m,2H),3.28-3.34(m,2H),3.52-3.63(m,2H),4.00(s,3H),4.16-4.32(m,5H),4.39-4.49(m,2H),7.45(d,J=9.2Hz,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),8.02(s,1H),8.63(s,1H);质谱m/z454((M-1)-,0.07%),456((M+1)+,3.2%)。
实施例9
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并 [1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA00002372739000792
步骤1：N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)胺的制备
Figure BDA00002372739000793
向5-氨基-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-醇二(三氟乙酸盐)(中间体E,3.00g,6.52mmol)在DMF(72mL)中的浆状物中加入碳酸铯(10.62g,32.6mmol,10.0当量)，并将所得浆状物在室温下搅拌1.5小时，然后加入(R)-缩水甘油基甲磺酸酯(中间体F,步骤1,45mL,0.29M在DMF中,13.0mmol,2.0当量)。将该混合物在60°C搅拌12小时，减压浓缩至约50mL的体积并分成3份。将每一份用2.15mL哌啶(共6.45mL,65.2mmol,10当量)处理，并在微波反应器中于140°C加热45min。将合并的所得混合物减压浓缩。所得固体(1.93g)通过MPLC纯化，得到N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)胺(1.93g,79%):1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.30-1.43(m,1H),1.56-1.70(m,2H),1.70-1.84(m,2H),2.88-3.04(m,2H),3.11-3.32(m,2H),3.42-3.52(m,2H),3.82(s,3H),4.09-4.17(m,4H),4.28-4.38(m,3H),7.24(d,J=9.4Hz,1H),7.83(d,J=9.1Hz,1H)。
步骤2：N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺的制备
向N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)胺(0.125g,0.34mmol)和烟酸(0.052g,0.42mmol,1.3当量)在DMF(3.6mL)中的浆状物加入PyBOP(0.218g,0.42mmol,1.3当量)，然后加入二异丙基乙胺(0.23mL,1.34mmol,4.0当量)。在室温下搅拌所得的混合物。几小时后混合物变成澄清溶液。过滤移出所得固体，相继用DMF、水洗涤，然后用MeOH洗涤，并在50°C下减压干燥，得到N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺(0.11g,66%):HPLC保留时间1.00min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.30.1.44m,1H),1.58-1.71(m,2H),1.72-1.85(m,3H),2.89-3.56(m,2H),3.18(dd,J=10.1,13.1Hz,1H),3.25-3.31(m,1H),3.45-3.52(m,2H),4.03(s,3H),4.20-4.29(m,4H),4.38-4.49(m,1H),4.53-4.60(m,2H),7.48(d,J=9.4Hz,1H),7.85(dd,J=5.3,7.9Hz,1H),8.04(d,J=9.1Hz,1H),8.82(br d,J=8.1Hz,1H),8.93(dd,J=1.5,5.3Hz,1H),9.47(d,J=1.5Hz,1H);质谱m/z 479((M+1)+,0.4%)。
以类似于实施例9的方式制备以下实施例：
实施例14：N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3- 二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA00002372739000811
使用吗啉代替步骤1中的哌啶，并用2-甲基-3-吡啶羧酸代替步骤2中的烟酸制得(12.1g,39%):HPLC保留时间0.91min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ2.99(s,3H),3.09-3.40(m,4H),3.48(br d,J=12.1Hz,2H),3.63-3.83(m,2H),3.89-4.01(m,2H),4.02(s,3H),4.18-4.29(m,4H),4.38-4.46(m,1H),4.46-4.55(m,2H),7.50(d,J=9.0Hz,1H),7.96(dd,J=6.2,7.5Hz,1H),8.05(d,J=9.0Hz,1H),8.91(d,J=5.5Hz,1H),9.06(br d,J=8.3Hz,1H)；质谱m/z 493((M-1)-,100%),495((M+1)+,4.6%)。
实施例15：N-(8-{[(2S)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3- 二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
在步骤1中使用(S)-缩水甘油基甲磺酸酯(中间体H,步骤1)代替(R)-缩水甘油基甲磺酸酯(中间体F,步骤1)并用吗啉代替哌啶，并用2-甲基-3-吡啶羧酸代替步骤2中的烟酸制得(0.059g,56%):TLC(9:1 CH2Cl2/MeOH+1%NH4OH in MeOH)Rf 0.44;HPLC保留时间0.81min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ2.99(s,3H),3.09-3.40(m,4H),3.48(br d,J=12.1Hz,2H),3.63-3.83(m,2H),3.89-4.01(m,2H),4.02(s,3H),4.18-4.29(m,4H),4.38-4.46(m,1H),4.46-4.55(m,2H),7.50(d,J=9.0Hz,1H),7.96(dd,J=6.2,7.5Hz,1H),8.05(d,J=9.0Hz,1H),8.91(d,J=5.5Hz,1H),9.06(br d,J=8.3Hz,1H)；质谱m/z 495((M+1)+,2.3%)。
实施例19：N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3- 二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA00002372739000821
使用2-甲基-3-吡啶羧酸代替步骤2中的烟酸制得(0.059g,56%):TLC(9:1CH2Cl2/MeOH+1%NH4OH in MeOH)Rf 0.45;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.32-1.44(m,1H),1.61-1.71(m,2H),1.72-1.85(m,3H),2.90-3.05(m,2H),2.99(s,3H),3.17(dd,J=10.1,13.1Hz,1H),3.28(dd,J=2.5,13.1HZ,1H),3.44-3.52(m,2H),4.02(s,3H),4.20-4.28(m,4H),4.38-4.44(m,1H),4.46-4.54(m,2H),7.50(d,J=9.4Hz,1H),7.96(dd,J=6.1,7.3Hz,1H),8.05,(d,J=9.1Hz,1H),8.91(dd,J=1.5,5.8Hz,1H),9.06,br s,1H);质谱m/z 493((M+1)+,4.0%)。
实施例22：6-氨基-N-(8-{[(2S)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧 基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA00002372739000822
使用(S)-缩水甘油基甲磺酸酯(中间体H,步骤1)代替(R)-缩水甘油基甲磺酸酯(中间体F,步骤1)，并用6-氨基-3-吡啶羧酸代替步骤2中的烟酸制得(37.0mg,35%):HPLC保留时间0.82min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ3.13-3.40(m,4H),3.43-3.53(m,2H),3.64-3.83(m,2H),3.89-3.98(m,2H),4.01(s,3H),4.18-4.28(m,4H),4.37-4.45(m,1H),4.45-4.54(m,2H),7.03(d,J=9.4Hz,1H),7.46(d,J=9.4Hz,1H),8.02(d,J=9.0Hz,1H),8.45(dd,J=2.1,9.2HZ,1H),8.75(d,J=1.7Hz,1H);质谱m/z 495((M+1)+,8.7%)。
实施例23：6-氨基-N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧 基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA00002372739000831
使用吗啉代替步骤1中的哌啶，并用6-氨基-2-甲基-3-吡啶羧酸代替步骤2中的烟酸制得(60.0mg,69%):HPLC保留时间0.83min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ2.81(s,3H),3.11-3.39(m,4H),3.43-3.51(m,2H),3.63-3.82(m,2H),3.89-3.98(m,2H),4.00(s,3H),4.16-4.27(m,4H),4.38-4.50(m,3H),6.86(d,J=9.4Hz,1H),7.46(d,J=9.2Hz,1H),8.02(d,J=9.2Hz,1H),8.57(d,J=9.4Hz,1H)；质谱m/z 510((M+1)+,4.4%)。
实施例25：2-氨基-N-{8-[2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二 氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA00002372739000832
在步骤1中使用吗啉代替哌啶并用外消旋的缩水甘油基甲磺酸酯代替(R)-缩水甘油基甲磺酸酯，并使用2-氨基-5-嘧啶羧酸代替步骤2中的烟酸制得(40.0mg,46%):HPLC保留时间0.81min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ3.15-3.39(m,4H),3.44-3.52(m,2H),3.63-3.83(m,2H),3.89-3.99(m,2H),4.00(s,3H),4.15-4.26(m,4H),4.37-4.45(m,1H),4.45-4.54(m,2H),7.44(d,J=9.2Hz,1H),8.00(d,J=9.2Hz,1H),8.99(s,2H)；质谱m/z 497((M+1)+,11%)。
实施例26：2-氨基-N-(8-{[(2S)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧 基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA00002372739000841
在步骤1中使用(S)-缩水甘油基甲磺酸酯(中间体H,步骤1)代替(R)-缩水甘油基甲磺酸酯(中间体F,步骤1)并用吗啉代替哌啶，并用2-氨基-5-嘧啶羧酸代替步骤2中的烟酸制得(75.0mg,71%):HPLC保留时间0.81min;1HNMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ3.14-3.38(m,4H),3.44-3.52(m,2H),3.69(app t,J=12.0Hz,1H),3.77/app t,J=12.1Hz,1H),3.90-3.98(m,2H),4.00(s,3H),4.16-4.25(m,4H),4.38-4.44(m,1H),4.46-4.52(m,2H),7.43(d,J=9.1Hz,1H),7.99(d,J=9.1Hz,1H),8.97(s,2H)；质谱m/z 497((M+1)+,8.8%)。
实施例30：N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3- 二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002372739000842
使用吗啉代替步骤1中的哌啶，并用3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸代替步骤2中的烟酸制得(0.18g,60%):HPLC保留时间0.75min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ3.15-3.39(m,4H),3.45-3.51(m,2H),3.65-3.82(m,2H),3.91-4.02(m,3H),4.04(s,3H),4.21-4.28(m,4H),4.39-4.46(m,1H),4.56-4.63(m,2H)6.86(d,J=9.4Hz,1H),7.47(d,J=9.4Hz,1H),8.03(d,J=9.1Hz,1H),8.89(br s,1H),9.22(s,1H),9.38(s,1H)；质谱m/z 521((M+1)+,2.7%)。
实施例31：N-{8-[2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑 并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA00002372739000851
在步骤1中使用吗啉代替哌啶并用外消旋的缩水甘油基甲磺酸酯代替(R)-缩水甘油基甲磺酸酯，并使用1,3-噻唑-5-羧酸代替步骤2中的烟酸制得(23.0mg,27%):TLC(9:1CH2Cl2/MeOH+1%NH4OH in MeOH)Rf 0.48;HPLC保留时间0.78min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ3.17-3.42(m,4H),3.49-3.54(m,2H),3.74(app t,J=11.8Hz,1H),3.82(app t,J=11.6Hz,1H)3.95-4.05(m,2H),4.06(s,3H),4.23-4.31(m,4H),4.43-4.53(m,3H),7.50(d,J=9.1Hz,1H),8.05(d,J=9.1Hz,1H),8.65(s,1H),9.36(s,1H)；质谱m/z 487((M+1)+,6.6%)。
实施例32：N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3- 二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA00002372739000852
使用吗啉代替步骤1中的哌啶，并用1,3-噻唑-5-羧酸代替步骤2中的烟酸制得(0.18g,60%):HPLC保留时间0.88min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ3.17-3.42(m,4H),3.49-3.54(m,2H),3.74(app t,J=11.8Hz,1H),3.82(app t,J=11.6Hz,1H),3.95-4.05(m,2H),4.06(s,3H),4.23-4.31(m,4H),4.43-4.53(m,3H),7.50(d,J=9.1Hz,1H),8.05(d,J=9.1Hz,1H),8.65(s,1H),9.36(s,1H)；质谱m/z 487((M+1)+,6.8%)。
实施例33：N-(8-{[(2S)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3- 二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA00002372739000861
在步骤1中使用(S)-缩水甘油基甲磺酸酯(中间体H,步骤1)代替(R)-缩水甘油基甲磺酸酯(中间体F,步骤1)并用吗啉代替哌啶，并用1,3-噻唑-5-羧酸代替步骤2中的烟酸制得(42.0mg,41%):TLC(9:1 CH2Cl2/MeOH+1%NH4OH in MeOH)Rf 0.43;HPLC保留时间0.81min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ3.11-3.0(m,4H),3.43-3.52(m,2H),3.69(app t,J=11.8Hz,1H),3.78(app t,J=11.6Hz,1H)3.88-4.00(m,2H),4.01(s,3H),4.16-4.27(m,4H),4.37-4.51(m,3H),7.45(d,J=9.1Hz,1H),8.01(d,J=9.1Hz,1H),8.60(s,1H),9.31(s,1H)；质谱m/z 487((M+1)+,4.6%)。
实施例37：N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3- 二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA00002372739000862
使用1,3-噻唑-5-羧酸代替步骤2中的烟酸制得(0.18g,60%):HPLC保留时间1.10min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ1.30-1.45(m,1H),1.60-1.86(m,5H),2.87-3.06(m,2H),3.12-3.31(m,2H),3.43-3.54(m,2H),4.01(s,3H),4.16-4.27(m,4H),4.35-4.50(m,3H),7.45(d,J=9.2Hz,1H),8.00(d,J=9.2Hz,1H),8.61(s,1H),9.31(s,1H)；质谱m/z 485((M+1)+,4.1%)。
实施例39：2-氨基-N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧 基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA00002372739000871
使用吗啉代替步骤1中的哌啶，并用2-氨基-4-甲基-1,3--噻唑-5-羧酸代替步骤2中的烟酸制得(0.18g,60%):HPLC保留时间0.83min;1H NMR(DMSO-d6+1滴TFA-d)δ2.57(s,3H),3.11-3.38(m,4H),3.44-3.51(m,2H),3.69(app t,J=11.9Hz,1H),3.77(app t,J=11.5Hz,1H),3.90-3.98(m,2H),3.99(s,3H),4.16-4.26(m,4H),4.32-4.44(m,3H),7.44(d,J=9.1Hz,1H),8.00(s,1H)；质谱m/z 516((M+1)+,3.0%)。
另外，可通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明的式(I)的化合物转化成本文所述的任何盐。相似地，可通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明式(I)的化合物的任何盐转化成游离的化合物。
本发明化合物的药物组合物
本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过向有此需要的患者给药实现期望的药理学作用。就本发明而言，患者是需要治疗具体病症或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有利作用。药学有效量的化合物优选是对正在治疗的具体病症产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明化合物与药学可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、阴道给药等。
对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭（troche）、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通的硬胶囊或软胶囊型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一实施方案中，可将本发明化合物和常规片剂基质（例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉）一起并与如下物质组合压制成片剂：粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，用于辅助给药后所述片剂分解和溶出的崩解剂例如土豆淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶，用于提高片剂制粒的流动性并且防止片剂材料与片剂模具和冲头的表面粘附的润滑剂，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，以及用于改善所述片剂的感官性质和使它们更容易被患者接受的染料、着色剂和调味剂，例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂例如水和醇（例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇），添加或不添加药学可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其它物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
可分散的散剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上文提及的那些。还可存在另外的赋形剂例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油例如液体石蜡、或植物油的混合物。适合的乳化剂可为(1)天然树胶，例如阿拉伯树胶和西黄蓍胶，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和调味剂。
可通过将所述活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮在矿物油例如液体石蜡中配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可包含缓和剂和防腐剂例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以及调味剂和着色剂。
还可将本发明的化合物作为所述化合物的注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述注射剂量优选在具有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可为无菌液体或液体的混合物，例如水，盐水，右旋糖水溶液和相关的糖溶液，醇例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚例如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，添加或不添加药学可接受的表面活性剂例如肥皂或去污剂、助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素、或乳化剂和其他药学辅剂。
可用于本发明的肠胃外制剂中的示例性的油是来源于石油、动物、植物或合成的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。适合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适合的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，适合的去污剂包括阳离子去污剂例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶和烷基胺醋酸盐；阴离子去污剂，例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单酸甘油酯硫酸盐和单酸甘油酯磺基琥珀酸盐；非离子型去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及混合物。
本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5-约25重量%的所述活性成分。还可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，此类组合物可包含亲水-亲脂平衡(HLB)优选为约12-约17的非离子表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量优选为约5-约15重量%。所述表面活性剂可为具有以上HLB的单一成分，或者为两种或多种具有期望的HLB的成分的混合物。
用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类例如脱水山糖梨醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。
所述药物组合物可为注射用无菌水性混悬剂的形式。可根据已知的方法使用如下物质配制此类混悬剂：适合的分散剂或润湿剂和助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，其可为天然的磷脂例如卵磷脂、烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。
无菌注射制剂还可为在无毒的肠胃外给药可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液或悬浮液。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格液、等渗的氯化钠溶液和等渗的葡萄糖溶液。另外，将无菌不挥发油常规性用作溶剂或悬浮介质。就此而言，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，可将脂肪酸例如油酸用于注射剂的制备中。
还可将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中熔化而释放所述药物的适合的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物。此类物质是例如可可脂和聚乙二醇。
本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置（“贴剂”）。此类透皮贴剂可用于提供可控量的本发明化合物的连续或非连续输入。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的（参见，例如1991年6月11日公告的第5,023,252号美国专利，其通过援引加入本文）。可将此类贴剂构造成用于连续地、脉冲式或按需递送药剂。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的具体解剖学位置的此类植入式递送系统记载于1991年4月30日公告的第5,011,472号美国专利。
本发明的组合物还必须或视需要包含通常被称作载体或稀释剂的其他常规的药学可接受的制剂成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规操作。此类成分和操作包括记载于如下参考文献中的那些，所述参考文献均通过援引加入本文：Powell,M.F.等人，"Compendium of Excipientsfor Parenteral Formulations"PDA Journal of Pharmaceutical Science &Technology 1998,52(5),238-311;Strickley,R.G"Parenteral Formulations ofSmall Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1″PDAJournal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349;以及Nema,S.等人，"Excipients and Their Use in Injectable Products"PDA Journalof Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
适当时可用于将所述组合物配制成用于预期的给药途径的常用药物成分包括：
酸化剂（实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸）；
碱化剂（实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺（triethanolamine）、三乙醇胺(trolamine)）;
吸附剂（实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭）；
气雾剂抛射剂（实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3）；
驱空气剂(air displacement agents)（实例包括但不限于氮气和氩气）；
抗真菌防腐剂（实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠）；
抗菌防腐剂（实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞）；
抗氧化剂（实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠）；
粘合物质（实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物）；
缓冲剂（实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸钠二水合物）；
载体（实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水）
螯合剂（实例包括但不限于依地酸钠和依地酸）；
着色剂（实例包括但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C OrangeNo.5、D&C Red No.8、焦糖以及红氧化铁）。
澄清剂（实例包括但不限于膨润土）；
乳化剂（实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯）；
成胶囊剂（实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素）；
香料（实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛）；
湿润剂（实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇）；
研磨剂（实例包括但不限于矿物油和甘油）；
油（实例包括但不限于花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油）；
软膏基质（实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林油、亲水凡士林油、白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏）；
渗透增强剂（透皮递送）（实例包括但不限于单羟基或多羟基醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类）；
增塑剂（实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油）；
溶剂（实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水）；
硬化剂（实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡）；
栓剂基质（实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇（混合物））；
表面活性剂（实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和山梨糖醇酐单棕榈酸酯）；
助悬剂（实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝）；
甜味剂（实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖）；
片剂抗粘附剂（实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石）；
片剂粘合剂（实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉）；
片剂和胶囊剂稀释剂（实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉）；
片剂包衣剂（实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶）；
片剂直接压制赋形剂（实例包括但不限于磷酸氢钙）；
片剂崩解剂（实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillin potassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠和淀粉）；
片剂助流剂（实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石）；
片剂润滑剂（实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌）；
片剂/胶囊剂遮光剂（实例包括但不限于二氧化钛）；
片剂抛光剂（实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡）；
增稠剂（实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡）；
张力剂（实例包括但不限于右旋糖和氯化钠）；
粘性增强剂（实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶）；以及
润湿剂（实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯）。
本发明的药物组合物可举例如下：
无菌IV溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，可视需要调节pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2mg/mL用于给药，并且在约60min内以IV输注给药。
用于IV给药的冻干粉：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg右旋糖酐40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5%右旋糖将该制剂复溶至10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5%右旋糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且IV推注或在15-60分钟内IV输注给药。
肌内注射混悬剂：可制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：
50mg/mL期望的水不溶性的本发明化合物
5mg/mL羧甲基纤维素钠
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL氯化钠
9mg/mL苯甲醇
硬胶囊剂：通过用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬胶囊制备大量的单位胶囊剂。
软胶囊剂：制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中形成包含100mg所述活性成分的软胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。
片剂：通过常规操作制备大量片剂，使得剂量单位包含100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。
速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水而将这些单位口服，用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备在不需要水的条件下速释的多孔基质。
组合治疗
可将本发明的化合物作为唯一药剂给药或者与一种或多种其他药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。本发明还涉及此类组合。例如，可将本发明的化合物与已知的抗过度增殖性疾病或其他适应症的药剂等以及与它们的混合物和组合进行组合。其他适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物响应调节剂或抗激素。
另外的药剂可为阿地白介素、阿仑膦酸、α-干扰素（Alfaferone）、阿利维A酸、别嘌醇、注射用别嘌醇钠(Aloprim)、盐酸帕洛诺司琼注射剂(Aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、多拉司琼片（Anzmet）、阿法达贝泊汀注射剂(Aranesp)、Arglabin、三氧化二砷、依西美坦片、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BAY 80-6946、BCG或Tice BCG、抑氨肽酶素b（bestatin）、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸酯钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、阿仑单抗(Campath)、卡培他滨、卡铂、比卡鲁胺、Cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯屈瞵酸(clodronicacid)、环磷酰胺、阿糖胞苷、卡达巴嗪、更生霉素、枸橼酸柔红霉素脂质体(DaunoXome)、地塞米松、地塞米松磷酸钠、戊酸雌二醇、地尼白介素融合2毒素(Denileukin diftitox)、甲基氢化泼尼松、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、氟康唑、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林(Eligard)、拉布立酶注射剂(Elitek)、盐酸表柔比星注射剂(Ellence)、阿瑞吡坦胶囊(Emend)、表柔比星、阿法依伯汀（epoetinalfa）、阿法依伯汀(Epogen)、依他铂、左旋咪唑、雌二醇(Estrace)、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、依替膦酸、依托泊苷注射剂、依托泊苷、法倔唑、farston、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、γ-球蛋白（Gammagard）、吉西他滨、吉姆单抗、甲磺酸伊马替尼(Gleevec)、卡莫司汀(Gliadel)、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、托泊替康(Hycamtin)、氢化可的松、红羟基壬基腺嘌呤(eyrthro-hydroxynonyladenine)、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、α干扰素、α2干扰素、α-2A干扰素、α-2B干扰素、α-n1干扰素、α-n3干扰素、β干扰素、γ-1a干扰素、白介素-2、干扰素α-2B（intron A）、吉非替尼片(Iressa)、伊立替康、格拉司琼、硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐(levofolinic acid calcium salt)、左甲状腺素钠、Levoxyl、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素片（Menest）、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、Metvix、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、Modrenal、Myocet、奈达铂、非格司亭(Neulasta)、重组人白介素11（Neumega）、非格司亭、尼鲁米特、他莫昔芬、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、头孢沙定、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠(Pediapred)、培门冬酶、Pegasys、喷司他丁、溶链菌（picibanil）、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟菲尔钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、马雌激素、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、RDEA 119、重组人干扰素β1a注射液(Rebif)、铼-186、羟乙膦酸盐（etidronate）、利妥昔单抗、罗扰素(Roferon-A)、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱（Salagen）、奥曲肽、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、泼尼松龙、膦门冬酸、干细胞疗法、链佐星、氯化锶89、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、睾内酯、紫杉醇、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺激素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、甲氨蝶呤(Trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、扑酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷佐生、净司他丁斯酯(zinostatinstimalamer)、昂丹司琼、ABI-007、Acolbifene、干扰素γ-1b(Actimmune)、Affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、Asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、索拉非尼(sorafenib)、贝伐珠单抗（Avastin）、CCI-779、CDC-501、塞来昔布、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、Edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入剂、钬-166DOTMP、伊班膦酸、γ干扰素、PEG化干扰素α－2b(intron-PEG)、伊沙匹隆（ixabepilone）、匙孔血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin)、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、Libra、Lonafarnib、米泼昔芬、米诺膦酸(Minodronate)、MS-209、MTP-PE脂质体、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲赛、Oblimersen、Onco-TCS、Osidem、聚谷氨酸紫杉醇、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、盐酸厄洛替尼片(Tarceva)、Taxoprexin、α-1胸腺素、噻唑呋林、替吡法尼（tipifarnib）、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或它们的组合。
在本发明的一个实施方案中，本文定义的通式(I)的化合物可以任选地与以下药剂中的一种或多种组合给药：131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、Arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、catumaxomab、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、crisantaspase、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达依泊汀α、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素融合2毒素、地诺单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、eculizumab、依决洛单抗、依利醋铵、eltrombopag、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他铂、eribulin、埃罗替尼、雌二醇、雌氮芥、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、glutoxim、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、ipilimumab、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲睾酮、mifamurtide、米替福新、米铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、nimotuzumab、尼莫司汀、硝氨丙吖啶、ofatumumab、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子、帕米磷酸、帕木单抗、pazopanib、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇化干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、溶链菌、吡柔比星、plerixafor、普利霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、云芝多糖-k、卟吩姆钠、pralatrexate、泼尼氮芥、丙卡巴肼、喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、丙亚胺、regorafenib、利塞膦酸、利妥昔单抗、romidepsin、romiplostim、沙格司亭、sipuleucel-T、西左非兰、索布佐生、甘氨双唑钠(sodiumglycididazole)、索拉非尼、链脲菌素、sunitinib、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索那敏、替西白介素、喃氟啶、喃氟啶+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、沙立度胺、噻替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替坎、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、vorinostat、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
可加入所述组合物中的任选的抗过度增殖药剂包括但不限于第11版默克索引（1996）(通过援引加入本文)的癌症化疗药物方案中所列的化合物，例如门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔比星（阿霉素）、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、6-巯基嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、甲基苄肼、雷洛昔芬、链佐星、它莫西芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱以及长春地辛。
适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (NinthEdition),Molinoff等编辑，McGraw-Hill出版，第1225-1287页,(1996)（通过援引加入本文）中公认的用于肿瘤疾病治疗的那些化合物，例如氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2',2'-二氟脱氧胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替派、三甲基三聚氰胺、尿苷以及长春瑞滨。
适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于其他抗癌药剂例如埃博霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。
还可将本发明的化合物与蛋白质治疗剂组合给药。适用于治疗癌症或其他血管生成病症并且适于和本发明的组合物一起使用的此类蛋白质治疗剂包括但不限于干扰素（例如α、β或γ干扰素）、超激动性单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白质疫苗、Colostrinin、抗-FAP抗体、YH-16、吉姆单抗、英夫利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、地尼白介素融合2毒素、利妥昔单抗、α1胸腺素、贝伐珠单抗、美卡舍明、美卡舍明林菲培、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培、AS-1402、B43-染料木黄酮、L-19系放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿维库明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮抑素、伏洛昔单抗(volociximab)、PRO-1762、来沙木单抗（lexatumumab）、SGN-40、帕妥珠单抗(pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽（tigapotide）、CAT-3888、拉贝珠单抗（labetuzumab）、发射a粒子的放射性同位素交联的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、加利昔单抗（galiximab）、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗(oregovomab)、ofatumumab、扎鲁木单抗(zalutumumab)、贝辛白介素（cintredekin besudotox）、WX-G250、Albuferon、aflibercept、地诺单抗(denosumab)、疫苗、CTP-37、依芬古单抗（efungumab）或131I-chTNT-1/B。可用作蛋白质治疗剂的单克隆抗体包括但不限于莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达珠单抗、吉妥单抗（gentuzumab）、阿仑单抗、替伊莫单抗(ibritumomab)、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、依法利珠单抗（efalizumab）、阿达木单抗(adalimumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗以及英夫利昔单抗。
本文定义的通式(I)的化合物可以任选地与以下药剂中的一种或多种组合给药：ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、deforolimus、E-6201、enzastaurin、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、MK-2206、novolimus、OSI-027、哌立福辛、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、纳巴霉素、RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、selumetinib、TAK-733、trametinib、曲西立滨、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、zotarolimus、ZSTK-474。
一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：
(1)与单独给药任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，
(2)允许给药更少量的所给药的化疗药剂，
(3)提供化疗剂治疗，其被患者良好地耐受并且具有的有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其他组合疗法中所观察到的少，
(4)允许治疗更光谱的哺乳动物特别是人的不同癌症类型，
(5)提供受治疗患者中更高的反应率，
(6)与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，
(7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8)与其他癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性。
使细胞对放射敏感的方法
在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射治疗之前用本发明的化合物治疗细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何治疗时所述细胞的情况相比更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面中，用至少一种本发明的化合物治疗细胞。
因此，本发明还提供杀灭细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法一起施用于细胞。
本发明还提供使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在治疗所述细胞前用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一个方面中，用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞后，用至少一种化合物、至少一种方法或它们的组合治疗所述细胞以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀灭所述细胞。
在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂治疗细胞将所述细胞杀灭。即，用一种或多种本发明的化合物治疗细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂治疗所述细胞以杀灭所述细胞。可用于本发明中的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂（例如顺铂）、电离辐射（X-射线、紫外线辐射）、致癌剂和致突变剂。
在另一实施方案中，通过用至少一种方法治疗细胞以引起或诱导DNA损伤将所述细胞杀灭。此类方法包括但不限于：活化细胞信号转导途径(当所述途径被活化时引起DNA损伤)、抑制细胞信号转导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化（其中所述变化引起DNA损伤）。作为非限制性实例，可抑制细胞中的DNA修复途径，由此阻止DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常积累。
在本发明的一个方面，在进行辐射或进行引起细胞DNA损伤的其它诱导之前给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导的同时给药本发明的化合物。在本发明的又一方面，在辐射或引起细胞的DNA损伤的其它诱导开始之后立即给药本发明的化合物。
在另一方面，所述细胞在体外。在另一实施方案中，所述细胞在体内。
如上文所述，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效地抑制异基因MEK(allo-MEK)并且因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、或不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病、或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由异基因MEK介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是药学可接受的盐、或者或者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。
因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。
前两段中所提及的疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
在本发明的语境中，特别是如本文所使用的在“不适当的免疫应答或不适当的细胞炎症应答”语境中，术语“不适当的”应理解为优选表示比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。
优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
治疗过度增殖性病症的方法
本发明涉及使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少（等等）细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡。该方法包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给药一定量的可有效治疗所述病症的本发明化合物、其药学可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于银屑病、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。所述病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌（有或无纤维板层变异的肝细胞癌）、胆管上皮癌（肝内胆管癌）和混合性肝细胞胆管上皮癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于爱滋病相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及多毛细胞白血病。
这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其他哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。
本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如肉瘤的疾病或病症的情况等。
治疗激酶病症的方法
本发明还提供用于治疗与异常的丝裂原胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝大、心脏扩大症、糖尿病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化病、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。
有效量的本发明化合物可用于治疗此类病症，包括上文背景技术部分提及的那些疾病（例如癌症）。而且，可用本发明的化合物治疗此类癌症和其他疾病，而与作用机制和/或所述激酶与所述病症的关系无关。
短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的异常表达或活性。此类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过度表达；基因扩增；产生组成型活性的或高活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、置换、添加等。
本发明还提供抑制激酶活性特别是丝裂原胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药（例如酯）以及其非对映异构体形式。可在细胞中（例如体外）或在哺乳动物个体特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。
治疗血管生成病症的方法
本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。
血管生成的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与无关(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aiello等人，New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人，Lab.Invest.1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Vis.1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为癌变细胞(renegade cells)提供了离开途径，促进转移并且导致癌症扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提及的血管生成病症，其方式为例如抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少（等等）内皮细胞增殖或与血管生成相关的其他类型，以及引起此类细胞的细胞死亡或凋亡。
剂量和给药
基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述病症的治疗的标准药理学试验，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易地确定用于治疗每一种期望适应症的本发明化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给药的活性成分的量可根据如下考量而发生很大变化：所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗病症的性质和程度。
待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案会是每日一至三次的给药至每四周一次的给药。另外，“停药期”（其中在某一段时间内不给予患者药物）对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选可以为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。
当然每一名患者的具体的起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。因此，本发明的化合物、其药学可接受的盐、酯或组合物的期望的治疗方式和给药数量可由本领域技术人员利用常规的治疗试验来确定。
优选地，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或它们的转移。
本发明的化合物尤其可用于治疗和防止（即预防）肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体肿瘤的肿瘤生长和转移。
具体的药理学性质或药物性质的测定方法是本领域技术人员公知的。
本文描述的实施例测定实验用于举例说明本发明并且本发明不限于所提供的实施例。
生物学评价
本发明化合物的效用可以通过例如下述体外肿瘤细胞增殖实验中它们的体外活性来说明。本领域中已很好地确定了体外肿瘤细胞增殖实验中的活性与临床环境中抗肿瘤活性之间的联系。例如,紫杉醇(Silvestrini等人,1993)、泰帝索(Bissery等人,1995)和拓扑异构酶抑制剂(Edelman & Gandara,1996)的治疗效果是由体外肿瘤增殖测定中的效用证明的。
通过本领域公知的体外、先体外后体内和体内测定可以表明本发明化合物的活性。例如,为了表明本发明化合物的活性，可以采用以下测定。
生物学测定
在所选择的生物学测定中将实例试验一次或多次。当试验超过一次时，将数据报道为平均值或中值，其中：
●所述平均值（也称作算术平均值）表示所得数值的总和除以试验的次数，并且
●所述中值表示数值组以升序或降序排列时的中位值。如果数据集的数值的数量是奇数，则所述中值是中间的数值。如果数据集的数值的数量是偶数，则所述中值是中间的两个数值的算术平均值。
实例合成了一次或多次。当合成超过一次时，来自生物学测定的数据表示利用通过试验一个或多个合成批次所得的数据集计算得到的平均值或中值。
在PI3Kα激酶测定中测定化合物的%抑制和IC50值
使用如下所述的基于HTRF的PI3K抑制测定量化了本发明化合物的PI3Kα抑制活性。
化学试剂和测定材料
使用来自Millipore的PI3-Kinase HTRF Assay试剂盒(#33-017)作为试剂用于激酶反应本身和反应产物的量化。利用该试剂盒，通过代替来自能量传递复合物的生物素化配体检测了磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸酯(PIP3)，所述能量传递复合物由铕标记的抗GST单克隆抗体、GST标记的PH结构域、生物素化的PIP3和链霉亲和素-别藻蓝蛋白(APC)组成。使用N-末端His6-标记的重组全长人p110α和未标记的重组全长人p85α(由杆状病毒感染的Sf21昆虫细胞共表达并使用Ni2+/NTA-琼脂糖纯化)的复合物(Milliporeproduct#14-602)作为激酶。
为了测定，将50nL的浓缩80倍的测试化合物在DMSO中的溶液吸移入黑色小体积的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入PI3Kα和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯(PIP2,13.8μM=>在4μl反应体积中的终浓度=10μM)在1x反应缓冲液(销售商未公开确切组成)中的溶液(3μl)，并在22°C下温育混合物15min以使测试化合物与酶在激酶反应开始之前预先结合。选择PI3Kα的量以使酶反应在线性范围内，并且该量取决于各批次的活性，典型的测定浓度在90ng/mL的范围内。然后，通过加入1μL三磷酸腺苷(ATP,40μM=>在4μL测定体积中的肿浓度为10μM)在反应缓冲液中的溶液(1μL)，并将所得混合物在22°C温育20min。
通过加入1μL终止溶液(包含用作示踪剂的生物素化的PIP3)终止反应，然后加入1μL检测混合物(包含铕标记的抗GST单克隆抗体、GST标记的PH结构域和链霉亲和素-别藻蓝蛋白)，并将所得混合物在22°C温育3h以形成检测试剂和激酶反应中生成的PIP3或随终止溶液加入的生物素化的PIP3之间的复合物。然后，通过测定从铕标记的抗GST单克隆抗体到链霉亲和素-别藻蓝蛋白的共振能量传递评价能量传递复合物（由铕标记的抗GST单克隆抗体、GST标记的PH结构域、生物素化的PIP3和链霉亲和素-别藻蓝蛋白(APC)组成）的量。因此，使用TR-FRET读数器，例如Pherastar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)测定在350nm激发后620nm和665nm处的荧光发射。将665nm处的发射和620nm处的发射的比值作为与GST标记的PH结构域结合的生物素化的PIP3的量的量度，其与生成的PIP3的量成负相关。将数据标准化(无抑制剂的酶反应=0%抑制；在不存在酶的情况下所有其他测定组分=100%抑制)。通常，在相同的微量滴定板上，以25μM-1.3nM范围内的10种不同浓度(25μM,8.3μM,2.8μM,0.93μM,0.31μM,103nM,34nM,11nM,3.8nM和1.3nM,在测定前，在浓缩80倍的储备溶液的水平上通过1:3系列稀释制备该稀释系列)，平行双份地测定各浓度的测试化合物的值，并使用自身软件按照4参数拟合计算IC50值。
以下实施例化合物在PI3Kα显示生物化学测定中显示小于10纳摩尔的平均IC50：1、5、6、8、9、10、12、14、17、18、19、20、21、23、25、27、28、29、30、32、34、35、36、37、38、39、41。以下实施例化合物在PI3Kα显示生物化学测定中显示10-50纳摩尔的平均IC50：2、3、4、7、11、16、24。以下实施例化合物在PI3Kα显示生物化学测定中显示大于50纳摩尔的平均IC50：40。表1提供浓度为0.93μM的实施例化合物得到的百分比抑制值：
在PI3Kβ激酶测定中测定化合物的%抑制和IC50值
使用如下所述的基于HTRF的PI3K抑制测定量化了本发明化合物的PI3Kβ抑制活性。
化学试剂和测定材料
使用来自Millipore (#33-017)的PI3-Kinase HTRF Assay试剂盒作为试剂用于激酶反应本身和反应产物的量化。利用该试剂盒，通过代替来自能量传递复合物的生物素化配体检测了磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸酯(PIP3)，所述能量传递复合物由铕标记的抗GST单克隆抗体、GST标记的PH结构域、生物素化的PIP3和链霉亲和素-别藻蓝蛋白(APC)组成。使用N-末端His6-标记的重组全长人p110β和未标记的重组全长人p85α(由杆状病毒感染的Sf21昆虫细胞共表达并使用Ni2+/NTA-琼脂糖纯化)的复合物(Milliporeproduct#14-603)作为激酶。
为了测定，将50nL的浓缩80倍的测试化合物在DMSO中的溶液吸移入黑色小体积的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入PI3Kβ和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯(PIP2,13.8μM=>在4μl反应体积中的终浓度=10μM)在1x反应缓冲液(销售商未公开确切组成)中的溶液(3μl)，并在22°C下温育混合物15min以使测试化合物与酶在激酶反应开始之前预先结合。选择PI3Kβ的量以使酶反应在线性范围内，并且该量取决于各批次的活性，典型的测定浓度在120ng/mL的范围内。然后，通过加入1μL三磷酸腺苷(ATP,40μM=>在4μl测定体积中的肿浓度为10μM)在反应缓冲液中的溶液(1μL)，并将所得混合物在22°C温育20min。
通过加入1μL终止溶液(包含用作示踪剂的生物素化的PIP3)终止反应。然后加入1μL检测混合物(包含铕标记的抗GST单克隆抗体、GST标记的PH结构域和链霉亲和素-别藻蓝蛋白)，并将所得混合物在22°C温育3h以形成检测试剂和激酶反应中生成的PIP3或随终止溶液加入的生物素化的PIP3之间的复合物。然后，通过测定从铕标记的抗GST单克隆抗体到链霉亲和素-别藻蓝蛋白的共振能量传递评价能量传递复合物（由铕标记的抗GST单克隆抗体、GST标记的PH结构域、生物素化的PIP3和链霉亲和素-别藻蓝蛋白(APC)组成）的量。因此，使用TR-FRET读数器，例如Pherastar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)测定在350nm激发后620nm和665nm处的荧光发射。将665nm处的发射和620nm处的发射的比值作为与GST标记的PH结构域结合的生物素化的PIP3的量的量度，其与生成的PIP3的量成负相关。将数据标准化(无抑制剂的酶反应=0%抑制，在不存在酶的情况下所有其他测定组分=100%抑制)。通常，在相同的微量滴定板上，以25μM-1.3nM范围内的10种不同浓度(25μM,8.3μM,2.8μM,0.93μM,0.31μM,103nM,34nM,11nM,3.8nM和1.3nM,在测定前，在浓缩80倍的储备溶液的水平上通过1:3系列稀释制备该稀释系列)，平行双份地测定各浓度的测试化合物的值，并使用自身软件按照4参数拟合计算IC50值。
以下实施例化合物在PI3Kβ显示生物化学测定中显示小于10纳摩尔的平均IC50：25、28、29、38和39。以下实施例化合物在PI3Kβ显示生物化学测定中显示10-50纳摩尔的平均IC50：2、5、8、9、10、11、12、14、16、17、18、19、20、21、23、24、27、30、32、34、35、36、37和41。以下实施例化合物在PI3Kβ显示生物化学测定中显示大于50纳摩尔的平均IC50：1、3、4、6、7和40。表1提供浓度为0.93μM的实施例化合物得到的百分比抑制值：
表1
Figure BDA00002372739001121
Figure BDA00002372739001131
Figure BDA00002372739001141
Figure BDA00002372739001151
Figure BDA00002372739001161
Figure BDA00002372739001171
Figure BDA00002372739001181
相信利用前述信息和本领域可获得的信息，本领域技术人员可以充分地发挥本发明的效用。本领域技术人员会认识到，在不偏离此文中提出的本发明精神或范围的情况下，对本发明中所公开的结构、材料、组合物和方法可以进行改变，并且认为这样的变化是在本发明的范围内。实施例中所述的化合物是用来作为本发明的代表，要认识到本发明的范围不局限于实施例的范围。以上所提出的标题旨在指引在本申请的什么地方可以发现某信息，但是不应视为本发明中仅有的可发现关于这样主题的信息之处。
参考文献
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Claims (18)

1.通式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是生理可接受的盐、或者它们的混合物：
Figure FDA00002372738900011
其中：
R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；
R2表示具有以下结构的杂芳基：
Figure FDA00002372738900012
所述杂芳基任选地被1、2或3个R6基团取代，
其中：
*表示所述杂芳基与所述通式(I)的化合物的其余部分的连接点，
X表示N或C-R6，
X’表示O、S、NH、N-R6、N或C-R6，
条件是，当X和X’都是C-R6时，则一个C-R6是C-H；
R3是甲基；
R4是羟基；
R5和R5’相同或不同，并且各自独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，
或者
R5和R5’与它们所连接的氮原子一起表示3-至7-元含氮杂环，所述含氮杂环任选地包含至少一个选自氧、氮或硫的额外的杂原子并且其可任选地被1或多个R6’基团取代；
R6每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、卤原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-OR7、-C1-C6-烷基-SR7、-C1-C6-烷基-N(R7)(R7’)、-C1-C6-烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、或-NR7C(=O)R7，它们各自可任选地被1或多个R8基团取代；
R6’每次出现时可相同或不同，并且独立地是C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷基-OR7；
R7和R7’每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
R8每次出现时独立地是卤原子、硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
n是整数1且m是整数1；
条件是：
-当所述R5和R5’与它们所连接的氮原子一起表示：
Figure FDA00002372738900021
时
其中*表示与通式(I)的结构的其余部分的连接点，则
-所述具有以下结构的R2杂芳基：
Figure FDA00002372738900031
不是：
Figure FDA00002372738900032
其中*表示与通式(I)的结构的其余部分的连接点。
2.权利要求1的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是生理可接受的盐、或者它们的混合物，其中：
R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；
R2表示具有以下结构的杂芳基：
其中：
*表示所述杂芳基与通式(I)的结构的其余部分的连接点；
R3是甲基；
R4是羟基；
R5和R5’相同或不同，并且各自独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，
或者
R5和R5’与它们所连接的氮原子一起表示3-至7-元含氮杂环，所述含氮杂环任选地包含至少一个选自氧、氮或硫的额外的杂原子并且其可任选地被1或多个R6’基团取代；
R6每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、卤原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-OR7、-C1-C6-烷基-SR7、-C1-C6-烷基-N(R7)(R7’)、-C1-C6-烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、或-NR7C(=O)R7，它们各自可任选地被1或多个R8基团取代；
R6’每次出现时可相同或不同，并且独立地是C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷基-OR7；
R7和R7’每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
R8每次出现时独立地是卤原子、硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
n是整数1且m是整数1；
条件是：
-当所述R5和R5’与它们所连接的氮原子一起表示：
Figure FDA00002372738900041
时
其中*表示与通式(I)的结构的其余部分的连接点，则
-所述具有以下结构的R2杂芳基：
Figure FDA00002372738900042
不是：
Figure FDA00002372738900043
其中*表示与通式(I)的结构的其余部分的连接点。
3.权利要求1或2的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是生理可接受的盐、或者它们的混合物，其中：
R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；
R2表示具有以下结构的杂芳基：
Figure FDA00002372738900051
其中：
*表示所述杂芳基与通式(I)的结构的其余部分的连接点；
R3是甲基；
R4是羟基；
R5和R5’相同或不同，并且各自独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，
或者
R5和R5’与它们所连接的氮原子一起表示3-至7-元含氮杂环，所述含氮杂环任选地包含至少一个选自氧、氮或硫的额外的杂原子并且其可任选地被1或多个R6’基团取代；
R6每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、卤原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-OR7、-C1-C6-烷基-SR7、-C1-C6-烷基-N(R7)(R7’)、-C1-C6-烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、或-NR7C(=O)R7，它们各自可任选地被1或多个R8基团取代；
R6每次出现时可相同或不同，并且独立地是C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷基-OR7；
R7和R7’每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
R8每次出现时独立地是卤原子、硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
n是整数1且m是整数1；
条件是：
-当所述R5和R5’与它们所连接的氮原子一起表示：
时
其中*表示与通式(I)的结构的其余部分的连接点，则
-所述具有以下结构的R2杂芳基：
Figure FDA00002372738900062
不是：
Figure FDA00002372738900063
其中*表示与通式(I)的结构的其余部分的连接点。
4.权利要求1、2或3中任一项的化合物，其选自：
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2S)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺
N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-羟基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺
N-{8-[2-羟基-3-(硫代吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺
N-{8-[3-(二甲基氨基)-2-羟基丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-羟基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
6-氨基-N-{8-[2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺
6-氨基-N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺
2-氨基-N-{8-[2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺
2-氨基-N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-羟基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺
2-氨基-N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐
2-氨基-N-(8-{[(2R)-3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-羟基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
2-氨基-N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺。
5.权利要求1、2、3或4中任一项的化合物，其选自：
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺
N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-羟基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺
2-氨基-N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺。
6.权利要求1的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是生理可接受的盐、或者它们的混合物，其中：
R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；
R2表示具有以下结构的杂芳基：
Figure FDA00002372738900101
其中：
*表示所述杂芳基与通式(I)的结构的其余部分的连接点，并且
Z表示N或C-R6；
R3是甲基；
R4是羟基；
R5和R5’相同或不同，并且各自独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，
或者
R5和R5’与它们所连接的氮原子一起表示3-至7-元含氮杂环，所述含氮杂环任选地包含至少一个选自氧、氮或硫的额外的杂原子并且其可任选地被1或多个R6’基团取代；
R6每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、卤原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-OR7、-C1-C6-烷基-SR7、-C1-C6-烷基-N(R7)(R7’)、-C1-C6-烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、或-NR7C(=O)R7，它们各自可任选地被1或多个R8基团取代；
R6’每次出现时可相同或不同，并且独立地是C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷基-OR7；
R7和R7’每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
R8每次出现时独立地是卤原子、硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
n是整数1且m是整数1。
7.权利要求1或6的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是生理可接受的盐、或者它们的混合物，其中：
R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；
R2表示具有以下结构的杂芳基：
Figure FDA00002372738900121
其中：
*表示所述杂芳基与通式(I)的结构的其余部分的连接点，并且
Z表示N或C-R6；
R3是甲基；
R4是羟基；
R5和R5’相同或不同，并且各自独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，
或者
R5和R5’与它们所连接的氮原子一起表示3-至7-元含氮杂环，所述含氮杂环任选地包含至少一个选自氧、氮或硫的额外的杂原子并且其可任选地被1或多个R6’基团取代；
R6每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、卤原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-OR7、-C1-C6-烷基-SR7、-C1-C6-烷基-N(R7)(R7’)、-C1-C6-烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、或-NR7C(=O)R7，它们各自可任选地被1或多个R8基团取代；
R6’每次出现时可相同或不同，并且独立地是C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、或C1-C6-烷基-OR7；
R7和R7’每次出现时可相同或不同，并且独立地是氢原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、3-至8-元杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
R8每次出现时独立地是卤原子、硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-环烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、3-至8-元杂环、杂环基-C1-C6-烷基、或杂芳基-C1-C6-烷基；
n是整数1且m是整数1。
8.权利要求1、6或7中任一项的化合物，其选自：
6-氨基-N-{8-[2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺
6-氨基-N-(8-{[(2S)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺
6-氨基-N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
2-氨基-N-{8-[2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺
2-氨基-N-(8-{[(2S)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺
2-氨基-N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-羟基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺
2-氨基-N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐
2-氨基-N-(8-{[(2R)-3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺。
9.权利要求1、6、7或8中任一项的化合物，其为：
2-氨基-N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐。
10.制备权利要求1-9中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式(XI)的中间体化合物
Figure FDA00002372738900141
其中R1和R3如在权利要求1-9之任一项中关于通式(I)所定义的，与通式(XIa)的化合物反应：
R2COOH
(XIa)，
其中R2如在权利要求1-6之任一项中关于通式(I)所定义的，以得到通式(I)的化合物：
Figure FDA00002372738900142
其中R1、R2和R3如在权利要求1-9之任一项中关于通式(I)所定义的。
11.权利要求1-9中任一项的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。
12.药物组合物，其包含权利要求1-9中任一项的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物，和药学可接受的稀释剂或载体。
13.药物组合，其包含：
-权利要求1-9中任一项的一种或多种通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物；以及
-一种或多种选自以下的药剂：紫杉烷，例如多西他赛、紫杉醇或紫杉酚；埃博霉素，例如伊沙匹隆、帕土匹龙(Patupilone)或沙戈匹隆(Sagopilone)；米托蒽醌；泼尼松龙；地塞米松；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2′-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；铂衍生物，例如顺铂或卡铂；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤和利妥昔单抗。
14.权利要求1-9中任一项的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
15.权利要求1-9中任一项的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物用于制备预防或治疗疾病的药物的用途。
16.权利要求11、14或15的用途，其中所述疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)途径介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
17.通式(XI)的化合物：
Figure FDA00002372738900161
其中R1和R3如在权利要求1-9之任一项中关于通式(I)所定义的。
18.权利要求17的通式(XI)的化合物用于制备权利要求1-9中任一项的通式(I)的化合物的用途。
CN201180023122.7A 2010-11-11 2011-11-08 用于治疗过度增殖性病症和与血管发生相关的疾病的氨基醇取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉衍生物 Active CN102906094B (zh)

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