CN109400542B - 一种环唑醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种环唑醇的制备方法，包括如下步骤：(1)2,4’‑二氯苯乙酮与1‑环丙基卤代乙烷格氏试剂或1‑环丙基卤代乙烷有机锌试剂发生亲核加成反应，生成1‑氯‑2‑(4‑氯苯基)‑3‑环丙基丁‑2‑醇或2‑(4‑氯苯基)‑2‑(1‑环丙乙基)环氧乙烷或两者混合物；(2)步骤(1)的产物与1,2,4‑三氮唑或1,2,4‑三氮唑盐发生亲核取代反应得到环唑醇；或1‑氯‑2‑(4‑氯苯基)‑3‑环丙基丁‑2‑醇与碱反应生成2‑(4‑氯苯基)‑2‑(1‑环丙乙基)环氧乙烷，再与1,2,4‑三氮唑或1,2,4‑三氮唑盐发生开环反应得到环唑醇。本发明提供的环唑醇的制备方法路线短、收率高，反应过程不使用有恶臭气味的硫试剂，不需要使用剧毒试剂，适于大规模工业化生产。

Description

一种环唑醇的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种环唑醇的制备方法。
背景技术
环唑醇是瑞士山德士公司(Sandoz AG)开发的三唑类杀菌剂，是麦角甾醇脱甲基化抑制剂，具有预防和治疗的作用，对禾谷类作物、咖啡、甜菜、果树和葡萄上的白粉菌属、锈菌目、孢霉菌属、喙孢属、壳针孢属、黑星菌属病菌均有效，可防治谷类和咖啡锈病，谷类、果树和葡萄白粉病，花生、甜菜叶斑病，苹果黑星病和花生白腐病，还可以与其它杀菌剂混用。防治麦类锈病持效期为4-6周，防治白粉病3-4周。环唑醇1989年在法国首先作为麦类叶面喷施的杀菌剂推出，后来作为种子处理剂，广泛用于西欧、美国的冬麦和棉花的种子处理。
环唑醇的结构式为：
Figure GDA0003540678460000011
对于环唑醇的合成，工业上主要有两种方法，由反应原料和反应类型不同称为对氯苯甲醛格氏反应法和氯苯傅-克反应法。
对氯苯甲醛格氏反应法由对氯苯甲醛出发，通过和烯丙基格试剂反应引入烯丙基团得到醇I，进而通过Simmons-Smith环丙烷化反应得到化合物Ⅱ。随后对醇进行Swern氧化获得芳基酮Ⅲ，在甲醇钠存在条件下利用碘甲烷引入甲基得到化合物Ⅳ。通过锍盐的Darzens缩合获得环氧化合物Ⅴ，最后通过碱性条件下和三氮唑发生环氧打开的取代反应得到环唑醇。
氯苯傅-克反应法由对氯苯出发，通过和环丙基乙酰氯的傅-克反应直接引入环丙基得到酮III，而后通过和格氏反应法相同的路线得到环唑醇。
此外，公开号为CN101857576A的中国发明专利公开了一种通过环丙基甲基酮制备环唑醇的简便方法，以对氯苄氯Ⅵ为起始原料，制备成格氏试剂以后和环丙基甲基酮进行亲核取代反应生成醇Ⅶ；在氧氯化磷存在的条件下脱水形成共轭烯烃Ⅷ，通过硼氢化氧化反应在苄位引入羟基得到醇Ⅸ；对得到醇进行Dess-Martin氧化得到酮Ⅳ，然后再碱性条件下和锍碘化物进行Darzens缩合并进一步通过三氮唑开环氧得到环唑醇。
对于第一、二种合成方法，反应过程中均使用了大量的剧毒试剂，比如重金属铜，碘甲烷，硫酸二甲酯等；对于第三种方法，虽然避免了使用剧毒试剂，但其反应步骤高达六步，总收率仅有37％，反应经济性较差。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题提供一种环唑醇的制备方法。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是：一种环唑醇的制备方法，包括如下步骤：
(1)2,4’-二氯苯乙酮与1-环丙基卤代乙烷格氏试剂或1-环丙基卤代乙烷有机锌试剂发生亲核加成反应，得到产物1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇、2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙乙基)-环氧乙烷中的一种或两者的混合物；
(2)A步骤(1)的产物与1,2,4-三氮唑或1,2,4-三氮唑盐发生亲核取代反应得到环唑醇；或，
(2)B步骤(1)产物中的1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇与碱反应生成2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙乙基)环氧乙烷，再与1,2,4-三氮唑或1,2,4-三氮唑盐发生开环反应得到环唑醇；其反应式如下：
Figure GDA0003540678460000021
其中，X为氯、溴或碘；M为氢、钠、钾或锂；Y为镁或锌。
上述反应中加入的1,2,4-三氮唑或1,2,4-三氮唑盐，既可以是1,2,4-三氮唑或1,2,4-三氮唑盐单体，也可以是两者的混合物，1,2,4-三氮唑盐也可以为多种盐的混合物。
所述步骤(2)A和(2)B，是并列的可选步骤。
优选的，所述步骤(2)中1,2,4-三氮唑盐为1,2,4-三氮唑钠盐、1,2,4-三氮唑钾盐或1,2,4-三氮唑锂盐。
优选的，所述步骤(1)中2,4’-二氯苯乙酮与1-环丙基卤代乙烷格氏试剂或1-环丙基卤代乙烷有机锌试剂之和的摩尔比为1：0.8～3.0；进一步的，所述步骤(1)中2,4’-二氯苯乙酮与1-环丙基卤代乙烷格氏试剂或1-环丙基卤代乙烷有机锌试剂的摩尔比为1：1.0～1.3。
优选的，所述步骤(2)中1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇与2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙乙基)-环氧乙烷之和与1,2,4-三氮唑或1,2,4-三氮唑盐之和的摩尔比为1：0.8～2.2，优选摩尔比为1：1.2～2.2。
优选的，当所述步骤(1)的产物中含有1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇，且所述步骤(2)A中反应原料含有1,2,4-三氮唑时，所述步骤(2)A中的反应物还包括碱；所述碱与1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇的投料比为0.8～2.0：1。
优选的，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇、锂叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢化钠、氨基钠、三乙胺或吡啶等各种常见无机碱和三级有机碱。
优选的，当所述步骤(2)中反应原料为1,2,4-三氮唑时，步骤(2)B具体反应过程如下：
(a)将计量份的1,2,4-三氮唑与碱溶解于溶剂中，搅拌均匀，得到三氮唑盐溶液；
(b)将步骤(1)的产物溶于溶剂中，滴加至步骤(a)中得到的三氮唑盐溶液中，滴加完毕后回流反应至1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇含量小于1％；
(c)反应结束后减压蒸馏脱除溶剂，剩余物料经洗涤、过滤得到环唑醇粗品；精制后得到白色固体环唑醇。
优选的，当所述步骤(2)中反应原料为1,2,4-三氮唑时，所述步骤(2)具体反应过程如下：
(a)将计量份的步骤(1)产物与碱溶解于溶剂中，搅拌下反应得到2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙乙基)环氧乙烷；
(b)将1,2,4-三氮唑溶于溶剂中，滴加至步骤(a)中得到的2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙乙基)环氧乙烷溶液中，滴加完毕后回流反应至1,2-环氧-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁烷含量小于1％；
(c)反应结束后减压蒸馏脱除溶剂，剩余物料经洗涤、过滤得到环唑醇粗品；精制后得到白色固体环唑醇。
上述反应目的均是将步骤(1)的产物中的1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇转化为2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙乙基)环氧乙烷后，再与1,2,4-三氮唑反应得到环唑醇；如果步骤(1)的产物仅仅含有2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙乙基)环氧乙烷，那么无需加入碱，直接可以与1,2,4-三氮唑反应得到环唑醇。
在本发明的第二方面，提供了一种如式(Ⅰ)所示结构的化合物在制备环唑醇中的用途：
Figure GDA0003540678460000041
本发明的有益效果为：本发明提供的环唑醇的制备方法路线短、收率高，反应过程不使用剧毒试剂，也不需要使用价格昂贵的贵金属催化剂，适于大规模工业化生产。
具体实施方式
实施例1
(1)10.0mmol 2,4’-二氯苯乙酮溶于20.0ml无水四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加制备好的1-环丙基氯乙烷格氏试剂，滴毕，反应液升温至室温搅拌1.0h。反应毕，加饱和氯化铵水溶液，然后用甲苯萃取，合并有机相，脱溶后得到1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇，收率95％，定性纯度98％；1-环丙基氯乙烷格氏试剂可通过常规手段制备得到；
(2)向备有温度计、冷凝管、搅拌装置的250ml四口反应瓶中加入120ml DMF和1,2,4-三氮唑钠盐(18.5g 203mmol)，加入1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇(44g，170mmol)，加热至100℃，反应60～100min，取样分析，当1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇含量小于1％时，视为反应结束。冷却至室温，将反应液滴加到120ml冷水中，搅拌析出固体，过滤，水洗，干燥，得到含量为96％的环唑醇，重量收率90％。
实施例2
(1)10.0mmol 2,4’-二氯苯乙酮溶于20.0ml无水四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加制备好的1-环丙基氯乙烷格氏试剂，滴毕，反应液升温至室温搅拌1.0h。反应毕，加饱和氯化铵水溶液，然后用甲苯萃取，合并有机相，脱溶后得到1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇，收率95％，定性纯度98％；1-环丙基氯乙烷格氏试剂可通过常规手段制备得到；
(2)向备有温度计、冷凝管、搅拌装置的四口烧瓶中依次加入18ml甲醇，3.2g(0.06mol)甲醇钠，4.2g(0.06mol)1,2,4-三氮唑，室温下搅拌1h；将13.0g(0.05mol)1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇溶于50ml甲醇中，形成溶液，滴加到上述三氮唑溶液中，滴加完毕后反应液升温至回流，在此温度下反应90～120min，取样分析，当1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇含量小于1％时，视为反应结束。反应结束后减压蒸馏脱除甲醇，剩余物料用100ml水搅拌洗涤，过滤得到环唑醇粗品，正己烷重结晶，得到白色固体环唑醇，重量收率90％，纯度97％。
实施例3
(1)10.0mmol 2,4’-二氯苯乙酮溶于20.0ml无水四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加制备好的1-环丙基溴乙烷格氏试剂，滴毕，反应液升温至室温搅拌1.0h。反应毕，加饱和氯化铵水溶液，然后用甲苯萃取，合并有机相，脱溶后得到1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇，收率95％，定性纯度98％；1-环丙基溴乙烷格氏试剂可通过常规手段制备得到；
(2)向备有温度计、冷凝管、搅拌装置的四口烧瓶中依次加入18ml甲醇，4.1g(0.075mol)甲醇钠，7.6g(0.11mol)1,2,4-三氮唑，室温下搅拌1h；将13.0g(0.05mol)1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇溶于50ml甲醇中，形成溶液，滴加到上述三氮唑溶液中，滴加完毕后反应液升温至回流，在此温度下反应90～120min，取样分析，当1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇含量小于1％时，视为反应结束。反应结束后减压蒸馏脱除甲醇，剩余物料用100ml水搅拌洗涤，过滤得到环唑醇粗品，正己烷重结晶，得到白色固体环唑醇，重量收率91％，纯度98％。
实施例4
(1)10.0mmol 2,4’-二氯苯乙酮溶于20.0ml无水四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加制备好的1-环丙基氯乙烷格氏试剂，滴毕，反应液升温至室温搅拌1.0h。反应毕，加饱和氯化铵水溶液，然后用甲苯萃取，合并有机相，脱溶后得到1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇，收率95％，定性纯度98％；1-环丙基氯乙烷格氏试剂可通过常规手段制备得到；
(2)向备有温度计、冷凝管、搅拌装置的四口烧瓶中依次加入18ml甲醇，4.1g(0.075mol)甲醇钠，将13.0g(0.05mol)1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇溶于50ml甲醇中，形成溶液，滴加到上述甲醇钠溶液中，滴加完毕后反应液升温至回流，在此温度下反应60-90min，取样分析，当1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇含量小于1％时，视为反应结束，得到2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙乙基)环氧乙烷的溶液，定性纯度97％。
(3)往上述2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙乙基)环氧乙烷的溶液中加入7.6g(0.11mol)1,2,4-三氮唑，升温至回流，在此温度下反应60～90min，取样分析，当2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙乙基)环氧乙烷含量小于1％时，视为反应结束，反应结束后减压蒸馏脱除甲醇，剩余物料用100ml水搅拌洗涤，过滤得到环唑醇粗品，正己烷重结晶，得到白色固体环唑醇，重量收率91％，纯度98％。
实施例5
(1)10.0mmol 2,4’-二氯苯乙酮溶于20.0ml无水乙醚中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加制备好的1-环丙基氯乙烷有机锌试剂，滴毕，反应液升温至室温搅拌1.0h。反应毕，加饱和氯化铵水溶液搅拌10min，分出有机相，水层用乙醚萃取，合并有机相，脱溶后得到1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇，收率90％，定性纯度98％。
(2)向备有温度计、冷凝管、搅拌装置的四口烧瓶中依次加入18ml甲醇，4.1g(0.075mol)甲醇钠，7.6g(0.11mol)1,2,4-三氮唑，室温下搅拌1h；将13.0g(0.05mol)1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇溶于50ml甲醇中，形成溶液，滴加到上述三氮唑溶液中，滴加完毕后反应液升温至回流，在此温度下反应90～120min，取样分析，当1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇含量小于1％时，视为反应结束。反应结束后减压蒸馏脱除甲醇，剩余物料用100ml水搅拌洗涤，过滤得到环唑醇粗品，正己烷重结晶，得到白色固体环唑醇，重量收率91％，纯度98％。
实施例6
(1)10.0mmol 2,4’-二氯苯乙酮溶于20.0ml无水乙醚中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加制备好的1-环丙基溴乙烷有机锌试剂，滴毕，反应液升温至室温搅拌1.0h。反应毕，加饱和氯化铵水溶液搅拌10min，分出有机相，水层用乙醚萃取，合并有机相，脱溶后得到1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇，收率90％，定性纯度98％。
(2)向备有温度计、冷凝管、搅拌装置的四口烧瓶中依次加入18ml甲醇，4.1g(0.075mol)甲醇钠，7.6g(0.11mol)1,2,4-三氮唑，室温下搅拌1h；将13.0g(0.05mol)1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇溶于50ml甲醇中，形成溶液，滴加到上述三氮唑溶液中，滴加完毕后反应液升温至回流，在此温度下反应90～120min，取样分析，当1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇含量小于1％时，视为反应结束。反应结束后减压蒸馏脱除甲醇，剩余物料用100ml水搅拌洗涤，过滤得到环唑醇粗品，正己烷重结晶，得到白色固体环唑醇，重量收率91％，纯度98％。
实施例7
(1)10.0mmol 2,4’-二氯苯乙酮溶于20.0ml无水四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加制备好的1-环丙基氯乙烷格氏试剂，滴毕，反应液升温至室温搅拌1.0h。继续升温至40℃左右反应3h，得到1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇和2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙乙基)环氧乙烷的混合物，反应毕，加饱和氯化铵水溶液，然后用甲苯萃取，合并有机相，脱溶后得到两者混合物，合计收率94％，合计定性纯度98％；1-环丙基氯乙烷格氏试剂可通过常规手段制备得到；
(2)向备有温度计、冷凝管、搅拌装置的250ml四口反应瓶中加入120ml DMF和1,2,4-三氮唑钠盐(18.5g 203mmol)，加入1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇和2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙乙基)环氧乙烷的混合物(170mmol)，加热至100℃，反应60～100min，取样分析，当混合物含量小于1％时，视为反应结束。冷却至室温，将反应液滴加到120ml冷水中，搅拌析出固体，过滤，水洗，干燥，得到含量为96％的环唑醇，重量收率90％。
上述实施例的产物均经过氢谱和质谱确认。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (4)

1.一种环唑醇的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)2,4’-二氯苯乙酮与1-环丙基卤代乙烷格氏试剂或1-环丙基卤代乙烷有机锌试剂发生亲核加成反应，得到产物1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇；所述2,4’-二氯苯乙酮与1-环丙基卤代乙烷格氏试剂或1-环丙基卤代乙烷有机锌试剂的摩尔比为1：0.8～3.0；
(2)步骤(1)的产物1-氯-2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁-2-醇与碱反应生成2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙乙基)环氧乙烷，再与1,2,4-三氮唑或1,2,4-三氮唑盐发生开环反应得到环唑醇；所述碱选自甲醇钠、乙醇钠；其反应式如下：
Figure FDA0003550100020000011
其中，X为氯或溴；M为氢、钠、钾或锂；Y为镁或锌。
2.根据权利要求1所述的环唑醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中1,2,4-三氮唑盐为1,2,4-三氮唑钠盐、1,2,4-三氮唑钾盐或1,2,4-三氮唑锂盐。
3.根据权利要求1所述的环唑醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中2,4’-二氯苯乙酮与1-环丙基卤代乙烷格氏试剂或1-环丙基卤代乙烷有机锌试剂的摩尔比为1：1.0～1.3。
4.根据权利要求1所述的环唑醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)具体反应过程如下：
(a)将计量份的步骤(1)产物与碱溶解于溶剂中，搅拌下反应得到2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙乙基)环氧乙烷；
(b)将1,2,4-三氮唑溶于溶剂中，滴加至步骤(a)中得到的2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙乙基)环氧乙烷溶液中，滴加完毕后回流反应至2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙乙基)环氧乙烷含量小于1％；
(c)反应结束后减压蒸馏脱除溶剂，剩余物料经洗涤、过滤得到环唑醇粗品；精制后得到白色固体环唑醇。
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