MX2012006252A - Triazolopiridinas. - Google Patents

Triazolopiridinas.

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MX2012006252A
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MX
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Gerhard Siemeister
Volker Schulze
Marcus Koppitz
Dirk Kosemund
Hartmut Schirok
Benjamin Bader
Philip Lienau
Antje Margret Wengner
Hans Briem
Simon Holton
Stefan Prechtl
Ulf Boemer
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Bayer Ip Gmbh
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Abstract

Compuestos de triazolopiridina de la fórmula general (I) (Ver Formula (I)). Donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los valores que se definen en la descripción y en las reivindicaciones. Métodos para preparar dichos compuestos. Composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Uso de dichos compuestos para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad. Compuestos intermediarios útiles para preparar dichos compuestos.

Description

TRIAZOLOPIRIDINAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de triazolopiridina que tienen la fórmula general (I), tal como se describe y se define en la presente, con métodos para preparar dichos compuestos, con composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, con el uso de dichos compuestos para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, y también con compuestos intermediarios útiles para preparar dichos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos químicos que inhiben la quinasa Mps-1 (del huso monopolar 1) (que también se conoce como quinasa de tirosina y treonina, TTK). Mps-1 es una quinasa de Ser/Thr con especificidad doble que cumple una función fundamental en la activación del punto de verificación de la mitosis (también conocido como punto de verificación del huso o punto de verificación del ensamblaje del huso), que permite asegurar una segregación apropiada de los cromosomas durante la mitosis [Abrieu A ef al., Cell, 2001 , 106, 83-93]. Es necesario que en cada célula en división tenga lugar una separación equitativa de los cromosomas replicados entre las células hijas. Una vez que comienza la mitosis, los cromosomas se unen a los microtúbulos del aparato del huso a través de sus cinetocoros. El punto de verificación de la mitosis es un mecanismo de vigilancia que presenta actividad siempre que hay cinetocoros no unidos presentes, por lo que impide que las células en mitosis ingresen en la anafase, y que de esta manera completen la división los cromosomas no unidos [Suijkerbuijk SJ y Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31 ; Musacchio A y Salmón ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]. Una vez que los cinetocoros están unidos al huso mitótico de una manera anfitélica correcta, es decir, bipolar, se cumple con la verificación y la célula ingresa en la anafase y procede en la mitosis. El punto de verificación de la mitosis consiste en una red compleja de diversas proteínas esenciales, incluyendo miembros de las familias MAD (con deficiencias en la detención de la mitosis, AD 1-3) y Bub (con una brotación no inhibida por el benzimidazol, Bub 1-3), la proteína motora CENP-E, la quinasa Mps-1 y otros componentes, muchos de los cuales se sobreexpresan en las células (por ejemplo, las células cancerosas) y los tejidos en proliferación [Yuan B et al., Clinical Cáncer Research, 2006, 12, 405-10]. La función esencial de la actividad de la quinasa Mps-1 en la señalización del punto de verificación de la mitosis ha sido demostrada a través de un silenciamiento con ARNph, por medio de la genética química y con inhibidores químicos de la quinasa Mps-1 [Jelluma N ef al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH ef al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK ef al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M ef al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72].
Hay numerosas evidencias que permiten establecer una relación entre una función reducida pero incompleta del punto de verificación de la mitosis y la aneuploidía y la tumorigénesis [Weaver BA y Cleveland DW, Cáncer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. En contraste, se ha reconocido que la inhibición completa del punto de verificación de la mitosis da como resultado la agregación severamente inapropiada de los cromosomas de las células tumorales y la inducción de la apoptosis en ellas [Kops GJ ef al., Nature Reviews Cáncer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M y Medema RH, Cell Cicle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M y Bastians H, Drug Resisance Updates, 2007, 10, 162-81]. Entonces, la anulación del punto de verificación de la mitosis a través de la inhibición farmacológica de la quinasa Mps-1 o de otros componentes del punto de verificación de la mitosis representa un nuevo abordaje para el tratamiento de trastornos proliferativos, incluyendo los tumores sólidos, tales como los carcinomas, los sarcomas, las leucemias o los tumores malignos linfáticos, o de otros trastornos asociados a una proliferación celular descontrolada.
WO 2008/025821 A1 (Cellzome (UK) Ltd) se relaciona con derivados de triazol como inhibidores de quinasas, especialmente como inhibidores de ITK o de PI3K, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos inmunológicos, inflamatorios o alérgicos. Por ejemplo, se ha establecido que estos derivados de triazol poseen un sustituyente de amida, de urea o alifático en la posición 2.
WO 2009/047514 A1 (Cáncer Research Technology Limited) se relaciona con compuestos de [1 ,2,4] -triazolo-[1 ,5-a] -piridina y de [1 ,2,4] -triazolo-[1 ,5-c] -pirimidina que inhiben la función de las quinasas de tirosina receptoras AXL, y con el tratamiento de enfermedades y afecciones que están mediadas por las quinasas de tirosina receptoras AXL, que pueden mejorar al inhibirse la función de las quinasas de tirosina receptoras AXL, etcétera, incluyendo afecciones proliferativas como el cáncer y otras. Por ejemplo, se ha establecido que estos compuestos poseen un sustituyente en la posición 5 y un sustituyente en la posición 2.
Sin embargo, en los antecedentes técnicos anteriores no se describen los compuestos de triazolopiridina de la fórmula general (I) de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos o sales de éstos, o mezclas que los contengan, como sí se los describe en la presente y se los define en las reivindicaciones (en este texto, se los conoce como los "compuestos de la presente invención"), ni su actividad farmacológica. Recientemente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención presentan propiedades sorprendentes y ventajosas, y esto constituye la base de la presente invención.
En particular, sorprendentemente se ha descubierto que los compuestos de la presente invención inhiben de manera efectiva la quinasa Mps-1 , por lo que pueden ser usados para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades relacionadas con un crecimiento, una proliferación y/o una supervivencia celular descontrolada, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria celular inapropiada, o de enfermedades que están acompañadas por un crecimiento, una proliferación y/o una supervivencia celular descontrolada, por una respuesta inmune celular inapropiada o por una respuesta inflamatoria celular inapropiada, particularmente donde el crecimiento, la proliferación y/o la supervivencia celular descontrolada, la respuesta inmune celular inapropiada o la respuesta inflamatoria celular inapropiada están mediados por Mps-1 , p.ej., los tumores hematológicos, los tumores sólidos y/o sus metástasis, p.ej., las leucemias y el síndrome míelodisplásttco, los linfomas malignos, los tumores de la cabeza y el cuello, incluyendo los tumores cerebrales y las metástasis cerebrales, los tumores del tórax, incluyendo los tumores de las células pulmonares no pequeñas y de las células pulmonares pequeñas, los tumores gastrointestinales, los tumores endocrinos, los tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, los tumores del tracto urinario, incluyendo los tumores renales, vesicales y prostáticos, los tumores en la piel y los sarcomas, y/o sus metástasis.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I): en la cual: R representa un grupo arilo - que está sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: R6-(C1-C6-alquil)-,R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(d-C6-alcoxi)-, R6-(CH2)n(CH0H)(CH2)p-O-, R^d-Ce-alcoxi-C Ce-alqui -.R^d-Ce-alcoxi-CrCe-alqui -O-.R^O-, -C(=0)R6, -C(=0)0-R6, -OC(=0)-R6, -N(H)C(=0)R6, -N(R7)C(=0)R6, -N(H)C(=0)NR6R7, -N(R7)C(=0)NR6R7, -NR6R7, -C(=0)N(H)R6, -C(=0)NR6R7, R6-S-, R6-S(=0)-, R6-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R6, -N(R7)S(=0)R6, -S(=0)N(H)R6, - S(=0)NR6R7, -N(H)S(=0)2R6, -N(R7)S(=0)2R6, - S(=0)2N(H)R6, - S(=0)2NR6R7, -S(=0)(=NR6)R7, - S(=0)(=NR7)R6, -N=S(=0)(R6)R7; y - que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, d-C6-alquil-, halo-C C6-alqu¡l-, d-C6-alcoxi-, halo- -C6-alcoxi-, hidroxi-C C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi-C C3-alquil-, halo-d-C6-alcoxi-d-C6-alquil-, R8-(d-C6-alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(d-C6-alcoxi)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R8-(C C6-alcoxi-d-Ce-alquil)-, R8-(d-C6-alcoxi-d-C6-alquil)-0-, R8-0-, -C(=0)R8, -C(=0)0-R8, -OC(=0)-R8, -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7, -NR8R7 , -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, . R8-S-, R8-S(-0)-, R8-S(-0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, - S(=0)N(H)R8, -S(=0)NR8R7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R7)S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, - S(=0)(=NR8)R7,-S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7; R2 representa un grupo arilo o grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, Ci-C6-alquil-, halo-Ci-C6-alquil-, d-C6-alcoxi-, halo-d-C6-alcoxi-, hidroxi-d-C6-alquilo, d-C6-alcoxi-d-C6-alquil-, halo-d-C6-alcoxi-d-C6-alquil-, R8-(C,-C6-alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(d-C6-alcoxi)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R8-(d-C6-alcox¡-CrC6-alquil)-, R^d-Ce-alcoxi-d-Ce-alqui -O-, -0-(CH2)n-C(=0)NR8R7, R8-0-, -C(=0)R8, -C(=0)0-R8, -OC(=0)-R8, -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7, -NR8R7, -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-, R8-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, -S(=0)N(H)R8, - S(=0)NR8R7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R7)S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, -S(=0)(=NR8)R7, - S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi- ,amino, ciano-, nitro-, d-d-alquil-, halo-d-d-alquil-, d-d-alcoxi-, halo-Ci-C4-alcoxi-, hidroxi-C d-alquilo, d-d-alcoxi-d-d-alquil-, halo-C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquil-, C2-C6-alquenil-, C2-C6-alquinil-, halo-C2-C6-alquenil-, halo-C2-C6-alquinil-, C3-C6-cicloalquil-, o halo-C3-C6-cicloalquil-; R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-, amino, ciano-.nitro-, d-d-alquil-, halo-d-d-alquil-, d-d-alcox¡-, halo-C^d-alcoxi-, hidroxi-Cr d-alquilo, d-d-alcoxi-Crd-alquil-, halo-Ci-d-alcoxi-d-d-alquil-, C2-C6-alquenil-, C2-C6-alquinil-, halo-C2-C6-alquenil-, halo-C2-C6-alquinil-, C3-C6-cicloalquil-, o halo-C3-C6-cicloalquil-; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un grupo seleccionado entre C3-C6-cicloalquilo, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -(CH2)q-(C3-C6-cicloalquilo), -(CH2)q-(heterociclilo de 3 a 10 miembros), -(CH2)q-arilo, o -(CH2)q-heteroarilo, dicho grupo está sustituido opcionalmente, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, d-C6-alquil-, halo-d-C6-alquil-, d-C6-alcox¡-, halo-d-Ce- alcoxi-, hidroxi-CrC6-alquilo, CrCe-alcoxi-CVCValquil-, halo-C Ce-alcoxi-CrQs-alquil-, R -(C, --Ce-alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C C6-alcox¡)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R^d-Ce-alcoxi-d-Ce-alquil)-, R8-(C1-C6-alcoxi-C1-C6-alquil)-0-, aril-, R8-0-, -C(=0)R8, -C(=0)0-R8, -OC(=0)-R8, -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7, -NR8R7 , -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-, R8-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, - S(=0)N(H)R8, -S(=0)NR8R7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R7)S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, - S(=0)(=NR8)R7,-S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7; R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo d-Ce-alquil-, o C3-C6-cicloalquil-; o NR6R7 juntos representan un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, ciano-, nitro-, d-Ce-alquil-, halo-Ci-C6-alquil-, Ci-Ce-alcoxi-, halo-Ci-C6-alcoxi-, hidroxi-C C6-alquilo, C Ce-alcoxi-C Ce-alquil-, halo-C -C6-alcoxi-Ci-C6-alquil-,C2-C6-alquenil-, C2-C6-alquinil- o C3-C6-cicloalquil-; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo C Ce-alquil-, o C3-C6-cicloalquil-; n, m, p representan, en forma independiente entre sí, un entero seleccionado entre 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; q representa un entero seleccionado entre 0, 1 , 2 o 3; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
Los términos mencionados en el presente texto tienen preferentemente los siguientes significados: El término "átomo de halógeno" o "halo-" debe entenderse como un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "C^Ce-alquilo" debe entenderse preferentemente como un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, saturado que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, -butilo, pentilo, hexilo, ¡so-propilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, iso-pentilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-etilbutilo, 1 -etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, o 1 ,2-dimetilbutilo, o un isómero del mismo. Particularmente, dicho grupo tiene 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono ("CVC^alquilo"), por ejemplo ün grupo metilo, etilo, propilo, butilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, más particularmente 1 , 2 o 3 átomos de carbono ("CV ralquilo"), p.e un grupo metilo, etilo, n-propil- o iso-propilo.
El término "halo-Ci-CValquilo" debe entenderse preferentemente como un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado saturado en el cual el término "C^-Ce-alquilo" tiene los valores que se definen precedentemente, y en el cual uno o más átomos de hidrógeno se reemplaza por un átomo de halógeno, de igual o diferente manera, por ejemplo un átomo de halógeno en forma independiente de otro. Particularmente, dicho átomo de halógeno es F. Dicho grupo halo-CrC6-alquilo es, por ejemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, o -CH2CF3.
El término "CrC6-alcoxi" debe entenderse preferentemente como un grupo hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado de fórmula -O-alquilo, en el cual el término "alquilo" tiene los valores que se definen precedentemente, p.ej. un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, iso-pentoxi, o n-hexoxi, o un isómero del mismo.
El término "halo-Ci-C6-alcoxi" debe entenderse preferentemente como un grupo CrC6-alcoxi lineal o ramificado saturado monovalente, como se define precedentemente, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza, de igual o diferente manera, por un átomo de halógeno. Particularmente, dicho átomo de halógeno es F. Dicho grupo halo-d-C6-alcox¡ es, por ejemplo, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, o -OCH2CF3.
El término "Ci-CValcoxi-CrCe-alquilo" debe entenderse preferentemente como un grupo alquilo monovalente saturado lineal o ramificado, como se define precedentemente, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza, de igual o diferente manera, por un grupo CVC6-alcoxi, como se define precedentemente, p.ej. un grupo metoxialquilo, etoxialquilo, propiloxialquilo, iso-propoxialquilo, butoxial-quilo, iso-butoxialquilo, tert-butoxialquilo, sec-butoxialquilo, pentiloxialquilo, iso-pentiloxialquilo, hexiloxial-qui-lo, en el cual el término "CVCValquilo" tiene los va-lores que se definen precedentemente, o un isómero del mismo.
El término "halo-CrCe-alcoxi-d-Ce-alquilo" debe entenderse preferentemente como un grupo CrCe-alcoxi-CrC alquilo lineal o ramificado monovalente saturado, como se define precedentemente, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza, de igual o diferente manera, por un átomo de halógeno. Particularmente, dicho átomo de halógeno es F. Dicho grupo halo-Ci-Ce-alcoxi-C^Ce-alquilo es, por ejemplo, -CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, o -CH2CH2OCH2CF3.
El término "C2-C6-alquenilo" debe entenderse preferentemente como un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene una o más uniones dobles, y el cual tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, particularmente 2 o 3 átomos de carbono ("C2-C3-alquenilo"), debiéndose entender que en el caso en el cual dicho grupo alquenilo contiene más de una unión doble, luego dichas uniones dobles pueden estar aisladas o conjugadas entre sí. Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo, homoalilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, (E)-but-l-enilo, (Z)-but-l-enilo, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3-enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2-enilo, (E)-penM-enilo, (Z)-pent-l -enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4-enilo, (Z)-hex-4-enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-l-enilo, (Z)-hex-1-enilo, isopropenilo, 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo, (E)-1-metilprop-1-enilo, (Z)-1-metilprop-1-enilo, 3-metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, 1-metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut-2-enilo, (E)-1-metilbut-2-enilo, (Z)-1-metilbut-2-enilo, (E)-3-metilbut-1-enilo, (Z)-3-metilbut-1 -enilo, (E)-2-metilbut-1 -enilo, (Z)-2-metilbut-1 -enilo, (E)-1-metilbut-1-enilo, (Z)-1-metilbut-1 -enilo, 1 ,1-dimetilprop-2-enilo, 1 -etilprop-1 -enilo, 1 -propilvinilo, 1-isopropilvinilo, 4-metilpent-4-enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, 1-metilpent-4-enilo, 4-metilpent-3-enilo, (E)-3-metilpent-3-enilo, (Z)-3-metilpent-3-enilo, (E)-2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)-1-metilpent-3-enilo, (Z)-1 -metilpent-3-enilo, (E)-4-metilpent-2-enilo, (Z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3-metilpent-2-enilo, (Z)-3-metilpent-2-enilo, (E)-2-metilpent-2-enilo, (Z)-2-metilpent-2-enilo, (E)-1-metilpent-2-enílo, (Z)-1-metilpent-2-enilo, (E)-4-metilpent-1 -enilo, (Z)-4-metilpent-1 -enilo, (E)-3-metilpent-1 -enilo, (Z)-3-metilpent-1 -enilo, (E)-2-metilpent-1 -enilo, (Z)-2- ,metilpent-1 -enilo, (E)-1 -metilpent-1-enilo, (Z)-1-metilpent-1-enilo, 3-etilbut-3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, 1- etilbut-3-enilo, (E)-3-etilbut-2-enilo, (Z)-3-etilbut-2-enilo, (E)-2-etilbut-2-enilo, (Z)-2-etilbut-2-enilo, (E)-1-etilbut-2-enilo, (Z)-1-etilbut-2-enilo, (E)-3-etilbut-1 -enilo, (Z)-3-etilbut-1 -enilo, 2-etilbut-1-enilo, (E)-1-etilbut-1-enilo, (Z)-1 -etilbut-1 -enilo, 2-propilprop-2-enilo, 1-propilprop-2-enilo, 2-isopropilprop- 2- enilo, 1-isopropilprop-2-enilo, (E)-2-propilprop-1-enilo, (Z)-2-propilprop-1-enilo, (E)-1-propilprop-1-enilo, (Z)-1-propilprop-1-enilo, (E)-2-isopropilprop-1-enilo, (Z)-2-isopropilprop-1-enilo, (E)-1-¡sopropilprop-1-enilo, (Z)-1 -isopropilprop-1-enilo, (E)-3,3-dimetilprop-1-enilo, (Z)-3,3-dimetilprop-1-enilo, 1-(1 ,1-dimetiletil)etenilo, buta-1 ,3-dienilo, penta-1 ,4-dienilo, hexa-1 ,5-d¡enilo, o metilhexadienilo. Particularmente, dicho grupo es vinilo o alilo.
El término "C2-C6-alquin¡lo" debe entenderse preferentemente como un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado que contiene una o más uniones triples, y que contiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, particularmente 2 o 3 átomos de carbono ("C2-C3-alquinilo"). Dicho grupo C2-C6-alquinilo es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, 1 -metilprop-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, 1 -metilbut-3-inilo, 1 -metilbut-2-inilo, 3-metilbut-1-inilo, 1 -etilprop-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, 1 -metilpent-4-inilo, 2-metilpent-3-inilo, 1 -metilpent-3-inilo, 4-metilpent-2-inilo, 1-metilpent-2-inilo, 4-metilpent-1-inilo, 3-metilpent-1-inilo, 2-etilbut-3-inilo, 1-etilbut-3-inilo, 1-etilbut-2-inilo, 1 -propilprop-2-inilo, 1-isopropilprop-2-inilo, 2,2-dimetilbut-'3-inilo, 1 , 1 -dimetilbut-3-inilo, 1 , 1 -dimetilbut-2-inilo, o 3,3-dimetilbut-1-inilo. Particularmente, dicho grupo alquinilo es etinilo, prop-1-inilo, o prop-2-inilo.
El término "C3-C6-cicloalquilo" debe entenderse preferentemente como un anillo mono o biciclico saturado monovalente que contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono ("C3-C6-cicloalquilo"). Dicho grupo C3-C6-cicloalquilo es p.ej., un anillo hidrocarburo monocíclico, p.ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo o un anillo hidrocarburo biciclico, p.ej. un anillo perhidropentalenileno o decalina. Dicho anillo cicloalquilo puede contener opcionalmente una o más uniones dobles p.ej. cicloalquenilo, tal como un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo, donde la unión entre dicho anillo y el resto de la molécula puede ser con cualquier átomo de carbono de dicho anillo, tanto saturado como insaturado.
El término "anillo heterocíclico", según se lo utiliza en el término "anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros", o "anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros" o "anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros", p.ej., según se lo utiliza en la definición de compuestos de fórmula general (I) como se define aquí, debe entenderse como un anillo mono, bi o policíclico saturado o parcialmente infatuado que contiene un átomo de nitrógeno, donde dicho átomo de nitrógeno es el punto de ¦ unión de dicho anillo heterocíclico con el resto de la molécula. Dicho anillo que contiene un átomo de nitrógeno opcionalmente contiene además 1 o 2 grupos que contienen un heteroátomo seleccionados entre O, C(=0), S, S(=0), S(=0)2, NR1 en el cual R1 tiene los valores que se definen precedentemente. Particularmente, sin limitarse al mismo, dicho anillo que contiene un átomo de nitrógeno puede ser un anillo de 4 miembros, tal como un anillo azetidinilo, por ejemplo, o un anillo de 5 miembros, tal como un anillo pirrolidinilo, por ejemplo, o un anillo de 6 miembros, tal como un anillo piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo, por ejemplo, o un anillo de 7 miembros, tal como un anillo diazepanilo, p ej., o un anillo de 8, 9 o 10 miembros, tal como un anillo cicioheptilaminilo, ciclooctilaminilo, o ciclononilaminilo, respectivamente, p.ej.; donde se reitera que cualquiera de los anillo que contienen un átomo de nitrógeno precedentemente mencionados puede contener además 1 o 2 grupos que contienen un heteroátomo seleccionados entre O, C(=0), S, S(=0), S(=0)2, NR1 en el cual R1 tiene los valores que se definen precedentemente. Como se menciona prece-dentemente, dicho anillo que contiene un átomo de nitrógeno puede ser bícíclico, tal como, sin limitarse al mismo, un anillo de 5,5 miembros, p.ej. un anillo hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo), o un anillo bicíclico de 5,6 miem-bros, p.ej. un anillo hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-ilo, o p.ej.. Como se menciona precedentemente, dicho anillo que contiene un átomo de nitrógeno puede ser parcialmente insaturado, p.ej. puede contener una o más uniones dobles, tal como, sin limitarse al mismo, un anillo 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, 4H- [1 ,3,4]tiadiazinilo, 4,5-dihidrooxazolilo, o 4H-[1 ,4]tiazinilo, p.ej., o, puede ser fusionado con benzo, tal como, sin limitarse al mismo, un anillo dihidroisoquinolinilo, p.ej..
El término "heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros" debe entenderse preferentemente como un anillo hidrocarburo mono o bicíclico saturado o parcialmente insaturado, monovalente que contiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o 9 átomos de carbono, y uno o más grupos que contienen un heteroátomo seleccionados entre C(=0), O, S, S(=0), S(=0)2, NH, NR', donde R' representa un grupo CrC6-alquilo, C3-C6-c¡cloalquilo, C3-C6 heterocicloalquilo, C(=0)R7, C(=0)NR7R8, -S(=0)2R7, -S(=0)2NR7R8 como se define precedentemente, debiéndose entender que cuando dicho R' representa un grupo C3-C6 heterocicloalquilo, luego dicho grupo C3-C6 heterocicloalquilo se encuentra presente sólo una vez. Particularmente, dicho anillo puede contener 2, 3, 4, o 5 átomos de carbono, y uno o más de los grupos que contienen un heteroátomo precedentemente mencionados (un "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros"), más particularmente dicho anillo puede contener 4 o 5 átomos de carbono, y uno o más de los grupos que contienen un heteroátomo precedentemente mencionados (un "heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros"). Dicho anillo heterocicloalquilo es p.ej., un anillo heterocicloalquilo monocíclico tal como un grupo oxiranilo, oxetanilo, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, o quinuclidinilo. Opcionalmente, dicho anillo heterocicloalquilo puede contener una o más uniones dobles, p.ej. un grupo 4H-piranilo, 2H-piranilo, 3H-diazirinilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, [1 ,3]dioxolilo, 4H-[1 ,3,4]tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotiofenilo, 2,3-dihidrotiofenilo, 4,5-dihidrooxazolilo, o 4H-[1 ,4]tiazinilo, o puede ser fusionado a benzo.
El término "arilo" debe entenderse preferentemente como un anillo hidrocarburo mono, bi o tricíclico monovalente aromático o parcialmente aromático que tiene 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 o 14 átomos de carbono (un grupo "C6-Ci -arilo"), particularmente un anillo que tiene 6 átomos de carbono (un grupo "C6-arilo"), por ejemplo un grupo fenilo, o un grupo bifenilo, o un anillo que tiene 9 átomos de carbono (un grupo "C9-arilo"), por ejemplo un grupo indanilo o indenilo, o un anillo que tiene 10 átomos de carbono (un grupo "Ci0-arilo"), por ejemplo un grupo tetralinilo, dihidronaftilo, o naftilo, o un anillo que tiene 13 átomos de carbono, (un grupo "C13-arilo"), por ejemplo un grupo fluorenilo, o un anillo que tiene 14 átomos de carbono, (un grupo "C14-ahlo"), por ejemplo un grupo antranilo.
El término "heteroarilo" se entiende preferentemente como un sistema de anillos monovalente, mono o bicíclico aromático que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos del anillo (un grupo "heteroarilo de 5 a 14 miembros"), particularmente 5 o 6 o 9 o 10 átomos, y el cual contiene al menos un heteroátomo el cual puede ser idéntico o diferente, donde dicho heteroátomo es tal como oxígeno, nitrógeno o azufre, y puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, y además en cada caso puede ser benzocondensado. Particularmente, heteroarilo se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazo-lilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tri-azolilo, tiadiazolilo, tia-4H-p¡razolilo efe, y benzo derivados de los mismos, tales como, p.ej., benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, efe; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, efe, y benzo derivados de los mismos, tales como, p.ej., quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, efe; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, efe, y benzo derivados de los mismos; o cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, o oxepinilo, efe Más particularmente, heteroarilo se selecciona entre piridilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo, indazolilo, quinazolinilo, tienilo, quinolinilo, benzotienilo, pirazolilo, o furanilo.
El término "alquileno" se entiende preferentemente como una cadena hidrocarburo opcionalmente sustituida (o "conector") que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo -CH2- opcionalmente sustituido ("metileno" o "conector de un único miembro" o, por ejemplo -C(Me)2-), -CH2-CH2- ("etileno", "dimetileno", o "conector de dos miembros"), -CH2-CH2-CH2- ("propileno", "t metileno", o "conector de tres miembros"), -CH2-CH2-CH2-CH2- ("butileno", "tetrametileno", o "conector de cuatro miembros"), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("pentileno", "pentametileno" o "conector de cinco miembros"), o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("hexileno", "hexametileno", o conector de seis miembros"). Particularmente, dicho conector alquileno tiene 1 , 2, 3, 4, o 5 átomos de carbono, más particularmente 1 o 2 átomos de carbono.
El término "CrC6", según se lo utiliza a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "C C6-alquilo", "Ci-C6-haloalquilo", "CrC6-alcoxi", o "C C6-haloalcoxi" debe entenderse como un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 6, p. ej. 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "CrCV debe interpretarse como cualquier subrango comprendido por el mismo, p.ej. CrC6 C2-C5 C3-C4 C C2 C C3 , C C4. C C5 , C C6; particularmente C C2 , C C3 , CrC4 , C C5 , d-C6; más particularmente Ci-C ; en el caso de "CVCe-haloalquilo" o "d-C6-haloalcox¡" aún más particularmente C C2.
De manera similar, según se lo utiliza aquí, el término "C2-C6", según se lo utiliza a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de las definiciones de "C2-C6-alquenilo" y "C2-C6-alquin¡lo", debe entenderse como un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 2 a 6, por ejemplo 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "C2-C6" debe interpretarse como cualquier subrango comprendido por el mismo, por ejemplo C2-C6 , C3-C5 , C3-C4 , C2-C3. C2-C4 , C2-C5; particularmente C2-C3.
Además, según se lo utiliza aquí, el término "C3-C6", según se lo utiliza a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "C3-C6-cicloalquilo", debe entenderse como un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 6, por ejemplo 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "C3-C6" debe interpretarse como cualquier subrango comprendido por el mismo, por ejemplo C3-CB , C4-C5 C3-C5 , C3-C , C -C6, C5-C6: particularmente C3-C6.
Como se lo usa en la presente, el término "una o más veces", p.ej., en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, ha de interpretarse como "una, dos, tres, cuatro o cinco veces", particularmente una, dos, tres o cuatro veces, más particularmente una, dos o tres veces, más particularmente una o dos veces".
Cuando en la presente se usa la forma en plural de la palabra, los compuestos, sales, formas polimórficas, hidratos, solvatos y semejantes, se considera que también comprende un solo compuesto, sal, forma polimórfica, isómero, hidrato, solvato o semejantes.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos, dependiendo de la localización y la naturaleza de los distintos sustituyentes deseados. Puede haber átomos de carbono asimétricos en la configuración (R) o (S), lo cual dará como resultado mezclas racémicas en el caso de un solo centro asimétrico, y mezclas diastereoméricas en el caso de múltiples centros asimétricos. En determinados casos, también puede haber asimetría presente debido a la rotación restringida alrededor de un enlace determinado, p.ej. , el enlace central que une los dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados.
Los sustituyentes en un anillo también pueden estar presentes en la forma cis o trans.
Todas estas configuraciones (incluyendo los enantiomeros y los diastereómeros) han de quedar incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biológica más deseable. Dentro del alcance de la presente invención también se incluyen los isómeros y estereoisómeros o mezclas racémicas o diastereoméricas separados, puros o parcialmente purificados de los compuestos de esta invención. La purificación y la separación de dichos materiales se pueden efectuar usando técnicas estándar conocidas en la técnica.
Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procesos convencionales, p.ej., por formación de sales diastereoisoméricas usando un ácido o una base ópticamente activo o por formación de diastereómeros covalentes. Los ejemplos de los ácidos apropiados son el ácido tartárico, diacetiltártarico, ditoluiltartárico y canforsulfónico. Pueden separarse las mezclas de diastereoisómeros en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físicas y/o químicas, empleando métodos conocidos en la técnica, p.ej., por cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos entonces se liberan de las sales diastereoméricas separadas. Un proceso diferente para separar isómeros ópticos comprende el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas quirales para HPLC), con o sin una derivatización convencional, elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiomeros. Las columnas quirales de HPLC apropiadas son producidas por Diacel, p.ej., Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchos otros, todos los cuales se pueden seleccionar de forma rutinaria. También son de utilidad las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización. Del mismo modo, pueden obtenerse los compuestos ópticamente activos de la presente invención por síntesis quiral, usando materiales iniciales ópticamente activos.
Con el fin de diferenciar los distintos tipos de isómeros unos de otros, puede usarse la Sección E de las reglas de la IUPAC como referencia (Puré Appl Chem 45, 11-30, 1976).
La presente invención abarca todos los estereoisómeros posibles de los compuestos de la presente invención, que pueden tomar la forma de estereoisómeros individuales o de mezclas de dichos estereoisómeros, en cualquier proporción. El aislamiento de un único estereoisómero de un compuesto de la presente invención, p.ej., un único enantiómero o un único diastereómero, puede efectuarse con cualquier método conocido en la técnica, tal como la cromatografía, especialmente, p.ej., la cromatografía quiral.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invención que contenga una unidad de pirazol como un grupo heteroarilo, por ejemplo, podrá existir como un tautómero 1 H, como un tautómero 2H o incluso como una mezcla de los dos tautómeros en cualquier cantidad. Cualquier compuesto que contenga una unidad de triazol, por ejemplo, podrá existir como un tautómero 1 H, como un tautómero 2H, como un tautómero 4H o incluso como una mezcla de dichos tautómeros 1 H, 2H y 4H en cualquier cantidad.
La presente invención abarca todos los tautómeros posibles de los compuestos de la presente invención, que pueden tomar la forma de tautómeros individuales o de mezclas de dichos tautómeros, en cualquier proporción.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como N-óxidos, que se definen como aquellos compuestos de la presente invención que presentan al menos un nitrógeno oxidado. La presente invención abarca todos los N-óxidos posibles.
La presente invención también se relaciona con las formas útiles de los compuestos que se describen en la presente, tales como los metabolitos, los hidratos, los solvatos, las prodrogas, las sales, particularmente las sales farmacéuticamente aceptables, y los co-precipitados.
Cuando los compuestos de la presente invención contengan solventes polares, particularmente agua, metanol o etanol, p.ej., como un elemento estructural de su red cristalina, podrán existir como un hidrato o como un solvato. La cantidad de los solventes polares, particularmente del agua, puede presentan en una relación estequiométrica o no estequiométrica.
En el caso de los solvatos estequiométricos, p.ej., los hidratos, son posibles los hemi, (semi), mono, sesqui, di, tri, tetra, penta-solvatos o hidratos, respectivamente, etc.. La presente invención abarca todos estos hidratos o solvatos.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas libres, p.ej., como una base libre, como un ácido libre o como un zwitterión, o pueden existir en forma de sales. Dichas sales pueden ser cualquier sal, que puede ser una sal de adición ácida orgánica o inorgánica, particularmente una sal de adición ácida orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, lo que constituye el uso habitual en la farmacia.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a una sal de adición ácida inorgánica u orgánica, relativamente no tóxica, de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, er a/. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la presente invención puede ser, p.ej., una sal de adición ácida de un compuesto de la presente invención, que contiene un átomo de nitrógeno en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que es suficientemente básico, tal como una sal de adición ácida con un ácido inorgánico, tal como el ácido clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, sulfúrico, bisulfúrico, fosfórico o nítrico, p.ej., o con un ácido orgánico, tal como el ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, canfórico, cinámico, ciclopentanopropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 3-fenilpropiónico, pícrico, piválico, 2-hidroxietanosulfónico, itacónico, sulfámico, trifluorometanosulfónico, dodecilsulfúrico, etanosulfónico, ben-ce-nosulfónico, para-toluenosulfónico, metanosulfónico, 2-nafta-lenosulfónico, naftalenodisulfonico, canforsulfó-nico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico, hemisulfúrico, o tiocíánico, p. ej..
Además, otra sal apropiada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención es una sal de metal alcalino suficientemente ácida, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalino térreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión aceptable para el uso fisiológico, por ejemplo, una sal con N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etilglucamina, lisina, diciclohexilamina, 1 ,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil-aminometano, aminopropandiol, base sovak, 1-am¡no-2,3,4-butantr¡ol. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tal como metilo, etilo, propilo, y butilo cloruros, bromuros y ioduros; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y ioduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
Aquellos versados en la técnica comprenderán además que las sales de adición acida de los compuestos reivindicados se pueden preparar por reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado utilizando cualquiera de los numerosos métodos conocidos. Como alternativa, se pueden preparar sales de metales alcalinos y alcalino-térreos de los compuestos ácidos de la invención por reacción de los compuestos de la invención con la base apropiada utilizando diversos métodos conocidos.
La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invención, que pueden tomar la forma de sales individuales o de mezclas de cualquiera de dichas sales, en cualquier proporción.
Como se lo usa en la presente, el término "éster que puede hidrolizarse in vivo" se interpreta como un éster que puede hidrolizarse in vivo de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo carboxilo o hidroxilo, p.ej., un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo del ser humano o el animal para producir el ácido o el alcohol original. Los ésteres farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen p.ej., alquilo, cicloalquilo y fenilalquilo opcionalmente sustituido, en particular ésteres de bencilo, ésteres de C -C6 alcoximetilo, p.ej., metoximetilo, ésteres de Ci-C6 alcanoiloximetilo, p.ej., pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de C3-C8 cicloalcoxi-carboniloxi-Ci-Ce alquilo, p.ej., 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo, p.ej., 5-metil-1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres de CrC6-alcoxicarboniloxietilo, p.ej., 1-metoxicarboniloxietilo, y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Un éster hidrolizable en vivo de un compuesto de la presente invención que contiene un grüpo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tal como ésteres de fosfato y éteres, de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados que, como resultado de la ruptura del éster por hidrólisis en vivo para dar el grupo hidroxi madre. Los ejemplos de ésteres de [alfa] -aciloxialquilo incluyen acetoximetoxilo y 2,2-dimetilpropioniloximetoxilo. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables en vivo para hidroxi comprende alcanoilo. benzoilo fenilacetilo y benzoilo y fenil-acetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de alquilcarbonato), dialquilcarbamoilo y N-(dialquilamino-etil)— N— alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dial-quil-aminoacetilo y carboxiacetilo. La presente invención abarca todos estos ésteres.
Además, la presente invención abarca todas las formas cristalinas o las formas polimórficas posibles de los compuestos de la presente invención, que pueden ser formas polimórficas individuales o mezclas de más de una forma polimórfica, en cualquier proporción.
De acuerdo con un segundo aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I), precedente, en los cuales: R1 representa un grupo arilo - que está sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: R6-(CrC6-alquilhR6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(C C6-alcoxi)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R^CrCe-alcoxi-C Ce-alquilJ-.R^ÍCrCe-alcoxi-C Ce-alqui -O-.R^O-, -C(=0)R6, -C(=0)0-R6, -OC(=0)-R6, -N(H)C(=0)R6, -N(R7)C(=0)R6, -N(H)C(=0)NR6R7, -N(R7)C(=0)NR6R7, -NR6R7, -C(=0)N(H)R6, -C(=0)NR6R7, R6-S-, R6-S(=0)-, R6-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R6, -N(R7)S(=0)R6, -S(=0)N(H)R6, - S(=0)NR6R7, -N(H)S(=0)2R6, -N(R7)S(=0)2R6, - S(=0)2N(H)R6, - S(=0)2NR6R7, -S(=0)(=NR6)R7, - S(=0)(=NR7)R6, -N=S(=0)(R6)R7; y - que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, CVCe-alquil-, halo-C C6-alquil-, C Ce-alcoxi-, halo-C Ce-alcoxi-, hidroxi-CrCe-alquilo, (VCs-alcoxi-CrCg-alquil-, halo-C,-C6-alcoxi-CrC6-alquil-, R^C Ce-alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R^d-Q-alcoxi)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R^d-Ce-alcoxi- d-Ce-alquil)-, R8-(d-C6-alcox¡-d-C6-alqu¡l)-0-, R -O-, -C(=0)R8, -C(=0)0-Rtt, -OC(=0),-RB, -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7, -NR8R7 , -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-, R8-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, - S(=0)N(H)R8, -S(=0)NR8R7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R7)S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, - S(=0)(=NR8)R7,-S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7; R2 representa un grupo arilo o grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, d-C6-alquil-, halo-C,-C6-alqu¡l-, d-C6-alcoxi-, halo-d-C6-alcoxi-, hidroxi-CrC6-alquilo, d-Ce-alcoxi-d-Ce-alquil-, halo-CrC6-alcoxi-d-C6-alquil-, R8-(d-C6-alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(d-C6-alcoxi)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R8-(d-C6-alcox¡-d-C6-alquil)-, R8-(d-C6-alcoxi-d-C6-alquil)-0-, -0-(CH2)n-C(=0)NR8R7, R8-0-, -C(=0)R8, -C(=0)0-R8. -OC(=0)-R8. -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7, -NR8R7, -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-, R8-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, -S(=0)N(H)R8, - S(=0)NR8R7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R7)S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, -S(=0)(=NR8)R7, - S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-, Cr d-alquil-, halo-d-d-a!qu¡l-, ° C^d-alcoxi-; R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo d-C6-alquil-, halo-d-C6-alquil-, o d-C6-alcox¡-; R5 "representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un grupo seleccionado entre C3-C6-cicloalquilo, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -(CH2)q-(C3-C6-cicloalqu¡lo), -(CH2)q-(heterociclilo de 3 a 10 miembros), -(CH2)q-arilo, o -(CH2)q-heteroarilo, dicho grupo está sustituido opcionalmente, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, d-C6-alquil-, halo-CrC6-alquil-, d-C6-alcox¡-, halo-d-C6-alcoxi-, hidroxi-d-C6-alquilo, d-C6-alcoxi-d-C6-alqu¡l-, halo-CrCe-alcoxi-C Ce-alquil-, R8-(d-C6-alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(d-C6-alcox¡)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R8-(C C6-alcoxi- C,-C6-atqu¡l)-, R 8-(d-C6-alcoxi-d-C6-alqu¡l)-0-, aril-, R -O-, -C(=0)RB, -C(=0)0-Re, -OC(=0)-R8, -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7, -NR8R7 , -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-, R8-S(=0) , -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, - S(=0)N(H)R8, -S(=0)NR8R7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R7)S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, - S(=0)(=NR8)R7,-S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7; R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo d-C6-alquil-, o C3-C6-cicloalquil-; o NR6R7 juntos representan un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi.ciano-, nitro-, C C6-alquil-, halo-d-C6-alquil-, C C6-alcoxi-, halo-CrCValcoxi-, hidroxi-CrC6-alquilo, d-Ce-alcoxi-CrCe-alquil-.halo-CrCe-alcoxi-d-Ce-alquil-, C2-C6-alquenil-, C2-C6-alquinil- o C3-C6-cicloalqu¡l-; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo CVC6-alquil-, o C3-C6-cicloalquil-; n, m, p representan, en forma independiente entre sí, un entero seleccionado entre 0, 1 , 2, o 3; q representa un entero seleccionado entre 0, 1 , 2 o 3; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con un tercer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I), precedente, en los cuales: R representa un grupo arilo - que está sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: R6-(C,-C6-alquil)-,R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(d-C6-alcox¡)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R^Ci-Ce-alcoxi-d-Ce-alqui -.R^d-Cs-alcoxi-CrCB-alquiO-O-.R^O-, -C(=0)R6, -C(=0)0-R6, -OC(=0)-R6, -N(H)C(=0)R6, -N(R7)C(=0)R6, -N(H)C(=0)NR6R7, -N(R7)C(=0)NR6R7, -NR6R7, -C(=0)N(H)R6, -C(=0)NR6R7, R6-S-, R6-S(=0)-, R6-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R6, -N(R7)S(=0)R6, - S(=0)N(H)R6, - S(=0)NR6R7, -N(H)S(=0)2R6, -N(R7)S(=0)2R6, - S(=0)2N(H)R6, - S(=0)2NR6R7, -S(=0)(=NR6)R7, - S(=0)(=NR7)R6, -N=S(=0)(R6)R7; y - que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, d-C6-alquil-, halo-d-C6-alquil-, CrC6-alcoxi-, halo-d-C6-alcoxi-, hidroxi-C C6-alquilo, d-Ce-alcoxi-Ci-Ce-alquil-, halo-d-C6-alcoxi-d-C6-alquil-, R8-(d-Ce-alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(d-C6-alcox¡)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R8-(C C6-alcoxi-C-Ce-alquil)-, R8-(C,-C6-alcoxi-d-C6-alquil)-0- R8-0-, -C(=0)R8, -C(=0)0-R8, -OC(=0)-R8, -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7, -NR8R7 , -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-, Re-S(=0)2-, -N(H)S(=0)Ra, -N(R7)S(=0)R8, - S(=0)N(H)R8, -S(=0)NR8R7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R7)S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, - S(=0)(=NR8)R7,-S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7; R2 representa un grupo arilo o grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, d-C6-alqu¡l-, halo-d-C6-alquil-, d-C6-alcox¡-, halo-d-C6-alcoxi-, h¡drox¡-d-C6-alqu¡lo, d-C6-alcox¡-d-C6-alqu¡l-, halo-d-C6-alcoxi-d-C6-alquil-, R8-(C1-C6-alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(d-C6-alcoxi)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R8-(CrC6-alcoxi-d-C6-alquil)-, R8-(d-C6-alcoxi-d-C6-alquil)-0-, -0-(CH2)n-C(=0)NR8R7, R8-0-, -C(=0)R8, -C(=0)0-R8, -OC(=0)-R8, -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7, -NR8R7, -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-, R8-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, -S(=0)N(H)R8, - S(=0)NR8R7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R7)S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, -S(=0)(=NR8)R7, - S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7; R3, R4, representan un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un grupo seleccionado entre C3-C6-cicloalquilo, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -(CH2)q-(C3-C6-cicloalquilo), -(CH2)p-(heterociclilo de 3 a 10 miembros), -(CH2)q-arilo, o -(CH2)q-heteroarilo, dicho grupo está sustituido opcionalmente, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, CrCValquil-, halo-CrC6-alqu¡l-, C CB-alcoxi-, alo-C Ce-alcoxi-, hidroxi-CrC6-alquilo, CrCe-alcoxi-Cr ralquil-, halo-CrCValcoxi-CrCValquil-, R8-(CrC6-alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, Re-(Ci-Ce-alcoxi)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R8-(Ci-Ce-alcoxi-d-Ce-alquil)-, R^Ci-Ce-alcoxi-Ci-Ce-alqui -O-, aril-, R8-0-, -C(=0)R8, -C(=0)0-R8, -OC(=0)-R8, -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8,-N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7,-NR8R7 , -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-,R8-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)RB, - S(=0)N(H)R8, -S(=0)NR8R7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R7)S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, - S(=0)(=NR8)R7,-S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7; R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo C C6-alquil-, o C3-C6-cicloalquil-; o NR6R7 juntos representan un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, ciano-, nitro-, C C6-alquil-, halo-CVCe-alquil-, C C6-alcoxi-, halo-Ci-Ce-alcoxi-, hidroxi-CrC6-alquilo, C Ce-alcoxi-CrCe-alquil-.halo-CrCe-alcoxi-C Ce-alquil-, C2-C6-alquenil-, C2-C6-alquinil- o C3-C6-cicloalquil-; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo C Ce-alquil-, o C3-C6-cicloalquil-; n representa un entero seleccionado entre 0 o 1 ; m representa un entero seleccionado entre 0, 1 o 2; p representa un entero seleccionado entre 1 o 2; q representa un entero seleccionado entre 0, 1 o 2; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con un cuarto aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I), precedente, en el cual: R1 representa un grupo fenilo -•que está sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con. un sustituyante seleccionado entre: R6-(CrC6-alcoxi)-, R6-0-, -C(=0)R6, -C(=0)0-R6, -N(H)C(=0)R6, -N(H)C(=0)NR6R7, -NR6R7, -C(=0)N(H)R6, -C(=0)NR6R7, R6-S-, R6-S(=0)2-, -N(H)S(=0)2R6, - S(=0)2N(H)R6, y - qué está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, nitro-, C Ce-alquil-.C Ce-alcoxi-, hidroxi-CVCValquilo, -N(H)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -C(=0)N(H)R8, -N(H)S(=0)2R8; R2 representa un grupo fenilo o grupo piridinilo que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, ciano-, nitro-, Ci-Ce-alquil-.halo-d-Ce-alquil-, Ci-CB-alcoxi-, halo-Ci-C6-alcoxi-, -O-(CH2)n-C(=0)NR8R7, -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-,R8-S(=0)-, R8-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, - S(=0)N(H)R8, - S(=0)NR8R7, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7; R3, R4, representan un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un grupo seleccionado entre C3-C6-cicloalqu¡lo, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -(CH2)q-(C3-C6-cicloalquilo), -(CH2)q-(heterociclilo de 3 a 10 miembros), -(CH2)q-arilo, o -(CH2)g-heteroarilo, dicho grupo está sustituido opcionalmente, una o más veces, de igual o di-ferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, C^Ce-alquil-, halo-d-Ce-alquil-, d- Valcoxi-, halo-d- V alcoxi-, hidroxi-CrC6-alquilo, CrCe-alcoxi-C Ce-alquil-, halo-C C6-alcoxi-Ci-C6-alquil-, N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7,-N(R7)C(=0)NR8R7,-NR8R7 , -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-,R8-S(=0)2-; R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo CrC6-alqu¡l-, o C3-C6-cicloalquil-; o NR6R7 juntos representan un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi.ciano-, nitro-, CrC6-alquil-, halo-Ci-C6-alquil-, d-C6-alcoxi-, halo-d-C6-alcox¡-, hidroxi-Ci-C6-alquilo, d-Ce-alcoxi-d-Ce-alquil-, halo-d-C6-alcox¡-d-C6-alquil-, C2-C6-alquenil-, C2-C6-alquinil- o C3-C6-cicloalquil-; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo CVC6-alqu¡l-, o C3-C6-cicloalquil-; n representa un entero seleccionado entre 0 o 1 ; q representa un entero seleccionado entre 0, 1 o 2; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
En una forma de realización de los aspectos previamente mencionados, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), donde: R1 representa un grupo arilo - que está sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: R6-(d-C6-alquil)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(C C6-alcoxi)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R^CrCe-alcoxi-d-Ce-alquil)-, R6-(d-C6-alcoxi-d-C6-alqu¡l)-0-,R6-0-, -C(=0)R6, -C(=0)0-R6, -OC(=0)-R6, -N(H)C(=0)R6, -N(R7)C(=0)R6, -N(H)C(=0)NR6R7, -N(R7)C(=0)NR6R7, -NR6R7 , -C(=0)N(H)R6, -C(=0)NR6R7, R6-S-, R6-S(=0)-, R6-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R6, -N(R7)S(=0)R6, -S(=0)N(H)R6, - S(=0)NR6R7, -N(H)S(=0)2R6, -N(R7)S(=0)2R6, - S(=0)2N(H)R6, - S(=0)2NR6R7, -S(=0)(=NR6)R7,- S(=0)(=NR7)R6, -N=S(=0)(R6)R7; y - que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, d-Ce-alquil-, halo-d-C6-alqu¡l-, C C6-alcoxi-, halo-d-C6-alcoxi-, hidroxi-C C6-alquilo, d-C6-alcoxi-d-C6-alquil-, halo-C C6-alcoxi-Ci-C6-alquil-, R8-(d-C6-alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(d-C6-alcoxi)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R8-(d-C6-alcoxi-C Ce-alquil)-, R8-(d-C6-alcoxi-d-C6-alquil)-0-, R8-0-, -C(=0)R8, -C(=0)0-R8, -OC(=0)-R8, -N(H)C(=0)RB, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7, -NR8R7 , -C(=0)N(H)R8, - C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-, R8-S(-0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, - S(=0)N(H)R8, -S(=0)NR8R7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R7)S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, - S(=0)(=NR8)R7,-S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7.
En una forma de realización de los aspectos previamente mencionados, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), donde: R2 representa un grupo arilo o grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, d-Ce-alquil-, halo-CrC6-alquil-, CrC6-alcox¡-, halo-d-Ce-alcoxi-, hidroxi-Ci-C6-alquilo, d-Ce-alcoxi-C CValquil-, halo-d-C6-alcoxi-d-C6-alquil-, R8-(C1-C6-alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(d-C6-alcoxi)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R8-(C C6-alcoxi-Ci-Ce-alquil)-, ^-(d-Ce-alcoxi-d-Ce-alquilJ-O-, -0-(CH2)n-C(=0)NR8R7, R8-0-, -C(=0)R8, -C(=0)0-R8, -OC(=0)-R8, -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7, -NR8R7 , -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-, R8-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, -S(=0)N(H)R8, - S(=0)NR8R7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R7)S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, -S(=0)(=NR8)R7,- S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7.
Debe entenderse que la presente invención se relaciona con cualquier subcombinación de cualquier forma de realización de la presente invención de compuestos de fórmula general (I), precedente.
Más particularmente aún, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I) los cuales se revelan en la Sección de Ejemplos de este texto, a continuación.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención abarca métodos para preparar compuestos de la presente invención, donde dichos métodos comprenden los pasos que se describen en la Sección Experimental de la presente.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención abarca compuestos intermediarios útiles en la preparación de compuestos de la presente invención de fórmula general (I), particularmente en el método descrito en la presente. En particular, la presente invención abarca: a) compuestos de fórmula general (5): (5) en la cual R1, R3, R4, y R5 tienen los valores que se definen para el compuesto de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos; y b) compuestos de fórmula general (7): (7) en la cual R2, R3, R4, y R5 tienen los valores que se definen para el compuesto de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones, y R1a es un grupo arilo al cual se une un sustituyente -NH2.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención abarca el uso de los compuestos intermediarios: a) de fórmula general (5): (5) donde R1, R3, R4, y R5 tienen los valores que se definen para el compuesto de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones, , o b) de fórmula general (7): (7) donde R2, R3, R4, y R5 tienen los valores que se definen para el compuesto de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones, y R1a es un grupo arilo al cual se une un sustituyente -NH2, para la preparación de compuestos de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN SECCIÓN EXPERIMENTAL En la siguiente tabla se indican las abreviaturas usadas en este párrafo y en la sección de Ejemplos. Se indican las formas de los picos de NMR como aparecen en los espectros, no se han considerado los posibles efectos de orden superior.
En los esquemas y procedimientos descriptos a continuación se ilustran rutas de síntesis para preparar los compuestos de la fórmula general (I) de la invención, y no han de interpretarse de forma limitativa. Para el especialista en la técnica resultará evidente que se puede modificar el orden de las transformaciones ejemplificadas en los Esquemas de diversas maneras. Por ello es que el orden de las transformaciones ejemplificadas en los Esquemas no pretende ser limitativo. Además, Los sustituyentes, R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7 o R8 pueden convertirse unos en otros antes y/o después de las transformaciones que se describen a modo de ejemplo. Estas modificaciones pueden comprender la introducción de grupos protectores, la escisión de grupos protectores, la reducción o la oxidación de grupos funcionales, la halogenación, la metalación, la sustitución u otras reacciones conocidas por aquellos versados en la técnica. Estas transformaciones incluyen las que dan como resultado la introducicón de una funcionalidad que permite una interconversión adicional de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados, su introducción y su escisión son bien conocidos por aquellos versados en la técnica (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synt esis, 3a edición, Wiley 1999). En los párrafos subsiguientes se describen ejemplos específicos.
A continuación se describe un primer esquema de reacción.
Síntesis de los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención Esquema 1 donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los valores que se definen en las definiciones y en las reivindicaciones, Y es un átomo halógeno, como se definió con anterioridad, y Z representa un grupo funcional apropiado, a través del cual el grupo R1 del compuesto R1-Z puede unirse, por medio de una reacción de unión, al átomo de carbono que contiene la unidad Y de un compuesto (4), con lo que se reemplaza dicha unidad Y por dicha unidad R1. Muchos haluros de arilo de fórmula R2-Y pueden obtenerse en el ámbito comercial. Los reactivos de la estructura general R1a-Z y R1-Z pueden ser, por ejemplo, ácidos borónicos de arilo o ásteres borónicos de arilo. Muchos de los reactivos que tienen las estructuras generales R1a-Z y R1-Z mencionadas también están disponibles comercialmente. Los reactivos que tienen las estructuras generales R1a-Z y R1-Z pueden prepararse a partir de haluros de arilo [véanse, por ejemplo, K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L. Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455, o T. Graening, Nachrichten aus der Chemie, Enero de 2009, 57, 34].
R1a puede convertirse en R1 en uno o varios pasos. Típicamente, R a puede ser una amina protegida con arilo, especialmente un aril-NH-Boc, un aril-ácido carboxílico, [-aril-C(0)OH] o un aril-éster de ácido carboxílico [-aril-C(0)0-alquilo]. Por ejemplo, cuando R1a es un grupo arilo al que está unido un sustituyente -NH2, puede permitirse que reaccione con un compuesto de la fórmula general R b-X (7a), donde R1b es -C(=0)R6, -C(=0)NR6R7, -S(=0)R6 o -S(=0)2R6 (R6 y R7 tienen los valores que se definen para los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención, según se los define en las reivindicaciones) y X es un grupo funcional apropiado (por ejemplo, un grupo -OH o -O-CVCValquílo o un átomo halógeno) a través del cual el grupo R1b del compuesto R1b-X (7a) puede unirse, por medio de una reacción de unión, tal como una reacción de unión de amida, p.ej., al sustituyente -NH2 unido al grupo arilo R1a del compuesto (7), con lo que se reemplaza el grupo X por dicho grupo R1a y se obtiene un compuesto de la fórmula general (I) de la presente invención, donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los valores que se definen en las reivindicaciones.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden sintetizarse de acuerdo con los procedimientos que se ilustran en el esquema 1.
Aquellos versados en la técnica han de reconocer que en los antecedentes hay muchos métodos para sintetizar 5-halo-piridin-2-ilaminas 3,4,6-sustituidas apropiadas de la fórmula general (1 ). Algunas 5-halo-piridin-2-ilaminas 3,4,6-sustituidas pueden obtenerse en el ámbito comercial.
Un intermediario de 5-halo-piridin-2-ilamina sustituido apropiadamente de la fórmula general (1 ) se convierte en el intermediario correspondiente de la fórmula general (2) por medio de una reacción con un isotiocianato de oxicarbonilo apropiado, tal como, p.ej., isotiocianato de etoxicarbonilo, a temperaturas que varían entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, preferiblemente a temperatura ambiente [véase por ejemplo, M. Nettekoven, B. Püllmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643-1652].
Los intermediarios de la fórmula general (2) pueden convertirse en los intermediarios de 6-halo-[1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-2-ílamina de la fórmula general (3) por medio de una reacción con un reactivo apropiado, p.ej., clorhidrato de hidroxilamina, en presencia de una base apropiada, tal como, p.ej., DIPEA, en un sistema de solventes apropiado, tal como, p.ej., metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol o mezclas de estos solventes, a temperaturas elevadas, p.ej., 60°C [véase, p.ej., M. Nettekoven, B. Püllmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643 - 1652].
Los intermediarios de la fórmula general (3) pueden hacerse reaccionar con haluros de arilo apropiados, preferiblemente con bromuros de arilo, en presencia de una base apropiada, tal como, p.ej., NaOtBu o carbonato de cesio, y un sistema de catalizadores/ligandos apropiado, tal como, p.ej., Pd2(dba)3/rac-BINAP, en un solvente apropiado, tal como THF, tolueno, DME o NMP, o mezclas de estos solventes, a temperaturas que varían entre la temperatura ambiente y 200°C, con el propósito de obtener los compuestos de la fórmula general (4). Aquellos versados en la técnica han de reconocer que la elección de las condiciones apropiadas para la reacción, tales como la temperatura, y la elección de los sistemas de solventes y de catalizadores son críticas para que tenga lugar la derivatización preferida en el grupo amino de los intermediarios de la fórmula general (3). Los intermediarios de la fórmula general (4) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula general (I) por medio de una reacción con un reactivo apropiado, tal como, por ejemplo, un derivado de ácido borónico, en presencia de un sistema catalizador apropiado, tal como, por ejemplo, Pd(OAc)2 y P(oTol)3 o PdCI2(PPh3)2 y PPh3, con una base apropiada, tal como, p. ej., carbonato de potasio acuoso, en un solvente apropiado, tal como, p.ej., THF, DME, etanol, 1-propanol o mezclas de estos solventes, a temperaturas que varían entre la temperatura ambiente y 200°C, preferiblemente en el punto de ebullición del solvente usado.
En una ruta alternativa para la síntesis de los compuestos de la fórmula general (I), los intermediarios de la fórmula general (3) pueden hacerse reaccionar con un reactivo apropiado, tal como, por ejemplo, un derivado de ácido borónico, en presencia de un sistema catalizador apropiado, tal como, por ejemplo, Pd(OAc)2 y P(oTol)3 o PdCI2(PPh3)2 y PPh3, con una base apropiada, tal como, por ejemplo, carbonato de potasio acuoso, en un solvente apropiado, tal como, p.ej., THF, DME, etanol, 1 -propanol o mezclas de estos solventes, a temperaturas que varían entre la temperatura ambiente y 200°C, preferiblemente en el punto de ebullición del solvente usado, con el fin de obtener los intermediarios de la fórmula general (5).
Los intermediarios de la fórmula general (5) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula general (I) por medio de una reacción con haluros de arilo apropiados de fórmula (5a), como se los define en la presente, preferiblemente bromuros de arilo, trifluorometilsulfonatos de arilo nonafluorobutilsulfonatos de arilo, p.ej., opcionalmente en presencia de una base apropiada, tal como, p.ej., NaOtBu o carbonato de cesio, y un sistema de catalizadores/ligandos apropiado, tal como, p.ej., Pd2(dba)3/rac-BINAP, en un solvente apropiado, tal como, por ejemplo, THF, tolueno, DME o NMP, o mezclas de estos solventes, a temperaturas que varían entre la temperatura ambiente y 200°C.
En el esquema 1 también se ilustra una ruta alternativa adicional para la síntesis de los compuestos de la fórmula general (I). Los intermediarios de la fórmula general (3) pueden convertirse en los intermediarios de la fórmula general (6) a través de una reacción de unión, como se describió con anterioridad para la síntesis de los intermediarios de la fórmula general (5), con lo que se reemplaza el grupo Y por la unidad R1a.
Después, los intermediarios de la fórmula general (6) pueden convertirse en los intermediarios de la fórmula general (7) por medio de una segunda reacción de unión, como se describió con anterioridad para la síntesis de los intermediarios de la fórmula general (4).
Posteriormente, los intermediarios de la fórmula general (7) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula general (I) a través de una o más transformaciones adicionales. Éstas pueden ser modificaciones, tales como la escisión de los grupos protectores, la reducción o la oxidación de los grupos funcionales, la halogenación, la metalación, la sustitución u otras reacciones conocidas por aquellos versados en la técnica, por ejemplo, la formación de un enlace de amida, la formación de una urea o la formación de una sulfonamida.
En una forma de realización, la presente invención se relaciona con un método para preparar los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención, como se los define en las reivindicaciones, donde el método comprende hacer reaccionar un compuesto intermediario de la fórmula general (5) (5), donde R1, R3, R4 y R5 tienen los valores que se definen para los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención, según se los define en las reivindicaciones, con un haluro de arilo de la fórmula general (5a) R2-Y (5a), donde R2 es como se lo define para los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención, según se los define en las reivindicaciones, e Y representa un átomo halógeno, con lo que se obtiene un compuesto de la fórmula general (I) (I), donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los valores que se definen en las reivindicaciones.
En otra forma de realización, la presente invención se relaciona con un método para preparar los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención, según se los define en las reivindicaciones, donde el método comprende hacer reaccionar un compuesto intermediario de la fórmula general (7) (7) donde R2, R3, R4 y R5 tienen los valores que se definen para los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención, según se los define en las reivindicaciones, y R1a es un grupo arilo al que está unido un sustituyente -NH2, con un compuesto de la fórmula general R -X (7a), donde R1b es -C(=0)R6, -C(=0)NR6R7, -S(=0)R6 o -S(=0)2R6 (R6 y R7 tienen los valores que se definen para los compuestos de la presente invención, según se los define en las reivindicaciones) y X es un grupo funcional apropiado (p.ej., un grupo -OH o -O-CrCValquilo o un átomo halógeno) a través del cual el grupo R1b del compuesto R b-X (7a) puede unirse, por medio de una reacción de unión, tal como una reacción de unión de amida, p.ej., al sustituyente -NH2 unido al grupo arilo R1a del compuesto (7), con lo que se reemplaza el grupo X por dicho grupo R1a, con lo que se obtiene un compuesto de la fórmula general (I) (l). donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los valores que se definen para los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención, según se los define en las reivindicaciones.
En cada uno de los esquemas 2 a 7 más adelante, se ilustran transformaciones específicas para la síntesis de algunos compuestos seleccionados de acuerdo con general formula (I).
Esquema 2. Síntesis de los compuestos de la fórmula general (11) En el esquema 2 se ¡lustra la síntesis de los compuestos de la fórmula general (1 1 ), donde R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los valores que se definen en las definiciones y en las reivindicaciones, Y es un halógeno, como se lo define en las definiciones, y Rxy es un halógeno, hidroxilo o ( ?6- alquilo. En a), se ilustra una reacción de unión que tiene lugar bajo condiciones como las que se describieron con anterioridad para la síntesis de los intermediarios de la fórmula general (5). La reacción de unión de b) tiene lugar bajo condiciones como las que se describieron con anterioridad para la síntesis de los intermediarios de la fórmula general (4). En c), la remoción del grupo protector Boc tiene lugar bajo condiciones conocidas por aquellos versados en la técnica (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G. . Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999). En d), las condiciones para la formación del enlace de amida incluyen, p.ej., el uso de reactivos de unión como el HATU o el TBTU y una base, tal como carbonato de potasio o DIPEA, en un solvente inerte, tal como THF, DMF, DCM o NMP.
Esquema 3. Síntesis de los compuestos de la fórmula general (12) En el esquema 3 se ilustra la síntesis de los compuestos de la fórmula general (12), donde R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los valores que se definen en las definiciones y en las reivindicaciones y Rxy es un halógeno, hidroxilo o C Ce-alquilo. En a), las condiciones para la formación de una sulfonamida incluyen, por ejemplo, el uso de un cloruro de sulfonilo y una base, por ejemplo, DIPEA, en un solvente inerte, tal como, p.ej., THF, DMF, DCM o NMP, a temperaturas que varían entre la temperatura ambiente y 70°C.
Esquema 4. Síntesis de los compuestos de la fórmula general (13) En el esquema 4 se ilustra la síntesis de los compuestos de la fórmula general (13), donde R2, R3, R4, R5, R6, y R7 tienen los valores que se definen en las definiciones y en las reivindicaciones y R y es un halógeno, hidroxilo o CrC6-alquilo. En a), las condiciones para la formación de una urea incluyen, por ejemplo, el uso de un isocianato en un solvente inerte, tal como, por ejemplo, THF, DMF, DCM o NMP, a temperaturas que varían entre la temperatura ambiente y 70°C. Como alternativa, puede usarse un procedimiento de dos pasos, que comprende la reacción de clorofórmato de 4-nitrofenilo en un solvente inerte, tal como, por ejemplo, THF o DCM, y una base, por ejemplo, piridina, a temperaturas que varían entre 0°C y la temperatura ambiente, a lo que sigue una reacción con una amina en un solvente inerte, tal como THF o DCM, a temperaturas que varían entre 0°C y 40°C.
Esquema 5. Síntesis de los compuestos de la fórmula general (15) En el esquema 5 se ilustra la síntesis de los compuestos de la fórmula general (15), donde R2, R3, R4 y R5 tienen los valores que se definen en las definiciones y en las reivindicaciones, Rxy es un halógeno, hidroxilo o Ci-Ce-alquilo, Rxz es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno, y RHel es un heterociclilo de entre 3 y 10 miembros, como se lo definió con anterioridad. En a), las condiciones para la formación de un enlace de amida incluyen, por ejemplo, el uso de reactivos de unión tales como, por ejemplo, HATU o TBTU, y una base, tal como, por ejemplo, carbonato de potasio o DIPEA, en un solvente inerte, tal como, por ejemplo, THF, DMF, DCM o NMP. Como alternativa, puede usarse un cloruro ácido y una base, tal como, por ejemplo, piridina, en un solvente inerte, tal como, por ejemplo, THF o DCM. La reacción con una amina heterocíclica de b), que puede ser, p.ej., piperidina, tiene lugar en un solvente polar, tal como, p.ej., DMF o NMP, e incluye el uso de una base, tal como, p.ej., carbonato de potasio, y opcionalmente el uso de una cantidad catalítica de ioduro de potasio.
Esquema 6. Síntesis de los compuestos de la fórmula general (11) En el esquema 6 se ¡lustra la síntesis de los compuestos de la fórmula general (1 1 ), donde R2, R3, RA, R5 y R6 tienen los valores que se definen en las definiciones y en las reivindicaciones y R y es un halógeno, hidroxilo o d-C6-alqu¡lo. La remoción del grupo protector Boc en a) tiene lugar bajo condiciones conocidas por aquellos versados en la técnica (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999). En b), las condiciones para la formación de un enlace de amida incluyen, por ejemplo, el uso de reactivos de unión tales como, por ejemplo, HATU o TBTU, y una base, tal como, por ejemplo, carbonato de potasio o DIPEA, en un solvente inerte, tal como, por ejemplo, THF, DMF, DCM o NMP. La reacción de unión de c) tiene lugar bajo condiciones como las que se describieron con anterioridad para la síntesis de los intermediarios de la fórmula general (4).
Esquema 7. Síntesis de los compuestos de la fórmula general (22) En el esquema 7 se ¡lustra la síntesis de los compuestos de la fórmula general (21 ), donde R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los valores que se definen en las definiciones y en las reivindicaciones, Rxy es un halógeno, hidroxilo o CrCValquilo y Ralquil° es CrC6-alquilo. La reacción de unión de a) tiene lugar bajo condiciones como las que se describieron con anterioridad para la síntesis de los intermediarios de la fórmula general (5). La formación del éster de b) tiene lugar bajo condiciones conocidas por aquellos versados en la técnica (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wíley 1999), por ejemplo, medíante el uso de cloruro de tionilo en el alcohol apropiado, a temperaturas que varían entre la temperatura ambiente y 100°C. La reacción de unión de c) tiene lugar bajo condiciones como las que se describieron con anterioridad para la síntesis de los intermediarios de la fórmula general (4). En d), la hidrólisis del éster tiene lugar bajo condiciones conocidas por aquellos versados en la técnica (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999), por ejemplo, con hidróxido de sodio en una mezcla de THF, metanol y agua a temperatura ambiente. En e), las condiciones para la formación de un enlace de amida incluyen, por ejemplo, el uso de reactivos de unión tales como, por ejemplo, HATU o TBTU, y una base, tal como, por ejemplo, carbonato de potasio o DIPEA, en un solvente inerte, tal como, por ejemplo, THF, DMF, DCM o NMP.
Los compuestos e intermediarios producidos de acuerdo con los métodos de la invención pueden requerir purificación. La purificación de compuestos orgánicos es conocida para el especialista en la materia y pueden haber diversas formas de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, puede no ser necesaria purificación alguna. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por cristalización. En algunos casos, las impurezas pueden separarse utilizando un solvente apropiado. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por cromatografía, particularmente por cromatografía instantánea, usando, por ejemplo, cartuchos de sílice envasados con antelación, por ejemplo, de Separtis, tales como el gel de sílice Isolute® Flash (para una cromatografía en gel de sílice) o el sílice Isolute® Flash NH2 (para una cromatografía en gel de sílice con una fase de amina), en combinación con un sistema de cromatografía apropiado, tal como un sistema Flashmaster II (Separtis) o un sistema Isolera (Biotage), con eluyentes que pueden incluir, por ejemplo, gradientes de hexano/acetato de etilo o de DCM/metanol. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por HPLC preparativa utilizando por ejemplo, un autopurificador Aguas equipado con un detector por conjunto de diodos y/o espectrómetro de masa de ionización por electroato-mización en línea, en combinación con una columna de fase reversa preparada apropiada y eluyentes como p.ej., gradientes de agua y acetonitrilo que pueden contener aditivos como p.ej., ácido trifluoroacético, ácido fórmico o amoníaco acuoso.
La UPLC-MS analítica se llevó a cabo como se describe a continuación.
Método A. Sistema: UPLC Acquity (Waters) con un detector PDA y un espectrómetro de masa Waters ZQ. Columna: Acquity BEH C18, de 1 ,7 pm 2,1 x 50 mm. Temperatura: 60°C. Solvente A: Agua + 0,1% de ácido fórmico. Solvente B: acetonitrilo. Gradiente: 99% de A - 1 % de A (1 ,6 minutos) -> 1% de A (0,4 minutos). Flujo: 0,8 ml/minuto. Volumen de inyección: 1 ,0 µ? (con la muestra en una concentración de 0,1 mg/ml-1 mg/ml). Detección: PDA, con un rango de barrido fijo de 210-400 nm, y ESI (+), con un rango de barrido de 170-800 m/z Los nombres de los compuestos se generaron usando ACD/Name Batch, versión 12.00, o ACD/Name Batch, versión 12.01. Los nombres de los compuestos en el formato de la tabla se generaron usando ACD/Name Batch, versión 12.00.
Síntesis de compuestos intermediarios Ejemplo de Intermediario Int1.1 [(5-bromop¡r¡din-2-M)carbamotioil]carbamato de etilo Se agregó isotiocianato de etoxicarbonilo (16,7 g) a una solución agitada de 2-amino-5-brompiridina (20 g) en dioxano (200 mi). La mezcla se agitó durante 2h a temperatura ambiente. Precipitó un sólido blanco. Se agregó hexano (20 mi) y el sólido blanco se recogió mediante filtración.
Rendimiento: 30,4 g del compuesto del título. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,22 (t, 3H), 4,19 (q, 2H), 8,08 (dd, 1 H), 8,49 (d, 1H), 8,57 (br. d, 1 H), 11 ,37 - 12,35 (m, 2H).
Ejemplo de Intermediario Int1.2 6-Bromo[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-2-amina Se suspendió cloruro de hidroxilamonio (39,8 g) en metanol (200 mi) y etanol (190 mi) y se agregó base de Hünig (59 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60°C, se agregó el Int1.1 (30 g) en porciones, y la mezcla se agitó a 60°C durante 2h. El solvente se eliminó al vacío y se agregó agua (150 mi). Se recogió un sólido mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío.
Rendimiento: 19,3 g del compuesto del título. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 6, 10 (s, 2H), 7,28 (dd, 1 H), 7,51 (dd, 1 H), 8,88 (dd, 1 H).
Ejemplo de Intermediario Int2.1 4-(2-Amino-[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il)-N-ciclopropil-benzamida A una solución agitada de 426 mg (2 mmol) del Int1.2 en THF (30 mi) se agregó 615 mg (3 mmol, 1 ,5 eq) de ácido [4-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil] -borónico, 163 mg (0,2 mmol, 0,1 eq) de Pd(dppf)CI2 y 6 mi de solución de carbonato de potasio (1 M en agua, 3 eq) a temperatura ambiente en un reactor de microondas. La solución se calentó a 150 °C durante 120 min bajo irradiación de microondas. Luego de enfriar, la solución se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa para dar 49,9 mg (8,5 %) del compuesto del título.
UPLC-MS: temperatura ambiente = 0,69 min; m/z (ES+) 294,3 [MH+]; PM requerido = 293,3.
Ejemplo de Intermediario Int3.1 (6-Bromo-[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-2-il)-o-cianofenil-amina A una solución agitada de 213 mg (1 mmol) del Int1.2 en THF (2,5 mi) se agregó 364 mg (2 mmol, 2 eq) de 2-bromobenzonitrilo, 183 mg (0,2 mmol, 0,2 eq) de Pd2(dba)3, 374 mg (0,6 mmol, 0,6 eq) de rac-BINAP y 240 mg (2,5 mmol, 2,5 eq) de NaOtBu a temperatura ambiente en un reactor de microondas. La solución se calentó a 150 °C durante 50 min bajo irradiación de microondas. Luego de enfriar, la solución se filtró y se evaporó. La purificación consecutiva por HPLC preparativa en fase reversa dio 186 mg (59 %) del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): d = 9,56 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 7,91 (1 H, d), 7,72 (1 H, d), 7,70 (1 H, d), 7,62 (1 H, dd) 7,54 (1 H, d), 7,15 (1 H, dd) ppm.
UPLC-MS: temperatura ambiente = 1 ,15 min; m/z (ES+) 315,2 [MH+]; PM requerido = 314,2.
Ejemplo de Intermediario Int4.1 [4-(2-amino[1.2.4]triazolo [1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de tert-butilo A una solución agitada del Int1.2 (5,82 g) en 1 -propanol (400 mi) se agregó solución de carbonato de potasio 2M (41 mi), ácido {4-[(tert-butoxicarbonil) amino] fenil} borónico,(8,6 g), trifenilfosfina (150 mg) y PdCI2(PPh3)2 (1 ,9 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 4h, el solvente se eliminó al vacío, se agregó agua (150 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (500 mi). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró a través de Celite y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se trituró con DCM para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 7,2 g. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,37 - 1 ,55 (m, 9H), 5,99 (s, 2H), 7,36 (dd, 1 H), 7,48 - 7,55 (m, 2H), 7,55 - 7,62 (m, 2H), 7,69 (dd, 1 H), 8,78 (dd, 1 H), 9,44 (s, 1H).
Ejemplo de Intermediario Int4.2 (4-{2-[(2-cianofenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)carbamato de tert-butilo A una solución agitada del Int4.1 (8,0 g) en tolueno (95 mi) se agregó 2bromobenzonitrilo (6,33 g), Pd2dba3 (1 ,13 g) y rac-BINAP (1 ,56 g). El recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó carbonato de cesio (24,3 g), el recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón y la mezcla se calentó a reflujo durante 3h. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y metanol (10:1). La fase orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio un sólido blanco, que se recristalizó a partir de etanol.
Rendimiento: 5,8 g del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,46 (s, 9H), 7,11 (t, 1 H), 7,53 (d, 2H), 7,57 - 7,68 (m, 4H), 7,70 (d, 1 H), 7,87 (dd, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 9,47 (s ancho, 2H).
Ejemplo de Intermediario Int4.3 2-{[6-(4-aminofenil)[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo A una suspensión agitada del Int4.2 (2,0 g) en DCM (100 mi) y ácido acético (46 mi) se agregó 1 ,3-dimetoxibenceno (6,0 mi) y eterato dietílico de trifluoruro de boro (2,4 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se volcó sobre una solución parcialmente saturada de carbonato de potasio (400 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio 943 mg del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 5,29 (s, 2H), 6,62 (d, 2H), 7,09 - 7, 16 (m, 1 H), 7,42 (d, 2H), 7,56 (d, 1 H), 7,59 - 7,67 (m, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,88 (d, 1 H), 9,39 (s, 1H).
Ejemplo de Intermediario Int5.1 (4-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)carbamato de tert-butilo A una solución agitada del Int4.1 (1 ,0 g) en tolueno (10 mi) se agregó 2bromo-anisol (830 mg), Pd2dba3 (141 mg) y rac-BINAP (195 mg). El recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó carbonato de cesio (5,06 g), el recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón y la mezcla se calentó a reflujo durante 15h. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo consecutivamente con acetato de etilo y con una mezcla de diclorometano y metanol (10:1 ). Las fases orgánicas combinadas se la-varon con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía so-bre gel de sílice dio 238 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,46 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 6,86 - 6,95 (m, 2H), 6,97 - 7,02 (m, 1 H), 7,49 - 7,61 (m, 3H), 7,62 - 7,69 (m, 2H), 7,86 (dd, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 9,04 (dd, 1 H), 9,47 (s, 1 H).
Ejemplo de Intermediario Int5.2 6-(4-aminofenil)-N-(2-metoxifenil)[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-2-amina A una suspensión agitada del Int5.1 (210 mg) en DCM (6,2 mi) se agregó 1 ,3-dimetoxibenceno (0,62 mi) y TFA (1 ,9 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se volcó sobre una solución parcialmente saturada de carbonato de potasio (30 mi) y se extrajo con una mezcla de DCM y metanol (10:1 ). La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio 120 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,84 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,62 (d, 2H), 6,84 - 6,96 (m, 2H), 6,97 - 7,03 (m, 1 H), 7,41 (d, 2H), 7,53 (dd, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,88 (d, 1H).
Ejemplo de Intermediario Int6.1 [4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de tert-butilo A una solución agitada del Int4.1 (2,0 g) en tolueno (28 mi) se agregó 1 bromo-2-(trifluorometil)benceno (5,53 g), Pd2dba3 (562 mg) y rac-BINAP (765 mg). El recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó carbonato de cesio (10 g), el recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón y la mezcla se calentó a reflujo durante 15h. Se agregó más Pd2dba3 (562 mg) y rac-BINAP (765 mg), el recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón y la mezcla se calentó a reflujo durante 4h. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol (10:1 ). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio 2,48 g del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,45 (s, 9H), 7,25 (t, 1 H), 7,47 - 7,60 (m, 3H), 7,60 - 7,71 (m, 4H), 7,85 (dd, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 9,46 (s, 1 H).
Ejemplo de Intermediario Int6.2 6-(4-am¡nofenil)-N-[2-(trifluoromet¡l)fen¡l][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-2-amina A una suspensión agitada del Int6.1 (2,47 g) en DCM (50 mi) se agregó TFA (16 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Una solución parcialmente saturada de carbonato de potasio se agregó hasta que el pH de la solución se tornó básico. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio 1 ,71 g del compuesto del título. 1H-R N (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 5,28 (s, 2H), 6,62 (d, 2H), 7,22 (t, 1 H), 7,40 (d, 2H), 7,51 (dd, 1 H), 7,58 - 7,69 (m, 2H), 7,77 (dd, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,83 (d, 1 H).
Ejemplo de Intermediario Int6.3 2-cloro-N-[4-(2-{[2-(trifluorometil)fen¡l]am¡no}[1.2.4]tr¡azolo [1.5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida A una suspensión agitada del Int6.2 (400 mg) en DCM (50 mi) se agregó piridina (214 mg) y DMAP (13 mg). La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó clorocloruro de acetilo (0,095 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. Se agregó agua, y se recogió un sólido blanco mediante filtración, se lavó con etanol y se secó al vacío para dar 342 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4,26 (s, 2H), 7,25 (t, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,60 - 7,78 (m, 6H), 7,88 (dd, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 10,42 (s, 1 H).
Ejemplo de Intermediario Int6.4 (2-oxo-1-fenil-2-{[4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil] -amino}-[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il)fenil]amino}etil)carbamato de rac-tert-butilo A una suspensión agitada del Int6.2 (120 mg) en DMF (6 mi) se agregó carbonato de potasio (314 mg), N-Boc-DL-Fenilglicina (326 mg) y TBTU (312 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio 120 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,36 (s, 9H), 5,34 (d, 1 H), 7,20 - 7,37 (m, 5H), 7,47 (d, 2H), 7,51 - 7,73 (m, 7H), 7,85 (dd, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 10,35 (s, 1 H).
Ejemplo de Intermediario Int7.1 [4-(2-amino[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de ter -butilo A una solución agitada del Int4.1 (500 mg) en tolueno (7,5 mi) se agregó 2bromo-4-metilbenzonitrilo (1 ,2 g), Pd2dba3 (140 mg) y rac-BINAP (191 mg). El recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó carbonato de cesio (2,5 g), el recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón y la mezcla se calentó a reflujo durante 4h. Se agregó más Pd2dba3 (140 mg) y rac-BINAP (191 mg), el recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón y la mezcla se calentó a reflujo durante 2h. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol (10:1 ). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio 205 mg del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,46 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 6,96 (dd, 1 H), 7,54 (d, 2H), 7,57 - 7,63 (m, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,79 (s, 1 H), 7,87 (dd, 1 H), 9,04 (dd, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 9,47 (s, 1 H).
Ejemplo de Intermediario Int7.2 2-{[6-(4-aminofenil)[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-2-il]amino}-4-metilbenzonitrilo A una suspensión agitada del Int7.1 (200 mg) en DCM (4,5 mi) se agregó TFA (1 ,4 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío. Se agregó una solución parcialmente saturada de carbonato de potasio. La mezcla se extrajo con DCM y metanol (10:1). La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío para dar 103 mg del compuesto del título como un producto crudo que se usó sin purificación. 1H-R N (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 2,34 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,62 (d, 2H), 6,95 (d, 1 H), 7,37 - 7,45 (m, 2H), 7,52 - 7,61 (m, 2H), 7,76 - 7,83 (m, 2H), 8,85 - 8,90 (m, 1 H), 9,27 (s ancho, 1 H).
Ejemplo de Intermediario Int8.1 6-(4-aminofenil)[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-2-amina A una suspensión agitada del Int4.1 (7,05 g) en DCM (210 mi) se agregó TFA (66 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío. Se agregó una solución saturada de carbonato de potasio, hasta alcanzarse pH 10 y la mezcla se extrajo tres veces con DCM y metanol (10:1 ). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío para dar 4,6 g del compuesto del título. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 5,26 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,64 (d, 2H), 7,29 - 7,45 (m, 3H), 7,64 (dd, 1 H), 8,60 - 8,70 (m, 1 H).
Ejemplo de Intermediario Int8.2 N-[4-(2-amino[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il)fenil] -2-fenilacetamida A una suspensión agitada del Int8.1 (1 ,09 g) en DMF (45 mi) se agregó carbonato de potasio (3,3 g), ácido fenilacético (791 mg) y TBTU (3,1 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio 870 mg del compuesto del título. 1H-R N (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,67 (s, 2H), 6,04 (s, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 1 H), 7,30 - 7,37 (m, 4H), 7,40 (dd, 1 H), 7,63 - 7,72 (m, 4H), 7,74 (dd, 1 H), 8,84 (dd, 1 H), 10,31 (s, 1 H).
Ejemplo de Intermediario Int9.1 [3-(2-amino[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de tert-butilo A una solución agitada del Int1.2 (5,0 g) en 1 -propanol (350 mi) se agregó solución 2M de carbonato de potasio (34,5 mi), ácido {3-[(tert-butoxicarbonil) amino]fenil}borónico,(10,9 g), trifenilfosflna (126 mg) y PdCI2(PPh3)2 (1 ,61 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 1h, el solvente se eliminó al vacío, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y metanol (9:1 ). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró a través de Celite y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se trituró con DCM para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 6,65 g. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,49 (s, 9H), 6,08 (s, 2H), 7,26 - 7,39 (m, 2H), 7,44 (dd, 2H), 7,65 (dd, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,74 (d, 1 H), 9,45 (s, 1 H).
Ejemplo de Intermediario Int9.2 (3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)carbamato de tert-butilo A una solución agitada del Int9.1 (1 ,4 g) en tolueno (20 mi) se agregó 2bromo-anisol (3,22 g), Pd2dba3 (394 mg) y rac-BINAP (536 mg). El recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó carbonato de cesio (6,99 g), el recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón y la mezcla se calentó a reflujo durante 15h. Se agregó más Pd2dba3 (197 mg) y rac-BINAP (268 mg), el recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón y la mezcla se calentó a reflujo durante 2h. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol (10:1 ). La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio 1 ,25 g del compuesto del título.
H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,50 (s, 9H), 3,88 (s, 3H), 6,90 - 7,01 (m, 2H), 7,01 - 7,07 (m, 1 H), 7,37 (d, 2H), 7,41 - 7,49 (m, 1 H), 7,66 (dd, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,22 - 8,30 (m, 1 H), 9,00 (dd, 1 H), 9,48 (s, 1 H).
Ejemplo de Intermediario Int9.3 6-(3-aminofen¡l)-N-(2-metoxifenil)[1.2.4]tr¡azolo [1.5-a]piridin-2-amina A una suspensión agitada del Int9.2 (1 ,20 g) en DCM (7,5 mi) se agregó 1 ,3-dimetoxibenceno (0,77 g) y TFA (3,2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó una solución 1M de hidróxido de sodio a 0°C, hasta alcanzarse pH 9 y la mezcla se extrajo con una mezcla de DCM y metanol (9: 1 ). La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía en gel de sílice aminofase dio 710 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,88 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,57 - 6,64 (m, 1 H), 6,84 - 7,06 (m, 5H), 7,13 (t, 1 H), 7,62 (dd, 1 H). 7,79 (dd, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,21 - 8,31 (m, 1 H), 8,93 (dd, 1H).
Ejemplo de Intermediario Int9.4 (3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)carbamato de 4-nitrofenilo A una solución agitada de formato de 4-nitroclorofenilo (564 mg) en THF (20 mi) se agregó piridina (0,37 mi) y DMAP (11 mg). La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó el Int9.3 (300 mg). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se trituró con DCM. Se recogió un sólido mediante filtración. Rendimiento: 380 mg del compuesto del título como un producto crudo que se usó sin purificación adicional.
UPLC-MS: temperatura ambiente = 1 ,43 min; m/z (ES+) 497 [MH+]; PM requerido = 496. Ejemplo de Intermediario Int10.1 ácido 3-(2-amino[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il)benzoico A una solución agitada del Int1.2 (7,0 g) en 1 -propanol (480 mi) se agregó solución 2M de carbonato de potasio (48 mi), ácido 3-carboxifenil-borónico,(10,7 g), trifenilfosfina (177 mg) y PdCI2(PPh3)2 (2,26 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 15h. Se agregó agua (1000 mi) y la mezcla se lavó con acetato de etilo (1000 mi). Una solución 4N de ácido clorhídrico se agregó a la fase acuosa hasta alcanzarse pH 5. Precipitó un sólido blanco, se recogió mediante filtración, se lavó con agua y etanol y se secó al vacío. Rendimiento: 7,3 g del compuesto del título. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 6, 11 (s ancho, 2H), 7,45 (d, 1 H), 7,56 - 7,68 (m, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,90 - 8,04 (m, 2H), 8,21 (s, 1 H), 8,88 - 9,07 (m, 1 H), 13,13 (s ancho, 1 H).
Ejemplo de Intermediario Int10.2 3-(2-amino[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il)benzoato de etilo A una suspensión agitada del Int10.1 (2,00 g) en etanol (40 mi) se agregó cloruro de tionilo (0,86 mi) a 0°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 96h. Se agregó más cloruro de tionilo (1 ,72 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 48h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Un sólido blanco precipitó, se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con etanol y se secó al vacío. Se agregó una solución parcialmente saturada de carbonato de potasio y la mezcla se extrajo con DCM y metanol (10:1 ). La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío para dar 1 ,52 g del compuesto del título.
H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,35 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 6,11 (s, 2H), 7,45 (dd, 1 H), 7,63 (t, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,90 - 8,08 (m, 2H), 8,21 (t, 1 H), 8,97 (d, 1 H).
Ejemplo de Intermediario Int10.3 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}benzoato de etilo A una solución agitada del Int10.2 (1 ,5 g) en tolueno (25 mi) se agregó 2bromobenzonitrilo (3,87 g), Pd2dba3 (487 mg) y rac-BINAP (662 mg). El recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó carbonato de cesio (8,6 g), el recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón y la mezcla se calentó a reflujo durante 3h. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y metanol (10:1). La fase orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se recristalizó a partir de etanol para dar 1 ,85 g del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,36 (t, 3H), 4,36 (q, 2H), 7,18 (td, 1 H), 7,62 - 7,72 (m, 3H), 7,76 (dd, 1 H), 7,95 - 8,01 (m, 2H), 8,02 (d, 1 H), 8,05 - 8,09 (m, 1 H), 8,27 (t, 1 H), 9,23 (dd, 1 H), 9,55 (s, 1 H).
Ejemplo de Intermediario Int10.4 ácido 3-{2-[(2-cianofen¡l)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a] piridin-6-il}benzoico A una solución agitada del Int10.3 (1 ,8 g) en THF (30 mi) y metanol (60 mi) se agregó una solución 2,5M de hidróxido de sodio (47 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4h. Se agregó una solución 1 N de ácido clorhídrico hasta alcanzarse pH 3. Un sólido blanco precipitó, se recogió mediante filtración, se lavó con agua y etanol y se secó al vacio. Rendimiento: 1 ,12 g del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6, señales elegidas): d [ppm]= 7,15 (t, 1 H), 7,55 - 7,68 (m, 3H), 7,73 (dd, 1 H), 7,94 (d, 2H), 7,99 (t, 2H), 8,23 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 9,54 (s, 1 H).
Ejemplo de Intermediario Int11.1 3-(2-amino[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il)benzoato de tert-butilo A una solución agitada del Int1.2 (1 ,2 g) en 1 -propanol (83 mi) se agregó solución 2M de carbonato de potasio (8,3 mi), ácido [3-(tert-butoxicarbonil)fen¡l]boróni-co,(2,45 g), trifenilfosfina (30 mg) y PdCI2(PPh3)2 (387 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 15h. Se agregó agua (50 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio 1 ,04 g del compuesto del título. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,57 (s, 9H), 6,10 (s, 2H), 7,45 (dd, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,90 (dt, 1 H), 7,94 - 8,01 (m, 1 H), 8,15 (t, 1 H), 8,95 (dd, 1 H).
Ejemplo de Intermediario Int11.2 3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-M}benzoato de tert-butilo Ejemplo de Intermediario Int11.3 ácido 3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}ben A una solución agitada del Int11.1 (1 ,0 g) en tolueno (15 mi) se agregó 2bromo-anisol (1 ,2 g), Pd2dba3 (148 mg) y rac-BINAP (201 mg). El recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó tert-butóxido de potasio (619 mg), el recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón y la mezcla se calentó a reflujo durante 1h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y metanol (10:1 ).
La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio 71 mg del Int11.2. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,59 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 6,93 - 7,00 (m, 2H), 7,02 - 7,07 (m, 1 H), 7,58 - 7,70 (m, 2H), 7,90 - 7,98 (m, 2H), 8,01 - 8,07 (m, 2H), 8,21 (t, 1 H), 8,23 - 8,30 (m, 1 H), 9,22 (d, 1 H).
Una solución 4N de ácido clorhídrico se agregó a la fase acuosa de la preparación hasta alcanzarse pH 3 y la mezcla se extrajo con DCM y metanol (10:1 ). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío para dar 155 mg del Int11.3. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,81 - 3,92 (m, 3H), 6,94 - 7,00 (m, 2H), 7,02 - 7,07 (m, 1 H), 7,63 (t, 1 H), 7,69 - 7,73 (m, 1 H), 7,97 (dt, 1 H), 7,99 - 8,07 (m, 3H), 8,20 - 8,24 (m, 1 H), 8,27 (t, 1 H), 9,25 (d, 1 H).
EJEMPLOS Ejemplo 1.1 N-Ciclopropil-4-[2-(2-metoxi-fenilamino)-[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il] -benzamida Una solución de 0,17 mmol del Int2.1 en 1 ,33 mi de NMP se combinó con 0,44 mmol de 4-Bromo-3-metoxibenzonitrilo (48,6 mg, 2,6 eq), 0,04 mmol de Pd2(dba)3 (36,6 mg, 0,23 eq), 0,12 mmol de rac-BINAP (74,7 mg, 0,7 eq) y 0,25 mmol de NaOtBu (24,03 mg, 1 ,5 eq) en un vial sellado y se calentó a 170 °C bajo irradiación de microondas durante 2 h. Luego de enfriar, la solución se filtró y se sometió a HPLC preparativa para dar 4,7 mg del compuesto del título.
UPLC-MS: temperatura ambiente = 1 ,15 min; m/z (ES+) 400,5 [MH+]; PM requerido = 399,5.
Ejemplo 2.1 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}-N-fenilbenzamida Se combinaron el Int3.1 (0,1 mmol; 1 mi, 0,1 M en NMP), 0,15 mmol de ácido [3-(fenilcarbamo¡l)fenil]borónico (0,3 mi, 0,5 M en NMP, 1 ,5 eq), 0,01 mmol de Pd(OAc)2 (0,267 mi, 0.0375 en NMP, 0,1 eq), 0,02 mmol de P(oTol)3 (0,4 mi, 0,05 en NMP, 0,2 eq) y 0,3 mmol de carbonato de potasio (0,3 mi, 1 M en agua, 3 eq) en un vial sellado y se calentó a 140 °C bajo irradiación de microondas durante 40 min. Luego de enfriar, la solución se filtró y se sometió a HPLC preparativa para dar 7,5 mg (18 %) del compuesto del título.
UPLC-MS: temperatura ambiente = 0,82 min; m/z (ES+) 431 ,5 [MH+]; PM requerido = 430,5.
Ejemplo 3.1 N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida A una solución agitada del Int4.3 (60 mg) en DMF (3 mi) se agregó carbonato de potasio (178 mg), ácido [4-(trifluorometil)fenil]acético (57 mg) y TBTU (295 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y metanol (100: 1 ). La fase orgánica se lavó con agua y con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. La recristalización del residuo desde etanol dio 27 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,77 (s, 2H), 7,14 (td, 1 H), 7,54 (d, 2H), 7,58 - 7,76 (m, 9H), 7,89 (dd, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 9,06 (s ancho, 1 H), 9,47 (s, 1 H), 10,33 (s ancho, 1H).
Ejemplo 3.2 N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)-2-metoxi-2-fenilacetamida Partiendo del Int4.3, se preparó el Ejemplo3.2 de manera análoga .al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1. 1H-R N (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,35 (s, 3H), 4,83 (s, 1 H), 7,14 (td, 1 H), 7,27 - 7,41 (m, 3H), 7,44 - 7,50 (m, 2H), 7,62 (dd, 2H), 7,64 - 7,81 (m, 5H), 7,89 (dd, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 9,07 (s ancho, 1 H), 9,47 (s, 1 H), 10,14 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 3.3 N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]pi ridi ?-6-i l}f en i I )-2-[3- (trifluorometil)fenil]acetamida Partiendo del Int4.3, se preparó el Ejemplo3.3 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,71 - 3,84 (m, 2H), 7,14 (td, 1 H), 7,50 - 7,77 (m, 11 H), 7,89 (dd, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 9,07 (s ancho, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 10,33 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 3.4 N-(4-{2-[(2-cianofen¡l)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)-2-(2-fluorofenil)acetam¡da Partiendo del Int4.3, se preparó el Ejemplo3.4 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,73 (s, 2H), 7,15 (d, 3H), 7,24 - 7,32 (m, 1 H), 7,34 - 7,43 (m, 1 H), 7,57 - 7,78 (m, 7H), 7,90 (dd, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 9,07 (d, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 10,32 (s, 1 H).
Ejemplo 3.5 N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fen¡l)-2-(3-fluorofenil)acetamida Partiendo del Int4.3, se preparó el Ejemplo3.5 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,68 (s, 2H), 7,00 - 7,20 (m, 4H), 7,28 - 7,40 (m, 1 H), 7,58 - 7,77 (m, 7H), 7,89 (dd, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 9,06 (d, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 10,30 (s, 1 H).
Ejemplo 3.6 N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-¡l}fenil)-2-(4-fluorofenil)acetam¡da Partiendo del Int4.3, se preparó el Ejemplo3.6 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,64 (s, 2H), 7,09 - 7,17 (m, 3H), 7,31 - 7,38 (m, 2H), 7,59 - 7,64 (m, 2H), 7,64 - 7,75 (m, 5H), 7,89 (dd, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 9,06 (dd, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 10,28 (s, 1 H).
Ejemplo 3.7 1-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-¡l}fenil)-3-fenilurea A una solución agitada del Int4.3 (80 mg) en THF (10 mi) se agregó isocianato de fenilo (55 µ?_). La mezcla se calentó a 50°C durante 15 h. Se agregaron una solución parcialmente saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. Precipitó un sólido y se recogió mediante filtración. El sólido se disolvió en DMF. La solución resultante se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con DCM. Se recogió un sólido mediante filtración. Rendimiento: 85 mg del compuesto del título.
H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 6,94 (t, 1 H), 7,14 (t, 1 H), 7,26 (t, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,60 - 7,76 (m, 5H), 7,90 (br. d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 9,06 (s, 1H), 9,48 (s, 1H).
Ejemplo 3.8 N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)-2-(piridin-3-il)acetamida Partiendo del Int4.3, se preparó el Ejemplo3.8 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,71 (s, 2H), 7,14 (td, 1 H), 7,34 (dd, 1 H), 7,62 (d, 2H), 7,64 - 7,76 (m, 6H), 7,89 (dd, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 8,44 (dd, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 9,07 (d, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 10,35 (s, 1 H).
Ejemplo 3.9 N-(4-{2-[(2-c¡anofenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)-2-(3-metoxifenil)acetamida Partiendo del Int4.3, se preparó el Ejemplo3.9 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1. 1H-R N (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,60 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,76 - 6,82 (m, 1 H), 6,85 - 6,92 (m, 2H), 7,14 (t, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 7,57 - 7,76 (m, 7H), 7,89 (dd, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 9,06 (d, 1 H), 9,47 (s, 1H), 10,25 (s, 1 H).
Ejemplo 3.10 N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)-2-(3.4-difluorofenil)acetamida Partiendo del Int4.3, se preparó el Ejemplo3.10 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,67 (s, 2H), 7,11 - 7,18 (m, 2H), 7,32 - 7,41 (m, 2H), 7,59 - 7,64 (m, 2H), 7,64 - 7,75 (m, 5H), 7,89 (dd, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 9,03 (s ancho, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 10,28 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 3.11 N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)-2-fenilacetamida Partiendo del Int4.3, se preparó el Ejemplo3.11 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1. 1H-RMN: (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,64 (s, 2H), 7, 14 (td, 1 H), 7,18 - 7,36 (m, 5H), 7,58 - 7,75 (m, 7H), 7,89 (dd, 1H), 7,99 (d, 1 H), 9,06 (d, 1 H), 9,49 (s, 1 H), 10,28 (s, 1 H).
Ejemplo 4.1 N-(4-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]p¡ridin-6-il}fen¡l)-2-fenilacetamida Partiendo del Int5.2, se preparó el Ejemplo4.1 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,64 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,87 - 6,97 (m, 2H), 6,97 - 7,03 (m, 1 H), 7,19 - 7,25 (m, 1 H), 7,27 - 7,36 (m, 4H), 7,59 (d, 1 H), 7,64 - 7,76 (m, 4H), 7,88 (dd, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 9,06 (d, 1 H), 10,28 (s, 1 H).
Ejemplo 4.2 2-ciclopropil-N-(4-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)acetamida Partiendo del Int5.2, se preparó el Ejemplo4.2 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1.
H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 0,14 - 0,20 (m, 2H), 0,43 - 0,50 (m, 2H), 0,97 - 1 ,1 1 (m, 1 H), 2,20 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,88 - 6,97 (m, 2H), 6,98 - 7,04 (m, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,65 - 7,74 (m, 4H), 7,89 (dd, 1 H), 7,99 (s ancho, 1 H), 8,21 (dd, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 9,92 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 4.3 N-(4-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6- il}fenil)ciclopropancarboxamida Partiendo del Int5.2, se preparó el Ejemplo4.3 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 0,69 - 0,86 (m, 4H), 1 ,69 - 1 ,83 (m, 1 H), 3,85 (s, 3H), 6,92 (m, 2H), 6,98 - 7,03 (m, 1H), 7,59 (d, 1 H), 7,64 - 7,74 (m, 4H), 7,88 (dd, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 10,29 (s, 1 H).
Ejemplo 5.1 2-fenil-N-[4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida Partiendo del Int6.2, se preparó el Ejemplo5.1 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1.
H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,63 (s, 2H), 7, 16 - 7,35 (m, 6H), 7,56 (d, 1 H), 7,60 - 7,73 (m, 6H), 7,86 (dd, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 10,29 (s, 1 H).
Ejemplo 5.2 N-[4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il)fenil]ciclopropancarboxamida Partiendo del Int6.2, se preparó el Ejemplo5.2 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 0,72 - 0,84 (m, 4H), 1 ,69 - 1 ,82 (m, 1 H), 7,24 (t, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,59 - 7,72 (m, 6H), 7,86 (dd, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 10,28 (s, 1 H).
Ejemplo 5.3 2-ciclopropil-N-[4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida Partiendo del Int6.2, se preparó el Ejemplo5.3 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 0,12 - 0,20 (m, 2H), 0,41 - 0,49 (m, 2H), 0,97 - 1 ,10 (m, 1H), 2,20 (d, 2H), 7,24 (t, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,60 - 7,72 (m, 6H), 7,87 (dd, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,36 (s ancho, 1 H), 9,01 (d, 1 H), 9,90 (s, 1 H).
Ejemplo 5.4 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-[4-(2-{[2-(tr¡fluorometil)fenil]amino}[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida A una solución agitada del Int6.3 (90 mg) en DMF (5 mi) se agregó carbonato de potasio (56 mg), yoduro de potasio (3,4 mg) y 1-metilpiperazina (40 mg). La mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio 21 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 2,15 (s, 3H), 3,30 (s ancho, 10H), 7,25 (t, 1 H), 7,57 (dd, 1 H), 7,60 - 7,75 (m, 6H), 7,87 (dd, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 9,03 (dd, 1 H), 9,80 (s, 1 H).
Ejemplo 5.5 2-(morfolin-4-il)-N-[4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida Partiendo del Int6.3, se preparó el Ejemplo5.5 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo5.4. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 2,49 (d, 4H), 3,12 (s, 2H), 3,56 - 3,65 (m, 4H), 7,25 (t, 1 H), 7,57 (dd, 1 H), 7,61 - 7,75 (m, 6H), 7,88 (dd, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 9,03 (dd, 1 H), 9,85 (s, 1 H).
Ejemplo 5.6 2-(piperidin-1-il)-N-[4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida Partiendo del Int6.3, se preparó el Ejemplo5.6 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo5.4. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,30 - 1 ,44 (m, 2H), 1 ,47 - 1 ,62 (m, 4H), 2,32 - 2,44 (m, 4H), 3,05 (s, 2H), 7,19 - 7,31 (m, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,60 - 7,78 (m, 6H), 7,87 (dd, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 9,03 (s, H), 9,76 (s, 1 H).
Ejemplo 5.7 rac-2-amino-2-fenil-N-[4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida A una suspensión agitada del Int6.4 (115 mg) en DCM (2 mi) se agregó TFA (0,6 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Una solución parcialmente saturada de carbonato de potasio se agregó hasta que el pH de la solución se tornó básico. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio 73 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4,51 (s, 1 H), 7,17 - 7,35 (m, 4H), 7,41 - 7,48 (m, 2H), 7,56 (dd, 1 H), 7,60 - 7,75 (m, 7H), 7,86 (dd, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 9,01 (d, 1 H).
Ejemplo 5.8 2-(piridin-3-il)-N-[4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida Partiendo del Int6.2, se preparó el Ejemplo5.8 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,70 (s, 2H), 7,24 (t, 1 H), 7,33 (ddd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,60 - 7,77 (m, 7H), 7,85 (d, 1 H), 7,97 - 8,05 (m, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,43 (dd, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 9,02 (dd, 1 H), 10,35 (s, 1 H).
Ejemplo 5.9 Rac-2-metoxi-2-fenil-N-[4-(2-{[2-(tr¡fluorometil)fen¡l]am¡no}[1.2.4] -triazolo [1.5- a]piridin-6-il)fenil]acetamida Partiendo del Int6.2, se preparó el Ejemplo5.9 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,35 (s, 3H), 4,83 (s, 1 H), 7,24 (t, 1 H), 7,29 - 7,40 (m, 3H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,56 (d, 1 H), 7,59 - 7,72 (m, 4H), 7,73 - 7,81 (m, 2H), 7,86 (dd, 1 H), 8,02 (d, 1H), 8,37 (s ancho, 1 H), 9,02 (d, 1 H), 10,15 (s, 1 H).
Ejemplo 6.1 N-(4-{2-[(2-ciano-5-metilfenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)-2-fenilacetamida Partiendo del Int7.2, se preparó el Ejemplo6.1 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 2,34 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 6,96 (d, 1 H), 7,17 - 7,37 (m, 5H), 7,60 (t, 2H), 7,65 - 7,74 (m, 4H), 7,78 (s, 1 H), 7,88 (dd, 1 H), 9,06 (d, 1 H), 9,35 (s ancho, 1 H), 10,28 (s, 1 H).
Ejemplo 7.1 N-(4-{2-[(2-ciano-3-fluorofenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)-2-fenilacetamida A una suspensión agitada del Int8.2 (100 mg) en tolueno (1 ,5 mi) se agregó 2bromo-6-fluorobenzonitrilo (116 mg), Pd2dba3 (27 mg) y rac-BINAP (36 mg). El recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó carbonato de cesio (474 mg), el recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón y la mezcla se calentó a reflujo durante 4h. Se agregó más Pd2dba3 (140 mg) y rac-BINAP (191 mg), el recipiente se desgasificó dos veces y se llenó con argón y la mezcla se calentó a reflujo durante 3h. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y metanol (10:1). La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio un sólido que se recristalizó a partir de etanol. Rendimiento: 60 mg del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,64 (s, 2H), 7,04 (t, 1 H), 7,18 - 7,26 (m, 1 H), 7,27 - 7,37 (m, 4H), 7,60 - 7,77 (m, 6H), 7,87 (d, 1 H), 7,91 (dd, 1 H), 9,08 (d, 1 H), 9,84 (s, 1 H), 10,29 (s, 1 H).
Ejemplo 8.1 N-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fen¡l)-2-fenilacetamida Partiendo del Int9.3, se preparó el Ejemplo8.1 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1.
H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,64 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,86 - 7,03 (m, 3H), 7,16 -7,47 (m, 7H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,93-8,01 (m, 2H), 8,17-8,25 (m, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,27 (s, 1H).
Ejemplo 8.2 N-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)ciclopropancarboxamida Partiendo del Int9.3, se preparó el Ejemplo8.2 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 0,72 - 0,85 (m, 4H), 1,70 - 1,83 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,93 (quint, 2H), 6,98 - 7,02 (m, 1H), 7,35 - 7,43 (m, 2H), 7,54 (dt, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,76 -7,82 (m, 1H), 7,93 - 8,00 (m, 2H), 8,22 (dd, 1H), 8,99 (dd, 1H), 10,31 (s, 1H).
Ejemplo 8.3 1-C¡clopropil-N-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]p¡ridin-6-il}fenil)metansulfonamida Partiendo del Int9.3, se preparó el Ejemplo8.3 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo8.6. 1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 0,32 - 0,43 (m, 2H), 0,50 - 0,63 (m, 2H), 0,90 - 1,02 (m, 1 H), 2,88 - 3,00 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,88 - 6,97 (m, 2H), 6,98 - 7,06 (m, 2H), 7,28 - 7,39 (m, 3H), 7,62 (dd, 1 H), 7,79 - 7,83 (m, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,97 (s ancho, 1H), 9,04 (dd, 1 H).
Ejemplo 8.4 N-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)ciclopropansulfonamida Partiendo del Int9.3, se preparó el Ejemplo8.4 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo8.6. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 0,86 - 0,95 (m, 4H), 2,65 - 2,77 (m, 1 H), 3,85 (s, 3H), 6,85 - 7,04 (m, 3H), 7,21 (dt, 1 H), 7,35 - 7,53 (m, 3H), 7,63 (dd, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,17 - 8,26 (m, 1 H), 9,03 (d, 1H), 9,82 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 8.5 1-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]tr¡azolo [1.5-a]pirid¡n-6-il}fen¡l)-3-fenilurea Partiendo del Int9.3, se preparó el Ejemplo8.5 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.7.
H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,85 (s, 3H), 6,85 - 7,04 (m, 4H), 7,25 (t, 2H), 7,31 - 7,49 (m, 5H), 7,63 (d, 1 H), 7,76 - 7,87 (m, 2H), 7,98 (s. 1 H). 8,19 - 8,25 (m, 1 H), 8,83 (s, 2H), 9,02 (d, 1 H).
Ejemplo 8.6 N-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)bencenosulfonamida A una solución agitada del Int9.3 (100 mg) en THF (7 mi) se agregó base de Hünig (155 µ?_), DMAP (3,7 mg) y cloruro de bencensulfonilo (42 µ?). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía en gel de sílice aminofase dio 47 mg del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,84 (s, 3H), 6,88 - 6,97 (m, 2H), 6,98 - 7,02 (m, 1 H), 7,03 - 7,10 (m, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,34 - 7,42 (m, 2H), 7,48 - 7,64 (m, 4H), 7,65 - 7,71 (m, 1 H), 7,75 - 7,83 (m, 2H), 7,99 (s, 1 H), 8,20 (dd, 1 H), 8,94 (dd, 1 H), 10,42 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 8.7 N-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)benzamida Partiendo del Int9.3, se preparó el Ejemplo8.7 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo3.1. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,85 (s, 3H), 6,92 (s, 3H), 7,40 - 7,59 (m, 5H), 7,65 (d, 1 H), 7,76 - 7,89 (m, 2H), 7,91 - 8,03 (m, 3H), 8,15 (t, 1 H), 8,18 - 8,27 (m, 1 H), 9,04 (d, 1 H), 10,34 (s, 1 H).
Ejemplo 8.8 N-(3-{2-[(2-metoxifenil)am¡no][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida A una solución agitada del Int9.4 (60 mg) en THF (5 mi) se agregó 1-metilpiperazina (24 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio 40 mg del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 2,17 (s, 3H), 2,26 - 2,33 (m, 4H), 3,38 - 3,48 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,87 - 6,97 (m, 2H), 6,98 - 7,03 (m, 1 H), 7,32 (d, 2H), 7,46 - 7,52 (m, 1 H), 7,62 (dd, 1 H), 7,77 - 7,84 (m, 2H), 7,96 (s, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H).
Ejemplo 8.9 1-ciclopropil-3-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)urea Partiendo del Int9.4, se preparó el Ejemplo8.9 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo8.8.
H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 0,33 - 0,44 (m, 2H), 0,55 - 0,67 (m, 2H), 2,51 - 2,56 (m, 1 H), 3,85 (s, 3H), 6,44 - 6,55 (m, 1 H), 6,86 - 7,05 (m, 3H), 7,23 - 7,43 (m, 3H), 7,61 (d, 1 H), 7,74 - 7,85 (m, 2H), 7,96 (s, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H).
Ejemplo 8.10 N-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)morfolina-4-carboxamida Partiendo del Int9.4, se preparó el Ejemplo8.10 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo8.8. 1 H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,38 - 3,46 (m, 4H), 3,55 - 3,64 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,85 - 7,04 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,43 - 7,52 (m, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,76 - 7,85 (m, 2H), 7,97 (s, 1 H), 8,16 - 8,28 (m, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,97 (d, 1 H).
Ejemplo 8.11 4-(dimetilamino)-N-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)piperidin-1-carboxamida Partiendo del Int9.4, se preparó el Ejemplo8.11 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo8.8.
H-R N (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,14 - 1 ,36 (m, 2H), 1 ,72 (br. d, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,17 - 2,31 (m, 1 H), 2,77 (t ancho, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,11 (br. d, 2H), 6,85 - 7,03 (m, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,40 - 7,53 (m, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,74 - 7,85 (m, 2H), 7,96 (s, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,57 (s, H), 8,89 - 9,03 (m, 1 H).
Ejemplo 8.12 1-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]pirid¡n-6-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea Partiendo del Int9.4, se preparó el Ejemplo8.12 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo8.8. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,85 (s, 3H), 6,87 - 7,04 (m, 3H), 7,24 - 7,32 (m, 1 H), 7,34 - 7,47 (m, 3H), 7,63 (dd, 1 H), 7,78 - 7,87 (m, 2H), 7,94 (ddd, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,16 (dd, 1 H), 8,19 - 8,27 (m, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 8,87 - 9,09 (m, 3H).
Ejemplo 8.13 1-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea Partiendo del Int9.4, se preparó el Ejemplo8.13 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo8.8. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 2,36 (s ancho, 6H), 3,12 - 3,25 (m, 2H), 3,56 (t, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,17 (t, 1H), 6,81 - 7,05 (m, 3H), 7,19 - 7,40 (m, 3H), 7,61 (d, 1 H), 7,72 - 7,85 (m, 2H), 7,97 (s, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H).
Ejemplo 8.14 1-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea Partiendo del Int9.4, se preparó el Ejemplo8.14 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo8.8. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,85 (s, 3H), 6,86 - 7,04 (m, 3H), 7,36 - 7,48 (m, 5H), 7,64 (d, 1 H), 7,78 - 7,88 (m, 2H), 7,99 (s, 1 H), 8,17 - 8,26 (m, 1 H), 8,33 (d, 2H), 9,04 (s, 2H), 9,29 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 9.1 2-[(6-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}[1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-2-il)amino]benzonitrilo A una solución agitada del Int10.4 (100 mg) en DMF (5,5 mi) se agregó carbonato de (272 mg), 1-metilpiperazina (140 mg) y TBTU (271 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La. fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice seguida por cromatografía en gel de sílice aminofase dio 48 mg del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 2,16 (s, 3H), 2,19 - 2,41 (m, 4H), 3,38 (s ancho, 2H), 3,61 (s ancho, 2H), 7,15 (td, 1H), 7,36 (d, 1 H), 7,53 (t, 1 H), 7,59 - 7,68 (m, 2H), 7,72 (dd, 1 H), 7,74 - 7,76 (m, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,95 (dd, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 9,18 (d, 1 H), 9,53 (s, 1 H).
Ejemplo 9.2 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}-N-ciclopentilbenzamida Partiendo del Int10.4, se preparó el Ejemplo9.2 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo9.1. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,39 - 1 ,79 (m, 6H), 1 ,80 - 2,00 (m, 2H), 4,16 - 4,29 (m, 1 H), 7,10 - 7,18 (m, 1 H), 7,54 (t, 1 H), 7,60 - 7,70 (m, 2H), 7,73 (dd, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,95 - 8,02 (m, 2H), 8,14 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 9,23 (d, 1 H), 9,53 (s, 1 H).
Ejemplo 9.3 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}-N-(1-metilpiperidin-4-¡l)benzamida Partiendo del ln.10.4, se preparó el Ejemplo9.3 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo9.1.
H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1,49 - 1,65 (m, 2H), 1,77 (d, 2H), 1,92 (t, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,76 (d, 2H), 3,67 - 3,81 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,61 - 7,71 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,54 (s, 1H).
Ejemplo 9.4 N-bencil-3-{2-[(2-cianofenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}benzam ida Partiendo del Int10.4, se preparó el Ejemplo9.4 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo9.1. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4,51 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,18 - 7,26 (m, 1H), 7,27 - 7,38 (m, 4H), 7,51 - 7,75 (m, 4H), 7,83 - 8,05 (m, 4H), 8,25 (s, 1H), 9,15 (t, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,53 (s, 1H).
Ejemplo 9.5 3-{2-[(2-c¡anofenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}-N-ciclopropilbenzamida Partiendo del Int10.4, se preparó el Ejemplo9.5 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo9.1. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 0,51 - 0,60 (m, 2H), 0,65 - 0,77 (m, 2H), 2,73 - 2,92 (m, 1H), 7,15 (td, 1H), 7,50 - 7,58 (m, 1H), 7,60 - 7,70 (m, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,81 (dt, 1H), 7,90 (dt, 1 H), 7,94 - 8,03 (m, 2H), 8,13 (t, 1 H), 8,53 (d, 1 H), 9,20 (dd, 1 H), 9,53 (s, 1 H).
Ejemplo 10.1 N-ciclopropil-3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1.2.4]triazolo [1.5-a]pir¡d¡n-6-¡l}benzam¡da Partiendo del Int11.3, se preparó el Ejemplo10.1 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo9.1. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 0,50 - 0,61 (m, 2H), 0,65 - 0,77 (m, 2H), 2,76 - 2,90 (m, 1 H), 3,85 (s, 3H), 6,86 - 7,05 (m, 3H), 7,47 - 7,58 (m, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,93 - 8,04 (m, 2H), 8,14 (s, 1 H), 8,18 - 8,25 (m, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 9,21 (s, 1H).
Ejemplo 10.2 N-bencil-3-{2-[(2-metoxifenil)am¡no][1.2.4]triazolo [1.5-a]piridin-6-il}benzamida Partiendo del Int11.3, se preparó el Ejemplo10.2 de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo9.1 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3,85 (s, 3H), 4,51 (d, 2H), 6,87 - 7,04 (m, 3H), 7,17 - 7,26 (m, 1 H), 7,27 - 7,37 (m, 4H), 7,53 - 7,61 (m, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,84 - 8,05 (m, 4H), 8,15 - 8,23 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 9, 15 (t, 1H), 9,23 (s, 1 H).
Además, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser convertidos en cualquier sal como las que se describen en la presente, de acuerdo con cualquier método conocido por aquellos versados en la técnica. De manera similar, cualquier sal de un compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede ser convertida en el compuesto libre, de acuerdo con cualquier método conocido por aquellos versados en la técnica.
Composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención Esta invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la presente invención. Estas composiciones pueden utilizarse para obtener un efecto farmacológico deseado al administrarse a un paciente que las necesita. Un paciente, para el propósito de esta invención, es un mamífero, incluyendo un humano, que necesita el tratamiento para una condición o enfermedad particular. Por ello, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas compuestas por un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz para uso farmacéutico de un compuesto, o una sal de éste, de la presente invención. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es preferiblemente un vehículo que es relativamente no tóxico e inocuo para un paciente, a concentraciones consistentes con la actividad efectiva del ingrediente activo, de modo que los efectos colaterales que pueden adjudicarse al vehículo no perjudican los efectos beneficiosos del ingrediente activo. Una cantidad efectiva para el uso farmacéutico del compuesto es preferiblemente una cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre la condición particular a tratar. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica, usando cualquier forma de dosificación convencional efectiva, incluyendo preparaciones de liberación inmediata, lenta y demorada, de administración oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, rectal, vaginal y semejantes.
Para administración oral, pueden formularse los compuestos en preparaciones sólidas o líquidas, tales como cápsulas, pildoras, comprimidos, pastillas, grageas, líquidos fundidos, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones, y puede prepa-rárselos de acuerdo con métodos conocidos en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación sólidas pueden comprender una cápsula, que puede ser del tipo de las cápsulas de gelatina convencionales, duras o blandas, que contienen, por ejemplo, agentes tensioactivos, lubricantes y rellenos inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz.
En otra realización, pueden colocarse los compuestos de esta invención en comprimidos con bases para comprimidos convencionales, tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, en combinación con aglutinantes, tales como acacia, almidón de maíz o gelatina, agentes desintegradores dirigidos a contribuir a la degradación y la disolución de el comprimido una vez administrado, tal como almidón de papa, ácido algínico, almidón de maíz y goma guar, goma tragacanto, acacia, lubricantes dirigidos a mejorar el flujo de granulación del comprimido y a evitar la adhesión del material del comprimido a las superficies de los colorantes del comprimido y los envases, por ejemplo, talco, ácido esteárico o estearato de magnesio, calcio o cinc, tinturas, agentes colorantes y agentes saborizantes, tales como menta salvaje, aceite de té del Canadá o sabor a cereza, dirigidos a mejorar las cualidades estéticas de los comprimidos y tornarlos más aceptables para el paciente. Los excipientes apropiados para usar en formas líquidas de dosificación oral incluyen fosfato de dicalcio y diluyentes, tales como agua y alcoholes, p.ej., etanol, alcohol bencílico y polietilen alcoholes, con o sin la adición de un agente tensioactivo, un agente de suspensión o un agente emulsificante farmacéuticamente aceptable. Puede contener diversos materiales adicionales, tales como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ej., pueden recubrirse comprimidos, pildoras o cápsulas con shellac, azúcar o ambos.
Los polvos dispersables y los gránulos son apropiados para la preparación de una suspensión acuosa. Proveen el ingrediente activo en combinación con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más preservadores. Los ejemplos de agentes dispersantes o humectantes y de suspensión apropiados son aquellos que se mencionaron con anterioridad. También puede haber excipientes adicionales presentes, por ejemplo, aquellos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes descriptos previamente.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden tomar la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser (1 ) gomas de ocurrencia natural, tales como goma acacia y goma tragacanto, (2) fosfátidos de ocurrencia natural, tales como soja y lecitina, (3) ásteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, p. ej., monooleato de sorbitano, (4) productos de la condensación de dichos ésteres parciales .con óxido de etileno, p.ej., monooleato de polioxietilen sorbitano. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Pueden formularse suspensiones oleosas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, tal como, p.ej., cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones pueden contener uno o más preservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes saborizantes, tales como sacarosa o sacarina.
Pueden formularse jarabes y elíxires con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener un demulcente y un preservador, tal como metil y propil paraben, y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por vía parenteral, es decir, por vía subcutánea, intravenosa, infraocular, intrasinovial, intramuscular o interperitoneal, como dosificaciones inyectables del compuesto, preferiblemente en un diluyente aceptable para el uso fisiológico, con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido estéril o una mezcla de líquidos, tales como agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcares relacionados, un alcohol, tal como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, glicoles, tal como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol, tales como 2,2-dimetil-1 ,1-dioxolan-4-metanol, éteres, tales como poli(etilenglícol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso, un glicérido de ácido graso o un glicérido acetilado de ácido graso, con o sin la adición de un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable, tal como un jabón o un detergente, un agente de suspensión, tal como pectina, carbómeros, meticelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o un agente emulsionantes, y otros coadyuvantes farmacéuticos.
Los ejemplos de aceites que pueden usarse en las formulaciones parenterales de esta invención son los aceites de petróleo de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de vaselina y aceite mineral. Los ácidos grasos apropiados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico. Los ésteres de ácidos grasos apropiados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones apropiados incluyen sales de ácidos grasos con metales alcalinos, amonio y trietanolamina, los detergentes apropiados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, p.ej., sulfonatos y sulfosuccinatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos de alquilo, olefina, éter y monoglicéridos; detergentes no iónicos, p.ej., óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos, y poli(oxietilen-oxipropileno), o copolimeros de óxido de etileno y óxido de propileno; y detergentes anfotéricos, p.ej. alquil-beta-aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, así como mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención típicamente contendrán entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 25% en peso de ingrediente activo en solución. También pueden usarse ventajosamente preservadores y amortiguadores. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, dichas composiciones pueden contener un agente tensioactivo no iónico que tenga un balance h ¡d rófi lo-l i póf i lo (HLB) preferiblemente de entre aproximadamente 12 y aproximadamente 17. La cantidad de agente tensioactivo en dicha formulación preferiblemente varía entre aproximadamente 5% y aproximadamente 15% en peso. El agente tensioactivo puede ser un único componente con el HLB indicado previamente, o puede ser una mezcla de dos o más componentes con el HLB deseado.
Los agentes tensioactivos ilustrativos usados en las formulaciones parenterales son aquellos de la clase de los ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitano, por ejemplo, monooleato de sorbitano, y los aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con a una base hidrofóbica, formados por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de suspensiones acuosas estériles inyectables. Dichas suspensiones pueden formularse de acuerdo con métodos conocidos, usando agentes dispersantes o humectantes, y agentes de suspensión apropiados, tales como, p.ej., carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes, que pueden ser un fosfátido de ocurrencia natural, tal como la lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación de un óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, p.ej., heptadeca-etilenoxietanol, un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, p.ej., monooleato de polioxietilen sorbitano.
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable para el uso parenteral. Los diluyentes y los solventes que pueden emplearse son, p.ej., agua, solución de Ringer, soluciones isotónicas de cloruro de sodio y soluciones isotónicas de glucosa. Además, pueden emplearse comúnmente aceites fijos estériles como solventes o medios de suspensión. Con este propósito, puede emplearse cualquier aceite blando fijo, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, pueden usarse ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de soluciones inyectables.
También puede administrarse una composición de la invención, bajo la forma de supositorios, para la administración rectal de la droga. Pueden prepararse estas composiciones mezclando la droga con un excipiente no irritante apropiado, que sea sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura del recto, y, de este modo, se funda en el recto para liberar la droga. Dichos materiales son, p.ej., manteca de cacao y polietilenglicol.
Otra formulación empleada en los métodos de la presente invención utiliza dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Pueden usarse dichos parches transdérmicos para obtener una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica (véase, por ejemplo, la Patente de los EEUU N° 5023252, publicada el 11 de Junio de 1991 , incorporada en la presente documentación a modo de referencia). Pueden construirse dichos parches para lograr una administración continua, pulsátil o basada en la demanda de los agentes farmacéuticos.
Las formulaciones de liberación controlada para administración parenteral incluyen formulaciones liposomales, formulaciones de microesferas poliméricas y formulaciones de geles poliméricos, que son conocidas en ia técnica.
Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el paciente mediante un dispositivo de administración mecánica. La construcción y el uso de dis-positivos de administración mecánica para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Las técnicas directas, p.ej., para administrar una droga directamente al cerebro, comprenden comúnmente la colocación de un catétér de administración de la droga en el sistema ventricular del paciente para superar la barrera hematoencefálica. Se describe uno de estos sistemas de administración por implantación, usado para transportar los agentes a regiones anatómicas específicas en el cuerpo, en la Pa-tente de los EEUU N° 5011472, publicada el 30 de Abril dé 1991.
Las composiciones de la invención también pueden contener otros ingredientes de composición convencionales farmacéuticamente aceptables, generalmente conocidos como vehículos o diluyentes, según sea necesario o se lo desee. Pueden usarse procedimientos convencionales para preparar dichas composiciones en formas de dosificación apropiadas. Dichos ingredientes y procedimientos incluyen aquellos que se describen en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora en la presente documentación a modo de referencia: Powell, M.F. eí al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. eí al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Los ingredientes farmacéuticos de uso común que pueden emplearse, según sea apropiado, para formular la composición destinada a una ruta de administración determinada, incluyen: agentes acidificantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico); agentes, alcalinizantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, soluciones de amonio, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbo-nato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina); adsorbentes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, celulosa en polvo y carbón activado); propelentes de aerosol (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, dióxido de carbono, CCI2F2, F2CIC-CCIF2 y CCIF3); agentes de desplazamiento aéreo (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, nitrógeno y argón); presen/adores antifúngicos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, ácido benzoico, butilparaben, etilparaben, metilparaben, propilparaben, benzoato de sodio); presentadores antimicrobianos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal); antioxidantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, ácido ascórbico, palmitato de asrcobilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehído de sodio, metabisulfito de sodio); materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, polímeros de bloque, goma natural y sintética, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolímeros de estireno-butadieno); agentes amortiguadores (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, metafosfato de potasio, fosfato de dipotasio, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de dihidrato de sodio); agentes de transporte (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, jarabe de acacia, jarabe aromático, elixir aro-mático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de na-ranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de maní, aceite de sésamo, inyecciones bacteriostáticas de cloruro de sodio y agua bacteriostática para inyección); agentes quelantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, edetato disódico y ácido edético); colorantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, FD&C Rojo N° 3, FD&C Rojo N° 20, FD&C Yellow N° 6, FD&C Azul N° 2, D&C Verde N° 5, D&C Orange N° 5, D&C Rojo N° 8, caramelo y óxido férrico rojo); agentes de transparentado (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, bentonita); agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, acacia, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitano, monostearato de polioxietileno 50); agentes de encapsulamiento (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, gelatina y acetato de ftalato de celulosa); saborizantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta salvaje y vainillina); humectantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, glicerol, propilenglicol y sorbitol); agentes levigantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, aceite mineral y glicerina); aceites (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, aceite de araquis, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de maní, aceite de sésamo y aceite vegetal); bases de ungüentos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, lanolina, ungüentos hidrofílicos, ungüentos de polietilenglicol, vaselina, vaselina hidrofílica, ungüento blanco, ungüento amarillo y ungüento de agua de rosa); potenciadores de la penetración (administración transdérmica) (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados, alcoholes mono o polivalentes, alcoholes grasos saturados o no saturados, ésteres grasos saturados o no saturados, ácidos dicarboxílicos saturados o no saturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas); plastificadores (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, ftalato de dietilo y glicerol); solventes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, gli-cerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de maní, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para irrigación); agentes endurecedores (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, alcohol cetílico, ceras de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla); bases para supositorios (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas)); agentes tensioactivos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio y mono-palmitato de sorbitano); agentes de suspensión (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, kaolina, metilcelulosa, tragacanto y goma vee); agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, aspartame, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina de sodio, sorbitol y sacarosa); anti-adherentes para comprimidos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, estearato de magnesio y talco); aglutinantes para comprimidos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio, azúcar compresible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinil pirroli-dona no reticulada y almidón pregelificado); diluyentes para comprimidos y cápsulas (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, fosfato de calcio dibásico, kaolina, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón); agentes de recubrimiento para comprimidos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, glucosa líquida, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de ftalato de celulosa y shellac); excipientes para la compresión directa de comprimidos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, fosfato de calcio dibásico); desintegradores para comprimidos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa microcristalina, poloacrilina de potasio, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio y almidón); deslizantes para comprimidos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, sílice coloidal, almidón de maíz y talco); lubricantes para comprimidos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de cinc); opacantes para comprimidos/cápsulas (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, dióxido de titanio); agentes de acabado de comprimidos (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, cera de carnuba y cera blanca); agentes espesantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, cera de abeja, alcohol cetílico y parafina); agentes para proporcionar tonicidad (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, dextrosa y cloruro de sodio); agentes para incrementar la viscosidad (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, ácido alginico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinil pirrolidona, alginato de sodio y tragacanto); y agentes humectantes (los ejemplos incluyen, sin limitaciones, heptadecaetilen oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilen sorbitol, y estearato de polioxietileno).
Pueden ilustrarse las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención como se indica a continuación: Solución estéril IV: Puede prepararse una solución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención usando agua estéril para inyección, y puede ajustarse el pH según sea necesario. La solución se diluye para la administración a 1 - 2 mg/ml con dextrosa estéril 5% y se administra como una infusión IV sobre un período de 60 minutos aproximadamente.
Polvo liofilizado para una administración IV: Se puede preparar una preparación estéril con (i) 100 - 1000 mg del compuesto deseado de esta invención como un polvo liofilizado, (ii) citrato de sodio 32- 327 mg/ml, y (iii) 300 - 3000 mg de Dextran 40. La formulación se reconstituye con salina o dextrosa 5% estéril, inyectable hasta una concentración de entre 10 y 20 mg/ml, que se diluye aún más con salina o dextrosa 5% hasta 0,2 - 0,4 mg/ml, y luego es administrada ya sea como un bolo IV o por infusión IV sobre un período de 15 - 60 minutos.
Suspensión intramuscular: Puede prepararse la siguiente solución o suspensión para inyección intramuscular: 50 mg/ml del compuesto insoluble en agua deseado de esta invención 5 mg/ml de carboximetilcelulosa de sodio 4 mg/ml de TWEEN 80 9 mg/ml de cloruro de sodio 9 mg/ml de alcohol bencílico Cápsulas con recubrimiento duro: Se prepara una gran cantidad de cápsulas rellenando cápsulas de gelatina convencionales de dos piezas con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio cada una.
Cápsulas de gelatina blanda: Se prepara una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible, tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva, y se la inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida, de modo de formar cápsulas de gelatina blandas que contienen 100 mg de ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y secan. Puede disolverse el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla medicinal miscible con agua.
Comprimidos: Se prepara una gran cantidad de comprimidos empleando procedimientos convencionales, de modo que la unidad de dosificación comprende 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa. Pueden aplicarse recubrimientos acuosos y no acuosos apropiados para incrementar la palatabilidad, mejorar la elegancia y la estabilidad o demorar la absorción.
Comprimidos/cápsulas de liberación inmediata: Son formas de dosificación sólidas orales elaboradas mediante procesos convencionales y novedosos. Estas unidades se toman por vía oral sin agua para una disolución y una administración inmediata de la medicación. Se mezcla el ingrediente activo en un líquido que contiene un ingrediente, tal como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos o cápsulas sólidas mediante técnicas de secado por congelamiento y extracción en estado sólido. Los compuestos de droga pueden comprimirse con azúcares y polímeros viscoelásticos y termoelásticos para producir matrices porosas de liberación inmediata que no requieren de agua.
Terapias de combinación Los compuestos de esta invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales, donde la combinación no posee efectos adversos inaceptables. La presente invención también se relaciona con estas combinaciones. Por ejemplo, pueden combinarse los compuestos de esta invención con agentes anti-hiperproliferativos conocidos o con agentes para tratar otras indicaciones, y semejantes, así como con mezclas y combinaciones de éstos. Otros agentes que se pueden indicar incluyen, pero en un sentido no limitativo, agentes anti-angiogénicos, inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercaladores de ADN, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica o antihormonas.
El agente farmacéutico adicional puede ser aldesleuquina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoína, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido de arsénico, aromasina, 5-azacitidina, azatioprina, BCG o tice BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato de betametasona sódica, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfán, calcitonina, campat, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesona, celmoleuquina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadrón, fosfato de decadrón, delestrógeno, denileuquina diftitox, depo-medrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilestilbestrol, diflucan, docetaxel, doxifluridina, doxorubicina, dronabinol, DW-166HC, eligard, elitek, ellence, emend, epirubicina, epoetina alfa, epógeno, eptaplatino, ergamisol, estrace, estradiol, fosfato de estramustina sódica, etinilestradiol, etiol, ácido etidrónico, etopofos, etopósido, fadrozol, farstón, filgrastim, finasteride, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodeoxiuridina, 5-fluorouracilo (5-FU), fluoximesterona, flutamida, formestane, fosteabine, fotemustina, fulvestrant, gammagard, gemcitabine, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, granisetrón HCI, histrelina, hicamtina, hidrocortona, eritro-hidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, interferón alfa, interferón-alfa 2, interferón alfa-2A, interferón alfa-2B, interferón alfa-n1 , ¡nterferón alfa-n3, interferón beta, interferón gamma-1a, interleuquina-2, intrón A, iressa, irinotecan, kitrilo, sulfato de lentinan, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, levamisol, sal de calcio • del ácido levofolínico, levotroide, levoxilo, lomustine, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, menest, 6- mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, Miocet, nedaplatino, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, ondansetrón HCI, orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargase, Pegasis, pentostatina, picibanilo, pilocarpina HCI, pirarubicina, plicamicina, porfímero sódico, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarina, procarbazina, procrit, raltitrexed, RDEA 119, rebif, etidronato de renio-186, rituximab, roferón-A, romurtida, salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofiran, sobuzoxano, solu-medrol, ácido esparfósico, terapia con células madre, estreptozocina, cloruro de estroncio-89, sintroide, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermin, tastolactona, taxotere, teceleuquina, temozolomida, tenipósido, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecan, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfán, tretinoína, trexal, trimetilmelamina, trime-trexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizina, zinecard, estimalamer zinostatina, zofrán, ABI-007, acolbifeno, actinmune, afinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnilo, atamestano, atrasentán, BAY 43-9006 (sorafenib), avastina, CCI-779, CDC-501 , celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101 , doxorubicina-MTC, dSLI , dutasterida, edotecarina, eflornitina, exatecan, fenretinide, diclorhidrato de histamina, ¡mplantae de hidrogel de histrelina, holmio-166 DOTMP, ácido ibandrónico, interferón gamma, intrón-PEG, ixabepilona, hemocianina de lapa, L- 651582, lanreotide, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE liposómico, MX-6, nafarelina, nemorubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, paclitaxel poliglutamato, pamidronato disódico, PN-401 , QS-21 , quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnase, ácido 13-cis-retinoico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexina, timosina alfa 1 , tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, vaispodar, vapreotide, vatalanib, verteporfma, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico o combinaciones de éstos.
Los agentes anti-hiperproliferativos opcionales que pueden agregarse a la composición incluyen, sin limitaciones, los compuestos indicados para los regímenes de quimioterapia del cáncer en la 11a edición de Merck Index, (1996), que se incorpora en la presente documentación a modo de referencia, tales como asparraginasa, bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucilo, cisplatina, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifen, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina y vindesina.
Otros agentes anti-hiperproliferativos apropiados para usar con la composición de la invención incluyen, sin limitaciones, aquellos compuestos que pueden usarse en el tratamiento de enfermedades neoplásticas, según se indica en Goodman y Gilman's: The Pharmacological Basis de Therapeutics (novena edición), editado por Molinoff et al., publicado por cGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), que se incorpora en la presente documentación a modo de referencia, tales como aminoglutetimida, L-asparraginasa, azatioprina, 5-azacitidina, cladribina, busulfan, dieti Istil bestrol , 2'0,2'-difluorodeoxicitidina, docetaxel, eritroidroxinoniladenina, etinil estra-diol, · 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodeoxiuhdina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina y vinorelbina.
Otros agentes antihiperproliferativos apropiados para usar con la composición de la invención incluyen, sin limitaciones, otros agentes anti-cáncer, tales como epotilona y sus derivados, irinotecan, raloxifeno y topotecan.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar en combinación con compuestos terapéuticos de proteínas. Dichos compuestos terapéuticos de proteínas apropiados para el tratamiento de cáncer u otros trastornos angiogénicos y para su uso con las composiciones de la invención incluyen, pero en un sentido no limitativo, un interferón (p.ej., interferón .alfa., .beta., o .gamma.) anticuerpos monoclonales supraagonista, Tuebingen, vacuna de la proteína TRP-1 , Colostrinina, anticuerpo anti-FAP, YH-16, gemtuzumab, infliximab, cetuximab, trastuzumab, denileuquina diftitox, rituximab, timosina alfa 1 , bevacizumab, mecasermina, mecasermina rinfabato, oprelvequina, natalizumab, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, ABT-828, ¡nmunotoxina específica de ErbB2, SGN-35, MT-103, rinfabato, AS-1402, B43-gen¡steína, compuestos radioinmunoterapéuticos basados en L-19, AC-9301 , vacuna NY-ESO-1 , IMC-1C11 , CT-322, rhCCIO, r(m)CRP, MORAb-009, aviscumina, MDX-1307, vacuna Her-2, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1 ,3, IGN-311 , Endostatina, volociximab, PRO-1762, lexatumumab, SGN-40, pertuzumab, EMD-273063, proteína de fusión L19-IL-2, PRX-321 , CNTO-328, MDX-214, tigapotide, CAT-3888, labetuzumab, líntuzumab ligado a radioisótopos emisores de partículas alfa, EM-1421 , vacuna HiperAcute, tucotuzumab celmoleuquina, galíximáb, HPV-16-E7, Javelin: cáncer de próstata, Javelin: melanoma, vacuna NY-ESO-1 , vacuna EGF, CYT-004-MelQbG10, péptído WT1 , oregovomab, ofatumumab, zalutumumab, cintredequina besudotox, WX-G250, Albuferón, aflibercept, denosumab, vacuna, CTP-37, efungumab o 131 l-chTNT-1/B. Los anticuerpos monoclonales de utilidad como compuestos terapéuticos de proteínas incluyen, pero en un sentido no limitativo, muromonab-CD3, abciximab, edrecolomab, daclizumab, gentuzumab, alemtuzumab, ibritumomab, cetuximab, bevícizumab, efalizumab, adalimumab, omalizumab, muromomab-CD3, rituximab, daclizumab, trastuzumab, palivizumab, basíliximab e infliximab.
En general, el uso de agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con un compuesto o una composición de la presente invención contribuirá a: (1 ) obtener una mayor eficacia en la reducción del crecimiento de un tumor, o aún permitirá eliminar el tumor, en comparación con la administración de cada agente por separado, (2) poder administrar menores cantidades de los agentes quimíoterapéuticos empleados, (3) proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que sea bien tolerado en el paciente, con menos complicaciones farmacológicas perjudiciales que las observadas con quimiote-rapias con agentes individuales y otras terapias de combinación, (4) poder tratar un espectro más amplio de distintos tipos de cáncer en mamíferos, especialmente humanos, (5) obtener una tasa de respuesta más elevada entre los pacientes tratados, (6) obtener un tiempo de supervivencia más largo entre los pacientes tratados, en comparación con los tratamientos quimioterapéuticos convencionales, (7) lograr un tiempo de progresión tumoral más prolongado, y/u (8) obtener resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los obtenidos con el uso de los agentes por separado, en comparación con las instancias conocidas donde otras combinaciones de agentes anti-cáncer produzcan efectos de antagonismo.
Métodos para sensibilizar células a la radiación En una forma de realización distinta de la presente invención, se puede usar un compuesto de la presente invención para sensibilizar una célula a la radiación. Es decir, el tratamiento de una célula con un compuesto de la presente invención antes de tratar la célula con radiación vuelve a la célula más susceptible a los daños del ADN y a la muerte celular de lo que sería en ausencia de cualquier tratamiento con un compuesto de la invención. En un aspecto, la célula es tratada con al menos un compuesto de la invención.
Por consiguiente, la presente invención también provee un método para matar una célula, donde a dicha célula se le administra uno o más compuestos de la invención en combinación con una terapia convencional de radiación.
La presente invención también provee un método para volver una célula más susceptible a la muerte celular, donde la célula es tratada con uno o más compuestos de la invención antes de tratar la célula para causar o inducir muerte celular. En un aspecto, después de tratar la célula con uno o más compuestos de la invención, la célula es tratada con al menos un compuesto, o mediante al menos un método, o una combinación de ambos, con el fin de causar daño en el ADN con el propósito de inhibir la función de la célula normal o de matar la célula.
En una forma de realización, se mata una célula mediante tratamiento de dicha célula con al menos un agente perjudicial para el ADN. Es decir, después de tratar una célula con uno o más compuestos de la invención para sensibilizar la célula a la muerte celular, la célula es tratada con al menos un agente perjudicial para el ADN para matar a la célula. Los agentes perjudiciales para el ADN de utilidad en la presente invención incluyen, pero en un sentido no limitativo, agentes quimioterapéuticos (p.ej., cisplatino), radiación ionizante (rayos X, radiación ultravioleta), agentes carcinogénicos y agentes mutagénicos.
En otra realización, se mata una célula mediante tratamiento de la célula con al menos un método que causa o induce daño en el ADN. Dichos métodos incluyen, pero en un sentido no limitativo, activación de una vía de señalización celular que da como resultado daños en el ADN cuando la vía es activada, inhibición de una vía de señalización celular que da como resultado daños en el ADN cuando la vía es inhibida e inducción de un cambio bioquímico en una célula, donde dicho cambio da como resultado daños en el ADN. A modo de ejemplo no limitativo, se puede inhibir una vía de reparación de ADN en una célula, impidiendo de esa manera la reparación del daño en el ADN y dando como resultado una acumulación anormal de daños en el ADN en una célula.
En un aspecto de la invención, se administra un compuesto de la invención a una célula antes de aplicar radiación u otra inducción de daño del ADN en la célula. En otro aspecto de la invención, se administra un compuesto de la invención a una célula de manera concomitante con una radiación u otra inducción de daño del ADN en la célula. En aún otro aspecto de la invención, se administra un compuesto de la invención a una célula de manera inmediatamente después que ha comenzado una radiación u otra inducción de daño del ADN en la célula.
En otro aspecto, la célula es in vitro. En otra realización, la célula es in vivo.
Como se mencionó con anterioridad, sorprendentemente se ha descubierto que los compuestos de la presente invención inhiben Mps-1 , por lo que pueden usarse para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades relacionadas con un crecimiento, una proliferación y/o una supervivencia celular descontrolada, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria celular inapropiada, o de enfermedades que están acompañadas por un crecimiento, una proliferación y/o una supervivencia celular descontrolada, por una respuesta inmune celular inapropiada o por una respuesta inflamatoria celular inapropiada, particularmente donde el crecimiento, la proliferación y/o la supervivencia celular descontrolada, la respuesta inmune celular inapropiada o la respuesta inflamatoria celular inapropiada están mediados por Mps-1 , por ejemplo, los tumores hematológicos, los tumores sólidos y/o sus metástasis, por ejemplo, las leucemias y el síndrome mielodisplástico, los linfomas malignos, los tumores de la cabeza y el cuello, incluyendo los tumores cerebrales y las metástasis cerebrales, los tumores del tórax, incluyendo los tumores de las células pulmonares no pequeñas y de las células pulmonares pequeñas, los tumores gastrointestinales, los tumores endocrinos, los tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, los tumores del tracto urinario, incluyendo los tumores renales, vesicales y prostáticos, los tumores en la piel y los sarcomas, y/o sus metástasis.
Por consiguiente, de acuerdo con otro aspecto, la presente invención abarca un compuesto de la fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de éste, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o una mezcla que lo contiene, como se describe y se define en la presente, para usarlo en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, como se mencionó con anterioridad.
En consecuencia, otro aspecto particular de la presente invención es el uso de un compuesto de la fórmula general (I), como se describió con anterioridad, o de un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de éste, particularmente de una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o de una mezcla que lo contiene, para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.
Entonces, otro aspecto particular de la presente invención es el uso de un compuesto de la fórmula general (I) como se describió con anterioridad para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad.
Las enfermedades mencionadas en los dos párrafos precedentes son enfermedades relacionadas con un crecimiento, una proliferación y/o una supervivencia celular descontrolada, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria celular inapropiada, o enfermedades que están acompañadas por un crecimiento, una proliferación y/o una supervivencia celular descontrolada, por una respuesta inmune celular inapropiada o por una respuesta inflamatoria celular inapropiada, particularmente donde el crecimiento, la proliferación y/o la supervivencia celular descontrolada, la respuesta inmune celular inapropiada o la respuesta inflamatoria celular inapropiada están mediados por Mps-1 , por ejemplo, los tumores hematológicos, los tumores sólidos y/o sus metástasis, por ejemplo, las leucemias y el síndrome mielodisplástico, los linfomas malignos, los tumores de la cabeza y el cuello, incluyendo los tumores cerebrales y las metástasis cerebrales, los tumores del tórax, incluyendo los tumores de las células pulmonares no pequeñas y de las células pulmonares pequeñas, los tumores gastrointestinales, los tumores endocrinos, los tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, los tumores del tracto urinario, incluyendo los tumores renales, vesicales y prostáticos, los tumores en la piel y los sarcomas, y/o sus metástasis.
En el contexto de la presente invención y en función del uso que se le da en la presente, el término "inapropiado", particularmente en el contexto de "las respuestas inmunes celulares inapropiadas o las respuestas inflamatorias celulares inapropiadas", ha de hacer referencia a una respuesta que es menor o mayor que la normal y que está asociada a la patología de dichas enfermedades, que es responsable de dicha patología o que es el resultado de dicha patología.
Preferiblemente, el uso es en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, donde las enfermedades son los tumores hematológicos, los tumores sólidos y/o sus metástasis.
Método para tratar trastornos de hiperproliferación La presente invención se relaciona con un método para usar los compuestos de la presente invención y composiciones con los mismos, en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos de mamífero. Los compuestos se pueden utilizar para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etc., la proliferación celular y/o división celular y/o produce apoptosis. Este método comprende administrarle a un mamífero que lo necesita, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero, forma polimórfica, metabolito, hidrato, solvato o éster de ésta; etc. que sea eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen, pero sin limitaciones, p.ej., psoriasis, queloides y otras hiperplasias que afectan a la piel, hiperplasia de próstata benigna (BPH), tumores sólidos, tales como cáncer de mama, del tracto respiratorio, cerebro, órganos reproductores, tracto digestivo, tracto urinario, ojos, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis distan-tes.
Estos trastornos también incluyen linfoma, sarcomas y leucemias.
Los ejemplos de cáncer de mama incluyen, sin limitaciones, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ.
Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, sin limitaciones, carcinomas de las células pulmonares pequeñas y no pequeñas, así como adenomas bronquiales y blastomas pleuropulmonares.
Los ejemplos de cánceres de cerebro incluyen, sin limitaciones gliomas del tallo cerebral y el hipotálamo, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumores neuroectodermales y pineales.
Los tumores de los órganos reproductivos masculinos incluyen, sin limitaciones, cáncer de próstata y testicular. Los tumores de los órganos reproductivos femeninos incluyen, sin limitaciones, cáncer del endometrio, cervical, ovárico, vaginal y vulvar, así como sarcoma de útero.
Los tumores del tracto digestivo incluyen, sin limitaciones, cánceres anales, de colon, colorrectales, esofágico, de vejiga, gástricos, pancreáticos, rectales, del intestino delgado y de las glándulas salivales.
Los tumores del tracto urinario incluyen, pero en un sentido no limitativo, cáncer de vejiga, pene, riñon, pelvis renal, uréter, uretral y papilar renal humano.
Los cánceres oculares incluyen, sin limitaciones, melanoma intraocular y retinoblastoma.
Los ejemplos de cánceres hepáticos incluyen, sin limitaciones, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variantes fibrolamelares), colangiocarcinoma (carcinoma del conducto biliar intrahepático) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los cánceres de piel incluyen, sin limitaciones, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de células cutáneas de Merkel y cáncer cutáneo distinto del melanoma.
Los distintos tipos de cáncer de cabeza y cuello incluyen, pero en un sentido no limitativo, de laringe, de hipofaringe, nasofaríngeo, orofaringeo, labio y de la cavidad oral y de células escamosas. Los linfomas incluyen, pero en un sentido no limitativo, linfoma relacionado con SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma de linfocitos T cutáneo, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, sin limitaciones, sarcoma de los tejidos blandos, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, sin limitaciones, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de las células pilosas.
Estos trastornos han sido todos bien caracterizados en humanos, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos, y pueden tratarse administrando las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
El término "tratando" o "tratamiento", según se estableció en todo este documento de usa de la manera convencional, por ejemplo, el manejo o cuidado de un sujeto con el propósito de combatir, aminorar, reducir, aliviar, mejorar la condición, etc., de una enfermedad o trastorno, tal como un carcinoma.
Métodos de tratamiento de trastornos por quinasas La presente invención también provee métodos para el tratamiento de los trastornos asociados con una actividad de quinasa extracelular regulada por mitógenos aberrante, incluyendo, pero sin limitaciones, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca, hepatomegalia, cardiomegalia, diabetes, mal de Alzheimer, fibrosis quística, síntomas de rechazo de xenoinjerto, shock séptico o asma.
Las cantidades eficaces de los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar dichos trastornos, incluyendo las enfermedades (por ejemplo, cáncer) mencionadas antes en la sección de Antecedentes. Sin embargo, dichos tipos de cáncer y otras enfermedades se pueden tratar con los compuestos de la presente invención, en forma independiente del mecanismo de acción y/o la relación entre la quinasa y el trastorno.
La frase "actividad de quinasa aberrante" o "actividad tirosina quinasa aberrante" incluye cualquier expresión o actividad anormal del gen que codifica la quinasa o del polipéptido codificado por el mismo. Los ejemplos de dicha actividad aberrante incluyen, pero en un sentido no limitativo, la sobreexpresión del gen o polipéptido; la amplificación del gen; mutaciones que producen una actividad de quinasa constitutivamente activa o hiperactiva; mutaciones de genes, supresiones, sustituciones, adiciones, etc.
La presente invención también provee métodos para inhibir una actividad de quinasa, en especial de una quinasa extracelular regulada por mitógenos, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, incluyendo sales, formas polimórficas, metabolitos, hidratos, solvatos, prodrogas (p.ej.: ésteres) de éste, y formas diaestereoisoméricas de éste. La actividad de quinasa se puede inhibir en células (por ejemplo, in vitro), o en las células de un sujeto mamífero, en especial un paciente humano que necesita de dicho tratamiento.
Métodos de tratamiento de trastornos anqioqénicos La presente invención también provee métodos de tratamiento de trastornos y enfermedades asociados con una angiogénesis excesiva y/o anormal.
Una expresión inapropiada y ectópica de la angiogénesis puede ser perjudicial para un organismo. Hay un número de condiciones patológicas asociadas con el crecimiento de los vasos sanguíneos extraños. Estas incluyen, por ejemplo, retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retinal y retinopatía de premadurez (Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638), degeneración macular relacionada con la edad (AMD; véase, López et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855), glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasias retrolentales, angioflbroma, inflamación, artritis reumatoide (RA), restenosis, restenosis in-stent, restenosis de injertos vasculares, etc. Además, el mayor suministro de sangre asociado con el tejido canceroso y neoplásico, estimula el crecimiento, lo que conduce a un agrandamiento rápido de tumores y metástasis. Más aún, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y linfáticos en un tumor provee una ruta de escape para las células renegadas, estimula la metástasis y en consecuencia la dispersión del cáncer. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar y/o prevenir cualquiera de los trastornos debido a una angiogénesis mencionados previamente, por ejemplo, por inhibición y/o reducción de la formación de vasos sanguíneos; por inhibición, bloqueo, reducción, disminución, etc. de la proliferación celular endotelial u otros tipos relacionados con la angiogénesis, así como para causar la muerte celular o apoptosis de dichos tipos celulares.
Dosis y administración Sobre la base de las técnicas de laboratorio estándar conocidas para evaluar los compuestos de utilidad en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y trastornos angiogénicos, mediante pruebas de toxicidad estándar y mediante ensayos farmacológicos estándar para determinar el tratamiento de las condi-ciones identificadas previamente en mamíferos, y por comparación de estos resultados con los resultados de los medicamentos conocidos que se usan para tratar estas condiciones, la dosificación eficaz de los compuestos de esta invención puede determinarse fá-cilmente para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad de ingrediente activo a administrar en el tratamiento de una de estas condiciones puede variar ampliamente de acuerdo con dichas consideraciones, tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, el período de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado, y la naturaleza y la extensión de la condición a tratar.
La cantidad total de ingrediente activo que será administrada varía en general en el rango entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día y preferentemente entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Los programas de dosificación clínicamente útiles varían en un rango entre una dosificación de una a tres veces por día y una dosificación una vez cada cuatro semanas. Además, el "descanso de la droga" durante el cual un paciente no recibe dosis de la droga por un período de tiempo determinado, puede ser beneficioso para el balance global entre efecto farmacológico y la capacidad de tolerancia. Una dosificación unitaria puede contener entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 1500 mg de ingrediente activo, y puede ser administrada una o más veces por día o menos que una vez por día. La dosificación diaria promedio para una administración por inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión, será preferiblemente de entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación diaria rectal promedio será preferiblemente de entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación diaria vaginal promedio será preferiblemente de entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación diaria tópica promedio será preferiblemente de entre 0,1 y 200 mg, donde las dosis se administran entre una y cuatro veces por día. La concentración transdérmica será preferentemente la que se requiere para mantener una dosis diaria entre 0,01 y 200 mg/kg. El régimen de dosificación diaria promedio por inhalación comprenderá preferentemente entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal total.
Por supuesto, el régimen de dosificación inicial y continuo específico para cada paciente varía de acuerdo con la naturaleza y severidad de la afección como lo podrá determinar el médico a cargo del paciente, con la actividad del compuesto específico empleado, la edad y condición general del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción de la droga, las combinaciones de droga y semejantes. El modo de tratamiento deseado y la cantidad de dosis de un compuesto de la presente invención, o una sal, un éster o una composición farmacéuticamente aceptable de éste, pueden ser evaluados por aquellos versados en la técnica, usando pruebas de tratamiento convencionales.
Preferiblemente, las enfermedades relacionadas con dicho método son los tumores hematológicos, los tumores sólidos y/o sus metástasis.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en particular en terapias y prevención, es decir, profilaxis, del crecimiento y metástasis de tumores, especialmente de los tumores sólidos de todas las indicaciones y etapas con o sin pretratamiento del crecimiento tumoral.
Los métodos para evaluar una propiedad farmacológica o farmacéutica particular son bien conocidos por aquellos versados en la técnica.
Los experimentos de ensayo de ejemplos descritos en la presente sirven para ¡lustrar la presente invención y la invención no está limitada a los ejemplos dados.
Ensayo biológico: ensayo de proliferación Se sembraron células tumorales cultivadas (MCF7, células de un carcinoma mamario humano dependiente de hormonas, ATCC HTB22; NCI-H460, células de un carcinoma de células pulmonares no pequeñas humanas, ATCC HTB-177; DU 145, células de un carcinoma de próstata humano independiente de hormonas, ATCC HTB-81 ; HeLa-MaTu, células de un carcinoma cervical humano, EPO-GmbH, Berlín; HeLa-MaTu-ADR, células de un carcinoma cervical humano resistente a múltiples drogas, EPO-GmbH, Berlín; HeLa, células de tumores cervicales humanos, ATCC CCL-2; B16F10, células de melanoma de ratón, ATCC CRL-6475), en una densidad de 5000 células/cavidad (MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR), de 3000 células/cavidad (NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa) o de 1000 células/cavidad (B16F10), en una placa de multititulación de 96 cavidades, en 200 µ? del medio de cultivo respectivo, con la adición de 10% de suero fetal bovino. Después de 24 horas, las células de una placa (la placa del punto cero) se colorearon con violeta cristal (véase la descripción más adelante), mientras que el medio de las otras placas fue reemplazado por un medio de cultivo fresco (200 µ?), al cual se le agregaron las sustancias de prueba en diversas concentraciones (0 µ , así como en el rango de entre 0,01 y 30 µ?; la concentración final del solvente dimetil sulfóxido fue de 0,5%). Las células se incubaron durante 4 días en presencia de las sustancias de prueba. La proliferación celular se determinó coloreando las células con violeta cristal: las células se fijaron agregando 20 µ?/punto de medición de una solución de aldehido glutárico al 11%, durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después someter las células fijadas a tres ciclos de lavado con agua, se secaron las placas a temperatura ambiente. Las células se colorearon agregando 100 µ?/punto de medición de una solución de violeta cristal al 0,1% (pH 3,0). Después someter las células fijadas a tres ciclos de lavado con agua, se secaron las placas a temperatura ambiente. El colorante se disolvió agregando 100 µ?/punto de medición de una solución de ácido acético al 10%. La extinción se determinó por fotometría, con una longitud de onda de 595 nm. Se calculó el cambio porcentual en la cantidad de células normalizando los valores medidos en función de los valores de extinción obtenidos de la placa del punto cero (=0%) y de la extinción de las células sin tratar (0 µ??) (=100%). Los valores de la IC50 se determinaron a través de un ajuste de los parámetros, que se realizó con el software propio de la compañía.
Ensayo de la quinasa Mps-1 La quinasa humana Mps-1 fosforila un sustrato peptídico biotinilado. La detección del producto fosforilado se efectúa a través de una transferencia de energía de resonancia por fluorescencia con resolución temporal (TR-FRET), a partir de un anticuerpo anti-fosfo-serina/treonina marcado con europio, que hace de las veces de donante, y con estreptavidina marcada con alofcocianina entrecruzada (SA-XLent) como aceptor. Se evalúa, la actividad de inhibición de la quinasa de los compuestos.
Se usó una quinasa Mps-1 recombinante humana completa, con una marca de GST en el extremo N (que se adquirió en Invitrogen, Karslruhe, Alemania, cat. N° PV4071 ). Como sustrato para la reacción de la quinasa, se usó un péptido biotinilado con la siguiente secuencia de aminoácidos: PWDPDDADITEILG (con el extremo C en forma de amida, que se adquirió en Biosynthan GmbH, Berlín).
Para el ensayo, se pipetearon 50 ni de una solución concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulación de 384 cavidades de volumen bajo (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se agregaron 2 µ? de una solución de Mps-1 en el amortiguador de ensayo [orto-vanadato de sodio 0,1 mM, MgCI2 10 mM, DTT 2 mM, Hepes 25 mM, pH 7,7, 0,05% de BSA, 0,001% de Pluronic F-127] y se incubó la mezcla durante 15 minutos a 22°C, con el propósito de permitir que tuviera lugar la unión preliminar entre los compuestos de prueba y Mps-1 , antes de comenzar con la reacción de la quinasa. Luego se comenzó la reacción de la quinasa agregando 3 µ? de una solución de tri-fosfato de adenosina (ATP 16,7 µ?, la concentración final en el volumen del ensayo, 5 µ?, fue de 10 µ?) y el sustrato peptídico (1 ,67 µ?, la concentración final en el volumen del ensayo, 5 µ?, fue de 1 µ?) en el amortiguador del ensayo. La mezcla se incubó durante un período de 60 minutos a 22°C. La concentración de Mps-1 en el ensayo se ajustó en función de la actividad del lote de la enzima, y se la seleccionó de manera que fuera apropiada para mantener un rango lineal en el ensayo. Las concentraciones típicas de las enzima fueron de aproximadamente 1 nM (la concentración final en el volumen del ensayo, 5 µ?). La reacción se detuvo agregando 3 µ? de una solución de los reactivos de detección de HTRF (Hepes 100 mM, pH 7,4, 0,1 % de BSA, EDTA 40 mM, etreptavidina-XLent 140 nM [N° 61 GSTXLB, Fa. Cis Biointernational, Marcoule, Francia], así como un anticuerpo anti-fosfo(Ser/Thr) marcado con europio 1 ,5 nM [N° AD0180, PerkinElmer LAS, Rodgau-Jügesheim, Alemania].
La mezcla resultante se incubó durante 1 hora a 22°C para permitir que tuviera lugar la unión entre el péptido fosforilado y el anticuerpo anti-fosfo(Ser/Thr) marcado con europio. Luego se evaluó la cantidad de sustrato fosforilado midiendo la transferencia de energía de resonancia por fluorescencia desde el anticuerpo anti-fosfo(Ser/Thr) marcado con europio hasta la estrep-tavidina-XLent. Entonces, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y a 665 nm después de una exci-tación a 350 nm en un lector Viewlux TR-FRET (PerkinElmer LAS, Rodgau-Jügesheim, Alemania). Se usó la "proporción normalizada con una corrección en función del blanco" (una lectura específica en Viewlux, similar a la proporción tradicional de las emisiones a 665 nm y a 622 nm, donde las lecturas del blanco y del donante marcado con Eu se sustraen de la señal a 665 nm antes de calcular la proporción) como medida de la cantidad de sustrato fosforilado. Se normalizaron los datos (la reacción de la enzima sin el inhibidor = 0% de inhibición, la reacción con todos los otros componentes del ensayo pero sin la enzima = 100% de inhibición). Los compuestos de prueba se evaluaron en la misma placa de microtitulación en la que se evaluaron 10 concentraciones diferentes en el rango de entre 20 µ? y 1 nM (20 µ?, 6,7 µ?, 2,2 µ?, 0,74 µ?, 0,25 µ?, 82 ??, 27 ??, 9,2 ??, 3,1 nM y 1 nM; se trata de una serie de diluciones preparada antes de poner en práctica el ensayo con las soluciones madre concentradas 100 veces; se realizaron diluciones de 1 :3 en serie), en valores por duplicado para cada concentración. Los valores de IC50 se calcularon a partir de un ajuste de 4 parámetros, usando un software propio.
Ensayo del punto de verificación del ensamblaje del huso Con el ensayo del punto de verificación del ensamblaje del huso, puede asegurarse la segregación apropiada de los cromosomas durante la mitosis. Una vez que comienza la mitosis, los cromosomas comienzan a condensarse, lo que está acompañado por la fosforilación de la serina 10 en la histona H3. La desfosforilación de la serina 10 en la histona H3 comienza en la ¦ anafase y termina prácticamente en la telofase. Por consiguiente, la fosforilación de de la serina 0 en la histona H3 puede utilizarse como marcador de las células en mitosis. El nocodazol es una sustancia que desestabiliza los microtúbulos. Por lo tanto, el nocodazol interfiere con la dinámica de los microtúbulos y moviliza el punto de verificación del ensamblaje del huso. En las células, la mitosis se interrumpe en la transición G2/M. Las células presentan la histona H3 fosforilada en la serina 10. La inhibición del punto de verificación del ensamblaje del huso con inhibidores de Mps-1 anula el bloqueo de la mitosis en presencia de nocodazol, por lo que las células completan la mitosis de manera prematura. Esta alteración se detecta a través de la disminución en las células que presentan la histona H3 fosforilada en la serina 10. Esta declinación se usa como marcador para determinar la capacidad de los compuestos de la presente invención de inducir una alteración en la mitosis.
Se sembraron células cultivadas de la línea de células de tumores cervicales humanos HeLa (ATCC CCL-2), en una densidad de 2500 células/cavidad, en una placa de 384 cavidades, en 20 µ? del medio de Dulbeco (sin rojo fenol o piruvato de sodio, con 1000 mg/ml de glucosa y piridoxina) con la adición de 1% (v/v) de glutamina, 1% (v/v) de penicilina, 1 % (v/v) de estreptomicina y 10% (v/v) de suero fetal bovino. Después de incubar durante la noche a 37°C, a las células se les agregaron 10 µ?/cavidad de nocodazol, en una concentración final de 0,1 g/ml. Después de incubar durante 24 horas, el progreso del ciclo celular en estas células se detuvo en la fase G2/M. Se agregaron los compuestos de prueba solubilizados en dimetil sulfóxido (DMSO) en diversas concentraciones (0 µ?, así como en el rango de entre 0,005 µ? y 10 µ?; la concentración final del solvente DMSO fue de 0,5% (v/v)). Las células se incubaron durante 4 horas a 37°C, en presencia de los compuestos de prueba. Posteriormente, las células se fijaron en paraformaldehído al 4% (v/v) en solución salina amortiguada con fosfato (PBS), a 4°C durante la noche, después de lo cual se las permeabilizó en Tritón X™ 100 al 0,1 % (v/v) en PBS, a temperatura ambiente durante 20 minutos, y se las bloqueó en albúmina de suero bovino (BSA) al 0,5% (v/v) en PBS, a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de lavar con PBS, a las células se les agregaron 20 µ?/cavidad de la solución del anticuerpo (el clon de anti-fosfo-histona H3 3H10, FITC, Upstate, Cat N° 16-222, en una dilución de 1 :200). Luego se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente. Seguidamente, las células se lavaron con PBS y se les agregaron 20 µ?/cavidad de la solución colorante HOECHST 33342 (5 µg/ml), después de lo cual se las incubó durante 12 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad. Las células se lavaron dos veces con PBS, luego se las cubrió con PBS y se las almacenó a 4°C hasta analizarlas. Las imágenes se adquirieron con un lector de análisis de alto contenido Perkin Elmer OPERA™. Las imágenes se analizaron con el software de análisis de imágenes MetaXpress™, de Molecular Devices, usando el módulo de aplicación para el ciclo celular. En este ensayo, se midieron las marcas de HOECHST 33342 y de la histona H3 fosforilada en la serina 10. HOECHST 33342 marca el ADN y se usa para determinar la cantidad de células. La coloración de la histona H3 fosforilada en la serina 10 permite determinar la cantidad de células en mitosis. Mediante la inhibición de Mps-1 , puede reducirse la cantidad de células en mitosis en presencia de nocodazol, lo que refleja un progreso inapropiado de la mitosis. Los datos en bruto del ensayo se sometieron a un análisis adicional con una regresión logística de cuatro parámetros, con el objeto de determinar el valor de la IC50 para cada compuesto evaluado.
Para aquellos versados en la técnica, ha de ser evidente que pueden ponerse en práctica ensayos para otras quinasas Mps de manera análoga, mediante el uso de los reactivos apropiados.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención inhiben de manera efectiva una o más quinasas Mps-1 , por lo que son apropiados para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades relacionadas con un crecimiento, una proliferación y/o una supervivencia celular descontrolada, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria celular inapropiada, particularmente donde el crecimiento, la proliferación y/o la supervivencia celular descontrolada, la respuesta inmune celular inapropiada o la respuesta inflamatoria celular inapropiada están mediados por Mps-1, más particularmente donde las enfermedades relacionadas con un crecimiento, una proliferación y/o una supervivencia celular descontrolada, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria celular inapropiada son los tumores hematológicos, los tumores sólidos y/o sus metástasis, p.ej., las leucemias y el síndrome mielodisplástico, los linfomas malignos, los tumores de la cabeza y el cuello, incluyendo los tumores cerebrales y las metástasis cerebrales, los tumores del tórax, incluyendo los tumores de las células pulmonares no pequeñas y de las células pulmonares pequeñas, los tumores gastrointestinales, los tumores endocrinos, los tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, los tumores del tracto urinario, incluyendo los tumores renales, vesicales y prostéticos, los tumores en la piel y los sarcomas, y/o sus metástasis.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula general (I): donde: R1 representa un grupo arilo - que está sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: R6-(C C6-alquilo)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)ra-, R^d-Ce-alcoxi)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R^d-Ce-alcoxi-CVCe-alquilo)-, R^d-Ce-alcoxi-C-Ce-alquiloJ-O-.R^O-, -C(=0)R6, -C(=0)0-R6, -OC(=0)-R6, -N(H)C(0)R6, -N(R7)C(=0)R6, -N(H)C(=0)NR6R7, -N(R7)C(=0)NR6R7, -NR6R7, -C(=0)N(H)R6, -C(=0)NR6R7, R6-S-, R6-S(=0)-, R6-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R6, -N(R7)S(=0)R6, -S(=0)N(H)R6, - S(=0)NR6R7, -N(H)S(=0)2R6, -N(R7)S(=0)2R6, - S(=0)2N(H)R6, - S(=0)2NR6R7, -S(=0)(=NR6)R7, - S(=0)(=NR7)R6, -N=S(=0)(R6)R7 ; y - que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, d-Ce-alquil-, halo-C CValquil-, d-CValcoxi-, halo-CVC6-alcoxi-, hidroxi-CrCe-alquil, C Ce-alcoxi-d-Ce-alquil-, halo-CrCe-alcoxi-Ci-Ce-alquil-, R8-(d-C6-alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, Re-(C,-Ce-alcoxi)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R8-(C C6-alcoxi-CrC6-alquil)-, R8-(Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquil)-0-, R8-0-, -C(=0)R8, -C(=0)0-R8, -OC(=0)-R8, -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7, -NR8R7 , -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-, R8-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, - S(=0)N(H)R8, - S(=0)NR8R7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R7)S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, - S(=0)(=NR8)R7,-S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7 ; R2 representa un grupo arilo o grupo heteroarito que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, C C6-alquil-, halo-Ci-C6-alquil-, d-Ce-alcoxi-, halo-d-C6-alcoxi-, hidroxi-C C6-alquilo, d-C6-alcoxi-d-C6-alquil-, halo-d-C6-alcoxi-d-C6-alquil-, R8-(d-C6-alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C C6-alcoxi)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R8-(C C6-alcoxi-d-Ce-alquil)-, Re-(Ci-Ce-alcoxi-Ci-Ce-alquil)-0-. -0-(CH2)n-C(=0)NR8R7, R8-0-, -C(=0)R8, -C(=0)0-R8, -OC(=0)-R8, -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7, -NR8R7, -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-, R8-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, -S(=0)N(H)R8, - S(=0)NR8R7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R7)S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, -S(=0)(=NR8)R7, - S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-,amino, ciano-, nitro-, CrC4-alquil-, halo-CrC4-alquil-, Ci-C4-alcoxi-, halo-Ci-C4-alcoxi-, hidroxi-C C4-alquilo, CrC4-alcoxi-CrC -alquil-, halo-Ci-d-alcoxi-d-C4-alquil-, C2-C6-alquenil-, C2-C6-alquinil-,halo-C2-C6-alquenil-, halo-C2-C6-alquinil-, C3-C6-cicloalquil-, o halo-C3-C6-cicloalquil-; R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-, amino, ciano-, nitro-, d-C -alquil-, halo-C1-C4-alquil-, C C4-alcoxi-, halo-C^d-alcoxi-, hidroxi-Cr C4-alquilo, C C4-alcoxi-Ci-C4-alquil-, halo-C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquil-, C2-C6-alquen¡l-, C2-C6-alquinil-,halo-C2-C6-alquenil-, halo-C2-C6-alquinil-, C3-C6-cicloalquil-, o halo-C3-C6-cicloalquil-; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un grupo seleccionado entre C3-C6-cicloalquilo, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -(CH2)q-(C3-C6-cicloalquilo), -(CH2)q-(heterociclilo de 3 a 10 miembros), -(CH2)q-arilo, o -(CH2)q-heteroarilo, dicho grupo está sustituido opcionalmente, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, d-CValquil-, halo-C C6-alqu¡l-, d-CValcoxi-, halo-d-C6-alcoxi-, hidroxi-CrC6-alquilo, d-Ce-alcoxi- Ce-alquil-, halo-CrCe-alcoxi-CrCe-alquil-, R^d-Ce- alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(Ci-C6-alcoxi)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R -(C C6-alcoxi-d-Ce-alquil)-, R^CrCe-alcoxi-d-Ce-alqui -O-, aril-, R8-0-, -C(=0)R8, -C(=0)0-R8, -OC(=0)-R8, -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7, -NR8R7, -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-, R8-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, - S(=0)N(H)R8, -S(=0)NR8R7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R7)S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, - S(=0)(=NR8)R7,-S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7; R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo CVCe-alquil-, o C3-C6-cicloalquil-; NR6R7 conjuntamente representan un grupo heterociclilo de 3 a 10 miembros, • que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con: halógeno, hidroxi, ciano-, nitro-, C C6-alquil-, halo-d-CValquil-, d-Ce-alcoxi-, halo-C,-C6-alcoxi-, hidroxi-CVC6-alquil, d-Ce-alcoxi-d-CValquil-, halo-d-C6-alcoxi-d-C6-alqu¡l-, C2-C6-alquenil-, C2-C6-alquinil- or C3-C6-cicloalquil-; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo CrC6-alquilo-, o C3-C6-cicloalquilo-; n, m, p representan, en forma independiente entre sí, un entero seleccionado entre 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; q representa un entero seleccionado entre 0, 1, 2 o 3; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
2. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde: R representa un grupo arilo - que está sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: R6-(C C6-alquil)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-,R6-(Ci-C6-alcoxi)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R6-(C1-C6-alcoxi-C1-C6-alquil)-,R6-(C1-C6-alcoxi-C1-C6-alquil)-0-,R6-0-, -C(=0)R6, -C(=0)0-R6, -OC(=0)-R6, -N(H)C(=0)R6, -N(R7)C(=0)R6, -N(H)C(=0)NR6R7, -N(R7)C(=0)NR6R7, -NR6R7, -C(=0)N(H)R6, -C(=0)NR6R7, R6-S-, R6-S(=0)-, R6-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R6, -N(R7)S(=0)R6, -S(=0)N(H)R6, - S(=0)NR6R7, -N(H)S(=0)2R6, -N(R7)S(=0)2R6, - S(=0)2N(H)R6, - S(=0)2NR6R7, - S(=0)(=NR6)R7, - S(=0)(=NR7)R6, -N=S(=0)(R6)R7 ; y - que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, Ci-C6-alquil-, halo-Ci-C6-alquil-, Ci-C6-alcox¡-, halo-Ci-C6-alcoxi-, hidroxi-CrC6-alquil, d-C6-alcoxi-d-C6-alquil-, halo-d-C6-alcox¡-d-C6-alquil-, R8-(d-C6-alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C C6-alcoxi)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R8-(d-C6-alcoxi-d-Ce-alquil)-. R8-(d-C6-alcoxi-d-C6-alqu¡l)-0-, R8-0-, -C(=0)R8, -C(=0)0-R8, -OC(=0)-R8, -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7, -NR8R7 , -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-, R8-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, - S(=0)N(H)R8, -S(=0)NR8R7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R7)S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, - S(=0)(=NR8)R7,-S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7 ; R2 representa un grupo arilo o grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, d-C6-alquil-, halo-d-C6-alquil-, d-C6-alcox¡-, halo-d-C6-alcoxi-, hidroxi-d-Ce-alquilo, d-d-alcox¡-d-C6-alquil-, halo-d-C6-alcoxi-d-C6-alquil-, R8-(d-C6-alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(d-C6-alcoxi)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R8-(C C6-alcoxi-d-C6-alquil)-, R8-(d-C6-alcoxi-d-C6-alquil)-0-, -0-(CH2)n-C(=0)NR8R7, R8-0-, -C(=0)R8, -C(=0)0-R8, -OC(=0)-R8, -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7, -NR8R7, -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-, R8-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, -S(=0)N(H)R8, - S(=0)NR8R7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R7)S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, -S(=0)(=NR8)R7, - S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-, d-d-alquil-, halo-d-d-alqiril-, o Crd-alcoxi-; R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo d-C6-alquil-, halo-d-C6-alquil-, o d-C6-alcox¡-; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un grupo seleccionado entre C3-C6-cicloalquilo, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -(CH2)q-(C3-C6-cicloalquilo), -(CH2)q-(heterociclilo de 3 a 10 miembros), -(CH2)q-arilo, o -(CH2)q-heteroarilo, dicho grupo está sustituido opcionalmente, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, Ci-C6-alquil-, halo-CVCe-alquil-, C Ce-alcoxi-, halo-Ci-C6-alcoxi-, hidroxi-CrC6-alquilo, CrCe-alcoxi-Ci-Ce-alquil-, halo-CrC6-alcoxi-Ci-C6-alquil-, Re-(CrC6-alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C C6-alcox¡)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R8-(CrC6-alcoxi-d-Ce-alquil)-, Re-(Ci-Ce-alcoxi-Ci-Ce-alquil)-0-, ahí-, R8-0-, -C(=0)R8, -C(=0)0-R8, -OC(=0)-R8, -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7,-NR8R7, -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-, R8-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, - S(=0)N(H)R8, -S(=0)NR8R7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R7)S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, - S(=0)(=NR8)R7,-S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7; R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo C Ce-alquil-, o C3-C6-cicloalquil-; NR6R7 conjuntamente representan un grupo heterociclilo de 3 a 10 miembros, que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con: halógeno, hidroxi, ciano-, nitro-, CrC6-alquil-, halo-CrC6-alquil-, CrC6-alcoxi-, halo-C Ce-alcoxi-, hidroxi-d-Ce-alquil, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquil-, halo-Ci-C6-alcoxi-C -C6-alquil-,C2-C6-alquen¡l-,C2-C6-alquinil- o C3-C6-cicloalquil- ; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo C C6-alquil-, o C3-C6-cicloalquil- , n, m, p representan, en forma independiente entre sí, un entero seleccionado entre 0, 1 , 2, o 3; q representa un entero seleccionado entre 0, 1, 2 o 3; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
3. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, en donde: R1 representa un grupo arilo - que está sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: R6-(CrC6-alquil)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-,R6-(C1-Ce-alcoxi)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R^íd-Ce-alcoxi-CrCe-alquil)-, R^d-Cralcoxi-C^-alquilJ-O-.R^O-, -C(=0)R6, -C(=0)0-R6, -OC(=0)-R6, -N(H)C(=0)R6, -N(R7)C(=0)R6, -N(H)C(=0)NR6R7, -N(R7)C(=0)NR6R7, -NR6R7 , -C(=0)N(H)R6, -C(=0)NR6R7, R6-S-, R6-S(=0)-, R6-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R6, -N(R7)S(=0)R6, -S(=0)N(H)R6, - S(=0)NR6R7, -N(H)S(=0)2R6, -N(R7)S(=0)2R6, - S(=0)2N(H)R6, - S(=0)2NR6R7, -S(=0)(=NR6)R7,- S(=0)(=NR7)R6, -N=S(=0)(R6)R7 ; y - que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, d-C6-alquil-, halo-d-C6-alquil-, d-C6-alcox¡-, halo-d-C6-alcoxi-, h¡droxi-CrC6-alquil, d-C6-alcoxi-d-C6-alquil-, halo-d-C6-alcoxi-d-C6-alquil-, R8-(Ci-C6-alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(d-C6-alcox¡)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R8-(C C6-alcoxi-d-Ce-alquil)-, R8-(d-C6-alcox¡-d-C6-alquil)-0-, R8-0-, -C(=0)R8, -C(=0)0-R8, -OC(=0)-R8, -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7, -NR8R7 , -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-, R8-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, - S(=0)N(H)R8, -S(=0)NR8R7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R7)S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, - S(=0)(=NR8)R7,-S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7 ; R2 representa un grupo arilo o grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, d-C6-alquil-, halo-d-C6-alquil-, d-C6-alcoxi-, halo-d-CG-alcoxi-, hidrox¡-d-C6-alqu¡lo, d-C6-alcox¡-d-C6-alqu¡l-, halo-CrCe-alcoxi-Ci-Ce-alquil-, R^ÍC Ce-álquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C C6-alcoxi)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R8-(d-C6-alcoxi-d-Ce-alquil)-, R8-(d-C6-alcoxi-d-C6-alqu¡l)-0-, -0-(CH2)n-C(=0)NR8R7, R8-0-, -C(=0)R8, -C(=0)0-R8, -OC(=0)-R8, -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7, -NR8R7 , -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-, R8-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, -S(=0)N(H)R8, - S(=0)NRaR7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R )S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, - S(=0)(=NR8)R7,- S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7; R3, R4, representan un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un grupo seleccionado entre C3-C6-cicloalquilo, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -(CH2)(,-(C3-C6-cicloalquilo), -(CH2)q-(heterociclilo de 3 a 10 miembros), -(CH2)q-arilo, o -(CH2)q-heteroarilo, dicho grupo está sustituido opcionalmente, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, C Valquil-, halo-CrCe-alquil-, CrCe-alcoxi-, halo-Ci-C6-alcoxi-, hidroxi-CrC6-alquilo, CrCe-alcoxi-CrCe-alquil-, halo-CVCValcoxi-Ci-Ce-alquil-, R8-(d-C6-alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-CB-alcoxi)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, Re-(C,-Ce-alcoxi-C^Ce-alquil)-, R^C^Ce-alcoxi-C Ce-alqui -O-, aril-, R8-0-, -C(=0)R8, -C(=0)0-R8, -OC(=0)-R8, -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R )C(=0)NR8R7, -NR8R7 , -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-, R8-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, - S(=0)N(H)R8, -S(=0)NR8R7, -N(H)S(=0)2R8, -N(R7)S(=0)2R8, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7, - S(=0)(=NR8)R7,-S(=0)(=NR7)R8, -N=S(=0)(R8)R7; R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo C C6-alquil-, o C3-C6-cicloalquil-; NR6R7 conjuntamente representan un grupo heterociclilo de 3 a 10 miembros, que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con: halógeno, hidroxi, ciano-, nitro-, CrC6-alquil-, halo-Ci-C6-alquil-, C Ce-alcoxi-, halo-C CV alcoxi-, hidroxi-CrCe-alquil, CrC6-alcoxi-Ci-C6-alquil-, halo-CrCValcoxi-CVCe-alquil-, C2-C6-alquenil-,C2-C6-alquinil- o C3-C6-cicloalquil-; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo C C6-alquil-, o C3-C6-c¡cloalquil- , n representa un entero seleccionado entre 0 o 1 ; m representa un entero seleccionado entre 0, 1 o 2; p representa un entero seleccionado entre 1 o 2; q representa un entero seleccionado entre 0, 1 o 2; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
4. El compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 o 3, en donde: R1 representa un grupo fenilo - que está sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: R6.(C,-C6-alcoxi)-, R6-0-, -C(=0)R6, -C(=0)0-R6, -N(H)C(=0)R6, -N(H)C(=0)NR6R7, -NR6R7, -C(=0)N(H)R6, -C(=0)NR6R7, R6-S-, R6-S(=0)2-, -N(H)S(=0)2R6, - S(=0)2N(H)R6, y - que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, nitro-, d-Ce-alquihd-Cs-alcoxi-, hidroxi-d-C6-alquilo, -N(H)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -C(=0)N(H)R8, -N(H)S(=0)2R8; R2 representa un grupo fenilo o piridinilo que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, ciano-, nitro-, d-C6-alqu¡l-,halo-d-C6-alquil-, Ci-C6-alcoxi-, halo-Ci-C6-alcoxi-, -O-(CH2)n-C(=0)NR8R7, -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-,R8-S(=0)-, R8-S(=0)2-, -N(H)S(=0)R8, -N(R7)S(=0)R8, - S(=0)N(H)R8, - S(=0)NR8R7, - S(=0)2N(H)R8, - S(=0)2NR8R7; R3, R4, representan un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un grupo seleccionado entre C3-C6-cicloalquilo, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -(CH2)q-(C3-C6-cicloalquilo), -(CH2)q-(heterociclilo de 3 a 10 miembros), -(CH2)q-arilo, o -(CH2)q-heteroarilo, dicho grupo está sustituido opcionalmente, una o más veces, de igual o diferente manera, con un sustituyente seleccionado entre: halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, CrC6-alquil-, halo-CrC6-alquil-, C C6-alcoxi-, halo-Ci-C6-alcoxi-, hidroxi-CrCe-alquilo, d-C6-alcoxi-d-C6-alquil-, halo-d-C6-alcoxi-d-C6-alquil-, N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)NR8R7, -NR8R7, -C(=0)N(H)R8, -C(=0)NR8R7, R8-S-, R8-S(=0)-, R8-S(=0)2-; R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo d-C6-alquil-, ° C3-C6-cicloalquil-; NR6R7 conjuntamente representan un grupo heterociclilo de 3 a 10 miembros, que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de igual o diferente manera, con: . halógeno, hidroxil-, ciano-, nitro-, CrC6-alquil-, halo-Cr Valquil-, d-Ce-alcoxi-, halo-C,-C6-alcoxi-, hidroxi-CrC6-alquilo, Ci-Ce-alcoxi-CrCValquil-, halo-CrCe-alcoxi-CrCValquil-, alquil)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, C2-C6-alquenil-, C2-C6-alquinil-, ó C3-C6-cicloalquil-; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo C C6-alquil-, o -C3-C6-cicloalquil-; n representa un entero seleccionado entre 0 ó 1 ; q representa un entero seleccionado entre 0, 1 ó 2; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
5. El compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivin-dicaciones 1 , 2, 3 ó 4, que se selecciona del grupo que consiste de: N-Ciclopropil-4-[2-(2-metoxi-fenilamino)-[1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il] -benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}-N-fenilbenzamida; N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fenil)-2-[4- (trifluorometil)fenil]acetamida; N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-6-il}fenil)-2-metoxi-2-fenilacetamida; N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fenil)-2-[3- (trifluorometil)fenil]acetamida; N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-6-il}fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamida; N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-6-il}fenil)-2-(3-fluorofenil)acetamida; N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-6-il}fen¡l)-2-(4-fluorofen¡l)acetamida; 1-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fenil)-3-fenilurea; N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1,5-a]pihdin-6-il}fenil)-2-(pirid¡n-3-il)acetamida; N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fenil)-2-(3-metoxifenil)acetamida; N-(4-{2-[(2-cianofenil)am¡no][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fenil)-2-(3,4-difluorofenil)acetamida; N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fenil)-2-fenilacetamida; N-(4-{2-[(2-metoxifenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fenil)-2-fenilacetamida; 2-ciclopropil-N-(4-{2-[(2-metoxifenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fenil)acetamida; N-(4-{2-[(2-metoxifenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fenil)ciclopropancarboxamida; 2-fenil-N-[4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}[1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida; N-[4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}[1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il)fenil]ciclopropancarboxamida; 2-ciclopropil-N-[4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil]ami-no}[1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida; 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-[4-(2-{[2-(tnfluorometil)fenil]amino}[1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida; 2-(morfolin-4-il)-N-[4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}[1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida; 2-(piperidin-1-il)-N-[4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}[1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida; 2-amino-2-fenil-N-[4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}[1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida; 2-(piridin-3-il)-N-[4-(2-{[2-(tnfluorometil)fenil]amino}[1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida; 2-metoxi-2-fenil-N-[4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}[1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida; N-(4-{2-[(2-ciano-5-metilfenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fenil)-2-fenilacetamida; N-(4-{2-[(2-ciano-3-fluorofenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fenil)-2-fenilacetamida; N-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fenil)-2-fenilacetamida; N-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fenil)ciclopropancarboxamida; 1-Ciclopropil-N-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fenil)metansulfonamida; N-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fenil)ciclopropansulfonamida; 1-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fenil)-3-fenilurea; N-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1 ,2,4]tr¡azolo [1 ,5-a]pirid¡n-6-il}fenil)bencenosulfonamida; N-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]pirid¡n-6-il}fen¡l)benzamida; N-(3-{2-[(2-metoxifenil)am¡no][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fenil)-4-metilp¡perazin-1-carboxamida; 1-c¡clopropil-3-(3-{2-[(2-metox¡fenil)am¡no][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fenil)urea; N-(3-{2-[(2-metox¡fenil)am¡no][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fenil)morfolina-4-carboxam¡da; 4-(dimet¡lam¡no)-N-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-il}fen¡l)piperidin-1-carboxam¡da; 1-(3-{2-[(2-metoxifenil)am¡no][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-¡l}fenil)-3-piridin-3-ilurea; 1 -(3-{2-[(2-metoxifen¡l)am¡no][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]pirid¡n-6-¡l}fenil)-3-[2-(morfol¡n-4-il)etil]urea; 1- (3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-6-¡l}fen¡l)-3-p¡r¡d¡n-4-ilurea; 2- [(6-{3-[(4-met¡lpiperaz¡n-1-il)carbonil]fenil}[1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]piridin-2-¡l)amino]benzon¡trilo; 3- {2-[(2-c¡anofenil)amino][1 ,2,4]tr¡azolo [1 ,5-a]piridin-6-il}-N-ciclopentilbenzamida; 3-{2-[(2-c¡anofenil)am¡no][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]p¡r¡din-6-¡l}-N-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)benzamida; N-bencil-3-{2-[(2-c¡anofenil)amino][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]pir¡d¡n-6-il}benzamida; 3-{2-[(2-cianofen¡l)amino][1 ,2,4]tr¡azolo [1 ,5-a]piridin-6-il}-N-ciclopropilbenzamida; N-ciclopropil-3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1 ,2,4]tr¡azolo [1 ,5-a]p¡ridin-6-il}benzam¡da; y N-bencil-3-{2-[(2-metoxifenil)am¡no][1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]pir¡d¡n-6-¡l}benzamida.
6. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde un compuesto intermediario de fórmula general (5): (5) donde R1, R3, R4, y R5 tienen los valores que se definen para el compuesto de fórmula general (I) en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, se hace reaccionar con un halogenuro de arilo de fórmula general (5a): R2-Y (5a) donde R2 tiene los valores que se definen para el compuesto de fórmula general (I) en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 e Y representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi o nonafluorobutilsulfoniloxi por ejemplo, para dar un compuesto de fórmula general (I): (i) donde R1, R2, R3, R4, y R5 tienen los valores que se definen para el compuesto de fórmula general (I) en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde un compuesto intermediario de fórmula general (7): donde R2, R3, R4, y R5 tienen los valores que se definen para el compuesto de fórmula general (I) en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y R1a es un grupo arilo al cual se une un sustituyente -NH2, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general: R1b-X (7a) donde R1b es -C(=0)R6, -C(=0)NR6R7, -S(=0)R6, -S(=0)2R6, y X es un grupo funcional adecuado a través del cual se puede acoplar el R b del compuesto R1b-X (7a), , mediante una reacción de acoplamiento, tal como una reacción de acoplamiento de amida p.ej., al sustituyente -NH2 unido al grupo arilo R1a del compuesto (7), reemplazando dicho X con dicho R1a, para dar un compuesto de fórmula general (I): donde R1, R2, R3, R4, y R5 tienen los valores que se definen para el compuesto de fórmula general (I) en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
8. Un compuesto que tiene la fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de éste, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o una mezcla que lo contiene, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que puede usarse en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de éste, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o una mezcla que lo contiene, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Una combinación farmacéutica que comprende - uno o más compuestos de la fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de éstos, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, o una mezcla que los contiene, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y - uno o más agentes seleccionados entre un taxano, tal como el docetaxel, el paclitaxel o el taxol; una epotilona, tal como la ixabepilona, la patupilona o la sagopilona; la mitoxantrona; la predinisolona; la dexametasona; la estramustina; la vinblastina; la vincristina; la doxorrubicina; la adriamicina; la idarrubicina; la daunorrubicina; la bleomicina; el etopósido; la ciclofosfamida; la ¡fosfamida; la procarbazina; el melfalán; el 5-fluorouracilo; la capecitabina; la fludarabina; la ciytarabina; Ara-C; la 2-cloro-2'-deosxiadenosina; la tioguanina; un anti-andrógeno, tal como la flutamida, el acetato de ciproterona o la bicalutamida; el bortezomib; un derivado del platino, tal como la cisplatina o la carboplatina; el clorambucil; el metotrexato; y el rituximab.
11. Uso de un compuesto de la fórmula general (I), o de un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de éste, particularmente de una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o una de mezcla que lo contiene, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.
12. Uso de un compuesto de la fórmula general (I), o de un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de éste, particularmente de una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o de una mezcla que lo contiene, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, en donde dicha enfermedad es una enfermedad relacionada con un crecimiento, una proliferación y/o una supervi-vencia celular descontrolada, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria celular inapropiada, particularmente donde la enfermedad relacionada con un crecimiento, una proliferación y/o una supervivencia celular descontrolada, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria celular inapropiada está mediada por Mps-1 , más particularmente donde la enfermedad relacionada con un crecimiento, una proliferación y/o una supervivencia celular descontrolada, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hematológico, un tumor sólido y/o sus metástasis, p ej., las leucemias y el síndrome mielodisplástico, los linfomas malignos, los tumores de la cabeza y el cuello, incluyendo los tumores cerebrales y las metástasis cerebrales, los tumores del tórax, incluyendo los tumores de las células pulmonares no pequeñas y de las células pulmonares pequeñas, los tumores gastrointestinales, los tumores endocrinos, los tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, los tumores del tracto urinario, incluyendo los tumores renales, vesicales y prostéticos, los tumores en la piel y los sarcomas, y/o sus metástasis.
14. Un compuesto de la fórmula general (5) (5), en donde porque R1, R3, R4 y R5 tienen los valores que se definen para el compuesto de la fórmula general (I) en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un estereoisomero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de éste, o una mezcla que lo contiene.
15. Un compuesto de la fórmula general (7) (7) en donde R2, R3, R4 y R5 tienen los valores que se definen para el compuesto de la fórmula general (I) en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y R1a es un grupo arilo al que está unido un sustituyente -NH2.
16. Uso de un compuesto de la fórmula general (5) de acuerdo con la reivindicación 14, que es en la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
17. Uso de un compuesto de la fórmula general (7) de acuerdo con la reivindicación 15, que es en la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
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