KR20140003436A - 과증식성 장애 및 혈관형성과 관련된 질환 치료에 유용한 아미노알코올 치환된 2,3-디하이드로이미다조[1,2-ｃ]퀴나졸린 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 포스포티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K)의 억제 및 포스포티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 활성과 관련된 질환의 치료, 특히 과증식성 및/또는 혈관형성 장애의 치료에서 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과의 조합물로서의 상기 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 본 원에 기술되고 정의된 바와 같은 아미노알코올-치환된 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴놀린 (이후 화학식 (I)의 화합물로 언급됨), 그의 제조방법, 상기 화합물의 제조를 위한 중간체, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 배합물, 및 질환, 특히 과증식성 및/또는 혈관형성 장애의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제조하기 위한 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과의 조합물로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
지난 10 년간, 비정상적 활성 단백질 키나제를 표적으로 하는 항암 약물의 개발 구상이 많은 성공을 이끌어 내었다. 단백질 키나제의 작용 외에, 지질 키나제도 또한 결정적인 조절 2차 전달자를 생성하는데 있어서 중요한 역할을 한다. 지질 키나제의 PI3K족은 다양한 세포 표적과 결합하고 이를 활성화시켜 광범위한 신호 도입 캐스케이드를 개시하는 3'-포스포이노시티드를 생성한다 (Vanhaesebroeck et al., 2001; Toker, 2002; Pendaries et al., 2003; Downes et al., 2005). 이들 캐스케이드는 궁극적으로 세포 증식, 세포 생존, 분화, 소낭 수송(trafficking), 이동 및 화학주성을 비롯한 여러 세포 과정에 변화를 야기한다.
PI3K는 구조 및 기질 선호의 차이에 기초해 3가지 별개의 부류로 나뉠 수 있다. PI3K의 제II형의 구성원은 종양 성장의 조절과 관련되어 있지만 (Brown & Shepard, 2001; Traer et al., 2006), 대부분의 연구는 제1형 효소 및 암에서의 그의 역할에 집중해 왔다 (Stauffer et al., 2005; Stephens et al., 2005; Vivanco & Sawyers, 2002; Workman, 2004, Chen et al., 2005; Hennessey et al., 2005; Cully et al., 2006).
제I형 PI3K는 전통적으로 단백질 서브유닛 조성의 차이에 기초하여 2가지 별개의 하위 부류로 나누어진다. 제IA형 PI3K는 p85 조절 서브유닛 족의 구성원과 이종이량체화된 촉매적 p110 촉매 서브유닛 (p110α, β 또는 δ)으로 이루어져 있다. 이와 대조적으로, 제IB형 PI3K 촉매 서브유닛 (p110γ)은 별개의 p101 조절 서브유닛과 이종이량체화된다 (Vanhaesebroeck & Waterfield, 1999; Funaki et al., 2000; Katso et al., 2001에서 보고됨). 이들 단백질의 C 말단 영역은 단백질 키나제와 상동성이 먼 촉매 도메인을 함유한다. PI3Kγ 구조는 제IA형 p110과 유사하지만, N-말단 p85 결합 부위가 없다 (Domin & Waterfield, 1997). 전반적인 구조가 유사하더라도, 촉매 p110 서브유닛 사이의 상동성은 중하 정도이다. PI3K 이소형 사이의 가장 높은 상동성은 키나제 도메인의 키나제 포켓에서이다.
제IA형 PI3K 이소형은 지질 키나제 활성을 자극하는 이들의 p85 조절 서브유닛을 통해, 활성화된 수용체 티로신 키나제 (RTK) (PDGFR, EGFR, VEGFR, IGF1-R, c-KIT, CSF-R 및 Met 포함) 또는 티로신 인산화된 어댑터 단백질 (예컨대, Grb2, Cbl, IRS-1 또는 Gab1)과 결합된다. p110β 및 p110γ 이소형의 지질 키나제 활성의 활성화는 ras 종양유전자의 활성화된 형태와의 결합에 반응하여 발생하는 것으로 밝혀졌다 (Kodaki et al, 1994). 사실상, 이들 이소형의 종양원성 활성은 ras와의 결합을 필요로 할 수 있다 (Kang et al., 2006). 이에 반해, p110α 및 p110δ 이소형은 ras 결합과 무관한 Akt의 구조적 활성화를 통해 종양원성 활성을 나타낸다.
제I형 PI3K는 PI(4,5)P2 [PIP2]의 PI(3,4,5)P3 [PIP3]으로의 전환을 촉매화 한다. PI3K에 의한 PIP3의 생성은 세포 증식, 세포 생존, 분화 및 세포 이동의 생물학적 종점을 조절 및 조화시키는 다수의 신호전달 과정에 영향을 미친다. PIP3은 플렉스트린-상동 (PH) 도메인-함유 단백질 (포스포이노시티드-의존성 키나제, PDK1 및 Akt 원종양유전자 산물 포함)에 의해 결합되어 활성 신호 도입의 영역에서 이들 단백질을 국소화하고, 또한 이들의 활성화에 직접적으로 기여한다 (Klippel et al., 1997; Fleming et al., 2000; Itoh & Takenawa, 2002; Lemmon, 2003). 상기 PDK1과 Akt의 공동-국소화는 Akt의 인산화 및 활성화를 용이하게 한다. Ser473 상에서 Akt의 카르복시-말단 인산화는 Akt 활성화 루프에서 Thr308의 인산화를 촉진한다 (Chan & Tsichlis, 2001; Hodgekinson et al., 2002; Scheid et al., 2002; Hresko et al., 2003). 활성화 후, Akt는 세포 주기 진행 및 세포 생존에 직접적으로 영향을 끼치는 경로의 여러 조절 키나제를 인산화하고, 조절한다.
Akt 활성화의 영향 중 다수는, 세포 생존에 영향을 주고 암에서 통상 조절이 곤란한 경로에 대한 그의 음성 조절을 통해 매개된다. Akt는 아팝토시스 및 세포 주기 기구의 성분들을 조절하여 종양 세포 성장을 촉진한다. Akt는 아팝토시스 촉진 BAD 단백질을 인산화 및 불활성화하는 몇몇 키나제 중 하나이다 (del Paso et al., 1997; Pastorino et al., 1999). 또한, Akt는 Ser196 상에서 카스파제 9를 인산화함으로써 시토크롬 C-의존성 카스파제 활성화를 차단하여 세포 생존을 촉진할 수 있다 (Cardone et al., 1998).
Akt는 몇몇 수준에서 유전자 전사에 영향을 준다. Ser166 및 Ser186 상에서 MDM2 E3 유비퀴틴 리가제의 Akt-매개 인산화는 MDM2의 핵내 유입, 및 유비퀴틴 리가제 복합체의 형성 및 활성화를 용이하게 한다. 핵 MDM2는 p53 종양억제자의 분해를 목표로 하며, 상기 과정은 LY294002에 의해 차단될 수 있다 (Yap et al., 2000; Ogarawa et al., 2002). MDM2에 의한 p53의 하향조절은 p53-조절된 아팝토시스 촉진 유전자 (예를 들어, Bax, Fas, PUMA 및 DR5), 세포 주기 억제자 (p21Cip1) 및 PTEN 종양억제자의 전사에 부정적인 영향을 준다 (Momand et al., 2000; Hupp et al., 2000; Mayo et al., 2002; Su et al., 2003). 이와 유사하게, 포크헤드(Forkhead) 전사 인자 FKHR, FKHRL 및 AFX의 Akt-매개 인산화 (Kops et al., 1999; Tang et al., 1999)는 이들의 14-3-3 단백질과의 결합 및 세포핵으로부터 사이토졸로의 유출을 용이하게 한다 (Brunet et al., 1999). 포크헤드 활성의 상기 기능적 불활성화는 또한 Fas 리간드 (Ciechomska et al., 2003) Bim, 아팝토시스 촉진 Bcl-2족 구성원 (Dijkers et al., 2000) 및 안지오포이에틴-1 (Ang-1) 길항제, Ang-2 (Daly et al., 2004)의 전사를 비롯한 아팝토시스 촉진 및 혈관형성 촉진 유전자 전사에 영향을 준다. 포크 헤드 전사 인자는 사이클린-의존성 키나제 (Cdk) 억제자 p27Kip1의 발현을 조절한다. 사실상, PI3K 억제제는 p27Kip1 발현을 유도하여 Cdk1 억제, 세포 주기 정지 및 아팝토시스를 유발하는 것으로 증명된 바 있다 (Dijkers et al., 2000). 또한, Akt는 Thr145 상에서 p21Cip1 및 Thr157 상에서 p27Kip1을 인산화하여 14-3-3 단백질과 이들의 결합을 용이하게 함으로써, 핵외 유출 및 세포질 잔류를 초래하고, 이들의 핵 Cdk 억제를 방지하는 것으로 보고되었다 (Zhou et al., 2001; Motti et al., 2004; Sekimoto et al., 2004). 이들 작용 뿐만 아니라, Akt는 IKK를 인산화하여 (Romashkova and Makarov, 1999) IκB의 인산화 및 분해, 그리고 NFκB의 후속적인 핵 전좌를 유발함으로써 결국 생존 유전자, 예컨대 IAP 및 Bcl-XL을 발현시킨다.
PI3K/Akt 경로는 또한 아팝토시스의 유도와 관련된 JNK 및 p38MAPK MAP 키나제를 통한 아팝토시스의 저해와 관련된다. Akt는 2종의 JNK/p38 조절 키나제, 아팝토시스 신호-조절 키나제 1 (ASK1) (Kim et al., 2001: Liao & Hung, 2003; Yuan et al., 2003) 및 혼합 계통 키나제 3 (MLK3) (Lopez-Ilasaca et al., 1997; Barthwal et al., 2003; Figueroa et al., 2003;)의 인산화 및 억제를 통해 JNK 및 p38MAPK 신호전달을 저해하는 것으로 가정된다. p38MAPK 활성의 유도가 세포독성제로 처리된 종양에서 관찰되고, 세포독성제가 세포 사멸을 유도하는 데에 요구된다 (Olson & Hallahan, 2004)에 의해 검토됨, 2004). 따라서, PI3K 경로의 억제제가 공동 투여된 세포독성 약물의 활성화를 촉진할 수 있다.
PI3K/Akt 신호전달의 추가 역할은 글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3) 활성의 조정을 통한 세포 주기 진행의 조절을 포함한다. GSK3 활성은 휴지기 세포에서 상승되고, Ser286 상에서 사이클린 D1을 인산화하여 단백질의 유비퀴틴화 및 분해를 목표로 하고 (Diehl et al., 1998), S기로의 진입을 차단한다. Akt는 Ser9 상에서의 인산화를 통해 GSK3 활성을 억제한다 (cross et al. 1995). 이는 세포 주기 진행을 촉진하는 사이클린 D1 수준을 상승시킨다. 또한, GSK3 활성의 억제는 wnt/베타-카테닌 신호전달 경로의 활성화를 통한 세포 증식에 영향을 준다 (Abbosh & Nephew, 2005; Naito et al., 2005; Wilker et al., 2005; Kim et al., 2006; Segrelles et al., 2006). GSK3의 Akt 매개 인산화는 베타-카테닌 단백질의 안정화 및 핵 국소화를 초래하여, 결과적으로 베타-카테닌/Tcf 경로의 목표인 c-myc 및 사이클린 D1의 발현을 증가시킨다.
PI3K 신호전달이 종양유전자 및 종양억제자 모두와 연관된 신호 도입 네트워크의 대부분에 의해서 이용되지만, PI3K 및 그의 활성은 암과 직접적으로 관련된다. p110α 및 p110β 이소형 둘 모두의 과발현이 방광 및 결장 종양 및 세포주에서 관찰되며, 과발현은 일반적으로 증가된 PI3K 활성과 서로 관련된다 (Benistant et al., 2000). p110α의 과발현은 또한 편평세포 폐 암종 뿐만 아니라, 난소 및 자궁경부 종양 및 종양 세포주에서 보고된 바 있다. 자궁경부 및 난소 종양 세포주에서 p110α의 과발현은 증가된 PI3K 활성과 연관된다 (Shayesteh et al., 1999; Ma et al., 2000). 상승된 PI3K 활성은 결장직장 암종에서 관찰되고 (Phillips et al., 1998), 증가된 발현은 유방 암종에서 관찰된 바 있다 (Gershtein et al., 1999).
지난 수 년에 걸쳐, p110α를 코딩하는 유전자 (PIK3CA)의 체세포 돌연변이가 다수의 암에서 확인되었다. 최근까지 수집된 데이터는 PIK3CA가 결장직장암의 대략 32％ (Samuels et al., 2004; Ikenoue et al., 2005), 유방암의 18-40％ (Bachman et al., 2004; Campbell et al., 2004; Levine et al., 2005; Saal et al., 2005; Wu et al., 2005), 교아세포종의 27％ (Samuels et al., 2004; Hartmann et al., 2005, Gallia et al., 2006), 위암의 25％ (Samuels et al., 2004; Byun et al., 2003; Li et al., 2005), 간세포 암종의 36％ (Lee et al., 2005), 난소암의 4-12％ (Levine et al., 2005; Wang et al., 2005), 폐암의 4％ (Samuels et al., 2004; Whyte & Holbeck, 2006) 및 자궁내막암의 최대 40％ (Oda et al. 2005)에서 돌연변이되었음을 제시한다. PIK3CA 돌연변이는 갑상선 종양 뿐만 아니라 핍지모세포종(oligodendroma), 별아교세포종, 속질모세포종에서 보고된 바 있다 (Broderick et al., 2004; Garcia-Rostan et al., 2005). 관찰된 돌연변이의 높은 빈도에 근거하여, PIK3CA는 암과 관련하여 가장 빈번히 돌연변이되는 2가지 유전자 중 하나이고, 다른 하나는 K-ras이다. PIK3CA 돌연변이의 80％ 초과가 단백질의 두 영역, 나선형 (E545K) 및 촉매 (H1047R) 도메인 내부에 군집한다. 생화학적 분석 및 단백질 발현 연구는 상기 두 돌연변이가 모두 구조적인 p110α 촉매 활성을 증가시키고, 사실상 종양원성임을 증명하였다 (Bader et al., 2006; Kang et al., 2005; Samuels et al., 2005; Samuels & Ericson, 2006). 최근, PIK3CA 녹아웃 마우스 배아 섬유모세포가 다양한 성장 인자 수용체 (IGF-1, 인슐린, PDGF, EGF)로부터의 하류 신호전달이 불충분하고, 다양한 종양원성 RTK (IGFR, 야생형 EGFR 및 EGFR의 체세포 활성화 돌연변이, Her2/Neu)에 의한 형질전환에 내성이 있는 것으로 보고된 바 있다 (Zhao et al., 2006).
PI3K의 생체내 기능 연구 결과, p110β의 siRNA-매개된 하향조절이 누드 마우스에서 Akt 인산화 및 HeLa 세포 종양 성장 모두를 억제하는 것으로 증명되었다 (Czauderna et al., 2003). 유사한 실험에서, p110β의 siRNA-매개된 하향조절이 또한 시험관내 및 생체내에서 악성 신경교종 세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났다 (Pu et al., 2006). 우성-음성 p85 조절 서브유닛에 의한 PI3K 기능의 억제가 유사분열 및 세포 형질전환을 차단할 수 있다 (Huang et al., 1996; Rahimi et al., 1996). 지질 키나제 활성을 상승시키는, PI3K의 p85α 및 p85β 조절 서브유닛을 코딩하는 유전자 내 몇몇 체세포 돌연변이가 다수의 암 세포에서도 또한 확인된 바 있다 (Janssen et al., 1998; Jimenez et al., 1998; Philp et al., 2001; Jucker et al., 2002; Shekar et al., 2005). 중화 PI3K 항체도 또한 유사분열을 차단하고, 시험관내에서 아팝토시스를 유도할 수 있다 (Roche et al., 1994: Roche et al., 1998; Benistant et al., 2000). PI3K 억제제 LY294002 및 워트만닌을 이용한 생체내 원리증명(proof-of-principle) 연구에서, PI3K 신호전달의 억제가 생체내 종양 성장을 지연시킨다는 것이 증명되었다 (Powis et al., 1994; Shultz et al., 1995; Semba et al., 2002; Ihle et al., 2004).
제I형 PI3K 활성의 과발현 또는 그의 지질 키나제 활성의 자극은 방사능요법 뿐만 아니라, 표적화 (예컨대, 이마티니브 및 트라스투주마브) 및 세포독성 화학요법적 접근 모두에 대한 내성과 연관된다 (West et al., 2002; Gupta et al., 2003; Osaki et al., 2004; Nagata et al., 2004; Gottschalk et al., 2005; Kim et al., 2005). 또한, PI3K의 활성화는 전립선암 세포에서 다약물 내성 단백질-1 (MRP-1)을 발현시키고, 이어서 화학요법에 대한 내성을 유도하는 것으로 밝혀졌다 (Lee et al., 2004).
종양형성에서 PI3K 신호전달의 중요성은, PTEN 종양억제자인 PI(3)P 포스파타제가 인간 암에서 가장 보편적으로 불활성화된 유전자 중 하나임이 밝혀짐에 따라 더욱 강조된다 (Li et al., 1997, Steck et al., 1997; Ali et al., 1999; Ishii et al., 1999). PTEN은 PI3K-의존성 신호전달을 길항하여 PI(3,4,5)P3을 PI(4,5)P2로 탈인산화한다. 기능적으로 불활성인 PTEN을 함유하는 세포는 PIP3의 수준이 상승되고, PI3K 신호전달의 활성이 최고 수준이며 (Haas-Kogan et al., 1998; Myers et al., 1998; Taylor et al., 2000), 증식 가능성이 증가하고, 아팝토시스 촉진 자극에 대한 민감성이 감소된다 (Stambolic et al., 1998). 기능성 PTEN의 재구성은 PI3K 신호전달을 저해하고 (Taylor et al., 2000), 세포 성장을 억제하며, 아팝토시스 촉진 자극에 대해 세포를 다시 민감하게 한다 (Myers et al., 1998; Zhao et al., 2004). 이와 유사하게, 기능성 PTEN이 결여된 종양에서 PTEN 기능의 회복은 생체내 종양 성장을 억제하고 (Stahl et al., 2003; Su et al., 2003; Tanaka 및 Grossman, 2003), 세포독성제에 대해 세포를 민감하게 한다 (Tanaka & Grossman, 2003).
제I형 PI3K로의 신호전달 입력은 다양하며, 유전 분석을 통해 유추할 수 있다. 요컨대, AKT 활성화는 고전적 수용체 티로신 키나제 (RTK) 리간드 (예를 들면, EGF, 인슐린, IGF-1, 및 PDGF)로 자극시 p110α-결핍 뮤린 배아 섬유아세포 (MEF)에서 손상된다 (Zhao et al., 2006). 그러나, p110β가 제거되었거나 키나제가 없어진 p110β의 대립형질로 대체된 MEF는 RTK를 통해 성장 인자 자극에 정상적으로 반응한다 (Jia et al., 2008). 이에 반해, GPCR 리간드 (예컨대 LPA)에 반응한 AKT 활성화에 p110β 촉매 활성이 필요하다. 그와 같이, p110α는 고전적인 RTK 신호전달에서 대부분의 PI3K 신호를 전달하고, 종양 세포 성장, 증식, 생존, 혈관형성 및 대사에 관여하는데 반해, p110β는 미토겐 및 케모카인으로부터 GPCR 신호전달을 매개하고 이에 따라 종양 세포 증식, 대사, 염증 및 침윤을 조절할 수 있는 것으로 보인다 (Vogt et al., 2009; Jia et al., 2009).
p110β를 코딩하는 유전자의 돌연변이는 종양에서 희귀하지만, PI3Kβ 증폭이 많은 종양에서 관찰되었다 (Benistant et al., 2000; Brugge et al., 2007). 중요하게도, PTEN 결핍으로 유도된 마우스 전립선 종양 모델에서, p110α 제거는 종양발생에 효과가 없는 것으로 판명되었다 (Jia et al., 2008). 또한, p110β의 PTEN-결핍 인간 암 세포주 (예를 들면, PC-3, U87MG, 및 BT549)는 AKT의 다운스트림 활성화, PTEN-결핍 세포 및 종양 이종이식편의 세포 형질전환 및 성장을 저해하지만, p110는 그렇치 않다 (Wee et al., 2008). 유전학 연구는 p110β의 키나제 활성이 PTEN 손실로 인한 세포 형질전환에서 필수적임을 제안하였다. 예를 들어, 키나제가 없는 p110β의 보충은 내인성 p110β가 고갈된 PTEN-결핍 PC3 세포에서 병소 형성에 장애를 일으키지만, 그의 야생형 상대의 보충은 그렇치 않다 (Wee et al., 2008). 이들 연구는 PTEN-결핍 종양 세포가 p110β 및 신호전달 및 성장을 위한 그의 촉매 활성에 의존함을 입증한다.
종양 억제 유전자 PTEN의 유전자 변경은 많은 암, 예컨대 자궁내막암 (43%), CRPC (35-79%), 신경아교종 (19%) 및 흑색종 (18%)에서 빈번히 관찰된다 (Liu et al., 2009). 자궁내막암의 경우, 공존하는 PIK3CA 및 PTEN 유전자 변경이 확인되었다 (Yuan & Cantley, 2008). 돌연변이 외에, 다양한 분자 메카니즘으로 PIK3CA의 증폭 및 PTEN의 기능 손상이 발견되었다. 예를 들어, PIK3CA 및 PTEN 돌연변이율이 각각의 7% 미만인 것으로 보고되긴 하였지만, 위암 환자의 30-50% 및 35-60%에서 PIK3CA의 증폭 및 PTEN의 기능 손상이 각각 발견되었다 (Byun et al., 2003; Oki et al., 2006; Li et al., 2005; Sanger Database).
일부 종양 타입은 단지 PI3Kα 신호전달에 의존하지만, 다른 종양은 PI3Kβ 신호전달 또는 PI3Kα 및 PI3Kβ 양 신호전달의 조합에 의존한다.
따라서, PI3K 알파 및 베타 표적 모두를 저해할 수 있는 균형을 이룬 PI3K α/β 저해제가 필요하다.
WO 2008/070150호 (Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft)는 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 포스포티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K)의 억제 및 PI3K 활성과 관련된 질환의 치료, 특히 과증식성 및/또는 혈관형성 장애의 치료에서 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과의 조합물로서의 이들 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 PI3k 베타에 대한 것보다 PI3K 알파에 대해 활성 증가 (더 낮은 IC50)를 나타낸다.
그러나, 상술된 선행기술은 본 원의 청구범위에서 기술되고 정의된 바와 같으며, 이후 "본 발명의 화합물"로 언급되는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 기재하지 않았다. 상술된 선행기술은 어느 것도 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로 입증된 약리 활성을 보이지 않았다.
본 발명에 따라서 본 원에서 기술되고 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 (이후 "본 발명의 화합물"로 언급됨)이 다음과 같은 놀라우면서도 이로운 성질을 가진다는 것이 밝혀졌으며, 이는 본 발명의 근간을 이룬다: 본 발명의 화합물은 본 원의 생물학적 부분에서 PI3K 베타 IC50 / PI3K 알파 IC50의 비로서 나타내어지는 바와 같이, 포스파티딜이노시톨-3-키나제 알파- 및 베타-이소형의 저해에 놀라운 활성 균형을 나타낸다.
본 발명의 화합물, 그의 염, 대사물, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 및 입체이성체는 항증식 활성을 나타내며, 따라서 과증식과 관련된 장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다: 따라서, 상기 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 특히, 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응 또는 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응을 수반하는 질환, 특히 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응이 PI3K 경로로 매개되는 질환, 예를 들어, 혈액학적 종양, 고형 종양, 및/또는 그의 전이, 예를 들면 백혈병 및 골수형성이상 증후군, 악성 림프종, 뇌종양 및 뇌전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐종양을 포함한 가슴 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 기타 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기과 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이 등과 같은 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 설명
본 발명의 일 구체예는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 생리학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물을 포함한다:
상기 식에서,
R1은 -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')를 나타내고;
R2는 1, 2 또는 3개의 R6 기로 임의로 치환된 하기 구조의 헤테로아릴을 나타내고:
여기에서,
*는 화학식 (I)의 화합물의 나머지 부분과 상기 헤테로아릴의 부착점을 나타내고,
X는 N 또는 C-R6을 나타내고,
X'는 O, S, NH, N-R6, N 또는 C-R6을 나타내나,
단, X 및 X'가 둘 다 C-R6인 경우, 하나의 C-R6은 C-H이고;
R3은 메틸이고;
R4는 하이드록시이고;
R5 및 R5'는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬이거나,
R5 및 R5'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 R6'기로 임의로 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리를 나타내고;
R6은 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬-OR7, -C1-C6-알킬-SR7, -C1-C6-알킬-N(R7)(R7'), -C1-C6-알킬-C(=O)R7, -CN, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7'), 또는 -NR7C(=O)R7이고, 이들은 각각 1개 이상의 R8 기로 임의로 치환될 수 있고;
R6'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알킬-OR7이고;
R7 및 R7'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬릴, C3-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
R8은 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, 또는 니트로, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 아세틸, 아미노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
n은 1의 정수이고, m은 1의 정수이나;
단,
- 상기 R5 및 R5'가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께,
을 나타내고, 여기에서, *는 화학식 (I)의 나머지 구조와의 부착점을 나타내는 경우,
- 하기 구조:
의 상기 R2 헤테로아릴은
이 아니고, 여기에서, *는 화학식 (I)의 나머지 구조와의 부착점을 나타낸다.
정의
본 원에 언급된 용어는 바람직하게는 다음의 의미를 가진다:
용어 "할로겐 원자" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자의 의미로 이해하여야 한다.
용어 "C1-C6-알킬"은 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 또는 1,2-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성체의 의미로 이해하여야 한다. 특히, 상기 기는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C1-C3-알킬")를 가지며, 예로 메틸, 에틸, n-프로필- 또는 이소-프로필이 있다.
용어 "C1-C6-알콕시"는 바람직하게는 식 -O-알킬 (여기에서, 용어 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다)의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 이소-펜톡시, 또는 n-헥속시 기, 또는 그의 이성체의 의미로 이해하여야 한다.
용어 "C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬"은 바람직하게는 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 C1-C6-알콕시 기에 의해 동일하거나 상이하게 대체된 상기 정의된 바와 같은 포화된 직쇄 또는 분지쇄 1가 알킬 기 (여기에서 용어 "C1-C6-알킬"은 상기 정의된 바와 같다), 예를 들면 메톡시알킬, 에톡시알킬, 프로필옥시알킬, 이소-프로폭시알킬, 부톡시알킬, 이소-부톡시알킬, tert-부톡시알킬, sec-부톡시알킬, 펜틸옥시알킬, 이소-펜틸옥시알킬, 헥실옥시알킬 기, 또는 그의 이성체의 의미로 이해하여야 한다.
용어 "C2-C6-알케닐"은 바람직하게는 하나 이상의 이중 결합을 갖고, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C2-C3-알케닐")를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기의 의미로 이해하여야 하며, 상기 알케닐 기가 복수개의 이중 결합을 가지는 경우, 상기 이중 결합은 서로 분리될 수 있거나, 공액될 수 있다. 상기 알케닐 기는, 예를 들어, 비닐, 알릴, (E)-2-메틸비닐, (Z)-2-메틸비닐, 호모알릴, (E)-부트-2-에닐, (Z)-부트-2-에닐, (E)-부트-1-에닐, (Z)-부트-1-에닐, 펜트-4-에닐, (E)-펜트-3-에닐, (Z)-펜트-3-에닐, (E)-펜트-2-에닐, (Z)-펜트-2-에닐, (E)-펜트-1-에닐, (Z)-펜트-1-에닐, 헥스-5-에닐, (E)-헥스-4-에닐, (Z)-헥스-4-에닐, (E)-헥스-3-에닐, (Z)-헥스-3-에닐, (E)-헥스-2-에닐, (Z)-헥스-2-에닐, (E)-헥스-1-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, 이소프로페닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, (E)-1-메틸프로프-1-에닐, (Z)-1-메틸프로프-1-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 1-메틸부트-3-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, (E)-2-메틸부트-2-에닐, (Z)-2-메틸부트-2-에닐, (E)-1-메틸부트-2-에닐, (Z)-1-메틸부트-2-에닐, (E)-3-메틸부트-1-에닐, (Z)-3-메틸부트-1-에닐, (E)-2-메틸부트-1-에닐, (Z)-2-메틸부트-1-에닐, (E)-1-메틸부트-1-에닐, (Z)-1-메틸부트-1-에닐, 1,1-디메틸프로프-2-에닐, 1-에틸프로프-1-에닐, 1-프로필비닐, 1-이소프로필비닐, 4-메틸펜트-4-에닐, 3-메틸펜트-4-에닐, 2-메틸펜트-4-에닐, 1-메틸펜트-4-에닐, 4-메틸펜트-3-에닐, (E)-3-메틸펜트-3-에닐, (Z)-3-메틸펜트-3-에닐, (E)-2-메틸펜트-3-에닐, (Z)-2-메틸펜트-3-에닐, (E)-1-메틸펜트-3-에닐, (Z)-1-메틸펜트-3-에닐, (E)-4-메틸펜트-2-에닐, (Z)-4-메틸펜트-2-에닐, (E)-3-메틸펜트-2-에닐, (Z)-3-메틸펜트-2-에닐, (E)-2-메틸펜트-2-에닐, (Z)-2-메틸펜트-2-에닐, (E)-1-메틸펜트-2-에닐, (Z)-1-메틸펜트-2-에닐, (E)-4-메틸펜트-1-에닐, (Z)-4-메틸펜트-1-에닐, (E)-3-메틸펜트-1-에닐, (Z)-3-메틸펜트-1-에닐, (E)-2-메틸펜트-1-에닐, (Z)-2-메틸펜트-1-에닐, (E)-1-메틸펜트-1-에닐, (Z)-1-메틸펜트-1-에닐, 3-에틸부트-3-에닐, 2-에틸부트-3-에닐, 1-에틸부트-3-에닐, (E)-3-에틸부트-2-에닐, (Z)-3-에틸부트-2-에닐, (E)-2-에틸부트-2-에닐, (Z)-2-에틸부트-2-에닐, (E)-1-에틸부트-2-에닐, (Z)-1-에틸부트-2-에닐, (E)-3-에틸부트-1-에닐, (Z)-3-에틸부트-1-에닐, 2-에틸부트-1-에닐, (E)-1-에틸부트-1-에닐, (Z)-1-에틸부트-1-에닐, 2-프로필프로프-2-에닐, 1-프로필프로프-2-에닐, 2-이소프로필프로프-2-에닐, 1-이소프로필프로프-2-에닐, (E)-2-프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-프로필프로프-1-에닐, (E)-1-프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-프로필프로프-1-에닐, (E)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, (Z)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, 1-(1,1-디메틸에틸)에테닐, 부타-1,3-디에닐, 펜타-1,4-디에닐, 헥사-1,5-디에닐, 또는 메틸헥사디에닐 기이다. 특히, 상기 기는 비닐 또는 알릴이다.
용어 "C2-C6-알키닐"은 바람직하게는 바람직하게는 하나 이상의 삼중 결합을 갖고, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C2-C3-알키닐")를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기의 의미로 이해하여야 한다. 상기 C2-C6-알키닐 기는, 예를 들어, 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐, 1-메틸-펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸-펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸부트-3-이닐, 1-에틸-부트-3-이닐, 1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필프로프-2-이닐, 2,2-디메틸-부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-2-이닐, 또는 3,3-디메틸-부트-1-이닐 기이다. 특히, 상기 알키닐 기는 에티닐, 프로프-1-이닐, 또는 프로프-2-이닐이다.
용어 "C3-C6-사이클로알킬"은 바람직하게는 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 1가의 모노-, 또는 바이사이클릭 탄화수소 고리의 의미로 이해하여야 한다. 상기 C3-C6-사이클로알킬 기는 예를 들어, 모노사이클릭 탄화수소 고리, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실 기, 또는 바이사이클릭 탄화수소 고리, 예를 들면 퍼하이드로펜탈레닐렌 또는 데칼린 고리이다. 상기 사이클로알킬 고리는 임의로 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으며, 예를 들면 사이클로알케닐, 예컨대 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐 기가 있고, 여기에서 상기 고리와 나머지 분자간 결합은 상기 고리의 임의의 탄소 원자를 통할 수 있고, 포화 또는 불포화이다.
용어 "알킬렌"은 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 임의로 치환된 탄화수소쇄 (또는 "테더(tether)"), 즉 임의로 치환된 -CH2- ("메틸렌" 또는 "단일 원 테더" 또는, 예를 들어 -C(Me)2-), -CH2-CH2- ("에틸렌", "디메틸렌" 또는 "2-원 테더"), -CH2-CH2-CH2- ("프로필렌", "트리메틸렌" 또는 "3-원 테더"), -CH2-CH2-CH2-CH2- ("부틸렌", "테트라메틸렌" 또는 "4-원 테더"), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("펜틸렌", "펜타메틸렌" 또는 "5-원 에테르"), 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("헥실렌", "헥사메틸렌" 또는 "6-원 테더") 기의 의미로 이해하여야 한다. 특히, 상기 알킬렌 테더는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 탄소 원자, 더욱 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진다.
용어 "3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬"은 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자-함유 기를 가지며, 여기에서 Ra는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬- 또는 할로-C1-C6-알킬- 기를 나타내는 포화된 1가 모노- 또는 바이사이클릭 탄화수소 고리의 의미로 이해하여야 한다; 상기 헤테로사이클로알킬 기는 임의의 한 탄소 원자 또는, 존재하는 경우 질소 원자를 통해 나머지 분자에 부착될 수 있다.
특히, 상기 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬은 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자, 및 하나 이상의 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 ("3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬")를 가질 수 있으며, 더욱 특히 상기 헤테로사이클로알킬은 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 하나 이상의 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 ("5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬")를 가질 수 있다.
특히, 상기 헤테로사이클로알킬은 이들로 한정되지는 않지만, 4-원 고리, 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐, 또는 5-원 고리, 예컨대 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 또는 6-원 고리, 예컨대 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 트리티아닐, 또는 7-원 고리, 예컨대 디아제파닐 고리일 수 있다. 임의로, 상기 헤테로사이클로알킬은 벤조 융합될 수 있다.
상기 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 5,5-원 고리, 예를 들면 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일) 고리, 또는 5,6-원 바이사이클릭 고리, 예를 들면 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일 고리, 또는 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일 고리일 수 있다.
상기에서 언급한 바와 같이, 상기 질소 원자-함유 고리는 부분 불포화일 수 있으며, 즉 이는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 4H-[1,3,4]티아디아지닐, 4,5-디하이드로옥사졸릴, 또는 4H-[1,4]티아지닐 고리일 수 있거나, 예를 들어, 벤조-융합될 수 있고, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 디하이드로이소퀴놀리닐 고리일 수 있다.
용어 "아릴"은 바람직하게는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자 가지는 1가의 방향족 또는 부분 방향족 모노-, 또는 바이- 또는 트리사이클릭 탄화수소 고리 ("C6-C14-아릴" 기), 특히 6개의 탄소 원자를 가지는 고리 ("C6-아릴" 기), 예를 들면 페닐 기; 또는 바이페닐 기, 또는 9개의 탄소 원자를 가지는 고리 ("C9-아릴" 기), 예를 들면 인다닐 또는 인데닐 기, 또는 10개의 탄소 원자를 가지는 고리 ("C10-아릴" 기), 예를 들면 테트랄리닐, 디하이드로나프틸, 또는 나프틸 기, 또는 13개의 탄소 원자를 가지는 고리 ("C13-아릴" 기), 예를 들면 플루오레닐 기, 또는 14개의 탄소 원자를 가지는 고리 ("C14-아릴" 기), 예를 들면 안트라닐 기의 의미로 이해하여야 한다. 아릴 기의 특정예는 하기 가능한 구조중의 하나이다:
상기 식에서,
z는 O, S, NH 또는 N(C1-C6-알킬)을 나타내고,
*는 상기 아릴 기와 나머지 분자의 부착점을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자 ("5- 내지 14-원 헤테로아릴" 기), 특히 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 원자를 가지며, 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 하나의 헤테로원자를 가지며, 상기 헤테로원자는 예컨대 산소, 질소 또는 황이고, 각 경우 또한 벤조축합될 수 있는 1가의 모노사이클릭- , 바이사이클릭- 또는 트리사이클릭 방향족 고리 시스템의 의미로 이해하여야 한다.
특히, 상기 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R6 기로 임의로 치환된 하기 구조의 것이며,
여기에서,
*는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 나머지 부분과 상기 헤테로아릴의 부착점을 나타내고,
X는 N 또는 C-R6을 나타내고,
X'는 O, S, NH, N-R6, N 또는 C-R6을 나타내고,
- R6은 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬-OR7, -C1-C6-알킬-SR7, -C1-C6-알킬-N(R7)(R7'), -C1-C6-알킬-C(=O)R7, -CN, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7'), 또는 -NR7C(=O)R7이고, 각각 1개 이상의 R8 기로 임의로 치환될 수 있으며;
- R7 및 R7'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬릴, C3-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
- R8은 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, 또는 니트로, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 아세틸, 아미노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이다.
더욱 특히, 상기 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 예를 들어, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 예를 들어, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 등, 및 그의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프트피리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐, 또는 옥세피닐 등으로부터 선택된다.
일반적으로, 및 달리 언급이 없으면, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌성 라디칼은 그의 모든 가능한 이성체, 예를 들면 그의 위치 이성체를 포함한다. 요컨대 일부 예시적인 비한정적인 예로서, 용어 피리디닐 또는 피리디닐렌은 피리딘-2-일, 피리딘-2-일렌, 피리딘-3-일, 피리딘-3-일렌, 피리딘-4-일 및 피리딘-4-일렌을 포함하거나; 또는 용어 티에닐 또는 티에닐렌은 티엔-2-일, 티엔-2-일렌, 티엔-3-일 및 티엔-3-일렌을 포함한다.
본 원 전반에 걸쳐, 예를 들면 "C1-C6-알킬" 또는 "C1-C6-알콕시" 정의의 맥락에서 사용된 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 한정된 탄소 원자수, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬 기의 의미로 이해하여야 한다. 상기 용어 "C1-C6"은 그에 포함된 임의의 부분범위, 예를 들면 C1-C6 , C2-C5 , C3-C4 , C1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5 , C1-C6; 특히 C1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5 , C1-C6; 더욱 특히 C1-C4; "C1-C6-할로알킬" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 경우에는 심지어 더욱 특히 C1-C2로서 해석되어야 하는 것으로 또한 이해하여야 한다.
마찬가지로, 본 원 전반에 걸쳐, 예를 들면 "C2-C6-알케닐" 및 "C2-C6-알키닐" 정의의 맥락에서 사용된 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 한정된 탄소 원자수, 즉 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 알케닐 기 또는 알키닐 기의 의미로 이해하여야 한다. 상기 용어 "C2-C6"은 그에 포함된 임의의 부분범위, 예를 들면 C2-C6 , C3-C5 , C3-C4 , C2-C3 , C2-C4 , C2-C5; 특히 C2-C3으로서 해석되어야 하는 것으로 또한 이해하여야 한다.
또한, 본 원 전반에 걸쳐, 예를 들면 ""C3-C6-사이클로알킬" 정의의 맥락에서 사용된 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 한정된 탄소 원자수, 즉 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬 기의 의미로 이해하여야 한다. 상기 용어 "C3-C6"은 그에 포함된 임의의 부분범위, 예를 들면 예를 들면 C3-C6 , C4-C5 , C3-C5 , C3-C4 , C4-C6, C5-C6; 특히 C3-C6으로서 해석되어야 하는 것으로 또한 이해하여야 한다.
용어 "치환된"은 지정 원자상의 하나 이상의 수소가 제시된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하나, 단 놓인 상황에서 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않아야 하며 치환으로 안정한 화합물을 이룰 수 있어야 한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 이룰 수 있는 경우에민 허용된다.
용어 "임의로 치환된"은 특정 기, 라디칼 또는 부분으로의 임의적인 치환을 의미한다.
고리 시스템 치환체는 예를 들어, 고리 시스템상에 이용가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비방향족 고리 시스템에 부착된 치환체를 의미한다.
예를 들어, 본 발명의 화학식의 화합물에서 치환체 정의에 있어서 본 원에 사용된 용어 "일 이상으로"는 1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1, 2, 3 또는 4, 더욱 특히 1, 2 또는 3, 더욱 더 특히 1 또는 2회의 의미로서 이해하여야 한다.
화합물, 염, 다형체, 수화물, 용매화물 등의 단어에서 복수형이 사용된 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로도 이해하여야 한다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"라는 것은 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리할 수 있고 효과적인 치료제로 제제화하기에 충분히 강인한 화합물을 의미한다.
용어 "카르보닐"은 산소 원자가 이중 결합에 의해 분자의 탄소 원자에 결합된 것을 가리킨다.
본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 특성에 따라 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배열로 존재할 수 있고, 비대칭 중심이 하나인 경우 라세미 화합물이, 비대칭 중심이 여러 개인 경우 부분입체이성체 혼합물이 생성된다. 특정 예에서, 주어진 결합 주위, 예를 들어 명시된 화합물의 2 치환된 방향족 고리에 인접한 중심 결합 주위의 제한된 회전 때문에 비대칭이 존재할 수도 있다. 고리상의 치환기는 또한 시스 또는 트랜스 형태 중 하나로 존재할 수 있다. 이러한 모든 배열 (거울상이성체 및 부분입체이성체 포함)이 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다. 바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 제공하는 화합물이다. 분리된, 순수하거나 부분적으로 정제된 본 발명의 화합물의 이성체 및 입체이성체 또는 라세미체 또는 부분입체이성체 혼합물도 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 당업계에 공지된 표준 기술로 달성될 수 있다.
양성자 이동 호변이성체로도 종종 칭해지는 호변이성체는 하나 이상의 단일 결합 및 하나 이상의 인접 이중 결합의 변환으로 수반되는 수소 원자 이동이 관련되는 2 이상의 화합물이다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 호변이성체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 호변이성체 Ia, 호변이성체 Ib 또는 호변이성체 Ic로 존재할 수 있거나, 또는 이들 형태의 임의 혼합물로 존재할 수 있다. 이들 호변이성체 모두 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명은 본 원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예컨대 실시예의 모든 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 공-침전물, 대사산물, 수화물, 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성인 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다. 약학적으로 허용가능한 염은 염기로서 작용하는 주요 화합물과 무기 또는 유기 산을 반응시켜 염을 형성함으로써 수득되는 것들, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 메탄 설폰산, 캄포르 설폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산의 염을 포함한다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 산으로서 작용하는 주요 화합물을 적절한 염기와 반응시켜, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 콜린 염을 형성하는 것을 포함한다. 또한, 당업자는 청구된 화합물의 산 부가염을 다수의 공지된 방법 중 임의의 방법을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시켜 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 별법으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 및 알칼리 토금속 염은 본 발명의 화합물을 다양한 공지된 방법을 통해 적절한 염기와 반응시켜 제조된다.
본 발명의 화합물의 대표적인 염으로는 통상의 비독성 염, 및 예를 들어 당업계에 널리 공지된 수단에 의해 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 4급 암모늄 염을 들 수 있다. 예를 들어, 이러한 산 부가염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 신나메이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 이타코네이트, 락테이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 설포네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 들 수 있다.
염기 염으로는 칼륨 및 나트륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 및 디사이클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 암모늄 염을 들 수 있다. 추가로, 염기성 질소 함유 군은 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 설페이트 또는 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드 및 기타와 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
본 발명의 목적상 용매화물은 용매와 고체 상태의 본 발명의 화합물의 복합체이다. 예시적인 용매화물로는, 이들로 한정되지는 않지만, 본 발명의 화합물과 에탄올 또는 메탄올의 복합체를 들 수 있다. 수화물은 용매가 물인 용매화물의 특정 형태이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은
R1은 -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')을 나타내고;
R2는 하기 구조의 헤테로아릴을 나타내고:
여기에서,
*는 화학식 (I)의 나머지 구조와 상기 헤테로아릴의 부착점을 나타내고;
R3은 메틸이고;
R4는 하이드록시이고;
R5 및 R5'는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬이거나,
R5 및 R5'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 R6' 기로 임의로 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리를 나타내고;
R6은 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬-OR7, -C1-C6-알킬-SR7, -C1-C6-알킬-N(R7)(R7'), -C1-C6-알킬-C(=O)R7, -CN, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7'), 또는 -NR7C(=O)R7이고, 이들은 각각 1개 이상의 R8 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R6'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알킬-OR7이고;
R7 및 R7'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬릴, C3-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
R8은 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, 또는 니트로, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 아세틸, 아미노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
n은 1의 정수이고, m은 1의 정수이나;
단,
- 상기 R5 및 R5'가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께,
을 나타내고, 여기에서, *는 화학식 (I)의 나머지 구조와의 부착점을 나타내는 경우,
- 하기 구조:
의 상기 R2 헤테로아릴은
이 아니고, 여기에서, *는 화학식 (I)의 나머지 구조와의 부착점을 나타내는
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은
R1이 -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')를 나타내고;
R2는 하기 구조의 헤테로아릴을 나타내고:
여기에서,
*는 화학식 (I)의 나머지 구조와 상기 헤테로아릴의 부착점을 나타내고;
R3은 메틸이고;
R4는 하이드록시이고;
R5 및 R5'는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬이거나,
R5 및 R5'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 R6' 기로 임의로 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리를 나타내고;
R6은 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬-OR7, -C1-C6-알킬-SR7, -C1-C6-알킬-N(R7)(R7'), -C1-C6-알킬-C(=O)R7, -CN, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7'), 또는 -NR7C(=O)R7이고, 이들은 각각 1개 이상의 R8 기로 임의로 치환될 수 있고;
R6'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알킬-OR7이고;
R7 및 R7'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬릴, C3-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
R8은 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, 또는 니트로, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 아세틸, 아미노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
n은 1의 정수이고, m은 1의 정수이나;
단,
- 상기 R5 및 R5'가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께,
을 나타내고, 여기에서, *는 화학식 (I)의 나머지 구조와의 부착점을 나타내는 경우,
- 하기 구조:
의 상기 R2 헤테로아릴은
이 아니고, 여기에서, *는 화학식 (I)의 나머지 구조와의 부착점을 나타내는
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은
R1이 -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')를 나타내고;
R2는 다음 구조의 헤테로아릴을 나타내고:
여기에서,
*는 화학식 (I)의 나머지 구조와 상기 헤테로아릴의 부착점을 나타내고,
Z는 N 또는 C-R6을 나타내고;
R3은 메틸이고;
R4는 하이드록시이고;
R5 및 R5'는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬이거나,
R5 및 R5'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 R6' 기로 임의로 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리를 나타내고;
R6은 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬-OR7, -C1-C6-알킬-SR7, -C1-C6-알킬-N(R7)(R7'), -C1-C6-알킬-C(=O)R7, -CN, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7'), 또는 -NR7C(=O)R7이고, 이들은 각각 1개 이상의 R8 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R6'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알킬-OR7이고;
R7 및 R7'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬릴, C3-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
R8은 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, 또는 니트로, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 아세틸, 아미노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
n은 1의 정수이고, m은 1의 정수인
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은
R1이 -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')을 나타내고;
R2는 다음 구조의 헤테로아릴을 나타내고:
여기에서,
*는 화학식 (I)의 나머지 구조와 상기 헤테로아릴의 부착점을 나타내고,
Z는 N 또는 C-R6을 나타내고;
R3은 메틸이고;
R4는 하이드록시이고;
R5 및 R5'는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬이거나,
R5 및 R5'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 R6' 기로 임의로 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리를 나타내고;
R6은 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬-OR7, -C1-C6-알킬-SR7, -C1-C6-알킬-N(R7)(R7'), -C1-C6-알킬-C(=O)R7, -CN, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7'), 또는 -NR7C(=O)R7이고, 이들은 각각 1개 이상의 R8 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R6'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알킬-OR7이고;
R7 및 R7'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬릴, C3-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
R8은 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, 또는 니트로, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 아세틸, 아미노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
n은 1의 정수이고, m은 1의 정수인
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
상기 언급된 측면의 추가 구체예에서, 본 발명은 R1이 -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')를 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 구체예에서, 본 발명은
R2가 1, 2 또는 3개의 R6 기로 임의로 치환된 다음 구조의 헤테로아릴을 나타내고:
여기에서,
*는 화학식 (I)의 화합물의 나머지 부분과 상기 헤테로아릴의 부착점을 나타내고,
X는 N 또는 C-R6을 나타내고,
X'는 O, S, NH, N-R6, N 또는 C-R6을 나타내나,
단, X 및 X'가 둘 다 C-R6인 경우, 하나의 C-R6은 C-H인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 구체예에서, 본 발명은 R3이 메틸인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 구체예에서, 본 발명은 R4가 하이드록시인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 구체예에서, 본 발명은
R5 및 R5'가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬이거나,
R5 및 R5'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 R6' 기로 임의로 치환될 수 있는 3- 내지 8-원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리를 나타내는
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 구체예에서, 본 발명은
R6이 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬-OR7, -C1-C6-알킬-SR7, -C1-C6-알킬-N(R7)(R7'), -C1-C6-알킬-C(=O)R7, -CN, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7'), 또는 -NR7C(=O)R7 이고, 이들은 각각 1개 이상의 R8 기로 임의로 치환될 수 있는
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 구체예에서, 본 발명은
R6'가 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알킬-OR7인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 구체예에서, 본 발명은
R7 및 R7'가 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬릴, C3-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 구체예에서, 본 발명은
R8이 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, 또는 니트로, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 아세틸, 아미노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 구체예에서, 본 발명은
n은 1의 정수이고, m은 1의 정수이나;
단,
- 상기 R5 및 R5'가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께,
을 나타내고, 여기에서, *는 화학식 (I)의 나머지 구조와의 부착점을 나타내는 경우,
- 하기 구조:
의 상기 R2 헤테로아릴은
이 아니고, 여기에서, *는 화학식 (I)의 나머지 구조와의 부착점을 나타내고,
R2는 다음 구조의 헤테로아릴을 나타내고:
여기에서,
*는 화학식 (I)의 나머지 구조와 상기 헤테로아릴의 부착점을 나타내는
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 구체예에서, 본 발명은
R2가 다음 구조의 헤테로아릴을 나타내고:
여기에서,
*는 화학식 (I)의 나머지 구조와 상기 헤테로아릴의 부착점을 나타내고,
Z는 N 또는 C-R6을 나타내는
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 구체예에서, 본 발명은 상기 언급된 임의 구체예에 따른 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물 형태의 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명이 상기 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 임의 구체예내에서의 임의 부분 조합에 관한 것임이 이해될 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 본 원의 실시예 부분에서 기술된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
다른 측면에 따라, 본 발명은 본 원에 기술된 단계를 포함하는 본 발명의 화합물의 제조방법을 포함한다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 제조, 특히 본 원에 기술된 방법에 유용한 중간체 화합물을 포함한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 (XI)의 화합물을 포함한다:
상기 식에서, R1 및 R3은 화학식 (I)에 대해서 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은 상기 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 상기 화학식 (XI)의 중간체 화합물의 용도를 포함한다
화학명과 묘사된 화학 구조가 불일치하는 경우, 묘사된 화학 구조가 주어진 화학명보다 우선한다.
실험
일반적인 제조 방법
상기 본 발명의 구체예에 사용된 화합물의 제조에 이용되는 특정 방법은 목적하는 특정 화합물에 따라 달라진다. 특정 치환기의 선택과 같은 요인들이 본 발명의 특정 화합물의 제조에서 수반되는 경로에 관여한다. 당업자라면 이러한 요인들을 쉽게 알 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 공지된 화학 반응 및 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 그렇치만, 본 발명의 화합물의 합성에 대한 이해를 돕기 위해 다음의 일반적인 제조 방법을 제시하며, 보다 상세한 특정 예는 실시예를 기술하는 하기 실험 단락에서 예시된다.
본 발명의 화합물은, 시판되거나 또는 일상적이고 통상적인 화학적 방법에 따라 제조될 수 있는 출발 물질로부터 통상적인 화학적 방법에 따라 및/또는 하기에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법을 하기에 제공하며, 대표적인 화합물의 제조는 실시예에서 구체적으로 예시한다.
본 발명의 화합물의 합성 및 본 발명의 화합물의 합성에 관여하는 중간체의 합성에 사용될 수 있는 합성 변환은 당업자들에게 공지되었거나, 용이하게 선택할 수 있다. 합성 변환의 모음은 편집물, 예컨대 하기 문헌에서 찾을 수 있다:
또한, 합성 방법 및 관련 주제의 반복적 재고찰로서는 문헌 [Organic Reactions; John Wiley: New York]; [Organic Syntheses; John Wiley: New York]; [Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York]; [The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York]; [The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York]; [Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA]; 및 [Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germany]을 들 수 있다. 또한, 합성 변환의 데이터베이스로는 CAS 온라인 또는 사이파인더(SciFinder)를 이용하여 검색할 수 있는 화학 초록(Chemical Abstracts), 스폿파이어(SpotFire)를 이용하여 검색할 수 있는 유기화학 편람(Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein)), 및 REACCS를 들 수 있다.
이후, "PG"는 [T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999)]에 의해서 당업자들에게 잘 알려져 있는 적합한 보호기를 나타낸다.
반응식 1
반응식 1에서, 바닐린 아세테이트를 니트로화 조건, 예컨대 순수한 (neat) 발연 질산, 또는 다른 강산 (예컨대, 황산)의 존재하의 질산을 통해 중간체 (III)으로 전환시킬 수 있다. 중간체 (III)에서 아세테이트의 가수분해는 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨의 존재하에서 예상된다. 화학식 (V)의 화합물을 생성하기 위한 중간체 (IV)의 보호 (PG = 당업자들에게 잘 알려진 보호기)는 표준 방법 (문헌 [Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999])에 의해 수행될 수 있다. 화학식 (V)의 화합물의 화학식 (VI)의 화합물로의 전환은 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산 중 요오드의 존재하에 암모니아를 사용하여 수행될 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물의 니트로기의 환원은 적합한 팔라듐, 백금 또는 니켈 촉매의 존재하에 아세트산 또는 수소 기체 중의 철을 사용하여 수행될 수 있었다. 화학식 (VII)의 화합물의 화학식 (VIII)의 이미다졸린으로의 전환은 가열과 함께 촉매, 예컨대 황 원자의 존재하에 에틸렌디아민을 사용하여 최적으로 수행된다. 화학식 (VIII)의 화합물의 화학식 (IX)의 화합물로의 고리화는 할로겐화된 용매, 예컨대 DCM 또는 디클로로에탄 중에서 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 시아노겐 브로마이드를 사용하여 수행된다. 화학식 (IX)에서 보호기의 제거는 선택된 기에 따라 달라질 것이고, 표준 방법 (문헌 [Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999])에 의해 수행될 수 있다. 화학식 X에서 페놀의 알킬화는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중에서 염기, 예컨대 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드를 사용하여 적절한 이탈기, 예컨대 할라이드 또는 설포네이트기를 가자는 측쇄 도입으로 수행될 수 있다. 마지막으로, 활성화된 에스테르, 예컨대 산 클로라이드 및 무수물을 사용하거나, 또는 별법으로 극성 비양성자성 용매 중에서 카르복실산 및 적절한 커플링제, 예컨대 PYBOP, DCC 또는 EDCI를 사용하여 화학식 (I)의 아미드를 형성할 수 있다.
반응식 2
반응식 2에서, 상기 기재된 바와 같이 제조된 화학식 (IV)의 화합물을 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산 중 요오드의 존재하에 암모니아를 사용하여 화학식 (XII)의 구조로 전환시킬 수 있다. 화학식 (XII)에서 페놀의 알킬화는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중에서 염기, 예컨대 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드를 사용하여 적절한 이탈기, 예컨대 할라이드 또는 설포네이트기를 가지는 측쇄의 도입으로 수행될 수 있다. 화학식 (XIII)에서 니트로기의 환원은 적합한 팔라듐, 백금 또는 니켈 촉매의 존재하에 아세트산 또는 수소 기체 중 철을 사용하여 수행될 수 있다. 화학식 (XIV)의 화합물의 화학식 (XV)의 이미다졸린으로의 전환은 가열과 함께 촉매, 예컨대 황 원자의 존재하에 에틸렌디아민을 사용하여 최적으로 수행된다. 화학식 (XV)의 화합물의 화학식 (XVI)의 화합물로의 고리화는 할로겐화된 용매, 예컨대 DCM 또는 디클로로에탄 중에서 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 시아노겐 브로마이드를 사용하여 수행된다. 마지막으로, 활성화된 에스테르, 예컨대 산 클로라이드 및 무수물을 사용하거나, 또는 별법으로 극성 비양성자성 용매 중에서 카르복실산 및 적절한 커플링제, 예컨대 PYBOP, DCC 또는 EDCI를 사용하여 화학식 (I)의 아미드를 형성할 수 있다.
반응식 3
반응식 3에서, 상기 기재된 바와 같이 제조된 화학식 (X)의 화합물을 활성화된 에스테르, 예컨대 산 클로라이드 및 무수물을 사용하거나, 또는 별법으로 극성 비양성자성 용매 중에서 카르복실산 및 적절한 커플링제, 예컨대 PYBOP, DCC 또는 EDCI를 사용하여 아미드 (XVI)으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 상기 화합물을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중에서 염기, 예컨대 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드를 사용하여 적절한 이탈기, 예컨대 할라이드 또는 설포네이트기를 가지는 측쇄의 도입으로 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 4
반응식 4에서, 상기 기재된 바와 같이 제조된 화학식 (IX)의 화합물을 활성화된 에스테르, 예컨대 산 클로라이드 및 무수물을 사용하거나, 또는 별법으로 극성 비양성자성 용매 중에서 카르복실산 및 적절한 커플링제, 예컨대 PYBOP, DCC 또는 EDCI를 사용하여 아미드 (XVII)로 전환시킬 수 있다. 화학식 (XVII)에서 보호기의 제거는 선택된 기에 따라 달라질 것이며, 표준 방법 (문헌 [Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999])에 의해 수행될 수 있다. 화학식 (XVI)에서 페놀의 알킬화는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중에서 염기, 예컨대 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드를 사용하여 적절한 이탈기, 예컨대 할라이드 또는 설포네이트기를 가지는 측쇄의 도입으로 수행될 수 있다.
반응식 5
반응식 5에서, 화학식 (XVIII)의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 염소화제, 예컨대 POCl3 또는 COCl2를 사용하여 화학식 (XIX)의 비스 클로라이드 화합물로 전환시킬 수 있다. 이에 따라 수득된 클로라이드를 적달량의 에탄올아민 또는 적절히 보호된 치환기와 반응시킨 후, 적합한 활성화제 (예컨대, 설포닐 클로라이드, PPh3) 또는 할로겐화제 (예컨대, SOCl2)를 사용하여 활성화시켜 화학식 (XXI)의 이미다졸린으로 전환시킬 수 있다. 클로라이드 (XXI)을 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중에서 친핵성 아민의 임의 공급원, 예컨대, 암모니아, 프탈이미드, 또는 보호된 아민, 예컨대 벤질 아민을 사용하여 아민 (XXII)로 전환시킬 수 있다. 화학식 X에서 나타낸 페놀의 형성은 문헌 [Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999]에서 약술된 임의의 조건을 이용한 메틸 에테르를 탈보호하여 수행될 수 있다.
본 발명을 보다 잘 이해할 수 있게 하기 위해서, 하기 실시예를 기재한다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 본 원에서 언급된 모든 문헌은 그 전체가 참조로 포함된다.
약어 및 두문자어
당업계의 유기 화학자가 사용하는 약어의 포괄적인 목록은 문헌 [The ACS Style Guide (third edition)] 또는 [the Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistry]에 나타나 있다. 상기 목록에 포함된 약어 및 당업계의 유기 화학자가 사용하는 모든 약어가 본 원에 참조로 포함된다. 본 발명의 목적상, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버젼, 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87]에 따라 특정된다.
보다 구체적으로, 하기 약어가 본 원 전반에 걸쳐 사용되는 경우, 다음의 의미를 갖는다:
acac 아세틸아세토네이트
Ac2O 아세트산 무수물
AcO (또는 OAc) 아세테이트
anhyd 무수
aq 수성
Ar 아릴
atm 분위기
9-BBN 9-보라바이사이클로[3.3.1]노닐
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
Bn 벤질
bp 비점
br s 브로드한 단일선
Bz 벤조일
BOC tert-부톡시카르보닐
n-BuOH n-부탄올
t-BuOH tert-부탄올
t-BuOK 칼륨 tert-부톡사이드
C 섭씨
calcd 계산치
CAN 질산암모늄세륨
Cbz 카르보벤질옥시
CDI 카르보닐 디이미다졸
CD3OD 메탄올-d4
셀라이트(Celite®) 규조토 여과제, 셀라이트사(Celite® Corp.)
CI-MS 화학적 이온화 질량 분석법
13C NMR 탄소-13 핵자기공명
m-CPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DABCO 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCC N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
dec 분해
DIA 디이소프로필아민
DIBAL 디이소부틸알루미늄 하이드로클로라이드
DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
E 엔트게겐 (배열)
EDCI 또는 EDCIㆍHCl 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이 미드 하이드로클로라이드
ee 거울상이성체 과잉
EI 전자 충돌
ELSD 증기화 광산란 검출기
equiv 당량
ES-MS 전자분무 질량 분석법
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올 (100％)
EtSH 에탄티올
Et2O 디에틸 에테르
Et3N 트리에틸아민
Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐
GC 가스 크로마토그래피
GC-MS 가스 크로마토그래피-질량 분석법
h 시간
hex 헥산
1H NMR 양성자 핵자기공명
HMPA 헥사메틸포스포르아미드
HMPT 헥사메틸포스포릭 트리아미드
HOBT 하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
insol 불용성
IPA 이소프로필아민
iPrOH 이소프로필알코올
IR 적외선
J 커플링 상수 (NMR 분광법)
L 리터
LAH 리튬 알루미늄 하이드로클로라이드
LC 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
M 몰 L-1 (몰농도)
m 다중선
m 메타
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르쯔
min 분
μL 마이크로리터
mL 밀리리터
μM 마이크로몰농도
mol 몰
mp 융점
MS 질량 스펙트럼, 질량 분석법
Ms 메탄설포닐
m/z 질량-대-전하 비
N 당량 L-1 (노르말농도)
NBS N-브로모숙신이미드
nM 나노몰농도
NMM 4-메틸모르폴린
NMR 핵자기공명
o 오르토
obsd 실측치
p 파라
p 쪽
pp 복수 쪽
PdCl2dppf [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II)
Pd(OAc)2 팔라듐 아세테이트
PG 당업자들에게 잘 알려진 보호기
pH 수소 이온 농도의 음의 로그
Ph 페닐
pK 평형상수의 음의 로그
pKa 결합 평형상수의 음의 로그
PPA 폴리(인산)
PS-DIEA 폴리스티렌-결합 디이소프로필에틸아민
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노- 포스포늄 헥사플루오로포스페이트
q 사중선
rac 라세미체
R 우(rectus) (배열)
rel 하나의 키랄 중심이 정의되지 않고, 이 키랄 중심은 정의된 하나 이상의 다른 키랄 중심 의 존재하에 있는 화합물을 가리킨다
Rf 지연 인자 (TLC)
RT 체류 시간 (HPLC)
rt 실온
s 단일선
S 좌(sinister) (배열)
t 삼중선
TBDMS, TBP tert-부틸디메틸실릴
TBDPS, TPS tert-부틸디페닐실릴
TEA 트리에틸아민
THF 테트라하이드로푸란
Tf 트리플루오로메탄설포닐 (트리플릴)
TFA 트리플루오로아세트산
TFFH 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트
TLC 박층 크로마토그래피
TMAD N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
TMSCl 트리메틸실릴 클로라이드
Ts p-톨루엔설포닐
v/v 부피 대 부피 비
w/v 중량 대 부피 비
w/w 중량 대 중량 비
Z 주잠멘 (배열)
특정 실험 설명
분석용 HPLC-MS 조건 :
이후 특정 실험 설명에 주어진 HPLC-MS-데이터는 하기 조건에 대한 것이다:
방법 1: 99% 0.1% 수성 포름산 : 1% CH3CN - 1% 0.1% 수성 포름산 : 99% CH3CN 1.6 분간; 1% 0.1% 수성 포름산 : 99% CH3CN 1.6 분에 걸쳐 0.4 분.
방법 2: 99% 0.2% 수성 암모니아 : 1% CH3CN - 1% 0.1% 수성 암모니아 : 99% CH3CN 1.6 분간; 1% 0.1% 수성 암모니아 : 99% CH3CN 1.6 분에 걸쳐 0.4 분.
달리 언급이 없으면, 분석용 HPLC는 방법 2를 이용하였다.
정제용 HPLC 조건:
달리 언급이 없으면, 이후 특정 실험 설명에서 "정제용 HPLC에 의한 정제"는 하기 조건에 적용된다:
분석용:
정제용:
키랄성 HPLC 조건:
이후 특정 실험 설명에 주어진 키랄성 HPLC-데이터는 하기 조건에 대한 것이다:
분석용:
정제용:
정제용 MPLC
:
정제용 중압 액체 크로마토그래피 (MPLC)는 표준 실리카겔 "플래쉬 크로마토그래피" 기술 (예를 들면, Still et al., 1978), 또는 실리카겔 캐트리지 및 장치, 예컨대 Flashmaster 또는 Biotage Flash 시스템을 사용하여 수행하였다.
달리 언급이 없으면, MPLC 정제는 Isolute 플래쉬 NH2 역상 칼럼이 장치된 Flash Master II 크로마토그래프를 사용하여 혼합 용매 구배 (100% CH2Cl2 3 분, 90% CH2Cl2 : 10% MeOH로 12 분간 구배; 80% CH2Cl2 : 20% MeOH로 20 분간 구배; 70% CH2Cl2 : 30% MeOH로 10 분간 구배; 및 50% CH2Cl2 : 50% MeOH로 15 분간 구배)를 해당 칼럼 크기에 권장되는 유량 (즉, 5 g 칼럼, 10 mL/min.; 50 g 칼럼, 30 ml/min.)으로 용출시키면서 수행하였다. 용리액을 254 nm에서 UV 검출기로 추적 관찰하였다.
선광 조건 결정:
선광도는 DMSO중에 589 nm 파장, 20 ℃, 농도 1.0000 g/100 mL, 적분 시간 10 s, 필름 두께 100.00 mm에서 측정하였다.
본 발명의 화합물의 구조는 하나 이상의 하기 절차를 사용하여 확인하였다.
NMR
NMR 스펙트럼이 각 화합물에 대해 획득되었고, 이는 나타낸 구조와 일치하였다.
통상의 1차원 NMR 분광법을 300 또는 400 MHz 배리안(Varian, 등록상표) 머큐리-플러스(Mecury-plus) 분광기 상에서 수행하였다. 샘플을 중수소화 용매에 용해하였다. 화학적 이동을 ppm 규모로 기록하고, 적절한 용매 신호, 예컨대 1H 스펙트럼의 경우 DMSO-d6 2.49 ppm, CD3CN 1.93 ppm, CD3OD 3.30 ppm, CD2Cl2 5.32 ppm 및 CDCl3 7.26 ppm을 기준으로 하였다.
하기 실시예에서 기록된 수율％는 가장 적은 몰량으로 사용된 출발 성분에 기초한다. 공기 및 수분 민감성 액체 및 용액은 시린지 또는 캐뉼라를 통해 옮기고, 고무 셉터를 통해 반응 용기에 도입하였다. 상업용 등급의 시약 및 용매를 추가 정제 없이 사용하였다. 용어 "감압하에 농축하였다"는 대략 15 mm의 Hg에서 부치(Buchi) 회전 증발기의 사용을 나타낸다. 모든 온도는 보정되지 않고 섭씨 온도 (℃)로 기록된다.
박층 크로마토그래피 (TLC)는 미리 코팅된 유리-배킹된 실리카겔 60 A F-254 250 μm 플레이트 상에서 수행되었다.
마이크로웨이브 조사를 사용한 반응은 로봇 유닛이 임의로 장치된 Biotage Initator® 마이크로웨이브 오븐에서 수행하였다. 마이크로웨이브 가열을 사용하여 보고된 반응 시간은 정해진 반응 온도에 도달한 후의 고정 반응 시간으로 이해하면 된다.
하기 실시예에서 기록된 수율％는 가장 적은 몰량으로 사용된 출발 성분에 기초한다. 공기 및 수분 민감성 액체 및 용액은 시린지 또는 캐뉼라를 통해 옮기고, 고무 셉터를 통해 반응 용기에 도입하였다. 상업용 등급의 시약 및 용매를 추가 정제 없이 사용하였다. 용어 "감압하에 농축하였다"는 대략 15 mm의 Hg에서 부치(Buchi) 회전 증발기의 사용을 나타낸다. 모든 온도는 보정되지 않고 섭씨 온도 (℃)로 기록된다.
화합물명은 ACD/Name Batch version 12.01을 사용하여 생성되었다. 일부 경우에는 시판 시약의 일반적으로 허용되고 있는 명칭이 사용되었다.
중간체의 합성
중간체 A
2-아미노피리미딘-5-카르복실산의 제조
소듐 (1Z)-2-(디메톡시메틸)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트를 지시켄 (Zhichkin)에 의해 기술된 방법으로 제조하였다 (Zhichkin et al., 2002).
소듐 (1Z)-2-(디메톡시메틸)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트 (1.37 g, 7.8 mmol)를 DMF (12 mL)에서 희석하고, 구아니딘 하이드로클로라이드 (640 mg, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, rt로 냉각하고, 물로 희석하였다. 연황색 고체로서 침전된 메틸 2-아미노피리미딘-5-카르복실레이트를 진공 여과하여 분리하였다 (510 mg, 50%): 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.67 (s, 2H), 7.56 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H).
메틸 2-아미노피리미딘-5-카르복실레이트 (300 mg, 2.0 mmol)를 몇 방울의 물을 함유하는 메탄올 (5 mL)에서 희석하였다. 수산화리튬 (122 mg, 5.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축한 후, 물에서 희석하고, 1 M HCl을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 백색 고체로서 침전된 2-아미노피리미딘-5-카르복실산을 진공 여과하여 분리하였다 (244 mg, 90%): 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 12.73 (1H, br s), 8.63 (2H, s), 7.44 (2H, br s).
중간체 B
4-(3-클로로프로필)모르폴린 하이드로클로라이드의 제조
톨루엔 (100 mL) 중 1-브로모-3-클로로프로판 (45 g, 0.29 mol)의 용액에 모르폴린 (38 g, 0.44 mol)을 첨가하였다. 용액을 84 ℃에서 3 시간동안 교반하였는데, 이동안 침전이 형성되었다. rt로 냉각 후, 침전을 진공 여과하여 분리하고, 에테르로 세척한 다음, 고체를 버렸다. 모액을 HCl (디옥산중 4 M, 72 mL, 0.29 mol)로 산성화여 목적 생성물을 HCl 염으로서 침전시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (53 g, 90%): 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.45 (1H, br s), 3.94-3.77 (4H, m), 3.74 (2H, t), 3.39 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.21 (2H, m).
중간체 B
6-아미노-2-메틸니코틴산의 제조
수성 KOH 용액 (20%, 12 mL) 중 6-아미노-2-메틸니코티노니트릴 (1.0 g, 7.5 mmol)의 현탁액을 환류 온도에서 3 일동안 가열하였다. 그 후, 실온으로 냉각하고, 진한 HCl로 중화한 후, 여과한 다음, 건조하여 목적 생성물을 얻고 추가 정제없이 사용하였다 (1.1 g, 96%).
중간체 C
4-[(2-옥시도-1,3,2-디옥사티올란-4-일)메틸]모르폴린 하이드로클로라이드의 제조
3-모르폴린-4-일프로판-1,2-디올 (2.1 g, 9.07 mmol)을 DCM (15 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 냉각 용액을 티오닐 클로라이드 (1.81 mL, 24.8 mmol)로 처리한 후, 환류 온도에서 1 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 고체를 수득하였다 (2.5 g, 97%): 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.4 (1H, br s), 5.64-5.55 (1H, m) 4.82 (1H, dd), 4.50 (1H, dd), 4.02-3.71(4H, m), 3.55-3.33(4H, m), 3.26-3.06 (2H, br s).
중간체 D
8-(벤질옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민의 제조
단계 1: 4-포르밀-2-메톡시-3-니트로페닐 아세테이트의 제조
질소하에 발연질산 (2200 mL)을 0 ℃로 냉각하고, 내부 온도를 10 ℃ 아래로 유지하면서 바닐린 아세테이트 (528 g, 2.7 mol)를 조금씩 첨가하였다. 2 시간 후,생성된 혼합물을 얼음에 교반하면서 부었다. 슬러리를 여과하고, 생성된 고체를 물 (3 x 100 mL)로 세척한 후, 공기로 건조시켰다. 2 일 후, 고체를 DCM (3000 mL)에서 완전히 용해될 때까지 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하면서 헥산 (3000 mL)을 적가하였다. 고체를 여과하고, 헥산 (500 mL)으로 세척한 후, 공기로 건조하여 4-포르밀-2-메톡시-3-니트로페닐 아세테이트를 수득하였다 (269 g, 41%): 1H NMR, (DMSO-d 6) δ: 9.90 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
단계 2: 4-하이드록시-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드의 제조
MeOH (4000 mL) 중 4-포르밀-2-메톡시-3-니트로페닐 아세테이트 438 g (1.8 mol) 및 탄산칼륨 (506 g, 3.7 mol)의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 점성 오일을 얻었다. 이를 물에 용해시키고, HCl (2 N) 용액을 사용하여 산성화한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시킨 다음, 여과하였다. 용매를 감압하에 1/3 부피로 농축한 뒤, 생성된 고체를 여과하고, 공기로 건조하여 4-하이드록시-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드를 수득하였다 (317 g, 88%): 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.69 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.19 (1H, d), 3.82 (3H, s).
단계 3: 4-(벤질옥시)-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드의 제조
4-하이드록시-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (155 g, 786 mmol)를 DMF (1500 mL)에 용해시키고, 교반 용액을 탄산칼륨 (217 g, 1.57 mol)에 이어 벤질 브로마이드 (161 g, 0.94 mol)로 처리하였다. 16 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물 (2 L) 및 EtOAc (2 L)로 분리하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액 (3 x 2 L)으로 세척하고, 건조 (무수 황산나트륨)시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 Et2O (1 L)에서 연마하여 4-(벤질옥시)-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드를 수득하였다 (220 g, 97%): 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.77 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.51 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.39 (3H, m), 5.36 (2H, s), 3.05 (3H, s).
단계 4: 4-(벤질옥시)-3-메톡시-2-니트로벤조니트릴의 제조
요오드 (272 g, 1.1 mmol)를 THF (5 L)에 용해시킨 수산화암모늄 (28% 용액, 3 L) 및 4-(벤질옥시)-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (220 g, 766 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 아황산나트륨 (49 g, 383 mmol)으로 처리한 후, 감압하에 농축하여 농후 슬러리를 얻었다. 슬러리를 여과하고, 물 (250 mL)로 세척한 뒤, 건조하여 4-(벤질옥시)-3-메톡시-2-니트로벤조니트릴을 고체로 수득하였다 (206 g, 95%): 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 7.89 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.49 (2H, m), 7.40 (3H, m), 5.35 (2H, s), 3.91 (3H, s).
단계 5: 2-아미노-4-(벤질옥시)-3-메톡시벤조니트릴의 제조
빙초산 (3500 mL) 및 물 (10 mL) 중 4-(벤질옥시)-3-메톡시-2-니트로벤조니트릴 (185 g, 651 mmol)의 탈기 용액을 5 ℃로 냉각하고, 철 분말 (182 g, 3.25 mol)로 처리하였다. 3 일 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻은 오일을 포화 염화나트륨 용액으로 처리한 후, 중탄산나트륨 용액으로 중화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 생성된 에멀젼을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 분리한 다음, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (무수 황산나트륨)시킨 후, 감압하에 농축하여 2-아미노-4-(벤질옥시)-3-메톡시벤조니트릴을 고체로 수득하였다 (145 g, 88%): 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 7.32-7.44 (5H, m), 7.15 (1H, d), 6.47 (1H, d), 5.69 (2H, s), 5.15 (2H, s), 3.68 (3H, s).
단계 6: 3-(벤질옥시)-6-(4,5-디하이드로-1H-이미다조l-2-일)-2-메톡시아닐린의 제조
에틸렌디아민 (800 mL) 중 2-아미노-4-(벤질옥시)-3-메톡시벤조니트릴 (144 g, 566 mmol) 및 황 (55 g, 1.7 mol)의 혼합물을 30 분동안 탈기한 후, 100 ℃로 가열하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축한 후, 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 EtOAc 및 헥산에서 재결정하여 3-(벤질옥시)-6-(4,5-디하이드로-1H-이미다조l-2-일)-2-메톡시아닐린을 수득하였다 (145 g, 86%): 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 7.27-7.48 (5H, m), 7.14 (1H, d), 6.92 (2H, m), 6.64 (1H, m), 6.32 (1H, d), 5.11 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.33 (2H, s).
단계 7: 8-(벤질옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민의 제조
DCM (3 L) 중 3-(벤질옥시)-6-(4,5-디하이드로-1H-이미다조l-2-일)-2-메톡시아닐린 (100 g, 336 mmol) 및 트리에틸아민 (188 mL)의 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 시아노겐 브로마이드 (78.4 g, 740 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반한 후, 실온으로 서서히 가온하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산염 용액으로 3회 세척하고, 염수로 여러번 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (황산나트륨), 감압하에 농축하여 반고체를 수득하였다 (트리에틸아민 염으로 오염된 130 g): 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 7.30-7.48 (7H, m), 5.31 (2H, s), 4.32 (2H, m), 4.13 (2H, m), 3.81 (3H, s).
중간체 E
5-아미노-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-올 비스(트리플루오로아세테이트)의 제조
3-(벤질옥시)-6-(4,5-디하이드로-1H-이미다조l-2-일)-2-메톡시아닐린 (30 g, 93 mmol)을 빙조에서 예냉한 TFA (400 mL)가 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 1 시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 이 온도에서 17 시간동안 교반한 뒤, rt로 냉각하고, 반응 혼합물 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM 및 헥산에 취하고, 감압하에 농축하였다. 얻은 물질을 MeOH / CH2Cl2 용액 (250 mL, 1:1)에 용해시키고, 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 밤새 진공하에 약열로 건조시켜 5-아미노-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-올 비스(트리플루오로아세테이트)를 수득하였다 (44.7 g, >100%): 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 7.61 (1H, m), 6.87 (1H, m), 4.15 (2H, br t), 4.00 (2H, m), 3.64 (3H, s).
중간체 F
7-메톡시-8-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민의 제조
단계 1: (R)-글리시딜 메탄설포네이트의 제조
DMF (250 mL) 중 (S)-(-)-글리시돌 (8.6 mL, 130 mmol) 및 트리에틸아민 (36.2 mL, 260 mmol, 2.0 equiv.)의 용액을 빙조에서 냉각하고, 메탄설포닐 클로라이드 (10.1 mL, 130 mmol, 1.0 equiv.)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하여 DMF 중 (R)-글리시딜 메탄설포네이트 0.47 M 용액을 얻고, 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 7-메톡시-8-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민의 제조
DMF (8 mL) 중 5-아미노-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-올 비스(트리플루오로아세테이트) (중간체 E, 0.30 g, 0.65 mmol)의 용액에 탄산세슘을 첨가하여 백색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 실온에서 1.5 시간동안 교반한 후, (R)-글리시딜 메탄설포네이트 (중간체 F, 단계 1, DMF 중 0.34 M 용액 3.9 mL, 1.30 mmol, 2.0 equiv.)를 첨가하고, 생성된 용액을 60 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 감압하에 농축하고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL) 및 4:1 CH2Cl2 / 이소프로판올 용액 (30 mL)에서 처리하여 분리하였다. 수성상을 4:1 CH2Cl2 / 이소프로판올 용액 (30 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기상을 건조 (무수 황산나트륨)시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 잔사를 MPLC로 정제하여 (Isolute 플래쉬 NH2 역상 칼럼; 100% CH2Cl2 5 분, 95% CH2Cl2 : 5% MeOH로 15 분간 구배; 90% CH2Cl2 : 10% MeOH로 15 분간 구배; 80% CH2Cl2 : 20% MeOH로 15 분간 구배; 및 75% CH2Cl2 : 25% MeOH로 15 분간 구배) 7-메톡시-8-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민을 수득하였다 (0.080 g, 43%): 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 2.71 (dd, J=2.5, 4.8 Hz, 1H), 2.85, (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.34-3.40 (br m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.30 (dd, J=6.6, 11.4 Hz, 1H), 4.10 (br t, J=9.7 Hz, 2H), 4.31 (br t, J=9.7 Hz, 2H), 4.54 (dd, J=2.3, 11.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.1 Hz, 1H).
중간체 G
7-메톡시-8-(옥시란-2-일메톡시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민의 제조
단계 1: 라세미 글리시딜 메탄설포네이트의 제조
(S)-(-)-글리시돌 대신 라세미 글리시돌을 사용하여 중간체 F, 단계 1과 유사한 방식으로 라세미 글리시돌 메탄설포네이트를 합성하였다. DMF 중 라세미 글리시딜 메탄설포네이트 용액을 더 이상의 정제없이 추가 전환에 사용하였다.
단계 2: 7-메톡시-8-(옥시란-2-일메톡시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민의 제조
(R)-글리시딜 메탄설포네이트 대신 라세미 글리시딜 메탄설포네이트를 사용하여 중간체 F, 단계 2와 유사한 방식으로 중간체 G를 합성하였다 (0.30 g, 24%): HPLC 체류 시간 0.62 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 2.71 (dd, J=2.5, 4.8 Hz, 1H), 2.85, (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.34-3.40 (br m, 1H), 4.30 (dd, J=6.6, 11.4 Hz, 1H), 4.10 (br t, J=9.7 Hz, 2H), 4.31 (br t, J=9.7 Hz, 2H), 4.54 (dd, J=2.3, 11.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.1 Hz, 1H).
중간체 H
7-메톡시-8-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민의 제조
단계 1: (S)-글리시딜 메탄설포네이트의 제조
(S)-(-)-글리시돌 대신 (R)-(+)-글리시돌을 사용하여 중간체 F, 단계 1과 유사한 방식으로 (S)-글리시딜 메탄설포네이트를 합성하였다. 이를 DMF 중 (S)-글리시딜 메탄설포네이트 용액으로서 더 이상의 정제없이 추가 전환에 사용하였다.
단계 2: 7-메톡시-8-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민의 제조
(R)-글리시딜 메탄설포네이트 대신 (S)-글리시딜 메탄설포네이트를 사용하여 중간체 F, 단계 2와 유사한 방식으로 중간체 G를 합성하였다 (0.14 g, 15%): HPLC 체류 시간 0.62 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 2.71 (dd, J=2.5, 4.8 Hz, 1H), 2.85, (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.34-3.40 (br m, 1H), 4.30 (dd, J=6.6, 11.4 Hz, 1H), 4.10 (br t, J=9.7 Hz, 2H), 4.31 (br t, J=9.7 Hz, 2H), 4.54 (dd, J=2.3, 11.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.1 Hz, 1H).
중간체 I
N
-[7-메톡시-8-(옥시란-2-일메톡시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드의 제조
단계 1:
N
-[8-(벤질옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드의 제조
DMF (240 mL) 중 8-(벤질옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민 (21 g, 65 mmol) 및 니코틴산 (12 g, 97.7 mmol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (33.7 g, 260.4 mmol)에 이어 PYBOP (51 g, 97.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 오버헤드 스터러를 사용하여 3 일동안 주변 온도에서 교반하였다. 생성된 침전을 진공 여과하여 분리하고, EtOAc로 반복 세척한 후, 진공하에 약열로 건조시켜 N-[8-(벤질옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드를 수득하였다 (27.3 g, 98%): 1H NMR (DMSO-d 6 + 2 방울의 TFA-d) δ: 9.32 (1H, s), 8.89 (1H, br m), 8.84 (1H, d), 7.89 (1H, br m), 7.82 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.16 (6H, m), 5.18 (2H, s), 4.36 (2H, t), 4.04 (2H, t), 3.78 (3H, s); 질량 스펙트럼 m/z 338 ((M+1)+, 6%).
단계 2:
N
-(8-하이드록시-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드의 제조
N-[8-(벤질옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드 (20 g, 45.1 mmol)를 빙조에서 예냉한 TFA (400 mL) 가 담긴 둥근 바닥 플라스크에 1 시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 이 온도에서 17 시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 CH2Cl2 및 헥산에 용해시키고, 감압하에 농축하였다. 얻은 물질을 MeOH 및 CH2Cl2 (250 mL, 1:1)에 용해시키고, 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 밤새 진공하에 약열로 건조시켜 N-(8-하이드록시-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드를 수득하였다 (17.3 g, 66%): 1H NMR (DMSO-d 6 + 2 방울의 TFA-d) δ: 13.41 (1H, s), 12.21 (1H, br s), 9.38 (1H, s), 8.78 (1H, d), 8.53 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.59 (1H, m), 7.17 (1H, d), 4.54 (2H, m), 4.21 (2H, m), 3.98 (3H, s); 질량 스펙트럼 m/z 481 ((M+1)+).
단계 3:
N
-[7-메톡시-8-(옥시란-2-일메톡시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드의 제조
DMF (12.5 mL) 중 N-{8-하이드록시-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리딘-3-카복사미드 (0.85 g, 1.50 mmol) 및 탄산세슘 (2.93 g, 8.99 mmol, 6.0 equiv.)의 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 라세미 에피클로로하이드린 (0.29 mL, 3.75 mmol, 2.5 equiv.)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DMF 중 N-[7-메톡시-8-(옥시란-2-일메톡시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드의 0.120 M 용액으로서 추가 전환에 사용하였다.
중간체 J
N
-{7-메톡시-8-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드의 제조
DMF (37 mL) 중 N-{8-하이드록시-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리딘-3-카복사미드 (중간체 I, 단계 2 (비스-TFA 염으로서 사용), 1.50 g, 2.65 mmol) 및 탄산세슘 (4.32 g, 13.3 mmol, 5.0 equiv.)의 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, (R)-글리시딜 메탄설포네이트 (중간체 F, 단계 1, 21.2 mL, DMF 중 0.25 M, 5.31 mmol, 2.0 equiv.)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 16 시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 물 (50 mL) 및 4:1 CH2Cl2 / 이소프로판올 용액 (50 mL)으로 분리하였다. 유기상을 진한 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (무수 황산나트륨)시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 물질을 EtOH에서 연마하고, 감압하에 건조하여 N-{7-메톡시-8-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드를 수득하였다 (0.72 g, 69%): HPLC 체류 시간 0.94 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 2.75 (dd, J=2.5, 5.1 Hz, 1H), 2.88 (app t, J=4.7, 1H), 3-42-3.47 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.14 (dd, J=6.6, 11.6 Hz, 1H), 4.20-4.29 (m, 3H), 4.52-4.59 (m, 2H), 4.68 (dd, J=2.3, 11.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=5.6, 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.90 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.97(dd, J=1.5, 5.6 Hz, 1H), 9.49 (d, J=1.5 Hz, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 394 ((M+1)+, 11%).
실시예
비교 실시예 1 (WO 2008/070150호의 실시예):
N
-{8-[2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리딘-3-카복사미드의 제조
탄산세슘 (3 g, 9.37 mmol)을 DMF (40 mL) 중 N-(8-하이드록시-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드 비스-트리플루오로아세테이트 (1.0 g, 1.88 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 1.5 시간동안 교반한 후 4-[(2-옥시도-1,3,2-디옥사티올란-4-일)메틸]모르폴린 하이드로클로라이드 (중간체 C, 0.39 g, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 또 다른 당량의 4-[(2-옥시도-1,3,2-디옥사티올란-4-일)메틸]모르폴린 하이드로클로라이드 (중간체 C, 단계 2)로 처리한 후, 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성물을 20% 이소프로판올/ 80% 클로로포름 용액으로 추출한 뒤, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기물을 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압하에 농축한 후, 생성된 잔사를 EtOAc에서 연마하고, 여과하였다. 고체를 HPLC로 정제하여 (Gilson, 5% MeOH/ 95% H2O - 50% MeOH/ 50% H2O 구배, 0.1% NH4OH) N-{8-[2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리딘-3-카복사미드를 수득하였다 (160 mg, 18%): HPLC MS RT = 0.19 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 13.40-13.38 (1H, br s), 9.45 (1H, d), 8.90 (1H, dd), 8.72 (1H, d), 8.06 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.51 (1H, d) 4.59 (2H, t), 4.49-4.41 (1H, br s), 4.33-4.22 (4H, m), 4.06 (3H, s) 4.05-3.92 (2H, m), 3.86-3.67 (2H, m), 3.51 (2H, d), 3.43-3.13 (4H, m); 질량 스펙트럼 m/z 495 ((M+1)+).
다음 실시예들을 비교 실시예 1과 유사한 방식으로 수득하였다:
실시예 21
:
6-아미노-
N
-{8-[2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리딘-3-카복사미드
중간체 I, 단계 2의 제조에서 니코틴산 대신 6-아미노-3-피리딘카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (94.0 mg, 31%): TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH + 1% NH4OH/MeOH) Rf 0.35; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 3.14-3.44 (m, 4H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.68-3.87 (m, 2H), 3.94-4.03 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.22-4.32 (m, 4H), 4.42-4.50 (m, 1H), 4.50-4.59 (m, 2H), 7.07 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=1.9, 9.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.1 Hz, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 496 ((M+1)+, 10%).
실시예 2:
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드의 제조
단계 1: (2R)-3-(4-모르폴리닐)-1,2-프로판디올의 제조
무수 에탄올중 (S)-글리시돌 (1.00 mL, 15.0 mmol) 및 모르폴린 (1.96 mL, 22.5 mmol, 2.5 equiv.)의 용액을 마이크로웨이브에서 4 분동안 140 0 ℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 70 ℃에서 12 mBar 진공하에 농축하여 (2R)-3-(4-모르폴리닐)-1,2-프로판디올을 수득하였다 (2.47 g, 102%): 1H NMR (CDCl3) δ 2.37 (dd J=4.0, 12.4 Hz, 1H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.57 (dd, J=9.6, 12.4 Hz, 1H), 2.62-2.71 (m, 2H), 3.50 (dd, J=4.2, 11.4 Hz, 1H), 3.65-3.79 (m, 5H), 3.79-3.88 (m, 1H).
단계 2: 4-[(4R)-(2-옥시도-1,3,2-디옥사티올란-4-일)메틸]모르폴린 하이드로클로라이드의 제조
CH2Cl2 (7.5 mL) 중 (2R)-3-(4-모르폴리닐)-1,2-프로판디올 (0.447 g, 2.77 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 티오닐 클로라이드 (0.41 mL, 5.55 mmol, 2.0 equiv.)를 적가하였다. 생성된 용액을 환류 온도에서 1 시간동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 감압하에 농축하여 4-[(4R)-(2-옥시도-1,3,2-디옥사티올란-4-일)메틸]모르폴린 하이드로클로라이드를 수득하였다 (0.70 g, 104%). 이 물질은 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 3:
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드의 제조
DMF (50 mL) 중 N-(8-하이드록시-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드 비스-TFA 염 (중간체 I, 단계 2, 0.750 g, 1.3 mmol)의 용액에 탄산세슘 (1.30 g, 3.9 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온에서 1.5 시간동안 교반한 후, 사이클릭 설파이트 에스테르 (0.275 g, 1.3 mmol, 1.0 equiv)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 12 시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 추가의 탄산세슘 (0.86 g, 2.6 mmol, 2.0 equiv.) 및 사이클릭 설파이트 에스테르 (0.275 g, 1.3 mmol, 1.0 equiv.)로 처리한 뒤, 60 ℃에서 12 시간 더 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 4:1 CH2Cl2 / 이소프로판올 용액 (100 mL)에 용해시킨 뒤, 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 건조 (무수 황산나트륨)시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 잔사 (1.77 g)를 정제용 HPLC로 정제하여 N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드를 수득하였다 (0.52 g, 82%): TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH + 1% NH4OH/MeOH) Rf 0.35; 정제용 HPLC (조건 A) 체류 시간 3.70 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 3.10-3.40 (m, 4H), 3.47 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 3.63-3.84 (m, 2H), 3.88-4.01 (m, 2 H), 4.03 (s, 3H), 4.20-4.30 (m, 4H), 4.42 (br s, 1H), 4.57 (app t, J=10.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=5.0, 7.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.94 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.99 (D, J=5.2 Hz, 1H), 9.50 (d, J=1.1 Hz, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 481 ((M+1)+, 11%).
다음 실시예들을 실시예 2와 유사한 방식으로 수득하였다:
실시예 27: 2-아미노-N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-하이드록시프로필}옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카복사미드
단계 1에서 모르폴린 대신 시스-2,6-디메틸모르폴린, 및 단계 2에서 니코틴산 대신 2-아미노-5-피리미딘카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (61.0 mg, 31%): TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH + 1% NH4OH/MeOH) Rf 0.35; HPLC 체류 시간 0.81 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.08-1.14 m, 6H), 2.72-2.83 (m, 2H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 2H), 3.77-3.89 (m, 2H), 3.89-3.97 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.15-4.26 (m, 4H), 4.39-4.54 (m, 3H), 7.43 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.99 (s, 2H); 질량 스펙트럼 m/z 525 ((M+1)+, 4.1%).
실시예 3:
N
-(8-{[(2S)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드의 제조
단계 1: (2S)-3-(4-모르폴리닐)-1,2-프로판디올의 제조
무수 에탄올중 (R)-글리시돌 (0.33 mL, 5.0 mmol) 및 모르폴린 (0.65 mL, 7.5 mmol, 1.5 equiv.)의 용액을 마이크로웨이브에서 140 ℃로 4 분동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 70 ℃에서 12 mBar 진공하에 농축하여 (2S)-3-(4-모르폴리닐)-1,2-프로판디올을 수득하였다 (0.91 g, 113%): 1H NMR (CDCl3) δ 2.37 (dd, J=3.9, 12.5 Hz, 1H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.57 (dd, J=9.7, 12.5 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=4.3, 11.4 Hz, 1H), 3.66-3.79 (m, 5H), 3.81-3.87 (m, 1H).
단계 2: 4-[(4S)-(2-옥시도-1,3,2-디옥사티올란-4-일)메틸]모르폴린 하이드로클로라이드의 제조
CH2Cl2 (7.5 mL) 중 (2S)-3-(4-모르폴리닐)-1,2-프로판디올 (0.90 g, 5.6 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 티오닐 클로라이드 (0.81 mL, 11.1 mmol, 2.0 equiv.)를 적가하였다. 생성된 용액을 환류 온도에서 1 시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하여 4-[(4S)-(2-옥시도-1,3,2-디옥사티올란-4-일)메틸]모르폴린 하이드로클로라이드를 수득하였다 (1.40 g, 103%). 이 물질은 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 3:
N
-(8-{[(2S)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드의 제조
DMF (12 mL) 중 N-(8-하이드록시-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드 비스-TFA 염 (중간체 I, 단계 2, 0.210 g, 0.37 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (0.61 g, 1.86 mmol, 5.0 equiv.)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온에서 1.5 시간동안 교반한 후, 사이클릭 설파이트 에스테르 (0.092 g, 0.45 mmol, 1.2 equiv)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 12 시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 추가의 탄산세슘 (0.86 g, 2.6 mmol, 2.0 equiv.) 및 사이클릭 설파이트 에스테르 (0.076 g, 0.37 mmol, 1.0 equiv.)로 처리한 다음, 60 ℃에서 3.5 일 더 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 4:1 CH2Cl2 / 이소프로판올 용액 (50 mL)에 용해시킨 후, 포화 NaHCO3 (25 mL) 및 포화 NaCl 용액 (25 mL)으로 세척하고, 건조시킨 다음 (무수 Na2SO4), 감압하에 농축하였다. MeOH에서 연마하여 결정을 얻어 물과 MeOH로 차례로 세척한 후, 50 ℃에서 감압하에 건조시켰다. 생성된 고체 (0.077 g)를 정제용 HPLC로 정제하여 N-(8-{[(2S)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드를 수득하였다 (0.52 g, 82%): TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH + 1% NH4OH/MeOH) Rf 0.35; HPLC (조건 A) 체류 시간 4.29 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 3.09-3.41 (m, 4H), 3.48 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 3.62-3.85 (m, 2H), 3.88-4.01 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.20-4.31 (m, 4H), 4.41 (br s, 1H), 4.52-4.62 (m, 2H), 7.50 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=5.3, 7.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.92 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.98 (dd, J=1.1, 5.3 Hz, 1H), 9.49 (d, J=1.5 Hz, 1H).
실시예 4
N
-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-하이드록시프로필}옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리딘-3-카복사미드의 제조
단계 1:
N
-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-하이드록시프로필}옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]아민의 제조
DMF (36 mL) 중 7-메톡시-8-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 F, 1.50 g, 5.20 mmol) 및 시스-2,6-디메틸모르폴린 (6.4 mL, 52.0 mmol, 10 equiv.)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 두 부분으로 45 분동안 140 ℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 합해 감압하에 농축하고, MPLC로 정제하여 N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-하이드록시프로필}옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]아민을 수득하였다 (2.02 g, 96%): 정제용 HPLC 체류 시간 4.29 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.10 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.14 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.69 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J=11.6 Hz, 1H), 3.23-3.32 (m, 2H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 1H), 4.31 (app dd, J=8.6, 12.1 Hz, 2H), 4.35-4.43 (m, 1H), 7.22 (J=9.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.1 Hz, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 404 ((M+1)+, 100%).
단계 2:
N
-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-하이드록시프로필}옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리딘-3-카복사미드의 제조
DMF (139 mL) 중 N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-하이드록시프로필}옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]아민 (2.02 g, 5.01 mmol) 및 니코틴산 (0.80 g, 6.51 mmol, 1.3 equiv)의 혼합물을 PyBOP (3.39 g, 6.51 mmol, 1.3 equiv.)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.50 mL, 20.0 mmol, 4.0 equiv.)으로 처리하였더니 서서히 맑은 용액으로 되었다. 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, DMF, H2O, 및 MeOH로 세척한 후, 60 ℃에서 감압하에 건조시켜 N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-하이드록시프로필}옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리딘-3-카복사미드를 수득하였다 (1.64 g, 64%): TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH + 1% NH4OH/MeOH) Rf 0.40; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.15 (d, J=9.5 Hz, 3H), 1.16 (d, J=9.5 Hz, 3H), 2.76 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.83 (t, J=11.4Hz, 1H), 3.26-3.38 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.86-3.93 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.26-4.33 (m, 4H), 4.50 (br s, 1H), 4.61 (app t, J=10.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=5.7, 7.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 9.01 (d, J=4.1 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 507 ((M-1)-, 100%), 509 ((M+1)+, 24%).
다음 실시예들을 실시예 4와 유사한 방식으로 수득하였다:
실시예 13:
N
-{8-[2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}-2-메틸피리딘-3-카복사미드
단계 1에서 중간체 F 대신 중간체 G 및 단계 2에서 니코틴산 대신 2-메틸-3-피리딘카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (50.0 mg, 58%): TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH + 1% NH4OH/MeOH) Rf 0.45; HPLC 체류 시간 0.81 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 3.00 (s, 3H), 3.10-3.40 (m, 4H), 3.48 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 3.64-3.83 (m, 2H), 3.89-4.02 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.18-4.28 (m, 4H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.46-4.55 (m, 2H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=6.2, 7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J=5.5 Hz, 1H), 9.06 (br d, J=8.3 Hz, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 495 ((M+1)+, 5.5%).
실시예 5
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드의 제조
단계 1:
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일아민의 제조
DMF (4.5 mL) 중 7-메톡시-8-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 F, 0.195 g, 0.68 mmol) 및 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 (0.506 g, 3.38 mmol, 10 equiv.)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 45 분동안 140 ℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 4:1 CH2Cl2 / 이소프로판올 용액 (25 mL)으로 처리한 후, 포화 중탄산나트륨 용액 (25 mL)으로 세척하고, 건조 (무수 황산나트륨)시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 MPLC로 정제하여 N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일아민을 수득하였다 (0.74 g, 16%): HPLC 체류 시간 0.70 분; 질량 스펙트럼 m/z 402 ((M+1)+, 7%).
단계 2:
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드의 제조
DMF (2.5 mL) 중 N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일아민 (70.0 mg, 0.17 mmol) 및 니코틴산 (26.0 mg, 0.22 mmol, 1.3 equiv)의 혼합물을 PyBOP (11.3 mg, 0.22 mmol, 1.3 equiv.)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.70 mmol, 4.0 equiv)으로 처리하였더니 서서히 맑은 용액으로 되었다. 혼합물을 실온에서 2 일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 물 (10 mL) 및 4:1 CH2Cl2 / 이소프로판올 용액 (10 mL)으로 분리하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (무수 황산나트륨)시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 MPLC로 정제하여 부분 정제된 물질 (36.6 mg)을 얻고, 이를 정제용 HPLC를 사용하여 더 정제하여 N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드를 수득하였다 (10.0 mg, 11%): HPLC 체류 시간 0.98 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.85-2.00 (m, 3H), 2.10-2.19 (m, 1H), 3.24 (app t, J=11.5 Hz, 2H), 3.29-3.38 (m, 2H), 3.44 (d, J=11.9 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.20-4.29 (m, 4H), 4.41 (br s, 1H), 4.49 (br app t, J=8.1 Hz, 2H), 4.57 (t, J=9.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 8.04 (d, J=11.1 Hz, 1H), 8.98-9.04 (m, 2H), 9.52 (d, J=1.8 Hz, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 507 ((M+1)+, 3%).
다음 실시예들을 실시예 5와 유사한 방식으로 수득하였다:
실시예 16:
N
-(8-{[(2R)-3-(아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2-메틸피리딘-3-카복사미드
단계 1에서 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 대신 아지리딘, 및 단계 2에서 니코틴산 대신 2-메틸-3-피리딘카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (78.0 mg, 41%): 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 2.99 (s, 3H), 3.19-3.29 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.06-4.18 (m, 6H), 4.18-4.27 (m, 4H), 4.45-4.55 (m, 2H), 7.49 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=5.8, 7.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.91 (dd, J=1.5, 5.7 Hz, 1H), 9.07 (br d, J=7.5 Hz, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 465 ((M+1)+, 3.6%).
실시예 17:
N
-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-하이드록시프로필}옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-메틸피리딘-3-카복사미드
단계 1에서 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 대신 시스-2,6-디메틸모르폴린, 및 단계 2에서 니코틴산 대신 2-메틸-3-피리딘카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (0.67 g, 51%): HPLC 체류 시간 1.00 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.10 (d, J=5.8 Hz, 3H), 1.13 (d, J=5.8 Hz, 3H), 2.66-2.83 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.20-3.34 (m, 2H), 3.49 (app br t, J=12.0, 2H), 3.81-3.98 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.18-4.29 (m, 4H), 4.41-4.55 (m, 3H), 7.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=5.7, 7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.91 (dd, J=1.5, 7.2 Hz, 1H), 9.04 (br d, J=6.6 Hz, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 521 ((M-1)-, 18%), 523 ((M+1)+, 3.8%).
실시예 28: 2-아미노-
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카복사미드 디하이드로클로라이드
단계 2에서 니코틴산 대신 2-아미노-5-피리미딘카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 비스-HCl 염으로서 분리하였다 (48.9 mg, 25%): HPLC 체류 시간 0.86 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.85-2.00 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 1H), 3.17-3.48 (m, 5H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.12-4.28 (m, 4H), 4.35-4.43 (m, 1H), 4.43-54 (m, 3H), 7.42 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 9.00 (s, 2H); 질량 스펙트럼 m/z 524 ((M+1)+, 0.2%).
실시예 34:
N
-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-하이드록시프로필}옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1,3-티아졸-5-카복사미드
단계 1에서 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 대신 시스-2,6-디메틸모르폴린, 및 단계 2에서 니코틴산 대신 1,3-티아졸-5-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (82.0 mg, 69%): HPLC 체류 시간 1.01 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.66-2.82 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.49 (app br t, J=12.0, 2H), 3.79-3.97 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.16-4.27 (m, 4H), 4.41-4.50 (m, 3H), 7.46 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.31 (s, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 513 ((M-1)-, 0.4%), 515 ((M+1)+, 0.9%).
실시예 35:
N
-(8-{[(2R)-3-(아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1,3-티아졸-5-카복사미드
단계 1에서 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 대신 아제티딘, 및 단계 2에서 니코틴산 대신 1,3-티아졸-5-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (5.0 mg, 2.4%): 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 2.72-2.87 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.33-3.45 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.05-4.25 (m, 6H), 4.40-4.50 (m, 3H), 7.44 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.31 (s, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 457 ((M+1)+, 1.0%).
실시예 6
N
-{8-[2-하이드록시-3-(티오모르폴린-4-일)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리딘-3-카복사미드의 제조
N-[7-메톡시-8-(옥시란-2-일메톡시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드 (중간체 I, DMF 중 0.120 M 용액 7.6 mL, 0.92 mmol) 및 티오모르폴린 (0.46 mL, 4.60 mmol, 5.0 equiv.)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30 분동안 140 ℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축한 후, 잔사를 4:1 CH2Cl2 / 이소프로판올 용액 (50 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 NaHCO3 용액 (25 mL)으로 세척하고, 건조시킨 후 (anh. Na2SO4), 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 MPLC로 정제하여 순수하지 않은 생성물 (128 mg)을 얻고, 정제용 HPLC를 사용하여 추가 정제하여 N-{8-[2-하이드록시-3-(티오모르폴린-4-일)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리딘-3-카복사미드를 수득하였다 (34.0 mg, 7%): HPLC 체류 시간 0.61 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 2.75-3.05 (m, 3H), 3.05-3.44 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.19-4.28 (m, 4H), 4.43 (br s, 1H), 4.55 (br app t, J=9.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=5.3, 7.8, 1H), 8.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.72 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.89 (dd, J=1.5, 5.1 Hz, 1H), 9.43 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 507 ((M-1)-, 100%), 509 ((M+1)+, 24%).
다음 실시예들을 실시예 6과 유사한 방식으로 수득하였다:
실시예 10:
N
-{8-[3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리딘-3-카복사미드
단계 1에서 티오모르폴린 대신 디메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (0.14 g, 68%): HPLC 체류 시간 0.52 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 2.82 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.18-3.30 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.20-4.28 (m, 4H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.52-4.59 (m, 2H), 7.48 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=5.1, 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d; J=9.1 Hz, 1H), 8.71 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.88, (dd, J=1.5, 5.1 Hz, 1H), 9.44 (d, J=1.5 Hz, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 439 ((M+1)+, 4.6%).
실시예 11:
N
-(8-{[(2R)-3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드
단계 1에서 티오모르폴린 대신 디메틸아민, 및 중간체 I 대신 중간체 J를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (0.14 g, 68%): HPLC 체류 시간 0.91 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 2.82 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.17-3.30 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.19-4.29 (m, 4H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.52-4.60 (m, 2H), 7.48 (d, J09.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=5.1, 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J09.1 Hz, 1H), 8.90 (br d; J=8.1 Hz, 1H), 8.97, (br d, J=5.1 Hz, 1H), 9.49 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 439 ((M+1)+, 2.5%).
실시예 12:
N
-(8-{[(2R)-3-(디프로판-2-일아미노)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드
단계 1에서 티오모르폴린 대신 디이소프로필아민 및 중간체 I 대신 중간체 J를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (22.0 mg, 16%): HPLC 체류 시간 1.29 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.22-1.34 (m, 12H), 3.14-3.21 (m, 1H), 3.35 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 3.63-3.78 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.19-4.31 (m, 5H), 4.52-4.61 (m, 2H), 7.49 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=5.7, 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.90 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.97 (dd, J=1.5, 5.3 Hz, 1H), 9.49, (d, J=1.5 Hz, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 495 ((M+1)+, 11%).
실시예 20:
N
-(8-{[(2R)-3-(디프로판-2-일아미노)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2-메틸피리딘-3-카복사미드
단계 1에서 티오모르폴린 대신 디이소프로필아민 및 중간체 I 대신 중간체 J를 사용하고, 단계 2에서 니코틴산 대신 2-메틸-3-피리딘카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (0.66 g, 70%): HPLC 체류 시간 1.33 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.23-1.33 (m, 12H), 3.00 (s, 3H), 3.16 (dd, J=10.1, 14.1 Hz, 1H), 3.34 (dm, J=14.1, 1H), 3.70 (sept, J=6.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.20-4.31 (m, 5H), 4.47-4.54 (m, 2H), 7.50 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=5.8, 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.93 (dd, J=1.5, 5.8 Hz, 1H), 9.11 (br d, J=7.1 Hz, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 509 ((M+1)+, 2.7%).
실시예 29: 2-아미노-
N
-(8-{[(2R)-3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카복사미드
단계 1에서 티오모르폴린 대신 디메틸아민 및 중간체 I 대신 중간체 J를 사용하고, 단계 2에서 니코틴산 대신 2-아미노-5-피리미딘카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (65.0 mg, 39%): HPLC 체류 시간 0.79 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 2.82 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.15-4.25 (m, 4H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.44-4.54 (m, 2H), 7.42 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.0 Hz, 1H), 9.02 (s, 2H); 질량 스펙트럼 m/z 455 ((M+1)+, 3.7%).
실시예 41:
N
-(8-{[(2R)-3-(디프로판-2-일아미노)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1,3-티아졸-5-카복사미드
단계 1에서 티오모르폴린 대신 디이소프로필아민 및 중간체 I 대신 중간체 J를 사용하고, 단계 2에서 니코틴산 대신 1,3-티아졸-5-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (0.48 g, 55%): HPLC 체류 시간 1.03 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.23-1.33 (m, 12H), 3.16 (dd, J=9.9, 14.4 Hz, 1H), 3.34 (dm, J=14.2, 1H), 3.70 (sept, J=6.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.18-4.25 (m, 3H), 4.27-4.29 (m, 2H), 4.42-4.49 (m, 2H), 7.50 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.32 (s, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 501 ((M+1)+, 2.3%).
실시예 7
N
-(8-{[(2R)-3-(아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드의 제조
단계 1:
N
-(8-{[(2R)-3-(아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)아민의 제조
DMF (10 mL) 중 7-메톡시-8-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 F, 0.35 g, 1.21 mmol) 및 아제티딘 (0.82 mL, 12.1 mmol, 10 equiv.)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 45 분동안 140 ℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하고, MPLC로 정제하여 N-(8-{[(2R)-3-(아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)아민을 수득하였다 (0.48 g, 115%): HPLC 체류 시간 0.67 분; 질량 스펙트럼 m/z 346 ((M+1)+, 100%).
단계 2:
N
-(8-{[(2R)-3-(아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드의 제조
DMF (4 mL) 중 N-(8-{[(2R)-3-(아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)아민 (0.128 g, 0.37 mmol) 및 니코틴산 (0.057 g, 0.46 mmol, 1.3 equiv.)의 슬러리에 PyBOP (241 mg, 0.46 mmol, 1.3 equiv.)에 이어 디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.48 mmol, 4.0 equiv.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 수 시간후 혼합물이 맑은 용액으로 변했다. 생성된 용액을 실온에서 48 시간동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 물 25 mL, 및 4:1 CH2Cl2 / 이소프로판올 용액 (25 mL)으로 분리하였다. 생성된 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (무수 황산나트륨)시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 물질 MPLC로 정제하여 부분 정제된 물질 (82 mg)을 얻고, 정제용 HPLC를 사용하여 추가로 정제한 후, 에틸 에테르에서 연마하여 N-(8-{[(2R)-3-(아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드를 수득하였다 (0.050 g, 28%): HPLC 체류 시간 0.91 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 2.18-2.28 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 3.24 (dd, J=9.8, 12.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J=2.5, 12.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.06-4.18 (m, 5H), 4.21 (app t, J=4.9 Hz, 2H), 4.23-4.29 (m, 2H), 4.52-4.60 (m, 2H), 7.48 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=5.3, 7.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.85 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.95 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 9.48 (d, J=1.5 Hz, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 451((M+1)+, 0.2%).
실시예 8
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드의 제조
단계 1:
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)아민의 제조
DMF (18 mL) 중 7-메톡시-8-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 F, 1.00 g, 3.47 mmol) 및 피롤리딘 (2.87 mL, 34.7 mmol, 10 equiv.)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 45 분동안 140 ℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사 (2.5 g)를 MPLC로 정제하여 N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)아민을 수득하였다 (0.97 g, 78%): HPLC 체류 시간 0.71 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.82-1.92 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 2H), 3.02-3.14 (m, 3H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.52-3.61 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.06-4.16 (m, 4H), 4.23 (br sextet, J=4.3 Hz, 1H), 4.28-4.34 (m, 2H), 7.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.1 Hz, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 360 ((M+1)+, 100%).
단계 2:
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드의 제조
DMF (10 mL) 중 N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)아민 (0.250 g, 0.70 mmol) 및 니코틴산 (0.107 g, 0.87 mmol, 1.3 equiv.)의 슬러리에 PyBOP (0.452 g, 0.87 mmol, 1.3 equiv.)에 이어 디이소프로필에틸아민 (0.48 mL, 2.78 mmol, 4.0 equiv.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 수 시간후 혼합물이 맑은 용액으로 변했다. 생성된 용액을 실온에서 24 시간동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 물 (25 mL) 및 4:1 CH2Cl2 / 이소프로판올 용액 (50 mL)으로 분리하였다. 생성된 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (무수 황산나트륨)시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 물질 (0.588 g)을 MPLC로 정제하여 N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드를 수득하였다 (0.16 g, 50%): HPLC 체류 시간 1.00 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.83-1.93 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 2H), 3.04-3.15 (m, 2H), 3.29-3.34 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.20-4.32 (m, 5H), 4.53-4.60 (m, 2H), 7.48 (d, J=9.1 Hz), 7.88 (dd, J=5.6, 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.84, (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.94 (dd, J=1.5, 5.3 Hz, 1H), 9.47 (d, J=1.5 Hz, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 465 ((M+1)+, 17%).
다음 실시예들을 실시예 8과 유사한 방식으로 수득하였다:
실시예 18:
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2-메틸피리딘-3-카복사미드
단계 2에서 니코틴산 대신 2-메틸-3-피리딘카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (0.13 g, 40%): HPLC 체류 시간 1.01 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.84-1.93 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.28-3.34 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.19-4.33 (m, 5H), 4.46-4.54 (m, 2H), 7.50 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.95 (app t, J=6.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.91 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 9.06 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 479 ((M+1)+, 2.3%).
실시예 24:
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카복사미드
단계 2에서 니코틴산 대신 5-피리미딘카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (77.4 mg, 54%): 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.83-1.92 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.29-3.32 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.19-4.33 (m, 5H), 4.54-4.60 (m, 2H), 7.48 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.4 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.47 (s, 2H); 질량 스펙트럼 m/z 464 ((M-1)-, 100%), 466 ((M+1)+, 7.2%).
실시예 36:
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1,3-티아졸-5-카복사미드
단계 2에서 니코틴산 대신 1,3-티아졸-5-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (0.11 g, 81%): 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.84-1.91 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.18-4.25 (m, 4H), 4.25-4.32 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 2H), 7.45 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.31 (s, 2H); 질량 스펙트럼 m/z 469 ((M-1)-, 4.9%), 471 ((M+1)+, 1.8%).
실시예 38:
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드
단계 2에서 니코틴산 대신 4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (0.078 g, 55%): 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.85-1.94 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.08-3.17 (m, 2H), 3.30-3.37 (m, 2H), 3.56-3.65 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.19-4.27 (m, 4H), 4.28-4.34 (m, 1H), 4.44-4.48 (m, 2H), 7.46 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.3 Hz, 1H), 9.15 (s, 2H); 질량 스펙트럼 m/z 483 ((M-1)-, 22%), 485 ((M+1)+, 0.9%).
실시예 40:
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1,3-옥사졸-5-카복사미드
단계 2에서 니코틴산 대신 1,3-옥사졸-5-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (0.047 g, 37%): 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.82-2.05 (m, 4H), 3.04-3.15 (m, 2H), 3.28-3.34 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.16-4.32 (m, 5H), 4.39-4.49 (m, 2H), 7.45 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 454 ((M-1)-, 0.07%), 456 ((M+1)+, 3.2%).
실시예 9
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드의 제조
단계 1:
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)아민의 제조
DMF (72 mL) 중 5-아미노-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-올 비스(트리플루오로아세테이트) (중간체 E, 3.00 g, 6.52 mmol)의 슬러리에 탄산세슘 (10.62 g, 32.6 mmol, 10.0 equiv.)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온에서 1.5 시간동안 교반한 후, (R)-글리시딜 메탄설포네이트 (중간체 F, 단계 1, 45 mL, DMF 중 0.29 M, 13.0 mmol, 2.0 equiv.)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 12 시간동안 교반한 후, 감압하에 약 50 mL의 부피가 되도록 농축하고, 3 등분하였다. 각 부분을 2.15 mL 피페리딘 (총 6.45 mL, 65.2 mmol, 10 equiv.)으로 처리한 후, 마이크로웨이브 반응기에서 45 분동안 140 ℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 합해 감압하에 농축하였다. 생성된 고체 (1.93 g)를 MPLC로 정제하여 N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)아민을 수득하였다 (1.93 g, 79%): 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.30-1.43 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 2H), 2.88-3.04 (m, 2H), 3.11-3.32 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.09-4.17 (m, 4H), 4.28-4.38 (m, 3H), 7.24 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.1 Hz, 1H).
단계 2:
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드의 제조
DMF (3.6 mL) 중 N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)아민 (0.125 g, 0.34 mmol) 및 니코틴산 (0.052 g, 0.42 mmol, 1.3 equiv.)의 슬러리에 PyBOP (0.218 g, 0.42 mmol, 1.3 equiv.)에 이어 디이소프로필에틸아민 (0.23 mL, 1.34 mmol, 4.0 equiv.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 수 시간후 혼합물이 맑은 용액으로 변했다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고, DMF, 물, MeOH로 차례로 세척한 후, 50 ℃에서 감압하에 건조시켜 N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드를 수득하였다 (0.11 g, 66%): HPLC 체류 시간 1.00 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.30.1.44 m, 1H), 1.58-1.71 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 3H), 2.89-3.56 (m, 2H), 3.18(dd, J=10.1, 13.1 Hz, 1H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.20-4.29 (m, 4H), 4.38-4.49 (m, 1H), 4.53-4.60 (m, 2H), 7.48 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=5.3,7.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.82 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.93 (dd, J=1.5,5.3 Hz, 1H), 9.47 (d, J=1.5 Hz, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 479 ((M+1)+, 0.4%).
다음 실시예들을 실시예 9와 유사한 방식으로 수득하였다:
실시예 14:
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2-메틸피리딘-3-카복사미드
단계 1에서 피페리딘 대신 모르폴린, 및 단계 2에서 니코틴산 대신 2-메틸-3-피리딘카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (12.1 g, 39%): HPLC 체류 시간 0.91 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 2.99 (s, 3H), 3.09-3.40 (m, 4H), 3.48 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 3.63-3.83 (m, 2H), 3.89-4.01 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.18-4.29 (m, 4H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.46-4.55 (m, 2H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=6.2, 7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J=5.5 Hz, 1H), 9.06 (br d, J=8.3 Hz, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 493 ((M-1)-, 100%), 495 ((M+1)+, 4.6%).
실시예 15:
N
-(8-{[(2S)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2-메틸피리딘-3-카복사미드
단계 1에서 (R)-글리시딜 메탄설포네이트 (중간체 F, 단계 1) 대신 (S)-글리시딜 메탄설포네이트 (중간체 H, 단계 1) 및 피페리딘 대신 모르폴린을 사용하고, 단계 2에서 니코틴산 대신 2-메틸-3-피리딘카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (0.059 g, 56%): TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH + 1% NH4OH/MeOH) Rf 0.44; HPLC 체류 시간 0.81 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 2.99 (s, 3H), 3.09-3.40 (m, 4H), 3.48 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 3.63-3.83 (m, 2H), 3.89-4.01 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.18-4.29 (m, 4H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.46-4.55 (m, 2H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=6.2, 7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J=5.5 Hz, 1H), 9.06 (br d, J=8.3 Hz, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 495 ((M+1)+, 2.3%).
실시예 19:
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2-메틸피리딘-3-카복사미드
단계 2에서 니코틴산 대신 2-메틸-3-피리딘카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (0.059 g, 56%): TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH + 1% NH4OH/MeOH) Rf 0.45; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.32-1.44 (m, 1H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 3H), 2.90-3.05 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.17 (dd, J=10.1, 13.1 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=2.5, 13.1 HZ, 1H), 3.44-3.52 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.20-4.28 (m, 4H), 4.38-4.44 (m, 1H), 4.46-4.54 (m, 2H), 7.50 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=6.1, 7.3 Hz, 1H), 8.05, (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.91 (dd, J=1.5, 5.8 Hz, 1H), 9.06, br s, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 493 ((M+1)+, 4.0%).
실시예 22: 6-아미노-
N
-(8-{[(2S)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드
단계 1에서 (R)-글리시딜 메탄설포네이트 (중간체 F, 단계 1) 대신 (S)-글리시딜 메탄설포네이트 (중간체 H, 단계 1), 및 단계 2에서 니코틴산 대신 6-아미노-3-피리딘카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (37.0 mg, 35%): HPLC 체류 시간 0.82 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 3.13-3.40 (m, 4H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.64-3.83 (m, 2H), 3.89-3.98 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.18-4.28 (m, 4H), 4.37-4.45 (m, 1H), 4.45-4.54 (m, 2H), 7.03 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=2.1, 9.2 HZ, 1H), 8.75 (d, J=1.7 Hz, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 495 ((M+1)+, 8.7%).
실시예 23: 6-아미노-
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2-메틸피리딘-3-카복사미드
단계 1에서 피페리딘 대신 모르폴린, 및 단계 2에서 니코틴산 대신 6-아미노-2-메틸-3-피리딘카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (60.0 mg, 69%): HPLC 체류 시간 0.83 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 2.81 (s, 3H), 3.11-3.39 (m, 4H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.63-3.82 (m, 2H), 3.89-3.98 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.16-4.27 (m, 4H), 4.38-4.50 (m, 3H), 6.86 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J=9.4 Hz, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 510 ((M+1)+, 4.4%).
실시예 25: 2-아미노-
N
-{8-[2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리미딘-5-카복사미드
단계 1에서 피페리딘 대신 모르폴린 및 (R)-글리시딜 메탄설포네이트 대신 라세미 글리시딜 메탄설포네이트를 사용하고, 단계 2에서 니코틴산 대신 2-아미노-5-피리미딘카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (40.0 mg, 46%): HPLC 체류 시간 0.81 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 3.15-3.39 (m, 4H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.63-3.83 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.15-4.26 (m, 4H), 4.37-4.45 (m, 1H), 4.45-4.54 (m, 2H), 7.44 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.99 (s, 2H); 질량 스펙트럼 m/z 497 ((M+1)+, 11%).
실시예 26: 2-아미노-
N
-(8-{[(2S)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카복사미드
단계 1에서 (R)-글리시딜 메탄설포네이트 (중간체 F, 단계 1) 대신 (S)-글리시딜 메탄설포네이트 (중간체 H, 단계 1) 및 피페리딘 대신 모르폴린을 사용하고, 단계 2에서 니코틴산 대신 2-아미노-5-피리미딘카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (75.0 mg, 71%): HPLC 체류 시간 0.81 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 3.14-3.38 (m, 4H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.69 (app t, J=12.0 Hz, 1H), 3.77 /app t, J=12.1 Hz, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.16-4.25 (m, 4H), 4.38-4.44 (m, 1H), 4.46-4.52 (m, 2H), 7.43 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.97 (s, 2H); 질량 스펙트럼 m/z 497 ((M+1)+, 8.8%).
실시예 30:
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복사미드
단계 1에서 피페리딘 대신 모르폴린, 및 단계 2에서 니코틴산 대신 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (0.18 g, 60%): HPLC 체류 시간 0.75 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 3.15-3.39 (m, 4H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.65-3.82 (m, 2H), 3.91-4.02 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.21-4.28 (m, 4H), 4.39-4.46 (m, 1H), 4.56-4.63 (m, 2H) 6.86 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.89 (br s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.38 (s, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 521 ((M+1)+, 2.7%).
실시예 31:
N
-{8-[2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}-1,3-티아졸-5-카복사미드
단계 1에서 피페리딘 대신 모르폴린 및 (R)-글리시딜 메탄설포네이트 대신 라세미 글리시딜 메탄 설포네이트를 사용하고, 단계 2에서 니코틴산 대신 1,3-티아졸-5-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (23.0 mg, 27%): TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH + 1% NH4OH/MeOH) Rf 0.48; HPLC 체류 시간 0.78 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 3.17-3.42 (m, 4H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.74 (app t, J=11.8 Hz, 1H), 3.82 (app t, J=11.6 Hz, 1H) 3.95-4.05 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.23-4.31 (m, 4H), 4.43-4.53 (m, 3H), 7.50 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 487 ((M+1)+, 6.6%).
실시예 32:
N
-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1,3-티아졸-5-카복사미드
단계 1에서 피페리딘 대신 모르폴린, 및 단계 2에서 니코틴산 대신 1,3-티아졸-5-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (0.18 g, 60%): HPLC 체류 시간 0.88 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 3.17-3.42 (m, 4H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.74 (app t, J=11.8 Hz, 1H), 3.82 (app t, J=11.6 Hz, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.23-4.31 (m, 4H), 4.43-4.53 (m, 3H), 7.50 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 487 ((M+1)+, 6.8%).
실시예 33:
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-(8-{[(2S)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1,3-티아졸-5-카복사미드
단계 1에서 (R)-글리시딜 메탄설포네이트 (중간체 F, 단계 1) 대신 (S)-글리시딜 메탄설포네이트 (중간체 H, 단계 1) 및 피페리딘 대신 모르폴린을 사용하고, 단계 2에서 니코틴산 대신 1,3-티아졸-5-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (42.0 mg, 41%): TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH + 1% NH4OH/MeOH) Rf 0.43; HPLC 체류 시간 0.81 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 3.11-3.0 (m, 4H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.69 (app t, J=11.8 Hz, 1H), 3.78 (app t, J=11.6 Hz, 1H) 3.88-4.00 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.16-4.27 (m, 4H), 4.37-4.51 (m, 3H), 7.45 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.31 (s, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 487 ((M+1)+, 4.6%).
실시예 37:
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-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1,3-티아졸-5-카복사미드
단계 2에서 니코틴산 대신 1,3-티아졸-5-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (0.18 g, 60%): HPLC 체류 시간 1.10 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 1.30-1.45 (m, 1H), 1.60-1.86 (m, 5H), 2.87-3.06 (m, 2H), 3.12-3.31 (m, 2H), 3.43-3.54 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.16-4.27 (m, 4H), 4.35-4.50 (m, 3H), 7.45 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.31 (s, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 485 ((M+1)+, 4.1%).
실시예 39: 2-아미노-
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-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드
단계 1에서 피페리딘 대신 모르폴린, 및 단계 2에서 니코틴산 대신 2-아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (0.18 g, 60%): HPLC 체류 시간 0.83 분; 1H NMR (DMSO-d 6 + 1 방울의 TFA-d) δ 2.57 (s, 3H), 3.11-3.38 (m, 4H), 3.44-3.51 (m, 2H), 3.69 (app t, J=11.9 Hz, 1H), 3.77 (app t, J=11.5 Hz, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.16-4.26 (m, 4H), 4.32-4.44 (m, 3H), 7.44 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H); 질량 스펙트럼 m/z 516 ((M+1)+, 3.0%).
또한, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 당업자들에게 공지된 임의 방법에 의해 본 원에 기술된 바와 같은 임의 염으로 전환될 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 임의 염은 당업자들에게 공지된 임의 방법에 의해 자유 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학 조성물
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물을 사용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 목적하는 약리 효과를 달성할 수 있다. 본 발명의 목적상 환자는 특정 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 약학적으로 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염으로 이루어진 약학 조성물을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 바람직하게는 담체로 인한 어떠한 부작용도 활성 성분의 이로운 효과를 해치지 않도록 활성 성분의 유효 활성과 합치되는 농도에서 환자에게 비교적 비독성이고 해가 없는 담체이다. 약학적으로 유효량의 화합물은 바람직하게는 치료할 특정 상태에 대해 결과를 제공하거나 영향을 미치는 양이다. 본 발명의 화합물은 당업계에 널리 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 속방형, 서방형 및 지속형 제제를 비롯한 임의의 통상적인 유효 투여량 단위 형태를 이용하여, 경구, 비경구, 국소, 비강, 안측(ophthalmically), 눈(optically), 설하, 직장, 질 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 본 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예컨대 캡슐, 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 용융제, 산제, 액제, 현탁액제 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있고, 약학 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제 (예컨대, 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분)를 함유하는 보통의 경질- 또는 연질-외피 젤라틴 형태일 수 있는 캡슐제일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 결합제 (예컨대, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 투여 후 정제의 파괴 및 용해를 보조하는 붕해제 (예컨대, 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아 검, 트래거캔스 검, 아카시아), 정제 과립화의 흐름을 개선시키고, 정제 다이 및 펀치의 표면에 정제 물질의 부착을 막는 윤활제 (예를 들어, 활석, 스테아르산, 또는 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트), 정제의 미적 품질을 향상시키고, 환자에게 보다 수용가능하게 하는 염료, 착색제 및 향미제 (예컨대, 페퍼민트, 윈터그린유 또는 체리 향료)와 함께 통상적인 정제 베이스 (예컨대, 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분)을 사용하여 정제화될 수 있다. 경구 액체 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제로는 약학적으로 허용가능한 계면활성제, 현탁제 또는 유화제가 첨가되거나 첨가되지 않은, 이인산칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알코올 (예를 들어, 에탄올, 벤질 알코올 및 폴리에틸렌 알코올)을 들 수 있다. 코팅제로서, 또는 투여량 단위의 물리적 형태를 달리 변형시키기 위해서 다양한 다른 물질들이 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 셸락, 당 또는 이들 모두로 코팅될 수 있다.
분산성 산제 및 입제는 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상술한 것들로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 향미제 및 착색제도 또한 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 오일상은 식물유 (예컨대, 액체 파라핀) 또는 식물유의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 천연 검, 예컨대 아카시아 검 및 트래거캔스 검, (2) 천연 포스파티드, 예컨대 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액제는 활성 성분을 식물성유 (예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광유 (예컨대, 액체 파라핀)에 현탁하여 제제화될 수 있다. 유성 현탁액제는 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 현탁액제는 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향미제; 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 상기 제제는 또한 점활제, 보존제 (예컨대, 메틸 및 프로필 파라벤), 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 바람직하게는 멸균 액체 또는 액체의 혼합물 (예컨대, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액), 알코올 (예컨대, 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알코올), 글리콜 (예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 글리세롤 케탈 (예컨대, 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올), 에테르 (예컨대, 폴리(에틸렌 글리콜) 400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 지방산 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드일 수 있는 약학 담체와 함께 생리학적으로 허용가능한 희석제 중에서 본 화합물의 주사가능한 투여량으로, 약학적으로 허용가능한 계면활성제 (예컨대, 비누 또는 세제), 현탁제 (예컨대, 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스), 또는 유화제 및 기타 약학 어쥬번트를 첨가하거나 첨가하지 않고 비경구, 즉, 피하, 정맥내, 안내, 윤활막내, 근육내 또는 복막내 투여될 수 있다.
본 발명의 비경구 제제에 사용될 수 있는 오일의 예로는 석유, 동물유, 식물유 또는 합성유, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 바셀린 및 광유가 있다. 적합한 지방산으로는 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 들 수 있다. 적합한 지방산 에스테르로는, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트가 있다. 적합한 비누로는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염을 들 수 있고, 적합한 세제로는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 설페이트, 및 설포숙시네이트; 비-이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥사이드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬-베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염; 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중에 약 0.5 중량％ 내지 약 25 중량％의 활성 성분을 함유할 것이다. 보존제 및 완충액이 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주사 부위의 자극을 최소화하거나 없애기 위해서, 이러한 조성물은 바람직하게는 약 12 내지 약 17의 친수-친유성 평형 (HLB)을 갖는 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 중 계면활성제의 양은 바람직하게는 약 5 중량％ 내지 약 15 중량％의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나 또는 목적하는 HLB를 갖는 2 이상 성분의 혼합물일 수 있다.
비경구 제제에 사용되는 계면활성제의 예로는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 부류 (예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트), 에틸렌 옥사이드와 소수성 염기와의 고분자량 부가생성물, 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된 것들이 있다.
약학 조성물은 주사가능한 멸균 수성 현탁액제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액제는 공지된 방법에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검; 천연 발생 포스파티드일 수 있는 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카-에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)를 사용하여 제제화될 수 있다.
주사가능한 멸균 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 액제 또는 현탁액제일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매로는, 예를 들어 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 통상 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극성 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사가능한 제제에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체인 적합한 비-민감성 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있고, 따라서 이들은 직장 내에서 용해되어 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질로는, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 이용한다. 상기 경피 패치를 사용하여 제어된 양의 본 발명의 화합물을 연속 또는 불연속 주입할 수 있다. 약학 제제의 전달을 위한 경피 패치의 제작 및 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 본 원에 참조로 포함되는, 1991년 6월 11일에 허여된 미국 특허 제5,023,252호 참조). 상기 패치는 약학 제제의 연속적, 맥동적 또는 주문형(on demand) 전달을 위해 제작될 수 있다.
비경구 투여용 제어 방출 제제로는 당업계에 공지된 리포좀성 고분자 미세구 및 고분자 겔 제제를 들 수 있다.
기계적 전달 장치를 통해 약학 조성물을 환자에게 투입하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다. 약학 제제를 전달하기 위한 기계적 전달 장치의 제작 및 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 약물을 뇌에 직접 투여하기 위한 직접 기술은 통상적으로 약물 전달 카테터를 환자의 혈관계에 배치하여 혈뇌장벽을 우회하는 것을 포함한다. 약학 제제를 인체의 특정 해부학적 영역으로 수송하는 데 사용되는 이러한 한 이식가능한 전달 시스템이 1991년 4월 30일에 허여된 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한 다른 통상의 약학적으로 허용가능한 혼합 성분 (일반적으로, 담체 또는 희석제로 지칭됨)을 필요하거나 원하는 경우에 함유할 수 있다. 적합한 투여 형태의 이러한 조성물을 제조하기 위한 통상의 절차를 이용할 수 있다. 이러한 성분 및 절차는 하기 참조문헌 (이들 각각은 본 원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있는 것을 포함한다: 문헌 [Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceufical Science ＆ Technology 1998, 52(5), 238-311]; [Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1999, 53(6), 324-349]; 및 [Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1997, 51(4), 166-171].
필요에 따라, 조성물을 그의 의도된 투여 경로에 대해 제제화하는 데 사용될 수 있는 통용되는 약학 성분으로는 하기의 것들을 들 수 있다:
산성화제 (예로는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
알칼리화제 (예로는 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
흡수제 (예로는 분말 셀룰로스 및 활성 목탄을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
분무 추진제 (예로는 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
공기 치환제 (예로는 질소 및 아르곤을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
항진균 보존제 (예로는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
항미생물 보존제 (예로는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 벤질 알코올, 염화세틸피리디늄, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알코올, 질산페닐수은 및 티메로살을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
항산화제 (예로는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 포름알데하이드 설폭실산나트륨, 메타중아황산나트륨을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
결합 물질 (예로는 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
완충제 (예로는 메타인산칼륨, 이인산칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 무수물 및 시트르산나트륨 이수화물을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
운반제 (예로는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수유, 광유, 땅콩유, 참깨유, 정균성 염화나트륨 주사액 및 주사용 정균수를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
킬레이트제 (예로는 에데트산이나트륨 및 에데트산을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
착색제 (예로는 FD＆C 레드 3번, FD＆C 레드 20번, FD＆C 옐로우 6번, FD＆C 블루 2번, D＆C 그린 5번, D＆C 오렌지 5번, D＆C 레드 8번, 카라멜 및 산화제2철 레드를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
정화제 (예로는 벤토나이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
유화제 (예로는 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
캡슐화제 (예로는 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
향미제 (예로는 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
보습제 (예로는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
연화제(levigating agent) (예로는 광유 및 글리세린을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
오일 (예로는 아라키스유, 광유, 올리브유, 땅콩유, 참깨유 및 식물유를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
연고 베이스 (예로는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 바셀린, 친수성 바셀린, 백색 연고, 황색 연고 및 장미수 연고를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
침투 증진제 (경피 전달) (예로는 모노하이드록시 또는 폴리하이드록시 알코올, 1가 또는 다가 알코올, 포화 또는 불포화 지방 알코올, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 정유, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
가소제 (예로는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
용매 (예로는 에탄올, 옥수수유, 면실유, 글리세롤, 이소프로판올, 광유, 올레산, 땅콩유, 정제수, 주사용수, 주사용 멸균수 및 세척용 멸균수를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
강화제 (예로는 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알코올, 백색 왁스 및 황색 왁스를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
좌제 베이스 (예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
계면활성제 (예로는 염화벤잘코늄, 논옥시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 설페이트 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
현탁제 (예로는 아가, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트래거캔스 및 비검을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
감미제 (예로는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 나트륨, 소르비톨 및 수크로스를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
정제 항-접착제 (예로는 스테아르산마그네슘 및 활석을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
정제 결합제 (예로는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 압축성 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교된 폴리비닐 피롤리돈 및 예비젤라틴화 전분을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
정제 및 캡슐 희석제 (예로는 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 침전된 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
정제 코팅제 (예로는 액체 글루코스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셸락을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
정제 직접 압축 부형제 (예로는 이염기성 인산칼슘을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
정제 붕해제 (예로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
정제 유동화제 (예로는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
정제 윤활제 (예로는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광유, 스테아르산 및 스테아르산아연을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
정제/캡슐 오파퀀트(opaquant) (예로는 이산화티탄을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
정제 연마제 (예로는 카르누바 왁스 및 백색 왁스를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
증점제 (예로는 밀랍, 세틸 알코올 및 파라핀을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
등장화제 (예로는 덱스트로스 및 염화나트륨을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);
점증제 (예로는 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트래거캔스를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음); 및
습윤제 (예로는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음).
본 발명에 따른 약학 조성물은 다음과 같이 예시될 수 있다:
멸균 IV 액제: 주사용 멸균수를 사용하여 본 발명의 목적 화합물의 용액 5 mg/mL를 제조할 수 있으며, 필요에 따라 pH를 조정한다. 투여를 위해 상기 용액을 멸균 5％ 덱스트로스를 사용하여 1-2 mg/mL로 희석하고, 약 60분에 걸쳐 IV 주입으로 투여한다.
IV 투여를 위해 동결건조된 산제: 멸균 제제를 (i) 동결건조된 분말로서 본 발명의 목적 화합물 100-1000 mg, (ii) 시트르산나트륨 32-327 mg/mL, 및 (iii) 덱스트란 40 300-3000 mg을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 제제를 주사용 멸균 염수 또는 덱스트로스 5％를 사용하여 10 내지 20 mg/mL의 농도로 재구성하고, 추가로 염수 또는 덱스트로스 5％를 사용하여 0.2-0.4 mg/mL로 희석하고, 15-60분에 걸쳐 IV 볼루스 또는 IV 주입으로 투여한다.
근육내 현탁액제: 근육내 주사를 위해 하기 액제 또는 현탁액제를 제조할 수 있다.
본 발명의 수-불용성 목적 화합물 50 mg/mL
나트륨 카르복시메틸셀룰로스 5 mg/mL
트윈 80 4 mg/mL
염화나트륨 9 mg/mL
벤질 알코올 9 mg/mL
경질 쉘 캡슐: 표준 2-피스 경질 젤라틴 캡슐 각각을 분말 활성 성분 100 mg, 락토스 150 mg, 셀룰로스 50 mg 및 스테아르산마그네슘 6 mg으로 충전하여 다수의 단위 캡슐을 제조한다.
연질 젤라틴 캡슐: 분해성 오일 (예컨대, 대두유, 면실유 또는 올리브유) 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 이를 양성 치환 펌프를 사용하여 용융 젤라틴으로 주입함으로써 활성 성분 100 mg을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 형성한다. 상기 캡슐을 세척하고, 건조한다. 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물에 용해하여 수-혼화성 의약 믹스를 제조한다.
정제: 투여량 단위가 활성 성분 100 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.2 mg, 스테아르산마그네슘 5 mg, 미세결정질 셀룰로스 275 mg, 전분 11 mg 및 락토스 98.8 mg이 되도록 다수의 정제를 통상의 절차에 따라 제조한다. 감칠맛(palatability)을 증가키시고, 우미와 안정성을 개선시키거나 흡착을 지연시키기 위해서 적합한 수성 및 비-수성 코팅제를 도포할 수 있다.
속방형 정제/캡슐: 이들은 통상적이거나 신규한 방법으로 제조된 고체 경구 투여 형태이다. 이들 단위는 의약의 급속 용해 및 전달을 위해 물 없이 경구 투여된다. 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제와 같은 성분을 함유한 액체에서 활성 성분을 혼합한다. 이들 액체를 동결 건조 및 고상 추출 기술에 의해 고체 정제 또는 캐플릿으로 고체화한다. 약물 화합물을 점탄성 및 열탄성 당 및 중합체 또는 비등성 성분과 함께 압축하여 물이 필요하지 않은 속방형 다공성 매트릭스를 제조할 수 있다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 약학 제제 단독으로, 또는 조합으로 인해 허용할 수 없는 역효과를 초래하지 않는 1종 이상의 다른 약학 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 조합에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 항과증식제 또는 다른 지시제 등 뿐만 아니라 그의 혼합물 및 조합물과 조합될 수 있다. 다른 지시제로는 항혈관형성제, 유시분열 저해제, 알킬화제, 항대사제, DNA-삽입 항생제, 성장 인자 저해제, 세포 주기 저해제, 효소 저해제, 토포아이소머라제 저해제, 생물학적 반응 변경제, 또는 항호르몬제를 들 수 있으나 이들에만 한정되지는 않는다.
추가 약학 제제는 알데스류킨, 알렌드론산, 알파페론, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알로프림, 알록시, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아미포스틴, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안즈메트, 아라네스프, 아르글라빈, 아르세닉 트리옥시드, 아로마신, 5-아자시티딘, 아자티오프린, BAY 80-6946, BCG 또는 티스 BCG, 베스타틴, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 벡사로텐, 블레오마이신 설페이트, 브록수리딘, 보르테조미브, 부술판, 칼시토닌, 캄파트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카소덱스, 세페손, 셀모류킨, 세루비딘, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클라드리빈, 클로드론산, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노좀, 데카드론, 데카드론 포스페이트, 델레스트로겐, 데니류킨 디프티톡스, 데포-메드롤, 데슬로렐린, 덱스라족산, 디에틸스틸베스트롤, 디플루칸, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 드로나비놀, DW-166HC, 엘리가드, 엘리텍, 엘렌스, 에멘드, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에포겐, 에프타플라틴, 에르가미솔, 에스트라세, 에스트라디올, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 에티닐 에스트라디올, 에티올, 에티드론산, 에토포포스, 에토포시드, 파드로졸, 파르스톤, 필그라스팀, 피나스테리드, 플리그라스팀, 플록수리딘, 플루코나졸, 플루다라빈, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 포르메스탄, 포스테아빈, 포테무스틴, 풀베스트란트, 감마가르드, 겜시타빈, 겜투주마브, 글리벡, 글리아델, 고세렐린, 그라니세트론 HCl, 히스트렐린, 히캄틴, 하이드로코르톤, 에리트로-하이드록시노닐아데닌, 하이드록시우레아, 이브리투모마브 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 인터페론 알파, 인터페론-알파 2, 인터페론 알파-2A, 인터페론 알파-2B, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, 인터류킨-2, 인트론 A, 이레사, 이리노테칸, 키트릴, 렌티난 설페이트, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 레보폴린산 칼슘 염, 레보트로이드, 레복실, 로무스틴, 로니다민, 마리놀, 메클로레타민, 메코발라민, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메네스트, 6-머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메트빅스, 밀테포신, 미노사이클린, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 모드레날, 미오세트, 네다플라틴, 뉴라스타, 뉴메가, 뉴포겐, 닐루타미드, 놀바덱스, NSC-631570, OCT-43, 옥트레오티드, 온단세트론 HCl, 오라프레드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페디아프레드, 페가스파르가제, 페가시스, 펜토스타틴, 피시바닐, 필로카르핀 HCl, 피라루비신, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레마린, 프로카르바진, 프로크리트, 랄티트렉세드, RDEA 119, 레비프, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시마브, 로페론-A, 로무르티드, 살라겐, 산도스타틴, 사르그라모스팀, 세무스틴, 시조피란, 소부족산, 솔루-메드롤, 스파르포스산, 줄기 세포 치료제, 스트렙토조신, 스트론튬-89 클로라이드, 신트로이드, 타목시펜, 탐술로신, 타소네르민, 타스토락톤, 탁소테레, 테세류킨, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스트레드, 티오구아닌, 티오테파, 티로트로핀, 티루드론산, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브, 트라스투주마브, 트레오술판, 트레티노인, 트렉살, 트리메틸멜라민, 트리메트렉세이트, 트립토렐린 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, UFT, 우리딘, 발루비신, 베스나리논, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비룰리진, 지네카르드, 지노스타틴 스티말라머, 조프란, ABI-007, 아콜비펜, 악팀문, 아피니탁, 아미노프테린, 아르족시펜, 아소프리스닐, 아타메스탄, 아트라센탄, 소라페니브, 아바스틴, CCI-779, CDC-501, 셀레브렉스, 세툭시마브, 크리스나톨, 시프로테론 아세테이트, 데시타빈, DN-101, 독소루비신-MTC, dSLIM, 두타스테리드, 에도테카린, 에플로르니틴, 엑사테칸, 펜레티니드, 히스타민 디하이드로클로라이드, 히스트렐린 하이드로겔 임플란트, 홀뮴-166 DOTMP, 이반드론산, 인터페론 감마, 인트론-PEG, 익사베필론, 키홀 림페트 헤모시아닌, L-651582, 란레오티드, 라소폭시펜, 리브라, 로나파르니브, 미프록시펜, 미노드로네이트, MS-209, 리포소말 MTP-PE, MX-6, 나파렐린, 네모루비신, 네오바스타트, 놀라트렉세드, 오블리메르센, 온코-TCS, 오시뎀, 파클리탁셀 폴리글루타메이트, 파미드로네이트 이나트륨, PN-401, QS-21, 쿠아제팜, R-1549, 랄록시펜, 란피르나제, 13-시스-레티노산, 사트라플라틴, 세오칼시톨, T-138067, 타르세바, 탁소프렉신, 티모신 알파 1, 티아조퓨린, 티피파르니브, 티라파자민, TLK-286, 토레미펜, 트랜스MID-107R, 발스포다르, 바프레오티드, 바탈라니브, 베르테포르핀, 빈플루닌, Z-100, 졸레드론산 또는 이들의 조합물일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 임의로 하나 이상의 하기 성분들과 조합하여 투여될 수 있다: 131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주마브, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 바실릭시마브, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 86-9766 (RDEA 119), 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주마브, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조미브, 부세렐린, 부설판, 카바지탁셀, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소마브, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세툭시마브, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파미드, 사이프로테론, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티니브, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수마브, 데슬로렐린, 디브로스피듐 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 에쿨리주마브, 에드레콜로마브, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티니브, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티니브, 겜시타빈, 겜투주마브, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 디하이드로클로라이드, 히스트렐린, 하이드록시카르바미드, I-125 시드, 이반드론산, 이브리투모마브 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티니브, 이미퀴모드, 임프로설판, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이필리무마브, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티니브, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 리수라이드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸테스토스테론, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 닐로티니브, 닐루타미드, 니모투주마브, 니무스틴, 니트라크린, 오파투무마브, 오메프라졸, 오프레베킨, 옥살리플라틴, p53 유전자 치료제, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 파미드론산, 파니투무마브, 파조파니브, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 페르포스파미드, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리사카라이드-K, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퀴나골리드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 라족산, 레고라페니브, 리세드론산, 리툭시마브, 로미뎁신, 로미플로스팀, 사르그라모스팀, 시플류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페니브, 스트렙토조신, 수니티니브, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 테소네르민, 테세류킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티오구아닌, 토실리주마브, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브, 트라벡테딘, 트라스투주마브, 트레오설판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트로포스파미드, 트립토판, 우베니멕스, 발루비신, 반데타니브, 바프레오티드, 베무라페니브, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 미소구, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸드론산, 조루비신.
조성물에 첨가될 수 있는 임의의 항과증식제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 참조로 포함되는 문헌 [11th Edition of the Merck Index, (1996)]의 암 화학요법 약물 요법에서 열거된 화합물, 예컨대 아스파라기나제, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프리드니손, 프로카르바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신을 들 수 있다.
본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항과증식제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 참조로 포함되는 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)]에서 신생물 질환의 치료에 사용될 수 있는 것으로 알려진 화합물, 예컨대 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자사이티딘 클라드리빈, 부설판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시사이티딘, 도세탁셀, 에리트로하이드록시노닐 아데닌, 에티닐 에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트 (PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘 및 비노렐빈을 들 수 있다.
본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항과증식제로는, 기타 항암제, 예컨대 에포틸론 및 그의 유도체, 이리노테칸, 랄록시펜 및 토포테칸을 예로 들 수 있으나 이들에만 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 단백질 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 암 또는 다른 혈관형성 장애를 치료하고 본 발명의 조성물과 조합하여 사용하기에 적합한 이같은 단백질 치료제로는 인터페론 (예를 들면, 인터페론 .알파., .베타., 또는 .감마.) 초작용성 모노클로날 항체, 투에빙겐, TRP-1 단백질 백신, 콜로스트리닌, 항-FAP 항체, YH-16, 겜투주마브, 인플릭시마브, 세툭시마브, 트라스투주마브, 데니류킨 디프티톡스, 리툭시마브, 티모신 알파 1, 베바시주마브, 메카세르민, 메카세르민 린파베이트, 오프렐베킨, 나탈리주마브, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, ABT-828, ErbB2-특이적 면역독소, SGN-35, MT-103, 린파베이트, AS-1402, B43-게니스테인, L-19 기반 방사면역치료제, AC-9301, NY-ESO-1 백신, IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, 아비스큐민, MDX-1307, Her-2 백신, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, 엔도스타틴, 볼로식시마브, 프로-1762, 렉사투무마브, SGN-40, 페르투주마브, EMD-273063, L19-IL-2 융합 단백질, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, 티가포티드, CAT-3888, 라베투주마브, 알파-입자-방출 방사성 동위원소-연결된 린투주마브, EM-1421, 초급성 백신, 투코투주마브 셀모류킨, 갈릭시마브, HPV-16-E7, 자벨린 - 전립선 암, 자벨린 - 흑색종, NY-ESO-1 백신, EGF 백신, CYT-004-MelQbG10, WT1 펩티드, 오레고보마브, 오파투무마브, 잘루투무마브, 신트레데킨 베수도톡스, WX-G250, 알부페론, 아플리베르셉트, 데노수마브, 백신, CTP-37, 에풍구마브, 또는 131I-chTNT-1/B를 예로 들 수 있으나 이들에만 한정되지는 않는다. 단백질 치료제로 유용한 모노클로날 항체로는 무로모납-CD3, 압식시마브, 에드레콜로마브, 데클리주마브, 겐투주마브, 알렘투주마브, 이브리투모마브, 세툭시마브, 베비시주마브, 에팔리주마브, 아달리무마브, 오말리주마브, 무로모맙-CD3, 리툭시마브, 다클리주마브, 트라스투주마브, 팔리비주마브, 바실릭시마브 및 인플릭시마브를 예로 들 수 있으나 이들에만 한정되지는 않는다.
본 원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 임의로 하나 이상의 하기 성분들과 조합하여 투여될 수 있다: ARRY-162, ARRY-300, ARRY-704, AS-703026, AZD-5363, AZD-8055, BEZ-235, BGT-226, BKM-120, BYL-719, CAL-101, CC-223, CH-5132799, 데포롤리무스, E-6201, 엔자스타우린, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0623, GDC-0941, GDC-0973, GDC-0980, GSK-2110183, GSK-2126458, GSK-2141795, MK-2206, 노볼리무스, OSI-027, 페리포신, PF-04691502, PF-05212384, PX-866, 라파마이신, RG-7167, RO-4987655, RO-5126766, 셀루메티니브, TAK-733, 트라메티니브, 트리시리빈, UCN-01, WX-554, XL-147, XL-765, 조타롤리무스, ZSTK-474.
일반적으로, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용하면,
(1) 어느 한 제제를 단독 투여했을 때와 비교하여 종양의 성장을 감소시키는 데 우수한 효능을 발휘하거나, 심지어는 종양을 제거하고,
(2) 투여되는 화학요법제를 보다 적은 양으로 투여하고,
(3) 단일 제제 화학요법 및 일부 다른 조합 요법을 이용하여 관찰된 것보다 해로운 약리 합병증이 적어 환자에서 허용되는 화학요법 치료를 제공하고,
(4) 포유동물, 특히 인간에서 광범위한 스펙트럼의 다양한 암 유형의 치료를 제공하고,
(5) 치료된 환자 중에서 높은 반응 속도를 제공하고,
(6) 표준 화학요법 치료와 비교하여 치료된 환자 중에서 보다 긴 생존 시간을 제공하고,
(7) 종양 진행 시간을 보다 연장시키고/거나,
(8) 다른 암 제제 조합물이 길항 효과를 생성하는 공지된 사례와 비교하여, 적어도 단독으로 사용된 제제의 효능 및 내성 결과 만큼 양호한 효능 및 내성 결과를 생성하는 작용을 할 것이다.
세포의 방사선 감작 방법
본 발명의 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 세포를 방사선에 감작시키는데 사용될 수 있다. 즉, 세포를 방사선 처리전에 본 발명의 화합물로 처리하게 되면 세포가 본 발명의 화합물로 어떠한 처리를 받지 않은 경우보다 더 세포를 DNA 손상 및 세포사에 더욱 감수성으로 되게 할 수 있다. 일 측면으로, 세포는 적어도 하나의 본 발명의 화합물로 처리된다.
따라서, 본 발명은 또한 세포를 통상적인 방사선 치료제와 조합하여 하나 이상의 본 발명의 화합물에 투여하여 세포를 사멸하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포 처리전에 상기 세포를 하나 이상의 본 발명의 화합물로 처리하여 세포사를 야기하거나 유도하여, 세포를 세포사에 더욱 감수성이 되도록 하는 방법을 제공한다. 일 측면으로, 세포를 하나 이상의 본 발명의 화합물로 처리한 후, 정상 세포의 기능을 억제하거나, 세포를 사멸하기 위해, 세포를 적어도 하나의 화합물, 또는 적어도 한 방법, 또는 이들의 조합으로 처리하여 DNA 손상을 야기시킨다.
일 구체예에 있어서, 세포를 적어도 하나의 DNA 손상제로 처리하여 세포를 사멸시킨다. 즉, 세포를 하나 이상의 본 발명의 화합물로 처리하여 세포를 세포사에 민감화시킨 후, 세포를 적어도 하나의 DNA 손상제로 처리하여 세포를 사멸시킨다. 본 발명에 유용한 DNA 손상제는 화학요법제 (예를 들면, 시스플라티늄), 이온화 방사선 (X-선, 자외선), 발암제 및 돌연변이 유발제를 예로 들 수 있으나 이들에만 한정되지는 않는다.
다른 구체예에서, 세포를 DNA 손상을 야기하거나 유도하기 위한 적어도 한 방법으로 처리하여 세포를 사멸시킨다. 이러한 방법으로는 경로가 활성화되는 경우 DNA 손상이 이어지는 세포 신호전달 경로의 활성화, 경로가 억제되는 경우 DNA 손상이 이어지는 세포 신호전달 경로의 억제, 및 변화로 DNA 손상이 이어지는 세포에서 생화학적 변화 유도를 예로 들 수 있으나 이들에만 한정되지는 않는다. 비한정적인 예로서, 세포내 DNA 복구 경로를 억제하여 DNA 손상 복구를 방지함으로써 세포내에 DNA 손상의 이상 축적을 가져올 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 본 발명의 화합물은 방사선 또는 다른 세포내 DNA 손상 유도전에 세포에 투여된다. 본 발명의 다른 측면으로, 본 발명의 화합물은 방사선 또는 다른 세포내 DNA 손상 유도와 함께 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면으로, 본 발명의 화합물은 방사선 또는 다른 세포내 DNA 손상 유도 개시후 즉시 세포에 투여된다.
다른 측면으로, 세포는 시험관내이다. 다른 구체예로, 세포는 생체내이다.
상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 놀랍게도, 알로(allo)-MEK를 효과적으로 억제할 수 있으며, 따라서 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응, 또는 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응을 수반하고, 특히 여기에서 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응은 알로-MEK에 의해 매개되는 질환, 예를 들면, 혈액학적 종양, 고형 종양, 및/또는 그의 전이, 예를 들면 백혈병 및 골수형성이상 증후군, 악성 림프종, 뇌종양과 뇌전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐종양을 포함한 가슴 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 기타 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기과 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이 등의 질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 다른 측면에 따라, 본 발명은 상기에 언급한 바와 같은 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 원에 기술되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
따라서, 본 발명의 다른 특정 측면은 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제조하기 위한 상술된 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
상기 두 단락에서 가리키는 질환은 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응, 또는 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응을 수반하고, 특히 여기에서 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응이 Mps-1에 의해 매개되는 질환, 예를 들면 혈액학적 종양, 고형 종양, 및/또는 그의 전이, 예를 들면 백혈병 및 골수형성이상 증후군, 악성 림프종, 뇌종양과 뇌전이를 포함하는 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐종양을 포함하는 가슴 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 기타 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함하는 비뇨기과 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이 등의 질환이다.
본 발명의 문맥, 특히 "부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응"에서 용어 "부적절한"은 바람직하게는 정상보다 덜하거나 더 크고, 상기 질환의 병적 측면을 수반하거나, 이에 관여하거나, 또는 이로 이어지는 반응의 의미로 이해하면 된다.
바람직하게는, 용도는 질환의 치료 또는 예방용이고, 여기에서 질환은 혈액학적 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이이다.
과증식성 장애의 치료 방법
본 발명은 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하여 포유동물의 과증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 화합물을 사용하여 세포 증식 및/또는 세포 분열을 억제, 차단, 축소, 감소 등을 시킬 수 있고/있거나 아팝토시스를 일으킬 수 있다. 상기 방법은 장애를 치료하기에 효과적인 양의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성체, 다형체, 대사산물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르 등을 인간을 비롯한 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 과증식성 장애로는, 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들어 건선, 켈로이드, 피부에 영향을 미치는 기타 증식증, 전립선비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방암, 기도암, 뇌암, 생식기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 이들의 원위 전이를 들 수 있다. 이들 장애는 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 침윤성 유관 암종, 침윤성 소엽 암종, 유관 상피내 암종 및 소엽 상피내 암종을 들 수 있다.
기도암의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 소세포 폐 암종 및 비-소세포 폐 암종 뿐만 아니라, 기관지 선종 및 흉막폐장 모세포종을 들 수 있다.
뇌암의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 뇌간 및 시상하부 신경아교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 뇌실막세포종 뿐만 아니라, 신경외배엽 및 송과체 종양을 들 수 있다.
남성 생식기관의 종양으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 전립선암 및 고환암을 들 수 있다. 여성 생식기관의 종양으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암 뿐만 아니라, 자궁의 육종을 들 수 있다.
소화관의 종양으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 항문암, 결장암, 직장결장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선암을 들 수 있다.
요로의 종양으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 신유두암을 들 수 있다.
안암으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 안내 흑색종 및 망막모세포종을 들 수 있다.
간암의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 간세포 암종 (섬유층판성 변형이 있거나 없는 간세포 암종), 담관암종 (간내 담관암종) 및 혼합 간세포 담관암종을 들 수 있다.
피부암으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 편평세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 들 수 있다.
두경부암으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 후두, 하인두, 비인두, 구인두 암, 구순 및 구강 암, 및 편평세포 암종을 들 수 있다.
림프종으로는, 이들로 한정되지는 않지만, AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병 및 중추신경계의 림프종을 들 수 있다.
육종으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 연조직의 육종, 골육종, 악성 섬유 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 들 수 있다.
백혈병으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 모발상세포 백혈병을 들 수 있다.
이들 장애는 인간에서 잘 특성화되어 왔을 뿐만 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인을 가지고 존재하며, 본 발명의 약학 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 원 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 통상적으로 사용되며, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종 등의 상태와 싸우고, 이를 완화, 감소, 경감, 개선시키려는 목적을 위한 대상의 관리 또는 보호이다.
키나제 장애의 치료 방법
본 발명은 또한 뇌졸중, 심부전, 간종, 심장비대, 당뇨, 알츠하이머 질환, 낭포성 섬유증, 이종이식편 거부반응, 패혈쇼크 또는 천식을 비롯한 이상 미토겐 세포외 키나제 활성과 관련된 장애의 치료 방법을 제공한다.
유효량의 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 배경부분에 언급된 질환 (예를 들면, 암)을 비롯한 장애를 치료할 수 있다. 그렇기는 해도, 작용 기전 및/또는 키나제와 장애 사이의 관련성에 관계 없이 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 암 및 다른 질환을 치료할 수 있다.
어구 "이상 키나제 활성" 또는 "이상 티로신 키나제 활성"은 키나제를 코딩하는 유전자 또는 이들이 코딩한 폴리펩티드의 임의의 비정상적 발현 또는 활성을 포함한다. 이러한 이상 활성의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 유전자 또는 폴리펩티드의 과발현; 유전자 증폭; 구조적-활성 또는 과활성 키나제 활성을 일으키는 돌연변이; 유전자 돌연변이, 결실, 치환, 부가 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 (그의 염, 다형체, 대사산물, 수화물, 용매화물, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 및 부분입체이성체 형태 포함)을 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성, 특히 미토겐 세포외 키나제의 키나제 활성 억제 방법을 제공한다. 키나제 활성은 세포에서 (예를 들어, 시험관내에서), 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 대상, 특히 인간 환자의 세포에서 억제될 수 있다.
혈관형성 장애의 치료 방법
또한, 본 발명은 과다 및/또는 비정상적 혈관형성과 관련된 장애 및 질환의 치료 방법을 제공한다.
혈관형성의 부적합 및 이소성 발현은 유기체에 해로울 수 있다. 다수의 병리 상태는 불필요한 혈관의 성장과 관련된다. 이들의 예로는 당뇨망막병증, 허혈성 망막-정맥 폐쇄 및 미숙아망막증 (문헌 [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480], [Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638]), 노인성 황반변성 (AMD; 문헌 [Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855] 참조), 신생혈관 녹내장, 건선, 수정체후섬유증식증, 혈관섬유종, 염증, 류마티스관절염 (RA), 재협착, 스텐트내 재협착, 혈관 이식편 재협착 등을 들 수 있다. 또한, 암성 및 신생물성 조직과 관련된 증가된 혈액 공급이 종양 성장을 촉진하여 급속한 종양 확장 및 전이를 유발한다. 게다가, 종양내 신규 혈관 및 림프관의 성장은 변절(renegade) 세포에 대한 탈출 경로를 제공하여 암의 전이를 촉진하고, 결과적으로 암을 확산시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하여, 예를 들어 혈관 형성을 억제 및/또는 감소시키고; 내피세포 증식 또는 혈관형성과 관련된 기타 유형들을 억제, 차단, 축소, 감소 등을 시키고; 또한 이러한 세포 유형의 세포 사멸 또는 아팝토시스를 유발함으로써 상술한 혈관형성 장애 중 임의의 것을 치료 및/또는 예방할 수 있다.
용량 및 투여
과증식성 장애 및 혈관형성 장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하는 것으로 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료 측정에 대한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 분석에 의해, 그리고 이들 결과와 이러한 상태를 치료하는데 사용되는 공지된 약물의 결과와의 비교에 의해, 각각의 목적하는 징후를 치료하는데 유효한 본 발명의 화합물의 용량을 용이하게 결정할 수 있다. 이들 상태 중 하나의 치료에서 투여될 활성 성분의 양은 특정 화합물 및 사용된 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료할 환자의 연령 및 성별, 및 치료할 상태의 특성 및 정도와 같은 고려 사항에 따라 광범위하게 변할 수 있다.
투여되는 활성 성분의 총량은 일반적으로 체중 1 kg당 1일 약 0.001 mg 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 20 mg일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 계획은 1일 1 내지 3회 투여에서 4주 마다 1회 투여까지의 범위일 것이다. 또한, 환자에게 특정 기간 동안 약물을 투여하지 않는 "휴약기(drug holiday)"는 약리 효과와 내성 사이의 전체적인 균형에 이로울 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일 1회 이상 또는 1일 1회 미만 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 비롯한 주사, 및 주입 기술을 이용한 투여에 대한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 총 체중 1 kg당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 총 체중 1 kg당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 총 체중 1 kg당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1회 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 투여량을 유지하는데 요구되는 정도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 총 체중 1 kg당 0.01 내지 100 mg일 것이다.
각 환자에 대한 특정한 초기 및 계속 투여 요법은 물론 주치의인 진단자에 의해 결정된 상태의 특성 및 중증도, 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적인 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합 등에 따라 다양할 것이다. 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 이용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법의 질환은 혈액학적 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이이다.
본 발명의 화합물은 특히 종양 성장의 사전 처리를 하거나 하지 않고, 특히 모든 증상 및 단계의 고형 종양에서의 종양 성장 및 전이를 치료 및 방지, 즉 예방하는 데에 사용될 수 있다.
특정 약리 또는 약제학적 성질의 시험 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있다.
본 원에 기술된 실시예 검정 실험은 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것이며, 본 발명은 주어진 실시예로만 한정되지 않는다.
생물학적 평가
본 발명의 화합물의 유용성은, 예를 들어 하기 기재된 시험관내 종양 세포 증식 분석에서 그의 시험관내 활성에 의해 설명될 수 있다. 시험관내 종양 세포 증식 분석에서 활성과 임상 설정에서 항종양 활성 사이의 관련성은 당업계에 매우 널리 확립되어 있다. 예를 들어 탁솔 (문헌 [Silvestrini et al. 1993]), 탁소테르 (문헌 [Bissery et al. 1995]) 및 토포이소머라제 억제제 (문헌 [Edelman & Gandara, 1996])의 치료 유용성이 시험관내 종양 증식 분석을 이용하여 증명되었다.
본 발명의 화합물의 활성 증명은 당업계에 널리 공지된 시험관내, 생체외 및 생체내 분석을 통해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 활성을 증명하기 위해서, 하기 분석을 이용할 수 있다.
생물학적 분석
실시예들을 선택한 생물학적 분석으로 1회 이상 시험하였다. 복수회 시험하는 경우, 데이터는 평균값 또는 중간값이며, 여기에서
· 산술 평균값으로도 칭해지는 평균값은 얻은 값의 합을 시험횟수로 나눈 것을 나타내고,
· 중간값은 오름차순 또는 내림차순으로 정렬하였을 때 값의 그룹의 중앙 수치이다. 데이터 세트에서 값의 수치가 홀수이면 중간이 중앙값이다. 데이터 세트에서 값의 수치가 짝수이면 중간은 두 중앙값의 산술평균이다.
실시예들은 1회 이상 합성되었다. 복수회 합성된 경우, 생물학적 분석으로부터의 데이터는 하나 이상의 합성 배치 시험으로부터 얻은 평균값 또는 중간값을 나타낸다.
PI3Kα 키나제 분석에서 화합물의 억제% 및 IC
50
값 측정
본 발명의 화합물의 PI3Kα 억제 활성을 후술하는 바와 같은 HTRF-기반 PI3K 억제 분석을 이용하여 정량하였다.
화학 물질 및 분석 물질
키나제 반응 자체 및 반응 산물의 정량을 위한 시약으로서, 밀리포어(Millipore) 사의 PI3-키나제 HTRF 분석 키트(# 33-017)를 사용하였다. 이 키트를 이용하여 유로퓸-표지된 항-GST 모노클로날 항체, GST-태그된 PH 도메인, 비오티닐화 PIP3 및 스트렙타비딘-알로피코시아닌 (APC)으로 이루어진 에너지 이동 복합체로부터의 비오티닐화 리간드를 치환하여 키나제 반응에서 생성된 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리스포스페이트 (PIP3)를 검출한다. 키나제 복합체로서 바큘로바이러스 감염된 Sf21 곤충 세포로 공발현되고 Ni2+/NTA-아가로스를 사용하여 정제된 N-말단 His6-태그된 재조합 전장 인간 p110α 및 비태그된 재조합 전장 인간 p85α를 사용하였다 (밀리포어 제품 번호 14-602).
분석을 위해, DMSO 중 시험 화합물의 80배 농축 용액 50 nL을 흑색 저용량 384-웰 마이크로타이터 플레이트 (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)에 피펫팅하고, 1x 반응 완충액중 PI3Kα 및 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 (PIP2 , 13.8 μM => 4 ㎕ 반응 부피중 최종 농도 = 10 μM)의 용액 (판매처에서 밝히지 않은 정확한 조성) 3 ㎕ 을 첨가하고, 혼합물을 22 ℃에서 15 분동안 배양하여 키나제 반응이 개시되기 전에 시험 화합물을 효소에 사전 결합시켰다. 선형 범위의 효소 반응을 갖고 개별 로트의 활성에 따르도록 PI3Kα의 양을 선택하였고, 분석시 전형적인 농도는 90 ng/mL이었다. 이어, 반응 완충액 중 아데노신 트리포스페이트 (ATP, 40 μM => 4 ㎕ 분석 부피중 최종 농도 = 10 μM)의 용액 1 ㎕를 첨가하여 키나제 반응을 개시하고, 생성된 혼합물을 22 ℃에서 20 분의 반응 시간동안 배양하였다.
1 ㎕의 중지 용액 (트레이서 (tracer)로 사용된 비오티닐화 PIP3 함유)을 첨가하여 반응을 중단시킨 후, 1 ㎕ 검출 믹스 (유로퓸-표지된 항-GST 모노클로날 항체, GST-태그된 PH 도메인, 및 스트렙타비딘-알로피코시아닌 함유)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 22 ℃에서 3 시간동안 배양하여 검출 시약과 키나제 반응에서 생성된 PIP3, 또는 중지 용액으로 첨가된 비오티닐화 PIP3 중 어느 하나 간 복합체가 형성되도록 하였다. 이어서, 유로퓸-표지된 항-GST 모노클로날 항체로부터 스트렙타비딘-알로피코시아닌으로의 공명 에너지 이동을 측정하여 유로퓸-표지된 항-GST 모노클로날 항체, GST-태그된 PH 도메인, 비오티닐화 PIP3 및 스트렙타비딘-알로피코시아닌 (APC)으로 이루어진 에너지 이동 복합체의 양을 평가하였다. 이에 따라, 350 nm에서 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들면, Pherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) 또는 Viewlux (Perkin-Elmer)를 사용하여 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서 방출비를 GST-태그된 PH 도메인에 결합된 비오티닐화 PIP3의 양에 대한 척도로 취하였는데, 상기 비는 생성된 PIP3의 양과 역상관관계이다. 데이터를 정규화하였다 (저해제가 없는 효소 반응 = 0% 억제; 효소 부재하 모든 다른 분석 성분 = 100% 억제). 일반적으로 시험 화합물을 동일한 마이크로타이터 플레이트에서 25 μM 내지 1.3 nM 범위의 10개의 상이한 농도 (25 μM, 8.3 μM, 2.8 μM, 0.93 μM, 0.31 μM, 103 nM, 34 nM, 11 nM, 3.8 nM 및 1.3 nM, 분석전에 1:3 연속 희석비에 의해 80배 농도 원액 수준으로 일련적으로 희석)로 각 농도에 대해 중복 값으로 시험하고, 사내 소프트웨어를 사용하여 4-파라미터 합치로 IC50 값을 계산하였다.
하기 실시예 화합물들이 PI3K 알파 생화학적 분석에서 10 나노몰 미만의 평균 IC50을 나타내었다: 1, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 14, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 25, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41. 하기 실시예 화합물들이 PI3K 알파 생화학적 분석에서 10 내지 50 나노몰의 평균 IC50을 나타내었다: 2, 3, 4, 7, 11, 16, 24. 하기 실시예 화합물이 PI3K 알파 생화학적 분석에서 50 나노몰 초과의 평균 IC50을 나타내었다: 40. 예를 들어 0.93 μM 농도의 실시예 화합물로 얻은 억제값 퍼센트를 표 1에 나타내었다.
PI3Kβ 키나제 분석에서 화합물의 억제% 및 IC
50
값 측정
본 발명의 화합물의 PI3Kβ 억제 활성을 후술하는 바와 같은 HTRF-기반 PI3K 억제 분석을 이용하여 정량하였다.
화학 물질 및 분석 물질
키나제 반응 자체 및 반응 산물의 정량을 위한 시약으로서, 밀리포어(Millipore) 사의 PI3-키나제 HTRF 분석 키트(# 33-017)를 사용하였다. 이 키트를 이용하여 유로퓸-표지된 항-GST 모노클로날 항체, GST-태그된 PH 도메인, 비오티닐화 PIP3 및 스트렙타비딘-알로피코시아닌 (APC)으로 이루어진 에너지 이동 복합체로부터의 비오티닐화 리간드를 치환하여 키나제 반응에서 생성된 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리스포스페이트 (PIP3)를 검출한다. 키나제 복합체로서 바큘로바이러스 감염된 Sf21 곤충 세포로 공발현되고 Ni2+/NTA-아가로스를 사용하여 정제된 N-말단 His6-태그된 재조합 전장 인간 p110β 및 비태그된 재조합 전장 인간 p85α를 사용하였다 (밀리포어 제품 번호 14-603).
분석을 위해, DMSO 중 시험 화합물의 80배 농축 용액 50 nL을 흑색 저용량 384-웰 마이크로타이터 플레이트 (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)에 피펫팅하고, 1x 반응 완충액중 PI3Kβ 및 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 (PIP2 , 13.8 μM => 4 ㎕ 반응 부피중 최종 농도 = 10 μM)의 용액 (판매처에서 밝히지 않은 정확한 조성) 3 ㎕을 첨가하고, 혼합물을 22 ℃에서 15 분동안 배양하여 키나제 반응이 개시되기 전에 시험 화합물을 효소에 사전 결합시켰다. 선형 범위의 효소 반응을 갖고 개별 로트의 활성에 따르도록 PI3Kβ의 양을 선택하였고, 분석시 전형적인 농도는 90 ng/mL이었다. 이어, 반응 완충액 중 아데노신 트리포스페이트 (ATP, 40 μM => 4 ㎕ 분석 부피중 최종 농도 = 10 μM)의 용액 1 ㎕를 첨가하여 키나제 반응을 개시하고, 생성된 혼합물을 22 ℃에서 20 분의 반응 시간동안 배양하였다.
1 ㎕의 중지 용액 (트레이서 (tracer)로 사용된 비오티닐화 PIP3 함유)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 이어, 1 ㎕ 검출 믹스 (유로퓸-표지된 항-GST 모노클로날 항체, GST-태그된 PH 도메인, 및 스트렙타비딘-알로피코시아닌 함유)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 22 ℃에서 3 시간동안 배양하여 검출 시약과 키나제 반응에서 생성된 PIP3, 또는 중지 용액으로 첨가된 비오티닐화 PIP3 중 어느 하나 간 복합체가 형성되도록 하였다. 이어서, 유로퓸-표지된 항-GST 모노클로날 항체로부터 스트렙타비딘-알로피코시아닌으로의 공명 에너지 이동을 측정하여 유로퓸-표지된 항-GST 모노클로날 항체, GST-태그된 PH 도메인, 비오티닐화 PIP3 및 스트렙타비딘-알로피코시아닌 (APC)으로 이루어진 에너지 이동 복합체의 양을 평가하였다. 이에 따라, 350 nm에서 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들면, Pherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) 또는 Viewlux (Perkin-Elmer)를 사용하여 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서 방출비를 GST-태그된 PH 도메인에 결합된 비오티닐화 PIP3의 양에 대한 척도로 취하였는데, 상기 비는 생성된 PIP3의 양과 역상관관계이다. 데이터를 정규화하였다 (저해제가 없는 효소 반응 = 0% 억제; 효소 부재하 모든 다른 분석 성분 = 100% 억제). 일반적으로 시험 화합물을 동일한 마이크로타이터 플레이트에서 25 μM 내지 1.3 nM 범위의 10개의 상이한 농도 (25 μM, 8.3 μM, 2.8 μM, 0.93 μM, 0.31 μM, 103 nM, 34 nM, 11 nM, 3.8 nM 및 1.3 nM, 분석전에 1:3 연속 희석비에 의해 80배 농도 원액 수준으로 일련적으로 희석)로 각 농도에 대해 중복 값으로 시험하고, 사내 소프트웨어를 사용하여 4-파라미터 합치로 IC50 값을 계산하였다.
하기 실시예 화합물들이 PI3K 베타 생화학적 분석에서 10 나노몰 미만의 평균 IC50을 나타내었다: 25, 28, 29, 38 및 39. 하기 실시예 화합물들이 PI3K 베타 생화학적 분석에서 10 내지 50 나노몰의 평균 IC50을 나타내었다: 2, 5, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 27, 30, 32, 34, 35, 36, 37 및 41. 하기 실시예 화합물들이 PI3K 베타 생화학적 분석에서 50 나노몰 초과의 평균 IC50을 나타내었다:1, 3, 4, 6, 7, 및 40. 예를 들어 0.93 μM 농도의 실시예 화합물로 얻은 억제값 퍼센트를 표 1에 나타내었다.
당업자는 선행된 정보 및 당업계에서 이용가능한 정보를 이용하여 본 발명을 그의 최대 범위까지 이용할 수 있는 것으로 생각된다. 당업자는, 본 원에 개시된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주를 벗어나지 않는 한 개시된 구조, 물질, 조성물 및 방법을 변형하여 본 발명을 수행할 수 있고, 이러한 변형이 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주된다는 것을 알 것이다. 실시예에 개시된 화합물은 본 발명을 대표하는 것이며, 본 발명의 범주는 실시예의 범주로 제한되지 않는다는 것을 알 것이다. 상기 기재된 표제들은 출원에서 특정 정보를 찾을 수 있는 안내가 되는 것으로서, 이 출원에서 상기 주제에 대한 정보를 찾을 수 있는 유일한 출처는 아님을 의미한다.
상술한 모든 문헌 및 특허는 본 원에 참조로 포함된다.
Claims (18)
- 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 생리학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물:
상기 식에서,
R1은 -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')를 나타내고;
R2는 1, 2 또는 3개의 R6 기로 임의로 치환된 하기 구조의 헤테로아릴을 나타내고:
여기에서,
*는 화학식 (I)의 화합물의 나머지 부분과 상기 헤테로아릴의 부착점을 나타내고,
X는 N 또는 C-R6을 나타내고,
X'는 O, S, NH, N-R6, N 또는 C-R6을 나타내나,
단, X 및 X'가 둘 다 C-R6인 경우, 하나의 C-R6은 C-H이고;
R3은 메틸이고;
R4는 하이드록시이고;
R5 및 R5'는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬이거나,
R5 및 R5'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 R6'기로 임의로 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리를 나타내고;
R6은 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬-OR7, -C1-C6-알킬-SR7, -C1-C6-알킬-N(R7)(R7'), -C1-C6-알킬-C(=O)R7, -CN, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7'), 또는 -NR7C(=O)R7이고, 이들은 각각 1개 이상의 R8 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R6'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알킬-OR7이고;
R7 및 R7'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬릴, C3-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
R8은 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, 또는 니트로, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 아세틸, 아미노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
n은 1의 정수이고, m은 1의 정수이나;
단,
- 상기 R5 및 R5'가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께,
을 나타내고, 여기에서, *는 화학식 (I)의 나머지 구조와의 부착점을 나타내는 경우,
- 하기 구조:
의 상기 R2 헤테로아릴은
이 아니고, 여기에서, *는 화학식 (I)의 나머지 구조와의 부착점을 나타낸다. - 제 1 항에 있어서,
R1은 -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')를 나타내고;
R2는 다음 구조의 헤테로아릴을 나타내고:
여기에서,
*는 화학식 (I)의 나머지 구조와 상기 헤테로아릴의 부착점을 나타내고;
R3은 메틸이고;
R4는 하이드록시이고;
R5 및 R5'는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬이거나,
R5 및 R5'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 R6' 기로 임의로 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리를 나타내고;
R6은 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬-OR7, -C1-C6-알킬-SR7, -C1-C6-알킬-N(R7)(R7'), -C1-C6-알킬-C(=O)R7, -CN, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7'), 또는 -NR7C(=O)R7이고, 이들은 각각 1개 이상의 R8 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R6'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알킬-OR7이고;
R7 및 R7'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬릴, C3-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
R8은 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, 또는 니트로, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 아세틸, 아미노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
n은 1의 정수이고, m은 1의 정수이나;
단,
- 상기 R5 및 R5'가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께,
을 나타내고, 여기에서, *는 화학식 (I)의 나머지 구조와의 부착점을 나타내는 경우,
- 하기 구조:
의 상기 R2 헤테로아릴은
이 아니고, 여기에서, *는 화학식 (I)의 나머지 구조와의 부착점을 나타내는
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물. - 제 1 항 또는 2 항에 있어서,
R1은 -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')를 나타내고;
R2는 다음 구조의 헤테로아릴을 나타내고:
여기에서,
*는 화학식 (I)의 나머지 구조와 상기 헤테로아릴의 부착점을 나타내고;
R3은 메틸이고;
R4는 하이드록시이고;
R5 및 R5'는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬이거나,
R5 및 R5'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 R6' 기로 임의로 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리를 나타내고;
R6은 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬-OR7, -C1-C6-알킬-SR7, -C1-C6-알킬-N(R7)(R7'), -C1-C6-알킬-C(=O)R7, -CN, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7'), 또는 -NR7C(=O)R7이고, 이들은 각각 1개 이상의 R8 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R6'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알킬-OR7이고;
R7 및 R7'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬릴, C3-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
R8은 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, 또는 니트로, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 아세틸, 아미노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
n은 1의 정수이고, m은 1의 정수이나;
단,
- 상기 R5 및 R5'가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께,
을 나타내고, 여기에서, *는 화학식 (I)의 나머지 구조와의 부착점을 나타내는 경우,
- 하기 구조:
의 상기 R2 헤테로아릴은
이 아니고, 여기에서, *는 화학식 (I)의 나머지 구조와의 부착점을 나타내는
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물. - 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2S)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드
N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-하이드록시프로필}옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드
N-{8-[2-하이드록시-3-(티오모르폴린-4-일)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-3-(아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드
N-{8-[3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-3-(디프로판-2-일아미노)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2-메틸피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-3-(아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2-메틸피리딘-3-카복사미드
N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-하이드록시프로필}옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-메틸피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2-메틸피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2-메틸피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-3-(디프로판-2-일아미노)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2-메틸피리딘-3-카복사미드
6-아미노-N-{8-[2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리딘-3-카복사미드
6-아미노-N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2-메틸피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카복사미드
2-아미노-N-{8-[2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리미딘-5-카복사미드
2-아미노-N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-하이드록시프로필}옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카복사미드
2-아미노-N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카복사미드 디하이드로클로라이드
2-아미노-N-(8-{[(2R)-3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1,3-티아졸-5-카복사미드
N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-하이드록시프로필}옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1,3-티아졸-5-카복사미드
N-(8-{[(2R)-3-(아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1,3-티아졸-5-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1,3-티아졸-5-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1,3-티아졸-5-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드
2-아미노-N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1,3-옥사졸-5-카복사미드
N-(8-{[(2R)-3-(디프로판-2-일아미노)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1,3-티아졸-5-카복사미드로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물. - 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드
N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-하이드록시프로필}옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-3-(아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-3-(디프로판-2-일아미노)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2-메틸피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-3-(아제티딘-1-일)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2-메틸피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2-메틸피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2-메틸피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-3-(디프로판-2-일아미노)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2-메틸피리딘-3-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카복사미드
2-아미노-N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카복사미드 디하이드로클로라이드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1,3-티아졸-5-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1,3-티아졸-5-카복사미드
N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1,3-옥사졸-5-카복사미드로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1은 -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')를 나타내고;
R2는 다음 구조의 헤테로아릴을 나타내고:
여기에서,
*는 화학식 (I)의 나머지 구조와 상기 헤테로아릴의 부착점을 나타내고,
Z는 N 또는 C-R6을 나타내고;
R3은 메틸이고;
R4는 하이드록시이고;
R5 및 R5'는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬이거나,
R5 및 R5'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 R6' 기로 임의로 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리를 나타내고;
R6은 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬-OR7, -C1-C6-알킬-SR7, -C1-C6-알킬-N(R7)(R7'), -C1-C6-알킬-C(=O)R7, -CN, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7'), 또는 -NR7C(=O)R7이고, 이들은 각각 1개 이상의 R8 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R6'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알킬-OR7이고;
R7 및 R7'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬릴, C3-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
R8은 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, 또는 니트로, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 아세틸, 아미노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
n은 1의 정수이고, m은 1의 정수인
화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물. - 제 1 항 또는 6 항에 있어서,
R1은 -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')를 나타내고;
R2는 다음 구조의 헤테로아릴을 나타내고:
여기에서,
*는 화학식 (I)의 나머지 구조와 상기 헤테로아릴의 부착점을 나타내고,
Z는 N 또는 C-R6을 나타내고;
R3은 메틸이고;
R4는 하이드록시이고;
R5 및 R5'는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬이거나,
R5 및 R5'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 R6' 기로 임의로 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리를 나타내고;
R6은 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬-OR7, -C1-C6-알킬-SR7, -C1-C6-알킬-N(R7)(R7'), -C1-C6-알킬-C(=O)R7, -CN, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7'), 또는 -NR7C(=O)R7이고, 이들은 각각 1개 이상의 R8 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R6'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알킬-OR7이고;
R7 및 R7'는 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬릴, C3-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
R8은 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, 또는 니트로, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 아세틸, 아미노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-사이클로알케닐, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬이고;
n은 1의 정수이고, m은 1의 정수인
화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물. - 제 1 항, 6 항 또는 7 항에 있어서,
6-아미노-N-{8-[2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리딘-3-카복사미드
6-아미노-N-(8-{[(2S)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리딘-3-카복사미드
6-아미노-N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2-메틸피리딘-3-카복사미드
2-아미노-N-{8-[2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리미딘-5-카복사미드
2-아미노-N-(8-{[(2S)-2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카복사미드
2-아미노-N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-하이드록시프로필}옥시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카복사미드
2-아미노-N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카복사미드 디하이드로클로라이드
2-아미노-N-(8-{[(2R)-3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카복사미드로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물. - 제 1 항 및 6 항 내지 8 항중 어느 한항에 있어서, 2-아미노-N-(8-{[(2R)-2-하이드록시-3-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)프로필]옥시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카복사미드 디하이드로클로라이드인 화합물.
- 화학식 (XI)의 중간체 화합물을 화학식 (XIa)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조방법:
상기 식에서,
화학식 (XI)에서 R1 및 R3은 제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에서 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고,
화학식 (XIa)에서 R2는 제 1 항 내지 6 항중 어느 한항에서 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며,
화학식 (I)에서 R1, R2 및 R3은 제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에서 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다. - 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물.
- 제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- - 제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에 따른 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물; 및
- 탁산, 예컨대 도세탁셀, 파클리탁셀, 또는 탁솔; 에포틸론, 예컨대 익사베필론, 파투필론, 또는 사고필론; 미톡산트론; 프레드니솔론; 덱사메타손; 에스트라무스틴; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 독소루비신; 아드리아마이신; 이다루비신; 다우노루비신; 블레오마이신; 에토포시드; 사이클로포스파미드; 이포스파미드; 프로카르바진; 멜팔란; 5-플루오로우라실; 카페시타빈; 플루다라빈; 사이타라빈; Ara-C; 2-클로로-2'-데옥시아데노신; 티오구아닌; 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 또는 비칼루타미드; 보르테조미브; 백금 유도체, 예컨대 시스플라틴, 또는 카르보플라틴; 클로람부실; 메토트렉세이트; 및 리툭시마브로부터 선택되는 하나 이상의 의약을 포함하는 약학 배합물. - 질환을 예방 또는 치료하기 위한, 제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물의 용도.
- 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물의 용도.
- 제 11 항, 14 항 또는 15 항에 있어서, 질환이 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응의 질환, 특히 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응이 포스포티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 경로로 매개되는 질환, 더욱 특히 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응의 질환이 혈액학적 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들면 백혈병 및 골수형성이상 증후군, 악성 림프종, 뇌종양 및 뇌전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐종양을 포함한 가슴 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 기타 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기과 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이인 용도.
- 화학식 (XI)의 화합물:
상기 식에서, R1 및 R3은 제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에서 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다. - 제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한, 제 17 항에 따른 화학식 (XI)의 화합물의 용도.
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