CN104945316A - 一种微波法合成2-卤代烟酸酯及其中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种微波法合成2-卤代烟酸酯及其中间体的方法，反应器中加入取代氨基丙烯醛、催化剂和氰基乙酸酯，在微波辐射下反应，跟踪反应至取代氨基丙烯醛消失，制得2-卤代烟酸酯的中间体的反应液；然后向反应液中加入卤化氢继续反应，跟踪监测至反应完全；反应液中加入碱液调节pH值至5-6，静置分层得到水层和有机层，水层用有机溶剂萃取，然后合并有机层，再经过精制，制得2-卤烟酸酯。本发明所述的2-卤烟酸酯的合成方法具有绿色环保、反应时间且操作简单和产品收率高、质量好的优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及一种微波法合成2－卤代烟酸酯及其中间体的方法。
背景技术
许多传统的有机反应是在有机溶剂中进行的，而大多数溶剂都易燃、易爆、有毒，对环境不友好，微波辐射条件下进行的有机反应，因其合成能耗低、时间短、副反应少、易纯化、产率高等特点，已成为20世纪80年代后期兴起的一项有机合成新技术，目前已得到了迅速的发展。
2-氯烟酸天名精内酯醇酯对番茄灰霉病有药效(刘永.天名精内醋醇醋类衍生合成及其抑菌活性研究[D].西北农林科技大学，2011，12-22.)，2－卤代烟酸酯经水解可以制备2－卤代烟酸，其中，2－氯烟酸是一种重要的药物和农药中间体，主要用于制备高效消炎镇痛药尼氟灭酸、普拉洛芬、HIV逆转录酶抑制剂奈韦拉平和高效除草剂烟嘧磺隆等。现有技术中2-氯烟酸的主要制备方法有：
(1)氰基乙酸乙酯氯化法(Tony Y Z，Eric F V，Scriven.Processes for Producing2-Halonicotonic Acid Derivatives and Precursors Thereto：US，5493028[P].1994；Mayer J.Processof Preparing 2-Halogenonicotinic acids：US，4081451[P].1977)，氰乙酸乙酯与丙烯醛为起始原料，经闭环、水解合成制得2－氯烟酸。该方法需加热回流且溶剂消耗量大，工艺路线复杂等缺点。
(2)丙二醛与氰基乙酸乙酯成环法(Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd.Japan.2－Chloronicotinic acid：JP，55076863[P].1980；徐效华，吕培，谢龙观，等.2-氯烟酸的合成方法[P].CN 101367760，2009；一种2-氯烟酸及其衍生物的合成方法[P].CN 103193705 A，2013；陆孙彬，季红楼，高小山.一种2-氯烟酸的合成方法[P].CN 102993092 A，2013)，将氰乙酸乙酯与丙二醛为起始原料，经闭环、水解合成制得2－氯烟酸。该合成路线丙二醛不稳定且原料不易得，故该合成路线也不适合工业化生产。
(3)以乙醛、甲醇钠、甲酸甲酯作为原料，生成醛基乙烯醇钠，再与甲醇反应生成1,1-二甲氧基丙醛，再与丙二腈反应生成环合的前体，再经环合、氯化、氰基水解生成2-氯烟酸(高倩,钱勇,薛谊，等.一种制备2-氯烟酸的方法[P].CN 104592104 A，2015)，该法的缺点是废液多且难处理。
(4)烟酸氮氧化－氯化－水解法(Gedeon R，Vegyeszeti G R T.2－Chloronicotinic acid：HU，22161[P].1982；Ference N，Bela S，Teljes H.2－Chloronicotinic acid：HU，33464[P].1984；Adel S，Wallis B.Process for Pure White 2－Chloronicotinic Acid：DE，2713316[P].1977)，以烟酸作为起始原料，经H2O2将环上氮原子氧化，生成N－氧化物，再使用POCl3作为氯化试剂，进行亲核取代反应。此合成路线中原料烟酸价格昂贵，所制得的产品成本较高，产品分离困难、纯度也较低，不符合药物和农药的要求。
(5)2－氯－3－甲基吡啶氧化法(王文奎,等.一种2-氯烟酸的合成方法[P].CN201410703012，2014；杨寿海，等.一种一步氧化合成2-氯烟酸的方法[P].CN 201410015351，2014)，将2－氯－3－甲基吡啶用高锰酸钾氧化，吡啶环侧链的烷基被氧化成羧酸钾，用浓盐酸酸化2－氯烟酸析出。该法的缺点是原料2－氯－3－甲基吡啶不易得，环境污染大，故也不适合大规模的工业化生产。
(6)3－氰基吡啶－氯化－水解法(Fumiya H.Preparation of 2－Chloro－3－cyanopyridineand 2－Chloronicotinic Acid：JP，56－169672[P].1981；直井嘉诚.2－氯烟酸的制备：JP，59－144759[P].1984)该路线将3－氰基吡啶经H2O2氧化，生成N－氧化物，再使用POCl3作为氯化试剂，进行亲核取代反应，再经水解、中和制得产品，但该法的缺点是废液多且处理困难。
由此可见，现有的2－卤代烟酸制备方法普遍存在“三废”多而且难于处理，因此，开发2－卤代烟酸酯和2－卤代烟酸的绿色环保合成方法是非常有必要的。
发明内容
本发明的目的是为克服现有技术的问题，提供一种微波法合成2－卤代烟酸酯及其中间体的方法，该方法绿色环保、操作简单、产品收率高。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种微波法合成2－卤代烟酸酯中间体的方法，反应器中加入取代氨基丙烯醛、催化剂和氰基乙酸酯，在微波辐射下反应，跟踪反应至取代氨基丙烯醛消失，经分离可制得2－卤代烟酸酯中间体，5-(N,N-二烃基)氨基-2-氰基-2,4-戊二烯酸酯，结构如式(Ⅱ)化合物。
一种微波法合成2－卤代烟酸酯的方法，反应器中加入取代氨基丙烯醛、催化剂和氰基乙酸酯，在微波辐射下反应，跟踪反应至取代氨基丙烯醛消失，然后加入卤化氢继续反应，跟踪监测至反应完全。反应液中加入碱液调节pH值至5-6，静置分层得到水层和有机层，水层用有机溶剂萃取，然后合并有机层，再经过精制，制得如式(Ⅰ)所示的2-卤烟酸酯产品。其中，水相中可以回收卤化胺盐，有机相可以回收用作有机溶剂。
式(Ⅰ)中，X表示F或Cl或Br或I，优选为Cl或Br。式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中R3表示C1-C18的烃基或苄基，优选为乙基或正丙基或正丁基。式(Ⅱ)中，R1和R2各自独立为H或C1-C18的烃基或苯基或苄基，优选R1和R2均为甲基或乙基。
本发明涉及的化学反应如反应式(Ⅰ)和反应式(Ⅱ)所示：
所述取代氨基丙烯醛与氰基乙酸酯的物质的量比为1:(0.5-1.5)。
所述分离的方法为水洗、干燥或重结晶。
优选的，3-二甲氨基丙烯醛或3-二乙氨基丙烯醛或N,N-二丁胺基丙烯醛或N-甲基-(N–苄基)胺基丙烯醛或N-甲基-N-己基-3-氨基丙烯醛或N-甲基-N–异辛基-3-氨基丙烯醛或N-甲基-N–正辛基-3-氨基丙烯醛或N-甲基-N-十二烷基-3-氨基丙烯醛或N-十二烷基-3-氨基丙烯醛或N-十八烷基-3-氨基丙烯醛。
优选的，所述氰基乙酸酯为氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯或氰基乙酸正丙酯或氰基乙酸正丁酯或氰基乙酸正戊酯或氰基乙酸正辛酯或氰基乙酸异辛酯或氰基乙酸十二碳酯或氰基乙酸十八碳酯或氰基乙酸苄酯。
本发明所述的反应温度为0-200℃，优选温度为50-100℃。所述反应温度为整个反应过程的温度。
本发明中微波辐射的功率为10-1000W，优选功率为50-200W。
本发明中微波辐射的频率为915MHz或2450MHz，优选频率为2450MHz。
本发明所用催化剂为碱性化合物，这类碱性化合物有利于提高反应速度，主要为叔丁醇钠或丙醇钠或乙醇钠或甲醇钠或三乙胺或二乙胺或哌啶或吡啶或L-赖氨酸或L-脯氨酸或L-色氨酸或四丁基溴化铵或四丁基氯化铵或乙醇胺或二乙醇胺或三乙醇胺或尿素或KOH或NaOH或K2CO3或Na2CO3或KHCO3或NaHCO3或CH3CO2K或CH3CO2Na，优选催化剂为三乙胺或二乙胺或哌啶或吡啶，进一步优选为哌啶或吡啶。
本发明所用催化剂的物质的量为取代氨基丙烯醛物质的量的0.01-10倍，优选催化剂的用量为0.2-1倍。
本发明所用碱液为氢氧化钠溶液或或氢氧化钾溶液或碳酸钾溶液或或碳酸钠溶液或碳酸氢钾溶液或碳酸氢钠溶液或氨水，优选碱液为质量分数为10％-30％氢氧化钠溶液。
所述的有机溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或氯仿或四氯化碳或苯或甲苯或氯苯或乙酸甲酯或乙酸乙酯或乙酸丙酯或乙酸丁酯或乙醚或石油醚。
所述精制的方法为：将有机层经过精馏收集适当馏分制得产品或经过干燥、过滤、蒸馏制得产品。同时，有机溶剂可回收重复使用。
本发明所述的合成方法的优点为：(1)在微波辐射下反应，绿色环保，不用有机溶剂进行反应，避免了有机溶剂易燃、易爆、有毒，对环境不友好的缺点；(2)反应时间短且操作简单，通常30分钟内即可完成整个反应，合成能耗低、时间短、副反应少，而且易于分离；(3)产品收率高、质量好，收率可达到90％以上，高于传统的溶剂法加热回流法的收率(85％)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1 2-氯烟酸甲酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入N,N-二丁胺基丙烯醛69mL(0.5mol)和KHCO35.0g，再加入氰基乙酸甲酯65mL(0.6mol)，将准备好的装置放入微波仪中。设置微波辐射条件，在温度为60℃、微波功率为100W和频率为915MHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)N,N-二丁胺基丙烯醛反应完全。之后，再通入HCl气体，微波辐射条件同上，反应约30min，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入碳酸钠溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，分子筛干燥过夜，过滤，减压脱去溶剂，残余物减压精馏，收集110-115℃/1mmHg馏分，制得2-氯烟酸甲酯，无色液体78.5g，收率为91.5％。产物的HRMS和NMR表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C7H6NClO2172.5887[M+H]+，found 172.5881[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):3.19(s,CH3),7.33(t,J＝6Hz,1H,CH),8.15(d,J＝6Hz,1H.CH),8.49(d,J＝6Hz,1H,CH).
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):61.07(OCH3),122.09(CH＝*CH-CH),127.27(*C-COOCH3),140.16(*CH＝C),149.98(Cl-*C＝N),151.39(N-*CH＝CH),164.55(C＝O)。
对比例1 2-氯烟酸甲酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入N,N-二丁胺基丙烯醛69mL(0.5mol)、质量分数为95％乙醇100mL和KHCO35.0g，再加入氰基乙酸甲酯65mL(0.6mol)，将准备好的装置放入微波仪中。设置微波辐射条件，在温度为60℃、微波功率为100W和频率为915MHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)N,N-二丁胺基丙烯醛反应完全。之后，再通入HCl气体，微波辐射条件同上，反应约30min，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入碳酸钠溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，分子筛干燥过夜，过滤，蒸去溶剂，残余物减压精馏，收集110-115℃/1mmHg馏分，制得2-氯烟酸甲酯，无色液体78.2g，收率为91.2％。产物的HRMS和NMR表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C7H6NClO2172.5887[M+H]+，found 172.5880[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):3.21(s,CH3),7.35(t,J＝6Hz,1H,CH),8.17(d,J＝6Hz,1H.CH),8.51(d,J＝6Hz,1H,CH)。
由实施例1和对比例1可得，在不使用有机溶剂溶解反应原料时，产品收率与使用有机溶剂溶解反应原料时的产品收率相当，收率甚至更高，因为对比例1去除这一部分的有机溶剂时会损耗产物的收率使产品收率降低，所以在微波辐射的条件下，没有必要使用有机溶剂溶解反应原料。
实施例2 2-溴烟酸甲酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入3-二乙氨基丙烯醛61mL(0.5mol)、二乙醇胺20mL，再加入氰基乙酸甲酯65mL(0.6mol)，将准备好的装置放入微波仪中。设置好微波辐射条件，在温度为60℃、微波功率为200W和频率为915MHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)3-二乙氨基丙烯醛反应完全。之后，通入HBr气体，微波辐射条件同上，反应约35min，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入质量分数为10％氢氧化钾溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，水洗后分液，有机层分子筛干燥过夜，过滤，减压脱去溶剂，制得2-溴烟酸甲酯，淡棕色液体97.5g，收率为91.7％。产物的HRMS如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C7H6NBrO2217.0400[M+H]+，found 217.0395[M+H]+。
实施例3 2-氯烟酸乙酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入3-二甲氨基丙烯醛62mL(0.5mol)和哌啶10mL，再加入氰基乙酸乙酯65mL(0.6mol)，将准备好的装置放入微波仪中。设置微波辐射条件，在温度为120℃、微波功率为350W和频率为2450MHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)3-二甲氨基丙烯醛反应完全。之后，再通入HCl气体，微波辐射条件如上，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入碳酸钾溶液调节pH＝5-6，分液，水层用二氯甲烷20mL×3次萃取，合并有机层，加无水Na2SO4干燥，过滤，蒸去溶剂，残余物减压精馏，收集110-115℃/1mmHg馏分，制得2-氯烟酸乙酯，无色液体86.6g，收率为93.3％。产物的HRMS和NMR表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C8H8NClO2186.0316[M+H]+，found 186.0311[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.41(t,J＝6Hz,CH3),4.41(q,J＝6Hz,CH2),7.33(t,J＝6Hz,1H,CH),8.14(d,J＝6Hz,1H.CH),8.49(d,J＝6Hz,1H,CH).
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):14.11(*CH3),62.09(*CH2CH3),122.05(CH＝*CH-CH),127.24(*C-COOCH2CH3),140.13(*CH＝C-COO),149.94(Cl--C＝N),151.35(N-*CH＝CH),164.53(C＝O).。
实施例4 2-溴烟酸乙酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入3-二甲氨基丙烯醛62mL(0.5mol)和吡啶20mL，再加入氰基乙酸乙酯65mL(0.6mol)，将准备好的装置放入微波仪中。设置微波辐射条件，在温度为40℃、微波功率为150W和频率为2450MHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)3-二甲氨基丙烯醛反应完全。之后，通入HBr气体，微波辐射条件如上，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入30％氢氧化钠溶液调节pH＝5-6，分液，水层用二氯甲烷20mL×3次萃取，合并有机层，水洗后分液，有机层加无水Na2SO4干燥，过滤，液相减压脱去溶剂，制得2-溴烟酸乙酯，淡棕色液体106.3g，收率为92.4％。产物的HRMS和NMR表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C8H8NBrO2231.0666[M+H]+，found 231.0661[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.39(t,J＝6Hz,CH3),4.38(q,J＝6Hz,CH2),7.31(t,J＝6Hz,1H,CH),8.13(d,J＝6Hz,1H.CH),8.48(d,J＝6Hz,1H,CH)。
实施例5 2-碘烟酸乙酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入3-二乙氨基丙烯醛61mL(0.5mol)和三乙胺10mL，再加入氰基乙酸乙酯65mL(0.6mol)，将准备好的装置放入微波仪中。设置微波辐射条件，在温度为30℃、微波功率为50W和频率为2450MHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)3-二乙氨基丙烯醛反应完全。之后，再通入HI气体，微波辐射条件如上，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入氨水溶液调节pH＝5-6，分液，水层用二氯甲烷20mL×3次萃取，合并有机层，水洗后分液，有机层水洗后分液，有机层分子筛干燥过夜，过滤，有机相减压脱去溶剂，制得2-碘烟酸乙酯，淡棕色液体126.5g，收率为91.3％。产物的HRMS和NMR表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C8H8NIO2278.0671[M+H]+，found 278.0664[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(t,J＝6Hz,CH3),4.37(q,J＝6Hz,CH2),7.31(t,J＝6Hz,1H,CH),8.10(d,J＝6Hz,1H.CH),8.46(d,J＝6Hz,1H,CH)。
实施例6 2-氟烟酸乙酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入3-二乙氨基丙烯醛61mL(0.5mol)和二乙胺20mL，再加入氰基乙酸乙酯65mL(0.6mol)，将准备好的装置放入微波仪中。设置微波辐射条件，在温度为0℃、微波功率为50W和频率为915MHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)3-二乙氨基丙烯醛反应完全。之后，再通入HF气体，微波辐射条件为温度为0℃、微波功率为20W和频率为16KHz的条件下反应约10min，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入氨水溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，分子筛干燥过夜，过滤，减压脱去溶剂，制得2-氟烟酸乙酯，淡棕色液体75.9g，收率为89.7％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C8H8NFO2170.1610[M+H]+，found 170.1614[M+H]+。
实施例7 2-氯烟酸丙酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入3-二甲氨基丙烯醛62mL(0.5mol)和叔丁醇钠2.0g，再加入氰基乙酸丙酯66.5mL(0.6mol)，将准备好的装置放入微波仪器中。设置微波辐射条件，在温度为80℃、微波功率为200W和频率为915MHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)3-二甲氨基丙烯醛反应完全。之后，再通入HCl气体，微波辐射条件如上，HPLC法跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入10％氢氧化钾溶液调节pH＝5-6，分液，水层用二氯甲烷20mL×3次萃取，合并有机层，加无水Na2SO4干燥，过滤，蒸去溶剂，残余物减压精馏，收集110-117℃/1mmHg馏分，制得2-氯烟酸丙酯，无色液体96.7g，收率为90.5％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C9H10NClO2200.6419[M+H]+，found 200.6411[M+H]+。
实施例8 2-溴烟酸正戊酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶反应器中，加入氰基乙酸正戊酯62mL(0.5mol)、三乙胺20mL、N-甲基-N-辛基-3-氨基丙烯醛46mL(0.4mol)，将准备好的装置放入微波仪中。设置微波辐射条件，110℃温度、微波功率为1000W和频率为2450MHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)N-甲基-N-辛基-3-氨基丙烯醛反应完全，降温至室温，通入HBr气体，继续在微波辐射条件下反应，HPLC跟踪反应直到反应结束。加入5％氢氧化钾溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，水洗后分液，分子筛干燥，过滤，蒸出溶剂乙酸乙酯回收后，制得2-溴烟酸正戊酯，无色液体102.5g，收率为94.2％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C11H14O2NBr 295.1282[M+Na]+，found 295.1270[M+Na]+。
实施例9 2-氯烟酸正己酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶反应器中，加入氰基乙酸正己酯63mL(0.5mol)、二乙胺20mL、N-甲基-N-己基-3-氨基丙烯醛35mL(0.3mol)，将准备好的装置放入微波仪中。设置微波辐射条件，100℃温度、微波功率为2000W和频率为2450MHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)N-甲基-N-己基-3-氨基丙烯醛反应完全，降温至室温，通入HCl气体，继续在微波辐射条件下反应，HPLC跟踪反应直到反应结束。加入5％氢氧化钾溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，水洗后分液，分子筛干燥，过滤，蒸出溶剂乙酸乙酯回收后，制得2-溴烟酸正己酯，无色液体69.3g，收率为95.5％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C12H16O2NCl 264.7034[M+Na]+，found 264.7013[M+Na]+。
实施例10 2-溴烟酸正庚酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶反应器中，加入氰基乙酸正庚酯64mL(0.5mol)、L-色氨酸50mL、N-甲基-N-辛基-3-氨基丙烯醛45mL(0.4mol)，将准备好的装置放入微波仪中。设置微波辐射条件，50℃温度、微波功率为500W和频率为915MHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)N-甲基-N-辛基-3-氨基丙烯醛反应完全，降温至室温，通入HBr气体，继续在微波辐射条件下反应，HPLC跟踪反应直到反应结束。加入5％氢氧化钾溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，水洗后分液，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂乙酸乙酯回收后，制得2-溴烟酸正庚酯，无色液体109.3g，收率为91.2％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C13H18O2NBr 323.1813[M+Na]+，found 323.1797[M+Na]+。
实施例11 2-氯烟酸正辛酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶反应器中，加入氰基乙酸正辛酯32mL(0.25mol)、四丁基溴化铵10mL、3-二乙氨基丙烯醛62mL(0.5mol)，将准备好的装置放入微波仪中。设置微波辐射条件，40℃温度、微波功率为100W和频率为2450MHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)3-二乙氨基丙烯醛反应完全，降温至室温，通入HCl气体，继续在微波辐射条件下反应，HPLC跟踪反应直到反应结束。加入5％氢氧化钾溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸丁酯20mL×3次萃取，合并有机层，水洗后分液，分子筛干燥，过滤，蒸出溶剂乙酸丁酯回收后，制得2-氯烟酸正辛酯，无色液体61.3g，收率为92.4％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C14H20O2NCl 292.7566[M+Na]+，found 292.7553[M+Na]+。
实施例12 2-氯烟酸2-乙基己酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶反应器中，加入氰基乙酸2-乙基己酯40mL(0.3mol)、哌啶5mL、3-二乙氨基丙烯醛62mL(0.5mol)，将准备好的装置放入微波仪中。设置微波辐射条件，30℃温度、微波功率为80W和频率为915MHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)3-二乙氨基丙烯醛反应完全，降温至室温，通入HCl气体，继续在微波辐射条件下反应，HPLC跟踪反应直到反应结束。加入5％氢氧化钾溶液调节pH＝5-6，分液，水层用二氯甲烷20mL×3次萃取，合并有机层，水洗后分液，分子筛干燥，过滤，蒸出溶剂二氯甲烷回收后，制得2-氯烟酸2-乙基己酯，无色液体73.3g，收率为90.5％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C14H20O2NCl 292.7566[M+Na]+，found 292.7554[M+Na]+。
实施例13 2-氯烟酸苄酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶反应器中，加入氰基乙酸苄酯63mL(0.5mol)、吡啶10mL、N-十八烷基-3-氨基丙烯醛42mL(0.25mol)，将准备好的装置放入微波仪中。设置微波辐射条件，35℃温度、微波功率为20W和频率为2450MHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)N-十八烷基-3-氨基丙烯醛反应完全，降温至室温，通入HCl气体，继续在微波辐射条件下反应，HPLC跟踪反应直到反应结束。加入浓氨水调节pH＝5-6，分液，水层用1，2-二氯乙烷20mL×3次萃取，合并有机层，水洗后分液，减压蒸出溶剂1，2-二氯乙烷回收，制得2-氯烟酸苄酯，淡黄色液体59.1g，收率为95.4％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C13H10O2NCl 270.6665[M+Na]+，found 270.6652[M+Na]+。
实施例14 2-溴烟酸苄酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶反应器中，加入氰基乙酸苄酯63mL(0.5mol)、哌啶5mL、3-二甲氨基丙烯醛62mL(0.5mol)，将准备好的装置放入微波仪中。设置微波辐射条件，40℃温度、微波功率为60W和频率为915MHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)3-二甲氨基丙烯醛反应完全，降温至室温，通入HBr气体，继续在微波辐射条件下反应，HPLC跟踪反应直到反应结束。加入浓氨水调节pH＝5-6，分液，水层用1，2-二氯乙烷20mL×3次萃取，合并有机层，水洗后分液，减压蒸出溶剂1，2-二氯乙烷回收，制得2-溴烟酸苄酯，淡棕色液体138.3g，收率为94.7％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C13H10O2NBr 315.1178[M+Na]+，found 315.1161[M+Na]+。
实施例15 2-氯烟酸正十二碳酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入3-二乙氨基丙烯醛61mL(0.5mol)和L-赖氨酸6.0g，再加入氰基乙酸正十二碳酯73mL(0.6mol)，将准备好的装置放入微波仪中。设置好微波辐射条件，在温度为70℃、微波功率为100W和频率为915MHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)二乙氨基丙烯醛反应完全。之后，通入HCl气体，微波辐射条件同上，反应约50min，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入氢氧化钠溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，水洗后分液，有机层经分子筛干燥过夜，过滤，减压脱去溶剂，制得2-氯烟酸正十二碳酯无色液体149.1g，收率为91.5％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C18H28NClO2326.8811[M+H]+，found 326.8807[M+H]+。
对比例15 2-氯烟酸正十二碳酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入3-二乙氨基丙烯醛61mL(0.5mol)、1,2-二氯乙烷20mL和L-赖氨酸6.0g，再加入氰基乙酸正十二碳酯73mL(0.6mol)，将准备好的装置放入微波仪中。设置好微波辐射条件，在温度为70℃、微波功率为100W和频率为915MHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)二乙氨基丙烯醛反应完全。之后，通入HCl气体，微波辐射条件同上，反应约50min，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入氢氧化钠溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，水洗后分液，有机层经分子筛干燥过夜，过滤，减压脱去溶剂，制得2-氯烟酸正十二碳酯无色液体148.8g，收率为91.0％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C18H28NClO2326.8811[M+H]+，found 326.8801[M+H]+。
实施例16 5-(N,N-二甲基)氨基-2-氰基-2,4-戊二烯酸乙酯
在500mL的三口圆底烧瓶中，加入62mL(0.5mol)的3-二甲氨基丙烯醛、三乙胺10mL和氰基乙酸乙酯65mL(0.6mol)，将准备好的装置放入微波仪中。设置微波辐射条件，在温度为50℃、微波功率为200W和频率为2450MHz的条件反应，高效液相跟踪检测反应进程直到反应结束，加去离子水10mL除杂质，过滤，得粗产品，再用无水乙醇重结晶，过滤干燥，制得白色粉末88.3g，熔点为134-135℃，产品收率为90.9％。产品经过HRMS、1H NMR、13C NMR波谱表征，即5-(N,N-二甲基)氨基-2-氰基-2,4-戊二烯酸乙酯。
ESI-MS:m/z Calcd for C10H14N2O2217.0947[M+Na]+,found 217.0952[M+Na]+；
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.31(t,J＝9Hz,3H,CH3),2.98(s,3H,NCH3),3.17(s,3H,NCH3),4.24(q,J＝6Hz.2H,OCH2),5.56(t,J＝12Hz,1H,CH),7.07(d,J＝12Hz,1H,CH),7.78(d,J＝12Hz,1H,CH)；
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):14.39(*CH3),37.49(N*CH3),45.32(N*CH3),60.65(*CH2CH3),86.68(CH＝*CH-CH),96.83(*CH＝C-CN),117.94(*C-CN),156.87(CN),157.29(*CHN(CH3)2),165.30(C＝O)。
实施例17 5-(N,N-二乙基)氨基-2-氰基-2,4-戊二烯酸丁酯
在500mL的三口圆底烧瓶中，加入61mL(0.5mol)的3-二乙氨基丙烯醛、乙醇钠10mL和氰基乙酸丁酯67mL(0.6mol)，将准备好的装置放入微波仪中。设置微波辐射条件，在温度为100℃、微波功率为300W和频率为2450MHz的条件下反应，高效液相跟踪检测反应进程直到反应结束，加去离子水10mL除杂质，分液，蒸馏后制得淡棕色油状物115.4g，收率为92.2％。产品经过HRMS表征，即5-(N,N-二乙基)氨基-2-氰基-2,4-戊二烯酸丁酯。
ESI-MS:m/z Calcd for C14H22N2O2273.3265[M+Na]+,found 273.3269[M+Na]+。
Claims (10)
1.一种微波法合成2－卤代烟酸酯的方法，其特征是：反应器中加入取代氨基丙烯醛、催化剂和氰基乙酸酯，在微波辐射下反应，跟踪反应至取代氨基丙烯醛消失，制得含有结构式如式(Ⅱ)所示的2－卤代烟酸酯的中间体的反应液；
然后向反应液中加入卤化氢继续反应，跟踪监测至反应完全；反应液中加入碱液调节pH值至5-6，静置分层得到水层和有机层，水层用有机溶剂萃取，然后合并有机层，再经过精制，制得2-卤烟酸酯，结构式如式(Ⅰ)；
式(Ⅰ)中，X表示F或Cl或Br或I；式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中R3表示C1-C18的烃基或苄基，式(Ⅱ)中，R1和R2各自独立为H或C1-C18的烃基或苯基或苄基。
2.一种合成如权利要求1所述的2－卤代烟酸酯的中间体的方法，其特征是：反应器中加入取代氨基丙烯醛、催化剂和氰基乙酸酯，在微波辐射下反应，跟踪反应至取代氨基丙烯醛消失，经分离可制得2－卤代烟酸酯中间体，5-(N,N-二烃基)氨基-2-氰基-2,4-戊二烯酸酯，结构如式(Ⅱ)化合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征是：所述取代氨基丙烯醛与氰基乙酸酯的物质的量比为1:(0.5-1.5)。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征是：所述取代氨基丙烯醛为3-二甲氨基丙烯醛或3-二乙氨基丙烯醛或N,N-二丁胺基丙烯醛或N-甲基-(N–苄基)胺基丙烯醛或N-甲基-N-己基-3-氨基丙烯醛或N-甲基-N–异辛基-3-氨基丙烯醛或N-甲基-N–正辛基-3-氨基丙烯醛或N-甲基-N-十二烷基-3-氨基丙烯醛或N-十二烷基-3-氨基丙烯醛或N-十八烷基-3-氨基丙烯醛。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征是：所述氰基乙酸酯为氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯或氰基乙酸正丙酯或氰基乙酸正丁酯或氰基乙酸正戊酯或氰基乙酸正辛酯或或氰基乙酸异辛酯或氰基乙酸十二碳酯或氰基乙酸十八碳酯或氰基乙酸苄酯。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征是：所述的反应温度为0-200℃。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征是：所述微波辐射的功率为10-1000W。
8.如权利要求1或2所述的方法，其特征是：所述催化剂为叔丁醇钠或丙醇钠或乙醇钠或甲醇钠或三乙胺或二乙胺或哌啶或吡啶或L-赖氨酸或L-脯氨酸或L-色氨酸或四丁基溴化铵或四丁基氯化铵或乙醇胺或二乙醇胺或三乙醇胺或尿素或KOH或NaOH或K2CO3或Na2CO3或KHCO3或NaHCO3或CH3CO2K或CH3CO2Na。
9.如权利要求1或2所述的方法，其特征是：所述催化剂的物质的量为取代氨基丙烯醛物质的量的0.01-10倍。
10.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液或碳酸钾溶液或碳酸钠溶液或碳酸氢钾溶液或碳酸氢钠溶液或氨水。
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