EA024406B1

EA024406B1 - АМИНОСПИРТ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,2-с]ХИНАЗОЛИНА, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПРОЛИФЕРАТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АНГИОГЕНЕЗОМ

Info

Publication number: EA024406B1
Application number: EA201300556A
Authority: EA
Inventors: Уилльям Джонстон Скотт; Ниншу Лю; Манфред Мёвес; Урзула Мённинг; Андреа Хегебарт; Ульф Бёмер
Original assignee: Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх
Priority date: 2010-11-11
Filing date: 2011-11-08
Publication date: 2016-09-30
Also published as: EA201300556A1; DOP2013000105A; CA2817317A1; UY33719A; CL2013001295A1; AP3337A; AU2011328192B2; CN102906094A; MY164730A; PE20140411A1; MA34655B1; EP2638045A1; IL226066A0; AU2011328192A1; US8895549B2; NZ610018A; GT201300121A; UA113280C2; MX2013005305A; US9902727B2

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям 2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолина, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений или композиций для ингибирования фосфотидилинозитол-3-киназы (PI3K) и лечения заболеваний, связанных с активностью фосфотидилинозитол-3-киназы (PI3K), в частности лечения гиперпролиферативных нарушений и/или нарушений ангиогенеза, в виде отдельного средства или в комбинации с другими активными компонентами.

Description

Настоящее изобретение относится к ариламиноспирт-замещенным 2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хинолинам (далее именуемым как соединения общей формулы (I)), как описано и определено в данной заявке, к способам получения вышеуказанных соединений, к промежуточным соединениям для получения вышеуказанных соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим вышеуказанные соединения, и к применению вышеуказанных соединений для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, в частности гиперпролиферативного нарушения и/или нарушения ангиогенеза, в виде отдельного средства или в комбинации с другими активными компонентами.

Предпосылки создания изобретения

В последнее десятилетие концепция разработки противораковых лекарственных средств, мишенями которых являются патологически активные протеинкиназы, привела к ряду успехов. В дополнение к действиям протеинкиназ липидкиназы также играют важную роль в генерации критических регулирующих вторичных мессенджеров. Семейство ΡΙ3Κ липидкиназ производит З'-фосфоинозитиды, которые связываются с множеством клеточных мишеней и активируют их, начиная широкий диапазон каскадов передачи сигналов (УапЬаекеЪгоеск и др., 2001; Токег, 2002; Реибапек и др., 2003; Эо\упек и др., 2005). Эти каскады в конечном счете вызывают изменения во многих клеточных процессах, включая пролиферацию клеток, жизнеспособность клеток, дифференцирование, транспорт в везикулах, миграцию и хемотаксис.

ΡΙ3Κ могут быть разделены на три различных класса на основании различий и в структуре, и в предпочтении к субстрату. В то время как члены семейства Класса II ΡΙ3Κ были вовлечены в регулирование роста опухоли (Вгоуп & §ЬерЬетб, 2001; Тгаег и др., 2006), большая часть исследования сосредоточилась на ферментах Класса I и их роли при раке (НаиГГег и др., 2005; §1ерЬепк и др., 2005; УКапсо & 8аууегк, 2002; ^отктаи, 2004; СЬеп и др., 2005; Неппекку и др., 2005; Си11у и др., 2006).

РНК Класса I были традиционно разделены на два различных подкласса на основании различий в составе белковой субъединицы. РНК Класса Ц состоят из р110 каталитической субъединицы (р110а, β или δ), гетеродимеризированной с членом семейства р85 регулирующих субъединиц. Напротив, каталитическая субъединица РНК Класса Ц (р110у) гетеродимеризируется с другой р101 регулирующей субъединицей (рассмотрено УапЬаекеЪгоеск & ^а1етйе1б, 1999; Рииак1 и др., 2000; Ка1ко и др., 2001). Стерминальный участок этих белков содержит каталитический домен, который обладает отдаленной гомологией к протеинкиназам. Структура ΡΗΚγ подобна р110 Класса Ц, но не содержит Ν-терминального р85 связывающего участка Нотт & ^а1егйе1б, 1997). Хотя они подобны по общей структуры, гомология между каталитическими р110 субъединицами является низкой или средней. Самая высокая гомология между ΡΕ3Κ изоформами находится в кармане киназы киназного домена.

ΡΕ3Κ изоформы Класса Ц связываются с активированными рецепторными тирозинкиназами (ΚΤΚ) (включая ΡΌΟΡΚ, ЕСРК, УЕСРК, ЮР1-К, с-Ш, С8Р-К и Ме1), или с тирозин-фосфорилированными адаптерными белками (такими как СгЪ2, СЫ, ГК8-1 или СаЪ1), через их р85 регулирующие субъединицы, что приводит к стимуляции липидкиназной активности. Активация липидкиназной активности р110(/ и р110γ изоформ, как показано, происходит в ответ на связывание с активированными формами гак онкогена (1<оба1б и др., 1994). Фактически, онкогенная активность этих изоформ может потребовать связывания с гак Щапд и др., 2006). Напротив, р110а и р110δ изоформы показывают онкогенную активность независимо от связывания гак, через конститутивную активацию Акк

ΡΗΚ Класса I катализируют преобразование Ρ^4,5)Ρ₂ [ΡΨ₂] в Ρ^3,4,5)Ρ₃ [ΡΓΡ₃]. Продуцирование ΡΣΡ₃ с помощью ΡΕ3Κ затрагивает множественные сигнальные процессы, которые регулируют и координируют биологические конечные точки клеточной пролиферации, клеточной жизнеспособности, дифференцирования и клеточной миграции. ΡΓΡ₃ связывается содержащими домен Ρ1есккΐ^^η-гомологии (РН) белками, включая фосфоинозитид-зависимую киназу, ΡΌΚ1 и Ак1 прото-онкогенный продукт, локализируя эти белки в участках активной передачи сигналов и также непосредственно способствуя их активации (1<Прре1 и др., 1997; Р1етш§ и др., 2000; ЙоЬ & Такепауа, 2002; Ьеттоп, 2003). Эта совместная локализация ΡΌΚ1 с Ак1 облегчает фосфорилирование и активацию Ак1. Карбокситерминальное фосфорилирование Ак1 на §ет⁴⁷³ способствует фосфорилированию ТЬг³⁰⁸ в петле активации Ак1 (СЬап & ТысЬНк, 2001; Нобдкшкоп и др., 2002; §сйе1б и др., 2002; Нгекко и др., 2003). При активации Ак1 фосфорилирует и регулирует множество регулирующих киназы путей, которые непосредственно влияют на прогрессию клеточного цикла и клеточную жизнеспособность.

Многие из эффектов активации Ак опосредуются через ее отрицательное регулирование путей, которые воздействуют на жизнеспособность клетки и которые обычно дисрегулированы при раке. Ак способствует жизнеспособности опухолевых клеток путем регулирования компонентов апоптозных механизмов и механизмов клеточного цикла. Ак - одна из нескольких киназ, которая фосфорилирует и инактивирует про-апоптические белки ВАЭ (бе1 Ρеко и др., 1997; Ρакΐо^^ηо и др., 1999). Ак1 может также способствовать клеточной жизнеспособности через блокирование цитохром С-зависимой каспазной активации путем фосфорилирования Каспазы 9 на 8ет¹⁹⁶ (Сагбопе и др., 1998).

Ак1 воздействует на генную транскрипцию на нескольких уровнях. Ак1-опосредованное фосфори- 1 024406 лирование ΜΌΜ2 Е3 убиквитинлигазы на Зег¹⁶⁶ и Зег¹⁸⁶ облегчает ядерный импорт ΜΌΜ2 и формирование и активацию комплекса убиквитинлигазы. Ядерный ΜΌΜ2 нацеливается на р53 опухолевый супрессор для деградации, процесса, который может быть заблокирован ЬУ294002 (Уар и др., 2000; Одагага и др., 2002). Нисходящее регулирование р53 с помощью ΜΌΜ2 отрицательно воздействует на транскрипцию р53-регулируемых про-апоптических генов (например, Вах, Рак, ΡυΜΑ и ΌΡ5), ингибитор клеточного цикла, р21^С1р1 и ΡΤΕΝ опухолевый супрессор (Μотаηά и др., 2000; Нирр и др., 2000; Мауо и др., 2002; Зи и др., 2003). Подобным образом, Ак!-опосредованное фосфорилирование факторов транскрипции РогкЬеаб РКНР, РКНРЬ и АРХ (Корк и др., 1999; Тапд и др., 1999) облегчает их связывание с белками 14-3-3 и экспорт из клеточного ядра в цитозоль (Вгипе! и др., 1999). Эта функциональная инактивация активности РогкЬеаб также воздействует на транскрипцию про-апоптических и про-ангиогенных генов, включая транскрипцию лиганда Рак (ОееЬошкка и др., 2003) В1ш, члена про-апоптического Вс1-2 семейства (Лцкегк и др., 2000), и антагониста Ангиопоэтина-1 (Апд-1), Апд-2 (Ла1у и др., 2004). Факторы транскрипции РогкЬеаб регулируют экспрессию ингибитора циклин-зависимой киназы (Сбк) р27^К1р1. Действительно, ингибиторы Р13К, как было продемонстрировано, индуцируют экспрессию р27^К1р1, что приводит к ингибированию С'бкР остановке клеточного цикла и апоптозу (Иукегк и др., 2000). Также сообщают, что Ак! фосфорилирует р21^С1р1 на ТЬг¹⁴⁵ и р27^К1р1 на ТЬг¹⁵⁷, облегчая их ассоциацию с белками 14-3-3, что приводит к ядерному экспорту и удерживанию в цитоплазме, предотвращая их ингибирование Сбк ядра (2Ьои и др., 2001; Μо!!^ и др., 2004; Зек1то!о и др., 2004). В дополнение к этим эффектам, Ак! фосфорилирует 1КК (РотакЬкоуа & Μака^оν, 1999), что приводит к фосфорилированию и деградации 1кВ и последующей ядерной транслокации ОТкВ, что приводит к экспрессии генов жизнеспособности, таких как 1АР и Вс1-Х[,

Путь Р13К/Ак! также связан с супрессией апоптоза через ΊΝΧ и р38^ΜΑΡК ΜΑΡ киназы, которые связаны с индукцией апоптоза. Ак!, как постулируется, подавляет сигнальный путь ΊΝΧ и р38^ΜΑΡК через фосфорилирование и ингибирование двух .Ш1</р38 регулирующих киназ, регулирующей сигнал апоптоза киназы 1 (АЗК1) (К1т и др., 2001; Мао & Нипд, 2003; Уиап и др., 2003), и киназы смешанного происхождения 3 (Μυ<3) (Роре/-11акаса и др., 1997; Ваг1Ь\уа1 и др., 2003; Р1диегоа и др., 2003). Индукция р38^ΜΑΡКактивности наблюдается в опухолях, леченных с помощью цитотоксических средств, и требуется для этих средств для индукции смерти клетки (рассмотрено О1коп и На11аЬап, 2004). Таким образом, ингибиторы пути Р13К могут способствовать активностям совместно вводимых цитотоксических лекарственных средств.

Дополнительная роль для передачи сигналов Р13К/Ак! вовлекает регулирование прогрессии клеточного цикла через модуляцию активности гликоген синтаз киназы 3 (СЗК3). Активность СЗК3 повышена в неподвижных клетках, где она фосфорилирует циклин Э₁ на Зег²⁸⁶, нацеливая белок для убиквитинации и деградации (П1еЬ1 и др., 1998) и блокируя вход в δ-фазу. Ак! ингибирует активность СЗК3 через фосфорилирование на Зег⁹ (Сгокк и др., 1995). Это приводит к повышению уровней циклина Όι, что способствует прогрессии клеточного цикла. Ингибирование активности С8К3 также воздействует на пролиферацию клеток через активацию гп!/бета-катенинового сигнального пути (АЬЬокЬ & №рЬет, 2005; №нЮ и др., 2005; ХУПкег и др., 2005; Зедге11ек и др., 2006). Ак!-опосредованное фосфорилирование С8К3 приводит к стабилизации и ядерной локализации бета-катенинового белка, что, в свою очередь, приводит к увеличению экспрессии с-тус и циклина Όι, мишеней бета-катенинового/Тс! пути.

Хотя передача сигналов Р13К используется многими сетями передачи сигналов, связанными с онкогенами и опухолевыми супрессорами, Р13К и ее активность были непосредственно связаны с раком. Сверхэкспрессия обеих изоформ р110а и р110(3 наблюдалась в опухолях мочевого пузыря и толстой кишки и в клеточных линиях, и сверхэкспрессия вообще коррелирует с увеличенной активностью Р13К (Вешк!ап! и др., 2000). Также сообщалось об сверхэкспрессии р110а в опухолях яичника и шейки матки и опухолевых клеточных линиях, так же как в чешуйчатоклеточных карциномах легкого. Сверхэкспрессия р110а в линиях опухоли шейки матки и яичника связана с увеличением активности Р13К (ЗЬауек!еЬ и др., 1999; Ма и др., 2000). Повышенная активность Р13К наблюдалась при колоректальных карциномах (РЫШрк и др., 1998) и увеличенная экспрессия наблюдалась при карциномах молочной железы (СегкЬ!еши др., 1999).

За прошлые несколько лет соматические мутации в гене, кодирующем р110а (Р1К3СА), были идентифицированы во многих типах рака. Данные, собранные до настоящего времени, свидетельствуют, что Р1К3СА мутирована приблизительно в 32% случаев колоректального рака (Затие1к и др., 2004; 1кепоие и др., 2005), 18-40% рака молочной железы (ВасЬтап и др., 2004; СатрЬе11 и др., 2004; Ьеуше и др., 2005; Заа1 и др., 2005; \Уи и др., 2005), 27% глиобластом (Затие1к и др., 2004; Наг!тапп и др., 2005; СаШа и др., 2006), 25% рака желудка (Затие1к и др., 2004; Вуип и др., 2003; Ы и др., 2005), 36% гепатоцеллюлярной карциномы (Ьее и др., 2005), 4-12% рака яичника (Ьеуше и др., 2005; \Уапд и др., 2005), 4% рака легкого (Затие1к и др., 2004; \УЬу1е & Но1Ьеск, 2006) и до 40% рака эндометрия (Оба и др., 2005). Сообщалось о мутациях Р1К3СА при олигодендроме, астроцитоме, медуллобластоме, а также опухолях щитовидной железы (Вгобепск и др., 2004; Сагс1а-Рок!ап и др., 2005). На основании наблюдаемой высокой частоте мутации Р1К3СА - один из двух наиболее часто мутируемых генов, связанных с раком, другим является

- 2 024406

К-га5. Больше чем 80 % группы мутаций Р1К3СА расположено в пределах двух участков белка, спирального (Е545К) и каталитического доменов (Н1047В). Биохимический анализ и исследования экспрессии белка продемонстрировали, что обе мутации приводят к увеличению конститутивной р110а каталитической активности и фактически являются онкогенными (Вайет и др., 2006; Капд и др., 2005; §атиек и др., 2005; §ашие15 & Епсюп. 2006). Недавно сообщалось, что фибробласты эмбриона Р1К3СА нокаутной мыши не имели нисходящей передачи сигналов от различных рецепторов фактора роста (ЮР-1, инсулин, ΡΌΟΡ, ЕСР), и являются резистентными к преобразованию множеством онкогенных ВТК (ЮРВ, ЕСРВ дикого типа и соматическими активирующими мутантами ЕСРВ, Нет2/№и) (2йао и др., 2006).

Функциональные исследования Р13К ίη νίνο продемонстрировали, что 51РНК-опосредованная нисходящая регуляция р110|3 ингибирует и фосфорилирование Ак1 и рост опухоли клеток НеЬа у голых мышей (С/аийета и др., 2003). В подобных экспериментах 51РНК-опосредованная нисходящая регуляция р110β, как также показано, ингибировала рост клеток злокачественной глиомы ίη νίΐτο и ίη νίνο (Ри и др., 2006). Ингибирование функции Р13К доминант-отрицательными р85 регулирующими субъединицами может блокировать митогенез и клеточную трансформацию (Ниапд и др., 1996; ВаНши и др., 1996). Несколько соматических мутаций в генах, кодирующих р85а и р85в регулирующие субъединицы Р13К, которые приводят к повышенной липидкиназной активности, были также идентифицированы во многих раковых клетках (1ап88еп и др., 1998; Лтеие/ и др., 1998; РЫ1р и др., 2001; 1искет и др., 2002; §йекат и др., 2005). Нейтрализация антител Р13К также блокирует митогенез и может вызвать апоптоз ίη νίΐτο (Восйе и др., 1994; Восйе и др., 1998; ΒέηίδΗηΐ и др., 2000). Контрольно-проверочные ίη νίνο исследования с использованием ингибиторов Р13К ЬУ294002 и вортманнина демонстрируют, что ингибирование передачи сигналов Р13К замедляет рост опухоли ίη νίνο ^οΜδ и др., 1994; 5>с1ш11/ и др., 1995; БетЬа и др., 2002; 111е и др., 2004).

Сверхэкспрессия активности Р13К Класса I или стимуляция их липидкиназных активностей связана с резистентностью как к нацеленным (таким как иматиниб и тратсузумаб), так и цитотоксическим химиотерапевтическим подходам, а также лучевой терапии (^еδΐ и др., 2002; Сир1а и др., 2003; Θδ3ΐ<ί и др., 2004; №да1а и др., 2004; ^Шсйа^ и др., 2005; Ктт и др., 2005). Активация Р13К, как также было показано, приводит к экспрессии белка-1 с множественной медикаментозной резистентностью (МВР-1) в клетках рака предстательной железы и последующей индукции резистентности к химиотерапии (Ьее и др., 2004).

Важность передачи сигналов Р13К при канцерогенезе дополнительно подчеркнута результатами о том, что опухолевый супрессор РТЕЫ, Р1(3)Р фосфатаза принадлежит к обычно инактивированным генам при человеческих типах рака (Ηϊ и др., 1997; 81еск и др., 1997; АН и др., 1999; Ιδίιίί и др., 1999). РТЕЫ дефосфорилирует Р1(3,4,5)Р₃ до Р1(4,5)Р₂, таким образом антагонизируя Р13К-зависимую передачу сигналов. Клетки, содержащие функционально неактивный РТЕЫ, имеют повышенные уровни Р1Р₃, высокие уровни активности передачи сигналов Р1₃К (Нааδ-Кοдаη и др., 1998; Муеге и др., 1998; ТауКг и др., 2000), увеличенный пролиферативный потенциал и уменьшенную чувствительность к про-апоптическим стимулам (δΙηπΛοΙΚ и др., 1998). Восстановление функционального РТЕЫ подавляет передачу сигналов Р13К (Таукг и др., 2000), ингибирует клеточный рост и повторно сенсибилизирует клетки к проапоптическим стимулам (Муеге и др., 1998; Ζ1ι;·ιο и др., 2004). Подобным образом, восстановление функции РТЕЫ в опухолях, не имеющих функционального РТЕЫ, ингибирует рост опухоли ίη νίνο (5>1аН1 и др., 2003; §ц и др., 2003; Таηака & Сгс^таи 2003) и сенсибилизирует клетки к цитотоксическим средствам (Таηака & Сгс^тагт 2003).

Сигнальные входы к классу I Р13К являются разными и могут быть выведены через генетические анализы. Таким образом, активация АКТ была нарушена в р110а-дефицитных фибробластах эмбриона мыши (МЕР) при стимуляции классическими лигандами рецепторной тирозинкиназы (ВТК) (такими как, например, ЕСР, инсулин, 1СР-1 и РИСР) (Ζ1ι;·ιο и др., 2006). Тем не менее, МЕР, в которых р110|3 подвергались абляции или замене на киназа-недействующий аллель р110|3„ обычно реагируют на стимуляцию факторов роста через ВТК (Ла и др., 2008). В противоположность этому, р110|3 каталитическая активность необходима для активации АКТ в ответ на СРСВ лиганды (такие как ЬРА). Как таковая, р110а повидимому несет большинство сигналов Р13К в классическом ВТК пути передачи сигналов и отвечает за рост опухолевых клеток, пролиферацию, жизнеспособность, ангиогенез и метаболизм, тогда как р110|3 опосредует СРСВ путь передачи сигналов от митогенов и хемокинов и, следовательно, может регулировать пролиферацию опухолевых клеток, метаболизм, воспаление и инвазию (νο^ΐ и др., 2009; Ла и др., 2009).

Мутация гена, кодирующего р110|3 редко встречается в опухолях, но амплификация Р13Кв была обнаружена во многих опухолях (Βешδΐаηΐ и др., 2000; Вгидде и др., 2007). Важно отметить, что на мышиной модели опухоли предстательной железы, обусловленной дефицитом РТЕЫ, было показано, что абляция р110а не оказывает действия на онкогенез (Ла и др., 2008). Кроме того, р110|3 РТЕЫдефицитных линий человеческих раковых клеток (например, РС-3, И87МС, и ВТ549), но не р110а, ингибирует лежащую ниже в цепи передачи сигналов активацию АКТ, клеточное превращение и рост РТЕЫ-дефицитных клеток и ксенотрансплантатных опухолей (\Уее и др., 2008). Генетические исследова- 3 024406 ния позволили предположить, что активность киназы ρ110β имеет важное значение в клеточном превращении, вызванном потерей ΡΤΕΝ. Например, обратное добавление киназа-недействующей р110в, но не ее аналога дикого типа, нарушало формирование очагов в ΡΤΕΝ-дефицитных РС3 клетках, обедненных эндогенной р110в (Аее и др., 2008). Эти исследования показывают, что ΡΤΕΝ-дефицитные опухолевые клетки зависят от р110в и ее каталитической активности относительно передачи сигналов и роста.

Генетическая альтерация гена-супрессора опухолевого роста ΡΤΕΝ часто встречается во многих видах рака (Пи и др., 2009), таких как рак эндометрия (43%), СКРС (рак предстательной железы, резистентный к кастрации) (35-79%), глиома (19%) и меланома (18%). В случае рака эндометрия, была подтверждена сосуществующая генетическая альтерация Р1К3СА и ΡΤΕΝ (Уиаи & СапИеу, 2008). В дополнение к мутации, была обнаружена амплификация Р1К3СА и потеря функции ΡΤΕΝ посредством различных молекулярных механизмов. Например, амплификация Р1К3СА и потеря функции ΡΤΕΝ была найдена в 30-50% и 35-60% больных раком желудка, соответственно, хотя уровень Р1К3СА и ΡΤΕΝ мутаций, как сообщалось, составляет менее 7% для каждого (Вуип и др., 2003; Ок1 и др., 2006; Ы и др., 2005; §апдег ЭакЪаке).

В то время как подмножество типов опухолей исключительно зависят от передачи сигналов посредством Р13Ка, другие опухоли зависят от передачи сигналов посредством ΡΙ3Ι<β или от комбинации обеих путей - передачи сигналов посредством Р13Ка и ΡΙ3Ι<β.

Следовательно, остается потребность в сбалансированных Р13К α/β ингибиторах, способных ингибировать обе, Р13К альфа и бета, цели.

АО 2008/070150 (Вауег §сЬегш§ РЬагта АкйепдекеНксЬай) относится к соединениям 2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолина, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений или композиций для ингибирования фосфотидилинозитол-3-киназы (Р13К), и лечения заболеваний, связанных с активностью Р13К, в частности лечения гиперпролиферативных нарушений и/или нарушений ангиогенеза, в виде отдельного средства или в комбинации с другими активными компонентами. Вышеуказанные соединения показывают более высокую активность (более низкий 1С50) по отношению к Р13К альфа, чем по отношению к Р13к бета.

Тем не менее, состояние уровня техники, раскрытое выше, не описывает соединения общей формулы (I) настоящего изобретения, их стереоизомеры, таутомеры, Ν-оксиды, гидраты, сольваты, или соли, или смесь таковых, которые описаны и определены в формуле изобретения данной заявки, и которые далее именуются как соединения настоящего изобретения. Состояние уровня техники, описанное выше, также не показывает фармакологическую активность, которую демонстрируют соединения общей формулы (Ι) настоящего изобретения.

В настоящее время было обнаружено, и это составляет основу настоящего изобретения, что вышеуказанные соединения настоящего изобретения, которые описаны и определены здесь, и которые далее именуются как соединения настоящего изобретения, обладают неожиданными и полезными свойствами: соединения настоящего изобретения демонстрируют удивительно сбалансированную активность ингибирования фосфатидилинозитол-3-киназы альфа- и бета-изоформ, как показано в биологическом разделе этого документа, которая представляется как отношение Р13К бета 1С₅₀/Р13К альфа 1С₅₀.

Соединения настоящего изобретения, включая соли, метаболиты, сольваты, сольваты солей, гидраты, и их стереоизомерные формы, демонстрируют антипролиферативную активность и, таким образом, являются пригодными для предотвращения или лечения нарушений, связанных с гиперпролиферацией: в частности, поэтому вышеуказанные соединения общей формулы (I) настоящего изобретения можно применять для лечения или профилактики заболеваний неконтролируемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящих клеточных иммунных ответов, или неподходящих клеточных воспалительных ответов, или заболеваний, которые сопровождаются неконтролируемым(-ой) ростом клеток, пролиферацией и/или жизнеспособностью, неподходящими клеточными иммунными ответами, или неподходящими клеточными воспалительными ответами, в частности, когда неконтролируемый(-ая) рост клеток, пролиферация и/или жизнеспособность, неподходящие клеточные иммунные ответы, или неподходящие клеточные воспалительные ответы опосредуется Р13К путем, таких как, например, гематологические опухоли, солидные опухоли, и/или их метастазы, например лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы, и/или их метастазы.

Описание изобретения

Один вариант осуществления изобретения охватывает соединение, имеющее общую формулу (I)

- 4 024406

в которой

К¹ означает -(С1 М..-(С111А-(С1М...-\(К')(К'); К² означает гетероарил структуры

необязательно замещенный 1, 2 или 3 К⁶ группами, в которой * означает точку присоединения указанного гетероарила к остатку соединения общей формулы (I),

X означает N или С-К⁶,

X' означает О, δ, ΝΗ, Ν-К⁶, N или С-К⁶, при условии, что когда X и X' оба означают С-К⁶, то один С-К⁶ означает С-Н;

К³ означает метил;

К⁴ означает гидрокси;

К⁵ и К⁵ являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода, или С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил-С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкил, или

К⁵ и К⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают 3-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, и которое необязательно может быть замещено 1 или несколькими группами К⁶;

в каждом случае К⁶ может быть одинаковым или разным и независимо означает атом водорода, атом галогена, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С6алкил, арил, арил-С1-С6-алкил, гетероарил, гетероарил-С1-С6-алкил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, 3-8-членный гетероциклил-С1-С6-алкил, -С1-С6-алкил-ОК⁷, -С1-С₆-алкил-8К⁷, -С₁-С₆-алкил^К⁷)(К⁷'), -С1-С6-алкил-С(=О)К⁷, -ΟΝ, -С(=О)ОК⁷, -С(=О)^К⁷)(К⁷’), -ОК⁷, -8К⁷, -^К⁷)(К⁷’), или -№К.⁷С(=О)К.⁷, каждый из которых необязательно может быть замещен 1 или несколькими группами К⁸;

в каждом случае К⁶ может быть одинаковым или разным и независимо означает С₁-С₆-алкил, С₃-С₆циклоалкил-С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-алкил-ОК⁷;

в каждом случае К⁷ и К⁷ могут быть одинаковыми или разными и независимо означают атом водорода или С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил, С₃-С₆-циклоалкил-С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкенил, арил, арил-С₁-С₆-алкил, гетероарил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, 3-8членный гетероциклил-С₁-С₆-алкил или гетероарил-С₁-С₆-алкил;

в каждом случае К⁸ независимо означает атом галогена или нитро, гидрокси, циано, формил, ацетил, амино, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил, С₃-С₆циклоалкил-С1-С6-алкил, С1-С6-циклоалкенил, арил, арил-С1-С6-алкил, гетероарил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, гетероциклил-С₁-С₆-алкил или гетероарил-С₁-С₆-алкил;

η означает целое число 1 и т означает целое число 1; при условии, что когда указанные К⁵ и К⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают

в которой * означает точку присоединения к остатку структуры общей формулы (I), тогда указанный К² гетероарил структуры

не означает

- 5 024406 в которой * означает точку присоединения к остатку структуры общей формулы (I).

или его стереоизомер, таутомер, Ν-оксид, гидрат, сольват или соль, в частности физиологически приемлемую соль, или смесь таковых.

Определения

Термины, как указано в настоящем тексте, предпочтительно имеют следующие значения.

Термин атом галогена или галоген следует понимать как означающий атом фтора, хлора, брома или йода.

Термин С1-С₆-алкил следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную углеводородную группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, например, метильную, этильную, пропильную, бутильную, пентильную, гексильную, изопропильную, изо-бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, изо-пентильную, 2-метилбутильную, 1метилбутильную, 1-этилпропильную, 1,2-диметилпропильную, нео-пентильную, 1,1-диметилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 2-этилбутильную, 1-этилбутильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 2,3диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, или 1,2-диметилбутильную группу, или ее изомер. В частности, вышеуказанная группа содержит 1, 2 или 3 атома углерода (С₁-С₃-алкил), означая метил, этил, нпропил- или изо-пропил.

Термин С₁-С₆-алкокси следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную, углеводородную группу формулы -О-алкил, в которой термин алкил определен выше, например метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, пентокси, изо-пентокси или н-гексоксигруппу, или ее изомер.

Термин С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкил следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную алкильную группу, как определено выше, в которой один или несколько атомов водорода заменены, одинаково или по-разному, С1-С6-алкоксигруппой, как определено выше, например метоксиалкильную, этоксиалкильную, пропилоксиалкильную, изопропоксиалкильную, бутоксиалкильную, изо-бутоксиалкильную, трет-бутоксиалкильную, втор-бутоксиалкильную, пентилоксиалкильную, изо-пентилоксиалкильную, гексилоксиалкильную группу, в которой термин С₁-С₆-алкил определен выше, или ее изомер.

Термин С₂-С₆-алкенил следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну или несколько двойных связей и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в частности 2 или 3 атома углерода (С₂-С₃алкенил), при этом следует понимать, что в случае, при котором вышеуказанная алкенильная группа содержит более чем одну двойную связь, указанные двойные связи могут располагаться отдельно друг от друга или быть сопряженными друг с другом. Вышеуказанная алкенильная группа означает, например, винильную, аллильную, (Е)-2-метилвинильную, (2)-2-метилвинильную, гомоаллильную, (Е)-бут-2енильную, (2)-бут-2-енильную, (Е)-бут-1-енильную, (2)-бут-1-енильную, пент-4-енильную, (Е)-пент-3енильную, (2)-пент-3-енильную, (Е)-пент-2-енильную, (2)-пент-2-енильную, (Е)-пент-1-енильную, (Ζ)пент-1-енильную, гекс-5-енильную, (Е)-гекс-4-енильную, ^)-гекс-4-енильную, (Е)-гекс-3-енильную, (Ζ)гекс-3-енильную, (Е)-гекс-2-енильную, (Х)-гекс-2-енильную, (Е)-гекс-1-енильную, ^)-гекс-1-енильную, изопропенильную, 2-метилпроп-2-енильную, 1-метилпроп-2-енильную, 2-метилпроп-1-енильную, (Е)-1метилпроп-1-енильную, ^)-1-метилпроп-1-енильную, 3-метилбут-3-енильную, 2-метилбут-3-енильную,

1-метилбут-3-енильную, 3-метилбут-2-енильную, (Е)-2-метилбут-2-енильную, ^)-2-метилбут-2-енильную, (Е)-1-метилбут-2-енильную, ^)-1-метилбут-2-енильную, (Е)-3-метилбут-1-енильную, ^)-3-метилбут-1-енильную, (Е)-2-метилбут-1-енильную, ^)-2-метилбут-1-енильную, (Е)-1-метилбут-1-енильную, ^)-1-метилбут-1-енильную, 1,1-диметилпроп-2-енильную, 1-этилпроп-1-енильную, 1-пропилвинильную,

1-изопропилвинильную, 4-метилпент-4-енильную, 3-метилпент-4-енильную, 2-метилпент-4-енильную, 1метилпент-4-енильную, 4-метилпент-3-енильную, (Е)-3-метилпент-3-енильную, ^)-3-метилпент-3енильную, (Е)-2-метилпент-3-енильную, ^)-2-метилпент-3-енильную, (Е)-1-метилпент-3-енильную, (Ζ)1-метилпент-3-енильную, (Е)-4-метилпент-2-енильную, ^)-4-метилпент-2-енильную, (Е)-3-метилпент-2енильную, ^)-3-метилпент-2-енильную, (Е)-2-метилпент-2-енильную, ^)-2-метилпент-2-енильную, (Е)1- метилпент-2-енильную, ^)-1-метил пент-2-енильную, (Е)-4-метилпент-1-енильную, ^)-4-метилпент-1енильную, (Е)-3-метилпент-1-енильную, ^)-3-метил пент-1-енильную, (Е)-2-метилпент-1-енильную, (Ζ)2- метилпент-1-енильную, (Е)-1-метилпент-1-енильную, ^)-1-метилпент-1-енильную, 3-этилбут-3енильную, 2-этилбут-3-енильную, 1-этилбут-3-енильную, (Е)-3-этилбут-2-енильную, ^)-3-этилбут-2енильную, (Е)-2-этилбут-2-енильную, ^)-2-этилбут-2-енильную, (Е)-1-этилбут-2-енильную, (Ζ)-1этилбут-2-енильную, (Е)-3-этилбут-1-енильную, ^)-3-этилбут-1-енильную, 2-этилбут-1-енильную, (Е)-1этилбут-1-енильную, ^)-1-этилбут-1-енильную, 2-пропилпроп-2-енильную, 1 -пропилпроп-2-енильную,

2-изопропилпроп-2-енильную, 1-изопропилпроп-2-енильную, (Е)-2-пропилпроп-1-енильную, (Ζ)-2пропилпроп-1-енильную, (Е)-1-пропил проп-1-енильную, ^)-1-пропил проп-1-енильную, (Е)-2изопропилпроп-1-енильную, ^)-2-изопропилпроп-1-енильную, (Е)-1-изопропил проп-1-енильную, (Ζ)-1изопропил проп-1-енил ьную, (Е)-3,3-диметил проп-1-енильную, ^)-3,3-диметилпроп-1-енильную, 1(1,1-диметилэтил)этенильную, бута-1,3-диенильную, пента-1,4-диенильную, гекса-1,5-диенильную или

- 6 024406 метилгексадиенильную группу. В частности, вышеуказанная группа представляет собой винил или аллил.

Термин С₂-С₆-алкинил следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, моновалентную углеводородную группу, которая содержит один или несколько тройных связей и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в частности 2 или 3 атома углерода (С₂-С₃алкинил). Вышеуказанная С₂-С₆-алкинильная группа означает, например, этинильную, проп-1инильную, проп-2-инильную, бут-1-инильную, бут-2-инильную, бут-3-инильную, пент-1-инильную, пент-2-инильную, пент-3-инильную, пент-4-инильную, гекс-1-инильную, гекс-2-инильную, гекс-3инильную, гекс-4-инильную, гекс-5-инильную, 1-метилпроп-2-инильную, 2-метилбут-3-инильную, 1метилбут-3-инильную, 1-метилбут-2-инильную, 3-метилбут-1-инильную, 1-этилпроп-2-инильную, 3метилпент-4-инильную, 2-метилпент-4-инильную, 1-метилпент-4-инильную, 2-метилпент-3-инильную, 1-метилпент-3-инильную, 4-метилпент-2-инильную, 1-метилпент-2-инильную, 4-метилпент-1-инильную,

3-метилпент-1-инильную, 2-этилбут-3-инильную, 1-этилбут-3-инильную, 1-этилбут-2-инильную, 1пропил проп-2-инильную, 1-изопропил проп-2-инильную, 2,2-диметилбут-3-инильную, 1,1-диметилбут3-инильную, 1,1-диметилбут-2-инильную, или 3,3-диметилбут-1-инильную группу. В частности, вышеуказанная алкинильная группа представляет собой этинил, проп-1-инил или проп-2-инил.

Термин С₃-С₆-циклоалкил следует понимать как предпочтительно означающий насыщенное, моновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Вышеуказанная С3-С6-циклоалкильная группа означает, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, или циклогексильную группу, или бициклическое углеводородное кольцо, например пергидропентаениленовое или декалиновое кольцо. Вышеуказанное циклоалкильное кольцо необязательно может содержать одну или несколько двойных связей, например означать циклоалкенил, такой как циклопропенильная, циклобутенильная, циклопентенильная или циклогексенильная группа, причем связь между указанным кольцом и остатком молекулы может осуществляться через любой атом углерода указанного кольца, будь оно насыщенным или ненасыщенным.

Термин алкилен понимают как предпочтительно означающий необязательно замещенную углеводородную цепь (или линкер), содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, то есть необязательно замещенную -СН₂- (метилен или одночленный линкер или, например -С(Ме)₂-), -СН₂-СН₂- (этилен, диметилен или двучленный линкер), -СН₂-СН₂-СН₂- (пропилен, триметилен или тричленный линкер), -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- (бутилен, тетраметилен или четырехчленный линкер), -СН₂-СН₂СН₂-СН₂-СН₂- (пентилен, пентаметилен или пятичленный линкер) или -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂СН2- (гексилен, гексаметилен или шестичленный линкер) группу. В частности, вышеуказанный алкиленовый линкер содержит 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода.

Термин 3-8-членный гетероциклоалкил, следует понимать как означающий насыщенное, моновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода, и одну или несколько содержащих гетероатом групп, выбранных из С(=О), О, 8, 8(=О), 8(=О)₂, ΝΚ³, в которой К³ означает атом водорода, или С1-С₆-алкильную или галоген-С1-С₆-алкильную группу; причем возможно, чтобы вышеуказанная гетероциклоалкильная группа была присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода или, если присутствует, атом азота.

В частности, вышеуказанный 3-8-членный гетероциклоалкил может содержать 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода, и одну или несколько вышеупомянутых содержащих гетероатом групп (3-8-членный гетероциклоалкил), более предпочтительно вышеуказанный гетероциклоалкил может содержать 4 или 5 атомов углерода, и одну или несколько вышеупомянутых содержащих гетероатом групп (5-7-членный гетероциклоалкил).

В частности, не ограничиваясь указанным, вышеуказанный гетероциклоалкил может, например, быть 4-членным кольцом, таким как азетидинил, оксетанил, или 5-членным кольцом, таким как тетрагидрофуранил, диоксолинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролинил, или 6членным кольцом, таким как тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, или тритианил, или 7-членным кольцом, таким как диазепанильное кольцо. Необязательно, вышеуказанный гетероциклоалкил может быть бензоконденсированным.

Вышеуказанный гетероциклил может, например, быть бициклическим, таким как, не ограничиваясь указанным, 5,5-членное кольцо, например гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ильное кольцо, или 5,6членное бициклическое кольцо, например гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ильное кольцо, или 8окса-3 -азабицикло [3.2.1]окт-3 -ильное кольцо.

Как упоминалось выше, вышеуказанное содержащее атом азота кольцо может, например, быть частично ненасыщенным, то есть оно может содержать одну или несколько двойных связей, таким как, не ограничиваясь указанным. 2,5-дигидро-1Н-пирролильное, 4Н-[1,3,4]тиадиазинильное, 4,5-дигидрооксазолильное, или 4Н-[1,4]тиазинильное кольцо, или оно может, например, быть бензоконденсированным, таким как, не ограничиваясь указанным, дигидроизохинолинильное кольцо.

Термин арил следует понимать как предпочтительно означающий моновалентное, ароматическое

- 7 024406 или частично ароматическое, моно-, или би-, или трициклическое углеводородное кольцо, содержащее 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода (С₆-С1₄-арильную группу), в частности кольцо, содержащее 6 атомов углерода (С₆-арильную группу), например, фенильную группу; или бифенильную группу, или кольцо, содержащее 9 атомов углерода (С₉-арильную группу), например, инданильную или инденильную группу, или кольцо, содержащее 10 атомов углерода (Сю-арильную группу), например, тетралинильную, дигидронафтильную или нафтильную группу, или кольцо, содержащее 13 атомов углерода, (Си-арильную группу), например, флуоренильную группу, или кольцо, содержащее 14 атомов углерода, (Си-арильную группу), например, антранильную группу. Отдельным примером арильной группы является одна из следующих возможных структур:

в которых ζ означает О, δ, ΝΗ или Ы(С1-С₆-алкил) и * указывает точку присоединения вышеуказанный арильной группы к остатку молекулы.

Термин гетероарил понимают как предпочтительно означающий моновалентную, моноциклическую-, бициклическую- или трициклическую ароматическую кольцевую систему, которая содержит 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 кольцевых атомов (5-14-членную гетероарильную группу), в частности 5, или 6, или 9, или 10 атомов, и которая содержит по меньшей мере один гетероатом, причем, в случае, если содержится несколько гетероатомов, они могут быть одинаковыми или разными, и причем вышеуказанный гетероатом является таким как кислород, азот или сера, и, кроме того, гетероарил в каждом случае может быть бензоконденсированным.

В частности, вышеуказанный гетероарил имеет структуру

необязательно замещенную 1, 2 или 3 К⁶ группами, в которой * означает точку присоединения указанного гетероарила к остатку соединения общей формулы (I), как определено выше,

X означает N или С-К⁶,

X' означает О, δ, ΝΗ, Ν-К⁶, N или С-К⁶, в каждом случае К⁶ может быть одинаковым или разным и независимо означает атом водорода, атом галогена, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С6алкил, арил, арил-С1-С6-алкил, гетероарил, гетероарил-С1-С6-алкил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, 3-8-членный гетероциклил-С3-С6-алкил, -С1-С6-алкил-ОК⁷, -С1-С6-алкил^К⁷, -С1-С6-алкилΝ(Κ⁷)(Κ⁷'), -С!-С6-алкил-С(=О)К⁷, -СЧ -С(=О)ОК⁷, -С(=О^(К⁷)(К⁷'), -ОК⁷, -δΚ⁷, -Ν(Κ⁷)(Κ⁷') или -ΝΚ С( О)К . каждый из которых необязательно может быть замещен 1 или несколькими группами К⁸;

в каждом случае К⁷ и К⁷ могут быть одинаковыми или разными и независимо означают атом водорода, или С1-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил, С₃-С₆-циклоалкил-С1-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкенил, арил, арил-С1-С₆-алкил, гетероарил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, 3-8членный гетероциклил-С1-С₆-алкил, или гетероарил-С1-С₆-алкил;

в каждом случае К⁸ независимо означает атом галогена или нитро, гидрокси, циано, формил, ацетил, амино, С₃-С₆-алкил, С₃-С₆-алкокси, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил, С₃-С₆циклоалкил-С1-С6-алкил, С1-С6-циклоалкенил, арил, арил-С1-С6-алкил, гетероарил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, гетероциклил-С₃-С₆-алкил или гетероарил-С₃-С₆-алкил.

Более предпочтительно, вышеуказанный гетероарил выбирают из тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, тиа-4Н-пиразолила и т.д., и их бензопроизводных, таких как, например, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, и т.д.; или пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, и т.д., и их бензо-производных, таких как, например, хинолинил, хиназолинил, изохинолинил, и т.д.; или азоцинила, индолизинила, пуринила, и т.д., и их бензопроизводных; или циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтпиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила, ксантенила или оксепинила и т.д.

В общем, и если не оговорено противное, гетероарильные или гетероариленовые радикалы включают все их возможные изомерные формы, например их позиционные изомеры. Таким образом, к качестве некоторых иллюстративных неограничивающих примеров термин пиридинил или пиридинилен включает пиридин-2-ил, пиридин-2-илен, пиридин-3-ил, пиридин-3-илен, пиридин-4-ил и пиридин-4илен; или термин тиенил или тиенилен включает тиен-2-ил, тиен-2-илен, тиен-3-ил и тиен-3-илен.

Термин Οι-Сб, используемый по всему данному тексту, например в контексте определения С₃-С₆алкила или С1-С₆-алкокси, следует понимать как означающий алкильную группу, содержащую огра- 8 024406 ниченное число атомов углерода - от 1 до 6, то есть 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Более того, следует понимать, что вышеуказанный термин С₁-С₆ следует интерпретировать как любой поддиапазон, содержащийся в нем, например С₁-С₆, С₂-С₅, С₃-С₄, С₁-С₂, С₁-С₃, С₁-С₄, С₁-С₅, С₁-С₆; в частности С₁-С₂, С₁С₃, С₁-С₄, С₁-С₅, С₁-С₆; более предпочтительно С₁-С₄; в случае С₁-С₆-галогеналкил или С₁-С₆галогеналкокси еще более предпочтительно С₁-С₂.

Подобным образом, как используется здесь, термин С₂-С₆, используемый по всему данному тексту, например в контексте определений С₂-С₆-алкенил и С₂-С₆-алкинил, следует понимать как означающий алкенильную группу или алкинильную группу, содержащую ограниченное число атомов углерода - от 2 до 6, то есть 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Более того, следует понимать, что вышеуказанный термин С2-С6 следует интерпретировать как любой поддиапазон, содержащийся в нем, например С2-С6, С3-С5, С3-С4, С2-С3, С2-С4, С2-С5; в частности С2-С3.

Кроме того, как используется здесь, термин С₃-С₆, используемый по всему данному тексту, например в контексте определения С₃-С₆-циклоалкил, следует понимать как означающий циклоалкильную группу, содержащую ограниченное число атомов углерода - от 3 до 6, то есть 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Более того, следует понимать, что вышеуказанный термин С₃-С₆ следует интерпретировать как любой поддиапазон, содержащийся в нем, например С₃-С₆, С₄-С₅, С₃-С₅, С₃-С₄, С₄-С₆, С₅-С₆; в частности С3-С6.

Термин замещенный означает, что один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме заменено на вариант, выбранный из указанной группы, при условии что нормальная валентность обозначенного атома в существующих условиях не превышена, и что замещение приводит к образованию стабильного соединения. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений.

Термин необязательно замещенный означает необязательное замещение указанными группами, радикалами или фрагментами.

Заместитель кольцевой системы означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической кольцевой системы, который, например, замещает подходящий атом водорода в кольцевой системе.

Используемый здесь термин один или несколько раз, например в определении заместителей соединений общих формул настоящего изобретения, понимают как означающий один, два, три, четыре или пять раз, в частности один, два, три или четыре раза, более предпочтительно один, два или три раза, еще более предпочтительно один или два раза.

При использовании в данной заявке множественной формы слов, например, терминов соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и т.п., также подразумевается и отдельное соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат, сольват или т.п.

Под стабильным соединением или стабильной структурой подразумевают соединение, которое является в достаточной мере устойчивым, чтобы выдержать выделение с нужной степенью чистоты из реакционной смеси, и превращение в эффективное терапевтическое средство.

Термин карбонил относится к атому кислорода, присоединенному к атому углерода молекулы двойной связью.

Соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько асимметричных центров, в зависимости от положения и природы различных желательных заместителей. Асимметричные углеродные атомы могут присутствовать в (К)- или (З)-конфигурации, что приводит к образованию рацемических смесей в случае единственного асимметричного центра и диастереомерных смесей в случае множественных асимметричных центров. В определенных случаях асимметрия может также присутствовать изза ограниченного вращения вокруг данной связи, например, центральной связи, примыкающей к двум замещенным ароматическим кольцам указанных соединений. Заместители на кольце могут также присутствовать или в цис- или в транс-форме. Считается, что все такие конфигурации (включая энантиомеры и диастереомеры), включены в рамки настоящего изобретения. Предпочтительными соединениями являются те, которые демонстрируют более желательную биологическую активность. Отделенные, чистые или частично очищенные изомеры и стереоизомеры или рацемические или диастереомерные смеси соединений настоящего изобретения также включены в рамки настоящего изобретения. Очистка и разделение таких веществ могут быть достигнуты стандартными методами, известными в уровне техники.

Таутомеры, иногда именуемые как протон-сдвиговые таутомеры, представляют собой два или несколько соединения(-й), которые связаны миграцией атома водорода, сопровождаемой переносом одной или нескольких простых связей и одной или нескольких расположенных рядом двойных связей. Соединения настоящего изобретения могут существовать в одной или нескольких таутомерных формах. Например, соединение формулы I может существовать в таутомерной форме 1а, таутомерной форме 1Ь или таутомерной форме 1с, или может существовать в виде смеси любых этих форм. Предполагается, что все такие таутомерные формы включатся в объем настоящего изобретения.

- 9 024406

Настоящее изобретение также касается пригодных форм соединений, раскрытых авторами, таких как фармацевтически приемлемые соли, ко-преципитаты, метаболиты, гидраты, сольваты и пролекарства всех соединений из примеров. Термин фармацевтически приемлемая соль касается относительно нетоксичной аддитивной соли неорганической или органической кислоты и соединения настоящего изобретения(см., например, 8.М. Вегде и др. РЬагтасеи1юа1 8аЙ5, 1. РЬагт. §сг 1977, 66, 1-19). Фармацевтически приемлемые соли включают полученные путем реакции главного соединения, функционирующего как основание, с неорганической или органической кислотой для образования соли, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты и лимонной кислоты. Фармацевтически приемлемые соли также включают те, в которых главное соединение функционирует как кислота и реагирует с соответствующим основанием для образования, например, соли натрия, калия, кальция, магния, аммония и хлорина. Квалифицированные специалисты в данной области далее признают, что кислотно-аддитивные соли указанных в формуле соединений могут быть получены путем реакции соединений с соответствующей неорганической или органической кислотой с помощью любого из многих известных методов. Альтернативно, соли щелочных и щёлочно-земельных металлов кислотных соединений изобретения получают путем реакции соединений изобретения с соответствующим основанием с помощью многих известных методов.

Характерные соли соединений этого изобретения включают обычные нетоксичные соли и соли четвертичного аммония, которые образованы, например, из неорганических или органических кислот или оснований способами, известными в данной области. Например, такие кислотно-аддитивные соли включают ацетат, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циннамат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, хлорид, бромид, йодид, 2-гидроксиэтансульфонат, итаконат, лактат, малеат, манделат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфонат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.

Основные соли включают соли щелочных металлов, такие как соли калия и натрия, соли щёлочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, и соли аммония и органических оснований, таких как дициклогексиламин и Ν-метил-Э-глюкамин. Кроме того, основные азот-содержащие группы могут быть превращены в четвертичные с помощью таких средств, как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- или бутилхлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутилсульфат или диамилсульфаты, длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенэтилбромиды и другие.

Сольват с целью этого изобретения представляет собой комплекс растворителя и соединения изобретения в твердом состоянии. Характерные сольваты включали бы, без ограничения перечисленным, комплексы соединения изобретения с этанолом или метанолом. Гидраты представляют собой определенную форму сольвата, в котором растворитель - вода.

В предпочтительном варианте изобретение охватывает соединение формулы (I), где

К¹ означает -(СН2)п-(СНК⁴)-(СН2)т-ЖК⁵)(К⁵');

К² означает гетероарил структуры

в которой * означает точку присоединения указанного гетероарила к остатку структуры общей формулы (I);

К³ означает метил;

К⁴ означает гидрокси;

- 10 024406 в каждом случае К⁶ может быть одинаковым или разным и независимо означает атом водорода, атом галогена, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С6алкил, арил, арил-С1-С6-алкил, гетероарил, гетероарил-С1-С6-алкил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, 3-8-членный гетероциклил-С1-С6-алкил, -С1-С6-алкил-ОК⁷, -С1-С₆-алкил-8К⁷, -С1-С6-алкилЫ(К⁷)(К⁷'), -С1-С₆-алкил-С(=О)К⁷, -СЫ, -С(=О)ОК⁷, -С(=О)Ы(К⁷)(К⁷'), -ОК⁷, -ЗК⁷, -Ы(К⁷)(К⁷'), или -ЫК⁷С(=О)К⁷, каждый из которых необязательно может быть замещен 1 или несколькими группами К⁸;

в каждом случае К⁷ и К⁷ могут быть одинаковыми или разными и независимо означают атом водорода, или С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил, С₃-С₆-циклоалкил-С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкенил, арил, арил-С₁-С₆-алкил, гетероарил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, 3-8членный гетероциклил-С₁-С₆-алкил или гетероарил-С₁-С₆-алкил;

в каждом случае К⁸ независимо означает атом галогена, или нитро, гидрокси, циано, формил, ацетил, амино, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил, С₃-С₆циклоалкил-С1-С6-алкил, С1-С6-циклоалкенил, арил, арил-С1-С6-алкил, гетероарил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, гетероциклил-С₁-С₆-алкил или гетероарил-С₁-С₆-алкил;

не означает

в которой * означает точку присоединения к остатку структуры общей формулы (I);

В другом предпочтительном варианте изобретение охватывает соединение формулы (I), где К¹ означает -(СН2)п-(СНК⁴)-(СН2)_т-Ы(К⁵)(К⁵');

К² означает гетероарил структуры

К³ означает метил;

К⁴ означает гидрокси;

в каждом случае К⁶ может быть одинаковым или разным и независимо означает атом водорода, атом галогена, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С6алкил, арил, арил-С1-С6-алкил, гетероарил, гетероарил-С1-С6-алкил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, 3-8-членный гетероциклил-С1-С6-алкил, -С1-С6-алкил-ОК⁷, -С1-С₆-алкил-8К⁷, -С₁-С₆-алкилЫ(К⁷)(К⁷'), -С1-С6-алкил-С(=О)К⁷, -СЫ, -С(=О)ОК⁷, -С(=О)Ы(К⁷)(К⁷'), -ОК⁷, -8К⁷, -Ы(К⁷)(К⁷) или -ЫК⁷С(=О)К⁷, каждый из которых необязательно может быть замещен 1 или несколькими группами К⁸;

- 11 024406 в каждом случае К⁶ может быть одинаковым или разным и независимо означает С1-Сб-алкил, С₃-С₆циклоалкилЮ-Сб-алкил или С₁-С₆-алкил-ОК⁷;

в каждом случае К⁸ независимо означает атом галогена, или нитро, гидрокси, циано, формил, ацетил, амино, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил, С₃-С₆циклоалкил-С1-С6-алкил, С1-С6-циклоалкенил, арил, арил-С1-С6-алкил, гетероарил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, гетероциклил-С1-С6-алкил, или гетероарил-С1-С6-алкил;

п означает целое число 1 и т означает целое число 1; при условии, что когда указанные К⁵ и К⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают

не означает

В еще одном предпочтительном варианте изобретение охватывает соединение формулы (I), где К¹ означает -(СН2)п-(СНК⁴)-(СН2)_т-^К⁵)(К⁵');

К² означает гетероарил структуры

Кб

в которой:

* означает точку присоединения указанного гетероарила к остатку структуры общей формулы (I), и

Ζ означает N или С-К⁶;

К³ означает метил;

К⁴ означает гидрокси;

К⁵ и К⁵ являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода, или С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил-С_1-С₆-алкил или С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкил, или

в каждом случае К⁶ может быть одинаковым или разным и независимо означает атом водорода, атом галогена, С1-С8-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С6алкил, арил, арил-С1-С6-алкил, гетероарил, гетероарил-С1-С6-алкил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, 3-8-членный гетероциклил-С1-С6-алкил, -С1-С6-алкил-ОК⁷, -С1-С₆-алкил-8К⁷, -С1-С6-алкил^К⁷)(К⁷'), -С1-С₆-алкил-С(=О)К⁷, -ΟΝ, -С(=О)ОК⁷, -С(=О^(К⁷)(К⁷'), -ОК⁷, -ЗК⁷, -^К⁷)(К⁷’) или -Ν^Χ^Ο^⁷, каждый из которых необязательно может быть замещен 1 или несколькими группами К⁸;

в каждом случае К^6' может быть одинаковым или разным и независимо означает С1-С6-алкил, С3-С6циклоалкил-С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-алкил-ОК⁷;

в каждом случае К⁷ и К^7' могут быть одинаковыми или разными и независимо означают атом водорода или С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил, С₃-С₆-циклоалкил-С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкенил, арил, арил-С₁-С₆-алкил, гетероарил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, 3-8членный гетероциклил-С₁-С₆-алкил или гетероарил-С₁-С₆-алкил;

в каждом случае К⁸ независимо означает атом галогена или нитро, гидрокси, циано, формил, аце- 12 024406 тил, амино, С1-Сб-алкил, Щ-Сб-алкокси, С₂-С_б-алкенил, С₂-С_б-алкинил, С₃-Сб-циклоалкил, С₃-С_бциклоалкил-С1-Сб-алкил, С₁-С_б-циклоалкенил, арил, арил-С₁-С_б-алкил, гетероарил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, гетероциклил-С₁-С_б-алкил или гетероарил-С₁-С_б-алкил;

η означает целое число 1 и т означает целое число 1;

В еще одном предпочтительном варианте изобретение охватывает соединение формулы (I), где К¹ означает -(СН2)п-(СНК⁴)-(СН2)_т-Н(К⁵)(К⁵');

К² означает гетероарил структуры

в которой * означает точку присоединения указанного гетероарила к остатку структуры общей формулы (I), и

Ζ означает N или С-К^б;

К³ означает метил;

К⁴ означает гидрокси;

К⁵ и К⁵ являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода, или С₁-С_б-алкил, С₃-С_б-циклоалкил-С₁-С_б-алкил или С₁-С_б-алкокси-С₁-С_б-алкил, или

К⁵ и К⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают 3-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, и которое необязательно может быть замещено 1 или несколькими группами К^б;

в каждом случае К^б может быть одинаковым или разным и независимо означает атом водорода, атом галогена, С1-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, С3-Сб-циклоалкил, С3-Сб-циклоалкил-С1-Сбалкил, арил, арил-С1-Сб-алкил, гетероарил, гетероарил-С1-Сб-алкил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, 3-8-членный гетероциклил-С1-Сб-алкил, -С1-Сб-алкил-ОК⁷, -С1-С_б-алкил-8К⁷, -С1-Сб-алкил^К⁷)(К⁷'), -С1-С_б-алкил-С(=О)К⁷, -ϋΝ, -С(=О)ОК⁷, -С(=О^(К⁷)(К⁷'), -ОК⁷, -8К⁷, -^К⁷)(К⁷’) или -Ν^Ο^Ο)^, каждый из которых необязательно может быть замещен 1 или несколькими группами К⁸;

в каждом случае К^б' может быть одинаковым или разным и независимо означает С1-Сб-алкил, С3-Сбциклоалкил-С₁-С_б-алкил или С₁-С_б-алкил-ОК⁷;

в каждом случае К⁷ и К^7' могут быть одинаковыми или разными и независимо означают атом водорода, или С₁-С_б-алкил, С₂-С_б-алкенил, С₂-С_б-алкинил, С₃-С_б-циклоалкил, С₃-С_б-циклоалкил-С₁-С_б-алкил, С₃-С_б-циклоалкенил, арил, арил-С₁-С_б-алкил, гетероарил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, 3-8членный гетероциклил-С₁-С_б-алкил или гетероарил-С₁-С_б-алкил;

в каждом случае К⁸ независимо означает атом галогена, или нитро, гидрокси, циано, формил, ацетил, амино, С₁-С_б-алкил, С₁-С_б-алкокси, С₂-С_б-алкенил, С₂-С_б-алкинил, С₃-С_б-циклоалкил, С₃-С_бциклоалкил-С1-Сб-алкил, С1-Сб-циклоалкенил, арил, арил-С1-Сб-алкил, гетероарил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, гетероциклил-С₁-С_б-алкил или гетероарил-С₁-С_б-алкил;

В дополнительном варианте вышеупомянутых аспектов изобретение относится к соединениям формулы (I), где

К¹ означает -(С1 М..-(СШП-(СН_;)...-\(К')(К').

К² означает гетероарил структуры

необязательно замещенный 1, 2 или 3 К^б группами, в которой * означает точку присоединения указанного гетероарила к остатку соединения общей формулы (I), X означает N или С-К^б,

X' означает О, 8, ΝΗ, Ч-К^б, N или С-К^б, при условии, что когда X и X' оба означают С-К^б, то один С-К^б означает С-Н.

В дополнительном варианте вышеупомянутых аспектов изобретение относится к соединениям

- 13 024406 формулы (I), где К³ означает метил.

В дополнительном варианте вышеупомянутых аспектов изобретение относится к соединениям формулы (I), где К⁴ означает гидрокси.

К⁵ и К⁵ являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода, или С1-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил-С1-С₆-алкил или С1-С₆-алкокси-С1-С₆-алкил, или

К⁵ и К⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают 3-8-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, и которое необязательно может быть замещено 1 или несколькими группами К⁶.

В дополнительном варианте вышеупомянутых аспектов изобретение относится к соединениям формулы (I), где в каждом случае К⁶ может быть одинаковым или разным и независимо означает атом водорода, атом галогена, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С6алкил, арил, арил-С1-С6-алкил, гетероарил, гетероарил-С1-С6-алкил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, 3-8-членный гетероциклил-С1-С6-алкил, -С1-С6-алкил-ОК⁷, -С1-С₆-алкил-8К⁷, -С1-С6-алкилЫ(К⁷)(К⁷'), -С1-С₆-алкил-С(=О)К⁷,-СЫ, -С(=О)ОК⁷, -С(=О)Ы(К⁷)(К⁷'), -ОК⁷, -ЗК⁷, -Ы(К⁷)(К⁷') или -МК⁷С(=О)К⁷, каждый из которых необязательно может быть замещен 1 или несколькими группами К⁸.

В дополнительном варианте вышеупомянутых аспектов изобретение относится к соединениям формулы (I), где в каждом случае К⁶ может быть одинаковым или разным и независимо означает С₁-С₆-алкил, С₃-С₆циклоалкил-С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-алкил-ОК⁷.

В дополнительном варианте вышеупомянутых аспектов, изобретение относится к соединениям формулы (I), где в каждом случае К⁷ и К⁷ могут быть одинаковыми или разными и независимо означают атом водорода или С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил, С₃-С₆-циклоалкил-С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкенил, арил, арил-С₁-С₆-алкил, гетероарил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, 3-8членный гетероциклил-С₁-С₆-алкил или гетероарил-С₁-С₆-алкил.

В дополнительном варианте вышеупомянутых аспектов изобретение относится к соединениям формулы (I), где в каждом случае К⁸ независимо означает атом галогена или нитро, гидрокси, циано, формил, ацетил, амино, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил, С₃-С₆циклоалкил-С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-циклоалкенил, арил, арил-С₁-С₆-алкил, гетероарил, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, гетероциклил-С1-С6-алкил, или гетероарил-С1-С6-алкил.

В дополнительном варианте вышеупомянутых аспектов изобретение относится к соединениям формулы (I), где η означает целое число 1 и т означает целое число 1; при условии, что когда указанные К⁵ и К⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают

N не означает в которой * означает точку присоединения к остатку структуры общей формулы (I). К² означает гетероарил структуры

- 14 024406 в которой * означает точку присоединения указанного гетероарила к остатку структуры общей формулы (I).

К² означает гетероарил структуры

Ζ означает N или С-К⁶.

В одном из вариантов вышеупомянутых аспектов изобретение относится к соединениям формулы (I), в соответствии с любым из вышеупомянутых вариантов осуществления, в форме их стереоизомеров, таутомеров, Ν-оксидов, гидратов, сольватов или солей, или смесей таковых.

Следует понимать, что настоящее изобретение относится к любой подкомбинации в рамках любого варианта настоящего изобретения соединений общей формулы (I), приведенного выше.

Еще более предпочтительно настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), которые раскрыты в разделе примеры этого текста, приведенного ниже.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение охватывает способ получения соединений настоящего изобретения, содержащий стадии, описанные здесь.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые пригодны для получения соединений настоящего изобретения общей формулы (I), в частности, способом, описанным в данной заявке. В частности, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (XI)

в которой К1 и КЗ принимают значения, определенные выше для общей формулы (I).

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений общей формулы (XI), приведенной выше, для получения соединений настоящего изобретения общей формулы (I), приведенной выше.

В случае если существует несоответствие между химическим названием и изображенной химической структурой, изображенная химическая структура имеет приоритет перед данным химическим названием.

Экспериментальный раздел

Общие методы получения

Конкретный способ для использования для получения соединений, применяемых в рассматриваемом варианте осуществления изобретения, зависит от конкретно требуемого соединения. Такие факторы, как выбор конкретных заместителей, играют некоторую роль в пути, которым необходимо следовать при получении конкретных соединений настоящего изобретения. Эти факторы могут быть легко установлены средним специалистом в данной области техники.

Соединения изобретения можно получить путем использования известных химических реакций и методик. Тем не менее, для помощи читателю в синтезе соединений настоящего изобретения представлены следующие общие методы получения с более подробным описанием отдельных примеров, представленных ниже в экспериментальном разделе, описывающем рабочие примеры.

Соединения изобретения можно получить в соответствии с обычными химическими методами, и/или как раскрыто ниже, из исходных веществ, которые являются либо коммерчески доступными, либо получаемыми в соответствии со стандартными, обычными химическими методами. Общие методы получения соединений приведены ниже, а получение характерных соединений конкретно проиллюстрировано в примерах.

Синтетические превращения, которые можно использовать в синтезе соединений настоящего изобретение и в синтезе промежуточных соединений, вовлеченных в синтез соединений настоящего изобретения, известны или доступны среднему специалисту в данной области техники. Множество синтетических превращений можно найти в сборниках, таких как

I. МатсЬ. Лбуаисеб Отдашс СНстМгу. 4-е изд.; 1оНп \УПсу: Нью-Йорк (1992) К.С. Ьатоск. Сотрге- 15 024406

ЬепкАе Огдатс ТгаикГогта11оик, 2-е изд.; ХУПеу-УСН: Нью-Йорк (1999);

Р.А. Сагеу; К.1. 8ипНЬегд. АНуапсеН Огдатс СЬеткАу, 2-е изд.; Р1епит Ргекк: Нью-Йорк (1984);

Т.У. Огеепе; Р.О.М. ХУШк. Рго1ес1Ае Огоирк ίη Огдатс 8упЛекк, 3-е изд.; 1о1т ХУПеу: Нью-Йорк (1999);

Ь.8. НедеНик. ТгапкЛоп Ме1а1к ίη Ле 8упЛек1К оГ Сотр1ех Огдатс Мо1еси1ек, 2-е изд.; ИшуегкАу 8сА епсе Воокк: Милл Вэлли, Калифорния (1994);

Ь.А. Расщепе, ред. ТЬе Епсус1ореЛа оГ КеадеЛк Гог Огдатс 8упЛекк; 1оЬп ХУПеу: Нью-Йорк (1994);

A. К. КаАП/ку; О. МеЛ-СоЬп; С.У. Кеек, ред. СотргеНепкАе Огдатс РипсПопа1 Огоир ТгапкГогтаПопк; Регдатоп Ргекк: Оксфорд, Соединенное Королевство (1995);

О. УПШпкоп; Р.О А. 81опе; Е.У. АЬе1, ред. СотргекепкАе Огдапоте1аШс СНет1к1гу; Регдатоп Ргекк: Оксфорд, Соединенное Королевство (1982);

B. М. Тгок1; I. Р1етЛд. СотргеНепкАе Огдатс 8упЛекк; Регдатоп Ргекк: Оксфорд, Соединенное Королевство (1991);

А.К. КаАП/ку; С.У. Кеек ред. СотргеНепкАе Не1егосуПс СЬеткАу; Регдатоп Ргекк: Оксфорд, Соединенное Королевство (1984);

А.К. КаАП/ку; С.У. Кеек; Е.Р.У. 8спуеп, ред. СотргеЬепкАе Не1егосуПс СЬеткАу II; Регдатоп Ргекк: Оксфорд, Соединенное Королевство (1996);

C. НапксЬ; Р.О. 8аттек; ЕВ. Тау1ог, ред. СотргеЬепкАе МеЛсша1 СЬеткАу: Регдатоп Ргекк: Оксфорд, Соединенное Королевство (1990).

Кроме того, периодические обзоры синтетической методологии и связанных вопросов включают Огдатс РеасПопк; 1оЬп ХУПеу: Нью-Йорк; Огдатс 8упЛекек; 1оЬп ХУПеу: Нью-Йорк; Кеадепк Гог Огдатс 8упЛекк: 1оЬп ХУПеу: Нью-Йорк; ТЬе То1а1 8упЛекк оГ №Щ.1га1 РгоНиск; 1оЬп ХУПеу: Нью-Йорк; ТЬе Огдатс СЬеткАу оГ Эгид 8упЛекк; 1оЬп ХУПеу: Нью-Йорк; Аппиа1 КероАк ш Огдатс 8упЛекк; АсаНетю Ргекк: Сан-Диего Калифорния; и МеЛоНеп Нег ОгдапксЬеп СЬет1е (НоиЬеп-Уеу1); ТЫете: Штутгарт, Германия. Кроме того, базы данных синтетических преобразований включают СЬешюа1 АЬкАаск, которую можно найти, используя либо СА8 ОпАпе, либо ЗиРшНег, НапНЬисЬ Нег ОгдапксЬеп СЕеине (ВеПйеш), которую можно найти, используя §роГРАе и КЕАСС8.

Ниже, РО относится к пригодной защитной группе, широко известной специалисту в данной области техники, например из Т.У. Огеепе; Р.О.М. ХУШк. Рго1ес1Ае Огоирк ш Огдашс 8упЛекк, 3-е изд.; 1оЬп ХУПеу: Нью-Йорк (1999).

- 16 024406

На схеме реакции 1 ацетат ванилина может быть превращен в промежуточное соединение (III) в условиях нитрирования, таких как неразбавленная дымящая азотная кислота или азотная кислота в присутствии другой сильной кислоты, такой как серная кислота. Гидролиз ацетата в промежуточное соединение (III) возможен в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид лития, или гидроксид калия в протонном растворителе, таком как метанол. Защиту промежуточного соединения (IV) с образованием соединений формулы (V) (РО = защитная группа, широко известная специалисту в данной области техники) можно выполнить стандартными методами (Огеепе Т.^.; Χυΐδ Р.О.М.; Рго1есйуе Огоирз ΐη Огдап1с 8уп!Ьез1з; АУПеу & 8опз: Нью-Йорк, 1999). Превращение соединений формулы (V) в соединения формулы (VI) может быть выполнено с использованием аммиака в присутствии йода в апротонном растворителе, таком как ТГФ или диоксан. Восстановление нитрогруппы в формуле (VI) можно выполнить с использованием железа в уксусной кислоте или газообразного водорода в присутствии пригодного палладиевого, платинового или никелевого катализатора. Превращения соединений формулы (VII) в имидазолин формулы (VIII) лучше всего достигают с использованием этилендиамина в присутствии катализатора, такого как элементарная сера при нагревании. Циклизацию соединений формулы (VIII) в соединения формулы (IX) выполняют с использованием бромциана в присутствии аминного основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, или пиридин в галогенированном растворителе, таком как ДХМ или дихлорэтан. Удаление защитной группы в формуле (IX) будет зависеть от выбранной группы и может быть выполнено стандартными методами (Огеепе Т.^.; Хи1з Р.О.М.; Рго1есйуе Огоирз ΐη Огдашс 8уп1Ьез1з; АУПеу & 8опз: Нью-Йорк, 1999). Алкилирование фенола в формуле (X) может быть достигнуто с использованием основания, такого как карбонат цезия, гидрид натрия, или т-бутилат калия в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА или ДМСО, с введением боковой цепи, несущей подходящую уходящую группу, такую как галогенидная или сульфонатная группа, с обеспечением соединений формулы (XI). В заключение, амиды формулы (I) могут быть образованы с использованием активированных сложных эфиров, таких как хлорангидриды и ангидриды кислот или, альтернативно, могут быть образованы с использованием карбоновых кислот и подходящих агентов сочетания, таких как РУВОР, БСС или ЕЭС в полярных апротонных растворителях.

На схеме реакции 2 соединение формулы (IV), полученное, как описано выше, может быть превращено в структуру формулы (XII) с использованием аммиака в присутствии йода в апротонном растворителе, таком как ТГФ или диоксан. Алкилирование фенола в формуле (XII) может быть достигнуто с использованием основания, такого как карбонат цезия, гидрид натрия, или т-бутилат калия в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА или ДМСО с введением боковой цепи, несущей подходящую уходящую группу, такую как галогенидная или сульфонатная группа. Восстановление нитрогруппы в формуле (XIII) можно выполнить с использованием железа в уксусной кислоте или газообразного водорода в присутствии пригодного палладиевого, платинового или никелевого катализатора. Превращения соединений формулы (XIV) в имидазолин формулы (XV) лучше всего достигают с использованием этилендиамина в присутствии катализатора, такого как элементарная сера при нагревании. Циклизацию соединений формулы (XV) в соединение формулы (XVI) выполняют с использованием бромциана в присутствии аминного основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин в галогенированном растворителе, таком как ДХМ или дихлорэтан. В заключение, амиды формулы (I) могут быть образованы с использованием активированных сложных эфиров, таких как хлорангидриды и ангидриды кислот или альтернативно могут быть образованы с использованием карбоновых кислот и подходящих агентов сочетания, таких как РУВОР, БСС или ЕЭС в полярных апротонных растворителях.

- 17 024406

На схеме реакции 3 соединение формулы (X), полученное, как описано выше, может быть превращено в амид (XVI) с использованием активированных сложных эфиров, таких как хлорангидриды и ангидриды кислот, или альтернативно может быть превращено с использованием карбоновых кислот и подходящих агентов сочетания, таких как ΡΥΒΟΡ, ЭСС или ΕΌΟ в полярных апротонных растворителях. Эти соединения затем превращают в соединения формулы (I) с использованием основания, такого как карбонат цезия, гидрид натрия или т-бутилат калия в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА или ДМСО с введением боковой цепи, несущей подходящую уходящую группу, такую как галогенидная или сульфонатная группа.

На схеме реакции 4 соединение формулы (IX), полученное, как описано выше, может быть превращено в амид (XVII) с использованием активированных сложных эфиров, таких как хлорангидриды и ангидриды кислот, или альтернативно может быть превращено с использованием карбоновых кислот и подходящих агентов сочетания, таких как ΡΥΒΟΡ, ЭСС или ΕΌΟ в полярных апротонных растворителях. Удаление защитной группы в формуле (XVII) будет зависеть от выбранной группы и может быть выполнено стандартными методами (Огеепе Τ.Α.; Анк Р.О.М.; РгоЮсЕуе Огоирк ш Огдашс §уп1Ье818; АПеу & 8оп8: Нью-Йорк, 1999). Алкилирование фенола в формуле (XVI) может быть достигнуто с использованием основания, такого как карбонат цезия, гидрид натрия, или т-бутилат калия в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА или ДМСО с введением боковой цепи, несущей подходящую уходящую группу, такую как галогенидная или сульфонатная группа.

На схеме реакции 5 соединение формулы XVIII может быть превращено в бисхлоридное соедине- 18 024406 ние формулы XIX с использованием хлорирующих агентов, таких как РОС1₃ или СОС1₂ в апротонных растворителях. Хлорид, полученный таким образом, может быть превращен в имидазолины формулы

XXI посредством реакции с подходящими количествами этаноламина или подходяще защищенного заместителя, с последующей активацией пригодным активирующим агентом, например сульфонилхлоридом, РРН₃, или галогенирующим агентом, таким как ЗОС1₂. Хлорид XXI может быть превращен в амин

XXII с помощью применения любого источника нуклеофильного амина, такого как аммиак, фталимид, или защищенные амины, такие как бензиламин, в полярном растворителе, таком как ДМФА или ДМСО. Образование фенола, изображенного формулой X, может быть выполнено путем снятия защиты расщепления метилового эфира с использованием любого из условий, очерченных в литературе (Огеепе Т.'ЭД'.; \Уи1я Р.О.М.; Рго1есШ'е Огоиря ίη Огдашс Зуп1Нея1я; \УПеу & Зопя: Нью-Йорк, 1999).

Для лучшего понимания этого изобретения, приведены следующие примеры. Эти примеры служат только для иллюстративных целей, и не должны быть истолкованы как ограничение объема изобретения каким-либо образом. Все публикации, упомянутые здесь, включены путем ссылки в их полном объеме.

Сокращения и акронимы

Полный список сокращений, используемых химиками-органиками, являющимися средними специалистами в данной области техники, находится в АСЗ З1у1е Ошке (третье издание) или в ОшкеИпея £ог Аикюгя 1оигпа1 о£ Огдашс СНеппяИу. Сокращения, содержащиеся в указанных списках, и все сокращения, используемые химиками-органиками, являющимися средними специалистами в данной области техники, включены путем ссылки. Для целей этого изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов версии САЗ, НапкЬоок о£ СНет1я1гу апк РНуякя, 67-ое изд., 1986-87.

Более определенно, при использовании следующих сокращений в течение этого раскрытия, они имеют следующие значения:

асас ацетилацетонат

Ас2О уксусный ангидрид

АсО (или ОАс) ацетат безв. безв. водн. водный Аг арил атм. атмосфера

9-ΒΒΝ 9-борабицикло[3.3.1]нонил

ВШЛР 2,2’-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил

Вп бензил

т.пл. температура кипения

Ьг я широкий синглет

Βζ бензоил

ВОС трет-бутоксикарбонил н-ВиОН н-бутанол т-ВиОН трет-бутанол т-ВиОК трет-бутилат калия С Цельсия рассч. рассчитанный САN нитрат церия-аммония СЮ карбобензилокси СЭ! карбонилдиимидазол СЭ₃ОЭ метанол-к₄

СеШе® фильтрующее средство из диатомовой земли,

СеШе® Согр

ХИ-МС химическая ионизационная масс-спектроскопия ¹³С ЯМР углерод-13 ядерный магнитный резонанс м-СРВА метахлорпероксибензойная кислота к дублет кк дублет дублетов

ЭАВСО 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан

ЭВИ 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7 -ен

ЭСС Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимид

ДХМ дихлорметан

ЭЕАЭ диэтилазодикарбоксилат разл. разложение ЭЮ диизопропиламин ЭГВАБ гидрид диизобутилалюминия

- 19 024406

ΌΜΑΡ 4-(Ы,М-диметиламино)пиридин

ΌΜΕ 1,2-диметоксизтан

ДМФА Ν,Ν-диметилформамид

ДМСО диметилсульфоксид

Е ейдедеп (конфигурация)

ЕЭС1 или гидрохлорид

ЕЭС.! · НС1 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида ее энантиомерный избыток ΕI электронный удар

ЕЬ§И испарительный детектор светорассеяния экв. эквивалент

ЭР-МС электрораспылительная масс-спектроскопия ЕЮАс этилацетат ЕЮН этанол (100%)

ΕΐδΗ этантиол

Е1₂О диэтиловый эфир

Εΐ₃Ν триэтиламин

Ртос 9-фторенилметоксикарбонил

ГХ газовая хроматография

ГХ-МС газовая хроматография - масс-спектроскопия ч. час, часы гекс. гексаны или гексан ¹Н ЯМР протонный ядерный магнитный резонанс НМРА гексаметилфосфорамид НМРТ гексаметилфосфорный триамид НОВТ гидроксибензотриазол

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография нераст. нерастворимый

ΓΡΑ изопропиламин изо РгОН изопропиловый спирт

ИК инфракрасный константа взаимодействия (спектроскопия ЯМР) л литр

ЬАН алюмогидрид лития

ЖХ жидкостная хроматография

ЖХ-МС жидкостная хроматография - масс-спектрометрия ΓΌΑ диизопропиламид лития М моль л^-1 (молярный) т мультиплет м мета

ΜеСN ацетонитрил

МеОН метанол

МГц мегагерц мин. минута, минуты мкл микролитр мл миллилитр мкМ микромолярный моль моль

Тпл температура плавления

МС масс-спектр, масс-спектрометрия

Μδ метансульфонил т/ζ отношение массы к заряду

н. экв. л^-1 (нормальный)

ΝΒδ Ν-бромосукцинимид нМ наномолярный

ΝΜΜ 4-метилморфолин

ЯМР ядерный магнитный резонанс о орто наблюд. наблюдаемый п пара

с. страница сс. страницы

- 20 024406

Р0С1з0ррГ [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)

Р0(ОАс)з ацетат палладия

РО защитная группа, хорошо известная специалисту в данной области техники рН отрицательный логарифм концентрации ионов водорода РЬ фенил рК отрицательный логарифм константы равновесия рКа отрицательный логарифм константы равновесия для ассоциации

РРА поли(фосфорная кислота)

Р8-Э1ЕА полистирол-связанный диизопропилэтиламин

РуВОР гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония д квартет рац рацемический

К гесШз (конфигурационный) ге1 относится к соединению, в котором один хиральный центр не определен, причем вышеуказанный хиральный центр существует в присутствии одного или нескольких других хиральных центров, которые определены

Кг коэффициент удерживания (ТСХ) в.у. время удерживания (ВЭЖХ) кт комнатная температура 8 синглет δ 81И181ег (конфигурационный) ΐ триплет

ΤΒϋΜδ, ТВР трет-бутилдиметилсилил

ТБЭРЗ, ТР8 трет-бутилдифенилсилил

ТЕА триэтиламин

ТГФ тетрагидрофуран

ТГ трифторометансульфонил (трифлил)

ТФУ трифтороуксусная кислота

ТГГН гексафторфосфат фтор-Х.Х.Х'.Ы'-тетраметилформамидиния

ТСХ тонкослойная хроматография

ТМАЭ Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин

ТМ8С1 триметилсилил хлорид

Т8 л-толуолсульфонил об./об. отношение объема к объему мас./об. отношение массы к объему мас./мас. отношение массы к массе Ζ /и8аштеп (конфигурация)

Специальные экспериментальные описания

Условия аналитической ВЭЖХ-МС

ВЭЖХ-МС данные, приведенные в последующих специальных экспериментальных описаниях, относятся к следующим условиям:

Система:	\Л/а1ег5 АсчиЛу ЫРЮ-МЗ: Вюагу δοϊνβηΐ Мападег, Затр1е Мападег/Огдап1гег, Со1итп Мападег, ΡϋΑ, ΕΙ-30, δθϋ 3001 или 204000
Система:	\Л/а(ег8 АсциИу 11Р1_С-М5: Вюагу δοϊνβηΐ Мападег, 8атр1е Мападег/0гдап1гег, ΡϋΑ, ΕΙ 5ϋ,
Колонка:	ΑοηυίΙγ иР1 С ВЕН С13 1.7 50x2.1мм
Раствори тель:	А1 =Н2О + 0.1% НСООН А2 = Н2О + 0.2% ΝΗ3
	В1 = ацетонитрил
Градиент	0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В
Поток:	0.8 мл/мин
Температ ура:	60°С
Инжекция	2.0 мкл
Детекти роеание:	ОАО диапазон сканирования 210-400 нм

Метод 1: 99% 0.1% водная муравьиная кислота: 1% СНзСN - 1% 0.1% водная муравьиная кислота: 99% СНзСN в течение 1.6 мин; 1% 0.1% водная муравьиная кислота: 99% СНзСN в течение 1.6 мин, в течение 0.4 мин.

Метод 2: 99% 0.2% водный аммиак: 1% СНзСN - 1% 0.1% водный аммиак: 99% СНзСN в течение 1.6 мин; 1% 0.1% водный аммиак: 99% СНзСN в течение 1.6 мин, в течение 0.4 мин.

Если не указано иное, для аналитической ВЭЖХ использовали метод 2.

Условия препаративной ВЭЖХ

Если не указано иное, очистка препаративной ВЭЖХ в последующих специальных эксперимен- 21 024406 тальных описаниях относится к следующим условиям: Аналитика

Система:	УУа(ег8 АцсиКу КР1.С-М5: Вюагу 5οΙνβη1 Мападег, 5атр1е Мападег/Огдатгег, Со1итп Мападег, ΡϋΑ, Е1 30, ЗСЮ 3001
Колонка:	Адсийу ВЕН С18 1.7 50x2.1мм
Растворитель:	А = Н₂О + 0.1% НСООН
	В = ацетонитрил
Гоадиент:	0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В
Поток:	0.8 мл/мин
Температура:	60°С
Инжекция:	2.0 мкл
Детектирован ие:	ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм МС ЭРИ+, ЭРИ-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ ЕЬЗО

Приготовление

Система:	УУа1ег5 Аи1орипйса1юп8уз1ет: Ритр 2545, 5атр1е Мападег 2767, СРО, ОАО 2996, ЕЬЗО 2424, ЗСЮ 3001
Колонка:	ХВпдйе С18 5мкм 100x30 мм
Растворитель:	А = Н₂О+ 0.1% НСООН
	В = ацетонитрил
Гоадиент:	0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток:	50 мл/мин
Температура:	КТ
Раствор:	Макс. 250 мг / 2.5 мл ДМСО или ДМФА
Инжекция:	1 х2.5 мл
Детектирован ие:	ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм
	МС ЭРИ+, ЭРИ-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ

Условия хиральной ВЭЖХ

Данные хиральной ВЭЖХ, приведенные в последующих специальных экспериментальных описаниях, относятся к следующим условиям:

Аналитика

Система:	ϋίοηβχ: Ритр 680, Α31100, УУа1ега: иУ-ОеГекЮг 2487
Колонка:	СЬн*а1рак 1С 5мкм 150x4.6 мм
Растворитель:	Гексан / этанол 80:20 + 0.1% диэтиламин
Поток:	1.0 мл/мин
Температура:	25°С
Раствор:	1.0 мг/мл ЕЮН/МеОН 1:1
Инжекция:	5.0 мкл
Детектирование:	УФ 280 нм

Приготовление

Система:	АдЛепТ: Ргер 1200, 2хРгер Ритр, βίΑ, М\№, Ргер ГС, ЕЗА: Согопа
Колонка:	СЫга1рак 1С 5мкм 250x30 мм
Растворитель:	Гексан / этанол 80:20 + 0.1% диэтиламин

Поток:	40 мл/мин
Температура:	кт
Раствор:	660 мг/5.6 мл ЕЮН
Инжекция:	8 х 0.7 мл
Детектирование:	УФ 280 нм

Препаративная ЖХСД

Препаративную жидкостную хроматографию среднего давления (ЖХСД) проводили с помощью стандартных методик флэш-хроматографии на силикагеле (например, δΐίΐΐ и др., 1978), или путем использования картриджей с силикагелем и устройств, таких как системы ИакЬтаккг или Вю1аде ИаЛ. Если не указано иное, каждую очистку с помощью ЖХСД проводили с использованием хроматографа ИаЛ Маккт II, оборудованного колонкой НоЫе ИакЬ ΝΗ₂ с обращенной фазой, элюируя градиентом смешанного растворителя (100% СН₂С1₂ в течение 3 мин, градиент до 90% СН₂С1₂: 10% МеОН в течение 12 мин; градиент до 80% СН₂С1₂: 20% МеОН в течение 20 мин; градиент до 70% СН₂С1₂: 30% МеОН в течение 10 мин; и градиент до 50% СН₂С1₂: 50% МеОН в течение 15 мин) при скорости потока, рекомендованном для данного размера колонки (то есть 5 г колонка, 10 мл/мин; 50 г колонка, 30 мл/мин). Элюат контролировали с помощью УФ-детектора при длине волны 254 нм.

Определение условий оптического вращения

Оптические вращения измеряли в ДМСО, при длине волны 589 нм, 20°С, концентрации 1.0000 г/100 мл, времени интеграции 10 с, толщине слоя 100.00 мм.

Структуры соединений этого изобретения были подтверждены с использованием одной или нескольких следующих методик.

ЯМР

Спектры ЯМР были получены для каждого соединения и были согласованы с показанными структурами.

- 22 024406

Обычную одномерную ЯМР спектроскопию выполняли либо на 300, либо на 400 МГц спектрометрах Уапап® Мегсигу-р1и5. Образцы растворяли в дейтерированных растворителях. Химические сдвиги были зарегистрированы на шкале м.д. и были отнесены к соответствующим сигналам растворителей, таким как 2.49 м.д. для ДМСО-й₆, 1.93 м.д. для СИзСЧ 3.30 м.д. для СИзОИ, 5.32 м.д. для СИ₂С1₂ и 7.26 м.д. для СЭС1₃ для Ή спектров.

Процентные выходы, сообщенные в следующих примерах, основаны на исходном компоненте, который использовали в самом низком молярном количестве. Чувствительные к воздуху и влажности жидкости и растворы переносились через шприц или канюлю, и вводились в реакционные сосуды через резиновые прокладки. Реагенты и растворители коммерческого класса использовали без дополнительной очистки. Термин концентрировали при пониженном давлении относится к использованию роторного испарителя Бюхи при давлении приблизительно 15 мм Нд. Все температуры сообщаются без учета поправок в градусах Цельсия (°С).

Тонкослойную хроматографию (ТСХ) выполняли на стеклянных пластинах, предварительно покрытых силикагелем 60 А Р-254 250 мкм.

Реакции, для которых требовалось микроволновое излучение, проводили с использованием микроволновой печи Вю1аде ΙηίΙαΙΟΓ®, необязательно оснащенной роботизированным блоком. Сообщенное время реакций в случае использования нагревания микроволновым излучением, следует понимать как фиксированное время реакций после достижения указанной температуры реакции.

Процентные выходы, сообщенные в следующих примерах, основаны на исходном компоненте, который использовали в самом низком молярном количестве. Чувствительные к воздуху и влажности жидкости и растворы переносились через шприц или канюлю и вводились в реакционные сосуды через резиновые прокладки. Реагенты и растворители коммерческого класса использовали без дополнительной очистки. Термин концентрировали в вакууме относится к использованию роторного испарителя Бюхи при минимальном давлении приблизительно 15 мм Нд. Все температуры сообщаются без учета поправок в градусах Цельсия (°С).

Названия соединений были генерированы с использованием программы АСО/№ппе Ва1сй версии 12.01. В некоторых случаях были использованы общепринятые названия коммерчески доступных реагентов.

Синтез промежуточных соединений

Промежуточное соединение А

Получение 2-аминопиримидин-5-карбоновой кислоты

О

(12)-2-(Диметоксиметил)-3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-олят натрия получали, как описано исследователем Жичкиным (2ЫсЬкш и др., 2002).

(12)-2-(Диметоксиметил)-3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-олят натрия (1.37 г, 7.8 ммоль) разбавляли в ДМФА (12 мл) и добавляли гидрохлорид гуанидина (640 мг, 6.7 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч, затем охлаждали до к.т. и разбавили водой. Метил 2-аминопиримидин-5-карбоксилат осаждался виде светло-желтого твердого вещества, которое выделяли с помощью вакуумного фильтрования (510 мг, 50%): Ή ЯМР (ДМСО-й₆) δ: 8.67 (5, 2Н), 7.56 (Ьг 5, 2Н), 3.79 (5, 3Н).

Метил 2-аминопиримидин-5-карбоксилат (300 мг, 2.0 ммоль) разбавляли в метаноле (5 мл), содержащем несколько капель воды. Добавляли гидроксид лития (122 мг, 5.1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60 °С в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении, затем разбавляли водой и значение рН устанавливали на 4 с помощью 1 М НС1. 2-Аминопиримидин-5-карбоновая кислота осаждалась виде белого твердого вещества, которое выделяли с помощью вакуумного фильтрования (244 мг, 90%): Ή ЯМР (ДМСО-й₆) δ: 12.73 (1Н, Ьг 5), 8.63 (2Н, 5), 7.44 (2Н, Ьг 5).

Промежуточное соединение В

Получение гидрохлорида 4-(3-хлорпропил)морфолина

Н'^С|

К раствору 1-бром-3-хлорпропана (45 г, 0.29 моль) в толуоле (100 мл) добавляли морфолин (38 г, 0.44 моль). Раствор перемешивали при 84°С в течение 3 ч, в течение которых образовался осадок. После охлаждения до к.т., осадок выделяли с помощью вакуумного фильтрования, промывали эфиром, и твердое вещество отбрасывали. Маточный раствор подкисляли с помощью НС1 (4 М в диоксане, 72 мл, 0.29 моль), что вызывало осаждение целевого продукта в виде НС1 соли. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и получающееся в результате твердое вещество сушили с получением указанного в заголовке соединения (53 г, 90%): Ή ЯМР (ДМСО-й₆) δ: 11.45 (1Н, Ьг 5), 3.94-3.77 (4Н, т), 3.74 (2Н, ΐ), 3.39 (2Н, т), 3.15 (2Н, т), 3.03 (2Н, т), 2.21 (2Н, т).

- 23 024406

Промежуточное соединение В

Получение 6-амино-2-метилникотиновой кислоты

Суспензию 6-амино-2-метилникотинонитрила (1.0 г, 7.5 ммоль) в водном растворе КОН (20%, 12 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 дней. По истечении этого времени ее охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали концентрированной НС1, фильтровали и сушили с получением целевого продукта, который использовали без дополнительной очистки (1.1 г, 96%).

Промежуточное соединение С

Получение гидрохлорида 4-[(2-оксидо-1,3,2-диоксатиолан-4-ил)метил]морфолина

3-Морфолин-4-илпропан-1,2-диол (2.1 г, 9.07 ммоль) растворяли в ДХМ (15 мл) и охлаждали до 0°С. Охлажденный раствор обрабатывали тионилхлоридом (1.81 мл, 24.8 ммоль) и затем нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества (2.5 г, 97%): ¹Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ: 11.4 (1Н, Ьг 5), 5.64-5.55 (1Н, т) 4.82 (1Н, άά), 4.50 (1Н, άά), 4.02-3.71 (4Н, т), 3.55-3.33 (4Н, т), 3.26-3.06 (2Н, Ьг5).

Промежуточное соединение Ό

Получение 8-(бензилокси)-7 -метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -амина

Стадия 1. Получение 4-формил-2-метокси-3-нитрофенилацетата

Дымящую азотную кислоту (2200 мл) под азотом охлаждали до 0°С после чего порциями добавляли ацетат ванилина (528 г, 2.7 моль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С. Через 2 ч полученную смесь выливали при перемешивании на лед. Взвесь фильтровали и получающиеся твердые вещества промывали водой (3 х 100 мл) и высушивали на воздухе. Через 2 дня твердые вещества нагревали в ДХМ (3000 мл) до полного растворения. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, в то время как по каплям добавляли гексаны (3000 мл). Твердые вещества отфильтровывали, промывали гексанами (500 мл) и сушили на воздухе с получением 4-формил-2-метокси-3-нитрофенилацетата (269 г, 41%): ¹Н ЯМР (ДМСО-άη δ: 9.90 (5, 1Н), 7.94 (ά, 1Н), 7.75 (ά, 1Н), 3.87 (5, 3Н), 2.40 (5, 3Н).

Стадия 2. Получение 4-гидрокси-3-метокси-2-нитробензальдегида

Смесь 4-формил-2-метокси-3-нитрофенилацетата (438 г, 1.8 моль) и карбоната калия (506 г, 3.7 моль) в МеОН (4000 мл) перемешивали при комнатной температуре течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением вязкого масла. Масло растворяли в воде, подкисляли с использованием раствора НС1 (2 н.) и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат магния) и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении до 1/3 объема и получающиеся твердые вещества отфильтровывали и высушивали на воздухе с получением 4-гидрокси-3-метокси-2-нитробензальдегида (317 г, 88%): Ή ЯМР (ДМСОШ₆) δ: 9.69 (1Н, 5), 7.68 (1Н, ά), 7.19 (1Н, ά), 3.82 (3Н, 5).

Стадия 3. Получение 4-(бензилокси)-3-метокси-2-нитробензальдегида

4-Гидрокси-3-метокси-2-нитробензальдегид (155 г, 786 ммоль) растворяли в ДМФА (1500 мл) и перемешиваемый раствор обрабатывали карбонатом калия (217 г, 1.57 моль) и далее бензилбромидом (161 г, 0.94 моль). После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разделяли между водой (2 л) и ЕЮАс (2 л). Органический слой промывали насыщенным

- 24 024406 раствором хлорида натрия (3x2 л), сушили (безв. сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении. Получающиеся твердые вещества растирали с ЕьО (1 л) с получением 4-(бензилокси)-3метокси-2-нитробензальдегида (220 г, 97%): ¹Н ЯМР (ДМСО-й_б) δ: 9.77 (1Н, 5), 7.87 (1Н, ά), 7.58 (1Н, ά), 7.51 (1Н, т), 7.49 (1Н, т), 7.39 (3Н, т), 5.3б (2Н, 5), 3.05 (3Н, 5).

Стадия 4. Получение 4-(бензилокси)-3-метокси-2-нитробензонитрила

Йод (272 г, 1.1 ммоль) добавляли к смеси 4-(бензилокси)-3-метокси-2-нитробензальдегида (220 г, 7бб ммоль) и гидроксида аммония (28% раствор, 3 л), растворенной в ТГФ (5 л). Через 1б ч реакционную смесь обрабатывали сульфитом натрия (49 г, 383 ммоль) и концентрировали при пониженном давлении с получением густой взвеси. Взвесь фильтровали, промывали водой (250 мл) и сушили с получением 4(бензилокси)-3-метокси-2-нитробензонитрила в виде твердого вещества (20б г, 95%): ¹Н ЯМР (ДМСО-й_б) δ: 7.89 (1Н, ά), 7.59 (1Н, ά), 7.49 (2Н, т), 7.40 (3Н, т), 5.35 (2Н, 5), 3.91 (3Н, 5).

Стадия 5. Получение 2-амино-4-(бензилокси)-3-метоксибензонитрила

Дегазированный раствор 4-(бензилокси)-3-метокси-2-нитробензонитрила (185 г, б51 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (3500 мл) и воде (10 мл) охлаждали до 5°С и обрабатывали железным порошком (182 г, 3.25 моль). Через 3 дня реакционную смесь фильтровали через Се1г1е, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное таким образом масло обрабатывали насыщенным раствором хлорида натрия, нейтрализовали раствором бикарбоната натрия и экстрагировали в СН₂С1₂. Получающуюся эмульсию фильтровали через СеШе, после чего органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (безв. сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-4-(бензилокси)-3-метоксибензонитрила в виде твердого вещества (145 г, 88%): ¹Н ЯМР (ДМСОШ_б) δ: 7.32-7.44 (5Н, т), 7.15 (1Н, ά), б.47 (1Н, ά), 5.б9 (2Н, 5), 5.15 (2Н, 5),

3.б8 (3Н, 5).

Стадия б. Получение 3-(бензилокси)-б-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-2-метоксианилина

Смесь 2-амино-4-(бензилокси)-3-метоксибензонитрила (144 г, 5бб ммоль) и серы (55 г, 1.7 моль) в этилендиамине (800 мл) дегазировали в течение 30 мин, затем нагревали до температуры 100°С. Через 1б ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали соляным раствором, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получающиеся твердые вещества перекристаллизовывали из ЕЮАс и гексанов с получением 3-(бензилокси)-б-(4,5-дигидро-1Н-имидазол2-ил)-2-метоксианилина (145 г, 8б%): ¹Н ЯМР (ДМСОШ_б) δ: 7.27-7.48 (5Н, т), 7.14 (1Н, ά), б.92 (2Н, т), б.б4 (1Н, т), б.32 (1Н, ά), 5.11 (2Н, 5), 3.б7 (3Н, 5), 3.33 (2Н, 5).

Стадия 7. Получение 8-(бензилокси)-7-метокси-2.3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-амина

Смесь 3-(бензилокси)-б-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-2-метоксианилина (100 г, 33б ммоль) и триэтиламина (188 мл) в ДХМ (3 л) охлаждали до 0 °С и обрабатывали бромцианом (78.4 г, 740 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и давали постепенно нагреться до комнатной температуры. Через 1б ч реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью СН₂С1₂. Органический слой промывали 3 раза насыщенным раствором бикарбоната и далее многократно промывали соляным раствором. Органический слой сушили (сульфат натрия) и концентрировали при пониженном давлении с получением полутвердого вещества (130 г, с примесью соли триэтиламина): ΊI ЯМР (ДМСОШ_б) δ: 7.30-7.48 (7Н, т), 5.31 (2Н, 5), 4.32 (2Н, т), 4.13 (2Н, т), 3.81 (3Н, 5).

- 25 024406

Промежуточное соединение Е

Получение бис-(трифторацетата) 5-амино-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-8-ола

3-(Бензилокси)-6-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-2-метоксианилин (30 г, 93 ммоль) порциями добавляли в течение 1 ч в круглодонную колбу, содержащую ТФУ (400 мл), предварительно охлажденную на ледяной бане. Реакционную смесь нагревали до температуры 60°С и оставляли перемешиваться при этой температуре в течение 17 ч, после чего ее охлаждали до к.т., и затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток вносили в ДХМ и гексаны и концентрировали при пониженном давлении. Вещество, полученное таким образом, растворяли в растворе МеОН/СН₂С1₂(250 мл, 1:1) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся твердое вещество сушили в течение ночи в вакууме при низкой температуре с получением бис-(трифторацетата) 5-амино-7-метокси2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-8-ола (44.7 г, >100%): ¹Н ЯМР (ДМСО-0₆) δ: 7.61 (1Н, т), 6.87 (1Н, т), 4.15 (2Н, Ьг 1), 4.00 (2Н, т), 3.64 (3Н, 5).

Промежуточное соединение Р

Получение 7 -метокси-8-[(2К)-оксиран-2-илметокси] -2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -амина

Стадия 1. Получение (К)-глицидилметансульфоната

Раствор (8)-(-)-глицидола (8.6 мл, 130 ммоль) и триэтиламина (36.2 мл, 260 ммоль, 2.0 экв.) в ДМФА (250 мл) охлаждали на ледяной бане и по каплям добавляли метансульфонилхлорид (10.1 мл, 130 ммоль, 1.0 экв.). Смесь перемешивали в течение 1.5 ч при комнатной температуре, обеспечивая 0.47 М раствор (К)-глицидилметансульфоната в ДМФА, который использовали без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение 7-метокси-8-[(2К)-оксиран-2-илметокси]-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-амина

К раствору бис-(трифторацетата) 5-амино-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-8-ола (промежуточное соединение Е, 0.30 г, 0.65 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли карбонат цезия до образования белой суспензии. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч, затем добавляли (К)-глицидилметансульфонат (промежуточное соединение Р, стадия 1, 3.9 мл 0.34 М раствор в ДМФА, 1.30 ммоль, 2.0 экв.), и получающийся раствор перемешивали при 60°С в течение 20 ч. Получающуюся суспензию концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и раствором 4:1 СН2С12/изопропанол (30 мл). Водную фазу экстрагировали раствором 4:1 СН₂С1₂/изопропанол (30 мл). Объединенные органические фазы сушили (безв. сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием ЖХСД (колонка ШоЫе Р1а§Б ЫН₂ с обращенной фазой; 100% СН₂С1₂ течение 5 мин, градиент до 95% СН₂С1₂: 5% МеОН в течение 15 мин; градиент до 90% СН₂С1₂: 10% МеОН в течение 15 мин; градиент до 80% СН₂С1₂: 20% МеОН в течение 15 мин; и градиент до 75% СН₂С1₂: 25% МеОН в течение 15 мин) с получением 7-метокси-8-[(2К)-оксиран-2-илметокси]-2,3-дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-амина (0.080 г, 43%): ¹Н ЯМР (ДМСО-0₆ + 1 капля ТФУ-0) δ 2.71 (00, 1=2.5, 4.8 Гц, 1Н), 2.85, (1, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.34-3.40 (Ьг т, 1Н), 3.75 (5, 3Н), 3.82 (5, 3Н), 4.30 (00, 1=6.6, 11.4 Гц, 1Н), 4.10 (Ьг 1, 1=9.7 Гц, 2Н), 4.31 (Ьг 1, 1=9.7 Гц, 2Н), 4.54 (00, 1=2.3, 11.6 Гц, 1Н), 7.26 (0, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.84 (0, 1=9.1 Гц, 1Н). Промежуточное соединение О

Получение 7-метокси-8-(оксиран-2-илметокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-амина

Стадия 1. Получение рацемического глицидилметансульфоната

Рацемический глицидолметансульфонат синтезировали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения Р, стадия 1, заменяя рацемический глицидол (8)-(-)-глицидолом. Раствор

- 26 024406 рацемического глицидилметансульфоната в ДМФА использовали в дальнейших превращениях без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение 7-метокси-8-(оксиран-2-илметокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5амина

Промежуточное соединение О синтезировали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения Р, стадия 2, заменяя рацемический глицидилметансульфонат (К)-глицидилметансульфонатом (0.30 г, 24%): ВЭЖХ, время удержания 0.62 мин; ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆ + 1 капля ТФУ-ά) δ 2.71 (άά, 6=2.5, 4.8 Гц, 1Н), 2.85, (ΐ, 6=4.6 Гц, 1Н), 3.34-3.40 (Ъг т, 1Н), 4.30 (άά, 6=6.6, 11.4 Гц, 1Н), 4.10 (Ъг ΐ, 6=9.7 Гц, 2Н), 4.31 (Ъг ΐ, 6=9.7 Гц, 2Н), 4.54 (άά, 6=2.3, 11.6 Гц, 1Н), 7.21 (ά, 6=9.4 Гц, 1Н), 7.79 (ά, 6=9.1 Гц, 1Н).

Промежуточное соединение Н

Получение 7-метокси-8-[(2§)-оксиран-2-илметокси]-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-амина

Стадия 1. Получение (8)-глицидилметансульфоната 0^01113 (8)-Глицидилметансульфонат синтезировали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения Р, стадия 1, заменяя (К)-(+)-глицидол (8)-(-)-глицидолом. Продукт использовали в дальнейших превращениях в виде раствора (8)-глицидилметансульфоната в ДМФА, без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение 7-метокси-8-[(2§)-оксиран-2-илметокси]-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин5-амина

Промежуточное соединение О синтезировали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения Р, стадия 2, заменяя (§)-глицидилметансульфонат (К)-глицидилметансульфонатом (0.14 г, 15%): ВЭЖХ, время удержания 0.62 мин; Ή ЯМР (ДМСО^₆ + 1 капля ТФУ-ά) δ 2.71 (άά, 6=2.5, 4.8 Гц, 1Н), 2.85, (ΐ, 6=4.6 Гц, 1Н), 3.34-3.40 (Ъг т, 1Н), 4.30 (άά, 6=6.6, 11.4 Гц, 1Н), 4.10 (Ъг ΐ, 6=9.7 Гц, 2Н), 4.31 (Ъй, 6=9.7 Гц, 2Н), 4.54 (άά, 6=2.3, 11.6 Гц, 1Н), 7.21 (ά, 6=9.4 Гц, 1Н), 7.79 (ά, 6=9.1 Гц, 1Н).

Промежуточное соединение I

Получение ^[7-метокси-8-(оксиран-2-илметокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил]никотинамида

Стадия 1. Получение ^[8-(бензилокси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил]никотинамида

К суспензии 8-(бензилокси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-амина (21 г, 65 ммоль) и никотиновой кислоты (12 г, 97.7 ммоль) в ДМФА (240 мл) добавляли диизопропилэтиламин (33.7 г, 260.4 ммоль) и далее ΡΥΒΟΡ (51 г, 97.7 ммоль). Полученную смесь перемешивали с помощью верхнеприводной мешалки в течение 3 дней при температуре окружающей среды. Получающийся в результате осадок выделяли с помощью вакуумного фильтрования, многократно промывали с помощью ΕΐΟАс и сушили в вакууме при слабом нагревании с получением ^[8-(бензилокси)-7-метокси-2,3дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил]никотинамида (27.3 г, 98%): ¹Н ЯМР (ДМСОА₆ + 2 капли ТФУ-ά) δ: 9.32 (1Н, к), 8.89 (1Н, Ъг т), 8.84 (1Н, ά), 7.89 (1Н, Ъг т), 7.82 (1Н, ά), 7.37 (1Н, ά), 7.27 (1Н, ά), 7.16 (6Н, т), 5.18 (2Н, к), 4.36 (2Н, ΐ), 4.04 (2Н, ΐ), 3.78 (3Н, к); масс-спектр т/ζ 338 ((М+1)+, 6%).

Стадия 2. Получение ^(8-гидрокси-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)никотинамида

- 27 024406 ^[8-(Бензилокси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил]никотинамид (20 г, 45.1 ммоль) порциями добавляли в течение 1 ч в круглодонную колбу, содержащую ТФУ (400 мл), предварительно охлажденную на ледяной бане. Реакционную смесь нагревали до температуры 60°С и оставляли перемешиваться при этой температуре в течение 17 ч, после чего ее охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в СН₂С1₂ и гексане и концентрировали при пониженном давлении. Полученное таким образом вещество растворяли в МеОН и СН₂С1₂ (250 мл, 1:1) и концентрировали при пониженном давлении. Получающиеся твердые вещества сушили в течение ночи в вакууме при низкой температуре с получением Ν(8-гидрокси-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)никотинамида (17.3 г, 66%): ¹Н ЯМР (ДМСО-Д₆ + 2 капли ТФУ-ά) δ: 13.41 (1Н, 5), 12.21 (1Н, Ьг 5), 9.38 (1Н, 5), 8.78 (1Н, ά), 8.53 (1Н, ά), 7.85 (1Н, ά), 7.59 (1Н, т), 7.17 (1Н, ά), 4.54 (2Н, т), 4.21 (2Н, т), 3.98 (3Н, δ); масс-спектр т/ζ 481 ((М+1)+).

Стадия 3. Получение ^[7-метокси-8-(оксиран-2-илметокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин5-ил]никотинамида

Смесь ^{8-гидрокси-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5-ил}пиридин-3 -карбоксамида (0.85 г, 1.50 ммоль) и карбоната цезия (2.93 г, 8.99 ммоль, 6.0 экв.) в ДМФА (12.5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем обрабатывали рацемическим эпихлоргидрином (0.29 мл, 3.75 ммоль, 2.5 экв.), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре течение 16 ч. Полученную смесь использовали в дальнейших превращениях в виде 0.120 М раствора ^[7-метокси-8(оксиран-2-илметокси) -2,3 -дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил] никотинамида в ДМФА.

Промежуточное соединение 1

Получение ^{7-метокси-8-[(2К)-оксиран-2-илметокси] -2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 ил } никотинамида

Смесь ^{8-гидрокси-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5-ил}пиридин-3 -карбоксамида (промежуточное соединение I, стадия 2 (используемое в виде бис-ТФУ соли), 1.50 г, 2.65 ммоль) и карбоната цезия (4.32 г, 13.3 ммоль, 5.0 экв.) в ДМФА (37 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем обрабатывали (К)-глицидилметансульфонатом (промежуточное соединение Р, стадия 1, 21.2 мл, 0.25 М в ДМФА, 5.31 ммоль, 2.0 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч при 60°С, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разделяли между водой (50 мл) и раствором 4:1 СН2С12/изопропанол (50 мл). Органическую фазу промывали концентрированным раствором бикарбоната натрия, сушили (безв. сульфатом натрия), и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество растирали с ЕЮН и сушили при пониженном давлении с получением ^{7-метокси-8-[(2К)оксиран-2-илметокси]-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил}никотинамида (0.72 г, 69%): ВЭЖХ, время удержания 0.94 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-ά,·, + 1 капля ТФУ-ά) δ 2.75 (άά, 1=2.5, 5.1 Гц, 1Н), 2.88 (прибл. 1, 1=4.7, 1Н), 3-42-3.47 (т, 1Н), 4.01 (δ, 3Н), 4.14 (άά, 1=6.6, 11.6 Гц, 1Н), 4.20-4.29 (т, 3Н), 4.524.59 (т, 2Н), 4.68 (άά, 1=2.3, 11.6 Гц, 1Н), 7.47 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.92 (άά, 1=5.6, 7.8 Гц, 1Н), 8.03 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.90 (Ьг ά, 1=7.8 Гц, 1Н), 8.97(άά, 1=1.5, 5.6 Гц, 1Н), 9.49 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н); масс-спектр т/ζ 394 ((М+1)+, 11%).

Примеры

Сравнительный пример 1 (из АО 2008/070150)

Получение ^{8-[2-гидрокси-3 -(морфолин-4-ил)пропокси] -7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида

Карбонат цезия (3 г, 9.37 ммоль) добавляли к суспензии бис-трифторацетата №(8-гидрокси-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)никотинамида (1.0 г, 1.88 ммоль) в ДМФА (40 мл) и перемешивали в течение 1.5 ч перед добавлением гидрохлорида 4-[(2-оксидо-1,3,2-диоксатиолан-4ил)метил]морфолина (промежуточное соединение С, 0.39 г, 1.88 ммоль). Через 3 ч, реакционную смесь обрабатывали другим эквивалентом гидрохлорида 4-[(2-оксидо-1,3,2-диоксатиолан-4-ил)метил]морфолина (промежуточное соединение С, стадия 2) и перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и продукт экстрагировали раствором 20% изопропанол/ 80% хлороформ и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушили (сульфат магния) и концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток растирали с ЕЮАс и отфильтровывали. Твердое вещество затем очищали с помощью ВЭЖХ (Οίίδοη, 5% Ме- 28 024406

ОН/95% Н₂О до 50% МеОН/50% Н₂О градиент, 0.1% ΝΗΑΗ) с получением ^{8-[2-гидрокси-3(морфолин-4-ил)пропокси] -7 -метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5-ил}пиридин-3 -карбоксамида (160 мг, 18%): ВЭЖХ МС КТ = 0.19 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-б₆ + 1 капля ТФУ-ά) δ 13.40-13.38 (1Н, Ьгз), 9.45 (1Н, ά), 8.90 (1Н, άά), 8.72 (1Н, ά), 8.06 (1Н, ά), 7.77 (1Н, άά), 7.51 (1Н, ά) 4.59 (2Н, ί), 4.49-4.41 (1Н, Ьг з), 4.33-4.22 (4Н, т), 4.06 (3Н, з) 4.05-3.92 (2Н, т), 3.86-3.67 (2Н, т), 3.51 (2Н, ά), 3.43-3.13 (4Н, т); масс-спектр т/ζ 495 ((М+1)+).

Следующие примеры получали способом, аналогичным сравнительному примеру 1

Пример 21. 6-Амино-^(8-[2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропокси]-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5-ил}пиридин-3 -карбоксамид

Получен с использованием 6-амино-3-пиридинкарбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты, используемой при получении промежуточного соединения I, стадия 2 (94.0 мг, 31%): ТСХ (9:1 СН₂С1₂/МеОН + 1% ΝΗΑΗ в МеОН) К_г 0.35; '11 ЯМР (ДМСО-ά; + 1 капля ТФУ-ά) δ 3.14-3.44 (т, 4Н), 3.48-3.56 (т, 2Н), 3.68-3.87 (т, 2Н), 3.94-4.03 (т, 2Н), 4.05 (з, 3Н), 4.22-4.32 (т, 4Н), 4.42-4.50 (т, 1Н), 4.50-4.59 (т, 2Н), 7.07 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.51 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 8.06 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 8.49 (άά, 1=1.9, 9.2 Гц, 1Н), 8.80 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н); масс-спектр т/ζ 496 ((М+1)+, 10%).

Пример 2. Получение ^(8-{[(2К)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)пиридин-3-карбоксамида

Стадия 1. Получение (2К)-3-(4-морфолинил)-1,2-пропандиол ,^Ν^^ΟΗ о,А 0Н

Раствор (8)-глицидола (1.00 мл, 15.0 ммоль) и морфолина (1.96 мл, 22.5 ммоль, 2.5 экв.) в абс. этаноле нагревали в микроволновой печи в течение 4 мин при 140 °С, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при 70°С в вакууме 12 мбар с получением (2К)-3-(4-морфолинил)-1,2пропандиола (2.47 г, 102%): 'Н ЯМР (СЭС1₃) δ 2.37 (άά 1=4.0, 12.4 Гц, 1Н), 2.40-2.48 (т, 2Н), 2.57 (άά, 1=9.6, 12.4 Гц, 1Н), 2.62-2.71 (т, 2Н), 3.50 (άά, 1=4.2, 11.4 Гц, 1Н), 3.65-3.79 (т, 5Н), 3.79-3.88 (т, 1Н).

Стадия 2. Получение гидрохлорида 4-[(4К)-(2-оксидо-1,3,2-диоксатиолан-4-ил)метил]морфолина

О

Раствор (2К)-3-(4-морфолинил)-1,2-пропандиола (0.447 г, 2.77 ммоль) в СН₂С1₂ (7.5 мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли тионилхлорид (0.41 мл, 5.55 ммоль, 2.0 экв.). Получающийся раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида 4-[(4К)-(2-оксидо-1,3,2-диоксатиолан4-ил)метил]морфолина (0.70 г, 104%). Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3. Получение ^(8-{[(2К)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)пиридин-3-карбоксамида

К раствору бис-ТФУ соли ^(8-гидрокси-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)никотинамида (промежуточное соединение I, стадия 2, 0.750 г, 1.3 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли карбонат цезия (1.30 г, 3.9 ммоль, 3.0 экв.) и получающуюся взвесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч с последующим добавлением циклического сульфитного сложного эфира (0.275 г,

1.3 ммоль, 1.0 экв.). Эту смесь перемешивали при 60 °С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали дополнительным карбонатом цезия (0.86 г, 2.6 ммоль, 2.0 экв.) и циклическим сульфитным сложным эфиром (0.275 г, 1.3 ммоль, 1.0 экв.) и перемешивали при 60°С в течение дополнительных 12 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в растворе 4:1 СН₂С1₂/изопропанол (100 мл), затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили (безв. сульфатом натрия), и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (1.77 г) очищали препаративной ВЭЖХ с получением Ν(8-{[(2К)-2-гидрокси-3 -(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5ил)пиридин-3-карбоксамида (0.52 г, 82%): ТСХ (9:1 СН₂С1₂/МеОН + 1% ХН₄ОН в МеОН) К_£ 0.35. Препаративная ВЭЖХ (условия А) время удержания 3.70 мин; 'Н ЯМР (ДМСО^₆+ 1 капля ТФУ-ά) δ 3.10-3.40

- 29 024406 (т, 4Н), 3.47 (Ъг б, 1=11.9 Гц, 2Н), 3.63-3.84 (т, 2Н), 3.88-4.01 (т, 2Н), 4.03 (к, 3Н), 4.20-4.30 (т, 4Н), 4.42 (Ъг к, 1Н), 4.57 (прибл. 1, 1=10.3 Гц, 2Н), 7.50 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.96 (бб, 1=5.0, 7.5 Гц, 1Н), 8.04 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 8.94 (Ъг б, 1=7.7 Гц, 1Н), 8.99 (Ό, 1=5.2 Гц, 1Н), 9.50 (б, 1=1.1 Гц, 1Н); масс-спектр т/ζ 481 ((М+1)+, 11%).

Следующие примеры получали способом, аналогичным примеру 2.

Пример 27. 2-Амино-Щ8-({(2К)-3-[(2К,6§)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2-гидроксипропил)окси)-7метокси-2,3 -дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил] пиримидин-5 -карбоксамид

Получен с использованием цис-2,6-диметилморфолина вместо морфолина на стадии 1, и с использованием 2-амино-5-пиримидинкарбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (61.0 мг, 31%): ТСХ (9:1 СН₂С1₂/МеОН + 1% N111)11 в МеОН) К_Г 0.35; ВЭЖХ, время удержания 0.81 мин; 'II ЯМР (ДМСО-б₆ + 1 капля ТФУ-б) δ 1.08-1.14 т, 6Н), 2.72-2.83 (т, 2Н), 3.23-3.30 (т, 1Н), 3.43-3.55 (т, 2Н), 3.77-3.89 (т, 2Н), 3.89-3.97 (т, 2Н), 3.99 (к, 3Н), 4.15-4.26 (т, 4Н), 4.39-4.54 (т, 3Н), 7.43 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.99 (б, 1=8.9 Гц, 1Н), 8.99 (к, 2Н); масс-спектр т/ζ 525 ((М+1)+, 4.1%).

Пример 3. Получение ^(8-{[(2§)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)пиридин-3-карбоксамида

Стадия 1. Получение (2§)-3-(4-морфолинил)-1,2-пропандиола

Υ-Ν^Ύ'ΟΗ οΥ ОН

Раствор (К)-глицидола (0.33 мл, 5.0 ммоль) и морфолина (0.65 мл, 7.5 ммоль, 1.5 экв.) в абс. этаноле нагревали в микроволновой печи в течение 4 мин при 140°С, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при 70°С в вакууме 12 мбар с получением (2§)-3-(4-морфолинил)-1,2-пропандиола (0.91 г, 113%): Ή ЯМР (СПС1₃) δ 2.37 (бб, 1=3.9, 12.5 Гц, 1Н), 2.41-2.48 (т, 2Н), 2.57 (бб, 1=9.7, 12.5 Гц, 1Н), 3.51 (бб, 1=4.3, 11.4 Гц, 1Н), 3.66-3.79 (т, 5Н), 3.81-3.87 (т, 1Н).

Стадия 2. Получение гидрохлорида 4-[(4§)-(2-оксидо-1,3,2-диоксатиолан-4-ил)метил]морфолина

Ο-.Ή 0-8, НС1 о

Раствор (2§)-3-(4-морфолинил)-1,2-пропандиола (0.90 г, 5.6 ммоль) в СН₂С1₂ (7.5 мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли тионилхлорид (0.81 мл, 11.1 ммоль, 2.0 экв.). Получающийся раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида 4-[(4§)-(2-оксидо-1,3,2-диоксатиолан-4ил)метил]морфолина (1.40 г, 103%). Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3. Получение ^(8-{[(2§)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)пиридин-3-карбоксамида

К раствору бис-ТФУ соли ^(8-гидрокси-7-метокси-2,3-дигидроймидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)никотинамида (промежуточное соединение I, стадия 2, 0.210 г, 0.37 ммоль) в ДМФА (12 мл) добавляли С8₂СО₃ (0.61 г, 1.86 ммоль, 5.0 экв.) и получающуюся взвесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч с последующим добавлением циклического сульфитного сложного эфира (0.092 г, 0.45 ммоль, 1.2 экв.). Эту смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали дополнительным карбонатом цезия (0.86 г, 2.6 ммоль, 2.0 экв.) и циклическим сульфитным сложным эфиром (0.076 г, 0.37 ммоль, 1.0 экв.) и перемешивали при 60°С в течение дополнительных 3.5 дней. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в растворе 4:1 СН₂С1₂/изопропанол (50 мл), затем промывали насыщенным раствором NаΗСΟ₃ (25 мл) и насыщенным раствором ΝηΟ (25 мл), сушили (безв. №₂8О₄) и концентрировали при пониженном давлении. Растирание с МеОН давало кристаллы, которые промывали водой, затем МеОН и сушили при 50°С при пониженном давлении. Получающиеся твердые вещества (0.077 г) очищали препаративной ВЭЖХ с получением ^(8-{[(2§)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил)пиридин-3-карбоксамида (0.52 г, 82%): ТСХ (9:1 СН₂С1₂/МеОН + 1% ЯН₄ОН в МеОН) К_Г 0.35; ВЭЖХ (условия А) время удержания 4.29 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-б₆ + 1 капля ТФУ-б) δ 3.09-3.41

- 30 024406 (т, 4Н), 3.48 (Ьг ά, 1=11.7 Гц, 2Н), 3.62-3.85 (т, 2Н), 3.88-4.01 (т, 2Н), 4.03 (5, 3Н), 4.20-4.31 (т, 4Н), 4.41 (Ьг 5, 1Н), 4.52-4.62 (т, 2Н), 7.50 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.95 (άά, 1=5.3, 7.9 Гц, 1Н), 8.04 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 8.92 (Ьг ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 8.98 (άά, 1=1.1, 5.3 Гц, 1Н), 9.49 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н).

Пример 4. Получение М-[8-({(2К)-3-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2-гидроксипропил}окси)7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5-ил]пиридин-3 -карбоксамида

Стадия 1. Получение М-[8-({(2К)-3-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2-гидроксипропил}окси)7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5-ил]амина

Раствор 7-метокси-8-[(2К)-оксиран-2-илметокси]-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-амина (промежуточное соединение Р, 1.50 г, 5.20 ммоль) и цис-2,6-диметилморфолина (6.4 мл, 52.0 ммоль, 10 экв.) в ДМФА (36 мл) нагревали двумя порциями в микроволновом реакторе в течение 45 мин при 140°С. Получающиеся объединенные смеси концентрировали при пониженном давлении и очищали с использованием ЖХСД с получением М-[8-({(2К)-3-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2-гидроксипропил}окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил]амина (2.02 г, 96%): Препаративная ВЭЖХ, время удержания 4.29 мин; ΊI ЯМР (ДМСОШ₆ + 1 капля ТФУ-ά) δ 1.10 (ά, 1=7.3 Гц, 3Н), 1.14 (ά, 1=7.3 Гц, 3Н), 2.69 (ί, 1=11.6 Гц, 1Н), 2.76 (ί, 1=11.6 Гц, 1Н), 3.23-3.32 (т, 2Н), 3.43-3.54 (т, 2Н), 3.80 (5, 3Н), 3.81-3.87 (т, 1Н), 3.88-3.97 (т, 1Н), 4.31 (прибл. άά, 1=8.6, 12.1 Гц, 2Н), 4.35-4.43 (т, 1Н), 7.22 (1=9.4 Гц, 1Н), 7.81 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н); масс-спектр т/ζ 404 ((М+1)+, 100%).

Стадия 2. Получение М-[8-({(2К)-3-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2-гидроксипропил}окси)7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5-ил]пиридин-3 -карбоксамида

Смесь М-[8-({(2К)-3-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2-гидроксипропил}окси)-7-метокси-2,3дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил]амина (2.02 г, 5.01 ммоль) и никотиновой кислоты (0.80 г, 6.51 ммоль, 1.3 экв.) в ДМФА (139 мл) обрабатывали РуВОР (3.39 г, 6.51 ммоль, 1.3 экв.) и далее Ν,Νдиизопропилэтиламином (3.50 мл, 20.0 ммоль, 4.0 экв.), что постепенно приводило к прозрачному раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Получающиеся твердые вещества отфильтровывали и промывали с помощью ДМФА, Н2О, и МеОН, и затем сушили при 60°С при пониженном давлении с получением М-[8-({(2К)-3-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2-гидроксипропил}окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил]пиридин-3-карбоксамида (1.64 г, 64%): ТСХ (9:1 СН₂С1₂/МеОН + 1% МРОН в МеОН) К_г 0.40; ^!Н ЯМР (ДМСО-ά; + 1 капля ТФУ-ά) δ 1.15 (ά, 1=9.5 Гц, 3Н), 1.16 (ά, 1=9.5 Гц, 3Н), 2.76 (ί, 1=11.2 Гц, 1Н), 2.83 (ί, 1=11.4Гц, 1Н), 3.26-3.38 (т, 2Н), 3.503.58 (т, 2Н), 3.86-3.93 (т, 1Н), 3.95-4.02 (т, 1Н), 4.08 (5, 3Н), 4.26-4.33 (т, 4Н), 4.50 (Ьг 5, 1Н), 4.61 (прибл. ί, 1=10.7 Гц, 2Н), 7.54 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 7.96 (άά, 1=5.7, 7.6 Гц, 1Н), 8.09 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.92 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 9.01 (ά, 1=4.1 Гц, 1Н), 9.53 (5, 1Н); масс-спектр т/ζ 507 ((М-1)^-, 100%), 509 ((М+1)+, 24%).

Следующие примеры получали способом, аналогичным примеру 4.

Пример 13. М-(8-[2-гидрокси-3 -(морфолин-4-ил)пропокси] -7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5-ил)-2-метилпиридин-3-карбоксамид

Получен с использованием промежуточного соединения О вместо промежуточного соединения Р на стадии 1 и 2-метил-3-пиридинкарбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (50.0 мг, 58%): ТСХ (9:1 СН₂С1₂/МеОН + 1% ]МН₄ОН в МеОН) К_г 0.45; ВЭЖХ, время удержания 0.81 мин; Ή ЯМР (ДМСОШ₆ + 1 капля ТФУ-ά) δ 3.00 (5, 3Н), 3.10-3.40 (т, 4Н), 3.48 (Ьг ά, 1=12.1 Гц, 2Н), 3.64-3.83 (т, 2Н), 3.89-4.02 (т, 2Н), 4.02 (5, 3Н), 4.18-4.28 (т, 4Н), 4.38-4.46 (т, 1Н), 4.46-4.55 (т, 2Н), 7.50 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.96 (άά, 1=6.2, 7.5 Гц, 1Н), 8.05 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 8.91 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н), 9.06 (Ьг ά, 1=8.3 Гц, 1Н); масс-спектр т/ζ 495 ((М+1)+, 5.5%).

Пример 5. Получение М-(8-{[(2К)-2-гидрокси-3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пропил]окси}7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5-ил)пиридин-3 -карбоксамида

- 31 024406

Стадия 1. Получение Ы-(8-{[(2В)-2-гидрокси-3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пропил]окси}7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5-иламина

Раствор 7-метокси-8-[(2В)-оксиран-2-илметокси]-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-амина (промежуточное соединение Р, 0.195 г, 0.68 ммоль) и гидрохлорида 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана (0.506 г, 3.38 ммоль, 10 экв.) в ДМФА (4.5 мл) нагревали в микроволновом реакторе в течение 45 мин при 140°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали раствором 4:1 СН₂С1₂/изопропанол (25 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл), сушили (безв. сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с использованием ЖХСД с получением Ы-(8-{[(2В)-2-гидрокси-3-(8-окса-3-азабицикпо[3.2.1 ]окт-3-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-иламина (0.74 г, 16%): ВЭЖХ, время удержания 0.70 мин; масс-спектр т/ζ 402 ((М+1)+, 7%).

Стадия 2. Получение Ы-(8-{[(2В)-2-гидрокси-3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пропил]окси}7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5-ил)пиридин-3 -карбоксамида

Смесь Ы-(8-{[(2В)-2-гидрокси-3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1 ]окт-3-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-иламина (70.0 мг, 0.17 ммоль) и никотиновой кислоты (26.0 мг, 0.22 ммоль, 1.3 экв.) в ДМФА (2.5 мл) обрабатывали РуВОР (11.3 мг, 0.22 ммоль, 1.3 экв.) и далее Ν,Νдиизопропилэтиламином (0.12 мл, 0.70 ммоль, 4.0 экв.), что постепенно приводило к прозрачному раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между водой (10 мл) и раствором 4:1 СН2С12/изопропанол (10 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (безв. сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с использованием ЖХСД с получением частично чистого вещества (36.6 мг), которое дополнительно очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с получением Ю(8-{[(2В)-2-гидрокси-3(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5ил)пиридин-3-карбоксамида (10.0 мг, 11%): ВЭЖХ, время удержания 0.98 мин; ¹Н ЯМР (ДМСО-й₆+ 1 капля ТФУ-й) δ 1.85-2.00 (т, 3Н), 2.10-2.19 (т, 1Н), 3.24 (прибл. ΐ, 1=11.5 Гц, 2Н), 3.29-3.38 (т, 2Н), 3.44 (й, 1=11.9 Гц, 2Н), 4.02 (δ, 3Н), 4.20-4.29 (т, 4Н), 4.41 (Ьг δ, 1Н), 4.49 (Ьг прибл. ΐ, 1=8.1 Гц, 2Н), 4.57 (ΐ, 1=9.7 Гц, 2Н), 7.49 (й, 1=9.4 Гц, 1Н), 8.00-8.06 (т, 1Н), 8.04 (й, 1=11.1 Гц, 1Н), 8.98-9.04 (т, 2Н), 9.52 (й, 1=1.8 Гц, 1Н); масс-спектр т/ζ 507 ((М+1)+, 3%).

Следующие примеры получали способом, аналогичным примеру 5.

Пример 16. Ν-(8-{[(2В)-3-(азетидин-1-ИЛ)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с] хиназолин-5 -ил)-2 -метилпиридин-3 -карбоксамид

Получен с использованием азиридина вместо гидрохлорида 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана на стадии 1, и с использованием 2-метил-3-пиридинкарбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (78.0 мг, 41%): Ή ЯМР (ДМСО-й₆+ 1 капля ТФУ-й) δ 2.99 (δ, 3Н), 3.19-3.29 (т, 1Н), 3.34-3.42 (т, 1Н), 4.01 (δ, 3Н), 4.06-4.18 (т, 6Н), 4.18-4.27 (т, 4Н), 4.45-4.55 (т, 2Н), 7.49 (й, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.96 (йй, 1=5.8, 7.5 Гц, 1Н), 8.04 (й, 1=9.2 Гц, 1Н), 8.91 (йй, 1=1.5, 5.7 Гц, 1Н), 9.07 (Ьг й, 1=7.5 Гц, 1Н); масс-спектр т/ζ 465 ((М+1)+, 3.6%).

Пример 17. Ю[8-(((2В)-3-[(2В,6§)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2-гидроксипропил}окси)-7-метокси2,3 -дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил] -2 -метилпиридин-3 -карбоксамид

- 32 024406

Получен с использованием цис-2,6-диметилморфолина вместо гидрохлорида 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана на стадии 1 и с использованием 2-метил-3-пиридинкарбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (0.67 г, 51%): ВЭЖХ, время удержания 1.00 мин; ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆+ 1 капля ТФУ-б) δ 1.10 (б, 1=5.8 Гц, 3Н), 1.13 (б, 1=5.8 Гц, 3Н), 2.66-2.83 (т, 2Н), 2.99 (к, 3Н), 3.20-3.34 (т, 2Н), 3.49 (прибл. Ьг !, 1=12.0, 2Н), 3.81-3.98 (т, 2Н), 4.02 (к, 3Н), 4.18-4.29 (т, 4Н), 4.41-4.55 (т, 3Н), 7.50 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.94 (бб, 1=5.7, 7.5 Гц, 1Н), 8.05 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 8.91 (бб, 1=1.5, 7.2 Гц, 1Н), 9.04 (Ьг б, 1=6.6 Гц, 1Н); масс-спектр т/ζ 521 ((М-1)^-, 18%), 523 ((М+1)+, 3.8%).

Пример 28. Дигидрохлорид 2-амино-^(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3ил)пропил]окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-б]хиназолин-5-ил)пиримидин-5-карбоксамида

Получен с использованием 2-амино-5-пиримидинкарбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде его бис-НС1 соли (48.9 мг, 25%): ВЭЖХ, время удержания 0.86 мин; Ή ЯМР (ДМСО-б₆ + 1 капля ТФУ-б) δ 1.85-2.00 (т, 2Н), 2.09-2.18 (т, 1Н), 3.17-3.48 (т, 5Н), 3.82-3.90 (т, 1Н), 3.98 (к, 3Н), 4.12-4.28 (т, 4Н), 4.35-4.43 (т, 1Н), 4.43-54 (т, 3Н), 7.42 (б, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.98 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 9.00 (к, 2Н); масс-спектр т/ζ 524 ((Μ+1)+, 0.2%).

Пример 34. ^[8-({(2Р)-3-[(2Р,6З)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2-гидроксипропил)окси)-7-метокси2,3 -дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоксамид

Получен с использованием цис-2,6-диметилморфолина вместо гидрохлорида 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана на стадии 1, и с использованием 1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (82.0 мг, 69%): ВЭЖХ, время удержания 1.01 мин; ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆ + 1 капля ТФУ-б) δ 1.10 (б, 1=6.0 Гц, 3Н), 1.13 (б, 1=6.0 Гц, 3Н), 2.66-2.82 (т, 2Н), 3.23-3.31 (т, 2Н), 3.49 (прибл. Ьг !, 1=12.0, 2Н), 3.79-3.97 (т, 2Н), 4.01 (к, 3Н), 4.16-4.27 (т, 4Н), 4.41-4.50 (т, 3Н), 7.46 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 8.01 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 8.61 (к, 1Н), 9.31 (к, 1Н); масс-спектр т/ζ 513 ((М-1)^-, 0.4%), 515 ((М+1)+, 0.9%).

Пример 35. Ν-(8-{[(2Р)-3-(азетидин-1-ил)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с] хиназолин-5 -ил)-1,3 -тиазол-5 -карбоксамид

Получен с использованием азетидина вместо гидрохлорида 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана на стадии 1, и с использованием 1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (5.0 мг, 2.4%): Ή ЯМР (ДМСО-б₆+ 1 капля ТФУ-б) δ 2.72-2.87 (т, 2Н), 3.18-3.28 (т, 2Н), 3.33-3.45 (т, 2Н), 4.00 (к, 3Н), 4.05-4.25 (т, 6Н), 4.40-4.50 (т, 3Н), 7.44 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 8.00 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 8.61 (к, 1Н), 9.31 (к, 1Н); масс-спектр т/ζ 457 ((М+1)+, 1.0%).

Пример 6. Получение ^{8-[2-гидрокси-3-(тиоморфолин-4-ил)пропокси]-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил} пиридин-3 -карбоксамида

Смесь ^[7-метокси-8-(оксиран-2-илметокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил]никотинамида (промежуточное соединение I, 7.6 мл 0.120 М раствора в ДМФА, 0.92 ммоль) и тиоморфолина (0.46 мл, 4.60 ммоль, 5.0 экв.) нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 140°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в растворе 4:1 СН₂С1₂/изопропанол (50 мл). Получающийся раствор промывали насыщенным раствором NаНСОз (25 мл), сушили (безв. №₂ЗО₄), и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с использованием ЖХСД с получением загрязненного продукта (128 мг), который дополнительно очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с получением ^{8-[2-гидрокси-3-(тиоморфолин-4ил)пропокси] -7 -метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -ил}пиридин-3 -карбоксамида (34.0 мг, 7%): ВЭЖХ, время удержания 0.61 мин; Ή ЯМР (ДМСО-б₆ + 1 капля ТФУ-б) δ 2.75-3.05 (т, 3Н), 3.05- 33 024406

3.44 (т, 4Н), 4.02 (5, 3Н), 4.19-4.28 (т, 4Н), 4.43 (Ьг5, 1Н), 4.55 (Ъг прибл. ΐ, 1=9.8 Гц, 2Н), 7.47 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 7.77 (άά, 1=5.3, 7.8, 1Н), 8.02 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.72 (Ьг ά, 1=7.8 Гц, 1Н), 8.89 (άά, 1=1.5, 5.1 Гц, 1Н), 9.43 (Ьг5, 1Н); масс-спектр т/ζ 507 ((М-1)^-, 100%), 509 ((М+1)+, 24%).

Следующие примеры получали способом, аналогичным примеру б.

Пример 10. Ν-{8-[3 -(диметиламино)-2-гидроксипропокси] -7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамид

Получен с использованием диметиламина вместо тиоморфолина на стадии 1 (0.14 г, б8%): ВЭЖХ, время удержания 0.52 мин; ¹Н ЯМР (ДМСО-ά,·, + 1 капля ТФУ-ά) δ 2.82 (5, 3Н), 2.8б (5, 3Н), 3.18-3.30 (т, 2Н), 4.03 (5, 3Н), 4.20-4.28 (т, 4Н), 4.31-4.38 (т, 1Н), 4.52-4.59 (т, 2Н), 7.48 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.7б (άά, 1=5.1, 7.8 Гц, 1Н), 8.03 (ά; 1=9.1 Гц, 1Н), 8.71 (Ьг ά, 1=7.8 Гц, 1Н), 8.88, (άά, 1=1.5, 5.1 Гц, 1Н), 9.44 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н); масс-спектр т/ζ 439 ((М+1)+, 4.б%).

Пример 11. ^(8-([(2К)-3-(Диметиламино)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с] хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамид

Получен с использованием диметиламина вместо тиоморфолина и промежуточного соединения 1 вместо промежуточного соединения I на стадии 1 (0.14 г, б8%): ВЭЖХ, время удержания 0.91 мин; ¹Н ЯМР (ДМСОД_б+ 1 капля ТФУ-ά) δ 2.82 (5, 3Н), 2.8б (5, 3Н), 3.17-3.30 (т, 2Н), 4.03 (5, 3Н), 4.19-4.29 (т, 4Н), 4.31-4.38 (т, 1Н), 4.52-4.б0 (т, 2Н), 7.48 (ά, 1= 9.4 Гц, 1Н), 7.93 (άά, 1=5.1, 7.8 Гц, 1Н), 8.04 (ά, 109.1 Гц, 1Н), 8.90 (Ьг ά; 1=8.1 Гц, 1Н), 8.97, (Ьг ά, 1=5.1 Гц, 1Н), 9.49 (Ьг5, 1Н); масс-спектр т/ζ 439 ((М+1)+, 2.5%).

Пример 12. Ν-(8-{[(2К)-3-(Дипропан-2-иламино)-2-гидроксипропил]окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамид

Получен с использованием диизопропиламина вместо тиоморфолина и промежуточного соединения 1 вместо промежуточного соединения I на стадии 1 (22.0 мг, 1б%): ВЭЖХ, время удержания 1.29 мин; ^!Н ЯМР (ДМСО-ά,, + 1 капля ТФУ-ά) δ 1.22-1.34 (т, 12Н), 3.14-3.21 (т, 1Н), 3.35 (Ьг ά, 1=14.3 Гц, 1Н), 3.б3-3.78 (т, 2Н), 4.01 (5, 3Н), 4.19-4.31 (т, 5Н), 4.52-4.б1 (т, 2Н), 7.49 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.93 (άά, 1=5.7, 8.1 Гц, 1Н), 8.0б (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 8.90 (Ьг ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 8.97 (άά, 1=1.5, 5.3 Гц, 1Н), 9.49, (ά, 1=1.5 Гц, 1Н); масс-спектр т/ζ 495 ((М+1)+, 11%).

Пример 20. Ν-(8-{[(2К)-3-(Дипропан-2-иламино)-2-гидроксипропил]окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -ил)-2-метилпиридин-3 -карбоксамид

Получен с использованием диизопропиламина вместо тиоморфолина и промежуточного соединения 1 вместо промежуточного соединения I на стадии 1, и с использованием 2-метил-3пиридинкарбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (0.бб г, 70%): ВЭЖХ, время удержания 1.33 мин; ^!Н ЯМР (ДМСОД_б+ 1 капля ТФУ-ά) δ 1.23-1.33 (т, 12Н), 3.00 (5, 3Н), 3.1б (άά, 1=10.1, 14.1 Гц, 1Н), 3.34 (йт, 1=14.1, 1Н), 3.70 (септ., 1=б.8 Гц, 2Н), 4.00 (5, 3Н), 4.20-4.31 (т, 5Н), 4.474.54 (т, 2Н), 7.50 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.99 (άά, 1=5.8, 7.8 Гц, 1Н), 8.0б (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.93 (άά, 1=1.5, 5.8 Гц, 1Н), 9.11 (Ьг ά, 1=7.1 Гц, 1Н); масс-спектр т/ζ 509 ((М+1)+, 2.7%).

Пример 29. 2-Амино-И-(8-{[(2К)-3-(диметиламино)-2-гидроксипропил]окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил)пиримидин-5 -карбоксамид

- 34 024406

Получен с использованием диметиламина вместо тиоморфолина и промежуточного соединения 1 вместо промежуточного соединения I на стадии 1, и с использованием 2-амино-5-пиримидинкарбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (65.0 мг, 39%): ВЭЖХ, время удержания 0.79 мин; ¹Н ЯМР (ДМСО-к₆+ 1 капля ТФУ-к) δ 2.82 (я, 3Н), 2.85 (я, 3Н), 3.15-3.27 (т, 2Н), 3.99 (я, 3Н), 4.15-4.25 (т, 4Н), 4.29-4.38 (т, 1Н), 4.44-4.54 (т, 2Н), 7.42 (к, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.99 (к, 1=9.0 Гц, 1Н), 9.02 (я, 2Н); массспектр т/ζ 455 ((М+1)+, 3.7%).

Пример 41. Ю(8-{[(2К)-3-(Дипропан-2-иламино)-2-гидроксипропил]окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил) -1.3 -тиазол-5 -карбоксамид

Получен с использованием диизопропиламина вместо тиоморфолина и промежуточного соединения 1 вместо промежуточного соединения I на стадии 1 и с использованием 1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (0.48 г, 55%): ВЭЖХ, время удержания 1.03 мин; ¹Н ЯМР (ДМСО-к₆ + 1 капля ТФУ-к) δ 1.23-1.33 (т, 12Н), 3.16 (кк, 1=9.9, 14.4 Гц, 1Н), 3.34 (кт, 1=14.2, 1Н), 3.70 (септ., 1=6.6 Гц, 2Н), 4.00 (я, 3Н), 4.18-4.25 (т, 3Н), 4.27-4.29 (т, 2Н), 4.42-4.49 (т, 2Н), 7.50 (к, 1=9.4 Гц, 1Н), 8.02 (к, 1=9.4 Гц, 1Н), 8.61 (я, 1Н), 9.32 (я, 1Н); масс-спектр т/ζ 501 ((М+1)+, 2.3%).

Пример 7. Получение Ю(8-{[(2К)-3-(азетидин-1-ил)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида

Стадия 1. Получение Ю(8-{[(2К)-3-(азетидин-1-ил)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил)амина

Раствор 7-метокси-8-[(2К)-оксиран-2-илметокси]-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-амина (промежуточное соединение Г, 0.35 г, 1.21 ммоль) и азетидина (0.82 мл, 12.1 ммоль, 10 экв.) в ДМФА (10 мл) нагревали в микроволновом реакторе в течение 45 мин при 140°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с использованием ЖХСД с получением Ю(8-{[(2К)-3(азетидин-1-ил)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)амина (0.48 г, 115%): ВЭЖХ, время удержания 0.67 мин; масс-спектр т/ζ 346 ((М+1)+, 100%).

Стадия 2. Получение Ю(8-{[(2К)-3-(азетидин-1-ил)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)пиридин-3-карбоксамида

К взвеси Ν-(8-{ [(2К)-3-(азетидин-1-ил)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)амина (0.128 г, 0.37 ммоль) и никотиновой кислоты (0.057 г, 0.46 ммоль, 1.3 экв.) в ДМФА (4 мл) добавляли РуВОР (241 мг, 0.46 ммоль, 1.3 экв.) и далее диизопропилэтиламин (0.25 мл, 1.48 ммоль, 4.0 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя нескольких часов смесь становилась прозрачным раствором. Получающийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между водой (25 мл) и раствором 4:1 СН2С12/изопропанол (25 мл). Получающуюся органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (безв. сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали с использованием ЖХСД с получением частично чистого вещества (82 мг), которое дополнительно очищали с использованием препаративной ВЭЖХ и затем растирали с этиловым эфиром с получением Ю(8-{[(2К)-3-(азетидин-1-ил)-2гидроксипропил] окси}-7-метокси-2,3 -дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида (0.050 г, 28%): ВЭЖХ, время удержания 0.91 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-к₆ + 1 капля ТФУ-к) δ 2.18-2.28 (т, 1Н), 2.37-2.45 (т, 1Н), 3.24 (кк, 1=9.8, 12.8 Гц, 1Н), 3.38 (кк, 1=2.5, 12.6 Гц, 1Н), 4.02 (я, 3Н), 4.06-4.18 (т, 5Н), 4.21 (прибл. 1, 1=4.9 Гц, 2Н), 4.23-4.29 (т, 2Н), 4.52-4.60 (т, 2Н), 7.48 (к, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.88 (кк, 1=5.3, 7.6 Гц, 1Н), 8.30 (к, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.85 (Ьг к, 1=8.1 Гц, 1Н), 8.95 (кк, 1=1.5, 6.8 Гц, 1Н), 9.48 (к, 1=1.5 Гц, 1Н); масс-спектр т/ζ 451 ((М+1)+, 0.2%).

Пример 8. Получение Ю(8-{[(2К)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)пиридин-3-карбоксамида

- 35 024406

Стадия 1. Получение Ы-(8-{[(2К)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил)амина

Раствор 7-метокси-8-[(2К)-оксиран-2-илметокси]-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-амина (промежуточное соединение Р, 1.00 г, 3.47 ммоль) и пирролидина (2.87 мл, 34.7 ммоль, 10 экв.) в ДМФА (18 мл) нагревали в микроволновом реакторе в течение 45 мин при 140°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток (2.5 г) очищали с использованием ЖХСД с получением Ы-(8-{[(2К)-2-гидрокси-3 -(пирролидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)амина (0.97 г, 78%): ВЭЖХ, время удержания 0.71 мин; ¹Н ЯМР (ДМСО-4₆ + 1 капля ТФУ-ά) δ 1.82-1.92 (т, 2Н), 1.94-2.03 (т, 2Н), 3.02-3.14 (т, 3Н), 3.27-3.33 (т, 2Н), 3.52-3.61 (т, 2Н), 3.80 (5, 3Н), 4.06-4.16 (т, 4Н), 4.23 (Ьг, секстет, 1=4.3 Гц, 1Н), 4.28-4.34 (т, 2Н), 7.22 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.81 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н); масс-спектр т/ζ 360 ((М+1)+, 100%).

Стадия 2. Получение Ы-(8-{[(2К)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)пиридин-3-карбоксамида

К взвеси Ν-(8-{[(2К)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)амина (0.250 г, 0.70 ммоль) и никотиновой кислоты (0.107 г, 0.87 ммоль, 1.3 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляли РуВОР (0.452 г, 0.87 ммоль, 1.3 экв.) и далее диизопропилэтиламин (0.48 мл, 2.78 ммоль, 4.0 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя нескольких часов смесь становилась прозрачным раствором. Получающийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между водой (25 мл) и раствором 4:1 СН₂С1₂/изопропанол (50 мл). Получающуюся органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (безв. сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество (0.588 г) очищали с использованием ЖХСД с получением Ы-(8-{[(2К)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)пиридин-3-карбоксамида (0.16 г, 50%): ВЭЖХ, время удержания 1.00 мин; ^!Н ЯМР (ДМСО-а₆+ 1 капля ТФУ-ά) δ 1.83-1.93 (т, 2Н), 1.93-2.05 (т, 2Н), 3.04-3.15 (т, 2Н), 3.29-3.34 (т, 2Н), 3.53-3.62 (т, 2Н), 4.03 (5, 3Н), 4.20-4.32 (т, 5Н), 4.53-4.60 (т, 2Н), 7.48 (ά, 1=9.1 Гц), 7.88 (άά, 1=5.6, 8.1 Гц, 1Н), 8.03 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.84, (Ьг ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 8.94 (άά, 1=1.5, 5.3 Гц, 1Н), 9.47 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н); масс-спектр т/ζ 465 ((М+1)+, 17%).

Следующие примеры получали способом, аналогичным примеру 8:

Пример 18. Ν-(8-{ [(2К)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с] хиназолин-5 -ил)-2 -метилпиридин-3 -карбоксамид

Получен с использованием 2-метил-3-пиридинкарбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (0.13 г, 40%): ВЭЖХ, время удержания 1.01 мин; ¹Н ЯМР (ДМСОД₆+ 1 капля ТФУ-ά) δ 1.841.93 (т, 2Н), 1.95-2.05 (т, 2Н), 2.99 (5, 3Н), 3.06-3.15 (т, 2Н), 3.28-3.34 (т, 2Н), 3.53-3.62 (т, 2Н), 4.02 (5, 3Н), 4.19-4.33 (т, 5Н), 4.46-4.54 (т, 2Н), 7.50 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 7.95 (прибл. 1, 1=6.5 Гц, 1Н), 8.04 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.91 (Ьг ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 9.06 (Ьг 5, 1Н); масс-спектр т/ζ 479 ((М+1)+, 2.3%).

Пример 24. Ы-(8-{[(2К)-2-Гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил)пиримидин-5 -карбоксамид

Получен с использованием 5-пиримидинкарбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (77.4 мг, 54%): Ή ЯМР (ДМСО-άβ + 1 капля ТФУ-ά) δ 1.83-1.92 (ш, 2Н), 1.96-2.04 (т, 2Н), 3.06-3.15 (т, 2Н), 3.29-3.32 (т, 2Н), 3.53-3.62 (т, 2Н), 4.03 (5, 3Н), 4.19-4.33 (т, 5Н), 4.54-4.60 (т, 2Н), 7.48 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 8.03 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 9.38 (5, 1Н), 9.47 (5, 2Н); масс-спектр т/ζ 464 ((М-1)^-, 100%), 466

- 36 024406 ((М+1)+, 7.2%).

Пример 36. Ν-(8-{ [(2К)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с] хиназолин-5 -ил)-1,3 -тиазол-5 -карбоксамид

Получен с использованием 1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (0.11 г, 81%): Ή ЯМР (ДМСО-0₆ + 1 капля ТФУ-0) δ 1.84-1.91 (т, 2Н), 1.96-2.03 (т, 2Н), 3.06-3.14 (т, 2Н), 3.29-3.33 (т, 2Н), 3.53-3.62 (т, 2Н), 4.01 (5, 3Н), 4.18-4.25 (т, 4Н), 4.25-4.32 (т, 1Н), 4.42-4.48 (т, 2Н), 7.45 (0, 1=9.4 Гц, 1Н), 8.02 (0, 1=9.4 Гц, 1Н), 8.61 (5, 1Н), 9.31 (5, 2Н); масс-спектр т/ζ 469 ((М-1)^-, 4.9%), 471 ((М+1)+, 1.8%).

Пример 38. Ν-(8-{ [(2К)-2-Гидрокси-3-(пирролидин-1 -ил)пропил]окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил) -4-метил-1,3 -тиазол-5 -карбоксамид

Получен с использованием 4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (0.078 г, 55%): Ή ЯМР (ДМСО-0₆ + 1 капля ТФУ-0) δ 1.85-1.94 (т, 2Н), 1.98-2.06 (т, 2Н), 2.78 (5, 3Н), 3.08-3.17 (т, 2Н), 3.30-3.37 (т, 2Н), 3.56-3.65 (т, 2Н), 4.04 (5, 3Н), 4.19-4.27 (т, 4Н), 4.284.34 (т, 1Н), 4.44-4.48 (т, 2Н), 7.46 (0, 1=9.3 Гц, 1Н), 8.02 (0, 1=9.3 Гц, 1Н), 9.15 (5, 2Н); масс-спектр т/ζ 483 ((М-1)^-, 22%), 485 ((М+1)+, 0.9%).

Пример 40. N-(8-{[(2К)-2-Гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]окси)-7-меτокси-2,3-дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил) - 1,3-оксазол-5 -карбоксамид

Получен с использованием 1,3-оксазол-5-карбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (0.047 г, 37%): Ή ЯМР (ДМСО-0₆ + 1 капля ТФУ-0) δ 1.82-2.05 (т, 4Н), 3.04-3.15 (т, 2Н), 3.28-3.34 (т, 2Н), 3.52-3.63 (т, 2Н), 4.00 (5, 3Н), 4.16-4.32 (т, 5Н), 4.39-4.49 (т, 2Н), 7.45 (0, 1=9.2 Гц, 1Н), 8.00 (0, 1=9.0 Гц, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 8.63 (5, 1Н); масс-спектр т/ζ 454 ((М-1)^-, 0.07%), 456 ((М+1)+, 3.2%).

Пример 9. Получение N-(8-{[(2К)-2-гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)пропил]окси}-7-меτокси-2,3-дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида

Стадия 1. Получение N-(8-{[(2К)-2-гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил)амина

К взвеси бис-(трифторацетата) 5-амино-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-8-ола (промежуточное соединение Е, 3.00 г, 6.52 ммоль) в ДМФА (72 мл) добавляли карбонат цезия (10.62 г, 32.6 ммоль, 10.0 экв.), и получающуюся взвесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч с последующим добавлением (К)-глицидилметансульфоната (промежуточное соединение Р, стадия 1, 45 мл, 0.29 М в ДМФА, 13.0 ммоль, 2.0 экв.). Эту смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении до объема приблизительно 50 мл и разделяли на три порции. Каждую порцию обрабатывали 2.15 мл пиперидина (в сумме 6.45 мл, 65.2 ммоль, 10 экв.) и нагревали в микроволновом реакторе в течение 45 мин при 140°С. Объединенные полученные смеси концентрировали при пониженном давлении. Получающиеся твердые вещества (1.93 г) очищали с помощью ЖХСД с получением N-(8-{[(2К)-2-гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил)амина (1.93 г, 79%): Ή ЯМР (ДМСО-0₆+ 1 капля ТФУ-0) δ 1.30-1.43 (т, 1Н), 1.56-1.70

- 37 024406 (т, 2Н), 1.70-1.84 (т, 2Н), 2.88-3.04 (т, 2Н), 3.11-3.32 (т, 2Н), 3.42-3.52 (т, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 4.09-4.17 (т, 4Н), 4.28-4.38 (т, 3Н), 7.24 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.83 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н).

Стадия 2. Получение N-(8-{[(2Κ)-2-гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида

К взвеси N-(8-{[(2Κ)-2-гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)амина (0.125 г, 0.34 ммоль) и никотиновой кислоты (0.052 г, 0.42 ммоль, 1.3 экв.) в ДМФА 3.6 мл) добавляли РуВОР (0.218 г, 0.42 ммоль, 1.3 экв.) и далее диизопропилэтиламин (0.23 мл, 1.34 ммоль, 4.0 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя нескольких часов смесь становилась прозрачным раствором. Получающиеся твердые вещества удаляли путем фильтрования, промывали последовательно ДМФА, водой, затем МеОН, и сушили при 50°С при пониженном давлении с получением N-(8-{[(2Κ)-2-гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)пиридин-3-карбоксамида (0.11 г, 66%): ВЭЖХ, время удержания 1.00 мин; Ή ЯМР (ДМСО-й₆+ 1 капля ТФУ-ά) δ 1.30.1.44 (т, 1Н), 1.58-1.71 (т, 2Н), 1.72-1.85 (т, 3Н), 2.89-3.56 (т, 2Н), 3.18(άά, 1=10.1, 13.1 Гц, 1Н), 3.25-3.31 (т, 1Н), 3.45-3.52 (т, 2Н), 4.03 (5, 3Н), 4.20-4.29 (т, 4Н), 4.38-4.49 (т, 1Н), 4.53-4.60 (т, 2Н), 7.48 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.85 (άά, 1=5.3,7.9 Гц, 1Н), 8.04 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.82 (Ьг ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 8.93 (άά, 1=1.5,5.3 Гц, 1Н), 9.47 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н); массспектр т/ζ 479 ((М+1)+, 0.4%).

Следующие примеры получали способом, аналогичным примеру 9:

Пример 14. N-(8-{[(2Κ)-2-Гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси)-7-меτокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с] хиназолин-5 -ил)-2 -метилпиридин-3 -карбоксамид

Получен с использованием морфолина вместо пиперидина на стадии 1 и 2-метил-3-пиридинкарбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (12.1 г, 39%): ВЭЖХ, время удержания 0.91 мин; Ή ЯМР (ДМСОШ₆ + 1 капля ТФУ-ά) δ 2.99 (5, 3Н), 3.09-3.40 (т, 4Н), 3.48 (Ьг ά, 1=12.1 Гц, 2Н), 3.63-3.83 (т, 2Н), 3.89-4.01 (т, 2Н), 4.02 (5, 3Н), 4.18-4.29 (т, 4Н), 4.38-4.46 (т, 1Н), 4.46-4.55 (т, 2Н), 7.50 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.96 (άά, 1=6.2, 7.5 Гц, 1Н), 8.05 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 8.91 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н), 9.06 (Ьг ά, 1=8.3 Гц, 1Н); масс-спектр т/ζ 493 ((М-1)^-, 100%), 495 ((М+1)+, 4.6%).

Пример 15. N-(8-{[(2δ)-2-Гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-меτокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с] хиназолин-5 -ил)-2 -метилпиридин-3 -карбоксамид

Получен с использованием ^)-глицидилметансульфоната (промежуточное соединение Н, стадия 1) вместо (К)-глицидилметансульфоната (промежуточное соединение Р, стадия 1) и морфолина вместо пиперидина на стадии 1, и 2-метил-3-пиридинкарбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (0.059 г, 56%): ТСХ (9:1 СН₂С1₂/МеОН + 1% \НЮН в МеОН) К_г 0.44; ВЭЖХ, время удержания 0.81 мин; Ή ЯМР (ДМСО-ά,·, + 1 капля ТФУ-ά) δ 2.99 (5, 3Н), 3.09-3.40 (т, 4Н), 3.48 (Ьг ά, 1=12.1 Гц, 2Н), 3.633.83 (т, 2Н), 3.89-4.01 (т, 2Н), 4.02 (5, 3Н), 4.18-4.29 (т, 4Н), 4.38-4.46 (т, 1Н), 4.46-4.55 (т, 2Н), 7.50 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.96 (άά, 1=6.2, 7.5 Гц, 1Н), 8.05 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 8.91 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н), 9.06 (Ьг ά, 1=8.3 Гц, 1Н); масс-спектр т/ζ 495 ((М+1)+, 2.3%).

Пример 19. N-(8-{[(2Κ)-2-Гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)пропил]окси)-7-меτокси-2,3-дигидроимидазо[1.2-с] хиназолин-5 -ил)-2 -метилпиридин-3 -карбоксамид

Получен с использованием 2-метил-3-пиридинкарбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (0.059 г, 56%): ТСХ (9:1 СН₂С1₂/МеОН + 1% ΝΚ^ в МеОН) К_г 0.45; Ή ЯМР (ДМСОШ₆ + 1 капля ТФУ-ά) δ 1.32-1.44 (т, 1Н), 1.61-1.71 (т, 2Н), 1.72-1.85 (т, 3Н), 2.90-3.05 (т, 2Н), 2.99 (5, 3Н), 3.17 (άά, 1=10.1, 13.1 Гц, 1Н), 3.28 (άά, 1=2.5, 13.1 Н2, 1Н), 3.44-3.52 (т, 2Н), 4.02 (5, 3Н), 4.20-4.28 (т, 4Н), 4.38-4.44 (т, 1Н), 4.46-4.54 (т, 2Н), 7.50 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.96 (άά, 1=6.1, 7.3 Гц, 1Н), 8.05, (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.91 (άά, 1=1.5, 5.8 Гц, 1Н), 9.06 (Ьг 5, 1Н); масс-спектр т/ζ 493 ((М+1)+, 4.0%).

Пример 22. 6-Амино-N-(8-{ [(2δ)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-меτокси-2,3-дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамид

- 38 024406 η

Получен с использованием (З)-глицидилметансульфоната (промежуточное соединение Н, стадия 1) вместо (К)-глицидилметансульфоната (промежуточное соединение Р, стадия 1) на стадия 1, и 6-амино-3пиридинкарбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (37.0 мг, 35%): ВЭЖХ, время удержания 0.82 мин; Ή ЯМР (ДМСО-Д₆ + 1 капля ТФУ-ά) δ 3.13-3.40 (т, 4Н), 3.43-3.53 (т, 2Н), 3.64-3.83 (т, 2Н), 3.89-3.98 (т, 2Н), 4.01 (8, 3Н), 4.18-4.28 (т, 4Н), 4.37-4.45 (т, 1Н), 4.45-4.54 (т, 2Н), 7.03 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.46 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 8.02 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 8.45 (άά, 1=2.1, 9.2 Гц, 1Н), 8.75 (ά, 1=1.7 Гц, 1Н); масс-спектр т/ζ 495 ((М+1)+, 8.7%).

Пример 23. 6-Амино-И-(8-{[(2К)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1.2-с]хиназолин-5-ил)-2-метилпиридин-3-карбоксамид

Получен с использованием морфолина вместо пиперидина на стадии 1 и 6-амино-2-метил-3-пиридинкарбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (60.0 мг, 69%): ВЭЖХ, время удержания 0.83 мин; Ή ЯМР (ДМСО^₆ + 1 капля ТФУ-ά) δ 2.81 (8, 3Н), 3.11-3.39 (т, 4Н), 3.43-3.51 (т, 2Н), 3.63-3.82 (т, 2Н), 3.89-3.98 (т, 2Н), 4.00 (8, 3Н), 4.16-4.27 (т, 4Н), 4.38-4.50 (т, 3Н), 6.86 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.46 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 8.02 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 8.57 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н); масс-спектр т/ζ 510 ((М+1)+, 4.4%).

Пример 25. 2-Амино-Н-{8-[2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропокси]-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с] хиназолин-5 -ил)пиримидин-5 -карбоксамид

Получен с использованием морфолина вместо пиперидина и рацемического глицидилметансульфоната вместо (К)-глицидилметансульфоната на стадии 1, и 2-амино-5-пиримидинкарбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (40.0 мг, 46%): ВЭЖХ, время удержания 0.81 мин; ¹Н ЯМР (ДМСОЛ₆ + 1 капля ТФУ-ά) δ 3.15-3.39 (т, 4Н), 3.44-3.52 (т, 2Н), 3.63-3.83 (т, 2Н), 3.89-3.99 (т, 2Н), 4.00 (8, 3Н), 4.15-4.26 (т, 4Н), 4.37-4.45 (т, 1Н), 4.45-4.54 (т, 2Н), 7.44 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 8.00 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 8.99 (8, 2Н); масс-спектр т/ζ 497 ((М+1)+, 11%).

Пример 26. 2-Амино-Ы-(8-{[(2§)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил)пиримидин-5 -карбоксамид

Получен с использованием (§)-глицидилметансульфоната (промежуточное соединение Н, стадия 1) вместо (К)-глицидилметансульфоната (промежуточное соединение Р, стадия 1) и морфолина вместо пиперидина на стадии 1, и 2-амино-5-пиримидинкарбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (75.0 мг, 71%): ВЭЖХ, время удержания 0.81 мин; ¹Н ЯМР (ДМСОЛ₆+ 1 капля ТФУ-ά) δ 3.14-3.38 (т, 4Н), 3.44-3.52 (т, 2Н), 3.69 (прибл. ΐ, 1=12.0 Гц, 1Н), 3.77 (прибл. ΐ, 1=12.1 Гц, 1Н), 3.90-3.98 (т, 2Н), 4.00 (8, 3Н), 4.16-4.25 (т, 4Н), 4.38-4.44 (т, 1Н), 4.46-4.52 (т, 2Н), 7.43 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 7.99 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.97 (8, 2Н); масс-спектр т/ζ 497 ((М+1)+, 8.8%).

Пример 30. ^(8-{[(2К)-2-Гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоксамид

н

- 39 024406

Получен с использованием морфолина вместо пиперидина на стадии 1 и 3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-6-карбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (0.18 г, 60%): ВЭЖХ, время удержания 0.75 мин; Ή ЯМР (ДМСОА₆+ 1 капля ТФУ-ά) δ 3.15-3.39 (т, 4Н), 3.45-3.51 (т, 2Н), 3.65-3.82 (т, 2Н), 3.91-4.02 (т, 3Н), 4.04 (к, 3Н), 4.21-4.28 (т, 4Н), 4.39-4.46 (т, 1Н), 4.56-4.63 (т, 2Н) 6.86 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.47 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 8.03 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.89 (Ъг к, 1Н), 9.22 (к, 1Н), 9.38 (к, 1Н); масс-спектр т/ζ 521 ((М+1)+, 2.7%).

Пример 31. ^(8-[2-Гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропокси]-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5 -ил} - 1,3-тиазол-5 -карбоксамид

Получен с использованием морфолина вместо пиперидина и рацемического глицидилметансульфоната вместо (К)-глицидилметансульфоната на стадии 1 и 1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (23.0 мг, 27%): ТСХ (9:1 СН₂С1₂/МеОН + 1% ЯН₄ОН в МеОН) К_£ 0.48; ВЭЖХ, время удержания 0.78 мин; Ή ЯМР (ДМСОА₆+ 1 капля ТФУ-ά) δ 3.17-3.42 (т, 4Н), 3.49-3.54 (т, 2Н), 3.74 (прибл. ΐ, 1=11.8 Гц, 1Н), 3.82 (прибл. ΐ, 1=11.6 Гц, 1Н) 3.95-4.05 (т, 2Н), 4.06 (к, 3Н), 4.23-4.31 (т, 4Н), 4.43-4.53 (т, 3Н), 7.50 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.05 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.65 (к, 1Н), 9.36 (к, 1Н); массспектр т/ζ 487((М+1)+, 6.6%).

Пример 32. Ν-(8-{ [(2К)-2-Гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с] хиназолин-5 -ил)-1,3 -тиазол-5 -карбоксамид

Получен с использованием морфолина вместо пиперидина на стадии 1, и 1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (0.18 г, 60%): ВЭЖХ, время удержания 0.88 мин; ¹Н ЯМР (ДМСОА₆ + 1 капля ТФУ-ά) δ 3.17-3.42 (т, 4Н), 3.49-3.54 (т, 2Н), 3.74 (прибл. ΐ, 1=11.8 Гц, 1Н), 3.82 (прибл. ΐ, 1=11.6 Гц, 1Н), 3.95-4.05 (т, 2Н), 4.06 (к, 3Н), 4.23-4.31 (т, 4Н), 4.43-4.53 (т, 3Н), 7.50 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.05 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.65 (к, 1Н), 9.36 (к, 1Н); масс-спектр т/ζ 487 ((М+1)+, 6.8%).

Пример 33. ^(8-{[(2§)-2-Гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с] хиназолин-5 -ил)-1,3 -тиазол-5 -карбоксамид

Получен с использованием (§)-глицидилметансульфоната (промежуточное соединение Н, стадия 1) вместо (К)-глицидилметансульфоната (промежуточное соединение Р, стадия 1) и морфолина вместо пиперидина на стадии 1, и 1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (42.0 мг, 41%): ТСХ (9:1 СН₂С1₂/МеОН + 1% \Н₄ОН в МеОН) К_г 0.43; ВЭЖХ, время удержания 0.81 мин; Ή ЯМР (ДМСОА₆ + 1 капля ТФУ-ά) δ 3.11-3.0 (т, 4Н), 3.43-3.52 (т, 2Н), 3.69 (прибл. ΐ, 1=11.8 Гц, 1Н), 3.78 (прибл. ΐ, 1=11.6 Гц, 1Н), 3.88-4.00 (т, 2Н), 4.01 (к, 3Н), 4.16-4.27 (т, 4Н), 4.37-4.51 (т, 3Н), 7.45 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.01 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.60 (к, 1Н), 9.31 (к, 1Н); масс-спектр т/ζ 487 ((М+1)+, 4.6%).

Пример 37. ^(8-{[(2К)-2-Гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)пропил]окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -ил)-1,3 -тиазол-5 -карбоксамид

Получен с использованием 1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (0.18 г, 60%): ВЭЖХ, время удержания 1.10 мин; ¹Н ЯМР (ДМСОА₆ + 1 капля ТФУ-ά) δ 1.30-1.45 (т, 1Н), 1.60-1.86 (т, 5Н), 2.87-3.06 (т, 2Н), 3.12-3.31 (т, 2Н), 3.43-3.54 (т, 2Н), 4.01 (к, 3Н), 4.16-4.27 (т, 4Н), 4.35-4.50 (т, 3Н), 7.45 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 8.00 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 8.61 (к, 1Н), 9.31 (к, 1Н); массспектр т/ζ 485 ((М+1)+, 4.1%).

Пример 39. 2-Амино-Ы-(8-{ [(2К)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5-ил)-4-метил- 1,3-тиазол-5-карбоксамид

- 40 024406

Получен с использованием морфолина вместо пиперидина на стадии 1 и 2-амино-4-метил-1,3тиазол-5-карбоновой кислоты вместо никотиновой кислоты на стадии 2 (0.18 г, 60%): ВЭЖХ, время удержания 0.83 мин; ¹Н ЯМР (ДМСО-Н₆ + 1 капля ТФУ-Н) δ 2.57 (к, 3Н), 3.11-3.38 (ш, 4Н), 3.44-3.51 (ш, 2Н), 3.69 (прибл. 1, 1=11.9 Гц, 1Н), 3.77 (прибл. 1, 1=11.5 Гц, 1Н), 3.90-3.98 (т, 2Н), 3.99 (к, 3Н), 4.16-4.26 (ш, 4Н), 4.32-4.44 (т, 3Н), 7.44 (Н, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.00 (к, 1Н); масс-спектр т/ζ 516 ((М+1)+, 3.0%).

Более того, соединения формулы (I) настоящего изобретения могут быть превращены в любую соль, как описано в данной заявке, с помощью любого способа, который известен специалисту в данной области техники. Подобным образом, любая соль соединения формулы (I) настоящего изобретения может быть превращена в свободное соединение, с помощью любого способа, который известен специалисту в данной области техники.

Фармацевтические композиции соединений изобретения

Данное изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих одно или несколько соединений настоящего изобретения. Эти композиции могут быть использованы для достижения желательного фармакологического эффекта путем введения пациенту, который нуждается в этом. Пациент, для целей этого изобретения, является млекопитающим, включая человека, который нуждается в лечении специфического состояния или болезни. Поэтому, настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, которые состоят из фармацевтически приемлемого носителя и фармацевтически эффективного количества соединения или его соли настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемый носитель предпочтительно носитель, который относительно нетоксичен и безвреден для пациента при концентрациях, совместимых с эффективной активностью активного компонента таким образом, чтобы любые побочные эффекты, приписываемые носителю, не искажали благоприятные воздействия активного компонента. Фармацевтически эффективное количество соединения предпочтительно представляет собой то количество, которое приводит к результату или оказывает влияние на специфическое состояние, которое подвергается лечению. Соединения настоящего изобретения можно вводить с фармацевтически приемлемыми носителями, известными в данной области, используя любые эффективные обычные формы дозирования, включая препараты с немедленным, замедленным и отсроченным высвобождением, перорально, парентерально, местно, назально, офтальмично, оптически, сублингвально, ректально, вагинально и т.п.

Для перорального введения соединения могут быть сформулированы в твердые или жидкие препараты, такие как капсулы, пилюли, таблетки, пастилки, леденцы, плавленые формы, порошки, растворы, суспензии или эмульсии, и могут быть подготовлены согласно методам, известным в данной области для получения фармацевтических композиций. Твердые дозированные формы могут представлять собой капсулу, которая может быть стандартного желатинового типа с твердой или мягкой оболочкой, содержащую, например, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал.

В другом варианте осуществления соединения данного изобретения могут быть таблетированы с обычными таблеточными основаниями, такими как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал в комбинации со связывающими веществами, такими как акация, кукурузный крахмал или желатин, дезинтегрирующими средствами, предназначенными для того, чтобы способствовать распаду и растворению таблетки после введения, такими как картофельный крахмал, альгиновая кислота, кукурузный крахмал и гуаровая смола, трагакантовая камедь, акация, смазывающими веществами, предназначенными для улучшения текучести при гранулировании таблеток и для предотвращения прилипания таблеточного вещества на поверхности таблеточного пресса и пуансонов, например тальк, стеариновая кислота или стеарат магния, кальция или цинка, красителями, красящими средствами и ароматизирующими средствами, такими как мята, масло гаультерии или ароматизатор вишня, предназначенными для повышения эстетических качеств таблеток и, чтобы сделать их более приемлемыми для пациента. Подходящие вспомогательные вещества для использования в пероральных жидких дозированных формах включают дикальция фосфат и разбавители, такие как вода и спирты, например, этанол, бензиловый спирт и полиэтиленспирты, или с добавлением фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, суспендирующего средства или эмульгирующего средства или без них. Различные другие вещества могут присутствовать в качестве оболочек или для модификации иным образом физической формы единицы дозирования. Например таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или и тем, и другим.

Диспергируемые порошки и гранулы подходят для подготовки водной суспензии. Они обеспечивают активный компонент в смеси с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие

- 41 024406 средства и суспендирующие средства иллюстрируются уже упомянутыми выше. Могут также присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например подслащающие, ароматизирующие и красящие средства, описанные выше.

Фармацевтические композиции данного изобретения могут также быть в виде эмульсий масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как жидкий парафин или смесь растительных масел. Подходящие эмульгирующие средства могут представлять собой (1) природные смолы, такие как гуммиарабик и трагакантовая камедь, (2) природные фосфатиды, такие как соевые бобы и лецитин, (3) сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситол ангидридов, например, сорбитан моноолеат, (4) продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подслащивающие и ароматизирующие средства.

Масляные суспензии могут быть сформулированы путем суспендирования активного компонента в растительном масле таком как, например, арахисовое масло, оливковое масло, сезамовое масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, такой как, например, воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил или н-пропил п-гидроксибензоат; один или несколько красящих средств; один или несколько ароматических средств; и один или несколько подслащивающих средств, таких как сахароза или сахарин.

Сиропы и эликсиры могут быть сформулированы с помощью подслащивающих средств, таких как, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие препараты могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, и консервант, такой как метил- и пропилпарабены и ароматизирующие и красящие средства.

Соединения данного изобретения можно также вводить парентерально, то есть, подкожно, внутривенно, интраокулярно, интрасиновиально, внутримышечно или интраперитонеально, в виде инъекционных дозировок соединения в предпочтительно физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем, который может представлять собой стерильную жидкость или смесь жидкостей, таких как вода, физиологический раствор, водные растворы декстрозы и родственных Сахаров, спирт, такой как этанол, изопропиловый спирт или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, глицеринкетали, такие как 2,2-диметил-1,1-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль) 400, масло, жирная кислота, сложный эфир жирной кислоты или глицерид жирной кислоты, или ацетилированный глицерид жирной кислоты с добавлением фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, такого как мыло или детергент, суспендирующего средства, такого как пектин, карбомеры, метил целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, или карбоксиметилцеллюлоза, или эмульгирующих средств и других фармацевтических адъювантов или без них.

Примеры масел, которые могут использоваться в парентеральных препаратах этого изобретения, включают таковые из нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, сезамовое масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло, вазелин и минеральное масло. Подходящие жирные кислоты включают олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту и миристиновую кислоту. Подходящие сложные эфиры жирной кислоты включают, например, этилолеат и изопропилмиристат. Подходящие мыла включают соли жирной кислоты и щелочного металла, аммония и триэтаноламина и подходящие детергенты включают катионоактивные детергенты, например, диметилдиалкиламмония галогениды, алкилпиридиния галогениды, и алкиламинацетаты; анионные детергенты, например алкил-, арил- и олефинсульфонаты, алкил-, олефин-, простой эфир- и моноглицеридсульфаты и сульфосукцинаты; неионные детергенты, например, оксиды жирных аминов, алканоламиды жирных кислот, и поли (оксиэтилен-оксипропилен)ы или сополимеры этиленоксида или пропиленоксида; и амфотерные детергенты, например, алкил-бета-аминопропионаты и четвертичные аммониевые соли 2-алкилимидазолина, а также смеси.

Парентеральные композиции этого изобретения будут типично содержать приблизительно от 0.5% приблизительно до 25 вес.% активного компонента в растворе. Также могут преимущественно использоваться консерванты и буферы. Чтобы минимизировать или устранить раздражение в участке инъекции, такие композиции могут содержать неионное поверхностно-активное вещество, имеющий гидрофильнолипофильный баланс (НЬВ) предпочтительно от приблизительно 12 до приблизительно 17. Количество поверхностно-активного вещества в таком препарате предпочтительно колеблется приблизительно от 5% приблизительно до 15 мас.%. Поверхностно-активное вещество может быть одним компонентом, имеющим вышеупомянутый НЬВ, или может представлять смесь двух или больше компонентов, имеющих желательный НЬВ.

Примеры поверхностно-активных веществ, используемых в парентеральных препаратах, включают класс сложных эфиров полиэтиленсорбитана и жирной кислоты, например, сорбитанмоноолеат и высокомолекулярные аддукты этиленооксида с гидрофобным основанием, сформированные конденсацией пропиленоксида с пропиленгликолем.

Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильных инъекционных водных суспензий. Такие суспензии могут быть сформулированы согласно известным методам с использованием подходя- 42 024406 щих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств, таких как, например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметил-целлюлоза, натрий альгинат, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик; диспергирующих или смачивающих средств, которые могут представлять собой природный фосфатид, такой как лецитин, продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой, например, полиоксиэтиленстеарат, продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом, например, гептадека-этиленоксицетанол, продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситола, такой как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситолангидрида, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.

Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Разбавители и растворители, которые могут использоваться, включают, например, воду, раствор Рингера, изотонические растворы натрия хлорида и изотонические растворы глюкозы. Кроме того, стерильные фиксированные масла традиционно используются в качестве растворителей или суспендирующих сред. С этой целью, может использоваться любое мягкое, жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в подготовке инъекционных форм могут использоваться жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Композицию изобретения можно также вводить в виде суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть подготовлены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при обычных температурах, но становится жидким при ректальной температуре и будет поэтому таять в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такие вещества включают, например, масло какао и полиэтиленгликоль.

Другой препарат, используемый в методах настоящего изобретения, использует устройства трансдермальной доставки (пластыри). Такие трансдермальные пластыри могут использоваться для обеспечения непрерывной или прерывистой инфузии соединений настоящего изобретения в контролируемом количестве. Конструкция и использование трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических средств известны в данной области (см., например, патент США № 5023252, опубликованный 11 июня 1991 г., включенный в данное описание путем ссылки). Такие пластыри могут быть сконструированы для непрерывной, периодической доставки или доставки по требованию фармацевтических средств.

Препараты с контролируемым высвобождением для парентерального введения включают липосомальную, полимерную микросферу и полимерные гелевые прапараты, которые известны в данной области.

Может быть желательно или необходимо вводить фармацевтическую композицию пациенту через механическое устройство доставки. Конструкция и использование механических устройств доставки для доставки фармацевтических средств известны в данной области. Прямые методы для, например, введение лекарственного средства непосредственно в головной мозг обычно вовлекают размещение катетера для доставки лекарственного средства в систему желудочков пациента, чтобы обойти гемоэнцефалический барьер. Одна такая имплантируемая система доставки, используемая для транспорта средств в определенные анатомические участки организма, описана в патенте США № 5011472, опубликованном 30 апреля 1991 г.

Композиции изобретения могут также содержать другие обычные фармацевтически приемлемые компоненты, в общем обозначаемые как носители или разбавители, по мере необходимости или по желанию. Могут использоваться обычные способы для приготовления таких композиций в соответствующих дозируемых формах. Такие компоненты и способы включают описанные в следующих ссылках, каждая из которых включена авторами путем ссылки: Ро\уе11, М.Р. и др., Сотрепбшт о£ Ехс1р1еп1к £ог Рагеп1ега1 Рогти1абоп5 ΡΌΆ 1оигпа1 о£ РЬагтасеибса1 8с1епсе & ТесЬпо1о§у 1998, 52(5), 238-311; 81пск1еу, К.С. Рагеп!ега1 Рогти1абопк о£ 8та11 Мо1еси1е ТЬегареибск Магкекб ш 1ке Ипбеб 51а1ез (1999)-Раб-1 ΡΌΆ 1оигпа1 о£ РЬагтасеибса1 8аепсе & ТесЬпо1оду 1999, 53(6), 324-349; апб №та, 8. е! а1., Ехс1р1еп1к апб ТЬеб Ике ш !п)ес1аЫе РгобиСк РОЛ 1оигпа1 о£ РЬагтасеибса1 8с1епсе & ТесЬпо1оду 1997, 51(4), 166171.

Обычно используемые фармацевтические компоненты, которые могут использоваться как подходящие для составления композиции для ее намеченного пути введения, включают:

подкисляющие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, уксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту);

подщелачивающие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, раствор аммония, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидрооксид калия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, троламин);

адсорбенты (примеры включают, без ограничения перечисленным, порошкообразную целлюлозу и активированный древесный уголь);

аэрозольные пропелленты (примеры включают, без ограничения перечисленным, углекислый газ,

- 43 024406

СС12Р2, Р2С1С-СС1Р2 и СС1Р3), средства для вытеснения воздуха (примеры включают, без ограничения перечисленным, азот и аргон);

противогрибковые консерванты (примеры включают, без ограничения перечисленным, бензойную кислоту, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия);

антибактериальные консерванты (примеры включают, без ограничения перечисленным, бензалкония хлорид, бензэтония хлорид, бензиловый спирт, цетилпиридиния хлорид, хлоробутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркурия нитрат и тимерозал);

антиоксиданты (примеры включают, без ограничения перечисленным, аскорбиновую кислоту, аскорбил пальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфорную кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, сульфоксилат формальдегид натрия, метабисульфит натрия);

связывающие материалы (примеры включают, без ограничения перечисленным, блоксополимеры, природный и синтетический каучук, полиакрилаты, полиуретаны, силиконы, полисилоксаны и сополимеры бутадиенстирола);

буферные средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, калия метафосфат, дикалия фосфат, натрия ацетат, безводный натрия цитрат и дигидрат натрия цитрата), средства-носители (примеры включают, без ограничения перечисленным, акациевый сироп, ароматический сироп, ароматический эликсир, вишневый сироп, сироп какао, апельсиновый сироп, сироп, кукурузное масло, минеральное масло, арахисовое масло, сезамовое масло, бактериостатический натрия хлорид для инъекций и бактериостатическую воду для инъекции), хелатирующие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, динатрия эдетат и эдетовую кислоту), красители (примеры включают, без ограничения перечисленным, РЭ&С Красный № 3, РО&С Красный № 20, РЭ&С Желтый № 6, РЭ&С Синий № 2, Э&С Зеленый № 5, Э&С Оранжевый № 5, Э&С Красный № 8, карамель и железа оксид красный);

просветляющие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, бентонит); эмульгирующие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, акацию, цетомакрогол, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, лецитин, сорбитанмоноолеат, полиоксиэтилен 50 моностеарат); инкапсулирующие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, желатин и ацетат фталат целлюлозы), ароматизаторы (примеры включают, без ограничения перечисленным, анисовое масло, коричное масло, какао, ментол, апельсиновое масло, масло мяты и ванилин);

гигроскопические вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, глицерин, пропиленгликоль и сорбит);

отмучивающие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, минеральное масло и глицерин);

масла (примеры включают, без ограничения перечисленным, арахисовое масло, минеральное масло, оливковое масло, ореховое масло, сезамовое масло и растительное масло);

основания мазей (примеры включают, без ограничения перечисленным, ланолин, гидрофильную мазь, полиэтиленгликолевую мазь, ванилин, мягкий гидрофильный ванилин, белую мазь, желтую мазь и мазь с розовой водой);

усиливающие проницаемость средства (трансдермальная доставка) (примеры включают, без ограничения перечисленным, моногидрокси- или полигидроксиспирты, моно- или поливалентные спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные сложные эфиры, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, эфирные масла, фосфатидил производные, цефалин, терпены, амиды, эфиры, кетоны и мочевины), пластификаторы (примеры включают, без ограничения перечисленным, диэтилфталат и глицерин); растворители (примеры включают, без ограничения перечисленным, этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, глицерин, изопропиловый спирт, минеральное масло, олеиновую кислоту, арахисовое масло, очищенную воду, воду для инъекций, стерильную воду для инъекций и стерильную воду для ирригаций);

усиливающие жесткость средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, цетиловый спирт, цетиловые сложные эфиры, воск, микрокристаллический воск, парафин, стеариловый спирт, белый воск и желтый воск);

основания суппозиториев (примеры включают, без ограничения перечисленным, масло какао и полиэтиленгликоли (смеси));

поверхностно-активные вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, бензалкония хлорид, ноноксинол 10, октоксинол 9, полисорбат 80, натрия лаурилсульфат и сорбитанмонопальмитат);

суспендирующие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, агар, бентонит,

- 44 024406 карбомеры, натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, каолин, метил целлюлозу, трагакант и вигум);

подслащивающие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, аспартам, декстрозу, глицерин, маннит, пропиленгликоль, натрий сахарин, сорбит и сахарозу);

таблеточные антиадгезивные вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, стеарат магния и тальк);

таблеточные связывающие вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, акацию, альгиновую кислоту, натрий карбоксиметилцеллюлозу, сжижаемый сахар, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, метилцеллюлозу, несшитый поливинилпирролидон и прежелатинизированный крахмал);

разбавители для таблеток и капсул (примеры включают, без ограничения перечисленным, двухосновный кальция фосфат, каолин, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, осажденный карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат натрия, сорбит и крахмал);

средства для таблеточной оболочки (примеры включают, без ограничения перечисленным, жидкую глюкозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетат фталат целлюлозы и шеллак);

вспомогательные вещества для прямого прессования таблеток (примеры включают, без ограничения перечисленным, двухосновный кальция фосфат);

таблеточные дезинтегранты (примеры включают, без ограничения перечисленным, альгиновую кислоту, кальций карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакриллин калия, поперечно сшитый поливинилпирролидон, натрия альгинат, натрия крахмалгликолят и крахмал);

таблеточные скользящие вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, коллоидный кремния диоксид, кукурузный крахмал и тальк);

таблеточные смазывающие вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, стеариновую кислоту и цинка стеарат);

пигменты таблеток/капсул (примеры включают, без ограничения перечисленным, диоксид титана); таблеточные полирующие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, карнаубский воск и белый воск);

загустители (примеры включают, без ограничения перечисленным, пчелиный воск, цетиловый спирт и парафин);

средства тоничности (примеры включают, без ограничения перечисленным, декстрозу и натрия хлорид);

увеличивающие вязкость средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, альгиновую кислоту, бентонит, карбомеры, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгинат натрия и трагакант) и смачивающие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, гептадекаэтиленоксицетанол, лецитин, сорбитмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитмоноолеат и полиоксиэтиленстеарат).

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть иллюстрированы следующим образом:

Стерильный в/в раствор: 5 мг/мл раствор желательного соединения данного изобретения можно приготовить с использованием стерильной инъекционной воды, и, в случае необходимости, проводят коррекцию рН. Раствор разводят для введения до 1-2 мг/мл с помощью стерильной 5% декстрозы и вводят как в/в инфузию приблизительно в течении б0 мин.

Лиофилизированный порошок для в/в введения: может быть приготовлен стерильный препарат с использованием (ί) 100-1000 мг желательного соединения данного изобретения в виде лиофилизированного порошка, (ίί) 32-327 мг/мл цитрата натрия, и (ίίί) 300-3000 мг Декстрана 40. Препарат растворяют с помощью стерильного, инъекционного физиологического раствора или 5% декстрозы до концентрации 10-20 мг/мл, которую дополнительно разбавляют с помощью физиологического раствора или 5% декстрозы до 0.2-0.4 мг/мл, и вводят или в/в болюсом или в/в инфузиями в течение 15-б0 мин.

Внутримышечная суспензия: для внутримышечной инъекции могут быть приготовлены следующий раствор или суспензия:

мг/мл желательного, водонерастворимого соединения этого изобретения мг/мл натрий карбоксиметилцеллюлозы мг/мл ТВИН 80 мг/мл хлорида натрия мг/мл бензилового спирта

Капсулы с твердой оболочкой: большое количество капсул готовят путем заполнения в стандартные двойные твердые желатиновые капсулы по 100 мг порошкообразного активного компонента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и б мг стеарата магния.

Мягкие желатиновые капсулы: готовят смесь активного компонента в перевариваемом масле, такой как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло и вводят с помощью насоса положительного вытеснения в размягченный желатин для образования мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг

- 45 024406 активного компонента. Капсулы промывают и высушивают. Активный компонент может быть растворен в смеси полиэтиленгликоля, глицерина и сорбита для получения смешивающейся с водой смеси препарата.

Таблетки: большое количество таблеток готовят в соответствии с обычными способами так, чтобы единица дозировки составила 100 мг активного компонента, 0.2 мг коллоидного кремния диоксида, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98.8 мг лактозы. Могут наноситься соответствующие водные и неводные покрытия для увеличения вкусовой привлекательности, улучшения элегантности и стабильности или задержки всасывания.

Таблетки/капсулы с немедленным высвобождением. Они представляют собой твердые пероральные дозированные формы, полученные с помощью стандартных и новых процессов. Эти единицы принимают перорально без воды для немедленного высвобождения и доставки препарата. Активный компонент смешивают в жидкости, содержащей компонент, такой как сахар, желатин, пектин и подсластители. Эти жидкости отверждают в твердые таблетки или каплеты путем высушивания вымораживанием и методами экстракции из твердого состояния. Лекарственные соединения могут быть спрессованы с вязкоупругим и термоэластичным сахаром и полимерами или шипучими компонентами для получения пористых матриц, предназначенных для немедленного высвобождения без необходимости запивать водой.

Комбинированная терапия

Соединения настоящего изобретения могут вводиться в виде единственного фармацевтического средства или в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтическими средствами, где комбинация не вызывает неприемлемые побочные действия. Соответственно, настоящее изобретение относится и к таким комбинациям. Например, соединения настоящего изобретения можно комбинировать с известными анти-гиперпролиферативными средствами или средствами, применяемыми при других показаниях, и т.п., а также с их добавками и комбинациями. Средства, применяемые при других показаниях, включают, но не ограничиваются перечисленным, анти-антиангиогенные средства, ингибиторы митоза, алкилирующие средства, анти-метаболиты, ДНК-интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы ферментов, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического ответа, или антигормоны.

Дополнительное фармацевтическое средство может представлять собой алдеслейкин, алендроновую кислоту, альфаферон, алитретиноин, алопуринол, алоприм, алокси, альтретамин, аминоглутетимид, амифостин, амрубицин, амсакрин, анастрозол, анзмет, аранесп, арглабин, триоксид мышьяка, аромасин, 5-азацитидин, азатиоприн, ΒΑΥ 80-6946, БЦЖ или Псе БЦЖ, бестатин, бетаметазона ацетат, бетаметазона фосфат натрия, бексаротен, блеомицина сульфат, броксуридин, бортезомиб, бусульфан, кальцитонин, кампат, капецитабин, карбоплатин, казодекс, цефезон, целмолейкин, церубидин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, кладрибин, клодроновая кислота, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, ДауноКсом, декадрон, декадрона фосфат, делестроген, денилейкин дифтитокс, депо-медрол, деслорелин, дексразоксан, диэтилстилбестрол, дифлюкан, доцетаксель, доксифторидин, доксорубицин, дронабинол, О\У-166НС, элигард, элитек, элленце, эменд, эпирубицин, эпоетин альфа, эпоген, эптаплатин, эргамизол, эстраке, эстрадиол, эстрамустин фосфат натрия, этинилэстрадиол, этиол, этидроновая кислота, этопофос, этопозид, фадрозол, фарстон, филграстим, финастерид, флиграстим, флоксуридин, флуконазол, флударабин, 5-фтордеоксиуридин монофосфат, 5-фтороурацил (5-РИ), фтороксиместерон, флутамид, форместан, фостеабин, фотемустин, фульвестрант, гаммагард, гемцитабин, гемтузумаб, глеевек, глиадел, госерелин, гранисетрон НС1, гистрелин, гикамтин, гидрокортон, эритро-гидроксинониладенин, гидроксимочевина, ибритумомаб тиуксетан, идарубицин, ифосфамид, интерферон альфа, интерферональфа 2, интерферон-альфа-2А, интерферон-альфа-2В, интерферон-альфа-п1, интерферон-альфа-п3, интерферон бета, интерферон гамма-1а, интерлейкин-2, интрон А, пресса, иринотекан, китрил, лентинан сульфат, летрозол, лейковорин, лейпролид, лейпролид ацетат, левамизол, кальциевая соль левофолиевой кислоты, левотроид, левоксил, ломустин, лонидамин, маринол, мехлоретамин, мекобаламин, медроксипрогистерона ацетат, мегистрол ацетат, мелфалан, менест, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, метвикс, милтефосин, миноциклин, митомицин С, митотан, митоксантрон, модренал, миоцет, недаплатин, нойласта, ноймега, нойпоген, нилутамид, нолвадекс, Νδί'.'-631570, ОСТ-43, остреотид, ондансетрон НС1, орапред, оксалиплатин, паклитаксел, педиапред, пегаспаргаз, пегасис, пентостатин, пицибанил, пилокарпин НС1, пирарубицин, пликамицин, натрия порфимер, преднимустин, преднизолон, преднизон, премарин, прокарбазин, прокрит, ралтитрексед, КЭЕА 119, ребиф, рений-186 этидронат, ритуксимаб, роферонА, ромуртид, салаген, сандостатин, сарграмостим, семустин, сизофиран, собузоксан, солу-медрол, спарфозовую кислоту, терапию стволовыми клетками, стрептозоцин, стронций-89 хлорид, синтроид, тамоксифен, тамсулозин, тасонермин, тастолактон, таксотера, тецелейкин, темозоломид, тенипосид, тестостерона пропионат, тестред, тиогуанин, тиотепа, тиротропин, тилудроновую кислоту, топотекан, торемифен, тоситумомаб, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трексалл, триметилмеламин, триметрексат, трипторелин ацетат, трипторелин памоат, ИРТ, уридин, валрубицин, веснаринон, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, вирулицин, зинегард, зиностатин, стималамер, зофран, ΑВI-007, аколбифен, актиммун, аффинитак, аминоптерин, арзоксифен, азоприснил, атаместан, атрасентан, сорафениб, авастин, СС1-779, СЭС-501, целебрекс, цетуксимаб, криснатол, ципротерона ацетат, децитабин, ΌΝ-101,

- 46 024406 доксорубицин-МТС, бЗР-ΙΜ, дутастерид, едотекарин, эфлорнитин, эксатекан, фенретинид, гистамина дигидрохлорид, гистрелиновый гидрогель, гольмий 166 ^ОΤΜΡ, ибадроновую кислоту, интерферон гамма, интрон-РЕС, иксабепилон, гемоцианин, Ь-651582, ланреотид, лазофоксифен, либра, лонафарниб, мипроксифен, минодронат, ΜЗ 209, липосомал МТР-РЕ, МХ-6, нафарелин, неморубицин, неовастат, нолатрексед, облимерсен, онко-ТСЗ, осидем, паклитаксель полиглутамат, памидронатдинатрий, Р№401, ОЗ-21, квазепам, Р-1549, ралоксифен, ранпирнас, 13-цис-ретиноевая кислота, сатраплатин, сеокальцитол, Т-138067, тарцеву, таксопрексин, тимосин альфа 1, тиазофурин, типифарниб, тирапазамин, ТЬК-286, торемифен, Τ^аηкΜI^-107Ρ. валсподар, вапреотид, ваталаниб, ветрепорфин, винфлунин, Ζ-100, золедроновую кислоту или их комбинации.

В одном из вариантов настоящего изобретения, соединение общей формулы (I), как определено в данной заявке, необязательно может быть введено в комбинации с одним или несколькими следующими средствами: 1311-сЬТЭТ, абареликс, абиратерон, акларубицин, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, алтретамин, аминоглютетимид, амрубицин, амсакрин, анастрозол, арглабин, триоксид мышьяка, аспарагиназа, азацитидин, базиликсимаб, ВАУ 80-6946, ВАУ 1000394, ВАУ 86-9766 (РЭЕА 119), белотекан, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамид, бисантрен, блеомицин, бортезомиб, бусерелин, бусульфан, кабазитаксел, кальций фолинат, кальций левофолинат, капецитабин, карбоплатин, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цисплатин, кладрибин, клодроновая кислота, клофарабин, крисантаспаза, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дарбэпоэтин альфа, дазатиниб, даунорубицин, децитабин, дегареликс, денилейкин дифтитокс, деносумаб, деслорелин, диброспидий хлорид, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, доксорубицин + эстрон, экулизумаб, эдреколомаб, эллиптиний ацетат, элтромбопаг, эндостатин, эноцитабин, эпирубицин, эпитиостанол, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эптаплатин, эрибулин, эрлотиниб, эстрадиол, эстрамустин, этопозид, эверолимус, эксеместан, фадрозол, филграстим, флударабин, фторурацил, флутамид, форместан, фотемустин, фулвестрант, нитрат галлия, ганиреликс, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб, глутоксим, гозерелин, дигидрохлорид гистамина, гистрелин, гидроксикарбамид, зерна Ι-125, ибандроновая кислота, ибритумомаб тиуксетан, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, имиквимод, импросульфан, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, ипилимумаб, иринотекан, иксабепилон, ланреотид, лапатиниб, леналидомид, ленограстим, лентинан, летрозол, лейпрорелин, левамизол, лизурид, лобаплатин, ломустин, лонидамин, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, мепитиостан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, метиламинолевулинат, метилтестостерон, мифамуртид, милтефозин, мириплатин, митобронитол, митогуазон, митолактол, митомицин, митотан, митоксантрон, недаплатин, неларабин, нилотиниб, нилутамид, нимотузумаб, нимустин, нитракрин, офатумумаб, омепразол, опрелвекин, оксалиплатин, р53 генная терапия, паклитаксел, палифермин, зерна палладия-103, памидроновая кислота, панитумумаб, пазопаниб, пэгаспаргаза, ПЭГэпоэтин бета (метокси ПЭГ-эпоэтин бета), пэгфилграстим, пэгинтерферон альфа-2Ь, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломицин, перфосфамид, пицибанил, пирарубицин, плериксафор, пликамицин, полиглузам, полиэстрадиол фосфат, полисахарид-К, порфимер натрия, пралатрексат, преднимустин, прокарбазин, хинаголид, ралоксифен, ралтитрексед, ранимустин, разоксан, регорафениб, ризедроновая кислота, ритуксимаб, ромидепсин, ромиплостим, сарграмостим, сипулейцел-Т, сизофиран, собузоксан, глицидидазол натрия, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб, талапорфин, тамибаротен, тамоксифен, тазонермин, тецелейкин, тегафур, тегафур + гимерацил + отерацил, темопорфин, темозоломид, темсиролимус, тенипозид, тестостерон, тетрофосмин, талидомид, тиотепа, тималфазин, тиогуанин, тоцилизумаб, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трабектедин, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трилостан, трипторелин, трофосфамид, триптофан, убенимекс, валрубицин, вандетаниб, вапреотид, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин, винорелбин, вориностат, ворозол, стеклянные микросферы иттрия-90, зиностатин, зиностатин стималамер, золедроновая кислота, зорубицин.

Дополнительные необязательные антигиперпролиферативные средства, которые могут быть добавлены в композицию, включают, без ограничения перечисленным, соединения, перечисленные в режимах противораковой химиотерапии в 11^ом издании Μе^ск 1пбех, (1996), который включен авторами путем ссылки, такие как аспарагиназа, блеомицин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпаза, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин, этопозид, 5-фтороурацил, гексаметилмеламин, гидроксимочевина, ифосфамид, иринотекан, лейковорин, ломустин, мехлоретамин, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин С, митоксантрон, преднизолон, преднизон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, тиогуанин, топотекан, винбластин, винкристин и виндезин.

Другие антигиперпролиферативные средства, подходящие для использования с композицией изобретения, включают, без ограничения перечисленным, такие соединения, которые признаны для использования в лечении неопластических болезней в Сообтап апб СПтап'к ТЬе РЬагтасо1од1са1 ВакЕ о! ТЬегареийск (Девятое издание), редактор Μо1^по!! и др., опубл. 1^^13133-4111, страницы 1225-1287, (1996), который включен авторами путем ссылки, такие как аминоглутетимид, Ь-аспарагиназа, азатиоприн, 5азацитидин кладрибин, бусульфан, диэтилстилбестрол, 2',2'-дифтордезоксицитидин, доцетаксель, эритрогидроксинонил аденин, этинилэстрадиол, 5-фтордезоксиуридин, 5-фтордезоксиуридина монофосфат,

- 47 024406 флударабина фосфат, фтороксиместерон, флутамид, гидроксипрогестерона капроат, идарубицин, интерферон, медоксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, мелфалан, митотан, паклитаксел, пентостатин, Ν-фосфонацетил-Ь-аспартат (РАЬА), пликамицин, семустин, тенипозид, пропионат тестостерона, тиотепа, триметилмеламин, уридин и винорелбин.

Другие антигиперпролиферативные средства, подходящие для использования с композицией изобретения, включают, без ограничения перечисленным, другие антираковые средства, такие как эпотилон и его производные, иринотекан, ралоксифен и топотекан.

Соединения изобретения также могут вводиться в комбинации с белковыми терапевтическими средствами. Такие белковые терапевтические средства, пригодные для лечения рака или других ангиогенных нарушений и для применения с композициями изобретения, включают, но не ограничиваются перечисленным, интерферон (например, интерферон альфа, бета или гамма) супраагонистические моноклональные антитела, тюбинген, ТВР-1 белковая вакцина, колостринин, анти-РАР антитело, УН-16, гемтузумаб, инфликсимаб, цетуксимаб, трастузумаб, денилейкин дифтитокс, ритуксимаб, тимозин альфа 1, бевацизумаб, меказермин, меказермин ринфабат, опрелвекин, натализумаб, гЬМВЬ, МРЕ-СР1 + ΖΌ-2767Р, АВТ-828, ЕгЬВ2-специфический иммунотоксин, 3ΟΝ-35, МТ-103, ринфабат, АЗ-1402, В43-генистеин, радиоиммунотерапевтические средства на основе Ь-19, АС-9301, УУ-Е5>0-1 вакцина, 1МС-1С11, СТ-322, ГЙСС10, г(т)СВР, М0ВАЬ-009, авискумин, МЭХ-1307, Нег-2 вакцина, АРС-8024, \СВ-НТ\Е. гЬН1.3, ΙΟΝ-311, эндостатин, волоциксимаб, РВ0-1762, лексатумумаб, 8СЫ-40, пертузумаб, ЕМЭ-273063, Ь191Ь-2 слитый белок, РВХ-321, СNТ0-328, МОХ-214, тигапотид, САТ-3888, лабетузумаб, излучающий альфа-частицы радиоизотоп-связанный линтузумаб, ЕМ-1421, сверхострая вакцина, тукотузумаб целмолейкин, галиксимаб, НΡV-16-Е7, жавелин - рак предстательной железы, жавелин -меланома, ΝΥ-Β80-1 вакцина, ЕСР вакцина, С.УТ-004-Ме1ОЬС10. \МТ1 пептид, ореговомаб, офатумумаб, залутумумаб, цинтредекин бесудотокс, \УХ-С250, альбуферон, афлиберцепт, деносумаб, вакцина, СТР-37, эфунгумаб, или 1311-сйТ№Г-1/В. Моноклональные антитела, пригодные в качестве белкового терапевтического средства включают, но не ограничиваются перечисленным, муромонаб-СЭ3, абциксимаб, эдреколомаб, даклизумаб, гентузумаб, алемтузумаб, ибритумомаб, цетуксимаб, бевицизумаб, эфализумаб, адалимумаб, омализумаб, муромомаб-СЭ3, ритуксимаб, даклизумаб, трастузумаб, паливизумаб, базиликсимаб и инфликсимаб.

Соединение общей формулы (I), как определено в данной заявке, необязательно может быть введено в комбинации с одним или несколькими следующими средствами: АВВΥ-162, АВВΥ-300, АВВΥ-704, А8-703026, ΛΖΌ-5363, ΛΖ^-8055, ΒЕΖ-235, ВСТ-226, ВКМ-120, ΒΥ^-719, САЬ-101, СС-223, СН5132799, дефоролимус, Е-6201, энзастаурин, СЭС-0032, СЭС-0068, СЭС-0623, СПС-0941, СЭС-0973, СЭС-0980, С8К-2110183, СЗК-2126458, СЗК-2141795, МК-2206, новолимус, 03Ι-027, перифозин, РР04691502, РР-05212384, РХ-866, рапамицин, ВС-7167, В0-4987655, В0-5126766, селуметиниб, ТАК-733, траметиниб, трицирибин, υθΝ-01, \УХ-554, ХЬ-147, ХЬ-765, зотаролимус, ΖЗТК-474.

Как правило, применение цитотоксических и/или цитостатических средств в комбинации с соединением или композицией настоящего изобретения будет способствовать:

(1) получению лучшей эффективности в снижении роста опухоли или даже устранению опухоли по сравнению с введением только одного средства, (2) обеспечению введения меньшего количества вводимых химиотерапевтических средств, (3) обеспечению химиотерапевтического лечения, которое хорошо переносится пациентом с меньшим количеством вредных фармакологических осложнений, чем наблюдаются при монохимиотерапиях и определенных других комбинированных терапиях, (4) обеспечению лечения более широкого спектра различных типов рака у млекопитающих, особенно людей, (5) обеспечению более высокого показателя ответа среди леченных пациентов, (6) обеспечению более длительного времени выживания среди леченных пациентов по сравнению со стандартными химиотерапевтическими лечениями, (7) обеспечению более длительного времени до прогрессии опухоли, и/или (8) получению результатов эффективности и переносимости, по меньшей мере, столь же хороших как результаты для средств, используемых по отдельности, по сравнению с известными случаями, когда комбинации других противораковых средств оказывают антагонистические эффекты.

Методы сенсибилизации клеток к радиации

В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение настоящего изобретения можно применять для сенсибилизации клеток к радиации. То есть обработка клетки соединением настоящего изобретения перед обработкой клетки облучением делает клетку более восприимчивой к повреждению ДНК и некрозу, чем если бы клетку обработали облучением при отсутствии какой либо обработки соединением настоящего изобретения. В одном аспекте, клетку обрабатывают по меньшей мере одним соединением настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает способ умерщвления клетки, при котором в клетку вводят одно или несколько соединений настоящего изобретения в комбинации с обычной лучевой терапией.

- 48 024406

Настоящее изобретение также обеспечивает способ придания клетке большей восприимчивости к некрозу, при котором клетку обрабатывают одним или несколькими соединениями настоящего изобретения перед определенной обработкой клетки, цель которой - вызвать или индуцировать некроз клетки. В одном аспекте, после того, как клетку обрабатывают одним или несколькими соединениями настоящего изобретения, клетку обрабатывают по меньшей мере одним соединением, или по меньшей мере одним методом, или их комбинацией, для того, чтобы вызвать повреждение ДНК с целью ингибирования функции нормальной клетки или умерщвления клетки.

В одном варианте осуществления изобретения клетку умерщвляют путем обработки клетки по меньшей мере одним средством, повреждающим ДНК. То есть после обработки клетки одним или несколькими соединениями настоящего изобретения с целью сенсибилизировать клетку к некрозу, клетку обрабатывают по меньшей мере одним средством, повреждающим ДНК с целью умерщвления клетки. Средства, повреждающие ДНК, пригодные для настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются перечисленным, химиотерапевтические средства (например, цисплатин), ионизирующее излучение (рентгеновское излучение, ультрафиолетовое излучение), карциногенные вещества, и мутагенные средства.

В другом варианте клетку умерщвляют путем обработки клетки по меньшей мере одним методом, цель которого - вызвать или индуцировать повреждение ДНК. Такие методы включают, но не ограничиваются перечисленным, активацию путей передачи сигналов в клетках, что приводит к повреждению ДНК, когда данный путь активируется, ингибирование путей передачи сигналов в клетках, что приводит к повреждению ДНК, когда данный путь ингибируется, и индуцирование биохимического изменения в клетке, где изменение приводит к повреждению ДНК. В качестве неограничивающего примера, можно ингибировать путь ДНК-репарации в клетке, таким образом предотвращая репарацию поврежденной ДНК и, в результате, анормальное накопление повреждений ДНК в клетке.

В одном аспекте настоящего изобретения соединение изобретения вводят в клетку перед облучением или другим индуцированием повреждения ДНК в клетке. В другом аспекте настоящего изобретения, соединение изобретения вводят в клетку наряду с облучением или другим индуцированием повреждению ДНК в клетке. В еще одном аспекте настоящего изобретения, соединение изобретение вводят в клетку непосредственно после начала облучения или другого индуцирования повреждения ДНК в клетке.

В другом аспекте клетка является клеткой в условиях ш νίΙϊΌ. В другом варианте, клетка является клеткой в условиях ш У1уо.

Как упоминалось выше, неожиданно было обнаружено, что соединения настоящего изобретения эффективно ингибируют аПо-ΜΕΚ, и поэтому их можно использовать для лечения или профилактики заболеваний неконтролируемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящих клеточных иммунных ответов, или неподходящих клеточных воспалительных ответов, или заболеваний, которые сопровождаются неконтролируемым(-ой) ростом клеток, пролиферацией и/или жизнеспособностью, неподходящими клеточными иммунными ответами, или неподходящими клеточными воспалительными ответами, в частности, когда неконтролируемый(-ая) рост клеток, пролиферация и/или жизнеспособность, неподходящие клеточные иммунные ответы, или неподходящие клеточные воспалительные ответы опосредуется аПо-ΜΕΚ, таких как, например, гематологические опухоли, солидные опухоли, и/или их метастазы, например лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы, и/или их метастазы.

Вследствие этого, в соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение охватывает соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, таутомер, Ν-оксид, гидрат, сольват или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или смесь таковых, как описано и определено в данной заявке, для применения для лечения или профилактики заболевания, как упоминалось выше.

Другим отдельным аспектом настоящего изобретения вследствие этого является применение соединения общей формулы (I), описанного выше, для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания.

Заболевания, указанные в двух предыдущих параграфах, представляют собой заболевания неконтролируемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящих клеточных иммунных ответов, или неподходящих клеточных воспалительных ответов, или заболевания, которые сопровождаются неконтролируемым(-ой) ростом клеток, пролиферацией и/или жизнеспособностью, неподходящими клеточными иммунными ответами, или неподходящими клеточными воспалительными ответами, в частности, когда неконтролируемый(-ая) рост клеток, пролиферация и/или жизнеспособность, неподходящие клеточные иммунные ответы, или неподходящие клеточные воспалительные ответы опосредуются Мрк-1, такие как, например, гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы, например лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли

- 49 024406 головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы, и/или их метастазы.

Термин неподходящий в контексте настоящего изобретения, в частности, в контексте выражений неподходящие клеточные иммунные ответы, или неподходящие клеточные воспалительные ответы, используемых здесь, следует понимать как предпочтительно означающий ответ, который является меньше, или больше нормального, и который связан с, ответственен за, или приводит к патологии вышеуказанных заболеваний.

Предпочтительно применение осуществляют при лечении или профилактике заболеваний, где заболевания представляют собой гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы.

Способ лечения гиперпролиферативных нарушений

Настоящее изобретение касается способа применения соединений настоящего изобретения и их композиций для лечения гиперпролиферативных нарушений млекопитающих. Соединения могут быть использованы для ингибирования, блокирования, уменьшения, снижения и т.д., пролиферации клеток и/или деления клеток, и/или продуцирования апоптоза. Этот метод включает введение млекопитающему, которое в этом нуждается, включая человека, количества соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира; и т.д., которое является эффективным для лечения нарушения. Гиперпролиферативные нарушения включают, кроме прочих, например, псориаз, келоиды и другие гиперплазии, поражающие кожу, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ВРН), солидные опухоли, такие как рак молочной железы, дыхательных путей, головного мозга, репродуктивных органов, пищеварительного тракта, мочевых путей, глаза, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их отдаленные метастазы. Такие нарушения также включают лимфомы, саркомы и лейкемии.

Примеры рака молочной железы включают, кроме прочих, инвазивную дуктальную карциному, инвазивную лобулярную карциному, дуктальную карциному ίη 5ίίη и лобулярную карциному ίη 5ίΙιι.

Примеры типов рака дыхательных путей включают, кроме прочих, мелкоклеточную и не мелкоклеточную карциному легкого, а также аденому бронха и плевропульмонарную бластому.

Примеры типов рака головного мозга включают, кроме прочих, глиому ствола головного мозга и гипофтальмичную глиому, астроцитому мозжечка и мозга, медуллобластому, эпендимому, а также нейроэктодермальную опухоль и опухоль пинеальной области.

Опухоли мужских репродуктивных органов включают, кроме прочих, рак предстательной железы и яичка. Опухоли женских репродуктивных органов включают, кроме прочих, рак эндометрия, шейки матки, яичника, влагалища и вульвы, а также саркому матки.

Опухоли пищеварительного тракта включают, кроме прочих, анальный рак, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, ректальный рак, рак тонкой кишки и слюнной железы.

Опухоли мочевых путей включают, кроме прочих, рак мочевого пузыря, рак мужского полового члена, рак почки, почечной лоханки, мочеточника, уретры, и человеческий папиллярный почечный рак.

Глазные типы рака включают, кроме прочих, внутриглазную меланому и ретинобластому.

Примеры типов рака печени включают, кроме прочих, гепатоцеллюлярную карциному (карциному клеток печени с фиброламеллярным вариантом или без него), холангиокарциному (внутрипеченочная карцинома желчных протоков) и смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному.

Типы рака кожи включают, кроме прочих, чешуйчатоклеточную карциному, саркому Калоши, злокачественную меланому, рак кожи клеток Меркеля, и немеланомный рак кожи.

Типы рака головы и шеи включают, кроме прочих, гортанный, гипофаренгиальный, носоглоточный, орофарингеальный рак, рак губ и ротовой полости и чешуйчатоклеточный. Лимфомы включают, кроме прочих, связанную со СПИДом лимфому, не Ходжкинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркита, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы.

Саркомы включают, кроме прочих, саркому мягких тканей, остеосаркому, злокачественную волокнистую гистиоцитому, лимфосаркому и рабдомиосаркому.

Лейкемии включают, кроме прочих, острую миелоидную лейкемию, острую лимфообластную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелогенную лейкемию и волосатоклеточную лейкемию.

Эти нарушения были хорошо охарактеризованы у людей, но также и существуют с подобной этиологией у других млекопитающих, и могут лечиться путем введения фармацевтических композиций настоящего изобретения.

Термин лечение или лечить, указанный везде по этому документу, использован традиционно, например, подразумевает ведение пациента или уход за пациентом с целью борьбы с состоянием, облегчения, снижения, освобождения, улучшения состояния, и т.д., болезни или нарушения, такого как карцинома.

- 50 024406

Способы лечения киназных нарушений

Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения нарушений, связанных с аберрантной активностью митогенной внеклеточной киназы, включая, но не ограничиваясь перечисленным, удар, сердечную недостаточность, гепатомегалию, кардиомегалию, диабет, синдром Альцгеймера, фибрознокистозную дегенерацию, симптомы отторжения ксенотрансплантата, септический шок или астму.

Эффективные количества соединений настоящего изобретения могут применяться для лечения таких нарушений, включая и заболевания, (например, рак), упомянутые в разделе предпосылки создания изобретения выше. Тем не менее, такие типы рака и другие болезни можно лечить с помощью соединений настоящего изобретения, независимо от механизма действия и/или взаимосвязи между киназой и нарушением.

Фраза аберрантная активность киназы или аберрантная активность тирозинкиназы включает любую патологичную экспрессию или активность гена, кодирующего киназу или полипептида, который он кодирует. Примеры такой аберрантной активности, включают, но не ограничиваются перечисленным, сверхэкспрессию гена или полипептида; генную амплификацию; мутации, которые продуцируют конститутивно-активную или гиперактивную киназную активность; генные мутации, делеции, замены, дополнения, и т.д.

Настоящее изобретение также обеспечивает способы ингибирования активности киназы, особенно митогенной внеклеточной киназы, включающие введение эффективного количества соединения настоящего изобретения, включая его соли, полиморфы, метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства (например: сложные эфиры), и его диастереоизомерные формы. Активность киназы может быть ингибирована в клетках (например, ίη νίίΓο), или в клетках млекопитающего субъекта, особенно пациента-человека, который нуждается в лечении.

Способы лечения ангиогенных нарушений

Настоящее изобретение также предлагает способы лечения нарушений и болезней, связанных с чрезмерным и/или патологичным ангиогенезом.

Несоответствующая и смещённая экспрессия ангиогенеза может быть вредной для организма. Многие патологические состояния связаны с ростом посторонних кровеносных сосудов. Они включают, например, диабетическую ретинопатию, ишемическую окклюзию вен сетчатки и ювенильную ретинопатию [А1е11о и др. №\ν Еп§1. ί. Μеά. 1994, 331, 1480; Реег и др. ЬаЬ. Ιη\Ό8ΐ. 1995, 72, 638], возрастную макулярную дегенерацию [АМО; см. ^οреζ и др. Ιη\Ό8ΐ. ОрШйа1то1. νί8. δα. 1996, 37, 855], неоваскулярную глаукому, псориаз, ретролентальные фиброплазии, ангиофиброму, воспаление, ревматоидный артрит (РА), рестеноз, рестеноз в стенте, рестеноз сосудистого трансплантата и т.д. Кроме того, увеличенное кровоснабжение, связанное со злокачественной и неопластической тканью, способствует росту, что приводит к быстрому распространению опухоли и метастазам. Кроме того, рост новых кровеносных и лимфатических сосудов в опухоли обеспечивает запасной выход для клеток-изменниц, способствуя метастазам и последующему распространению рака. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения и/или профилактики любого из вышеупомянутых нарушений ангиогенеза, например, путем ингибирования и/или уменьшения формирования кровеносных сосудов; путем ингибирования, блокирования, уменьшения, снижения, и т.д. пролиферации эндотелиальных клеток или других типов, вовлеченных в ангиогенез, также вызывая смерть клеток или апоптоз таких типов клеток.

Доза и введение

На основании стандартных лабораторных методов, известных для оценки соединений, пригодных для лечения гиперпролиферативных нарушений и ангиогенных нарушений, с помощью стандартных тестов на токсичность и стандартных фармакологических испытаний для определения лечения состояний, идентифицированных выше у млекопитающих, и путем сравнения этих результатов с результатами известных лекарств, которые используются для лечения этих состояний, может быть легко определена эффективная дозировка соединений этого изобретения для лечения каждого желательного показания. Количество активного компонента, которое будет вводиться при лечении одного из этих состояний, может широко варьировать согласно таким рассматриваемым факторам, как конкретное соединение и используемая единица дозировки, способ введения, период лечения, возраст и пол пациента, подвергающегося лечению, и природы и степени состояния, подвергающегося лечению.

Общее количество активного компонента, которое будет вводиться, вообще колеблется приблизительно от 0.001 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг массы тела в сутки, и предпочтительно приблизительно от 0.01 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг массы тела в сутки. Клинически пригодные схемы дозирования будут колебаться от дозирования один-три раза в сутки до дозирования один раз каждые четыре недели. Кроме того, перерывы в приеме лекарственного средства, в течение которых пациент не принимает лекарственное средство на протяжении определенного промежутка времени, могут быть выгодными для общего равновесия между фармакологическим эффектом и переносимостью. Единица дозировки может содержать приблизительно от 0.5 мг приблизительно до 1500 мг активного компонента, и может вводиться один или несколько раз в сутки или меньше одного раза в сутки. Средняя суточная дозировка для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и использование методик инфузии предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг об- 51 024406 щей массы тела. Режим среднего суточного ректального дозирования предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного влагалищного дозирования предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного местного дозирования предпочтительно будет составлять от 0.1 до 200 мг, которые применяют один - четыре раза в сутки. Трансдермальная концентрация будет предпочтительно такой, которая необходима для поддержания суточной дозы от 0.01 до 200 мг/кг. Режим среднего суточного дозирования ингаляцией предпочтительно будет составлять от 0.01 до 100 мг/кг общей массы тела.

Конечно определенный начальный и продолжающийся режим дозирования для каждого пациента будут варьировать в зависимости от природы и тяжести состояния, определенного лечащим диагностом, активности определенного используемого соединения, возраста и общего состояния пациента, времени введения, пути введения, скорости выведения лекарственного средства из организма, комбинаций лекарственных средств, и т.п. Желательный способ лечения и количество доз соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или их комбинации могут быть установлены квалифицированными специалистами в данной области, использующими обычные тесты лечения.

Предпочтительно заболевания вышеуказанного способа представляют собой гематологические опухоли, солидную опухоль и/или их метастазы.

Соединения настоящего изобретения могут применяться, в частности, для терапии и предотвращения, то есть профилактики, роста опухоли и метастазов, в особенности, в случае солидных опухолей при всех показаниях и на всех стадиях, с предварительным лечением роста опухоли или без него.

Методы тестирования конкретного фармакологического или фармацевтического свойства являются хорошо известными специалистам в данной области техники.

Иллюстративные испытательные эксперименты, описанные в настоящем описании, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и изобретение не ограничивается приведенными примерами.

Биологическая оценка

Полезность соединений настоящего изобретения может быть проиллюстрирована, например, их активностью ίη νίίτο в ίη νίίτο анализе пролиферации опухолевых клеток, описанном ниже. Связь между активностью в ίη νίίτο анализах пролиферации опухолевых клеток и противоопухолевой активностью в условиях клиники очень хорошо была доказана в уровне техники. Например, терапевтическая полезность таксола (δί1\Ό5ΐτίηί и др., 1993) таксотера (В155егу и др., 1995), и ингибиторов топоизомеразы ^е1тап & ОаЫата, 1996) была продемонстрирована с использованием ίη νίίτο анализов пролиферации опухоли.

Демонстрация активности соединений настоящего изобретения может быть выполнена посредством ίη νίίτο, ех νίνο, и ίη νίνο анализов, которые хорошо известны в уровне техники. Например, для демонстрации активности соединений настоящего изобретения, можно использовать следующие анализы.

Биологические анализы

Примеры тестировали в выбранных биологических анализах один или несколько раз. Когда тестирование осуществляли более одного раза, данные сообщаются либо в виде средних значений, либо в виде медианных значений, где среднее значение, также называемое средним арифметическим значением, означает сумму полученных значений, деленную на число проведенных тестов, и медианное значение означает срединное число группы значений при ранжировке в порядке возрастания или убывания. Если число значений в массиве данных нечетное, медиана является срединным значением. Если число значений в массиве данных четное, медиана является средним арифметическим двух срединных значений.

Примеры синтезировали один или несколько раз. Когда синтез проводили более чем один раз, данные из биологических анализов означают средние значения или медианные значения, рассчитанные с использованием массивов данных, полученных при тестированиях одной или нескольких партий синтеза.

Определение % ингибирования и значений 1С₅₀ для соединений в анализе киназной активности ΡΙ3Κα

ΡΙ3Κα ингибирующую активность соединений настоящего изобретения количественно определяли, используя анализ ингибирования ΡΙ3Κ, на основе НТКР (гомогенная флуоресценция с временным разрешением), как описано ниже.

Химические реагенты и вещества для анализов

В качестве реагентов для киназной реакции как таковой и количественного анализа продукта реакции, использовали набор для НТКР анализа Р13-киназы от фирмы Μί11ίροκ (# 33-017). С помощью этого набора детектируют фосфатидилинозитол 3,4,5-трисфосфат (ΡΙΡ₃), генерированный в киназной реакции, путем замещения биотинилированного лиганда из комплекса переноса энергии, состоящего из меченого европием анти-ΟδΤ моноклонального антитела, ΟδΤ-меченого РН домена, биотинилированного ΡΙΡ3 и стрептавидин-аллофикоцианина (АРС). В качестве киназы использовали комплекс Ν-терминальной Н156меченой рекомбинантной полноразмерной человеческой р110а и немеченой рекомбинантной полнораз- 52 024406 мерной человеческой р85а, коэкспрессированных инфицированными бакуловирусом 8ί21 клетками насекомых, и очищенных с использованием №²+/МТА-агарозы (продукт МПНроге # 14-602).

Для анализа 50 нл 80-кратно концентрированного раствора тестируемого соединения в ДМСО пипетировали в черный малообъемный 384-луночный титрационный микропланшет (Огешег Βίο-Оие, Фриккенхаузен, Германия), добавляли 3 мкл раствора ΡΙ3Κα и фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (ΡΙΡ₂, 13.8 мкМ => конечная конц. в 4 мкл реакционного объема = 10 мкМ) в 1х реакционного буфера (точный состав не разглашается поставщиком), и смесь инкубировали в течение 15 мин при 22°С для обеспечения предварительного связывания тестируемых соединений с ферментом перед началом киназной реакции. Количество ΡΙ3Κα было выбрано с целью получения ферментной реакции с линейной областью и завесило от активности отдельной партии, типичные концентрации в анализе находились в пределах 90 нг/мл. Затем киназная реакция была начата путем добавления 1 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 40 мкМ => конечная конц. в объеме пробы 4 мкл составляла 10 мкМ) в реакционном буфере, и полученную смесь инкубировали в течение времени реакции 20 мин при 22°С.

Реакцию останавливали путем добавления 1 мкл стоп-реагента (содержащего биотинилированный ΡΙΡ3, используемый в качестве индикатора), затем добавляли 1 мкл смеси для детектирования (содержащей меченое европием анти-О8Т моноклональное антитело, О8Т-меченный РН домен, и СтрептавидинАллофикоцианин), и полученную смесь инкубировали в течение 3 ч при 22°С с целью позволить образоваться комплексам между реагентами для детектирования и либо ΡΙΡ3, генерированным в киназной реакции, либо биотинилированным ΡΙΡ3, добавленным со стоп-раствором. Потом количество комплекса переноса энергии, состоящего из меченого европием анти-О8Т моноклонального антитела, О8Тмеченного РН домена, биотинилированного ΡΙΡ3 и стрептавидин-аллофикоцианина (АРС) оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от меченного европием анти-О8Т моноклонального антитела к стрептавидин-аллофикоцианину. Следовательно, испускание флуоресценции на длине волны 620 и 665 нм после возбуждения на длине волны 350 нм измеряли с использованием ридера ТК-РКЕТ, например, прибора ΡΐΒ;πΐ5ΐαΓ (ВМО РаЬ1есНпо1од1е5. Оффенбург, Германия) или У1е\у1и\ (Ρе^к^η-Е1те^). Соотношение между эмиссией на длине волны 665 и 622 нм было принято в качестве меры количества биотинилированного ΡΙΡ3, присоединенного к О8Т-меченному РН домену, которое отрицательно коррелирует с количеством генерированного ΡΙΡ3. Данные нормировали (ферментная реакция без ингибитора = 0 % ингибирование; все другие компоненты для анализа при отсутствии фермента = 100% ингибирование). Обычно тестируемые соединения тестировали на том же самом титрационном микропланшете при 10 разных концентрациях в диапазоне от 25 мкМ до 1.3 нМ (25 мкМ, 8.3 мкМ, 2.8 мкМ, 0.93 мкМ, 0.31 мкМ, 103 нМ, 34 нМ, 11 нМ, 3.8 и 1.3 нМ, серии разведений приготовляли перед анализом на уровне 80кратно конц. основных растворов путем серийных разведений 1:3) с обеспечением двойных значений для каждой концентрации, и значения Ю₅о рассчитывали с помощью 4-параметрической подгонки с использованием программного обеспечения для внутреннего использования.

Следующие примерные соединения показывали среднюю 1С₅₀ в биохимическом анализе ΡΙ3Κ альфа менее чем 10 наномолярную: 1, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 14, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 25, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41. Следующие примерные соединения показывали среднюю Ιί\₀ в биохимическом анализе ΡΙ3Κ альфа в диапазоне между 10 и 50 наномолярной: 2, 3, 4, 7, 11, 16, 24. Следующее примерное соединение показывало среднюю Ιί\₀ в биохимическом анализе ΡΙ3Κ альфа более чем 50 наномолярную: 40. Полученные значения процентного ингибирования для примерных соединений при концентрации 0.93 мкМ приведены в таблице.

Определение % ингибирования и значений Ιί\₀ соединений в анализе киназной активности ΡΙ3Κβ

ΡΙ3Κβ ингибирующую активность соединений настоящего изобретения количественно определяли, используя анализ ингибирования ΡΙ3Κ, на основе НТКР (гомогенная флуоресценция с временным разрешением), как описано ниже.

В качестве реагентов для киназной реакции как таковой и количественного анализа продукта реакции использовали набор для НТКР анализа ΡI3-киназы от фирмы МПНроге (# 33-017). С помощью этого набора фосфатидилинозитол 3,4,5-трисфосфат (ΡΙΡ₃), генерированный в киназной реакции, детектируют путем замещения биотинилированного лиганда из комплекса переноса энергии, состоящего из меченого европием анти-О8Т моноклонального антитела, О8Т-меченого РН домена, биотинилированного ΡΙΡ₃ и стрептавидин-аллофикоцианина (АРС). В качестве киназы использовали комплекс Ν-терминальной Н156меченой рекомбинантной полноразмерной человеческой р110|3 и немеченой, рекомбинантной полноразмерной человеческой р85а, коэкспрессированных инфицированными бакуловирусом 8£21 клетками насекомых, и очищенных с использованием №²+/МТА-агарозы (продукт МПРроге # 14-603).

Для анализа 50 нл 80-кратно концентрированного раствора тестируемого соединения в ДМСО пипетировали в черный малообъемный 384-луночный титрационный микропланшет (Огешег Вю-Оие, Фриккенхаузен, Германия), добавляли 3 мкл раствора ΡΙ3Κβ и фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (ΡΙΡ₂, 13.8 мкМ => конечная конц. в 4 мкл реакционного объема =10 мкМ) в 1х реакционного буфера (точный состав не разглашается поставщиком), и смесь инкубировали в течение 15 мин при 22°С для обеспечения

- 53 024406 предварительного связывания тестируемых соединений с ферментом перед началом киназной реакции. Количество ΓΠΚβ было выбрано с целью получения ферментной реакции с линейной областью и зависело от активности отдельной партии, типичные концентрации в анализе находились в пределах 120 нг/мл. Затем киназная реакция была начата путем добавления 1 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 40 мкМ => конечная конц. в объеме пробы 4 мкл составляла 10 мкМ) в реакционном буфере, и полученную смесь инкубировали в течение времени реакции 20 мин при 22°С.

Реакцию останавливали путем добавления 1 мкл стоп-реагента (содержащего биотинилированный ИРз, используемый в качестве индикатора). Затем добавляли 1 мкл смеси для детектирования (содержащей меченое европием анти-О8Т моноклональное антитело, О8Т-меченный РН домен, и стрептавидиналлофикоцианин), и полученную смесь инкубировали в течение 3 ч при 22°С с целью позволить образоваться комплексам между реагентами для детектирования и либо ИРз, генерированным в киназной реакции, либо биотинилированным РГР₃, добавленным со стоп-раствором. Потом количество комплекса переноса энергии, состоящего из меченого европием анти-О8Т моноклинального антитела, О8Т-меченного РН домена, биотинилированного РГР₃ и стрептавидин-аллофикоцианина (АРС) оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от меченного европием анти-О8Т моноклинального антитела к стрептавидин-аллофикоцианину. Следовательно, испускание флуоресценции на длине волны 620 и 665 нм после возбуждения на длине волны 350 нм измеряли с использованием ридера ТК-РКЕТ, например, прибора РЬегак1аг (ВМО ЕаЬ1ееЬпо1одюк, Оффенбург, Германия), или Ую\\'1их (Регкт-Е1тег). Соотношение между эмиссией на длине волны 665 и 622 нм было принято в качестве меры количества биотинилированного Р№₃, присоединенного к О8Т-меченному РН домену, которое отрицательно коррелирует с количеством генерированного РГР₃. Данные нормировали (ферментная реакция без ингибитора = 0% ингибирование, все другие компоненты для анализа при отсутствии фермента = 100% ингибирование). Обычно, тестируемые соединения тестировали на том же самом титрационном микропланшете при 10 разных концентрациях в диапазоне от 25 мкМ до 1.3 нМ (25 мкМ, 8.3 мкМ, 2.8 мкМ, 0.93 мкМ, 0.31 мкМ, 103 нМ, 34 нМ, 11 нМ, 3.8 и 1.3 нМ, серии разведений приготовляли перед анализом на уровне 80-кратно конц. основных растворов путем серийных разведений 1:3) с обеспечением двойных значений для каждой концентрации, и значения рассчитывали с помощью 4 параметрической подгонки с использованием программного обеспечения для внутреннего использования.

Следующие примерные соединения показывали среднюю в биохимическом анализе РОК бета менее чем 10 наномолярную: 25, 28, 29, 38 и 39. Следующие примерные соединения показывали среднюю Юэд в биохимическом анализе РПК бета в диапазоне между 10 и 50 наномолярной: 2, 5, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 27, 30, 32, 34, 35, 36, 37 и 41. Следующие примерные соединения показывали среднюю Юэд в биохимическом анализе РПК бета более чем 50 наномолярную: 1, 3, 4, 6, 7 и 40. Полученные значения процентного ингибирования примерных соединений при концентрации 0.93 мкМ приведены в таблице.

Пример №	ΡΙ3Κ альфа среднее % ингибирование при 0.93 мкМ	ΡΙ3Κ бета среднее % ингибирование при 0.93 мкМ	ΡΙ3Κ бета средняя 1С_М/Р13К альфа средняя 1С_П	Название по ИЮПАК
Сравнительный пример 1	97.4	92.1	9.92	И-{8-[2-гидрокси-3-(морфолин4-ил)пролокси]-7-метокси-2,3дигидроимидаэо[1,2с]хиназолин-5-ил}пиридин-3карбоксамид
2	97.6	94.4	2.98	И-(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3- (морфолин-4-ил)пропил]окси}- 7-метокси-2,3- дигидроимидазо[1,2- с]хиназолин-5-ил)пиридин-3- карбоксамид
3	103.4	92.9	6.20	Ы-(8-{[(25)-2-гидрокси-3- (морфолин-4-ил)пролил]окси}- 7-метокси-2,3- дигидроимидазо(1,2- с]хиназолин-5-ил)пиридин-3- карбоксамид
4	99.8	96.4	4.85	Ν-[8-({(2Ρ)-3-((2Κ, 65)-2,6диметилморфолин-4-ил]-2гидроксипропил }окси)-7метокси-2,3- цигидроимидазо[1,2- с]хиназолин-5-ил]пиридин-3- карбоксамид
5	100.9	104.0	3.68	Г1-(8-{[(2К)-2-гидрокси-3-(8- окса-3-азабицикло[3.2.1}окг-3- ил)пропил!окси}-7-метокси-2,3- дигидроимидазо[1,2- с]хиназолин-5-ил)пиридин-3- карбоксамид
6	91.2	84.1	9.96	Ы-{8-\|2-гидрокси-3(тиоморфолин-4-ил)пропокси]7-мето кси-2,3- дигидроимидазо[1,2- с]хиназолин-5-ил}пиридин-3- карбоксамид
7	99.5	97.3	2.22	Ы-(8-{[(2К)-3-(азетидин-1-ил)-2- гидроксипролил]окси}-7- метокси-2,3- дигидроимидазо[1,2- с]хиназолин-5-ил)пиридин-3- карбоксамид
8	102.0	100.8	2.62	И-(8-{((2Р)-2-гидрокси-3- (пирролидин-1- ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил)пиридин-3карбоксамид

- 54 024406

9	103.5	97.2	2.02	Щ8-{[(2К)-2-гидрокси-3- (пилеридин-1-ил)пропил]окси}- 7-метокси-2,3- дигидроимидазо[1,2- с]хиназолин-5-ил)пиридин-3- карбоксамид
10	96.3	98.1	5.47	И-{8-[3-(диметиламино)-2гидроксипропокси]-7-метокси2,3-дигидроимидазо[1,2с)хиназолин-5-ил}пиридин-3карбоксамид
11	82.0	95.5	1.60	Ы-(8-{[(2Р)-3-(диметиламино)2-гидроксипропил ]окси}-7метокси-2,3- дигидроимидазо[1,2- с]хиназолин-5-ил)пиридин-3- карбоксамид
12	104.0	114.6	4.74	Ы-(8-{[(2К)-3-(дипропан-2- иламино)-2- гидроксипропил]окси}-7метокси-2,3дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил)пиридин-3карбоксамид
13				Ч-{8-[2-гидрокси-3-(морфолин4-ил)пропокси]-7-метокси-2,3дигидроимидазо[1,2с)хиназолин-5-ил}-2метилпиридин-3-карбоксамид
14	103.8	101.6	3.09	Ы-(8-{((2К)-2-гидрокси-3- (морфолин-4-ил)пропил)окси}- 7-метокси-2,3- дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил)-2метилпиридин-3-карбоксамид
15				Ы-(8-{[(23)-2-гидрокси-3- (морфолин-4-ил)пропил)окси}- 7-метокси-2,3- дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил)-2метилпиридин-3-карбоксамид
16	108.7	87.7	3.94	Ы-(8-{[(2К)-3-(азетидин-1-ил)-2- гидроксипропил]окси}-7- метокси-2,3- дигидроимидазо(1,2- с]хиназолин-5-ил)-2- метилпиридин-3-карбоксамид
17	108.9	87.2	5.36	Ν-(8-({(2Ρ)-3-((2Ρ, 63)-2,6диметилморфолин-4-ил]-2гидроксипропил }окси)-7метокси-2,3- дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил]-2метилпиридин-3-карбоксамид

18	96.9	103.0	3.90	Ы-(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3- (пирролидин-1- ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3дигидроимидазо[1,2с)хиназол и н-5-ил)-2метилпиридин-3-карбоксамид
19	102.6	91.2	2.78	14-(8-{((2Р)-2-гидрокси-3(пиперидин-1 -ил)пропил)окси}7-метокси-2,3- дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил)-2метилпиридин-3-карбоксамид
20	102.4	98.6	4.20	Ы-(8-{[(2К}-3-(дипропан-2- иламино)-2- гидроксипролил)окси}-7- метокси-2,3- дигидроимидазо[1,2- с]хиназолин-5-ил)-2- метилпиридин-3-карбоксамид
21			9.37	6-амино-М-{8-[2-гидрокси-3- (морфолин-4-ил)пропокси]-7- метокси-2,3- дигидроимидазо[1,2- с]хиназолин-5-ил}пиридин-3- карбоксамид
22				6-амино-Н1-(8-{[(23)-2--гидрокси- 3-(морфолин-4- ил)пролил]окси}-7-метокси-2,3- дигидроимидазо[1,2- с]хиназолин-5-ил)пиридин-3- карбоксамид
23	104.7	118.6	7.30	6-амино-М-(8-{[(2К)-2-гидрокси- 3-(морфолин-4- ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3- дигидроимидазо[1,2- с]хиназолин-5-ил)-2- метилпиридин-3-карбоксамид
24	85.1	94.7	1.99	Ы-(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3- (пирролидин-1- ип)пропил]окси}-7-метокси-2,3дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил)пиримидин-5карбоксамид
25	92.7	93.3	8.30	2-амино-М-{8-[2-гидрокси-3- (морфолин-4-ил)пропокси]-7- метокси-2,3- дигидроимидазо[1,2- с]хиназолин-5-ил}пиримидин-5- карбоксамид

- 55 024406

26				2- амино-Ы-(8-{[(25)-2-гидрокси- 3- (морфолин-4ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил)пиримидин-5карбоксамид
27	97.9	102.3	5.52	2-амино-Щ8-({(2К)-3-((2К,65)2,6-диметил морфолин-4-ил]-2гидроксипропил}окси)-7метокси-2,3- цигидроимидазо[1,2- с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5- карбоксамид
28	102.1	101.8	4.71	дигидрохлорид 2-амино-Ы-(8- {[(2К)-2-гидрокси-3-(8-окса-3- азабицикпо[3.2.1]окт-3- ил)пропил]окси}-7-метокси*2,3- дигидроимидаэо{1,2- с]хиназолин-5-ил)пиримидин-5- карбоксамида
29	102.5	106.5	6.75	2-амино-Ы-(Н(2К)-3- (диметиламино)-2- гидроксипропил]окси}-7- метокси-2,3- дигидроимидазо[1,2- с]хиназолин-5-ил)пиримидин-5- карбоксамид
30	110.3	107.5	8.83	К1-(8-{[(2К)-2-гидрокси-3- (морфолин-4-ил)пропил]окси}> 7-метокси-2,3- дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]лиридин-6карбоксамид
31				И-{6-[2-гидрокси-3-(морфолин- 4- ил)пролокси]-7-метокси-2,3дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил}-1,3-тиазол- 5- карбоксамид
32	96.1	95,5	5.91	Ы-(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3- (морфолин-4-ил)пропил]окси}- 7-метокси-2,3- дигидроимидазо(1,2с]хиназолин-5-ил)-1,3-тиазол5-карбоксамид
33				Ы-(8-{[(25)-2-гидрокси-3- (морфолин-4-ил)пропил]окси}- 7-метокси-2,3- дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил)-1,3-тиазол5-карбоксамид

34	94.2	97.1	7.21	Ν-[8-({(2Κ)-3-[(2Κ,65)-2,6диметилморфолин-4-ил]-2гидроксипропил}окси)-7метокси-2,3- дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид
35	109.3	101.6	6.30	Ы-(8-{[(2Р)-3-(азетидин-1-ил)-2гидроксипропил]окси}-7метокси-2,3дигидроимидазо\|1,2с)хиназолин-5-ил)-1,3-тиазол5-карбоксамид
36	92.4	93.9	3.41	№-(8-{[(2ГС)-2-гидрокси-3- (лирролидин-1- ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил)-1,3-тиазол5-карбоксамид
37	103.0	93.7	2.98	Ы-(8-{({2К)-2-гидрокси-3- (пиперидин-1-ил)лропил]окси)- 7-метокси-2,3- дигидроимидазо{1,2с]хиназолин-5-ил)-1,3-тиазол5-карбоксамид
38	92.8	95.1	5,64	Л/-(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3- (пирролидин-1- ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил)-4-метил-1,3тиазол-5-карбоксамид
39	109.7	122.3	5.32	2- амино-Щ8-{[(2Р)-2-гидрокси- 3- {морфолин-4ил)пропил]окси}-7-мето кси-2,3дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил)-4-метил-1,3гиазол-5-карбоксамид
40	88.0	72.7	3.09	Ы-(8-{[(2К)-2-гидрокси-3- (пирролидин-1- ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3дигидроимидазо[1,2с)хиназолин-5-ил)-1,3-оксазол5-карбоксамид
41	95.7	99.3	5.83	Ы-(8-{[(2К)-3-(дипропан-2- иламино)-2- гидроксипропил]окси}-7метокси-2,3дигидроимидазо[1,2с)хиназолин-5-ил)-1,3-тиазол5-карбоксамид

Полагается, что квалифицированный специалист в данной области, используя указанную выше информацию и информацию, доступную в уровне техники, может использовать настоящее изобретение в самой полной степени. Квалифицированные специалисты в данной области поймут, что изобретение может применяться на практике с изменениями относительно раскрытых структур, веществ, композиций и методов, не отступая от сущности или объема изобретения, как изложено в данной заявке, и такие изменения расцениваются как находящиеся в пределах изобретения. Соединения, описанные в примерах, предназначены для представления изобретения, и будет понятно, что объем изобретения не ограничен

- 56 024406 объемом примеров. Заголовки тем, сформулированные выше, предназначены в качестве руководства, в случае, когда в заявке может быть найдена определенная информация, но не предназначены для того, чтобы быть единственным источником в заявке, где может быть найдена информация относительно таких тем.

Ссылки

АЬЬозЬ, Р.Н.; Νβρήβνν, К.Р. ТЬуго/д 2005, 15, 551-561. МиШр!е з1дпаНпд ра1Ь\лгауз сопуегде оп Ь-са(ел1п ίη (ЬугоН сапсег.

ΑίβΙΙο, ί.Ρ.; Ανβιγ, К.1_.; Агпдд, Ρ.Θ.; Кеу1, В.А.; Затре1, Н.О.; ЗЬаЬ, З.Т.; Разяиа1е,

Ι..Κ.; ТЫете, Η.; Ьлгато1о, М.А.; Рагк, ЛЕ.; и др. Ν. Епдк 3. Мед. 1994, 331, 14801487. Уазси!аг епбо!ЬеНа1 дгоиЛЬ Тас1ог ίη оси1аг ОиИ οί райеп(з аИЬ сйаЬейс гейпора(Ьу апб о(Ьег гейпа1 б1зогбегз.

ΑΙ'ι, 1.и.; ЗсЬпт!, 1_.М.; Цеап, М. 3. №11. Сапсег 1пз1. 1999, 91,1922-1932.

Ми1аЙопа1 зреска οί ΡΤΕΝ/ΜΜΑΟ1 депе; а (итог зирргеззог ννίίή Ιίρίά рЬозрЬа1азе ас(м(у.

ВасЬтап, К.Е.; Агдат, Р.; Затие1з, Υ.; ЗНПтап, Ν.; Р1ак, Л; ЗгаЬо, 3.; ΚοηίβΚί, Н.;

Кагаказ, В.; В1агг, В.С.; ί_ϊη, С.; Ре1егз, В.А.; Уе1си1езси, ν.Ε.; Рагк, В.Н. Сапсег ΒίοΙ. ТЬегар. 2004, 3, 772-775. ТЬе Р1КЗСА депе Ϊ3 ти(а1еб ννίΐή ЫдЬ кедиепсу ίη питап Ьгеаз1 сапсегз.

Вабег, А.С.; Капд, 3.; Уод1, Р.К. Ргос. №11. Асад. Зек США 2006, 103, 1475-1479.

Сапсег-зресйс ти1айопз ίη Р1КЗСА аге опсодепю ίη νίνο.

Ваг1Ь\л/а1, М.К.; За1Ьуапагауапа, Р.; Кипби, Ο.Ν.; Капа, В.; Ргабеер, А.; ЗЬагта,

С.; УУообдей, б.К.; Капа, А. 3. ΒίοΙ. СЬет. 2003, 278, 3897-3902. ЫедаНуе Кеди1айоп οί Μΐχβ6 Ыпеаде Ктазе 3 Ьу ΡΓΟίβίη Юпазе В/АКТ 1_еабз1о СеН ΒωνίνβΙ.

Вёп1з1ап1, С.; СЬарЫз, Н.; КосЬе, 3. Опсодепе 2000, 79, 5083-5090. А зресЮс йтсЙоп Тог рЬозрЬаЙбуНпозЙо! З-Ипазе а (р85а-р110а) ίη сеН зипш/а! апб 1ог рЬозрЬайбуНпозКо! З-Ипазе Ь (р85а-р110Ь) ίη де ηονο ϋΝΑ зуп(Ьез13 οί Ьитап со1оп сагапота се11з.

В18зегу, М.-С.; Ь1оЬупек, С.; Запбеппк, Θ.-Λ; 1_ауе11е, Р. АпН-СапсегСгидз 1995, 6,

339-355. Оосе(ахе1 (Тахо(еге): а Γβνίβνν οί ргесПпюа! апб сНпюа! ехрепепсе. Часть I: ргесНп1са! ехрепепсе.

Вгобепск, О.К.; Οί, С.; РаггеЙ, Т.6.; Затие1з, Υ.Κ.; Ситттз, 6.М.; Мс1_епбоп, К.Е.;

Ри11з, Ο.νν.; Уе1си1езси, ν.Ε.; В|дпег, ϋΌ.; Уап, Н. Сапсег Рез. 2004, 64, 50485050. Ми(аЙопз οί Р1КЗСА ίη апар1азЙс о1|добепбгод1ютаз, ЫдЬ-дгабе азкосуйэтаз, апб тебиНоЫазйэтаз.

Вготп, К.А.; ЗЬерЬегб, Р.К. β/осЬет. Зое. Тгапз. 2001, 29, 535-537. бгсллЛЬ 1ас1ог геди1аЙоп оНЬе ηονβΙ с1азз II рЬозрЬотозШбе З-Нпазез.

Вгидде, б.; Нипд, М.-С.; МН1з, С.В. Сапсег СеН 2007, 72,104-107. А пе\л/ ти1аЙопа1 акйуайоп ίη 1Ье Р13К ра1Ь>лгау.

Вгипей Α.; Βοηηί, А.; йдтопб, М.6.; Ι_ίη, Μ.Ζ.; био, Р.; Ни, 1_.5.; Апс1егзоп, М.6.;

Агбеп, К.С.; ΒΙβηίβ, б.; СгеепЬегд, М.Е. СеН 1999, 96, 857-868. Ак1 ргото1ез сеН зимуа! Ьу рЬозрЬогу1аЙпд апб 1пЫЬ№пд а РогкЬеаб капзспрйоп 7ас1ог.

Вуип, ϋ.-β.; СЬо, К.; Куи, В.-Κ.; 1_ее, М.-Θ.; Рагк, Ц.-1.; СЬае, К.-З.; Κίπι, Н.-б.; СЫ,

3.-0. ΙηΙ. 3. Сапсег 2003, 104, 318-327. РгециеШ топоаНеНс бе1еЙоп οί ΡΤΕΝ апб Из геаргоса! аззоаайоп мНЬ Р1КЗСА атрНйсайоп ίη даз!пс сагапота.

СатрЬеН, Ι.Θ.; КизвеН, 5.Е.; СЬоопд, Ο.Υ.Η.; Моп(дотегу, К.С.; С|ауаге11а, М.Ь.;

Ηοοΐ, С.З.Р.; Спзйапо, В.Е.; Реагзоп, К.В.; РЬННрз, \ΝΛ. Сапсег Рез. 2004, 64,

7678-7681. Ми(айоп οί 1Ье Р1КЗСА депе ίη оуапап апб Ьгеаз1 сапсег.

Сагбопе, М.Н.; Коу, Ν.; 31епп1ске, Н.К.; ЗаК/езеп, Θ.3.; Ргапке, Т.Р.; 31апЬпбде,

Е.; РпзсЬ, 3.; Кееб, б.С. Зскепсе 1998, 282, 1318-1321. Кеди1аЙоп οί сеН беа1Ь рго1еазе сазразе-9 Ьу рЬозрЬогу1айоп.

СЬап, Т.О.; ТзюЬНз, Ρ.Ν. Зек ЗТКЕ 2001, 2001, ре1. РЭК2: а сотр1ех1аН ίη опе АИ.

СЬеп, ΥΧ.; 1_эа, Ρ.-Υ.; 1_оЬ, Н.Н. Сип-. Мед. СЬет.: АпН-Сапсег Адеп1з 2005, 5,

575-589. ΙηήίΡίΙίοη οί ΡΙ3Κ/ΑΜ 31дпаНпд: Ап етегдюд рагаейдт 1ог (агде1еб сапсег (Ьегару.

С1есЬотзка, I.; Руггупзка, В.; Кагггнегсгак, Р.; Каггипзка, В. Опсодепе 2003, 22,

7617-7627. (пЫЫЙоп οί Ак( Ипаве з1дпа!Нпд апб ас(шайоп οί РогкЬеаб аге 1пб)зрепзаЫе ίο г ир-геди1айоп οί РазЬ ехргеззюп ίη арор1оз!з οί дНота сеПз.

Сгозз, ϋ.Α.Ε.; А!езз1, ϋ.Κ.; СоЬеп, Ρ.; Апб|е1комсЬ, М.; Нетгтпдз, В.А. №1иге 1995, 378,785-789.1пЬ|Ьйюп οί д!усодеп зуп!Ьазе Ипазе-З Ьу ίηβυΐίη тееНа1ес( Ьу ρΓοίθίη Ипаве В.

Си11у, М.; Уои, Η.; Ι_βνΐηθ, Α.ΰ.; Мак, Т.\Л/. №1. Ρθν. Сапсег2006, 6, 184-192.

Веуопб ΡΤΕΝ ти(а(юпз: (Ье ΡΙ3Κ ра(Ьшау аз ап 1п(едга1ог οί ти№р1е 1при(з биппд 1итопдепез1$.

- 57 024406

Сгаидета, Р.; РесЫпег, М.; Аудип, Н.; Агпо1д, \Ν.; ΚΙίρρβΙ, Α.; Θίββθ, К.; Каийоапп, ΰ. ΝυοΙβίο Ас/с/з Рез. 2003, 31, 670-682. РипсНопа! з1исНез οί 1Ье Р1(3)-Нпазе 31дпаШпд ра1М\уау етр1оу1пд зуЫЬейс апд ехргеззед βίΚΝΑ.

Оа1у, С.; \Л/опд, V.; Вигоуа, Ε.; \Λ/βί, Υ.; гаЬзИ, 3.; Сгг№1Ьз, X; Ьаг, Κ.-М.; Ι_ΐη, Н.С.; Ιοίίβ, Е.; Уапсорои1оз, ΘΌ.; Кидде, 18. Оепез Οθν. 2004,18,1060-1071. Апдюро1ейп-1 тос!и1а1ез епдоШеНа! сеП Типсйоп апд депе ехргеззюп νίβ 1Ье 1гап5спрйоп 1ас1ог РКНК (РОХО1).

де! Резо, Ь; Сопга1ег-Сагс1а, М.; Раде, С.; Неггега, К.; Νιιηβζ, Θ. Зс/епсе 1997, 278, 687-689.1п1ег1еиИп-Зчпдисед рЬозрЬогу1айоп οί ВАО 1ЬгоидЬ 1Ье ρΓοΐβΐη Ипазе Ак1.

01еЫ, ϋ.Α.; СЬепд, М.; Коиззе!, М.Р.; ЗЬегг, Ο.ΰ. Оепез Οθν. 1998, 12, 3499-3511. 61усодеп зуЫЬазе Ипазе-ЗЬ геди1а1ез сусНп 01 рго1ео!уз13 апд зиЬсе11и1аг 1осаНга1юп.

Оцкегз, Р.Р.; Медета, К.Н.; 1_аттегз, 3.4Ν.3.·, Коепдегтап, ί.; СоЯег, Ρ.ΰ. Сигг. ΒίοΙ. 2000, 10,1201-1204. Ехргеззюп оНЬе рго-арорк>1ю Вс!-21атНу тетЬег Βιγπ ίδ геди1а1ед Ьу (Не РогкМеад 1гапзспрйоп 1ас(ог РКНК-И.

Οοηιΐη, ϋ.; \Л/а1егйе1д, ΜΌ. РЕВЗ ЬеИ. 1997, 410, 91-95. иапд з(гис1иге 1о дейпе 1Ье ίιιηοίίοη οί ρήοδρήοίηοδΐΐίάθ З-Ипазе ТатЛу тетЬегз.

Οον/пез, С.Р.; Сгау, А.; Ьисося, ΰ.Μ. Тгепдз СеН ΒίοΙ. 2005, 15, 259-268. РгоЫпд рпозрЬо1поз№де Ыпсйопз ίη з«дпа1|пд апй тетЬгапе 1га№сИпд.

Еде1тап, М.1; Сапдага, ϋ.Κ. Сапсег СЬетоНюгар. РЬагтасо!. 1996, 37, 385-393. Ргопгпз1пд ηβνν адеп1з ίη 1Ье 1геа1теЫ οί поп-зта11 сеП 1ипд сапсег.

Р^диегоа, С.; Таггаз, 3.; Тау1ог, 1; Уо]1ек, А.В. 1 ΒίοΙ. СЬет. 2003, 278, 4792247927. Ак12 педаЙуе1у геди!а1ез аззешЫу οίΐήβ ΡΟ5Η-ΜΙ.Κ-3ΝΚ 51дпаНпд сотр1ех.

Р1ет1пд, Ι.Ν.; Сгау, Α.; ОоАпез, С.Р. ВюсЬет. 3. 2000, 351,173-182. Кеди!аЙоп οί 1Ие Кас1-зреайс ехспапде1ас1огйат1 ίηνοίνβδ Ьо1Ь ρήοδρΚοίηοδίΙίάβ З-НпазедерепдеЫ апд чпдерепдеЫ сотропеЫз.

РипаН, М.; Ка1ад»п, Н.; 1пика1, К.; К|кисЫ, М.; Азапо, Т. СеН. 31дпаШпд 2000, 12, 135-142. 51гис1иге апд Типсйоп οί рЬозрЬайду||позЦо1-3,4 Ипазе.

СаШа, Θ1.; Капд, V.; Зю, Ι.Μ.; ЕЬегЬаг!, С.С.; датез, ΟΌ.; Мале, 8.Κ.Ν.; ОЬа8Ып)0, З.М.; Саг1о«1, СО.; СаЬаНего, ОХ.; Знорзоп, А.1С.; Вгоск, Μ.ν.; Маззюп, Р.Р.; Сагзоп, В.З., 5г.; К«дд|пз, С.Х Мо!. Сапсег Рез. 2006, 4, 709-714. Р1КЗСА депе ти1аЙопз ίη ресйаЫс апд ади11 д1юЫаз(ота тиКНогте.

Сагс1а-Коз1ап, С.; Соз(а, А.М.; Регека-Саз1го, I.; 5а1уа1оге, С.; Негпапдег, К.; Негтзет, М.1А.; Неггего, А.; Ризсо, А.; Сатезе11е-Те1|е1го, 1; 5ап1ого, М. Сапсег Рез. 2005, 65,10199-10207. Ми1а1юп оНЬе Р1КЗСАдепе ίη апар1азйс 1Ьуго1д сапсег.

ОегзЫет, Е.8.; 8Ьа1зкауа, ν.Α.; ЕгтНоуа, ν.ϋ.; КизЬПпзку, Ν.Ε.; КгазН’Ыкоу, М.А. С/ιη. СЫт. Ас(а 1999, 287, 59-67. РЬозрЬайдуНпозКо! З-Ипазе ехргеззюп ίη Ьитап Ьгеаз1 сапсег.

СойзсЬа1к, А.К.; Ооап, А.; №катига, 11..; 31окое, ϋ.; Нааз-Кодап, ϋ,Α. Ιηί. Ί. Ρθάιβί. ΟηοοΙ. Βίοι РЬуз. 2005, 63, 1221-1227. Ιηήίόίίίοη οί рЬозрЬа1к1у||поз11о1-3ктазе саизез 1псгеазед зепзЦМ1у 1о гасйайоп 1ЬгоидЬ а РКВ-йерепдеШ тесЬатзт.

Сир1а, А.К.; Сет1дНа, С.Х; Мюк, К.; АЬтед, М.5.; Вакапаизказ, V I; МизсЬе!, К.1; МсКеппа, \Ν.(3. Ιηί. ϋ. РасНа1. ΟηοοΙ. ΒίοΙ. РЬуз. 2003, 56, 846-853. Касйайоп зепзШгайоп οί Ьитап сапсег се11з ίη νίνο Ьу 1пЫЬШпд 1Ье асйуИу οί ΡΙ3Κ изтд Ι.Υ294002.

Нааз-Кодап, ϋ.; δίιβίβν, Ν.; \Л/опд, Μ.; МШз, Ο.; ΥοιιηΙ, О.; 51окое, ϋ. Сигг. ΒίοΙ.

1998, 8, 1195-1198. Рго1е>п Ипазе В (РКВ/Ак!) ас1м1у ίβ е1еуа!ед ίη д1юЫаз1ота се11з дие 1о ти1айоп οί 1Ье 1итог зирргеззог ΡΤΕΝ/ММАС.

Найтапп, С.; Ваг1е1з, С.; СеЫЬааг, С.; НоКкатр, Ν.; νοη Ое'1т1|пд, А. Ас1а ЫеигораНю!. 2005, 109, 639-642. Р1КЗСА тШайопз ίη д1юЫаз1ота тиШТогте. Неппеззу, В.Т.; ЗтИЬ, О.1_.; Кат, Р.Т.; 1_и, Υ.; ΜίΙΙδ, Θ.В. Νβί. Ρβν. Огид Οί30.

2005, 4, 988-1004. Ехр1оШпд 1Ье ΡΙ3Κ/ΑΚΤ РаОтау ίΟΓ Сапсег Огид О1зсоуегу.

НоддИпвоп, С.Р.; 8а1е, Е.М.; 5а1е, С.1 ВюсЬет1з(гу 2002, 41,10351-10359. СЬагасЛепгайоп οί РОК2 ас1м{у ада«пз1 ΡΓοΐβΐη Кюазе В датта.

Нгезко, К.С.; Мига1а, Н.; МиесИег, Μ. 1 ΒίοΙ. СЬет. 2003, 278, 21615-21622. РЬозрЬо1Поз№де-дерепдеп1 К1пазе-2 ίβ а άίβίίηοΐ ρΓοΐβΐη Ипаве еппсЬед ίη а ηονβί су№зке1е1а1 йасйоп аззос1а1ед ννίίή асйросу1е р!азта тетЬгапез,

- 58 024406

Ниапд, С.; Ма, М.-Υ.; Оопд, Ζ. Мо/. Се//. б/о/. 1996,16, 6427-6435. РеяииетепТ Тог рНозрНаТ1бу1тозгТо1 З-ктазе ίη ерк/егта! дгодоТН ТасТог-тбисеб АР-1 ТгапзасЙуаЙоп апб ТгапзТогтаТюп ίη Л36 Р+ се11з.

Нирр, Т.Р.; 1_апе, О.Р.; Ва11, К.1_. ВюсЬет. 1 2000, 352,1-17. ЗТга1ед(ез Тог тап1ри!аТтд ТНе р53 раТНдоау ίη ТНе ТгеаТтепТ оТ Нитап сапсег.

1Н1е, Ν.Τ.; ТЛ/ННатз, Р.; СНодо, 8.; СНедо, \Л/.; Вегддгеп, Μ.Ι.; Рате-МитеТа, С.;

Μίηίοη, ϋ.ΰ.; НаИег, Р.А; \Λ/ΐρΐ, Р.; АЬгаНат, Р.; КккраТпск, Ι_.; Ροννίδ, Θ. Мо/.

Сапсег ТЬег. 2004,3,763-772. Мо1еси1аг рНагтасо!оду апс1 апШитог асйуйу оТ РХ-866, а ηονβΙ ίηΗίΗίΐοΓ оТ рНозрНо1ПозШбе-3-к!пазе 31дпаНпд.

1кепоие, Т.; Капак Г.; Н|кгЬа, У.; ОЬаТа, Т.; Тапака, У.; 1татига, 1; ОНТа, М.; иагад, А.; Си1епд, В.; Та!е1зГм, К.; Азаока, У.; МаТзитига, М.; КадоаЬе, Т.; ОтаТа,

М. Сапсег Рез. 2005, 65, 4562-4567. РипсТюпа! апа!у313 оТ Р1КЗСА депе тиТаТюпз ίη Нитап со!огесТа1 сапсег.

ΙβΗίί, Ν.; Ма1ег, й.; Мег1о, А.; Таба, М.; Задоатига, У.; 0|зегепз, А.-С.; Уап Мек,

Ε.Θ. Вгат Ра(Ьо1.1999, 9, 469-479. РгеяиепТ со-а1ТегаТюпз оТТР53, р16/СОКЫ2А, р14АРР, ΡΤΕΝ Титог зирргеззог депез ίη Нитап дНота сеП Нпез.

ΙΤοΗ, Т.; Такепадоа, Т. СеН. З/дпаШпд 2002, 14, 733-743. РНозрНотоз1Йбе-Ьюбтд ботатз. РипсТюпа! ипЛз Тог Тетрога! апб зрайа! геди!аЙоп оТ т!гасе11и1аг 31дпа1Ппд.

бапззеп, Э.ХЛ/.О.; 8сЫеКНоТТ,ВагТгат, С.Р.; 8сНи1г, А.8. Опсодепе 1998, 16, 1767-1772. Ап опсодепю Тизюп ргобис! оТ ТНе рНозрНайбу1тозИо1 З-ктазе р85Ь зиЬипЙ апб ΗΙΙΜΟΡΡ8, а риТайуе беиЬ|диИтайпд епгуте.

1а, 8.; Ыи, Ζ.; гНапд, 8.; Ии, Р.; ΖΗаηд₁Ьее, 8.Н.; ИНапд, 1; 8|дпогеТЙ, 3.; кода, М.; РоЬегТз, Т.М.; ΖΗβο, ΑΑ ΝβίυΓθ 2008, 454, 776-779. ЕззепНа! го1ез оТ Р1(3)К-р110Ь ίη сеН дгодоТН, теТаЬоНзт апб Титопдепез13.

Э|а, 3.; РоЬегТз, Т.М.; гНао, АА Сигг. Ορίη. СеП ΒίοΙ. 2009, 21, 199-208. ЗНои1б юб1У1биа! ΡΙ3 ктазе 13оТогтз Ье ТагдеТеб ίη сапсег?

Атепег, С.; бопез, ϋ.Ρ.; РобпдиегЛ/ю1апа, Р.; Сопга1ег-<3агс!а, А.; 1_еопагс!о, Е.; ТЛ/еппзТгот, 8.; Уоп КоЬЬе, С.; Тогап, ΑΙ..; Р.-Вог1ас!о, I..; Сако, V.; Οορΐη, З.О.; А1Ьаг, АР.; Оазраг, МА.; ϋίβζ, Е.; Магсоз, М.А.Р.; Оодопдоагб, 1; Магйпег-А, С.; Мепба, I.; Саггега, А.С. ЕМВОЗ. 1998, 17, 743-753.1бепйТюайоп апс! сНагасТепгайоп оТ а педо опсодепе бепуеб Тгогп ТНе геди 1аТогу зиЬипк оТ ρΗοδρΗοίηοείΤίάθ З-ктазе.

бискег, М.; 8ибе1, К.; Ногп, 3.; 8юке1, М.; \Л/едг»ег, νν.; Р1еб1ег, \ЛЛ; РеЙшап, Р.А. Ьеикет/а 2002, 16, 894-901. Ехргеззюп оТа тиТаТеб Тогт оТТНе р85а геди!аТогу зиЬипк οί рЬозрНайбуНпозНо! З-ктазе ίη а Нобдкт’з 1утрНота-бепуеб сеП Ιίηβ (СО).

Капд, 8.; Вабег, Α.Θ.; УодТ, Р.К. Ргос. ΝθίΙ. Асад. Зс1. США 2005, 102, 802-807. РНозрНайбу1|поз|1о! З-ктазе тиТайопз ί6βηΤίΤίβ6 ίη Нитап сапсег аге опсодепю. Капд, 3.; 0еп1еу, А.; УапНаезеЬгоеск, В.; УодТ, Р.К. Ргос. Νοϋ. Асад. За. США 2006,103,1289-1294. Опсодепю ТгапзТогтайоп тбисеб Ьу ТНе р110Ь, -д, апс! -с! 18оТогтз оТс!азз I ρΗοδρΗοΐηο5ίΐί6β З-ктазе.

КаТзо, Р.; ОккепНаид, К.; АНтабк К.; \Λ/ΗίΤβ, 8.; Т|ттз, 1; \Л/аТегйе1б, ΜΌ. Апп. Ρβν. СеП. ϋβν. ΒΐοΙ. 2001, 17, 615-675. СеНи1агТипсйоп оТ ρΗοδρΗοίηοδίΤίΰβ 3к1пазез: 1гпр1юаТюпз Тог беуе!ортепТ, 1ттип1Ту, НотеозТаз1з, апб сапсег.

Κίηη, А.Н.; КЬиг51дага, С.; 8ип, X.; Ргапке, Т.Р.; СНао, М.У. Мо/. СеН. ΒίοΙ. 2001, 21, 893-901. Акт рНозрНогу!аТез апб педайуе1у геди!аТез βρορΐοδίδ 31дпа1-геди!аЙпд ктазе 1.

Кип, ϋ.; Эап, Н.С.; Рагк, 8.; Уапд,Ыи, О.; Капеко, 8.; Νίηρ, А; Не,Уапд, Н.; Зип, Μ.; Νίοοδΐθ, З.У.; СЬепд, АО. Егоп1 В1о$а. 2005, 10, 975-987. АКТ/РКВ 31дпа!|пд тесПашзтз ίη сапсег апс! сНетоге31$Тапсе.

ΚΙΐρρβΙ, А.; КауапаидН, νν.Μ.; Ροΐ, ϋ.; ТЛ/НПатз, Ι..Τ. Мо/. СеН. ΒίοΙ. 1997, 17, 338344. А зреете ргобис! оТ рНозрНаЙбуПпоз1(о1 З-ктазе бкесЙу асЙуаТез ТНе ргоТет ктазе АкТ ТНгоидЬ Из р!ескзТг«п Ното1оду ботат.

КобаМ, Т.; УУозсНо/зкк Р.; НаНЬегд, В.; Робпдиег-У|аапа, Р.; Родопдоагб, и.;

Рагкег, Р.А Сигг. ΒίοΙ. 1994, 4, 798-806. ТНе асЙуайоп оТ рНозрНаТ|бу1тоз1То1 3ктазе Ьу Раз.

Корз, Θ.ΑΡΑ.; ϋβ Рийег, Ν.Ο.; ϋβ Упез-ЗтКз, А.М.М.; ΡοννβΙΙ, ϋ.Ρ.; Воз, ΑΙ..; Вигдеппд, В.М.Т. Ыа1иге 1999, 398, 630-634. ОпесТ сопТго! оТ ТНе ЕогкНеаб Тгапзспрйоп ТасТог АЕХ Ьу ргоТет ктазе В.

- 59 024406

1_ее, 1Т., ч)г.; 3(ее1тап, МсСиЬгеу, 1А. Сапсег Рез. 2004, 64, 8397-8404. РЬозрЬа(1бу1тозНо1 3’-К1пазе ΑοίίνβΙίοη 1_еадз (о МиШбгид Рез13(апсе Рго(ет-1 Ехргеззюп ап с! ЗиЬзеяиеп) СЬетогез13(апсе ίη Абуапсеб Ргоз(а(е Сапсег СеНз. 1_ее, 1\ЛЛ; Зоипд, Υ.Η.; Ют, 3.Υ.; 1_ее, НАЛ/.; Рагк, \ЛЛЗ.; Ыат, 5.νν.; Ют, З.Н.;

1_ее, ΰ.Υ.; Υοο, Ν.ΰ.; 1_ее, З.Н. Опсодепе 2005, 24, 1477-1480. Р1КЗСА депе 13 1геяиеп(1у ти(а1еб ίη Ьгеаз( сагапотаз апб Ьера(осе11и1аг сагапотаз.

1_еттоп, М.А. Тга/йс 2003, 4, 201-213. РЬозрЬотозШбе гесодпИюп ботатз. ίβνίηβ, О.А.; Водото1п1у, Ρ.; Υββ, С.б.; 1_азЬ, А.; Вагака), Р.Р.; Вогдеп, Ρ.Ι.; Воус!, ϋ. СНп. Сапсег Рез. 2005, 11, 2875-2878. ΡΓβςιιβηΙ ΜιΛβϋοη оНЬе Р1КЗСА Сепе ίη Оуапап апб Вгеаз) Сапсегз.

и, ϋ.; Υβη, С.; Ыа\л/, О.; Робзурапта, К.; Возе, 3.; УУапд, 3.1.; Рис, 3.; МШагез13, С.; Робдегз,МсСотЫе, Р.; В|дпег, З.Н.; ΘίονβηβΙΙβ, В.С.; Штапп, М.; Туско, В.; Н|ЬзЬоозЬ, Н.; \Л/»д1ег, М.Н.; Рагзопз, Р. Зс/епсе 1997, 275, 1943-1947. ΡΤΕΝ, а ри(а(|уе рго(ет (угозте рЬозрЬа(азе депе ти(а(еб ίη Ьитап Ьгат, Ьгеаз(, апс! ргоз(а(е сапсег.

и, ν.δ.νν.; \Л/опд, СЖ; СЬап, Τ.Ι..; СЬап, А.ЗЛМ.; гЬао, \Л/.; Спи, Κ.-М.; Зо, 3.; СЬеп, X.; Уиеп, З.Т.; 1_еипд, 3.Υ. ВМС Сапсег 2005, 5, 29. Ми(а(юпз οί Р1КЗСА ίη даз(пс абепосагсюота.

и, Υ.-ί.; Лап, Ζ.; \Л/и, ϋ.-Υ.; Ри, Β.-Υ.; Χίη, Υ. Шо/кМ. Саз1гоеШего1. 2005, 11, 285288. Ьозз οί Ье(его2удоз1(у οη 10ς23.3 апс) ти(а(юп οί (итог зирргеззог депе ΡΤΕΝ ίη даз(пс сапсег апс! ргесапсегоиз (езюпз.

иао, Υ.; Нипд, М.-С. ΜοΙ. СеН. ΒίοΙ. 2003, 23, 6836-6848. Реди1а(юп о1(Ье ас(м1у οί р38 тИодеп-ас(1уа(еб ρΓΟίβίη ктазе Ьу Ак( ίη сапсег апс) абепоу)га1 ρΓΟίβίη Е1Атеб1а(еб зепзШгаИоп (о арор(оз!з.

Ыи, Р.; СЬепд, Н.; РоЬеЛз, Т.М.; гЬао, 11 ΝβΙ. Ρβν. ОгидО/зс. 2009, 8, 627-644. Тагдейпд (Ье рЬозрЬотозШбе 3-ктазе ра(Ьи/ау ίη сапсег.

Ьорег-Иазаса, Μ.; ίί, \ΛΖ.; 1)геп, А.; Уи, Ι-с.; Каг1аизказ, А.; Си(ктб, 13.; Нек)агап, М.А. ВюсЬет ВюрЬуз. Рез. Соттип. 1997, 232, 273-277. Редикетеп) οί рЬозрЬа(1буНпозИо1-3 ктазе ίοΓ ас(К/а(юп οί 6ΝΚ/3ΑΡΚ3 Ьу ΡϋΘΡ.

ίορβζ, Р.Р.; 3|рру, ΒΌ.; ЬатЬег!, Н.М.; ТЬасЬ, А.В.; Ηίηίοη, ϋ.Ρ. 1т/ез1.

ОрЬ(Ьа1то1. У/$. Зег 1996, 37, 855-868. Тгапзб|Яегепйа(еб ге(та1 р|дтеп( ерИЬеНа! сеНз аге 1ттипогеас(|уе 1ог уазси(аг епбо(ЬеНа) дго\л4Н /асЛог ίη зигд1саПу ехазеб аде-ге!а(еб таси!аг бедепега(юп-ге!а(еб сЬогок)а! пеоуазси!аг тетЬгапез.

Ма, Υ.-Υ.; ννβί, 5.-1; ίίη, Υ.-С.; Ьипд, Ι-С.; СЬапд, Т.-С.; ШЬапд-Репд, 3.; Ыи,

1М.; Уапд, ϋ.-Μ.; Уапд, νν.Κ.; ЗЬеп, С.-Υ. Опсодепе 2000, 19, 2739-2744. Р1КЗСА аз ап опсодепе ίη семса! сапсег.

Мауо, ί.ϋ.; Οίχοη, «Л.Е.; Оигбеп, Ο.ί.; Топкз, Ν.Κ.; Ооппег, ϋ.Β. 1 ΒίοΙ. Спет.

2002, 277, 5484-5489. ΡΤΕΝ рго(ес(з р53 Тгот Мбт2 апс) зепзШгез сапсег сеНз (о сЬетоШегару.

Мотапб, ϋ.; \Л/и, Н.-Н.; Оаздир(а, О. Сепе 2000, 242,15-29. М0М2 - таз(ег геди(а(ог οί (Ье р53 (итог зирргеззог рго(ет.

ΜοίΙί, Μ.ί.; ϋβ Магсо, С.; Са1Иапо, ϋ.; Ризсо, А.; Х/|дИе(ко, С. СеН Сус1е 2004, 3, 1074-1080. Ак(-с1ерепс)еп( Т198 рЬозрЬогу!а(юп οί сусНп-берепбеп( ктазе тЫЬИог р27к|р1 ίη Ьгеаз( сапсег.

Муегз, М.Р.; Разе, I.; Вайу, Ι.Η.; \/ап Оег Каау, 1; 5(о1агоу, 1Р.; Нетттдз, В.А.; \Л/|д1ег, М.Н.; ϋον/пез, С.Р.; Топкз, Ν.Κ. Ргос. ΝβΙΙ. Асай Зег США 1998, 95, 13513-13518. ТЬе Ιίρίά рЬозрЬа(азе ас(м(у οί ΡΤΕΝ Ι5 сгИгса! ίοΓ Из (итог зирргеззог ТипсЬоп.

№да(а, Υ.; Ьап, К.-Н.; 2Ьои, X.; Тап, М.; Ез(еуа, Р.1; ЗаЬт, А.А.; Юоз, К.З.; ίί, Р.; Мота, В.Р.; Ыдиуеп, Ν.Τ.; Ног(оЬаду|, Θ.Ν.; Нипд, М.-С.; Υυ, ϋ. Сапсег СеН 2004,

6,117-127. ΡΤΕΝ асйуа(юп соп(пЬи(ез (о (итог ίηΝΝίίοη Ьу (газ(игитаЬ, апс) 1озз οί ΡΤΕΝ ргеб1С(з (газ(игитаЬ гез18(апсе ίη райеп(з.

Νβίίο, А.Т.; Акагама, Н.; Такапо, Н.; Мтатто, Т.; №да), Т.; АЬига(ап1, Н.;

Котиго, I. С/гс. Рез. 2005, 97, 144-151. РЬозрЬа(|бу1тозИо! 3-Юпазе-Ак( Ра(Ьжау Р(ауз а СгИюа! Ро!е ίη Еаг!у Сагбютуодепез13 Ьу Реди!а(тд Сапопюа! \Л/п( 5|дпа1тд.

Иета, 3.; \Л/азЬкиЬп, Р.1; Вгепбе!, Р.1 ΡΩΑ и. РЬагт. Зег ТесЬпо/. 1997, 51,166171. Εχοίρίβη(3 апс) (Ьек изе ίη т]ес(аЫе ргобис(з.

Оба, К.; 51окое, ϋ.; Таке(ап1, Υ.; МсСогтюк, Р. Сапсег Рез. 2005, 65,1066910673. Н«дЬ Ргеяиепсу οί Соех1з(еп( Ми(а(юпз οί Р1КЗСА апб ΡΤΕΝ Оепез ίη Епботе(па1 Сагстота.

- 60 024406

Одаюага, Υ.; Κίδήίδήίίβ, 5.; ОЬа(а, Τ.; 1загама, Υ.; διιζιιία, Τ.; Тапака, К.; Мазиуата, Ν.; Θοίοή, Υ. 1 ΒίοΙ. СЬет. 2002, 277, 21843-21850. Ак(еппапсез Мс!т2-тес1|а1ес1 иЫдиШпайоп апс! дедгасГайоп οί р53.

Оки Е.; Каке|1, Υ.; ВаЬа, Н.; Токипада, Е.; №катига, Т.; ие^а, Ν.; Ри(а(зид|, М.; УататоЮ, М.; 1кеЬе, М.; Маепага, Υ. 1 Саз1гоеп1его1. Нера1о1. 2006, 21, 814-818. 1трас( οί Ιοδδ οί пе1егогудозйу οί епсосНпд рпозрпа(е апб ίβηβίη Ьото1од оп (Ье ргодпо515 οί даз(пс сапсег.

ΟΙδοη, 1М.; НаНапап, А.Р. Тгепдз Мо1. Мес/. 2004, 10, 125-129. р38 МАР кюазе: а сопуегдепсе ροίηί ίη сапсег (Кегару.

О$ак(, М.; Озпкпига, М.; Ио, Η. Αρορ(θ8ΐ$ 2004, 9, 667-676. ΡΙ3Κ-ΑΜ ра(Ьмау: Из ТипсИопз апб аИегаГюпв ίη питап сапсег.

Раз(оппо, 1С.; ТаТат, М.; РагЬег, 11_. ё. ΒίοΙ. СЬет. 1999, 274, 19411-19416. Титог песго§18 Тас(ог юйисез рпозрЬогу1а(юп апс! 1гапз1оса(юп οί ВАЭ (пгоидп а ρήθ5ρήθίίόγΙίηο5ίΙίάβ-3-ΟΗ к1пазе-с!ерепс1еп( ра(Ьу/ау.

Репйапез, С.; Тгопспеге, Н.; Р1ап(аук1, М.; Раугаз(ге, В. РЕВЗкеМ. 2003, 546,2531. ΡήοερήοίηοβΗίάβ з<дпаКпд сИзогбегз ίη питап сПзеазез.

ΡήίΙΙίρβ, \ЛЛА.; 8(. С1ак, Р.; Мип^ау, ΑΌ.; ТЬотаз, Ρ.ϋ.δ.; МИспеП, С.А. Сапсег 1998, 83,41-47.1псгеазед 1еуе!з οί рЬозрпа(к!у1то5Йо1З-ктазе асйуйу ίη со1огес(а! (итоге.

ΡήίΙρ, А.1; СатрЬеИ, Ι.Θ.; 1_ее(, С.; \Лпсап, Е.; Росктап, 8.Р.; МКИеНеаб, Р.Н.; ТЬотаз, Р.18.; РЬИНрз, νν.Α. Сапсег Кез. 2001, 61, 7426-7429. ТЬе ρήοερήβΙίάγΙίηοείίοΙ З’-Мпазе р85а деле ΐ3 ап опсодепе ίη Ьитап оуапап апс! со!оп (итоге.

ΡοΑθΙί, М.Р.; Ыдиуеп, Т.; Ва1о!ап, ί. ΡΰΑ ё. РЬагт. Зег ТесЬпо!. 1998, 52, 238311. СотрепсИит οί βχοίρίβηΐδ 1ог рагеп(ега! (огти!а(юпз.

Ροννίε, С.; Воп|оикНап, К.; Вегддгеп, М.М.; СаНедоз, А.; АЬгаЬат, Р.; АзЬепбе!, С.; 2а1ко\у, к; МаКег, М.Р.; Оодде, 1 Сапсег Кез. 1994, 54, 2419-2423. Могкпаппт, а ро(еп( апб зе!ес(|уе ίηήίΡίΙΟΓ οί рЬозрЬа(1с!уНпозИо1-3-к1пазе.

Ри, Р.; Капд, С.; гЬапд, Ζ.; Ыи, X.; □апд, Н. ТесЬпо/. Сапсег Кез. Тгеа1. 2006, 5, 271-280. Ооуупгеди1а(|оп οί Р1КЗСВ Ьу είΡΝΑ зирргеззез таНдпап! дПота се11 дгоМЬ ίη уИго апб ίη νίνο.

ΡθήίΠΊί, Ν.; ТгетЫау, Ε.; ΕΙΙίοίί, В. 1 ΒίοΙ. СЬет. 1996, 271, 24850-24855. РЬозрЬа1к!уПпо5йо1З-кюазе асйуйу ίδ гедикес! (ог Ьера1осу1е дгсялИЬ (асЮг-тбисес! тНодепю 51дпа1з ίη ерКЬеПа! се11з.

РосЬе, δ.; ϋοννηννβΓά, 1; Раупа1, Р.; Соиг(пе1с1де, 8.А. Мо/. СеИ. ΒίοΙ. 1998, 18, 7119-7129. Α ίυηοίίοη Тог рЬозрЬаЙс1уПпо5'|1о1 З-ктазе Ь (р85а-р110Ь) ίη НЬгоЫаз(з с!иппд ткодепезгз: гедикетеп! Гог тзиПп- апс! 1узорЬозрЬа1кНс ас1с!-тесНа(ес!

31дпа1 (гапздисйоп.

РосЬе, 8.; Коед1, М.; Соиг1пе1дде, 8.А. Ргос. ΝβΙΙ. Асад. Зег США 1994, 91, 91859189. ТЬе рЬозрЬа1к!у|1по5Йо1 3-к)пазе а ίε гедикес! Гог ϋΝΑ εγηίήβείε 1пс!исес1 Ьу зоте, Ьи( по( аП, дгоиИЬ ТасЮге.

РотавЬкоуа, 1А.; Макагоу, 8.8.1Ча1иге 1999, 401, 86-90. Νί-кВ ίδ а (агде( οί Ак( ίη ап(1-арор(о(ю ΡϋΟΡ 31дпаШпд.

8аа1,1_.Н.; Нокп, К.; Маигег, М.; Метео, ί.; 8и, Т.; Мапд, X.; Уи, 13.; Ма1тз(гоет, Р.-О.; Мапзикпап!, М.; Епокззоп, 1; ΗίΡεήοοεή, Н.; Вогд, А.; Рагеопа, Р. Сапсег Кез. 2005, 65, 2554-2559. Р1КЗСА ти(а(юпз согге1а(е ννίίή Ьогтопе гесер(оге, пос!е те(аз(а513, апс! ЕРВВ2, апс! аге ти(иа11у ехс1из1Уе ννίίή ΡΤΕΝ 1озз ίη питап Ьгеаз( сагстота.

8атие1з, Υ.; ϋίβζ, 1_.А., Лг.; 8сЬггнс!1-К|К1ег, О.; Ситтта, 1М.; ОеЬопд, 1_.; Спеопд,

I.; Радо, С.; Ниво, Ьепдаиег, С.; ΚίηζΙβΓ, К.\Л/.; \/оде1з(е1п, В.; Уе1си1е8си, ν.Ε. Сапсег Се// 2005, 7, 561 -573. Ми(ап( Р1КЗСА ргото(ез сеИ дгоуЛЬ апб ίηνβείοη οί питап сапсег се11в.

8атие1з, Υ.; Епсзоп, К. Сигг. Ορίη. Опсо1. 2006, 18, 77-82. Опсодепю ΡΙ3Κ апс! Из го!е ίη сапсег.

Затие1з, Υ.; \Л/апд, Ζ.; ВагдеШ, А.; ЗННтап, Ν.; Р(ак, 1; ЗгаЬо, 8.; Υβη, Н.; Сагдаг,

Α.; ΡοΑβΙΙ, 8.М.; Р|дд1пз, <3.1; ννίΙΙεοη, 1КЛЛ; Магкои/ίίζ, 8.; ΚίηζΙβΓ, К.\Л/.;

\/оде1з(е1П, В.; Х/е1си1езси, ν.Ε. Зс/епсе 2004, 304, 554. Вгеу|а: Н1дп (гедиепсу οί ти(а(юпз οίίήβ Р1КЗСа депе ίη питап сапсеге.

δοήβίά, М.Р.; Мапдпап!, Р.А.; \Л/оос!деН, 1Р. Мо1. СеИ. ΒίοΙ. 2002, 22, 6247-6260. Ми№р1е ρήοερήοίηοείίιάβ 3-ктазе-с1ерепс1еп( з(ерз ίη асИуайоп οί рго(ет ктазе В. δοήϋίίζ, Р.М.; Мегптап, РХ.; АпсИз, 81.; ВоприкНап, Р.; Олпс!еу, Θ.Β.;

Ри(пегк>гс1, Ρ.Θ.; СаНедоз, А.; Маззеу, К.; Ροννΐδ, С. АпНсапсегКез. 1995, 15,

- 61 024406

1135-1139. Ιη νίίΓο апб ίη νίνο апШитог а<Лм1у οί 1Ье рЬо8рЬа1|бу1|ПО5йо1-3-к1пазе 1пЫЬг1ог, жогкпаптп.

ЗедгеПез, С.; Мога1, М.; 1_ага, М.Р.; Ρυίζ, 3.; Зап1оз, Μ.; Ι_θίδ, Н.; Оагс1а-Езсибего, Р.; МагНпег-Сгиг, А.В.; Маг11пег-Ра1аао,X; Нетапбег, Р.; ВаИезйп, С.; Рагатю, ХМ. Опсодепе 2006, 25,1174-1185. Мо1еси1аг<1е1егт1пап1зоТАк1-1П(1исес1 кегайпосу1е 1гапзТогта1юп.

ЗеКтоЮ, Т.; Рикиток», М.; Уопеба, Υ. ЕМВОЗ 2004, 23,1934-1942.14-3-3 зирргеззез 1Ье пис!еаг 1осаНга1юп οίΙίΐΓβοηίηβ 157-рЬозрЬогу1а1еб ρ27Κίρ1.

ЗетЬа, 3.; ИоЬ, Ν.; Ио, М.; УоиззеТ, Е.М.; Нагаба, М.; Мопуа, Т.; Ютига, νν.; Уатакажа, М. СИп. Сапсег Рез. 2002, 8, 3824-3831. Оожп-геди1а1юп οί Р1КЗСС са1а1уйс зиЬипК οί рЬозрЬаКбуНпозйо! 3-0Н к1пазе Ьу СрО Ьурегте1Ьу1айоп ίη Ьитап со1огес1а1 сагсюота.

ЗЬауез1еЬ, ί.; Ьи, У.; Кио, \Л/.-1_.; Ва1боссЬ|, Р.; Собкеу, Т.; СоШпз, С.; Р|пке1, ϋ.; РожеН, В.; ΜίΙΙδ, С.В.; Сгау, ХМ. Νβί. Оепе(. 1999, 21, 99-102. Р1КЗСА ίδ 1трНса1еб аз ап опсодепе ίη оуапап сапсег.

ЗЬекаг, З.С.; Ми, Н.; Ри, Ζ.; Υίρ, З.-С.; Ыада]уо«Ь·; СаЬШ, З.М.; ΘίΓνΐη, М.Е.;

Васкег, ХМ. 3 ΒίοΙ. СЬет. 2005, 280, 27850-27855. МесЬатзт οί СопзШибуе РЬозрЬотозШбе З-Кюазе Αοίίνβίίοη Ьу Опсодепю Ми1ап1з οί 1Ье р85 Реди1а1огу ЗиЬипК.

3ίΙνβ8ίηηί, Ρ.; ΖβίίβΓοηί, Ν.; Ог1апб1, Ь.; Опапа, 3. 81ет СеИз 1993,11, 528-535. Ιη νίίΓο су(о1ох1с ас1м1у οί 1ахо1 апб 1ахо1еге оп рптагу сиИигез апб ез1аЫ1зЬеб се11 Нпез οί Ьитап оуапап сапсег.

31аЫ, ХМ.; СЬеипд, М.; ЗЬагта, Α.; Τπνβάί, Ν.Ρ.; ЗЬаптидат, 3.; РоЬебзоп, Θ.Ρ. Сапсег Рез. 2003, 63, 2881-2890. Ьозз οί ΡΤΕΝ Ргото1ез Титог ΟβνβΙορηηβηΐ ίη МаНдпап! Ме1апота.

31атЬоНс, V.; Зигик), А.; Ое 1_а Ротра, Х1_.; Вго1Ьегз, Θ.Μ.; М|г1зоз, С.; ЗазаИ, Т.; Ри1апб,X; Рептпдег, ХМ.; 5|бегоузк|, О.Р.; Мак, Т.М. Се//1998, 95, 29-39. Νβρβίίνβ геди1а1юп οί РКВ/АкЮерепбеп! се11 зип/ыа1 Ьу 1Ье 1итог зирргеззог ΡΤΕΝ.

31аиЯег, Ρ.; ΗοΙζβΓ, Р.; Сагаа-ЕсЬеуета, С. Сигг. Мед. СЬет.: ΑηΙΐ-СапсегАдеп(з 2005, 5, 449-462. В1осктд 1Ье ΡΙ3Κ/ΡΚΒ ра1Ьжау ίη 1итог се11з.

31еск, Р.А.; РегзЬоизе, М.А.; баззег, З.А.; Уипд, М.К.А.; Ып, Н.; Цдоп, А.Н.; 1_апдк>гб, ί.Α.; Ваитдагб, МЛ.; НаШег, Τ.; ϋβνίδ, Т.; Ргуе, С.; Ни, Р.; 5жеб1ипб, В.; Тепд, ϋ.Η.Ρ.; Та\Л|д1аη, β.ν. Л/а/. <3епе1 1997, 15, 356-362. 1бепЙЯсайоп οί а сапб1ба1е 1итог зирргеззог депе, ММАС1, а1 сЬготозоте 10ς23.31Ьа1 ίδ ти(а1еб ίη ти№р1е абуапсеб сапсегз.

31ерЬепз, 1_.; \Л/ННатэ, Р.; Нажк1пз, Р. Сигг. Ορίη. РЬагтасо/. 2005, 5, 357-365. РЬозрЬо1поз№бе 3-к1пазез аз бгид 1агде1з ίη сапсег.

ЗйН, М.С.; КаЬп, М.; МКга, А. X Огд. СЬет. 1978, 43, 2923-2925. Рар1б сЬгота1одгарЬю 1есЬп1яие ίοΓ ргерагаЙуе зерагаЬопз ν/КЬ тобега1е гезо1и1юп. 31пск1еу, Ρ.Θ. РйА 3. РЬагт. 5οί. ТесЬпо!. 1999, 53, 324-349. Рагеп1ега1 Ьгти1абопз οί зтаН то1еси1ез 1Ьегареийсз тагке1еб ίη 1Ье ипКеб 31а1ез (1999). Часть I.

Зи, ХО.; Мауо, Ооппег, Ο-В.; Оигбеп, ϋΛ. Сапсег Рез. 2003, 63, 3585-3592. ΡΤΕΝ апб РЬозрЬа1Ну||позКо1 З'-Ктазе (пЫЬКогз 11р-Реди1а1е р53 апб В1оск Титогчпбисеб Апдюдепез1з: Ενί6βηοβ ίοΓ ап Είίβοί оп 1Ье Титог апб Епбо1ЬеИа1 Сотраг1теп1.

Тапака, М.; Сгоззтап, Н.В. Сепе ТЬегар. 2003, 10,1636-1642. Ιη νίνο депе 1Ьегару οί Ьитап Ыаббег сапсег ννίΙΗ ΡΤΕΝ зирргеззез 1итог дгож1Ь, божпгеди1а1ез рЬозрЬогу1а1еб Ак1, апб тсгеазез зепзКм1у ίο бохогиЬшп.

Тапд, ΕΌ.; Νυηβζ, С.; Вагг, Р.С.; Сиап, X ΒίοΙ. СЬет. 1999, 274, 1674116746. №да!К/е гедиЫюп οί 1Ье ТогкЬеаб 1гапзспр1юп Тас1ог РКНР Ьу Ак1.

Тау1ог, V.; \Л/опд, М.; Вгапб1з, С.; РеШу, ί.; Оеап, Ν.Μ.; Сожзей, ί.Μ.; Μοο6ίβ, 3.; 51окое, О. Мо(. СеН. ΒίοΙ. 2000, 20, 6860-6871. 5' РЬозрЬоНр1б рЬозрЬа1азе 3ΗΙΡ-2 саизез ρΓοίβίη ктазе В тасИуайоп апб се11 сус1е аггез! ίη д!юЫаз1ота се11з.

Токег, А. СеН Μοί. Ц?е 8с/. 2002, 59, 761-779. РЬозрЬоюозШбез апб 31дпа! капзбисйоп.

Тгаег, С.Х; Роз1ег, Р.М.; АЬгаЬат, З.М.; Ргу, М.Х ВиП. Сапсег (Рапз) 2006, 93, Е53-58. Аге с!азз II рКоврЬотозЮбе З-ктазез ро1епИа11агде1з ίοΓ апЬсапсег 1Ьегар1ез?

- 62 024406

УапЬаезеЬгоеск, В.; 1_ееуегз, 5.Л; АЬтайь К.; Типтз, ΰ.; Ка1зо, К.; ОпзсоН, Р.С.;

МозсЬо1зк1, К.; Рагкег, Р.Л; Ма1егйе1й, М.О. Апп, Ββν. ВюсЬет. 2001, 70, 535602. 8уп1Ьез‘13 апс! ίυηοΐίοη οί 3-рЬозрЬогу1а1ей ΐηοδίίοΙ Γιρίάδ.

УапЬаезеЬгоеск, В.; \Л/а1егПе1с1, ΜΌ. Ехр. СеН Рез. 1999, 253, 239-254. 3>дпаНпд Ьу Οίδίίηοί С1аззез οί РЬозрЬоюозШйе З-Кюазез. νΐνβηοο, I.; 8а\лгуегз, С.Ь. Νβί. /?ек Сапсег2002, 2, 489-501. ТЬе рЬозрЬаййуКпозйо! 3-Кюазе-АКТ раТЬмау ΐη Ьитап сапсег.

УодТ, Р.К.; 6утпорои1оз, М.; НаП, З.Р. Сит Ορΐη. Оепе1 Оек 2009, 19, 12-17. ΡΙ 3-к1пазе апб сапсег: сЬапд1пд ассеп!$.

Мапд, Υ.; НеНапй, А.; Но1т, К.; КпзТепзеп Сиппаг, В.; Воггезеп-Оа1е, А.-1_. Нитап Ми(а(юп 2005, 25, 322. Р1КЗСА ти1айопз ίη айуапсей оуапап сагсюотаз.

Мее, 8.; Ьепдаиег, С.; М1ейегзсЬаю, Э. Сит. Ορΐη. Опсо1. 2008, 20, 77-82. С1аб5 ΙΑ рЬозрЬоюоз1ййе З-Нпазе ίδοίοιτηδ апй Ьитап 1итопдепез1з; (трВсаНопз Тог сапсег йгид άίδοονβιγ апй йеуе1ортеп1.

Мез1, К.А.; СазЬНо, 8.8.; Οβηηίδ, Р.А. Ошд Кез/зГ (7рйа(ез 2002, 5, 234-248.

ΑοΙίνβίίοη оНЬе Р13К/АИ1 ра1Ь\л/ау апй сЬетоТЬегареийс гез1з1апсе.

МЬу1е, ϋ.Β.; Но1Ьеск, 3.1_. ВюсЬет ВюрЬуз. Вез. Соттип. 2006, 340,469-475.

Согге1а1юп οί Р1КЗСа ти(аНопз ννΐίή депе ехргеззюп апй йгид зепзНмТу ίη N0-60 се11 Нпез.

МИкег, Е.; 1_и, Л; РЬо, О.; СагЬа]а1, 8.; ВеКгап, 1_.; ΟίΘίονβηηί, 3. ΜοΙ. Сагс/'под.

2005, 44, 137-145. Ро!е οί ΡΙ3Κ/ΑΜ 31дпаНпд ίη 1пзиМп-||ке дгоиКЬ 1ас(ог-1 (ЮР-1) зМп (итог рготойоп.

Могктап, Р. ВюсЬет. Зое. Тгапз. 2004, 32, 393-396. 1пЬ)ЬИюд (Не рЬозрЬоюозШйе 3-кюазе ра1Ь\лгау 1ог сапсег 1геа1теп(.

Ми, Θ.; Х|пд, М.; МатЬо, Е.; Ниапд, X.; Ыи, Л; Сио, Ζ.; СЬаНедее, А.; Со1йепЬегд, ϋ.; ΘοΙΙίη, 8.М.; бикитаг, 8.; Тппк, В.; Зккапзку, ϋ. Вгеаз1 Сапсег Вез. 2005, 7,

Р609-Р616. Зотайс ти!айоп апй даю οί сору питЬег οί Р1КЗСА ίη Ьитап Ьгеаз1 сапсег.

Уар, ϋ.Β.; Нз1еЬ, ЛК.; 1_и, X. Λ Βίοι СЬет. 2000, 275, 37296-37302. Мйт2 тЫЬКз 1Ье арорйэйс Типсйоп οί р53 таю1у Ьу (агдейпд ίί Тог йедгайайоп.

Уиап, Т.1_.; СапИеу, 1_.С. Опсодепе 2008, 27, 5497-5510. ΡΙ3Κ раИжау аИегаЙопз ίη сапсег; уапайопз оп а 1Ьете.

Уиап, Ζ.-ς.; Ре1йтап, Η.Ι.; 8иззтап, С.Е.; Сорро1а, ϋ.; Νίοοδίβ, 8ЛЛ; СЬепд, З.О.

Λ ΒΐοΙ. СЬет. 2003, 278,23432-23440. АКТ2 ίηΜΝίίοη оШзр1аЙп-1Пйисей ΰΝΚ/рЗЗ апй Вах Асйуайоп Ьу РЬозрЬогу1айоп οί А8К1: 1тр1юайоп οί АКТ2 ίη Спетогез1з1апсе.

ΖΚθο, Η.; ϋυροηί, Λ; Уакаг, 3.; Кагаз, Μ.; ЬеКоКЬ, ϋ. Опсодепе 2004, 23, 786-794.

ΡΤΕΝ юТнЬйз сеН ргоНТегайоп апй юйисез βρορίοδίδ Ьу йои/пгеди!айпд сеН зигТасе ΙΘΡ-ΙΡ ехргеззюп ίη ргоз(а(е сапсег се11з.

ΖΚθο, ЛЛ; СКепд, Н.; Ла, 8.; Мапд,О|оегир, ОЛЛ; М|кат1, А.; КоЬейз, Т.М.

Рте. ЫаЯ. Асад. Зег. США 2006, 103, 16296-16300. ТЬе р110а ίεοΤοπτι οί ΡΙ3Κ ίδ еззепйа! Тог ргорег дготЛЬ ТасТог 31дпаИпд апй опсодепю ТгапзТогтайоп. гЬюЬк1П, Р.; Ра1гТах, ЦЛ; ΕίδβηΡβίδ, З.А. ЗуМЬе&з 2002, 720-722. А депега! ргосейиге Тог 1Ье зупТЬезгз οί 2-зиЬзЙ1и1ей руптгсНпе-5-сагЪоху1гс ез1егз.

Ζήοϋ, В.Р.; иао. У.; Х(а, М.; ЗроЬп, В.; 1_ее, М.Н.; Нипд, М.С. Л/аГ. СеИВю!. 2001,

3, 245-252. Су1ор1азтю 1осаПгайоп οί ρ21Οίρ1/ΜΑΡ1 Ьу АкЫпйисей рЬозрЬогу1аЙоп ΐη НЕК-г/пеи-оуегехргеззтд сеНз.

Все публикации и патенты, приведенные выше, включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение общей формулы (I)

- 63 024406

К¹ означает -(СН2)п-(СНК⁴)-(СН2)т-И(К⁵)(К⁵'); К² означает гетероарил структуры необязательно замещенный 1, 2 или 3 К⁶ группами, в которой * означает точку присоединения указанного гетероарила к остатку соединения общей формулы (I),

X означает N или С-К⁶,

X' означает О, δ, ΝΉ, Ν-К⁶, N или С-К⁶, при условии, что когда X и X' оба означают С-К⁶, то один С-К⁶ означает С-Н;

К³ означает метил;

К⁴ означает гидрокси;

К⁵ и К^5' являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода или С₁-С₆-алкил, или

К⁵ и К⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают 3-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, и которое необязательно может быть замещено 1 или несколькими группами К^6';

в каждом случае К⁶ может быть одинаковым или разным и независимо означает атом водорода, С₁С₆-алкил или -Ы(К⁷)(К⁷');

в каждом случае К⁶ означает С1-С₆-алкил; в каждом случае К⁷ и К⁷ означают атом водорода; η означает целое число 1 и т означает целое число 1; при условии, что когда указанные К⁵ и К⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают в которой * означает точку присоединения к остатку структуры общей формулы (I), тогда указанный К² гетероарил структуры не означает в которой * означает точку присоединения к остатку структуры общей формулы (I), или его стереоизомер, таутомер, Ν-оксид, гидрат, сольват или соль, или смесь таковых.

2-амино-И-(8-{[(2К)-3-(диметиламино)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)пиримидин-5-карбоксамида, или его стереоизомер, таутомер, Ν-оксид, гидрат, сольват или соль, в частности физиологически приемлемая соль, или смесь таковых.

2-амино-Ы-[8-({(2В)-3-[(2В,63)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2-гидроксипропил}окси)-7-метокси2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамида;

дигидрохлорида 2-амино-Н-(8-{[(2В)-2-гидрокси-3-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)пиримидин-5-карбоксамида;

- 67 024406

2-амино-И-(8-{[(23)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с] хиназолин-5 -ил)пиримидин-5 -карбоксамида;

2-амино-И-{8-[2-гидрокси-3 -(морфолин-4-ил)пропокси] -7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5-ил}пиримидин-5-карбоксамида;

2-амино-Ы-(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с] хиназолин-5 -ил)-4 -метил-1,3 -тиазол-5 -карбоксамида;

2-амино-Ы-(8-{[(2Р)-3-(диметиламино)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с] хиназолин-5 -ил)пиримидин-5 -карбоксамида;

2-амино-Ы-[8-({(2Р)-3-[(2Р,6З)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2-гидроксипропил}окси)-7-метокси2,3 -дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил] пиримидин-5 -карбоксамида;

дигидрохлорида 2-амино^-(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)пиримидин-5-карбоксамида;

2-амино-Ы-{8-[2-гидрокси-3 -(морфолин-4-ил)пропокси] -7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -ил}пиримидин-5 -карбоксамида;

2. Соединение по п.1, где соль представляет собой физиологически приемлемую соль.

3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где

К¹ означает -(СН2)п-(СНК⁴)-(СН2)_т-Ы(К⁵)(К⁵');

К² означает гетероарил структуры в которой * означает точку присоединения указанного гетероарила к остатку структуры общей

- 64 024406 формулы (Ι);

К³ означает метил;

К⁴ означает гидрокси;

К⁵ и К⁵ являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода или С₁-С₆-алкил, или

в каждом случае К⁶ может быть одинаковым или разным и независимо означает атом водорода, С₁С₆-алкил или -Ν(Κ⁷)(Κ⁷');

в каждом случае К⁶ означает С1-С₆-алкил; в каждом случае К⁷ и К⁷ означают атом водорода; η означает целое число 1 и т означает целое число 1; при условии, что когда указанные К⁵ и К⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают в которой * означает точку присоединения к остатку структуры общей формулы (Ι), тогда указанный К² гетероарил структуры не означает в которой * означает точку присоединения к остатку структуры общей формулы (Ι), или его стереоизомер, таутомер, Ν-оксид, гидрат, сольват или соль, в частности физиологически приемлемая соль, или смесь таковых.

4. Соединение по любому из пп.1-3, которое выбирают из группы, состоящей из N-(8-{[(2Κ)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида;

N-(8-{[(2δ)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида;

N-[8-({(2Κ)-3-[(2Κ,6δ)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2-гидроксипропил}окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил] пиридин-3 -карбоксамида;

N-(8-{[(2Κ)-2-гидрокси-3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)пиридин-3-карбоксамида;

N-{8-[2-гидрокси-3 -(тиоморфолин-4-ил)пропокси] -7 -метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин5-ил}пиридин-3 -карбоксамида;

N-(8-{[(2Κ)-3-(азетидин-1-ил)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида;

N-(8-{[(2Κ)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида;

Ν-(8-{ [(2К)-2-гидрокси-3 -(пиперидин-1 -ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида;

Ν-{8-[3 -(диметиламино)-2-гидроксипропокси] -7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5ил}пиридин-3 -карбоксамида;

Ν-(8-{ [(2К)-3 -(диметиламино)-2-гидроксипропил]окси}-7 -метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида;

N-(8-{[(2Κ)-3-(дипропан-2-иламино)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2с] хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида;

N-(8-{[(2Κ)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)-2-метилпиридин-3-карбоксамида;

N-(8-{[(2Κ)-3-(азетидин-1-ил)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)-2-метилпиридин-3-карбоксамида;

N-[8-({(2Κ)-3-[(2Κ,6δ)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2-гидроксипропил}окси)-7-метокси-2,3-дигид- 65 024406 роимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил]-2-метилпиридин-3-карбоксамида;

5. Соединение по любому из пп.1-4, которое выбирают из группы, состоящей из ^(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида;

6-амино-И-(8-{[(2В)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с] хиназолин-5 -ил)-2 -метилпиридин-3 -карбоксамида;

6-амино-И-(8-{[(23)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с] хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида;

6-амино-И-{8-[2-гидрокси-3 -(морфолин-4-ил)пропокси] -7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -ил}пиридин-3 -карбоксамида;

6. Соединение по п.1, где

В¹ означает -(СНМСНВкОДт-ВДВ⁵)^');

В² означает гетероарил структуры в которой * означает точку присоединения указанного гетероарила к остатку структуры общей формулы (I), и

Х означает Ν или С-В⁶;

В³ означает метил;

В⁴ означает гидрокси;

В⁵ и В⁵ являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода или С1-С6-алкил, или

В⁵ и В⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают 3-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, и которое необязательно может быть замещено 1 или несколькими группами В⁶;

в каждом случае В⁶ может быть одинаковым или разным и независимо означает атом водорода, С₁С₆-алкил или -Ы(В⁷)(В⁷');

в каждом случае В⁶ означает С₃-С₆-алкил; в каждом случае В⁷ и В⁷ означают атом водорода; η означает целое число 1 и т означает целое число 1;

или его стереоизомер, таутомер, Ν-оксид, гидрат, сольват или соль, в частности физиологически приемлемая соль, или смесь таковых.

6-амино-Ы-(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с] хиназолин-5 -ил)-2 -метилпиридин-3 -карбоксамида;

6-амино-Ы-{8-[2-гидрокси-3 -(морфолин-4-ил)пропокси] -7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -ил}пиридин-3 -карбоксамида;

7. Соединение по любому из пп.1 или 6, которое выбирают из группы, состоящей из

8. Соединение по любому из пп.1, 6 или 7, которое представляет собой дигидрохлорид 2-амино-Ы(8-{[(2К)-2-гидрокси-3 -(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)пиримидин-5-карбоксамида или его стереоизомер, таутомер, Νоксид, гидрат, сольват или соль, в частности физиологически приемлемая соль, или смесь таковых.

^(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)-2-метилпиридин-3-карбоксамида;

- 66 024406

Ю(8-{[(2В)-3-(азетидин-1-ил)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)-2-метилпиридин-3-карбоксамида;

Ю(8-{[(2В)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)-2-метилпиридин-3-карбоксамида;

Ю(8-{[(2В)-2-гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)-2-метилпиридин-3-карбоксамида;

Ю(8-{[(2В)-3-(дипропан-2-иламино)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2с] хиназолин-5 -ил) -2-метилпиридин-3 -карбоксамида;

Ν-(8-{ [(2В)-2-гидрокси-3 -(пирролидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -ил)пиримидин-5 -карбоксамида;

Ю(8-{[(2В)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5 -ил)-1,3-тиазол-5 -карбоксамида;

Ν-(8-{ [(2В)-2-гидрокси-3 -(пиперидин-1 -ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -ил)-1,3-тиазол-5 -карбоксамида;

Ю(8-{[(2В)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5 -ил)-1,3-оксазол-5 -карбоксамида, или его стереоизомер, таутомер, Ν-оксид, гидрат, сольват или соль, в частности физиологически приемлемая соль, или смесь таковых.

^(8-{[(2Р)-3-(дипропан-2-иламино)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2с] хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида;

^(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида;

Ν-(8-{ [(2Р)-2-гидрокси-3 -(пиперидин-1 -ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида;

Ν-(8-{ [(2Р)-3 -(диметиламино)-2-гидроксипропил]окси}-7 -метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида;

^(8-{[(2Р)-3-(азетидин-1-ил)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида;

^(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил)пиридин-3 -карбоксамида;

^[8-({(2Р)-3-[(2Р,6З)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2-гидроксипропил}окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил] пиридин-3 -карбоксамида;

^(8-{[(2Р)-3-(дипропан-2-иламино)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2с] хиназолин-5 -ил) -1,3 -тиазол-5 -карбоксамида, или его стереоизомер, таутомер, Ν-оксид, гидрат, сольват или соль, в частности физиологически приемлемая соль, или смесь таковых.

^(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5 -ил)-1,3-оксазол-5 -карбоксамида;

^(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5 -ил)-4-метил-1,3 -тиазол-5 -карбоксамида;

^(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5 -ил)-1,3-тиазол-5 -карбоксамида;

Ν-(8-{ [(2Р)-2-гидрокси-3 -(пиперидин-1 -ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -ил)-1,3-тиазол-5 -карбоксамида;

^(8-{[(2Р)-3-(азетидин-1-ил)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5 -ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамида;

^[8-({(2Р)-3-[(2Р,6З)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2-гидроксипропил}окси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [1,2-с] хиназолин-5 -ил] - 1,3-тиазол-5 -карбоксамида;

^(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5 -ил)-1,3-тиазол-5 -карбоксамида;

^(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоксамида;

^(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5 -ил)пиримидин-5 -карбоксамида;

^(8-{[(2Р)-3-(дипропан-2-иламино)-2-гидроксипропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2с] хиназолин-5 -ил) -2-метилпиридин-3 -карбоксамида;

^(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)-2-метилпиридин-3-карбоксамида;

^(8-{[(2Р)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)-2-метилпиридин-3-карбоксамида;

9. Соединение Ν-(8-{ [(2К)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)-2-метилпиридин-3-карбоксамид или его стереоизомер, таутомер, Ν-оксид, гидрат, сольват или соль, в частности физиологически приемлемая соль, или смесь таковых.

10. Соединение Ν-(8-{ [(2К)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)-2-метилпиридин-3-карбоксамид или его физиологически приемлемая соль, или смесь таковых.

11. Соединение ^(8-{[(2К)-2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]окси}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -ил)-2-метилпиридин-3 -карбоксамид.

12. Соединение по любому из пп.1-3, где

К⁵ и К⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают 3-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода или азота, и которое необязательно может быть замещено 1 или несколькими группами К^6'.

13. Соединение по любому из пп.1-3, где

К⁵ и К^5', взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают морфолинил.

14. Соединение по любому из пп.1-3, где в каждом случае К⁶ может быть одинаковым или разным и независимо означает атом водорода или С1-С₆-алкил.

15. Соединение по любому из пп.1-3, где в каждом случае К⁶ может быть одинаковым или разным и означает С₁-С₆-алкил.

16. Соединение по любому из пп.1-3, где в каждом случае К⁶ может быть одинаковым или разным и означает С1-С4-алкил.

17. Соединение по пп.1-16, где асимметричные углеродные атомы присутствуют в (К)-конфигурации.

18. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-17, который включает стадию обеспечения реакции промежуточного соединения общей формулы (XI) в которой К1 и К3 принимают значения, определенные для общей формулы (I) в любом из пп.1-17, с соединением общей формулы ^а)

К²СООН (Жа), в которой К² принимает значение, определенное для общей формулы (I) в любом из пп.1-6, таким образом с получением соединения общей формулы (I) в которой К¹, К² и К³ принимают значения, определенные для общей формулы (I) в любом из пп.117.

- 68 024406

19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (Ι) или его стереоизомер, таутомер, Ν-оксид, гидрат, сольват или соль, смесь таковых по любому из пп.1-17, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

20. Фармацевтическая композиция по п.19, где соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль.

21. Фармацевтическая комбинация, содержащая одно или несколько соединений общей формулы (Ι) или их стереоизомеров, таутомеров, Ν-оксидов, гидратов, сольватов или солей, или смесь таковых по любому из пп.1-17; и одно или несколько средств, выбранных из таксана, такого как доцетаксел, паклитаксел или таксол; эпотилона, такого как иксабепилон, патупилон или сагопилон; митоксантрона; прединизолона; дексаметазона; эстрамустина; винбластина; винкристина; доксорубицина; адриамицина; идарубицина; даунорубицина; блеомицина; этопозида; циклофосфамида; ифосфамида; прокарбазина; мелфалана; 5фторурацила; капецитабина; флударабина; цитарабина; Ага-С; 2-хлор-2'-дезоксиаденозина; тиогуанина; антиандрогена, такого как флутамид, ципротерон ацетат или бикалутамид; бортезомиба; производного платины, такого как цисплатин или карбоплатин; хлорамбуцила; метотрексата и ритуксимаба.

22. Фармацевтическая комбинация по п.21, где соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль.

23. Применение соединения общей формулы (Ι) или его стереоизомера, таутомера, Ν-оксида, гидрата, сольвата или соли, или смеси таковых по любому из пп.1-17 для профилактики или лечения заболевания, неконтролируемого роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящих клеточных иммунных ответов или неподходящих клеточных воспалительных ответов.

24. Применение соединения общей формулы (Ι) или его стереоизомера, таутомера, Ν-оксида, гидрата, сольвата или соли, или смеси таковых по любому из пп.1-17 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, неконтролируемого роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящих клеточных иммунных ответов или неподходящих клеточных воспалительных ответов.

25. Применение по п.23 или 24, где соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль.

26. Применение по п.23 или 24, где вышеуказанное заболевание представляет собой заболевание неконтролируемого(ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящего клеточного иммунного ответа или неподходящего клеточного воспалительного ответа, в частности, когда неконтролируемый(ая) рост клеток, пролиферация и/или жизнеспособность, неподходящий клеточный иммунный ответ или неподходящий клеточный воспалительный ответ опосредуются фосфотидилинозитол-3киназным (ΡΙ3Κ) путем, более предпочтительно, когда заболевание неконтролируемого(ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящего клеточного иммунного ответа или неподходящего клеточного воспалительного ответа представляет собой гематологическую опухоль, солидную опухоль и/или их метастазы, например лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы и/или их метастазы.

в которой К1 и К3 принимают значения, определенные для общей формулы (Ι) в любом из пп.1-17. 28. Применение соединений общей формулы (ΧΙ) по п.27 для получения соединения общей формулы (Ι) по любому из пп.1-17.