CN106083542A - 一种环丙唑醇中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种环丙唑醇中间体的合成方法，其合成路线如下：
Description
技术领域
本发明属于化学化工领域，特别涉及一种环丙唑醇中间体的合成
方法。
背景技术
环丙唑醇是由先正达开发的三唑类杀菌剂，作用机理为类固醇脱甲基化抑制剂，如何能够简便的合成其关键中间体对氯苯基-2-环丙基乙基甲酮有着重要的意义。其化学式为：C12H13ClO，化学名称：对氯苯基-2-环丙基乙基甲酮，英文名：1-(4-Chlorophenyl)-2-Cyclopropylpropanon-1。
结构式：
相关文献资料报道的合成方法工艺复杂，有的使用到了昂贵的试剂，工业化成本高。有的工艺用到了危险化学品，生产毒性大，生产不安全，危险性高，生产工艺控制难度大等问题。
如专利CN105130772A提出了一种1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，包括依次进行的如下步骤：使对氯苯甲醇、亚硝酸钠、乙酸和浓盐酸进行反应，将反应产物和环丙基甲基酮在碱和溶剂的存在下进行缩合得到的反应产物还原，后处理得到所述的1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮；但该生产工艺控制难度大，进而经济成本比较高。
如专利CN103193612B提出了一种1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮的合成方法，步骤如下：以甲苯为溶剂，在催化剂的作用下对氯苯丙酮和环丙基溴进行充分反应，反应完毕，接着加水使之与催化剂反应，通过萃取分离得到有机相；有机相进一步浓缩后减压精馏，收集120-122℃/400Pa的馏分，便得到产品1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮，但该合成方法中使用的原料，价格昂贵，难以工业化应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种高效、简便、经济成本低的环丙唑醇中间体对氯苯基-2-环丙基乙基甲酮的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种如式（I）所示的环丙唑醇中间体的合成方法，其创新点在于：
其合成路线如下：
包括以下步骤：
（1）以对氯苯甲醛（II）为原料，在催化剂作用下与乙二醇单甲醚缩合，反应生成中间体（III）；
（2）生成中间体（III）再与亚磷酸三乙酯通过缩合反应合成中间体（IV）；
（3）反应合成的中间体（IV）在碱性条件下与环丙基甲基酮反应合成化合物（V）；
（4）化合物（V）最后在一定温度下，经盐酸水解得到环丙唑醇中间体（I）。
进一步地，所述步骤（1）的具体步骤为以对氯苯甲醛为原料，乙二醇单甲醚为醛基保护剂，在催化剂的作用下，并加入溶剂在80-150℃的条件下加热回流分水5-7小时，分水得到化合物（III）。
进一步地，所述的对氯苯甲醛、乙二醇单甲醚及酸的摩尔比为1:2～10:0.01～0.5。
进一步地，所述的催化剂为对甲苯磺酸、三氯化铝、浓硫酸、磷钼酸、氯化铁、氯化锌、氯化亚锡或四氯化钛中的一种；所述的溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、苯或甲基环己烷中的一种。
进一步地，所述步骤（3）的具体步骤为化合物（IV）于碱性条件下，加入溶剂，并慢慢滴加环丙基甲基酮溶液，在0-80℃的条件下反应得到化合物（V）。
进一步地，所述的化合物（IV）、环丙基酮及碱的摩尔比为1:1～2:1～10。
进一步地，所述的碱为甲醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、叔丁醇钠、甲醇钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种；所述的溶剂为甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或甲基环己烷中的一种。
进一步地，所述步骤（4）的反应温度为10-80℃。
本发明的优点在于：本方法工艺流畅性高，安全环保，可操作性强，生产成本低；且本方法可以用甲醇钠代替高危险性的氨基钠，反应总收率较高。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1化合物（III）的合成
在500 ml单口瓶中，加入对氯苯甲醛56g（0.4mol），加入甲苯150g，加入乙二醇甲醚63.84g（0.84mol），加入对甲苯磺酸1.72g（0.01mol），回流分水6小时，加入三乙胺调节pH=7-8，蒸除溶剂，得到化合物（III）108.2g，纯度97.4%，收率96.3%。
实施例2化合物（III）的合成
在500 ml单口瓶中，加入对氯苯甲醛56g（0.2mol），加入苯170g，加入乙二醇甲醚63.84g（0.84mol），加入磷钼酸18.25g（0.01mol），回流分水6小时，加入三乙胺调节pH=7-8，蒸除溶剂，得到化合物（III）104.9g，纯度96.8%，收率92.6%。
实施例3化合物（III）的合成
在500 ml单口瓶中，加入对氯苯甲醛56g（0.2mol），加入甲苯180g，加入乙二醇甲醚63.84g（0.84mol），加入四氯化钛1.90g（0.01mol），回流分水6小时，加入三乙胺调节pH=7-8，蒸除溶剂，得到化合物（III）103.7g，纯度96.4%，收率91.2%。
实施例4化合物（IV）的合成
在500 ml三口瓶中，加入化合物（III）55.2g（0.2mol），加入甲基环己烷240g，氮气保护下降温0-5℃，加入无水氯化锌28.62g（0.21mol），滴加亚磷酸三乙酯36.52g（0.22mol），滴加完毕后升温45-50℃，反应10小时，加水，分出有机相，蒸除溶剂，得化合物（IV）62.1g，纯度95.9%，收率88.2%。
实施例5化合物（I）的合成
在500 ml三口瓶中，加入得化合物（IV）67.2g（0.2mol），加入甲醇180g，加入甲醇钠21.6g（0.4mol），20-30℃滴加环丙甲酮17.66g（0.21mol），2小时滴加完毕，35-40℃反应3小时，蒸除反应液溶剂，加水，加有机溶剂萃取，分出有机相，有机相中加盐酸调节pH=2-3，65-70℃下搅拌1小时，加水，分出有机相，蒸馏，得到化合物（I），即对氯苯基-2-环丙基乙基甲酮，（浅黄色液体，收集140-155℃/5mmHg馏分）39.8g，纯度97.2%，收率93.0%。GC-MS（m/z）：M+：208（10），162（2），139（100），77（19），69（24）。
实施例6化合物（I）的合成
在500 ml三口瓶中，加入得化合物（IV）67.2g（0.2mol），加入甲苯180g，加入氨基钠15.6g（0.4mol），20-30℃滴加环丙甲酮17.66g（0.21mol），2小时滴加完毕，25-30℃反应6小时，加水，分出有机相，有机相中加盐酸调节pH=2-3，20-30℃下，搅拌3小时，加水，分出有机相，蒸馏，得到化合物（I），即对氯苯基-2-环丙基乙基甲酮，（浅黄色液体，收集140-155℃/5mmHg馏分）36.8g，纯度96.5%，收率85.4%。
此外，实施例5与实施例6相比，采用甲醇钠与氨基钠相比，减小了氨基钠使用的危险性，同时，也使得反应总收率提高。
实施例7化合物（I）的合成
在500 ml三口瓶中，加入得化合物（IV）67.2g（0.2mol），加入二氯甲烷180g，加入叔丁醇钾44.88g（0.4mol），20-30℃滴加环丙甲酮17.66g（0.21mol），2小时滴加完毕，30-35℃反应4小时，加水，分出有机相，有机相中加盐酸调节pH=2-3，30-35℃下，搅拌3小时，加水，分出有机相，蒸馏，得到化合物（I），即对氯苯基-2-环丙基乙基甲酮，（浅黄色液体，收集140-155℃/5mmHg馏分）37.8g，纯度96.7%，收率87.9%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (8)
1.一种如式（I）所示的环丙唑醇中间体的合成方法，其特征在于：
其合成路线如下：
包括以下步骤：
以对氯苯甲醛（II）为原料，在催化剂作用下与乙二醇单甲醚缩合，反应生成中间体（III）；
生成中间体（III）再与亚磷酸三乙酯通过缩合反应合成中间体（IV）；
反应合成的中间体（IV）在碱性条件下与环丙基甲基酮反应合成化合物（V）；
化合物（V）最后在一定温度下，经盐酸水解得到环丙唑醇中间体（I）。
2.根据权利要求1所述的环丙唑醇中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）的具体步骤为以对氯苯甲醛为原料，乙二醇单甲醚为醛基保护剂，在催化剂的作用下，并加入溶剂在80-150℃的条件下加热回流分水5-7小时，分水得到化合物（III）。
3.根据权利要求2所述的环丙唑醇中间体的合成方法，其特征在于：所述的对氯苯甲醛、乙二醇单甲醚及酸的摩尔比为1:2～10:0.01～0.5。
4.根据权利要求2所述的环丙唑醇中间体的合成方法，其特征在于：所述的催化剂为对甲苯磺酸、三氯化铝、浓硫酸、磷钼酸、氯化铁、氯化锌、氯化亚锡或四氯化钛中的一种；所述的溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、苯或甲基环己烷中的一种。
5.根据权利要求1所述的环丙唑醇中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）的具体步骤为化合物（IV）于碱性条件下，加入溶剂，并慢慢滴加环丙基甲基酮溶液，在0-80℃的条件下反应得到化合物（V）。
6.根据权利要求5所述的环丙唑醇中间体的合成方法，其特征在于：所述的化合物（IV）、环丙基酮及碱的摩尔比为1:1～2:1～10。
7.根据权利要求5所述的环丙唑醇中间体的合成方法，其特征在于：所述的碱为甲醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、叔丁醇钠、甲醇钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种；所述的溶剂为甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或甲基环己烷中的一种。
8.根据权利要求1所述的环丙唑醇中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤（4）的反应温度为10-80℃。
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