CN106588793A - 一种环唑醇的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种环唑醇的制备方法，属于有机合成领域。其具体步骤分为四步反应，格氏‑亲核反应、亲核反应、环合反应、开环反应。本发明其避免使用剧毒试剂，制备出环唑醇，工艺简单，纯度高，收率高，适合工业化生产。

Description

一种环唑醇的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及环唑醇的制备方法。

背景技术

如式5所示的环唑醇是瑞士山德士公司开发的三氮唑类杀菌剂，是麦角甾醇脱甲基化抑制剂，具有预防和治疗的作用，对禾谷类作物、咖啡、甜菜、果树和葡萄糖的白粉菌属、锈菌目、孢霉菌属、喙孢属、壳针孢属、黑星菌属病菌均有效，可防治谷类和咖啡锈病，谷类、果树和葡萄白粉病，花生、甜菜叶斑病，苹果黑星病和花生白腐病，还可以与其他杀菌剂混用。防治麦类锈病持效期为4-6周，防治白粉病3-4周。环唑醇于1989年在法国作为麦类叶面喷施的杀菌剂推出，后来作为种子处理剂，广泛用于西欧、美国的冬麦和棉花的种子处理。

对于环唑醇的合成，工业上主要有2种方法，由反应原料和反应类型不同称为对氯苯甲醛格氏反应法和氯苯傅-克反应法。

以上是对氯苯甲醛格氏反应法合成路线

以上是氯苯傅-克反应法合成路线

以上两条路线合成的环唑醇，都使用了大量剧毒试剂，比如重金属铜，碘甲烷，硫酸二甲酯等，污染环境、收率低很难达成绿色化学合成的要求，缩合反应使用大量碳酸钾催化，后处理比较麻烦，同时通过硅胶层析法以及多次重结晶得到95％以上的产品，由此限制产品生产规模，成本比较高。(US4664696、DE3406993、《现代农药》2004年8月第3卷第4期)

以上环丙基甲基酮合成环唑醇路线

该合成路线同样使用剧毒试剂，比如三氯氧磷、硫酸二甲酯等，并且通过硅胶柱层析法来获得纯品，相对而言，工艺比较繁琐，限制工业量化生产。(CN 101857576 A)

专利CN101565406A中以1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮为原料，在碱存在于弱极性有机溶剂中与硫立叶德试剂发生氧化，经过水洗、脱溶，得到2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷在催化剂存在下与1,2,4-三氮唑缩合，脱溶得到粗品，粗品直接溶解在有机溶剂中，加热与无机酸反应生成环唑醇的盐，然后再水中加热脱酸，经过过滤，水洗，干燥，得到成品。该方法虽然不需要硅胶柱析以及多次重结晶法得到最终成品，同样无法避免使用剧毒试剂，同时产生大量废水，对环境污染比较大，以及需要常压减压蒸馏等，对设备要求比较严格。

发明内容

本发明目的是解决目前生产环唑醇工艺面临的问题，目前生产环唑醇的工艺使用大量剧毒试剂，污染环境，并且通过多次重结晶或硅胶柱层析得到纯品，工艺比较繁琐，不适合工业化生产，并且收率低，纯度不高。因此，找到一条经济环保且适合工业化生产的路线是全球市场的迫切需求。

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种环唑醇的制备方法，其避免使用剧毒试剂，制备出环唑醇，工艺简单，纯度高，收率高，适合工业化生产。具体制备方法如下：

(a)格氏-亲核反应：溴甲基丙烷与镁屑在四氢呋喃中生成格氏试剂，加入如式1所示的化合物反应得到如式2所示的化合物，所述的如式1所示的化合物：溴甲基丙烷：镁屑的摩尔比为1:1.2-1.8:1.5-2.5；

(b)亲核反应：如式2所示的化合物与甲醇钠、氯甲烷或者溴甲烷反应得到如式3所示的化合物；化合物2：甲醇钠：氯甲烷的摩尔比为1:1.5-2:1.5-2；

(c)环合反应：如式3所示的化合物、碳酸二甲酯和四氢噻吩、甲醇钠，在80-120℃反应，得到如式4所示的化合物，其中试剂碳酸二甲酯和四氢噻吩组合或者是碳酸二甲酯和苯甲硫醚组合或者是三甲基碘化亚砜；化合物3：碳酸二甲酯：四氢噻吩：甲醇钠的摩尔比为1:1.2-1.8:1.05-1.8:1.2-1.8；

(d)开环反应：如式4所示的化合物、三氮唑、氢化钠加热回流得到粗品，经过重结晶得到如式5所示的化合物环唑醇，如式4所示的化合物：三氮唑：氢化钠的摩尔比为1:1.1-2:1.1-2。

所述的步骤(1)在反应后采用萃取溶剂进行萃取，所述的萃取溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚其中的一种。

所述的步骤(1)在溶剂为四氢呋喃、正己烷、乙醚其中的一种。

所述的步骤(2)在反应后采用萃取溶剂进行萃取，所述的萃取溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳其中的一种。

所述的步骤(2)在溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮其中的一种，在反应后采用萃取溶剂进行萃取，所述的萃取溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳其中的一种。

所述的步骤(4)中，所用的重结晶溶剂为正己烷、正庚烷、石油醚其中一种。

有益效果：

1、工艺路线较短，由目前工业化生产使用的六步工艺缩短为四步反应，可得到产成品环唑醇，总收率达到70％，各中间体的纯度可达95％以上，并且终产品纯度由原来的95％左右目前达到99％以上；相比较目前已公开的路线，本工艺路线更有优势，并且原料简单、易得、价格便宜，更适合工艺化生产。

2、本工艺路线从绿色环保生产角度出发，将工艺中第二步中有毒试剂碘甲烷用无毒试剂氯甲烷或者溴甲烷替代，第三步中有臭味的二甲硫醚摒除，使用四氢噻吩或苯甲硫醚或单独的三甲基碘化亚砜替代，有毒试剂硫酸二甲酯用无毒试剂碳酸二甲酯，使得整条工艺更加绿色、环保。

附图说明

图1是实施例1中化合物3的氢谱图

图2是实施例1中化合物3的HPLC图

图3是实施例1中化合物4的氢谱图

图4是实施例1中化合物4的HPLC图

图5是实施例1中化合物5的氢谱图

图6是实施例1中化合物5的HPLC图

图7是实施例1中化合物2的氢谱图

具体实施例

实施例1

备有温度计、冷凝管、搅拌装置的500ml的三口瓶中加入100mL四氢呋喃以及15g镁屑(617mmol)，加热回流的情况下滴加55.5g(411mmol)溴甲基丙烷、37.7g化合物1(274mmol)、100mL四氢呋喃的溶液，约1.5h内滴加完，再回流2h后，将反应液倒入冰水中，并用1N硫酸酸化，甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，干燥，减压蒸去甲基叔丁基醚，得到52.3g化合物2，收率98％，纯度98％(以化合物1对氯苯甲腈计)，化合物2的核磁谱图见图七。

备有温度计、冷凝管、搅拌装置的500ml的三口瓶中加入甲醇钠(19.4g 360mmol)和100mL DMF，化合物2(38.9g 200mmol)溶于190mL DMF中，然后慢慢滴加到甲醇钠溶液中，反应1.5h后，冰盐水冷却至零下10℃，保持温度不变，加氯甲烷(18.2g 360mmol))，反应2h后倒入水中，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，旋干溶剂得37.6g化合物3，收率90％，纯度97.6％，核磁及纯度谱图见图一和二(以化合物2计)

在备有温度计、冷凝器、搅拌装置的500mL三口瓶中加入碳酸二甲酯(18g200mmol)、50mL乙腈，升温至50℃，滴加四氢噻吩(14.1g 160mmol)溶于50mL乙腈的溶液，升温至100℃，过夜，然后加入甲醇钠(10.8g 200mmol)，搅拌半小时，滴加溶有27.8g化合物3的100mL乙腈溶液，120℃搅拌反应10h，当化合物3小于1％即反应结束。减压蒸去乙腈，冷却加入水、乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压脱溶得26.7g化合物4，收率90％，纯度95.3％(有顺反异构两组峰，纯度为两者相加)，核磁及纯度谱图见图三和四。

在备有温度计、冷凝器、搅拌装置的250mL三口反应瓶中加入三氮唑(14g203mmol)，化合物4(30g 135mmol)和120mLDMF，开始搅拌，分批加入钠氢(4.9g 203mmol)，加热回流10h，取样分析，当化合物4小于1％，即反应结束。冷却至室温，将反应液投入水中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得粗品化合物5，为含量85％的环唑醇，用正己烷重结晶得类白色固体化合物5 34.7g，纯度99.6％(有顺反异构两组峰，纯度为两者相加)，收率88％，核磁及纯度谱图见图五和六。

实施例2

备有温度计、冷凝管、搅拌装置的250ml的三口瓶中加入60mL正己烷以及4.8g镁屑(197mmol)，加热回流的情况下滴加17.7g(131mmol)溴甲基丙烷、18g化合物1(131mmol)、50mL正己烷的溶液，约40min内滴加完，再回流2h后，将反应液倒入冰水中，并用1N硫酸酸化，异丙醚萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，干燥，减压蒸去异丙醚，得到20.4g化合物2，收率80％(以化合物1对氯苯甲腈计)

备有温度计、冷凝管、搅拌装置的500ml的三口瓶中加入甲醇钠(8.3g 154mmol)和80mL N,N-二甲基乙酰胺，化合物2(30.0g 154mmol)溶于150mL N,N-二甲基乙酰胺中，然后慢慢滴加到甲醇钠溶液中，反应1.5h后，冰盐水冷却至零下10℃，保持温度不变，加氯甲烷(11.7g 231mmol))，反应2h后倒入水中，三氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，旋干溶剂得20.9g化合物3，收率65％，纯度90％(以化合物2计)

在备有温度计、冷凝器、搅拌装置的500mL三口瓶中加入碳酸二甲酯(11.3g125mmol)、50mL乙腈，升温至50℃，滴加四氢噻吩(11.0g 125mmol)溶于50mL乙腈的溶液，升温至100℃，过夜，然后加入甲醇钠(5.2g 96mmol)，搅拌半小时，滴加溶有化合物3(20.0g96mmol)的80mL乙腈溶液，120℃搅拌反应10h，当化合物3小于1％即反应结束。减压蒸去乙腈，冷却加入水、乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压脱溶得16g化合物4，收率75％，纯度90％。

在备有温度计、冷凝器、搅拌装置的250mL三口反应瓶中加入三氮唑(6.2g90mmol)，化合物4(20g 90mmol)和80mLDMF，开始搅拌，分批加入钠氢(2.4g 99mmol)，加热回流10h，取样分析，当化合物4小于1％，即反应结束。冷却至室温，将反应液投入水中，用三氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得粗品化合物5，为含量80％的环唑醇，用石油醚重结晶得类白色固体化合物5 18.9g，纯度99％(有顺反异构两组峰，纯度为两者相加)，收率72％，

实施例3

备有温度计、冷凝管、搅拌装置的250ml的三口瓶中加入65mL乙醚以及5.6g镁屑(232mmol)，加热回流的情况下滴加25.5g(189mmol)溴甲基丙烷、20g化合物1(145mmol)、50mL乙醚的溶液，约45min内滴加完，再回流2h后，将反应液倒入冰水中，并用1N硫酸酸化，乙醚萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，干燥，减压蒸去乙醚，得到27.1g化合物2，收率96％(以化合物1对氯苯甲腈计)

备有温度计、冷凝管、搅拌装置的500ml的三口瓶中加入甲醇钠(15.6g 288mmol)和90mL二甲基亚砜，化合物2(35.0g 180mmol)溶于150mL二甲基亚砜中，然后慢慢滴加到甲醇钠溶液中，反应1.5h后，冰盐水冷却至零下10℃，保持温度不变，加溴甲烷(27.3g288mmol))，反应2h后倒入水中，四氯化碳萃取，合并有机相，水洗，旋干溶剂得34.6g化合物3，收率92％，纯度95％(以化合物2计)

在备有温度计、泠凝器、搅拌装置的250mL三口瓶中加入碳酸二甲酯(7.8g86mmol)、25mL乙腈，升温至80℃，滴加苯甲硫醚(9.8g 79mmol)溶于20mL乙腈的溶液，80℃过夜，然后加入甲醇钠(4.6g 86mmol)，搅拌半小时，保持室温下滴加溶有15g化合物3的50mL乙腈溶液，90℃反应10h，当化合物3小于1％即反应结束。减压蒸去乙腈，冷却加入水、乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压脱溶得14.8g化合物4，收率92％。

在备有温度计、冷凝器、搅拌装置的250mL三口反应瓶中加入三氮唑(10.4g151mmol)，化合物4(28g 126mmol)和100mLDMF，开始搅拌，分批加入钠氢(3.6g 151mmol)，加热回流10h，取样分析，当化合物4小于1％，即反应结束。冷却至室温，将反应液投入水中，用四氯化碳萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得粗品化合物5，为含量85％的环唑醇，用正庚烷重结晶得类白色固体化合物5 31.6g，纯度99％(有顺反异构两组峰，纯度为两者相加)，收率86％，

实施例4

备有温度计、冷凝管、搅拌装置的500ml的三口瓶中加入80mL四氢呋喃以及7.9g镁屑(326mmol)，加热回流的情况下滴加(38.6g 286mmol)溴甲基丙烷、化合物1(28g204mmol)、80mL四氢呋喃的溶液，约1.5h内滴加完，再回流2h后，将反应液倒入冰水中，并用1N硫酸酸化，甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，干燥，减压蒸去甲基叔丁基醚，得到38.5g化合物2，收率97％，纯度98％(以化合物1对氯苯甲腈计)

备有温度计、冷凝管、搅拌装置的500ml的三口瓶中加入甲醇钠(14.7g 271mmol)和100mL N-甲基吡咯烷酮，化合物2(33g 170mmol)溶于190mL N-甲基吡咯烷酮中，然后慢慢滴加到甲醇钠溶液中，反应1.5h后，冰盐水冷却至零下10℃，保持温度不变，加氯甲烷(13.7g 271mmol))，反应2h后倒入水中，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，旋干溶剂得32.3g化合物3，收率91％，纯度95％(以化合物2计)

在备有温度计、泠凝器、搅拌装置的250mL三口瓶中加入三甲基碘化亚砜(23.2g105mmol)溶于50mL乙腈的溶液，加入甲醇钠(6.2g115mmol)，搅拌半小时，升温至90℃，滴加溶有20g化合物3的60mL乙腈溶液，100℃搅拌反应10h，当化合物3小于1％即反应结束。减压蒸去乙腈，冷却加入水、乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压脱溶得18.6g化合物4，收率87％。

在备有温度计、冷凝器、搅拌装置的500mL三口反应瓶中加入三氮唑(23.3g338mmol)，化合物4(50g 225mmol)和200mLDMF，开始搅拌，分批加入钠氢(8.1g 338mmol)，加热回流10h，取样分析，当化合物4小于1％，即反应结束。冷却至室温，将反应液投入水中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得粗品化合物5，为含量85％的环唑醇，用正己烷重结晶得类白色固体化合物5 57.8g，纯度99％(有顺反异构两组峰，纯度为两者相加)，收率88％。

Claims (6)

1.一种如式5所示的环唑醇的制备方法，其特征在于：

(a)格氏-亲核反应：溴甲基丙烷与镁屑在四氢呋喃中生成格氏试剂，加入如式1所示的化合物反应得到如式2所示的化合物，所述的如式1所示的化合物：溴甲基丙烷：镁屑的摩尔比为1:1.2-1.8:1.5-2.5；

(b)亲核反应：如式2所示的化合物与甲醇钠、氯甲烷或者溴甲烷反应得到如式3所示的化合物；化合物2：甲醇钠：氯甲烷的摩尔比为1:1.5-2:1.5-2；

(c)环合反应：如式3所示的化合物、碳酸二甲酯和四氢噻吩、甲醇钠，在80-120℃反应，得到如式4所示的化合物，其中试剂碳酸二甲酯和四氢噻吩组合或者是碳酸二甲酯和苯甲硫醚组合或者是三甲基碘化亚砜；化合物3：碳酸二甲酯：四氢噻吩：甲醇钠的摩尔比为1:1.2-1.8:1.05-1.8:1.2-1.8；

(d)开环反应：如式4所示的化合物、三氮唑、氢化钠加热回流得到粗品，经过重结晶得到如式5所示的化合物环唑醇，如式4所示的化合物：三氮唑：氢化钠的摩尔比为1:1.1-2:1.1-2。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)在反应后采用萃取溶剂进行萃取，所述的萃取溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚其中的一种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)在溶剂为四氢呋喃、正己烷、乙醚其中的一种生成格氏试剂或发生反应。

4.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)在反应后采用萃取溶剂进行萃取，所述的萃取溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳其中的一种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)在溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮其中的一种发生反应。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(4)中，所用的重结晶溶剂为正己烷、正庚烷、石油醚其中一种。