TW201305170A - 用於治療過度增生病症及與血管生成有關之疾病之胺醇取代之２，３－二氫咪唑并［１，２－ｃ］喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於新穎的2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，含有該等化合物之醫藥組合物，及該等化合物或組合物之用途，其係以單一藥劑或與其他活性成分組合用於磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)抑制及治療與磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)活性有關之疾病，尤其治療過度增生病症及/或血管生成病症。

Description

用於治療過度增生病症及與血管生成有關之疾病之胺醇取代之2,3-二氫咪唑并[1,2-C]喹唑啉衍生物
本發明係關於本文所描述且定義之芳基胺醇取代之2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹啉(下文中稱為「通式(I)化合物」)、製備該等化合物之方法、製備該等化合物之中間物、包含該等化合物之醫藥組合物及組合以及該等化合物之用途，其係以單一藥劑或與其他活性成分組合之形式用於製造用以治療或預防疾病、尤其過度增生病症及/或血管生成病症之醫藥組合物。
在最近十年中，開發靶向異常活性之蛋白激酶之抗癌藥物之概念已取得許多成功。除蛋白激酶之作用外，脂質激酶亦在產生關鍵調節第二信使中起重要作用。PI3K家族脂質激酶產生結合並活化多個細胞標靶之3'-磷酸肌醇，從而起始多種信號轉導級聯(Vanhaesebroeck等人,2001；Toker,2002；Pendaries等人,2003；Downes等人,2005)。此等級聯最終會誘導包括細胞增生、細胞存活、分化、囊泡運輸、遷移及趨化性之多個細胞過程之變化。
可基於結構與受質偏好方面之差異將PI3K分成三個不同類別。儘管II類PI3K家族之成員已涉及腫瘤生長之調節(Brown及Shepherd,2001；Traer等人,2006)，但大部分研究集中於I類酶及其對於癌症之作用(Stauffer等人,2005；Stephens等人,2005；Vivanco及Sawyers,2002；Workman,2004；Chen等人,2005；Hennessy等人,2005；Cully等人,2006)。
傳統上基於蛋白質次單元組成之差異將I類PI3K分成不同亞類。IA類PI3K包含與p85調節次單元家族之成員雜二聚之催化性p110催化次單元(p110α、β或δ)。相比之下，IB類PI3K催化次單元(p110γ)與不同p101調節次單元雜二聚(由Vanhaesebroeck及Waterfield,1999；Funaki等人,2000；Katso等人,2001評述)。此等蛋白質之C端區域含有與蛋白激酶具有遠同源性的催化結構域。P13Kγ結構與IA類p110類似，但缺乏N端p85結合位點(Domin及Waterfield,1997)。儘管整體結構類似，但催化性p110次單元之間的同源性程度為低至中等。PI3K同功異型物之間的最高同源性在激酶結構域之激酶袋(kinase pocket)中。
IA類PI3K同功異型物經由其p85調節次單元與活化受體酪胺酸激酶(RTK)(包括PDGFR、EGFR、VEGFR、IGF1-R、c-KIT、CSF-R及Met)或酪胺酸磷酸化銜接蛋白(諸如Grb2、Cbl、IRS-1或Gabl)締合，從而刺激脂質激酶活性。回應於結合至ras致癌基因之活化形式，已展示p110β及p110γ同功異型物之脂質激酶活性的活化(Kodaki等人,1994)。實際上，此等同功異型物之致癌活性可能需要結合至ras(Kang等人,2006)。相比之下，p110α及p110δ同功異型物經由Akt之組成性活化展現與ras結合無關之致癌活性。
I類PI3K催化PI(4,5)P2[PIP2]轉化成PI(3,4,5)P3[PIP3]。藉由PI3K產生PIP3會影響多種調節及調整細胞增生、細胞存活、分化及細胞遷移之生物端點的信號傳導過程。PIP3藉由包括磷酸肌醇依賴性激酶、PDK1及Akt原致癌基因產物之含普列克受質蛋白同源(Pleckstrin-Homology，PH)域之蛋白質結合，將此等蛋白質定位於活性信號轉導之區域中以及直接有助於其活化(Klippel等人,1997；Fleming等人,2000；Itoh及Takenawa,2002；Lemmon,2003)。此由Akt共同定位PDK1有助於Akt之磷酸化及活化。Ser473上之Akt之羧基末端磷酸化促進Akt活化迴路中Thr308之磷酸化(Chan及Tsichlis,2001；Hodgkinson等人,2002；Scheid等人,2002；Hresko等人,2003)。一旦活化，Akt會磷酸化且調節多種直接影響細胞週期進程及細胞存活之路徑的調節激酶。
Akt活化之許多效應經由影響細胞存活且通常在癌症中失調之其路徑的負調節介導。Akt藉由調節細胞凋亡及細胞週期機制之組分促進腫瘤細胞存活。Akt為使促凋亡BAD蛋白磷酸化且不活化之若干激酶中之一者(del Peso等人,1997；Pastorino等人,1999)。Akt亦可經由使Ser196上之Caspase 9磷酸化以阻斷細胞色素C依賴性卡斯蛋白酶活化來促進細胞存活(Cardone等人,1998)。
Akt會不同程度地影響基因轉錄。Ser166及Ser186上之MDM2 E3泛素連接酶的Akt介導之磷酸化有助於核輸入MDM2及形成並活化泛素連接酶複合物。核MDM2靶向p53腫瘤抑制因子以進行降解，此為一種可藉由LY294002阻斷之過程(Yap等人,2000；Ogawara等人,2002)。藉由MDM2下調p53會消極地影響p53調節之促凋亡基因(例如Bax、Fas、PUMA及DR5)、細胞週期抑制子p21Cip1及PTEN腫瘤抑制因子之轉錄(Momand等人,2000；Hupp等人,2000；Mayo等人,2002；Su等人,2003)。類似地，Akt介導之叉頭轉錄因子(Forkhead transcription factor)FKHR、FKHRL及AFX之磷酸化(Kops等人,1999；Tang等人,1999)有助於其結合至14-3-3蛋白質且自細胞核輸出至細胞溶質中(Brunet等人,1999)。叉頭活性之此功能不活化亦影響促凋亡及促血管生成基因轉錄，包括Fas配體(Ciechomska等人,2003)Bim、促凋亡Bcl-2家族成員(Dijkers等人,2000)及血管生成素-1(Ang-1)拮抗劑、Ang-2(Daly等人,2004)之轉錄。叉頭轉錄因子調節細胞週期素依賴性激酶(Cdk)抑制子p27Kip1之表現。實際上，已表明PI3K抑制劑誘導p27Kip1表現，引起Cdk1抑制、細胞週期停滯及細胞凋亡(Dijkers等人,2000)。亦報導Akt會磷酸化Thr145上之p21Cip1及Thr157上之p27Kip1，從而有助於使其與14-3-3蛋白質締合，導致核輸出及細胞質滯留，從而防止其抑制核Cdks(Zhou等人,2001；Motti等人,2004；Sekimoto等人,2004)。除此等效應之外，Akt會磷酸化IKK(Romashkova及Makarov,1999)，使IκB磷酸化且降解且隨後使NFκB核移位，引起諸如IAP及Bcl-XL之存活基因之表現。
PI3K/Akt路徑亦與經由與誘導細胞凋亡有關之JNK及p38MAPK MAP激酶抑止細胞凋亡關聯。假定Akt會經由磷酸化及抑制以下兩種JNK/p38調節激酶來抑止JNK及p38MAPK信號傳導：細胞凋亡信號調節激酶1(ASK1)(Kim等人,2001；Liao及Hung,2003；Yuan等人,2003)及混合系激酶3(MLK3)(Lopez-Ilasaca等人,1997；Barthwal等人,2003；Figueroa等人,2003)。在用細胞毒性劑處理之腫瘤中觀測到p38MAPK活性之誘導且其為彼等藥劑誘導細胞死亡所需(評述於Olson及Hallahan,2004中)。因此，PI3K路徑之抑制劑可促進共同投與之細胞毒性藥物之活性。
PI3K/Akt信號傳導之另一作用涉及經由調節肝糖合成酶激酶3(GSK3)活性來調控細胞週期進程。休眠細胞中GSK3活性升高，其中會使Ser286上之細胞週期素D1磷酸化，從而靶向蛋白質以進行泛素化及降解(Diehl等人,1998)且阻斷進入S階段。Akt經由使Ser9磷酸化來抑制GSK3活性(Cross等人,1995)。此舉導致細胞週期素D1含量升高，由此促進細胞週期進程。抑制GSK3活性亦經由活化wnt/β-索烴素(beta-catenin)信號傳導路徑而影響細胞增生(Abbosh及Nephew,2005；Naito等人,2005；Wilker等人,2005；Segrelles等人,2006)。Akt介導之GSK3磷酸化致使β-索烴素蛋白穩定化且核定位，由此又使c-myc及細胞週期素D1(亦即β-索烴素/Tcf路徑之標靶)之表現提高。
儘管許多與致癌基因與腫瘤抑制因子有關之信號轉導網路利用PI3K信號傳導，但PI3K及其活性與癌症直接關聯。已觀測到膀胱及結腸腫瘤及細胞株中p110α與p110β同功異型物之過度表現，且過度表現通常與PI3K活性提高有關(Bnistant等人,2000)。亦報導卵巢及子宮頸腫瘤及腫瘤細胞株以及鱗狀細胞肺癌中p110α之過度表現。子宮頸及卵巢腫瘤細胞株中p110α之過度表現與PI3K活性提高有關(Shayesteh等人,1999；Ma等人,2000)。在結腸直腸癌中已觀測到PI3K活性升高(Phillips等人,1998)，且在乳癌中已觀測到表現提高(Gershtein等人,1999)。
在過去幾年中，在許多癌症中已鑑別出編碼p110α(PIK3CA)之基因中之體細胞突變。迄今為止收集之資料表明PIK3CA突變發生於約32%結腸直腸癌(Samuels等人,2004；Ikenoue等人,2005)、18-40%乳癌(Bachman等人,2004；Campbell等人,2004；Levine等人,2005；Saal等人,2005；Wu等人,2005)、27%神經膠母細胞瘤(Samuels等人,2004；Hartmann等人,2005；Gallia等人,2006)、25%胃癌(Samuels等人,2004；Byun等人，2003；Li等人,2005)、36%肝細胞癌(Lee等人,2005)、4-12%卵巢癌(Levine等人,2005；Wang等人,2005)、4%肺癌(Samuels等人,2004；Whyte及Holbeck,2006)及高達40%子宮內膜癌(Oda等人,2005)中。在少突膠質細胞瘤(oligodendroma)、星形細胞瘤、髓母細胞瘤及甲狀腺腫瘤中亦已報導PIK3CA突變(Broderick等人,2004；Garcia-Rostan等人,2005)。基於觀測到之高頻率突變，PIK3CA為兩種與癌症有關之最通常突變基因中之一者，另一者為K-ras。80%以上之PIK3CA突變叢集在蛋白質之以下兩個區域內：螺旋狀(E545K)及催化(H1047R)結構域。生化分析及蛋白質表現研究表明兩種突變皆使組成性p110α催化活性提高，且實際上會致癌(Bader等人,2006；Kang等人,2005；Samuels等人,2005；Samuels及Ericson,2006)。近來，已報導PIK3CA基因剔除小鼠胚胎纖維母細胞缺乏不同生長因子受體(IGF-1、胰島素、PDGF、EGF)之下游信號傳導，且抵抗多種致癌RTK(IGFR、野生型EGFR及EGFR之體細胞活化突變體、Her2/Neu)之轉化(Zhao等人,2006)。
PI3K之活體內功能研究已表明siRNA介導之p110β下調會抑制裸小鼠中Akt磷酸化與海拉細胞(HeLa cell)腫瘤生長(Czauderna等人,2003)。在類似實驗中，siRNA介導之p110β下調亦展示活體外及活體內抑制惡性神經膠質瘤細胞之生長(Pu等人,2006)。藉由顯性陰性p85調節次單元抑制PI3K功能可阻斷致有絲分裂及細胞轉化(Huang等人,1996；Rahimi等人,1996)。在大量癌細胞中亦已鑑別出編碼使脂質激酶活性升高之PI3K之p85α及p85β調節次單元之基因中之若干體細胞突變(Janssen等人,1998；Jimenez等人,1998；Philp等人,2001；Jucker等人,2002；Shekar等人,2005)。中和PI3K抗體亦會阻斷致有絲分裂且可誘導活體外細胞凋亡(Roche等人,1994；Roche等人,1998；Bnistant等人,2000)。使用PI3K抑制劑LY294002及渥曼青黴素(wortmannin)之活體內原理求證研究表明PI3K信號傳導之抑制作用會減緩活體內腫瘤生長(Powis等人,1994；Schultz等人,1995；Semba等人,2002；Ihle等人,2004)。
I類PI3K活性之過度表現或其脂質激酶活性之刺激與對靶向(諸如伊馬替尼(imatinib)及曲妥珠單抗(tratsuzumab))及細胞毒性化學療法以及輻射療法之抗性有關(West等人,2002；Gupta等人,2003；Osaki等人,2004；Nagata等人,2004；Gottschalk等人,2005；Kim等人,2005)。PI3K之活化亦已展示會導致在前列腺癌細胞中表現多重抗藥性蛋白質-1(MRP-1)且隨後誘導對化學治療之抗性(Lee等人,2004)。
腫瘤形成中PI3K信號傳導之重要性藉由PTEN腫瘤抑制因子(PI(3)P磷酸酶)為人類癌症中最常見之不活化基因之一的研究結果進一步強調(Li等人,1997；Steck等人,1997；Ali等人,1999；Ishii等人,1999)。PTEN使PI(3,4,5)P3脫磷酸成PI(4,5)P2，藉此拮抗PI3K依賴性信號傳導。含有功能不活化之PTEN的細胞之PIP3含量升高、PI3K信號傳導活性程度較高(Haas-Kogan等人,1998；Myers等人,1998；Taylor等人,2000)、增生潛能提高及對促凋亡刺激之敏感性降低(Stambolic等人,1998)。功能性PTEN之重建會抑止PI3K信號傳導(Taylor等人,2000)，抑制細胞生長且使細胞重新對於促凋亡刺激敏感(Myers等人,1998；Zhao等人,2004)。類似地，在缺乏功能性PTEN之腫瘤中重建PTEN功能會抑制活體內腫瘤生長(Stahl等人,2003；Su等人,2003；Tanaka及Grossman,2003)且使細胞對細胞毒性藥劑敏感(Tanaka及Grossman,2003)。
向I類PI3K中之信號輸入多種多樣且可經由基因分析推斷。因此，當藉由經典受體酪胺酸激酶(RTK)配體(例如EGF、胰島素、IGF-1及PDGF)刺激時缺乏p110α之鼠類胚胎纖維母細胞(MEF)中AKT之活化會削弱(Zhao等人,2006)。然而，切除p110β或經p110β之激酶死亡對偶基因置換之MEF對經由RTK之生長因子刺激通常有反應(Jia等人，2008)。相比之下，回應於GPCR配體(諸如LPA)，AKT活化需要p110β催化活性。因而，p110α似乎攜帶典型RTK信號傳導中之大部分PI3K信號且造成腫瘤細胞生長、增生、存活、血管生成及代謝，而p110β會介導自有絲分裂原及趨化因子之GPCR信號傳導，且因此可調節腫瘤細胞增生、代謝、發炎及侵入(Vogt等人,2009；Jia等人,2009)。
在腫瘤中編碼p110β之基因的突變稀少，但在許多腫瘤中已發現PI3Kβ之擴增(Bnistant等人,2000；Brugge等人,2007)。重要的是，在藉由PTEN缺乏驅動之小鼠前列腺腫瘤模型中，展示切除p110α對腫瘤形成無影響(Jia等人,2008)。此外，在缺乏PTEN之人類癌細胞株(例如PC-3、U87MG及BT549)中，p110β而非p110α會抑制AKT之下游活化、細胞轉化及缺乏PTEN之細胞及腫瘤異種移植物生長(Wee等人,2008)。基因研究表明在由PTEN缺失所引起之細胞轉化中p110β之激酶活性十分必要。舉例而言，在缺少內源性p110β之缺乏PTEN之PC3細胞中，反向添加激酶死亡p110β而非其野生型對應物會削弱病灶形成(Wee等人,2008)、此等研究表明缺乏PTEN之腫瘤細胞取決於p110β及其對於信號傳導及生長之催化活性。
腫瘤抑制因子基因PTEN之基因變化通常見於許多癌症中(Liu等人,2009)，諸如子宮內膜癌(43%)、CRPC(35-79%)、神經膠質瘤(19%)及黑素瘤(18%)。在子宮內膜癌病例中，證實共存之PIK3CA及PTEN基因變化(Yuan及Cantley,2008)。除突變之外，已發現藉由不同分子機制產生之PIK3CA之擴增及PTEN之功能喪失。舉例而言，PIK3CA之擴增及PTEN之功能喪失分別見於30-50%及35-60%胃癌患者中，但據報導PIK3CA及PTEN突變率各小於7%(Byun等人,2003；Oki等人,2006；Li等人,2005；Sanger Database)。
儘管腫瘤類型之子集僅僅取決於PI3Kα信號傳導，但其他腫瘤則取決於PI3Kβ信號傳導或PI3Kα與PI3Kβ信號傳導之組合。
因此，仍需要能夠抑制PI3Kα與PI3Kβ標靶之平衡PI3Kα/β抑制劑。
WO 2008/070150(Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft)係關於2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物、含有該等化合物之醫藥組合物及該等化合物或組合物之用途，其係以單一藥劑或與其他活性成分組合之形式用於磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)抑制及治療與PI3K活性有關之疾病，尤其治療過度增生病症及/或血管生成病症。該等化合物展示抗PI3Kα之活性比抗PI3kβ之活性高(IC50低)。
然而，上文所述技術現狀並未描述如本文申請專利範圍中所描述並定義且在下文中稱為「本發明化合物」之本發明之通式(I)化合物、其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等物質之混合物。上文所述技術現狀亦未展示如本發明之通式(I)化合物所示之藥理學活性。
目前已發現且構成本發明之基礎的是，如本文所描述並定義且在下文中稱為「本發明化合物」之該等本發明化合物具有令人驚奇且有利之特性：本發明化合物對於如本文之生物章節中所示之磷脂醯肌醇-3-激酶α及β同功異型物之抑制作用呈現令人驚奇之平衡活性，其以比率PI3Kβ IC50/PI3Kα IC50顯示。
本發明化合物，包括其鹽、代謝物、溶劑合物、鹽之溶劑合物、水合物及立體異構形式，展現抗增生活性且因此適用於預防或治療與過度增生有關之病症：詳言之，該等本發明之通式(I)化合物由此可用於治療或預防關於不受控制之細胞生長、增生及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病或伴有不受控制之細胞生長、增生及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，尤其其中不受控制之細胞生長、增生及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應係藉由PI3K路徑介導，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸腔腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤。泌尿科腫瘤(包括腎臟、膀胱及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
本發明之一個實施例涵蓋具有通式(I)之化合物：
其中：R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')；R2表示以下結構之雜芳基：
視情況經1、2或3個R6基團取代，其中：*表示該雜芳基與通式(I)化合物之其餘部分之連接點，X表示N或C-R6，X'表示O、S、NH、N-R6、N或C-R6，其限制條件為若X與X'皆為C-R6，則一個C-R6為C-H；R3為甲基；R4為羥基；R5與R5'相同或不同且彼此獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，或R5及R5'連同其所結合之氮原子一起表示3至7員含氮雜環，視情況含有至少一個選自氧、氮或硫之其他雜原子，且其可視情況經一或多個R6'基團取代；R6每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6烷基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR7、-C1-C6烷基-SR7、-C1-C6烷基-N(R7)(R7')、-C1-C6烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7')、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7')或-NR7C(=O)R7，其各可視情況經一或多個R8基團取代；R6'每次出現時可相同或不同且獨立地為C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷基-OR7；R7與R7'每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C3-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；R8每次出現時獨立地為鹵素原子或硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C1-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；n為整數1且m為整數1；其限制條件為若：
-　該R5及該R5'連同其所結合之氮原子一起表示：
其中*表示與通式(I)結構之其餘部分之連接點，則
-　以下結構之該R2雜芳基：
不為：
其中*表示與通式(I)結構之其餘部分之連接點；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其生理學上可接受之鹽，或該等物質之混合物。
定義
如本發明正文中所提及之術語較佳具有以下含義：
術語「鹵素原子」或「鹵基」應理解為意謂氟、氯、溴或碘原子。
術語「C1-C6烷基」應理解為較佳意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其異構體。特定言之，該等基團具有1、2或3個碳原子(「C1-C3烷基」)，甲基、乙基、正丙基-或異丙基。
術語「C1-C6烷氧基」應理解為較佳意謂式-O-烷基之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「烷基」如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基或其異構體。
術語「C1-C6烷氧基-C1-C6烷基」應理解為較佳意謂如上文定義之直鏈或分支鏈飽和單價烷基，其中一或多個氫原子以相同或不同方式經如上文定義之C1-C6烷氧基置換，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、異丙氧基烷基、丁氧基烷基、異丁氧基烷基、第三丁氧基烷基、第二丁氧基烷基、戊氧基烷基、異戊氧基烷基、己氧基烷基，其中術語「C1-C6烷基」如上文所定義，或其異構體。
術語「C2-C6烯基」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一或多個雙鍵且具有2、3、4、5或6個碳原子，特定言之2或3個碳原子(「C2-C3烯基」)，應瞭解在該烯基含有一個以上雙鍵之情況下，則該等雙鍵可彼此隔離或共軛。該烯基為例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-異丙基丙-1-烯基、(Z)-2-異丙基丙-1-烯基、(E)-1-異丙基丙-1-烯基、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特定言之，該基團為乙烯基或烯丙基。
術語「C2-C6炔基」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一或多個參鍵且含有2、3、4、5或6個碳原子，特定言之2或3個碳原子(「C2-C3炔基」)。該C2-C6炔基為例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基-戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基-戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基-丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2，2-二甲基-丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基-丁-1-炔基。特定言之，該炔基為乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
術語「C3-C6環烷基」應理解為較佳意謂含有3、4、5或6個碳原子之飽和單價單環或雙環烴環。該C3-C6環烷基為例如單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，或雙環烴環，例如伸全氫并環戊二烯基(perhydropentalenylene)或十氫萘環。該等環烷基環可視情況含有一或多個雙鍵，例如環烯基，諸如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基或環己烯基，其中該環與分子之其餘部分之間的鍵可鍵結至該環之任何碳原子，呈其飽和或不飽和形式。
術語「伸烷基」應理解為較佳意謂視情況經取代之具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烴鏈(或「繫鏈(tether)」)，亦即視情況經取代之-CH2-(「亞甲基」或「單員繫鏈」或例如-C(Me)2-)、-CH2-CH2-(「伸乙基」、「二亞甲基」或「兩員繫鏈」)、-CH2-CH2-CH2-(「伸丙基」、「三亞甲基」或「三員繫鏈」)、-CH2-CH2-CH2-CH2-(「伸丁基」、「四亞甲基」或「四員繫鏈」)、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(「伸戊基」、「五亞甲基」或「五員繫鏈」)、或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(「伸己基」、「六亞甲基」或「六員繫鏈」)基團。特定言之，該伸烷基繫鏈具有1、2、3、4或5個碳原子，更特定言之1或2個碳原子。
術語「3至8員雜環烷基」應理解為意謂飽和單價單環或雙環烴環，其含有2、3、4、5、6或7個碳原子及一或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa之含雜原子之基團，其中Ra表示氫原子或C1-C6烷基-或鹵基-C1-C6烷基-；該等雜環烷基有可能經由任一個碳原子或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。
特定言之，該3至8員雜環烷基可含有2、3、4、5、6或7個碳原子及一或多個上述含雜原子基團(「3至8員雜環烷基」)，更特定言之該雜環烷基可含有4或5個碳原子及一或多個上述含雜原子基團(「5至7員雜環烷基」)。
特定言之且並非限制，該雜環烷基可為例如4員環，諸如吖丁啶基、氧雜環丁烷基；或5員環，諸如四氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基(dioxolinyl)、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、吡咯啉基；或6員環，諸如四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7員環，諸如二氮雜環庚烷基環。該雜環烷基視情況可苯并稠合。
該雜環基可為雙環，諸如(但不限於)5,5員環，例如六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)環；或5,6員雙環，例如六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基環或8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基環。
如上文所提及，該含氮原子環可部分不飽和，亦即其可含有一或多個雙鍵，諸如(但不限於)2,5-二氫-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基環，或其可苯并稠合，諸如(但不限於)二氫異喹啉基環。
術語「芳基」應理解為較佳意謂具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子之單價芳族或部分芳族單環或雙環或三環烴環(「C6-C14芳基」)，特定言之具有6個碳原子之環(「C6芳基」)，例如苯基；或聯苯基；或具有9個碳原子之環(「C9芳基」)，例如茚滿基或茚基；或具有10個碳原子之環(「C10芳基」)，例如萘滿基、二氫萘基或萘基；或具有13個碳原子之環(「C13芳基」)，例如茀基；或具有14個碳原子之環(「C14芳基」)，例如蒽基。芳基之特定實例為以下可能存在之結構中之一者：
其中z表示O、S、NH或N(C1-C6烷基)，且*指示該芳基與分子之其餘部分的連接點。
術語「雜芳基」應理解為較佳意謂單價單環、雙環或三環芳環系統，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5至14員雜芳基」)，特定言之5或6或9或10個原子，且其含有至少一個可相同或不同之雜原子，該雜原子為諸如氧、氮或硫，且另外在各情況下可苯并稠合。特定言之，該雜芳基具有結構：
視情況經1、2或3個R6基團取代，其中：*表示該雜芳基與如上文所定義之通式(I)化合物之其餘部分之連接點，X表示N或C-R6，X'表示O、S、NH、N-R6、N或C-R6，
-　R6每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6烷基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR7、-C1-C6烷基-SR7、-C1-C6烷基-N(R7)(R7')、-C1-C6烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7')、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7')或-NR7C(=O)R7，其各可視情況經一或多個R8基團取代；
-　R7及R7'每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C3-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；
-R8每次出現時獨立地為鹵素原子或硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C1-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基。
更特定言之，該雜芳基係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻4H-吡唑基等及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等及其苯并衍生物，諸如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等及其苯并衍生物；或啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘吡啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、基或氧呯基等。
一般而言且除非另外說明，否則雜芳基團或伸雜芳基團包括其所有可能存在之異構形式，例如其位置異構體。因此，對於一些說明性非限制性實例而言，術語吡啶基或伸吡啶基包括吡啶-2-基、伸吡啶-2-基、吡啶-3-基、伸吡啶-3-基、吡啶-4-基及伸吡啶-4-基；或術語噻吩基或伸噻吩基包括噻吩-2-基、伸噻吩-2-基、噻吩-3-基及伸噻吩-3-基。
如貫穿本文中所用，例如在「C1-C6烷基」或「C1-C6烷氧基」之定義之上下文中，術語「C1-C6」應理解為意謂具有1至6個，亦即1、2、3、4、5或6個碳原子之具有有限數目碳原子之烷基。另外應瞭解，該術語「C1-C6」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特定言之C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特定言之C1-C4；在「C1-C6鹵烷基」或「C1-C6鹵烷氧基」之情況下甚至更特定言之為C1-C2。
類似地，如本文所用，如貫穿本文中所用，例如在「C2-C6烯基」及「C2-C6炔基」之定義之上下文中，術語「C2-C6」應理解為意謂具有2至6個，亦即2、3、4、5或6個碳原子之具有有限數目碳原子的烯基或炔基。另外應瞭解，該術語「C2-C6」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特定言之C2-C3。
此外，如本文所用，如貫穿本文中所用，例如在「C3-C6環烷基」之定義之上下文中，術語「C3-C6」應理解為意謂具有3至6，亦即3、4、5或6個碳原子之具有有限數目碳原子之環烷基。另外應瞭解，該術語「C3-C6」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特定言之C3-C6。
術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫經選自指示基團之選擇基團置換，其限制條件為在現有情況下不超過指定原子之正常原子價，且該取代可產生穩定化合物。僅當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時方可許可該等組合。
術語「視情況經取代」意謂經指定基團或部分視情況取代。
環系統取代基意謂連接至例如置換環系統上之可用氫的芳族或非芳族環系統之取代基。
如本文所用，例如在本發明之通式之化合物的取代基之定義中，術語「一或多次」應理解為意謂「1、2、3、4或5次；特定言之1、2、3或4次；更特定言之1、2或3次；甚至更特定言之1或2次」。
當本文中使用詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物之複數形式時，其亦意謂單一化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固之化合物，其可自反應混合物中分離至有用之純度，並調配成有效之治療劑。
術語「羰基」係指藉由雙鍵與分子之碳原子結合的氧原子。
視所需各種取代基之位置及性質而定，本發明化合物可含有一或多個不對稱中心。不對稱碳原子可以(R)或(S)組態存在，從而在單個不對稱中心之情況下產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心之情況下產生非對映異構體混合物。在某些情況下，不對稱性亦可因繞特定鍵(例如，將指定化合物之兩個經取代芳環聯接之中心鍵)之受限旋轉而存在。環上之取代基亦可以順式或反式形式存在。預期所有該等組態(包括對映異構體及非對映異構體)均包括在本發明之範疇內。較佳化合物為產生較理想之生物活性的化合物。本發明化合物之經分離、純淨或經部分純化之異構體及立體異構體或者外消旋或非對映異構體混合物亦包括在本發明之範疇內。該等物質之純化及分離可由此項技術中已知之標準技術來實現。
有時稱為質子遷移互變異構體之互變異構體為藉由氫原子遷移伴隨一或多個單鍵及一或多個相鄰雙鍵之轉換而相關聯之兩種或兩種以上化合物。本發明化合物可呈一或多種互變異構形式。舉例而言，式I化合物可呈互變異構形式Ia、互變異構形式Ib或互變異構形式Ic，或可呈任何此等形式之混合物。意欲所有該等互變異構形式均包括在本發明之範疇內。
本發明亦關於如本文所揭示之化合物的有用形式，諸如所有實例化合物之醫藥學上可接受之鹽、共沈澱物、代謝物、水合物、溶劑合物及前藥。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒的無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S. M. Berge等人,「Pharmaceutical Salts,」J. Pharm. Sci. 1977,66,1-19。醫藥學上可接受之鹽包括藉由使充當鹼之主要化合物與無機或有機酸反應形成鹽所獲得之彼等鹽，例如鹽酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、樟腦磺酸、草酸、順丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸之鹽。醫藥學上可接受之鹽亦包括主要化合物充當酸且與適當鹼反應形成的彼等鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽及氯鹽。熟習此項技術者將進一步認識到所主張化合物之酸加成鹽可藉由經多種已知方法中之任一種使該等化合物與適當無機或有機酸反應來製備。或者，本發明之酸性化合物之鹼金屬及鹼土金屬鹽可藉由經多種已知方法使本發明之化合物與適當鹼反應來製備。
本發明化合物之代表性鹽包括由例如無機或有機酸或鹼藉由此項技術中熟知之方式所形成的習知無毒鹽及四級銨鹽。舉例而言，該等酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、2-羥基乙烷磺酸鹽、衣康酸鹽(itaconate)、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、磺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。
鹼鹽包括諸如鉀鹽及鈉鹽之鹼金屬鹽、諸如鈣鹽及鎂鹽之鹼土金屬鹽、及與諸如二環己胺及N-甲基-D-葡糖胺之有機鹼形成的銨鹽。另外，鹼性含氮基團可經諸如以下試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基或丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯或硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆寇基及十八烷基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苄基及苯乙基溴化物等。
用於本發明之目的之溶劑合物為溶劑與本發明化合物之固態複合物。例示性溶劑合物將包括(但不限於)本發明化合物與乙醇或甲醇之複合物。水合物為溶劑為水之溶劑合物之特定形式。
在一個較佳實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物，其中：R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')；R2表示以下結構之雜芳基：
其中：*表示該雜芳基與通式(I)結構之其餘部分之連接點；R3為甲基；R4為羥基；R5與R5'相同或不同且彼此獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，或R5及R5'連同其所結合之氮原子一起表示3至7員含氮雜環，視情況含有至少一個選自氧、氮或硫之其他雜原子，且其可視情況經一或多個R6'基團取代；R6每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6烷基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR7、-C1-C6烷基-SR7、-C1-C6烷基-N(R7)(R7')、-C1-C6烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7')、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7')或-NR7C(=O)R7，其各可視情況經一或多個R8基團取代；R6'每次出現時可相同或不同且獨立地為C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷基-OR7；R7及R7'每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C3-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；R8每次出現時獨立地為鹵素原子或硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C1-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；n為整數1且m為整數1；其限制條件為若：
-　該R5及該R5'連同其所結合之氮原子一起表示：
其中*表示與通式(I)結構之其餘部分之連接點，則
-　以下結構之該R2雜芳基：
不為：
其中*表示與通式(I)結構之其餘部分之連接點；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其生理學上可接受之鹽，或該等物質之混合物。
在另一個較佳實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物，其中R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')；R2表示以下結構之雜芳基：
其中：*表示該雜芳基與通式(I)結構之其餘部分之連接點；R3為甲基；R4為羥基；R5與R5'相同或不同且彼此獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，或R5及R5'連同其所結合之氮原子一起表示3至7員含氮雜環，視情況含有至少一個選自氧、氮或硫之其他雜原子，且其可視情況經一或多個R6'基團取代；R6每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6烷基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR7、-C1-C6烷基-SR7、-C1-C6烷基-N(R7)(R7')、-C1-C6烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7')、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7')或-NR7C(=O)R7，其各可視情況經一或多個R8基團取代；R6'每次出現時可相同或不同且獨立地為C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷基-OR7；R7及R7'每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C3-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；R8每次出現時獨立地為鹵素原子或硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C1-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；n為整數1且m為整數1；其限制條件為若：
-　該R5及該R5'連同其所結合之氮原子一起表示：
其中*表示與通式(I)結構之其餘部分之連接點，則
-　以下結構之該R2雜芳基：
不為：
其中*表示與通式(I)結構之其餘部分之連接點；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其生理學上可接受之鹽，或該等物質之混合物。
在另一個較佳實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物，其中：R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')；R2表示以下結構之雜芳基：
其中：*表示該雜芳基與通式(I)結構之其餘部分之連接點，及Z表示N或C-R6；R3為甲基；R4為羥基；R5與R5'相同或不同且彼此獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，或R5及R5'連同其所結合之氮原子一起表示3至7員含氮雜環，視情況含有至少一個選自氧、氮或硫之其他雜原子，且其可視情況經一或多個R6'基團取代；R6每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6烷基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR7、-C1-C6烷基-SR7、-C1-C6烷基-N(R7)(R7')、-C1-C6烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7')、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7')或-NR7C(=O)R7，其各可視情況經一或多個R8基團取代；R6'每次出現時可相同或不同且獨立地為C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷基-OR7；R7及R7'每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C3-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；R8每次出現時獨立地為鹵素原子或硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C1-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；n為整數1且m為整數1；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其生理學上可接受之鹽，或該等物質之混合物。
在另一個較佳實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物，其中：R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')；R2表示以下結構之雜芳基：
其中：*表示該雜芳基與通式(I)結構之其餘部分之連接點，及Z表示N或C-R6；R3為甲基；R4為羥基；R5與R5'相同或不同且彼此獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，或R5及R5'連同其所結合之氮原子一起表示3至7員含氮雜環，視情況含有至少一個選自氧、氮或硫之其他雜原子，且其可視情況經一或多個R6'基團取代；R6每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6烷基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR7、-C1-C6烷基-SR7、-C1-C6烷基-N(R7)(R7')、-C1-C6烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7')、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7')或-NR7C(=O)R7，其各可視情況經一或多個R8基團取代；R6'每次出現時可相同或不同且獨立地為C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷基-OR7；R7及R7'每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C3-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；R8每次出現時獨立地為鹵素原子或硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C1-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；n為整數1且m為整數1；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其生理學上可接受之鹽，或該等物質之混合物。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')；在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2表示以下結構之雜芳基：
視情況經1、2或3個R6基團取代，其中：*表示該雜芳基與通式(I)化合物之其餘部分之連接點，X表示N或C-R6，X'表示O、S、NH、N-R6、N或C-R6，其限制條件為若X與X'皆為C-R6，則一個C-R6為C-H；在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3為甲基；在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R4為羥基；在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5與R5'相同或不同且彼此獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，或R5及R5'連同其所結合之氮原子一起表示3至8員含氮雜環，視情況含有至少一個選自氧、氮或硫之其他雜原子，且其可視情況經一或多個R6'基團取代；在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6烷基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR7、-C1-C6烷基-SR7、-C1-C6烷基-N(R7)(R7')、-C1-C6烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7')、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7')或-NR7C(=O)R7，其各可視情況經一或多個R8基團取代；在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6'每次出現時可相同或不同且獨立地為C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷基-OR7；在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R7及R7'每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C3-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8每次出現時獨立地為鹵素原子或硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C1-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中n為整數1且m為整數1；其限制條件為若：
-　該R5及該R5'連同其所結合之氮原子一起表示：
其中*表示與通式(I)結構之其餘部分之連接點，則
-　以下結構之該R2雜芳基：
不為：
其中*表示與通式(I)結構之其餘部分之連接點。
R2表示以下結構之雜芳基：
其中：*表示該雜芳基與通式(I)結構之其餘部分之連接點；在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2表示以下結構之雜芳基：
其中：*表示該雜芳基與通式(I)結構之其餘部分之連接點，及Z表示N或C-R6；在上述態樣之一個實施例中，本發明係關於任一上述實施例之式(I)化合物，呈其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽形式，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等物質之混合物。
應瞭解，本發明係關於上文通式(I)化合物之本發明之任何實施例內的任何子組合。
更特定言之，本發明涵蓋本文以下實例章節中所揭示之通式(I)化合物。
根據另一個態樣，本發明涵蓋一種製備本發明化合物之方法，該方法包含如本文中所述之步驟。
根據另一個態樣，本發明涵蓋中間化合物，其適用於尤其以本文所述方法製備通式(I)之本發明化合物。詳言之，本發明涵蓋通式(XI)之化合物：
其中R1及R3係如上文針對通式(I)所定義。
根據另一個態樣，本發明涵蓋上文通式(XI)之中間化合物之用途，其係用於製備上文通式(I)之本發明化合物。
當所述化學名稱與化學結構之間不一致時，所述化學結構優先於指定化學名稱。
 實驗 通用製備方法
用於製備本發明之此實施例中所用之化合物的特定方法視所需特定化合物而定。諸如選擇特定取代基之因素在本發明之特定化合物之製備所遵循之路徑中起作用。一般技術者容易瞭解彼等因素。
本發明化合物可藉由使用已知化學反應及程序來製備。然而，仍提供以下通用製備方法來幫助讀者合成本發明化合物，其中較詳述之特定實例係提供於下文描述操作實例之實驗章節中。
本發明化合物可根據習知化學方法及/或如下文所揭示，由市售或可根據常規習知化學方法製備之起始物質製得。製備該等化合物之通用方法於下文中給出，且代表性化合物之製備將於實例中具體說明。
用於合成本發明化合物及合成本發明化合物合成中所涉及之中間物的合成轉化為熟習此項技術者所已知或容易取得。合成轉化之集合可見於諸如以下之彙編物中：
J. March. Advanced Organic Chemistry,第4版；John Wiley: New York(1992)
R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations,第2版；Wiley-VCH: New York(1999)
F.A. Carey;R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry,第2版；Plenum Press: New York(1984)
T.W. Greene;P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis,第3版；John Wiley: New York(1999)
L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules,第2版；University Science Books: Mill Valley,CA(1994)
L.A. Paquette編,The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis;John Wiley: New York(1994)
A.R. Katritzky;O. Meth-Cohn;C.W. Rees編,Comprehensive Organic Functional Group Transformations;Pergamon Press: Oxford,UK(1995)
G. Wilkinson;F.G A. Stone;E.W. Abel編，Comprehensive Organometallic Chemistry;Pergamon Press: Oxford,UK(1982)
B.M. Trost;I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis;Pergamon Press: Oxford,UK(1991)
A.R. Katritzky;C.W. Rees編,Comprehensive Heterocylic Chemistry;Pergamon Press: Oxford,UK(1984)
A.R. Katritzky;C.W. Rees;E.F.V. Scriven編,Comprehensive Heterocylic Chemistry II;Pergamon Press: Oxford,UK(1996)
C. Hansch;P.G. Sammes;J.B. Taylor編,Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford,UK(1990)。
另外，合成方法之反覆評述及相關主題包括Organic Reactions;John Wiley: New York；Organic Syntheses;John Wiley: New York；Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York；The Total Synthesis of Natural Products;John Wiley: New York；The Organic Chemistry of Drug Synthesis;John Wiley: New York；Annual Reports in Organic Synthesis;Academic Press: San Diego CA；及Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl);Thieme: Stuttgart,Germany。此外，合成轉化之資料庫包括化學文摘(Chemical Abstracts)，其可使用CAS OnLine或SciFinder、Handbuch der Organischen Chemie(Beilstein)搜索，其可使用SpotFire及REACCS搜索。
在下文中，「PG」係指熟習此項技術者熟知之適合保護基，例如T.W. Greene;P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis,第3版；John Wiley: New York(1999)。
反應流程1
在反應流程1中，乙酸香草精可經由諸如無水發煙硝酸或硝酸之硝化條件，在諸如硫酸之另一種強酸存在下轉化成中間物(III)。預期在諸如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀之鹼存在下在諸如甲醇之質子性溶劑中水解中間物(III)中之乙酸酯基。中間物(IV)經保護產生式(V)化合物(PG=保護基，熟習此項技術者所熟知)可藉由標準方法實現(Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.;Protective Groups in Organic Synthesis;Wiley & Sons: New York,1999)。式(V)化合物轉化為式(VI)化合物可在碘存在下在諸如THF或二噁烷之非質子性溶劑中使用氨達成。式(VI)中硝基之還原可在乙酸或氫氣中在適合鈀、鉑或鎳催化劑存在下使用鐵來實現。式(VII)化合物轉化成式(VIII)之咪唑啉最佳在加熱下在諸如元素硫之催化劑存在下使用乙二胺來實現。式(VIII)化合物環化成式(IX)化合物在諸如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶之胺鹼存在下在諸如DCM或二氯乙烷之鹵化溶劑中使用溴化氰來實現。移除式(IX)中之保護基將視所選基團而定且可藉由標準方法實現(Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.;Protective Groups in Organic Synthesis;Wiley & Sons: New York,1999)。式(X)中酚之烷基化可在諸如DMF或DMSO之極性非質子性溶劑中，在引入帶有諸如鹵離子或磺酸酯基之適當離去基之側鏈下，使用諸如碳酸銫、氫化鈉或第三丁醇鉀之鹼達成，以提供式(XI)化合物。最後，式(I)之醯胺可使用諸如酸氯化物及酸酐之活化酯形成，或者在極性非質子性溶劑中使用羧酸及適當偶合劑(諸如PYBOP、DCC或EDCI)形成。
反應流程2
在反應流程2中，可在碘存在下在諸如THF或二噁烷之非質子性溶劑中使用氨將如上文所製備之式(IV)化合物轉化成式(XII)之結構。式(XII)中酚之烷基化可在諸如DMF或DMSO之極性非質子性溶劑中，在引入帶有諸如鹵離子或磺酸酯基之適當離去基之側鏈下，使用諸如碳酸銫、氫化鈉或第三丁醇鉀之鹼達成。式(XIII)中硝基之還原可在乙酸或氫氣中在適合鈀、鉑或鎳催化劑存在下使用鐵來實現。式(XIV)化合物轉化成式(XV)之咪唑啉最佳在加熱下在諸如元素硫之催化劑存在下使用乙二胺來實現。式(XV)化合物環化成式(XVI)化合物在諸如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶之胺鹼存在下在諸如DCM或二氯乙烷之鹵化溶劑中使用溴化氰來實現。最後，式(I)之醯胺可使用諸如酸氯化物及酸酐之活化酯形成，或者在極性非質子性溶劑中使用羧酸及適當偶合劑(諸如PYBOP、DCC或EDCI)形成。
反應流程3
在反應流程3中，如上所述製備之式(X)化合物可使用諸如酸氯化物及酸酐之活化酯轉化成醯胺(XVI)，或者在極性非質子性溶劑中使用羧酸及適當偶合劑(諸如PYBOP、DCC或EDCI)形成醯胺(XVI)。接著可在諸如DMF或DMSO之極性非質子性溶劑中，在引入帶有諸如鹵離子或磺酸酯基之適當離去基之側鏈下，使用諸如碳酸銫、氫化鈉或第三丁醇鉀之鹼將此化合物轉化成式(I)化合物。
反應流程4
在反應流程4中，如上所述製備之式(IX)化合物可使用諸如酸氯化物及酸酐之活化酯轉化成醯胺(XVII)，或者在極性非質子性溶劑中使用羧酸及適當偶合劑(諸如PYBOP、DCC或EDCI)形成醯胺(XVII)。移除式(XVII)中之保護基將視所選基團而定且可藉由標準方法實現(Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.;Protective Groups in Organic Synthesis;Wiley & Sons: New York,1999)。式(XVI)中酚之烷基化可在諸如DMF或DMSO之極性非質子性溶劑中，在引入帶有諸如鹵離子或磺酸酯基之適當離去基之側鏈下，使用諸如碳酸銫、氫化鈉或第三丁醇鉀之鹼達成。
反應流程5
在反應流程5中，式XVIII化合物可在非質子性溶劑中使用諸如POCl3或COCl2之氯化劑轉化成式XIX之雙氯化物化合物。由此獲得之氯化物可經由與適量乙醇胺或經適當保護之取代物反應，之後用諸如磺醯氯、PPh3或鹵化劑(諸如SOCl2)之適合活化劑活化而轉化成式XXI之咪唑啉。氯化物XXI可在諸如DMF或DMSO之極性溶劑中經由使用諸如氨、鄰苯二甲醯亞胺或經保護胺(諸如苄胺)之任何親核胺來源轉化成胺XXII。式X中所述之酚之形成可使用文獻中所概述之任何條件經由脫除甲醚保護基來實現(Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.;Protective Groups in Organic Synthesis;Wiley & Sons: New York,1999)。
為了能更好地理解本發明，將陳述以下實例。該等實例僅為達成說明之目的，且並不應視為以任何方式限制本發明之範疇。本文所提及之所有公開案均以全文引用的方式併入本文中。
縮寫及首字母縮寫
一般熟習此項技術之有機化學家所用之縮寫的綜合清單呈現於ACS體例指南(The ACS Style Guide)(第三版)或Journal of Organic Chemistry之作者準則中。該等清單中所含之縮寫及一般熟習此項技術之有機化學家所用之全部縮寫均以引用的方式併入本文中。為達成本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements),CAS版,Handbook of Chemistry and Physics,第67版,1986-87鑑別。
更特定言之，當在本發明全文中使用以下縮寫時，其具有以下含義：
acac　乙醯基丙酮化物
Ac2O　乙酸酐
AcO(或OAc)　乙酸酯
anh　無水
aq　含水
Ar　芳基
atm　大氣壓
9-BBN　9-硼雙環[3.3.1]壬基
BINAP　2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘
Bn　苄基
bp　沸點
br s　寬單峰
Bz　苯甲醯基
BOC　第三丁氧羰基
n-BuOH　正丁醇
t-BuOH　第三丁醇
t-BuOK　第三丁醇鉀
C　攝氏度
calcd　計算值
CAN　硝酸鈰銨
Cbz　苯甲氧羰基
CDI　羰基二咪唑
CD3OD　甲醇-d4
Celite　矽藻土過濾劑，Celite Corp.
CI-MS　化學離子化質譜分析
13C NMR　碳13核磁共振
m-CPBA　間氯過氧苯甲酸
d　二重峰
dd　二重峰之二重峰
DABCO　1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷
DBU　1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DCC　N,N'-二環己基碳化二亞胺
DCM　二氯甲烷
DEAD　偶氮二甲酸二乙酯
dec　分解
DIA　二異丙基胺
DIBAL　氫化二異丁基鋁
DMAP　4-(N,N-二甲胺基)吡啶
DME　1,2-二甲氧乙烷
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
E　反式(組態)
EDCl　1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺
EDCl‧HCl　1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
ee　對映異構過量
EI　電子碰撞
ELSD　蒸發光散射偵測器
equiv　當量
ES-MS　電噴質譜分析
EtOAc　乙酸乙酯
EtOH　乙醇(100%)
EtSH　乙硫醇
Et2O　乙醚
Et3N　三乙胺
Fmoc　9-茀基甲氧基羰基
GC　氣相層析
GC-MS　氣相層析-質譜分析
h　小時
hex　己烷
1H NMR　質子核磁共振
HMPA　六甲基磷醯胺
HMPT　六甲基磷醯三胺
HOBT　羥基苯并三唑
HPLC　高效液相層析
insol　不可溶
IPA　異丙胺
iPrOH　異丙醇
IR　紅外線
J　偶合常數(核磁共振光譜分析)
L　公升
LAH　氫化鋰鋁
LC　液相層析
LC-MS　液相層析-質譜分析
LDA　二異丙基胺基鋰
M　mol L-1(莫耳濃度)
m　多重峰
m　間位
MeCN　乙腈
MeOH　甲醇
MHz　兆赫
min　分鐘
μL　微升
mL　毫升
μM　微莫耳
mol　莫耳
mp　熔點
MS　質譜、質譜分析
Ms　甲烷磺醯基
m/z　質荷比
N　當量L-1(當量濃度)
NBS　N-溴代丁二醯亞胺
nM　奈莫耳
NMM　4-甲基嗎啉
NMR　核磁共振
o　鄰位
obsd　觀測值
p　對位
p　頁
pp　頁
PdCl2dppf　[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd(OAc)2　乙酸鈀
PG　保護基，熟習此項技術者熟知(例如
pH　氫離子濃度之負對數
Ph　苯基
pK　平衡常數之負對數
pKa　締合平衡常數之負對數
PPA　聚(磷酸)
PS-DIEA　聚苯乙烯結合之二異丙基乙胺
PyBOP　六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯啶基-鏻
q　四重峰
rac　外消旋
R　右(組態)
rel　係指一個對掌性中心未界定且該對掌性中心面臨存在一或多個已界定之其他對掌性中心的化合物
R f 　阻滯係數(TLC)
RT　滯留時間(HPLC)
rt　室溫
s　單峰
S　左(組態)
t　三重峰
TBDMS、TBP　第三丁基二甲基矽烷基
TBDPS、TPS　第三丁基二苯基矽烷基
TEA　三乙胺
THF　四氫呋喃
Tf　三氟甲烷磺醯基
TFA　三氟乙酸
TFFH　氟-N,N,N',N'-四甲基甲胇六氟磷酸鹽
TLC　薄層層析
TMAD　N,N,N',N'-四甲基乙二胺
TMSCl　氯化三甲基矽烷
Ts　對甲苯磺醯基
v/v　體積與體積之比
w/v　重量與體積之比
w/w　重量與重量之比
Z　順式(組態)
特定實驗描述 分析型HPLC-MS條件：
後續特定實驗描述中給出之HPLC-MS資料係指以下條件：
方法1：經1.6分鐘99% 0.1%甲酸水溶液：1% CH3CN至1% 0.1%甲酸水溶液：99% CH3CN；經1.6分鐘1% 0.1%甲酸水溶液：99% CH3CN,持續0.4 min。
方法2：經1.6分鐘99% 0.2%氨水：1% CH3CN至1% 0.1%氨水：99% CH3CN；經1.6分鐘1% 0.1%氨水：99%CH3CN，持續0.4 min。
除非另外說明，否則分析型HPLC利用方法2。
製備型HPLC條件：
除非另外說明，否則在後續特定實驗描述中「藉由製備型HPLC純化」係指以下條件：
分析學：
製備：
對掌性HPLC條件：
後續特定實驗描述中給出之對掌性HPLC資料係指以下條件：
分析學
製備：
製備型MPLC：
製備型中壓液相層析(MPLC)藉由標準矽膠「急驟層析」技術(例如Still等人,1978)或藉由使用矽膠濾筒及裝置(諸如Flashmaster或Biotage Flash系統)進行。
除非另外說明，否則MPLC純化使用配備有Isolute Flash NH2逆相管柱之Flash Master II層析儀用混合溶劑梯度(100% CH2Cl2持續3分鐘，經12分鐘梯度達90% CH2Cl2:10% MeOH；經20分鐘梯度達80% CH2Cl2:20% MeOH；經10分鐘梯度達70% CH2Cl2:30% MeOH；及經15分鐘梯度達50% CH2Cl2:50% MeOH)以推薦用於管柱尺寸之流速(亦即5 g管柱，10 mL/min；50 g管柱，30 ml/min)溶離來進行。用UV偵測器在254 nm下監測洗提液。
判定旋光性條件：
在DMSO中，在589 nm波長、20℃、濃度1.0000 g/100 mL、積分時間10 s，薄膜厚度100.00 mm下量測旋光性。
使用以下一或多個程序確認本發明化合物之結構。
NMR
NMR光譜係自各化合物獲得且與所示結構一致。
經300或400 MHz Varian Mercury-plus光譜儀進行常規一維NMR光譜分析。將樣本溶解於氘化溶劑中。化學位移係以ppm標度記錄且以適當溶劑信號為基準，諸如就1H光譜而言，對於DMSO-d 6 為2.49 ppm，對於CD3CN為1.93 ppm，對於CD3OD為3.30 ppm，對於CD2Cl2為5.32 ppm且對於CDCl3為7.26 ppm。
以下實例中所報導之產率百分比係基於以最低莫耳量使用之起始組分。空氣及水分敏感性液體及溶液係經由注射器或套管轉移，且經橡膠隔墊引入反應容器中。商業級試劑及溶劑未經進一步純化即使用。術語「減壓濃縮」係指在約15 mmHg下使用Buchi旋轉蒸發器。所有溫度均未經校正以攝氏度(℃)報導。
薄層層析(TLC)係在經預塗佈之玻璃底矽膠60 A F-254250 μm板上進行。
利用微波輻射之反應可用視情況配備有機器人單元之Biotage Initator微波烘箱操作。所報導之使用微波加熱的反應時間意欲理解為達到指定反應溫度後之固定反應時間。
以下實例中所報導之產率百分比係基於以最低莫耳量使用之起始組分。空氣及水分敏感性液體及溶液係經由注射器或套管轉移，且經橡膠隔墊引入反應容器中。商業級試劑及溶劑未經進一步純化即使用。術語「真空濃縮」係指在約15 mm Hg之最小壓力下使用Buchi旋轉蒸發器。所有溫度均未經校正以攝氏度(℃)報導。
化合物之名稱使用ACD/Name Batch 12.01版產生。在一些情況下，使用市售試劑之公認名稱。
合成中間物 中間物A 製備2-胺基嘧啶-5-甲酸
(1Z)-2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-醇鈉係如Zhichkin(Zhichkin等人,2002)所述製備。
用DMF(12 mL)稀釋(1Z)-2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-醇鈉(1.37 g，7.8 mmol)且添加胍鹽酸鹽(640 mg，6.7 mmol)。在100℃下攪拌混合物1小時，接著冷卻至室溫且用水稀釋。沈澱呈淺黃色固體狀之2-胺基嘧啶-5-甲酸甲酯，藉由真空過濾分離(510 mg，50%)：1H NMR(DMSO-d 6) δ: 8.67(s,2H),7.56(br s,2H),3.79(s,3H)。
用含有幾滴水之甲醇(5 mL)稀釋2-胺基嘧啶-5-甲酸甲酯(300 mg，2.0 mmol)。添加氫氧化鋰(122 mg，5.1 mmol)，且在60℃下攪拌反應混合物隔夜。減壓濃縮混合物，接著用水稀釋且用1 M HCl調節至pH 4。沈澱呈白色固體狀之2-胺基嘧啶-5-甲酸，藉由真空過濾分離(244 mg，90%)：1H NMR(DMSO-d 6) δ: 12.73(1H,br s),8.63(2H,s),7.44(2H,br s)。
中間物B 製備4-(3-氯丙基)嗎啉鹽酸鹽
向1-溴-3-氯丙烷(45 g，0.29 mol)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加嗎啉(38 g，0.44 mol)。在84℃下攪拌溶液3小時，其間形成沈澱物。在冷卻至室溫之後，藉由真空過濾分離沈澱物，用乙醚洗滌，且棄去固體。用HCl(4 M二噁烷溶液，72 mL，0.29 mol)酸化母液，使得所需產物以鹽酸鹽形式沈澱。減壓移除溶劑，且乾燥所得固體得到標題化合物(53 g，90%)：1H NMR(DMSO-d 6) δ: 11.45(1H,br s),3.94-3.77(4H,m),3.74(2H,t),3.39(2H,m),3.15(2H,m),3.03(2H,m),2.21(2H,m)。
中間物B 製備6-胺基-2-甲基菸鹼酸
6-胺基-2-甲基菸鹼腈(1.0 g，7.5 mmol)於KOH水溶液(20%，12 mL)中之懸浮液在回流溫度下加熱3天。此後，冷卻至室溫，用濃鹽酸中和，過濾且乾燥，得到所需產物，其未經進一步純化即使用(1.1 g，96%)。
中間物C 製備4-[(2-氧離子基-1,3,2-二氧硫雜環戊烷-4-基)甲基]嗎啉鹽酸鹽
將3-嗎啉-4-基丙烷-1,2-二醇(2.1 g，9.07 mmol)溶解於DCM(15 mL)中且冷卻至0℃。用亞硫醯氯(1.81 mL，24.8 mmol)處理冷卻溶液且接著在回流溫度下加熱1小時。接著減壓濃縮反應混合物得到固體(2.5 g，97%)：1H NMR(DMSO-d 6) δ: 11.4(1H,br s),5.64-5.55(1H,m)4.82(1H,dd),4.50(1H,dd),4.02-3.71(4H,m),3.55-3.33(4H,m),3.26-3.06(2H,br s)。
中間物D 製備8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺
步驟1：製備乙酸4-甲醯基-2-甲氧基-3-硝基苯酯
在氮氣下冷卻發煙硝酸(2200 mL)至0℃，此時逐份添加乙酸香草精(528 g，2.7 mol)，維持內部溫度低於10℃。2小時後，在攪拌下將所得混合物傾倒於冰上。過濾漿液且用水(3×100 mL)洗滌所得固體且空氣乾燥。2天後，於DCM(3000 mL)中加熱固體，直至完全溶解。使溶液冷卻至室溫，同時逐滴添加己烷(3000 mL)。過濾固體，用己烷(500 mL)洗滌且空氣乾燥，得到乙酸4-甲醯基-2-甲氧基-3-硝基苯酯(269 g，41%)：1H NMR,(DMSO-d 6) δ: 9.90(s,1H),7.94(d,1H),7.75(d,1H),3.87(s,3H),2.40(s,3H)。
步驟2：製備4-羥基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛
在室溫下攪拌乙酸4-甲醯基-2-甲氧基-3-硝基苯酯(438 g，1.8 mol)與碳酸鉀(506 g，3.7 mol)於MeOH(4000 mL)中之混合物16小時。減壓濃縮反應混合物得到黏性油狀物。將此物溶解於水中，使用HCl溶液(2 N)酸化且用EtOAc萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機層，乾燥(硫酸鎂)且過濾。減壓濃縮溶劑至1/3體積且過濾所得固體且空氣乾燥，得到4-羥基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(317 g，88%)：1H NMR(DMSO-d 6) δ: 9.69(1H,s),7.68(1H,d),7.19(1H,d),3.82(3H,s)。
步驟3：製備4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛
將4-羥基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(155 g，786 mmol)溶解於DMF(1500 mL)中且依次用碳酸鉀(217 g，1.57 mol)及苄基溴(161 g，0.94 mol)處理經攪拌溶液。攪拌16小時後，減壓濃縮反應混合物且分離於水(2 L)與EtOAc(2 L)之間。用飽和氯化鈉溶液(3×2 L)洗滌有機層，乾燥(無水硫酸鈉)且減壓濃縮。用Et2O(1 L)濕磨所得固體，得到4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(220 g，97%)：1H NMR(DMSO-d 6) δ: 9.77(1H,s),7.87(1H,d),7.58(1H,d),7.51(1H,m),7.49(1H,m),7.39(3H,m),5.36(2H,s),3.05(3H,s)。
步驟4：製備4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲腈
將碘(272 g，1.1 mmol)添加至4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(220 g，766 mmol)及氫氧化銨(28%溶液，3 L)溶解於THF(5 L)中之混合物中。16小時後，用亞硫酸鈉(49 g，383 mmol)處理反應混合物且減壓濃縮，得到濃稠漿液。過濾漿液，用水(250 mL)洗滌且乾燥，得到呈固體狀之4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲腈(206 g，95%)：1H NMR(DMSO-d 6) δ: 7.89(1H,d),7.59(1H,d),7.49(2H,m),7.40(3H,m),5.35(2H,s),3.91(3H,s)。
步驟5：製備2-胺基-4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲腈
使4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲腈(185 g，651 mmol)於冰醋酸(3500 mL)及水(10 mL)中之除氣溶液冷卻至5℃且用鐵粉(182 g，3.25 mol)處理。3天後，經由矽藻土過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。用飽和氯化鈉溶液處理由此獲得之油狀物，用碳酸氫鈉溶液中和且萃取至CH2Cl2中。經由矽藻土過濾所得乳液，此後分離有機層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)且減壓濃縮，得到呈固體狀之2-胺基-4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲腈(145 g，88%)：1H NMR(DMSO-d 6) δ: 7.32-7.44(5H,m),7.15(1H,d),6.47(1H,d),5.69(2H,s),5.15(2H,s),3.68(3H,s)。
步驟6：製備3-(苄氧基)-6-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯胺
將2-胺基-4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲腈(144 g，566 mmol)及硫(55 g，1.7 mol)於乙二胺(800 mL)中之混合物除氣30分鐘，接著加熱至100℃。16小時後，使反應混合物冷卻至室溫且接著過濾。減壓濃縮濾液，用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾且減壓濃縮。自EtOAc及己烷再結晶所得固體，得到3-(苄氧基)-6-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯胺(145 g，86%)：1H NMR(DMSO-d 6) δ: 7.27-7.48(5H,m),7.14(1H,d),6.92(2H,m),6.64(1H,m),6.32(1H,d),5.11(2H,s),3.67(3H,s),3.33(2H,s)。
步驟7：製備8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺
使3-(苄氧基)-6-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯胺(100 g，336 mmol)及三乙胺(188 mL)於DCM(3 L)中之混合物冷卻至0℃且用溴化氰(78.4 g，740 mmol)處理。攪拌反應混合物且使其逐漸升溫至室溫。16小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物且用CH2Cl2萃取。用飽和碳酸氫鹽溶液洗滌有機層3次，之後用鹽水洗滌多次。乾燥(硫酸鈉)有機層且減壓濃縮，得到半固體(130 g，由三乙胺鹽污染)：1H NMR(DMSO-d 6) δ: 7.30-7.48(7H,m),5.31(2H,s),4.32(2H,m),4.13(2H,m),3.81(3H,s)。
中間物E
製備5-胺基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-醇雙(三氟乙酸鹽)
經1小時將3-(苄氧基)-6-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯胺(30 g，93 mmol)逐份添加至用冰浴預先冷卻之含有TFA(400 mL)之圓底燒瓶中。加熱反應混合物至60℃且在此溫度下攪拌17小時，此時冷卻至室溫且減壓濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於DCM及己烷中且減壓濃縮。將由此獲得之物質溶解於MeOH/CH2Cl2溶液(250 mL，1:1)中且減壓濃縮。在低熱下真空乾燥所得固體隔夜，得到5-胺基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-醇雙(三氟乙酸鹽)(44.7 g，>100%)：1H NMR(DMSO-d 6) δ: 7.61(1H,m),6.87(1H,m),4.15(2H,br t),4.00(2H,m),3.64(3H,s)。
中間物F
製備7-甲氧基-8-[(2R)-環氧乙-2-基甲氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺
步驟1：製備(R)-甲烷磺酸縮水甘油酯
經冰浴冷卻(S)-(-)-縮水甘油(8.6 mL，130 mmol)及三乙胺(36.2 mL，260 mmol，2.0當量)於DMF(250 mL)中之溶液且逐滴添加甲烷磺醯氯(10.1 mL，130 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌混合物1.5小時，得到0.47 M(R)-甲烷磺酸縮水甘油酯於DMF中之溶液，其未經進一步純化即使用。
步驟2：製備7-甲氧基-8-[(2R)-環氧乙-2-基甲氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺
向5-胺基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-醇雙(三氟乙酸鹽)(中間物E，0.30 g，0.65 mmol)於DMF(8 mL)中之溶液中添加碳酸銫，產生白色懸浮液。在室溫下攪拌懸浮液1.5小時，接著添加(R)-甲烷磺酸縮水甘油酯(中間物F，步驟1，3.9 mL 0.34 M DMF溶液，1.30 mmol，2.0當量)，且在60℃攪拌所得溶液20小時。減壓濃縮所得懸浮液，且使殘餘物經處理而分離於飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)與4:1 CH2Cl2/異丙醇溶液(30 mL)之間。用4:1 CH2Cl2/異丙醇溶液(30 mL)萃取水相。乾燥(無水硫酸鈉)經合併之有機相且減壓濃縮。使用MPLC(Isolute Flash NH2逆相管柱；100% CH2Cl2持續5分鐘，經15分鐘梯度達95% CH2Cl2:5% MeOH；經15分鐘梯度達90% CH2Cl2:10% MeOH；經15分鐘梯度達80% CH2Cl2:20% MeOH；且經15分鐘梯度達75% CH2Cl2:25% MeOH)純化殘餘物，得到7-甲氧基-8-[(2R)-環氧乙-2-基甲氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(0.080 g，43%)：1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 2.71(dd,J=2.5,4.8 Hz,1H),2.85,(t,J=4.6 Hz,1H),3.34-3.40(br m,1H),3.75(s,3H),3.82(s,3H),4.30(dd,J=6.6,11.4 Hz,1H),4.10(br t,J=9.7 Hz,2H),4.31(br t,J=9.7 Hz,2H),4.54(dd,J=2.3,11.6 Hz,1H),7.26(d,J=9.4 Hz,1H),7.84(d,J=9.1 Hz,1H)。
中間物G
製備7-甲氧基-8-(環氧乙-2-基甲氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺
步驟1：製備外消旋甲烷磺酸縮水甘油酯
以類似於中間物F步驟1之方式合成外消旋甲烷磺酸縮水甘油酯，其中用外消旋縮水甘油替代(S)-(-)-縮水甘油。外消旋甲烷磺酸縮水甘油酯於DMF中之溶液在不經進一步純化下用於其他轉化中。
步驟2：製備7-甲氧基-8-(環氧乙-2-基甲氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺
以類似與中間物F步驟2之方式合成中間物G，其中用外消旋甲烷磺酸縮水甘油酯替代(R)-甲烷磺酸縮水甘油酯(0.30 g，24%)：HPLC滯留時間0.62分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 2.71(dd,J=2.5,4.8 Hz,1H),2.85,(t,J=4.6 Hz,1H),3.34-3.40(br m,1H),4.30(dd,J=6.6,11.4 Hz,1H),4.10(br t,J=9.7 Hz,2H),4.31(br t,J=9.7 Hz,2H),4.54(dd,J=2.3,11.6 Hz,1H),7.21(d,J=9.4 Hz,1H),7.79(d,J=9.1 Hz,1H)。
中間物H
製備7-甲氧基-8-[(2S)-環氧乙-2-基甲氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺
步驟1：製備(S)-甲烷磺酸縮水甘油酯
以與中間物F步驟1類似之方式合成(S)-甲烷磺酸縮水甘油酯，其中用(R)-(+)-縮水甘油替代(S)-(-)-縮水甘油。此物在不經進一步純化下以(S)-甲烷磺酸縮水甘油酯於DMF中之溶液形式用於其他轉化中。
步驟2：製備7-甲氧基-8-[(2S)-環氧乙-2-基甲氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺
以類似與中間物F步驟2之方式合成中間物G，其中用(S)-甲烷磺酸縮水甘油酯替代(R)-甲烷磺酸縮水甘油酯(0.14 g，15%)：HPLC滯留時間0.62分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 2.71(dd,J=2.5,4.8 Hz,1H),2.85,(t,J=4.6 Hz,1H),3.34-3.40(br m,1H),4.30(dd,J=6.6,11.4 Hz,1H),4.10(br t,J=9.7 Hz,2H),4.31(br t,J=9.7 Hz,2H),4.54(dd,J=2.3,11.6 Hz,1H),7.21(d,J=9.4 Hz,1H),7.79(d,J=9.1 Hz,1H)。
中間物I
製備 N -[7-甲氧基-8-(環氧乙-2-基甲氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺
步驟1：製備 N -[8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺
向8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(21 g，65 mmol)及菸鹼酸(12 g，97.7 mmol)於DMF(240 mL)中之懸浮液中添加二異丙基乙胺(33.7 g，260.4 mmol)，之後添加PYBOP(51 g，97.7 mmol)。在環境溫度下藉助於頂置式攪拌器攪拌所得混合物3天。藉由真空過濾分離所得沈澱物，用EtOAc反覆洗滌且在輕微加熱下真空乾燥，得到N-[8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺(27.3 g，98%)：1H NMR(DMSO-d 6+2滴TFA-d) δ: 9.32(1H,s),8.89(1H,br m),8.84(1H,d),7.89(1H,br m),7.82(1H,d),7.37(1H,d),7.27(1H,d),7.16(6H,m),5.18(2H,s),4.36(2H,t),4.04(2H,t),3.78(3H,s)；質譜m/z 338((M+1)+,6%)。
步驟2：製備 N -(8-羥基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺
經1小時將N-[8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺(20 g，45.1 mmol)逐份添加至用冰浴預先冷卻之含有TFA(400 mL)之圓底燒瓶中。加熱反應混合物至60℃且在此溫度下攪拌17小時，此時冷卻至室溫。接著減壓濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於CH2Cl2及己烷中且減壓濃縮。將由此獲得之物質溶解於MeOH及CH2Cl2(250 mL，1:1)中且減壓濃縮。在低熱下真空乾燥所得固體隔夜，得到N-(8-羥基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺(17.3 g，66%)：1H NMR(DMSO-d 6+2滴TFA-d) δ: 13.41(1H,s),12.21(1H,br s),9.38(1H,s),8.78(1H,d),8.53(1H,d),7.85(1H,d),7.59(1H,m),7.17(1H,d),4.54(2H,m),4.21(2H,m),3.98(3H,s)；質譜m/z 481((M+1)+)。
步驟3：製備 N -[7-甲氧基-8-(環氧乙-2-基甲氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺
在室溫下攪拌N-{8-羥基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺(0.85 g，1.50 mmol)及碳酸銫(2.93 g，8.99 mmol，6.0當量)於DMF(12.5 mL)中之混合物1小時，接著用外消旋表氯醇(0.29 mL，3.75 mmol，2.5當量)處理，且在室溫下攪拌所得混合物16小時。所得混合物以N-[7-甲氧基-8-(環氧乙-2-基甲氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺於DMF中之0.120 M溶液形式用於其他轉化中。
中間物J
製備 N -{7-甲氧基-8-[(2R)-環氧乙-2-基甲氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}菸鹼醯胺
在室溫下攪拌N-{8-羥基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺(中間物I，步驟2(以雙三氟乙酸鹽形式使用)，1.50 g，2.65 mmol)及碳酸銫(4.32 g，13.3 mmol，5.0當量)於DMF(37 mL)中之混合物1小時，接著用(R)-甲烷磺酸縮水甘油酯(中間物F，步驟1，21.2 mL，0.25 M DMF溶液，5.31 mmol，2.0當量)處理。在室溫下攪拌所得混合物16小時，在60℃下攪拌，接著冷卻至室溫且減壓濃縮。使所得殘餘物分離於水(50 mL)與4:1 CH2Cl2/異丙醇溶液(50 mL)之間。用濃碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，乾燥(無水硫酸鈉)且減壓濃縮。用EtOH濕磨所得物質且減壓乾燥，得到N-{7-甲氧基-8-[(2R)-環氧乙-2-基甲氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}菸鹼醯胺(0.72 g，69%)：HPLC滯留時間0.94分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 2.75(dd,J=2.5,5.1 Hz,1H),2.88(app t,J=4.7,1H),3.42-3.47(m,1H),4.01(s,3H),4.14(dd,J=6.6,11.6 Hz,1H),4.20-4.29(m,3H),4.52-4.59(m,2H),4.68(dd,J=2.3,11.6 Hz,1H),7.47(d,J=9.4 Hz,1H),7.92(dd,J=5.6,7.8 Hz,1H),8.03(d,J=9.1 Hz,1H),8.90(br d,J=7.8 Hz,1H),8.97(dd,J=1.5,5.6 Hz,1H),9.49(d,J=1.5 Hz,1H)；質譜m/z 394((M+1)+,11%)。
實例 比較實例1(來自WO 2008/070150)： 製備 N -{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺
將碳酸銫(3 g，9.37 mmol)添加至雙三氟乙酸N-(8-羥基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺(1.0 g，1.88 mmol)於DMF(40 mL)中之懸浮液中且攪拌1.5小時，之後添加4-[(2-氧離子基-1,3,2-二氧硫雜環戊烷-4-基)甲基]嗎啉鹽酸鹽(中間物C，0.39 g，1.88 mmol)。3小時後，再用1當量4-[(2-氧離子基-1,3,2-二氧硫雜環戊烷-4-基)甲基]嗎啉鹽酸鹽(中間物C，步驟2)處理反應混合物且在60℃下攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物且用20%異丙醇/80%氯仿之溶液萃取產物且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。乾燥(硫酸鎂)有機物且減壓濃縮，且用EtOAc濕磨所得殘餘物且過濾。接著藉由HPLC(Gilson，5% MeOH/95% H2O至50% MeOH/50% H2O梯度，0.1% NH4OH)純化固體，得到N-{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺(160 mg，18%)：HPLC MS滯留時間=0.19分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 13.40-13.38(1H,br s),9.45(1H,d),8.90(1H,dd),8.72(1H,d),8.06(1H,d),7.77(1H,dd),7.51(1H,d)4.59(2H,t),4.49-4.41(1H,br s),4.33-4.22(4H,m),4.06(3H,s)4.05-3.92(2H,m),3.86-3.67(2H,m),3.51(2H,d),3.43-3.13(4H,m)；質譜m/z 495((M+1)+)。
以下實例以類似於比較實例1之方式製備：
實例21：6-胺基- N -{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺
在製備中間物I步驟2中使用6-胺基-3-吡啶甲酸替代菸鹼酸製備(94.0 mg，31%)：TLC(9:1 CH2Cl2/MeOH+含1% NH4OH之MeOH)Rf 0.35；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 3.14-3.44(m,4H),3.48-3.56(m,2H),3.68-3.87(m,2H),3.94-4.03(m,2H),4.05(s,3H),4.22-4.32(m,4H),4.42-4.50(m,1H),4.50-4.59(m,2H),7.07(d,J=9.4 Hz,1H),7.51(d,J=9.2 Hz,1H),8.06(d,J=9.2 Hz,1H),8.49(dd,J=1.9,9.2 Hz,1H),8.80(d,J=2.1 Hz,1H)；質譜m/z 496((M+1)+,10%)。
實例2： 製備N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
步驟1：製備(2R)-3-(4-嗎啉基)-1,2-丙二醇
在微波中在140℃下加熱(S)-縮水甘油(1.00 mL，15.0 mmol)及嗎啉(1.96 mL，22.5 mmol，2.5當量)於絕對乙醇中之溶液4分鐘，冷卻至室溫且在70℃下在12毫巴真空下濃縮，得到(2R)-3-(4-嗎啉基)-1,2-丙二醇(2.47 g，102%)：1H NMR(CDCl3) δ 2.37(dd J=4.0,12.4 Hz,1H),2.40-2.48(m,2H),2.57(dd,J=9.6,12.4 Hz,1H),2.62-2.71(m,2H),3.50(dd,J=4.2,11.4 Hz,1H),3.65-3.79(m,5H),3.79-3.88(m,1H)。
步驟2：製備4-[(4R)-(2-氧雜子基-1,3,2-二氧硫雜環戊烷-4-基)甲基]嗎啉鹽酸鹽
將(2R)-3-(4-嗎啉基)-1,2-丙二醇(0.447 g，2.77 mmol)於CH2Cl2(7.5 mL)中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加亞硫醯氯(0.41 mL，5.55 mmol，2.0當量)。在回流溫度下加熱所得溶液1小時，冷卻至室溫且減壓濃縮，得到4-[(4R)-(2-氧離子基-1,3,2-二氧硫雜環戊烷-4-基)甲基]嗎啉鹽酸鹽(0.70 g，104%)。此物質未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：製備 N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
向N-(8-羥基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺雙三氟乙酸鹽(中間物I，步驟2，0.750 g，1.3 mmol)於DMF(50 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.30 g，3.9 mmol，3.0當量)且在室溫下攪拌所得漿液1.5小時，之後添加環狀亞硫酸酯(0.275 g，1.3 mmol，1.0當量)。在60℃下攪拌此混合物12小時，冷卻至室溫，再用碳酸銫(0.86 g，2.6 mmol，2.0當量)及環狀亞硫酸酯(0.275 g，1.3 mmol，1.0當量)處理且在60℃下再攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於4:1 CH2Cl2/異丙醇溶液(100 mL)中，接著用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)及飽和氯化鈉溶液(50 mL)洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)且減壓濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物(1.77 g)，得到N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺(0.52 g，82%)：TLC(9:1 CH2Cl2/MeOH+含1% NH4OH之MeOH)Rf 0.35；製備型HPLC(條件A)滯留時間3.70分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 3.10-3.40(m,4H),3.47(br d,J=11.9 Hz,2H),3.63-3.84(m,2H),3.88-4.01(m,2H),4.03(s,3H),4.20-4.30(m,4H),4.42(br s,1H),4.57(app t,J=10.3 Hz,2H),7.50(d,J=9.2 Hz,1H),7.96(dd,J=5.0,7.5 Hz,1H),8.04(d,J=9.2 Hz,1H),8.94(br d,J=7.7 Hz,1H),8.99(D,J=5.2 Hz,1H),9.50(d,J=1.1 Hz,1H)；質譜m/z 481((M+1)+,11%)。
以下實例以類似於實例2之方式製備：
實例27：2-胺基-N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺
在步驟1中使用順-2,6-二甲基嗎啉替代嗎啉且在步驟2中使用2-胺基-5-嘧啶甲酸替代菸鹼酸來製備(61.0 mg，31%)：TLC(9:1 CH2Cl2/MeOH+含1% NH4OH之 MeOH)Rf 0.35；HPLC滯留時間0.81分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.08-1.14 m,6H),2.72-2.83(m,2H),3.23-3.30(m,1H),3.43-3.55(m,2H),3.77-3.89(m,2H),3.89-3.97(m,2H),3.99(s,3H),4.15-4.26(m,4H),4.39-4.54(m,3H),7.43(d,J=9.0 Hz,1H),7.99(d,J=8.9 Hz,1H),8.99(s,2H)；質譜m/z 525((M+1)+,4.1%)。
實例3： 製備 N -(8-{[(2S)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
步驟1：製備(2S)-3-(4-嗎啉基)-1,2-丙二醇
在微波中在140℃下加熱(R)-縮水甘油(0.33 mL，5.0 mmol)及嗎啉(0.65 mL，7.5 mmol，1.5當量)於絕對乙醇中之溶液4分鐘，冷卻至室溫且在70℃下在12毫巴真空下濃縮，得到(2S)-3-(4-嗎啉基)-1,2-丙二醇(0.91 g，113%)：1H NMR(CDCl3) δ 2.37(dd,J=3.9,12.5 Hz,1H),2.41-2.48(m,2H),2.57(dd,J=9.7,12.5 Hz,1H),3.51(dd,J=4.3,11.4 Hz,1H),3.66-3.79(m,5H),3.81-3.87(m,1H)。
步驟2：製備4-[(4S)-(2-氧離子基-1,3,2-二氧硫雜環戊烷-4-基)甲基]嗎啉鹽酸鹽
將(2S)-3-(4-嗎啉基)-1,2-丙二醇(0.90 g，5.6 mmol)於CH2Cl2(7.5 mL)中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加亞硫醯氯(0.81 mL，11.1 mmol，2.0當量)。在回流溫度下加熱所得溶液1小時，冷卻至室溫且減壓濃縮，得到4-[(4S)-(2-氧離子基-1,3,2-二氧硫雜環戊烷-4-基)甲基]嗎啉鹽酸鹽(1.40 g，103%)。此物質未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：製備 N -(8-{[(2S)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
向N-(8-羥基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺雙三氟乙酸鹽(中間物I，步驟2，0.210 g，0.37 mmol)於DMF(12 mL)中之溶液中添加Cs2CO3(0.61 g，1.86 mmol，5.0當量)且在室溫下攪拌所得漿液1.5小時，之後添加環狀亞硫酸酯(0.092 g，0.45 mmol，1.2當量)。在60℃下攪拌此混合物12小時，冷卻至室溫，再用碳酸銫(0.86 g，2.6 mmol，2.0當量)及環狀亞硫酸酯(0.076 g，0.37 mmol，1.0當量)處理且在60℃下再攪拌3.5天。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於4:1 CH2Cl2/異丙醇溶液(50 mL)中，接著用飽和NaHCO3(25 mL)及飽和NaCl溶液(25 mL)洗滌，乾燥(無水Na2SO4)且減壓濃縮。用MeOH濕磨得到晶體，依次用水及MeOH洗滌，且在50℃下減壓乾燥。藉由製備型HPLC純化所得固體(0.077 g)，得到N-(8-{[(2S)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺(0.52 g，82%)：TLC(9:1 CH2Cl2/MeOH+含1% NH4OH之MeOH)Rf 0.35；HPLC(條件A)滯留時間4.29分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 3.09-3.41(m,4H),3.48(br d,J=11.7 Hz,2H),3.62-3.85(m,2H),3.88-4.01(m,2H),4.03(s,3H),4.20-4.31(m,4H),4.41(br s,1H),4.52-4.62(m,2H),7.50(d,J=9.4 Hz,1H),7.95(dd,J=5.3,7.9 Hz,1H),8.04(d,J=9.2 Hz,1H),8.92(br d,J=8.1 Hz,1H),8.98(dd,J=1.1,5.3 Hz,1H),9.49(d,J=1.5 Hz,1H)。
實例4 製備 N -[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：製備 N -[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]胺
在微波反應器中在140℃下以兩份加熱7-甲氧基-8-[(2R)-環氧乙-2-基甲氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(中間物F，1.50 g，5.20 mmol)及順-2,6-二甲基嗎啉(6.4 mL，52.0 mmol，10當量)於DMF(36 mL)中之溶液45分鐘。減壓濃縮所得經合併之混合物且使用MPLC純化，得到N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]胺(2.02 g，96%)：製備型HPLC滯留時間4.29分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.10(d,J=7.3 Hz,3H),1.14(d,J=7.3 Hz,3H),2.69(t,J=11.6 Hz,1H),2.76(t,J=11.6 Hz,1H),3.23-3.32(m,2H),3.43-3.54(m,2H),3.80(s,3H),3.81-3.87(m,1H),3.88-3.97(m,1H),4.31(app dd,J=8.6,12.1 Hz,2H),4.35-4.43(m,1H),7.22(J=9.4 Hz,1H),7.81(d,J=9.1 Hz,1H)；質譜m/z 404((M+1)+,100%)。
步驟2：製備 N -[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡啶-3-甲醯胺
將N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]胺(2.02 g，5.01 mmol)及菸鹼酸(0.80 g，6.51 mmol,1.3當量)於DMF(139 mL)中之混合物用PyBOP(3.39 g，6.51 mmol，1.3當量)處理，之後緩慢用N,N-二異丙基乙胺(3.50 mL，20.0 mmol，4.0當量)處理，產生澄清溶液。在室溫下攪拌混合物24小時。過濾所得固體且用DMF、H2O及MeOH洗滌，接著在60℃下減壓乾燥，得到N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥丙基)氧基)-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡啶-3-甲醯胺(1.64 g，64%)：TLC(9:1 CH2Cl2/MeOH+含1% NH4OH之MeOH)Rf 0.40；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.15(d,J=9.5 Hz,3H),1.16(d,J=9.5 Hz,3H),2.76(t,J=11.2 Hz,1H),2.83(t,J=11.4 Hz,1H),3.26-3.38(m,2H),3.50-3.58(m,2H),3.86-3.93(m,1H),3.95-4.02(m,1H),4.08(s,3H),4.26-4.33(m,4H),4.50(br s,1H),4.61(app t,J=10.7 Hz,2H),7.54(d,J=9.1 Hz,1H),7.96(dd,J=5.7,7.6 Hz,1H),8.09(d,J=9.1 Hz,1H),8.92(d,J=7.9 Hz,1H),9.01(d,J=4.1 Hz,1H),9.53(s,1H)；質譜m/z 507((M-1)-,100%),509((M+1)+,24%)。
以下實例以類似於實例4之方式製備：
實例13： N -{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
在步驟1中使用中間物G替代中間物F且在步驟2中使用2-甲基-3-吡啶甲酸替代菸鹼酸來製備(50.0 mg，58%)：TLC(9:1 CH2Cl2/MeOH+含1% NH4OH之MeOH)Rf 0.45；HPLC滯留時間0.81分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 3.00(s,3H),3.10-3.40(m,4H),3.48(br d,J=12.1 Hz,2H),3.64-3.83(m,2H),3.89-4.02(m,2H),4.02(s,3H),4.18-4.28(m,4H),4.38-4.46(m,1H),4.46-4.55(m,2H),7.50(d,J=9.0 Hz,1H),7.96(dd,J=6.2,7.5 Hz,1H),8.05(d,J=9.0 Hz,1H),8.91(d,J=5.5 Hz,1H),9.06(br d,J=8.3 Hz,1H)；質譜m/z 495((M+1)+,5.5%)。
實例5 製備 N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
步 驟1：製備 N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基胺
在微波反應器中在140℃下加熱7-甲氧基-8-[(2R)-環氧乙-2-基甲氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(中間物F，0.195 g，0.68 mmol)及8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(0.506 g，3.38 mmol，10當量)於DMF(4.5 mL)中之溶液45分鐘。減壓濃縮所得混合物。用4:1 CH2Cl2/異丙醇溶液(25 mL)處理殘餘物，用飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)且減壓濃縮。使用MPLC純化所得殘餘物，得到N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基胺(0.74 g，16%)：HPLC滯留時間0.70分鐘；質譜m/z 402((M+1)+,7%)。
步驟2：製備 N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
將N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基胺(70.0 mg，0.17 mmol)及菸鹼酸(26.0 mg，0.22 mmol，1.3當量)於DMF(2.5 mL)中之混合物用PyBOP(11.3 mg，0.22 mmol，1.3當量)處理，之後緩慢地用N,N-二異丙基乙胺(0.12 mL，0.70 mmol，4.0當量)處理，產生澄清溶液。在室溫下攪拌混合物2天。減壓濃縮反應混合物。使殘餘物分離於水(10 mL)與4:1 CH2Cl2/異丙醇溶液(10 mL)之間。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，乾燥(無水硫酸鈉)且減壓濃縮。使用MPLC純化所得殘餘物，得到部分純化之物質(36.6 mg)，使用製備型HPLC進一步純化，得到N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3、2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺(10.0 mg，11%)：HPLC滯留時間0.98分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.85-2.00(m,3H),2.10-2.19(m,1H),3.24(app t,J=11.5 Hz,2H),3.29-3.38(m,2H),3.44(d,J=11.9 Hz,2H),4.02(s,3H),4.20-4.29(m,4H),4.41(br s,1H),4.49(br app t,J=8.1 Hz,2H),4.57(t,J=9.7 Hz,2H),7.49(d,J=9.4 Hz,1H),8.00-8.06(m,1H),8.04(d,J=11.1 Hz,1H),8.98-9.04(m,2H),9.52(d,J=1.8 Hz,1H)；質譜m/z 507((M+1)+,3%)。
以下實例以類似於實例5之方式製備：
實例16： N -(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
在步驟1中使用氮丙啶替代8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽且在步驟2中使用2-甲基-3-吡啶甲酸替代菸鹼酸來製備(78.0 mg，41%)：1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 2.99(s,3H),3.19-3.29(m,1H),3.34-3.42(m,1H),4.01(s,3H),4.06-4.18(m,6H),4.18-4.27(m,4H),4.45-4.55(m,2H),7.49(d,J=9.2 Hz,1H),7.96(dd,J=5.8,7.5 Hz,1H),8.04(d,J=9.2 Hz,1H),8.91(dd,J=1.5,5.7 Hz,1H),9.07(br d,J=7.5 Hz,1H)；質譜m/z 465((M+1)+,3.6%)。
實例17： N -[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
在步驟1中使用順-2,6-二甲基嗎啉替代8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽且在步驟2中使用2-甲基-3-吡啶甲酸替代菸鹼酸來製備(0.67 g，51%)：HPLC滯留時間1.00分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.10(d,J=5.8 Hz,3H),1.13(d,J=5.8 Hz,3H),2.66-2.83(m,2H),2.99(s,3H),3.20-3.34(m,2H),3.49(app br t,J=12.0,2H),3.81-3.98(m,2H),4.02(s,3H),4.18-4.29(m,4H),4.41-4.55(m,3H),7.50(d,J=9.2 Hz,1H),7.94(dd,J=5.7,7.5 Hz,1H),8.05(d,J=9.0 Hz,1H),8.91(dd,J=1.5,7.2 Hz,1H),9.04(br d,J=6.6 Hz,1H)；質譜m/z 521((M-1)-,18%),523((M+1)+,3.8%)。
實例28：2-胺基- N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽
在步驟2中使用2-胺基-5-嘧啶甲酸替代菸鹼酸來製備。分離雙鹽酸鹽形式之標題化合物(48.9 mg，25%)：HPLC滯留時間0.86分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.85-2.00(m,2H),2.09-2.18(m,1H),3.17-3.48(m,5H),3.82-3.90(m,1H),3.98(s,3H),4.12-4.28(m,4H),4.35-4.43(m,1H),4.43-54(m,3H),7.42(d,J=9.4 Hz,1H),7.98(d,J=9.0 Hz,1H),9.00(s,2H)；質譜m/z 524((M+1)+,0.2%)。
實例34： N -[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
在步驟1中使用順-2,6-二甲基嗎啉替代8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽且在步驟2中使用1,3-噻唑-5-甲酸替代菸鹼酸來製備(82.0 mg，69%)：HPLC滯留時間1.01分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.10(d,J=6.0 Hz,3H),1.13(d,J=6.0 Hz,3H),2.66-2.82(m,2H),3.23-3.31(m,2H),3.49(app br t,J=12.0,2H),3.79-3.97(m,2H),4.01(s,3H),4.16-4.27(m,4H),4.41-4.50(m,3H),7.46(d,J=9.0 Hz,1H),8.01(d,J=9.0 Hz,1H),8.61(s,1H),9.31(s,1H)；質譜m/z 513((M-1)-,0.4%),515((M+1)+,0.9%)。
實例35： N -(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
在步驟1中使用吖丁啶替代8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽且在步驟2中使用1,3-噻唑-5-甲酸替代菸鹼酸來製備(5.0 mg，2.4%)：1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 2.72-2.87(m,2H),3.18-3.28(m,2H),3.33-3.45(m,2H),4.00(s,3H),4.05-4.25(m,6H),4.40-4.50(m,3H),7.44(d,J=9.0 Hz,1H),8.00(d,J=9.0 Hz,1H),8.61(s,1H),9.31(s,1H)；質譜m/z 457((M+1)+,1.0%)。
實例6 製備 N -{8-[2-羥基-3-(硫代嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺
在微波反應器中在140℃下加熱N-[7-甲氧基-8-(環氧乙-2-基甲氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺(中間物I，7.6 mL 0.120 M DMF溶液，0.92 mmol)與硫代嗎啉(0.46 mL，4.60 mmol，5.0當量)之混合物30分鐘。減壓濃縮所得混合物，且將殘餘物溶解於4:1 CH2Cl2/異丙醇溶液(50 mL)中。用飽和NaHCO3溶液(25 mL)洗滌所得溶液，乾燥(無水Na2SO4)且減壓濃縮。使用MPLC純化所得殘餘物，得到不純產物(128 mg)，使用製備型HPLC進一步純化，得到N-{8-[2-羥基-3-(硫代嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺(34.0 mg，7%)：HPLC滯留時間0.61分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 2.75-3.05(m,3H),3.05-3.44(m,4H),4.02(s,3H),4.19-4.28(m,4H),4.43(br s,1H),4.55(br app t,J=9.8 Hz,2H),7.47(d,J=9.1 Hz,1H),7.77(dd,J=5.3,7.8,1H),8.02(d,J=9.1 Hz,1H),8.72(br d,J=7.8 Hz,1H),8.89(dd,J=1.5,5.1 Hz,1H),9.43(br s,1H)；質譜m/z 507((M-1)-,100%),509((M+1)+,24%)。
以下實例以類似於實例6之方式製備：
實例10： N -{8-[3-(二甲胺基)-2-羥基丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺
在步驟1中使用二甲胺替代硫代嗎啉來製備(0.14 g，68%)：HPLC滯留時間0.52分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 2.82(s,3H),2.86(s,3H),3.18-3.30(m,2H),4.03(s,3H),4.20-4.28(m,4H),4.31-4.38(m,1H),4.52-4.59(m,2H),7.48(d,J=9.4 Hz,1H),7.76(dd,J=5.1,7.8 Hz,1H),8.03(d;J=9.1 Hz,1H),8.71(br d,J=7.8 Hz,1H),8.88,(dd,J=1.5,5.1 Hz,1H),9.44(d,J=1.5 Hz,1H)；質譜m/z 439((M+1)+,4.6%)。
實例11： N -(8-{[(2R)-3-(二甲胺基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-4-甲醯胺
在步驟1中使用二甲胺替代硫代嗎啉且用中間物J替代中間物I來製備(0.14 g，68%)：HPLC滯留時間0.91分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 2.82(s,3H),2.86(s,3H),3.17-3.30(m,2H),4.03(s,3H),4.19-4.29(m,4H),4.31-4.38(m,1H),4.52-4.60(m,2H),7.48(d,J09.4 Hz,1H),7.93(dd,J=5.1,7.8 Hz,1H),8.04(d,J09.1 Hz,1H),8.90(br d;J=8.1 Hz,1H),8.97,(br d,J=5.1 Hz,1H),9.49(br s,1H)；質譜m/z 439((M+1)+,2.5%)。
實例12： N -(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基胺基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
在步驟1中使用二異丙基胺替代硫代嗎啉且用中間物J替代中間物I來製備(22.0 mg，16%)：HPLC滯留時間1.29分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.22-1.34(m,12H),3.14-3.21(m,1H),3.35(br d,J=14.3 Hz,1H),3.63-3.78(m,2H),4.01(s,3H),4.19-4.31(m,5H),4.52-4.61(m,2H),7.49(d,J=9.2 Hz,1H),7.93(dd,J=5.7,8.1 Hz,1H),8.06(d,J=9.0 Hz,1H),8.90(br d,J=8.1 Hz,1H),8.97(dd,J=1.5,5.3 Hz,1H),9.49(d,J=1.5 Hz,1H)；質譜m/z 495((M+1)+,11%)。
實例20： N -(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基胺基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
在步驟1中使用二異丙基胺替代硫代嗎啉且用中間物J替代中間物I且在步驟2中使用2-甲基-3-吡啶甲酸替代菸鹼酸來製備(0.66 g，70%)：HPLC滯留時間1.33分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.23-1.33(m,12H),3.00(s,3H),3.16(dd,J=10.1,14.1 Hz,1H),3.34(dm,J=14.1,1H),3.70(七重峰,J=6.8 Hz,2H),4.00(s,3H),4.20-4.31(m,5H),4.47-4.54(m,2H),7.50(d,J=9.4 Hz,1H),7.99(dd,J=5.8,7.8 Hz,1H),8.06(d,J=9.1 Hz,1H),8.93(dd,J=1.5,5.8 Hz,1H),9.11(br d,J=7.1 Hz,1H)；質譜m/z 509((M+1)+,2.7%)。
實例29：2-胺基- N -(8-{[(2R)-3-(二甲胺基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺
在步驟1中使用二甲胺替代硫代嗎啉且用中間物J替代中間物I且在步驟2中使用2-胺基-5-嘧啶甲酸替代菸鹼酸來製備(65.0 mg，39%)：HPLC滯留時間0.79分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 2.82(s,3H),2.85(s,3H),3.15-3.27(m,2H),3.99(s,3H),4.15-4.25(m,4H),4.29-4.38(m,1H),4.44-4.54(m,2H),7.42(d,J=9.2 Hz,1H),7.99(d,J=9.0 Hz,1H),9.02(s,2H)；質譜m/z 455((M+1)+,3.7%)。
實例41： N -(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基胺基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
在步驟1中使用二異丙基胺替代硫代嗎啉且用中間物J替代中間物I且在步驟2中使用1,3-噻唑5-甲酸替代菸鹼酸來製備(0.48 g，55%)：HPLC滯留時間1.03分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.23-1.33(m,12H),3.16(dd,J=9.9,14.4 Hz,1H),3.34(dm,J=14.2,1H),3.70(七重峰,J=6.6 Hz,2H),4.00(s,3H),4.18-4.25(m,3H),4.27-4.29(m,2H),4.42-4.49(m,2H),7.50(d,J=9.4 Hz,1H),8.02(d,J=9.4 Hz,1H),8.61(s,1H),9.32(s,1H)；質譜m/z 501((M+1)+,2.3%)。
實例7 製備 N -(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
步驟1：製備 N -(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)胺
在微波反應器中在140℃下加熱7-甲氧基-8-[(2R)-環氧乙-2-基甲氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(中間物F，0.35 g，1.21 mmol)及吖丁啶(0.82 mL，12.1 mmol，10當量)於DMF(10 mL)中之溶液45分鐘。減壓濃縮所得混合物且使用MPLC純化，得到N-(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)胺(0.48 g，115%)：HPLC滯留時間0.67分鐘；質譜m/z 346((M+1)+,100%)。
步驟2：製備 N -(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
向N-(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)胺(0.128 g，0.37 mmol)及菸鹼酸(0.057 g，0.46 mmol，1.3當量)於DMF(4 mL)中之漿液中添加PyBOP(241 mg，0.46 mmol，1.3當量)，之後添加二異丙基乙胺(0.25 mL，1.48 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物。幾小時後，混合物變為澄清溶液。在室溫下攪拌所得溶液48小時，接著減壓濃縮。使殘餘物分離於水(25 mL)與4:1 CH2Cl2/異丙醇溶液(25 mL)之間。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌所得有機相，乾燥(無水硫酸鈉)且減壓濃縮。使用MPLC純化所得物質，得到部分純化之物質(82 mg)，使用製備型HPLC進一步純化，接著用乙醚濕磨得到N-(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺(0.050 g，28%)：HPLC滯留時間0.91分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 2.18-2.28(m,1H),2.37-2.45(m,1H),3.24(dd,J=9.8,12.8 Hz,1H),3.38(dd,J=2.5,12.6 Hz,1H),4.02(s,3H),4.06-4.18(m,5H),4.21(app t,J=4.9 Hz,2H),4.23-4.29(m,2H),4.52-4.60(m,2H),7.48(d,J=9.4 Hz,1H),7.88(dd,J=5.3,7.6 Hz,1H),8.30(d,J=9.1 Hz,1H),8.85(br d,J=8.1 Hz,1H),8.95(dd,J=1.5,6.8 Hz,1H),9.48(d,J=1.5 Hz,1H)；質譜m/z 451((M+1)+,0.2%)。
實例8 製備 N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
步驟1：製備 N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)胺
在微波反應器中在140℃下加熱7-甲氧基-8-[(2R)-環氧乙-2-基甲氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(中間物F，1.00 g，3.47 mmol)及吡咯啶(2.87 mL，34.7 mmol，10當量)於DMF(18 mL)中之溶液45分鐘。減壓濃縮所得混合物。使用MPLC純化殘餘物(2.5 g)，得到N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)胺(0.97 g，78%)：HPLC滯留時間0.71分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.82-1.92(m,2H),1.94-2.03(m,2H),3.02-3.14(m,3H),3.27-3.33(m,2H),3.52-3.61(m,2H),3.80(s,3H),4.06-4.16(m,4H),4.23(寬六重峰,J=4.3 Hz,1H),4.28-4.34(m,2H),7.22(d,J=9.4 Hz,1H),7.81(d,J=9.1 Hz,1H)；質譜m/z 360((M+1)+,100%)。
步驟2：製備 N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
向N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)胺(0.250 g，0.70 mmol)及菸鹼酸(0.107 g，0.87 mmol，1.3當量)於DMF(10 mL)中之漿液中添加PyBOP(0.452 g，0.87 mmol，1.3當量)，之後添加二異丙基乙胺(0.48 mL，2.78 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物。幾小時後，混合物變為澄清溶液。在室溫下攪拌所得溶液24小時，接著減壓濃縮。使殘餘物分離於水(25 mL)與4:1 CH2Cl2/異丙醇溶液(50 mL)之間。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌所得有機相，乾燥(無水硫酸鈉)且減壓濃縮。使用MPLC純化所得物質(0.588 g)，得到N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺(0.16 g，50%)：HPLC滯留時間1.00分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.83-1.93(m,2H),1.93-2.05(m,2H),3.04-3.15(m,2H),3.29-3.34(m,2H),3.53-3.62(m,2H),4.03(s,3H),4.20-4.32(m,5H),4.53-4.60(m,2H),7.48(d,J=9.1 Hz),7.88(dd,J=5.6,8.1 Hz,1H),8.03(d,J=9.1 Hz,1H),8.84,(br d,J=8.1 Hz,1H),8.94(dd,J=1.5,5.3 Hz,1H),9.47(d,J=1.5 Hz,1H)；質譜m/z 465((M+1)+,17%)。
以下實例以類似於實例8之方式製備：
實例18： N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
在步驟2中使用2-甲基-3-吡啶甲酸替代菸鹼酸來製備(0.13 g，40%)：HPLC滯留時間1.01分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.84-1.93(m,2H),1.95-2.05(m,2H),2.99(s,3H),3.06-3.15(m,2H),3.28-3.34(m,2H),3.53-3.62(m,2H),4.02(s,3H),4.19-4.33(m,5H),4.46-4.54(m,2H),7.50(d,J=9.1 Hz,1H),7.95(appt,J=6.5 Hz,1H),8.04(d,J=9.1 Hz,1H),8.91(br d,J=4.6 Hz,1H),9.06(br s,1H)；質譜m/z 479((M+1)+,2.3%)。
實例24： N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺
在步驟2中使用5-嘧啶甲酸替代菸鹼酸來製備(77.4 mg，54%)：1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.83-1.92(m,2H),1.96-2.04(m,2H),3.06-3.15(m,2H),3.29-3.32(m,2H),3.53-3.62(m,2H),4.03(s,3H),4.19-4.33(m,5H),4.54-4.60(m,2H),7.48(d,J=9.4 Hz,1H),8.03(d,J=9.4 Hz,1H),9.38(s,1H),9.47(s,2H)；質譜m/z 464((M-1)-,100%),466((M+1)+,7.2%)。
實例36： N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
在步驟2中使用1,3-噻唑-5-甲酸替代菸鹼酸來製備(0.11 g，81%)：1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.84-1.91(m，2H),1.96-2.03(m,2H),3.06-3.14(m,2H),3.29-3.33(m,2H),3.53-3.62(m,2H),4.01(s,3H),4.18-4.25(m,4H),4.25-4.32(m,1H),4.42-4.48(m,2H),7.45(d,J=9.4 Hz,1H),8.02(d,J=9.4 Hz,1H),8.61(s,1H),9.31(s,2H)；質譜m/z 469((M-1)-,4.9%),471((M+1)+,1.8%)。
實例38： N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺
在步驟2中使用4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸替代菸鹼酸來製備(0.078 g，55%)：1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.85-1.94(m,2H),1.98-2.06(m,2H),2.78(s,3H),3.08-3.17(m,2H),3.30-3.37(m,2H),3.56-3.65(m,2H),4.04(s,3H),4.19-4.27(m,4H),4.28-4.34(m,1H),4.44-4.48(m,2H),7.46(d,J=9.3 Hz,1H),8.02(d,J=9.3 Hz,1H),9.15(s,2H)；質譜m/z 483((M-1)-,22%),485((M+1)+,0.9%)。
實例40： N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噁唑-5-甲醯胺
在步驟2中使用1,3-噁唑-5-甲酸替代菸鹼酸來製備(0.047 g，37%)：1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.82-2.05(m,4H),3.04-3.15(m,2H),3.28-3.34(m,2H),3.52-3.63(m,2H),4.00(s,3H),4.16-4.32(m,5H),4.39-4.49(m,2H),7.45(d,J=9.2 Hz,1H),8.00(d,J=9.0 Hz,1H),8.02(s,1H),8.63(s,1H)；質譜m/z 454((M-1)-,0.07%),456((M+1)+,3.2%)。
實例9 製備 N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
步驟1：製備 N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)胺
向5-胺基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-醇雙(三氟乙酸鹽)(中間物E，3.00 g，6.52 mmol)於DMF(72 mL)中之漿液中添加碳酸銫(10.62 g，32.6 mmol，10.0當量)且在室溫下攪拌所得漿液1.5小時，之後添加(R)-甲烷磺酸縮水甘油酯(中間物F，步驟1，45 mL，0.29 M DMF溶液，13.0 mmol，2.0當量)。在60℃下攪拌此混合物12小時，且減壓濃縮至體積約50 mL且分成3份。將各份用2.15 mL哌啶(總計6.45 mL，65.2 mmol，10當量)處理且在微波反應器中在140℃下加熱45分鐘。減壓濃縮經合併之所得混合物。藉由MPLC純化所得固體(1.93 g)，得到N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)胺(1.93 g，79%)：1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.30-1.43(m,1H),1.56-1.70(m,2H),1.70-1.84(m,2H),2.88-3.04(m,2H),3.11-3.32(m,2H),3.42-3.52(m,2H),3.82(s,3H),4.09-4.17(m,4H),4.28-4.38(m,3H),7.24(d,J=9.4 Hz,1H),7.83(d,J=9.1 Hz,1H)。
步驟2：製備 N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
向N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)胺(0.125 g，0.34mmol)及菸鹼酸(0.052 g，0.42 mmol，1.3當量)於DMF(3.6 mL)中之漿液中添加PyBOP(0.218 g，0.42 mmol，1.3當量)，之後添加二異丙基乙胺(0.23 mL，1.34 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物。幾小時後，混合物變為澄清溶液。藉由過濾移除所得固體，依序用DMF、水及MeOH洗滌，且在50℃下減壓乾燥，得到N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺(0.11 g，66%)：HPLC滯留時間1.00分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.30.1.44 m,1H),1.58-1.71(m,2H),1.72-1.85(m,3H),2.89-3.56(m,2H),3.18(dd,J=10.1,13.1 Hz,1H),3.25-3.31(m,1H),3.45-3.52(m,2H),4.03(s,3H),4.20-4.29(m,4H),4.38-4.49(m,1H),4.53-4.60(m,2H),7.48(d,J=9.4 Hz,1H),7.85(dd,J=5.3,7.9 Hz,1H),8.04(d,J=9.1 Hz,1H),8.82(br d,J=8.1 Hz,1H),8.93(dd,J=1.5,5.3 Hz,1H),9.47(d,J=1.5 Hz,1H)；質譜m/z 479((M+1)+,0.4%)。
以下實例以類似於實例9之方式製備：
實例14： N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
在步驟1中使用嗎啉替代哌啶且在步驟2中使用2-甲基-3-吡啶甲酸替代菸鹼酸來製備(12.1 g，39%)：HPLC滯留時間0.91分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 2.99(s,3H),3.09-3.40(m,4H),3.48(br d,J=12.1 Hz,2H),3.63-3.83(m,2H),3.89-4.01(m,2H),4.02(s,3H),4.18-4.29(m,4H),4.38-4.46(m,1H),4.46-4.55(m,2H),7.50(d,J=9.0 Hz,1H),7.96(dd,J=6.2,7.5 Hz,1H),8.05(d,J=9.0 Hz,1H),8.91(d,J=5.5 Hz,1H),9.06(br d,J=8.3 Hz,1H)；質譜m/z 493((M-1)-,100%),495((M+1)+,4.6%)。
實例15： N -(8-{[(2S)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
在步驟1中使用(S)-甲烷磺酸縮水甘油酯(中間物H，步驟1)替代(R)-甲烷磺酸縮水甘油酯(中間物F，步驟1)且使用嗎啉替代哌啶，且在步驟2中使用2-甲基-3-吡啶甲酸替代菸鹼酸來製備(0.059 g，56%)：TLC(9:1 CH2Cl2/MeOH+含1% NH4OH之MeOH)Rf 0.44；HPLC滯留時間0.81分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 2.99(s,3H),3.09-3.40(m,4H),3.48(br d,J=12.1 Hz,2H),3.63-3.83(m,2H),3.89-4.01(m,2H),4.02(s,3H),4.18-4.29(m,4H),4.38-4.46(m,1H),4.46-4.55(m,2H),7.50(d,J=9.0 Hz,1H),7.96(dd,J=6.2,7.5 Hz,1H),8.05(d,J=9.0 Hz,1H),8.91(d,J=5.5 Hz,1H),9.06(br d,J=8.3 Hz,1H)；質譜m/z 495((M+1)+,2.3%)。
實例19： N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
在步驟2中使用2-甲基-3-吡啶甲酸替代菸鹼酸來製備(0.059 g，56%)：TLC(9:1 CH2Cl2/MeOH+含1% NH4OH之MeOH)Rf 0.45；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.32-1.44(m,1H),1.61-1.71(m,2H),1.72-1.85(m,3H),2.90-3.05(m,2H),2.99(s,3H),3.17(dd,J=10.1,13.1 Hz,1H),3.28(dd,J=2.5,13.1 Hz,1H),3.44-3.52(m,2H),4.02(s,3H),4.20-4.28(m,4H),4.38-4.44(m,1H),4.46-4.54(m,2H),7.50(d,J=9.4 Hz,1H),7.96(dd,J=6.1,7.3 Hz,1H),8.05,(d,J=9.1 Hz,1H),8.91(dd,J=1.5,5.8 Hz,1H),9.06,br s,1H)；質譜m/z 493((M+1)+,4.0%)。
實例22：6-胺基- N -(8-{[(2S)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
在步驟1中使用(S)-甲烷磺酸縮水甘油酯(中間物H，步驟1)替代(R)-甲烷磺酸縮水甘油酯(中間物F，步驟1)且在步驟2中使用6-胺基-3-吡啶甲酸替代菸鹼酸來製備(37.0 mg，35%)：HPLC滯留時間0.82分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 3.13-3.40(m,4H),3.43-3.53(m,2H),3.64-3.83(m,2H),3.89-3.98(m,2H),4.01(s,3H),4.18-4.28(m,4H),4.37-4.45(m,1H),4.45-4.54(m,2H),7.03(d,J=9.4 Hz,1H),7.46(d,J=9.4 Hz,1H),8.02(d,J=9.0 Hz,1H),8.45(dd,J=2.1,9.2 HZ,1H),8.75(d,J=1.7 Hz,1H)；質譜m/z 495((M+1)+,8.7%)。
實例23：6-胺基- N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
在步驟1中使用嗎啉替代哌啶且在步驟2中使用6-胺基-2-甲基-3-吡啶甲酸替代菸鹼酸來製備(60.0 mg，69%)：HPLC滯留時間0.83分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 2.81(s,3H),3.11-3.39(m,4H),3.43-3.51(m,2H),3.63-3.82(m,2H),3.89-3.98(m,2H),4.00(s,3H),4.16-4.27(m,4H),4.38-4.50(m,3H),6.86(d,J=9.4 Hz,1H),7.46(d,J=9.2 Hz,1H),8.02(d,J=9.2 Hz,1H),8.57(d,J=9.4 Hz,1H)；質譜m/z 510((M+1)+,4.4%)。
實例25：2-胺基- N -{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲醯胺
在步驟1中使用嗎啉替代哌啶且使用外消旋甲烷磺酸縮水甘油酯替代(R)-甲烷磺酸縮水甘油酯，且在步驟2中使用2-胺基-5-嘧啶甲酸替代菸鹼酸來製備(40.0 mg，46%)：HPLC滯留時間0.81分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 3.15-3.39(m,4H),3.44-3.52(m,2H),3.63-3.83(m,2H),3.89-3.99(m,2H),4.00(s,3H),4.15-4.26(m,4H),4.37-4.45(m,1H),4.45-4.54(m,2H),7.44(d,J=9.2 Hz,1H),8.00(d,J=9.2 Hz,1H),8.99(s,2H)；質譜m/z 497((M+1)+,11%)。
實例26：2-胺基- N -(8-{[(2S)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺
在步驟1中使用(S)-甲烷磺酸縮水甘油酯(中間物H，步驟1)替代(R)-甲烷磺酸縮水甘油酯(中間物F，步驟1)且使用嗎啉替代哌啶，且在步驟2中使用2-胺基-5-嘧啶甲酸替代菸鹼酸來製備(75.0 mg，71%)：HPLC滯留時間0.81分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 3.14-3.38(m,4H),3.44-3.52(m,2H),3.69(app t,J=12.0 Hz,1H),3.77/app t,J=12.1 Hz,1H),3.90-3.98(m,2H),4.00(s,3H),4.16-4.25(m,4H),4.38-4.44(m,1H),4.46-4.52(m,2H),7.43(d,J=9.1 Hz,1H),7.99(d,J=9.1 Hz,1H),8.97(s,2H)；質譜m/z 497((M+1)+,8.8%)。
實例30： N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺
在步驟1中使用嗎啉替代哌啶且在步驟2中使用3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸替代菸鹼酸來製備(0.18 g，60%)：HPLC滯留時間0.75分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 3.15-3.39(m,4H),3.45-3.51(m,2H),3.65-3.82(m,2H),3.91-4.02(m,3H),4.04(s,3H),4.21-4.28(m,4H),4.39-4.46(m,1H),4.56-4.63(m,2H)6.86(d,J=9.4 Hz,1H),7.47(d,J=9.4 Hz,1H),8.03(d,J=9.1 Hz,1H),8.89(br s,1H),9.22(s,1H),9.38(s,1H)；質譜m/z 521((M+1)+,2.7%)。
實例31： N -{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺
在步驟1中使用嗎啉替代哌啶且使用外消旋甲烷磺酸縮水甘油酯替代(R)-甲烷磺酸縮水甘油酯，且在步驟2中使用1,3-噻唑-5-甲酸替代菸鹼酸來製備(23.0 mg，27%)：TLC(9:1 CH2Cl2/MeOH+含1% NH4OH之MeOH)Rf 0.48；HPLC滯留時間0.78分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 3.17-3.42(m,4H),3.49-3.54(m,2H),3.74(app t,J=11.8 Hz,1H),3.82(app t,J=11.6 Hz,1H)3.95-4.05(m,2H),4.06(s,3H),4.23-4.31(m,4H),4.43-4.53(m,3H),7.50(d,J=9.1 Hz,1H),8.05(d,J=9.1 Hz,1H),8.65(s,1H),9.36(s,1H)；質譜m/z 487((M+1)+,6.6%)。
實例32： N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-cJ喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
在步驟1中使用嗎啉替代哌啶且在步驟2中使用1,3-噻唑-5-甲酸替代菸鹼酸來製備(0.18 g，60%)：HPLC滯留時間0.88分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 3.17-3.42(m,4H),3.49-3.54(m,2H),3.74(app t,J=11.8 Hz,1H),3.82(app t,J=11.6 Hz,1H),3.95-4.05(m,2H),4.06(s,3H),4.23-4.31(m,4H),4.43-4.53(m,3H),7.50(d,J=9.1 Hz,1H),8.05(d,J=9.1 Hz,1H),8.65(s,1H),9.36(s,1H)；質譜m/z 487((M+1)+,6.8%)。
實例33： N -(8-{[(2S)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
在步驟1中使用(S)-甲烷磺酸縮水甘油酯(中間物H，步驟1)替代(R)-甲烷磺酸縮水甘油酯(中間物F，步驟1)且使用嗎啉替代哌啶，且在步驟2中使用1,3-噻唑-5-甲酸替代菸鹼酸來製備(42.0 mg，41%)：TLC(9:1 CH2Cl2/MeOH+含1% NH4OH之MeOH)Rf 0.43；HPLC滯留時間0.81分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 3.11-3.0(m,4H),3.43-3.52(m,2H),3.69(app t,J=11.8 Hz,1H),3.78(app t,J=11.6 Hz,1H) 3.88-4.00(m,2H),4.01(s,3H),4.16-4.27(m,4H),4.37-4.51(m,3H),7.45(d,J=9.1 Hz,1H),8.01(d,J=9.1 Hz,1H),8.60(s,1H),9.31(s,1H)；質譜m/z 487((M+1)+,4.6%)。
實例37： N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
在步驟2中使用1,3-噻唑-5-甲酸替代菸鹼酸來製備(0.18 g,60%)：HPLC滯留時間1.10分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 1.30-1.45(m,1H),1.60-1.86(m,5H),2.87-3.06(m,2H),3.12-3.31(m,2H),3.43-3.54(m,2H),4.01(s,3H),4.16-4.27(m,4H),4.35-4.50(m,3H),7.45(d,J=9.2 Hz,1H),8.00(d,J=9.2 Hz,1H),8.61(s,1H),9.31(s,1H)；質譜m/z 485((M+1)+,4.1%)。
實例39：2-胺基- N -(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺
在步驟1中使用嗎啉替代哌啶且在步驟2中使用2-胺基-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸替代菸鹼來製備(0.18 g，60%)：HPLC滯留時間0.83分鐘；1H NMR(DMSO-d 6+1滴TFA-d) δ 2.57(s,3H),3.11-3.38(m,4H),3.44-3.51(m,2H),3.69(appt,J=11.9 Hz,1H),3.77(app t,J=11.5 Hz,1H),3.90-3.98(m,2H),3.99(s,3H),4.16-4.26(m,4H),4.32-4.44(m,3H),7.44(d,J=9.1 Hz,1H),8.00(s,1H)；質譜m/z 516((M+1)+,3.0%)。
此外，本發明之式(I)化合物可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化為如本文所述之任何鹽。類似地，本發明之式(I)化合物之任何鹽均可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化成游離化合物。
本發明化合物之醫藥組合物
本發明亦關於含有一或多種本發明化合物之醫藥組合物。此等組合物可藉由投與有需要之患者而用於達成所需之藥理學作用。為本發明之目的，患者為需要治療特定病狀或疾病之哺乳動物，包括人類。因此，本發明包括醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥有效量之本發明化合物或其鹽。醫藥學上可接受之載劑較佳為在與活性成分之有效活性一致之濃度對患者相對無毒及無害以致可歸因於載劑之任何副作用不損害活性成分之有益作用的載劑。化合物之醫藥有效量較佳為對所治療之特定病狀產生效果或發揮影響之量。本發明之化合物可與此項技術中熟知之醫藥學上可接受之載劑一起，使用包括立即釋放、緩慢釋放及時控釋放製劑之任何有效習知單位劑型經口、非經腸、經局部、經鼻、經眼部(ophthalmically)、經眼(optically)、舌下、經直腸、經陰道及其類似途徑投與。
對於經口投藥而言，可將化合物調配成固體或液體製劑，諸如膠囊、丸劑、錠劑、口含錠、含片、熔融劑、散劑、溶液、懸浮液或乳液，且可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之方法製備。固體單位劑型可為膠囊，其可為普通硬殼或軟殼明膠型膠囊，含有例如界面活性劑、潤滑劑，及惰性填充劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉。
在另一個實施例中，可將本發明之化合物與習知錠劑基質(諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉)以及以下各物一起製成錠劑：黏合劑，諸如阿拉伯膠(acacia)、玉米澱粉或明膠；意欲輔助錠劑在投與後分解及溶解之崩解劑，諸如馬鈴薯澱粉、海藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠、阿拉伯膠；意欲改良錠劑造粒之流動性且防止錠劑物質黏著於錠劑壓模及衝頭表面之潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；意欲增強錠劑之美學品質且使其更能為患者所接受之染料、著色劑及諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑之調味劑。用於口服液體劑型之適合賦形劑包括磷酸二鈣，及稀釋劑，諸如水及醇，例如乙醇、苄醇及聚乙烯醇，其中添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他物質可以包衣形式存在或以其他方式改變劑量單位之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可包覆有蟲膠、糖或二者。
可分散性散劑及顆粒劑適用於製備水性懸浮液。其提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合。適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑由以上已提及之彼等物質例示。亦可存在其他賦形劑，例如上述彼等甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之形式。油相可為植物油(諸如液體石蠟)或植物油之混合物。適合的乳化劑可為(1)天然存在之膠，諸如阿拉伯膠及黃蓍膠；(2)天然存生之磷脂，諸如大豆及卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；(4)該等偏酯與氧化乙烯之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油之植物油中或諸如液體石蠟之礦物油中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
糖漿及酏劑可用諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。該等調配物亦可含有緩和劑及防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)以及調味劑及著色劑。
本發明化合物亦可以較佳於生理學上可接受之稀釋劑以及醫藥載劑中之化合物的可注射劑型非經腸(亦即皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌肉內或腹膜內)投與，該醫藥載劑可為無菌液體或液體混合物，諸如水、生理食鹽水、右旋糖水溶液及相關糖溶液；醇，諸如乙醇、異丙醇或十六醇；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮酮，諸如2,2-二甲基-1,1-二氧戊環-4-甲醇；醚，諸如聚(乙二醇)400；油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙醯化脂肪酸甘油酯，其中添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑(諸如皂或清潔劑)、懸浮劑(諸如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑及其他醫藥佐劑。
可用於本發明之非經腸調配物中之說明性油為石油、動物油、植物油或合成來源之油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟油及礦物油。適合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及肉豆蔻酸。適合的脂肪酸酯為例如油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。適合的皂類包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽，且適合的清潔劑包括陽離子型清潔劑，例如鹵化二甲基二烷基銨、鹵化烷基吡錠及乙酸烷基胺；陰離子型清潔劑，例如烷基、芳基及烯烴磺酸酯，烷基、烯烴、醚及單酸甘油酯硫酸酯，及磺基丁二酸酯；非離子型清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧乙烯-氧丙烯)，或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；及兩性清潔劑，例如烷基-β-胺基丙酸酯及2-烷基咪唑啉四級銨鹽；以及混合物。
本發明之非經腸組合物通常在溶液中含有約0.5重量%至約25重量%之活性成分。亦可有利地使用防腐劑及緩衝劑。為最小化或消除注射部位之刺激，該等組合物可含有具有較佳約12至約17之親水親油平衡值(HLB)的非離子型界面活性劑。該調配物中界面活性劑之量較佳在約5重量%至約15重量%之範圍內。界面活性劑可為具有上述HLB的單一組分或可為兩種或兩種以上具有所需HLB之組分之混合物。
用於非經腸調配物中之說明性界面活性劑為聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)及氧化乙烯與藉由氧化丙烯與丙二醇縮合所形成之疏水性基質的高分子量加合物。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液之形式。該等懸浮液可根據已知方法使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可為天然存在之磷脂，諸如卵磷脂；氧化烯與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六醇；氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己醣醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可使用之稀釋劑及溶劑為例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液及等張葡萄糖溶液。另外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和的不揮發性油。另外，諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可注射劑。
本發明之組合物亦可以用於直腸投與藥物之栓劑形式投與。可藉由將藥物與適合無刺激性賦形劑混合來製備此等組合物，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此在直腸中熔融以釋放藥物。該等物質為例如可可脂及聚乙二醇。
本發明方法中所使用之另一種調配物將使用經皮傳遞裝置(「貼片」)。可使用該等經皮貼片來連續或不連續輸注控制量之本發明化合物。用於傳遞醫藥劑之經皮貼片的構造及使用已在此項技術中熟知(參見例如1991年6月11日頒佈之美國專利第5,023,252號，其以引用的方式併入本文中)。該等貼片可構造用於連續、脈衝式或按需傳遞醫藥劑。
用於非經腸投藥之控制釋放調配物包括此項技術中已知之脂質體、聚合微球及聚合凝膠調配物。
可能需要或必需經由機械傳遞裝置將醫藥組合物引入患者體內。用於傳遞醫藥劑之機械傳遞裝置之構造及使用為此項技術中所熟知。例如用於將藥物直接投與至腦中的直接技術通常涉及將藥物傳遞導管置入患者之腦室系統中以繞過血腦屏障。一種用於將藥劑輸送至身體之特定解剖學區域的此類可植入式傳遞系統描述於美國專利第5,011,472號(1991年4月30日頒佈)中。
本發明組合物視需要或必需時亦可含有其他習知醫藥學上可接受之混配成分(通常稱為載劑或稀釋劑)。可利用將該等組合物製備成適當劑型的習知程序。該等成分及程序包括以下文獻中所述之彼等成分及程序，該等文獻各以引用的方式併入本文中：Powell,M.F.等人,「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人,「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
適當時可用於調配用於其預期投藥途徑之組合物的常用醫藥成分包括：酸化劑(實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；吸附劑(實例包括(但不限於)粉末狀纖維素及活性炭)；氣霧劑推進劑(實例包括(但不限於)二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)；排氣劑(實例包括(但不限於)氮氣及氬氣)；抗真菌防腐劑(實例包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗菌防腐劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苄醇、氯化十六烷基吡錠、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞(thimerosal))；抗氧化劑(實例包括(但不限於)抗壞血酸、抗壞血基棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉)；黏合物質(實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及二水合檸檬酸鈉)；載劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化鈉注射液及抑菌注射用水)；螯合劑(實例包括(但不限於)乙二胺四乙酸二鈉及乙二胺四乙酸)；著色劑(實例包括(但不限於)FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、D&C紅色8號、焦糖及氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括(但不限於)膨潤土)；乳化劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、、聚西托醇(cetomacrogol)、十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；囊封劑(實例包括(但不限於)明膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素)；調味劑(實例包括(但不限於)大茴香油、肉桂油、可可豆、薄荷醇、橙油、薄荷油及香草精)；保濕劑(實例包括(但不限於)甘油、丙二醇及山梨糖醇)；研和劑(實例包括(但不限於)礦物油及甘油)；油(實例包括(但不限於)落花生油(arachis oil)、礦物油、橄欖油、花生油(peanut oil)、芝麻油及植物油)；軟膏基質(實例包括(但不限於)羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、石蠟油、親水性石蠟油、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)；穿透增強劑(經皮傳遞)(實例包括(但不限於)一元醇或多元醇、一價醇或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜、醯胺、醚、酮及脲)；增塑劑(實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑(實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水及無菌灌注用水)；硬化劑(實例包括(但不限於)十六烷醇、十六醇酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質(實例包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇(混合物))；界面活性劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、壬苯醇醚10、辛苯聚醇9(oxtoxynol 9)、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸鈉及脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及維格姆(veegum))；甜味劑(實例包括(但不限於)阿斯巴甜糖(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑抗黏劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鎂及滑石)；錠劑黏合劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預膠凝化澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)；錠劑包衣劑(實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素及蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣)；錠劑崩解劑(實例包括(但不限於)海藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、泊拉可林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉及澱粉)；錠劑滑動劑(實例包括(但不限於)膠狀二氧化矽、玉米澱粉及滑石)；錠劑潤滑劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(實例包括(但不限於)二氧化鈦)；錠劑拋光劑(實例包括(但不限於)巴西棕櫚蠟(carnuba wax)及白蠟)；增稠劑(實例包括(但不限於)蜂蠟、十六烷醇及石蠟)；張力劑(實例包括(但不限於)右旋糖及氯化鈉)；增黏劑(實例包括(但不限於)海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉及黃蓍膠)；及濕潤劑(實例包括(但不限於)十七伸乙基氧基十六醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。
根據本發明之醫藥組合物可說明如下：
無菌靜脈內溶液：本發明所需化合物之5 mg/mL溶液可使用無菌可注射水製得，且必要時調整pH值。將該溶液用無菌5%右旋糖稀釋至1-2 mg/mL以供投藥且以靜脈內輸注方式經約60分鐘投與。
供靜脈內投藥之凍乾粉末：無菌製劑可由(i)100至1000 mg呈凍乾粉末形式之所需本發明化合物、(ii)32至327 mg/mL檸檬酸鈉及(iii)300至3000 mg聚葡萄糖40製備。用無菌、可注射生理食鹽水或右旋糖5%將調配物復原至濃度為10至20 mg/mL，進一步用生理食鹽水或右旋糖5%稀釋至0.2至0.4 mg/mL，且藉由靜脈內快速注射或藉由經15至60分鐘之靜脈內輸注投與。
肌肉內懸浮液：可製備以下溶液或懸浮液以供肌肉內注射：
50 mg/mL本發明所需之水不溶性化合物
5 mg/mL羧甲基纖維素鈉
4 mg/mL TWEEN 80
9 mg/mL氯化鈉
9 mg/mL苄醇
硬殼膠囊：藉由將標準兩件式硬明膠膠囊各用100 mg粉末狀活性成分、150 mg乳糖、50 mg纖維素及6 mg硬脂酸鎂填充來製備大量單位膠囊。
軟明膠膠囊：製備活性成分於易消化油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)中之混合物，且藉助於正排量泵將其注入熔融明膠中以形成含有100 mg活性成分之軟明膠膠囊。將膠囊洗滌且乾燥。可將活性成分溶解於聚乙二醇、甘油及山梨糖醇之混合物中以製備出水可混溶之醫藥混合物。
錠劑：藉由習知程序製備大量錠劑，以使得劑量單位為100 mg活性成分、0.2 mg膠狀二氧化矽、5 mg硬脂酸鎂、275 mg微晶纖維素、11 mg澱粉及98.8 mg乳糖。可應用適當水性及非水性包衣來增加可口性，改良美觀性及穩定性或延緩吸收。
立即釋放錠劑/膠囊：此等劑型為藉由習知及新穎方法製備之固體口服劑型。此等單位劑型可在無水的情況下口服以便藥物立即溶解及傳遞。將活性成分混入含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑之成分的液體中。藉由冷凍乾燥及固態萃取技術使此等液體固化成固體錠劑或囊片。可將藥物化合物與具黏彈性及熱彈性之糖及聚合物或起泡組分一起壓縮以產生預定用於在無需水之情況下立即釋放的多孔基質。
組合療法
本發明化合物可以單一醫藥劑之形式或與一或多種其他醫藥劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之副作用。本發明亦關於該等組合。舉例而言，本發明化合物可與已知之抗過度增生劑或其他適應症藥劑及其類似物以及其混合物及組合物組合。其他適應症藥劑包括(但不限於)抗血管生成劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、DNA嵌入抗生素(DNA-intercalating antibiotic)、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑或抗激素藥。
其他醫藥劑可為阿地介白素(aldesleukin)、阿侖膦酸(alendronic acid)、阿法菲酮(alfaferone)、亞利崔托寧(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿普姆(aloprim)、阿樂喜(aloxi)、六甲蜜胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺磷汀(amifostine)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安茲美特(anzmet)、安然愛斯普(aranesp)、阿哥拉賓(arglabin)、三氧化二砷、阿諾新(aromasin)、5-氮雜胞苷(5-azacytidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、BAY 80-6946、BCG或tice BCG、貝他定(bestatin)、乙酸倍他米松(betamethasone acetate)、倍他米松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、貝瑟羅汀(bexarotene)、硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)、溴尿苷(broxuridine)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、抑鈣素(calcitonin)、坎帕斯(campath)、卡西他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、康士得(casodex)、塞芬酮(cefesone)、西莫介白素(celmoleukin)、司比定(cerubidine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、柔紅黴素脂質體(DaunoXome)、地卡特隆(decadron)、磷酸地卡特隆(decadron phosphate)、戊酸雌二醇(delestrogen)、地尼介白素(denileukin diftitox)、狄波-美卓樂(depo-medrol)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、大扶康(diflucan)、多烯紫杉醇(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓(doxorubicin)、屈大麻酚(dronabinol)、DW-166HC、艾利加德(eligard)、埃立特(elitek)、表阿黴素(ellence)、止敏吐(emend)、表柔比星(epirubicin)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、怡潑津(epogen)、依鉑(eptaplatin)、爾吉咪唑(ergamisol)、微粒雌二醇(estrace)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀磷酸鈉(estramustine phosphate sodium)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)、益護爾(ethyol)、羥乙磷酸(etidronic acid)、凡畢複(etopophos)、依託泊苷(etoposide)、法屈唑(fadrozole)、法斯通(farston)、非格司亭(filgrastim)、非那雄安(finasteride)、來格司亭(fligrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟康唑(fluconazole)、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟去氧尿苷單磷酸鹽、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、福美司坦(formestane)、福斯替賓(fosteabine)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、伽馬加德(gammagard)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、格列衛(gleevec)、格立得(gliadel)、戈舍瑞林(goserelin)、鹽酸格拉司瓊(granisetron HCl)、組胺瑞林(histrelin)、和美新(hycamtin)、氫化可的松(hydrocortone)、赤-羥壬基腺嘌呤、羥基脲、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、干擾素α、干擾素-α2、干擾素α-2A、干擾素α-2B、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β、干擾素γ-1a、介白素-2、甘樂能(intron A)、易瑞沙(iressa)、伊立替康(irinotecan)、康泉(kytril)、硫酸香菇多糖(lentinan sulphate)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、左福寧酸鈣鹽(levofolinic acid calcium salt)、左甲狀腺素鈉(levothroid)、左旋甲狀腺素(levoxyl)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬里諾(marinol)、氮芥(mechlorethamine)、甲鈷胺(mecobalamin)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、酯化雌激素(menest)、6-巰基嘌呤、美司鈉(Mesna)、甲胺喋呤(methotrexate)、美特維克(metvix)、米替福新(miltefosine)、米諾環素(minocycline)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、曲洛司坦(Modrenal)、莫西特(Myocet)、奈達鉑(nedaplatin)、紐拉思塔(neulasta)、紐密伽(neumega)、優保津(neupogen)、尼魯米特(nilutamide)、諾瓦得士(nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、奧曲肽(octreotide)、鹽酸昂丹司瓊(ondansetron HCl)、歐羅普瑞(orapred)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、派地普瑞(pediapred)、培門冬酶(pegaspargase)、派羅欣(Pegasys)、噴司他汀(pentostatin)、畢西巴尼(picibanil)、鹽酸匹魯卡品(pilocarpine HCl)、吡柔比星(pirarubicin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、潑尼莫司汀(prednimustine)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、普雷馬林(premarin)、丙卡巴肼(procarbazine)、普羅克里特(procrit)、雷替曲塞(raltitrexed)、RDEA 119、利比(rebif)、依替膦酸錸-186(rhenium-186 etidronate)、利妥昔單抗(rituximab)、羅擾素-A(roferon-A)、羅莫肽(romurtide)、舒樂津錠(salagen)、善寧(sandostatin)、沙格司亭(sargramostim)、司莫司汀(semustine)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甲強龍(solu-medrol)、斯帕福斯酸(sparfosic acid)、幹細胞療法、鏈脲佐菌素(streptozocin)、氯化鍶-89、斯尼若德(synthroid)、他莫昔芬(tamoxifen)、他蘇洛辛(tamsulosin)、他索納明(tasonermin)、睪內酯(testolactone)、剋癌易(taxotere)、替西介白素(teceleukin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睪酮(testosterone propionate)、特斯曲德(testred)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、促甲狀腺素(thyrotropin)、替魯羅酸(tiludronic acid)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲西樂(trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙(trimetrexate)、乙酸曲普瑞林(triptorelin acetate)、雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、UFT、尿苷、伐柔比星(valrubicin)、維司力農(vesnarinone)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維力金(virulizin)、右雷佐生(zinecard)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、樞複寧(zofran)、ABI-007、阿考比芬(acolbifene)、阿克替姆(actimmune)、阿菲他克(affinitak)、胺基喋呤(aminopterin)、阿佐普芬(arzoxifene)、索普瑞尼(asoprisnil)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、索拉非尼(sorafenib)、阿瓦斯汀(avastin)、CCI-779、CDC-501、西樂葆(celebrex)、西妥昔單抗(cetuximab)、克立那托(crisnatol)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、地西他濱(decitabine)、DN-101、小紅莓-MTC、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、艾特咔林(edotecarin)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、依喜替康(exatecan)、芬維A胺(fenretinide)、組織胺二鹽酸鹽、植入型組胺瑞林水凝膠(histrelin hydrogel implant)、鈥-166 DOTMP、伊班膦酸(ibandronic acid)、干擾素γ、甘樂能-PEG(intron-PEG)、伊沙匹隆(ixabepilone)、匙孔螺血氰蛋白(keyhole limpet hemocyanin)、L-651582、蘭瑞肽(lanreotide)、拉索昔芬(lasofoxifene)、利寶拉(libra)、洛那法尼(lonafarnib)、米潑昔芬(miproxifene)、米諾膦酸鹽(minodronate)、MS-209、脂質體MTP-PE、MX-6、那法瑞林(nafarelin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、鯊癌靈(neovastat)、諾拉曲特(nolatrexed)、奧利默森(oblimersen)、onco-TCS、奧斯德姆(osidem)、聚麩胺酸太平洋紫杉醇(paclitaxel polyglutamate)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、PN-401、QS-21、誇西泮(quazepam)、R-1549、雷洛昔芬(raloxifene)、豹蛙酶(ranpirnase)、13-順-視黃酸、賽特鉑(satraplatin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、T-138067、特羅凱(tarceva)、他克普辛(taxoprexin)、胸腺素α1、噻唑呋林(tiazofurine)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉紮明(tirapazamine)、TLK-286、托瑞米芬(toremifene)、反式MID-107R、伐司朴達(valspodar)、伐普肽(vapreotide)、凡塔藍尼(vatalanib)、維替泊芬(verteporfin)、長春氟寧(vinflunine)、Z-100、唑來膦酸(zoledronic acid)或其組合。
在本發明之一個實施例中，如本文所定義之通式(I)化合物可視情況與一或多個以下物質組合投與：131I-chTNT、阿倍瑞克(abarelix)、阿比特龍(abitaterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地介白素、阿侖單抗(alemtuzumab)、亞利崔托寧、六甲蜜胺、胺魯米特、胺柔比星、安吖啶、阿那曲唑、阿哥拉賓、三氧化二砷、天冬醯胺酶(asparaginase)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米、布舍瑞林(buserelin)、白消安、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡西他濱、卡鉑、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫介白素、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑、克拉屈濱、氯膦酸、氯法拉濱(clofarabine)、克瑞特培(crisantaspase)、環磷醯胺、環丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生黴素、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱、地加瑞克(degarelix)、地尼介白素、地諾單抗(denosumab)、地洛瑞林、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、多烯紫杉醇、去氧氟尿苷、小紅莓、小紅莓+雌酮(estrone)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、伊屈潑帕(eltrombopag)、內皮生長抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依泊汀、倍他依泊汀(epoetin beta)、依鉑、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌二醇、雌莫司汀、依託泊苷、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑、非格司亭、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、福美司坦、福莫司汀、氟維司群、硝酸鎵(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱、吉妥珠單抗、氧化型穀胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、組織胺二鹽酸鹽、組胺瑞林、羥基碳醯胺、I-125晶種、伊班膦酸、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、伊馬替尼、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康、伊沙匹隆、蘭瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀、氯尼達明、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮、甲地孕酮、美法侖、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯、甲睪酮(methyltestosterone)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素、米托坦、米托蒽醌、奈達鉑、奈拉濱(nelarabine)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、二胺硝吖啶(nitracrine)、奧伐組單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、奧沙利鉑、p53基因療法、太平洋紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、鈀-103晶種、帕米膦酸(pamidronic acid)、盤尼圖單抗(panitumumab)、帕佐泮尼(pazopanib)、培門冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、噴他佐辛(pentazocine)、噴司他汀、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、畢西巴尼、吡柔比星、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、多醣-K、卟吩姆鈉、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高利特(quinagolide)、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭、西普亮塞-T(sipuleucel-T)、西佐喃、索布佐生、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼、鏈脲佐菌素、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬、他索納明、替西介白素、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉莫斯特(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺、西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷、睪酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、拓朴替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗、曲奧舒凡、維甲酸、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林、曲磷胺(trofosfamide)、色胺酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、伐柔比星、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春氟甯、長春瑞濱、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯、唑來膦酸、左柔比星(zorubicin)。
可添加至組合物中之視情況選用之抗過度增生劑包括(但不限於)Merck Index,(1996)第11版(該文獻以引用的方式併入本文中)中之癌症化學治療藥物方案所列之化合物，諸如天冬醯胺酶、博萊黴素、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、左旋門冬醯胺酶(colaspase)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生黴素、道諾黴素、小紅莓(阿黴素(adriamycine))、表柔比星、依託泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲三聚氰胺(hexamethylmelamine)、羥基脲、異環磷醯胺、伊立替康、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、洛莫司汀、氮芥、6-巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤、絲裂黴素C、米托蒽醌、潑尼松龍、潑尼松、丙卡巴肼、雷諾昔酚、鏈脲佐菌素、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、拓朴替康、長春鹼、長春新鹼及長春地辛。
適用於本發明組合物之其他抗過度增生劑包括(但不限於)Goodman及Gilman之The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版),Molinoff等人編,McGraw-Hill出版，第1225-1287頁,(1996)(該文獻以引用的方式併入本文中)中公認用於治療贅生性疾病之彼等化合物，諸如胺魯米特、L-天冬醯胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷、克拉屈濱、白消安、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、2',2'-二氟去氧胞苷、多烯紫杉醇、赤羥壬基腺嘌呤、腺嘌呤、乙炔雌二醇、5-氟去氧尿苷、5-氟去氧尿苷單磷酸鹽、磷酸氟達拉濱、氟甲睪酮、氟他胺、己酸羥孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、伊達比星、干擾素、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、太平洋紫杉醇、噴司他丁、N-膦醯乙醯基-L-天冬胺酸酯(PALA)、普卡黴素、司莫司汀、替尼泊甙、丙酸睪酮、噻替派、三甲基三聚氰胺、尿苷及長春瑞濱。
適用於本發明組合物之其他抗過度增生劑包括(但不限於)其他抗癌劑，諸如埃博黴素(epothilone)及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬及拓朴替康。
本發明化合物亦可與蛋白質治療劑組合投與。適於治療癌症或其他血管生成病症且適用於本發明組合物之該等蛋白質治療劑包括(但不限於)干擾素(例如干擾素α、干擾素β或干擾素γ)、超促效單株抗體、杜賓根(Tuebingen)、TRP-1蛋白疫苗、初乳素(Colostrinin)、抗FAP抗體、YH-16、吉妥珠單抗、英利昔單抗(infliximab)、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、地尼介白素、利妥昔單抗、胸腺素α1、貝伐單抗、美卡舍明(mecasermin)、美卡舍明-林菲培(mecasermin rinfabate)、奧普瑞介白素、那他珠單抗(natalizumab)、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2特異性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培、AS-1402、B43-染料木素(B43-genistein)、L-19基放射性免疫治療劑、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿維庫明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、內皮抑制素、沃洛昔單抗(volociximab)、PRO-1762、來沙木單抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠單抗(pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉貝珠單抗(labetuzumab)、發射α粒子之放射性同位素連接的林妥珠單抗(alpha-particle-emitting radioisotope-linked lintuzumab)、EM-1421、超急性疫苗(HyperAcute vaccine)、土庫珠單抗西莫介白素(tucotuzumab celmoleukin)、伽利昔單抗(galiximab)、HPV-16-E7、加福林-前列腺癌(Javelin-prostate cancer)、加福林-黑素瘤(Javelin-melanoma)、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奧戈伏單抗(oregovomab)、奧伐組單抗、紮魯姆單抗(zalutumumab)、辛曲德開貝舒托(cintredekin besudotox)、WX-G250、白蛋白干擾素(Albuferon)、阿柏西普(aflibercept)、地諾單抗、疫苗、CTP-37、依芬古單抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。適用作蛋白質治療劑的單株抗體包括(但不限於)莫羅單抗-CD3(muromonab-CD3)、阿昔單抗(abciximab)、依決洛單抗、達利珠單抗(daclizumab)、真吐珠單抗(gentuzumab)、阿侖單抗、替伊莫單抗、西妥昔單抗、白唯珠單抗(bevicizumab)、依法利珠單抗(efalizumab)、阿達木單抗(adalimumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、木羅默單抗-CD3(muromomab-CD3)、利妥昔單抗、達利珠單抗(daclizumab)、曲妥珠單抗、帕利珠單抗(palivizumab)、巴利昔單抗及英利昔單抗。
如本文所定義之通式(I)化合物可視情況與一或多種以下物質組合投與：ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、狄弗莫司(deforolimus)、E-6201、恩紮妥林(enzastaurin)、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、MK-2206、諾沃莫司(novolimus)、OSI-027、哌立福新(perifosine)、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、雷帕黴素(rapamycin)、RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、司美替尼(selumetinib)、TAK-733、曲美替尼(trametinib)、曲西立濱(triciribine)、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、佐他莫司(zotarolimus)、ZSTK-474。
通常，將細胞毒性劑及/或細胞抑制劑與本發明之化合物或組合物組合使用可用於：
(1)如與僅投與任一種藥劑相比，在減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤方面產生較佳功效；
(2)提供投與較少量之所投與化學治療劑；
(3)提供化學治療性治療，該治療以比單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀測之併發症少的有害藥理學併發症而為患者良好耐受；
(4)提供對哺乳動物、尤其人類之多種不同類型癌症之治療；
(5)在所治療之患者中提供較高反應率；
(6)在所治療之患者中提供比標準化學療法治療長的存活期；
(7)提供較長的腫瘤進展時間，及/或
(8)與其他癌症藥劑組合產生拮抗效應的已知情況相比，產生至少與單獨使用之彼等藥劑同樣良好的功效及耐受性結果。
使細胞對輻射敏感之方法
在本發明之一個獨特實施例中，本發明化合物可用於使細胞對輻射敏感。亦即，與細胞未經本發明化合物之任何處理之情況相比，在對細胞進行輻射處理之前用本發明化合物處理細胞會使細胞更易於發生DNA損傷及細胞死亡。在一個態樣中，用至少一種本發明化合物處理細胞。
因此，本發明亦提供一種殺死細胞之方法，其中將一或多種本發明化合物與習知輻射療法組合投與至細胞。
本發明亦提供一種使細胞更易於發生細胞死亡之方法，其中在對細胞進行處理以引起或誘導細胞死亡之前用一或多種本發明化合物處理該細胞。在一個態樣中，在用一或多種本發明化合物處理細胞之後，用至少一種化合物或至少一種方法或其組合處理該細胞，以引起DNA損傷而達成抑制正常細胞功能或殺死細胞之目的。
在一個實施例中，藉由用至少一種DNA損傷劑處理細胞來殺死該細胞。亦即，在用一或多種本發明化合物處理細胞使得該細胞對細胞死亡敏感之後，用至少一種DNA損傷劑處理該細胞以殺死該細胞。適用於本發明之DNA損傷劑包括(但不限於)化學治療劑(例如順鉑)、電離輻射(X射線、紫外線輻射)、致癌劑及誘變劑。
在另一個實施例中，藉由用至少一種方法處理細胞以引起或誘導DNA損傷來殺死該細胞。該等方法包括(但不限於)活化細胞信號傳導路徑，從而在該路徑活化時引起DNA損傷；抑制細胞信號傳導路徑，從而在該路徑受抑制時引起DNA損傷；及誘導細胞中之生物化學變化，其中該變化會引起DNA損傷。藉助於非限制性實例，可抑制細胞中之DNA修復路徑，藉此阻止DNA損傷之修復且引起細胞中DNA損傷之異常積累。
在本發明之一個態樣中，在以輻射或其他方式誘導細胞中之DNA損傷之前，將本發明化合物投與至該細胞。在本發明之另一個態樣中，在以輻射或其他方式誘導細胞中之DNA損傷的同時，將本發明化合物投與至該細胞。在本發明之另一個態樣中，在開始以輻射或以其他方式誘導細胞中之DNA損傷之後立即將本發明化合物投與至該細胞。
在另一個態樣中，細胞在活體外。在另一個實施例中，細胞在活體內。
如上文所提及，令人驚奇地發現本發明化合物有效抑制別-MEK且因此可用於治療或預防不受控制細胞生長、增生及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病、或伴有不受控制細胞生長、增生及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，尤其其中不受控制細胞生長、增生及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應係藉由別-MEK介導，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸腔腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎臟、膀胱及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
因此根據另一個態樣，本發明涵蓋如本文所描述且定義之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽，或該等物質之混合物，其係用於治療或預防如上文所提及之疾病。
因此，本發明之另一個特定態樣為上述通式(I)化合物之用途，其係用於製造用以治療或預防疾病之醫藥組合物。
前兩段中所提及之疾病為不受控制細胞生長、增生及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病、或伴有不受控制細胞生長、增生及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，尤其其中不受控制細胞生長、增生及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應係藉由Mps-1介導，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸腔腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎臟、膀胱及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
在本發明之上下文內，詳言之在「不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應」中，如本文所用，術語「不當」應理解為較佳意謂小於或大於正常程度且與該等疾病之病變有關、導致或引起該等疾病之病變的反應。
該用途較佳用於治療或預防疾病，其中該等疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
治療過度增生性病症之方法
本發明係關於一種使用本發明之化合物及其組合物治療哺乳動物之過度增生性病症之方法。可使用化合物使細胞增生及/或細胞分裂得以抑制、阻斷、減少、降低等及/或產生細胞凋亡。此方法包含將有效治療該病症之量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等投與至有需要之哺乳動物，包括人類。過度增生性病症包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚之其他增生；良性前列腺增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌及其遠端轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睪丸癌。女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌及喹液腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜胚細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑素瘤、默克細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下嚥癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌以及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T-細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
此等病症在人類中已得到良好表徵，且在其他哺乳動物中亦以類似病源學存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
如本文通篇所述之術語「治療」係以習知含義使用，例如處理或護理個體以達到對抗、減緩、減少、減輕、改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀等之目的。
治療激酶病症之方法
本發明亦提供治療與異常有絲分裂原細胞外激酶活性有關之病症的方法，該等病症包括(但不限於)中風、心臟衰竭、肝腫大、心臟肥大、糖尿病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、囊腫性纖維化、異種移植排斥反應之症狀、敗血性休克或哮喘。
有效量之本發明化合物可用於治療該等病症，包括上文[先前技術]章節中所提及之彼等疾病(例如癌症)。儘管如此，不論激酶與病症之間的作用機制及/或關係如何，該等癌症及其他疾病均可用本發明化合物治療。
短語「異常激酶活性」或「異常酪胺酸激酶活性」包括編碼激酶之基因或該基因所編碼之多肽的任何異常表現或活性。該異常活性之實例包括(但不限於)基因或多肽之過度表現；基因擴增；產生組成性活性或活性過高之激酶活性的突變；基因突變、缺失、取代、添加等。
本發明亦提供抑制激酶活性，尤其有絲分裂原細胞外激酶活性之方法，該方法包含投與有效量之本發明化合物，包括其鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如酯)及其非對映異構形式。可抑制細胞中(例如活體外)或哺乳動物個體、尤其需要治療之人類患者之細胞中的激酶活性。
治療血管生成病症之方法
本發明亦提供治療與過度及/或異常血管生成相關之病症及疾病的方法。
血管生成之不當及異位表現可對有機體有害。大量病理學病狀與額外血管生長有關。此等病狀包括例如糖尿病性視網膜病、缺血性視網膜靜脈阻塞及早產兒視網膜病[Aiello等人,NeW Engl. J. Med. 1994,331,1480；Peer等人,Lab. Invest. 1995,72,638]、年齡相關之黃斑變性[AMD；參見Lopez等人,Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、發炎、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、支架後再狹窄、血管移植物再狹窄等。另外，與癌組織及贅生性組織有關之血液供應增加會促進生長，導致腫瘤快速擴大及癌轉移。此外，腫瘤中新血管及淋巴管的生長向反叛細胞(renegade cell)提供逃脫途徑，從而促進癌症之轉移及由此引起的擴散。因此，可使用本發明化合物例如藉由抑制及/或減少血管形成；藉由使內皮細胞增生或涉及血管生成之其他類型細胞增生得以抑制、阻斷、減少、降低等，以及促使該等細胞類型之細胞死亡或細胞凋亡來治療及/或預防任何前述血管生成病症。
劑量及投藥
基於已知用於評估可用於治療過度增生性病症及血管生成病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及用於測定對哺乳動物之以上所鑑別之病狀之治療的標準藥理學分析，以及此等結果與用於治療此等病狀之已知藥劑之結果的比較，可容易地測定用於治療各種預期適應症之本發明化合物的有效劑量。治療此等病狀中之任一種所投與之活性成分之量可根據諸如以下考慮而變化極大：所用特定化合物及劑量單位、投藥模式、治療期、所治療患者之年齡及性別，及所治療病狀之性質及程度。
欲投與之活性成分之總量的範圍通常為每天每公斤體重約0.001 mg至約200 mg，且較佳為每天每公斤體重約0.01 mg至約20 mg。臨床上有用的給藥時程之範圍為每天給藥一至三次至每四週給藥一次。另外，「藥物假期(drug holiday)」(其中在某一時期內不給與患者藥物)可有益於藥理學作用與耐受性之間的整體平衡。單位劑量可含有約0.5 mg至約1500 mg活性成分且可每天投與一或多次或少於每天一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投藥之平均每天劑量較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每天直腸給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每天經陰道給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每天局部給藥方案較佳為0.1至200 mg，每天投與一次至四次。經皮濃度較佳為維持0.01至200 mg/kg之每日劑量所需之濃度。平均每天吸入給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至100 mg。
當然，各患者之特定初始及連續給藥方案將根據主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投藥時間、投藥途徑、藥物之排泄速率、藥物組合及其類似因素而變化。本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之所欲治療方式及劑量數可由熟習此項技術者使用習知治療測試確定。
關於該方法之疾病較佳為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
本發明化合物尤其可用於治療及預防(亦即防治)腫瘤生長及轉移，尤其有或無腫瘤生長預處理之所有適應症及階段之實體腫瘤。
特定藥理學或藥物特性之測試方法為熟習此項技術者所熟知。
本文所述實例測試實驗用以說明本發明且本發明不限於所給出之實例。
生物評估
本發明化合物之效用例如可藉由其在下述活體外腫瘤細胞增生分析中的活體外活性說明。此項技術中已極充分確立活體外腫瘤細胞增生分析中活性與臨床配置中抗腫瘤活性之間的關聯。舉例而言，已藉助於活體外腫瘤增生分析證明紫杉醇(Silvestrini等人,1993)、剋癌易(Bissery等人,1995)及拓撲異構酶抑制劑(Edelman & Gandara,1996)之治療效用。
本發明化合物之活性可經此項技術中熟知之活體外分析、離體分析及活體內分析證明。舉例而言，可使用以下分析證明本發明化合物之活性。
生物分析法
在所選生物分析法中測試實例一或多次。當進行不止一次測試時，數據以平均值或中值形式報導，其中
‧亦稱為算術平均值之平均值表示所獲得之值的總和除以測試次數，且
‧中值表示以遞增或遞減次序排列時數值組之中間數。若數據組中之數值數目為奇數，則中值為中間數值。若數據組中之數值數目為偶數，則中值為兩個中間數值之算術平均值。
實例會合成一或多次。當進行不止一次合成時，來自生物分析法之數據表示利用由測試一或多個合成批次獲得之數據組所計算之平均值或中值。
測定PI3Kα激酶分析法中化合物之抑制作用百分比及IC 50 值
利用如下文所述基於HTRF之PI3K抑制作用分析法定量本發明化合物之PI3Kα抑制活性。
化學品及分析物質
作為用於激酶反應本身及定量反應產物之試劑，使用來自Millipore之PI3-激酶HTRF分析套組(#33-017)。利用此套組，藉由置換由銪標記抗GST單株抗體、GST標記PH結構域、生物素標記PIP3及抗生蛋白鏈菌素-別藻藍蛋白(APC)組成之能量轉移複合物中之生物素標記配體來偵測激酶反應中所產生之磷脂醯肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)。作為激酶，使用由桿狀病毒感染之Sf21昆蟲細胞共同表現且使用Ni2+/NTA-瓊脂糖純化之N端His6標記之重組全長人類p110α及未標記重組全長人類p85α之複合物(Millipore產品#14-602)。
對於分析法而言，將50 nL測試化合物於DMSO中之80倍濃縮溶液吸移至黑色小體積384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加3 μL PI3Kα及磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸(PIP2，13.8 μM=>於4 μl反應體積中之最終濃度=10 μM)於1倍反應緩衝液(供應商未揭示確切組成)中之溶液，且在22℃下培育混合物15分鐘以在激酶反應起始之前使測試化合物預先結合至酶。PI3Kα之量經選擇使酶反應在線性範圍內且取決於個別批次之活性，分析法中之典型濃度在90 ng/mL之範圍內。接著藉由添加1 μL三磷酸腺苷(ATP，40 μM=>於4 μL分析體積中之最終濃度為10 μM)於反應緩衝液中之溶液起始激酶反應，且在22℃下培育所得混合物持續20分鐘反應時間。
藉由添加1 μL停止溶液(含有用作示蹤物之生物素標記PIP3)來停止反應，接著添加1 μL偵測混合物(含有銪標記抗GST單株抗體、GST標記PH結構域及抗生蛋白鏈菌素-別藻藍蛋白)，且在22℃下培育所得混合物3小時，以使得形成偵測試劑與激酶反應中所產生之PIP3或隨停止溶液一起添加之生物素標記PIP3之間的複合物。隨後，藉由量測銪標記抗GST單株抗體至抗生蛋白鏈菌素-別藻藍蛋白之共振能量轉移來評估由銪標記抗GST單株抗體、GST標記PH結構域、生物素標記PIP3及抗生蛋白鏈菌素-別藻藍蛋白(APC)組成之能量轉移複合物之量。因此，使用TR-FRET讀取器，例如Pherastar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)量測350 nm下激發後620 nm及665 nm下之螢光發射。665 nm及622 nm下之發射比率視為結合至GST標記PH結構域之生物素標記PIP3之量的量度，其與所產生之PIP3的量負相關。將數據正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制；無酶存在下之所有其他分析組分=100%抑制)。通常，測試化合物在同一微量滴定盤上以在25 μM至1.3 nM範圍內之10種不同濃度(25 μM、8.3 μM、2.8 μM、0.93 μM、0.31 μM、103 nM、34 nM、11 nM、3.8 nM及1.3 nM，分析之前在80倍濃縮之儲備溶液含量下藉由連續1:3稀釋所製備之稀釋液系列)測試(對於各濃度獲取雙重複值)，且使用內部軟體藉由4參數擬合來計算IC50值。
以下實例化合物在PI3Kα生物化學分析法中呈現小於10奈莫耳之平均IC50：1、5、6、8、9、10、12、14、17、18、19、20、21、23、25、27、28、29、30、32、34、35、36、37、38、39、41。以下實例化合物在PI3Kα生物化學分析法中呈現10至50奈莫耳之平均IC50：2、3、4、7、11、16、24。以下實例化合物在PI3Kα生物化學分析法中呈現大於50奈莫耳之平均IC50:40。表1中給出例如0.93 μM濃度之化合物所獲得之抑制作用百分比值。
測定PI3Kβ激酶分析法中化合物之抑制作用百分比及IC 50 值
利用如下文所述基於HTRF之PI3K抑制作用分析法定量本發明化合物之PI3Kβ抑制活性。
化學品及分析物質
作為用於激酶反應本身及定量反應產物之試劑，使用來自Millipore之PI3-激酶HTRF分析套組(#33-017)。利用此套組，藉由置換由銪標記抗GST單株抗體、GST標記PH結構域、生物素標記PIP3及抗生蛋白鏈菌素-別藻藍蛋白(APC)組成之能量轉移複合物中之生物素標記配體來偵測激酶反應中所產生之磷脂醯肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)。作為激酶，使用由桿狀病毒感染之Sf21昆蟲細胞共同表現且使用Ni2+/NTA-瓊脂糖純化之N端His6標記之重組全長人類p110β及未標記重組全長人類p85α之複合物(Millipore產品#14-603)。
對於分析法而言，將50 nL測試化合物於DMSO中之80倍濃縮溶液吸移至黑色小體積384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加3 μl PI3Kβ及磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸(PIP2，13.8 μM=>於4 μl反應體積中之最終濃度=10 μM)於1倍反應緩衝液(供應商未揭示確切組成)中之溶液，且在22℃下培育混合物15分鐘以在激酶反應起始之前使測試化合物預先結合至酶。PI3Kβ之量經選擇使酶反應在線性範圍內且取決於個別批次之活性，分析法中之典型濃度在120 ng/mL之範圍內。接著藉由添加1 μL三磷酸腺苷(ATP，40 μM=>於4 μL分析體積中之最終濃度為10 μM)於反應緩衝液中之溶液起始激酶反應，且在22℃下培育所得混合物持續20分鐘反應時間。
藉由添加1 μL停止溶液(含有用作示蹤物之生物素標記PIP3)停止反應。接著添加1 μL偵測混合物(含有銪標記抗GST單株抗體、GST標記PH結構域及抗生蛋白鏈菌素-別藻藍蛋白)，且在22℃下培育所得混合物3小時，以使得形成偵測試劑與激酶反應中所產生之PIP3或隨停止溶液所添加之生物素標記PIP3之間的複合物。隨後，藉由量測銪標記抗GST單株抗體至抗生蛋白鏈菌素-別藻藍蛋白之共振能量轉移來評估由銪標記抗GST單株抗體、GST標記PH結構域、生物素標記PIP3及抗生蛋白鏈菌素-別藻藍蛋白(APC)組成之能量轉移複合物之量。因此，使用TR-FRET讀取器，例如Pherastar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)量測350 nm下激發後620 nm及665 nm下之螢光發射。665 nm及622 nm下之發射比率視為結合至GST標記PH結構域之生物素標記PIP3之量的量度，其與所產生之PIP3的量負相關。將數據正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，無酶存在下之所有其他分析組分=100%抑制)。通常，測試化合物在同一微量滴定盤上以在25 μM至1.3 nM範圍內之10種不同濃度(25 μM、8.3 μM、2.8 μM、0.93 μM、0.31 μM、103 nM、34 nM、11 nM、3.8 nM及1.3 nM，分析之前在80倍濃縮之儲備溶液含量下藉由連續1:3稀釋所製備之稀釋液系列)測試(對於各濃度獲取雙重複值)，且使用內部軟體藉由4參數擬合來計算IC50值。
以下實例化合物在PI3Kβ生物化學分析法中呈現小於10奈莫耳之平均IC50：25、28、29、38及39。以下實例化合物在PI3Kβ生物化學分析法中呈現10至50奈莫耳之平均IC50：2、5、8、9、10、11、12、14、16、17、18、19、20、21、23、24、27、30、32、34、35、36、37及41。以下實例化合物在PI3Kβ生物化學分析法中呈現大於50奈莫耳之平均IC50：1、3、4、6、7及40。表1中給出例如0.93 μM濃度之化合物所獲得之抑制作用百分比值。
咸信熟習此項技術者使用以上資訊及此項技術中可用之資訊可最大程度地利用本發明。熟習此項技術者將認識到，本發明可在對所揭示之結構、物質、組合物及方法進行修改後實施而不背離如本文中所述之本發明之精神或範疇，且此等修改視為在本發明之範疇內。實例中所述之化合物意欲為本發明之代表性化合物，且應瞭解，本發明之範疇不受該等實例之範疇限制。上述標題意欲作為指導，其中某些資訊可見於本申請案中，但預期其並非可發現有關該等主題之資訊之申請案中之唯一來源。
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以上所引用的所有公開案及專利均以引用的方式併入本文中。

Claims (18)

  1. 一種通式(I)化合物， 其中：R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')；R2表示以下結構之雜芳基： 視情況經1、2或3個R6基團取代，其中：*表示該雜芳基與該通式(I)化合物之其餘部分之連接點，X表示N或C-R6，X'表示O、S、NH、N-R6、N或C-R6，其限制條件為若X與X'皆為C-R6，則一個C-R6為C-H；R3為甲基；R4為羥基；R5與R5'相同或不同且彼此獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，或R5及R5'連同其所結合之氮原子一起表示3至7員含氮雜環，視情況含有至少一個選自氧、氮或硫之其他雜原子，且其可視情況經一或多個R6'基團取代；R6每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6烷基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR7、-C1-C6烷基-SR7、-C1-C6烷基-N(R7)(R7')、-C1-C6烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7')、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7')或-NR7C(=O)R7，其各可視情況經一或多個R8基團取代；R6'每次出現時可相同或不同且獨立地為C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷基-OR7；R7及R7'每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C3-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；R8每次出現時獨立地為鹵素原子或硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C1-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；n為整數1且m為整數1；其限制條件為若：該R5及該R5'連同其所結合之氮原子一起表示： 其中*表示與通式(I)結構之其餘部分之連接點，則以下結構之該R2雜芳基： 不為： 其中*表示與通式(I)結構之其餘部分之連接點；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其生理學上可接受之鹽，或該等之混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')；R2表示以下結構之雜芳基： 其中：*表示該雜芳基與通式(I)結構之其餘部分之連接點；R3為甲基；R4為羥基；R5與R5'相同或不同且彼此獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，或R5及R5'連同其所結合之氮原子一起表示3至7員含氮雜環，視情況含有至少一個選自氧、氮或硫之其他雜原子，且其可視情況經一或多個R6'基團取代；R6每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6烷基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR7、-C1-C6烷基-SR7、-C1-C6烷基-N(R7)(R7')、-C1-C6烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7')、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7')或-NR7C(=O)R7，其各可視情況經一或多個R8基團取代；R6'每次出現時可相同或不同且獨立地為C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷基-OR7；R7及R7'每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C3-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；R8每次出現時獨立地為鹵素原子或硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C1-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；n為整數1且m為整數1；其限制條件為若：該R5及該R5'連同其所結合之氮原子一起表示： 其中*表示與通式(I)結構之其餘部分之連接點，則以下結構之該R2雜芳基： 不為： 其中*表示與通式(I)結構之其餘部分之連接點；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其生理學上可接受之鹽，或該等之混合物。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中：R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')；R2表示以下結構之雜芳基： 其中：*表示該雜芳基與通式(I)結構之其餘部分之連接點；R3為甲基；R4為羥基；R5與R5'相同或不同且彼此獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，或R5及R5'連同其所結合之氮原子一起表示3至7員含氮雜環，視情況含有至少一個選自氧、氮或硫之其他雜原子，且其可視情況經一或多個R6'基團取代；R6每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6烷基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR7、-C1-C6烷基-SR7、-C1-C6烷基-N(R7)(R7')、-C1-C6烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7')、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7')或-NR7C(=O)R7，其各可視情況經一或多個R8基團取代；R6'每次出現時可相同或不同且獨立地為C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷基-OR7；R7及R7'每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C3-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；R8每次出現時獨立地為鹵素原子或硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C1-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；n為整數1且m為整數1；其限制條件為若：該R5及該R5'連同其所結合之氮原子一起表示： 其中*表示與通式(I)結構之其餘部分之連接點，則以下結構之該R2雜芳基： 不為： 其中*表示與通式(I)結構之其餘部分之連接點；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其生理學上可接受之鹽，或該等之混合物。
  4. 如請求項1、2或3中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2S)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-{8-[2-羥基-3-(硫代嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-{8-[3-(二甲胺基)-2-羥基丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(二甲胺基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基胺基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基胺基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺6-胺基-N-{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺6-胺基-N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺2-胺基-N-{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲醯胺2-胺基-N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺2-胺基-N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽2-胺基-N-(8-{[(2R)-3-(二甲胺基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺2-胺基-N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噁唑-5-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基胺基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺。
  5. 如請求項1、2、3或4中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(二甲胺基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基胺基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基胺基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺2-胺基-N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噁唑-5-甲醯胺。
  6. 如請求項1之化合物，其中：R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')；R2表示以下結構之雜芳基： 其中：*表示該雜芳基與通式(I)結構之其餘部分之連接點，及Z表示N或C-R6；R3為甲基；R4為羥基；R5與R5'相同或不同且彼此獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，或R5及R5'連同其所結合之氮原子一起表示3至7員含氮雜環，視情況含有至少一個選自氧、氮或硫之其他雜原子，且其可視情況經一或多個R6'基團取代；R6每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6烷基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR7、-C1-C6烷基-SR7、-C1-C6烷基-N(R7)(R7')、-C1-C6烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7')、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7')或-NR7C(=O)R7，其各可視情況經一或多個R8基團取代；R6'每次出現時可相同或不同且獨立地為C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷基-OR7；R7及R7'每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C3-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；R8每次出現時獨立地為鹵素原子或硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C1-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；n為整數1且m為整數1；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其生理學上可接受之鹽，或該等之混合物。
  7. 如請求項1或6之化合物，其中：R1表示-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5')；R2表示以下結構之雜芳基： 其中：*表示該雜芳基與通式(I)結構之其餘部分之連接點，及Z表示N或C-R6；R3為甲基；R4為羥基；R5與R5'相同或不同且彼此獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，或R5及R5'連同其所結合之氮原子一起表示3至7員含氮雜環，視情況含有至少一個選自氧、氮或硫之其他雜原子，且其可視情況經一或多個R6'基團取代；R6每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6烷基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR7、-C1-C6烷基-SR7、-C1-C6烷基-N(R7)(R7')、-C1-C6烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7')、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7')或-NR7C(=O)R7，其各可視情況經一或多個R8基團取代；R6'每次出現時可相同或不同且獨立地為C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基或C1-C6烷基-OR7；R7及R7'每次出現時可相同或不同且獨立地為氫原子或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C3-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；R8每次出現時獨立地為鹵素原子或硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C6烷基、C1-C6環烯基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、3至8員雜環、雜環基-C1-C6烷基或雜芳基-C1-C6烷基；n為整數1且m為整數1；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其生理學上可接受之鹽，或該等之混合物。
  8. 如請求項1、6或7中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：6-胺基-N-{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺6-胺基-N-(8-{[(2S)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺6-胺基-N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺2-胺基-N-{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲醯胺2-胺基-N-(8-{[(2S)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺2-胺基-N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺2-胺基-N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽2-胺基-N-(8-{[(2R)-3-(二甲胺基)-2-羥丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺。
  9. 如請求項1、6、7或8中任一項之化合物，其為：2-胺基-N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽。
  10. 一種製備如請求項1至9中任一項之通式(I)化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式(XI)之中間化合物： 其中R1及R3係如請求項1至9中任一項之通式(I)所定義，與通式(XIa)化合物反應：R2COOH(XIa)，其中R2係如請求項1至6中任一項之通式(I)所定義，由此得到通式(I)化合物： 其中R1、R2及R3係如請求項1至9中任一項之通式(I)所定義。
  11. 如請求項1至9中任一項之通式(I)化合物、或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽，或該等之混合物，其係用於治療或預防疾病。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之通式(I)化合物、或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽，或該等之混合物，及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  13. 一種醫藥組合，其包含：一或多種如請求項1至9中任一項之通式(I)化合物、或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽，或該等之混合物；及一或多種選自以下之藥劑：紫杉烷(taxane)，諸如多烯紫杉醇(Docetaxel)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)或紫杉醇(Taxol)；埃博黴素(epothilone)，諸如伊沙匹隆(Ixabepilone)、帕妥匹隆(Patupilone)或沙戈匹隆(Sagopilone)；米托蒽醌(Mitoxantrone)；潑尼松龍(Predinisolone)；地塞米松(Dexamethasone)；雌二醇氮芥(Estramustin)；長春鹼(Vinblastin)；長春新鹼(Vincristin)；小紅莓(Doxorubicin)；阿黴素(Adriamycin)；伊達比星(Idarubicin)；道諾黴素(Daunorubicin)；博萊黴素(Bleomycin)；依託泊苷(Etoposide)；環磷醯胺(Cyclophosphamide)；異環磷醯胺(Ifosfamide)；丙卡巴肼(Procarbazine)；美法侖(Melphalan)；5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)；卡西他濱(Capecitabine)；氟達拉濱(Fludarabine)；阿糖胞苷(Cytarabine)；Ara-C；2-氯-2'-去氧腺苷；硫鳥嘌呤(Thioguanine)；抗雄激素，諸如氟他胺(Flutamide)、乙酸環丙孕酮(Cyproterone acetate)或比卡魯胺(Bicalutamide)；硼替佐米(Bortezomib)；鉑衍生物，諸如順鉑(Cisplatin)或卡鉑(Carboplatin)；苯丁酸氮芥(Chlorambucil)；甲胺喋呤(Methotrexate)；及利妥昔單抗(Rituximab)。
  14. 一種如請求項1至9中任一項之通式(I)化合物、或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥學上可接受之鹽或該等之混合物的用途，其係用於預防或治療疾病。
  15. 一種如請求項1至9中任一項之通式(I)化合物、或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥學上可接受之鹽或該等之混合物的用途，其係用於製備用以預防或治療疾病之藥劑。
  16. 如請求項11、14或15之用途，其中該疾病為不受控制之細胞生長、增生及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，尤其其中該不受控制之細胞生長、增生及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應係由磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)路徑介導，更特定言之其中該不受控制之細胞生長、增生及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、包括腦腫瘤及腦轉移之頭頸腫瘤、包括非小細胞及小細胞肺腫瘤之胸腔腫瘤、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤，包括腎臟、膀胱及前列腺腫瘤之泌尿腫瘤，皮膚腫瘤，及肉瘤，及/或其轉移。
  17. 一種通式(XI)化合物， 其中R1及R3係如請求項1至9中任一項之通式(I)所定義。
  18. 一種如請求項17之通式(XI)化合物之用途，其係用於製備如請求項1至9中任一項之通式(I)化合物。
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