MX2013005305A - Derivados de 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolina sustituidos con aminoalcoholes que son de utilidad para tratar trastornos hiperproliferativos y enfermedades asociadas a la angiogenesis. - Google Patents

Abstract

Nuevos compuestos de 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolina. Composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Uso de dichos compuestos o de dichas composiciones en la inhibición de la fosfotidilinositol-3-quinasa (PI3K) y en el tratamiento de enfermedades asociadas a la fosfotidilinositol-3-quinasa (PI3K), particularmente en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y/o relacionados con la angiogénesis, solos o en combinación con otros ingredientes activos.

Description

DERIVADOS DE 2.3-DIHIDROIMIDAZOn .2-C1QUINAZOLINA SUSTITUIDOS CON AMINOALCOHOLES QUE SON DE UTILIDAD PARA TRATAR TRASTORNOS HIPERPROLIFERATIVOS Y ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA ANGIOGÉNESIS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con 2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolinas sustituidas con arilaminoalcoholes (que se conocerán de aquí en adelante como "compuestos de la fórmula general (I)") como las que se describen y se definen en la presente, con métodos para preparar dichos compuestos, con intermediarios para preparar dichos compuestos, con composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y con el uso de dichos compuestos en la manufactura de composiciones farmacéuticas que pueden usarse en el tratamiento o la profilaxis de determinadas enfermedades, particularmente de trastornos hiperproliferativos y/o relacionados con la angiogénesis, solas o en combinación con otros ingredientes activos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la última década el concepto de desarrollar medicaciones anticancerosas contra proteina quinasas blanco anormalmente activas ha conducido a un número de sucesos. Además de las acciones de las proteína quinasas, las lípido quinasas también cumplen un rol importante en la generación de segundos mensajeros reguladores críticos. La familia de lípido quinasas PI3K genera 3'-fosfoinositidos que se unen y activan una variedad de blancos celulares, iniciando un amplio rango de cascadas de transducción de señales (Vanhaesebroeck ef al. , 2001 ; Toker, 2002; Pendaries et al. , 2003; Downes ef al. , 2005). Finalmente, estas cascadas inducen cambios en múltiples procesos celulares, incluyendo proliferación celular, sobrevida celular, diferenciación, tráfico de vesículas, migración y quimiotaxis.

Las PI3K se pueden dividir en tres clases distintas basado en diferencias tanto de estructura como de preferencia de sustratos. Aunque los miembros de la familia de PI3K de Clase II se han relacionado con la regulación del crecimiento tumoral (Brown y Shepard, 2001 ; Traer ef al., 2006), la mayor parte de las investigaciones se ha centrado en las enzimas de Clase I y su rol en el cáncer (Vivanco Y Sawyers, 2002; Workman, 2004, Chen ef al., 2005; Hennessey ef al. , 2005; Stauffer ef al. , 2005; Stephens ef al., 2005; Cully et al. , 2006).

Las PI3K de Clase I se han dividido tradicionalmente en dos subclases distintivas basado en diferencias en la composición proteica de las subunidades. Las PI3K de Clase lA están compuestas por una subunidad catalítica p110 catalítica (p1 10a, b o d) que forma un heterodímero con un miembro de la familia de subunidades reguladoras p85. Por otro lado, la subunidad catalítica PI3K de Clase lB (p 10g) se heterodimeriza con una subunidad reguladora p101 distinta (revisado por Vanhaesebroeck y Waterfield, 1999; Funaki ef al. , 2000; Katso ef al., 2001 ). La región C-terminal de estas proteínas contiene un dominio catalítico que presenta una homología distante con las proteína quinasas. La estructura de PI3Kg es similar a las p1 10 de Clase lA, pero no contiene al sitio de unión p85 N-terminal (Domin y Waterfield, 1997). Si bien es similar en la estructura global, la homología entre las subunidades p1 10 catalíticas es baja a moderada. La mayor homología entre las isoformas de PI3K es en el bolsillo quinasa del dominio quinasa.

Las isoformas de PI3K de Clase lA se asocian con tirosina quinasas de receptores activadas (RTKs) (incluyendo PDGFR, EGFR, VEGFR, IGF1-R, c-KIT, CSF-R y Met) o con proteínas' adaptadoras fosforiladas con tirosina (tal como Grb2, Cbl, IRS-1 o Gab1 ), a través de sus subunidades reguladoras p85 que dará como resultado la estimulación de la actividad lípido quinasa. Se ha demostrado que la activación de la actividad lípido quinasa de las isoformas p1 10b y p110g tiene lugar como respuesta a la unión a formas activadas del oncogen ras (Kodaki ef al, 1994). De hecho, la actividad oncogénica de estas isoformas puede requerir la unión a ras (Kang ef al., 2006). Por el contrario, las isoformas p1 10a y p110d exhiben una actividad oncogénica independiente de la unión a ras por activación constitutiva de Akt.

Las PI3K de Clase I catalizan la conversión de PI(4,5)P2 [PIP2] en PI(3,4,5)P3 [PIP3]. La producción de PIP3 por PI3K afecta a múltiples procesos de señalización que regulan y coordinan los objetivos biológicos de proliferación celular, sobrevida celular, diferenciación y migración celular. PIP3 es unido por proteínas que contienen al dominio de homología con Pleckstrina (PH), incluyendo la quinasa dependiente de fosfoinositido, PDK1 y el producto del proto-oncogen Akt, localizando estas proteínas en regiones de transducción de señales activa y contribuyendo también de manera directa en su activación (Klippel ef al. , 1997; Fleming ef al. , 2000; Itoh y Takenawa, 2002; Lemmon, 2003). Esta co-localización de PDK1 con Akt facilita la fosforilación y activación de Akt. La fosforilación carboxilo-terminal de Akt sobre Ser473 promueve la fosforilación de Thr308 en el bucle de activación Akt (Chan y Tsichlis, 2001 ; Hodgekinson ef al., 2002; Scheid ef al., 2002; Hresko ef al. , 2003). Una vez activa, la Akt fosforila y regula múltiples quinasas reguladoras de las vías que afectan de manera directa el avance del ciclo celular y la sobrevida celular.

Muchos de los efectos de la activación de Akt están mediados por su regulación negativa de las vías que afectan la sobrevida celular y que comúnmente están desregulados en el cáncer. Akt promueve la sobrevida celular del tumor por regulación de los componentes de la maquinaria apoptótica y del ciclo celular. Akt es una de diversas quinasas que fosforilan e inactivan las proteínas pro-apoptóticas BAD (del Paso ef al., 1997; Pastorino eí al., 1999). Akt también puede promover la sobrevida celular por bloqueo de la activación de la caspasa dependiente del citocromo C por fosforilación de la Caspasa 9 sobre Ser196 (Cardone er a/. , 1998).

Akt afecta la transcripción genética en distintos niveles. La fosforilación mediada por Akt de la ubiquitina ligasa MDM2 E3 en Ser166 y Ser186 facilita la importación nuclear de MDM2 y la formación y activación del complejo de la ubiquitina ligasa. La MDM2 nuclear busca al supresor tumoral p53 para su degradación, un proceso que puede ser bloqueado por LY294002 (Yap eí al., 2000; Ogarawa et al., 2002). La subsensibilización de p53 por MDM2 afecta de manera negativa la transcripción de los genes pro-apoptóticos regulados por la p53 (por ejemplo Bax, Fas, PUMA y DR5), el inhibidor del ciclo celular, p21Cip1 , y el supresor tumoral PTEN (Momand ef al., 2000; Hupp ef al., 2000; Mayo ef al. , 2002; Su ef al., 2003). De manera similar, la fosforilación mediada por Akt de los factores de transcripción Forkhead FKHR, FKHRL y AFX (Kops ef al., 1999; Tang ef al., 1999), facilita su unión a las proteínas 14-3-3 y es exportada del núcleo celular al citosol (Brunet ef al., 1999). Esta inactivación funcional de la actividad Forkhead también afecta la transcripción pro-apoptótica y pro-angiogénica incluyendo la transcripción del ligando Fas (Ciechomska eí al., 2003) Bim, un miembro de la familia Bcl-2 pro-apoptótica (Dijkers ef al. , 2000) y el antagonista de angiopoyetina-1 (Ang-1 ), Ang-2 (Daly ef al., 2004). Los factores de transcripción Forkhead regulan la expresión del inhibidor de quinasa dependiente de c'iclina (Cdk), p27Kip1. Aún más, se ha demostrado que los inhibidores de PI3K inducen la expresión de p27K'p1 que da como resultado la inhibición de Cdk1 , arresto del ciclo celular y apoptosis (Dijkers ef al., 2000). También se ha informado que Akt fosforila a p21 Cip1 en Thr145 y a p27Kip1 en Thr157 facilitando su asociación con las proteínas 14-3-3, lo que da como resultado una exportación del núcleo y retención en el citoplasma, impidiendo de esa manera que inhiba a . las Cdks nucleares (Zhou ef al., 2001 ; Motti ef al., 2004; Sekimoto ef al., 2004). Además de estos efectos, Akt fosforila a la IKK (Romashkova y Makarov, 1999), lo que conduce a la fosforilación y degradación de IkB y la subsiguiente traslocación nuclear de NFkB, resultando en la expresión de genes de sobrevida, tales como IAP y Bcl-XL.

La vía PI3K/Akt también está ligada a la supresión de la apoptosis a través de las MAP quinasas JNK y p38MAPK que están asociadas con la inducción de la apoptosis. Se ha postulado que Akt suprime a la señalización de JNK y p38MAPK por medio de fosforilación e inhibición de dos quinasas reguladoras JNK/p38, la quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK1 ) (Kim et al. , 2001 :Liao y Hung, 2003; Yuan ef al., 2003) y la quinasa 3 de linaje mixto (MLK3) (Lopez-llasaca ef al., 1997; Barthwal eí al., 2003; Figueroa ef al., 2003;). Se observa inducción de la actividad de p38 APK en los tumores tratados con agentes citotóxicos y es necesario para que dichos agentes puedan inducir muerte celular (revisado por Olson y Hallahan, 2004). Por lo tanto, los inhibidores de la vía PI3K pueden promover las actividades de las drogas citotóxicas coadministradas.

Un rol adicional de la señalización PI3K/Akt comprende la regulación del avance del ciclo celular por modulación de la actividad de la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3). La actividad de GSK3 es elevada en células quiescentes, donde fosforila la ciclina en Ser286, dirigiendo la proteína para su ubiquitinación y degradación (DiehI ef al., 1998) y bloqueando la entrada en la fase S. Akt inhibe la actividad de GSK3 por fosforilación en Ser9 (Cross et al., 995). Esto da como resultado una elevación de los niveles de la Ciclina D, que promueve el avance del ciclo celular. La inhibición de la actividad de GSK3 también afecta la proliferación celular por activación de la vía de señalización wnt/beta-catenina (Abbosh y Nephew, 2005; Naito ef al. , 2005; Wilker ef al., 2005; Kim ef al., 2006; Segrelles ef al., 2006). La fosforilación mediada por Akt de GSK3 conduce a la estabilización y localización nuclear de la proteína beta-catenina, lo que a su vez lleva a una mayor expresión de c-myc y ciclina D1 , que son los blancos de la vía de beta-catenina/Tcf.

Aunque la señalización de PI3K es utilizada en muchas de las redes de transducción de señales asociadas tanto con oncogenes como con supresores tumorales, la PI3K y su actividad se han relacionado directamente con el cáncer. Se ha observado sobreexpresión de ambas isoformas p1 0a y p1 10b en tumores y líneas celulares de vejiga y colon, y la sobreexpresión en general se correlaciona con una mayor actividad PI3K (Bénistant ef al., 2000). También se ha informado sobreexpresión de p1 10a en tumores y líneas celulares de tumores de ovario y del cuello del útero, así como en carcinomas de células escamosas de pulmón. La sobreexpresión de p1 10a en las líneas tumorales de cuello de útero y de ovario se asocia con una mayor actividad PI3K (Shayesteh ef al., 1999; Ma ef al., 2000). Se ha observado una actividad elevada de PI3K en carcinomas colorrectales (Phillips ef al., 1998) y también se ha observado una mayor expresión en los carcinomas de mama (Gershtein ef al. , 1999).

Durante los últimos pocos años, se han identificado mutaciones somáticas en el gen que codifica p110a (PIK3CA) en numerosos tipos de cáncer. Los datos recolectados hasta la fecha sugieren que PIK3CA está mutado en aproximadamente un 32% de cáncer colorrectal (Samuels ef al., 2004; Ikenoue ef al. , 2005), un 18-40% en el cáncer de mama (Bachman ef al., 2004; Campbell ef al., 2004; Levine ef al., 2005; Saal ef al., 2005; Wu ef al., 2005), un 27% de glioblastomas (Samuels ef al., 2004; Hartmann ef al., 2005, Gallia ef al., 2006), un 25% de cáncer gástrico (Byun ef al., 2003; Samuels ef al., 2004; Li ef al. , 2005), un 36% de carcinomas hepatocelulares (Lee ef al., 2005), un 4-12% de cáncer de ovario (Levine ef al. , 2005; Wang ef al., 2005), un 4% de cáncer de pulmón (Samuels ef al., 2004; Whyte y Holbeck, 2006) y hasta un 40% del cáncer de endometrio (Oda ef al., 2005). Asimismo se han informado mutaciones en PIK3CA en oligodendromas, astrocitoma, meduloblastoma y tumores de tiroides (Broderick ef al. , 2004; Garcia-Rostan ef al., 2005). Basado en la alta frecuencia de mutación observada, PIK3CA es uno de los dos genes mutados con mayor frecuencia que se asocian con el cáncer, siendo el otro el gen -ras. Más del 80% de las mutaciones de PIK3CA se agrupan dentro de dos regiones de la proteína, los dominios helicoidal (E545K) y catalítico (H1047R). El análisis bioquímico y los estudios de expresión de proteínas han demostrado que ambas mutaciones conducen a una mayor actividad catalítica constitutiva de p1 10a y que de hecho son oncogénicas (Bader ef a/. , 2006; Kang ef al., 2005; Samuels ef al. , 2005; Samuels y Ericson, 2006). Recientemente, se ha informado que los fibroblastos de embrión de ratón noqueados para PIK3CA son deficientes en la señalización descendente desde diversos receptores de factores de crecimiento (IGF-1 , insulina, PDGF, EGF) y son resistentes a la transformación por una variedad de RTK oncogénicas (IGFR, EGFR de tipo salvaje y mutantes activadores somáticos de EGFR, Her2/Neu)(Zhao ef al., 2006).

Los estudios funcionales de PI3K in vivo han demostrado que la subsensibilización mediada por ARNsi de ?1 10ß inhibe la fosforilación de Akt y el crecimiento de células HeLa tumorales en ratones desnudos (Czauderna ef al., 2003). En experimentos similares, también se demostró que la subsensibilización mediada por ARNsi de p1 10b inhibe el crecimiento de células de glioma maligno in vitro e in vivo (Pu ef al., 2006). La inhibición de la función de PI3K por las subunidades reguladoras p85 negativas dominantes puede bloquear la mitogénesis y la transformación celular (Huang ef al., 1996; Rahimi ef al., 1996). Asimismo se han identificado diversas mutaciones somáticas en los genes que codifican las subunidades reguladoras p85a y p85b de la PI3K que dan como resultado una elevada actividad lípido quinasa en numerosas células cancerosas (Janssen ef al., 1998; Jiménez ef al., 1998; Philp ef a/. , 2001 ; Jucker ef al., 2002; Shekar ef a/., 2005). Los anticuerpos neutralizantes de PI3K también bloquean la mitogénesis y pueden inducir apoptosis in vitro (Roche ef al., 1994: Roche ef ai, 1998; Bénistant ef al., 2000). Los estudios comprobatorios del principio in vivo usando los inhibidores de PI3K LY294002 y wortmanina, demuestran que la inhibición de la señalización de PI3K demora el crecimiento del tumor in vivo (Powis ef a/., 1994; Shultz ef a/., 1995; Semba ef a/., 2002; Ihle ef a/., 2004).

La sobreexpresión de la actividad de PI3K de Clase I, o la estimulación de sus actividades lípido quinasa, está asociada con la resistencia a los enfoques dirigidos (tales como imatinib y tratsuzumab) y quimioterapéuticos, así como a la terapia con radiación (West et al., 2002; Gupta et al., 2003; Osaki ef al. , 2004; Nagata ef al., 2004; Gottschalk ef ai , 2005; Kim ef al., 2005). Se ha demostrado también que la activación de PI3K conduce a la expresión de la proteína-1 resistente a múltiples drogas (MRP-1 ) en células de cáncer de próstata y la subsiguiente inducción de resistencia a la quimioterapia (Lee et al., 2004).

La importancia de la señalización de PI3K en la tumorigénesis es acentuada además por los hallazgos que el supresor tumoral PTEN, una fosfatasa de PI(3)P, se encuentra entre los genes más comúnmente inactivados en distintos tipos de cáncer en humanos (Li ef al. , 1997, Steck ef al., 1997; Ali et al., 1999; Ishii ef al., 1999). PTEN desfosforila PI(3,4,5)P3 en PI(4,5)P2 antagonizando de esa manera la señalización dependiente de PI3K. Las células que contienen un PTEN funcionalmente inactivo tienen niveles elevados de PIP3, niveles elevados de actividad de señalización de PI3K (Haas-Kogan ef al., 1998; Myers ef al. , 1998; Tailor ef al., 2000), mayor potencial proliferativo y menor sensibilidad a estímulos pro-apoptóticos (Stambolic ef al., 1998). La reconstitución de un PTEN funcional suprime la señalización de PI3K (Tailor ef al. , 2000), inhibe el crecimiento celular y vuelve a sensibilizar a las células a los estímulos pro-apoptóticos (Myers ef al., 1998; Zhao ef al., 2004). De manera similar, el restablecimiento de la función de PTEN en tumores que carecen de un PTEN funcional inhibe el crecimiento tumoral in vivo (Stahl et ai, 2003; Su ef al., 2003; Tanaka y Grossman, 2003) y sensibiliza a las células a los agentes citotóxicos (Tanaka y Grossman, 2003).

Las señales que ingresan en las PI3K de la clase I son diversas y pueden deducirse a través de análisis genéticos. Por consiguiente, la activación de la A T se altera en los fibroblatos de embriones murinos con deficiencias en ?1 10ß (MEF) cuando se aplica una estimulación con ligandos para la tirosina quinasa receptora (RTK) clásica (por ejemplo, el EGF, la insulina, el IGF-1 y el PDGF; Zhao et al., 2006). Sin embargo, los MEF donde se ha eliminado ?110ß o donde se lo ha reemplazado por un alelo de una quinasa ?110ß inactiva presentan una respuesta normal ante la estimulación con un factor de crecimiento a través de las RTK (Jia eí al., 2008). En contraste, la actividad catalítica de ?110ß es necesaria para activar AKT en respuesta a los ligandos del GPCR (tales como el LPA). Por lo tanto, p110D parece transportar la mayor parte de la señal de la PI3K en la vía de la RTK clásica, y es responsable del crecimiento, la proliferación, la supervivencia, la angiogénesis y el metabolismo de las células tumorales, mientras que ?1 10ß media en la vía del GPCR, donde se origina en los mitógenos y en las quimioquinas, por lo que puede regular la proliferación y el metabolismo de las células tumorales, la inflamación y la invasión (Vogt ef al., 2009; Jia ef al., 2009).

La mutación del gen que codifica ?110ß es rara en los tumores, pero se ha descubierto la amplificación de ??3?ß en muchos tumores (Bénistant et al., 2000; Brugge ef al. , 2007). Vale destacar que, en un modelo de tumores de próstata dependientes de una deficiencia de PTEN en ratones, se demostró que la eliminación de p1 10a no tenía efectos sobre la tumorigénesis (Jia et al., 2008). Además, en líneas de células cancerosas humanas con deficiencias en PTEN (por ejemplo, PC-3, U87MG o BT549), ?1 10ß inhibe la activación ulterior de la AKT, la transformación de las células y el crecimiento de las células y los xenoinjertos de tumores con deficiencias en PTEN, lo cual no es posible con p110a (Wee eí al. , 2008). Sobre la base de estudios genéticos, se ha sugerido que la actividad de quinasa de ?1 10ß es esencial en la transformación de las células provocada por la pérdida de PTEN. Por ejemplo, si se agrega nuevamente una quinasa p1 10ß inactiva en lugar de su contraparte salvaje, se altera la formación de focos en las células PC3 con deficiencias de PTEN donde se ha eliminado la ?1 10ß endógena (Wee et al., 2008). Mediante estos estudios, se demostró que las células tumorales con deficiencias en PTEN dependen de ?110ß y de su actividad catalítica para la señalización y el crecimiento.

En muchos cánceres, frecuentemente se observa una alteración genética en el gen supresor de tumores PTEN (Liu ef al., 2009), donde dichos cánceres abarcan el cáncer de endometrio (43%), el CRPC (35-79%), el glioma (19%) y el melanoma (18%). En el caso del cáncer de endometrio, se confirmó una alteración genética simultánea en PIK3CA y en PTEN (Yuan y Cantley, 2008). Además de una mutación, se ha observado la amplificación de PIK3CA y la pérdida de función de PTEN provocadas por diversos mecanismos moleculares. Por ejemplo, se ha descubierto la amplificación de PIK3CA y la pérdida de función de PTEN en 30-50% y 35-60% de los pacientes con cánceres gástricos, respectivamente, aunque se ha informado que la tasa de mutación de PI K3CA y PTEN es menor que 7% (Byun et al. , 2003; Oki ef a/. , 2006; Li ef al. , 2005; Sanger Datábase).

Si bien algunos tipos de tumores dependen exclusivamente de la señalización de PI3Ka, otros dependen de la señalización de ??3?ß o de una combinación de PI3Ka y ??3?ß.

Entonces, subsiste la necesidad de contar con inhibidores balanceados de PI3K a y ß que puedan inhibir blancos asociados a la PI3K alfa y a la PI3K beta.

WO 2008/070150 (Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft) se relaciona con compuestos de 2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolina, con composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y con el uso de dichos compuestos o de dichas composiciones en la inhibición de la fosfotidilinositol-3-quinasa (PI3K) y en el tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad de la PI3K, particularmente en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y/o asociados con la angiogénesis, tanto solos como en combinación con otros ingredientes activos. Estos compuestos presentan una mayor actividad (una menor IC50) contra PI3K alfa que contra PI3K beta.

Sin embargo, en los antecedentes técnicos no se describen los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención, o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidrato, solvatos o sales de éstos o mezclas que los comprendan, tal como se los describe y se los define en las reivindicaciones en la presente, que se conocen de aquí en adelante como los "compuestos de la presente invención". En los antecedentes técnicos tampoco se menciona la actividad farmacológica que presentan los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención.

El fundamento de la presente invención es un descubrimiento reciente: los compuestos de acuerdo con la presente invención, tal como se los describe y se los define en la presente, que se conocen en la presente como los "compuestos de la presente invención", tienen propiedades sorprendentes y ventajosas, ya que presentan una actividad equilibrada en la inhibición de las isoformas alfa y beta de la fosfatidilinositol-3-quinasa, según se ilustra en la sección biológica de este texto, donde dicha actividad puede ilustrarse sobre la base de la proporción entre la IC50 para la PI3K beta y la IC50 para la PI3K alfa.

Los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, sus metabolitos, sus solvatos, los solvatos de sus sales, sus hidratos y sus formas estereoisoméricas, presentan actividad antiproliferativa, por lo que son útiles para prevenir o tratar trastornos asociados a la hiperproliferación. Por ende, en particular, los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención pueden ser usados para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades relacionadas con un crecimiento, una proliferación y/o una supervivencia celular descontrolada, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria celular inapropiada, o de enfermedades que están acompañadas por un crecimiento, una proliferación y/o una supervivencia celular descontrolada, por una respuesta inmune celular inapropiada o por una respuesta inflamatoria celular inapropiada, particularmente donde el crecimiento, la proliferación y/o la supervivencia celular descontrolada, la respuesta inmune celular inapropiada o la respuesta inflamatoria celular inapropiada están mediados por la vía de la PI3K, por ejemplo, los tumores hematológicos, los tumores sólidos y/o sus metástasis, por ejemplo, las leucemias y el síndrome mielodisplástico, los linfomas malignos, los tumores de la cabeza y el cuello, incluyendo los tumores cerebrales y las metástasis cerebrales, los tumores del tórax, incluyendo los tumores de las células pulmonares no pequeñas y de las células pulmonares pequeñas, los tumores gastrointestinales, los tumores endocrinos, los tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, los tumores del tracto urinario, incluyendo los tumores renales, vesicales y prostáticos, los tumores en la piel y los sarcomas, y/o sus metástasis.

SUMARIO DE LA INVENCION Una forma de realización de esta invención comprende un compuesto de la fórmula general (I): en donde: R1 representa -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5') R2 representa un heteroarilo de estructura: opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos R6, en donde: * representa el punto de unión de dicho heteroarilo con el resto del compuesto de fórmula general (I), X representa N o C-R6, X' representa O, S, NH, N-R6, N o C-R6, con la condición de que cuando X y X' son ambos C-R6, luego un C-R6 es C-H ; R3 es metilo ; R4 es hidroxi ; Rs y R5 son iguales o diferentes y son, en forma independiente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un d-Ce-alquilo, Cs-Ce-cicloalquil-d-Ce-alquilo, o d-Ce-alcoxi-d-Cs-alquilo, o Rs y R5 , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de entre 3 y 7 miembros que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R6 ; las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, CrC6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-CrCe-alquilo, arilo, aril-d-Ce-alquilo, heteroarilo, heteroaril-d-Ce-alquilo, anillo heterocíclico de 7 entre 3 y 8 miembros, heterociclil-d-Ce-alquilo de entre 3 y 8 miembros, -d-Ce-alquil-OR , -Ci-C6-alquil-SR7, -CrCs-alquil-N^XR7'), -C,-C6-alqu¡l-C(=0)R7,-CN, -C(=0)OR7, -C(=0)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7 ), o -NR7C(=0)R7 cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R8 ; las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente d-Ce-alquilo, C3- 7 Ce-cicloalquil-d-Cs-alquilo, o Ci-C6-alquil-OR ; las instancias de R7 y R7 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, o un d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-CB-c¡cloalquil-Ci-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquenilo, arilo, aril-d-Ce-alquilo, heteroarilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-C C6-alquilo de entre 3 y 8 miembros, o heteroahl-Ci-C6-alquilo ; las instancias de R8 son en forma independiente un átomo de halógeno, o nitro, hidroxi, ciano, formilo, acetilo, amino, C CValquilo, C C6-alcoxi, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C5-cicloalquilo, C3-C6- cicloalquil-CrCe-alquilo, d-Ce-cicloalquenilo, arilo, aril-CrCe-alquilo, heteroarilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-Ci-C6-alquilo, o heteroaril-Ci-C6-alquilo ; n es el número entero 1 y m es el número entero 1 ; con la condición de que cuando: - dichos R5 y R5 , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan: en donde * representa el punto de unión de la estructura de fórmula general (I), entonces - dicho R2 heteroarilo de estructura: no es: en donde * representa el punto de unión con el resto de la estructura de fórmula general (I). o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, en particular una sal fisilógicamente aceptable, o una mezcla de los mismos.

Definiciones Los términos mencionados en el presente texto tienen preferentemente los siguientes significados: El término "átomo de halógeno" o "halo-" debe entenderse como un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "Ci-C6-alquilo" debe entenderse preferentemente como un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, saturado que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, iso-pentilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1 , 1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3- metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbuti!o, 1 ,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, o 1,2-dimetilbutilo, o un isómero del mismo. Particularmente, dicho grupo tiene 1 , 2 ó 3 átomos de carbono ("C!^-alquilo"), metilo, etilo, n-propil- o ¡so-propilo.

El término "C C6-alcox¡" debe entenderse preferentemente como un grupo hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado de fórmula -O-alquilo, en el cual el término "alquilo" tiene los valores que se definen precedentemente, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, iso-pentoxi, o n-hexoxi, o un isómero del mismo.

El término "CrCe-alcoxi-CVCs-alquilo" debe entenderse preferentemente como un grupo alquilo lineal o ramificado saturado monovalente, como se define precedentemente, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza, de igual o diferente manera, por un grupo C Ce-alcoxi, como se define precedentemente, por ejemplo un grupo metoxialquilo, etoxialquilo, propiloxialquilo, iso-propoxialquilo, butoxialquilo, iso-butoxialquilo, tert-butoxialquilo, sec-butoxialquilo, pentiloxialquilo, iso-pentiloxialquilo, hexiloxialquilo, en donde el término "Ci-C6-alquilo" es como se define precedentemente, o un isómero del mismo.

El término "C2-C6-alquenilo" debe entenderse preferentemente como un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene una o más uniones dobles, y el cual tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, particularmente 2 o 3 átomos de carbono ("C2-C3-alquenilo"), debiéndose entender que en el caso en el cual dicho grupo alquenilo contiene más de una unión doble, luego dichas uniones dobles pueden estar aisladas o conjugadas entre sí. Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alijo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo, homoalilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, (E)-but-l-enilo, (Z)-but-l-enilp, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3-enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2-enilo, (E)-pent-l-enilo, (Z)-pent-l-enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4-enilo, (Z)-hex-4-enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-l-enilo, (Z)-hex-l-enilo, isopropenilo, 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo, (E)-1-metilprop-1-enilo, (Z)-1-metilprop-1-enilo, 3-metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, 1-metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut-2-enilo, (E)-1-metilbut-2-enilo, (Z)-1-metilbut-2-enilo, (E)-3-metilbut-1-enilo, (Z)-3-metilbut-1-enilo, (E)-2-metilbut-1-enilo, (Z)-2-metilbut-1-enilo, (E)-1-metilbut-1-enilo, (Z)-1-metilbut-1-enilo, 1 ,1-dimetilprop-2-enilo, 1 -etilprop-1-enilo, 1-propilvinilo, 1-isopropilvinilo, 4-metilpent-4-enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, 1-metilpent-4-enilo, 4-metilpent-3-enilo, (E)-3-metilpent-3-enilo, (Z)-3-metilpent-3-enilo, (E)-2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)-1-metilpent-3- enilo, (Z)-1-metilpent-3-enilo, (E)-4-metilpent-2-enilo, (Z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3-metilpent-2-enilo, (Z)-3-metilpent-2-enilo, (E)-2-metilpent-2-enilo, (Z)-2-metilpent-2-enilo, (E)-1-metilpent-2-enilo, (Z)-1-metilpent-2-enilo, (E)-4-metilpent-1-enilo, (Z)-4-metilpent-1-enilo, (E)-3-metilpent-1-enilo, (Z)-3-metilpent-1-enilo, (E)-2-metilpent-1-enilo, (Z)-2-metilpent-1-enilo, (E)-1-metilpent-1-enilo, (Z)-1-metilpent-1-enilo, 3-etilbut-3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, 1-etilbut-3-enilo, (E)-3-etilbut-2-enilo, (Z)-3-etilbut-2-enilo, (E)-2-etilbut-2-enilo, (Z)-2-etilbut-2-enilo, (E)-1-etilbut-2-enilo, (Z)-1-etilbut-2-en¡lo, (E)-3-etilbut-1-enilo, (Z)-3-etilbut-1-enilo, 2-etilbut-1-enilo, (E)-1-etilbut-1-enilo, (Z)-1-etilbut-1-enilo, 2-propilprop-2-enilo, 1-propilprop-2-enilo, 2-isopropilprop-2-enilo, 1-isopropilprop-2-enilo, (E)-2-propilprop-1-enilo, (Z)-2-propilprop-1-enilo, (E)-1-propilprop-1-enilo, (Z)-1-propilprop-1-enilo, (E)-2-isopropilprop-1-enilo, (Z)-2-isopropilprop-1-enilo, (E)-1-isopropilprop-1-enilo, (Z)-1-isopropilprop-1-enilo, (E)-3,3-dimetilprop-1-enilo, (Z)-3,3-dimetilprop-1-enilo, 1-(1 ,1-dimetiletil)etenilo, buta-1 ,3-dienilo, penta-1 ,4-d¡en¡lo, hexa-1 ,5-dien¡lo, o metilhexadienilo. Particularmente, dicho grupo es vinilo o alilo.

El término "C2-C6-alquinilo" debe entenderse preferentemente como un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado que contiene una o más uniones triples, y que contiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, particularmente 2 o 3 átomos de carbono ("C2-C3-alquinilo"). Dicho grupo C2-C8-alquinilo es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, 1-met¡lprop-2-inito, 2-metilbut-3-inilo, 1 -metilbut-3-inilo, 1 -metilbut-2-inilo, 3-metilbut-1 -inilo, 1-etilprop-2-inilo, 3-metilpent-4-injlo, 2-metilpent-4-inilo, 1-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-3-inilo, 1 -metilpent-3-inilo, 4-metilpent-2-¡nilo, 1-metilpent-2-inilo, 4-metilpent-1 -inilo, 3-metilpent-1 -inilo, 2-etilbut-3-¡n¡lo, 1-etilbut-3-inilo, 1 -etilbut-2-inilo, 1-propilprop-2-inilo, 1 -isopropilprop-2-ini!o, 2,2-dimetilbut-3-inilo, 1 , 1 -dimetilbut-3-inilo, 1 ,1-d¡metilbut-2-¡nilo, o 3,3-dimetilbut-1 -inilo. Particularmente, dicho grupo alquinilo es etinilo, prop-1 -inilo, o prop-2-inilo.

El término "C3-C6-cicloalquilo" preferiblemente ha de interpretarse como un hidrocarburo saturado en forma de anillo monovalente, mono o bicíclico, que contiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Este grupo C3-C3-cicloalquilo es, por ejemplo, un hidrocarburo en forma de anillo monocíclico, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o un hidrocarburo en forma de anillo bicíclico, por ejemplo, un anillo de perhidropentalenieno o de decalina. Opcionalmente, este anillo de cicloalquilo puede contener uno o más enlaces dobles, y puede ser, por ejemplo, un cicloalquenilo, tal como un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo, donde el enlace entre el anillo y el resto de la molécula puede ser con cualquiera de los átomos de carbono del anillo, que puede ser saturado o no saturado.

El término "alquileno" preferiblemente ha de interpretarse como un hidrocarburo en forma de cadena que opcionalmente está sustituido y que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, es decir, un grupo -CH2-("metileno", por ejemplo, -C( e)2-), -CH2-CH2- ("etileno" o "dimetileno"), -CH2-CH2-CH2- ("propileno" o "trimetileno"), -CH2-CH2-CH2-CH2- ("butileno" o "tetrametileno"), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("pentileno" o "pentametileno") o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("hexileno" o "hexametileno") opcionalmente sustituido. En particular, el alquileno tiene 1 , 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono, más particularmente 1 ó 2 átomos de carbono.

Se debe entender que el término "heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros", significa un anillo hidrocarburo saturado, monovalente, mono- o bicíclico que contiene 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, y uno o más grupos que contienen heteroátomos que se seleccionan entre C(=0), O, S, S(=0), S(=0)2, NRa, en los cuales Ra representa un átomo de hidrógeno, o un grupo C Ce-alquilo- o halo-CrCValquilo-; donde es posible que dicho grupo heterocicloalquilo esté unido al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos de carbono o, si está presente, del átomo de nitrógeno.

En particular, dicho heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros puede contener 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, y uno o más de los grupos que contienen heteroátomos mencionados anteriormente (un "heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros"), más en particular dicho heterocicloalquilo puede contener 4 ó 5 átomos de carbono, y uno o más de los grupos que contienen heteroátomos mencionados anteriormente (un "heterocicloalquilo de 5 a 7,miembros").

En particular, sin limitarse a esto, dicho heterocicloalquilo puede ser un anillo de 4 miembros, como por ejemplo un azetidinilo, oxetanilo, o un anillo 5 de miembros, como por ejemplo tetrahidrofuranilo, dioxolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, o un anillo 6 de miembros, como por ejemplo tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfollnilo, piperazinilo, o tritianilo, o un anillo 7 de miembros, como por ejemplo un anillo diazepanilo, por ejemplo. Opcionalmente, dicho heterocicloalquilo puede estar fusionado con un grupo benzo.

Dicho heterociclilo puede ser bicíclico, por ejemplo, pero de manera no taxativa, un anillo bicíclico de 5,5 miembros, por ejemplo un anillo hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il), o un anillo bicíclico de 5,6 de miembros, por ejemplo un anillo hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-ilo, o un anillo 8-oxa-3-azabiciclo]3.2.1.]oct-3-ilo, por ejemplo.

Como se mencionó anteriormente, dicho anillo que contiene átomo(s) de nitrógeno puede estar parcialmente insaturado, es decir puede contener una o más dobles uniones, por ejemplo, pero de manera no taxativa, un anillo 2,5-dihidro-I H-pirrolilo, 4H-[1 ,3,4]tiadiazinilo, 4,5-dihidrooxazolilo, o 4H-[1 ,4]tiazinilo, por ejemplo, o, puede estar fusionado con un grupo benzo, por ejemplo, pero de manera no taxativa, un anillo dihidroisoquinolinilo, por ejemplo.

El término "arilo" debe entenderse preferentemente como un anillo hidrocarburo mono, bi o tricíclico monovalente aromático o parcialmente aromático que tiene 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 o 14 átomos de carbono (un grupo "C6-C14-arilo"), particularmente un anillo que tiene 6 átomos de carbono (un grupo "C6-arilo"), por ejemplo un grupo fenilo, o un grupo bifenilo, o un anillo que tiene 9 átomos de carbono (un grupo "C9-arilo"), por ejemplo un grupo indanilo o indenilo, o un anillo que tiene 10 átomos de carbono (un grupo "Cio-arilo"), por ejemplo un grupo tetralinilo, dihidronaftilo, o naftilo, o un anillo que tiene 13 átomos de carbono, (un grupo "C13-arilo"), por ejemplo un grupo fluorenilo, o un anillo que tiene 14 átomos de carbono, (un grupo "C14-arilo"), por ejemplo un grupo antranilo. Un ejemplo particular de un grupo arilo es uno que tiene la siguiente estructura: donde z representa O, S, NH o N^-Ce-alquilo) y * representa el punto de unión del grupo arilo con el resto de la molécula.

El término "heteroarilo" se entiende preferentemente como un sistema de anillos monovalente, mono, bi, o tricíclico aromático que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 o 14 átomos del anillo (un grupo "heteroarilo de 5 a 14 miembros"), particularmente 5 o 6 o 9 o 10 átomos, y el cual contiene al menos un heteroátomo el cual puede ser idéntico o diferente, donde dicho heteroátomo es tal como oxígeno, nitrógeno o azufre, y además en cada caso puede ser benzocondensado.

En particular, el heteroarilo tiene la siguiente estructura: y está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos R , donde * representa el punto de unión del heteroarilo con el resto del compuesto de la fórmula general (I), que tiene los valores definidos precedentemente, X representa N o C-R6, X' representa O, S, NH, N-R6, N o C-R6, en cada caso, R6 puede tener un significado idéntico o diferente, donde puede ser independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un Ci-C6-alquilo, un C2-C6-alquenilo, un C2-C6-alquinilo, un C3-C6-cicloalquilo, un Cs-Ce-cicloalquil-d-Ce-alquilo, un arilo, un aril-Ci-C6-alquilo, un heteroarilo, un heteroaril-CrCe-alquilo, un anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, un heterocicliKVCe-alquilo de entre 3 y 8 miembros o un grupo -d-Ce-alquil-OR7, -Ci-C6-alquil-SR7, -d-Ce-alquil-N^KR7'), -d-C6-alquil-C(=0)R7,-CN, -C(=0)OR7, -C(=0)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7') o -NR7C(=0)R7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R8; en cada caso, R7 y R7 pueden ser idénticos o diferentes, donde puede ser independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un d-C6-alquilo, un C2-C6-alquenilo, un C2-C6-alquinilo, un C3-C6-cicloalquilo, un C3-C6-cicloalquil-d-C6-alqu¡lo, un -C6-c¡cloalquenilo, un arilo, un aril-d-Cs-alquilo, un heteroarilo, un anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, un heterociclil-d-Cg-alquilo de entre 3 y 8 miembros o un heteroar¡l-d-C6-alquilo; en cada caso, R8 es independientemente un átomo halógeno, un grupo nitro, hidroxilo, ciano, formilo, acetilo o amino, un d-C6-alquilo, un d-C6-alcoxilo, un C2-C6-alquenilo, un C2-C6-alquinilo, un C3-C6-cicloalquilo, un C3-C6-c¡cloalquil-d-C6-alquilo, un d-C6-cicloalquenilo, un arilo, un aril-Ci-C6-alquilo, un heteroarilo, un anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, un heterociclil-d-C6-alquilo o un heteroaril-d-C6-alquilo.

Más particularmente, el heteroarilo se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo ete., y benzo derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, efe; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y benzo derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, efe, y benzo derivados de los mismos; o cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, ac dinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, o oxepinilo, etc.

En general, y a no ser que se mencione otra cosa, los radicales heteroarílicos ó heteroarilénicos incluyen a todas las posibles formas isoméricas de los mismos, por ejemplo los isómeros posicionales de los mismos. Por lo tanto, para algunos ejemplos ilustrativos no taxativos, el término piridinilo o piridinileno incluye piridin-2-ilo, piridin-2-ileno, piridin-3-ilo, piridin-3-ileno, piridin-4-ilo y piridin-4-ileno; o el término tienilo o tienileno incluye tien-2-ilo, tien-2-ileno, tien-3-ilo y tien-3-ileno.

El término "Ci-C6", según se lo utiliza a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "CrC6-alquilo", o "CrC6-alcoxi" debe entenderse como un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 6, por ejemplo 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "Ci-C6" debe interpretarse como cualquier subrango comprendido por el mismo, por ejemplo, d-Ce. C2-C5, C3-C4, C,-C2. C C3. C,-C4. C,-C5 o CrC<¡, particularmente CrC2. C C3 ?,-?,, C,-C5 o Ci-C6, más particularmente Ci-C ; en el caso de "d-Ce-haloalquilo" o "CrC6-haloalcoxi" aún más particularmente C C2.

De manera similar, según se lo utiliza aquí, el término "C2-C6", según se lo utiliza a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de las definiciones de "C2-C6-alquenilo" y "C2-C6-alquinilo", debe entenderse como un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 2 a 6, por ejemplo 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "C2-C6" debe interpretarse como cualquier subrango comprendido por el mismo, por ejemplo C2-C6, C3-C5, C3-C , C2-C3, C2-C , C2-C5; particularmente C2-C3.

Además, según se lo utiliza aquí, el término "C3-C6", según se lo utiliza a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "C3-C6-cicloalquilo", debe entenderse como un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 6, por ejemplo 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "C3-C6" debe interpretarse como cualquier subrango comprendido por el mismo, por ejemplo C3-C6i C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6: particularmente C3-C6.

El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos sobre el átomo que se designa son reemplazados por un grupo que se selecciona entre los indicados, con la condición de que no se debe superar la valencia normal del átomo que se designa en las circunstancias existentes, y que la sustitución debe dar como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables están permitidas solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

El término "opcionalmente sustituido" significa una sustitución opcional con los grupos, radicales o unidades que se especifican.

Un sustituyente que es un sistema de anillo significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible sobre el sistema de anillo.

Como se lo usa en la presente, el término "una o más veces", por ejemplo, en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, ha de interpretarse como "una, dos, tres, cuatro o cinco veces", particularmente una, dos, tres o cuatro veces, más particularmente una, dos o tres veces, más particularmente una o dos veces".

Cuando en la presente se usa la forma en plural de la palabra, los compuestos, sales, formas polimórficas, hidratos, solvatos y semejantes, se considera que también comprende un solo compuesto, sal, forma polimórfica, isómero, hidrato, solvato o semejantes.

"Compuesto estable" o "estructura estable" significa un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir a la aislación hasta un grado de pureza útil desde una mezcla de reacción, y a la formulación para dar un agente terapéutico eficaz.

El término "carbonilo" hace referencia a un átomo de oxigeno que está unido a un átomo de carbono de la molécula a través de un enlace doble.

Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos, , dependiendo de la localización y la naturaleza de los distintos sustituyentes deseados. Puede haber átomos de carbono asimétricos en la configuración (R) o (S), lo cual dará como resultado mezclas racémicas en el caso de un solo centro asimétrico, y mezclas diastereoméricas en el caso de múltiples centros asimétricos. En determinados casos, también puede haber asimetría presente debido a la rotación restringida alrededor de un enlace determinado, por ejemplo, el enlace central que une los dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados. Los sustituyentes en un anillo también pueden estar presentes en la forma cis o trans. Todas estas configuraciones (incluyendo los enantiómeros y los diastereómeros) están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biológica más deseable. Dentro del alcance de la presente in-vención también se incluyen los isómeros y estereoisómeros o mezclas racémicas o diastereoméricas separados, puros o parcialmente purificados de los compuestos de esta invención. La purificación y la separación de dichos materiales se pueden efectuar usando técnicas estándar conocidas en la técnica.

Los tautómeros, que en ocasiones se conocen como tautómeros con desviaciones de protones, abarcan dos o más compuestos que están relacionados por la migración de un átomo de hidrógeno, que está acompañada por el cambio de uno o más enlaces simples y uno o más enlaces dobles adyacentes. Los compuestos de esta invención pueden existir como una o más formas tautoméricas. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I puede existir como la forma tautomérica la, como la forma tautomérica Ib o como la forma tautomérica le o puede existir como una mezcla de cualquiera de estas formas. Todas las formas tautoméricas han de quedar incluidas dentro del alcance de la presente invención. la Ib le La presente invención también se relaciona con formas que son de utilidad de los compuestos divulgados en la presente, tales como sales farmacéuticamente aceptables, coprecipitados, metabolitos, hidratos, solvatos y prodrogas de todos los compuestos de los ejemplos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición ácida inorgánica u orgánica, relativamente no tóxica, de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas obtenidas por medio de la reacción del compuesto principal, que funciona como base, con un ácido inorgánico y orgánico, para formar una sal, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen aquellas en las cuales el compuesto principal funciona como un ácido y se hace reaccionar con una base apropiada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y cloro. Los especialistas en la técnica comprenderán además que las sales de adición ácida de los compuestos reivindicados se pueden preparar por reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado utilizando cualquiera de los numerosos métodos conocidos. Como alternativa, se pueden preparar sales de metales alcalinos y alcalino-térreos de los compuestos ácidos de la invención por reacción de los compuestos de la invención con la base apropiada utilizando diversos métodos conocidos.

Las sales representativas de los compuestos de esta invención incluyen las sales convencionales no tóxicas y las sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases orgánicas por medios conocidos en la técnica. Por ejemplo, dichas sales de adición ácida incluyen sales de acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, cinamato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, cloro, bromo, iodo, 2-hidroxietansulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.

Las sales básicas incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de potasio y sodio, sales de metales alcalinos térreos, tales como calcio y magnesio, y sales de amonio con bases orgánicas, tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo, o butilo cloruros, bromuros y ioduros; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo, dibutilo, o sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y ioduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.

A los efectos de esta invención, un solvato es un complejo de un solvente y un compuesto de la invención en el estado sólido. Los ejemplos de solvatos pueden incluir, pero en un sentido no limitativo, complejos de un compuesto de la invención con etanol o metanol. Los hidratos son una forma específica de solvato en donde el solvente es agua.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una forma de realización preferida, la invención comprende el compuesto de Fórmula (I), donde: R1 representa -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5 ) ; R2 representa un heteroarilo de estructura: en donde: * representa el punto de unión de dicho heteroarilo con el resto de la estructura de fórmula general (i) ; R3 es metilo ; R4 es hidroxi ; R5 y R5 son iguales o diferentes y son, en forma independiente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un C Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquil-Ci-C6-alquilo, o CrCe-alcoxi-CrC alquNo, o R5 y R5 , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de entre 3 y 7 miembros que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R6 ; las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alqu¡nilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-CrCe-alquilo, arilo, aril-Ci-C6-alquilo, heteroarilo, heteroaril-d-C6-alquilo, anillo heterocíclico de 7 entre 3 y 8 miembros, heterocicl¡l-d-C6-alquilo de entre 3 y 8 miembros, -CVCe-alquil-OR , -d-C6-alquil-SR7, -C1-C6-alquil-N(R7)(R7'), -C1-C6-alquil-C(=0)R7,-CN, -C(=0)OR7, -C(=0)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7 ), o -NR7C(=0)R7 cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R8 ; las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente d-C6-alquilo, C3- 7 C6-cicloalquil-Ci-C6-alquilo, o d-C6-alquil-OR ; las instancias de R7 y R7 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, o un d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, d-C6-cicloalqu¡l-d-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquenilo, arilo, aril-d-C6-alquilo, heteroarilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-CrC6-alquilo de entre 3 y 8 miembros, o heteroaril-d-C6-alqu¡lo ; las instancias de R8 son en forma independiente un átomo de halógeno, o nitro, hidroxi, ciano, formilo, acetilo, amino, d-ds-alquilo, d-C6-alcox¡, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-d-C6-alquilo, Crd-cicloalquenilo, arilo, aril-d-d-alquilo, heteroarilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-C Ce-alquilo, o heteroaril-d-C6-alquilo ; n es el número entero 1 y m es el número entero 1 ; con la condición de que cuando: - dichos R5 y R5 , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan: en donde * representa el punto de unión con el resto de la estructura de fórmula general (I), entonces - dicho R2 heteroarilo de estructura: en donde * representa el punto de unión con el resto de la estructura de fórmula general (I). o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, en particular una sal fisiológicamente aceptable, o una mezcla de los mismos.

En otra forma de realización preferida, la invención comprende el compuesto de Fórmula (I), donde R1 representa -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5 ) ; R5 representa un heteroarilo de estructura: en donde: * representa el punto de unión de dicho heteroarilo con el resto de la estructura de fórmula general O) ; R3 es metilo ; R4 es hidroxi ; R5 y R5 son iguales o diferentes y son, en forma independiente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un CrCe-alquilo, CrCe-cicloalquil-d-Ce-alquilo, o CrCe-alcoxi-CrCe-alquilo, o R5 y R5 , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de entre 3 y 7 miembros que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R6 ; las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, C^Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-Ci-Ce-alquilo, arilo, aril-C^Ce-alquilo, heteroarilo, heteroaril-CrCe-alquilo, anillo heterocíclico de 7 entre 3 y 8 miembros, heterociclil-C!-Ce-alquilo de entre 3 y 8 miembros, - VCg-alquil-OR , -CrCe-alquil-SR7, -C C6-alquil-N(R7)(R7'), -C1-C6-alquil-C(=0)R7,-CN, -C(=0)OR7, -C(=0)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7 ), o -NR7C(=0)R7 cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R8 ; las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente C CValquilo, C3- 7 Ce-cicloalquil-CrCe-alquilo, o Cj-Cs-alquil-OR ; las instancias de R7 y R7 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, o un C Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C5-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalqu¡l-Ci-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquenilo, arilo, aril-d-Ce-alquilo, heteroarilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-CrCe-alquilo de entre 3 y 8 miembros, o heteroaril-Ci-C8-alquilo ; las instancias de R8 son en forma independiente un átomo de halógeno, o nitro, hidroxi, ciano, formilo, acetilo, amino, C^Ce-alquilo, Ci-C3-alcoxi, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-C Ce-alquilo, C!-Ce-cicloalquenilo, arilo, aril-CVCe-alquilo, he-teroarilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-Ci-Ce-alquilo, o heteroaril-Ci-C6-alquilo ; n es el número entero 1 y m es el número entero 1 ; con la condición de que cuando: - dichos R5 y R5 , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan: en donde * representa el punto de unión de la estructura de fórmula general (I), entonces - dicho Rz heteroarilo de estructura: no es: en donde * representa el punto de unión con el resto de la estructura de fórmula general (I). p un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, en particular una sal fisiológicamente aceptable, o una mezcla de los mismos.

En aun otra forma de realización preferida, la invención comprende el compuesto de Fórmula (I), donde: R1 representa -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(Rs)(R5 ) ; R representa un heteroarilo de estructura: en donde: * representa el punto de unión de dicho heteroarilo con el resto de la estructura de fórmula general Z representa N o C-R6 ; R3 es metilo ; R4 es hidroxi ; R5 y R5 son iguales o diferentes y son, en forma independiente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un Ci-C6-alquilo, Ca-Ce-cicloalquil-d-Ce-alquilo, o d-Ce-alcoxi-Ci-Ce-alquilo, o R5 y R5 , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de entre 3 y 7 miembros que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R6 ; las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-C!-Ce-alquilo, arilo, aril-d-Ce-alquilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-C6-alquilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-C!-Ce-alquilo de entre 3 y 8 miembros, -C C6-alquil-OR , -d-Ce-alquil-SR7, -C,-C6-alquil-N(R7)(R7'), -C1-C6-alquil-C(=0)R7,-CN, -C(=0)OR7, -C(=0)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7 ), o -NR7C(=0)R7 cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R8 ; las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente CrC6-alquilo, C3- 7 C6-cicloalquil-Ci-Cs-alquilo, o d-Cs-alquil-OR ; las instancias de R7 y R7 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, o un C C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C3-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, Ca-Ce-cicloalquil-d-Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquenilo, arilo, aril-d-Ce-alquilo, heteroarilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-Ci-C6-alquilo de entre 3 y 8 miembros, o heteroaril-Ci-C6-alquilo ; las instancias de R8 son en forma independiente un átomo de halógeno, o nitro, hidroxi, ciano, formilo, acetilo, amino, Ci-C6-alquilo, d-Cs-alcoxi, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-CrCe-alquilo, CrCe-cicloalquenilo, arilo, aril-d-Ce-alquilo, heteroarilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-C,-C6-alquilo, o heteroaril-d-Ce-alquilo ; n es el número entero 1 y m es el número entero 1 ; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, en particular una sal fisiológicamente aceptable, o una mezcla de los mismos.

En aun otra forma de realización preferida, la invención comprende el compuesto de Fórmula (I), donde: R1 representa -(CH2)n-(CHR )-(CH2)m-N(R5)(R5) ; R2 representa un heteroarilo de estructura: en donde: * representa el punto de unión de dicho heteroarilo con el resto de la estructura de fórmula general ). y Z representa N o C-R6 ; R3 es metilo ; R4 es hidroxi ; R5 y R5 son iguales o diferentes y son, en forma independiente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un Ci-C6-alquilo, Ca-Ce-cicloalquil-d-Ce-alquilo, o d-C.-alcoxi-d-Ce-alquilo, o R5 y R5 , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de entre 3 y 7 miembros que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R6 ; las instancias de R6 pueden ser ¡guales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, C Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-d-Ce-alquilo, arilo, aril-d-C6-alquilo, heteroarilo, heteroar¡l-d-C6-alqu¡lo, anillo heterociclico de 7 entre 3 y 8 miembros, heterociclil-d-C6-alquilo de entre 3 y 8 miembros, -d-C6-alquil-OR , -d-C6-alquil-SR7, -C C6-alquil-N(R7)(R7'), -Ci-C6-alquil-C(=0)R7,-CN, -C(=0)OR7, -C(=0)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7), o -NR7C(=0)R7 cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R8 ; las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente d-Ce-alquilo, C3- 7 Ce-cicloalquil-C Cs-alquilo, o d-Ce-alquil-OR ; las instancias de R7 y R7 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, o un d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-C C6-alquilo, C3-C6-cicloalquenilo, arilo, aril-d-Ce-alquilo, heteroarilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-CrCe-alquilo de entre 3 y 8 miembros, o heteroaril-CrCe-alquilo ; las instancias de R8 son en forma independiente un átomo de halógeno, o nitro, hidroxi, ciano, formilo, acetilo, amino, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-CrC6-alquilo, Ci-C6-cicloalquenilo, arilo, aríl-CrCe-alquilo, heteroarilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-d-Ce-alquilo, o heteroaril-d-Ce-alquilo ; n es el número entero 1 y m es el número entero 1 ; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, en particular una sal fisiológicamente aceptable, o una mezcla de los mismos.

En una forma de realización adicional de los aspectos previamente mencionados, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), donde R1 representa -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5') ; En una forma de realización adicional de los aspectos previamente mencionados, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), donde R2 representa un heteroarilo de estructura: opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos RB, en donde: * representa el punto de unión de dicho heteroarilo con el resto del compuesto de fórmula general (I), X representa N o C-R6, X' representa O, S, NH, N-R6, N o C-R6, con la condición de que cuando X y X' son ambos C-R6, luego un C-R6 es C-H ; En una forma de realización adicional de los aspectos previamente mencionados, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), donde R3 es metilo ; En una forma de realización adicional de los aspectos previamente mencionados, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), donde R4 es hidroxi ; En una forma de realización adicional de los aspectos previamente mencionados, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), donde R5 y R5 son iguales o diferentes y son, en forma independiente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un Ci-C6-al-quilo, Cs-CVcicloalquil-CrCe-alquilo, o d- Valcoxi-C Ce-alquilo, o R5 y R5 , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de entre 3 y 8 miembros que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional seleccionado entre oxigeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R6 ; En una forma de realización adicional de los aspectos previamente mencionados, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), donde las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-d-Ce-alquilo, arilo, aril-d-Ce-alquilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-C6-alquilo, anillo heterociclico de 7 entre 3 y 8 miembros, heterociclil-d-Ce-alquilo de entre 3 y 8 miembros, -d-Ce-alquil-OR , -C,-C6-alquil-SR7, -CrC6-alquil-N(R7)(R7'), -C1-Ce-alquil-C(=0)R7,-CN, -C(=0)OR7, -C(=0)N(R7)(R7 ), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7 ), o -NR7C(=0)R7 cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R8 ; En una forma de realización adicional de los aspectos previamente mencionados, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), donde las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son 7 en forma independiente d-Ce-alquilo, Ca-Ce-cicloalquil-d-Cs-alquilo, o CVC6-alquil-OR ; ¦ En una forma de realización adicional de los aspectos previamente mencionados, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), donde las instancias de R7 y R7 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, o un C^Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, j-Cs-cicloalquil-C Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquenilo, arilo, aril-Ci-C6-alquilo, heteroarilo, anillo heterocÍclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-C C6-alquilo de entre 3 y 8 miembros, o heteroaril-Ct-Ce-alquilo ; En una forma de realización adicional de los aspectos previamente mencionados, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), donde las instancias de R8 son en forma independiente un átomo de halógeno, o nitro, hidroxi, ciano, formilo, acetilo, amino, CrC6-alquilo, ( Ce-alcoxi, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alqu¡nilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-cicloalquenilo, arilo, aril-C Ce-alquilo, heteroarilo, anillo heterocIclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-C^Ce-alquilo, o heteroaril-d-Ce-alquilo ; En una forma de realización adicional de los aspectos previamente mencionados, la invénción se relaciona con compuestos de fórmula (I), donde n es el número entero 1 y m es el número entero 1 ; con la condición de que cuando: - dichos R5 y R5 , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan: en donde * representa el punto de unión de la estructura de fórmula general (I), entonces - dicho R2 heteroarilo de estructura: no es: en donde * representa el punto de unión con el resto de la estructura de fórmula general (I).

R2 representa un heteroarilo de estructura: en donde: • representa el punto de unión de dicho heteroarilo con el resto de la estructura de fórmula general (I) ; En una forma de realización adicional de los aspectos previamente mencionados, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), donde R2 representa un heteroarilo de estructura: en donde: * representa el punto de unión de dicho heteroarilo con el resto de la estructura de fórmula general (i). y Z representa N o C-R6 ; En una forma de realización de los aspectos previamente mencionados, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), de acuerdo cualquiera de las formas de realización previamente mencionadas, en forma de un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o uha sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

Debe comprenderse que la presente invención se relaciona con cualquier subcombinación dentro de cualquier forma de realización de la presente invención de los compuestos de fórmula general (I), supra.

Aun más particularmente, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I) que se proveen en la sección de Ejemplos de la presente, infra.

De acuerdo con otro aspecto, la presente Invención comprende un método para preparar los compuestos de la presente invención, donde el método comprende los pasos que se describen en la presente.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención comprende compuestos intermediarios útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención de fórmula general (I), particularmente en el método que se describe en la presente. En particular, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (XI): en donde R1 y R3 son como se definen supra para la fórmula general (I).

De acuerdo con aun otro aspecto, la presente invención comprende el uso de los compuestos intermediarios de fórmula general (XI), supra, para la preparación de los compuestos de la presente invención de fórmula general (I), supra.

Donde exista una discrepancia entre el nombre químico y la estructura química ilustrada, la estructura química ¡lustrada tiene prioridad sobre el nombre químico dado.

SECCIÓN EXPERIMENTAL Métodos preparativos eñérales El proceso particular que se emplea en la preparación de los compuestos usados en esta forma de realización de la invención depende del compuesto específico deseado. Factores tales como la selección de los sustituyentes específicos son cruciales en la preparación de los compuestos específicos de esta invención. Estos factores son reconocidos fácilmente por los especialistas en la técnica.

Los compuestos de la invención se pueden preparar usando reacciones y procedimientos químicos conocidos. Aún así, se presentan los siguientes métodos preparativos generales para indicar al lector cómo se sintetizan los compuestos de la presente invención, y también se presentan ejemplos particulares más detallados en la sección experimental más adelante, que describe los ejemplos de trabajo.

Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con métodos químicos convencionales, y/o como se describe a continuación, a partir de materiales de partida que están disponibles comercialmente, o que se pueden producir de acuerdo con métodos químicos convencionales de rutina. A continuación se proporcionan métodos generales para la preparación de los compuestos, y en los ejemplos se ¡lustra específicamente la preparación de los compuestos representativos.

Las transformaciones de síntesis que se pueden emplear en la síntesis de los compuestos de la presente invención y en la síntesis de los intermediarios que participan en la síntesis de los compuestos de la presente invención son conocidas o accesibles para los especialistas en la técnica. Se pueden consultar numerosas transformaciones de síntesis en compilaciones tales como.

J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992) R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999) F. A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984) T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999) L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mili Valley, CA (1994) L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley: New York (1994) A. R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995) G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982) B. M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991 ) A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984) A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996) C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990).

Además, las revisiones periódicas de la metodología de síntesis y temas relacionados incluyen Organic Reactions; John Wiley: Nueva York; Organic Syntheses; John Wiley: Nueva York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: Nueva York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: Nueva York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: Nueva York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; y Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Alemania. Además, las bases de datos de las transformaciones de síntesis incluyen Chemical Abstracts, en la cual se pueden efectuar búsquedas usando ya CAS OnLine o SciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein), usando SpotFire, y REACCS.

Más adelante, "PG" hace referencia a un grupo protector apropiado, bien conocido por aquellos versados en la técnica por ejemplo, a partir de T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a dición; John Wiley: New York (1999).

Esquema de reacción 1 ( En el Esquema de reacción 1 , se puede convertir acetato de vainillina en el intermediario (III) bajo condiciones de nitración tal como ácido nítrico fumante puro o ácido nítrico en la presencia de otro ácido fuerte tal como ácido sulfúrico. Se esperaría una hidrólisis del acetato en el intermediario (III) en la presencia de bases tales como hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio en un solvente prótico tal como metanol. La protección del intermediario (IV) para generar los compuestos de la fórmula (V) (GP= grupo protector, conocido para aquellos entrenados en la técnica), se podría efectuar mediante métodos estándar (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons; Nueva York, 1999). La conversión de los compuestos de la fórmula (V) en aquellos de la fórmula (VI) se puede lograr usando amoníaco en la presencia de iodo en un solvente aprótico, tal como THF o dioxano. La reducción del grupo nitro en la fórmula (VI) se podría realizar usando hierro en ácido acético o hidrógeno gaseoso en la presencia de un catalizador de paladio, platino o níquel adecuado. La conversión de lo compuestos de la fórmula (VII) en la imidazolina de la fórmula (VIII) se logra mejor usando etilendiamina en la presencia de un catalizador tal como azufre elemental con calentamiento. La ciclación de los compuestos de la fórmula (VIII) en aquellos de la fórmula (IX) se efectúa usando bromuro de cianógeno en la presencia de una base de amina, tal como trietilamina, düsopropiletilamina o piridina, en un solvente halogenado, tal como DCM o dicloroetano. La eliminación del grupo protector en la fórmula (IX) dependerá del grupo seleccionado y se puede efectuar mediante métodos estándar (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons; Nueva York, 1999). La alquilación del fenol en la fórmula (X) se puede realizar usando una base, tal como carbonato de cesio, hidruro de sodio o t-butóxido de potasio en un solvente aprótico polar, tal como DMF o DMSO, con introducción de una cadena lateral que lleva un grupo saliente apropiado, tal como un haluro, o un grupo sulfonato, para obtener compuestos de fórmula (XI). Por último, las amidas de la fórmula (I) se pueden formar usando ésteres activados tales como cloruros ácidos y anhídridos o, como alternativa, se pueden formar usando ácidos carboxílicos y agentes de acoplamiento apropiados, tales como PYBOP, DCC o EDCI, en solventes apróticos polares.

En el Esquema de reacción 2, se puede convertir (Jn compuesto de la fórmula (IV), preparado como se describió anteriormente, en una estructura de la fórmula (XII) usando amoníaco en la presencia de iodo en un solvente aprótico, tal como THF o dioxano. La alquilación del fenol en la fórmula (XII) se puede realizar usando una base, tal como carbonato de cesio, hidruro de sodio o t-butóxido de potasio, en un solvente aprótico polar, tal como DMF o DMSO, con introducción de una cadena lateral que lleva un grupo saliente apropiado, tal como un aluro, o un grupo sulfonato. La reducción del grupo nitro en la fórmula (XIII) se podría realizar usando hierro en ácido acético o hidrógeno gaseoso en la presencia de un catalizador de paladio, platino o níquel adecuado. La conversión de lo compuestos de la fórmula (XIV) en la imidazolina de la fórmula (XV) se logra mejor usando etilendiamina en la presencia de un catalizador tal como azufre elemental con calentamiento. La delación de compuestos de la fórmula (XV) en aquellos de la fórmula (XVI) se efectúa usando bromuro de cianógeno en la presencia de una base de amina tal como trietilamina, diisopropiíetilamina, o piridina en a solvente halogenado tal como DCM o dicloroetano. Por último, las amidas de la fórmula (I) se pueden formar usando ésteres activados tales como cloruros ácidos y anhídridos o, como alternativa, se pueden formar usando ácidos carboxílicos y agentes de acoplamiento apropiados, tales como PYBOP, DCC o EDCI, en solventes apróticos polares.

Esquema de reacción 3 (I) En el Esquema de reacción 3, se puede convertir un compuesto de la fórmula (X), preparado como se describió previamente, en la amida (XVI) usando ésteres activados, tales como cloruros ácidos y anhídridos, o, como alternativa, se puede formar usando ácidos carboxílicos y agentes de acoplamiento apropiados, tales como PYBOP, DCC o EDCI, en solventes apróticos polares. Este se podría convertir luego en los compuestos de la fórmula (I) usando una base, tales como carbonato de cesio, hidruro de sodio o t-butóxido de potasio, en un solvente aprótico polar, tal como DMF o DMSO, con introducción de una cadena lateral que lleva un grupo saliente apropiado, tal como un haluro o un grupo sulfonato.

Esquema de reacción 4 (I) En el Esquema de reacción 4, se puede convertir un compuesto de la fórmula (IX), preparado como se describió previamente, en la amida (XVII) usando ésteres activados, tales como cloruros ácidos y anhídridos, o, como alternativa, se puede formar usando ácidos carboxílicos y agentes de acoplamiento apropiados, tales como PYBOP, DCC o EDCI, en solventes apróticos polares. La eliminación del grupo protector en la fórmula (XVII) dependerá del grupo seleccionado y se puede efectuar mediante métodos estándar (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons; Nueva York, 1999). La alquilación del fenol en la fórmula (XVI) se puede realizar usando una base, tal como carbonato de cesio, hidruro de sodio o t-butóxido de potasio, en un solvente aprótico polar, tal como DMF o DMSO, con introducción de una cadena lateral que lleva un grupo saliente apropiado, tal como un haluro, o un grupo sulfonato.

Esquema de reacción 5 (XXII) (X) En el Esquema de reacción 5, se puede convertir un compuesto de la fórmula XVIII en el compuesto bicloruro de la fórmula XIX usando agentes de cloración, tales como POCI3 o COCI2, en solventes apróticos. El cloruro así obtenido se puede convertir en las imidazolinas de la fórmula XXI por reacción con cantidades apropiadas de etanolamina o un sustituto adecuadamente protegido, seguido por activación con un agente activante adecuado, tal como un cloruro de sulfonilo, PPh3 o un agente halogenante, tal como SOCI2. El cloruro XXI se puede convertir en la amina XXII mediante el uso de cualquier fuente de aminas nucleofilicas tal como amoníaco, ftalimida o aminas protegidas tal como bencilamina en un solvente polar, tal como DMF o D SO. La formación del fenol representado en la fórmula X puede efectuarse por desprotección del metileter usando cualquiera de las condiciones indicadas en la literatura (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons; Nueva York, 1999).

Con el fin de comprender mejor esta invención, se ofrecen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos solamente sirven fines ilustrativos y no deben considerarse como limitativos del alcance de la invención en modo alguno. Todas las publicaciones mencionadas se incorporan por completo en la presente a modo de referencia.

Abreviaturas y acrónimos Se puede consultar un listado completo de las abreviaturas usadas por los químicos orgánicos especialistas en la técnica en The ACS Style Guide (tercera edición) o en Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistry. Las abreviaturas contenidas en dichas listas y todas las abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos especialistas en la técnica se incorporan en la presente a modo de referencia. A los efectos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67a Ed., 1986-87.

Más específicamente, cuando se usan las siguientes abreviaturas en toda esta revelación, tienen el siguiente significado: acac acetilacetonato Ac20 anhídrido acético AcO (u OAc) acetato anhyd anhidro Aq acuoso Ar Arilo Atm atmósfera 9-BBN 9-borabiciclo[3.3.1]nonilol BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo Bn bencilo bp punto de ebullición br s singulete amplio Bz benzoílo BOC íer-butoxicarbonilo n-BuOH n-butanol t-BuOH íer-butanol t-BuOK ter-butóxido de potasio C Celsius Caled calculado CAN nitrato cérico amoniacal Cbz carbobenciloxi CDI carbonildiimidazol CD3OD metanol-d, Celite® agente filtrante de tierra de diatomeas, Celite ® Corp.

CI-MS espectroscopia de masa con ionización química 13C NMR resonancia magnética nuclear de carbono-13 m-CPBA ácido mefa-cloroperoxibenzoico d doblete dd doblete de dobletes DABCO 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DBU 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC ?,?'-diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano DEAD azodicarboxilato de dietilo dec descomposición DIA diisopropilamina DIBAL hidruro de diisobutilaluminio DMAP 4-(N,N-dimetilamino)piridina DME 1 ,2-dimetoxietano DMF ?,?-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido E E de entgegen en alemán = opuesto (configuración) EDCI o EDCI · clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ee exceso enantiomérico El impacto de electrones ELSD detector de dispersión de luz evaporativa Equiv equivalente ES-MS espectroscopia de masa con electroatomización EtOAc acetato de etilo EtOH etanol (100%) EtSH etantiol Et20 éter dietilico; Et3N trietilamina Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo GC cromatografía gaseosa GC-MS cromatografía gaseosa-espectroscopia de masa h hora, horas hex hexanos o hexano 1H NMR resonancia magnética nuclear de protones HMPA hexametilfosforamida HMPT trlamida hexametilfosfórica HOBT hidroxibenzotriazol H PLC cromatografía líquida de alta presión insol insoluble IPA isopropilamina /'PrOH alcohol isopropílico IR infrarrojo J constante de acoplamiento (espectroscopia de NMR) L litro LAH hidruro de aluminio y litio LC cromatografía líquida LC-MS cromatografía líquida - espectrometría de masa LDA diisopropilamida de litio M mol L"1(molar) m multiplete m meta MeCN acetonltrilo MeOH metanol MHz megahertz Min minuto, minutos pL microlitro mi mililitro µ? Micromolar mol mol mp punto de fusión MS espectro de masa, espectrometría de masa Ms metansulfonilo m/z relación masa/carga N equiv L'1 (normal) NBS /V-bromosuccinimida nM nanomolar NMM 4-metilmorfolina NMR resonancia magnética nuclear 0 orto obsd observado P para P página PP páginas PdCI2dppf [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) Pd(OAc)2 acetato de paladio PH logaritmo negativo de la concentración del ion de hidrógeno Ph fenilo pK logaritmo negativo de la constante de equilibrio pKa logaritmo negativo de la constante de equilibrio para asociación PPA ácido poli(fosfórico) PS-DIEA diisopropiletilamina unida a poliestireno PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinfosfonio q cuarteto rae. racémico R rectus, del latín = derecho (de configuración) R( factor de retardo (TLC) RT tiempo de retención (HPLC) rt temperatura ambiente s singulete S sinister, del latin = izquierdo (de configuración) t triplete TBDMS, TBP fer-butildimetilsiiilo TBDPS, TPS fer-butildifenilsililq TEA trietilamina THF tetrahidrofurano Tf trifluorometansulfonilo (triflilo) TFA ácido trifluoroacético TFFH hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N,N'-tetrametilformamidinio TLC cromatografía en capa delgada TMAD ?,?,?,?-tetrametiletilendiamina TMSCI cloruro de trimetilsililo Ts p-toluensulfonilo v/v relación de volumen a volumen p/v relación de peso a volumen p/p relación de peso/peso z zusammen, del alemán = juntos (configuración) Descripción específica de la sección experimental Condiciones de la HPLC-MS analítica Los datos de HPLC-MS que se proveen en la sección experimental abarcan las condiciones que se detallan a continuación.

Método 1. Entre una mezcla al 99% de 0,1% de ácido fórmico acuoso con 1% de CH3CN y una mezcla al 1% de 0,1% de ácido fórmico acuoso con 99% de CH3CN durante 1,6 minutos. Una mezcla al 1% de 0,1% de ácido fórmico acuoso con 99% de CH3CN durante un período de entre 0,4 minutos y 1,6 minutos.

Método 2. Entre una mezcla al 99% de 0,2% de amoníaco acuoso con 1% de CH3CN y una mezcla al 1% de 0,1% de amoníaco acuoso con 99% de CH3CN durante 1,6 minutos. Una mezcla al 1% de 0,1% de amoniaco acuoso con 99% de CH3CN durante un período de entre 0,4 minutos y 1,6 minutos.

A menos que se indique lo contrario, en la HPLC analítica se empleó el método 2.

Condiciones de la HPLC preparativa A menos que se indique lo contrario, la "purificación por HPLC preparativa" en la sección experimental hace referencia a las condiciones que se detallan a continuación.

Análisis Preparación Condiciones para la HPLC quiral Los datos para la HPLC quiral que se proveen en la sección experimental hacen referencia a las condiciones que se detallan a continuación.

Análisis Preparación MPLC preparativa La cromatografía a presión media (MPLC) preparativa se llevó a cabo de acuerdo con técnicas convencionales de "cromatografía instantánea" en gel de sílice (véase, por ejemplo, Still et al., 1978) o usando cartuchos de gel de sílice y dispositivos como los sistemas Flashmaster o Biotage Flash.

A menos que se indique lo contrario, las purificaciones por MPLC se llevaron a cabo usando un cromatógrafo Flash Master II equipado con una columna de fase inversa Isolute Flash NH2, con una elución con un gradiente con solventes mixtos (100% de CH2CI2 durante 3 minutos, con un gradiente hasta 90% de CH2CI2 con 10% de MeOH durante 12 minutos, un gradiente hasta 80% de CH2CI2 con 20% de MeOH durante 20 minutos, un gradiente hasta 70% de CH2CI2 con 30% de MeOH durante 10 minutos y un gradiente hasta 50% de CH2CI2 con 50% de MeOH durante 15 minutos) a la velocidad de flujo recomendada para una columna de este tamaño (es decir, para una columna de 5 g, 10 ml/minuto, para una columna de 50 g, 30 ml/minuto). La elución se analizó con un detector UV a 254 nm.

Determinación de las condiciones para la rotación óptica Las rotaciones ópticas se midieron en DMSO, con una longitud de onda de 589 nm, a 20°C, con una concentración de 10000 g/100 mi, un período de integración de 10 segundos y una película con un grosor de 100,00 mm.

Las estructuras de los compuestos de esta invención se confirmaron usando uno o más de los siguientes procedimientos.

RMN Se adquirieron los espectros de NMR para cada compuesto y eran consistentes con las estructuras mostradas.

La espectroscopia de NMR unidimensional de rutina se efectuó con espectrómetros de 300 o 400 MHz Varían® Mercury-plus. Las muestras se disolvieron en solventes deuterados. Los desplazamientos químicos se registraron en la escala de ppm y se determinaron con referencia a la señales de solvente apropiadas, tal como 2,49 ppm para DMSO-d6, 1 ,93 ppm para CD3CN, 3,30 ppm para CD3OD, 5,32 ppm para CD2CI2 y 7,26 ppm para CDCI3 para los espectros de 1H.

El porcentaje de los rendimientos informado en los siguientes ejemplos se basan en el componente de partida que se usó a la cantidad molar más baja. Los líquidos y las soluciones sensibles al aire y a la humedad fueron transferidos mediante una jeringa o cánula y se introdujeron en los recipientes de reacción a través de diafragmas de goma. Se usaron reactivos y solventes de grado comercial, sin purificaciones adicionales. El término "se concentró bajo presión reducida" se refiere al uso de un evaporador rotatorio Buchi de aproximadamente 15 mm de Hg. Todas las temperaturas se informan sin corregir en grados Celsius (°C).

La cromatografía en capa delgada (TLC) se efectuó sobre placas de vidrio prerrecubiertas con gel de sílice 60 A F-254 250 µ?t Las reacciones donde se empleó irradiación con microondas se llevaron a cabo con un horno a microondas Biotage Initator®, que opcionalmente estuvo equipado con una unidad robótica. Las duraciones que se informan para las reacciones con microondas han de interpretarse como periodos de reacción fijos, una vez que se alcanza la temperatura indicada en la reacción.

El porcentaje de los rendimientos informado en los siguientes ejemplos se basan en el componente de partida que se usó a la cantidad molar más baja. Los líquidos y las soluciones sensibles al aire y a la humedad fueron transferidos mediante una jeringa o cánula y se introdujeron en los recipientes de reacción a través de diafragmas de goma. Se usaron reactivos y solventes de grado comercial, sin purificaciones adicionales. El término "concentración al vacío" hace referencia al uso de un evaporador rotativo Buchi, con una presión mínima de aproximadamente 15 mm de Hg. Todas las temperaturas se informan sin corregir en grados Celsius (°C).

Los nombres de los compuestos se generaron usando ACD/Name Batch, versión 12.01. En algunos casos, se usaron los nombres generalmente aceptados de los reactivos disponibles comercialmente.

Síntesis de Intermediarios Intermediario A Preparación de ácido 2-aminopirimidin-5-carboxílico Se preparó (1Z)-2-(dimetoximetil)-3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1 -olato de sodio como se describe en Zhichkin (Zhichkin ef al. , 2002).

Se diluyó (1 Z)-2-(dimetoximetil)-3-metoxi-3-oxoprop-1 -en-1 -olato de sodio (1 ,37 g, 7,8 mmol) en D F (12 mL), y se agregó clorhidrato de guanidina (640 mg, 6,7 mmol). La mezcla se agitó a 100 "C durante 1 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. Precipitó 2-aminopirimidin-5-carboxilato de metilo como un sólido amarillo claro, que se aisló mediante filtración al vacío (510 mg, 50%): 1H RMN (DMSO-de) d: 8,67 (s, 2H), 7,56 (s ancho, 2H), 3,79 (s, 3H).

Se diluyó 2-aminopirimidin-5-carboxilato de metilo (300 mg, 2,0 mmol) en metanol (5 mL) que contenía unas pocas gotas de agua. Se agregó hidróxido de litio (122 mg, 5, 1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida, luego se diluyó en agua y se ajustó a pH 4 con HCI 1 M. Precipitó ácido 2-aminopirimidin-5-carboxílico como un sólido blanco, que se aisló mediante filtración al vacío (244 mg, 90%): H RMN (DMSO-Qs) d: 12,73 (1 H, s ancho), 8,63 (2H, s), 7,44 (2H, s ancho).

Intermediario B Preparación de clorhidrato de 4-(3-cloropropil)morfolina H-Cl A una solución de 1 -bromo-3-cloropropano (45 g, 0,29 mol) en tolueno (100 mL) se agregó morfolina (38 g, 0,44 mol). La solución se agitó a 84 °C durante 3 h; durante ese tiempo se formó un precipitado. Luego de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se aisló mediante filtración al vacío se lavó con éter, y el sólido se descartó. El licor madre se acidificó con HCI (4 M en dioxano, 72 mL, 0,29 mol), causando la precipitación del producto deseado como una sal de HCI. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el sólido resultante se secó para dar el compuesto del título (53 g, 90%): 1H RMN (DMSO-d6) d: 1 1 ,45 (1 H, s ancho), 3,94-3,77 (4H, m), 3,74 (2H, t), 3,39 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,03 (2H, m), 2,21 (2H, m).

Intermediario B Preparación de ácido 6-amino-2-metilnicotínico Una suspensión de 6-amino-2-metilnicotinonitrilo (1 ,0 g, 7,5 mmol) en una solución acuosa de KOH (20%, 12 mL) se calentó a temperatura de reflujo durante 3 días. Después de este tiempo, se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con HCI concentrado, se filtró y se secó para dar el producto deseado que se usó sin purificación adicional (1 , 1 g, 96%).

Intermediario C Preparación de clorhidrato de 4-r(2-oxido-1.3.2-dioxatiolan-4-i metil1morfolina HCI Se disolvió 3-morfolin-4-ilpropan-1 ,2-diol (2, 1 g, 9,07 mmol) en DCM. (15 mL) y se enfrió a 0 °C. La solución enfriada se trató con cloruro de tionilo (1 ,81 mL, 24,8 mmol) y luego se calentó at temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida para dar un sólido (2,5 g, 97%): 1H RMN (DMSO-d6) d: 11 ,4 (1 H, s ancho), 5,64-5,55 (1 H, m) 4,82 (1 H, dd), 4,50 (1 H, dd), 4,02-3,71 (4H, m), 3,55-3, 33(4H, m), 3,26-3,06 (2H, s ancho).

Intermediario D Preparación de 8-(benciloxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-amina Paso 1 : Preparación de acetato de 4-formil-2-metoxi-3-nitrofenilo Se enfrió ácido nítrico fumante (2200 mL) bajo nitrógeno a 0 °C y se agregó acetato de vainillina (528 g, 2,7 mol) en porciones, manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. Luego de 2 h la mezcla resultante se volcó sobre hielo con agitación. La suspensión se filtró y los sólidos resultantes se lavaron con agua (3 x 100 mL) y se secó al aire. Luego de 2 días los sólidos se calentaron en DCM (3000 mL) hasta la disolución completa. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente agregando hexanos (3000 mL) por goteo. Los sólidos se filtraron, se lavó con hexanos (500 mL) y se secó al aire para dar acetato de 4-form¡l-2-metoxi-3-nitrofenilo (269 g, 41 %): 1H RMN, (DMSO-d6) 5: 9,90 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 3,87 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).

Paso 2: Preparación de 4-hidrox¡-3-metox¡-2-nitrobenzaldehído Una mezcla de acetato de 4-formil-2-metoxi-3-nitrofenilo 438 g (1 ,8 mol) y carbonato de potasio (506 g, 3,7 mol) en MeOH (4000 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar un aceite viscoso. Éste se disolvió en agua, se acidificó usando una solución de HCI (2 N) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de magnesio) y se filtró. El solvente se concentró bajo presión reducida hasta 1/3 del volumen y los sólidos resultantes se filtraron y se secó al aire para dar 4-hidroxi-3-metoxi-2- nitrobenzaldehído (317 g, 88%): 1H RMN (DMSO-Gf65: 9,69 (1 H, s), 7,68 (1 H, d), 7, 19 (1 H, d), 3,82 (3H, s). Paso 3: Preparación de 4-(benciloxi)-3-metoxi-2-nitrobenzaldehido Se disolvió 4-hidroxi-3-metoxi-2-nitrobenzaldeh¡do (155 g, 786 mmol) en D F (1500 ml_) y la solución agitada se trató con carbonato de potasio (217 g, 1 ,57 mol) seguida por bromuro de bencilo (161 g, 0,94 mol). Luego de agitar durante 16 h la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se separó entre agua (2 L) y EtOAc (2 L). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (3 x 2 L), se secó (sulfato de sodio anh.) y se concentró bajo presión reducida. Los sólidos resultantes se trituraron con Et20 (1 L) para dar 4-(bencilox¡)-3-metoxi-2-nitrobenzaldehído (220 g, 97%): 1H RMN (DMSO-d6)6: 9,77 (1 H, s), 7,87 (1 H, d), 7,58 (1 H, d), 7,51 (1 H, m), 7,49 (1 H, m), 7,39 (3H, m), 5,36 (2H, s), 3,05 (3H, s).

Paso 4: Preparación de 4-(benciloxi)-3-metoxi-2-nitrobenzonitrilo Se agregó yodo (272 g, 1 , 1 mmol) a una mezcla de 4-(benciloxi)-3-metoxi-2-nitrobenzaldehído (220 g, 766 mmol) e hidróxido de amonio (solución 28%, 3 L) disuelto en THF (5 L). Después de 16 h la mezcla de reacción se trató con sulfito de sodio (49 g, 383 mmol) y se concentró bajo presión reducida para dar una suspensión espesa. La suspensión se filtró, se lavó con agua (250 mL) y se secó para dar 4-(benciloxi)-3-metoxi-2-nitrobenzonitrilo como un sólido (206 g, 95%): 1H RMN (DMSO-d66: 7,89 (1 H, d), 7,59 (1 H, d), 7,49 (2H, m), 7,40 (3H, m), 5,35 (2H, s), 3,91 (3H, s).

Paso 5: Preparación de 2-amino-4-(bencilox¡)-3-metoxibenzonitrilo Una solución desgasificada de 4-(benciloxi)-3-metoxi-2-nitrobenzonitrilo (185 g, 651 mmol) en ácido acético glacial (3500 mL) y agua (10 mL) se enfrió a 5 °C y se trató con polvo de hierro (182 g, 3,25 mol). Después de 3 dias la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el material filtrado se concentró bajo presión reducida. El aceite asi obtenido se trató con una solución saturada de cloruro de sodio, se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con CH2CI2. La emulsión resultante se filtró a través de Celite, después de lo cual se separó la capa orgánica, se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio anh.) y se concentró bajo presión reducida para dar 2-amino-4-(benciloxi)-3-metoxibenzonitrilo como un sólido (145 g, 88%): 1H RMN (DMSO-d6) d: 7,32-7,44 (5H, m), 7, 15 (1 H, d), 6,47 (1 H, d), 5,69 (2H, s), 5, 15 (2H, s), 3,68 (3H, s).

Paso 6: Preparación de 3-(benciloxi)-6-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-2-metox¡an¡lina Una mezcla de 2-amino-4-(benciloxi)-3-metoxibenzonitrilo (144 g, 566 mmol) y azufre (55 g, 1 ,7 mol) en etilendiamina (800 mL) se desgasificó durante 30 minutos y luego se calentó a 100 °C. Después de 16 h la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró. El material filtrado se concentró bajo presión reducida, se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró bajo presión reducida. Los sólidos resultantes se recristalizaron desde EtOAc y hexanos para dar 3-(benciloxi)-6-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-2-metoxianilina (145 g, 86%): 'H RMN (DMSO-d6)6: 7,27-7,48 (5H, m), 7, 14 (1 H, d), 6,92 (2H, m), 6,64 (1 H, m), 6,32 (1 H, d), 5,11 (2H, s), 3,67 (3H, s), 3,33 (2H, s).

Paso 7: Preparación de 8-(benciloxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1.2-clquinazolin-5-amina Una mezcla de 3-(benciloxi)-6-(4,5-dihidro-1 H-im¡dazol-2-il)-2-metoxianilina (100 g, 336 mmol) y trietilamina (188 mL) en DCM (3 L) se enfrió a 0 °C y se trató con bromuro de cianógeno (78,4 g, 740 mmol).

La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente gradualmente. Después de 16 h la mezcla de reacción se diluyó con una solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó 3 veces con solución de bicarbonato saturado seguida por varios lavados con salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y se concentró bajo presión reducida para dar un semisólido (130 g contaminado con sal de trietilamina): 1 H RMN (DMSO-d6)5: 7,30-7,48 (7H, m), 5,31 (2H, s), 4,32 (2H, m), 4, 13 (2H, m), 3,81 (3H, s).

Intermediario E Preparación de bis(trifluoroacetato de) 5-amino-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin- 8-ol Se agregó 3-(benciloxi)-6-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-2-metoxianilina (30 g, 93 mmol) en porciones a lo largo de 1 h a un balón que contenía TFA (400 mL) previamente enfriado con un baño de hielo. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se dejó agitar a esta temperatura durante 17 h y luego se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se recogió en DCM y hexanos y se concentró bajo presión reducida. El material así obtenido se disolvió en una solución de MeOH / CH2CI2 (250 mL, 1 : 1 ) y se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se secó durante la noche bajo vacío con calentamiento leve para dar bis(trifluoroacetato de) 5-amino-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-8-ol (44,7 g, >100%): 1H R N (DMSO-d6) 8: 7,61 (1 H, m), 6,87 (1 H, m), 4, 15 (2H, t ancho), 4,00 (2H, m), 3,64 (3H, s).

Intermediario F Preparación de 7-Metoxi-8-[(2R)-oxiran-2-ilmetoxi]-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-amina Paso 1 : Preparación de Metansulfonato de (R)-Glicidilo J ^O s O Una solución de (S)-(-)-glicidol (8,6 mL, 130 mmol) y trietilamina (36,2 mL, 260 mmol, 2,0 equiv.) en DMF (250 mL) se enfrió en un baño de hielo y se agregó cloruro de metansulfonilo (10, 1 mL, 130 mmol, 1 ,0 equiv.) por goteo. La mezcla se agitó durante 1 ,5 h a temperatura ambiente para dar una solución de metansulfonato de (R)-glicidilo en DMF 0,47 M, que se usó sin purificación adicional.

Paso 2: Preparación de 7-Metoxi-8-[(2R)-oxiran-2-ilmetoxi]-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-amina A una solución de bis(trifluoroacetato de) 5-amino-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-8-ol (Intermediario E, 0,30 g, 0,65 mmol) en DMF (8 mL) se agregó carbonato de cesio dando una suspensión blanca. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 h, luego se agregó metansulfonato de (R)-glicidilo (Intermediario F, Paso 1 , 3,9 mL de una solución en DMF 0,34 M, 1 ,30 mmol, 2,0 equiv.), y la solución resultante se agitó a 60 °C durante 20 h. La suspensión resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se separó entre una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y una solución de CH2CI2 / isopropanol 4: 1 (30 mL). La fase acuosa se extrajo con una solución de CH2CI2 / isopropanol 4: 1 (30 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio anh.) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó usando MPLC (columna Isolute Flash NH2 en fase reversa; CH2CI2 100% durante 5 min., gradiente a CH2CI2 95%: MeOH 5% a lo largo de 15 minutos; gradiente a CH2CI2 90% : MeOH 10% a lo largo de 15 min.; gradiente a CH2CI2 80%: MeOH 20% a lo largo de 15 min.; y gradiente a CH2CI2 75%: MeOH 25% a o largo de 15 min.) para dar 7-metoxi-8-[(2R)-oxiran-2-ilmetoxi]-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-amina (0,080 g, 43%): 1H R N (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) 5 2,71 (dd, J=2,5, 4,8 Hz, 1 H), 2,85, (t, J=4,6 Hz, 1 H), 3,34-3,40 (m ancho, 1 H), 3,75 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,30 (dd, J=6,6, 1 1 ,4 Hz, 1 H), 4,10 (t ancho, J=9,7 Hz, 2H), 4,31 (t ancho, J=9,7 Hz, 2H), 4,54 (dd, J=2,3, 1 1 ,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=9,1 Hz, 1 H).

Intermediario G Preparación de 7-Metoxi-8-(oxiran-2-ilmetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-amina Paso 1 : Preparación de Metansulfonato dé Glicidilo Racémico í>^OMs O Se sintetizó metansulfonato de glicidol racémico de manera análoga al Intermediario F, Paso 1 , utilizando gilcidol racémico en lugar de (S)-(-)-glicidol La solución de metansulfonato de glicidilo racémico en DMF se usó en las transformaciones subsiguientes sin purificación adicional.

Paso 2: Preparación de 7-Metoxi-8-(oxiran-2-ilmetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-amina El Intermediario G se sintetizó de manera análoga al Intermediario F, Paso 2 utilizando metansulfonato de glicidilo racémico en lugar de metansulfonato de (R)-glicidilo (0,30 g, 24%): tiempo de retención HPLC 0,62 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-cí) 5 2,71 (dd, J=2,5, 4,8 Hz, 1 H), 2,85, (t, J=4,6 Hz, 1 H), 3,34-3,40 (m ancho, 1 H), 4,30 (dd, J=6,6, 11 ,4 Hz, 1 H), 4, 10 (t ancho, J=9,7 Hz, 2H), 4,31 (t ancho, J=9,7 Hz, 2H), 4,54 (dd, J=2,3, 1 1 ,6 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=9, 1 Hz, 1 H).

Intermediario H Preparación de 7-metoxi-8-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-amina Paso 1 : Preparación de Metansulfonato de (S)-Glicidilo Se sintetizó Metansulfonato de (S)-Glicidilo de manera análoga al Intermediario F, Paso 1 , utilizando (R)-(+)-glicidol en lugar de (S)-(-)-glicidol. Éste se usó en las transformaciones subsiguientes como una solución de metansulfonato de (S)-glicidilo en DMF, sin purificación adicional.

Paso 2: Preparación de 7-metoxi-8-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-amina El Intermediario G se sintetizó de manera análoga al Intermediario F, Paso 2 utilizando metansulfonato de (S)-glicidilo en lugar de metansulfonato de (R)-glicidilo (0, 1 g, 15%): tiempo de retención HPLC 0,62 min.; 1H RMN (DMSO-cí6 + 1 gota de TFA-d) .52,71 (dd, J=2,5, 4,8 Hz, 1 H), 2,85, (t, J=4,6 Hz, 1 H), 3,34-3,40 (m ancho, 1 H), 4,30 (dd, J=6,6, 11 ,4 Hz, 1 H), 4,10 (t ancho, J=9,7 Hz, 2H), 4,31 (t ancho, J=9,7 Hz, 2H), 4,54 (dd, J=2,3, 1 1 ,6 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=9, 1 Hz, 1 H).

Intermediario I Preparación de /V-[7-metoxi-8-(oxiran-2-ilmetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida Paso 1 : Preparación de /V-[8-(benciloxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-iljnicotinamida A una suspensión de 8-(benciloxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-amina (21 g, 65 mmol) y ácido nicotínico (12 g, 97,7 mmol) en DMF (240 mL) se agregó diisopropiletilamina (33,7 g, 260,4 mmol) seguida por PYBOP (51 g, 97,7 mmol). La mezcla resultante se agitó con la asistencia de un agitador superior durante 3 días a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló mediante filtración al vacío, se lavó repetidamente con EtOAc y se secó bajo vacío con calentamiento leve para dar N-[8-(benciloxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida (27,3 g, 98%): 1H RMN (DMSO-d6 + 2 gotas TFA-d) d: 9,32 (1 H, s), 8,89 (1 H, m ancho), 8,84 (1 H, d), 7,89 (1 H, m ancho), 7,82 (1 H, d), 7,37 (1 H, d), 7,27 (1 H, d), 7,16 (6H, m), 5, 18 (2H, s), 4,36 (2H, t), 4,04 (2H, t), 3,78 (3H, s); espectro de masa m/z 338 ((M+1 )+, 6%).

Paso 2: Preparación de A/-(8-hidroxi-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida Se agregó /V-[8-(Benciloxi)-7-metoxi-2,3-dihidroim^ (20 g, 45,1 mmol) en porciones a lo largo de 1 h a un balón que contenía TFA (400 mL) previamente enfriado con un baño de hielo. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se dejó agitar a esta temperatura durante 17 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en CH2CI2 y hexano y se concentró bajo presión reducida. El material así obtenido se disolvió en MeOH y CH2CI2 (250 mL, 1 : 1 ) y se concentró bajo presión reducida. Los sólidos resultantes se secaron durante la noche bajo vacío con calentamiento leve para dar /V-(8-h¡droxi-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (17,3 g, 66%): 1H RMN (DMSO-d6 + 2 gotas TFA-d) d: 13,41 (1 H, s), 12,21 (1 H, s ancho), 9,38 (1 H, s), 8,78 (1 H, d), 8,53 (1 H, d), 7,85 (1 H, d), 7,59 (1 H, m), 7, 17 (1 H, d), 4,54 (2H, m), 4,21 (2H, m), 3,98 (3H, s); espectro de masa m/z 48 ((M+1 )+).

Paso 3: Preparación de A -[7-metoxi-8-(oxiran-2-ilmetoxi)-2,3-dih¡droimidazo[1 ,2-c]quinazolin- 5-il]nicot¡namida Una mezcla de A -{8-hidroxi-7-metoxi-2,3-dihidro¡midazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il}piridin-3-carboxamida (0,85 g, 1 ,50 mmol) y carbonato de cesio (2,93 g, 8,99 mmol, 6,0 equiv.) en DMF (12,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se trató con epiclorhidrina racémica (0,29 mL, 3,75 mmol, 2,5 equiv.), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se usó en las transformaciones subsiguientes como una solución de /V-[7-metox¡-8-(oxiran-2-ilmetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida en DMF 0,120 M.

Intermediario J Preparación de /V-{7-metoxi-8-[(2R)-oxiran-2-ilmetoxi]-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-iljnicotinamida Una mezcla de /V-{8-hidroxi-7-metoxi-2,3-dih¡dro¡m¡dazo[1 ,2-c]qu¡nazolin-5-il}piridin-3-carboxamida (Intermediario I, Paso 2 (usada como sal de bis-TFA), 1 ,50 g, 2,65 mmol) y carbonato de cesio (4,32 g, 13,3 mmol, 5,0 equiv.) en DMF (37 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se trató con metansulfonato de (R)-glicidilo (Intermediario F, Paso 1 , 21 ,2 mL, 0,25 M en DMF, 5,31 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h a 60 °C, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se separó entre agua (50 mL) y una solución de CH2CI2 / isopropanol 4:1 (50 mL). La fase orgánica se lavó con una solución concentrada de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de sodio anh.), y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se trituró con EtOH y se secó bajo presión reducida para dar A/-{7-metoxi-8-[(2R)-oxiran-2-ilmetoxi]-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida (0,72 g, 69%): tiempo de retención HPLC 0,94 min.; 1H RMN (D SO-d6 + 1 gota de TFA-cí) 5 2,75 (dd, J=2,5, 5,1 Hz, 1 H), 2,88 (ap. t, J=4,7, 1 H), 3-42-3,47 (m, 1 H), 4,01 (s, 3H), 4, 14 (dd, J=6,6, 1 1 ,6 Hz, 1 H), 4,20-4,29 (m, 3H), 4,52-4,59 (m, 2H), 4,68 (dd, J=2,3, 11 ,6 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J=5,6, 7,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J=9, 1 Hz, 1 H), 8,90 (d ancho, J=7,8 Hz, 1 H), 8,97(dd, J=1 ,5, 5,6 Hz, 1 H), 9,49 (d, J=1 ,5 Hz, 1 H); espectro de masa m/z 394 ((M+1 )+, 1 1 %).

Ejemplos Ejemplo comparativo 1 (de WO 2008/070150): Preparación de JV-f 8-r2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propoxil-7-metoxi-2,3-dihidroimidazoM ,2-clquinazolin-5-il)piridin-3-carboxamida Se agregó carbonato de cesio (3 g, 9,37 mmol) a una suspensión de bis-trifluoroacetato de ?/-(8-hidroxi-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (1 ,0 g, 1 ,88 mmol) en DMF (40 mL) y se agitó durante 1 ,5 h antes de agregar clorhidrato de 4-[(2-oxido-1 ,3,2-dioxatiolan-4-il)metil]moríolina (Intermediario C, 0,39 g, 1 ,88 mmol). Después de 3 h, la mezcla de reacción se trató con otro equivalente de clorhidrato de 4-[(2-oxido-1 ,3,2-dioxatiolan-4-il)metil]morfolina (Intermediario C, Paso 2) y se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el producto se extrajo con una solución de isopropanol 20% / cloroformo 80% y se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio. Los orgánicos se secaron (sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se trituró con EtOAc y se filtró. El sólido luego se purificó mediante HPLC (Gilson, gradiente de MeOH 5% / H20 95% a MeOH 50% / HzO 50%, NH4OH 0,1 %) para dar /V-{8-[2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propoxi]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il}piridin-3-carboxamida (160 mg, 18%): HPLC MS Rt = 0,19 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) d 13,40-13,38 (1 H, s ancho), 9,45 (1 H, d), 8,90 (1 H, dd), 8,72 (1 H, d), 8,06 (1 H, d), 7,77 (1 H, dd), 7,51 (1 H, d) 4,59 (2H, t), 4,49-4,41 (1 H, s ancho), 4,33-4,22 (4H, m), 4,06 (3H, s) 4,05-3,92 (2H, m), 3,86-3,67 (2H, m), 3,51 (2H, d), 3,43-3, 13 (4H, m); espectro de masa m/z 495 ((M+1 )+).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo comparativo 1 : Ejemplo 21 : 6-amino-/V-(8-[2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)proDoxil-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-clquinazolin-5-il>piridin-3-carboxamida Se preparó usando ácido 6-amino-3-piridincarboxil¡co en lugar de ácido nicotínico en la preparación del Intermediario I, Paso 2 (94,0 mg, 31 %): TLC (9:1 CH2CI2/MeOH + 1 % NH4OH en MeOH) Rf 0,35; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) .53, 14-3,44 (m, 4H), 3,48-3,56 (m, 2H), 3,68-3,87 (m, 2H), 3,94-4,03 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,22-4,32 (m, 4H), 4,42-4,50 (m, 1 H), 4,50-4,59 (m, 2H), 7,07 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J=1 ,9, 9,2 Hz, 1 H), 8,80 (d, J=2, 1 Hz, 1 H); espectro de masa m/z 496 ((M+1)+, 10%).

Ejemplo 2: Preparación de N-(8-fr(2R)-2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propinoxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazori ,2-c1quinazolin-S-ihp¡rid¡n-3-carboxamida Paso 1 : Preparación de (2R)-3-(4-morfolinil)-1 ,2-propanodiol Una solución de (S)-glicidol (1 ,00 mL, 15,0 mmol) y morfolina (1 ,96 mL, 22,5 mmol, 2,5 equiv.) en etanol abs. se calentó en un microondas durante 4 min. a 140 0 °C, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a 70 °C bajo un vacío de 12 mbar para dar (2R)-3-(4-morfolinil)-1 ,2-propanodiol (2,47 g, 102%): 1H RMN (CDCI3) d 2,37 (dd J=4,0, 12,4 Hz, 1 H), 2,40-2,48 (m, 2H), 2,57 (dd, J=9,6, 12,4 Hz, 1 H), 2,62-2,71 (m, 2H), 3,50 (dd, J=4,2, 11 ,4 Hz, 1 H), 3,65-3,79 (m, 5H), 3,79-3,88 (m, 1 H).

Paso 2: Preparación de clorhidrato de 4-[(4R)-(2-oxido-1 ,3,2-dioxatiolan-4-il)metil]morfolina Una solución de (2R)-3-(4-morfolinil)-1 ,2-propanodiol (0,447 g, 2,77 mmol) en CH2CI2 (7,5 mL) se enfrió a 0 °C y se agregó cloruro de tionilo (0,41 mL, 5,55 mmol, 2,0 equiv.) por goteo. La solución resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para dar clorhidrato de 4-[(4R)-(2-oxido-1 ,3,2-dioxatiolan-4-il)met¡l]morfolina (0,70 g, 104%). Este material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 3: Preparación de W-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)piridin-3-carboxamida A una solución de sal de bis-TFA de /V-(8-hidroxi-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (Intermediario I, Paso 2, 0,750 g, 1 ,3 mmol) en DMF (50 mL) se agregó carbonato de cesio (1 ,30 g, 3,9 mmol, 3,0 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 h, y luego se agregó éster de sulfito cílico (0,275 g, 1 ,3 mmol, 1 ,0 equiv). Esta mezcla se agitó a 60 °C durante 12 h, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con más carbonato de cesio (0,86 g, 2,6 mmol, 2,0 equiv.) y éster de sulfito cílico (0,275 g, 1 ,3 mmol, 1 ,0 equiv.) y se agitó a 60 °C durante otras 12 hr. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una solución de CH2CI2 / ¡sopropanol 4: 1 (100 mL), luego se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y una solución saturada de cloruro de sodio (50 mL), se secó (sulfato de sodio anh.), y se concentró bajo presión reducida. El residuo (1 ,77 g) se purificó mediante HPLC preparativa para dar /V-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)piridin-3-carboxamida (0,52 g, 82%): TLC (9:1 CH2CI2/MeOH + 1 % NH4OH en MeOH) R, 0,35; HPLC preparativa (condición A)* tiempo de retención 3,70 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) 6 3, 10-3,40 (m, 4H), 3,47 (d ancho, J=1 1 ,9 Hz, 2H), 3,63-3,84 (m, 2H), 3,88-4,01 (m, 2 H), 4,03 (s, 3H), 4,20-4,30 (m, 4H), 4,42 (s ancho, 1 H), 4,57 (ap. t, J=10,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J=5,0, 7,5 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 8,94 (d ancho, J=7,7 Hz, 1 H), 8,99 (D, J=5,2 Hz, 1 H), 9,50 (d, J=1 ,1 Hz, 1 H); espectro de masa m/z 481 ((M+1 )+, 1 1 %).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 2: Ejemplo 27: 2-amino-N-[8-(((2R)-3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il1-2-hidroxipropil)oxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c1quinazolin-5-illpirimidin-5-carboxamida Se preparó usando cis-2,6-dimetilmorfolina en lugar de morfolina en el Paso 1 , y usando ácido 2-amino-5-pirimidincarboxílico en lugar de ácido nicotínico en el Paso 2 (61 ,0 mg, 31 %): TLC (9: 1 CH2CI2/MeOH + 1 % NH4OH en MeOH) Rf 0,35; tiempo de retención HPLC 0,81 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) 81 ,08-1 ,14 m, 6H), 2,72-2,83 (m, 2H), 3,23-3,30 (m, 1 H), 3,43-3,55 (m, 2H), 3,77-3,89 (m, 2H), 3,89-3,97 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4, 15-4,26 (m, 4H), 4,39-4,54 (m, 3H), 7,43 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=8,9 Hz, 1 H), 8,99 (s, 2H); espectro de masa m/z 525 ((M+1 )+, 4, 1 %).

Ejemplo 3: Preparación de rV-(8-{[(2S)-2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propil]oxi}-7-metox¡-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)piridin-3-carboxamida Paso 1 : Preparación de (2S)-3-(4-morfolinil)-1 ,2-propanodiol Una solución de (R)-glicidol (0,33 mL, 5,0 mmol) y morfolina (0,65 mL, 7,5 mmol, 1,5 equiv.) en etanol abs. se calentó en un microondas durante 4 min. a 140 0 °C, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a 70 °C bajo un vacío de 12 mBar para dar (2S)-3-(4-morfolinil)-1 ,2-propanodiol (0,91 g, 113%): 1H RMN (CDCI3) d 2,37 (dd, J=3,9, 12,5 Hz, 1 H), 2,41-2,48 (m, 2H), 2,57 (dd, J=9,7, 12,5 Hz, 1 H), 3,51 (dd, J=4,3, 1 1 ,4 Hz, 1 H), 3,66-3,79 (m, 5H), 3,81-3,87 (m, 1 H).

Paso 2: Preparación de clorhidrato de 4-[(4S)-(2-oxido-1,3,2-dioxatiolan-4-il)metil]morfolina Una solución de (2S)-3-(4-moriolinil)-1 ,2-propanodiol (0,90 g, 5,6 mmol) en CH2CI2 (7,5 mL) se enfrió a 0 °C y se agregó cloruro de tionilo (0,81 mL, 1 1 ,1 mmol, 2,0 equiv.) por goteo. La solución resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para dar clorhidrato de 4-[(4S)-(2-oxido-1 ,3,2-dioxatiolan-4-il)metil]morfolina (1 ,40 g, 103%). Este material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 3: Preparación de /V-(8-{[(2S)-2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)piridin-3-carboxamida A una solución de sal de bis-TFA de /V-(8-hidroxi-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (Intermediario I, Paso 2, 0,210 g, 0,37 mmol) en DMF (12 mL) se agregó Cs2C03 (0,61 g, 1 ,86 mmol, 5,0 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 h, y luego se agregó éster de sulfito cíclico (0,092 g, 0,45 mmol, 1 ,2 equiv). Esta mezcla se agitó a 60 °C durante 12 h, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con más carbonato de cesio (0,86 g, 2,6 mmol, 2,0 equiv.) y éster de sulfito cíclico (0,076 g, 0,37 mmol, 1 ,0 equiv.) y se agitó a 60 °C durante otros 3,5 días. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una solución de CH2CI2 / isopropanol 4: 1 (50 mL), luego se lavó con NaHC03 saturado (25 mL) y una solución saturada de NaCI (25 mL), se secó (Na2S0 anh.), y se concentró bajo presión reducida. La trituración con MeOH dio cristales que se lavaron con agua, luego MeOH, y se secó a 50 °C bajo presión reducida. Los sólidos resultantes (0,077 g) se purificaron mediante HPLC preparativa para dar /\/-(8-{[(2S)-2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dih¡droimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)piridin-3-carboxamida (0,52 g, 82%): TLC (9: 1 CH2CI2/MeOH + 1 % NH4OH en MeOH) R, 0,35; HPLC (condición A) tiempo de retención 4,29 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) 53,09-3,41 (m, 4H), 3,48 (d ancho, J=11 ,7 Hz, 2H), 3,62-3,85 (m, 2H), 3,88-4,01 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,20-4,31 (m, 4H), 4,41 (s ancho, 1 H), 4,52-4,62 (m, 2H), 7,50 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J=5,3, 7,9 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 8,92 (d ancho, J=8,1 Hz, 1 H), 8,98 (dd, J=1 , 1 , 5,3 Hz, 1 H), 9,49 (d, J=1 ,5 Hz, 1 H).

Ejemplo 4 Preparación de /V-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfol¡n-4-il]-2-hidroxipropil}oxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il]piridin-3-carboxamida Paso 1 : Preparación de A -[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-hidroxipropil}oxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]amina Una solución de 7-Metoxi-8-[(2R)-oxiran-2-ilmetoxi]-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-amina (Intermediario F, 1 ,50 g, 5,20 mmol) y cis-2,6-dimetilmorfolina (6,4 mL, 52,0 mmol, 10 equiv.) en DMF (36 mL) se calentó en dos porciones en un reactor de microondas durante 45 min. a 140 °C. Las. mezclas resultantes combinadas se concentraron bajo presión reducida y se purificó usando MPLC para dar ?/-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-h^ ¡IJamina (2,02 g, 96%): HPLC preparativa tiempo de retención 4,29 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) .61 , 10 (d, J=7,3 Hz, 3H), 1 , 14 (d, J=7,3 Hz, 3H), 2,69 (t, J=11 ,6 Hz, 1 H), 2,76 (t, J=11 ,6 Hz, 1 H), 3,23-3,32 (m, 2H), 3,43-3,54 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,81 -3,87 (m, 1 H), 3,88-3,97 (m, 1 H), 4,31 (ap. dd, J=8,6, 12,1 Hz, 2H), 4,35-4,43 (m, 1 H), 7,22 (J=9,4 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=9, 1 Hz, 1 H); espectro de masa m/z 404 ((M+1 )+, 100%).

Paso 2: Preparación de /V-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-h¡droxipropil}ox¡)-7-metoxi-2,3-d¡hidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il]piridin-3-carboxamida Una mezcla de / /-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-hidroxipropil}oxi)-7-metoxi-2,3-dihidro¡midazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il]amina (2,02 g, 5,01 mmol) y ácido nicotínico (0,80 g, 6,51 mmol, 1 ,3 equiv) en DMF (139 mL) se trató con PyBOP (3,39 g, 6,51 mmol, 1 ,3 equiv.) seguido por N,N-düsopropiletilamina (3,50 mL, 20,0 mmol, 4,0 equiv.) formándose lentamente una solución transparente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Los sólidos resultantes se filtraron y se lavó con DMF, H20, y MeOH, luego se secó a 60 °C bajo presión reducida para dar W-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-hidroxipropil}oxi)-7-metoxi^ carboxamida (1 ,64 g, 64%): TLC (9: 1 CH2CI2/MeOH + 1 % NH4OH en MeOH) Rf 0,40; 1H RMN (DMSO-cf6 + 1 gota de TFA-d) d 1 , 15 (d, J=9,5 Hz, 3H), 1 ,16 (d, J=9,5 Hz, 3H), 2,76 (t, J=1 1 ,2 Hz, 1 H), 2,83 (t, J=1 1 ,4Hz, 1 H), 3,26-3,38 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 2H), 3,86-3,93 (m, 1 H), 3,95-4,02 (m, 1 H), 4,08 (s, 3H), 4,26-4,33 (m, 4H), 4,50 (s ancho, 1 H), 4,61 (ap. t, J=10,7 Hz, 2H), 7,54 (d, J=9, 1 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J=5,7, 7,6 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=9, 1 Hz, 1 H), 8,92 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 9,01 (d, J=4, 1 Hz, 1 H), 9,53 (s, 1 H); espectro de masa m/z 507 ((M-1 )", 100%), 509 ((M+1 )+, 24%).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 4: Ejemplo 13: /V- 8-[2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propoxil-7-metoxi-2.3-dihidroimidazo[1 ,2-clquinazolin-5-il)-2-metilpiridin-3-carboxamida Se preparó usando el Intermediario G en lugar del Intermediario F en el Paso 1 y ácido 2-metil-3-piridincarboxílico en lugar de ácido nicotínico en el Paso 2 (50,0 mg, 58%): TLC (9: 1 CH2CI2/MeOH + 1 % NH4OH en MeOH) Rf 0,45; tiempo de retención HPLC 0,81 min.; H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) 5 3,00 (s, 3H), 3, 10-3,40 (m, 4H), 3,48 (d ancho, J=12,1 Hz, 2H), 3,64-3,83 (m, 2H), 3,89-4,02 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,18-4,28 (m, 4H), 4,38-4,46 (m, 1 H), 4,46-4,55 (m, 2H), 7,50 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J=6,2, 7,5 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 8,91 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,06 (d ancho, J=8,3 Hz, 1 H);espectro de masa m/z 495 ((M+1 )+, 5,5%).

Ejemplo 5 Preparación de A/-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-di idroimidazo[1 ,2-c]qulnazolin-5-il)pirldin-3-carboxamida Paso 1 : Preparación de /V-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-¡l)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-ilamina Una solución de 7-metoxi-8-[(2R)-oxiran-2-ilmetoxi]-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-amina (Intermediario F, 0, 195 g, 0,68 mmol) y clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (0,506 g, 3,38 mmol, 10 equiv.) en DMF (4,5 mL) se calentó en un reactor de microondas durante 45 min. a 140 °C. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con una solución de CH2CI2 / isopropanol 4:1 (25 mL), se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (25 mL), se secó (sulfato de sodio anh.) y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó usando PLC para dar ?/-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[ ¡lamina (0,74 g, 16%): tiempo de retención HPLC 0,70 min.; espectro de masa m/z 402 ((M+1 )+, 7%).

Paso 2: Preparación de /V-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)piridin-3-carboxamida Una mezcla de /V-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(8-oxa-3-azab¡c¡clo[3.2.1 ]oct-3-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-ilamina (70,0 mg, 0,17 mmol) y ácido nicotínico (26,0 mg, 0,22 mmol, 1 ,3 equiv) en DMF (2,5 mL) se trató con PyBOP (11 ,3 mg, 0,22 mmol, 1 ,3 equiv.) seguido por N,N-diisopropiletilamina (0, 12 mL, 0,70 mmol, 4,0 equiv) formándose lentamente una solución transparente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se separó entre agua (10 mL) y una solución de CH2CI2 / isopropanol 4: 1 (10 mL). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de sodio anh.) y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó usando MPLC para dar un material parcialmente purificado (36,6 mg), que se purificó adicionalmente usando HPLC preparativa para dar fV-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimi il)piridin-3-carboxamida (10,0 mg, 1 1 %): tiempo de retención HPLC 0,98 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) d 1 ,85-2,00 (m, 3H), 2, 10-2, 19 (m, 1 H), 3,24 (ap. t, J=1 1 ,5 Hz, 2H), 3,29-3,38 (m, 2H), 3,44 (d, J=1 1 ,9 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,20-4,29 (m, 4H), 4,41 (s ancho, 1 H), 4,49 (br ap. t, J=8,1 Hz, 2H), 4,57 (t, J=9,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,00-8,06 (m, 1 H), 8,04 (d, J=11 ,1 Hz, 1 H), 8,98-9,04 (m, 2H), 9,52 (d, J=1 ,8 Hz, 1 H); espectro de masa m/z 507 ((M+1 )+, 3%).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 5: Ejemplo 16: A/-(8-ff(2R)-3-(Azetidin-1 -il)-2-hidroxipropilloxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazof1 ,2-clquinazolin-5-il)-2-metilpiridin-3-carboxamida Se preparó usando aziridina en lugar de clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano en el Paso 1 , y usando ácido 2-metil-3-piridincarboxílico en lugar de ácido nicotínico en el Paso 2 (78,0 mg, 41 %): 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) d 2,99 (s, 3H), 3,19-3,29 (m, 1 H), 3,34-3,42 (m, 1 H), 4,01 (s, 3H), 4,06-4, 18 (m, 6H), 4,18-4,27 (m, 4H), 4,45-4,55 (m, 2H), 7,49 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J=5,8, 7,5 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 8,91 (dd, J=1 ,5, 5,7 Hz, 1 H), 9,07 (d ancho, J=7,5 Hz, 1 H); espectro de masa m/z 465 ((M+1 )+, 3,6%).

Ejemplo 17: -[8-g(2R)-3-f(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ill-2-hidroxipropil>oxi)-7-metoxi-2.3-dihidroimidazo[1.2-clquinazolin-5-ill-2-metilpiridin-3-carboxamida Se preparó usando cis-2,6-dimetilmorfolina en lugar de clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]octano en el Paso 1 , y usando ácido 2-metil-3-piridincarboxílico en lugar de ácido nicotinico en el Paso 2 (0,67 g, 51 %): tiempo de retención HPLC 1 ,00 min.; 1H RMN (DMSO-d5 + 1 gota de TFA-d) d 1 , 10 (d, J=5,8 Hz, 3H), 1 ,13 (d, J=5,8 Hz, 3H), 2,66-2,83 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,20-3,34 (m, 2H), 3,49 (ap. t ancho, J=12,0, 2H), 3,81-3,98 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4, 18-4,29 (m, 4H), 4,41-4,55 (m, 3H), 7,50 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J=5,7, 7,5 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 8,91 (dd, J=1 ,5, 7,2 Hz, 1 H), 9,04 (d ancho, J=6,6 Hz, 1 H); espectro de masa m/z 521 ((M-1 )-, 18%), 523 ((M+1 )+, 3,8%).

Ejemplo 28: diclorhidrato de 2-Amino-A/-(8-f[(2R)-2-hidroxi-3-(8-oxa-3-azabiciclor3.2.1 loct-3- il)propilloxi -7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-clquinazolin-5-il)pirimidin-5-carboxamida Se preparó usando ácido 2-amino-5-p¡rim¡dincarboxílico en lugar de ácido nicotinico en el Pasó 2. El compuesto del título se aisló como la sal de bis-HCI (48,9 mg, 25%): tiempo de retención HPLC 0,86 min.; 1H RMN (DMSO-c/6 + 1 gota de TFA-d) d 1 ,85-2,00 (m, 2H), 2,09-2, 18 (m, 1 H), 3, 17-3,48 (m, 5H), 3,82-3,90 (m, 1 H), 3,98 (s, 3H), 4, 12-4,28 (m, 4H), 4,35-4,43 (m, 1 H), 4,43-54 (m, 3H), 7,42 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 9,00 (s, 2H); espectro de masa m/z 524 ((M+1 )+, 0,2%).

Ejemplo 34: A/-f8-(((2R)-3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ill-2-hidroxiprop¡l)oxi)-7-metoxi-2.3- dihidroimidazo[1 ,2-clquinazolin-5-ill-1 ,3-tiazol-5-carboxamida Se preparó usando cis-2,6-dimetilmorfolina en lugar de clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]octano en el Paso 1 , y usando ácido 1 ,3-tiazol-5-carboxílico en lugar de ácido nicotinico en el Paso 2 (82,0 mg, 69%): tiempo de retención HPLC 1 ,01 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) 51 ,10 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1 ,13 (d, J=6,0 Hz, 3H), 2,66-2,82 (m, 2H), 3,23-3,31 (m, 2H), 3,49 (ap. t ancho, J=12,0, 2H), 3,79-3,97 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4, 16-4,27 (m, 4H), 4,41-4,50 (m, 3H), 7,46 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H); espectro de masa m/z 513 ((M-1 )-, 0,4%), 515 ((M+1 )+, 0,9%).

Ejemplo 35: A/-(8-(f(2R)-3-(Azetidin-1 -il)-2-hidroxipropil1oxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-clquinazolin-5-il)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida Se preparó usando azetidina en lugar de clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano en el Paso 1 , y usando ácido 1 ,3-tiazol-5-carboxilico en lugar de ácido nicotínico en el Paso 2 (5,0 mg, 2,4%): 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) 52,72-2,87 (m, 2H), 3, 18-3,28 (m, 2H), 3,33-3,45 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,05-4,25 (m, 6H), 4,40-4,50 (m, 3H), 7,44 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H); espectro de masa m/z 457 ((M+1 )+, 1 ,0%).

Ejemplo 6 Preparación de A/-{8-[2-h¡droxi-3-(tiomorfolin-4-il)propoxi]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-¡l}piridin-3-carboxamida Una mezcla de /V-[7-metox¡-8-(oxiran-2-ilmetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida (Intermediario I, 7,6 mL de solución en DMF 0,120 M, 0,92 mmol) y tiomorfolina (0,46 mL, 4,60 mmol, 5,0 equiv.) se calentó en un reactor de microondas durante 30 min. a 140 °C. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en una solución de CH2CI2 / isopropanol 4:1 (50 mL). La solución resultante se lavó con una solución saturada de NaHC03 (25 mL), se secó (Na2S04 anh.), y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó usando MPLC para dar un producto impuro (128 mg) que se purificó adicionalmente usando HPLC preparativa para dar /V-{8-[2-hidrox¡-3-(tiomorfolin-4-il)propoxi]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il}piridin-3-carboxamida (34,0 mg, 7%): tiempo de retención HPLC 0,61 min.; 1H RMN (DMSO-ds + 1 gota de TFA-d) 6 2,75-3,05 (m, 3H), 3,05-3,44 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,19-4,28 (m, 4H), 4,43 (s ancho, 1H), 4,55 (br ap. t, J=9,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=5,3, 7,8, 1H), 8,02 (d, J=9,1 Hz, 1H), 8,72 (d ancho, J=7,8 Hz, 1H), 8,89 (dd, J=1,5, 5,1 Hz, 1H), 9,43 (s ancho, 1H); espectro de masa m/z 507 ((M-1)", 100%), 509 ((M+1)+, 24%).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 6: Ejemplo 10: A/-(8-f3-(dimet¡lam¡no)-2-hidroxipropoxil-7-metoxi-2,3-dihidroimidazof1,2-clauinazolin-5-il}piridin-3-carboxamida Se preparó usando dimetilamina en lugar de tiomorfolina en el Paso 1 (0,14 g, 68%): tiempo de retención HPLC 0,52 min.; 1H RMN (DMSO-c/6+ 1 gota de TFA-d) .52,82 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,18-3,30 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,20-4,28 (m, 4H), 4,31-4,38 (m, 1H), 4,52-4,59 (m, 2H), 7,48 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=5,1, 7,8 Hz, 1H), 8,03 (d; J=9,1 Hz, 1H), 8,71 (d ancho, J=7,8 Hz, 1H), 8,88, (dd, J=1,5, 5,1 Hz, 1H), 9,44 (d, J=1,5 Hz, 1H); espectro de masa m/z 439 ((M+1)+, 4,6%).

Ejemplo 11 : //-(8-([(2R)-3-(dimetilamino)-2-hidroxipropilloxi}-7-metoxi-2.3-dihidroimidazo[1 ,2-clquinazolin-5-iQpir¡din-3-carboxamida Se preparó usando dimetilamina en lugar de tiomorfolina y el Intermediario J en lugar del Intermediario I en el Paso 1 (0,14 g, 68%): tiempo de retención HPLC 0,91 min.; 1H RMN (DMSO-c/6+ 1 gota de TFA-d) .62,82 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,17-3,30 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,19-4,29 (m, 4H), 4,31-4,38 (m, 1H), 4,52-4,60 (m, 2H), 7,48 (d, J09.4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=5,1, 7,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J09.1 Hz, 1H), 8,90 (d ancho; J=8,1 Hz, 1H), 8,97, (d ancho, J=5,1 Hz, 1H), 9,49 (s ancho, 1H); espectro de masa m/z 439 (( +1)+, 2,5%).

Ejemplo 12: /V-(8-{[(2R)-3-(dipropan-2-ilamino)-2-hidroxipropilloxi)-7-metoxi-2.3-dihidroimidazo[1,2-clquinazolin-5-il)piridin-3-carboxamida Se preparó usando düsopropilamina en lugar de tiomorfolina y el Intermediario J en lugar del Intermediario I en el Paso 1 (22,0 mg, 16%): tiempo de retención HPLC 1,29 min.; 1H RMN (DMSO-ds + 1 gota de TFA-cf) .61,22-1,34 (m, 12H), 3,14-3,21 (m, 1H), 3,35 (d ancho, J=14,3 Hz, 1H), 3,63-3,78 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,19-4,31 (m, 5H), 4,52-4,61 (m, 2H), 7,49 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=5,7, 8,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,90 (d ancho, J=8,1 Hz, 1H), 8,97 (dd, J=1,5, 5,3 Hz, 1H), 9,49, (d, J=1,5 Hz, 1H); espectro de masa m/z 495 ((M+1)+, 11%).

Ejemplo 20: /V-(8-([(2R)-3-(dipropan-2-ilamino)-2-hidroxipropil1oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-clquinazolin-5-il)-2-metilp¡ridin-3-carboxamida Se preparó usando düsopropilamina en lugar de tiomorfolina y el Intermediario J en lugar del Intermediario I en el Paso 1, y usando ácido 2-metil-3-piridincarboxílico en lugar de ácido nicotinico en el Paso 2 (0,66 g, 70%): tiempo de retención HPLC 1,33 min.; 1H RMN (DMSO-c/6 + 1 gota de TFA-d) d 1,23-1,33 (m, 12H), 3,00 (s, 3H), 3,16 (dd, J=10,1, 14,1 Hz, 1H), 3,34 (dm, J=14,1, 1H), 3,70 (sept, J=6,8 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,20-4,31 (m, 5H), 4,47-4,54 (m, 2H), 7,50 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=5,8, 7,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,1 Hz, 1H), 8,93 (dd, J=1,5, 5,8 Hz, 1H), 9,11 (d ancho, J=7,1 Hz, 1H); espectro de masa m/z 509 ((M+1)+, 2,7%).

Ejemplo 29; 2-Amino-/V-(8-f[(2R)-3-(d¡metilamino)-2-hidroxipropil1oxi)-7-metoxi-2.3-dihidroimidazof1,2-c1quinazolin-5-il)pirimidin-5-carboxamida Se preparó usando dimetilamina en lugar de tiomorfolina y el Intermediario J en lugar del Intermediario I en el Paso 1 , y usando ácido 2-amino-5-pirimidincarboxílico en lugar de ácido nicotlnico en el Paso 2 (65,0 mg, 39%): tiempo de retención HPLC 0,79 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) .62,82 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,15-3,27 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,15-4,25 (m, 4H), 4,29-4,38 (m, 1 H), 4,44-4,54 (m, 2H), 7,42 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=9,0 Hz, 1H), 9,02 (s, 2H); espectro de masa m/z 455 ((M+1 )+, 3,7%).

Ejemplo 41 : /\/-(8-(í(2R)-3-(dipropan-2-ilamino)-2-hidroxipropilloxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazof 1 ,2-clquinazolin-5-il)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida Se preparó usando diisopropilamina en lugar de tiomorfolina y el Intermediario J en lugar del Intermediario I en el Paso 1 , y usando ácido 1 ,3-tiazol-5-carboxllico en lugar de ácido nicotínico en el Paso 2 (0,48 g, 55%): tiempo de retención HPLC 1 ,03 min.; 1H RMN (DMSO-cf6 + 1 gota de TFA-cf) d 1 ,23-1 ,33 (m, 12H), 3, 16 (dd, J=9,9, 14,4 Hz, 1 H), 3,34 (dm, J=14,2, 1 H), 3,70 (sept, J=6,6 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,18-4,25 (m, 3H), 4,27-4,29 (m, 2H), 4,42-4,49 (m, 2H), 7,50 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H); espectro de masa m/z 501 ((M+1 )+, 2,3%).

Ejemplo 7 Preparación de A/-(8-([(2R)-3-(azetidin-1-il)-2-hidroxiprop¡l]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)piridin-3-carboxamida Paso 1 : Preparación de W-(8-{[(2R)-3-(azetidin-1-il)-2-hidroxipropil]oxi}-7-metox¡-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)amina Una solución de 7-Metoxi-8-[(2R)-oxiran-2-ilmetoxi]-2,3-di idroimidazó[1 ,2-c]quinazolin-5-amina (Intermediario F, 0,35 g, 1 ,21 mmol) y azetidina (0,82 mL, 12,1 mmol, 10 equiv.) en DMF (10 mL) se calentó en un reactor de microondas durante 45 min. a 140 °C. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y se purificó usando MPLC para dar /\/-(8-{[(2R)-3-(azetidin-1-il)-2-hidroxipropil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)amina (0,48 g, 115%): tiempo de retención HPLC 0,67 min.; espectro de masa m/z 346 ((M+1 )+, 100%).

Paso 2: Preparación de N-(8-{[(2R)-3-(azetidin-1-il)-2-hidroxipropil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)piridin-3-carboxamida A una suspensión de /\/-(8-{[(2R)-3-(azetidin-1-il)-2-hidroxipropil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)amina (0, 128 g, 0,37 mmol) y ácido nicottnico (0,057 g, 0,46 mmol, 1 ,3 equiv.) eh DMF (4 mL) se agregó PyBOP (241 mg, 0,46 mmol, 1 ,3 equiv.) seguido por diisopropiletilamina (0,25 mL, 1 ,48 mmol, 4,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de algunas horas la mezcla se tornó una solución transparente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se separó entre agua 25 mL, y una solución de CH2CI2 / isopropanol 4:1 (25 mL). La fase orgánica resultante se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de sodio anh.) y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC para dar un material parcialmente purificado (82 mg), que se purificó adicionalmente usando HPLC preparativa, luego se trituró con éter etílico para dar /V-(8-{[(2R)-3-(azetidin-1-il)-2-hidroxipropil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)piridin-3-carboxamida (0,050 g, 28%): tiempo de retención HPLC 0,91 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) 5 2, 18-2,28 (m, 1 H), 2,37-2,45 (m, 1 H), 3,24 (dd, J=9,8, 12,8 Hz, 1 H), 3,38 (dd, J=2,5, 12,6 Hz, 1 H), 4,02 (s, 3H), 4,06-4,18 (m, 5H), 4,21 (ap. t, J=4,9 Hz, 2H), 4,23-4,29 (m, 2H), 4,52-4,60 (m, 2H), 7,48 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J=5,3, 7,6 Hz, 1 H), 8,30 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 8,85 (d ancho, J=8, 1 Hz, 1 H), 8,95 (dd, J=1 ,5, 6,8 Hz, 1 H), 9,48 (d, J=1 ,5 Hz, 1 H); espectro de masa m/z 451 ((M+1 )+, 0,2%).

Ejemplo 8 Preparación de A/-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)piridin-3-carboxamida Paso 1 : Preparación de /V-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)amina Una solución de 7-Metoxi-8-[(2R)-oxiran-2-ilmetoxi]-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-amina (Intermediario F, 1 ,00 g, 3,47 mmol) y pirrolidina (2,87 mL, 34,7 mmol, 10 equiv.) en DMF (18 mL) se calentó en un reactor de microondas durante 45 min. a 140 °C. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo (2,5 g) se purificó usando MPLC para dar /V-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)amina (0,97 g, 78%): tiempo de retención HPLC 0,71 min.; H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) .61 ,82-1 ,92 (m, 2H), 1 ,94-2,03 (m, 2H), 3,02-3, 14 (m, 3H), 3.27- 3,33 (m, 2H), 3,52-3,61 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,06-4, 16 (m, 4H), 4,23 (sextuplete ancho, J=4,3 Hz, 1 H), 4.28- 4,34 (m, 2H), 7,22 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=9,1 Hz, 1 H); espectro de masa m/z 360 (( +1 )+, 100%).

Paso 2: Preparación de W-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(pirrol¡din-1-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)piridin-3-carboxamida A una suspensión de A -(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(pirrolidin-1 -il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-ii)amina (0,250 g, 0,70 mmol) y ácido nicotínico (0, 107 g, 0,87 mmol, 1 ,3 equiv.) en DMF (10 mL) se agregó PyBOP (0,452 g, 0,87 mmol, 1 ,3 equiv.) seguido por diisopropiletilamina (0,48 mL, 2,78 mmol, 4,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de algunas horas la mezcla se tornó una solución transparente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se separó entre agua (25 mL) y una solución de CH2CI2 / isopropanol 4: 1 (50 mL). La fase orgánica resultante se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de sodio anh.) y se concentró bajo presión reducida. El material resultante (0,588 g) se purificó usando MPLC para dar A-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(pirrol¡din-1-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)piridin-3-carboxam (0,16 g, 50%): tiempo de retención HPLC 1,00 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) 61,83-1,93 (m, 2H), 1,93-2,05 (m, 2H), 3,04-3,15 (m, 2H), 3,29-3,34 (m, 2H), 3,53-3,62 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,20-4,32 (m, 5H), 4,53-4,60 (m, 2H), 7,48 (d, J=9,1 Hz), 7,88 (dd, J=5,6, 8,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J=9,1 Hz, 1H), 8,84, (d ancho, J=8,1 Hz, 1H), 8,94 (dd, J=1,5, 5,3 Hz, 1H), 9,47 (d, J=1,5Hz, 1H); espectro de masa m/z 465 ((M+1)+, 17%).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 8: Ejemplo 18: A/-(8-ffl2R)-2-hidroxi-3-(p¡rrolidin-1-il)pro clquinazolin-5-il)-2-metilpiridin-3-carboxamida Se preparó usando ácido 2-metil-3-piridincarboxílico en lugar de ácido nicotínico en el Paso 2 (0,13 g, 40%): tiempo de retención HPLC 1,01 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) .51,84-1,93 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,28-3,34 (m, 2H), 3,53-3,62 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,19-4,33 (m, 5H), 4,46-4,54 (m, 2H), 7,50 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,95 (ap. t, J=6,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J=9,1 Hz, 1H), 8,91 (d ancho, J=4,6 Hz, 1H), 9,06 (s ancho, 1H); espectro de masa m/z 479 ((M+1)+, 2,3%).

Ejemplo 24: rV-(8-f[(2R)-2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propilloxi>-7-metoxi-2.3-dihidroimidazo[1,2-c1quinazolin-5-il)pirimidin-5-carboxamida Se preparó usando ácido 5-pirimidincarboxílico en lugar de ácido nicotínico en el Paso 2, (77, mg, 54%): 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) 61,83-1,92 (m, 2H), 1,96-2,04 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,29-3,32 (m, 2H), 3,53-3,62 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,19-4,33 (m, 5H), 4,54-4,60 (m, 2H), 7,48 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J=9,4 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,47 (s, 2H); espectro de masa m/z 464 ((M-1)", 100%), 466 (( +1)+, 7,2%).

Ejemplo 36: /V-(8-([(2R)-2-Hidroxi-3-(pirrolidm^ c1quinazolin-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida Se preparó usando ácido 1,3-tiazol-5-carboxílico en lugar de ácido nicotinico en el Paso 2 (0,11 g, 81%): 1H RMN (D SO-d6+ 1 gota de TFA-d) .51 ,84-1 ,91 (m, 2H), 1,96-2,03 (m, 2H), 3,06-3,14 (m, 2H), 3,29-3,33 (m, 2H), 3,53-3,62 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,18-4,25 (m, 4H), 4,25-4,32 (m, 1H), 4,42-4,48 (m, 2H), 7,45 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,31 (s, 2H); espectro de masa m/z 469 ((M-1)', 4,9%), 471 ((M+1)\ 1,8%).

Ejemplo 38: V-(8-([(2R)-2-Hidroxi-3-fpirrolidin-1-il)propilloxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c1quinazolin-5-in-4-metil-1.3-tiazol-5-carboxamida Se preparó usando ácido 4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico en lugar de ácido nicotinico en el Paso 2 (0,078 g, 55%): 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) d 1,85-1,94 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 3,08-3,17 (m, 2H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,56-3,65 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,19-4,27 (m, 4H), 4,28-4,34 (m, 1H), 4,44-4,48 (m, 2H), 7,46 (d, J=9,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J=9,3 Hz, 1H), 9,15 (s, 2H), espectro de masa m/z 483 ((M-1)", 22%), 485 ((M+1)+, 0,9%).

Ejemplo 40: /V-(8-f[(2R)-2-Hidroxi-3-(pirrolidin-1-inpropil1oxiV7-metoxi-2.3-dihidroimidazo[1.2-clquinazolin-5-¡l)-1.3-oxazol-5-carboxamida Se preparó usando ácido 1 ,3-oxazol-5-carboxílico en lugar de ácido nicotínico en el Paso 2 (0,047 g, 37%): 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) d 1 ,82-2, 05 (m, 4H), 3,04-3,15 (m, 2H), 3,28-3,34 (m, 2H), 3,52-3,63 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,16-4,32 (m, 5H), 4,39-4,49 (m, 2H), 7,45 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H); espectro de masa m/z 454 ((M-1)", 0,07%), 456 ((M+1 )+, 3,2%).

Ejemplo 9 Preparación de A -(8-{[(2R)-2-Hidroxi-3-(p¡peridin-1 -il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)piridin-3-carboxamida Paso 1 : Preparación de A/-(8-{[(2R)-2-Hidroxi-3-(piperidin-1-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)amina A una suspensión de bis(trifluoroacetato de) 5-amino-7-metoxi-2,3-dihidroim¡dazo[1 ,2-c]quinazolin-8-ol (Intermediario E, 3,00 g, 6,52 mmol) en DMF (72 mL) se agregó carbonato de cesio (10,62 g, 32,6 mmol, 10,0 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 h, y luego se agregó metansulfonato de (R)-glicidilo (Intermediario F, Paso 1 , 45 mL, 0,29 M en DMF, 13,0 mmol, 2,0 equiv.). Esta mezcla se agitó a 60 °C durante 12 h y se concentró bajo presión reducida a un volumen de aproximadamente 50 mL y se dividió en 3 porciones. Cada porción se trató con 2,15 mL de piperidina (6,45 mL en total, 65,2 mmol, 10 equiv.) y se calentó en un reactor de microondas durante 45 min. a 140 °C. Las mezclas resultantes combinadas se concentraron bajo presión reducida. Los sólidos resultantes (1 ,93 g) se purificaron por MPLC para dar /V-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(piperidin-1-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dih¡droimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)amina (1 ,93 g, 79%): 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) 5 1 ,30-1 ,43 (m, 1 H), 1 ,56-1 ,70 (m, 2H), 1 ,70-1 ,84 (m, 2H), 2,88-3,04 (m, 2H), 3, 1 1 -3,32 (m, 2H), 3,42-3,52 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,09-4, 17 (m, 4H), 4,28-4,38 (m, 3H), 7,24 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=9,1 Hz, 1 H).

Paso 2: Preparación de W-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(piperidin-1 -il)propil]oxi}-7-metox¡-2,3-di idroimjdazo[1,2-c]quinazoljn-5-jl)pjridin-3-carboxamida A una suspensión de A -(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(piperidin-1 -il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)amina (0,125 g, 0,34 mmol) y ácido nicotínico (0,052 g, 0,42 mmol, 1 ,3 equiv.) en DMF 3,6 mL) se agregó PyBOP (0,218 g, 0,42 mmol, 1 ,3 equiv.) seguido por diisopropiletilamina (0,23 mL, 1 ,34 mmol, 4,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de algunas horas la mezcla se tornó una solución transparente. Los sólidos resultantes se eliminaron mediante filtración, se lavó en forma secuencial con DMF, agua, luego MeOH, y se secó a 50 °C bajo presión reducida para dar W-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(piperidin-1-il)propil]oxi}-7-metox^ il)piridin-3-carboxamida (0,11 g, 66%): tiempo de retención HPLC 1 ,00 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) 5 1 ,30,1 ,44 m, 1 H), 1 ,58-1 ,71 (m, 2H), 1 ,72-1 ,85 (m, 3H), 2,89-3,56 (m, 2H), 3, 18(dd, J=10, 1 , 13,1 Hz, 1 H), 3,25-3,31 (m, 1 H), 3,45-3,52 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,20-4,29 (m, 4H), 4,38-4,49 (m, 1 H), 4,53-4,60 (m, 2H), 7,48 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J=5,3,7,9 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=9, 1 Hz, 1 H), 8,82 (d ancho, J=8,1 Hz, 1 H), 8,93 (dd, J=1 ,5,5,3 Hz, 1 H), 9,47. (d, J=1 ,5 Hz, 1 H); espectro de masa m/z 479 ((M+1 )*, 0,4%).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 9: Ejemplo 14: /\/-(8-([(2R)-2-Hidroxi-3-(morfolin-4-il)propilloxil-7-metoxi-2.3-dihidroimidazo[1 ,2-clquinazolin-5-il)-2-metilpiridin-3-carboxamida Se preparó usando morfolina en lugar de piperidina en el Paso 1 , y ácido 2-metil-3-piridincarboxllico en lugar de ácido nicotínico en el Paso 2 (12, 1 g, 39%): tiempo de retención HPLC 0,91 min.; 1H RMN (DMSO-¾ + 1 gota de TFA-d) .52,99 (s, 3H), 3,09-3,40 (m, 4H), 3,48 (d ancho, J=12, 1 Hz, 2H), 3,63-3,83 (m, 2H), 3,89-4,01 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4, 18-4,29 (m, 4H), 4,38-4,46 (m, 1 H), 4,46-4,55 (m, 2H), 7,50 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J=6,2, 7,5 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 8,91 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,06 (d ancho, J=8,3 Hz, 1 H);espectro de masa m/z 493 ((M-1 )", 100%), 495 ((M+1 )+, 4,6%).

Ejemplo 15: A/-(8-(r(2S)-2-Hidroxi-3-(morfolin-4-inpropilloxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-clau¡nazol¡n-5-iD-2-metilpiridin-3-carboxamida Se preparó usando metansulfonato de (S)-glicidilo (Intermediario H, Paso 1) en lugar de metansulfonato de (R)-glicidilo (Intermediario F, Paso 1), y morfolina en lugar de piperidina en el Paso 1, y ácido 2-metil-3-piridincarboxílico en lugar de ácido nicotinico en el Paso 2 (0,059 g, 56%): TLC (9:1 CH2CI2/MeOH + 1% NH4OH en MeOH) Rf 0,44; tiempo de retención HPLC 0,81 min.; 1H RMN (DMSO-c/6 + 1 gota de TFA-d) 62,99 (s, 3H), 3,09-3,40 (m, 4H), 3,48 (d ancho, J=12,1 Hz, 2H), 3,63-3,83 (m, 2H), 3,89-4,01 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,18-4,29 (m, 4H), 4,38-4,46 (m, 1H), 4,46-4,55 (m, 2H), 7,50 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=6,2, 7,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J=9,0 Hz, H), 8,91 (d, J=5,5 Hz, 1H), 9,06 (d ancho, J=8,3 Hz, 1H);espectro de masa m/z 495 ((M+1)+, 2,3%).

Ejemplo 19: /\/-(8-([(2R)-2-Hidroxi-3-(piperidin-1-il)propinox¡l-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c1quinazolin-5-il)-2-metilpiridin-3-carboxamida Se preparó usando ácido 2-metil-3-piridincarboxílico en lugar de ácido nicotinico en el Paso 2 (0,059 g, 56%): TLC (9:1 CH2CI2/MeOH + 1% NH4OH en MeOH) R, 0,45; 1H RMN (DMSO-cfe + 1 gota de TFA-cf) 61,32-1,44 (m, 1H), 1,61-1,71 (m, 2H), 1,72-1,85 (m, 3H), 2,90-3,05 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,17 (dd, J=10.1. 13,1 Hz, 1H), 3,28 (dd, J=2,5, 13,1 HZ, 1H), 3,44-3,52 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,20-4,28 (m, 4H), 4,38-4,44 (m, 1H), 4,46-4,54 (m, 2H), 7,50 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=6,1, 7,3 Hz, 1H), 8,05, (d, J=9,1 Hz, 1H), 8,91 (dd, J=1,5, 5,8 Hz, 1H), 9,06, s ancho, 1H); espectro de masa m/z 493 ((M+1)+, 4,0%).

Ejemplo 22: 6-Amino-V-(8-([f2S)-2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propilloxiV7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-clquinazolin-5-il)piridin-3-carboxam¡da Se preparó usando metansulfonato de (S)-glicidilo (Intermediario H, Paso 1 ) en lugar de metansulfonato de (R)-glicidilo (Intermediario F, Paso 1) en el Paso 1 , y ácido 6-amino-3-piridincarboxílico en lugar de ácido nicotínico en el Paso 2 (37,0 mg, 35%): tiempo de retención HPLC 0,82 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-cf) d 3,13-3,40 (m, 4H), 3,43-3,53 (m, 2H), 3,64-3,83 (m, 2H), 3,89-3,98 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4, 18-4,28 (m, 4H), 4,37-4,45 (m, 1 H), 4,45-4,54 (m, 2H), 7,03 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J=2,1 , 9,2 HZ, 1 H), 8,75 (d, J=1 ,7 Hz, 1 H); espectro de masa m/z 495 ((M+1)+, 8,7%).

Ejemplo 23: 6-Amino-A/-(8-ff(2R)-2-hidroxi-3-(morfolin-4-^ c1quinazolin-5-il)-2-metilpiridin-3-carboxamida Se preparó usando morfolina en lugar de piperidina en el Paso 1 , y ácido 6-amino-2-metil-3-piridincarboxílico en lugar de ácido nicotínico en el Paso 2 (60,0 mg, 69%): tiempo de retención HPLC 0,83 min.; ? RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) 52,81 (s, 3H), 3, 11-3,39 (m, 4H), 3,43-3,51 (m, 2H), 3,63-3,82 (m, 2H), 3,89-3,98 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4, 16-4,27 (m, 4H), 4,38-4,50 (m, 3H), 6,86 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 8,57 (d, J=9,4 Hz, 1 H);espectro de masa m/z 510 ((M+1 )+, 4,4%).

Ejemplo 25: 2-Amino-/\/-(8-[2-riidroxi-3-(morfolin-4-il)propoxil-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c1quinazolin-5-¡l pirimidin-5-carboxamida Se preparó usando morfolina en lugar de piperidina y metansulfonato de glicidilo racémico en lugar de metansulfonato de (R)-glicidilo en el Paso 1 , y ácido 2-amino-5-p¡rimidincarboxílico en lugar de ácido nicotínico en el Paso 2 (40,0 mg, 46%): tiempo de retención HPLC 0,81 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) 53,15-3,39 (m, 4H), 3,44-3,52 (m, 2H), 3,63-3,83 (m, 2H), 3,89-3,99 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4, 15-4,26 (m, 4H), 4,37-4,45 (m, 1 H), 4,45-4,54 (m, 2H), 7,44 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 8,99 (s, 2H);espectro de masa m/z 497 (( +1 )+, 1 1%).

Ejemplo 26: 2-Amino-A/-(8-(f(2S)-2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)pro clquinazol¡n-5-il)pirimidin-5-carboxamida Se preparó usando metansulfonato de (S)-glicidilo (Intermediario H, Paso 1 ) en lugar de metansulfonato de (R)-glicidilo (Intermediario F, Paso 1 ), y morfolina en lugar de piperidina en el Paso 1 , y ácido 2-amino-5-pirimidincarboxílico en lugar de ácido nicotínico en el Paso 2 (75,0 mg, 71 %): tiempo de retención* HPLC 0,81 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-cí) 53, 14-3,38 (m, 4H), 3,44-3,52 (m, 2H), 3,69 (ap. t, J=12,0 Hz, 1 H), 3,77 /ap. t, J=12,1 Hz, 1 H), 3,90-3,98 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,16-4,25 (m, 4H), 4,38-4,44 (m, 1 H), 4,46-4,52 (m, 2H), 7,43 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=9, 1 Hz, 1 H), 8,97 (s, 2H);espectro de masa m/z 497 ((M+1 )+, 8,8%).

Ejemplo 30: ./\/-(8-|[(2R)-2-Hidroxi-3-(morfolin-4-il)propilloxi)-7-metoxi-2.3-diriidroimidazon ,2-c1quinazolin-5-in-3H-imidazo[4,5-b1piridin-6-carboxamida Se preparó usando morfolina en lugar de piperidina en el Paso 1 , y ácido 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico en lugar de ácido nicotínico en el Paso 2 (0, 18 g, 60%): tiempo de retención HPLC 0,75 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) .53,15-3,39 (m, 4H), 3,45-3,51 (m, 2H), 3,65-3,82 (m, 2H), 3,91-4,02 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,21 -4,28 (m, 4H), 4,39-4,46 (m, 1 H), 4,56-4,63 (m, 2H) 6,86 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,03 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 8,89 (s ancho, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H); espectro de masa miz 521 ((M+1)+, 2,7%).

Ejemplo 31 : AH8-[2-Hidroxi-3-(morfolin-4-il)propoxn ,2-c1quinazolin-5-il-1 ,3-tiazol-5-carboxamida Se preparó usando morfolina en lugar de piperidina y metansulfonato de glicidilo racémico en lugar de metansulfonato de (R)-glicidilo en el Paso 1, y ácido 1,3-tiazol-5-carboxllico en lugar de ácido nicotínico en el Paso 2 (23,0 mg, 27%): TLC (9:1 CH2Clz/MeOH + 1% NH4OH en MeOH) R, 0,48; tiempo de retención HPLC 0,78 min.; 1H RMN (DMSO-d6+ 1 gota de TFA-d) d 3,17-3,42 (m, 4H), 3,49-3,54 (m, 2H), 3,74 (ap. t, J=11,B Hz, 1H), 3,82 (ap. t, J=11,6 Hz, 1H) 3,95-4,05 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,23-4,31 (m, 4H), 4,43-4,53 (m, 3H), 7,50 (d, J=9,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J=9,1 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,36 (s, 1H);espectro de masa m/z 487 (( +1)+, 6,6%).

Ejemplo 32: A/-(8-(f(2R)-2-Hidroxi-3-(morfolin-4-inpropilloxi-7-metoxi-2.3-dihidro¡midazof1,2-c1auinazol¡n-5-iD-1.3-tiazol-5-carboxamida Se preparó usando morfolina en lugar de piperidina en el Paso 1, y ácido 1,3-tiazol-5-carboxílico en lugar de ácido nicotínico en el Paso 2 (0,18 g, 60%): tiempo de retención HPLC 0,88 min.; 1H RMN (DMSO-d6+ 1 gota de TFA-d) .53,17-3,42 (m, 4H), 3,49-3,54 (m, 2H), 3,74 (ap. t, J=11,8 Hz, 1H), 3,82 (ap. t, J=11 ,6 Hz, 1H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,23-4,31 (m, 4H), 4,43-4,53 (m, 3H), 7,50 (d, J=9,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J=9,1 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,36 (s, 1 H); espectro de masa m/z 487 ((M+1)+, 6,8%).

Ejemplo 33: A/-(8-([(2S)-2-Hidroxi-3-(morfolin-4-¡l)propilloxi>-7-metoxi-2,3-dihidroimidazoí1 ,2-c1auinazolin-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida Se preparó usando metansulfonato de (S)-glicidilo (Intermediario H, Paso 1) en lugar de metansulfonato de (R)-glicidilo (Intermediario F, Paso 1), y morfolina en lugar de piperidina en el Paso 1, y ácido 1,3-tiazol-5-carboxflico en lugar de ácido nicotinico en el Paso 2 (42,0 mg, 41%): TLC (9:1 CH2CI2/MeOH + 1% NH4OH en MeOH) R, 0,43; tiempo de retención HPLC 0,81 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) d 3,11-3,0 (m, 4H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,69 (ap. t, J=11 ,8 Hz, 1H), 3,78 (ap. t, J=11,6 Hz, 1H) 3,88-4,00 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,16-4,27 (m, 4H), 4,37-4,51 (m, 3H), 7,45 (d, J=9,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H); espectro de masa m/z 487 ((M+1 )+, 4,6%).

Ejemplo 37: /V-(8-(f(2R)-2-Hidroxi-3-(p¡perid¡n-1-il)propilloxi}-7-metoxi-2,3-dihidroim¡dazo[1,2-clqu¡nazolin-5-il)-1,3-t¡azol-5-carboxamida Se preparó usando ácido 1,3-tiazol-5-carboxílico en lugar de ácido nicotinico en el Paso 2 (0,18 g, 60%): tiempo de retención HPLC 1,10 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) 61 ,30-1 ,45 (m, 1H), 1,60-1,86 (m, 5H), 2,87-3,06 (m, 2H), 3,12-3,31 (m, 2H), 3,43-3,54 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,16-4,27 (m, 4H), 4,35-4,50 (m, 3H), 7,45 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,31 (s, 1H);espectro de masa m/z 485 ((M+1 )+, 4,1%).

Ejemplo 39: 2-Amino-A/-(8-(K2R)-2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propilloxi-7-metoxi-2.3-dihidroimidazori^ c1auinazolin-5-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida Se preparó usando morfolina en lugar de piperidina en el Paso 1 , y ácido 2-amino-4-metil-1 ,3-tiazol-5-carboxílico en lugar de ácido nicotínico en el Paso 2 (0,18 g, 60%): tiempo de retención HPLC 0,83 min.; 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d) .62,57 (s, 3H), 3, 1 1-3,38 (m, 4H), 3,44-3,51 (m, 2H), 3,69 (ap. t, J=11 ,9 Hz, 1 H), 3,77 (ap. t, J=11 ,5 Hz, 1 H), 3,90-3,98 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4, 16-4,26 (m, 4H), 4,32-4,44 (m, 3H), 7,44 (d, J=9, 1 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H); espectro de masa m/z 516 ((M+1 )+, 3,0%).

Además, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden convertirse en cualquier sal como se describe en la presente, por cualquier método conocido por los especialistas en la materia. De manera similar, cualquier sal de un compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede convertirse en el compuesto libre, por cualquier método conocido por los especialistas en la materia.

Composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención Esta invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la presente invención. Estas composiciones pueden utilizarse para obtener un efecto farmacológico deseado al administrarse a un paciente que las necesita. Un paciente, para el propósito de esta invención, es un mamífero, incluyendo un humano, que necesita el tratamiento para una condición o enfermedad particular. Por ello, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas compuestas por un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz para uso farmacéutico de un compuesto, o una sal de éste, de la presente invención. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es preferiblemente un vehículo que es relativamente no tóxico e inocuo para un paciente, a concentraciones consistentes con la actividad efectiva del ingrediente activo, de modo que los efectos colaterales que pueden adjudicarse al vehículo no perjudican los efectos beneficiosos del ingrediente activo. Una cantidad efectiva para el uso farmacéutico del compuesto es preferiblemente una cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre la condición particular a tratar. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica, usando cualquier forma de dosificación convencional efectiva, incluyendo preparaciones de liberación inmediata, lenta y demorada, de administración oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, rectal, vaginal y semejantes.

Para administración oral, pueden formularse los compuestos en preparaciones sólidas o liquidas, tales como cápsulas, pildoras, comprimidos, pastillas, grageas, líquidos fundidos, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones, y puede preparárselos de acuerdo con métodos conocidos en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación sólidas pueden comprender una cápsula, que puede ser del tipo de las cápsulas de gelatina convencionales, duras o blandas, que contienen, por ejemplo, agentes tensioactivos, lubricantes y rellenos inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz.

En otra realización, pueden colocarse los compuestos de esta invención en comprimidos con bases para comprimidos convencionales, tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, en combinación con aglutinantes, tales como acacia, almidón de maíz o gelatina, agentes desintegradores dirigidos a contribuir a la degradación y la disolución de el comprimido una vez administrado, tal como almidón de papa, ácido algínico, almidón de maíz y goma guar, goma tragacanto, acacia, lubricantes dirigidos a mejorar el flujo de granulación del comprimido y a evitar la adhesión del material del comprimido a las superficies de los colorantes del comprimido y los envases, por ejemplo, talco, ácido esteárico o estearato de magnesio, calcio o cinc, tinturas, agentes colorantes y agentes saborizantes, tales como menta salvaje, aceite de té del Canadá o sabor a cereza, dirigidos a mejorar las cualidades estéticas de los comprimidos y tornarlos más aceptables para el paciente. Los excipientes apropiados para usar en formas liquidas de dosificación oral incluyen fosfato de dicalcio y diluyentes, tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico y polietilen alcoholes, con o sin la adición de un agente tensioactivo, un agente de suspensión o un agente emulsificante farmacéuticamente aceptable. Puede contener diversos materiales adicionales, tales como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, pueden recubrirse comprimidos, pildoras o cápsulas con shellac, azúcar o ambos.

Los polvos dispersables y los gránulos son apropiados para la preparación de una suspensión acuosa. Proveen el ingrediente activo en combinación con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más preservadores. Los ejemplos de agentes dispersantes o humectantes y de suspensión apropiados son aquellos que se mencionaron con anterioridad. También puede haber excipientes adicionales presentes, por ejemplo, aquellos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes descriptos previamente.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden tomar la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como parafina liquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser (1 ) gomas de ocurrencia natural, tales como goma acacia y goma tragacanto, (2) fosfátidos de ocurrencia natural, tales como soja y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitano, (4) productos de la condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitano. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.

Pueden formularse suspensiones oleosas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, tal como, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones pueden contener uno o más presen/adores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o p-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes saborizantes, tales como sacarosa o sacarina.

Pueden formularse jarabes y elíxires con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener un demulcente y un preservador, tal como metil y propil paraben, y agentes saborizantes y colorantes.

Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por vía parenteral, es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular o interperitoneal, como dosificaciones inyectables del compuesto, preferiblemente en un diluyente aceptable para el uso fisiológico, con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido estéril o una mezcla de líquidos, tales como agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcares relacionados, un alcohol, tal como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, glicoles, tal como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol, tales como 2,2-dimetil-1 , 1-dioxolan-4-metanol, éteres, tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso, un glicérido de ácido graso o un glicérido acetilado de ácido graso, con o sin la adición de un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable, tal como un jabón o un detergente, un agente de suspensión, tal como pectina, carbómeros, meticelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o un agente emulsionantes, y otros coadyuvantes farmacéuticos.

Los ejemplos de aceites que pueden usarse en las formulaciones parenterales de esta invención son los aceites de petróleo de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de vaselina y aceite mineral. Los ácidos grasos apropiados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico. Los ésteres de ácidos grasos apropiados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isppropilo.

Los jabones apropiados incluyen sales de ácidos grasos con metales alcalinos, amonio y trietanolamina, los detergentes apropiados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, sulfonatos y sulfosuccinatos de alquilo, arilo y olefina, sulfates de alquilo, olefina, éter y monoglicéridos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos, y poli(oxietilen-oxipropileno), o copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno; y detergentes anfotéricos, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, asi como mezclas.

Las composiciones parenterales de esta invención típicamente contendrán entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 25% en peso de ingrediente activo en solución. También pueden usarse ventajosamente presen/adores y amortiguadores. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, dichas composiciones pueden contener un agente tensioactivo no iónico que tenga un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) preferiblemente de entre aproximadamente 12 y aproximadamente 17. La cantidad de agente tensioactivo en dicha formulación preferiblemente varía entre aproximadamente 5% y aproximadamente 15% en peso. El agente tensioactivo puede ser un único componente con el HLB indicado previamente, o puede ser una mezcla de dos o más componentes con el HLB deseado.

Los agentes tensioactivos ilustrativos usados en las formulaciones parenterales son aquellos de la clase de los ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitano, por ejemplo, monooleato de sorbitano, y los aducios de alto peso molecular de óxido de etileno con a una base hidrofóbica, formados por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.

Las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de suspensiones acuosas estériles inyectables. Dichas suspensiones pueden formularse de acuerdo con métodos conocidos, usando agentes dispersantes o humectantes, y agentes de suspensión apropiados, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes, que pueden ser un fosfátido de ocurrencia natural, tal como la lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación de un óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadeca-etilenoxietanol, un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitano.

La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable para el uso parenteral. Los diluyentes y los solventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, solución de Ringer, soluciones isotónicas de cloruro de sodio y soluciones isotónicas de glucosa. Además, pueden emplearse comúnmente aceites fijos estériles como solventes o medios de suspensión. Con este propósito, puede emplearse cualquier aceite blando fijo, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, pueden usarse ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de soluciones inyectables.

También puede administrarse una composición de la invención, bajo la forma de supositorios, para la administración rectal de la droga. Pueden prepararse estas composiciones mezclando la droga con un excipiente no irritante apropiado, que sea sólido a temperaturas ordinarias, pero liquido a la temperatura del recto, y, de este modo, se funda en el recto para liberar la droga. Dchos materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilen-glicol.

Otra formulación empleada en los métodos de la presente invención utiliza dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Pueden usarse dichos parches transdérmicos para obtener una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica (véase, por ejemplo, la Patente de los EEUU N° 5023252, publicada el 11 de Junio de 1991 , incorporada en la presente documentación a modo de referencia). Pueden construirse dichos parches para lograr una administración continua, pulsátil o basada en la demanda de los agentes farmacéuticos.

Las formulaciones de liberación controlada para administración parenteral mcluyen formulaciones liposomales, formulaciones de microesferas poliméricas y formulaciones de geles poliméricos, que son conocidas en la técnica.

Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el paciente mediante un dispositivo de administración mecánica. La construcción y el uso de dispositivos de administración mecánica para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Las técnicas directas, por ejemplo, para administrar una droga directamente al cerebro, comprenden comúnmente la colocación de un catéter de administración de la droga en el sistema ventricular del paciente para superar la barrera hematoencefálica. Se describe uno de estos sistemas de administración por implantación, usado para transportar los agentes a regiones anatómicas específicas en el cuerpo, en la Patente de los EEUU N° 501 1472, publicada el 30 de Abril de 1991.

Las composiciones de la invención también pueden contener otros ingredientes de composición convencionales farmacéuticamente aceptables, generalmente conocidos como vehículos o diluyentes, según sea necesario o se lo desee. Pueden usarse procedimientos convencionales para preparar dichas composiciones en formas de dosificación apropiadas. Dichos ingredientes y procedimientos incluyen aquellos que se describen en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora en la presente documentación a modo de referencia: Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickiey, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1 " PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. ef al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51 (4), 166-171.

Los ingredientes farmacéuticos de uso común que pueden emplearse, según sea apropiado, para formular la composición destinada a una ruta de administración determinada, incluyen: agentes acidificantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico); agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, soluciones de amonio, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina); adsorbentes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, celulosa en polvo y carbón activado); . propelentes de aerosol (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, dióxido de carbono, CCI2F2, F2CIC-CCIF2 y CCIF3); agentes de desplazamiento aéreo (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, nitrógeno y argón); preservadores antifúngicos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, ácido benzoico, butilparaben, etilparaben, metilparaben, propilparaben, benzoato de sodio); preservadores antimicrobianos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal); antioxidantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, ácido ascórbico, palmitato de asrcobilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehído de sodio, metabisulfito de sodio); materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, polímeros de bloque, goma natural y sintética, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolímeros de estireno-butadieno); agentes amortiguadores (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, metafosfato de potasio, fosfato de dipotasio, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de dihidrato de sodio); agentes de transporte (los. ejemplos incluyen, sin limitaciones, jarabe de acacia, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de maní, aceite de sésamo, inyecciones bacteriostáticas de cloruro de sodio y agua bacteriostática para inyección); agentes quelantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, edetato disódico y ácido edético); colorantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, FD&C Rojo N° 3, FD&C Rojo N° 20, FD&C Yellow N° 6, FD&C Azul N° 2, D&C Verde N° 5, D&C Orange N° 5, D&C Rojo N° 8, caramelo y óxido férrico rojo); agentes de transparentado (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, bentonita); agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, acacia, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitano, monostearato de polioxietileno 50); agentes de encapsulamiento (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, gelatina y acetato de ftalato de celulosa); saborizantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta salvaje y vainillina); humectantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, glicerol, propilenglicol y sorbitol); agentes levigantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, aceite mineral y glicerina); aceites (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, aceite de araquis, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de maní, aceite de sésamo y aceite vegetal); bases de ungüentos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, lanolina, ungüentos hidrofilicos, ungüentos de polietilenglicol, vaselina, vaselina hidrofílica, ungüento blanco, ungüento amarillo y ungüento de agua de rosa); potenciadores de la penetración (administración transdérmica) (los ejemplos incluyen, sin i limitaciones, alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados, alcoholes mono o polivalentes, alcoholes grasos saturados o no saturados, ésteres grasos saturados o no saturados, ácidos dicarboxílicos saturados o no saturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas); plastificadores (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, ftalato de dietilo y glicerol); solventes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de maní, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para irrigación); agentes endurecedores (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, alcohol cetílico, ceras de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla); bases para supositorios (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas)); agentes tensioactivos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio y mono-palmitato de sorbitano); agentes de suspensión (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, kaolina, metilcelulosa, tragacanto y goma vee); agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, aspartame, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina de sodio, sorbitol y sacarosa); anti-adherentes para comprimidos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, estearato de magnesio y talco); aglutinantes para comprimidos (los; ejemplos incluyen, sin limitaciones, acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio, azúcar compresible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinil pirrolidona no reticulada y almidón pregelificado); diluyentes para comprimidos y cápsulas (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, fosfato de calcio dibásico, kaolina, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón); agentes de recubrimiento para comprimidos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, glucosa líquida, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de ftalato de celulosa y shellac); excipientes para la compresión directa de comprimidos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, fosfato de calcio dibásico); desintegradores para comprimidos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, ácido alglnico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa microcristalina, poloacrilina de potasio, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio y almidón); deslizantes para comprimidos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, sílice coloidal, almidón de maíz y talco); lubricantes para comprimidos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de cinc); opacantes para comprimidos/cápsulas (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, dióxido de titanio); agentes de acabado de comprimidos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, cera de carnuba y cera blanca); agentes espesantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, cera de abeja, alcohol cetíllco y parafina); agentes para proporcionar tonicidad (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, dextrosa y cloruro de sodio); agentes para incrementar la viscosidad (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, ácido alginico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinil pirrolidona, alginato de sodio y tragacanto); y agentes humectantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, heptadecaetilen oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilen sorbitol, y estearato de polioxietileno).

Pueden ilustrarse las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención como se indica a continuación: Solución estéril IV: Puede prepararse una solución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención usando agua estéril para inyección, y puede ajustarse el pH según sea necesario. La solución se diluye para la administración a 1 - 2 mg/ml con dextrosa estéril 5% y se administra como una infusión IV sobre un período de 60 minutos aproximadamente.

Polvo liofilizado para una administración IV: Se puede preparar una preparación estéril con (i) 100 -1000 mg del compuesto deseado de esta intención como un polvo liofilizado, (ii) citrato de sodio 32- 327 mg/ml, y (¡ü) 300 - 3000 mg de Dextran 40. La formulación se reconstituye con salina o dextrosa 5% estéril, inyectable hasta una concentración de entre 10 y 20 mg/ml, que se diluye aún más con salina o dextrosa 5% hasta 0,2 - 0,4 mg/ml, y luego es administrada ya sea como un bolo IV o por infusión IV sobre un período de 15 - 60 minutos.

Suspensión intramuscular: Puede prepararse la siguiente solución o suspensión para inyección intramuscular: 50 mg/ml del compuesto insoluble en agua deseado de esta invención 5 mg/ml de carboximetilcelulosa de sodio 4 mg/ml de TWEEN 80 9 mg/ml de cloruro de sodio 9 mg/ml de alcohol bencílico Cápsulas con recubrimiento duro: Se prepara una gran cantidad de cápsulas rellenando cápsulas de gelatina convencionales de dos piezas con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio cada una.

Cápsulas de gelatina blanda: Se prepara una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible, tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva, y se la inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida, de modo de formar cápsulas de gelatina blandas que contienen 100 mg de ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y secan. Puede disolverse el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla medicinal miscible con agua.

Comprimidos: Se prepara una gran cantidad de comprimidos empleando procedimientos convencionales, de modo que la unidad de dosificación comprende 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa. Pueden aplicarse recubrimientos acuosos y no acuosos apropiados para incrementar la palatabilidad, mejorar la elegancia y la estabilidad o demorar la absorción.

Comprimidos/cápsulas de liberación inmediata: Son formas de dosificación sólidas orales elaboradas mediante procesos convencionales y novedosos. Estas unidades se toman por vía oral sin agua para una disolución y una administración inmediata de la medicación. Se mezcla el ingrediente activo en un líquido que contiene un ingrediente, tal como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos o cápsulas sólidas mediante técnicas de secado por congelamiento y extracción en estado sólido. Los compuestos de droga pueden comprimirse con azúcares y polímeros viscoelásticos y termoelásticos para producir matrices porosas de liberación inmediata que no requieren de agua.

Terapias de combinación Los compuestos de esta invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales, donde la combinación no posee efectos adversos inaceptables. La presente invención también se relaciona con estas combinaciones. Por ejemplo, pueden combinarse los compuestos de esta invención con agentes anti-hiperproliferativos conocidos o con agentes para tratar otras indicaciones, y semejantes, asf como con mezclas y combinaciones de éstos. Otros agentes que se pueden indicar incluyen, pero en un sentido no limitativo, agentes anti-angiogénicos, inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, ahtimetabolitos, antibióticos intercaladores de ADN, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del cicló celular, inhibidores de enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica o antihormonas.

El agente farmacéutico adicional puede ser afinitor, aldesleuquina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoína, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido de arsénico, aromasina, 5-azacitidina, azatioprina, BAY 80-6946, BCG o tice BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato de betametasona sódica, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfán, calcitonina, campat, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesona, celmoleuquina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadrón, fosfato de decadrón, delestrógeno, denileuquina diftitox, depo-medrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilestilbestrol, diflucan, docetaxel, doxifluridina, doxorubicina, dronabinol, DW-166HC, eligard, elitek, ellence, emend, epirubicina, epoetina alfa, epógeno, eptaplatino, ergamisol, estrace, estradiol, fosfato de estramustina sódica, etinilestradiol, etiol, ácido etidrónico, etopofos, etopósido, fadrozol, farstón, filgrastim, finasteride, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodeoxiuridina, 5-fluorouracilo (5-FU), fluoximesterona, flutamida, formestane, fosteabine, fotemustina, fulvestrant, gammagard, gemcitabine, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, granisetrón HCI, histrelina, hicamtina, hidrocortona, eritro-hidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, interferón alfa, interferón-alfa 2, interferón alfa-2A, interferón alfa-2B, interferón alfa-n1 , interferón a!fa-n3, interferón beta, interferón gamma-1 a, interleuquina-2, intrón A, iressa, irinotecan, kitrilo, sulfato de lentinan, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, levamisol, sal de calcio del ácido levofolínico, levotroide, levoxilo, lomustine, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, menest, 6-mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, Miocet, nedaplatino, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, ondansetrón HCI, orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargase, Pegasis, pentostatina, picibanilo, pilocarpina HCI, pirarubicina, plicamicina, porfimero sódico, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarina, procarbazina, procrit, raltitrexed, rebif, etidronato de renio-186, rituximab, roferón-A, romurtida, salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofiran, sobuzoxano, solu-medrol, ácido esparfósico, terapia con células madre, estreptozocina, cloruro de estroncio-89, sintroide, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermin, tastolactona, taxotere, teceleuquina, temozolomida, tenipósido, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecan, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfán, tretinoína, trexal, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizina, zinecard, estimalamer zinostatina, zofrán, ABI-007, acolbifeno, actinmune, afinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnilo, atamestano, atrasentán, sorafenib, avastina, CCI-779, CDC-501 , celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101 , doxorubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarina, eflornitina, exatecan, fenretinide, diclorhidrato de histamina, implantae de hidrogel de histrelina, holmio-166 DOTMP, ácido ibandrónico, interferón gamma, intrón-PEG, ixabepilona, hemocianina de lapa, L-651582, lanreotide, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodrpnato, MS-209, MTP-PE liposómico, MX-6, nafarelina, nemorubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, paclitaxel poliglutamato, pamidronato disódico, PN-401 , QS-21 , quazepam, R-1549, raloxiferio, ranpirnase, ácido 13-cis-retinoico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexina, timosina alfa 1 , tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, vapreotide, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico o combinaciones de éstos.

En una forma de realización de la presente invención, un compuesto de la fórmula general (I), tal como se lo define en la presente, opcionalmente puede administrarse en combinación con una o más de las siguientes drogas: 1311-chTNT, abarelix! abiraterona, aclarubicina, aldesleuquina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina, aminoglutetimida, amrubicina, amsacrina, anastrozol, arglabina, trióxido de arsénico, asparraginasa, azacitidina, basiliximab, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 86-9766 (RDEA 1 19), belotecano, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfano, cabazitaxel, folinato de calcio, levofolinato de calcio, capecitabina, carboplatino, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleuquina, cetuximab, clorambucil, clormadinona, clormetina, cisplatina, cladribina, ácido clodrónico, clofarabina, crisantaspasa, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina alfa, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, degarelix, denileuquina, diftitox, denosumab, deslorelina, cloruro de dibrospidio, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, doxorrubicina más estrona, eculizumab, edrecolomab, acetato de eliptinio, eltrombopag, endostatina, enocitabina, epirrubicina, epitiostanol, epoetina alfa, epoetina beta, eptaplatina, eribulina, erlotinib, estradiol, ' estramustina, etopósido, everolimus, exemestano, fadrozol, filgrastim, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, formestano, fotemustina, fulvestrant, nitrato de galio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, glutoxim, goserelina, diclorhidrato de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, semillas 1-125, ácido ibandrónico, ibritumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, imiquimod, improsulfano, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, ipilimumab, ¡rinotecano, ixabepilona, lanreótido, lapatinib, lenalidomida, lenograstim, lentinano, letrozol, leuprorelina, levamisol, lisurida, lobaplatina, lomustina, . lonidamina, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melfalán, mepitiostano, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalen, aminolevulinato de metilo, metiltestosterona, mifamurtida, miltefosina, miriplatina, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantroria, nedaplatina, nelarabina, nilotinib, nilutamida, nimotuzumab, nimustina, nitracrina, ofatumumab, omeprazol, oprelvequina, oxaliplatina, una terapia génica con p53, paclitaxel, palifermina, semillas de paladio-103, ácido pamidrónico, panitumumab, pazopanib, pegaspargasa, PEG-epoetina beta (metoxi PEG-epoetiná beta), pegfilgrastima, peginterferón alfa-2b, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, perfosfamida, picibanil, pirarrubicina, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfato de poliestradiol, polisacárido-K, porfimer de sodio, pralatrexato, prednimustina, procarbazina, quinagolida, raloxifeno, raltitrexed, ranimustina, razoxano, regorafenib, ácido risedrónico, rituximab, romidepsina, romiplostim, sargramostim, sipuleucel-T, sizofirano, sobuzoxano, glicididazol de sodio, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, talaporfina, tamibaroteno, tamoxifeno, tasonermina, teceleuquina, tegafur, tegafur más gimeracil y oteracil, temoporfina, temozolomida, temsirolimus, tenipósido, testosterona, tetrofosmina, talidomida, tiotepa, timalfasina, tioguanina, tocilizumab, topotecano, toremifeno, tositumomab, trabectedina, trastuzumab, treosulfano, tretinoina, trilostano, triptorelina, trofosfamida, triptofano, ubenimex, valrubicina, vandetanib, vapreótido, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vorinostat, vorozol, microesferas de vidrio con itrio-90, zinostatina, zinostatina stimalamer, ácido zoledrónico o zorrubicina.

Los agentes anti-hiperproliferativos opcionales que pueden agregarse a la composición incluyen, sin limitaciones, los compuestos indicados para los regímenes de quimioterapia del cáncer en la 11a edición de Merck Index, (1996), que se incorpora en la presente documentación a modo de referencia, tales como asparraginasa, bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucilo, cisplatina, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifen, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina y vindesina.

Otros agentes anti-hiperproliferativos apropiados para usar con la composición de la invención incluyen, sin limitaciones, aquellos compuestos que pueden usarse en el tratamiento de enfermedades neoplásticas, según se indica en Goodman y Gilman's: The Pharmacological Basis de Therapeutics (novena edición), editado por Molinoff et al., publicado por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), que se incorpora en la presente documentación a modo de referencia, tales como aminoglutetimida, L-asparraginasa; azatioprina, 5-azacitidina, cladribina, busulfan, dietilstilbestrol, 2'0,2'-difluorodeoxicitidina, docetaxel, eritroidroxinoniladenina, etinil estradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodeoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosforioacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina y vinorelbina.

Otros agentes anti-hiperproliferativos apropiados para usar con la composición de la invención incluyen, sin limitaciones, otros agentes anti-cáncer, tales como epotilona y sus derivados, irinotecan, raloxifeno y topotecan.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar en combinación con compuestos terapéuticos de proteínas. Dichos compuestos terapéuticos de proteínas apropiados para el tratamiento de cáncer u otros trastornos angiogénicos y para su uso con las composiciones de la invención incluyen, pero en un sentido no limitativo, un interferón (por ejemplo, interfe-rón. alfa., .beta., o. gamma.) anticuerpos monoclonales supraagonista, Tuebingen, vacuna de la proteína TRP-1 , Colostrinina, anticuerpo anti-FAP, YH-16, gemtuzumab, infliximab, cetuximab, trastuzumab, denileuquina diftitox, rituximab, timosina alfa 1 , bevacizumab, mecasermina, mecasermina rinfabato, oprelvequina, natalizumab, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, ABT-828, inmunotoxina específica de ErbB2, SGN-35, MT-103, rinfabato, AS-1402, B43-genisteína, compuestos radioinmunoterapéuticos basados en L-19, AC-9301 , vacuna NY-ESO-1 , IMC-1 C1 1 , CT-322, r CCIO, r(m)CRP, MORAb-009, aviscumina, MDX-1307, vacuna Her-2, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1 ,3, IGN-311 , Endostatina, volociximab, PRO-1762, lexatumumab, SGN-40, pertuzumab, EMD-273063, proteína de fusión L19-IL-2, PRX-321 , CNTO-328, MDX-214, tigapotide, CAT-3888, labetuzumab, lintuzumab ligado a radioisótopos emisores de partículas alfa, EM-1421 , vacuna HiperAcute, tucotuzumab celmoleuquina, galiximab, HPV-16-E7, Javelin: cáncer de próstata, Javelin: melanoma, vacuna NY-ESO-1 , vacuna EGF, CYT-004-MelQbG10, péptido WT1 , oregovomab, ofatumumab, zalutumumab, cintredequina besudotox, WX-G250, Albuferón, aflibercept, denosumab, vacuna, CTP-37, efungumab o 131 l-chTNT-1/B. Los anticuerpos monoclonales de utilidad como compuestos terapéuticos de proteínas incluyen, pero en un sentido no limitativo, muromonab-CD3, abciximab, edrecolomab, daclizumab, gentuzumab, alemtuzumab, ibritumomab, cetuximab, bevicizumab, efalizumab, adalimumab, omalizumab, muromomab-CD3, rituximab, daclizumab, trastuzumab, palivizumab, basiliximab e infliximab.

Un compuesto de la fórmula general (I), tal como se la define en la presente, opcionalmente puede administrarse en combinación con una o más de las siguientes drogas: ARRY-162, ARRY-300, ARRY-704, AS-703026, AZD-5363, AZD-8055, BEZ-235, BGT-226, BKM-120, BYL-719, CAL-101 , CC-223, CH-5132799, deforolimus, E-6201 , enzastaurina, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0623, GDC-0941 , GDC-0973, GDC-0980, GS -2110183, GSK-2126458, GSK-2141795, MK-2206, novolimus, OSI-027, perifosine, PF-04691502, PF-05212384, PX-866, rapamicina, RG-7167, RO-4987655, RO-5126766, selumetinib, TAK-733, trametinib, triciribina, UCN-01 , WX-554, XL-147, XL-765, zotarolimus o ZSTK-474.

En general, el uso de agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con un compuesto o una composición de la presente invención contribuirá a: (1) obtener una mayor eficacia en la reducción del crecimiento de un tumor, o aún permitirá eliminar el tumor, en comparación con la administración de cada agente por separado, (2) poder administrar menores cantidades de los agentes quimioterapéuticos empleados, (3) proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que sea bien tolerado en el paciente, con menos complicaciones farmacológicas perjudiciales que las observadas con quimioterapias con agentes individuales y otras terapias de combinación, (4) poder tratar un espectro más amplio de distintos tipos de cáncer en mamíferos, especialmente humanos, (5) obtener una tasa de respuesta más elevada entre los pacientes tratados, (6) obtener un tiempo de supervivencia más largo entre los pacientes tratados, en comparación con los tratamientos quimioterapéuticos convencionales, (7) lograr un tiempo de progresión tumoral más prolongado, y/u (7) obtener resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los obtenidos con el uso de los agentes por separado, en comparación con las instancias conocidas donde otras combinaciones de agentes anti-cáncer produzcan efectos de antagonismo.

Métodos para sensibilizar células a la radiación En una forma de realización distinta de la presente invención, se puede usar un compuesto de la presente invención para sensibilizar una célula a la radiación. Es decir, el tratamiento de una célula con un compuesto de la presente invención antes de tratar la célula con radiación vuelve a la célula más susceptible a los daños del ADN y a la muerte celular de lo que sería en ausencia de cualquier tratamiento con un compuesto de la invención. En un aspecto, la célula es tratada con al menos un compuesto de la invención.

Por consiguiente, la presente invención también provee un método para matar una célula, donde a dicha célula se le administra uno o más compuestos de la invención en combinación con una terapia convencional de radiación.

La presente invención también provee un método para volver una célula más susceptible a la muerte celular, donde la célula es tratada con uno o más compuestos de la invención antes de tratar la célula para causar o inducir muerte celular. En un aspecto, después de tratar la célula con uno o más compuestos de la invención, la célula es tratada con al menos un compuesto, o mediante al menos un método, o una combinación de ambos, con el fin de causar daño en el ADN con el propósito de inhibir la función de la célula normal o de matar la célula.

En una forma de realización, se mata una célula mediante tratamiento de dicha célula con al menos un agente perjudicial para el ADN. Es decir, después de tratar una célula con uno o más compuestos de la invención para sensibilizar la célula a la muerte celular, la célula es tratada con al menos un agente perjudicial para el ADN para matar a la célula. Los agentes perjudiciales para el ADN de utilidad en la presente invención incluyen, pero en un sentido no limitativo, agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, cisplatino), radiación ionizante (rayos X, radiación ultravioleta), agentes carcinogénicos y agentes mutagénicos.

En otra realización, se mata una célula mediante tratamiento de la célula con al menos un método que causa o induce daño en el ADN. Dichos métodos incluyen, pero en un sentido no limitativo, activación de una vía de señalización celular que da como resultado daños en el ADN cuando la vía es activada, inhibición de una vía de señalización celular que da como resultado daños en el ADN cuando la vía es inhibida e inducción de un cambio bioquímico en una célula, donde dicho cambio da como resultado daños en el ADN. A modo de ejemplo no limitativo, se puede inhibir una vía de reparación de ADN en una célula, impidiendo de esa manera la reparación del daño en el ADN y dando como resultado una acumulación anormal de daños en el ADN en una célula.

En un aspecto de la invención, se administra un compuesto de la invención a una célula antes de aplicar radiación u otra inducción de daño del ADN en la célula. En otro aspecto de la invención, se administra un compuesto de la invención a una célula de manera concomitante con una radiación u otra inducción de daño del ADN en la célula. En aún otro aspecto de la invención, se administra un compuesto de la invención a una célula de manera inmediatamente después que ha comenzado una radiación u otra inducción de daño del ADN en la célula.

En otro aspecto, la célula es in vitro. En otra realización, la célula es in vivo.

Como se mencionó con anterioridad, sorprendentemente se ha descubierto que los compuestos de la presente invención inhiben allo-MEK, por lo que pueden usarse para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades relacionadas con un crecimiento, una proliferación y/o una supervivencia celular descontrolada, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria celular inapropiada, o de enfermedades que están acompañadas por un crecimiento, una proliferación y/o una supervivencia celular descontrolada, por una respuesta inmune celular inapropiada o por una respuesta inflamatoria celular inapropiada, particularmente donde el crecimiento, la proliferación y/o la supervivencia celular descontrolada, la respuesta inmune celular inapropiada o la respuesta inflamatoria celular inapropiada están mediados por allo-MEK, por ejemplo, los tumores hematológicos, los tumores sólidos y/o sus metástasis, por ejemplo, las leucemias y el síndrome mielodisplástico, los linfomas malignos, los tumores de la cabeza y el cuello, incluyendo los tumores cerebrales y las metástasis cerebrales, los tumores del tórax, incluyendo los tumores de las células pulmonares no pequeñas y de las células pulmonares pequeñas, los tumores gastrointestinales, los tumores endocrinos, los tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, los tumores del tracto urinario, incluyendo los tumores renales, vesicales y prostéticos, los tumores en la piel y los sarcomas, y/o sus metástasis.

Por consiguiente, de acuerdo con otro aspecto, la presente invención abarca un compuesto de la fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de éste, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o una mezcla que lo contiene, como se describe y se define en la presente, para usarlo en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, como se mencionó con anterioridad.

En consecuencia, otro aspecto particular de la presente invención es el uso de un compuesto de la fórmula general (I), como se describió con anterioridad para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad.

Las enfermedades mencionadas en los dos párrafos precedentes son enfermedades relacionadas con un crecimiento, una proliferación y/o una supervivencia celular descontrolada, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria celular inapropiada, o enfermedades que están acompañadas por un crecimiento, una proliferación y/o una supervivencia celular descontrolada, por una respuesta inmune celular inapropiada o por una respuesta inflamatoria celular inapropiada, particularmente donde el crecimiento, la proliferación y/o la supervivencia celular descontrolada, la respuesta inmune celular inapropiada o la respuesta inflamatoria celular inapropiada están mediados por Mps-1 , por ejemplo, los tumores hematológicos, los tumores sólidos y/o sus metástasis, por ejemplo, las leucemias y el síndrome mielodisplástico, los linfomas malignos, los tumores de la cabeza y el cuello, incluyendo los tumores cerebrales y las metástasis cerebrales, los tumores del tórax, incluyendo los tumores de las células pulmonares no pequeñas y de las células pulmonares pequeñas, los tumores gastrointestinales, los tumores endocrinos, los tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, los tumores del tracto urinario, incluyendo los tumores renales, vesicales y prostéticos, los tumores en la piel y los sarcomas, y/o sus metástasis.

En el contexto de la presente invención y en función del uso que se le da en la presente, el término "inapropiado", particularmente en el contexto de "las respuestas inmunes celulares inapropiadas o las respuestas inflamatorias celulares inapropiadas", ha de hacer referencia a una respuesta que es menor o mayor que la normal y que está asociada a la patología de dichas enfermedades, que es responsable de dicha patología o que es el resultado de dicha patología.

Preferiblemente, el uso es en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, donde las enfermedades son los tumores hematológicos, los tumores sólidos y/o sus metástasis.

Método para tratar trastornos de hiperproliferación La presente invención se relaciona con un método para usar los compuestos de la presente invención y composiciones con los mismos, en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos de mamífero.

Los compuestos se pueden utilizar para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etc., la proliferación celular y/o división celular y/o produce apoptosis. Este método comprende administrarle a un mamífero que lo necesita, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero, forma polimórfica, metabolito, hidrato, solvato o éster de ésta; etc. que sea eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen, pero sin limitaciones, por ejemplo, psoriasis, queloides y otras hiperplasias que afectan a la piel, hiperplasia de próstata benigna (BPH), tumores sólidos, tales como cáncer de mama, del tracto respiratorio, cerebro, órganos reproductores, tracto digestivo, tracto urinario, ojos, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis distantes. Estos trastornos también incluyen linfoma, sarcomas y leucemias.

Los ejemplos de cáncer de mama incluyen, sin limitaciones, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ.

Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, sin limitaciones, carcinomas de las células pulmonares pequeñas y no pequeñas, así como adenomas bronquiales y blastomas pleuropulmonares.

Los ejemplos de cánceres de cerebro incluyen, sin limitaciones gliomas del tallo cerebral y el hipotálamo, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumores neuroectodermales y pineales.

Los tumores de los órganos reproductivos masculinos incluyen, sin limitaciones, cáncer de próstata y testicular. Los tumores de los órganos reproductivos femeninos incluyen, sin limitaciones, cáncer del endometrio, cervical, ovárico, vaginal y vulvar, así como sarcoma de útero.

Los tumores del tracto digestivo incluyen, sin limitaciones, cánceres anales, de colon, colorrectales, esofágico, de vejiga, gástricos, pancreáticos, rectales, del intestino delgado y de las glándulas salivales.

Los tumores del tracto urinario incluyen, pero en un sentido no limitativo, cáncer de vejiga, pene, riñon, pelvis renal, uréter, uretral y papilar renal humano.

Los cánceres oculares incluyen, sin limitaciones, melanoma intraocular y retinoblastoma.

Los ejemplos de cánceres hepáticos incluyen, sin limitaciones, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variantes fibrolamelares), colangiocarcinoma (carcinoma del conducto biliar intrahepático) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.

Los cánceres de piel incluyen, sin limitaciones, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de células cutáneas de Merkel y cáncer cutáneo distinto del melanoma.

Los distintos tipos de cáncer de cabeza y cuello incluyen, pero en un sentido no limitativo, de laringe, de hipofaringe, nasofaríngeo, orofaringeo, labio y de la cavidad oral y de células escamosas. Los linfomas incluyen, pero en un sentido no limitativo, linfoma relacionado con SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma de linfocitos T cutáneo, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central.

Los sarcomas incluyen, sin limitaciones, sarcoma de los tejidos blandos, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma.

Las leucemias incluyen, sin limitaciones, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de las células pilosas.

Estos trastornos han sido todos bien caracterizados en humanos, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos, y pueden tratarse administrando las composiciones farmacéuticas de la presente invención.

El término "tratando" o "tratamiento", según se estableció en todo este documento de usa de la manera convencional, por ejemplo, el manejo o cuidado de un sujeto con el propósito de combatir, aminorar, reducir, aliviar, mejorar la condición, etc., de una enfermedad o trastorno, tal como un carcinoma.

Métodos de tratamiento de trastornos por quinasas La presente invención también provee métodos para el tratamiento de los trastornos asociados con una actividad de quinasa extracelular regulada por mitógenos aberrante, incluyendo, pero sin limitaciones, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca, hepatomegalia, cardiomegalia, diabetes, mal de Alzheimer, fibrosis quística, síntomas de rechazo de xenoinjerto, shock séptico o asma.

Las cantidades eficaces de los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar dichos trastornos, incluyendo las enfermedades (por ejemplo, cáncer) mencionadas antes en la sección de Antecedentes. Sin embargo, dichos tipos de cáncer y otras enfermedades se pueden tratar con los compuestos de la presente invención, en forma independiente del mecanismo de acción y/o la relación entre la quinasa y el trastorno.

La frase "actividad de quinasa aberrante" o "actividad tirosina quinasa aberrante" incluye cualquier expresión o actividad anormal del gen que codifica la quinasa o del polipéptido codificado por el mismo. Los ejemplos de dicha actividad aberrante incluyen, pero en un sentido no limitativo, la sobreexpresión del gen o polipéptido; la amplificación del gen; mutaciones que producen una actividad de quinasa constitutivamente activa o hiperactiva; mutaciones de genes, supresiones, sustituciones, adiciones, etc.

La presente invención también provee métodos para inhibir una actividad de quinasa, en especial de una quinasa extracelular regulada por mitógenos, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, incluyendo sales, formas polimórficas, metabolitos, hidratos, solvatos, prodrogas (por ejemplo: ésteres) de éste, y formas diaestereoisoméricas de éste. La actividad de quinasa se puede inhibir en células (por ejemplo, in vitro), o en las células de un sujeto mamífero, en especial un paciente humano que necesita de dicho tratamiento.

Métodos de tratamiento de trastornos anqiogénicos La presente invención también provee métodos de tratamiento de trastornos y enfermedades asociados con una angiogénesis excesiva y/o anormal.

Una expresión inapropiada y ectópica de la angiogénesis puede ser perjudicial para un organismo. Hay un número de condiciones patológicas asociadas con el crecimiento de los vasos sanguíneos extraños. Estas incluyen, por ejemplo, retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retinal y retinopatía de premadurez (Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 337, 1480; Peer et al. Lao. Invest. 1995, 72, 638), degeneración macular relacionada con la edad (AMD; véase, López et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855), glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasias retrolentales, angiofibroma, inflamación, artritis reumatoide (RA), restenosis, restenosis in-stent, restenosis de injertos vasculares, etc. Además, el mayor suministro de sangre asociado con el tejido canceroso y neoplásico, estimula el crecimiento, lo que conduce a un agrandamiento rápido de tumores y metástasis. Más aún, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y linfáticos en un tumor provee una ruta de escape para las células renegadas, estimula la metástasis y en consecuencia la dispersión del cáncer. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar y/o prevenir cualquiera de los trastornos debido a una angiogénesis mencionados previamente, por ejemplo, por inhibición y/o reducción de la formación de vasos sanguíneos; por inhibición, bloqueo, reducción, disminución, etc. de la proliferación celular endotelial u otros tipos relacionados con la angiogénesis, así como para causar la muerte celular o apoptosis de dichos tipos celulares.

Dosis y administración Sobre la base de las técnicas de laboratorio estándar conocidas para evaluar los compuestos de utilidad en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y trastornos angiogénicos, mediante pruebas de toxicidad estándar y mediante ensayos farmacológicos estándar para determinar el tratamiento de las condiciones identificadas previamente en mamíferos, y por comparación de estos resultados con los resultados de los medicamentos conocidos que se usan para tratar estas condiciones, la dosificación eficaz de los compuestos de esta invención puede determinarse fácilmente para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad de ingrediente activo a administrar en el tratamiento de una de estas condiciones puede variar ampliamente de acuerdo con dichas consideraciones, tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, el período de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado, y la naturaleza y la extensión de la condición a tratar.

La cantidad total de ingrediente activo que será administrada varía en general en el rango entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día y preferentemente entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por dia. Los programas de dosificación clínicamente útiles varían en un rango entre una dosificación de una a tres veces por día y una dosificación una vez cada cuatro semanas. Además, el "descanso de la droga" durante el cual un paciente no recibe dosis de la droga por un período de tiempo determinado, puede ser beneficioso para el balance global entre efecto farmacológico y la capacidad de tolerancia. Una dosificación unitaria puede contener entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 1500 mg de ingrediente activo, y puede ser administrada una o más veces por día o menos que una vez por día. La dosificación diaria promedio para una administración por inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión, será preferiblemente de entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación diaria rectal promedio será preferiblemente de entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación diaria vaginal promedio será preferiblemente de entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación diaria tópica promedio será preferiblemente de entre 0, 1 y 200 mg, donde las dosis se administran entre una y cuatro veces por día. La concentración transdérmica será preferentemente la que se requiere para mantener una dosis diaria entre 0,01 y 200 mg/kg. El régimen de dosificación diaria promedio por inhalación comprenderá preferentemente entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal total.

Por supuesto, el régimen de dosificación inicial y continuo específico para cada paciente varia de acuerdo con la naturaleza y severidad de la afección como lo podrá determinar el médico a cargo del paciente, con la actividad del compuesto específico empleado, la edad y condición general del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción de la droga, las combinaciones de droga y semejantes. El modo de tratamiento deseado y la cantidad de dosis de un compuesto de la presente invención, o una sal, un éster o una composición farmacéuticamente aceptable de éste, pueden ser evaluados por aquellos versados en la técnica, usando pruebas de tratamiento convencionales.

Preferiblemente, las enfermedades relacionadas con dicho método son los tumores hematológicos, los tumores sólidos y/o sus metástasis.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar en particular en terapias y prevención, es decir, profilaxis, del crecimiento y metástasis de tumores, especialmente de los tumores sólidos de todas las indicaciones y etapas con o sin pretratamiento del crecimiento tumoral.

Los métodos para evaluar una propiedad farmacológica o farmacéutica particular son bien conocidos por aquellos versados en la técnica.

Los experimentos de ensayo de ejemplos descritos en la presente sirven para ilustrar la presente invención y la invención no está limitada a los ejemplos dados.

EVALUACIÓN BIOLÓGICA La utilidad de los compuestos de la presente invención se puede ilustrar, por ejemplo, por su actividad in vitro en el ensayo de proliferación de células tumorales in vitro que se describe más adelante. La relación entre la actividad en los ensayos de la proliferación de las células tumorales in vitro y la actividad antitumoral en los estudios clínicos ha sido bien establecida en la técnica. Por ejemplo, la utilidad terapéutica del taxol (Silvestrini et al., 1993), el taxótereo (Bissery et al., 1995) y los inhibidores de la topoisomerasa (Edelman y Gándara, 1996) se demostró usando ensayos de la proliferación de tumores in vitro.

La demostración de la actividad de los compuestos de la presente invención se puede efectuar mediante ensayos in vitro, ex vivo e in vivo que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, para demostrar la actividad de los compuestos de la presente invención, se pueden usar los siguientes ensayos.

Ensayos biológicos Los ejemplos se evaluaron en ensayos biológicos seleccionados en una o más ocasiones. Cuando se los evaluó más de una vez, los datos informados son los valores del promedio o los valores de la mediana, donde « el valor del promedio, que también se conoce como el valor de la media aritmética, representa la suma de los valores obtenidos, dividida por la cantidad de evaluaciones, y • el valor de la mediana representa el valor medio del grupo, en el cual los valores se encuentran en un orden ascendiente o descendiente (si la cantidad de valores en el conjunto es impar, la mediana es el valor del medio, si es par, la mediana es la media aritmética de los dos valores del medio).

Los compuestos de los ejemplos se sintetizaron una o más veces. Cuando se los sintetizó más de una vez, los datos de los ensayos biológicos representan los valores del promedio o de la mediana, que se calcularon usando los conjuntos de datos que se obtuvieron al evaluar uno o más lotes de síntesis.

Determinación del porcentaje de inhibición y los valores de IC50 de los compuestos en un ensayo con la quinasa PI3Ka La actividad de inhibición de la PI3Ka de los compuestos de la presente invención se cuantificó empleando el ensayo de la inhibición de la PI3K basado en el HTRF que se describe a continuación.

Reactivos y materiales para el ensayo Como reactivos para realizar la reacción de la quinasa propiamente dicha y para cuantificar el producto de la reacción, se usó el conjunto de elementos para evaluar la quinasa PI3 con el HTRF, de Millipore (N° 33-017). Con este conjunto de elementos, puede detectarse el 3,4,5-trisfosfato de fosfatidilinositol (PIP3) que se genera en la reacción con la quinasa, a través del desplazamiento de un ligando biotinilado desde un complejo de transferencia de energía que consiste en un anticuerpo monoclonal anti-GST marcado con europio, un dominio de PH marcado con GST y estreptavidina-aloficocianina (APC). Como quinasa, se usó un complejo de p1 0D humana recombinante completa con una marca de His6 en el extremo N y p85a humana recombinante completa sin marcar, las cuales se expresaron simultáneamente en células de insectos Sf21 que fueron infectadas con baculovirus y fueron purificadas usando Ni2+/NTA-agarosa (Millipore, producto N° 14-602).

En la reacción del ensayo, se agregaron con una pipeta 50 ni de una solución concentrada 80 veces del compuesto de prueba en DMSO, después de lo cual se colocó la mezcla en una placa de microtitulación con 384 cavidades con un volumen reducido (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se agregaron 3 µ? de una solución de PI3Kc¡ y fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP2, 13,8 µ?, con una concentración final en un volumen de reacción de 4 µ? de 10 µ?) en un amortiguador de reacción 1x (el vendedor no detalló la composición exacta del amortiguador) y se incubó la mezcla a 22°C durante 15 minutos para permitir que ocurriera la unión preliminar de los compuestos de prueba con la enzima, antes de comenzar con la reacción de la quinasa. La cantidad de PI3Ka se seleccionó de manera tal que la reacción enzimática se encontrara en el rango lineal y dependiera de la actividad del lote individual. Las concentraciones típicas en el ensayo fueron de aproximadamente 120 ng/ml. Luego se inició la reacción de la quinasa agregando 1 µ? de una solución de trifosfato de adenosina (ATP, 40 µ?, con una concentración final en un volumen de reacción de 4 µ? de 10 µ?) en el amortiguador de la reacción e incubando la mezcla resultante a 22°C durante un período de 20 minutos.

La reacción se detuvo agregando 1 µ? de una solución de detención (que contenía PIP3 biotinilado, que se emplea como marcador). Luego se agregó 1 µ? de una mezcla de detección (que contenía un anticuerpo monoclonal anti-GST marcado con europio, un dominio de PH marcado con GST y estreptavidina-aloficocianina) y se incubó la mezcla resultante durante 3 horas a 22°C, de manera tal de permitir que se formaran complejos entre los reactivos de detección y el PIP3 que se había generado en la reacción con la quinasa o el PIP3 biotinilado que se había agregado con la solución de detención. Después, se determinó la cantidad de energía transferida por un complejo que consistió en un anticuerpo monoclonal anti-GST marcado con europio un dominio de PH marcado con GST y estreptavidina-aloficocianina (APC) midiendo la transferencia de energía por resonancia desde el anticuerpo monoclonal anti-GST marcado con europio y la estreptavidina-aloficocianina. Por consiguiente, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm, después de una excitación a 350 nm, en un lector de TR-FRET, por ejemplo, un dispositivo Pherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin-Elmer). Se tomó la proporción entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad de PIP3 biotinilado unido al dominio de PH marcado con GST, que está correlacionada negativamente con la cantidad de PIP3 generado. Los datos fueron normalizados (la reacción de la enzima sin inhibidor representó 0% de inhibición, y la reacción con los otros componentes del ensayo en ausencia de la enzima representó 100% de inhibición). Normalmente, los compuestos de prueba eran evaluados en la misma placa para microtitulación a 10 concentraciones diferentes en el rango entre 25 µ? y 1.3 nM (25 µ?, 8.3 µ?, 2.8 µ?, 0.93 µ?, 0.31 µ?, 103 ??, 34 ??, 11 ??, 3.8 ?? y 1.3 ??, series de dilución preparadas antes del ensayo a nivel de soluciones madre 80x con diluciones en serie 1 :3) con valores por duplicado para cada concentración y los valores de IC50 se calcularon con un ajuste de 4 parámetros usando un software propio de los autores.

Los compuestos de los siguientes ejemplos presentaron una IC50 promedio en el ensayo bioquímico con PI3K alfa que fue menor que 10 nanomolar: 1 , 5, 6, 8, 9, 10, 12, 14, 17, 18, 19, 20, 21 , 23, 25, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 39 y 41. Los compuestos de los siguientes ejemplos presentaron una IC50 promedio en el ensayo bioquímico con PI3K alfa que fue de entre 10 y 50 nanomolar: 2, 3, 4, 7, 1 1 , 16 y 24. Los compuestos de los siguientes ejemplos presentaron una IC50 promedio en el ensayo bioquímico con PI3K alfa que fue mayor que 50 nanomolar: 40. En la tabla 1 se detallan los valores de los porcentajes de inhibición que se obtuvieron, por ejemplo, con los compuestos en una concentración de 0,93 µ .

Determinación del porcentaje de inhibición y los valores de IC50 de los compuestos en un ensayo con la quinasa ??3?ß La actividad de inhibición de la ??3?ß de los compuestos de la presente invención se cuantificó empleando el ensayo de la inhibición de la PI3K basado en el HTRF que se describe a continuación.

Reactivos y materiales para el ensayo Como reactivos para realizar la reacción de la quinasa propiamente dicha y para cuantificar el producto de la reacción, se usó el conjunto de elementos para evaluar la quinasa PI3 con el HTRF, de Millipore (N° 33-017). Con este conjunto de elementos, puede detectarse el 3,4,5-trisfosfato de fosfatidilinositol (PIP3) que se genera en la reacción con la quinasa, a través del desplazamiento de un ligando biotinilado desde un complejo de transferencia de energía que consiste en un anticuerpo monoclonal anti-GST marcado con europio, un dominio de PH marcado con GST y estreptavidina-aloficocianina (APC). Como quinasa, se usó un complejo de ?110ß humana recombinante completa con una marca de His6 en el extremo N y p85a humana recombinante completa sin marcar, las cuales se expresaron simultáneamente en células de insectos Sf21 que fueron infectadas con baculovirus y fueron purificadas usando Ni2+/NTA-agarosa (Millipore, producto N° 14-603).

En la reacción del ensayo, se agregaron con una pipeta 50 ni de una solución concentrada 80 veces del compuesto de prueba en DMSO, después de lo cual se colocó la mezcla en una placa de microtitulación con 384 cavidades con un volumen reducido (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se agregaron 3 µ? de una solución de ??3?ß y fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP2, 13,8 µ?, con una concentración final en un volumen de reacción de 4 µ? de 10 µ?) en un amortiguador de reacción 1x (el vendedor no detalló la composición exacta del amortiguador) y se incubó la mezcla a 22°C durante 15 minutos para permitir que ocurriera la unión preliminar de los compuestos de prueba con la enzima, antes de comenzar con la reacción de la quinasa. La cantidad de ??3?ß se seleccionó de manera tal que la reacción enzimática se encontrara en el rango lineal y dependiera de la actividad del lote individual. Las concentraciones típicas en el ensayo fueron de aproximadamente 120 ng/ml. Luego se inició la reacción de la quinasa agregando 1 µ? de una solución de trifosfato de adenosina (ATP, 40 µ?, con una concentración final en un volumen de reacción de 4 µ? de 10 µ?) en el amortiguador de la reacción e incubando la mezcla resultante a 22°C durante un período de 20 minutos.

La reacción se detuvo agregando 1 µ? de una solución de detención (que contenía PIP3 biotinilado, que se emplea como marcador). Luego se agregó 1 µ? de una mezcla de detección (que contenía un anticuerpo monoclonal anti-GST marcado con europio, un dominio de PH marcado con GST y estreptavidina-aloficocianina) y se incubó la mezcla resultante durante 3 horas a 22°C, de manera tal de permitir que se formaran complejos entre los reactivos de detección y el PIP3 que se había generado en la reacción con la quinasa o el PIP3 biotinilado que se había agregado con la solución de detención. Después, se determinó la cantidad de energía transferida por un complejo que consistió en un anticuerpo monoclonal anti-GST marcado con europio un dominio de PH marcado con GST y estreptavidina-aloficocianina (APC) midiendo la transferencia de energía por resonancia desde el anticuerpo monoclonal anti-GST marcado con europio y la estreptavidina-aloficocianina. Por consiguiente, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm, después de una excitación a 350 nm, en un lector de TR-FRET, por ejemplo, un dispositivo Pherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin-Elmer). Se tomó la proporción entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad de PIP3 biotinilado unido al dominio de PH marcado con GST, que está correlacionada negativamente con la cantidad de PIP3 generado. Los datos fueron normalizados (la reacción de la enzima sin inhibidor representó 0% de inhibición, y la reacción con los otros componentes del ensayo en ausencia de la enzima representó 100% de inhibición). Normalmente, los compuestos de prueba eran evaluados en la misma placa para microtitulación a 10 concentraciones diferentes en el rango entre 25 µ? y 1.3 nM (25 µ?, 8.3 µ?, 2.8 µ?, 0.93 µ?, 0.31 µ , 103 ??, 34 ??, 1 1 ??, 3.8 nM y 1.3 nM, series de dilución preparadas antes del ensayo a nivel de soluciones madre 80x con diluciones en serie 1 :3) con valores por duplicado para cada concentración y los valores de IC50 se calcularon con un ajuste de 4 parámetros usando un software propio de los autores.

Los compuestos de los siguientes ejemplos presentaron una IC50 promedio en el ensayo bioquímico con PI3K beta que fue menor que 10 nanomolar: 25, 28, 29, 38 y 39. Los compuestos de los siguientes ejemplos presentaron una IC50 promedio en el ensayo bioquímico con PI3K beta que fue de entre 10 y 50 nanomolar: 2, 5, 8, 9, 10, 11 , 12, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 23, 24, 27, 30, 32, 34, 35, 36, 37 y 41. Los compuestos de los siguientes ejemplos presentaron una IC50 promedio en el ensayo bioquímico con PI3K beta que fue mayor que 50 nanomolar: 1 , 3, 4, 6, 7 y 40. En la tabla 1 se detallan los valores de los porcentajes de inhibición que se obtuvieron, por ejemplo, con los compuestos en una concentración de 0,93 µ?.

Tabla 1 Se cree que el especialista en la técnica, usando la información precedente y la información disponible en la técnica, podrá utilizar la presente invención en su extensión completa. Los especialistas en la técnica comprenderán que es posible practicar la invención con variaciones con respecto a las estructuras, materiales, composiciones y métodos revelados sin apartarse del espíritu o alcance de la invención tal como se describe en la presente y dichas variaciones se consideran dentro del ámbito de la invención. Los compuestos descritos en los ejemplos pretenden ser representativos de la invención y se comprenderá que el alcance de la invención no está limitado por el alcance de los ejemplos. Los encabezados de los tópicos indicados previamente se ofrecen a modo de lineamiento cuando se puede encontrar determinada información en la solicitud, pero no pretenden ser la única fuente en la solicitud donde se puede consultar información sobre tales tópicos.

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Todas las solicitudes y patentes citadas anteriormente se incorporan a la presente a modo de referencia.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula general (I): en donde: R1 representa -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5) ; R2 representa un heteroarilo de estructura: opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos R , en donde: * representa el punto de unión de dicho heteroarilo con el resto del compuesto de fórmula general (I), X representa N o C-R6, X' representa O, S, NH, N-R6, N o C-R6, con la condición de que cuando X y X' son ambos C-R6, luego un C-R6 es C-H ; R3 es metilo ; R4 es hidroxi ; R5 y R5 son iguales o diferentes y son, en forma independiente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un Ci-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquil-Ci-C6-alquilo, o Ci-Ce-alcoxi-d-Ce-alquilo, o R5 y R5 , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de entre 3 y 7 miembros que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R6 ; las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, CrCe-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-d-C6-alquilo, arilo, ar¡l-d-C6-alquilo, heteroarilo, heteroaril-d-C6-alqu¡lo, anillo heterocíclico de 7 entre 3 y 8 miembros, heterociclil-d-d-alquilo de entre 3 y 8 miembros, -d-C6-alquil-OR , -d-d-alquil-SR7, -d-C6-alqu¡l-N(R7)(R7'), -C C6-alquil-C(=0)R7,-CN, -C(=0)OR7, -C(=0)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7 ), o -NR7C(=0)R7 cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R8 ; las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente C C6-alquilo, C3- 7 C6-c¡cloalqu¡l-d-C6-alquilo, o d-C6-alquil-OR ; las instancias de R7 y R7 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, o un d-C6-alqu¡lo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, d-C6-cicloalquil-d-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquenilo¡ arilp, aril-d-C6-alqu¡lo, heteroarilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heteroc¡clil-d-C6-alqu¡lo de entre 3 y 8 miembros, o heteroaril-d-C6-alquilo ¡ las instancias de R8 son en forma independiente un átomo de halógeno, o nitro, hidroxi, ciano, formilo, acetilo, amino, d-C6-alquilo, d-Ce-alcox¡, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-CrCe-alquilo, C,-C6-cicloalquenilo, arilo, ar¡l-d-C6-alquilo, heteroarilo, anillo heterociclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-d-C6-alquilo, o heteroaril-d-C6-alquilo ; n es el número entero 1 y m es el número entero 1 ; con la condición de que cuando: - dichos R5 y R5 , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan: en donde * representa el punto de unión con el resto de la estructura de fórmula general (I), entonces - dicho R2 heteroarilo de estructura. no es: en donde * representa el punto de unión con el resto de la estructura de fórmula general (I). o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, en particular una sal fisiológicamente aceptable, o una mezcla de los mismos.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: R1 representa -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5) ; R2 representa un heteroarilo de estructura: en donde: * representa el punto de unión de dicho heteroarilo con el resto de la estructura de fórmula general (i) ; R3 es metilo ; R4 es hidroxi ; R5 y R5 son iguales o diferentes y son, en forma independiente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un CrC6-alquilo, Ca-Ce-cicloalquil-d-Ce-alquilo, o CrCe-alcoxi-CrCü-alquilo, o R5 y R5 , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de entre 3 y 7 miembros que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R6 ; las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-Ci-C6-alquilo, arilo, aril-C-i-Ce-alquilo, heteroarilo, heteroaril-CrCe-alquilo, anillo heterocíclico de 7 entre 3 y 8 miembros, heterociclil-Ci-C6-alquilo de entre 3 y 8 miembros, -d-dralquil-OR , -Ci-Ce-alquil-SR7, -d-C6-alquil-N(R7)(R7'), -C1-C6-alquil-C(=0)R7,-CN, -C(=0)OR7, -C(=0)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7 ), o -NR7C(=0)R7 cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R8 ; las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente d-C6-alquilo, C3- 7 C6-cicloalquil-d-C6-alquilo, o d-C6-alquil-OR ; las instancias de R7 y R7 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, o un d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-d-C6-alquilo, C3-C6-c¡cloalquenilo, arilo, aril-C^Ce-alquilo, heteroarilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-d-C6-alqu¡lo de entre 3 y 8 miembros, o heteroaril-d-C6-alquilo ; las instancias de R8 son en forma independiente un átomo de halógeno, o nitro, hidroxi, ciano, formilo, acetilo, amino, d-C6-alquilo, d-C6-alcox¡, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquin¡lo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-C^Ce-alquilo, d-C6-cicloalquen¡lo, arilo, aril-d-C6-alqu¡lo, heteroarilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heterocicl¡l-d-C6-alqu¡lo, o heteroaril-d-C6-alquilo ¡ n es el número entero 1 y m es el número entero 1 ; con la condición de que cuando: - dichos R5 y R5 , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan: en donde * representa el punto de unión con el resto de la estructura de fórmula general (I), entonces - dicho R2 heteroarilo de estructura: no es: en donde * representa el punto de unión con el resto de la estructura de fórmula general (I). o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del m' particular una sal fisiológicamente aceptable, o una mezcla de los mismos.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde: R1 representa -(CH2)„-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5') ; R2 representa un heteroarilo de estructura: en donde: * representa el punto de unión de dicho heteroarilo con el resto de la estructura de fórmula general (i) ; R3 es metilo ; RA es hidroxi ; R5 y R5 son iguales o diferentes y son, en forma independiente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un Ct-Ce-alquilo, Ca-Ce-cicloalquil-d-Ce-alquilo, o d-Ce-alcoxi-d-Ce-alquilo, o R5 y R5 , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de entre 3 y 7 miembros que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R6 ; las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-C^Cs-alquilo, arilo, aril-d-Ce-alquilo, heteroarilo, heteroaril-d-Cs-alquilo, anillo heterocíclico de 7 entre 3 y 8 miembros, heterociclil-d-Ce-alquilo de entre 3 y 8 miembros, -d-Ce-alquil-OR , -CrCe-alquil-SR7, -d-Ce-alquil-NÍR^íR7'), -C1-C6-alquil-C(=0)R7,-CN, -C(=0)OR7, -C(=0)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7'), o -NR7C(=0)R7 cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R8 ; las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente d-Ce-alquilo, C3- 7 Cs-cicloalquil-C CValquilo, o C^Cs-alquil-OR ; las instancias de R7 y R7 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, o un d-Cs-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C5-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-d-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquenilo, arilo, aril-Ci-C6-alquilo, heteroarilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-Ci-Ce-alquilo de entre 3 y 8 miembros, o heteroar¡l-CTC6-alqu¡lo ; las instancias de R8 son en forma independiente un átomo de halógeno, o nitro, hidroxi, ciano, formilo, acetilo, amino, d-C6-alquilo, d-CValcoxi, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-C Cg-alquilo, d-C6-cicloalquenilo, arilo, aril-Ci-C6-alquilo, heteroarilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-d-di-alquilo, o heteroar¡l-d-C3-alquilo ; n es el número entero 1 y m es el número entero 1 ; con la condición de que cuando: - dichos R5 y R5 , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan: en donde * representa el punto de unión con el resto de la estructura de fórmula general (I), entonces - dicho R2 heteroarilo de estructura: no es: en donde * representa el punto de unión con el resto de la estructura de fórmula general (I). o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, en particular una sal fisiológicamente aceptable, o una mezcla de los mismos.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 o 3, que se selecciona entre el grupo que consiste en: N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propil]ox¡}-7-metox¡-2,3-d¡hidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-^ il)piridin-3-carboxamida N-(8-{[(2S)-2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinaz^ il)piridin-3-carboxamida N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-hidroxipropil}oxi)-7-metoxi-2,3-di c]quinazolin-5-il]piridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroi c]quinazolin-5-il)piridin-3-carboxamida N-{8-[2-hidroxi-3-(tiomorfolin-4-il)propoxi]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazoN carboxamida N-(8-{[(2R)-3-(azetidin-1-il)-2-hidroxipropil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]qui il)piridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]qui il)piridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(piperidin-1 -il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]^ il)piridin-3-carboxam¡da N-{8-[3-(dimetilamino)-2-hidroxipropoxi]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2 carboxamida N-(8-{[(2R)-3-(dimetilamino)-2-hidroxipro il)piridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-3-(dipropan-2-ilamino)-2-hidroxipropi^ il)piridin-3-carboxamida N-(8 [(2R)-2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quin metilpiridin-3-carboxamida N-(8^[(2R)-3-(azetidin-1-il)-2-hidroxipro metilpiridin-3-carboxamida N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-hidroxipropil}oxi)-7-metoxi c]quinazolin-5-il]-2-metilpiridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2 metilpiridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(piperidin-1 -il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)-2-metilpiridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-3-(dipropan-2-ilamino)-2-hidroxiprop^ il)-2-metilpiridin-3-carboxamida 6-amino-N 8 2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)p^ il}piridin-3-carboxamida 6-amino-N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(morfolin^-i!)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroim 5-il)-2-metilpiridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quin il)pirimidin-5-carboxamida 2-amino-N 8^2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propoxi]-7-metoxi-2,3-dihidroimidaz il}pinmidin-5-carboxamida 2-amino-N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-hidroxipropil}oxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il]pinmidin-5-carboxamida diclorhidrato de 2-amino-N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)propil]oxi}-7-metoxi- 2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)pirimidin-5-carboxamida 2-amino-N-(8-{[(2R)-3-(dimetilamino)-2- idroxipropil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidr^ c]quinazolin-5-il)pirimidin-5-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidaz imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(morfolin^-il)propil]oxi}-7^ tiazol-5-carboxamida N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-hidroxipropil}oxi)-7-metoxh^ c]quinazolin-5-il]-1 ,3-tiazol-5-carboxamida N-(8-{[(2R)-3-(azetidin-1-il)-2-hidroxipropil]oxi}-7-m tiazol-5-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quin tiazo l-5-ca rboxa m ida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(piperidin-1 -il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-di idroimidazo[ tiazol-5-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-Hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroim metil-1 ,3-tiazol-5-carboxamida 2-amino-N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihi 5-il)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroi oxazol-5-carboxamida N-(8-{[(2R)-3-(dipropan-2-ilamino)-2-hidroxipropil]oxi}-7-metoxi-2,3-di idroi il)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3 o 4 que se selecciona entre el grupo que consiste en: N-(8 [(2R)-2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c^^ il)piridin-3-carboxamida N-[8-({(2R)-3 (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-hidroxipropil}oxi)-7-metox¡-2,3-dihid c]quinazolin-5-il]piridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)piridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-3-(azetidin-1-il)-2-hidroxipropil]oxi}-7-metoxi-2,3-di idroimidazo[1 ,2-c]q^ il)piridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quin il)piridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(piperidin-1-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quina il)piridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-3-(dimetilamino)-2-hidroxipropil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)piridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-3-(dipropan-2-ilamino)-2-hidroxipropil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]qui il)piridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(mori lin-4-il)propil^ metilpiridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-3-(azetidin-1-il)-2-hidroxipropil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-^ metilpiridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-^ metilpiridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(piperidin-1-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinaz metilpiridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-3-(dipropan-2-ilamino)-2-hidroxipropil^ il)-2-metilpiridin-3-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]q.^ il)pirimidin-5-carboxamida diclorhidrato de 2-amino-N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)propil]oxi}-7-metox¡-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)pirirnidin-5-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)pro tiazol-5-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(piperidin-1 -il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[ ,2-c]qu¡nazolin-5-¡l)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida N-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5H oxazol-5-carboxamida

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: R1 representa -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5) ; R2 representa un heteroarilo de estructura: en donde: * representa el punto de unión de dicho heteroarilo con el resto de la estructura de fórmula general d). y Z representa N o C-R6 ; R3 es metilo ; R4 es hidroxi ; R5 y R5 son iguales o diferentes y son, en forma independiente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un d-Ce-alquilo, Cs-Ce-cicloalquil-C C alquilo, o Ci-Ce-alcoxi-CrCValquilo, o R5 y R5 , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de entre 3 y 7 miembros que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R6 ; las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, C C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo„ C3-C6-cicloalquil-d-Ce-alquilo, arilo, aril-CrCe-alquilo, heteroarilo, heteroaril-CVCValquilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-d-C6-alquilo de entre 3 y 8 miembros, -d-C6-alquil-OR7, -C C6-alquil-SR7, -d-C6-alquil-N(R7)(R7'), -C,-C6-alquil-C(=0)R7,-CN, -C(=0)OR7, -C(=0)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7 ), o -NR7C(=0)R7 cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos 8 ; las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente Ci-C6-alquilo, C3- 7 C6-cicloalquil-d-C6-alquilo, o d-C6-alquil-OR ; las instancias de R7 y R7 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, o un C^Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, d-C6-cicloalquil-d-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquenilo, arilo, aril-d-C6-alqu¡lo, heteroarilo, anillo heterociclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-Ci-C6-alquilo de entre 3 y 8 miembros, o heteroaril-CrCg-alquilo ; las instancias de R8 son en forma independiente un átomo de halógeno, o nitro, hidroxi, ciano, formilo, acetilo, amino, C C6-alquilo, d-d-alcoxi, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-cicloalquenilo, arilo, ar¡l-d-C6-alqu¡lo, heteroarilo, anillo heterociclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-d-C6-alquilo, o heteroaril-d-C6-alqu¡lo , n es el número entero 1 y m es el número entero 1 ; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, en particular una sal fisiológicamente aceptable, o una mezcla de los mismos.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 6, en donde: R1 representa -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5') ; R2 representa un heteroarilo de estructura: en donde: * representa el punto de unión de dicho heteroarilo con el resto de la estructura de fórmula general (i), y Z representa N o C-R6 ; R3 es metilo ; R4 es hidroxi ; R5 y R5 son iguales o diferentes y son, en forma independiente entre si, un átomo de hidrógeno, o un d-Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquil-Ci-C6-alquilo, o Ci-C6-alcoxi-d-C6-alquilo, o R5 y R5 , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de entre 3 y 7 miembros que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R6 ; las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, CrC6-alqu¡lo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-CVCe-alquilo, arilo, aril-d-C6-alquilo, heteroarilo, heteroaril-d-C6-alquilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-d-Ce-alquilo de entre 3 y 8 miembros, -d-Ce-alquil-OR , -C^-Ce-alquil-SR7, -C C6-alquil-N(R7)(R7'), -C1-C6-alquil-C(=0)R7,-CN, -C(=0)OR7, -C(=0)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7 ), o -NR7C(=0)R7 cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con ,1 o más grupos R8 ; las instancias de R6 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente C Ce-alquilo, C3- 7 Ce-cicloalquil-d-Ce-alquilo, o Ci-C6-alquil-OR ; las instancias de R7 y R7 pueden ser iguales o diferentes y son en forma independiente un átomo de hidrógeno, o un d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil- -Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquenilo, arilo, aril-d-C6-alqu¡lo, heteroarilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heteroc¡clil-d-C6-alquilo de entre 3 y 8 miembros, o heteroaril-Ci-C6-alquilo ; las instancias de R8 son en forma independiente un átomo de halógeno, o nitro, hidroxi, ciano, formilo, acetilo, amino, d-Ce-alquilo, d-C6-alcoxi, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-d-Ce-alquilo, d-Ce-cicloalquenilo, arilo, ar¡l-d-C6-alquilo, heteroarilo, anillo heterocíclico de entre 3 y 8 miembros, heterociclil-d-C6-alquilo, o heteroaril-d-C6-alquilo ; n es el número entero 1 y m es el número entero 1 ; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, en particular una sal fisiológicamente aceptable, o una mezcla de los mismos.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 6 o 7, que se selecciona entre el grupo que consiste en: 6-amino- /-{8-[2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propoxi]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2 il}piridin-3-carboxamida 6-Amino-/V-(8-{[(2S)-2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimi 5-il)piridin-3-carboxamida 6-Amino-/V-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimW 5-il)-2-metilpiridin-3-carboxamida 2-Amino-/V-{8-[2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propoxi]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,^ il}pirimidin-5-carboxamida 2-Amino-/V-(8-{[(2S)-2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimida 5-il)pirimidin-5-carboxamida 2-amino-N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-hidroxipropil}oxi)-7-metoxi-2,3 dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il]pirimidin-5-carboxamida diclorhidrato de 2-Amino-/V-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)pirimidin-5-carboxamida 2-Amino-/V-(8-{[(2R)-3-(dimetilamino)-2-hidroxipropil]oxi}-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)pirimidin-5-carboxamida.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 6, 7 o 8 CARACTERIZADO porque es: diclorhidrato de 2-Amino-/V-(8-{[(2R)-2-hidroxi-3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)propil]oxi}-7-metoxi-2,3-di-hidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)pirimidin-5-carboxamida.

10. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto intermediario de fórmula general (XI): en donde R1 y R3 son como se definen para la fórmula general (I) en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, con un compuesto de fórmula general (Xla): R2COOH (Xla), en donde R2 es como se define para la fórmula general (I) en cualquiera de las reivindicaciones 1 a en donde R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula general (I) en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11. Un compuesto de fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óx¡do, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, en particular una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para utilizar en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad.

12. Una composición farmacéutica de fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, en particular una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Una combinación farmacéutica que comprende: - uno o más compuestos de fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, en particular una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; y - uno o más agentes que se seleccionan entre: un taxano, como por ejemplo Docetaxel, Paclitaxel, o Taxol; un epotilona, como por ejemplo Ixabepilona, Patupilona, o Sagopilona; Mitoxantrona; Predinisolona; Dexametasona; Estramustina; Vinblastina; Vincristina; Doxorrubicina; Adriamicina; Idarrubicina; Daunorrubicina; Bleomicina; Etopósido; Ciclofosfamida; Ifosfamida; Procarbazina; Melphalan; 5-Fluorouracilo; Capecitabina; Fludarabina; Citarabina; Ara-C; 2-Cloro-2'-desoxiadenosina; Tioguanina; un antiandrógeno, como por ejemplo Flutamida, acetato de ciproterona, o Bicalutamida; Bortezomib; un derivado de platino, como por ejemplo Cisplatino, o Carboplatino; Clorambucilo; Metotrexato; y Rituximab.

14. El uso de un compuesto de fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, en particular una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.

15. El uso de un compuesto de fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, en particular una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 1 , 14 o 15, en donde dicha enfermedad es una enfermedad por crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular descontrolados, una respuesta celular inmune inapropiada, o una respuesta celular inflamatoria inapropiada, en particular en la cual el crecimiento, la proliferación y/o la supervivencia celular descontrolados, la respuesta celular inmune inapropiada, o la respuesta celular inflamatoria inapropiada son mediados por la vía metabólica de la fosfotidilinositol-3-quinasa (PI3K), más en particular en la cual la enfermedad por crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular descontrolados, respuesta celular inmune inapropiada, o respuesta celular inflamatoria inapropiada es un tumor hematológico, un tumor sólido y/o una metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielodisplástico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores cerebrales y metástasis en el cerebro, tumores de tórax, incluyendo tumores pulmonares de células no pequeñas y de células pequeñas, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos que incluyen tumores renales, de vejiga y de próstata, tumores de piel, y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.

17. Un compuesto de fórmula general (XI) en donde R1 y R3 son como se los definió para la fórmula general (I) en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

18. Uso de los compuestos de fórmula general (XI) de acuerdo con la reivindicación 17, en la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a