UA113280C2 - АМІНОСПИРТЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО$1,2-c]ХІНАЗОЛІНУ, ПРИДАТНІ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ГІПЕРПРОЛІФЕРАТИВНИХ ПОРУШЕНЬ І ЗАХВОРЮВАНЬ, ПОВ'ЯЗАНИХ З АНГІОГЕНЕЗОМ - Google Patents

АМІНОСПИРТЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО$1,2-c]ХІНАЗОЛІНУ, ПРИДАТНІ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ГІПЕРПРОЛІФЕРАТИВНИХ ПОРУШЕНЬ І ЗАХВОРЮВАНЬ, ПОВ'ЯЗАНИХ З АНГІОГЕНЕЗОМ Download PDF

Info

Publication number
UA113280C2
UA113280C2 UAA201307179A UAA201307179A UA113280C2 UA 113280 C2 UA113280 C2 UA 113280C2 UA A201307179 A UAA201307179 A UA A201307179A UA A201307179 A UAA201307179 A UA A201307179A UA 113280 C2 UA113280 C2 UA 113280C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
methoxy
dihydroimidazo
quinazolin
compounds
Prior art date
Application number
UAA201307179A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44999756&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA113280(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of UA113280C2 publication Critical patent/UA113280C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Abstract

Даний винахід стосується нових сполук 2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназоліну, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, і застосування таких сполук або композицій для інгібування фосфотидилінозитол-3-кінази (РІ3K) і лікування захворювань, пов'язаних з активністю фосфотидилінозитол-3-кінази (РІ3K), зокрема лікування гіперпроліферативних порушень і/або порушень ангіогенезу, у вигляді окремого засобу або в комбінації з іншими активними компонентами.

Description

р2г7"е!, що приводить до інгібування Сакт!, зупинки клітинного циклу і апоптозу (Оі)кег5 і ін., 2000). Також повідомляють, що АКІ фосфорилює р21921 на Тпг!я5 і р27Кі! на Тиг!»7, полегшуючи їх асоціацію з білками 14- 3-3, що приводить до ядерного експорту і утримання в цитоплазмі, запобігаючи їх інгібуванню Сак5 ядра (2поц і ін., 2001; Моні і ін., 2004; БекКітоїо і ін., 2004). На додаток до цих ефектів, АКЇ фосфорилює ІКК (Яотазикома «Я МакКагом, 1999), що приводить до фосфорилюванню і деградації ІкВ і наступної ядерної транслокації МЕкКВ, що приводить до експресії генів життєздатності, таких як ІАР і Всі-Хі..
Шлях РІЗК/АКІ також пов'язаний з супресією апоптозу через УМК і рзвмМАРкК МАР кінази, які пов'язані з індукцією апоптозу. АКі, як вважається, пригнічує сигнальний шлях УМК і рзвМАРК через фосфорилювання і інгібування двох УМК/рза8 регулюючих кіназ, регулюючої сигнал апоптозу кінази 1 (АК) (Кіт і ін., 2001; Сіао
Нипо, 2003; Мцап і ін., 2003), і кінази змішаного походження З (МІ-КЗ) (І орег-Іазаса і ін., 1997; Вата! і ін., 2003; Ріднегоа і ін., 2003). Індукція рЗзВМАРК активності спостерігається в пухлинах, що лікуються за допомогою цитотоксичних засобів, і потрібна для цих засобів для індукції смерті клітини (розглянуто Оі5оп і Наїйапап, 2004). Таким чином, інгібітори шляху РІЗК можуть сприяти активностям цитотоксичних лікарських засобів, що вводяться спільно.
Додаткова роль для передачі сигналів РІЗК/АКІ залучає регулювання прогресії клітинного циклу через модуляцію активності Глікоген синтаз кінази З (55К3). Активність О5КЗ підвищена в нерухомих клітинах, де вона фосфорилює циклін Ої на Бе!786, націлюючи білок для убіквітинації і деградації (Оієйі і ін., 1998) і блокуючи вхід в 5-фазу. АКІ інгібує активність С5КЗ через фосфорилювання на 5ег" (Сгоз5 і ін., 1995). Це приводить до підвищення рівнів цикліну Ої, що сприяє прогресії клітинного циклу. Інгібування активності
О5К3 також впливає на проліферацію клітин через активацію у/пі/бета-катенінового сигнального шляху (Арро5п 5 Мерпем, 2005; Майо і ін., 2005; УМікег і ін., 2005; ЗедгеПев і ін., 2006). АКі-опосередковане фосфорилювання 5К3 приводить до стабілізації і ядерної локалізації бета-катенінового білка, що у свою чергу приводить до збільшення експресії с-тус і цикліну 01, мішеней бета-катенінового/Тсї шляху.
Хоча передача сигналів РІЗК використовується багатьма мережами передачі сигналів, пов'язаними з онкогенами і пухлинними супресорами, РІЗК та її активність були безпосередньо пов'язані з раком.
Надекспресія обох ізоформ р110о і р110р спостерігалася в пухлинах сечового міхура і товстої кишки і в клітинних лініях, і надекспресія взагалі корелює з збільшеною активністю РІЗК (Вепівіапі і ін., 2000). Також повідомлялося про надекспресію р110о; в пухлинах яєчника і шийки матки і пухлинних клітинних лініях, так само як в лускатоклітинних карциномах легені. Надекспресія р110о0; в лініях пухлини шийки матки і яєчника пов'язана з збільшенням активності РІЗК (Зпауезієй і ін., 1999; Ма і ін., 2000). Підвищена активність РІЗК спостерігалася при колоректальних карциномах (РПйШірз і ін., 1998) і збільшена експресія спостерігалась при карциномах молочної залози (Сегзпгеїп і ін., 1999).
За минулі декілька років соматичні мутації в гені, що кодує р110с (РІКЗСА), були ідентифіковані в багатьох типах раку. Дані, зібрані до нашого часу, свідчать, що РІКЗСА мутована приблизно в 32 95 випадків колоректального раку (Затиеї!5 і ін., 2004; ІКкепоце і ін., 2005), 18-4095 раку молочної залози (ВасНтагп і ін., 2004; Сатррбеї і ін., 2004; І еміпе і ін., 2005; Зааї і ін., 2005; УМи і ін., 2005), 2795 гліобластом (Затие!5 і ін., 2004; Напйтапп і ін., 2005; Саїа і ін., 2006), 2595 раку шлунка (Затиег!з5 і ін., 2004; Вушп і ін., 2003; Гі і ін., 2005), 3695 гепатоцелюлярної карциноми (Г ее і ін., 2005), 4-1295 раку яєчника (ГГ еміпе і ін., 2005; Мапа і ін., 2005), 495 раку легені (Затиеї5 і ін., 2004; УУпуїе 5 НоїІреск, 2006), і до 4095 раку ендометрію (Ода і ін., 2005).
Повідомлялося про мутації РІКЗСА при олігодендромі, астроцитомі, медулобластомі, а також пухлинах щитовидної залози (Вгоаегіск і ін., 2004; (загсіа-Козіап і ін., 2005). На основі спостережуваної високої частоти мутації РІКЗСА - один із двох найбільш часто генів, що зазнають мутацій, пов'язаних з раком, другим є К-гав.
Більш ніж 80 95 групи мутацій РІКЗСА знаходиться в межах двох ділянок білка, спірального (Е54А5К) і каталітичного доменів (НІТ1047К). Біохімічний аналіз і дослідження експресії білка продемонстрували, що обидві мутації приводять до збільшення конститутивної р110о; каталітичної активності і фактично є онкогенними (Вадег і ін., 2006; Капд і ін., 2005; Затиеї!5 і ін., 2005; Затиеї5 85 Егісзоп, 2006). Нещодавно повідомлялося, що фібробласти ембріона РІКЗСА нокаутної миші не мали спадної передачі сигналів від різних рецепторів фактора росту (ІСЕ-1, Інсулін, РОСЕ, ЕОР), і є резистентними до перетворення множиною онкогенних КТК (СЕК, ЕСЕ дикого типу і соматичні активуючі мутанти ЕСЕК, Негг2г/Меи) (2пао і ін., 2006).
Функціональні дослідження РІЗК іп мімо продемонстрували, що 5іРНК-опосередкована спадна регуляція р1т1ор інгібує і фосфорилювання АКІ і ріст пухлини клітин НеГа у голих мишей (Сгацдета і ін., 2003). В подібних експериментах 5іРНК-опосередкована спадна регуляція р110р, як також показано, інгібувала ріст клітин злоякісної гліоми іп міго та іп мімо (Ри і ін., 2006). Інгібування функції РІЗК домінант-негативними ре5 регулюючими суб'одиницями може блокувати мітогенез і клітинну трансформацію (Ниапоа і ін., 1996; Капіті і ін., 1996). Декілька соматичних мутацій в генах, що кодують рд5о і ре5р регулюючі суб'одиниці РІЗК, які приводять до підвищеної ліпідкіназної активності, були також ідентифіковані в багатьох ракових клітинах (Чапе5зеп і ін., 1998; дітепе? і ін., 1998; Рпйр і ін., 2001; УискКег і ін., 2002; Зпекаг і ін., 2005). Нейтралізація антитіл РІЗК також блокує мітогенез і може викликати апоптоз іп міо (Коспе і ін., 1994; Коспе і ін., 1998;
Вепівіапі і ін., 2000). Контрольно-перевірочні іп мімо дослідження з використанням інгібіторів РІЗК І М294002 і вортманіну демонструють, що інгібування передачі сигналів РІЗК уповільнює ріст пухлини іп мімо (Ромуів і ін., 1994; 5спи,йнкя і ін., 1995; Зетрва і ін., 2002; ІМІе і ін., 2004).
Надекспресія активності РІЗК класу | або стимуляція їх ліпідкіназних активностей пов'язана з резистентністю як до націлених (таких як іматиніб і тратсузумаб), так і цитотоксичних хіміотерапевтичних підходів, а також променевої терапії (Умеві і ін., 2002; сиріа і ін., 2003; Озакі і ін., 2004; Мадаїа і ін., 2004;
Сойзепаїк і ін., 2005; Кіт і ін., 2005). Активація РІЗК, як також було показано, приводить до експресії білка-1 з множинною медикаментозною резистентністю (МКР-1) в клітинах раку передміхурової залози і наступної індукції резистентності до хіміотерапії (І. ее і ін., 2004).
Важливість передачі сигналів РІЗК при канцерогенезі додатково підкреслена результатами про те, що пухлинний супресор РТЕМ, РІ(3)Р фосфатаза належить до звичайно інактивованих генів при людських типах раку (Ці і ін., 1997; Єгеск і ін., 1997; АЇі і ін., 1999; ІвПії і ін., 1999). РТЕМ дефосфорилює РІ(3,4,5)Рз до РІ(4,5)Р», таким чином антагонізуючи РІЗК-залежну передачу сигналів. Клітини, що містять функціонально неактивний
РТЕМ, мають підвищені рівні РІРз, високі рівні активності передачі сигналів РІЗК (Наав-Кодап і ін., 1998; Муегз і ін., 1998; Тауїог і ін., 2000), збільшений проліферативний потенціал і зменшену чутливість до про-апоптичних стимулів (5іатроїїс і ін., 1998). Відновлення функціонального РТЕМ пригнічує передачу сигналів РІЗК (Тауїог і ін., 2000), інгібує клітинний ріст і повторно сенсибілізує клітини до про-апоптичних стимулів (Муегз і ін., 1998; 7Ппао і ін., 2004). Подібним чином, відновлення функції РТЕМ в пухлинах, що не мають функціонального РТЕМ, інгібує ріст пухлини іп мімо (8апі і ін., 2003; Би і ін., 2003; Тапака 4 Стгов5тап, 2003) і сенсибілізує клітини до цитотоксичних засобів (Тапака 5 Стгозетап, 2003).
Сигнальні входи до класу І РІЗК є різними і можуть бути виведені через генетичні аналізи. Таким чином, активація АКТ була порушена в р110о-дефіцитних фібробластах ембріона миші (МЕР) при стимуляції класичними лігандами рецепторної тирозинкінази (КТК) (такими як, наприклад, ЕСЕ, інсулин, ІСЕ-1, і РОСЕ) (2пао і ін., 2006). Однак, МЕРЕ, у яких р110р піддавалися абляції або заміні на кіназа-недіючий алель р1і10ор, звичайно реагують на стимуляцію факторів росту через АТК (Ла і ін., 2008). На противагу цьому, рітор каталітична активність необхідна для активації АКТ у відповідь на СРСЕ ліганди (такі як І РА). Як така, р110о; ймовірно несе більшість сигналів РІЗК в класичному АТК шляху передачі сигналів і відповідає за ріст пухлинних клітин, проліферацію, життєздатність, ангіогенез і метаболізм, тоді як рі10р опосередковує ОРСВ шлях передачі сигналів від мітогенів і хемокінів й, отже, може регулювати проліферацію пухлинних клітин, метаболізм, запалення і інвазію (моді і ін., 2009; діа і ін., 2009).
Мутація гена, що кодує р110р нечасто зустрічається в пухлинах, але ампліфікація РІЗКО була виявлена в багатьох пухлинах (Вепівіапі і ін., 2000; Вгодде і ін., 2007). Важливо відзначити, що на мишачій моделі пухлини передміхурової залози, обумовленої дефіцитом РТЕМ, було показано, що абляція р110о; не впливає на онкогенез (іа і ін., 2008). Крім того, р'100 РТЕМ-дефіцитних ліній людських ракових клітин (наприклад, РС-
З, О87Мо, і ВТ549), але не р110с., інгібує лежачу нижче в ланцюзі передачі сигналів активацію АКТ, клітинне перетворення і ріст РТЕМ-дефіцитних клітин і ксенотрансплантатних пухлин (Умеє і ін., 2008). Генетичні дослідження дозволили припустити, що активність кінази рії0р має важливе значення в клітинному перетворенні, викликаному втратою РТЕМ. Наприклад, зворотне додавання кіназа-недіючої р110р, але не її аналога дикого типу, порушувало формування осередків в РТЕМ-дефіцитних РОЗ клітинах, збіднених на ендогенну р11ор (Умеє і ін., 2008). Ці дослідження показують, що РТЕМ-дефіцитні пухлинні клітини залежать відр110р і її каталітичної активності відносно передачі сигналів і росту.
Генетична альтерація гена-супресора пухлинного росту РТЕМ часто зустрічається у багатьох типах раку (Ши і ін., 2009), таких, як рак ендометрію (4395), СКРС (рак передміхурової залози, резистентний до кастрації) (35-7990), гліома (1995) і меланома (1895). У випадку раку ендометрію, була підтверджена співіснуюча генетична альтерація РІКЗСА і РТЕМ (Мцап 45 Сапцеу, 2008). На додаток до мутації, була виявлена ампліфікація РІКЗСА і втрата функції РТЕМ за допомогою різних молекулярних механізмів. Наприклад, ампліфікація РІКЗСА і втрата функції РТЕМ була знайдена в 30-5095 і 35-6095 хворих на рак шлунка, відповідно, хоча рівень РІКЗСА і РТЕМ мутацій, як повідомлялося, становить менше 795 для кожного (Вуцп і ін., 2003; ОКІі і ін., 2006; Гі і ін., 2005; Запдег ЮОайіаразеє).
В той час, як підмножина типів пухлин виключно залежать від передачі сигналів за допомогою РіЗКое., інші пухлини залежать від передачі сигналів за допомогою РІЗКО або від комбінації обох шляхів - передачі сигналів за допомогою РіІЗКоах і РІЗКО.
Отже, залишається потреба у збалансованих РІЗК с/р інгібіторах, здатних інгібувати обидві, РІЗК альфа і бета, цілі.
УМО 2008/070150 (Вауег Зспегіпд Рпагта АКіепдезеїІзспапйу стосується сполук 2,3-дигідроімідазо(|1,2- сІхіназоліну, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, і застосування таких сполук або композицій для інгібування фосфотидилінозитол-З-кінази (РІЗК), і лікування захворювань, пов'язаних з активністю РІЗК, зокрема лікування гіперпроліферативних порушень і/або порушень ангіогенезу, у вигляді окремого засобу або в комбінації з іншими активними компонентами. Вищезазначені сполуки показують більш високу активність (більш низький ІС50) по відношенню до РІЗК альфа, ніж по відношенню до РІЗК бета.
Однак, стан рівня техніки, розкритий вище, не описує сполуки загальної формули (І) даного винаходу, їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати, або солі, або суміш перерахованого, які описані і визначені в формулі винаходу даної заявки, і які далі називаються як "сполуки даного винаходу". Стан рівня техніки, описаний вище, також не показує фармакологічну активність, яку демонструють сполуки загальної формули (І) даного винаходу.
В даний час було виявлено, і це становить основу даного винаходу, що вищезазначені сполуки даного винаходу, які описані і визначені тут, і які далі називаються як "сполуки даного винаходу", мають несподівані і корисні властивості: сполуки даного винаходу демонструють надзвичайно збалансовану активність інгібування фосфатидилінозитол-3-кінази альфа- і бета- ізоформ, як показано в біологічному розділі цього документу, яка представляється як відношення РІЗК бета ІСзо / РІЗК альфа ІСво.
Сполуки даного винаходу, включаючи солі, метаболіти, сольвати, сольвати солей, гідрати, і їх стереоізомерні форми, демонструють антипроліферативну активність й, таким чином, є придатними для запобігання або лікування порушень, пов'язаних з гіперпроліферацією: зокрема, вищезазначені сполуки загальної формули (І) даного винаходу можна застосовувати для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого(-ої) росту клітин, проліферації і/або життєздатності, недоречних клітинних імунних відповідей, або недоречних клітинних запальних відповідей, або захворювань, які супроводжуються неконтрольованим(-ою) ростом клітин, проліферацією і/або життєздатністю, недоречними клітинними імунними відповідями, або недоречними клітинними запальними відповідями, зокрема, коли неконтрольований(-а) ріст клітин, проліферація і/або життєздатність, недоречні клітинні імунні відповіді, або недоречні клітинні запальні відповіді опосередковуються РІЗК шляхом, таких як, наприклад, гематологічні пухлини, солідні пухлини, і/або їх метастази, наприклад лейкемії і мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастази в головний мозок, пухлини грудної клітини, включаючи недрібноклітинні і дрібноклітинні пухлини легені, гастроінтестинальні пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози і інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і передміхурової залози, пухлини шкіри, і саркоми, і/або їх метастази.
Опис винаходу
Один варіант здійснення винаходу охоплює сполуку, що має загальну формулу(1): щу
М ьо А. (6) М МН ще с А в" ве (в;
Фо у якій:
В' означає -(СНг)-(СНАУ)-(СНг) тА М(АР)(В;
Вг означає гетероарил структури:
КЗ
' необов'язково заміщений 1, 2 або З РУ групами, у якій: т означає точку приєднання зазначеного гетероарилу до залишку сполуки загальної формули (1),
Х означає М або С-НВЄ,
Х означає О, 5, МН, М-ВЄ, М або С-ВЄ, за умови, що коли Х і Х обидва означають С-Н2, то один С-ВЄ означає С-Н;
ВЗ означає метил;
В? означає гідрокси;
Во і У є однаковими або різними і означають, незалежно один від одного, атом водню, або С1і-Св-алкіл,
Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, або Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкіл, або
А і ВУ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 3-7-ч-ленне азотовмісне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить принаймні один додатковий гетероатом, вибраний із кисню, азоту або сірки, і яке необов'язково може бути заміщене 1 або декількома групами Бе; у кожному випадку РЗ може бути однаковим або різним і незалежно означає атом водню, атом галогену,
Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, Сз-Св-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, арил, арил-С1-Св- алкіл, гетероарил, гетероарил-С1-Св-алкіл, 3-8-ч-ленне гетероциклічне кільце, 3-8--ленний гетероцикліл-С1-Св- алкіл, -С1-Св-алкіл-ОВ", -Сі1-Св-алкіл-ЗАВ", -С1-Св-алкіл-Щ(А7А), -С1-Св-алкіл-С(-0)87-СМ, -С(-00В", - с(5ОМ(АЛА), -ОВ", -587, -М(А (А), або -МА"С(-О) ВА", кожний із яких необов'язково може бути заміщений 1 або декількома групами Р8; у кожному випадку БУ може бути однаковим або різним і незалежно означає Сі-Св-алкіл, Сз-Св- циклоалкіл-С1-Св-алкіл, або Сі1-Св-алкіл-ОВ"; у кожному випадку В" і 27 можуть бути однаковими або різними і незалежно означають атом водню, або
Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, Сз-Све-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкеніл, арил, арил-С1-Св-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, 3-8--ленний гетероцикліл-Сі-Св-алкіл, або гетероарил-Сі-Св-алкіл; у кожному випадку РУ незалежно означає атом галогену, або нітро, гідрокси, ціано, форміл, ацетил, аміно,
Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси, С2-Св-алкеніл, С2-Св-алкініл, Сз-Св-циклоалкіл, Сз-Се-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, С1-
Св-циклоалкеніл, арил, арил-С1-Св-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, гетероцикліл-С1-Св- алкіл, або гетероарил-Сі-Св-алкіл; п означає ціле число 1 і т означає ціле число 1;
за умови, що коли: - зазначені 5 і БУ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають:
ФІ
"І у якій " означає точку приєднання до залишку структури загальної формули (1), тоді - зазначень Р? гетероарил структури:
КЗ
' не означає:
ГІ р у якій " означає точку приєднання до залишку структури загальної формули (1). або її стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема фізіологічно прийнятна сіль, або суміш таких.
Визначення
Терміни, як зазначено в даному тексті, переважно мають наступні значення:
Термін "атом галогену" або "галоген" слід розуміти як такий, що означає атом фтору, хлору, брому або йоду.
Термін "С1-Св-алкіл" слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну вуглеводневу групу, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, наприклад, метильну, етильну, пропільну, бутильну, пентильну, гексильну, ізо-пропільну, ізо-бутильну, втор-бутильну, трет- бутильну, ізо-пентильну, 2-метилбутильну, 1-метилбутильну, 1-етилпропільну, 1,2-диметилпропільну, нео- пентильну, 1,1-диметилпропільну, 4-метилпентильну, З-метилпентильну, 2-метилпентильну, 1- метилпентильну, 2-етилбутильну, 1-етилбутильну, 3,З-диметилбутильну, 2,2-диметилбутильну, 1,1- диметилбутильну, 2,3-диметилбутильну, 1,3-диметилбутильну, або 1,2-диметилбутильну групу, або її ізомер.
Зокрема, вищезазначена група містить 1, 2 або З атома вуглецю ("С1-Сз-алкіл"), означаючи метил, етил, н- пропіл- або ізо-пропіл.
Термін "С1-Св-алкокси" слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну, вуглеводневу групу формули -О-алкіл, у якій термін "алкіл" визначень вище, наприклад метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, ізо-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, пентокси, ізо- пентокси, або н-гексокси групу, або її ізомер.
Термін "Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкіл" слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну алкільну групу, як визначено вище, у якій один або декілька атомів водню замінені, однаково або по-різному, Сі-Св-алюокси групою, як визначено вище, наприклад метоксіалкільну, етоксіалкільну, пропілоксіалкільну, ізо-пропоксіалкільну, бутоксіалкільну, ізо-бутоксіалкільну, трет- бутоксіалкільну, втор-бутоксіалкільну, пентилоксіалкільну, ізо-пентилоксіалкільну, гексилоксіалкільну групу, У якій термін "С1-Св-алкіл" визначень вище, або її ізомер.
Термін "Сг2-Св-алкеніл" слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, моновалентну вуглеводневу групу, яка містить один або декілька подвійних зв'язків, і яка містить 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю, зокрема 2 або 3 атома вуглецю ("С2о-Сз-алкеніл"), при цьому слід розуміти, що у випадку, при якому вищезазначена алкенільна група містить більш ніж один подвійний зв'язок, зазначені подвійні зв'язки можуть розташовуватися окремо один від одного, або спряженими один з одним.
Вищезазначена алкенільна група означає, наприклад, вінільну, алільну, (Е)-2-метилвінільну, (2)-2- метилвінільну, гомоалільну, (Е)-бут-2-енільну, (7)-бут-2-енільну, (Е)-бут-1-енільну, (2)-бут-1-енільну, пент-4- енільну, (Е)-пент-3-енільну, (2)-пент-3-енільну, (Е)-пент-2-енільну, (2)-пент-2-енільну, (Е)-пент-1-енільну, (2)- пент-1-енільну, гексо-5-енільну, (Е)-геко-4-енільну, (2)-гекс-4-енільну, (Е)-гекс-3-енільну, (2)-геко-3-енільну, (Е)- гексо-2-енільну, (2)-гекс-2-енільну, (Е)-гекс-1-енільну, (2)-гексо-1-енільну, ізопропенільну, 2-метилпроп-2- енільну, 1-метилпроп-2-енільну, 2-метилпроп-1-енільну, (Е)-1-метилпроп-1-енільну, (2)-1-метилпроп-1- енільну, З-метилбут-3-енільну, 2-метилбут-З-енільну, 1-метилбут-З-енільну, З-метилбут-2-енільну, (Е)-2- метилбут-2-енільну, (2)-2-метилбут-2-енільну, (Е)-1-метилбут-2-енільну, (7)-1-метилбут-2-енільну, (Е)-3- метилбут-1-енільну, (2)-3-метилбут-1-енільну, (Е)-2-метилбут-1-енільну, (7)-2-метилбут-1-енільну, (Е)-1- метилбут-1-енільну, (27)-1-метилбут-1-енільну, 1,1-диметилпроп-2-енільну, 1-етилпроп-і1-енільну, -/ 1- пропілвінільну, 1-ізопропілвінільну, 4-метилпент-4-енільну, З-метилпент-4-енільну, 2-метилпент-4-енільну, 1- метилпент-4-енільну, 4-метилпент-3-енільну, (Е)-З-метилпент-3З-енільну, (27)-З-метилпент-3-енільну, (Е)-2-
метилпент-3-енільну, (2)-2-метилпент-3-енільну, (Е)-1-метилпент-3-енільну, (2)-1-метилпент-3-енільну, (Е)-4- метилпент-2-енільну, (2)-4-метилпент-2-енільну, (Е)-3-метилпент-2-енільну, (2)-3-метилпент-2-енільну, (Е)-2- метилпент-2-енільну, (2)-2-метилпент-2-енільну, (Е)-1-метилпент-2-енільну, (2)-1-метилпент-2-енільну, (Е)-4- метилпент-1-енільну, (2)-4-метилпент-1-енільну, (Е)-3-метилпент-1-енільну, (2)-3-метилпент-1-енільну, (Е)-2- метилпент-1-енільну, (2)-2-метилпент-1-енільну, (Е)-1-метилпент-1-енільну, (2)-1-метилпент-1-енільну, 3- етилбут-3-енільну, 2-етилбут-3-енільну, 1-етилбут-3-енільну, (Е)-3-етилбут-2-енільну, (7)-3-етилбут-2-енільну, (Е)-2-етилбут-2-енільну, (2)-2-етилбут-2-енільну, (Е)-1-етилбут-2-енільну, (2)-1-етилбут-2-енільну, (Е)-3- етилбут-1-енільну, (27)-3-етилбут-1-енільну, 2-етилбут-1-енільну, (Е)-1-етилбут-1-енільну, (7)-1-етилбут-1- енільну, 2-пропілпроп-2-енільну, 1-пропілпроп-2-енільну, 2-ізопропілпроп-2-енільну, 1-ізопропілпроп-2-енільну, (Е)-2-пропілпроп-1-енільну, (2)-2-пропілпроп-1-енільну, (Е)-1-пропілпроп-1-енільну, (2)-1-пропілпроп-1- енільну, (Е)-2-ізопропілпроп-1-енільну, (27)-2-ізопропілпроп-1-енільну, (Е)-1-ізопропілпроп-1-енільну, (2)-1- ізопропілпроп-1-енільну, (Е)-3,3-диметилпроп-1-енільну, (2)-3,3-диметилпроп-1-енільну, 1-(1,1- диметилетил)зтенільну, бута-1,3-дієнільну, пента-1,4-дієнільну, гекса-1,5-дієнільну, або метилгексадієнільну групу. Зокрема, вищезазначена група являє собою вініл або аліл.
Термін "Со-Св-алкініл" слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, моновалентну вуглеводневу групу, яка містить один або декілька потрійних зв'язків, і яка містить 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю, зокрема 2 або 3 атома вуглецю ("С2-Сз-алкініл"). Вищезазначена С2-Св-алкінільна група означає, наприклад, етинільну, проп-1-інільну, проп-2-інільну, бут-1-инільну, бут-2-инільну, бут-З-инільну, пент-1-инільну, пент-2-инільну, пент-3-инільну, пент-4-инільну, гекс-1-инільну, гексо-2-инільну, гекс-3-инільну, гекс-4-инільну, гекс-б-инільну, 1-метилпроп-2-інільну, 2-метилбут-З-инільну, 1-метилбут-З-инільну, 1- метилбут-2-инільну, З-метилбут-1-инільну, 1-етилпроп-2-інільну, З-метилпент-4-инільну, 2-метилпент-4- инільну, 1-метилпент-4-инільну, 2-метилпент-З-инільну, 1-метилпент-З-инільну, 4-метилпент-2-инільну, 1- метилпент-2-инільну, 4-метилпент-1-инільну, З-метилпент-1-инільну, 2-етилбут-З-инільну, 1-етилбут-3- инільну, 1-етилбут-2-инільну, 1-пропілпроп-2-інільну, 1-ізопропілпроп-2-інільну, 2,2-диметилбут-3-инільну, 1,1- диметилбут-З-инільну, 1,1-диметилбут-2-инільну, або 3,3-диметилбут-1-инільну групу. Зокрема, вищезазначена алкінільна група являє собою етиніл, проп-1-ініл, або проп-2-ініл.
Термін "Сз-Се-циклоалкіл" слід розуміти як такий, що переважно означає насичене, моновалентне, моно-, або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 3, 4, 5, або б атомів вуглецю. Вищезазначена Сз-Св- циклоалкільна група означає, наприклад, моноциклічне вуглеводневе кільце, наприклад циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну, або циклогексильну групу, або біциклічне вуглеводневе кільце, наприклад пергідропентаєніленове або декалінове кільце. Вищезазначене циклоалкільне кільце необов'язково може містити один або декілька подвійних зв'язків, наприклад означати циклоалкеніл, такий як циклопропенільна, циклобутенільна, циклопентенільна або циклогексенільна група, причому зв'язок між зазначеним кільцем і залишком молекули може здійснюватися через будь-який атом вуглецю зазначеного кільця, будь воно насиченим або ненасиченим.
Термін "алкілен" розуміють як такий, що переважно означає необов'язково заміщений вуглеводневий ланцюг (або "лінкер"), що містить 1, 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю, тобто необов'язково заміщену -СНго- ("метилен' або "одночленний лінкер" або, наприклад -С(Ме)2-), -СНа-СНо- ("етилен", "диметилен", або «двочленний лінкер"), -«СН2-СНе-СНе- ("пропілен", "триметилен", або "тричленний лінкер"), -СН2»-СН2-СНо-СНе- (бутилен", "тетраметилен", або "чотиричленний лінкер"), -СН»-СНа»-СНо-СНео-СНе- ("пентилен", "пентаметилен" або "п'ятичленний лінкер"), або -СНа»-СНо-СНа-СНо-СНо-СНо- (тексилен", "гексаметилен", або шестичленний лінкер") групу. Зокрема, вищезазначений алкіленовий лінкер містить 1, 2, 3, 4, або 5 атомів вуглецю, більш краще 1 або 2 атома вуглецю.
Термін "3-8-ч-ленний гетероциклоалкіл", слід розуміти як такий, що означає насичене, моновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 2, 3, 4, 5, 6 або 7 атомів вуглецю, і одну або декілька груп, що містять гетероатом, вибраних з С(-0О), 0, 5, 5(20), 5(20)», МКа, у якій Кг означає атом водню, або
Сі-Св-алкільну або галоген-Сі-Све-алкільну групу; причому можливо, щоби вищезазначена гетероциклоалкільна група була приєднана до залишку молекули через будь-який один із атомів вуглецю або, якщо є присутнім, атом азоту.
Зокрема, вищезазначений 3-8-ч-ленний гетероциклоалкіл може містити 2, 3, 4, 5, 6 або 7 атомів вуглецю, і одну або декілька вищезгаданих груп, що містять гетероатом ("3-8-членний гетероциклоалкіл"), більш краще вищезазначений гетероциклоалкіл може містити 4 або 5 атомів вуглецю, і одну або декілька вищезгаданих груп, що містять гетероатом (75-7-членний гетероциклоалкіл").
Зокрема, не обмежуючись зазначеним, вищезазначений гетероциклоалкіл, наприклад, може бути 4- членним кільцем, таким як азетидиніл, оксетаніл, або 5-ч-ленним кільцем, таким як тетрагідрофураніл, діоксолініл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піролініл, або б-членним кільцем, таким як тетрагідропіраніл, піперидиніл, морфолініл, дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, або тритіаніл, або 7-ч-ленним кільцем, таким як діазепанільне кільце. Необов'язково, вищезазначений гетероциклоалкіл може бути бензоконденсованим.
Вищезазначений гетероцикліл, наприклад, може бути біциклічним, таким як, не обмежуючись зазначеним, 5,5-членне кільце, наприклад гексагідроциклопента|с|Іпірол-2(1Н)-ільне кільце, або 5,6-членне біциклічне кільце, наприклад гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)-ільне кільце, або 8-окса-3-азабіцикло|3.2 .1|окт-З-ильне кільце.
Як згадувалося вище, вищезазначене кільце, що містить атом азоту, наприклад, може бути частково ненасиченим, тобто воно може містити один або декілька подвійних зв'язків, таким як, не обмежуючись зазначеним, 2,5-дигідро-1Н-піролільне, 4Н-И,3,Агіадіазинільне, 4,5-дигідрооксазолільне, або 4Н-
І1,4тгіазинільне кільце, або воно, наприклад, може бути бензоконденсованим, таким як, не обмежуючись зазначеним, дигідроізохінолінільне кільце.
Термін "арил" слід розуміти як такий, що переважно означає моновалентне, ароматичне або частково ароматичне, моно-, або бі- або трициклічне вуглеводневе кільце, що містить 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 атомів вуглецю ("Се-С1і4-арильну" групу), зокрема кільце, що містить 6 атомів вуглецю ("Св-арильну" групу), наприклад, фенільну групу; або біфенільну групу, або кільце, що містить 9 атомів вуглецю ("Се-арильну" групу), наприклад, інданільну або інденільну групу, або кільце, що містить 10 атомів вуглецю ("С:іо-арильну" групу), наприклад, тетралінільну, дигідронафтильну, або нафтильну групу, або кільце, що містить 13 атомів вуглецю, ("Сіз-арильну" групу), наприклад, флуоренільну групу, або кільце, що містить 14 атомів вуглецю, (Сіа-арильну" групу), наприклад, антранільну групу. Окремим прикладом арильної групи є одна із наступних можливих структур: 7 / 7 ж х А 7 у яких 7 означає О, 5, МН або М(С1-Св-алкіл), і " вказує точку приєднання вищезазначений арильної групи до залишку молекули.
Термін "тетероарил" розуміють як такий, що переважно означає моновалентну, моноциклічну-, біциклічну- або трициклічну ароматичну кільцеву систему, яка містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 кільцевих атомів (5-14-членну гетероарильну" групу), зокрема 5 або 6 або 9 або 10 атомів, і яка містить принаймні один гетероатом, причому, у випадку якщо містяться декілька гетероатомів, вони можуть бути однаковим або різними, і причому вищезазначений гетероатом є таким як кисень, азот або сірка, і крім того, гетероарил у кожному випадку може бути бензоконденсованим.
Зокрема, вищезазначений гетероарил має структуру: г ' необов'язково заміщену 1, 2 або З РУ групами, у якій: х означає точку приєднання зазначеного гетероарилу до залишку сполуки загальної формули (І) як визначено вище,
Х означає М або С-В,
Х означає О, 5, МН, М-ВЄ, М або С-В, - у кожному випадку ЕР: може бути однаковим або різним і незалежно означає атом водню, атом галогену,
Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, Сз-Св-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, арил, арил-С1-Св- алкіл, гетероарил, гетероарил-С1-Св-алкіл, 3-8-ч-ленне гетероциклічне кільце, 3-8--ленний гетероцикліл-С1-Св- алкіл, -С1-Св-алкіл-ОВ", -С1-Св-алкіл-«ЗА", -С1-Св-алкіл-Щ(АЛ(А), -С1-Св-алкіл-С(-0)87-СМ, -С(-0)ОВ7, - с(5ОМ(АЛА), -ОВ", -587, -М(А (А), або -МА"С(-О) ВА", кожний із яких необов'язково може бути заміщений 1 або декількома групами Р8; - у кожному випадку Р" і В" можуть бути однаковими або різними і незалежно означають атом водню, або
Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, Сз-Се-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкеніл, арил, арил-С1-Св-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, 3-8--ленний гетероцикліл-Сі-Св-алкіл, або гетероарил-Сі-Св-алкіл; - у кожному випадку ЕЗ незалежно означає атом галогену, або нітро, гідрокси, ціано, форміл, ацетил, аміно, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, Сз-Све-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св- алкіл, Сі-Св-циклоалкеніл, арил, арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил, 3-8--ленне гетероциклічне кільце, гетероцикліл-С1-Св-алкіл, або гетероарил-Сі-Св-алкіл.
Більш краще, якщо вищезазначений гетероарил вибирають із тієнілу, фуранілу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, тіадіазолілу, тіа-4нН- піразолілу і т.д., і їх бензо-похідних, таких як, наприклад, бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, індазоліл, індоліл, ізоіїндоліл, і т.д.; або піридилу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, триазинілу, і т.д., і їх бензо-похідних, таких як, наприклад, хінолініл, хіназолініл, ізохінолініл, і т.д.; або азоцинілу, індолізинілу, пуриніл, і т.д., і їх бензо-похідних; або циннолінілу, фталазинілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, нафтпіридинілу, птеридинілу, карбазолілу, акридинілу, феназинілу, фенотіазинілу, феноксазинілу, ксантенілу, або оксепінілу, і т.д.
Загалом, і якщо не зазначено протилежне, гетероарильні або гетероариленові радикали включають всі їх можливі ізомерні форми, наприклад їх позиційні ізомери. Таким чином, як деякі ілюстративні необмежуючих прикладів, термін піридиніл або піридинілен включає піридин-2-іл, піридин-2-ілен, піридин-3-іл, піридин-З-ілен, піридин-4-іл і піридин-4-ілен; або термін тієніл або тієнілен включає тієн-2-іл, тієн-2-ілен, тієн-З-іл і тієн-3-ілен.
Термін "Сі-Св", що використовується по всьому даного тексту, наприклад в контексті визначення "С1-Св- алкілу" або "Сі-Св-алкокси" слід розуміти як такий, що означає алкільну групу, що містить обмежене число атомів вуглецю - від 1 до 6, тобто 1, 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю. Більше того, слід розуміти, що вищезазначений термін "Сі-Св" слід інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому,
наприклад С1-Св, С2-С5, С3з-С4, С1-С2, С1-Сз, С1-С4, С1-С5, С1і1-Св; зокрема С1-С2, С1-Сз, С1-С4, Сі1-Св, С1-Св; більш краще Сі-Са; у випадку "С1-Св-галогенулкіл" або "С1-Св-галогенулкокси" ще більш краще С1-С».
Подібним чином, як використовується тут, термін "С2-Св", що використовується по всьому даного тексту, наприклад в контексті визначень "Со-Св-алкеніл" і "Со-Св-алкініл", слід розуміти як такий, що означає алкенільну групу або алкінільну групу, що містить обмежене число атомів вуглецю - від 2 до 6, тобто 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю. Більше того, слід розуміти, що вищезазначений термін "С2-Св" слід інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад С2-Св, Сз-Св, Сз-Са, Со-Сз, Со-С4, Со-Св; зокрема Со2-
Сз.
Крім того, як використовується тут, термін "Сз-Св", що використовується по всьому даного тексту, наприклад в контексті визначення "Сз-Св-циклоалкіл", слід розуміти як такий, що означає циклоалкільну групу, що містить обмежене число атомів вуглецю - від З до 6, тобто 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Більше того, слід розуміти, що вищезазначений термін "Сз-Св" слід інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад Сз-Св, Са-Св, Сз-Св, Сз-С4, Са-Св, Св-Св; зокрема Сз-Св.
Термін "заміщений" означає, що один або декілька атомів водню на позначеному атомі замінено на варіант, вибраний із зазначеної групи, за умови що нормальна валентність позначеного атома в існуючих умовах не перевищена, і що заміщення приводить до утворення стабільної сполуки. Комбінації замісників і/або змінних припустимі, тільки якщо такі комбінації призводять до утворення стабільних сполук.
Термін "необов'язково заміщений" означає необов'язкове заміщення зазначеними групами, радикалами або фрагментами.
Замісник кільцевої системи означає замісник, приєднаний до ароматичної або неароматичної кільцевої системи, який, наприклад, заміщає придатний атом водню в кільцевій системі.
Використовуваний тут термін "один або декілька разів", наприклад у визначенні замісників сполук загальних формул даного винаходу, розуміють як такий, що означає "один, два, три, чотири або п'ять разів, зокрема один, два, три або чотири разів, більш краще один, два або три рази, ще більш краще один або два рази".
При використанні в даній заявці слів у множині, наприклад, термінів сполуки, солі, поліморфи, гідрати, сольвати і т.п., також мається на увазі і окрема сполука, сіль, поліморф, ізомер, гідрат, сольват або т.п.
Під "стабільною сполукою" або "стабільною структурою" мають на увазі сполуку, яка є в достатній мірі стійкою, щоби витримати виділення з потрібним ступенем чистоти з реакційної суміші, і перетворення на ефективний терапевтичний засіб.
Термін "карбоніл" відноситься до атому кисню, приєднаному до атома вуглецю молекули подвійним зв'язком.
Сполуки даного винаходу можуть містити один або декілька асиметричних центрів, залежно від положення і природи різних бажаних замісників. Асиметричні вуглецеві атоми можуть бути присутніми в (В) або (5) конфігурації що приводить до утворення рацемічних сумішей у випадку єдиного асиметричного центру і діастереомерних сумішей у випадку декількох асиметрічних центрів. У окремих випадках асиметрія може також бути присутньою через обмежене обертання навколо даного зв'язку, наприклад, центрального зв'язку, що примикає до двох заміщених ароматичних кілець зазначених сполук. Замісники на кільці можуть також бути присутніми або в цис- або в транс- формі. Вважається, що всі такі конфігурації (включаючи енантіомери і діастереомери), включені в межі даного винаходу. Кращими сполуками є ті, які демонструють більш бажану біологічну активність. Відділені, чисті або частково очищені ізомери і стереоізомери або рацемічні або діастереомерні суміші сполук даного винаходу також включені в межі даного винаходу.
Очищення і розділення таких речовин можна досягти стандартними методами, відомими в рівні техніки.
Таутомери, що іноді називаються як протон-зсувні таутомери, являють собою дві або декілька сполук, які зв'язані міграцією атома водню, що супроводжується переносом однієї або декількох простих зв'язків і однієї або декількох розташованих поруч подвійних зв'язків. Сполуки даного винаходу можуть існувати в одній або декількох таутомерних формах. Наприклад, сполука формули | може існувати в таутомерній формі Іа, таутомерній формі ІБ або таутомерній формі Іс, або може існувати у вигляді суміші будь-яких цих форм.
Передбачається, що всі такі таутомерні форми включаться в обсяг даного винаходу.
М М М
У У У
М М М йо хе мн йо са Но мен де Х Ме Х о "АХ
З о в2 З но нг З о в2
Іа ІБ Іс
Даний винахід також стосується придатних форм сполук, розкритих авторами, таких як фармацевтично прийнятні солі, співпреципітати, метаболіти, гідрати, сольвати і проліки всіх сполук із прикладів. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується відносно нетоксичної адитивної солі неорганічної або органічної кислоти і сполуки даного винаходу. Наприклад, див. 5. М. Вегде, і ін. "Рпагтасешіса! Зайв5," У. Рпагт. 5бі. 1977, 66, 1-19. Фармацевтично прийнятні солі включають солі, одержані шляхом реакції головної сполуки, функціонуючої як основа, з неорганічною або органічною кислотою для утворення солі, наприклад, солі соляної кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, щавлевої кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти і лимонної кислоти. Фармацевтично прийнятні солі також включають ті, у яких головна сполука функціонує як кислота і реагує з відповідною основою для утворення, наприклад, солі натрію, калію, кальцію, магнію, амонію і хлорину. Кваліфіковані спеціалісти в даній галузі далі визнають, що кислотно-адитивні солі зазначених в формулі сполук можуть бути одержані шляхом реакції сполук з відповідною неорганічною або органічною кислотою за допомогою будь- якого із багатьох відомих методів. Альтернативно, солі лужних і лужноземельних металів кислотних сполук винаходу одержують шляхом реакції сполук винаходу з відповідною основою за допомогою багатьох відомих методів.
Характерні солі сполук цього винаходу включають звичайні нетоксичні солі і солі четвертинного амонію, які утворені, наприклад, з неорганічних або органічних кислот або основ способами, відомими в даній галузі.
Наприклад, такі кислотно-адитивні солі включають ацетат, адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циннамат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, хлорид, бромід, йодид, 2-гідроксіетансульфонат, ітаконат, лактат, малеат, манделат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, сульфонат, сульфат, тартрат, тіоціанат, тозилат і ундеканоат.
Основні солі включають солі лужних металів, такі як солі калію і натрію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію і магнію, і солі амонію з органічними основами, такими як дициклогексиламін і М-метил-О- глюкамін. Крім того, основні азотовмісні групи можуть бути перетворені на четвертинні за допомогою таких засобів як нижчі алкілгалогеніди, такі як метил-, етил-, пропіл- або бутилхлориди, броміди і йодиди; діалкілсульфати, такі як диметил-, діетил-, дибутилсульфат або діамілсульфати, довголанцюгові галогеніди, такі як децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, броміди і йодиди, аралкілгалогеніди, такі як бензил- і фенетилброміди і інші.
Сольват з метою даного винаходу являє собою комплекс розчинника і сполуки винаходу у твердому стані.
Характерні сольвати включали б, без обмеження перерахованим, комплекси сполуки винаходу з етанолом або метанолом. Гідрати - певна форма сольвату, в якому розчинник - вода.
В кращому варіанті, винахід охоплює сполуку формули (І), де:
В' означає -(СНг)-(СНАУ)-(СНг) тА М(АР)(В;
Вг означає гетероарил структури: б
С р у якій: т означає точку приєднання зазначеного гетероарилу до залишку структури загальної формули (1);
ВЗ означає метил;
В? означає гідрокси;
Во і У є однаковими або різними і означають, незалежно один від одного, атом водню, або С1і-Св-алкіл,
Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, або Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкіл, або
АВ? ї ВУ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 3-7--ленне азотовмісне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить принаймні один додатковий гетероатом, вибраний із кисню, азоту або сірки, і яке необов'язково може бути заміщене 1 або декількома групами Бе; у кожному випадку РУ може бути однаковим або різним і незалежно означає атом водню, атом галогену,
Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, Сз-Св-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, арил, арил-С1-Св- алкіл, гетероарил, гетероарил-С1-Св-алкіл, 3-8-ч-ленне гетероциклічне кільце, 3-8--ленний гетероцикліл-С1-Св- алкіл, -С1-Св-алкіл-ОВ", -Сі1-Св-алкіл-ЗАВ", -С1-Св-алкіл-Щ(А7А), -С1-Св-алкіл-С(-0)87-СМ, -С(-00ОВ", - с(-оОМ(АЛВ), -ОВУ, -587, -«МЩ(А(В"), або -МА"С(-О)В", кожний із яких необов'язково може бути заміщений 1 або декількома групами Р; у кожному випадку БУ може бути однаковим або різним і незалежно означає Сі-Св-алкіл, Сз-Св- циклоалкіл-С1-Св-алкіл, або Сі-Св-алкіл-ОВ"; у кожному випадку В" і 27 можуть бути однаковими або різними і незалежно означають атом водню, або
Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, Сз-Се-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкеніл, арил, арил-С1-Св-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, 3-8--ленний гетероцикліл-Сі-Св-алкіл, або гетероарил-Сі-Св-алкіл; у кожному випадку РУ незалежно означає атом галогену, або нітро, гідрокси, ціано, форміл, ацетил, аміно,
Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси, С2-Св-алкеніл, С2-Св-алкініл, Сз-Св-циклоалкіл, Сз-Се-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, С1-
Св-циклоалкеніл, арил, арил-С1-Св-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, гетероцикліл-С1-Св- алкіл, або гетероарил-Сі-Св-алкіл; п означає ціле число 1 і т означає ціле число 1; за умови, що коли: - зазначені 5 і БУ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають:
ФІ
"І у якій " означає точку приєднання до залишку структури загальної формули (І), тоді - зазначень КЕ: гетероарил структури:
КЗ
' не означає:
ФІ ря у якій " означає точку приєднання до залишку структури загальної формули (1). або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема фізіологічно прийнятну сіль, або суміш таких.
В іншому кращому варіанті, винахід охоплює сполуку формули (І), де
В' означає -(СНг)-(СНАУ)-(СНг) тА М(АР)(В;
В2 означає гетероарил структури: б
С р у якій: т означає точку приєднання зазначеного гетероарилу до залишку структури загальної формули (1);
ВЗ означає метил;
В? означає гідрокси;
Во і У є однаковими або різними і означають, незалежно один від одного, атом водню, або С1і-Св-алкіл,
Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, або Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкіл, або
А і ВУ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 3-7-ч-ленне азотовмісне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить принаймні один додатковий гетероатом, вибраний із кисню, азоту або сірки, і яке необов'язково може бути заміщене 1 або декількома групами Бе; у кожному випадку РУ може бути однаковим або різним і незалежно означає атом водню, атом галогену,
Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, Сз-Св-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, арил, арил-С1-Св- алкіл, гетероарил, гетероарил-С1-Св-алкіл, 3-8-ч-ленне гетероциклічне кільце, 3-8--ленний гетероцикліл-С1-Св- алкіл, -С1-Св-алкіл-ОВ", -Сі1-Св-алкіл-ЗАВ", -С1-Св-алкіл-Щ(А7А), -С1-Св-алкіл-С(-0)87-СМ, -С(-00ОВ", - с(-оОМ(АЛВ), -ОВУ, -587, -«МЩ(А(В"), або -МА"С(-О)В", кожний із яких необов'язково може бути заміщений 1 або декількома групами Р; у кожному випадку БУ може бути однаковим або різним і незалежно означає Сі-Св-алкіл, Сз-Св- циклоалкіл-С1-Св-алкіл, або Сі1-Св-алкіл-ОВ"; у кожному випадку В" і 27 можуть бути однаковими або різними і незалежно означають атом водню, або
Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, Сз-Се-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкеніл, арил, арил-С1-Св-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, 3-8--ленний гетероцикліл-Сі-Св-алкіл, або гетероарил-Сі-Св-алкіл; у кожному випадку РУ незалежно означає атом галогену, або нітро, гідрокси, ціано, форміл, ацетил, аміно,
Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси, С2-Св-алкеніл, С2-Св-алкініл, Сз-Св-циклоалкіл, Сз-Се-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, С1-
Св-циклоалкеніл, арил, арил-С1-Св-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, гетероцикліл-С1-Св- алкіл, або гетероарил-Сі-Св-алкіл; п означає ціле число 1 і т означає ціле число 1; за умови, що коли: - зазначені 5 і БУ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають:
щі "І у якій " означає точку приєднання до залишку структури загальної формули (І), тоді - зазначень КЕ? гетероарил структури:
КЗ
' не означає:
ФІ ря у якій " означає точку приєднання до залишку структури загальної формули (1). або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема фізіологічно прийнятну сіль, або суміш таких.
В ще одному кращому варіанті, винахід охоплює сполуку формули (І), де:
В' означає -(СНг)-(СНАУ)-(СНг) тА М(АР)(В;
Вг означає гетероарил структури: б ж У М
А х МН, у якій: т означає точку приєднання зазначеного гетероарилу до залишку структури загальної формули (1), і 7 означає М або С-В;
ВЗ означає метил;
В? означає гідрокси;
Во і У є однаковими або різними і означають, незалежно один від одного, атом водню, або С1і-Св-алкіл,
Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, або Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкіл, або
А і ВУ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 3-7-ч-ленне азотовмісне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить принаймні один додатковий гетероатом, вибраний із кисню, азоту або сірки, і яке необов'язково може бути заміщене 1 або декількома групами Ре; у кожному випадку РЗ може бути однаковим або різним і незалежно означає атом водню, атом галогену,
Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, Сз-Св-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, арил, арил-С1-Св- алкіл, гетероарил, гетероарил-С1-Св-алкіл, 3-8-ч-ленне гетероциклічне кільце, 3-8--ленний гетероцикліл-С1-Св- алкіл, -С1-Св-алкіл-ОВ", -Сі1-Св-алкіл-ЗАВ", -С1-Св-алкіл-Щ(А7А), -С1-Св-алкіл-С(-0)87-СМ, -С(-00В", - с(5ОМ(АЛА), -ОВ", -587, -М(А (А), або -«МА"С(-О) ВА", кожний із яких необов'язково може бути заміщений 1 або декількома групами Р8; у кожному випадку БУ може бути однаковим або різним і незалежно означає Сі-Св-алкіл, Сз-Св- циклоалкіл-С1-Св-алкіл, або Сі1-Св-алкіл-ОВ"; у кожному випадку В" і 27 можуть бути однаковими або різними і незалежно означають атом водню, або
Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, Сз-Се-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкеніл, арил, арил-С1-Св-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, 3-8--ленний гетероцикліл-Сі-Св-алкіл, або гетероарил-Сі-Св-алкіл; у кожному випадку РЕЗ незалежно означає атом галогену, або нітро, гідрокси, ціано, форміл, ацетил, аміно,
Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси, С2-Св-алкеніл, С2-Св-алкініл, Сз-Св-циклоалкіл, Сз-Се-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, С1-
Св-циклоалкеніл, арил, арил-С1-Св-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, гетероцикліл-С1-Св- алкіл, або гетероарил-Сі-Св-алкіл; п означає ціле число 1 і т означає ціле число 1; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема фізіологічно прийнятну сіль, або суміш таких.
В ще одному кращому варіанті, винахід охоплює сполуку формули (І), де:
В! означає -(СНг)п-(СНА)-(СНг)т- (А) (А;
Вг означає гетероарил структури: б ж У М
А х МН, у якій: х означає точку приєднання зазначеного гетероарилу до залишку структури загальної формули (1), і 7 означає М або С-В;
ВЗ означає метил;
В? означає гідрокси;
Во і У є однаковими або різними і означають, незалежно один від одного, атом водню, або С1і-Св-алкіл,
Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, або Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкіл, або
А і ВУ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 3-7-ч-ленне азотовмісне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить принаймні один додатковий гетероатом, вибраний із кисню, азоту або сірки, і яке необов'язково може бути заміщене 1 або декількома групами Бе; у кожному випадку РУ може бути однаковим або різним і незалежно означає атом водню, атом галогену,
Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, Сз-Св-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, арил, арил-С1-Св- алкіл, гетероарил, гетероарил-С1-Св-алкіл, 3-8-ч-ленне гетероциклічне кільце, 3-8--ленний гетероцикліл-С1-Св- алкіл, -С1-Св-алкіл-ОВ", -Сі1-Св-алкіл-ЗАВ", -С1-Св-алкіл-Щ(А7А), -С1-Св-алкіл-С(-0)87-СМ, -С(-00ОВ", - с(-оОМ(АЛВ), -ОВУ, -587, -«МЩ(А(В"), або -МА"С(-О)В", кожний із яких необов'язково може бути заміщений 1 або декількома групами Р; у кожному випадку БУ може бути однаковим або різним і незалежно означає Сі-Св-алкіл, Сз-Св- циклоалкіл-С1-Св-алкіл, або Сі1-Св-алкіл-ОВ"; у кожному випадку В" і В" можуть бути однаковими або різними і незалежно означають атом водню, або
Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, Сз-Се-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкеніл, арил, арил-С1-Св-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, 3-8--ленний гетероцикліл-Сі-Св-алкіл, або гетероарил-Сі-Св-алкіл; у кожному випадку РУ незалежно означає атом галогену, або нітро, гідрокси, ціано, форміл, ацетил, аміно,
Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси, С2-Св-алкеніл, С2-Св-алкініл, Сз-Св-циклоалкіл, Сз-Се-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, С1-
Св-циклоалкеніл, арил, арил-С1-Св-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, гетероцикліл-С1-Св- алкіл, або гетероарил-Сі-Св-алкіл; п означає ціле число 1 і т означає ціле число 1; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема фізіологічно прийнятну сіль, або суміш таких.
В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (І), де
В' означає -(СНг)-(СНАУ)-(СНг) тА М(АР)(В;
В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (І), де
В? означає гетероарил структури:
КЗ
' необов'язково заміщений 1, 2 або З РУ групами, у якій: т означає точку приєднання зазначеного гетероарилу до залишку сполуки загальної формули (1),
Х означає М або С-Н,
Х означає О, 5, МН, М-ВЄ, М або С-ВЄ, за умови, що коли Х і Х обидва означають С-В2, то один С-ВУ означає С-Н;
В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (І), де
ВЗ означає метил;
В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (І), де
В? означає гідрокси;
В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (І), де
Во і У є однаковими або різними і означають, незалежно один від одного, атом водню, або Сі-Св-алкіл,
Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, або Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкіл, або
А і ВУ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 3-8--ленне азотовмісне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить принаймні один додатковий гетероатом, вибраний із кисню, азоту або сірки, і яке необов'язково може бути заміщене 1 або декількома групами Бе;
В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (І), де у кожному випадку РЗ може бути однаковим або різним і незалежно означає атом водню, атом галогену,
Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, Сз-Св-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, арил, арил-С1-Св- алкіл, гетероарил, гетероарил-С1-Св-алкіл, 3-8-ч-ленне гетероциклічне кільце, 3-8--ленний гетероцикліл-С1-Св- алкіл, -С1-Св-алкіл-ОВ", -С1-Св-алкіл-«ЗА", -С1-Св-алкіл-Щ(АЛ(А), -С1-Св-алкіл-С(-0)87-СМ, -С(-0)ОВ7, - с(5ОМ(АЛА), -ОВ", -587, -М(А (А), або -МА"С(-О) ВА", кожний із яких необов'язково може бути заміщений 1 або декількома групами Р8;
В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (І), де у кожному випадку БУ може бути однаковим або різним і незалежно означає Сі-Св-алкіл, Сз-Св- циклоалкіл-С1-Св-алкіл, або Сі-Св-алкіл-ОВ"7;
В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (І), де у кожному випадку В" і 27 можуть бути однаковими або різними і незалежно означають атом водню, або
Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, Сз-Се-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкеніл, арил, арил-С1-Св-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, 3-8--ленний гетероцикліл-Сі-Св-алкіл, або гетероарил-Сі-Св-алкіл;
В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (І), де у кожному випадку РУ незалежно означає атом галогену, або нітро, гідрокси, ціано, форміл, ацетил, аміно,
Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси, С2-Св-алкеніл, С2-Св-алкініл, Сз-Св-циклоалкіл, Сз-Се-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, С1-
Св-циклоалкеніл, арил, арил-С1-Св-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, гетероцикліл-С1-Св- алкіл, або гетероарил-Сі-Св-алкіл;
В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (І), де п означає ціле число 1 і т означає ціле число 1; за умови, що коли: - зазначені 5 і БУ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають:
ФІ
"І у якій " означає точку приєднання до залишку структури загальної формули (І), тоді - зазначень Р? гетероарил структури:
КЗ
' не означає:
ФІ р у якій " означає точку приєднання до залишку структури загальної формули (1);
В? означає гетероарил структури: б
С р у якій: т означає точку приєднання зазначеного гетероарилу до залишку структури загальної формули (1);
В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (І), де
Вг означає гетероарил структури:
б х У М
А х МН, у якій: х означає точку приєднання зазначеного гетероарилу до залишку структури загальної формули (І), і 7 означає М або С-ВЄ.
В одному із варіантів вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (І), відповідно до будь- якого із вищезгаданих варіантів здійснення, в формі її стереоіїзомеру, таутомера, М-оксиду, гідрату, сольвату або солі, або суміші перерахованого.
Слід розуміти, що даний винахід стосується будь-якої підкомбінації в рамках будь-якого варіанта даного винаходу сполук загальної формули (І), що наведений вище.
Ще більш краще, якщо даний винахід охоплює сполуки загальної формули (І), які розкриті в розділі "приклади" цього документа, що наведений нижче.
Відповідно до іншого аспекту, даний винахід охоплює спосіб одержання сполук даного винаходу, який містить стадії, що описані в даній заявці.
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І), зокрема, способом, що описаний у даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ХІ):
І
М
В1 то 4 МН, (6) 37 (ХІ) у якій К1 і КЗ приймають значення, визначені вище для загальної формули (1).
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжних сполук загальної формули (ХІ), наведеної вище, для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І), наведеної вище.
У випадку якщо існує невідповідність між хімічною назвою і зображеною хімічною структурою, зображена хімічна структура має пріоритет над даною хімічною назвою.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ РОЗДІЛ
Загальні методи одержання
Конкретний спосіб для використання для одержання сполук, застосовуваних в варіанті здійснення винаходу, що розглядається, залежить від конкретно потрібної сполуки. Такі фактори, як вибір конкретних замісників, відіграють деяку роль у виборі шляху, яким необхідно іти при одержанні конкретних сполук даного винаходу. Ці фактори можуть бути легко встановлені середнім спеціалістом в даній галузі техніки.
Сполуки винаходу можна одержати шляхом використання відомих хімічних реакцій і методик. Однак, для допомоги читачу в синтезі сполук даного винаходу представлені наступні загальні методи одержання з більш детальним описом окремих прикладів, представлених нижче в експериментальному розділі, що описує робочі приклади.
Сполуки винаходу можна одержати відповідно до звичайних хімічних методів, і/або як розкрито нижче, із вихідних речовин, які є або комерційно доступними, або одержуваними відповідно до стандартних, звичайних хімічних методів. Загальні методи одержання сполук наведені нижче, а одержання характерних сполук конкретно проілюстровано в прикладах.
Синтетичні перетворення, які можна використовувати в синтезі сполук даного винаходу і в синтезі проміжних сполук, залучених до синтезу сполук даного винаходу, відомі або доступні середньому спеціалісту в даній галузі техніки. Велику кількість синтетичних перетворень можна знайти в у збірниках, таких як:
У. Магеп. Адмапсей Огдапіс Спетівігу, 4-е вид.; хопп Умієу: Нью-Йорк (1992)
В.С. Гагоск. Сотргепепвіме Огдапіс Тгапегогтацйопв, 2-е вид.; УМІеу-МСН: Нью-Йорк (1999)
Е.А. Сагеу; В.. Зипарего. Адмапсей Огдапіс Спетівігу, 2-е вид.; Ріепит Ргез5: Нью-Йорк (1984)
Т.М. Сгеєпе; Р.С.М. Умиїв. Ргоїесіїме Стгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, 3-е вид.; допп Уміеу: Нью-Йорк (1999)
І.5. Недедив. Тгапейоп Меїа!5 іп Ше бупіпевів ої Сотріех Огдапіс МоіІесцев, 2-е вид.; Опімег5йу 5сіепсе
Воок5: Мілл Веллі, Каліфорнія (1994)
І.А. Радцейне, Ред. Тпе Епсусіоредіа ої Веадепів ог Огдапіс Бупіпезів; Чопп УМіеу: Нью-Йорк (1994)
А.В. Каїпіаку; О. Меїп-Сопп; С.МУ. Кеез5, ред. Сотргепепвзіме Огдапіс Рипсійопа! сгоцр Тгапв5іогтаїоп5;
Регдатоп Ргез5: Оксфорд, Сполучене Королівство (1995) сб. УМікіпзоп; Б. А. Біопе; Е.М/. Абреї, ред. Сотргепепзіме Огдапотеїйаїїс Спетівігу; Регдатоп Ргезв:
Оксфорд, Сполучене Королівство (1982)
В.М. Тго5( І. БРіетіпд. Сотргепепзіме Огдапіс Зупіпезіз; Регдатоп Ргез5: Оксфорд, Сполучене
Королівство (1991)
А.К. Каїпі:Кку; С.М. Кее5 ред. Сотргепепвзіме Неїегосуїїс Спетівігу; Регдатоп Рге55: Оксфорд, Сполучене
Королівство (1984)
А.К. Каїгй»Ку; С.МУ. Кеев; Е.Р.М. Зогімеп, ред. Сотргепепвзіме Неїегосуїїс Спетівігу ІІ; Регдатоп Ргевз5:
Оксфорд, Сполучене Королівство (1996)
С. Напзсп; Р.О. заттезв; 9.В. Тауїог, ред. Сотргепепзіме Медісіпа! Спетівігу: Регдатоп Ргев55: Оксфорд,
Сполучене Королівство (1990).
Крім того, періодичні огляди синтетичної методології і пов'язаних питань включають Огдапіс Кеасііоп5в;
Уопп Уміеу: Нью-Йорк; Огдапіс Зупіпезе5; Чопп УмМіеу: Нью-Йорк; Реадепів ог Огдапіс бупіпевів: Чдопп Уміеу:
Нью-Йорк; Тпе Тоїа! Бупіпевзіз ої Маїцга! Ргодисів; допп Уміеу: Нью-Йорк; Тпе Огдапіс Спетізігу ої Огид бЗупіпевзів; Уопп УМіеу: Нью-Йорк; Аппиа! Рерогіз іп Огдапіс Зупіпевів; Асадетіс Ргез5: Сан-Дієго Каліфорнія; і
Меїйподеп аег Огдапізснеп Спетіє (Ноибреп-М/єу!); Тпіете: Штутгарт, Німеччина. Крім того, бази даних синтетичних перетворень включають Спетіса! Арзігасів5, які можна знайти, використовуючи або САЗ Опі іпе, або 5сігіпаег, Напарисп аег Огдапізспеп Спетіе (Веїївїеіп), який можна знайти, використовуючи 5роїгріге, і
ВЕАСС5.
Нижче, "Ро" стосується придатної захисної групи, яка добре відома спеціалісту в даній галузі техніки, наприклад із Т.М. Сгеепе; Р.О.М. Ууців5. Ргоїесіїме Сгоширв іп Огдапіс Зупіпевзів, 3-е вид.; ЧУопп УмМіеу: Нью-Йорк
Схема реакції З 00 п Зо оо провал 9 ЩІ о Нітрування Її Ї І О Підроліз с ра ра ди птн др ра о ося т
На о Ї НЄ о Т МО» о. - Ок в в по (В) о спите Захисна сх -я
Її Х о група Її МН, ще п в с са пиття но т МО» о ї МО
Оз
Ода до (М (у; пий М МН ра - шт рей Її
ЦІ З біановлення Ме» НМ ше а
Роди п ро их нин
Ото алу осмно
Оз
Кк О.вз
М ГУ) щ- шк
Й и си тм ВІ--5М С -М о Знаття захисту і го ПИ | | я-е-
РО. А ре РО. К дек я оту мн; ем а ЕТ р
О дз о вз
СМИВ ах)
М М, й р;
АД и Основа -- Ж я 00 бОооН
Ї Ві М ше ж Г ея ЗМ І
Кт я ВХ в Ж т- норм осткн, тал мн
О. дз О дз хі ооо й 7 і Х М о
В ие "в й, мед: н
ОО. .
Ед (0)
На Схемі реакції 1, ацетат ваніліну може бути перетворений на проміжну сполуку (І) в умовах нітрування, таких як нерозбавлена димляча азотна кислота або азотна кислота в присутності іншої сильної кислоти, такої як сірчана кислота. Гідроліз ацетату в проміжну сполуку (ІІІ) можливий в присутності основи, такої як гідроксид натрію, гідроксид літію, або гідроксид калію в протонному розчиннику, такому як метанол.
Захист проміжної сполуки (ІМ) з утворенням сполук формули (М) (РО - захисна група, яка добре відома спеціалісту в даній галузі техніки) можна виконати стандартними методами (сгеепе, Т.М/.; Ууці5, Р.О.М.;
Ргоїесіїме Сгопрз іп Огдапіс Зупіпевзіз; УМіеу 8 опе: Нью-Йорк, 1999). Перетворення сполук формули (М) на сполуки формули (МІ) може бути виконано з використанням аміаку в присутності йоду в апротонному розчиннику, такому як ТГФ або діоксан. Відновлення нітрогрупи в формулі (МІ) можна виконати з використанням заліза в оцтовій кислоті або газоподібного водню в присутності придатного паладієвого, платинового або нікелевого каталізатора. Перетворення сполук формули (МІ!) на імідазолін формули (МІ) краще всього досягають з використанням етилендіаміну в присутності каталізатора, такого як елементарна сірка при нагріванні. Циклізацію сполук формули (МІ!) в сполуки формули (ІХ) виконують з використанням бромціану в присутності амінної основи , такої як триетиламін, діззопропілетиламін, або піридин в галогенованому розчиннику, такому як ДХМ або дихлоретан. Видалення захисної групи в формулі (ІХ) буде залежати від вибраної групи і може бути виконано стандартними методами (Сгеепе, Т.МУ.; Ууші5, Р.О.М.;
Ргоїесіїме Сгоимирз5 іп Огдапіс Зупіпевзів; УМіеу 5 5оп5: Нью-Йорк, 1999). Алкілування алкілування в формулі (Х) може бути досягнуто з використанням основи , такої як карбонат цезію, гідрид натрію, або т-бутилат калію в полярному апротонному розчиннику, такому як ДМФА або ДМСО з введенням бічного ланцюга, що несе придатну відхідну групу, таку як галогенідна або сульфонатна група, з забезпеченням сполук формули (ХІ).
На закінчення, аміди формули (І) можуть бути утворені з використанням активованих складних ефірів, таких як хлорангідриди і ангідриди кислот або, альтернативно, можуть бути утворені з використанням карбонових кислот і придатних агентів сполучення, таких як РУВОР, ОСС, або ЕОСІ в полярних апротонних розчинниках.
Схема реакції 2 дом
Про вна» р віх но с со, НО тоМо,; Основа
О. дз о. в й «(ХІЇ) ко М я, М
Шк опе н ом яри чН 2 і Відновлення | !
Кі. й ре. папи Ку дж си пити оту мо; котел нн,
Оз О.,. в" в" (ХВ) ОМ рек їх Мк пз й соч - АМ я ши кое а
СС ЗМО Ве М по й й н пи ДК, реч ЕК ше
Кат я "МН. о т М "МНе
Н о. :
О. дз в" кл хі (ХМ (ху
Щ7 роз м она я кеОоон Її Ї І а ен У с в
З Го) що М тА "Во о. Н ві (
На Схемі реакції 2, сполука формули (ІМ), одержана, як описано вище, може бути перетворена на структуру формули (ХІІ) з використанням аміаку в присутності йоду в апротонному розчиннику, такому як ТГФ або діоксан. Алкілування фенолу в формулі (ХІЇ) може бути досягнуто з використанням основи, такої як карбонат цезію, гідрид натрію, або т-бутилат калію в полярномому апротонному розчиннику, такому як ДМФА або ДМСО з введенням бічного ланцюга, що несе придатну відхідну групу, таку як галогенідна або сульфонатна група. Відновлення нітрогрупи в формулі (ХІ!ї) можна виконати з використанням заліза в оцтовій кислоті або газоподібного водню в присутності придатного паладієвого, платинового або нікелевого каталізатора. Перетворення сполук формули (ХІМ) на імідазолін формули (ХМ) краще всього досягають з використанням етилендіаміну в присутності каталізатора, такого як елементарна сірка при нагріванні.
Циклізацію сполук формули (ХМ) в сполуку формули (ХМІ) виконують з використанням бромціану в присутності амінної основи , такої як триетиламін, діїззопропілетиламін, або піридин в галогенованому розчиннику, такому як ДХМ або дихлоретан. На закінчення, аміди формули (І) можуть бути утворені з використанням активованих складних ефірів, таких як хлорангідриди і ангідриди кислот або альтернативно можуть бути утворені з використанням карбонових кислот і придатних агентів сполучення, таких як РУВОР,
ОСС, або ЕОСІ в полярних апротонних розчинниках.
Схема реакції З
М т
По У, и У, й Ж з кН
Сг ЗИ сон ШИ о й і пет ! | їй п Ши уд па ЧИ но Ч М'смн. но й М'стм тре
Ода О. вз Н (х) (ХМ м
ОО? и с Браво о фе. сснова 1 і Щі І осчннннчнннтитоож У. о и ми» м ят ві і ; х в'х Оз н в (|)
На Схемі реакції 3, сполука формули (Х), одержана, як описано вище, може бути перетворена на амід (ХМІ) з використанням активованих складних ефірів, таких як хлорангідриди і ангідриди кислот або альтернативно може бути перетворена з використанням карбонових кислот і придатних агентів сполучення, таких як РУВОР, ОСС, або ЕОСІ в полярних апротонних розчинниках. Ці сполуки потім на сполуки формули (І) з використанням основи, такої як карбонат цезію, гідрид натрію, або т-бутилат калію в полярномому апротонному розчиннику, такому як ДМФА або ДМСО з введенням бічного ланцюга, що несе придатну відхідну групу, таку як галогенідна або сульфонатна група.
Схема реакції 4
ІІ У М яко ий Пи
ФО сит
РО ду ятк в к'соон Ро | І | |.
З МН. чу в ЗК з" де -д3 О. дз Н (о
У (МІ) ра че
Зняття захисту Її бу й о Основа ппннннтттттннннннт ве і : ВН пет ра дну «де а роза з З нос см тцтви их о. вз Н
І
М, ра ще
Ї т Ко о ву. шт роя стй р : ке й т М т М не во
Ода Н (в
На Схемі реакції 4, сполука формули (ІХ), одержана, як описано вище, може бути перетворена на амід (ХМІЇ) з використанням активованих складних ефірів, таких як хлорангідриди і ангідриди кислот або альтернативно може бути перетворена з використанням карбонових кислот і придатних агентів сполучення, таких як РУВОР, ОСС, або ЕОСІ в полярних апротонних розчинниках. Видалення захисної групи в формулі (ХМІЇ) буде залежати від вибраної групи і може бути виконано стандартними методами (Сгеепе, Т.М; УМцї5,
Р.О.М.; Ргоїесіїме сСгоцмрз5 іп Огдапіс зупіпезів; УМіеу 5 5оп5: Нью-Йорк, 1999). Алкілування фенолу в формулі (ХМІ) може бути досягнуто з використанням основи, такої як карбонат цезію, гідрид натрію, або т-бутилат калію в полярномому апротонному розчиннику, такому як ДМФА або ДМСО з введенням бічного ланцюга, що несе придатну відхідну групу, таку як галогенідна або сульфонатна група.
Схема реакції 5 т Сі пе М й | в нах
Й ИН Хпорування | Її ! тах -- ЗК Зо пуття Ззау я зу
Ода О. дз
ОСІ) (ХХ)
Он
НМ А ном ОН Ї Активуючий о т й ра Туя щі ї шо М агент Ї Ї і плтлялятнляннляяллтяндн НЕ Н : пет еще ро я А ку Шк А ЕК о; й М С ше оця ря щи о т М и О. 8 в'(х) (ХХІ)
М-
М пн ск Ай Зняття се т ай й | х
МиРО Ї | Й захисту . Й. у Н -7, ЦІ дк, яти но Май ЗК юНн тА, ме о о у ї з 0 но М о СМНРО о й
О дз т
ХК о
На Схемі реакції 5, сполука формули ХМІІ! може бути перетворена на бісхлоридну сполуку формули ХІХ з використанням хлоруючих агентів, таких як РОСІз або СОСІ» в апротонних розчинниках. Хлорид, одержаний таким чином, може бути перетворений на імідазоліни формули ХХІ за допомогою реакції з придатними кількостями етаноламіну або належно захищеного замісника, з наступною активацією придатним активуючим агентом, наприклад сульфонілхлоридом, РРиІз, або галогенувальним агентом, таким як ОСІ». Хлорид ХХІ може бути перетворений на амін ХХІЇ за допомогою застосування будь-якого джерела нуклеофільного аміну, такого як аміак, фталімід, або захищені аміни, такі як бензиламін, в полярномому розчиннику, такому як
ДМФА або ДМСО. Утворення фенолу, зображеного в формулі Х, може бути виконано шляхом зняття захисту - розщеплення метилового ефіру з використанням будь-якого з умов, зображених в літературі (Стеепе, Т.ЛМ.;
Муці5, Р..М.; Ргоїесіїме СгоцМрз іп Огдапіс зупіпевзів; Уміеу 5 5оп5: Нью-Йорк, 1999).
Для кращого розуміння цього винаходу, наведені наступні приклади. Ці приклади використовуються тільки для ілюстративних цілей, і не повинні викладатися як обмеження обсягу винаходу будь-яким чином. Всі публікації, згадані тут, включені шляхом посилання в їх повному обсязі.
Скорочення і акроніми
Повний список скорочень, використовуваних хіміками-органіками, що є середніми спеціалістами в даній галузі техніки, знаходиться в АС5 Зіуїе Сціде (третє видання) або "керівництві для авторів" уошигпаї! ої Огдапіс
Спетівігу. Скорочення, що містяться в зазначених списках, і всі скорочення, використовувані хіміками- органіками, що є середніми спеціалістами в даній галузі техніки, включені авторами шляхом посилання. Для цілей цього винаходу хімічні елементи ідентифіковані відповідно до Періодичної таблиці елементів, версії
САБ, "керівництва з хімії і фізики", 67-те вид., 1986-87.
Більш визначено, при використанні наступних скорочень впродовж цього розкриття, вони мають наступні значення: асас ацетилацетонат
Асго оцтовий ангідрид
АсО (або ОАс) ацетат безв. безв. водн. водний
Аг арил атм. атмосфера 9-вВвМ 9-борабіцикло!|3.3.1|ноніл
ВІМАР 2.2-бісідифенілфосфіно)-1,1"- бінафтил
Вп бензил т.пл. температура кипіння г 5 широкий синглет
В: бензоїл вос трет-бутоксикарбоніл н-ВвиОн н-бутанол т-ВиОн трет-бутанол т-вВиОК калію трет-бутоксид (Ф; Цельсія розрах. розрахований
САМ нітрат церію-амонію
Ср: карбобензилокси (ФІ карбонілдіімідазол
Ссозоо метанол-ди
Се йеб фільтруючий засіб із діатомівої землі, Сешеф Согр
ХІ-МС хімічна іонізаційна мас- спектроскопія 136 ЯМР вуглець-13 ядерний магнітний резонанс т-СРВА мета-хлорпероксибензойна кислота а дублет аа дублет дублетів рАВСО 1,4-діазабіцикло(|2.2.2|октан рви 1,6-діазабіцикло (5.4.0)Їундец-7- ен рос М,М'-дициклогексилкарбодіїмід дхмМ дихлорметан
РЕАО діетилазодикарбоксилат розкл. розкладання
ПІА дізопропіламін
ОІВАГ гідрид дізобутилалюмінію
ОМАР 4-(М,М-диметиламіно)піридин
ОМЕ 1,2-диметоксіетан
ДМФА М,М-диметилформамід п е:в) диметилсульфоксид
Е епдедеп (конфігурація)
ЕОСІ або 1-"З-диметиламінопропіл) - 3- етилкарбодіїмід
ЕОСІ - НОСІ гідрохлорид ее енантіомерний надлишок
ЕЇ електронний удар
ЕІ. 50 випарний детектор світлорозсіювання екв. еквівалент
ЕР-МС електророзпилювальна мас- спектроскопія
ЕЮОАс етилацетат
ЕЮН етанол (100 95)
ЕН етантіол
ЕО діетиловий ефір
ЕМ триетиламін
Етос 9-фторенилметоксикарбоніл
ГХ газова хроматографія
Ггх-Мо газова хроматографія - мас- спектроскопія год. година, години гекс. гексани або гексан
ІН ЯМР протонний ядерний магнітний резонанс
НМРА гексаметилфосфорамід
НМРТ гексаметилфосфорний триамід нов гідроксибензотриазол
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія нерозч. нерозчинний
ІРА ізопропіламін ізоРГОН ізопропіловий спирт
ІЧ інфрачервоний
У константа взаємодії (спектроскопія ЯМР) л літр
АН алюмогідрид литію
РХ рідинна хроматографія
РХ-МС рідинна хроматографія - мас- спектрометрія
ІОА дізопропіламід літію
М моль л" (молярний) т мультиплет
М мета месм ацетонітрил меон метанол
МГц мегагерц хв. хвилина, хвилини мкл мікролітр мл мілілітр
МКМ мікромолярний моль моль
Тпл температура плавлення
Мо мас-спектр, мас-спектрометрія
М5 метансульфоніл т/2 відношення маси до заряду н. екв. л'! (нормальний)
Мво М-бромосукцинімід
НМ наномолярний
МММ 4-метилморфолін
ЯМР ядерний магнітний резонанс (в) орто спостереж. спостережуваний п пара б. сторінка сб. сторінки
Расігаррі 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцені дихлорпаладій (Ії)
РА(ОАс)» ацетат палладію
Ра захисна група, добре відома спеціалісту в даній галузі техніки рн від'ємний логарифм концентрації іонів водню
РИ феніл рк від'ємний логарифм константи рівноваги рКа від'ємний логарифм константи рівноваги для асоціації
РРА полі(фосфорна кислота)
РБЗ-ОІЕА полістирол-зв'язаний діізопропилетиламін
РУВОР гексафторфосфат бензотриазол-1-іл-окси-трис- піролідино-фосфонію а квартет рац рацемический в гесіи5 (конфігураційний) ге! стосується сполуки, у якій один хіральний центр не визначень, причому вищезазначений хіральний центр існує за присутності одного або декількох інших хіральних центрів, які визначені
В: коефіцієнт утримання (ТШХ)
в.у. час утримання (ВЕРХ) кт кімнатна температура синглет 5 зіпів'ег (конфігураційний) . триплет
ТВОМ5,ТВР трет-бутилдиметилсиліл
ТВОРБ5,ТРО трет-бутилдифенілсиліл
ТЕА триетиламін тгФ тетрагідрофуран т трифторометансульфоніл (трифліл) тФо трифторооцтова кислота
ТЕЕН гексафторфосфат фтор-
М,М,М,М'- тетраметилформамідинію
ТШХ тонкошарова хроматографія
ТМАЮ М,М,М,М'- тетраметилетилендіамін
ТМ триметилсиліл хлорид
Т8 п-толуолсульфоніл об/об відношення об'єму до об'єму мас/об відношення маси до об'єму мас/мас відношення маси до маси 7 27изаттеп (конфігурація)
СПЕЦІАЛЬНІ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ ОПИСИ
Умови аналітичної ВЕРХ-МО:
ВЕРХ-МС дані, наведені в наступних спеціальних експериментальних описах, відносяться до наступних умов: ! Мападег, РОА, ЕІ. 50, 500 3001 або 704000
А1 - НгО 4. 0196 НСООН
Розчинник: Аг - НгО 4 0.2965 МНз
ВІ1 - ацетонітрил
Метод 1: 9995 0.195 водна мурашина кислота: 195 СНзСМ - 195 0.1956 водна мурашина кислота: 9995 СНзЗСМ впродовж 1.6 хв.; 195 0.1956 водна мурашина кислота: 9995 СНзСМ впродовж 1.6 хв. впродовж 0.4 хв.
Метод 2: 9995 0.295 водний аміак: 195 СНзСМ - 195 0.190 водний аміак: 9995 СНзСМ впродовж 1.6 хв.; 195 0.195 водний аміак: 9995 СНзСМ впродовж 1.6 хв. впродовж 0.4 хв.
Якщо не зазначене інше, для аналітичної ВЕРХ використовували метод 2.
Умови препаративної ВЕРХ:
Якщо не зазначене інше, "очищення препаративної ВЕРХ" в наступних спеціальних експериментальних описах відноситься до наступних умов:
Аналітика: " Мападег, РОА, ЕІ 50, 500 3001 11111111 |Веацетонприл7/////////777777777777111111111111
РА діапазон сканування 210-400 нм "ЇМе ЕРІх, ЕРІ-, діапазон сканування 160-1000 т/2
Е-5О
Приготування:
І рАЮ 2996, ЕІ. 50 2424, БОЮ 3001
Розчинник: Щ й
В - ацетонітрил ! МС ЕРІк, ЕРІ-, діапазон сканування 160-1000 т/7
Умови хіральної ВЕРХ:
Дані хіральної ВЕРХ, наведені в наступних спеціальних експериментальних описах, відносяться до наступних умов:
Аналітика:
Приготування:
Препаративна РХСТ:
Препаративну рідинну хроматографію середнього тиску (РХСТ) проводили за допомогою стандартних методик "флеш-хроматографії" на силікагелі (наприклад, БІ і ін., 1978), або шляхом використання картриджів з силікагелем і пристроїв, таких як системи Ріазптавіег або Віоїаде Ріазп.
Якщо не зазначене інше, кожне очищення РХСТ проводили з використанням хроматографа Ріазп Мавіег
ІЇ, обладнаного колонкою ІзоЇше Ріазп МНо з оберненою фазою, елююючи градієнтом змішаного розчинника (10095 СНоСі» впродовж З хв., градієнт до 9095 СНеСі»: 10956 Меон впродовж 12 хвилин; градієнт до 8095
СНеосСі»: 2090 Меон впродовж 20 хв.; градієнт до 7095 СНоСіг: 3095 МеоН впродовж 10 хв.; і градієнт до 5095
СНесСіг: 5095 Меон впродовж 15 хв.) при швидкості потоку, рекомендованому для даного розміру колонки (тобто, 5 г колонка, 10 мл/хв.; 50 г колонка, 30 мл/хв). Елюат контролювали за допомогою УФ-детектора при довжині хвилі 254 нм.
Визначення умов оптичного обертання:
Оптичні обертання вимірювали в ДМСО, при довжині хвилі 589 нм, 20"С, концентрації 1.0000 г/100 мл, часу інтеграції 10 с, товщини шару 100.00 мм.
Структури сполук даного винаходу були підтверджені з використанням однієї або декількох наступних методик.
ЯМР
Спектри ЯМР були одержані для кожної сполуки і були узгоджені з показаними структурами.
Звичайну одновимірну ЯМР спектроскопію виконували або на 300, або на 400 МГц спектрометрах МагапФ
Мегсигу-ріи5. Зразки розчиняли в дейтерованих розчинниках. Хімічні зсуви були зареєстровані на шкалі м.ч. і були віднесені до відповідних сигналів розчинників, таких як 2.49 м.ч. для ДМСО-йв, 1.93 м.ч. для СОЗСМ, 3.30 м.ч. для СОзОО, 5.32 м.ч. для СО2Сі» і 7.26 м.ч. для СОСІз для "Н спектрів.
Відсоткові виходи, повідомлені в наступних прикладах, основані на вихідному компоненті, який використовували в найнижчій молярній кількості. Чутливі до повітря і вологості рідини і розчини переносилися через шприц або канюлю, і вводилися в реакційні посудини через гумові прокладки. Реагенти і розчини комерційного класу використовували без додаткового очищення. Термін "концентрували при зниженому тиску" відноситься до використання роторного випарника Бюхі при тиску приблизно 15 мм На. Всі температури повідомляються без урахування виправлень в градусах Цельсія (С).
Тонкошарову хроматографію (ТСХ) виконували на скляних пластинах, попередньо покритих силікагелем 60 А Б-254 250 мкм.
Реакції для яких було потрібно мікрохвильове випромінювання, проводили з використанням мікрохвильової печі Віоїаде Іпіайог?), необов'язково оснащеної роботизованим блоком. Повідомлений час реакцій у випадку використання нагрівання мікрохвильовим випромінюванням, слід розуміти як фіксований час реакцій після досягнення указаної температурі реакцій.
Відсоткові виходи, повідомлені в наступних прикладах, основані на вихідному компоненті, який використовували в найнижчій молярній кількості. Чутливі до повітря і вологості рідини і розчини переносили через шприц або канюлю, і вводилися в реакційні посудини через гумові прокладки. Реагенти і розчини комерційного класу використовували без додаткового очищення. Термін "концентрували в вакуумі" стосується використання роторного випарника Бюхі при мінімальному тиску приблизно 15 мм Над. Всі температури повідомляються без урахування поправок в градусах Цельсію (С).
Назви сполук були генеровані з використанням програми АСО/Мате Ваїсп версії 12.01. В деяких випадках були використані загальноприйняті назви комерційно доступних реагентів.
Синтез проміжних сполук
Проміжна сполука А
Одержання 2-амінопіримідин-5-карбонової кислоти в) зору
Ж
М М
(124)-2-(диметоксиметил)-3-метоксі-3-оксопроп-1-ен-1-олят натрію одержували, як описано дослідником
Жичкіним (2піспкіп і ін., 2002). (124)-2-(диметоксиметил)-3-метоксі-З-оксопроп-1-ен-1-олят натрію (1.37 г, 7.8 ммоль) розбавляли в ДМФА (12 мл), і гідрохлорид гуанідину (640 мг, 6.7 ммоль) добавляли. Суміш перемішували при 100 "С протягом 1 год, потім охолоджували до к.т. і розбавляли водою. Метил 2-амінопіримідин-5-карбоксилат осаджувався у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку виділяли за допомогою вакуумного фільтрування (510 мг, 50965):
ІН ЯМР (ДМСО- дв) 5: 8.67 (5, 2Н), 7.56 (рі 5, 2Н), 3.79 (в, ЗН).
Метил 2-амінопіримідин-5-карбоксилат (300 мг, 2.0 ммоль) розбавляли в метанолі (5 мл), який містить декілька крапель води. Додавали гідроксид літію (122 мг, 5.1 ммоль), і реакційну суміш перемішували при 60 "б протягом ночі. Суміш концентрували при зниженому тиску, потім розбавляли водою і значення рн встановлювали на 4 за допомогою 1 М НС. 2-Амінопіримідин-5-карбонова кислота осаджувалась у вигляді білої твердої речовини, яку виділяли за допомогою вакуумного фільтрування (244 мг, 9095): ІН ЯМР (ДМСО- дв) 6: 12.73 (1Н, Біг 5), 8.63 (2Н, 5), 7.44 (2Н, рі 5).
Проміжна сполука В
Одержання гідрохлориду 4-(З-хлорпропіл)уморфоліну тої
До розчину 1-бром-З-хлорпропану (45 г, 0.29 моль) в толуолі (100 мл) додавали морфолін (38 г, 0.44 моль). Розчин перемішували при 84 "С протягом З год, протягом яких утворився осад. Після охолодження до к.т., осад виділяли за допомогою вакуумного фільтрування, промивали ефіром, і тверду речовину відкидали.
Маточний розчин підкисляли за допомогою НСЇІ (4 М в діоксані, 72 мл, 0.29 моль), що викликало осадження цільового продукту у вигляді НСІ солі. Розчинник вилучали при зниженому тиску, і тверду речовину, яку врезультаті одержували, сушили з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (53 г, 9095): "Н ЯМР (ДМСО- дв) 0: 11.45 (1Н, Біг 5), 3.94-3.77 (4Н, т), 3.74 (2Н, 0), 3.39 (2Н, т), 3.15 (2Н, т), 3.03 (2Н, т), 2.21 (2Н, т).
Проміжна сполука В
Одержання 6-аміно-2-метилнікотинової кислоти (6) со й ном М
Суспензію б-аміно-2-метилнікотинонітрилу (1.0 г, 7.5 ммоль) в водному розчині КОН (2095, 12 мл) нагрівали при температурі дефлегмації протягом З днів. Після спливу цього часу, її охолоджували до кімнатної температури, нейтралізували концентрованою НС, фільтрували і сушили з одержанням цільового продукту, який використовували без додаткового очищення (1.1 г, 9690).
Проміжна сполука С
Одержання гідрохлориду 4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіолан-4-ілуметил|морфоліну о 0773 00о-8
ЖК
НОЇ
З-Морфолін-4-ілпропан-1,2-діол (2.1 г, 9.07 ммоль) розчиняли в ДХМ (15 мл) і охолоджували до 0 "с.
Охолоджений розчин обробляли тіонілхлоридом (1.81 мл, 24.8 ммоль) і потім нагрівали при температурі дефлегмації протягом 1 год. Реакційну суміш потім концентрували при зниженому тиску з одержанням твердої речовини (2.5 г, 9795): ІН ЯМР (ДМСО-дйв) 6: 11.4 (1Н, Орг 5), 5.64-5.55 (1Н, т) 4.82 (1Н, ад), 4.50 (ІН, да), 4.02-3.71(4Н, т), 3.55-3.33(4Н, т), 3.26-3.06 (2Н, бі 5).
Проміжна сполука Ю
Одержання 8-(бензилокси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-аміну
Стадія 1: Одержання 4-форміл-2-метокси-3-нітрофенілацетату
Н
Х й
НС о МО» о.
СНз
Димлячу азотну кислоту (2200 мл) під азотом охолоджували до 0 С після чого порціями додавали ацетат ваніліну (528 г, 2.7 моль), підтримуючи внутрішню температуру нижче 10 С. Через 2 год одержану суміш виливали при перемішуванні на лід. Завись фільтрували і одержувані тверді речовини промивали водою (3 х 100 мл) і висушували на повітрі. Через 2 дні тверді речовини нагрівали в ДХМ (3000 мл) до повного розчинення. Розчину давали охолонути до кімнатної температури, в той час як по краплях додавали гексани (3000 мл). Тверді речовини відфільтровували, промивали гексанами (500 мл) і сушили на повітрі з одержанням 4-форміл-2-метокси-3-нітрофенілацетату (269 г, 41965): ІН ЯМР, (ДМСО-дв) 2 5: 9.90 (в, 1Н), 7.94 (а, 1Н), 7.75 (0, 1Н), 3.87 (5, ЗН), 2.40 (в, ЗН).
Стадія 2: Одержання 4-гідрокси-3З-метокси-2-нітробензальдегіду
Н
(в) но МО» о.
СНз
Суміш 4-форміл-2-метокси-3-нітрофенілацетату (438 г, 1.8 моль) і карбонату калію (506 г, 3.7 моль) в
Меон (4000 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням в'язкого масла. Масло розчиняли в воді, підкисляли з використанням розчину НСЇ (2 н.) і екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат магнію) і фільтрували. Розчинник концентрували при зниженому тиску до 1/3 об'єму і одержувані тверді речовини відфільтровували і висушували на повітрі з одержанням 4-гідрокси-3- метокси-2-нітробензальдегіду (317 г, 88965): "Н ЯМР (ДМСО-дйв) 6: 9.69 (1Н, в), 7.68 (1Н, а), 7.19 (1Н, 4), 3.82 (ЗН. 5).
Стадія 3: Одержання 4-(бензилокси)-3-метокси-2-нітробензальдегіду
Н
(в) о.
СНз 4-Гідрокси-3З-метокси-2-нітробензальдегід (155 г, 786 ммоль) розчиняли в ДМФА (1500 мл) і розчин, що перемішували, обробляли карбонатом калію (217 г, 1.57 моль) і, далі, бензилбромідом (161 г, 0.94 моль).
Після перемішування протягом 16 годин реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і розділяли між водою (2 л) і ЕЮАс (2 л). Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію (З х 2 л), сушили (безв. сульфатом натрію) і концентрували при зниженому тиску. Одержувані тверді речовини розтирали з
ЕСБО (1 л) з одержанням 4-(бензилокси)-3-метокси-2-нітробензальдегіду (220 г, 97965): ІН ЯМР (ДМСО-ав) 5: 9.77 (1Н, 5), 7.87 (ІН, а), 7.58 (1Н, 4), 7.51 (ІН, т), 7.49 (ІН, т), 7.39 (ЗН, т), 5.36 (2Н, 5), 3.05 (ЗН, 5).
Стадія 4: Одержання 4-(бензилокси)-3-метокси-2-нітробензонітрилу
БУХ о.
СНз
Йод (272 г, 1.1 ммоль) додавали до суміші 4-(бензилокси)-3-метокси-2-нітробензальдегіду (220 г, 766 ммоль) і гідроксиду амонію (28905 розчин, З л), розчиненої ТГФ (5 л). Через 16 год реакційну суміш обробляли сульфітом натрію (49 г, 383 ммоль) і концентрували при зниженому тиску з одержанням густої зависі. Завись фільтрували, промивали водою (250 мл) і сушили з одержанням 4-(бензилокси)-З-метокси-2- нітробензонітрилу у вигляді твердої речовини (206 г, 9595): ІН ЯМР (ДМСО-йв) 6: 7.89 (1Н, 4), 7.59 (1Н, 4), 7.49 (2Н, т), 7.40 (ЗН, т), 5.35 (2Н, 5), 3.91 (ЗН, 5).
Стадія 5: Одержання 2-аміно-4-(бензилокси)-3З-метоксибензонітрилу с
М о.
СНз
Дегазований розчин 4-(бензилокси)-3-метокси-2-нітробензонітрилу (185 г, 651 ммоль) в льодяній оцтовій кислоті (3500 мл) і воді (10 мл) охолоджували до 5 "С і обробляли залізним порошком (182 г, 3.25 моль).
Через З дні реакційну суміш фільтрували через целіт, і фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Одержане таким чином масло обробляли насиченим розчином хлориду натрію, нейтралізували розчином бікарбонату натрію і екстрагували в СНоСі». Емульсію, що одержували, фільтрували через целіт, після чого органічний шар відокремлювали, промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (безв. сульфатом натрію) і концентрували при зниженому тиску з одержанням 2-аміно-4-(бензилокси)-3-метоксибензонітрилуу вигляді твердої речовини (145 г, 88965): "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7.32-7.44 (БН, т), 7.15 (1Н, а), 6.47 (1Н, 49), 5.69 (2Н, 5), 5.15 (2Н, 5), 3.68 (ЗН, 5).
Стадія 6: Одержання 3-(бензилокси)-6-(4,5-дигідро-1 Н-імідазол-2-іл)-2-метоксіаніліну
ЛУ;
М
Н о.
СНз
Суміш 2-аміно-4-(бензилокси)-3-метоксибензонітрилу (144 г, 566 ммоль) і сірки (55 г, 1.7 моль) в етилендіаміні (800 мл) дегазували протягом 30 хвилин, потім нагрівали до температури 100 С. Через 16 год реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, розбавляли насиченим розчином бікарбонату натрію і екстрагували за допомогою ЕЮАСс.
Органічний шар промивали соляним розчином, сушили (сульфатом натрію), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Одержувані тверді речовини перекристалізовували із ЕІЮАс і гексанів з одержанням 3- (бензилокси)-6-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)-2-метоксіаніліну (145 г, 8695): ІН ЯМР (ДМСО-йв) 6: 7.27-7.48 (БН, т), 7.14 (ІН, а), 6.92 (2Н, т), 6.64 (ІН, т), 6.32 (1Н, 49), 5.11 (2Н, 5), 3.67 (ЗН, 5), 3.33 (2Н, 5).
Стадія 7: Одержання 8-(бензилокси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-аміну
М
Що
Х р ваш о.
СНз
Суміш 3-(бензилокси)-6-(4,5-дигідро-1 Н-імідазол-2-іл)-2-метоксіаніліну (100 г, 336 ммоль) і триетиламіну (188 мл) в ДХМ (3 л) охолоджували до 0 С і обробляли бромціаном (78.4 г, 740 ммоль). Реакційну суміш перемішували і давали поступово нагрітися до кімнатної температури. Через 16 год реакційну суміш розбавляли насиченим розчином бікарбонату натрію і екстрагували за допомогою СНоСі». Органічний шар промивали З рази насиченим розчином бікарбонату і, далі, багаторазово промивали соляним розчином.
Органічний шар сушили (сульфат натрію) і концентрували при зниженому тиску з одержанням напівтвердої речовини (130 г, з домішками солі триетиламіну): "ІН ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7.30-7.48 (7Н, т), 5.31 (2Н, 5), 4.92 (2Н, т), 4.13 (2Н, т), 3.81 (ЗН, 5).
Проміжна сполука Е
Одержання біс(трифторацетату) 5-аміно-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с)|хіназолін-8-олу
М
Що
М
-- но м мн, о сна 2 ТЕА 3-(Бензилокси)-6-(4,5-дигідро-1 Н-імідазол-2-іл)-2-метоксіанілін (30 г, 93 ммоль) порціями додавали протягом 1 год в круглодонну колбу, яка містить ТФО (400 мл) попередньо охолодженій на льодяній бані.
Реакційну суміш нагрівали до температури 60 "С і залишали перемішуватися при цій температурі протягом 17 год після чого її охолоджували до кт, і, потім, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску.
Одержаний залишок вносили в ДХМ і гексани і концентрували при зниженому тиску. Речовину, одержану таким чином, розчиняли в розчині МеОН / СНоСі» (250 мл, 1:1) і концентрували при зниженому тиску.
Одержувану тверду речовину сушили протягом ночі в вакуумі при низькій температурі з одержанням біс(трифторацетату) 5-аміно-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|(1,2-с|хіназолін-З-олу (44.7 г, »10095): "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7.61 (1Н, т), 6.87 (1Н, т), 4.15 (2Н, рі 0, 4.00 (2Н, т), 3.64 (ЗН, 5).
Проміжна сполука Е
Одержання 7-метоксі-8-(2А)-оксиран-2-ілметокси|-2,3-дигідроімідазо|1,2-с)|хіназолін-5-аміну
М
Що
Хе п- о ММ,
ОМе
Стадія 1: Одержання (К)-гліцидилметансульфонату
Гм тОмМ5 (в)
Розчин (5)-(-)-гліцидолу (8.6 мл, 130 ммоль) і триетиламіну (36.2 мл, 260 ммоль, 2.0 екв.) в ДМФА (250 мл) охолоджували на льодяній бані і по краплях додавали метансульфонілхлорид (10.1 мл, 130 ммоль, 1.0 екв.).
Суміш перемішували протягом 1.5 год при кімнатній температурі, забезпечуючи 0.47 М розчин (К)- гліцидилметансульфонату в ДМФА, який використовували без додаткового очищення.
Стадія 2: Одержання 7-метоксі-8-(2А8)-оксиран-2-ілметокси|-2,3-дигідроіїмідазо(|1,2-с|хіназолін-5-аміну
До розчину біс(трифторацетату) 5-аміно-7-метокси-2,3-дигідроімідазо(1,2-с|Їхіназолін--олу (Проміжна сполука Е, 0.30 г, 0.65 ммоль) в ДМФА (8 мл) додавали карбонат цезію до утворення білої суспензії.
Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 1.5 год, потім додавали (К)- гліцидилметансульфонат (Проміжна сполука РЕ, Стадія 1, 3.9 мл 0.34 М розчин в ДМФА, 1.30 ммоль, 2.0 екв.), і розчин, який одержували, перемішували при 60 "С протягом 20 год. Суспензію, яку одержували, концентрували при зниженому тиску і залишок розділяли між насиченим розчином бікарбонату натрію (30 мл) і розчином 4:1 СНесСі» / ізопропанол (30 мл). Водну фазу екстрагували розчином 4:1 СНосСі» / ізопропанол (30 мл). Об'єднані органічні фази сушили (безв. сульфатом натрію) і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали з використанням РХСТ (колонка Ізоїше БРіазпй МНо з оберненою фазою; 10095 СНеоСі» протягом 5 хв., градієнт до 9595 СНеоСі»: 590 МеонН протягом 15 хвилин; градієнт до 9095 СНеоСі»: 1095 МЕОН протягом 15 хв.; градієнт до 8095 СНоСі»: 2090 МеонН протягом 15 хв.; і градієнт до 7595 СНоСіо: 2595 МЕОН протягом 15 хв.) з одержанням 7-метоксі-8-(2А)-оксиран-2-ілметокси)|-2,3-дигідроімідазо|(1 2-с|хіназолін-5- аміну (0.080 г, 43965): "Н ЯМР (ДМСО-дв ж 1 крапля ТФО-4) 50 2.71 (ай, 9-2.5, 4.8 Гц, 1Н), 2.85, (ї, 9-46 Гц, 1Н), 3.34-3.40 (рг т, 1Н), 3.75 (5, ЗН), 3.82 (5, ЗН), 4.30 (ай, 9-6.6, 11.4 Гц, 1Н), 4.10 (рг1, 9У-9.7 Гц, 2Н), 4.31 (ргі, 9-9.7 Гц, 2Н), 4.54 (аа, 9-2.3, 11.6 Гц, 1Н), 7.26 (а, 9У-9.4 Гц, 1Н), 7.84 (а, 9-91 Гц, 1Н).
Проміжна сполука
Одержання 7-метоксі-8-(оксиран-2-ілметокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-аміну
М що
М
Ж о Мн,
ОМе
Стадія 1: Одержання рацемічного гліцидилметансульфонату та ОМ5
Рацемічний гліцидолметансульфонат синтезували способом, що аналогічний способу одержання
Проміжної сполуки ЕР, стадія 1, замінюючи рацемічний гліцидол (5)-(-)-гліцидолом. Розчин рацемічного гліцидилметансульфонату в ДМФА використовували в подальших перетвореннях без додаткового очищення.
Стадія 2: Одержання 7-метоксі-8-(оксиран-2-ілметокси)-2,3-дигідроімідазо(1,2-с)|хіназолін-5-аміну
Проміжну сполуку б синтезували способом, що аналогічний способу одержання Проміжної сполуки Е, стадія 2 замінюючи рацемічний гліцидилметансульфонат (К)-гліцидилметансульфонатом (0.30 г, 24965): ВЕРХ, час утримання 0.62 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-айв з 1 крапля ТФО-9) 5 112.71 (4й, 9-2.5, 4.8 Гц, 1Н), 2.85, (ї, 9У-4.6 Гц, 1Н), 3.34-3.40 (рг т, 1Н), 4.30 (да, 9-6.6, 11.4 Гц, 1Н), 4.10 (рг1ї, ю-9.7 Гц, 2Н), 4.31 (рг1, У-9.7 Гц, 2Н), 4.54 (аа, у-2.3, 11.6 Гц, 1Н), 7.21 (а, 9-9.4 Гц, 1Н), 7.79 (90, 9-9.1 Гц, 1Н).
Проміжна сполука Н
Одержання 7-метокси-8-(25)-оксиран-2-ілметокси|-2,3-дигідроіїмідазо(1,2-с|хіназолін-5-аміну
М
/
М
Ж о Мн,
ОМе
Стадія 1: Одержання (5)-гліцидилметансульфонату
ОМ5 ть (5)-Гліцидилметансульфонат синтезували способом, що аналогічний способу одержання Проміжної сполуки РЕ, стадія 1, замінюючи (К)-(-)-гліцидол (5)-(-У-гліцидолом. Продукт використовували в подальших перетвореннях вигляді розчину (5)-гліцидилметансульфонату в ДМФА, без додаткового очищення.
Стадія 2: Одержання 7-метокси-8-(25)-оксиран-2-ілметокси|-2,3-дигідроіїмідазо|1 2-с|хіназолін-5-аміну
Проміжну сполуку б синтезували способом, що аналогічний способу одержання Проміжної сполуки Е, стадія 2, замінюючи (5)-гліцидилметансульфонат (К)-гліцидилметансульфонатом (0.14 г, 1595): ВЕРХ, час утримання 0.62 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-йв ж 1 крапля ТФО-9) 5 112.71 (дп, 9У-2.5, 4.8 Гц, 1Н), 2.85, (ї, 9-46 Гц, 1Н), 3.34-3.40 (рг т, 1Н), 4.30 (аа, 9У-6.6, 11.4 Гц, 1Н), 4.10 (рг1ї, 9-9.7 Гц, 2Н), 4.31 (ргії, 99.7 Гц, 2Н), 4.54 (аа, у-2.3, 11.6 Гц, 1Н), 7.21 (а, 9-9.4 Гц, 1Н), 7.79 (90, 9-9.1 Гц, 1Нн).
Проміжна сполука
Одержання М-|7-метоксі-8-(оксиран-2-ілметокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|нікотинаміду
М
/
ХА
-
То мот
ОМе й
Стадія 1: Одержання М-|8-(бензилокси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|(1,2-с|хіназолін-5-іл|нікотинаміду
М
Що
ХА рай ва; М сс о. Н дй
СНз
До суспензії 8-(бензилокси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5--аміну (21 г, 65 ммоль) і нікотинової кислоти (12 г, 97.7 ммоль) в ДМФА (240 мл) додавали діїзопропілетиламін (33.7 г, 260.4 ммоль) і, далі, РУВОР (51 г, 97.7 ммоль). Одержану суміш перемішували за допомогою верхньоприводної мішалки протягом З днів при температурі навколишнього середовища. Одержуваний в результаті осад виділяли за допомогою вакуумного фільтрування, багаторазово промивали за допомогою ЕЮАс і сушили в вакуумі при слабкому нагріванні з одержанням // М-І8-(бензилокси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|нікотинаміду (27.3 г, 98965): "Н ЯМР (ДМСО-айв «з 2 краплі ТФО-4) 5: 9.32 (1Н, 5), 8.89 (1Н, Бг т), 8.84 (1Н, 9), 7.89 (ІН, Бг т), 7.82 (1Н, 49), 7.37 (1Н, а), 7.27 (ІН, а), 7.16 (6Н, т), 5.18 (2Н, 5), 4.36 (2Н, 0, 4.04 (2Н, У, 3.78 (ЗН, 5); мас-спектр т/2 338 ((Ма-1)7, боб).
Стадія 2: Одержання М-(8-гідрокси-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)нікотинаміду
М що
ХА рай но М ся о. Н -
СНз
М-(8-(Бензилокси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|нікотинамід (20 г, 45.1 ммоль) порціями додавали протягом 1 год в круглодонну колбу, яка містить ТФО (400 мл), попередньо охолоджену на льодяній бані. Реакційну суміш нагрівали до температури 60 "С і залишали перемішуватися при цій температурі протягом 17 год після чого її охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш потім концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок розчиняли в СНесСі» і гексані і концентрували при зниженому тиску.
Одержану таким чином речовину розчиняли в Меон і СНеосСі» (250 мл, 1:1) і концентрували при зниженому тиску. Одержувані тверді речовини сушили протягом ночі в вакуумі при низькій температурі з одержанням М- (8-гідрокси-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо(|1,2-с|хіназолін-5-іл)нікотинаміду (17.3 г, 6695): ІН ЯМР (ДМСО-дв - 2 краплі ТФО-4) 5: 13.41 (1Н, 5), 12.21 (1Н, ріг 5), 9.38 (1Н, 5), 8.78 (1Н, 4), 8.53 (1Н, а), 7.85 (1Н, а), 7.59 (ІН, т), 7.17 (1Н, 49), 4.54 (2Н, т), 4.21 (2Н, т), 3.98 (ЗН, 5); мас-спектр т/2 481 ((Ма1)7).
Стадія З: Одержання М-(7-метоксі-8-(оксиран-2-ілметокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|Інікотинаміду
Суміш М-(8-гідрокси-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)іпіридин-3-карбоксаміду (0.85 г, 1.50 ммоль) і карбонату цезію (2.93 г, 8.99 ммоль, 6.0 екв.) в ДМФА (12.5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год, потім обробляли рацемічним епіхлоргідрином (0.29 мл, 3.75 ммоль, 2.5 екв.,, і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Одержану суміш використовували в подальших перетвореннях вигляді 0.120 М розчину /М-І|7-метоксі-8-(оксиран-2-ілметокси)-2,3- дигідроіїмідазо(/1,2-с|хіназолін-5-іл|Інікотинаміду в ДМФА.
Проміжна сполука У
Одержання М-/7-метоксі-8-(2А)-оксиран-2-ілметокси|)|-2,3-дигідроімідазо|1 2-с|хіназолін-5-іл)інікотинаміду
М
Що
М о
То Та гм
ОМе -
Суміш М-(8-гідрокси-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с)|хіназолін-5-іліпіридин-3-карбоксаміду (Проміжна сполука І, стадія 2 (використовувана у вигляді біс-тФо солі), 1.50 г, 2.65 ммоль) і карбонату цезію (4.32 г, 13.3 ммоль, 5.0 екв.) в ДМФА (37 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год, потім обробляли (А)-гліцидилметансульфонатом (Проміжна сполука Р, стадія 1, 21.2 мл, 0.25 М в ДМФА, 5.31 ммоль, 2.0 екв.).
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин при 60 "С, потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок розділяли між водою (50 мл) і розчином 471 СНеосСі» / ізопропанол (50 мл). Органічну фазу промивали концентрованим розчином бікарбонату натрію, сушили (безв. сульфатом натрію), і концентрували при зниженому тиску. Одержану речовину розтирали з ЕЮН і сушили при зниженому тиску з одержанням М-17-метоксі-8-(2А)-оксиран-2- ілметокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)нікотинаміду (0.72 г, 6995): ВЕРХ, час утримання 0.94 хв.; "Н
ЯМР (ДМСО-дйв я 1 крапля ТФО-4) 5 2.75 (9, 9-2.5, 5.1 Гц, 1Н), 2.88 (прибл. ї, 9У-4.7, 1Н), 3-42-3.47 (т, 1Н), 4.01 (5, ЗН), 4.14 (ад, 9У-6.6, 11.6 Гц, 1Н), 4.20-4.29 (т, ЗН), 4.52-4.59 (т, 2Н), 4.68 (ай, 9У-2.3, 11.6 Гу, 1Н), 7.47 (а, 5-9.4 Гц, 1Н), 7.92 (ай, 9У-5.6, 7.8 Гц, 1Н), 8.03 (а, 9-9.1 Гц, 1Н), 8.90 (рг а, 9-7.8 Гц, 1Н), 8.97(да, 9У-1.5, 5.6
Гц, 1Н), 9.49 (а, 9-1.5 Гц, 1Н); мас-спектр т/2 394 ((Ма-1)7, 1195).
Приклади
Порівняльний Приклад 1 (із УМО 2008/070150):
Одержання М-(8-(2-гідрокси-3-(морфолін-4-іл)упропокси|-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- ілупіридин-3-карбоксаміду
М
Що;
Ал до птмтуто МОМ М й Но (6) он ОМе дй
Карбонат цезію (3 г, 9.37 ммоль) додавали до суспензії біс-трифторацетату М-(8-гідрокси-7-метокси-2,3- дигідроімідазо(1,2-с|хіназолін-5-іл)нікотинаміду (1.0 г, 1.88 ммоль) в ДМФА (40 мл) і перемішували протягом 1.5 год перед додаванням гідрохлориду 4-|(2-оксидо-1,3,2-діоксатіолан-4-ілуметил|Іморфоліну (Проміжна сполука С, 0.39 г, 1.88 ммоль). Через З год, реакційну суміш обробляли другим еквівалентом гідрохлориду 4-
К2г-оксидо-1,3,2-діоксатіолан-4-ілуметил|морфоліну (Проміжна сполука С, стадія 2) і перемішували при 60 "С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і продукт екстрагували розчином 2095 ізопропанол/ 8095 хлороформ і промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу сушили (сульфат магнію) і концентрували при зниженому тиску, і одержаний залишок розтирали з ЕОАс і відфільтровували. Тверду речовину потім очищали за допомогою ВЕРХ (біЇзоп, 5906 Меон/ 9595 НгО до 50965
Меон/ 5095 НгО градієнт, 0.195 МНАОН) з одержанням М-(8-(2-гідрокси-3-(морфолін-4-іл)упропокси|-7-метокси- 2,3-дигідроімідазо(1,2-с|хіназолін-5-іліпіридин-3-карбоксаміду (160 мг, 1895): ВЕРХ М5 ВТ :- 0.19 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-ав я 1 крапля ТФО-9) 6 13.40-13.38 (1Н, Брі 5), 9.45 (1Н, 4), 8.90 (ІН, ад), 8.72 (1Н, а), 8.06 (1Н, 9), 7.77 (ІН, ав), 7.51 (1Н, а) 4.59 (2Н, У), 4.49-4.41 (1Н, Бі 5), 4.33-4.22 (4Н, т), 4.06 (ЗН, 5) 4.05-3.92 (2Н, т), 3.86-3.67 (2Н, т), 3.51 (2Н, 9), 3.43-3.13 (4Н, т); мас-спектр т/2 495 ((М--1)у7).
Наступні приклади одержували способом, що аналогічний порівняльному прикладу 1:
Приклад 21: б-аміно-Іч-(8-І(2-гідрокси-3-(морфолін-4-іл)упропокси|-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо(|1,2- сі|хіназолін-5-ілупіридин-3-карбоксамід
М
Що мМ о - бтятуто а М й Но (в) он ОМе й
МН,
Одержаний з використанням б-аміно-З-піридинкарбонової кислоти замість нікотинової кислоти, використовуваної при одержані Проміжної сполуки І, стадія 2 (94.0 мг, 3195): ТШХ (9:11 СНоСіг/МеОнН -- 195
МНАаОН в Меон) Р: 0.35; "Н ЯМР (ДМСО-йв «з 1 крапля ТФО-4а) 6С3.14-3.44 (т, 4Н), 3.48-3.56 (т, 2Н), 3.68-3.87 (т, 2Н), 3.94-4.03 (т, 2Н), 4.05 (5, ЗН), 4.22-4.32 (т, 4Н), 4.42-4.50 (т, 1Н), 4.50-4.59 (т, 2Н), 7.07 (а, 9-94 Гц, 1Н), 7.51 (а, 9-9.2 Гц, 1Н), 8.06 (а, У-9.2 Гц, 1Н), 8.49 (ай, 9У-1.9, 9.2 Гц, 1Н), 8.80 (а, 9-2.1 Гц, 1Н); мас-спектр т/2 496 ((М--1)7У, 1095).
Приклад 2:
Одержання -(8-(2А)-2-гідрокси-3-(морфолін-4-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроїмідазо|1,2- с|хіназолін-5-іл)упіридин-3-карбоксаміду
М
Що;
М о - о. он Оме (М р.
Стадія 1: Одержання (2К)-3-(4-морфолініл)-1,2-пропандіол ту тОН о. он
Розчин (5)-гліцидолу (1.00 мл, 15.0 ммоль) і морфоліну (1.96 мл, 22.5 ммоль, 2.5 екв.) в абс. етанолі нагрівали в мікрохвильовій печі протягом 4 хв. при 140 "С, охолоджували до кімнатної температури і концентрували при 70 "С в вакумі 12 мбар з одержанням (2)-3-(4-морфолініл)-1,2-пропандіолу (2.47 г, 10295):
ІН ЯМР (СОСІв) 50 2.37 (да 94.0, 12.4 Гц, 1Н), 2.40-2.48 (т, 2Н), 2.57 (дй, 929.6, 12.4 Гц, 1Н), 2.62-2.71 (т, 2Н), 3.50 (ай, 9У-4.2, 11.4 Гц, 1Н), 3.65-3.79 (т, 5Н), 3.79-3.88 (т, 1Н).
Стадія 2: Одержання гідрохлориду 4-((48)-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіолан-4-ілуметил|Іморфоліну
Сто о 0-85 Не (6)
Розчин (2К)-3-(4-морфолініл)-1,2-пропандіолу (0.447 г, 2.77 ммоль) в СНосСі» (7.5 мл) охолоджували до 0 "С і по краплях додавали тіонілхлорид (0.41 мл, 5.55 ммоль, 2.0 екв.). Розчин, який одержували нагрівали при температурі дефлегмації протягом 1 год, охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску з одержанням гідрохлориду 4-((48)-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіолан-4-ілуметил|морфоліну (0.70 г, 10495). Цю речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 3: Одержання -(8-28)-2-гідрокси-3-(морфолін-4-іл)упропіл|окси)-7-метокси-2,3- дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)упіридин-З-карбоксаміду
До розчину біс-тфФО солі М-(8-гідрокси-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1 2-с|хіназолін-5-іл)нікотинаміду (Проміжна сполука І, стадія 2, 0.750 г, 1.3 ммоль) в ДМФА (50 мл) додавали карбонат цезію (1.30 г, 3.9 ммоль, 3.0 екв.) і одержувану завись перемішували при кімнатній температурі протягом 1.5 год з наступним додаванням циклічного сульфітного складного ефіру (0.275 г, 1.3 ммоль, 1.0 екв.). Цю суміш перемішували при 60 "С протягом 12 годин, охолоджували до кімнатної температури, обробляли додатковим карбонатом цезію (0.86 г, 2.6 ммоль, 2.0 екв.) і циклічним сульфітним складним ефіром (0.275 г, 1.3 ммоль, 1.0 екв.) і перемішували при 60 "С протягом додаткових 12 год. Одержану суміш концентрували при зниженому тиску.
Залишок розчиняли в розчині 4:11 СНоСі» / ізопропанол (100 мл), потім промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (50 мл) і насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), сушили (безв. сульфатом натрію), і концентрували при зниженому тиску. Залишок (1.77 г) очищали препаративною ВЕРХ з одержанням М-(8- ((2)-2-гідрокси-3-(морфолін-4-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|(1 2-с|хіназолін-5-іл)упіридин-3- карбоксаміду (0.52 г, 8295): ТШХ (9:1 СНг.Сі/МеонН -- 195 МНАОН в Меон) КЕ: 0.35; Препаративна ВЕРХ (умови
А) час утримання 3.70 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-йв ж 1 крапля ТФО-4) 5 | 3.10-3.40 (т, 4Н), 3.47 (рг а, 9У-11.9 Гц, 2Н), 3.63-3.84 (т, 2Н), 3.88-4.01 (т, 2 Н), 4.03 (в, ЗН), 4.20-4.30 (т, 4Н), 4.42 (рг 5, 1Н), 4.57 (прибл. ї, 9У-10.3 Гц, 2Н), 7.50 (а, 9-9.2 Гц, 1Н), 7.96 (ай, 9-5.0, 7.5 Гц, 1Н), 8.04 (а, 9-9.2 Гц, 1Н), 8.94 (рга, 9-7.7 Гц, 1Н), 8.99 (0, 925.2 Гц, 1Н), 9.50 (й, 91.1 Гц, 1Н); мас-спектр т/2 481 ((М--1)7, 1195).
Наступні приклади одержували способом, що аналогічний Прикладу 2:
Приклад 27: 2-аміно-М-І8-((28)-3-(28,65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|-2-гідроксипропіліокси)-7-метокси- 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5-карбоксамід
М
Що
М о -
Мер ито в М ; Ж в) он ОМе 2 7 М'СМН,
Ме
Одержаний з використанням цис-2,6-диметилморфоліну замість морфоліну на стадії 1, і з використанням 2-аміно-5-піримідинкарбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (61.0 мг, 3195): ТШХ (971
СНеСІг/Меон -- 195 МНАОН в МеонН) Р: 0.35; ВЕРХ, час утримання 0.81 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-йбв з 1 крапля ТФО- 9) 5111.08-1.14 т, 6Н), 2.72-2.83 (т, 2Н), 3.23-3.30 (т, 1Н), 3.43-3.55 (т, 2Н), 3.77-3.89 (т, 2Н), 3.89-3.97 (т, 2Н), 3.99 (в, ЗН), 4.15-4.26 (т, 4Н), 4.39-4.54 (т, ЗН), 7.43 (0, У-9.0 Гц, 1), 7.99 (а, 9У-8.9 Гу, 1Н), 8.99 (5, 2Н); мас-спектр т/2 525 ((М--1)7, 4.19).
Приклад 3:
Одержання М-(8--Ц25)-2-гідрокси-3-(морфолін-4-іл)упропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо(1,2- с|хіназолін-5-іл)упіридин-3-карбоксаміду
М
Що
А А
- стро Мом 0. он ОМе р.
Стадія 1: Одержання (25)-3-(4-морфолініл)-1,2-пропандіолу пт тон о. он
Розчин (К)-гліцидолу (0.33 мл, 5.0 ммоль) і морфоліну (0.65 мл, 7.5 ммоль, 1.5 екв.) в абс. етанолі нагрівали в мікрохвильовій печі протягом 4 хв. при 140 "С, охолоджували до кімнатної температури і концентрували при 70 "С в вакумі 12 мбар з одержанням (25)-3-(4-морфолініл)-1,2-пропандіолу (0.91 г, 11395):
ІН ЯМР (СОСІЗ) 5 2.37 (да, 9У-3.9, 12.5 Гц, 1Н), 2.41-2.48 (т, 2Н), 2.57 (ад, 9У-9.7, 12.5 Гц, 1Н), 3.51 (ай, 9-43, 11.4 Гу, 1Н), 3.66-3.79 (т, 5Н), 3.81-3.87 (т, 1Н).
Стадія 2: Одержання гідрохлориду 4-((45)-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіолан-4-іл)уметил|Іморфоліну 1 о о-8 неї (6)
Розчин (25)-3-(4-морфолініл)-1,2-пропандіолу (0.90 г, 5.6 ммоль) в СНосСі» (7.5 мл) охолподжувалидо 0 "С і по краплях додавали тіонілхлорид (0.81 мл, 11.1 ммоль, 2.0 екв.). Розчин, який одержували нагрівали при температурі дефлегмації протягом 1 год, охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску з одержанням 4-|(45)-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіолан-4-іл)уметил|морфоліну гідрохлорид (1.40 г, 10395). Цю речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 3: Одержання М-(8-((25)-2-гідрокси-3-(морфолін-4-іл)упропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо(1,2- с|хіназолін-5-іл)упіридин-3-карбоксаміду
До розчину біс-тфФО солі М-(8-гідрокси-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1 2-с|хіназолін-5-іл)нікотинаміду (Проміжна сполука І, стадія 2, 0.210 г, 0.37 ммоль) в ДМФА (12 мл) додавали С52СОз (0.61 г, 1.86 ммоль, 5.0 екв.) і одержувану завись перемішували при кімнатній температурі протягом 1.5 год з наступним додаванням циклічного сульфітного складного ефіру (0.092 г, 0.45 ммоль, 1.2 екв.). Цю суміш перемішували при 60 "С протягом 12 годин, охолоджували до кімнатної температури, обробляли додатковим карбонатом цезію (0.86 г, 2.6 ммоль, 2.0 екв.) і циклічним сульфітним складним ефіром (0.076 г, 0.37 ммоль, 1.0 екв.) і перемішували при 60 "С протягом додаткових 3.5 днів. Одержану суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в розчині 4:1 СНесСі» / ізопропанол (50 мл), потім промивали насиченим розчином Мансоз (25 мл) і насиченим розчином Масі (25 мл), сушили (безв. Ма»5Ой), і концентрували при зниженому тиску. Розтирання з МеонН давало кристали, які промивали водою, потім Меон, і сушили при 50 "С при зниженому тиску.
Одержувані тверді речовини (0.077 г) очищали препаративною ВЕРХ з одержанням М-(8-((25)-2-гідрокси-3- (морфолін-4-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо(1,2-с|хіназолін-5-іл/упіридин-З-карбоксаміду (0.52 г, 8296): ТШХ (9:11 СН-СІ/МеОн -- 195 МНАОН в Меон) Е: 0.35; ВЕРХ (умови А) час утримання 4.29 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-ав ж 1 крапля ТФО-а) 6 С3.09-3.41 (т, 4Н), 3.48 (рг а, 9-11.7 Гц, 2Н), 3.62-3.85 (т, 2Н), 3.88-4.01 (т, 2Н), 4.03 (5, ЗН), 4.20-4.31 (т, 4Н), 4.41 (ріг 5, 1Н), 4.52-4.62 (т, 2Н), 7.50 (а, 9-9.4 Гц, 1), 7.95 (да, 9-5.3, 7.9
Гц, 1Н), 8.04 (а, У-9.2 Гц, 1Н), 8.92 (рга, 9-81 Гц, 1Нн), 8.98 (ад, 9У-1.1, 5.3 Гц, 1Н), 9.49 (а, 9-1.5 Гц, 1Н).
Приклад 4
Одержання М-(8-4(28)-3-К28,65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|-2-гідроксипропілюкси)-7-метокси-2,3-
дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
М
Що;
М о - вертитито а М но о он ОМе й
Ме
Стадія 1: Одержання М-І8-(Ц(28)-3-(28,65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|-2-гідроксипропіл)окси)-7-метокси- 2,3-дигідроіїмідазої1,2-с|хіназолін-5-іл|аміну
М
Що;
АХ
-
Мекутнуто М Мн, ог Он ОМе
Ме
Розчин 7-метоксі-8-К2В8)-оксиран-2-ілметокси)|-2,3-дигідроіїмідазо(1,2-с|хіназолін-5-аміну (проміжна сполука Р, 1.50 г, 5.20 ммоль) і цис-2,6-диметилморфоліну (6.4 мл, 52.0 ммоль, 10 екв.) в ДМФА (36 мл) нагрівали двома порціями в мікрохвильовому реакторі протягом 45 хв. при 140 "С. Одержувані об'єднані суміші концентрували при зниженому тиску і очищали з використанням РХСТ з одержанням М-І(8-((28)-3- (28,65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|-2-гідроксипропілюкси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|аміну (2.02 г, 9695): Препаративна ВЕРХ, час утримання 4.29 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-дв «з 1 крапля ТФО-9) 56 1.10 (а, 9-7.3 Гц, ЗН), 1.14 (а, 9-7.3 Гц, ЗН), 2.69 (Її, 9У-11.6 Гц, 1Н), 2.76 (ї, 9У-11.6 Гц, 1Н), 3.23-3.32 (т, 2Н), 3.43-3.54 (т, 2Н), 3.80 (в, ЗН), 3.81-3.87 (т, 1Н), 3.88-3.97 (т, 1Н), 4.31 (прибл. да, У-8.6, 12.1 Гц, 2Н), 4.35- 4.АЗ (т, 1Н), 7.22 (2-9.4 Гц, 1Н), 7.81 (а, 959.1 Гц, 1Н); мас-спектр іт/2 404 ((М--1)7, 10095).
Стадія 2: Одержання М-І8-(Ц(28)-3-(28,65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|-2-гідроксипропіл)окси)-7-метокси- 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
Суміш М-(8-((28)-3-К28,65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|-2-гідроксипропілюкси)-7-метокси-2,3- дигідроімідазо(1,2-с|хіназолін-5-іл|Іаміну (2.02 г, 5.01 ммоль) і нікотинової кислоти (0.80 г, 6.51 ммоль, 1.3 екв.) в ДМФА (139 мл) обробляли РУВОР (3.39 г, 6.51 ммоль, 1.3 екв.) і, далі, М,М-діїзопропілетиламіном (3.50 мл, 20.0 ммоль, 4.0 екв.), що поступово приводило до прозорого розчину. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Одержувані тверді речовини відфільтровували і промивали за допомогою
ДМФА, НО, і Меон, і потім сушили при 60 "С при зниженому тиску з одержанням М-І8-((28)-3-(28,65)-2,6- диметилморфолін-4-іл|-2-гідроксипропілюкси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|Іпіридин-3- карбоксаміду (1.64 г, 64965): ТШХ (9:11 СНгСІг/МеОнН -- 195 МНАОН в Меон) В; 0.40; "Н ЯМР (ДМСО-айв з 1 крапля
ТтФО-а) 6 1.15 (а, 9-9.5 Гу, ЗН), 1.16 (а, 99.5 Гц, ЗН), 2.76 (Її, 9-11.2 ГЦ, 1Н), 2.83 (Її, 9-11.4Гц, 1Нн), 3.26-3.38 (т, 2Н), 3.50-3.58 (т, 2Н), 3.86-3.93 (т, 1Н), 3.95-4.02 (т, 1Н), 4.08 (5, ЗН), 4.26-4.33 (т, 4Н), 4.50 (Біг 5, 1), 4.61 (прибл. ї, 9У-10.7 Гц, 2Н), 7.54 (й, 9-9.1 Гц, 1Н), 7.96 (да, 9-5.7, 7.6 Гц, 1Н), 8.09 (а, 9-9.1 Гц, 1Н), 8.92 (й, 97.9 Гц, 1Н), 9.01 (а, 94.1 Гц, 1Н), 9.53 (5, 1Н); мас-спектр т/2 507 ((М-1У, 10095), 509 (МА-1)", 2495).
Наступні приклади одержували способом, що аналогічний Прикладу 4:
Приклад 13: М-(8-(2-гідрокси-3-(морфолін-4-іл)упропокси)|-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-ілу- 2-метилпіридин-З-карбоксамід
М
Що
Ж О Ме - иа ММ М й Но (6) он ОМе й
Одержаний з використанням Проміжної сполуки С замість Проміжної сполуки Е на стадії 1 і 2-метил-3- піридинкарбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (50.0 мг, 5895): ТШХ (9:11 СНоСІг/Меон -- 195
МНАаОН в Меон) ЕК: 0.45; ВЕРХ, час утримання 0.81 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-ав ж 1 крапля ТФО-4а) 50 3.00 (5, ЗН), 3.10-3.40 (т, 4Н), 3.48 (рга, 9-12.1 Гц, 2Н), 3.64-3.83 (т, 2Н), 3.89-4.02 (т, 2Н), 4.02 (5, ЗН), 4.18-4.28 (т, 4Н), 4.38-4.46 (т, 1Н), 4.46-4.55 (т, 2Н), 7.50 (а, 99.0 Гц, 1Н), 7.96 (аа, 9-6.2, 7.5 Гц, 1Н), 8.05 (9, 9-9.0 Гц, 1Н), 8.91 (9, 9-5.5 Гц, 1Н), 9.06 (рга, У-8.3 Гц, 1Н); мас-спектр т/2 495 ((М--1)7, 5.59).
Приклад 5
Одержання М-(8--Щ28)-2-гідрокси-3-(8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|окт-З-ил)пропіл|окси)-7-метокси-2,3- дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)упіридин-З-карбоксаміду
М
Що;
М о - о мли о в | М он Оме ((Н -
Стадія 1: Одержання М-(8-(2А8)-2-гідрокси-3-(8-окса-3-азабіцикло/3.2.1|окт-З-ил)пропіл|окси)-7-метокси- 2,3-дигідроіїмідазої|1,2-с)хіназолін-5-іламіну
М
Що;
М
- о МИ о ми мн, он ОМе
Розчин 7-метоксі-8-(2А)-оксиран-2-ілметокси|-2,3-дигідроіїмідазо|(1,2-с|хіназолін-5-аміну (Проміжна сполука РЕ, 0.195 г, 0.68 ммоль) і гідрохлориду 8-окса-3-азабіциклої|3.2.1|октану (0.506 г, 3.38 ммоль, 10 екв.) в
ДМФА (4.5 мл) нагрівали в мікрохвильовому реакторі протягом 45 хв. при 140 "С. Одержану суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок обробляли розчином 4:1 СНеоСі» / ізопропанол (25 мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (25 мл) сушили (безв. сульфатом натрію) і концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали з використанням РХСТ з одержанням М- (8-(2А)-2-гідрокси-3-(8-окса-3-азабіциклої3.2.1|окт-З-ил)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2- с|хіназолін-5-іламіну (0.74 г, 1695): ВЕРХ, час утримання 0.70 хв.; мас-спектр т/2 402 ((Ма-1)У, 7).
Стадія 2: Одержання М-(8-(2А8)-2-гідрокси-3-(8-окса-3-азабіцикло/3.2.1|окт-З-ил)пропіл|окси)-7-метокси- 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)піридин-3-карбоксаміду
Суміш М-(8--Ц28)-2-гідрокси-3-(8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|окт-З-ил)пропіл|окси)-7-метокси-2,3- дигідроіїмідазо(|1,2-с|хіназолін-5-іламіну (70.0 мг, 0.17 ммоль) і нікотинової кислоти (26.0 мг, 0.22 ммоль, 1.3 екв.) в ДМФА (2.5 мл) обробляли РУВОР (11.3 мг, 0.22 ммоль, 1.3 екв.) і, далі, М,М-дізопропілетиламіном (0.12 мл, 0.70 ммоль, 4.0 екв.), що поступово приводило до прозорого розчину. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розділяли між водою (10 мл) і розчином 4:11 СНесСі» / ізопропанол (10 мл). Органічну фазу промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, сушили (безв. сульфатом натрію) і концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали з використанням РХСТ з одержанням частково чистої речовини (36.6 мг), яку додатково очищали з використанням препаративною ВЕРХ з одержанням /М-(8-((2НА)-2-гідрокси-3-(8-окса-3- азабіцикло(/3.2.1|окт-З-ил)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроїмідазо(1,2-с|хіназолін-5-іл)піридин-3- карбоксаміду (10.0 мг, 11965): ВЕРХ, час утримання 0.98 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-ав «з 1 крапля ТФО-4) 5 1 11.85-2.00 (т, ЗН), 2.10-2.19 (т, 1Н), 3.24 (прибл. ї, 9У-11.5 Гц, 2Н), 3.29-3.38 (т, 2Н), 3.44 (а, 9-11.9 Гц, 2Н), 4.02 (в, ЗН), 4.20-4.29 (т, АН), 4.А1 (рг 5, 1Н), 4.49 (рг прибл. ї, 9У-8.1 Гц, 2Н), 4.57 (Її, 9У-9.7 Гц, 2Н), 7.49 (й, 9-94 Гц, 1Н), 8.00-8.06 (т, 1Н), 8.04 (а, 9-11.1 Гу, 1Н), 8.98-9.04 (т, 2Н), 9.52 (й, 9У-1.8 Гц, 1Н); мас-спектр т/2 507 (Ма1)7,
Зоб).
Наступні приклади одержували способом, що аналогічний Прикладу 5:
Приклад 16: -(8-28)-3-(Азетидин-1-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2- сі|хіназолін-5-іл)-2-метилпіридин-3-карбоксамід
М
Що;
М ' о ОО (Ме - ето а м
Он Оме (МН р.
Одержаний з використанням азиридину замість гідрохлориду 8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|октану на стадії 1, і з використанням 2-метил-З-піридинкарбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (78.0 мг, 4190):
ІН ЯМР (ДМСО-йв з 1 крапля ТФО-9) 51 1 2.99 (5, ЗН), 3.19-3.29 (т, 1Н), 3.34-3.42 (т, 1Н), 4.01 (5, ЗН), 4.06-4.18 (т, 6Н), 4.18-4.27 (т, 4Н), 4.45-4.55 (т, 2Н), 7.49 (а, 9У-9.2 Гц, 1Н), 7.96 (да, 9У-5.8, 7.5 Гц, 1Н), 8.04 (4, 9-9.2 ГЦ, 1Н), 8.91 (аа, 91.5, 5.7 Гц, 1Н), 9.07 (рга, 97.5 Гц, 1Н); мас-спектр т/2 465 (М'-1)7, 3.69).
Приклад 17: М-ІВ-((28)-3-К28,65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|-2-гідроксипропілюкси)-7-метокси-2,3- дигідроімідазо(1,2-с|хіназолін-5-іл|-2-метилпіридин-3-карбоксамід
М
Що
Ж О Ме
Ме - о он ОМе й
Ме
Одержаний З використанням цис-2,6-диметилморфоліну замість гідрохлориду 8-окса-3- азабіцикло|3.2.1|октану на стадії 71, і з використанням 2-метил-З-піридинкарбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (0.67 г, 5195): ВЕРХ, час утримання 1.00 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-дбв «з 1 крапля ТФО- а) бі 1.10 (а, 9-5.8 Гц, ЗН), 1.13 (а, 9-5.8 Гц, ЗН), 2.66-2.83 (т, 2Н), 2.99 (в, ЗН), 3.20-3.34 (т, 2Н), 3.49 (прибл. г у-12.0, 2Н), 3.81-3.98 (т, 2Н), 4.02 (5, ЗН), 4.18-4.29 (т, 4Н), 4.41-4.55 (т, ЗН), 7.50 (а, 9-9.2 Гц, 1Н), 7.94 (аа, 9-5.7, 7.5 Гц, 1Н), 8.05 (а, 9-9.0 Гц, 1Н), 8.91 (ад, 9-1.5, 7.2 Гц, 1Н), 9.04 (рг а, 9-6.6 Гц, 1Н); мас-спектр т/2 521 ((М-1У, 1895), 523 ((М--1)7, 3.89).
Приклад 28: Дигідрохлорид 2-аміно-М-(8-(28)-2-гідрокси-3-(8-окса-3-азабіциклої|3.2.1|окт-3- ил)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)/піримідин-5-карбоксаміду
М
Що;
ХХ ко
Мото ММ ем он ме НК
М'СМН,
Одержаний з використанням 2-аміно-5-піримідинкарбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2. Зазначену в заголовку сполуку виділяли у вигляді її біс-НСЇІ солі (48.9 мг, 2595): ВЕРХ, час утримання 0.86 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-айв з 1 крапля ТФО-4) 6 С1.85-2.00 (т, 2Н), 2.09-2.18 (т, 1Н), 3.17-3.48 (т, 5Н), 3.82-3.90 (т, 1Н), 3.98 (з, ЗН), 4.12-4.28 (т, 4Н), 4.35-4.43 (т, 1Н), 4.43-54 (т, ЗН), 7.42 (а, 9-9.4 Гц, 1Н), 7.98 (а, 9-9.0
Гц, 1Н), 9.00 (5, 2Н); мас-спектр т/2 524 ((Ман1)7, 0.29).
Приклад За: М-ІВ-((28)-3-К28,65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|-2-гідроксипропілюкси)-7-метокси-2,3- дигідроімідазо(1,2-с|хіназолін-5-іл|-1,3-тіазол-5-карбоксамід
М
Що;
ХХ
Ме 2 ог он ОМе 5-7
Ме
Одержаний З використанням цис-2,6-диметилморфоліну замість гідрохлориду 8-окса-3- азабіцикло/3.2.1|октану на стадії 1, і з використанням 1,3-тіазол-5-карбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (82.0 мг, 69965): ВЕРХ, час утримання 1.01 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-йв з 1 крапля ТФО-4) 5 21.10 (а, 5-6.0 Гц, ЗН), 1.13 (а, У-6.0 Гу, ЗН), 2.66-2.82 (т, 2Н), 3.23-3.31 (т, 2Н), 3.49 (прибл. гі, У-12.0, 2Н), 3.79- 3.97 (т, 2Н), 4.01 (5, ЗН), 4.16-4.27 (т, 4Н), 4.41-4.50 (т, ЗН), 7.46 (а, 9-9.0 Гц, 1Нн), 8.01 (а, У-9.0 Гц, 1Н), 8.61 (5, 1Н), 9.31 (5, 1Н); мас-спектр т/2 513 ((М-1У, 0.495), 515 (М--1)7, 0.99).
Приклад 35: -(8-28)-3-(Азетидин-1-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2- с|хіназолін-5-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксамід
М
Що
А А
-
Гитто м так он ОМе 5-ї
Одержаний з використанням азетидину замість гідрохлориду 8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|октану на стадії 1, і з використанням 1,3-тіазол-5-карбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (5.0 мг, 2.4965): /"Н
ЯМР (ДМСО-йв я 1 крапля ТФО-а) 51 2.72-2.87 (т, 2Н), 3.18-3.28 (т, 2Н), 3.33-3.45 (т, 2Н), 4.00 (5, ЗН), 4.05- 4.25 (т, 6Н), 4.40-4.50 (т, ЗН), 7.44 (а, 9-9.0 Гц, 1), 8.00 (а, 9-9.0 Гц, 1Н), 8.61 (5, 1Н), 9.31 (5, 1Н); мас- спектр т/2 457 ((Ма-1)7, 1.09).
Приклад 6
Одержання /М-(8-(2-гідрокси-3-(тіоморфолін-4-іл)упропокси|-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- ілупіридин-3-карбоксаміду
М
Що
ХА
- птмтуто МОм ем
Ф Но
З он ОМе д
Суміш М-І|7-метоксі-8-(оксиран-2-ілметокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|Інікотинаміду (Проміжна сполука І, 7.6 мл 0.120 М розчину в ДМФА, 0.92 ммоль) і тіоморфоліну (0.46 мл, 4.60 ммоль, 5.0 екв.) нагрівали в мікрохвильовому реакторі протягом 30 хв. при 140 "С. Одержану суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок розчиняли в розчині 4:11 СНеоСі» / ізопропанол (50 мл). Розчин, який одержували промивали насиченим розчином Мансоз (25 мл), сушили (безв. Маг5054), і концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали з використанням РХСТ з одержанням забрудненого продукту (128 мг), який додатково очищали з використанням препаративною ВЕРХ з одержанням М-(8-(2-гідрокси-3- (тіоморфолін-4-іл)упропокси|-7-метокси-2,3-дигідроімідазої|1,2-с|хіназолін-5-іліпіридин-3-карбоксаміду (34.0 мг, 795): ВЕРХ, час утримання 0.61 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-дв ж 1 крапля ТФО-а) 6сС 2.75-3.05 (т, ЗН), 3.05-3.44 (т,
АН), 4.02 (в, ЗН), 4.19-4.28 (т, 4Н), 4.43 (рг 5, 1Н), 4.55 (рг прибл. ї, У-9.8 Гц, 2Н), 7.47 (й, 9-9.1 Гц, 1Н), 7.77 (аа, 0-5.3, 7.8, 1Н), 8.02 (а, 9-91 Гц, 1Н), 8.72 (рга, 9У-7.8 Гц, 1Н), 8.89 (ай, 9-1.5, 5.1 Гц, 1Н), 9.43 (рг 5, 1Н); мас-спектр т/2 507 ((М-1), 10095), 509 ((М-А-1)", 2496).
Наступні приклади одержували способом, що аналогічний Прикладу 6:
Приклад 10: М-(8-ІЗ-(диметиламіно)-2-гідроксипропокси|-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с)хіназолін-5- ілупіридин-3-карбоксамід
М
Що;
Си, ХА
Ме 4 "М ММ М
Ме Он ОМе -
Одержаний з використанням диметиламіну замість тіоморфоліну на стадії 1 (0.14 г, 6895): ВЕРХ, час утримання 0.52 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-дв «з 1 крапля ТФО-4) 5с 2.82 (5, ЗН), 2.86 (5, ЗН), 3.18-3.30 (т, 2Н), 4.03 (в,
ЗН), 4.20-4.28 (т, 4Н), 4.31-4.38 (т, 1Н), 4.52-4.59 (т, 2Н), 7.48 (й, 9-9.4 Гу, 1Нн), 7.76 (да, 9-51, 7.8 Гц, 1Н), 8.03 (а; 9-9.1 Гц, 1Н), 8.71 (бг а, 9-7.8 Гц, 1Н), 8.88, (да, 9-1.5, 5.1 Гу, 1Н), 9.44 (а, 9-1.5 Гц, 1Н); мас-спектр т/2 439 ((М--1)7, 4.695).
Приклад 11: -(8-Щ28)-3-(диметиламіно)-2-гідроксипропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2- сі|хіназолін-5-іл)упіридин-3-карбоксамід
М
Що
АХ р
Мету М М | М
Ме Он ОМе Н -д
Одержаний з використанням диметиламіну замість тіоморфоліну і Проміжної сполуки .) замість Проміжної сполуки І на стадії 1 (0.14 г, 68965): ВЕРХ, час утримання 0.91 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-дв «з 1 крапля ТФО-а) 522.82 (5, ЗН), 2.86 (5, ЗН), 3.17-3.30 (т, 2Н), 4.03 (5, ЗН), 4.19-4.29 (т, 4Н), 4.31-4.38 (т, 1Н), 4.52-4.60 (т, 2Н), 7.48 (а, 909.4 Гц, 1Н), 7.93 (ай, 9-5.1, 7.8 Гц, 1Н), 8.04 (а, 909.1 Гц, 1Н), 8.90 (рг а; 9У-8.1 Гц, 1Н), 8.97, (рг а, У-5.1
Гц, 1Н), 9.49 (рг 5, 1Н); мас-спектр т/2 439 ((Ман1)7, 2.59).
Приклад 12: Мм-(8-(2Н8)-3-(дипропан-2-іламіно)-2-гідроксипропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2- сі|хіназолін-5-іл)упіридин-3-карбоксамід
М
Що;
Х Ал «-
Ме Мт М сс ме7УмеОН ОМе й
Одержаний з використанням діїзопропіламіну замість тіоморфоліну і Проміжної сполуки У замість
Проміжної сполуки І! на стадії 1 (22.0 мг, 1695): ВЕРХ, час утримання 1.29 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-йв -- 1 крапля
ТФО-а) 6 І 1.22-1.34 (т, 12Н), 3.14-3.21 (т, 1Н), 3.35 (рг а, 9-14.3 Гц, 1Н), 3.63-3.78 (т, 2Н), 4.01 (5, ЗН), 4.19- 4.31 (т, 5Н), 4.52-4.61 (т, 2Н), 7.49 (й, 9-9.2 Гц, 1Н), 7.93 (да, У-5.7, 8.1 Гц, 1Н), 8.06 (а, 9-9.0 Гц, 1Н), 8.90 (Ббг а, 9У-8.1 Гц, 1Н), 8.97 (ай, 9У-1.5, 5.3 Гц, 1Н), 9.49, (9, 9-1.5 Гц, 1Н); мас-спектр т/2 495 ((Ма-1)У, 11965).
Приклад 20: Мм-(8-(2Н8)-3-(дипропан-2-іламіно)-2-гідроксипропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2- сі|хіназолін-5-іл)-2-метилпіридин-3-карбоксамід
М
Що
Х АХ
- он ОМе й
Ме Ме
Одержаний з використанням діїзопропіламіну замість тіоморфоліну і Проміжної сполуки У замість
Проміжної сполуки І! на стадії 1, і з використанням 2-метил-З-піридинкарбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (0.66 г, 7095): ВЕРХ, час утримання 1.33 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-йв «з 1 крапля ТФО-9) С 1.23- 1.33 (т, 12Н), 3.00 (5, ЗН), 3.16 (д9, 910.1, 14.1 Гу, 1Н), 3.34 (ат, 9У-14.1, 1Н), 3.70 (септ., 9У-6.8 Гц, 2Н), 4.00 (5, ЗН), 4.20-4.31 (т, 5Н), 4.47-4.54 (т, 2Н), 7.50 (а, У-9.4 Гц, 1Н), 7.99 (да, 9У-5.8, 7.8 Гц, 1Н), 8.06 (а, 9-9.1 Гц, 1Н), 8.93 (ай, 9У-1.5, 5.8 Гц, 1Н), 9.11 (рга, 9-7.1 Гц, 1Н); мас-спектр т/2 509 ((Ма-1)7, 2.79).
Приклад 29: 2-Аміно-М-(8-(28)-3--(диметиламіно)-2-гідроксипропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2- с|хіназолін-5-іл)упіримідин-5-карбоксамід
М
Що
ХХ
Ме. -
Ме Он ОМе 2
М'СМН,
Одержаний з використанням диметиламіну замість тіоморфоліну і Проміжної сполуки .) замість Проміжної сполуки І на стадії 1, і з використанням 2-аміно-5-піримідинкарбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (65.0 мг, 39965): ВЕРХ, час утримання 0.79 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-йв я 1 крапля ТФО-4) 5 112.82 (5, ЗН), 2.85 (в, ЗН), 3.15-3.27 (т, 2Н), 3.99 (в, ЗН), 4.15-4.25 (т, 4Н), 4.29-4.38 (т, 1Н), 4.44-4.54 (т, 2Н), 7.42 (0, 9-92
Гц, 1Н), 7.99 (а, 9У-9.0 Гц, 1Н), 9.02 (5, 2Н); мас-спектр т/2 455 ((Ма-1)7, 3.79).
Приклад 41: Мм-(8-(2Н8)-3-(дипропан-2-іламіно)-2-гідроксипропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2- с|хіназолін-5-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксамід
М
Що
Х Ал - он ОМе 5-7
Ме Ме
Одержаний з використанням діїзопропіламіну замість тіоморфоліну і Проміжної сполуки У замість
Проміжної сполуки І на стадії 1, і з використанням 1,3-тіазол-5-карбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (0.48 г, 5595): ВЕРХ, час утримання 1.03 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-дв «з 1 крапля ТФО-4) 6 01.23-1.93 (т, 12Н), 3.16 (ай, 9У-9.9, 14.4 Гу, 1Н), 3.34 (ат, 9У-14.2, 1Н), 3.70 (септ., У-6.6 Гц, 2Н), 4.00 (5, ЗН), 4.18-4.25 (т,
ЗН), 4.27-4.29 (т, 2Н), 4.42-4.49 (т, 2Н), 7.50 (а, 9У-9.4 Гц, 1Н), 8.02 (а, 9У-9.4 Гц, 1Н), 8.61 (5, 1Н), 9.32 (5, 1Н); мас-спектр т/2 501 ((М--1)7, 2.39/6).
Приклад 7
Одержання -(8-(28)-3-(азетидин-1-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо(1,2- с|хіназолін-5-іл)упіридин-3-карбоксаміду
М
Що;
ХА
- с он ОМе й
Стадія 1: Одержання М-(8-(2А8)-3-(азетидин-1-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2- с|хіназолін-5-іл)аміну
М
!
Х
- ретро ММ, он ОМе
Розчин 7-метоксі-8-(2А)-оксиран-2-ілметокси|-2,3-дигідроіїмідазо(|1,2-с|хіназолін-5-аміну (Проміжна сполука РЕ, 0.35 г, 1.21 ммоль) і азетидину (0.82 мл, 12.1 ммоль, 10 екв.) в ДМФА (10 мл) нагрівали в мікрохвильовому реакторі протягом 45 хв. при 140 "С. Одержану суміш концентрували при зниженому тиску і очищали з використанням РХСТ з одержанням М-(8-((2Н8)-3-(азетидин-1-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-7-метокси- 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)аміну (0.48 г, 11595): ВЕРХ, час утримання 0.67 хв.; мас-спектр т/2 346 (МА1УУ, 10095).
Стадія 2: Одержання М-(8-(2А8)-3-(азетидин-1-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2- с|хіназолін-5-іл)упіридин-3-карбоксаміду
До зависі М-(8-((28)-3-(азетидин-1-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо(|1,2-с)хіназолін- 5-іл)аміну (0.128 г, 0.37 ммоль) і нікотинової кислоти (0.057 г, 0.46 ммоль, 1.3 екв.) в ДМФА (4 мл) додавали
РУВОР (241 мг, 0.46 ммоль, 1.3 екв.) і, далі, дізопропілетиламін (0.25 мл, 1.48 ммоль, 4.0 екв.). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі. Через декілька годин суміш ставала прозорим розчином.
Розчин, який одержували перемішували при кімнатній температурі протягом 48 год, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розділяли між водою (25 мл) і розчином 4:11 СНеоСі» / ізопропанол (25 мл).
Одержувану органічну фазу промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, сушили (безв. сульфатом натрію) і концентрували при зниженому тиску. Одержану речовину очищали з використанням РХСТ з одержанням частково чистої речовини (82 мг), яку додатково очищали з використанням препаративною ВЕРХ і потім розтирали з етиловим ефіром з одержанням /ч-(8-((28)-3-(азетидин-1-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-7- метокси-2,3-дигідроімідазо(1,2-с|хіназолін-5-іл)упіридин-З-карбоксаміду (0.050 г, 2895): ВЕРХ, час утримання 0.91 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-адв я 1 крапля ТФО-4й) 6С2.18-2.28 (т, 1Н), 2.37-2.45 (т, 1Н), 3.24 (ай, 9У-9.8, 12.8 Гц, 1Н), 3.38 (49, 9У-2.5, 12.6 Гц, 1Н), 4.02 (5, ЗН), 4.06-4.18 (т, 5Н), 4.21 (прибл. ї, У-4.9 Гц, 2Н), 4.23-4.29 (т, 2Н), 4.52-4.60 (т, 2Н), 7.48 (й, 9-94 Гц, 1Н), 7.88 (да, 9-5.3, 7.6 Гц, 1Н), 8.30 (а, 9У-9.1 Гц, 1Н), 8.85 (Бг а, 9-81 Гц, 1Н), 8.95 (аа, 9У-1.5, 6.8 Гц, 1Н), 9.48 (а, 9-1.5 Гц, 1Н); мас-спектр т/2 451((Ма1)7, 0.29).
Приклад 8
Одержання -(8-(2А)-2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо(1,2- с|хіназолін-5-іл)піридин-3-карбоксаміду
М
Що;
М о - ситету он ОМе д
Стадія 1: Одержання М-(8-((28)-2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)упропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2- с|хіназолін-5-іл)аміну
М
Що;
АХ
-
Фа; М смн, он ОМе
Розчин 7-метоксі-8-(2А)-оксиран-2-ілметокси|-2,3-дигідроіїмідазо|(1,2-с|хіназолін-5-аміну (Проміжна сполука РЕ, 1.00 г, 3.47 ммоль) і піролідину (2.87 мл, 34.7 ммоль, 10 екв.) в ДМФА (18 мл) нагрівали в мікрохвильовому реакторі протягом 45 хв. при 140 "С. Одержану суміш концентрували при зниженому тиску.
Залишок (2.5 г) очищали з використанням РХСТ з одержанням М-(8-(Ц(2НА)-2-гідрокси-3-(піролідин-1- іл)упропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо(1,2-с|хіназолін-5-іл)аміну (0.97 г, 7890): ВЕРХ, час утримання 0.71 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-йв хз 1 крапля ТФО-4) 61 І 1.82-1.92 (т, 2Н), 1.94-2.03 (т, 2Н), 3.02-3.14 (т, ЗН), 3.27-3.33 (т, 2Н), 3.52-3.61 (т, 2Н), 3.80 (в, ЗН), 4.06-4.16 (т, 4Н), 4.23 (рг зехівї, У-4.3 Гц, 1Н), 4.28-4.34 (т, 2Н), 7.22 (а, 9-9.4 Гу, 1Н), 7.81 (а, 9-91 Гу, 1Н); мас-спектр т/2 360 (Ма-1)", 100925).
Стадія 2: Одержання М-(8-((28)-2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)упропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2- с|хіназолін-5-іл)упіридин-3-карбоксаміду
До зависі М-(8-(2А)-2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с)хіназолін- 5-іл)аміну (0.250 г, 0.70 ммоль) і нікотинової кислоти (0.107 г, 0.87 ммоль, 1.3 екв.) в ДМФА (10 мл) додавали
РУВОР (0.452 г, 0.87 ммоль, 1.3 екв.) і, далі, діізопропілетиламін (0.48 мл, 2.78 ммоль, 4.0 екв.). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі. Через декілька годин суміш ставала прозорим розчином.
Розчин, який одержували перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розділяли між водою (25 мл) і розчином 4:11 СНеоСі» / ізопропанол (50 мл).
Одержувану органічну фазу промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, сушили (безв. сульфатом натрію) і концентрували при зниженому тиску. Одержану речовину (0.588 г) очищали з використанням РХСТ з одержанням /-М-(8-(2А8)-2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с)хіназолін- 5Б-іл)упіридин-3-карбоксаміду (0.16 г, 5095): ВЕРХ, час утримання 1.00 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-адбв з 1 крапля ТФО-а) оС 1.83-1.93 (т, 2Н), 1.93-2.05 (т, 2Н), 3.04-3.15 (т, 2Н), 3.29-3.34 (т, 2Н), 3.53-3.62 (т, 2Н), 4.03 (в, ЗН), 4.20- 4.32 (т, 5Н), 4.53-4.60 (т, 2Н), 7.48 (а, 9-9.1 Гу), 7.88 (аа, 9У-5.6, 8.1 Гу, 1Н), 8.03 (а, 9-91 Гц, 1Н), 8.84, (рбга, 9-81 Гу, 1Н), 8.94 (да, 9-1.5, 5.3 Гц, 1Н), 9.47 (й, 9-1.5 Гц, 1Н); мас-спектр т/2 465 ((Ма1)5, 1790).
Наступні приклади одержували способом, що аналогічний Прикладу 8:
Приклад 18: -(8-(2А)-2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо(1,2-
сі|хіназолін-5-іл)-2-метилпіридин-3-карбоксамід
М
Що;
Ж О Ме - с он ОМе до
Одержаний з використанням 2-метил-З-піридинкарбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (0.13 г, 4095): ВЕРХ, час утримання 1.01 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-ав «з 1 крапля ТФО-4а) 501.84-1.93 (т, 2Н), 1.95- 2.05 (т, 2Н), 2.99 (в, ЗН), 3.06-3.15 (т, 2Н), 3.28-3.34 (т, 2Н), 3.53-3.62 (т, 2Н), 4.02 (5, ЗН), 4.19-4.33 (т, 5Н), 4.46-4.54 (т, 2Н), 7.50 (0, 9-9.1 Гц, 1Н), 7.95 (прибл. ї, 9У-6.5 Гц, 1Н), 8.04 (0, 9-9.1 Гц, 1Н), 8.91 (рг а, 9-46 Гц, 1Н), 9.06 (рг 5, 1Н); мас-спектр т/2 479 ((М--1)7, 2.39/6).
Приклад 24. -(8-(2А)-2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо(1,2- с|хіназолін-5-іл)упіримідин-5-карбоксамід
М що
ХХ р он ОМе ще
Одержаний з використанням 5-піримідинкарбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (77.4 мг, 54965): ІН ЯМР (ДМСО-адв з 1 крапля ТФО-9) 51. 1.83-1.92 (т, 2Н), 1.96-2.04 (т, 2Н), 3.06-3.15 (т, 2Н), 3.29- 3.32 (т, 2Н), 3.53-3.62 (т, 2Н), 4.03 (5, ЗН), 4.19-4.33 (т, 5Н), 4.54-4.60 (т, 2Н), 7.48 (а, 9-9.4 Гц, 1Н), 8.03 (а, 929.4 ГЦ, 1Н), 9.38 (5, 1Н), 9.47 (5, 2Н); мас-спектр т/2 464 ((М-1), 10095), 466 ((М--1)7, 7.29).
Приклад 36: -(8-(2А)-2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо(1,2- с|хіназолін-5-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксамід
М
Що;
А А
- он ОМе 8-ї
Одержаний з використанням 1,3-тіазол-5-карбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (0.11 г, 8196): "Н ЯМР (ДМСО-йв я 1 крапля ТФО-4) 5 01.84-1.91 (т, 2Н), 1.96-2.03 (т, 2Н), 3.06-3.14 (т, 2Н), 3.29- 3.33 (т, 2Н), 3.53-3.62 (т, 2Н), 4.01 (5, ЗН), 4.18-4.25 (т, 4Н), 4.25-4.32 (т, 1Н), 4.42-4.А8 (т, 2Н), 7.45 (й, У-9.4
Гц, 1Нн), 8.02 (а, У-9.4 Гу, 1Н), 8.61 (5, 1Н), 9.31 (5, 2Н); мас-спектр т/2 469 ((М-1), 4.995), 471 (М-А-1)7, 1.89).
Приклад 38: -(8-(2А)-2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо(1,2- с|хіназолін-5-іл)-4-метил-1,3-тіазол-5-карбоксамід
М
!
АД
-
Суто м тк он ОМе 5-ї
Одержаний з використанням 4-метил-1,3-тіазол-5-карбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (0.078 г, 55965): ІН ЯМР (ДМСО-йв «з 1 крапля ТФО-4й) 60 1.85-1.94 (т, 2Н), 1.98-2.06 (т, 2Н), 2.78 (в,
ЗН), 3.08-3.17 (т, 2Н), 3.30-3.37 (т, 2Н), 3.56-3.65 (т, 2Н), 4.04 (5, ЗН), 4.19-4.27 (т, 4Н), 4.28-4.34 (т, 1Н), 4.44-4.48 (т, 2Н), 7.46 (а, 9-9.3 Гц, 1Н), 8.02 (а, 9-9.3 Гц, 1Н), 9.15 (5, 2Н); мас-спектр т/2 483 ((М-1У, 22965), 485 ((М-А-1)7, 0.99).
Приклад 40: -(8-(2А)-2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо(1,2- с|хіназолін-5-іл)-1,3-оксазол-5-карбоксамід
М
!
А А
-
Суто м тк он ОМе о-ї
Одержаний з використанням 1,3-оксазол-5-карбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (0.047 г, 3795): ІН ЯМР (ДМСО-йв ж 1 крапля ТФО-4) 6 1.82-2.05 (т, 4Н), 3.04-3.15 (т, 2Н), 3.28-3.34 (т, 2Н),
3.52-3.63 (т, 2Н), 4.00 (в, ЗН), 4.16-4.32 (т, 5Н), 4.39-4.49 (т, 2Н), 7.45 (а, 9-9.2 Гц, 1Н), 8.00 (а, 9-9.0 Гц, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 8.63 (5, 1Н); мас-спектр т/2 454 ((М-1), 0.079505), 456 ((М--1)7, 3.295).
Приклад 9
Одержання м-(8-28)-2-Гідрокси-3-(піперидин-1-іл)упропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроїмідазо|1,2- с|хіназолін-5-іл)упіридин-3-карбоксаміду
М
Що;
А А
-
Мото Мото он оме Й ОС
Стадія 1: Одержання -(8-(28)-2-гідрокси-3-(піперидин-1-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3- дигідроімідазо(1,2-с|хіназолін-5-іл)аміну
М
Що
К
-
Мото М см, он ОМе
До зависі біс(трифторацетату) 5-аміно-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|Їхіназолін-О-олу (Проміжна сполука Е, 3.00 г, 6.52 ммоль) в ДМФА (72 мл) додавали карбонат цезію (10.62 г, 32.6 ммоль, 10.0 екв.) і одержувану завись перемішували при кімнатній температурі протягом 1.5 год з наступним додаванням (К)- гліцидилметансульфонату (Проміжна сполука РЕ, стадія 1, 45 мл, 0.29 М в ДМФА, 13.0 ммоль, 2.0 екв.). Цю суміш перемішували при 60 "С протягом 12 год і концентрували при зниженому тиску до об'єму приблизно 50 мл і розділяли на три порції. Кожну порцію обробляли 2.15 мл піперидину (в сумі 6.45 мл, 65.2 ммоль, 10 екв.) і нагрівали в мікрохвильовому реакторі протягом 45 хв. при 140 "С. Об'єднані одержані суміші концентрували при зниженому тиску. Одержувані тверді речовини (1.93 г) очищали за допомогою РХСТ з одержанням М-(8- (Ф(егА)-2-гідрокси-3-(піперидин-1-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)аміну (1.93 г, 7995): "Н ЯМР (ДМСО-йв хз 1 крапля ТФО-4) 5С 1.30-1.43 (т, 1Н), 1.56-1.70 (т, 2Н), 1.70-1.84 (т, 2Н), 2.88-3.04 (т, 2Н), 3.11-3.32 (т, 2Н), 3.42-3.52 (т, 2Н), 3.82 (5, ЗН), 4.09-4.17 (т, 4Н), 4.28-4.38 (т, ЗН), 7.24 (а, 9-94 Гц, 1Н), 7.83 (а, 9-91 Гц, 1Н).
Стадія 2: Одержання -(8-(28)-2-гідрокси-3-(піперидин-1-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3- дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)упіридин-З-карбоксаміду
До зависі М-(8-((2Н8)-2-гідрокси-3-(піперидин-1-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с)хіназолін- 5-іл)аміну (0.125 г, 0.34 ммоль) і нікотинової кислоти (0.052 г, 0.42 ммоль, 1.3 екв.) в ДМФА 3.6 мл) додавали
РУВОР (0.218 г, 0.42 ммоль, 1.3 екв.) і, далі, дізопропілетиламін (0.23 мл, 1.34 ммоль, 4.0 екв.). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі. Через декілька годин суміш ставала прозорим розчином.
Одержувані тверді речовини вилучали шляхом фільтрування, промивали послідовно ДМФА, водою, потім
Меон, і сушили при 50 "С при зниженому тиску з одержанням М-(8-28)-2-гідрокси-3-(піперидин-1- іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с)|хіназолін-5-іл)/піридин-З-карбоксаміду (0.11 г, 6695): ВЕРХ, час утримання 1.00 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-дв яз 1 крапля ТФО-4) 6С 1.30.1.44 т, 1Н), 1.58-1.71 (т, 2Н), 1.72-1.85 (т, ЗН), 2.89-3.56 (т, 2Н), 3.18(аа, 9У-10.1, 13.1 Гц, 1Н), 3.25-3.31 (т, 1Н), 3.45-3.52 (т, 2Н), 4.03 (в, ЗН), 4.20- 4.29 (т, 4Н), 4.38-4.49 (т, 1Н), 4.53-4.60 (т, 2Н), 7.48 (й, 9-9.4 Гц, 1Н), 7.85 (ай, 9У-5.3,7.9 Гу, 1Н), 8.04 (а, 9-91 Гц, 1Н), 8.82 (бг а, 9У-8.1 Гц, 1Н), 8.93 (ай, 9У-1.5,5.3 Гц, 1Н), 9.47 (й, 9-1.5 Гц, 1Н); мас-спектр т/2 479 (МА1)7У, 0,496).
Наступні приклади одержували способом, що аналогічний Прикладу 9:
Приклад 14: -(8-(2А)-2-гідрокси-3-(морфолін-4-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроїмідазо|1,2- сі|хіназолін-5-іл)-2-метилпіридин-3-карбоксамід
М що
Ж О Ме - птмтуто Хе; 0. он ОМе я
Одержаний з використанням морфоліну замість піперидину на стадії 1, і 2-метил-З-піридинкарбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (12.1 г, 3995): ВЕРХ, час утримання 0.91 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-а6 я 1 крапля ТФО-4) 60 2.99 (в, ЗН), 3.09-3.40 (т, 4Н), 3.48 (рг а, 9-12.1 Гц, 2Н), 3.63-3.83 (т, 2Н), 3.89-4.01 (т, 2Н), 4.02 (5, ЗН), 4.18-4.29 (т, 4Н), 4.38-4.46 (т, 1Н), 4.46-4.55 (т, 2Н), 7.50 (а, 9-9.0 Гц, 1Н), 7.96 (да, 9-62, 7.5 Гц, 1Н), 8.05 (а, 9-9.0 Гц, 1Н), 8.91 (а, У-5.5 Гц, 1Н), 9.06 (бга, 9У-8.3 Гц, 1Н); | Імас-спектр т/2 493 ((М-1у, 10095), 495 ((М--1)7, 4.695).
Приклад 15: М-(8-((25)-2-Гідрокси-3-(морфолін-4-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо(1,2-
сі|хіназолін-5-іл)-2-метилпіридин-3-карбоксамід
М
!
Ж О Ме - 0. он ОМе р.
Одержаний з використанням (5)-гліцидилметансульфонату (Проміжна сполука Н, стадія 1) замість (К)- гліцидилметансульфонату (Проміжна сполука РЕ, стадія 1), і морфоліну замість піперидину на стадії 1, і 2- метил-З-піридинкарбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (0.059 г, 5695): ТШХ (9:11
СНеСІг/Меон -- 195 МНАОН в МеонН) Р: 0.44; ВЕРХ, час утримання 0.81 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-йв -- 1 крапля ТФО- 9) 612.99 (в, ЗН), 3.09-3.40 (т, 4Н), 3.48 (рг а, 912.1 Гц, 2Н), 3.63-3.83 (т, 2Н), 3.89-4.01 (т, 2Н), 4.02 (5, ЗН), 4.18-4.29 (т, 4Н), 4.38-4.46 (т, 1Н), 4.46-4.55 (т, 2Н), 7.50 (9, 9-9.0 Гц, 1Н), 7.96 (ад, 9-6.2, 7.5 Гц, 1Н), 8.05 (а, 929.0 Гц, 1Н), 8.91 (а, 9-5.5 Гц, 1Н), 9.06 (рг а, 9-83 Гц, 1Н); Омас-спектр т/2 495 ((М--1)7, 2.39).
Приклад 19: м-(8-28)-2-Гідрокси-3-(піперидин-1-іл)упропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроїмідазо|1,2- сі|хіназолін-5-іл)-2-метилпіридин-3-карбоксамід
М
Що
Ж О Ме - аа Мом он ОМе Ж
Одержаний з використанням 2-метил-З-піридинкарбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (0.059 г, 5695): ТШХ (9:1 СНеСІг/МеОн -- 195 МНАОН в Меон) Ех 0.45; "Н ЯМР (ДМСО-дв з 1 крапля ТФО-9) 60 1.32-1.44 (т, 1Н), 1.61-1.71 (т, 2Н), 1.72-1.85 (т, ЗН), 2.90-3.05 (т, 2Н), 2.99 (5, ЗН), 3.17 (да, 9-10.1, 13.1 Гц, 1Н), 3.28 (9, 9-2.5, 13.1 НІ, 1Н), 3.44-3.52 (т, 2Н), 4.02 (в, ЗН), 4.20-4.28 (т, 4Н), 4.38-4.44 (т, 1Н), 4.46-4.54 (т, 2Н), 7.50 (а, У-9.4 Гц, 1Н), 7.96 (ад, 9У-6.1, 7.3 Гц, 1Н), 8.05, (а, 9-9.1 Гц, 1Н), 8.91 (аа, 9У-1.5, 5.8 Гц, 1Н), 9.06, рг 5, 1Н); мас-спектр т/2 493 ((М'-1)7, 4.09).
Приклад 22: 6-Аміно-М-(8-((25)-2-гідрокси-3-(морфолін-4-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2- сі|хіназолін-5-іл)упіридин-3-карбоксамід
М
Що;
ХА
- (в) он ОМе -д ши МН,
Одержаний з використанням (5)-гліцидилметансульфонату (Проміжна сполука Н, стадія 1) замість (К)- гліцидилметансульфонату (Проміжна сполука РЕ, стадія 1) на стадії 1, і б-аміно-З-піридинкарбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (37.0 мг, 3595): ВЕРХ, час утримання 0.82 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-дв -- 1 крапля ТФО-4) 6С 3.13-3.40 (т, 4Н), 3.43-3.53 (т, 2Н), 3.64-3.83 (т, 2Н), 3.89-3.98 (т, 2Н), 4.01 (5, ЗН), 4.18- 4.28 (т, 4Н), 4.37-4.45 (т, 1Н), 4.45-4.54 (т, 2Н), 7.03 (а, 9-9.4 Гц, 1Н), 7.46 (9, 9У-9.4 Гу, 1Н), 8.02 (а, 9-9.0 Гц, 1Н), 8.45 (аа, 92.1, 9.2 Гц, 1Н), 8.75 (а, 9-1.7 Гц, 1Н); мас-спектр т/2 495 (Ма-1)7, 8.79).
Приклад 23: 6-Аміно-М-(8-(2А8)-2-гідрокси-3-(морфолін-4-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2- сі|хіназолін-5-іл)-2-метилпіридин-3-карбоксамід
М
Що
Ж О Ме - о) он ОМе - ща МН,
Одержаний з використанням морфоліну замість піперидину на стадії 1, і б-аміно-2-метил-3- піридинкарбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (60.0 мг, 6995): ВЕРХ, час утримання 0.83 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-ав я 1 крапля ТФО-4) 61. 2.81 (в, ЗН), 3.11-3.39 (т, 4Н), 3.43-3.51 (т, 2Н), 3.63-3.82 (т, 2Н), 3.89-3.98 (т, 2Н), 4.00 (в, ЗН), 4.16-4.27 (т, 4Н), 4.38-4.50 (т, ЗН), 6.86 (а, 9-9.4 Гц, 1Н), 7.46 (а, 9-9.2 Гц, 1Н), 8.02 (9, 9-9.2 Гц, 1Н), 8.57 (а, 9-9.4 Гц, 1Н); Омас-спектр т/2 510 (Ма1)7, 4.495).
Приклад 25: 2-Аміно--(8-(2-гідрокси-3-(морфолін-4-іл)упропокси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2- сі|хіназолін-5-іл)упіримідин-5-карбоксамід
М
Що
А А
- (в) он ОМе 2 и М'МН,
Одержаний з використанням морфоліну замість піперидину і рацемічного гліцидилметансульфонату замість (К)-гліцидилметансульфонату на стадії 1, і 2-аміно-5-піримідинкарбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (40.0 мг, 4695): ВЕРХ, час утримання 0.81 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-йв ж 1 крапля ТФО-4) 5
І13.15-3.39 (т, 4Н), 3.44-3.52 (т, 2Н), 3.63-3.83 (т, 2Н), 3.89-3.99 (т, 2Н), 4.00 (5, ЗН), 4.15-4.26 (т, 4Н), 4.37- 4.45 (т, 1Н), 4.45-4.54 (т, 2Н), 7.44 (а, 9-9.2 Гц, 1Н), 8.00 (й, 9У-9.2 Гц, 1Н), 8.99 (5, 2Н); | мас-спектр т/2 497 (МА1)У, 1195).
Приклад 26: 2-Аміно-М-(8-((25)-2-гідрокси-3-(морфолін-4-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2- с|хіназолін-5-іл)упіримідин-5-карбоксамід
М
Що
ХА
- (в) он ОМе 2 ши М'МН,
Одержаний з використанням (5)-гліцидилметансульфонату (Проміжна сполука Н, стадія 1) замість (К)- гліцидилметансульфонату (Проміжна сполука РЕ, стадія 1), і морфоліну замість піперидину на стадії 1, і 2- аміно-5-піримідинкарбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (75.0 мг, 7195): ВЕРХ, час утримання 0.81 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-дв «з 1 крапля ТФО-4) 5С 3.14-3.38 (т, 4Н), 3.44-3.52 (т, 2Н), 3.69 (прибл. ї, 9-12.0 Гу, 1Н), 3.77 /прибл. ї, У-12.1 Гц, 1Н), 3.90-3.98 (т, 2Н), 4.00 (5, ЗН), 4.16-4.25 (т, 4Н), 4.38-4.44 (т, 1Н), 4.46-4.52 (т, 2Н), 7.43 (а, 99.1 Гц, 1Н), 7.99 (а, 929.1 Гц, 1Н), 8.97 (5, 2Н); | мас-спектр т/2 497 ((Ма1)", 8.89).
Приклад 30: м-(8-(28)-2-Гідрокси-3-(морфолін-4-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2- с|хіназолін-5-іл)-ЗН-імідазо(4,5-0|піридин-б6-карбоксамід
М
Й
ХХ
- 0. он ОМе ре
М
Н
Одержаний з використанням морфоліну замість піперидину на стадії 1, і ЗН-імідазо(4,5-5|піридин-6- карбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (0.18 г, 6095): ВЕРХ, час утримання 0.75 хв.; "Н
ЯМР (ДМСО-дв я 1 крапля ТФО-Я) бі 3.15-3.39 (т, 4Н), 3.45-3.51 (т, 2Н), 3.65-3.82 (т, 2Н), 3.91-4.02 (т, ЗН), 4.04 (в, ЗН), 4.21-4.28 (т, 4Н), 4.39-4.46 (т, 1Н), 4.56-4.63 (т, 2Н) 6.86 (й, У-9.4 Гу, 1Н), 7.47 (а, 9-9.4 Гц, 1Н), 8.03 (9, 9-9.1 Гц, 1Н), 8.89 (рг 5, 1Н), 9.22 (5, 1Н), 9.38 (5, 1Н); І імас-спектр т/2 521 ((Ма1)», 2.79).
Приклад 31: М-(8-(2-Гідрокси-3-(морфолін-4-іл)упропокси)|-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-ілу- 1,93-тіазол-5-карбоксамід
М
Що
ХА
- шаль; ех 0.4 он ОМе 5-ї
Одержаний з використанням морфоліну замість піперидину і рацемічного гліцидилметансульфонату замість (К)-гліцидилметансульфонату на стадії 1, і 1,3-тіазол-Б-карбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (23.0 мг, 2795): ТШХ (9:1 СН»-СІ/МеОнН -- 195 МНАОН в Меон) Ех 0.48; ВЕРХ, час утримання 0.78 хв.; "ІН ЯМР (ДМСО-дбв ях 1 крапля ТФО-4) бі 3.17-3.42 (т, 4Н), 3.49-3.54 (т, 2Н), 3.74 (прибл. ї, 9У-11.8 Гц, 1Н), 3.82 (прибл. ї, У-11.6 Гц, 1Н) 3.95-4.05 (т, 2Н), 4.06 (в, ЗН), 4.23-4.31 (т, 4Н), 4.43-4.53 (т, ЗН), 7.50 (й, 929.1 Гц, 1Н), 8.05 (а, 99.1 Гц, 1Н), 8.65 (5, 1Н), 9.36 (5, 1Н); Омас-спектр т/2 487 ((М--1)7, 6.69).
Приклад 32: м-(8-(28)-2-Гідрокси-3-(морфолін-4-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2- с|хіназолін-5-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксамід
М
Що
ХА
- 0.24 бн ОМе 5-ї
Одержаний з використанням морфоліну замість піперидину на стадії 1, і 1,3-тіазол-5-карбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (0.18 г, 6095): ВЕРХ, час утримання 0.88 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-ав -- 1 крапля ТФО-4) 5 С3.17-3.42 (т, 4Н), 3.49-3.54 (т, 2Н), 3.74 (прибл. ї, 9У-11.8 Гц, 1Н), 3.82 (прибл. ї, 9У-11.6 Гу, 1Н), 3.95-4.05 (т, 2Н), 4.06 (в, ЗН), 4.23-4.31 (т, 4Н), 4.43-4.53 (т, ЗН), 7.50 (а, 9-9.1 Гц, 1Нн), 8.05 (а, 9-91 Гц, 1Н), 8.65 (5, 1Н), 9.36 (5, 1Н); Омас-спектр т/2 487 ((М1)7, 6.89).
Приклад 33: М-(8-((25)-2-Гідрокси-3-(морфолін-4-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо(1,2- с|хіназолін-5-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксамід
М
Що
ХА
- ша вашно, 0. он ОМе 5-7
Одержаний з використанням (5)-гліцидилметансульфонату (Проміжна сполука Н, стадія 1) замість (К)- гліцидилметансульфонату (Проміжна сполука КЕ, стадія 1), і морфоліну замість піперидину на стадії 1, і 1,3- тіазол-5-карбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (42.0 мг, 41903: ТШХ (9:11 СНоСІг/Меон - 196 МНАОН в Меон) ЕК: 0.43; ВЕРХ, час утримання 0.81 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-айв з 1 крапля ТФО-4й) 50 3.11-3.0 (т, 4Н), 3.43-3.52 (т, 2Н), 3.69 (прибл. ї, 9У-11.8 Гц, 1Н), 3.78 (прибл. ї, 9У-11.6 Гц, 1Н) 3.88-4.00 (т, 2Н), 4.01 (5,
ЗН), 4.16-4.27 (т, 4Н), 4.37-4.51 (т, ЗН), 7.45 (а, 9-9.1 Гц, 1Н), 8.01 (а, 9У-9.1 Гц, 1Н), 8.60 (5, 1Н), 9.31 (5, 1Н);
І імас-спектр т/2 487 ((М1)7, 4.695).
Приклад 37: м-(8-28)-2-Гідрокси-3-(піперидин-1-іл)упропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроїмідазо|1,2- с|хіназолін-5-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксамід
М
Що
ХА
- он ОМе 8-7
Одержаний з використанням 1,3-тіазол-5-карбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (0.18 г, 6095): ВЕРХ, час утримання 1.10 хв.; "Н ЯМР (ДМСО-йв хз 1 крапля ТФО-4) 5 1 11.30-1.45 (т, 1Н), 1.60-1.86 (т,
БН), 2.87-3.06 (т, 2Н), 3.12-3.31 (т, 2Н), 3.43-3.54 (т, 2Н), 4.01 (5, ЗН), 4.16-4.27 (т, 4Н), 4.35-4.50 (т, ЗН), 7.45 (9, 9-9.2 Гц, 1Н), 8.00 (9, 9У-9.2 Гу, 1Н), 8.61 (5, 1Н), 9.31 (5, 1Н); Смас-спектр т/2 485 ((Ма1)7, 4.19).
Приклад 39: 2-Аміно-М-(8-(2А8)-2-гідрокси-3-(морфолін-4-іл)пропіл|окси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2- с|хіназолін-5-іл)-4-метил-1,3-тіазол-5-карбоксамід
М
Що
АЖ
«- пут А 0. он ОМе 8-4
МН,
Одержаний з використанням морфоліну замість піперидину на стадії 1, і 2-аміно-4-метил-1,3-тіазол-5- карбонової кислоти замість нікотинової кислоти на стадії 2 (0.18 г, 6095): ВЕРХ, час утримання 0.83 хв.; "Н
ЯМР (ДМСО-йв з 1 крапля ТФО-а) 5гС 2.57 (в, ЗН), 3.11-3.38 (т, 4Н), 3.44-3.51 (т, 2Н), 3.69 (прибл. ї, У-11.9 Гц, 1Н), 3.77 (прибл. ї, 9У-11.5 Гц, 1Н), 3.90-3.98 (т, 2Н), 3.99 (в, ЗН), 4.16-4.26 (т, 4Н), 4.32-4.44 (т, ЗН), 7.44 (й, 929.1 ГЦ, 1Н), 8.00 (5, 1Н);! І мас-спектр т/2 516 ((М--1)7, 3.09).
Більше того, сполуки формули (І) даного винаходу можуть бути перетворені на будь-яку сіль, як описано в даній заявці, за допомогою будь-якого способу, який відомий спеціалісту в даній галузі техніки. Подібним чином, будь-яка сіль сполуки формули (І) даного винаходу може бути перетворена на вільну сполуку, за допомогою будь-якого способу, який відомий спеціалісту в даній галузі техніки.
Фармацевтичні композиції сполук винаходу
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять одну або декілька сполук існуючого винаходу. Ці композиції можуть бути використані для досягнення бажаного фармакологічного ефекту шляхом введення пацієнтові, що має потребу в цьому. Пацієнт, для цілей цього винаходу, є ссавцем, включаючи людину, що має потребу в лікуванні специфічного стану або хвороби. Тому, існуючий винахід включає фармацевтичні композиції, які складаються з фармацевтично прийнятного носія та фармацевтично ефективної кількості сполуки або її солі існуючого винаходу. Фармацевтично прийнятний носій - переважно носій, що відносно нетоксичний та нешкідливий для пацієнта при концентраціях, сумісних з ефективною активністю активного компонента таким чином, щоб будь-які побічні ефекти, приписувані носію, не спотворювали сприятливі впливи активного компонента. Фармацевтично ефективна кількість сполуки переважно являє собою ту кількість, що приведе до результату або робить вплив на специфічний стан, що піддається лікуванню. Сполуки існуючого винаходу можна вводити з фармацевтично прийнятними носіями, відомими в даній галузі, використовуючи будь-які ефективні звичайні форми дозування, включаючи препарати з негайним, уповільненим та відстроченим вивільненням, перорально, парентерально, місцево, назально, офтальмічно, оптично, сублінгвально, ректально, вагінально й т. п..
Для перорального введення сполуки можуть бути сформульовані у тверді або рідкі препарати, такі як капсули, пігулки, таблетки, льодяники, пастилки, порошки, розчини, суспензії або емульсії, і можуть бути підготовлені відповідно до методів, відомих у даній галузі для одержання фармацевтичних композицій. Тверді дозовані форми можуть являти собою капсулу, що може бути стандартного желатинового типу із твердою або м'якою оболонкою, що містить, наприклад, сурфактанти, любриканти та інертні наповнювачі, такі як лактоза, сахароза, фосфат кальцію та кукурудзяний крохмаль.
В іншому варіанті здійснення сполуки цього винаходу можуть бути таблетовані зі звичайними таблетковими основами, такими як лактоза, сахароза та кукурудзяний крохмаль у комбінації з сполучними речовинами, такими як акація, кукурудзяний крохмаль або желатин, дезінтегруючими засобами, призначеними для того, щоб сприяти розпаду та розчиненню таблетки після введення, такими як картопляний крохмаль, альгінова кислота, кукурудзяний крохмаль і гуарова смола, трагакантова камедь, акація, любрикантами, призначеними для поліпшення текучості при гранулюванні таблеток і для запобігання прилипання таблеткового матеріалу на поверхню таблеткового пресу та пуансонів, наприклад, тальк, стеаринова кислота або магнію, кальцію або цинку стеарат, барвниками, забарвлюючими засобами та ароматизуючими засобами, такими як м'ята, масло гаультерії або ароматизатор «вишня», призначеними для підвищення естетичних якостей таблеток та, щоб зробити їх більш прийнятними для пацієнта. Підходящі допоміжні речовини для використання в пероральних рідких дозованих формах включають дикальцію фосфат і розріджувачі, такі як вода та спирти, наприклад, етанол, бензиловий спирт та поліетиленспирти, або з додаванням фармацевтично прийнятного сурфактанта, суспендуючого засобу або емульгуючого засобу або без них. Різні інші матеріали можуть бути присутніми як оболонки або для модифікації іншим способом фізичної форми одиниці дозування. Наприклад, таблетки, пігулки або капсули можуть бути покриті шелаком, цукром або і тим, і іншим.
Диспергуємі порошки та гранули підходять для підготовки водної суспензії. Вони забезпечують активний компонент у суміші з диспергуючим або змочувальним засобом, суспендуючим засобом та одним або декількома консервантами. Підходящі диспергуючі або змочувальні засоби та суспендуючі засоби ілюструються вже згаданими вище. Можуть також бути присутніми додаткові допоміжні речовини, наприклад, підсолоджуючі, ароматизуючі та забарвлюючі засоби, описані вище.
Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть також бути у вигляді емульсій масло у воді. Масляна фаза може являти собою рослинне масло, таке як рідкий парафін або суміш рослинних масел. Підходящі емульгуючі засоби можуть являти собою (1) природні смоли, такі як смола акації та трагакантова камедь, (2) природні фосфатиди, такі як соєві боби та лецитин, (3) складні ефіри або часткові складні ефіри одержані з жирних кислот і гекситол ангідридів, наприклад, сорбітан моноолеат, (4) продукти конденсації зазначених часткових складних ефірів з етиленоксидом, наприклад, поліоксиетиленсорбітан моноолеат. Емульсії можуть також містити підсолоджуючі та ароматизуючі засоби.
Масляні суспензії можуть бути сформульовані шляхом суспендування активного компонента в рослинному маслі, такому як, наприклад, арахісове масло, маслинове масло, сезамове масло або кокосове масло, або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін. Масляні суспензії можуть містити згущувач, такий як, наприклад, віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Суспензії можуть також містити один або декілька консервантів, наприклад, етил або н-пропіл п-гідроксибензоат; один або декілька забарвлюючих засобів; один або декілька ароматичних засобів; та один або декілька підсолоджуючих засобів, таких як сахароза або сахарин.
Сиропи та еліксири можуть бути сформульовані за допомогою підсолоджуючих засобів, таких як, наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, сорбіт або сахароза. Такі формулювання можуть також містити заспокійливий засіб, та консервант, такий як метил- і пропілларабени та ароматизуючі та забарвлюючі засоби.
Сполуки цього винаходу можна також вводити парентерально, тобто, підшкірно, внутрішньовенно, інтраокулярно, інтрасиновіально, внутрішньом'язово або інтраперітонеально, у вигляді ін'єкційних дозувань сполуки в переважно фізіологічно прийнятному розріджувачі з фармацевтичним носієм, що може являти собою стерильну рідину або суміш рідин, таких як вода, фізіологічний розчин, водні розчини декстрози та родинних цукрів, спирт, такий як етанол, ізопропіловий спирт або гексадециловий спирт, гліколі, такі як пропіленгліколь або поліетиленгліколь, гліцеринкеталі, такі як 2,2-диметил-1,1-діоксолан-4-метанол, етери, такі як полі(етиленгліколь) 400, масло, жирна кислота, складний ефір жирної кислоти або гліцерид жирної кислоти, або ацетильований гліцерид жирної кислоти з додаванням фармацевтично прийнятного сурфактанта, такого як мило або детергент, суспендуючого засобу, такого як пектин, карбомери,
метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, або карбоксиметилцелюлоза, або емульгуючий засіб та інші фармацевтичні ад'юванти або без них.
Приклади масел, які можуть використовуватися в парентеральних формулюваннях цього винаходу, включають масла з нафти, тваринного, рослинного або синтетичного походження, наприклад, арахісове масло, соєве масло, сезамове масло, бавовняне масло, кукурудзяне масло, маслинове масло, вазелін і мінеральне масло. Підходящі жирні кислоти включають олеїнову кислоту, стеаринову кислоту, ізостеаринову кислоту та міристинову кислоту. Підходящі складні ефіри жирної кислоти включають, наприклад, етилолеат та ізопропілміристат. Підходящі мила включають солі жирної кислоти та лужного металу, амонію та триетаноламіну "та підходящі детергенти включають катіоноактивні детергенти, наприклад, диметилдіалкіламонію галіди, алкілпіридинію галіди, і алкіламінацетати; аніонні детергенти, наприклад, алкіл- ; арил- і олефінсульфонати, алкіл-, олефін-, етер- та моногліцеридсульфати та сульфосукцинати; неїіонні детергенти, наприклад, оксиди жирних амінів, алканоламіди жирних кислот, та поли(оксиетилен- оксипропілен)и або кополімери етиленоксиду або пропіленоксиду; та амфотерні детергенти, наприклад, алкіл-бета-амінопропіонати та четвертинні амонієві солі 2-алкілімідазоліну, а також суміші.
Парентеральні композиції цього винаходу будуть типово містити приблизно від 0,5 956 приблизно до 25 90 по масі активного компонента в розчині. Консерванти та буфери можуть також корисно використовуватися.
Щоб мінімізувати або усунути подразнення в місці ін'єкції, такі композиції можуть містити неіїонний сурфактант, що має гідрофільно-ліпофильну рівновагу (НІВ) переважно від приблизно 12 до приблизно 17.
Кількість сурфактанту в такому формулюванні переважно коливається приблизно від 5 9о приблизно до 15 95 по масі. Сурфактант може бути одним компонентом, що має вищезгадану НІ В, або може являти собою суміш двох або більше компонентів, що мають бажану НІ В.
Приклад сурфактантів, використовуваних у парентеральних формулюваннях, включає клас складних ефірів поліетиленсорбітану та жирної кислоти, наприклад, сорбітанмоноолеат та високомолекулярні адукти етиленооксиду з гідрофобною основою, сформовані конденсацією пропіленоксиду із пропіленгліколем.
Фармацевтичні композиції можуть бути у вигляді стерильних ін'єкційних водних суспензій. Такі суспензії можуть бути сформульовані відповідно до відомих методів з використанням підходящих диспергуючих або змочувальних засобів та суспендуючих засобів, таких як, наприклад, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметил-целюлоза, натрію альгінат, полівінілпіролідон, трагакантова камедь та акацієва смола; диспергуючих або змочувальних засобів, які можуть являти собою природний фосфатид, такий як лецитин, продукт конденсації алкіленоксиду з жирною кислотою, наприклад, поліоксиетиленстеарат, продукт конденсації етиленоксиду із довголанцюговим аліфатичним спиртом, наприклад, гептадека- етиленоксицетанол, продукт конденсації етиленоксиду із частковим складним ефіром, одержаним з жирної кислоти та гекситолу, такий як поліоксиетиленсорбітолмоноолеат, або продукт конденсації етиленоксиду із частковим складним ефіром, одержаним з жирної кислоти та гекситолангідриду, наприклад, поліоксиетиленсорбітанмоноолеат.
Стерильний ін'єкційний препарат може також являти собою стерильний ін'єкційний розчин або суспензію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику. Розріджувачі та розчинники, які можуть використовуватися, включають, наприклад, воду, розчин Рінгера, ізотонічні розчини натрію хлориду та ізотонічні розчини глюкози. Крім того, стерильні фіксовані масла традиційно використовуються як суспендуючі середовища або розчинники. Із цією метою, може використовуватися будь-яке м'яке, жирне масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, у одержанні ін'єкцій можуть використовуватися жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.
Композицію винаходу можна також вводити у вигляді супозиторіїв для ректального введення активної речовини. Ці композиції можуть бути підготовлені шляхом змішування активної речовини з підходящою неподразнюючою допоміжною речовиною, що є твердою за звичайних температур, але стає рідкою при ректальній температурі і тому буде танути в прямій кишці для вивільнення активної речовини. Такі матеріали включають, наприклад, масло какао та поліетиленгліколь.
Інше формулювання, використовуване в методах існуючого винаходу, використовує пристрої трансдермальної доставки ("пластири"). Такі трансдермальні пластири можуть використовуватися для забезпечення безперервної або переривчастої інфузії сполук існуючого винаходу в контрольованій кількості.
Конструкція та використання трансдермальних пластирів для доставки фармацевтичних засобів відомі в даній галузі (див., наприклад, патент США Ме 5 023 252, опублікований 11 червня 1991 р., включений авторами шляхом посилання). Такі пластири можуть бути сконструйовані для безперервної, періодичної доставки або доставки на вимогу фармацевтичних засобів.
Формулювання з контрольованим вивільненням для парентерального введення включають ліпосомальну, полімерну мікросферу та полімерні гелеві формулювання, які відомі в даній галузі.
Може бути бажано або необхідно вводити фармацевтичну композицію пацієнтові через механічний пристрій доставки. Конструкція та використання механічних пристроїв доставки для доставки фармацевтичних засобів відомі в даній галузі. Прямі методи, наприклад, для введення активної речовини безпосередньо в головний мозок звичайно залучають розміщення катетера для доставки препарату в систему шлуночків пацієнта, щоб обійти гемоенцефалічний бар'єр. Одна така система доставки, яка імплантується, яку використовують для транспорту засобів у певні анатомічні ділянки організму, описана в патенті США Мо 5 011 472, опублікованому 30 квітня 1991 р.
Композиції даного винаходу можуть також містити інші звичайні фармацевтично прийнятні компоненти, у загальному позначувані як носії або розріджувачі, по мірі необхідності або за бажанням. Можуть використовуватися звичайні процедури для підготовки таких композицій у відповідних дозуємих формах. Такі компоненти та процедури включають описані в наступних посиланнях, кожне з яких включене авторами шляхом посилання: Ромеї!, М.Е. еї аї, "Сотрепаїт ої Ехсірієпів ог Рагепієга! Роппишайопв" РОА дошгпаї ої
РПпагтасешіса! Зсієпсе 5 Тесппоіоду 1998, 52 (5), 238-311; 5МіскІієу, В.С "Рагепієга! Богтиіайоп5 ої ЗтаїЇ
МоїІесше Тпегареціїсв Маїкеїєй іп Ше Опіей 5іагез (1999)- Рап-1" РОСА уошигпа! ої Рнагтасеціїса! бсіепсе 8
ТесПпоіоду 1999, 53 (6), 324-349; та Мета, 5. еї а, "Ехсірієпіз апа ТНнеїг О5е іп Іпіестаріе Ргодисів" РОА уоитаї ої Рпагтасешійсаї! 5сієпсе 5 ТесппоЇоду 1997, 51 (4), 166-171.
Звичайно використовувані фармацевтичні компоненти, які можуть використовуватися як відповідні для формулювання композиції для її наміченого шляху введення, включають: підкислюючі засоби (приклади включають, крім інших, оцтову кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, соляну кислоту, азотну кислоту); підлужуючі засоби (приклади включають, крім інших, розчин амонію, карбонат амонію, діетаноламін, моноетаноламін, гідрооксид калію, борат натрію, карбонат натрію, гідроксид натрію, триетаноламін, троламін); адсорбенти (приклади включають, крім інших, порошкоподібну целюлозу та активоване деревне вугілля); аерозольні пропеленти (приклади включають, крім інших, вуглекислий газ, ССР», Р2СІС-ССі» та ССіз), засоби для витиснення повітря (приклади включають, крім інших, азот та аргон); протигрибкові консерванти (приклади включають, крім інших, бензойну кислоту, бутилпарабен, етилпарабен, метилпарабен, пропілпарабен, бензоат натрію); антибактеріальні консерванти (приклади включають, крім інших, бензалконію хлорид, бензетонію хлорид, спирт бензиловий, цетилпіридинію хлорид, хлоробутанол, фенол, фенілетиловий спирт, фенілмеркурію нітрат та тимерозал); антиоксиданти (приклади включають, крім інших, аскорбінову кислоту, аскорбіл пальмітат, бутильований гідроксианізол, бутильований гідрокситолуол, гіпофосфорну кислоту, монотіогліцерин, пропілгалат, аскорбат натрію, бісульфіт натрію, сульфоксилат формальдегід натрію, метабісульфіт натрію); сполучні матеріали (приклади включають, крім інших, блоккополімери, природний та синтетичний каучук, поліакрилати, поліуретани, силікони, полісилоксани та кополімери бутадієнстиролу); буферні засоби (приклади включають, крім інших, калію метафосфат, дикалію фосфат, натрію ацетат, безводний натрію цитрат і дигідрат натрію цитрату), засоби-носії (приклади включають, крім інших, акацієвий сироп, ароматичний сироп, ароматичний еліксир, вишневий сироп, сироп какао, апельсиновий сироп, сироп, кукурудзяне масло, мінеральне масло, арахісове масло, сезамове масло, бактеріостатичний натрію хлорид для ін'єкцій та бактеріостатичну воду для ін'єкції), хелатуючі засоби (приклади включають, крім інших, динатрію едетат та едетову кислоту), барвники (приклади включають, крім інших, РОЗ Червоний Мо 3, РОС Червоний Ме 20, ЕОЗС Жовтий Мо 6, РО8С Синій Ме 2, 05С Зелений Ме 5, 05С Помаранчевий Мо 5, 08С Червоний Мо 8, карамель та оксид заліза червоний); засоби, що освітлюють (приклади включають, крім інших, бентоніт); емульгуючі засоби (приклади включають, крім інших, акацію, цетомакрогол, цетиловий спирт, гліцерилмоностеарат, лецитин, сорбітанмоноолеат, поліоксиетилен 50 моностеарат); інкапсулюючі засоби (приклади включають, крім інших, желатин і целюлози ацетат фталат), ароматизатори (приклади включають, крім інших, анісове масло, коричне масло, какао, ментол, апельсинове масло, масло м'яти та ванілін); гігроскопічні речовини (приклади включають, крім інших, гліцерин, пропіленгліколь та сорбіт); відмучувальні засоби (приклади включають, крім інших, мінеральне масло та гліцерин); масла (приклади включають, крім інших, арахісове масло, мінеральне масло, маслинове масло, арахісове масло, сезамове масло та рослинне масло); основи мазей (приклади включають, крім інших, ланолін, гідрофільну мазь, поліетиленгліколеву мазь, ванілін, м'який гідрофільний ванілін, білу мазь, жовту мазь та мазь із трояндовою водою); посилюючі проникність засоби (трансдермальна доставка) (приклади включають, крім інших, моногідрокси- або полігідроксиспирти, моно- або полівалентні спирти, насичені або ненасичені жирні спирти, насичені або ненасичені жирні складні ефіри, насичені або ненасичені дикарбонові кислоти, ефірні масла, фосфатидил похідні, цефалін, терпени, аміди, ефіри, кетони та сечовини), пластифікатори (приклади включають, крім інших, діетилфталат та гліцерин); розчинники (приклади включають, крім інших, етанол, кукурудзяне масло, бавовняне масло, гліцерин, ізопропіловий спирт, мінеральне масло, олеїнову кислоту, арахісове масло, очищену воду, воду для ін'єкцій, стерильну воду для ін'єкцій та стерильну воду для іригацій); посилюючі твердість засоби (приклади включають, крім інших, цетиловий спирт, цетилові складні ефіри, віск, мікрокристалічний віск, парафін, стеариловий спирт, білий віск та жовтий віск); основи супозиторіїв (приклади включають, крім інших, масло какао та поліетиленгліколі (суміші)); сурфактанти (приклади включають, крім інших, бензалконію хлорид, ноноксинол 10, октоксинол 9, полісорбат 80, натрію лаурилсульфат і сорбітанмонопальмітат); суспендуючі засоби (приклади включають, крім інших, агар, бентоніт, карбомери, натрій карбоксиметилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропіл-метилцелюлозу, каолін, метилцелюлозу, трагакант та вігум); підсолоджуючі засоби (приклади включають, крім інших, аспартам, декстрозу, гліцерин, маніт, пропіленгліколь, натрій сахарин, сорбіт та сахарозу); таблеткові антиадгезивні речовини (приклади включають, крім інших, стеарат магнію та тальк);
таблеткові сполучні речовини (приклади включають, крім інших, акацію, альгінову кислоту, натрій карбоксиметилцелюлозу, пресований цукор, етилцелюлозу, желатин, рідку глюкозу, метилцелюлозу, незшитий полівінілпіролідон та крохмаль переджелатинізований); розріджувачі таблеток і капсул (приклади включають, крім інших, двоосновний кальцію фосфат, каолін, лактозу, маніт, мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, осаджений карбонат кальцію, карбонат натрію, фосфат натрію, сорбіт та крохмаль); засоби для таблеткової оболонки (приклади включають, крім інших, рідку глюкозу, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, етилцелюлозу, ацетат фталат целюлози та шелак); допоміжні речовини для прямого пресування таблеток (приклади включають, крім інших, двоосновний кальцію фосфат); таблеткові дезінтегранти (приклади включають, крім інших, альгінову кислоту, кальцій карбоксиметилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, полакрилін калію, перехресно зшитий полівінілпіролідон, натрію альгінат, натрію крохмальгліколят та крохмаль); таблеткові ковзні речовини (приклади включають, крім інших, колоїдний кремнію діоксид, кукурудзяний крохмаль і тальк); таблеткові любриканти (приклади включають, крім інших, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральне масло, стеаринову кислоту та стеарат цинку); пігменти таблеток/капсул (приклади включають, крім інших, діоксид титану); таблеткові поліруючі засоби (приклади включають, крім інших, карнаубський віск та білий віск); згущувачі (приклади включають, крім інших, бджолиний віск, цетиловий спирт та парафін); засоби тонічності (приклади включають, крім інших, декстрозу та хлорид натрію); засоби, що збільшують в'язкість, (приклади включають, крім інших, альгінову кислоту, бентоніт, карбомери, натрій карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, полівінілпіролідон, альгінат натрію та трагакант); та змочувальні засоби (приклади включають, крім інших, гептадекаетиленоксицетанол, лецитин, сорбітмоноолеат, поліоксиетиленсорбітмоноолеат та поліоксиетиленстеарат).
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути проілюстровані в такий спосіб:
Стерильний в/в розчин: 5 мг/мл розчин бажаної сполуки цього винаходу можна приготувати з використанням стерильної ін'єкційної води, і, якщо буде потреба, проводять корекцію рН. Розчин розводять для введення до 1 - 2 мг/мл за допомогою стерильної 595 декстрози та вводять як в/в інфузію приблизно впродовж 60 хвилин.
Ліофілізований порошок для в/в введення: може бути приготовлений стерильний препарат з використанням (ії) 100 - 1000 мг бажаної сполуки цього винаходу у вигляді ліофілізованого порошку, (її) 32 - 327 мг/мл цитрату натрію, і (ії) 300 - 3000 мг Декстрану 40. Формулювання розчиняють за допомогою стерильного, ін'єкційного фізіологічного розчину або 5 95 декстрози до концентрації 10 - 20 мг/мл, що додатково розбавляють за допомогою фізіологічного розчину або 5 95 декстрози до 0,2 - 0,4 мг/мл, та вводять або в/в болюсом або в/в інфузіями впродовж 15 - 60 хвилин.
Внутрішньом'язова суспензія: для внутрішньом'язової ін'єкції можуть бути приготовлені наступний розчин або суспензія: 50 мг/мл бажаної, водонерозчинної сполуки цього винаходу мг/мл натрій карбоксиметилцелюлози 4 мг/мл ТВІН 80 9 мг/мл натрію хлориду 9 мг/мл бензилового спирту
Капсули із твердою оболонкою: велику кількість капсул готують шляхом заповнення в стандартні подвійні тверді желатинові капсули по 100 мг порошкоподібного активного компонента, 150 мг лактози, 50 мг целюлози та 6 мг стеарату магнію.
М'які желатинові капсули: готують суміш активного компонента в харчовому маслі, такому як соєве масло, бавовняне масло або маслинове масло та вводять за допомогою насоса позитивного витиснення в розм'якшений желатин для утворення м'яких желатинових капсул, що містять 100 мг активного компонента.
Капсули промивають і висушують. Активний компонент може бути розчинений у суміші поліетиленгліколя, гліцерину та сорбіту для одержання суміші препарату, що змішується з водою.
Таблетки: велику кількість таблеток готують відповідно до звичайних процедур таким чином, щоб одиниця дозування склала 100 мг активного компонента, 0,2 мг колоїдного кремнію діоксиду, 5 мг стеарату магнію, 275 мг мікрокристалічної целюлози, 11 мг крохмалю та 98,8 мг лактози. Можуть наноситися відповідні водні та неводні покриття для збільшення смакової привабливості, поліпшення елегантності та стабільності або затримки всмоктування.
Таблетки/капсули з негайним вивільненням: Вони являють собою тверді пероральні дозовані форми, одержані за допомогою стандартних і нових процесів. Ці одиниці приймають перорально без води для негайного вивільнення та доставки препарату. Активний компонент змішують у рідини, що містить компонент, такий як цукор, желатин, пектин та підсолоджувачі. Ці рідини стужавіють у тверді таблетки або каплети шляхом висушування виморожувановим та методами екстракції із твердого стану. Сполуки препарату можуть бути стиснені з в'язкопружним та термоеластичним цукром та полімерами або шипучими компонентами для одержання пористих матриць, призначених для негайного вивільнення без необхідності запивати водою.
Комбінована терапія
Сполуки даного винаходу можуть вводитися у вигляді одного фармацевтичного засобу або в комбінації з одним або декількома іншими фармацевтичними засобами, де комбінація не викликає неприйнятні побічні дії.
Відповідно, даний винахід стосується й таких комбінацій. Наприклад, сполуки даного винаходу можна комбінувати з відомими анти-гіперпроліферативними засобами або засобами, застосовуваними при інших показаннях, і т.п., а також з їх добавками та комбінаціями. Засоби, застосовувані при інших показаннях, включають, але не обмежуються перерахованим, анти-антиангіогенні засоби, інгібітори мітозу, алкілуючі засоби, анти-метаболіти, ДНК-інтеркалуючі антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, інгібітори ферментів, інгібітори топоіїзомерузи, модифікатори біологічної відповіді, або антигормони.
Додатковий фармацевтичний засіб може являти собою алдеслейкін, алендронову кислоту, альфаферон, алитретиноїн, алопуринол, алоприм, алокси, альтретамін, аміноглутетимід, аміфостин, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, анзмет, аранесп, арглабін, триоксид миш'яку, аромасин, 5-азацитидин, азатіоприн, ВАУ 80-6946,
БЦЖ або іїїсе БЦЖ, бестатин, бетаметазону ацетат, бетаметазону фосфат натрію, бексаротен, блеоміцину сульфат, броксуридин, бортезоміб, бусульфан, кальцитонін, кампат, капецитабін, карбоплатин, казодекс, цефезон, целмолейкін, церубідин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибін, кладрибін, клодронову кислоту, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, ДауноКсом, декадрон, декадрону фосфат, делестроген, денілейкін дифтітокс, депо-медрол, деслорелін, дексразоксан, діетилстилбестрол, дифлюкан, доцетаксель, доксифторидин, доксорубіцин, дронабінол, ОМУ-166НС, елігард, елітек, еленце, еменд, епірубіцин, епоетін альфа, епоген, ептаплатин, ергамізол, естраке, естрадіол, естрамустин фосфат натрію, етинілестрадіол, етіол, етидронову кислоту, етопофос, етопозид, фадрозол, фарстон, філграстим, фінастерид, фліграстим, флоксуридин, флуконазол, флударабін, 5-фтордеоксіуридин монофосфат, 5 фтороурацил (5-БО), фтороксиместерон, флутамід, форместан, фостеабін, фотемустин, фульвестрант, гамагард, гемцитабін, гемтузумаб, глеевек, гліадел, госерелін, гранісетрон НОЇ, гістрелін, гікамтин, гідрокортон, еритро-гідроксиноніладенін, гідроксисечовина, ібритумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, інтерферон альфа, інтерферон-альфа 2, інтерферон-альфа-2А, інтерферон-альфа-28В, інтерферон-альфа-п1, інтерферон-альфа-пЗ, інтерферон бета, інтерферон гама-1а, інтерлейкін-2, інтрон А, іреса, іринотекан, кітрил, лентинан сульфат, летрозол, лейковорин, лейпролід, лейпролід ацетат, левамізол, кальцієву сіль левофолієвої кислоти, левотроїд, левоксил, ломустин, лонідамін, маринол, мехлоретамін, мекобаламін, медроксипрогістерону ацетат, мегістрол ацетат, мелфалан, менест, б-меркаптопурин, Месна, метотрексат, метвікс, мілтефосин, міноциклін, мітоміцин С, мітотан, мітоксантрон, модренал, міоцет, недаплатин, нойласту, ноймегу, нойпоген, нілутамід, нолвадекс, М5С-631570, ОСТ-43, остреотид, ондансетрон НОСІ, орапред, оксаліплатин, паклітаксел, педіапред, пегаспаргаз, пегасис, пентостатин, піцибаніл, пілокарпин НОСІ, пірарубіцин, плікаміцин, натрію порфимер, преднімустин, преднізолон, преднізон, премарин, прокарбазин, прокрит, ралтитрексед, АОЕА 119, ребіф, реній-1в8бетидронат, ритуксимаб, роферон-А, ромуртид, салаген, сандостатин, сарграмостим, семустин, сізофіран, собузоксан, солу-медрол, спарфозову кислоту, терапію стовбурними клітинами, стрептозоцин, стронцій-89 хлорид, синтроїд, тамоксифен, тамсулозин, тасонермін, тастолактон, таксотеру, тецелейкін, темозоломід, теніпосид, тестостерону пропіонат, тестред, тіогуанін, тіотепу, тиротропін, тилудронову кислоту, топотекан, тореміфен, тоситумомаб, трастузумаб, треосульфан, третиноїн, трексал, триметилмеламін, триметрексат, трипторелін ацетат, трипторелін памоат, ОЕТ, уридин, валрубіцин, веснаринон, вінбластин, вінкристин, віндезин, винорелбін, віруліцин, зинегард, зиностатин, стималамер, зофран, АВІ-007, аколбіфен, актимун, афінітак, аміноптерин, арзоксифен, азоприсніл, атаместан, атрасентан, сорафеніб, авастин, ССІ-779, СОС-501, целебрекс, цетуксимаб, криснатол, ципротерону ацетат, децитабін, ОМ-101, доксорубіцин-МТС, аз ІМ, дутастерид, едотекарин, ефлорнітин, ексатекан, фенретинід, гістаміну дигідрохлорид, гістреліновий гідрогель, гольмій 166 ЮСОТМР, ібадронову кислоту, інтерферон гама, інтрон-РЕС, іксабепілон, гемоціанін, І-651582, ланреотид, лазофоксифен, лібру, лонафарніб, міпроксифен, мінодронат, М5 209, ліпосомал МТР-РЕ, МХ-6, нафарелін, неморубіцин, неовастат, нолатрексед, облімерсен, онко-ТС5, осидем, паклітаксель поліглутамат, памідронат динатрій, РМ- 401, 05-21, квазепам, Е-1549, ралоксифен, ранпірнас, 13 цис-ретиноєву кислоту, сатраплатин, сеокальцитол,
Т-138067, тарцеву, таксопрексин, тимосин альфа 1, тіазофурин, типіфарніб, тирапазамін, Ті К-286, тореміфен, Тгап5МІО-107К, валсподар, вапреотид, ваталаніб, ветрепорфин, вінфлунін, 2-100, золедронову кислоту або їх комбінації.
В одному із варіантів даного винаходу, сполука загальної формули (І), як визначено в даній заявці, необов'язково може бути введена в комбінації з одним або декількома наступними засобами: 1311І-САТМТ, абарелікс, абіратерон, акларубіцин, альдеслейкін, алемтузумаб, алитретиноїн, алтретамін, аміноглютетимід, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, арглабін, триоксид миш'яку, аспарагіназа, азацитидин, базиліксимаб, ВАУ 80-6946, ВАМ 1000394, ВАМ 86-9766 (ЕОЕА 119), белотекан, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, бікалутамід, бісантрен, блеоміцин, бортезоміб, бусерелін, бусульфан, кабазитаксел, кальцій фолінат, кальцій левофолінат, капецитабін, карбоплатин, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкін, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цисплатин, кладрибін, клодронова кислота, клофарабін, крисантаспаза, циклофосфамід, ципротерон, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, дарбепоетин альфа, дазатиніб, даунорубіцин, децитабін, дегарелікс, денілейкін дифтітокс, деносумаб, деслорелін, диброспідій хлорид, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубіцин, доксорубіцин ж естрон, екулізумаб, едреколомаб, еліптиній ацетат, елтромбопаг, ендостатин, еноцитабін, епірубіцин, епітіостанол, епоетин альфа, епоетин бета, ептаплатин, ерибулін, ерлотиніб, естрадіол, естрамустин, етопозид, еверолімус, ексеместан, фадрозол, філграстим, флударабін, фторурацил, флутамід, форместан, фотемустин, фулвестрант, нітрат галію, ганірелікс, гефітиніб, гемцитабін, гемтузумаб, глутоксим, гозерелін, дигідрохлорид "гістаміну, гістрелін, гідроксикарбамід, зерна 1-125, ібандронова кислота, ібритумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб,
іміквімод, імпросульфан, інтерферон альфа, інтерферон бета, інтерферон гама, іпілимумаб, іринотекан, іксабепілон, ланреотид, лапатиніб, леналідомід, ленограстим, лентінан, летрозол, лейпрорелін, левамізол, лізурид, лобаплатин, ломустин, лонідамін, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, мепітіостан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, метиламінолевулінат, метилтестостерон, міфамуртид, мілтефозин, міриплатин, мітобронітол, мітогуазон, мітолактол, мітоміцин, мітотан, мітоксантрон, недаплатин, неларабін, нілотиніб, нілутамід, німотузумаб, німустин, нітракрин, офатумумаб, омепразол, опрелвекін, оксаліплатин, ро5З3 генна терапія, паклітаксел, паліфермін, зерна паладію-103, памідронова кислота, панітумумаб, пазопаніб, пегаспаргаза, ПЕГ-епоетин бета (метокси ПЕГ-епоетин бета), пегфілграстим, пегінтерферон альфа-26, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломіцин, перфосфамід, піцибаніл, пірарубіцин, плериксафор, плікаміцин, поліглузам, поліестрадіол фосфат, полісахарид-К, порфимер натрію, пралатрексат, преднімустин, прокарбазин, хінаголід, ралоксифен, ралтитрексед, ранімустин, разоксан, регорафеніб, ризедронова кислота, ритуксимаб, ромідепсин, роміплостим, сарграмостим, сипулейцел-Т, сизофіран, собузоксан, гліцидидазол натрію, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, талапорфін, тамібаротен, тамоксифен, тазонермін, тецелейкін, тегафур, тегафур ї- гимерацил ж отерацил, темопорфін, темозоломід, темсиролімус, теніпозид, тестостерон, тетрофосмін, талідомід, тіотепа, тималфазин, тіогуанін, тоцилізумаб, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трабектедин, трастузумаб, треосульфан, третиноїн, трилостан, трипторелін, трофосфамід, триптофан, убенімекс, валрубіцин, вандетаніб, вапреотид, вемурафеніб, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінфлунін, вінорелбін, вориностат, ворозол, склянні мікросфери ітрію-90, зиностатин, зиностатин стималамер, золедронова кислота, зорубіцин.
Додаткові необов'язкові антигіперпроліферативні засоби, які можуть бути добавлені в композицію, включають, без обмеження перерахованим, сполуки, перераховані в режимах протиракової хіміотерапії в 119мУ виданні Мегск Іпдех, (1996), який включений авторами шляхом посилання, такі як аспарагіназа, блеоміцин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпаза, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин (адріаміцин), епірубіцин, етопозид, 5-фторурацил, гексаметилмеламін, гідроксисечовина, іфосфамід, іринотекан, лейковорин, ломустин, мехлоретамін, 6- меркаптопурин, месна, метотрексат, мітоміцин С, мітоксантрон, преднізолон, преднізон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, тіогуанін, топотекан, вінбластин, вінкристин і віндезин.
Інші антигіперпроліферативні засоби, придатні для використання з композицією винаходу, включають, без обмеження перерахованим, такі сполуки, які призначені для використання в лікуванні неопластичних хвороб в
Сюодтап апа Сіїтап'є Те Ріпаптасоіодіса! Вазіз ої Тегареціїсв (Дев'яте видання), редактор Моїйноїй і ін., опубл. Меогам/-НІЇЇ, сторінки 1225-1287, (1996), який включений авторами шляхом посилання, такі як аміноглутетимід, І- аспарагиназа, азатіоприн, 5-азацитидин кладрибін, бусульфан, діетилстилбестрол, 227- дифтордезоксицитидин, доцетаксель, еритрогідроксиноніл аденін, етинілестрадіол, 5-фтордезоксіуридин, 5- фтордезоксіуридину монофосфат, флударабіну фосфат, фтороксиместерон, флутамід, гідроксипрогестерону капроат, ідарубіцин, інтерферон, медоксипрогестерону ацетат, мегестролу ацетат, мелфалан, мітотан, паклітаксель, пентостатин, М-фосфонацетил-ї -аспартат (РАГА), плікаміцин, семустин, теніпозид, пропіонат тестостерону, тіотепа, триметилмеламін, уридин і винорелбін.
Інші антигіперпролиферативні засоби, придатні для використання з композицією винаходу, включають, без обмеження перерахованим, інші антиракові засоби, такі як епотилон і його похідні, іринотекан, ралоксифен і топотекан.
Сполуки винаходу також можуть вводитися в комбінації з білюоювими терапевтичними засобами. Такі білкові терапевтичні засоби, придатні для лікування раку або других ангіогенних порушень і для застосування з композиціями винаходу, включають, але не обмежуються перерахованим, інтерферон (наприклад, інтерферон альфа, бета або гама) супраагоністичні моноклональні антитіла, тюбінген, ТЕР-1 білкова вакцина, колостринін, анти-РАР антитіло, УН-16, гемтузумаб, інфліксимаб, цетуксимаб, трастузумаб, денілейкін дифтитокс, ритуксимаб, тімозин альфа 1, бевацизумаб, меказермін, меказермін ринфабат, опрелвекін, наталізумаб, гпМВІ, МЕБЕ-СРІ - 20-2767-Р, АВТ-828, ЕпВ2-специфічний імунотоксин, 50-35, МТ-103, ринфабат, А5Б-1402, В43-геністеїн, радіоїмунотерапевтичні засоби на основі 1-19, АС-9301, МУ-ЕБО-1 вакцина, ІМО-1С11, Ст-322, тиСС10, (т)САР, МОНАБ-009, авіскумін, МОХ-1307, Нег-2 вакцина, АРС-8024,
МОав-пТМЕ, пНІ1.3, І2М-311, ендостатин, волоциксимаб, РЕО-1762, лексатумумаб, 50-40, пертузумаб,
ЕМО-273063, 119-11-2 злитий білок, РЕХ-321, СМТО-328, МОХ-214, тігапотид, САТ-3888, лабетузумаб, радіоізотоп-зв'язаний лінтузумаб, який опромінює альфа-частинки, ЕМ-1421, надгостра вакцина, тукотузумаб целмолейкін, галіксимаб, НРУ-16-Е7, жавелін - рак передміхурової залози, жавелін - меланома, ММ-ЕБО-1 вакцина, ЕСЕ вакцина, СУТ-004-Ме!О0Ббо10, УМТ1 пептид, ореговомаб, офатумумаб, залутумумаб, цинтредекін бесудотокс, М/Х-5250, альбуферон, афліберцепт, деносумаб, вакцина, СТР-37, ефунгумаб, або 1311-СНТМТ- 1/8. Моноклональні антитіла, придатні як білковий терапевтичний засіб включають, але не обмежуються перерахованим, муромонаб-СОЗ, абциксимаб, едреколомаб, даклізумаб, гентузумаб, алемтузумаб, ібритумомаб, цетуксимаб, бевіцизумаб, ефалізумаб, адалімумаб, омалізумаб, муромомаб-СОЗ, ритуксимаб, даклізумаб, трастузумаб, палівізумаб, базиліксимаб і інфліксимаб.
Сполука загальної формули (І), як визначено в даній заявці, необов'язково може бути введена в комбінації з одним або декількома наступними засобами: АЕКУ-162, А!АУ-300, АВАХ-704, А5Б-703026, А2О- 5363, А2О-8055, ВЕ2-235, ВСТ-226, ВКМ-120, ВЖІ-719, САІ-101, СО-223, СІН-5132799, дефоролімус, Е-6201, ензастаурин, 5000-0032, 1200-0068, 5400-0623, 200-0941, 1200-0973, 2500-0980, са5К-2110183, сО5К- 2126458, (25К-2141795, МК-2206, новолімус, О51І-027, перифозин, РЕ-04691502, РЕ-05212384, РХ-866, рапаміцин, КО-7167, НО-4987655, НО-5126766, селуметиніб, ТАК-733, траметиніб, трицирибін, ШСМ-01, М/Х- 554, ХІ -147, ХІ -765, зотаролімус, 257К-474
Як правило, застосування цитотоксичних і/або цитостатичних засобів в комбінації з сполукою або композицією даного винаходу сприятиме: (1) одержанню кращої ефективності в зниженні росту пухлини або навіть усунення пухлини у порівнянні з введенням тільки одного засобу, (2) забезпеченню введення меншої кількості хіміотерапевтичних засобів, що вводяться, (3) забезпеченню хіміотерапевтичного лікування, яке добре переноситься пацієнтом з меншою кількістю шкідливих фармакологічних ускладнень, ніж спостерігаються при монохіміотерапіях та певних інших комбінованих терапіях, (4) забезпеченню лікування більш широкого спектра різних типів раку у ссавців, особливо людей, (5) забезпеченню більш високого показника відповіді серед пацієнтів, що лікуються, (6) забезпеченню більш тривалого часу виживання серед пацієнтів, що лікуються, порівняно зі стандартними хіміотерапевтичними лікуваннями, (7) забезпеченню більш тривалого часу до прогресії пухлини, і/або (8) одержанню результатів ефективності і переносимості, принаймні настільки ж хороших, як результати для засобів, використовуваних окремо, порівняно з відомими випадками, коли комбінації інших протиракових засобів здійснюють антагоністичні ефекти.
В окремому варіанті здійснення даного винаходу, сполуку даного винаходу можна застосовувати для сенсибілізації клітини до радіації. Тобто, обробка клітини сполукою даного винаходу перед обробкою клітини опроміненням робить клітину білош сприйнятливою до ушкодження ДНК і некрозу, чим якщо би клітину обробили опроміненням за відсутності будь-якої обробки сполукою даного винаходу. В одному аспекті, клітину обробляють принаймні однією сполукою даного винаходу.
Таким чином, даний винахід також забезпечує спосіб умертвіння клітини, при якому в клітину вводять одну або декілька сполук даного винаходу в комбінації зі звичайною променевою терапією.
Даний винахід також забезпечує спосіб надання клітині більшої сприйнятливості до некрозу, при якому клітину обробляють однією або декількома сполуками даного винаходу перед визначеною обробкою клітини, ціль якої - викликати або індукувати некроз клітини. В одному аспекті, після того, як клітину обробляють однією або декількома сполуками даного винаходу, клітину обробляють принаймні однією сполукою, або принаймні одним методом, або їх комбінацією, для того, щоби викликати ушкодження ДНК з метою інгібування функції нормальної клітини або умертвіння клітини.
В одному варіанті здійснення винаходу, клітину умертвляють шляхом обробки клітини принаймні одним засобом, що ушкоджує ДНК. Тобто, після обробки клітини однією або декількома сполуками даного винаходу з метою сенсибілізувати клітину до некрозу, клітину обробляють принаймні одним засобом, що ушкоджує ДНК з метою умертвіння клітини. Засоби, що ушкоджують ДНК, придатні для даного винаходу, включають, але не обмежуються перерахованим, хіміотерапевтичні засоби (наприклад, цисплатин), іонізуюче випромінювання (рентгенівське випромінювання, ультрафіолетовое випромінювання), карциногенні речовини, і мутагенні засоби.
В іншому варіанті, клітину умертвляють шляхом обробки клітини принаймні одним методом, ціль якого - викликати або індукувати ушкодження ДНК. Такі методи включають, але не обмежуються перерахованим, активацію шляхів передачі сигналів в клітинах що приводить до ушкодження ДНК, коли даний шлях активується, інгібування шляхів передачі сигналів в клітинах, що приводить до ушкодження ДНК, коли даний шлях інгібується, і індукування біохімічної зміни в клітині, де зміна приводить до ушкодження ДНК. Як необмежуючий приклад, можна інгібувати шлях ДНК-репарації в клітині, Таким чином запобігаючи репарації ушкодженої ДНК і, у результаті, анормального накопичення ушкоджень ДНК в клітині.
В одному аспекті даного винаходу, сполуку винаходу вводять в клітину перед опроміненням або іншим індукуванням ушкодження ДНК в клітині. В другому аспекті даного винаходу, сполуку винаходу вводять в клітину разом із опроміненням або іншим індукуванням ушкодження ДНК в клітині. У ще одному аспекті даного винаходу, сполуку винаходу вводять в клітину безпосередньо після початку опромінення або іншого індукування ушкодження ДНК в клітині.
В іншому аспекті, клітина є клітиною в умовах іп міго. В іншому варіанті, клітина є клітиною в умовах іп мімо.
Як згадувалося вище, несподівано було виявлено, що сполуки даного винаходу, ефективно інгібують аїІо-
МЕК, ії тому їх можна використовувати для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого(-ої) росту клітин, проліферації і/або життєздатності, недоречних клітинних імунних відповідей, або недоречних клітинних запальних відповідей, або захворювань, які супроводжуються неконтрольованим(-ою) ростом клітин, проліферацією і/або життєздатністю, недоречними клітинними імунними відповідями, або недоречними клітинними запальними відповідями, зокрема, коли неконтрольований(-а) ріст клітин, проліферація і/або життєздатність, недоречні клітинні імунні відповіді, або недоречні клітинні запальні відповіді опосередковуються аїо-МЕК, таких як, наприклад, гематологічні пухлини, солідні пухлини, і/або їх метастази, наприклад лейкемії і мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастази в головний мозок, пухлини грудної клітини, включаючи недрібноклітинні і дрібноклітинні пухлини легені, гастроінтестинальні пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози і інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і передміхурової залози, пухлини шкіри, і саркоми, і/або їх метастази.
Внаслідок цього, відповідно до іншого аспекту, даний винахід охоплює сполуку загальної формули (І) або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема її фармацевтично прийнятну сіль, або суміш перерахованого, як описано і визначено в даній заявці, для застосування для лікування або профілактики захворювання, як згадувалося вище.
Іншим окремим аспектом даного винаходу внаслідок цього є застосування сполуки загальної формули (1), описаної вище, для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання.
Захворювання, зазначені у двох попередніх параграфах являють собою захворювання неконтрольованого(-ої) росту клітин, проліферації і/або життєздатності, недоречних клітинних імунних відповідей, або недоречних клітинних запальних відповідей, або захворювання, які супроводжуються неконтрольованим(-ою) ростом клітин, проліферацією і/або життєздатністю, недоречними клітинними імунними відповідями, або недоречними клітинними запальними відповідями, зокрема, коли неконтрольований(-а) ріст клітин, проліферація і/або життєздатність, недоречні клітинні імунні відповіді, або недоречні клітинні запальні відповіді опосередковуються Мрз5-1, таких як, наприклад, гематологічні пухлини, солідні пухлини, і/або їх метастази, наприклад лейкемії і мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастази в головний мозок, пухлини грудної клітини, включаючи недрібноклітинні і дрібноклітинні пухлини легені, гастроінтестинальні пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози і інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і передміхурової залози, пухлини шкіри, і саркоми, і/або їх метастази.
Термін "недоречний" в контексті даного винаходу, зокрема, в контексті виразів "недоречні клітинні імунні відповіді, або недоречні клітинні запальні відповіді", використовуваних у даній заявці, слід розуміти як такий, що переважно означає відповідь, яка є меншою, або більшою за нормальну, і яка пов'язана з, відповідальна за, або приводить до патології вищезазначених захворювань.
Краще, якщо застосування здійснюють при лікуванні або профілактиці захворювань, де захворювання являють собою гематологічні пухлини, солідні пухлини і/або їх метастази.
Спосіб лікування гіперпроліферативних порушень
Даний винахід стосується способів для використання сполук даного винаходу і їх композицій для лікування гіперпроліферативних порушень ссавців. Сполуки можуть бути використані для інгібування, блокування, зменшення, зниження і т.д., проліферації клітин і/або ділення клітин, і/або продукування апоптозу. Цей метод включає введення ссавцю, який цього потребує, включаючи людину, кількості сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, поліморфу, метаболіту, гідрату, сольвату або складного ефіру; і т.д. яка є ефективною для лікування порушення. Гіперпроліферативні порушення включають, крім інших, наприклад, псоріаз, келоїди і інші гіперплазії що ушкоджують кожу, доброякісну гіперплазію передміхурової залози (ВРН), солідні пухлини, такі як рак молочної залози, дихальних шляхів, головного мозку, репродуктивних органів, травного тракту, сечових шляхів, ока, печінки, шкіри, голови і шиї, щитовидної залози, паращитовидної залози і їх віддалені метастази. Такі порушення також включають лімфоми, саркоми і лейкемії.
Приклади раку молочної залози включають, крім інших, інвазивну дуктальну карциному, інвазивну лобулярну карциному, дуктальну карциному іп віш та лобулярну карциному іп в5іш.
Приклади ракових утворень дихальних шляхів включають, крім інших, дрібноклітинну й "не дрібноклітинну" карциному легені, а також аденому бронха та плевропульмонарну бластому.
Приклади ракових утворень головного мозку включають, крім інших, гліому стовбура головного мозку та гіпофтальмічну гліому, астроцитому мозочка та мозку, медулобластому, епендимому, а також нейроектодермальну та шишкоподібну пухлину.
Пухлини чоловічих репродуктивних органів включають, крім інших, рак простати і яєчка. Пухлини жіночих репродуктивних органів включають, крім інших, рак ендометрію, шейки матки, яєчника, піхви й вульви, а також саркому матки.
Пухлини травного тракту включають, крім інших, анальний рак, рак товстої кишки, колоректальний рак, рак стравоходу, жовчного міхура, шлунку, підшлункової залози, ректальний рак, рак тонкої кишки та слинної залози.
Пухлини сечових шляхів включають, крім інших, рак сечового міхура, рак чоловічого статевого члена, рак нирки, ниркової балії, сечоводу, уретри, та людський папілярний рак нирок.
Очні ракові утворення включають, крім інших, внутрішньоочну меланому та ретинобластому.
Приклади ракових утворень печінки включають, крім інших, гепатоцелюлярну карциному (карциному клітин печінки з фіброламелярним варіантом або без нього), холангіокарциному (внутрішньопечіночна карцинома жовчних проток) та змішану гепатоцелюлярну холангіокарциному.
Ракові утворення шкіри включають, крім інших, лусочковоклітинну карциному, саркому Капоши, злоякісну меланому, рак шкіри клітин Меркеля, та немеланомний рак шкіри.
Ракові утворення голови та шиї включають, крім інших, гортанний, гіпофаренгіальний, носоглотковий, орофарингеальний рак, рак губ та ротової порожнини та лусочковоклітинний. Лімфоми включають, крім інших, зв'язану зі СНІДом лімфому, неходжкінську лімфому, шкірну Т-клітинну лімфому, лімфому Беркіта, хворобу
Ходжкіна та лімфому центральної нервової системи.
Саркоми включають, крім інших, саркому м'яких тканин, остеосаркому, злоякісну волокнисту гістіоцитому, лімфосаркому та рабдоміосаркому.
Лейкемії включають, крім інших, гостру мієлоїдну лейкемію, гостру лімфообластну лейкемію, хронічну лімфоцитарну лейкемію, хронічну мієлогенну лейкемію та волосяноклітинну лейкемію.
Ці порушення були добре охарактеризовані в людей, але також й існують із подібною етіологією в інших ссавців, і можуть лікуватися шляхом введення фармацевтичних композицій існуючого винаходу.
Термін "лікування" або "лікувати", заявлений скрізь по цьому документу, використаний традиційно, наприклад, ведення пацієнта або догляд за пацієнтом з метою боротьби зі станом, полегшення, зниження,
звільнення, поліпшення стану, і т.д., хвороби або порушення, такого як карцинома.
Способи лікування кіназних порушень
Даний винахід також забезпечує способи лікування порушень, пов'язаних з аберантною активністю мітогенної позаклітинної кінази, включаючи, але не обмежуючись перерахованим, удар, серцеву недостатність, гепатомегалію, кардіомегалію, діабет, синдром Альцгеймера, фіброзно-кистозну дегенерацію, симптоми відторгнення ксенотрансплантата, септичний шок або астму.
Ефективні кількості сполук даного винаходу можуть застосовуватися для лікування таких порушень, включаючи і захворювання, (наприклад, рак), згадані в розділі "передумови створення винаходу" вище.
Однак, такі типи раку і інші хвороби можна лікувати за допомогою сполук даного винаходу, незалежно від механізму дії і/або взаємозв'язку між кіназою і порушенням.
Фраза "аберантна активність кіназиї або "аберантна активність тирозинкінази" включає будь-яку патологічну експресію або активність гена, що кодує кіназу або поліпептиду, який він кодує. Приклади такої аберантної активності, включають, але не обмежуються перерахованим, надекспресію гена або поліпептиду; генну ампліфікацію; мутації, які продукують конститутивно-активну або гіперактивну кіназну активність; генні мутації, делеції, заміни, доповнення, і т.д.
Даний винахід також забезпечує способи інгібування активності кінази, особливо мітогенної позаклітинної кінази, що включають введення ефективної кількості сполуки даного винаходу, включаючи її солі, поліморфи, метаболіти, гідрати, сольвати, проліки (наприклад: складні ефіри), і її діаастереоіїзомерні форми. Активність кінази може бути інгібована в клітинах (наприклад, іп міїго), або в клітинах суб'єкта-ссавця, особливо пацієнта- людини, який потребує лікування.
Методи лікування ангіогенного порушення
Даний винахід також пропонує способи лікування порушень та хвороб, пов'язаних з надмірним та/або патологічним ангіогенезом.
Невідповідна та зміщена експресія ангіогенезу може бути шкідливою для організму. Багато патологічних станів пов'язані з ростом сторонніх кровоносних судин. Вони включають, наприклад, діабетичну ретинопатію, ішемічну оклюзію вен сітківки і ювенільну ретинопатію Ц(Аїеїо еї ані. Мем Епаї. У. Мед. 1994, 331, 1480; Реег єї а. ар. Іпмевзі. 1995, 72, 638), вікову макулярну дегенерацію (АМО; див., Горе? еї аї. Іпумеві. Оріпіна!тої. Мів.
Зсі. 1996, 37, 855), неоваскулярну глаукому, псоріаз, ретролентальні фіброплазії, ангіофіброму, запалення, ревматоїдний артрит (РА), рестеноз, рестеноз у стенті, рестеноз судинного трансплантата, і т.д. Крім того, збільшене кровопостачання, зв'язане зі злоякісною та неопластичною тканиною, сприяє росту, що приводить до швидкого поширення пухлини та метастазів. Крім того, ріст нових кровоносних і лімфатичних судин у пухлині забезпечує запасний вихід для клітинок-зрадниць, сприяючи метастазам і наступному поширенню раку. Таким чином, сполуки даного винаходу можуть бути використані для лікування та/або профілактики кожного з вищезгаданих порушень ангіогенезу, наприклад, шляхом інгібування та/або зменшення формування кровоносних судин; шляхом інгібування, блокування, зменшення, зниження, і т.д. проліферації ендотеліальних клітин або інших типів, залучених в ангіогенез, також викликаючи смерть клітин або апоптоз таких типів клітин.
Доза і введення
На підставі стандартних лабораторних методів, відомих для оцінки сполук, корисних для лікування гіперпроліферативних порушень та ангіогенних порушень, за допомогою стандартних тестів на токсичність та стандартні фармакологічні випробування для визначення лікування станів, ідентифікованих вище у ссавців, і шляхом порівняння цих результатів з результатами відомих ліків, які використовуються для лікування цих станів, може бути легко визначене ефективне дозування сполук цього винаходу для лікування кожного бажаного показання. Кількість активного компонента, що буде вводитися при лікуванні одного із цих станів, може широко варіюватися відповідно до таких розглянутих факторів, як конкретна сполука та використовувана одиниця дозування, спосіб введення, період лікування, вік і стать пацієнта, що піддається лікуванню, та природи та ступеня стану, що піддається лікуванню.
Загальна кількість активного компонента, що буде вводитися, взагалі коливається приблизно від 0,001 мг/кг до приблизно 200 мг/кг маси тіла на добу, і переважно приблизно від 0,01 мг/кг до приблизно 20 мг/кг маси тіла на добу. Клінічно корисні схеми дозування будуть коливатися від дозування один-три рази на добу до дозування один раз кожні чотири тижні. Крім того, "перерви в прийомі препарату", протягом яких пацієнт не приймає препарат протягом певного проміжку часу, можуть бути вигідними для загальної рівноваги між фармакологічним ефектом і переносимістю. Одиниця дозування може містити приблизно від 0,5 мг приблизно до 1500 мг активного компонента, і може вводитися один або кілька разів у добу або менше одного разу за добу. Середнє добове дозування для введення шляхом ін'єкції включаючи внутрішньовенні, внутрішньом'язові, підшкірні та парентеральні ін'єкції, та використання методик інфузії переважно буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового ректального дозування переважно буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового піхвового дозування переважно буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового місцевого дозування переважно буде становити від 0,1 до 200 мг, які застосовують один - чотири рази на добу. Трансдермальна концентрація буде переважно такою, яка необхідна для підтримання добової дози від 0,01 до 200 мг/кг. Режим середнього добового дозування інгаляцією переважно буде становити від 0,01 до 100 мг/кг загальної маси тіла.
Звичайно певний початковий і триваючий режим дозування для кожного пацієнта будуть варіювати залежно від природи та важкості стану, визначеного лікуючим діагностом, активності певної використовуваної сполуки, віку та загального стану пацієнта, часу введення, шляху введення, швидкості виведення препарату з організму, комбінацій речовин, і т.п.. Бажаний спосіб лікування та кількість доз сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру або їх комбінації можуть бути встановлені кваліфікованими фахівцями в даній галузі, що використовують звичайні тести лікування.
Переважно, захворювання вищезазначеного способу являють собою гематологічні пухлини, солідну пухлина і/або їх метастази.
Сполуки даного винаходу можуть застосовуватися, зокрема, для терапії і попередження, тобто, профілактики, росту пухлини і метастазів, зокрема, у випадку солідних пухлин при всіх показаннях і на всіх стадіях, з або без попереднього лікування росту пухлини.
Методи тестування конкретної фармакологічної або фармацевтичної властивості є добре відомими спеціалістам в даній галузі техніки.
Ілюстративні дослідні експерименти, описані в даному описі, призначені для ілюстрації даного винаходу, і винахід не обмежується наведеними прикладами.
БІОЛОГІЧНА ОЦІНКА
Корисність сполук даного винаходу може бути проілюстрована, наприклад, їх активністю іп міго в іп міго аналізі проліферації пухлинних клітин, описаному нижче. Зв'язок між активністю в іп мйго аналізах проліферації пухлинних клітин і протипухлинною активністю в умовах клініки дуже добре була доказана в рівні техніки. Наприклад, терапевтична корисність таксолу (5іїмевігіпі і ін., 1993) таксотеру (Віззегу і ін., 1995), і інгібіторів топоізомерази (ЕдеІтап 5 Сапаага, 1996) була продемонстрована з використанням іп міїго аналізів проліферації пухлини.
Демонстрація активності сполук даного винаходу може бути виконана за допомогою іп мігго, ех мімо, і іп мімо аналізів, які добре відомі в рівні техніки. Наприклад, для демонстрації активності сполук даного винаходу, можна використовувати наступні аналізи.
Біологічні аналізи
Приклади тестували в вибраних біологічних аналізах один або декілька разів. Коли тестування здійснювали більше одного разу, дані повідомляються або у вигляді середніх значень, або у вигляді медіанних значень, де е середнє значення, також називане середнім арифметичним значенням, означає суму отриманих значень, ділену на число проведених тестів, а е медіанне значення означає серединне число групи значень при ранжируванні в порядку зростання або убування. Якщо число значень в масиві даних непарне, медіана є серединним значенням. Якщо число значень в масиві даних парне, медіана є середнім арифметичним двох серединних значень.
Приклади синтезували один або декілька разів. Коли синтез проводили більше ніж один раз, дані із біологічних аналізів означають середні значення або медіанні значення, розраховані з використанням масивів даних, отриманих при тестуваннях однієї або декількох партій синтезу.
Визначення 95 інгібування і значень ІСзо для сполук в аналізі кіназної активності РІЗКо;
РІЗКо інгібувальну активність сполук даного винаходу кількісно визначали, використовуючи аналіз інгібування РІЗК, на основі НТЕЕ (гомогенна флуоресценція з часовим розрізненням), як описано нижче.
Хімічні реагенти і речовина для аналізів
Як реагенти для кіназної реакції як такої і кількісного аналізу продукту реакції, використовували набір для
НТЕЕ аналізу РіЗ-кінази від фірми МіПіроге (Ж 33-017). За допомогою цього набору детектують фосфатидилінозитол 3,4,5-трисфосфат (РІРз), генерований в кіназній реакції шляхом заміщення біотинілованого ліганда із комплексу перенесення енергії, що складається з міченого європієм анти-а5тТ моноклонального антитіла, 55Т-міченого РН домену, біотинілованого РіРз і стрептавідин-алофікоціаніну (АРС). Як кіназу використовували комплекс М-термінальної Нізб-міченої рекомбінантної повнорозмірної людської р110о; і неміченої рекомбінантної повнорозмірної людської рав5со;, співекспресованих інфікованими бакуловірусом 5121 клітинами комах, і очищених з використанням Мі2/МТА-агарози, (продукт Мійроге Ж 14- бог).
Для аналізу 50 нл 80-кратно концентрованого розчину тестованої сполуки в ДМСО піпетували в чорний малооб'ємний 384-лунковий титраційний мікропланшет (Сгеіїпег Віо-Опе, Фріккенхаузен, Німеччина), додавали З мкл розчину РіІЗКо і фосфатидилінозитол-4,5-бисфосфат (РІР», 13.8 мкМ -» кінцева конц. в 4 мкл реакційного об'єму - 10 мкМ) в 1х реакційного буфера (точний склад не розголошується постачальником), і суміш інкубували впродовж 15 хв при 22 "С для забезпечення попереднього зв'язування тестованих сполук з ферментом перед початком кіназної реакції. Кількість РІЗКо; була вибрана з метою одержання ферментної реакції з лінійною ділянкою і залежала від активності окремої партії, типові концентрації в аналізі знаходилися в межах 90 нг/мл. Потім кіназна реакція була розпочата шляхом додавання 1 мкл розчину аденозинтрифосфату (АТФ, 40 мкМ -» кінцева конц. в об'ємі проби 4 мкл становила 10 мкМ) в реакційний буфер, і одержану суміш інкубували впродовж часу реакції 20 хв при 22 26.
Реакцію зупиняли шляхом додавання 1 мкл стоп-реагенту (що містить біотинілований РіР»з, використовуваний як індикатор), потім додавали 1 мкл суміші для детектування (що містить мічене європієм анти-65Т моноклональне антитіло, з5Т-мічений РН домен, і стрептавідин-алофікоціанін) і одержану суміш інкубували впродовж З год при 22 "С з метою дозволити утворення комплексів між реагентами для детектування і або РІРз, генерованим в кіназній реакції, або біотинілованим РіІР»з, доданим зі стоп-розчином.
Потім, кількість комплексу перенесення енергії що складається з міченого європієм анти-25тТ моноклонального антитіла, 55Т-міченого РН домену, біотинілованого РіРз і стрептавідин-алофікоціаніну (АРС) оцінювали шляхом вимірювання резонансного перенесення енергії від міченого європієм анти-25тТ моноклонального антитіла до стрептавідин-алофікоціаніну. Отже, випромінення флуоресценції на довжині хвилі 620 нм і 665 нм після збудження на довжині хвилі 350 нм вимірювали з використанням ридера ТКЕ-ЕВЕТ, наприклад, приладу РПегазіаг (ВМО І аріесппоіодіез, Оффенбург, Німеччина) або Міеулих (Регкіп-ЕІтег).
Совідношення між емісією на довжині хвилі 665 нм і на 622 нм було прийнято як міра кількості біотинілованого РіРз, приєднаного до С5Т-міченого РН домену, яка від'ємно корелює з кількістю генерованого РіІРз. Дані нормували (ферментна реакція без інгібітору - 0 95 інгібування; всі інші компоненти для аналізу за відсутності ферменту - 100 95 інгібування). Звичайно тестовані сполуки тестували на тому ж самому титраційному мікропланшеті при 10 різних концентраціях в діапазоні від 25 мкМ до 1.3 нМ (25 мкМ, 8.3
МКМ, 2.8 мкМ, 0.93 мкМ, 0.31 мкМ, 103 НМ, 34 НМ, 11 нМ, 3.8 НМ ії 1.3 НМ, серії розведень готували перед аналізом на рівні 80-кратно конц. основних розчинів шляхом серійних розведень 1:3) із забезпеченням подвійних значень для кожної концентрації, і значення ІСво розраховували за допомогою 4-параметричної підгонки з використанням програмного забезпечення для внутрішнього використання.
Наступні ілюстративні сполуки показували середню ІСво в біохімічному аналізі РІЗК альфа менш ніж 10 наномолярну: 1, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 14, 17, 18, 19, 20,21, 23,25, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41.
Наступні ілюстративні сполуки показували середню ІСбво в біохімічному аналізі РІЗК альфа в діапазоні між 10 і наномолярними: 2, 3, 4, 7, 11, 16, 24. Наступна ілюстративна сполука показувала середню ІСво в біохімічному аналізі РІЗК альфа більш ніж 50 наномолярну: 40. Одержані значення відсоткового інгібування для ілюстративних сполук при концентрації 0.93 мкМ наведені в таблиці 1.
Визначення 95 інгібування і значень ІСзо сполук в аналізі кіназної активності РІЗКД
РІЗКО інгібувальну активність сполук даного винаходу кількісно визначали, використовуючи анализ інгібування РІЗК, на основі НТЕЕ (гомогенна флуоресценція з часовим розрізненням), як описано нижче.
Хімічні реагенти і речовина для аналізів
Як реагенти для кіназної реакції як такої та кількісного аналізу продукту реакції, використовували набір для НТЕЕ аналізу РіІЗ-кінази від фірми МіПіроге (Ж 33-017). За допомогою цього набору фосфатидилінозитол 3,4,5-трисфосфат (РІРз), генерований в кіназній реакції, детектують шляхом заміщення біотинілованого ліганда із комплексу перенесення енергії, що складається з міченого європієм анти-55ї моноклонального антитіла, 5Т-міченого РН домену, біотинілованого РіІРз і стрептавідин-алофікоціаніну (АРС).
Як кіназу використовували комплекс М-термінальної Нізб-міченої рекомбінантної повнорозмірної людської рІТ0р і неміченої рекомбінантної повнорозмірної людської раЗБо, співекспресованих інфікованими бакуловірусом 5121 клітинами комах, і очищених з використанням Мі2/МТА-агарози, (продукт МіПіроге Ж 14- 603).
Для аналізу 50 нл 80-кратно концентрованого розчину тестованої сполуки в ДМСО піпетували в чорний малооб'ємний 384-лунковий титраційний мікропланшет (Сгеіїпег Віо-Опе, Фріккенхаузен, Німеччина), додавали З мкл розчину РІЗКРА ії фосфатидилінозитол-4,5-бисфосфат (РІР», 13.8 мкМ -» кінцева конц. в 4 мкл реакційного об'єму - 10 мкМ) в 1х реакційного буфера (точний склад не розголошується постачальником), і суміш інкубували впродовж 15 хв при 22 "С для забезпечення попереднього зв'язування тестованих сполук з ферментом перед початком кіназної реакції. Кількість РІЗКО була вибрана з метою одержання ферментної реакції з лінійною ділянкою і залежала від активності окремої партії, типові концентрації в аналізі знаходилися в межах 120 нг/мл. Потім кіназна реакція була розпочата шляхом додавання 1 мкл розчину аденозинтрифосфату (АТФ, 40 мкМ -» кінцева конц. в об'ємі проби 4 мкл становила 10 мкМ) в реакційний буфер, і одержану суміш інкубували впродовж часу реакції 20 хв при 22 26.
Реакцію зупиняли шляхом додавання 1 мкл стоп-реагенту (що містить біотинілований РіРз, використовуваний як індикатор). Потім додавали 1 мкл суміші для детектування (що містить містить мічене анти-65Т моноклональне антитіло, з55Т-мічений РН домен, і стрептавідин-алофікоціанін), і одержану суміш інкубували впродовж З год при 22 "С з метою дозволити утворення комплексів між реагентами для детектування і або РІРз, генерованим в кіназній реакції, або біотинілованим РіІР»з, доданим зі стоп-розчином.
Потом кількість комплексу перенесення енергії що складається з міченого європієм анти-25тТ моноклонального антитіла, 55Т-міченого РН домену, біотинілованого РіРз і стрептавідин-алофікоціаніну (АРС) оцінювали шляхом вимірювання резонансного перенесення енергії від міченого європієм анти-25тТ моноклонального антитіла до стрептавідин-алофікоціаніну. Отже, випромінення флуоресценції на довжині хвилі 620 нм і 665 нм після збудження на довжині хвилі 350 нм вимірювали з використанням ридера ТЕ-ЕВЕТ, наприклад, приладу Рпегазіаг (ВМО Іаріесппоіодіех, Оффенбург, Німеччина), або Міеулих (Регкіп-ЕІтег).
Совідношення між емісією на довжині хвилі 665 нм і на 622 нм було прийнято як міра кількості біотинілованого РіРз, приєднаного до С5Т-міченого РН домену, яка від'ємно корелює з кількістю генерованого РіІРз. Дані нормували (ферментна реакція без інгібітору - 0 95 інгібування, всі інші компоненти для аналізу за відсутності ферменту - 100 95 інгібування). Звичайно, тестовані сполуки тестували на тому ж самому титраційному мікропланшеті при 10 різних концентраціях в діапазоні від 25 мкМ до 1.3 нМ (25 мкМ, 8.3
МКМ, 2.8 мкМ, 0.93 мкМ, 0.31 мкМ, 103 НМ, 34 НМ, 11 нМ, 3.8 НМ ї 1.3 НМ, серії розведень готували перед аналізом на рівні 80-кратно конц. основних розчинів шляхом серійних розведень 1:3) із забезпеченням подвійних значень для кожної концентрації, і значення ІСво розраховували за допомогою 4-параметричної підгонки з використанням програмного забезпечення для внутрішнього використання.
Наступні ілюстративні сполуки показували середню ІСво в біохімічному аналізі РІЗК бета менш ніж 10 наномолярну: 25, 28, 29, 38 і 39. Наступні ілюстративні сполуки показували середню ІСзо в біохімічному аналізі РІЗК бета в діапазоні між 10 і 50 наномолярними: 2, 5, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 27, 30, 32, 34, 35, 36, 37 і 41. Наступні ілюстративні сполуки показували середню ІСзо в біохімічному аналізі
РІЗК бета більш ніж 50 наномолярну: 1, 3, 4, 6, 7, і 40.
Одержані значення відсоткового інгібування ілюстативних сполук при концентрації 0.93 мкМ наведені в
Таблиці 1.
Таблиця 1
РІЗК альфа РІЗК бета РІЗК бета середнє 90 середнє 9о середня ІСво / Назва за ІЮПАК
Приклад Ме інгібування при | інгібування при РІЗК альфа 0.93 мкм 0.93 мкм середня ІСзо -(8-(2-гідрокси-3-(морфолін-4-
Порівняльний іл)упропокси|-7-метокси-2,3- приклад 1 97.4 аг 9.32 дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5- ілупіридин-3-карбоксамід
М-(8--МЦ2в8)-2-гідрокси-3- (морфолін-4-іл)упропіл|окси)-7- 2 97.6 94.4 2.98 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- с|хіназолін-5-іл)піридин-3- карбоксамід
М-(8--ЦК25)-2-гідрокси-3- (морфолін-4-іл)упропіл|окси)-7-
З 103.4 92.9 6.20 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- с|хіназолін-5-іл)піридин-3- карбоксамід
М-І8-(4(28)-3-(2А8,65)-2,6- диметилморфолін-4-іл|-2- 4 99.8 96.4 4.85 гідроксипропілюкси)-7-метокси- 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін- 5-іл|Іпіридин-3-карбоксамід
М-(8--(2А)-2-гідрокси-3-(8-окса-3- азабіцикло(/3.2.1|окт-3- 100.9 104.0 3.68 ил)пропіл|окси)-7-метокси-2,3- дигідроіїмідазо(/1,2-с|хіназолін-5- іл)упіридин-З-карбоксамід
М-(8-(2-гідрокси-3-(тіоморфолін-4- іл)упропокси|-7-метокси-2,3- 91.2 841 дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5- ілупіридин-3-карбоксамід
М-(8--Щ2А8)-3-(азетидин-1-іл)-2- гідроксипропіл|оксих-7-метокси- 1 99.5 97.3 2.22 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін- 5-іл)піридин-3-карбоксамід
М-(8--МЦ2в8)-2-гідрокси-3- (піролідин-1-іл)пропіл|окси)-7- 102.0 100.8 2.62 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- с|хіназолін-5-іл)піридин-3- карбоксамід
М-(8--МЦ2в8)-2-гідрокси-3- (піперидин-1-іл)пропіл|окси)-7- 103.5 97.2 2.02 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- с|хіназолін-5-іл)піридин-3- карбоксамід
М-(8-(З-(диметиламіно)-2- гідроксипропокси|-7-метокси-2,3- 19 96.3 98 5.47 дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5- ілупіридин-3-карбоксамід
М-(8-МК2А)-3--(диметиламіно)-2- гідроксипропіл|окси)-7-метокси- 1 82.0 95.5 1.60 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін- 5-іл)/піридин-3-карбоксамід
М-(8--Ц2А)-3-(дипропан-2- іламіно)-2-гідроксипропіл|окси)-7- 12 104.0 114.6 4.74 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- с|хіназолін-5-іл)піридин-3- карбоксамід іл)упропокси|-7-метокси-2,3-
7 --Г Г ГГ ес ілі-2-метилпіридин-З-карбоксамід
М-(8--МЦ2в8)-2-гідрокси-3- (морфолін-4-іл)упропіл|окси)-7- 14 103.8 101.6 3.09 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- с|хіназолін-5-іл)-2-метилпіридин-
З-карбоксамід
М-(8--ЦК25)-2-гідрокси-3- (морфолін-4-іл)упропіл|окси)-7- метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- с|хіназолін-5-іл)-2-метилпіридин-
З-карбоксамід
М-(8--Щ2А8)-3-(азетидин-1-іл)-2- гідроксипропіл|окси)-7-метокси- 16 108.7 87.7 3.94 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-
Б-іл)у-2-метилпіридин-3- карбоксамід
М-І8-(4(28)-3-(2А8,65)-2,6- диметилморфолін-4-іл|-2- гідроксипропілюкси)-7-метокси- 17 108.9 87.2 5-36 2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін- 5-іл|---метилпіридин-3- карбоксамід
М-(8--МЦ2в8)-2-гідрокси-3- (піролідин-1-іл)пропіл|окси)-7- 18 103.0 3.90 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- с|хіназолін-5-іл)-2-метилпіридин-
З-карбоксамід
М-(8--МЦ2в8)-2-гідрокси-3- (піперидин-1-іл)пропіл|окси)-7- 19 102.6 91.2 2.78 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- с|хіназолін-5-іл)-2-метилпіридин-
З-карбоксамід
М-(8--Ц2А)-3-(дипропан-2- іламіно)-2-гідроксипропіл|окси)-7- 102.4 98.6 4.20 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- с|хіназолін-5-іл)-2-метилпіридин-
З-карбоксамід б-аміно-Іч-(8-(2-гідрокси-3- (морфолін-4-іл)упропокси|-7- 21 9.37 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- с|хіназолін-5-іліпіридин-3- карбоксамід б-аміно-М-(8-((25)-2-гідрокси-3- (морфолін-4-іл)упропіл|окси)-7- 22 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- с|хіназолін-5-іл)піридин-3- карбоксамід б-аміно-м-(8-((2А)-2-гідрокси-3- (морфолін-4-іл)упропіл|окси)-7- 23 104.7 118.6 7.30 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- с|хіназолін-5-іл)-2-метилпіридин-
З-карбоксамід
М-(8--МЦ2в8)-2-гідрокси-3- (піролідин-1-іл)пропіл|окси)-7- 24 85.1 94.7 1.99 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- сі|хіназолін-5-іл)піримідин-5- карбоксамід 2-аміно-М-(8-(2-гідрокси-3- (морфолін-4-іл)упропокси|-7- 92.7 93.3 8.30 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- с|хіназолін-5-іл)піримідин-5- карбоксамід (морфолін-4-іл)упропіл|окси)-7-
метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- сі|хіназолін-5-іл)піримідин-5- карбоксамід 2-аміно-М-(8-((28)-3-(28,65)-2,6- диметилморфолін-4-іл|-2- 27 97.9 102.3 5.52 гідроксипропілюкси)-7-метокси- 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін- 5-іл|Іпіримідин-5-карбоксамід 2-аміно-М-(8-((28)-2-гідрокси-3- (8-окса-3-азабіцикло/3.2 1 |окт-3- ил)пропіл|окси)-7-метокси-2,3- 28 1024 101.8 ал дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл)упіримідин-5-карбоксамід дигідрохлорид 2-аміно-М-(8-4(2А8)-3- (диметиламіно)-2- 29 102.5 106.5 6.75 гідроксипропіл|окси)-7-метокси- 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін- 5-іл)/піримідин-5-карбоксамід
М-(8--МЦ2в8)-2-гідрокси-3- (морфолін-4-іл)упропіл|окси)-7-
Ко) 110.3 107.5 8.83 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- с|хіназолін-5-іл)-ЗН-імідазої(4,5-
БІпіридин-6-карбоксамід -(8-(2-гідрокси-3-(морфолін-4-
КЕ іл)упропокси|-7-метокси-2,3- дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл)У-1,3-тіазол-5-карбоксамід
М-(8--МЦ2в8)-2-гідрокси-3- (морфолін-4-іл)упропіл|окси)-7- 32 96.1 95.5 5.91 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- сі|хіназолін-5-іл)-1,3-тіазол-5- карбоксамід
М-(8--ЦК25)-2-гідрокси-3- (морфолін-4-іл)упропіл|окси)-7-
КК) метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- сі|хіназолін-5-іл)-1,3-тіазол-5- карбоксамід
М-І8-(4(28)-3-(2А8,65)-2,6- диметилморфолін-4-іл|-2- 34 94.2 974 7.21 гідроксипропілюкси)-7-метокси- 2,3-дигідроіїмідазої1,2-с|хіназолін- 5-ілі-1,3-тіазол-5-карбоксамід
М-(8--Щ2А8)-3-(азетидин-1-іл)-2- гідроксипропіл|окси)-7-метокси- 109.3 101.6 6.30 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін- 5-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксамід
М-(8--МЦ2в8)-2-гідрокси-3- (піролідин-1-іл)пропіл|окси)-7- 36 92.4 93.9 3.А1 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- сі|хіназолін-5-іл)-1,3-тіазол-5- карбоксамід
М-(8--МЦ2в8)-2-гідрокси-3- (піперидин-1-іл)пропіл|окси)-7- 37 103.0 93.7 2.98 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- сі|хіназолін-5-іл)-1,3-тіазол-5- карбоксамід
М-(8--МЦ2в8)-2-гідрокси-3- (піролідин-1-іл)пропіл|окси)-7- 38 92.8 95.1 5.64 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- с|хіназолін-5-іл)-4-метил-1,3- тіазол-5-карбоксамід 2-аміно-М-(8-((28)-2-гідрокси-3- 39 109.7 122.3 5.32 (морфолін-4-іл)пропіл|окси)-7- метокси-2,3-дигідроіїмідазо(1,2-
ПОН ПИ ПОН ПОН сві тіазол-5-карбоксамід
М-(8--МЦ2в8)-2-гідрокси-3- (піролідин-1-іл)пропіл|окси)-7- 88.0 72.7 3.09 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- с|хіназолін-5-іл)-1,3-оксазол-б- карбоксамід
М-(8--Ц2А)-3-(дипропан-2- іламіно)-2-гідроксипропіл|окси)-7-
А 95.7 99.3 5.83 метокси-2,3-дигідроіїмідазої(1,2- сі|хіназолін-5-іл)-1,3-тіазол-5- карбоксамід
Передбачається, що кваліфікований спеціаліст в даній галузі, використовуючи зазначену вище інформацію і інформацію, доступну в рівні техніки, може використовувати даний винахід в найповнішому ступені. Кваліфіковані спеціалісти в даній галузі зрозуміють, що винахід може застосовуватися на практиці зі змінами відносно розкритих структур, речовин, композицій і методів, не відступаючи від суті або обсягу винаходу, як викладено в даній заявці, і зазначені зміни розцінюються як такі, що знаходяться в межах винаходу. Сполуки, описані в прикладах, призначені для представлення винаходу, і буде зрозуміло, що обсяг винаходу не обмежений обсягом прикладів. Заголовки тем, сформульовані вище, призначені як керівництво, у випадку, коли в заявці може бути знайдена певна інформація, але не призначені для того, щоби бути єдиним джерелом в заявці, де може бути знайдена інформація відносно таких тем.
ПОСИЛАННЯ
1. Арров, Р.Н.; Мерпему, К.Р. Тнугоїа 2005, 15, 551-561. МиПіріеє відпаїїпу ра(пумауз сопмегде оп р-саїепіп іп
Шугоїа сапсетг. 2. Аіео, І.Р.; Амегу, В.І.; Апідо, Р.сх.; Кеуї, В.А.; датреї, Н.О.; 5пан, 5.Т.; Раздцаїє, І.А.; Тпіеєте, Н.;
Іматоїо, М.А.; Рагк, .Е.; і ін. М. Епаді. 9. Мед. 1994, 331, 1480-1487. Мазсшаг епаоїнеїїа! дгтоумий Тасіог іп "Сшаг
Ниїа ої райепів м аіабеїйіс гейпораїпу апа оїнег гейпаї аізогаетгв.
З. АЇЇ, .0.; Зеппт!, Г.М. Оєап, М. у. Май. Сапсег Іпві. 1999, 91, 1922-1932. Мшайопа! в5ресіга ої
РТЕМ/ММАСІ депе: а штог зирргеззог лій Іїріа рпогрпаїазе асіїміу. 4. Васптап, К.Е.; Агдапі, Р.; Затие!в5, У.; ЗйШітап, М.; Ріак, 9.; 52аро, 5.; Копівпі, Н.; КагакКавє, В.; Віаїг, В.(х.;
Шп, 0.; Реїегз, В.А.; МеІсшШевси, М.Е.; Раїк, В.Н. Сапсег ВіоІ. Тпегар. 2004, 3, 772-775. Те РІКЗСА депе ів тшагеа м підп педпепсу іп питап бгеєаві сапсегв. 5. Вадег, А.б.; Кап, 5.; Моді, Р.К. Ргос. Май. Асад. сі США 2006, 103, 1475-1479. Сапсег-зресійс тиайопзв іп РІКЗСА аге опсодепіс іп мімо. 6. Ваппма!, М.К.; ЗашШуапагауапа, Р.; Кипаи, С.М.; Напа, В.; Ргадеер, А.; Зпагта, С.; МУосддей, 9.В.; Напа,
А. у. Віої. Спет. 2003, 278, 3897-3902. Медайме Недшайоп ої Міхей І Іпеаде Кіпазе З Бу Ргоївіп Кіпазе В/'АКТ
Ї еадз ю Сеї! Бигмімаї. 7. Вепівїапі, С.; СПпариі5, Н.; Коспе, 5. Опсодепе 2000, 19, 5083-5090. А бвресійс Ппсіопо ог рпозрпаїйау!їїповію! 3-кіпазе а (рвба-р1і10а) іп сеї! вигміма! апа ог рпозрНаїйауїїповіі! 3-Кіпазе 6 (рвба-р1105) іп де помо ОМА зупіпевів ої пПитап соЇоп сагсіпота сеїІв. 8. Вівзегу, М.-С.; Мопупек, сх.; ЗапаегпкК, (х.-уУ.; І амеПе, Р. Апії-Сапсег Огпидз 1995, 6, 339-355. Росеїахе! (Тахогеге): а геміему ої ргесіїпіса! апа сіїпіса! ехрегіепсе. Частина !: ргесіїіпіса! ехрегіепсе. 9. Вгодепек, О.К.; і, С.; Раїтей, Т.).; Затив!в, У.А.; Ситтіпв, У.М.; Ме епаоп, ВАВ.Е.; Ешиїв5, О.М/.; МеІсшевси,
М.Е.; Відпег, 0.0.; Мап, Н. Сапсег ВНевз. 2004, 64, 5048-5050. Мишайоп5 ої РІКЗСА іп апаріавіїс оЇїдодепагодіютав, підп-дгаде азігосуютазвз, апа теашобріазіотазв. 10. Вгомлп, В.А.; Зпернега, Р.А. Віоспет. ос. Тгапв. 2001, 29, 535-537. СаО Тасюг гедшайоп ої (пе помеї! сіазв ІІ рпозрпоїіпозійае З3-кіпазев. 11. Вгодде, у.; Нипо, М.-С.; Мії5, С.В. Сапсег Сеї! 2007, 12, 104-107. А пемж/ тиїайопаї! акімайоп іп те РІЗК раштмау. 12. Випеї, А.; Воппі, А.; 2ідтопа, М..; іп, М.2.; Уцо, Р.; Ни, І.5.; Апаеєггоп, М..; Агаєп, К.С.; Вієпів, 4).;
Стеепрего, М.Е. Сеї!І 1999, 96, 857-868. АК рготоїез сеї! зигуїма! бу рпозрпогуїаййпд апа іппірціпуд а Рогкпєай ігапзсгірійоп Тасіог. 13. Вушп, 0.-5.; Спо, К.; Вуц, В.-К.; І ее, М.-а.; Рак, ..-І.; Спає, К.-5.; Кіт, Н.-У.; Спі, 5.-0. Іпі. 9. Сапсег 2003, 104, 318-327. Егедиепі топоаїеїїс аєіейоп ої РТЕМ апа її гесіргоса! азвосіайоп мій РІКЗСА атрійісаноп іп давігіс сагсіпота. 14. Сатрреї,, І.2х.; ВивзеїІЇ, 5.Е.; Споопоа, О.У.Н.; Мопідотегу, К.а.; СіамагеПа, М.І..; Нооїі, С.5.Р.; Стівбйапо,
В.Е.; Реагзоп, А.В.; РИШірз, М.А. Сапсег Нез. 2004, 64, 7678-7681. Мшиайоп ої пе РІКЗСА депе іп омапйап апа
Бгеаві сапсег. 15. Сагдопе, М.Н.; Воу, М.; Біеппіске, Н.В.; Замезеп, (.5.; Егапке, Т.Е.; Зіапрідоде, Е.; Егівси, 5.; Веєд, 9.б.
Зсієпсе 1998, 282, 1318-1321. Недшіацйоп ої сеїЇ аєайй ргоїєазе сазразе-9 ру рпозрпогуїайоп. 16. Спап, Т.О.; Твісніїв, Р.М. сі. «ЗТКЕ 2001, 2001, ре1. РОК2: а сотрієх гаї! іп опе АКІ. 17. Спеп, М.Ї.; гам, Р.-М.; Гой, Н.Н. Ст. Мей. Спет.: Апії-Сапсег Адепів 2005, 5, 575-589. Іппірйоп ої
РІЗК/АКІ зідпаїїпд: Ап етегодіпу рагадідт юг (агдеїеа сапсег (Шегару. 18. Сіеспотвека, І.; РуггупеКа, В.; Кагтієгсгак, Р.; КатіпеКа, В. Опсодепе 2003, 22, 7617-7627. Іппірйіоп ої
АКІ Кіпазе зідпаїїпд апа асіїмайноп ої Боїкпеадй аге іпаізрепзабіє г ир-гедшіайоп ої Равзі. ехргезвіоп іп ароріовів ої діюта сеїІв. 19. Стговв, О.А.Е.; АІезвзі, Ю.А.; Сопеп, Р.; Апа|еіКомісп, М.; Неттіподоз, В.А. Майшге 1995, 378, 785-789.
Іппірйоп ої діусодеп зупіпавзе Кіпазе-З Бу іпзиїїп теаіагеа Бу ргоїеєїп Кіпазе В. 20. СиПу, М.; Мои, Н.; І еміпе, А.).; Мак, Т.М. Маї. ВНем. Сапсег 2006, 6, 184-192. Веуопа РТЕМ тшиайопв: пе
РІЗК раїйжау аз ап іпієдгаюг ої тиПіріє іприїв5 дигіпуд ШшШтогідепезвів. 21. Сгацдегта, Е.; Респіпег, М.; Аудип, Н.; Агпоїд, МУ.; Кіїрреї, А.; Сівєзе, К.; Кашїтапп, у. Мисієїс Асіах Нев. 2003, 31, 670-682. Еипсійопа! зішаїев ої (Ше РІ(3)-кіпазе зідпайпоу рашулау етріоуїпд зупіпеїййс апа ехргевззей 5ІВМА. 22. Ба)у, С.; Мопо, М.; Вигома, Е.; МУеї, У.; 7арекі, 5.; СПНйНв5, 9.; І аї, К.-М.; Піп, Н.С.; Іобе, Е.; Мапсороціов, а.0.; Видде, уУ.5. Сепе5 Оєму. 2004, 18, 1060-1071. Апдіороїєїїп-1 тоашціагез епдоїнеїа! сеї! псіоп апа депе ехргезвіоп міа (пе ігапзсегірійоп Тасіог ЕКНА (БОХО1). 23. йєї Резо, Ї.; СоплаІег-Сагсіа, М.; Раде, С.; Неїтега, А.; Мипел, с. Зсіепсе 1997, 278, 687-689.
ІпстепешйКіп-З-іпдисей рпозрпогуїайоп ої ВАС Шгоцді Пе ргоїєїп Кіпазе АКІ. 24. ОБієйі, 9У.А.; Спепо, М.; НКоивзеї, М.Е.; Зпе!т, С.)У. Сбепез Оєу. 1998, 12, 3499-3511. Сіусодеп зупіпазе
Кіпазе-З0 гедшіасез сусіїп О1 ргоїеоїувів апа зирсеїІшаг Іосаїїгайоп. 25. Оі)кегв, Р.Е.; Медета, В.Н.; І аттегв, 9У.-М/.уУ.; Коепаєегтап, Г.; СойМег, Р.). Си. Віої. 2000, 10, 1201- 1204. Ехргезвіоп ої Ше рго-ароріоїїс Всі-2 Тату тетбег Віт і5 гедшастей ру Ше РоїкКнеай (ігапзсгіріоп Тасіог
ЕКНВ-І1. 26. Юотіп, 9У.; Маепієій, М.О. РЕВ5 Гей. 1997, 410, 91-95. Овіпуд вігосішге о дейпе Ше йпсіоп ої рпозрпоіповіїде 3-Кіпазе Тату тетре"зв. 27. бомпе5, С.Р.; Стау, А.; Гисоса, 9У.М. Тгепаз Сеї! Віої. 2005, 15, 259-268. Ргобіпд рпозрпоіповйціає тТипсійопв іп зідпаїїпу апа тетбгапе (ганіскіпад. 28. ЕдеІтап, М.3.; Сапаага, О.В. Сапсег Спетоїпегар. Рпагтасої. 1996, 37, 385-393. Рготівіпд пежм/ адепів іп (пе (геаїтепі ої поп-- паї сеї! Ішмпд сапсег. 29. Рідоегоа, С.; Таїтав, 5.; Тауїог, у.; Модек, А.В. 9. Віої. Спет. 2003, 278, 47922-47927. АКІ2 педаїймеїу гедшагез аззетбріу об те РОБН-МІ К-УМК відпаїїпдуд сотріех. 30. РІетіпо, І.М.; Стгау, А.; ЮОомупез, С.Р. Віоспет. .). 2000, 351, 173-182. Ведшайоп ої Ше Вас1-5ресійс ехспапде Тасіог Мат! іпмоїме5 рої рпозрпоіповійаде 3-Кіпазе-дерепаепі апа -іпдерепаепі сотропепів. 31. Рипакі, М.; Каїадіг, Н.; ІпикКаї, К.; Кікиспі, М.; Азапо, Т. СеїІ. Зідпайпо 2000, 12, 135-142. Зіписіште апа тТипсійоп ої рпозрНаїйау!їїповіїо1-3,4 Кіпазе. 32. Саїа, с.І.; Напа, М.; Бій, І.М.; Ерегнаїї, С.а.; дЧатев, С.0.; Мапе, 5.К.М.; Оба-5піпіо, 5.М.; Сапойі, С.(а.;
Сабаїйего, О.І; бітрвоп, А.у.(3.; ВгосК, М.М.; Мазвіоп, Р.Р.; Сагзоп, В.5., ЗІ.; Віддіпе, С.У. Мої. Сапсег Вез. 2006, 4, 709-714. РІКЗСА депе тиїайопзв іп редіайніс апа адиїї діобіазвюта типіогте. 33. Сагсіа-Козіап, С; Совіа, А.М.; Регеїга-Савіго, 1.; Заїмаюге, а.; Негпапавєг, А.; Неппзет, М.У.А.; Неїтего,
А.; Ризсо, А.; СатезеїПе-Теї|єїго, у.; хапіого, М. Сапсег Нез. 2005, 65, 10199-10207. Мшакноп ої те РІКЗСА депе іп апаріавіїс (ШНугоїа сапсетг. 34. СегеПівїп, Е.5.; ЗпаїзКауа, М.А.; Ептіома, М.О.; КивПпіїпеКку, М.Е.; Кгаві! піком, М.А. Сіїп. Спіт. Асіа 1999, 287, 59-67. РпозрПпаїйауїїповію! 3-кіпазе ехргезвіоп іп питап Бгеаві сапсег. 35. Сокзспаїк, А.А.; ЮОсап, А.; Макатига, .І.; ЗіоКое, 0.; Нааз-Кодап, О.А. Іпі. У. Вадіаї. Опсо)ї. Віої. Рнув. 2005, 63, 1221-1227. Іппірйоп ої рпозрпайіауїїповіоІ-3-Кіпазе сайзев іпстеазей взепзіймну ю гадіайноп (пгоцой а
РКВ-дерепаеєепі теспапівт. 36. Сиріа, А.К.; Сепідіїа, с.).; Міск, А.; Антей, М.5.; ВаКкапацйеКав, М.9У.; Мивепеї, В.9.; МеКеппа, М/.(х. Іпі.
У. Вадіаї. Опсої. Вісі. Рнуз. 2003, 56, 846-853. Надіаноп зепзійгайноп ої питап сапсег сеї іп мімо Бу іппірйіпд
Ше асіїміу ої РІЗК ивзіпд ГУ294002. 37. Наах-Кодап, О.; ЗпаІем, М.; Муопо, М.; Мії5, (.; Моцпі, (х.; ЗіокКоє, О. Си. Віо!Ї. 1998, 8, 1195-1198.
Ргоїєїп Кіпазе В (РКВ/АКІ) асіїміу ів еІемастеа іп діюбріазіюта сеї де о тиайоп ої (Ше Штог зирргезвог
РТЕМ/ММАС. 38. Наптапп, С.; Вапе!в5, Сах.; СзепіІнааг, С.; Нойкатр, М.; моп Оєїтіїпо, А. Асіа Меигораїпої!. 2005, 109, 639- 642. РІКЗСА тиіайопзв іп діобріазіота тийтогте. 39. Неппезву, В.Т.; Зтій, О.Ї.; Аат, Р.Т.; и, М.; Мійв, (5.8. Маї. Аех. Огпд Оівс. 2005, 4, 988-1004.
Ехріойіпод Ше РІЗК/АКТ Рашмау ог Сапсег Огид Оізсомегу. 40. НодокКіпвоп, С.Р.; ЗаїІє, Е.М.; ЗаІє, С.У. Віоспетівігу 2002, 41, 10351-10359. Спагасієгігайоп ої РОК2 асіїміну адаїпві Ргоївїіп Кіпазе В датта. 41. НгезКко, А.С.; Мигайа, Н.; МиесКієї, М. 9. Віої. Спет. 2003, 278, 21615-21622. РПозрпоїіпозйае- дерепаеєпі Кіпазе-2 ів а аївіпсі ргоїєїп Кіпазе епгісней іп а поме! суїозкКеїейа! їасіоп аззосіагей мій адіросуїе ріазта тетбгапезв. 42. Ниапа, С.; Ма, ММ.-Х.; опо, 7. Мої. Се. Вісі. 1996, 16, 6427-6435. Ведшцігетепі ог рпозрнаїіауїїпові! 3-
Кіпазе іп ерідегтаї! доми Гасюг-іпдисеа АР-1 ігапзасіїмайоп апа (гапвіоптайоп іп УВб Р. сеїІв5. 43. Нирр, Т.А.; І апе, О.Р.; Ваї, К.І. Віоспет. /). 2000, 352, 1-17. 5ігаїедієв Ююг тапіршайіпо їйе р5З ратжмау іп (Пе (геайтепі ої питап сапсег. 44. Іпіе, М.Т.; М/Шіатв, А.; Спом, 5.; Спему, МУ.; Вегддгеп, М.1І.; Раіїпе-Мигтєїа, С.; Міпіоп, О.9.; Накег, В..).;
Мірі, Р.; Абгапат, В.; Кіїкраїніск, ЇІ.; Роміз, Сх. Мої. Сапсег Тег. 2004, 3, 763-772. МоіІесшаг рпагптасоіоду апа апійштог асіїміу ої РХ-866, а помеї іппірйог ої рпозрпоїіповікіде-3-Кіпазе зідпаїїпа. 45. Ікепопе, Т.; Капаї, Е.; Нікіра, М.; Обаїа, Т.; ТапаКа, У.; Ітатига, 9у.; Ойіа, М.; Чагад, А.; Ссшепо, В.;
Таїеївні, К.; Азаока, У.; Маїзитига, М.; Кажаре, Т.; Отаїа, М. Сапсег Нез. 2005, 65, 4562-4567. Рипсіопа! апаїувів ої РІКЗСА депе тшиїайопв іп питап соогесіа! сапсег.
46. ІвПії, М.; Маїег, О.; Мепо, А.; Тада, М.; Замжатига, М.; Оізегепв, А.-С.; Мап Меїг, Е.а. Вгаіп Раїпої!. 1999, 9, 469-479. Егедиепі со-анегайопе ої ТРБЗ, ріб/СОКМа2А, р14АВЕ, РТЕМ Шштог зирргевззог депез іп питап діота сеї! пев. 47. юн, Т.; Такепамжа, Т. СеїІ. бідпаніпо 2002, 14, 733-743. Рпозрпоїіпозйае-ріпаіїпуд дотаїпв5. Рипсебопаї ипіїз ог їетрогаї апа зрайа! гедшайоп ої іпігасеїшіаг відпанпа. 48. дапезеп, 9ЛМ. (а. Зспіейної, І.; Вапйгат, С.А.; Зспці2, А.5. Опсодепе 1998, 16, 1767-1772. Ап опсодепіс тивіоп ргодисі ої Те рпозрпаїйау!їїповік! 3-кіпазе рае5Ь зибипії ала НОМОВЕЗ8, а риїайме деирідийіпакіпд епгуте. 49. діа, 5.; Пи, 2.; 2папо, 5.; Пи, Р.; 2папо, І.; Геє, 5.Н.; 2Нпапо, .; бідпогейі, 5.; І ода, М.; Робегів, Т.М.; 2 паб, 9.). Машге 2008, 454, 776-779. Езвепіа! гоЇез ої РІ(З)К-р110Б5 іп сеї! дтоУли, теїгароїїзт апа Штогідепевів. 50. Ла, 5.; Вобрегів, Т.М.; 2Нао, 9У.уУ. Си. Оріп. Сеї! Віої. 2009, 21, 199-208. Зпошіа іпаїмідца! РІЗ Кіпазе івогогітз ре Гагдеїеа іп сапсег? 51. дітепел, С.; допев, О.А.; Водіідоег-Місіапа, Р.; СопгаІє2-Сагсіа, А.; І еопагао, Е.; Меппвігот, 5.; Моп
Корре, С.; Тогап, 9.І.; В.-Вопадо, 1.; Само, М.; Соріп, 5.0; АїІбаг, 9У.Р.; Сазраг, М.І..; Оівг, Е.; Магсоз, М.А.В.;
Оомжпжага, 9.; Мапйіпе2-А, С.; Мегпіда, І; Саїтега, А.С. ЕМВБВО 3). 1998, 17, 743-753. Ідепійсайоп апа спагасіегігайноп ої а пем/ опсодепе деїгмей їот (Пе гедшайгу зирипії ої рпозрпоіповіае З-кіпазе. 52. дискет, М.; ца, К.; Но, 5.; Біскеї, М.; Медпег, М.; Рієдієг, М.; Реідтап, В.А. Гешкетіа 2002, 16, 894- 901. Ехргеззіоп ої а тшайеа їогт ої (пе р8вба гедшаюгу зибипії ої рпозрпайауїїпозйо! 3З-Кіпазе іп а Нодокіп'є
Іутрпота-депмеа сеї! Ігпе (СО). 53. Капо, 5.; Вадег, А.б.; Моді, Р.К. Ргос. Май). Асад. сі. США 2005, 102, 802-807. Рпозрпайау!їїповіо! 3-
Кіпазе тиїайопз ідепійеа іп питап сапсег аге опсодепіс. 54. Капа, 5.; Оєпієу, А.; Мапнаєзебгоеск, В.; Моді, Р.К. Ргос. Май). Асад. сі. США 2006, 103, 1289-1294.
Опсодепіс ігапетогптайоп іпаисей ру Ше р110Бб, -9, апа -а ізоїоптзв ої сіавз І рпозрпоіповіїіде З-Кіпазе. 55. Каїзо, В.; ОкКеппацод, К.; Антадії, К.; Мне, 5.; Тіттв, у.; УМаїепієїд, М.О. Апп. Аем. СеїІ. Оєм. Віо)!. 2001, 17, 615-675. СеїшШаг їпсйоп ої рпозрпоіпозііде З3-Кіпазев: ітріїсайопе ог демеІортепі, іттипку,
Потеозвіавів, апа сапсег. 56. Кіт, А.Н.; Кпигвідага, (ї.; б!ип, Х.; Егапке, Т.Е.; Спао, М.М. Мої. СеїІ. Віої. 2001, 21, 893-901. АК рпозрпогуїасез апа педаїїмеїу гедшасез ароріовів відпаІ-гедшіайпод Кіпазе 1. 57. Кіт, О.; Оап, Н.С.; Рак, 5.; Мапо, І.; Пи, О).; Капеко, 5.; Міпо, у.; Не, І.; Мапо, Н.; Бип, М.; Місовіа, 5.М.;
Спепа, 9.0). Егопі. Віозсі. 2005, 10, 975-987. АКТ/РКВ зідпаїїпд теспапіз тв іп сапсег апа спетогезівіапсе. 58. Кіірреї, А.; Камапацйдн, МУ/.М.; Рої, О.; М Шатв, ІТ. Мої. СеїІ. Вісі. 1997, 17, 338-344. А в5ресійс ргодисі ої рпозрпаїйау!їїповіюі 3-Кіпазе адігесцу асіїмасез Ше ргоїевїп Кіпазе АК їНгоцо їїз ріесквігп потоіІоду дотаїп. 59. Кодакі, Т.; Му/озспої5Кі, В.; НаїІрего, В.; Водіідцег-Місіапа, Р.; Осмпулага, .; РаїКег, Р.9. Сит. Віої. 1994, 4, 798-806. Тне асіїмайноп ої рпозрпайіау!ї повію! 3-Кіпазе Бу Назв. 60. Корв, Сс.9У.Р.І.; Оє Вийїег, М.О.; Ое Мгієвз-Зтіїв, А.М.М.; РомеїІ, О.А.; Вов, 9.І.; Вигдегіпу, В.М.Т. Майте 1999, 398, 630-634. Рігесії сопігої! ої (пе Роїкпеаай ігапзегірійоп Тасіог АЕХ Бу ргоївєїп Кіпазе В. 61. І ее, 9.Т., Уг.; ЗіевЇ!тап, І.5.; МеСибгеу, 9У.А. Сапсег Вевз. 2004, 64, 8397-8404. Рпозрпайауїїпові! 3'-
Кіпазе Асіїмайоп Іеайз юю Мийаго евівіапсе Ргоїєїп-ї Ехргеззіоп апа б!ирзедиепі Спетогезівіапсе іп
Адмапсеа Ргозіаге Сапсег СеїІ5. 62. І ее, УЛММ.; 5оцпд, У.Н.; Кіт, 5.У.; І ее, Н.МУ.; Раїк, МУ.5.; Мат, 5.МУ.; Кіт, 5.Н.; І ее, 9У.М.; Моо, М.у.; І ее, 5.Н. Опсодепе 2005, 24, 1477-1480. РІКЗСА депе із ї'едоепцу тиаїйеа іп Бгеаві сагсіпотав апа НерайосеїІшаг сагсіпотав. 63. | еттоп, М.А. Тганйіс 2003, 4, 201-213. Рпозрпоіповіїіде гесодпйоп дотаїпв. 64. І еміпе, О.А.; Водотоїпіу, Е.; Меє, С..; І ази, А.; Вагакаї, В.В.; Вогдеп, Р.І.; Воуй, 9. Сіїп. Сапсег Вев. 2005, 11, 2875-2878. Егедпепі Миїайоп ої (пе РІКЗСА Сепе іп Омаїап апа Вгєаві Сапсегз. 65. Ії, 9У.; Меп, С.; Пам, О0.; Роазурапіпа, К.; Возе, 5.; ММапо, 5.І.; Рис, 9.; Міїагевзів, С.; Ноддегв, Ї.;
МеСотрбіє, А.; Відпег, 5.Н.; СіомапеМа, В.С.; ІШтапп, М.; Туско, В.; Ніб5Ппоозп, Н.; УМідіеєї, М.Н.; Рагзопв, В.
Зсієпсе 1997, 275, 1943-1947. РТЕМ, а риїайме ргоїєїп (угозіпе рпозрпаїазе депе тшиайгєа іп питап бБгаїп,
Бгеазі, апа ргозіасе сапсетг. 66. 1, М.5ЛМ.; ММопо, С.М. Спап, Т.Г.; Спап, А.М. пас, МУ. Спи, К.-М.; 5о, 5.; Спеп, Х.; Меп, 5.Т.;
Ї емпо, 5.У. ВМС Сапсег 2005, 5, 29. Мшиайопз ої РІКЗСА іп давзігіс адепосагсіпота. 67. 1, м.-1Ї3.; Пап, 27.5 ММи, 0.-М.; Би, В.-М.; Хіп, М. УММопа у. СавігоепіегоЇ. 2005, 11, 285-288. І 055 0ї
Пегегогудозіу оп 10д23.3 апа тшиайоп ої шШтог вирргеззог депе РТЕМ іп давзіс сапсег апа ргесапсегойв5
Іезіопв. 68. Пас, У.; Нипдо, М.-С. Мої. СеїІ. Віої. 2003, 23, 6836-6848. Недшайноп ої (Ше асіїмійу ої р3З8 тіодеп- асіїматей ргоїєїп Кіпазе Бу АК іп сапсег апа адепоміга! ргоївіп ЕТА-теаіасеа зепзійїгайноп ю ароріозів. 69. Пи, Р.; Спепо, Н.; Вобегів, Т.М.; 2пао, 9.9. Маї НАєм. Оп Оівс. 2009, 8, 627-644. Тагдейпуд Ше рпозрпоіповійде 3-Кіпазе рашуау іп сапсег. 70. Горег-Пазаса, М.; Ії, МУ.; Огеп, А.; Ми, 9.-с.; КаліайеКав, А.; СішКіпа, 9.5.; Неїдагап, М.А. Віоспет
Віорпуз. Не5з. Соттип. 1997, 232, 273-277. Ведцігетепі ої рпозрНайауїїпозіоІ-3 Кіпазе ог асіїманоп ої
УМК/5АРК» Бу РОСИ. 71. Горе, Р.Р.; Зірру, В.О.; І атрепї, Н.М.; Тнаси, А.В.; Ніпіоп, О.В. Іпмезі. Орпійаї!тої. Мів. Зсі. 1996, 37, 855-868. Тгапзаїнегепіагеа гейпа! рідтепі ерйпегїа! сеї аге іттипогеасіїме юг мазсшаг епаоїНеїїа! дгоА гастог іп вигдісапу ехсізей аде-геіагед тасиаг дедепегайоп-геїагеа спогоїда! пеомазсшаг тетргапезв. 72. Ма, У.-У.; Меї, 5.-).; Пп, М.-б.; ГП ипо, 9У.-б.; Спапао, Т.-0.; М/папд-Репо, 9.; Пи, 9У.М.; Мапод, 0.-М.; Мапод,
МУ.К.; ЗПпеп, С.-У. Опсодепе 2000, 19, 2739-2744. РІКЗСА ав ап опсодепе іп сегміса! сапсег. 73. Мауо, Г.0.; Оіхоп, 9У.Е.; Оигаєп, О.Ї.; Топкв5, М.К.; Ооппег, О.В. 9. Віої. Спет. 2002, 277, 5484-5489.
РТЕМ ргоїесів рб5З пот Мате апа зепвікі2е5 сапсег сеї ю спетоШегару. 74. Мотапа, 9.; Ми, Н.-Н.; баздиріа, С. Сепе 2000, 242, 15-29. МОМаО - тавіег гедшаюг ої Ше р53 шШтог зирргеззог ргоїеїп. 75. Моці, М.І.; ЮОе Магсо, С.; Саїйапо, О.; Ривсо, А.; Мідіеко, с. Се! Сусіє 2004, 3, 1074-1080. АКІ- дерепаєпі Т1198 рпозрпогуїайоп ої сусіїп-Зерепаепі Кіпазе іппіріюг ре7кір! іп Бгеаві сапсе". 76. Муеєгз, М.Р.; Раззв, І.; Вацу, І.Н.; Мап Оег Каау, .; Зюоіагом, 9.Р.; Неттіпдв, В.А.; Мідіегї, М.Н.; Оомпез,
С.Р.; Топк5, М.К. Ргос. Май. Асад. 5сі. США 1998, 95, 13513-13518. Тпе Ірій рпозрпаїазе асіїмцу ої РТЕМ ів спіїса! ог їз шШтог зирргеззог ппейоп. 77. Мадаїйа, У.; ап, К.-Н.; 2пои, Х.; Тап, М.; Евіема, Р.9.; Запіп, А.А.; Кіоз, К.5.; Ії, Р.; Мопіа, В.Р.; Моцуеп,
М.Т.; Нопобадуї, с.М.; Нипо, М.-С.; Ми, ОЮО. Сапсег Сеї! 2004, 6, 117-127. РТЕМ асіїмайоп сопіпршев ю шШтог іпрірйоп Бу (газішигитаб, апа Іоз5 ої РТЕМ ргеадісів (газішгитаб гевівіапсе іп райепів. 78. Майо, А.Т.; АКагама, Н.; ТаКапо, Н.; Міпатіпо, Т.; Мадаї, Т.; АБигаїапі, Н.; Котиго, І. Сігсо. Нез. 2005, 97, 144-151. РпозрНаїйауїїпозію! 3-Кіпазе-АКІ Раїпулау Ріауз а Стійса! Роїє іп Еапу Сагаіотуодепевзіз Бу Недшіаййпа
Сапопісаї! М/пі Зідпаїїпа. 79. Мета, 5.; УМазиКкинп, В..; Вгепаєї, А.Ю. РОА у. Ріагт. 5сі. Тесппої. 1997, 51, 166-171. Ехсірієпів апа
Шеїг изе іп іпіестаріє ргодисів. 80. Ода, К.; Біокоє, 0.; Такеїапі, У.; МеСогптіск, Р. Сапсег Вез. 2005, 65, 10669-10673. Нідп Егедиепсу ої
Соехівієпі Миїайопз ої РІКЗСА апа РТЕМ Сепез іп Епдотеїгіаї! Сагсіпота. 81. Одамага, У.; Ківнізпйа, 5.; Обаїйа, Т.; Ізагама, У.; Зи2иКі, Т.; Тапака, К.; Мазцуата, М.; (зон, У. у. Віої.
Спет. 2002, 277, 21843-21850. АК еппапсез Мата2-теавіагеа ирідийіпайоп апа дедгадайоп ої роз. 82. ОКІі, Е.; Каквеї, У.; Ваба, Н.; Токипада, Е.; Макатига, Т.; Оєда, М.; Ешаївиді, М.; Мататоїйю, М.; Ікебе,
М.; Маенага, У. 9. СзавігоепіегоІ. Нераїо!. 2006, 21, 814-818. Ітрасі ої Іо55 ої Ппеїегогудозійу ої епсоадіпд рпозрпаїе апа (епзіп пото!од оп Пе ргодпозвів ої дазітс сапсег. 83. Оізоп, .М.; НаїІанап, А.А. Ттепавз Мої. Мей. 2004, 10, 125-129. рЗ38 МАР Кіпазе: а сопмегдепсе роїпі їп сапсег (Негару. 84. Озакі, М.; О5Ппітига, М.; Ко, Н. Ароріовіз 2004, 9, 667-676. РІЗК-АКЕ раїпулау: Нв Тпсіопз апа акегайопе іп питап сапсег. 85. Равіюогіпо, 9.2. Тагапі, М.; Рагбег, .Г. У. Віої. Спет. 1999, 274, 19411-19416. Титог песговів Тасог іпаисев рпозрпогуїайоп апа ігапзіосайоп ої ВАО Іпгоцой а рпозрПаїйауїїповйіае-3-ОН Кіпазе-дерепаєпі раїпуау. 86. Репаагієв, С.; Тгопспеге, Н.; Ріапіамід, М.; Раугазіге, В. РЕВ5 І ей. 2003, 546, 25-31. РпозрПпоіповйає зідпаїїпу аїзогаєгтв іп питап аїзеазев. 87. Рпїре, М.А.; 5. Сіаїг, Е.; Мипадау, А.О.; Тпотаз, В./).5.; МіїспеїІ, С.А. Сапсег 1998, 83, 41-47. Іпстеазей
Іемеів ої рпозрпайіау!їїповіо! З3-Кіпазе асіїміу іп соїогесіа| штогв. 88. РПїр, А.).; Сатрреї!, І.25.; І еєї, С.; Міпсап, Е.; ВосКтап, 5.Р.; У/ніенеаа, А.Н.; Тпотав, А.У.5.; РиШірв,
М.А. Сапсег Невз. 2001, 61, 7426-7429. Тпе рпозрпаїйауїїпові! 3'-Кіпазе рвба депе і5 ап опсодепе іп питап омапап апа соЇоп Штогв. 89. РомеїЇ, М.Р.; Мдиуеєп, Т.; Ваіоіап, Ї. РОА у. РНагт. 5сі. Тесппої. 1998, 52, 238-311. Сотрепаїшт ої ехсірієпів Тог рагепіега! гоппиайіопв. 90. Ром/в, сх.» Вопіоикіап, В.; Вегддгеп, М.М.; СаППедовз, А.; Абгапат, В.; АвПпепавеї, С.; 7аїкому, І.; Майег,
МУ.Е.; Оодде, у. Сапсег НАе5. 1994, 54, 2419-2423. ММоптаппіп, а роїєпі апа взеїесіме іппіріюг ої рпозрпаїйау!їїповікІ-3-Кіпазе. 91. Ри, Р.; Капо, С.; 2папо, 2.; Пи, Х.; Лапо, Н. Тесппої. Сапсег Нез. Тгєаї. 2006, 5, 271-280. Оожпгедшайноп ої РІКЗСВ Бу зівМА з,Грргеззез таїїдпапі діюта сеї! дгоУмА іп міо апа іп мімо. 92. Вапйіті, М.; Тгетбріау, Е.; ЕПой, В. 9. Віої. Спет. 1996, 271, 24850-24855. Рпозрпаїйауїїповік! 3-кіпазе асіїмну і гедцігей ог перагосуге дгоулп Тасіг-іпдисей тіподепіс зідпаї!5 іп еріїнеїа! сеїЇІв. 93. Воспе, 5.; Оожмпуага, .; ВНаупаї, Р.; Сошппеїдде, 5.А. Мої. СеїІ. Віо!. 1998, 18, 7119-7129. А тпсйоп г рпозрпайау!їйповію! З-кіпазе Б (рвба-р110р) іп Яйргоріавзів ашпуд тподепевів: гедиігетепі ог іпзцїп- апа
Іузорпозрпаїйаїйс асіа-теадіасеа відпа! (гапзаисіоп. 94. Коспе, 5.; Коеді, М. Соцппеїдде, 5.А. Ргос. Майн. Асад. 5Зсі. США 1994, 91, 9185-9189. Тне рпозрпайау!їїповіюі 3-Кіпазе а із гедцігей г ОМА зупінезів іпдисей Бу зоте, риї пої аїЇ, дгомлА Тастюгв. 95. Котавпкома, 9.А.; МакКагом, 5.5. Майшге 1999, 401, 86-90. М-КВ із а їагодеї ої АКІ іп апіі-ароріоїйс РОСЕ зідпаїїпа. 96. Зааї, .Н.; Но!т, К.; Машгег, М.; Метео, І.; Би, Т.; Мапа, Х.; Ми, 9У.5.; МаІтвігоет, Р.-О.; МапзикпНапі,
М.; Епоке5оп, 9.; Нірозпоо5, Н.; Вого, А.; Рагзопе, А. Сапсег Нез. 2005, 65, 2554-2559. РІКЗСА тшайопе согтеїаге мйй Ппогтопе гесеріог5, поде теїавзіавзіз, апа ЕНВВ2, апа аге тишайу ехсіивіме мйй РТЕМ Іов55 іп
Ппитап Бгеаві сагсіпота. 97. Затиеє!в, У.; Оіал, І.А., 9Уг.; Зсптіді-Кішег, О.; Ситтіпв, У.М.; Оєї! опо, І.; Спеопа, І.; Вадо, С.; Низо,
О.С.; Гепдацег, С.; КіплІєї, КЛМУ.; Модеївієїп, В.; МеіІсшезси, М.Е. Сапсег Сеї! 2005, 7, 561-573. Мшапі РІКЗСА рготоїез сеї! атом апа іпмавіоп ої питап сапсег сеїІв. 98. Зативє!в, У.; ЕпПсзоп, К. Сшт. Оріп. Опсої. 2006, 18, 77-82. Опсодепіс РІЗК апа її: гоїє іп сапсег. 99. Батие!5, У.; УМапо, 2.; Вагаеїїї, А.; ЗіПтап, М.; Ріак, 9.; 5г2аро, 5.; Мап, Н.; Сагдаг, А.; РомеїІ, 5.М.;
Віддіпв, (3.9.; МІвоп, 9У.К.М.; Магкоумія, 5.; КіплІег, К.МУ.; Моде!вієїп, В.; МеІсшезси, М.Е. Зсієпсе 2004, 304, 554.
Вгеміа: Нідп їеднепсу ої тиїайопз ої те РІКЗСа депе іп питап сапсегв. 100. бспеїд, М.Р.; Маїгдпапі, Р.А.; МУооддей, 9.8. Мої. Се. Вісі. 2002, 22, 6247-6260. МиПріє рпозрпоіповійде 3-Кіпазе-дерепаепі з5іерз іп асіїмайоп ої ргоїеїп Кіпазе В. 101. бсп,!це, А.М.; Мегтітап, В.І..; Апаїв, 5.1; Вопіоикіїап, А.; Сиіпаєу, С.В.; Виїпепога, Р.ах.; СзаПедов, А.;
Маззеу, К.; Ром/із, (3. Апіїсапсег Нев5. 1995, 15, 1135-1139. Іп міо апа іп мімо апійштог асімйу ої Ше рпозрпайау!їїповіюІ-3-кіпавзе іппіріюг, моптаппіп. 102. ЗедгеїІе5, С.; Могаї, М.; Гага, М.Р.; Аціл, 5.; Запіовз, М.; І вів, Н.; Сагсіа-Езсцидего, ВА.; Мапіпе2-Стил,
А.В.; Мапіпег-Раїасіо, 9.; Негпапавєг, Р.; ВаїІевійп, С.; Рагатіо, У.М. Опсодепе 2006, 25, 1174-1185. МоІесшаг дегептіпапів ої АКі-іпдисей Кегаїйіпосуїе (гапзіогтайоп. 103. бекітоїо, Т.; Еикитоїю, М.; УХопеда, М. ЕМВО 4. 2004, 23, 1934-1942. 14-3-3 зирргезв5ез Ше писієаг
Іосаїї2айоп ої (пгеопіпе 157-рпозрпогуїагеа ра7Кір!1. 104. Зетрва, 5.; МОП, М.; Ко, М.; Хоивзеї, Е.М.; Нагада, М.; Мопгуа, Т.; Кітига, М.; Матакама, М. Сіїп. Сапсег
Вез. 2002, 8, 3824-3831. Оомп-гедшайоп ої РІКЗСО саїануйс зирипії ої рпозрНаїйауїїповіт! 3-ОН Кіпазе бу Сра пурептеїНуїайоп іп питап соіогесіа! сагсіпота. 105. Зпауезієй, І.; Пи, М.; Кио, МУ.-І.; ВаІдоссні, А.; Содітєу, Т.; СоПпв, С.; Ріпкеї, О.; Рожеї!, В.; МіїІв, (х.В.;
Стау, УМ. Маї. Сепеї. 1999, 21, 99-102. РІКЗСА із ітріїсаїей аз ап опсодепе іп омалап сапсег. 106. ЗпеКаг, 5.0.; Ми, Н.; Єи, 2.; Мір, 5.-С.; Мада)уоїні; Сапіїї, 5.М.; Сігміп, М.Е.; Васкег, У.М. у. Віої. Спет. 2005, 280, 27850-27855. Меспапівт ої Сопвійшіме Рпозрпоіпозійає 3-Кіпазе Асіїмайоп Бу Опсодепіс Миїапів ої
Ше раб Ведшаюгу 5!ирипії. 107. 5імезійпі, А.; 2аНагопі, М.; Опапаї, І; Опапа, 5. 5іет СеїІвз 1993, 11, 528-535. Іп міо суїюїохіс асіїміу омМахої апа гахоїеге оп ріітагу сиїшгев апа езіаріїєней сеї! Іпез ої питап омагіап сапсег. 108. егапі, 9У.М.; Спешпо, М.; ЗНапта, А.; Тімеаі, М.А.; Знаптидат, 5.; Нобегізоп, СР. Сапсег Нез. 2003, 63, 2881-2890. І о55 ої РТЕМ Рготоїез Титог Оємеіортепі іп Маїїдпапі МеІапота. 109. Єгатроїїс, М.; Бигикі, А; Ое а Ротра, 4.1.; Вгоїйег5, С.М.; Мійзов5, С.; Зазакі, Т.; Ашапа, ..;
Реппіпде", 9.М.; бідегомекі, О.Р.; Мак, Т.М. СеїІ 1998, 95, 29-39. Медаїйме гедшціайноп ої РКВ/АКІ-Оерепаепі сеї зигміма! Бу (пе штог зирргеззог РТЕМ. 110. Єгашнег, Е.; Ноігег, Р.; Сагсіа-Еспемеїгтіа, С. Сшт. Мед. Спет.: Апії-Сапсег Адепів 2005, 5, 449-462.
Віоскіпд (пе РІЗК/РКВ раїШйуау іп штог сеїІв. 111. 5геск, Р.А.; РегеПпоизе, М.А.; давззег, 5.А.; Мипа, М/.К.А.; І іп, Н.; Гідоп, А.Н.; І апоіога, Г.А.; Ваитадага,
М.І..; Нашіег, Т.; Оамів, Т.; Егує, С.; Ни, В.; Зм'едіипа, В.; Тепо, О.Н.Е.; Таміїдіап, 5.М. Маї. Сепеї. 1997, 15, 356- 362. Ідепійсайоп ої а сапаїідаїє Штог зирргез5ог депе, ММАСІ, аї спготозоте 10д23.3 штШаї із тшиайей іп тиїріє адмапсеа сапсегв. 112. Єерпепзв, І.; УМіШатв, А.; Намкіпв, Р. Си. Оріп. Рпаптасої. 2005, 5, 357-365. Рпозрпоіпозійає 3-
Кіпазез аз агид гагодеїв5 іп сапсег. 113. БШЩІ, М.О.; Канп, М.; Міга, А. у. Огуд. Спет. 1978, 43, 2923-2925. Варіа спготайодгарпіс (есппідне г ргерагаїйме зерагайопе м/ййп тодегаге гезоїішіоп. 114. 5щіскієу, Н.О. РОА .). Ріпагт. сі. Тесппої. 1999, 53, 324-349. Рагепіега! оппиайопз ої зтаї! тоіІесшев
Іпегарешіс5 тагкеїеа іп їте Опнеа 5іагез (1999). Частина І. 115. Би, 9.0.; Мауо, Г.0.; Юоппег, О.В.; Юигдеп, О.Ї. Сапсег Нез. 2003, 63, 3585-3592. РТЕМ апа
РПпозрпаїйіауїїповікі 3'-Кіпазе Іппіріюте Ор-НКедшіасе р5З3 апа Віоск Титог-іпдисейа Апдіодепевів: Емідепсе юЮг ап
Енесі оп Пе Титог апа Епадоїпеїа! Сотраптепі. 116. Тапака, М.; Сго55тап, Н.В. Сепе Тпегар. 2003, 10, 1636-1642. Іп мімо депе Іпегару ої пПитап Біадаег сапсег ун РТЕМ вирргеззев Штог дгоуУлЛи, дом/пгедшіацтев рпозрпогуїа(ей АКЇ, апа іпстеазез зепейїмцу дохогирісіп. 117. Тапо, Е.О.; Мипег, О.; Ват, Б.2х.; Сшап, К.-І.. 9. Віої. Спет. 1999, 274, 16741-16746. Медаїйме гедшайоп ої Ше тоїкпеай ігапзсгірійоп Тасюг ЕКНА бу АКІ. 118. Тауїог, М.; М/опд, М.; Вгапайв, С.; Вейу, І.; Овап, М.М.; Сомзепі, І.М.; Моосаіє, 5.; 9ІоКоє, 0. Мої. СеїЇ.
Вісі. 2000, 20, 6860-6871. 5 РпозрПоїїріа рпозрнаїазе ЗНІР-2 сацйзез ргоївїп Кіпазе В іпасіїмайоп апа сеї! сусіє агтеві іп дііоріавіота сеїІв. 119. Токег, А. СеїЇ Мої. І бе 5сі. 2002, 59, 761-779. Рпозрпоіпозійаєз апа відпаї! ігапзаисійоп. 120. Тгаєг, С.9.; Еовівг, Б.М.; Аргапат, 5.М.; Егу, М.У. Ви. Сапсег (Рагів) 2006, 93, Е53-58. Аге сіазз ЇЇ рпозрпоїіповійае 3-Кіпазез роїепіца! їагудеїв ог апіїсапсег Іпегарієвз? 121. Маппнаєзергоеєск, В.; І еємеїв5, 5.9У.; Аптадії, К.; Тіттв, 9.; Каїво, А.; ОгізсоїІї, Р.С.; УУовспої5кКі, В.;
Рагкег, Р.у.; УУагепєї!а, М.О. Апп. НАеу. Віоспет. 2001, 70, 535-602. Зупіпевів апа ппсіоп ої З-рпозрпогуїагєй іповіко! Іріав. 122. Мапнаєзебгоеск, В.; УМагептеїа, М.О. Ехр. СеїІ Вев. 1999, 253, 239-254. бідпаїїпу Бу Оівіїпсі Сіаззев ої
РПпозрпоіповіїіде 3-Кіпазезв. 123. Мімапсо, І.; Замжуеєгв5, С.І. Маї. Вем. Сапсег 2002, 2, 489-501. Тне рпозрпПаїйауїїпові! 3-Кіпазе-АКТ рашмау іп питап сапсег. 124. Моді, Р.К.; Сутпорошіоз, М.; Напї, 9У.А. Ст. Оріп. Сепеї. Оєм. 2009, 19, 12-17. РІ 3-кіпазе апа сапсег: спапдіпд ассепів. 125. Мапо, У.; НеїІапа, А.; Ноїт, В.; Кіізієпзеп Сиппаг, В.; Воїтезеп-Оаїе, А.-Ї. Нитап Миїайоп 2005, 25, 322. РІКЗСА тшайопзв іп адмапсей омапап сагсіпотав. 126. М/єе, 5.; І епдацег, С.; Мієдегзснаїп, Ю. Ст. Оріп. Опсої. 2008, 20, 77-82. Сіазв ІА рпозрпоіпозіїіде 3-
Кіпазе ізоїогт5 апа питап штогідепезвів: ітріїсайопв ог сапсег агид аїзсомегу апа демеіортепі. 127. Мевзі, К.А.; СазнПо, 5.5.; Оеппів, Р.А. Опид Невіві. Орадаїез 2002, 5, 234-248. Асіїмайоп ої (Те РІЗК/АКІ рашмжау апа спетоїПегарешііс гевівіапсе. 128. М/пуїє, О.В8.; Ноіреск, 5.Г. Віоспет Віорпуз. Нез. Соттип. 2006, 340, 469-475. Соїтеіайоп ої РІКЗзСа тиайопе5 м/п депе ехргеззіоп апа агпид зепвійміу іп МСІ-60 сеї! Іїпев. 129. МЛікег, Е.; Ги, 9.; Ано, 0.; Сага)аї, 5.; Веїгап, І.; бісіомаппі, У. Мої. Сагсіпод. 2005, 44, 137-145. Воїе
ОЇ РІЗК/АКІ зідпаїїпа іп іпеип-їКе дгоуми Гасіог-1 (СБ-1) 5Кіп Штог рготоїйоп. 130. М'огктап, Р. Віоспет. бос. Тгапв. 2004, 32, 393-396. Іппірійпо (пе рпозрпоіпозіае 3-кіпазе раїйтумау юг сапсег ігеайтепі. 131. Ми, а; Хіпд, М.; Матбо, Е.; Ниапо, Х.; Пи, 9У.; Сбио, 7.; Спацепеє, А.; СоІдепрега, О.; Соїп, 5.М.;
ЗиМикитаг", 5.; Типк, В.; Зіагапе5Ку, О. Вгєазі Сапсег Нез. 2005, 7, Аб0О9-8616. Зотаїййс тшаїйоп апа даїп ої сору питбег ої РІКЗСА іп питап бгеаві сапсег. 132. Мар, 0.В.; Нвгієй, У.К.; и, Х. у. Віої. Спет. 2000, 275, 37296-37302. Матеа іппіріїз їте ароріоїїс ппсійоп огГрБ5З таїпіу Бу гагдейпод їй ог дедгадацкіоп. 133. цап, Т.І; Сапіеу, Г.С. Опсодепе 2008, 27, 5497-5510. РІЗК раїймау агегайопзв іп сапсег: мапайнопе оп а Штете. 134. цап, 2.-д4.; Реідтап, В.І; Зивзтап, С.Е.; Сорроїа, О.; Місозіа, 5.М.; Спепа, 9.0. у. Віої. Снет. 2003, 278, 23432-23440. АКТа2 Іппірцоп ої Сізріайп-іпдисейа УМК/р38 апа Вах Асіїмайоп ру Рпозрпогуїайоп ої АБКІ1:
Ітріїсаноп ої АКТ2 іп Спетогевівіапсе. 135. 2Нао, Н.; Оиропі, у).; МакКаг, 5.; Кагаз, М.; ГеВоїйй, О. Опсодепе 2004, 23, 786-794. РТЕМ іппібіїє сеї ргоїїегайноп апа іпдисез ароріозіз Бу домпгедціайпод сеї! зиптасе ІСЕ-ІА ехргезвіоп іп ргозіайе сапсег сеїІв5. 136. 2Нао, 9.уУ.; Спепа, Н.; Ла, 5.; Мапа, І.; Суіоегир, О.М.; Мікаті, А.; Нобегів, Т.М. Ргос. Май). Асай. 5бі.
США 2006, 103, 16296-16300. Те рії0а ібзоїогпт ої РІЗК ів еззепіа! ог ргорег дгомп Тасіог відпаїїпоу апа опсодепіс (апеіогтайоп. 137. 2піспКіп, Р.; Раіпах, О0.9.; Еізепреїв, 5.А. Зупіпевів 2002, 720-722. А депега! ргоседиге Ююг Ше зупіпевів ог 2-5цО5ійШщеа ругітіаіпе-5-сагтрохуїїс езіегв. 138. 2пои, В.Р.; Мао, У.; Хіа, ММ.; бропп, В.; ее, М.Н.; Нипд, М.С. Маї. Сеї ВіоІ. 2001, 3, 245-252.
Суюріазтіс Іосаїїгайоп ої ра1Сір1/МАНІ ру АК-іпайсей рпозрпогуїайоп іп НЕВ-2/пеи-омегехргезвіпод сеїів.
Всі публікації та патенти, наведені вище, включені в дану заявку шляхом посилання.
UAA201307179A 2010-11-11 2011-08-11 АМІНОСПИРТЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО$1,2-c]ХІНАЗОЛІНУ, ПРИДАТНІ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ГІПЕРПРОЛІФЕРАТИВНИХ ПОРУШЕНЬ І ЗАХВОРЮВАНЬ, ПОВ'ЯЗАНИХ З АНГІОГЕНЕЗОМ UA113280C2 (xx)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41255610P 2010-11-11 2010-11-11
PCT/EP2011/069637 WO2012062748A1 (en) 2010-11-11 2011-11-08 Aminoalcohol substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA113280C2 true UA113280C2 (xx) 2017-01-10

Family

ID=44999756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201307179A UA113280C2 (xx) 2010-11-11 2011-08-11 АМІНОСПИРТЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО$1,2-c]ХІНАЗОЛІНУ, ПРИДАТНІ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ГІПЕРПРОЛІФЕРАТИВНИХ ПОРУШЕНЬ І ЗАХВОРЮВАНЬ, ПОВ'ЯЗАНИХ З АНГІОГЕНЕЗОМ

Country Status (31)

Country Link
US (2) US8895549B2 (uk)
EP (1) EP2638045B1 (uk)
JP (1) JP6196156B2 (uk)
KR (1) KR20140003436A (uk)
CN (1) CN102906094B (uk)
AP (1) AP3337A (uk)
AR (1) AR083842A1 (uk)
AU (1) AU2011328192B2 (uk)
BR (1) BR112013011634A2 (uk)
CA (1) CA2817317C (uk)
CL (1) CL2013001295A1 (uk)
CO (1) CO6761350A2 (uk)
CR (1) CR20130213A (uk)
CU (1) CU20130069A7 (uk)
DO (1) DOP2013000105A (uk)
EA (1) EA024406B1 (uk)
EC (1) ECSP13012618A (uk)
GT (1) GT201300121A (uk)
HK (1) HK1180685A1 (uk)
IL (1) IL226066A0 (uk)
MA (1) MA34655B1 (uk)
MX (1) MX2013005305A (uk)
MY (1) MY164730A (uk)
NZ (1) NZ610018A (uk)
PE (1) PE20140411A1 (uk)
SG (1) SG190100A1 (uk)
TW (1) TW201305170A (uk)
UA (1) UA113280C2 (uk)
UY (1) UY33719A (uk)
WO (1) WO2012062748A1 (uk)
ZA (1) ZA201304244B (uk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA113280C2 (xx) * 2010-11-11 2017-01-10 АМІНОСПИРТЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО$1,2-c]ХІНАЗОЛІНУ, ПРИДАТНІ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ГІПЕРПРОЛІФЕРАТИВНИХ ПОРУШЕНЬ І ЗАХВОРЮВАНЬ, ПОВ'ЯЗАНИХ З АНГІОГЕНЕЗОМ
WO2012062745A1 (en) * 2010-11-11 2012-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Alkoxy-substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines
US9675616B2 (en) * 2010-11-11 2017-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh Arylaminoalcohol-substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-C]quinolines
EP2508525A1 (en) 2011-04-05 2012-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts
JO3733B1 (ar) 2011-04-05 2021-01-31 Bayer Ip Gmbh استخدام 3,2-دايهيدروايميدازو[1, 2 -c]كوينازولينات مستبدلة
CN103214489B (zh) * 2013-02-25 2016-10-26 中国人民解放军第二军医大学 一类具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂及其制备方法
CU24400B1 (es) * 2013-04-08 2019-04-04 Bayer Pharma AG Una composición que comprende 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolinas sustituidas
WO2015082378A1 (en) * 2013-12-03 2015-06-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of pi3k-inhibitors
EP3077002B1 (en) 2013-12-03 2020-04-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of pi3k-inhibitors
WO2015082376A2 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of pi3k-inhibitors
WO2016071382A1 (en) * 2014-11-07 2016-05-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof
WO2016071380A1 (en) * 2014-11-07 2016-05-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof
WO2016087488A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Administration regime for aminoalcohol substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline derivatives
WO2016087490A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of pi3k-inhibitors
WO2017079746A2 (en) 2015-11-07 2017-05-11 Multivir Inc. Methods and compositions comprising tumor suppressor gene therapy and immune checkpoint blockade for the treatment of cancer
EP3515911A1 (en) 2016-09-23 2019-07-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of pi3k-inhibitors
WO2018111902A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Multivir Inc. Methods and compositions comprising viral gene therapy and an immune checkpoint inhibitor for treatment and prevention of cancer and infectious diseases
WO2018215282A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 and pi3k inhibitors
EP3645005A1 (en) 2017-06-28 2020-05-06 Bayer Consumer Care AG Combination of a pi3k-inhibitor with an androgen receptor antagonist
EP3768698A4 (en) 2018-03-19 2022-03-30 MultiVir Inc. METHODS AND COMPOSITIONS COMPRISING TUMOR SUPPRESSIVE GENE THERAPY AND CD122/CD132 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN108383849B (zh) * 2018-04-26 2020-11-06 浙江大学 咪唑并喹唑啉衍生物及其在抗肿瘤抗炎中的应用
CU24679B1 (es) * 2019-03-07 2023-09-07 BioNTech SE Proceso para la preparación de una imidazoquinolina sustituida
CA3157789A1 (en) * 2019-10-15 2021-04-22 Bayer Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
WO2021113644A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Multivir Inc. Combinations comprising a cd8+ t cell enhancer, an immune checkpoint inhibitor and radiotherapy for targeted and abscopal effects for the treatment of cancer
WO2021260443A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines
CN115572256A (zh) * 2021-06-21 2023-01-06 武汉睿健医药科技有限公司 Oct4高选择性活化剂
CN113512040B (zh) * 2021-08-25 2023-10-13 河南牧业经济学院 一种血根碱仿生化合物及其制备方法
TW202404968A (zh) * 2022-04-20 2024-02-01 美商思諾維新醫藥公司 ＰＩ３Ｋα抑制劑
WO2023230262A1 (en) * 2022-05-26 2023-11-30 Synnovation Therapeutics, Inc. Tricyclic compounds as pi3kalpha inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
GB9400680D0 (en) 1994-01-14 1994-03-09 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5792766A (en) 1996-03-13 1998-08-11 Neurogen Corporation Imidazo 1,5-c! quinazolines; a new class of GABA brain receptor ligands
EP1549652B1 (en) * 2002-09-30 2008-10-22 Bayer HealthCare AG Fused azole-pyrimidine derivatives
ES2279441T3 (es) 2003-09-19 2007-08-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
CA2540541C (en) * 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
JPWO2005080392A1 (ja) * 2004-02-19 2007-08-02 武田薬品工業株式会社 ピラゾロキノロン誘導体およびその用途
PL2066653T3 (pl) 2006-08-03 2013-02-28 Rottapharm Biotech Srl Pochodne 6-1H-imidazo-chinazoliny i chinoliny, nowe silne środki przeciwbólowe i przeciwzapalne
AR064106A1 (es) 2006-12-05 2009-03-11 Bayer Schering Pharma Ag Derivados de 2,3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolina sustituida utiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos hiper-proliferativos asociados con la angiogenesis
GB2454549B (en) * 2007-09-25 2009-09-23 Medical & Pharm Ind Tech & Dev Uses of 2-[piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-one for providing an anti-allergic effect and histamine H1 receptor antagonism effect
EP2315588B1 (en) 2008-06-20 2012-12-19 Rottapharm S.p.A. 6-1h-imidazo-quinazoline and quinolines derivatives, new mao inhibitors and imidazoline receptor ligands
AU2009264431B2 (en) 2008-06-26 2013-11-07 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolo-quinazolines
EP2168583A1 (en) * 2008-09-24 2010-03-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines for the treatment of myeloma
EA201201414A8 (ru) 2010-04-16 2013-12-30 Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх КОМБИНАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,2-c]ХИНАЗОЛИНЫ
US9675616B2 (en) * 2010-11-11 2017-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh Arylaminoalcohol-substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-C]quinolines
UA113280C2 (xx) * 2010-11-11 2017-01-10 АМІНОСПИРТЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО$1,2-c]ХІНАЗОЛІНУ, ПРИДАТНІ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ГІПЕРПРОЛІФЕРАТИВНИХ ПОРУШЕНЬ І ЗАХВОРЮВАНЬ, ПОВ'ЯЗАНИХ З АНГІОГЕНЕЗОМ
WO2012062745A1 (en) * 2010-11-11 2012-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Alkoxy-substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines

Also Published As

Publication number Publication date
EP2638045B1 (en) 2022-08-31
US20150080374A1 (en) 2015-03-19
MA34655B1 (fr) 2013-11-02
AP2013006921A0 (en) 2013-06-30
MX2013005305A (es) 2013-06-13
WO2012062748A1 (en) 2012-05-18
AP3337A (en) 2015-07-31
BR112013011634A2 (pt) 2018-12-11
NZ610018A (en) 2016-03-31
IL226066A0 (en) 2013-06-27
CN102906094A (zh) 2013-01-30
US20130317004A1 (en) 2013-11-28
UY33719A (es) 2012-06-29
CO6761350A2 (es) 2013-09-30
AU2011328192B2 (en) 2016-09-01
EA024406B1 (ru) 2016-09-30
US9902727B2 (en) 2018-02-27
SG190100A1 (en) 2013-07-31
US8895549B2 (en) 2014-11-25
EP2638045A1 (en) 2013-09-18
GT201300121A (es) 2014-12-22
HK1180685A1 (zh) 2013-10-25
MY164730A (en) 2018-01-30
JP2013542238A (ja) 2013-11-21
CA2817317C (en) 2020-07-14
CN102906094B (zh) 2016-06-22
AU2011328192A1 (en) 2013-05-02
CA2817317A1 (en) 2012-05-18
AR083842A1 (es) 2013-03-27
ECSP13012618A (es) 2013-07-31
ZA201304244B (en) 2014-12-23
CU20130069A7 (es) 2013-09-27
JP6196156B2 (ja) 2017-09-13
CR20130213A (es) 2013-07-01
KR20140003436A (ko) 2014-01-09
CL2013001295A1 (es) 2013-10-04
EA201300556A1 (ru) 2013-10-30
TW201305170A (zh) 2013-02-01
DOP2013000105A (es) 2013-09-30
PE20140411A1 (es) 2014-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA113280C2 (xx) АМІНОСПИРТЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО$1,2-c]ХІНАЗОЛІНУ, ПРИДАТНІ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ГІПЕРПРОЛІФЕРАТИВНИХ ПОРУШЕНЬ І ЗАХВОРЮВАНЬ, ПОВ'ЯЗАНИХ З АНГІОГЕНЕЗОМ
US9663510B2 (en) Substituted triazolopyridines and their use as TTK inhibitors
US9382255B2 (en) Substituted pyrrolopyrimidinylamino-benzothiazolones as MKNK kinase inhibitors
JP5944497B2 (ja) ヘテロシクリルアミノイミダゾピリダジン
EP2920176B1 (en) Aminoimidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
JP6173426B2 (ja) アミノ置換イミダゾピリダジン
JP5951750B2 (ja) 置換イミダゾピリジン類およびその中間体
US20140288069A1 (en) Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
JP5940078B2 (ja) アリールアミノアルコール−置換２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キノリン
EP2691375B1 (en) Substituted benzimidazoles as mps-1 kinase inhibitors
JP6165058B2 (ja) アルコキシ−置換２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン
US20170334899A1 (en) Amino-substituted isothiazoles
US20170217946A1 (en) Amino-substituted isoxazoles
US20170197979A1 (en) Benzothiadiazolamines
TW201326170A (zh) 經取代之三唑并吡啶
EP2977376A1 (en) Amino-substituted isoxazoles
EP2977377A1 (en) Amino-substituted isoxazoles
EP2980088A1 (en) Amino-substituted isothiazoles