CN101857576B

CN101857576B - 通过环丙基甲基酮制备环唑醇的方法

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Publication number: CN101857576B
Application number: CN2010102042956A
Authority: CN
Inventors: 姜标; 史和平
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2010-06-18
Filing date: 2010-06-18
Publication date: 2012-07-25
Anticipated expiration: 2030-06-18
Also published as: CN101857576A

Abstract

本发明涉及一种通过环丙基甲基酮合成环唑醇的简便方法。以对氯苄氯Ⅵ为起始原料，制备成格氏试剂以后和环丙基甲基酮进行亲核取代反应生成醇Ⅶ。由于邻位苯环的存在，在氧氯化磷存在的条件下脱水形成共轭烯烃Ⅷ，通过硼氢化氧化反应在苄位引入羟基得到醇Ⅸ。对得到醇进行Dess-Martin氧化得到酮Ⅳ，然后再碱性条件下和锍碘化物进行Darzens缩合并进一步通过三氮唑开环氧得到环唑醇。是一种操作简便、安全性好、环境友好、产率高的环唑醇的合成方法，可以实现工业化生产，满足农业化生产对环唑醇的大量需求。

Description

通过环丙基甲基酮制备环唑醇的方法

技术领域

本发明涉及通过环丙基甲基酮合成环唑醇的方法。

背景技术

环唑醇是瑞士山德士公司(Sandoz AG)开发的三唑类杀菌剂，是麦角甾醇脱甲基化抑制剂，具有预防和治疗的作用，对禾谷类作物、咖啡、甜菜、果树和葡萄上的白粉菌属、锈菌目、孢霉菌属、喙孢属、壳针孢属、黑星菌属病菌均有效，可防治谷类和咖啡锈病，谷类、果树和葡萄白粉病，花生、甜菜叶斑病，苹果黑星病和花生白腐病，还可以与其它杀菌剂混用。防治麦类锈病持效期为4-6周，防治白粉病3-4周。环唑醇1989年在法国首先作为麦类叶面喷施的杀菌剂推出，后来作为种子处理剂，广泛用于西欧、美国的冬麦和棉花的种子处理。

环唑醇的结构式为：

化学名称：(2RS，3RS；2RS，3RS)-2-(4-氯苯基)-3-环丙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，通用名：cyproconazole；试验代号SAN-619F(Sandoz)，CAS登录号[113096-99-4]。

对于环唑醇的合成，工业上主要有两种方法，由反应原料和反应类型不同称为对氯苯甲醛格氏反应法和氯苯傅-克反应法。

对氯苯甲醛格氏反应法由对氯苯甲醛出发，通过和烯丙基格试剂反应引入烯丙基团得到醇I，进而通过Simmons-Smith环丙烷化反应得到化合物II。随后对醇进行Swern氧化获得芳基酮III，在甲醇钠存在条件下利用碘甲烷引入甲基得到化合物IV。通过锍盐的Darzens缩合获得环氧化合物V，最后通过碱性条件下和三氮唑发生环氧打开的取代反应得到环唑醇(反应式(Scheme)1)。

Scheme 1.对氯苯甲醛格氏反应法合成环唑醇路线

氯苯傅-克反应法由对氯苯出发，通过和环丙基乙酰氯的傅-克反应直接引入环丙基得到酮III，而后通过和格氏反应法相同的路线得到环唑醇(Scheme 2)。

Scheme 2.氯苯傅-克反应法合成环唑醇路线

从以上两条路线可以看出，工业上合成环唑醇过程中都有一个共同的缺点，反应过程中使用了大量的剧毒试剂，比如重金属铜，碘甲烷，硫酸二甲酯等，很难达到现今绿色化学合成的要求，因此需要找到一条绿色的合成环唑醇前体的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简便、安全性好、环境友好、产率高的环唑醇的合成方法，以实现工业化生产，满足农业化生产对环唑醇的大量需求。

本发明环唑醇的合成方法是以对氯苄氯Ⅵ为起始原料，制备成格氏试剂以后和环丙基甲基酮进行亲核取代反应生成醇Ⅶ。由于邻位苯环的存在，在氧氯化磷存在的条件下脱水形成共轭烯烃Ⅷ，通过硼氢化氧化反应在苄位引入羟基得到醇 Ⅸ。对得到醇进行Dess-Martin氧化得到酮Ⅳ，然后再碱性条件下和锍碘化物进行Darzens缩合并进一步通过三氮唑开环氧得到环唑醇(Scheme 3)。

Scheme 3.发明的环唑醇的合成路线

本发明具体包含以下步骤：

1)对氯苄氯格氏剂的制备：配制对氯苄氯的乙醚或四氢呋喃溶液，浓度为0.5-10M，在1.0-3.0等当量(eq)的镁屑存在条件下回流10min-2h，冷却到室温备用。

2)将制备的格氏剂和环丙基甲基酮的乙醚或四氢呋喃溶液混合反应。环丙基甲基酮溶液的浓度为0.5-20M，混合体系中格氏剂和环丙基甲基酮的摩尔比为1∶1-10。反应温度为0-50℃，反应时间为0.5-8h。反应体系氯化铵水溶液淬灭后常规后处理并快速柱层析得到产物Ⅶ，柱层析条件为乙酸乙酯/石油醚＝1∶10-100，总收率为70-95％。

3)将得到的化合物Ⅶ配制成苯溶液，浓度为0.1-10M，在回流条件下和氯氧化磷反应，化合物Ⅶ和氯氧化磷的当量比为1.0∶1.0-5.0，反应时间为1-10h，反应体系用1.0M碳酸氢钠淬灭后常规后处理并快速柱层析得到产物Ⅷ，柱层析条件为乙酸乙酯/石油醚＝1∶50-100，总收率为90-100％。

4)将得到的化合物Ⅷ配制成四氢呋喃溶液，浓度为0.01-5M，和硼烷二甲硫醚配合物混合进行硼氢化反应，化合物Ⅷ和硼烷的当量比为1.0∶1.0-10.0；反应温度为0-60℃，反应时间为3-20h，硼盐的氧化反应由10N氢氧化钠和30％双氧水加入体系反应完成，氢氧化钠溶液为1.0-50eq，双氧水为1.0-200eq，反应时间为1-8h，反应体系用1.0M盐酸调节成酸性后常规后处理并浓缩得粗产品，含量为85-95％。

将粗产品配置成二氯甲烷溶液，浓度为0.1-10M，加入Dess-Martin高碘化物氧化剂(DMP)，粗产品和Dess-Martin氧化剂当量比为1.0∶1.0-3.0，反应温度为0-40℃，保持温度反应0.5-10h；所述的粗产品经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液(v/v＝1∶1)淬灭反应后常规后处理并快速柱层析得到化合物Ⅳ，柱层析条件为乙酸乙酯/石油醚＝1∶5-20，总收率为80-90％。

5)取等物质量的硫酸二甲酯和二甲硫醚溶于无水乙腈，浓度为0.5-5.0M，室温后搅拌过夜后分批加入甲醇钠，当量为1.0-2.0，反应温度为0-50℃。滴加化合物Ⅳ的乙腈溶液，室温反应7h，常规后处理并干燥后浓缩得浅黄色粗品。

取上述粗品溶于无水DMF，浓度为0.02-3.0M，加入1.5当量1，2，4-三氮唑，分批加入1.5当量甲醇钠，升温至100℃反应3-20h后冷却到室温，常规后处理并快速柱层析得到环唑醇，柱层析条件为石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，总收率为80-90％。

具体实施方式：

通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容。

化合物Ⅶ的合成：

取化合物Ⅵ(1.6g，10mmol)溶于无水乙醚(8.0mL)中，加上述溶液(2.0mL)于镁屑和无水乙醚的混合物中(264mg，11.0mmol)，加热引发反应至回流，将剩余化合物Ⅵ的乙醚溶液滴入体系，保持体系沸腾，加热回流10min后冷却至室温，备用。

取环丙基甲基酮(1.87mL，20mmol)溶于无水乙醚(20.0mL)中，冰浴冷却到0℃，缓慢滴加制备好的格试剂于体系中，立即有白色沉淀析出(格试剂析出)。滴加完毕体系升至室温搅拌1h。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙醚萃取水相，合并有机相。饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩并硅胶快速柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶10)得无色液体化合物Ⅶ(1.6g，76％)。

化合物Ⅷ的合成：

取化合物Ⅶ(105mg，0.5mmol)溶于苯(4.0mL)，室温下滴加氧氯化磷(0.08mL，0.09mmol)，加热回流3.5h。将体系冷却至室温后，加碳酸氢钠水溶液(1.0N)淬灭反应，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤并无水硫酸钠干燥。浓缩并硅胶快速柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶100)得无色液体化合物Ⅷ(86mg，90％，syns∶trans＝1∶2)。

化合物Ⅳ的合成：

取化合物Ⅷ(78mg，0.4mmol)溶于无水四氢呋喃(5.0mL)，0℃下滴加硼烷二甲硫醚配合物(0.08mL，0.8mmol)。恢复室温搅拌4h。0℃下滴加氢氧化钠水溶液(1N，0.3mL)和30％H₂O₂(0.3mL)恢复室温搅拌1h。加水淬灭反应，并用稀盐酸(1N)中和体系中的碱，乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品Ⅸ80mg。

取粗产品Ⅸ(80mg)溶于无水二氯甲烷(5.0mL)，0℃下加入Dess-Martin氧化剂(220mg，0.52mmol)，保持温度搅拌2h后，饱和碳酸氢钠和饱和硫代硫酸钠混合溶液(1∶1＝V/V)淬灭反应，室温搅拌30min。二氯甲烷萃取水相，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩并硅胶快速柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶10)得无色液体化合物Ⅳ(67mg，81％)。

环唑醇的合成：

取硫酸二甲酯(3.78mL，40.0mmol)溶于无水乙腈(10mL)，0℃下滴加二甲硫醚的乙腈溶液(3.2mL，43.7mmol in 24mL MeCN)，体系恢复室温后搅拌过夜。0℃下分批加入甲醇钠(800mg×3，44mmol)，恢复室温搅拌20min。滴加化合物Ⅳ的乙腈溶液(5.4g，90％，in 16mL MeCN)，室温反应7h后抽滤出去体系中的固体，减压除去乙腈，乙酸乙酯溶液浓缩物，水洗有机相，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩得浅黄色液体(6g，产物含量75％，收率85％)。

取上述粗品(150mg)溶于无水DMF(2mL)，加入1，2，4-三氮唑(70mg，1.0mmol)，0℃下分批加入甲醇钠(18mg×3，1.0mmol)，升温至100℃反应6h后冷却到室温，倾入冰水中，乙酸乙酯萃取水相两次，有机相分别用水和饱和氯化钠洗两次，无水硫酸钠干燥。浓缩并硅胶快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)得环唑醇(162mg，80％，两步)。

Claims

1.一种通过环丙基甲基酮合成环唑醇的简便方法，其特征是通过以下步骤获得：

1)对氯苄氯格氏剂的制备：配制对氯苄氯的乙醚或四氢呋喃溶液，浓度为0.5-10M，在1.0-3.0当量的镁屑存在条件下回流10min-2h；

2)在0-50℃下，将1)制备的格氏剂和环丙基甲基酮的乙醚或四氢呋喃溶液混合反应0.5-8h得到化合物VII，所述的环丙基甲基酮溶液的浓度为0.5-20M，混合体系中格氏剂和环丙基甲基酮的摩尔比为1∶1-10；

3)将2)得到的化合物VII配制成苯溶液，浓度为0.1-10M，在回流条件下和氯氧化磷反应1-10h 得到的化合物VIII，氯氧化磷的当量为1.0-5.0；所述的化合物VII和氯氧化磷的当量比为1∶1.0-5.0；

4)将3)得到的化合物VIII配制成0.01-5M的四氢呋喃溶液，在0-60℃和硼烷二甲硫醚配合物混合进行硼氢化反应3-20h，化合物VIII和硼烷二甲硫醚配合物的当量比为1.0∶1.0-10.0；硼盐的氧化反应由10N氢氧化钠和30％双氧水加入体系反应1-8h，其中，氢氧化钠溶液为1.0-50当量，双氧水为1.0-200当量，反应体系用1.0M盐酸调节成酸性后常规后处理得粗产品；

将粗产品配置成二氯甲烷溶液，浓度为0.1-10M，加入Dess-Martin高碘化物氧化剂，粗产品和Dess-Martin氧化剂的当量比为1.0∶1.0-3.0，在0-40℃反应0.5-10h得到化合物IV；

5)取等物质量的硫酸二甲酯和二甲硫醚溶于无水乙腈，浓度为0.5-5.0M，室温后搅拌过夜后在0-50℃分批加入1.0-2.0当量的甲醇钠，滴加步骤4)获得的化合物IV的乙腈溶液反应7h；干燥后浓缩得浅黄色粗品；

取上述的粗品溶于无水N，N-二甲基甲酰胺，浓度为0.02-3.0M，加入1.5当量1，2，4-三氮唑，分批加入1.5当量甲醇钠，升温至100℃反应3-20h后冷却到室温，常规后处理得到环唑醇；

所述的化合物VII、VIII和IV如下所示：

2.如权利要求1所述的一种通过环丙基甲基酮合成环唑醇的简便方法，其特征是步骤2的反应体系采用氯化铵水溶液淬灭后，快速柱层析得到产物VII，柱层析条件为乙酸乙酯/石油醚＝1∶10-100。

3.如权利要求1所述的一种通过环丙基甲基酮合成环唑醇的简便方法，其特征是步骤3的反应体系用1.0M碳酸氢钠淬灭后，快速柱层析得到产物VIII，柱层析条件为乙酸乙酯/石油醚＝1∶50-100。

4.如权利要求1所述的一种通过环丙基甲基酮合成环唑醇的简便方法，其特征是步骤4的反应产物经v/v＝1∶1的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，快速柱层析得到化合物IV，柱层析条件为乙酸乙酯/石油醚＝1∶5-20。

5.如权利要求1所述的一种通过环丙基甲基酮合成环唑醇的简便方法，其特征是步骤5的反应粗品配成0.02-3.0M的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液，加入1.5当量1，2，4-三氮唑，分批加入1.5当量甲醇钠，升温至100℃反应3-20h，冷却到室温，快速柱层析得到环唑醇，柱层析条件为石油醚/乙酸乙酯＝1∶1。