CN115677472A - 一种药物中间体的合成方法及其在合成氯氟醚菌唑中的应用 - Google Patents
一种药物中间体的合成方法及其在合成氯氟醚菌唑中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115677472A CN115677472A CN202211373491.5A CN202211373491A CN115677472A CN 115677472 A CN115677472 A CN 115677472A CN 202211373491 A CN202211373491 A CN 202211373491A CN 115677472 A CN115677472 A CN 115677472A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- chlorophenoxy
- benzoic acid
- reaction
- generate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- -1 4-chlorophenoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- JUHPDXOIGLHXTC-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F JUHPDXOIGLHXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims abstract description 8
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N Chlorofluoromethane Chemical compound FCCl XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 19
- ZTWAKGCTQNVGFP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical group C1=C(C(=O)CBr)C(C(F)(F)F)=CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ZTWAKGCTQNVGFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RPLFKJJHEUMVGL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound C=1C=C(C(=O)CN2N=CN=C2)C(C(F)(F)F)=CC=1OC1=CC=C(Cl)C=C1 RPLFKJJHEUMVGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 claims description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- QDOQNCZRSWZZOG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F QDOQNCZRSWZZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 241001533598 Septoria Species 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- ZMYFCFLJBGAQRS-IRXDYDNUSA-N (2R,3S)-epoxiconazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@]1(CN2N=CN=C2)[C@H](C=2C(=CC=CC=2)Cl)O1 ZMYFCFLJBGAQRS-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- JERZEQUMJNCPRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=C(C(F)(F)F)C=1C(O)(C)CN1C=NC=N1 JERZEQUMJNCPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223600 Alternaria Species 0.000 description 1
- 241001530056 Athelia rolfsii Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 208000003643 Callosities Diseases 0.000 description 1
- 241001157813 Cercospora Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005767 Epoxiconazole Substances 0.000 description 1
- 241000510928 Erysiphe necator Species 0.000 description 1
- 239000005531 Flufenacet Substances 0.000 description 1
- 239000005558 Fluroxypyr Substances 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005796 Ipconazole Substances 0.000 description 1
- 244000141359 Malus pumila Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241001233061 earthworms Species 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 230000008686 ergosterol biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- IANUJLZYFUDJIH-UHFFFAOYSA-N flufenacet Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N(C(C)C)C(=O)COC1=NN=C(C(F)(F)F)S1 IANUJLZYFUDJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFQWPUMEMWTJP-UHFFFAOYSA-N fluroxypyr Chemical compound NC1=C(Cl)C(F)=NC(OCC(O)=O)=C1Cl MEFQWPUMEMWTJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTYCMDBMOLSEAM-UHFFFAOYSA-N ipconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC1(O)C(C(C)C)CCC1CC1=CC=C(Cl)C=C1 QTYCMDBMOLSEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 231100001084 no genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100001096 no neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004763 spore germination Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种药物中间体的合成方法及其在合成氯氟醚菌唑中的应用。由4‑氟‑2‑(三氟甲基)苯甲酸与乙醇经酯化反应后,与4‑氯苯酚生成4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯甲酸乙酯后,经水解生成4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯甲酸后,与(COCl)2发生酰化反应后,与重氮甲烷反应,产物再与浓缩氢溴酸发生歧化反应,生成药物中间体。药物中间体再与1,2,4‑三氮唑在氢化钠存在下发生取代反应后,再与甲基溴化镁发生格氏反应,得到氯氟醚菌唑。本发明提供的合成方法,原料易得,反应条件温和,路线短,收率高,合成成本低,是相对比较适宜的工业化路线,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体的涉及一种高效合成氯氟醚菌唑的药物中间体及合成氯氟醚菌唑药物的方法。
背景技术
氯氟醚菌唑(2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-基丙-2-醇)是巴斯夫历时10余年、从4000多种候选活性分子中筛选而来的新型异丙醇三唑类杀菌剂。氯氟醚菌唑为脱甲基化抑制剂(DMI),通过阻止麦角甾醇的生物合成,导致细胞膜坍塌,抑制病菌细胞生长。国际杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)将其归类为Group 3中的G1亚组。氯氟醚菌唑能有效抑制孢子萌发、菌丝生长以及叶片表面真菌孢子的形成。其化合物中的异丙醇基团能使分子灵活旋转,从而与靶标紧密结合。
研究表明,氯氟醚菌唑与靶标结合的强度平均比传统三唑类杀菌剂强100多倍。因此,该产品不仅表现出更加卓越的防效,而且还能抑制菌株转移,降低病菌突变,延缓抗性产生,是一款优秀的抗性管理工具。氯氟醚菌唑广谱、高效、速效,具有内吸性和保护、治疗、铲除作用;能较好地向顶传导,形成“叶内蓄水池”效应,提供稳定长效的保护作用,持效期长达21d。氯氟醚菌唑主要用于全球60多种作物,如谷物、玉米、水稻、马铃薯、大豆、果树、蔬菜、棉花、葡萄、油菜、咖啡以及观赏植物、草坪等,有效防治许多真菌病害,如小麦锈病、叶斑病、壳针孢菌引起的病害,水稻稻瘟病、纹枯病、穗腐病,由柱隔孢菌引起的大麦病害,由尾孢菌引起的玉米和大豆病害,链格孢菌引起的马铃薯和坚果树病害,苹果树黑星病,葡萄白粉病,甜菜褐斑病等。氯氟醚菌唑叶面喷雾、种子处理均可,具有优异的桶混灵活性。氯氟醚菌唑对作物安全,使用适期宽;药后很快被植物吸收,拥有较好的耐雨水冲刷和抗逆性。氯氟醚菌唑拥有较好的环境特性,先后获得欧盟、美国、澳洲等绿色、安全等级认证,符合现行全球农药管理的最高标准。其对哺乳动物无内分泌干扰作用,无致畸、致癌和生殖毒性,无神经毒性和遗传毒性;对无脊椎动物不敏感;对蜜蜂毒性较低,对蚯蚓无毒,对水生生物几乎无毒。其水溶性、挥发性均低,吸附力强,不会通过淋溶进入地下水。
氯氟醚菌唑的制备方法文献及相关专利已有报道。存在的问题是:原料不易得、成本高,产率低。
发明内容
本发明的目的是提供一种药物中间体的合成方法及其在合成氯氟醚菌唑药物中的应用。
本发明采用的技术方案如下:一种药物中间体的合成方法,所述药物中间体是2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮,具有如(IV)所示的结构:
合成方法包括如下步骤:
1)4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸,在浓硫酸存在的条件下,与乙醇(EtOH)发生酯化反应,生成4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯;
2)4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯与4-氯苯酚,在碱性条件下,以DMF为溶剂,先在120℃下搅拌反应5h,再于140℃下搅拌反应5h,反应结束后,冷却至室温,所得产物用二氯甲烷萃取,无水硫酸镁干燥,过滤,蒸发溶剂,得4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯;
进一步的,所述在碱性条件下,指在体系中加入碳酸钾。
更进一步的,按摩尔比,4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸:4-氯苯酚:碳酸钾=1:1-2:1。
3)4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯,在碱性条件下,发生水解反应,将所得反应液经盐酸酸化处理,生成4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸;
进一步的,所述在碱性条件下,是指在氢氧化钠碱性条件下。
4)4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸与(COCl)2混合,以二氯甲烷作为溶剂,发生酰化反应后,生成4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰氯;
5)4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰氯与重氮甲烷混合,在乙醚中反应生成4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰重氮甲烷;
6)4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰重氮甲烷与浓缩氢溴酸发生歧化反应,生成2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮。
进一步的,上述的药物中间体的合成方法,4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸、4-氯苯酚、4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸、(COCl)2、重氮甲烷、氢溴酸的摩尔比为1:1.0~2.0:1:1:1:1。
本发明提供的药物中间体的合成方法在氯氟醚菌唑合成中的应用。
一种氯氟醚菌唑合成方法包括如下步骤:
1)4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸(I),在浓硫酸存在的条件下,与乙醇发生酯化反应,生成4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯;
2)4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯与4-氯苯酚(II)混合,加入碳酸钾,在碱性条件下,以DMF为溶剂,先在120℃下搅拌反应5h,再于140℃下搅拌反应5h,反应结束后,冷却至室温,所得产物用二氯甲烷萃取,无水硫酸镁干燥,过滤,蒸发溶剂,得4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯;
3)4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯和氢氧化钠混合,在碱性条件下,发生水解反应,将所得反应液经盐酸酸化处理,生成4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(III);
4)4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(III)与(COCl)2混合,以二氯甲烷作为溶剂,发生酰化反应后,生成4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰氯;
5)4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰氯与重氮甲烷混合,在乙醚中反应生成4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰重氮甲烷;
6)4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰重氮甲烷与氢溴酸发生歧化反应,生成2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮(IV);
7)2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮(IV)与1,2,4-三氮唑(V),以THF为溶剂,在氢化钠存在下发生取代反应,生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-[1,2,4]-三唑-1-基乙酮(VI);
8)将LaCl3·2LiCl的THF溶液与1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-[1,2,4]-三唑-1-基乙酮(VI)混合,室温搅拌均匀后,缓慢滴加到甲基溴化镁中,发生格氏反应,得到氯氟醚菌唑(VII)。
进一步的,上述的方法,2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮、1,2,4-三氮唑、1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-[1,2,4]-三唑-1-基乙酮、甲基溴化镁的摩尔比为2:2:1.0~1.5:1。
氯氟醚菌唑(VII)的合成路线如下:
本发明的有益效果是:
本发明以4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸为起始原料,通过高收率的酯化、水解、取代、酰基化、歧化反应和格氏反应等反应,合成的药物中间体化合物2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮的产率高达87.0%,并成功实现氯氟醚菌唑的新的合成方法,其总产率可达69.7%。
本发明提供的合成方法,原料易得,反应条件温和,路线短,收率高,合成成本低,是相对比较适宜的工业化路线,适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的描述,但本发明的保护范围并不仅限于此。实施例1一种药物中间体的合成方法
合成路线如下:
方法包括如下步骤:
1)将3.0mol 4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸(Ⅰ),在浓硫酸存在的条件下,与1L乙醇(EtOH)发生酯化反应,生成4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。
2)将所得4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯与3.0mol 4-氯苯酚(Ⅱ)、3.0mol碳酸钾、2.5L DMF混合,先在120℃下搅拌反应5h,再于140℃下搅拌反应5h,反应结束后,冷却至室温,将所得产物用二氯甲烷萃取,无水硫酸镁干燥,过滤,蒸发溶剂,得到4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。
3)将所得4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯与氢氧化钠发生碱性水解反应,将所得反应液经盐酸酸化处理,得到固体物864.7g,即为4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(Ⅲ),收率为91%。
质谱:316.0109,1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ:2.60(s,3H)、6.98(d,2H)、7.10(d,1H)、7.30(s,1H)、7.35(d,2H)、7.50(d,1H)。
4)将3.0mmol 4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(Ⅲ)与3.0mmol (COCl)2混合,用二氯甲烷作为溶剂,发生酰化反应后,生成4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰氯。
5)将所得4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰氯与3.0mmol重氮甲烷在乙醚中反应,生成4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰重氮甲烷。
6)将所得4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰重氮甲烷与3.0mmol浓缩氢溴酸发生歧化反应,生成固体物1.13g,即为2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮(Ⅳ),收率为95.7%。
质谱:391.9432,1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ:4.35(s,2H)、7.0(d,2H)、7.12(d,1H)、7.34(s,1H)、7.38(d,2H)、7.55(d,1H)。
实施例2氯氟醚菌唑的合成方法
合成路线如下:
方法包括如下步骤:
1)将3.0mol 4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸(Ⅰ),在浓硫酸存在的条件下,与1L乙醇(EtOH)发生酯化反应,生成4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。
2)将所得4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯与3.0mol 4-氯苯酚(Ⅱ)、3.0mol碳酸钾、2.5L DMF混合,先在120℃下搅拌反应5h,再于140℃下搅拌反应5h,反应结束后,冷却至室温,将所得产物用二氯甲烷萃取,无水硫酸镁干燥,过滤,蒸发溶剂,得到4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。
3)将所得4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯与氢氧化钠发生碱性水解反应,将所得反应液经盐酸酸化处理,得到固体物864.7g,即为4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(Ⅲ),收率为91%。
4)将3.0mmol 4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(Ⅲ)与3.0mmol(COCl)2混合,用二氯甲烷作为溶剂,发生酰化反应后,生成4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰氯。
5)将所得4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰氯与3.0mmol重氮甲烷在乙醚中反应,生成4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰重氮甲烷。
6)将所得4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰重氮甲烷与3.0mmol浓缩氢溴酸发生歧化反应,生成固体物1.13g,即为2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮(Ⅳ),收率为95.7%。
7)将2.0mol 1,2,4-三氮唑(V)缓慢分批加入2.0mol氢化钠与1.50L THF的混合物中,发生取代反应,室温下搅拌30min后,向该溶液中滴加溶解在2L THF的2.0mol 2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮(Ⅳ),室温下搅拌约2h。将所得反应物冷却至10℃,并缓慢滴加至冰冷水和氯化铵混合溶液中,将有机层用1.6L乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,干燥并蒸发溶剂,由二异丙醚重结晶,得到白色固体561.2g,即为1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2[1,2,4]三唑-1-基乙酮(Ⅵ),收率为87%。
质谱:381.0489,1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ:5.42(s,2H)、7.05(d,2H)、7.15(d,1H)、7.38(s,1H)、7.42(d,2H)、7.60(d,1H)、8.0(s,1H)、8.25(s,1H)。
8)将2.4L浓度为0.6mol/L的LaCl3·2LiCl的THF溶液与5.0L含1.0mol 1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-[1,2,4]-三唑-1-基乙酮(Ⅵ)的THF溶液混合,并在室温下搅拌30min后,将所得混合溶液滴加到1.5L浓度为0.5mol/L的甲基溴化镁溶液中,搅拌30min;将所得反应液用10% HCl水溶液淬灭,并用MTBE萃取。有机相用盐水洗涤,干燥,蒸馏,在反相色谱柱上提纯之后,得到固体物366.1g,即为氯氟醚菌唑(2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-基丙-2-醇)(Ⅶ),收率为92%,熔点为121~122℃。
质谱:397.0808,1H-NMR:(600MHz,CDCl3)δ:8.00(s,1H,triazole-H),7.90(s,1H,triazole-H),7.61(d,J=8.9Hz,1H,Ph-H),7.38(d,J=2.5Hz,1H,Ph-H),7.34(d,J=8.8Hz,2H,Ph-H),7.03(dd,J=8.8,2.5Hz,1H,Ph-H),6.95(d,J=8.8Hz,2H,Ph H),4.66(d,J=14.2Hz,1H,CH2-H),4.45(d,J=14.2Hz,1H,CH2-H),1.64(s,3H,CH3)。
Claims (8)
1.一种药物中间体的合成方法,其特征在于,所述药物中间体是2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮,具有如(IV)所示的结构:
合成方法包括如下步骤:
1)4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸,在浓硫酸存在的条件下,与乙醇发生酯化反应,生成4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯;
2)4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯与4-氯苯酚,在碱性条件下,以DMF为溶剂,先在120℃下搅拌反应5h,再于140℃下搅拌反应5h,反应结束后,冷却至室温,所得产物用二氯甲烷萃取,无水硫酸镁干燥,过滤,蒸发溶剂,得4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯;
3)4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯,在碱性条件下,发生水解反应,将所得反应液经盐酸酸化处理,生成4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸;
4)4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸与(COCl)2混合,以二氯甲烷作为溶剂,发生酰化反应后,生成4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰氯;
5)4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰氯与重氮甲烷混合,在乙醚中反应生成4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰重氮甲烷;
6)4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰重氮甲烷与浓缩氢溴酸发生歧化反应,生成2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮。
2.根据权利要求1所述的一种药物中间体的合成方法,其特征在于,步骤2)中,所述在碱性条件下,指在体系中加入碳酸钾。
3.根据权利要求2所述的一种药物中间体的合成方法,其特征在于,按摩尔比,4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸:4-氯苯酚:碳酸钾=1:1-2:1。
4.根据权利要求1所述的一种药物中间体的合成方法,其特征在于,步骤3)中,所述在碱性条件下,是指在氢氧化钠碱性条件下。
5.根据权利要求1所述的一种药物中间体的合成方法,其特征在于,4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸、4-氯苯酚、4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸、(COCl)2、重氮甲烷、氢溴酸的摩尔比为1:1.0~2.0:1:1:1:1。
6.权利要求1-5任一项所述的药物中间体的合成方法在氯氟醚菌唑合成中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于,氯氟醚菌唑合成方法包括如下步骤:
1)4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸,在浓硫酸存在的条件下,与乙醇发生酯化反应,生成4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯;
2)4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯与4-氯苯酚混合,加入碳酸钾,以DMF为溶剂,先在120℃下搅拌反应5h,再于140℃下搅拌反应5h,反应结束后,冷却至室温,所得产物用二氯甲烷萃取,无水硫酸镁干燥,过滤,蒸发溶剂,得4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯;
3)4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯和氢氧化钠混合,在碱性条件下,发生水解反应,将所得反应液经盐酸酸化处理,生成4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸;
4)4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸与(COCl)2混合,以二氯甲烷作为溶剂,发生酰化反应后,生成4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰氯;
5)4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰氯与重氮甲烷混合,在乙醚中反应生成4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰重氮甲烷;
6)4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰重氮甲烷与浓缩氢溴酸发生歧化反应,生成2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮;
7)2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮与1,2,4-三氮唑,以THF为溶剂,在氢化钠存在下发生取代反应,生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-[1,2,4]-三唑-1-基乙酮;
8)将LaCl3·2LiCl的THF溶液与1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-[1,2,4]-三唑-1-基乙酮混合,室温搅拌均匀后,缓慢滴加到甲基溴化镁中,发生格氏反应,得到氯氟醚菌唑。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于,2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮、1,2,4-三氮唑、1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-[1,2,4]-三唑-1-基乙酮、甲基溴化镁的摩尔比比为2:2:1.0~1.5:1。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211373491.5A CN115677472B (zh) | 2022-11-04 | 2022-11-04 | 一种药物中间体的合成方法及其在合成氯氟醚菌唑中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211373491.5A CN115677472B (zh) | 2022-11-04 | 2022-11-04 | 一种药物中间体的合成方法及其在合成氯氟醚菌唑中的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115677472A true CN115677472A (zh) | 2023-02-03 |
CN115677472B CN115677472B (zh) | 2024-08-06 |
Family
ID=85048613
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202211373491.5A Active CN115677472B (zh) | 2022-11-04 | 2022-11-04 | 一种药物中间体的合成方法及其在合成氯氟醚菌唑中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115677472B (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103649057A (zh) * | 2011-07-13 | 2014-03-19 | 巴斯夫欧洲公司 | 杀真菌的取代的2-[2卤代烷基-4-苯氧基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-基乙醇化合物 |
CN104529735A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-04-22 | 苏州施亚生物科技有限公司 | 一种1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮的合成方法 |
CN112079797A (zh) * | 2020-09-28 | 2020-12-15 | 浙江工业大学 | 2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷的制备方法 |
WO2021257173A1 (en) * | 2020-06-15 | 2021-12-23 | University Of Notre Dame Du Lac | Antibiotic adjuvant compounds |
-
2022
- 2022-11-04 CN CN202211373491.5A patent/CN115677472B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103649057A (zh) * | 2011-07-13 | 2014-03-19 | 巴斯夫欧洲公司 | 杀真菌的取代的2-[2卤代烷基-4-苯氧基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-基乙醇化合物 |
CN105152899A (zh) * | 2011-07-13 | 2015-12-16 | 巴斯夫农业公司 | 杀真菌的取代的 2-[2 卤代烷基-4-苯氧基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-基乙醇化合物 |
CN104529735A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-04-22 | 苏州施亚生物科技有限公司 | 一种1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮的合成方法 |
WO2021257173A1 (en) * | 2020-06-15 | 2021-12-23 | University Of Notre Dame Du Lac | Antibiotic adjuvant compounds |
CN112079797A (zh) * | 2020-09-28 | 2020-12-15 | 浙江工业大学 | 2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MALI, JAISHREE K.: "Novel fatty acid-thiadiazole derivatives as potential antimycobacterial agents", CHEMICAL BIOLOGY & DRUG DESIGN (2020), vol. 95, no. 1, pages 174 - 181 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115677472B (zh) | 2024-08-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1582987A3 (ru) | Способ получени (+) или (-) производных триазолилового спирта | |
SU648045A3 (ru) | Способ борьбы с грибками | |
CN102060850B (zh) | 一种苯醚甲环唑的制备方法及精制方法 | |
JPH0193574A (ja) | 新規アゾール誘導体、その製造方法及び該誘導体の農園芸用薬剤 | |
CA2783552A1 (en) | Azole derivatives, methods for producing the same, intermediate thereof, agro-horticultural agents | |
CN101899040B (zh) | 苯醚甲环唑的制备工艺 | |
FR2458545A1 (fr) | Procede de preparation de derives de benzylimidazole, nouveaux produits ainsi obtenus, et leur utilisation pour leurs activites antimycotique et fongicide | |
HU191529B (en) | Fungicide and plant growth regulating compositions containing triazole derivatives as active substances and process for preparing the active substances | |
JPS5921668A (ja) | 置換アゾリルケトン類および置換アゾリルアルコ−ル類およびその酸付加塩および金属錯体ならびにその製造方法 | |
CA1287059C (en) | Bis-triazole derivatives having antifungal activity | |
NZ207256A (en) | Triazole derivatives and antifungal agents | |
US4278800A (en) | γ-Azolyl compounds, agents containing them for regulating plant growth, and the manufacture thereof | |
CN115677472B (zh) | 一种药物中间体的合成方法及其在合成氯氟醚菌唑中的应用 | |
JPH0363521B2 (zh) | ||
JPS5839670A (ja) | 置換されたアゾリル−フエノキシ誘導体、その製造法及び殺菌剤としての使用 | |
JPS6361943B2 (zh) | ||
JPH0380781B2 (zh) | ||
KR20050025623A (ko) | 2-[2-(1-클로로사이클로프로필)-3-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3h-1,2,4-트리아졸-3-티온의결정 개질형 ⅱ | |
JPH0288535A (ja) | 2,2―ジフルオロシクロプロピル誘導体 | |
JPS61271276A (ja) | ジクロロシクロプロピルアルキル−ヒドロキシアルキル−アゾ−ル誘導体 | |
JPH01168675A (ja) | 1,3−ジアルキルピラゾール−5−カルボン酸エステル類の製造法 | |
CN114685386A (zh) | 一种烯效唑(e)-(s)-对映体的不对称批量合成方法 | |
FR2638454A1 (fr) | Composes heterocycliques nouveaux, leur procede de production et leur utilisation comme fongicides et substances de croissance des plantes | |
BE883665A (fr) | Nouveaux derives du benzymidazole | |
JPS6156105A (ja) | 植物生長調整剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |