CN112409310B - 一种具有lsd1抑制活性的化合物、制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种从大八角中提取分离的具有LSD1抑制活性的化合物、制备方法及应用，所述化合物如式(I)所示。本发明化合物可以组合使用或单独使用作为新的组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)抑制剂。将其作为LSD1抑制剂用于预防和治疗与组蛋白去甲基化酶LSD1的活动相关的疾病和症状，特别是与反常基因转录，细胞分化和增值相关的疾病，如肿瘤等疾病。

Description

一种具有LSD1抑制活性的化合物、制备方法及应用
技术领域
本发明属于LSD1抑制剂技术领域，具体涉及一种具有LSD1抑制活性的化合物、制备方法及应用。
背景技术
大八角(Illicium majus Hook et Thomas)为八角属植物，乔木，主要分布于湖南、广东、广西和贵州等省区，一般生于混交林、密林、灌丛或有林的石坡、溪流沿岸，越南北部、缅甸南部也有分布。其根、叶在民间用于治疗胃脘胀痛、呕吐，而树皮能驱风除湿、活血止痛，可用于治疗关节肿痛。目前有关大八角的提取物正丁醇萃取部位化学成分研究较少。
恶性肿瘤严重影响着人们的身体健康，据世界卫生组织统计，全世界每年新确诊的肿瘤患者在1000万以上，给国家和社会造成沉重的负担，其中寻找高效低毒、可选择性杀伤或抑制肿瘤细胞、新作用机制、靶点明确的新型抗肿瘤药物已成为抗肿瘤药物研发的重要方向。组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(Histone Lysine Specific Demethylase 1,LSD1)是第一个被发现的组蛋白赖氨酸去甲基化酶(Y.Shi et al,Cell,2004,29,941-953)。目前研究发现LSD1与肿瘤、病毒性感染、代谢疾病、炎症等疾病的发生发展均有密切的关系。LSD1对胃癌、前列腺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤均过度表达并异常激活，导致抑癌基因沉默。因此，抑制LSD1活性或下调表达量可有效抑制肿瘤的生长、侵袭和转移，是当前抗肿瘤药物研究的热点靶标。如苯环丙胺类LSD1抑制剂可用于治疗白血病(Zhang YC etal,Med Res Rev,2015,35 1032-1071)；在水痘带状疱疹病毒和单纯疱疹病毒感染的人细胞中，降低LSD1的表达量或者抑制其活性，可以降低病毒mRNA和病毒蛋白的表达量(LiangY et al,PLOS Pathog,2011,7,e10021184)等。由此可见，通过开发新型，高活性的以LSD1为作用靶点的抑制剂，对于研究LSD1的生物学功能，开发新型抗肿瘤、抗病毒、抗炎等疾病的治疗药物，具有十分重要的意义。
发明内容
发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种具有LSD1抑制活性的化合物、制备方法及应用。
技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种从大八角中提取分离的具有LSD1抑制活性的化合物，如式(I)所示：
Figure BDA0002843485100000021
其中，R1、R2选自如下四种情况之一：
R1选自H，R2选自
Figure BDA0002843485100000022
R1选自
Figure BDA0002843485100000023
R2选自H；
R1选自
Figure BDA0002843485100000024
R2选自H；
R1选自
Figure BDA0002843485100000025
R2选自
Figure BDA0002843485100000026
所述化合物的提取分离方法，包括如下步骤：
(1)取大八角茎叶，用乙醇回流提取，过滤液浓缩，加水使悬浮，依次用氯仿和正丁醇萃取，减压蒸馏得到氯仿萃取部分和正丁醇萃取部分；
(2)正丁醇部分经大孔树脂以乙醇/水梯度洗脱(0:100，20:80，40:60，60:40，80:20，100:0)得到6个流分(Frs.1-6)；
(3)流分5经硅胶柱以CH2Cl2/MeOH梯度洗脱(100:0，90:10，80:20，70:30v/v)得到7个流分(Frs.5.1-5.7)；
(4)流分5.2,5.4分别经MCI柱子以甲醇：水＝60：40为洗脱剂分离得到5.2.1-5.2.4，流分5.4.1-5.4.6；
(5)流分5.2.2和5.4.2经硅胶反复纯化，得到所述化合物。
优选，步骤(1)中，所述用乙醇回流提取，是用92-98％乙醇回流提取2-4次，每次2-4小时。
所述化合物在制备LSD1抑制剂中的应用。
进一步，所述化合物在制备治疗和/或预防LSD1异常表达引起的疾病的药物中的应用，如LSD1相关的肿瘤、病毒性感染、代谢疾病或炎症等。
本发明还提供了从大八角中提取分离的化合物在制备LSD1抑制剂中的应用，所述化合物包括如下化合物的一种或几种：
Figure BDA0002843485100000031
所述化合物的提取分离方法包括如下步骤：
(1)取大八角茎叶，用乙醇回流提取，过滤液浓缩，加水使悬浮，依次用氯仿和正丁醇萃取，减压蒸馏得到氯仿部分和正丁醇部分；
(2)正丁醇部分经大孔树脂以乙醇/水梯度洗脱(0:100，20:80，40:60，60:40，80:20，100:0)得到6个流分(Frs.1-6)；
(3)流分5经硅胶柱以CH2Cl2/MeOH梯度洗脱(100:0，90:10，80:20，70:30v/v)得到7个流分(Frs.5.1-5.7)；
(4)流分5.2,5.4分别经MCI柱子以甲醇：水＝60：40为洗脱剂，分离得到流分5.4.1-5.4.6；
(5)流分5.4.2和5.6经硅胶反复纯化，得到所述化合物。
优选，步骤(1)中，所述用乙醇回流提取，是用92-98％乙醇回流提取2-4次，每次2-4小时。
进一步，所述化合物在制备治疗和/或预防LSD1异常表达引起的疾病的药物中的应用，如LSD1相关的肿瘤、病毒性感染、代谢疾病或炎症等。
本发明通过活性筛选，运用活性追踪及现代分离鉴定手段从大八角中分离得到化合物1-7，其中化合物1-4为新的天然产物，经进一步活性测试发现其可作为对LSD1活性有较好抑制效果的抑制剂，可以用于与组蛋白去甲基化酶的活性相关的疾病和症状的预防和治疗中。在一些实施方式中，所述LSD1异常表达引起的疾病，包括但不限于肿瘤和病毒性感染疾病。
本发明所述的化合物1-7化学结构式如下：
Figure BDA0002843485100000041
上述应用中所述的药物由化合物1-7组合使用或单独使用结合医药学上可接受的辅料组成，本发明所述的药物可以是常规的口服制剂，注射剂或局部用的外用制剂。口服制剂包括如片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、粉剂、糖衣片、乳剂。注射剂包括如水剂、混悬剂、和粉针剂。局部外用制剂包括如软膏、凝胶剂、混悬剂、栓剂、涂抹剂、洗剂等。
有益效果：本发明通过实验在大八角中发现了新的天然产物1-4，并同时证实了所发现的化合物1-7对于LSD1的抑制作用，可以作为LSD1抑制剂或以此为靶点治疗或预防与此相关的疾病和症状，特别是与反常基因转录、细胞分化和增值等相关疾病提供良好的应用前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
1.化合物1-7的提取分离纯化：
采集大八角茎叶，阴干，其学名经鉴定为Illicium majus，粉碎。取10kg阴干、粉碎的大八角茎叶，用95％乙醇回流提取3次，每次40L，每次3小时，过滤液浓缩至小体积，加水3L使悬浮，依次用氯仿(3L×3)和正丁醇(3L×4)萃取，减压蒸馏得到氯仿部分(300g)和正丁醇部分(150g)。正丁醇部分(150g)经大孔树脂(D101,120×12cm)以乙醇/水梯度洗脱(0:100,20:80,40:60,60:40,80:20,100:0)得到6个流分(Frs.1–6)。流分5(20g)经硅胶柱(9×40cm,1000g,200-300目)以CH2Cl2/MeOH梯度洗脱(100:0,90:10,80:20,70:30v/v)得到7个流分(Frs.5.1–5.7).
流分5.2,5.4分别经MCI柱子以甲醇：水＝60：40为洗脱剂分离得到5.2.1-5.2.4，流分5.4.1-5.4.6；
流分5.2.2经硅胶反复纯化得到化合物2和3。流分5.4.2经硅胶反复纯化得到化合物1、4和6。流分5.6以凝胶纯化得到化合物5和7。经高效液相检测所得化合物1–7纯度大于90％。
2.化合物1-7的表征：
红外光谱(IR)采用KBr压片法，由Bio-Rad FTS-135型红外光谱仪测定；核磁共振谱(1H-NMR、13C-NMR、DEPT)用Brucker DRX-600型超导核磁共振仪测定、TMS(四甲基硅烷)作内标；质谱(MS)用VGAutospec-3000型质谱仪测定；薄层色谱硅胶、柱层析硅胶(200-300目)购自青岛海洋集团有限公司。
(7R,8S)-4,3′,9-trihydroxyl-3-methoxyl-7,8-dihydro-benzofuran-1′-propyl-neolignan-9′-O-β-D-glucopyranoside(1)表征数据：白色无定型粉末；分子式：C25H32O11；HR-ESI-MS:m/z＝507.1872[M–H]–(calcd.for C25H31O11：507.1845)；
Figure BDA0002843485100000051
(c0.103,MeOH)；UV(MeOH)：λmax(logε)＝283(5.47),203(6.40)nm；IR(KBr)：νmax＝3414,2919,1630,1610,1517,1277,1033；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ：6.97(1H,d,J＝1.8Hz,H-2),6.76(1H,d,J＝8.1Hz,H-5),6.84(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz,H-6),5.48(1H,d,J＝6.1Hz,H-7),3.46-3.43(1H,dd,J＝12.5,6.1Hz,H-8),3.83-3.81(1H,m,H-9a),3.76-3.73(1H,dd,J＝11.0,7.4Hz,H-9b),6.60(1H,s,H-2'),6.62(1H,s,H-6'),2.60(2H,t,J＝7.4Hz,H-7'),1.89-1.85(2H,m,H-8'),3.94-3.91(1H,m,H-9'a),3.55-3.52(1H,m,H-9'),4.25(1H,d,J＝7.8Hz,H-1”),3.20-3.18(1H,m,H-2”),3.26-3.23(H,m,H-3”),3.28(1H,m,H-4”),3.36-3.33(1H,m,H-5”),3.87(1H,dd,J＝11.2,2.1Hz,H-6”a),3.68(1H,dd,J＝11.9,5.6Hz,H-6”b),3.82(3H,s,OCH3).13C-NMR(150MHz,CD3OD)δ：133.7(C-1),109.1(C-2),147.6(C-3),146.0(C-4),114.7(C-5),118.3(C-6),87.3(C-7),54.4(C-8),63.7(C-9),135.3(C-1'),115.8(C-2'),140.4(C-3'),145.1(C-4'),128.4(C-5'),115.4(C-6'),31.2(C-7'),31.6(C-8'),68.6(C-9'),103.0(C-1”),73.8(C-2”),76.5(C-3”),70.2(C-4”),76.7(C-5”),61.4(C-6”),55.0(OCH3)。
(7R,8S)-4,3′,9′-trihy-droxyl-3-methoxyl-7,8-dihydrobenzofuran-1′-pro-pylneolignan-9-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranoside(2)表征数据：白色无定形粉末；分子式：C31H42O15；HR-ESI-MS:m/z＝653.2451[M–H]–(calcd.for C31H41O15：653.2438)；
Figure BDA0002843485100000061
Figure BDA0002843485100000062
UV(MeOH)：λmax(logε)＝283(5.81),203(6.87)nm；IR(KBr)：νmax＝3413,2920,1606,1517,1384,1051cm–1；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.00(1H,d,J＝1.7Hz,H-2),6.74(1H,d,J＝8.2Hz,H-5),6.86(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz,H-6),5.62(1H,d,J＝5.6Hz,H-7),3.64-3.59(1H,m,H-8),4.06-4.03(1H,dd,J＝9.3,9.3Hz,H-9a),3.94-3.89(1H,overlapped,H-9b),6.56(1H,s,H-2'),6.63(1H,s,H-6'),2.56(2H,t,J＝7.4Hz,H-7'),1.79(2H,m,H-8'),3.55(2H,t,J＝6.5Hz,H-9'),4.40(1H,d,J＝7.5Hz,H-1”),3.41(1H,dd,J＝9.0,7.6Hz,H-2”),3.47(1H,dd,J＝11.8,8.6Hz,H-3”),3.29-3.27(1H,overlapped,H-4”),3.26-3.22(1H,m,H-5”),3.88-3.85(1H,dd,J＝12.0,2.0Hz,H-6”a),3.70-3.67(1H,overlapped,H-6”b),5.20(1H,d,J＝1.1Hz,H-1”'),3.94-3.89(1H,overlapped,H-2”'),3.70-3.67(1H,overlapped,H-3”'),3.34-3.32(1H,m,H-4”'),3.94-3.89(1H,overlapped,H-5”'),0.96(3H,d,J＝6.2Hz,H-6”'),3.83(3H,s,OCH3).13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ：133.7(C-1),109.5(C-2),147.9(C-3),145.7(C-4),114.6(C-5),118.4(C-6),88.1(C-7),51.8(C-8),71.4(C-9),135.3(C-1'),115.7(C-2'),140.5(C-3'),145.1(C-4'),127.8(C-5'),115.4(C-6'),31.3(C-7'),34.3(C-8'),60.9(C-9'),101.5(C-1”),77.9(C-2”),77.9(C-3”),70.4(C-4”),76.5(C-5”),61.4(C-6”),100.8(C-1”'),71.0(C-2”'),70.8(C-3”'),72.7(C-4”'),68.5(C-5”'),16.5(C-6”'),55.0(OCH3)。
(7R,8S)-4,3′,9′-trihydroxyl-3-methoxyl-7,8-dihydrobenzofuran-1′-propylneo-lignan-9-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-β-D-xylopyranoside(3)表征数据：白色无定形粉末；分子式：C30H40O14；
Figure BDA0002843485100000071
UV(MeOH)：λmax(logε)＝283(5.87),202(6.92)nm；IR(KBr)：νmax＝3423,2924,1612,1517,1277,1040cm–1；HR-ESI-MS：m/z＝623.2345[M–H]–(calcd.for C30H39O14：623.2345)。1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ：7.00(1H,d,J＝1.7Hz,H-2),6.77(1H,d,J＝7.8Hz,H-5),6.87(1H,dd,J＝8.2,1.7Hz,H-6),5.58(1H,d,J＝5.6Hz,H-7),3.63-3.59(1H,m,H-8),3.95-3.93(2H,overlapped,H-9),6.58(1H,d,J＝1.0Hz,H-2'),6.63(1H,s,H-6'),2.58(2H,t,J＝7.6Hz,H-7'),1.81(2H,m,H-8'),3.58(2H,t,J＝6.5Hz,H-9'),4.38(1H,d,J＝7.1Hz,H-1”),3.42(1H,dd,J＝7.0,8.9Hz,H-2”),3.45(1H,dd,J＝8.9,8.5Hz,H-3”),3.55-3.51(1H,m,H-4”),3.90-3.88(1H,m,H-5”a),3.22-3.19(1H,dd,J＝11.4,10.0Hz,H-5”b),5.20(1H,d,J＝1.2Hz,H-1”'),3.95-3.93(1H,overlapped,H-2”'),3.70(1H,dd,J＝9.5,3.3Hz,H-3”'),3.38-3.35(1H,overlapped,H-4”'),3.93-3.90(1H,m,H-5”'),1.02(3H,d,J＝6.2Hz,H-6”'),3.85(3H,s,OCH3)。13C-NMR(150MHz,CD3OD)δ:133.7(C-1),109.3(C-2),147.6(C-3),145.8(C-4),114.7(C-5),118.3(C-6),88.1(C-7),51.9(C-8),71.4(C-9),135.4(C-1'),115.7(C-2'),140.5(C-3'),145.1(C-4'),127.6(C-5'),115.4(C-6'),31.3(C-7'),34.4(C-8'),60.9(C-9'),102.2(C-1”),77.8(C-2”),77.5(C-3”),70.1(C-4”),65.5(C-5”),100.9(C-1”'),70.9(C-2”'),70.8(C-3”'),72.6(C-4”'),68.5(C-5”'),16.5(C-6”'),55.0(OCH3)。
(7R,8S)-4,3′-dihydroxyl-3-methoxyl-9′-acetyl-7,8-dihydrobenzofuran-1′-propylneolignan-9′-O-α-(4'-O-acetyl)-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-β-D-xylopyranoside(4)表征数据：白色无定形粉末；分子式：C34H44O16；
Figure BDA0002843485100000072
(c 0.103,MeOH)；UV(MeOH):λmax(logε)＝283(5.87),202(6.92)nm；IR(KBr):νmax＝3412,2925,1726,1611,1517,1258,1039cm–1；HR-ESI-MS:m/z＝707.2557[M–H]–(calcd.for C34H43O16:707.2534).1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:6.89(1H,d,J＝1.8Hz,H-2),6.67(1H,d,J＝8.1Hz,H-5),6.76(1H,dd,J＝8.1,1.8Hz,H-6),5.44(1H,d,J＝6.8Hz,H-7),3.49-3.45(1H,m,H-8),3.97-3.95(1H,overlapped,H-9a),3.72-3.70(1H,m,H-9b),6.46(1H,s,H-2'),6.49(1H,s,H-6'),2.48(2H,t,J＝7.8Hz,H-7'),1.79(2H,m,H-8'),3.96(2H,t,J＝6.5Hz,H-9'),4.27(1H,d,J＝7.3Hz,H-1”),3.32(1H,dd,J＝7.4,8.9Hz,H-2”),3.36(1H,dd,J＝8.8,8.8Hz,H-3”),3.42-3.39(1H,m,H-4”),3.79-3.77(1H,overlapped,H-5”a),3.12-3.08(1H,dd,J＝11.3,10.1Hz,H-5”b),5.20(1H,d,J＝1.4Hz,H-1”'),3.85-3.84(1H,m,H-2”'),3.78-3.76(1H,overlapped,H-3”'),4.75(1H,overlapped,H-4”'),4.02-3.99(1H,m,H-5”'),0.72(3H,d,J＝6.2Hz,H-6”'),1.87(3H,s,H-2””),1.93(3H,s,H-2””'),3.85(3H,s,OCH3).13C-NMR(150MHz,CD3OD)δ:133.2(C-1),109.4(C-2),147.7(C-3),146.1(C-4),114.7(C-5),118.5(C-6),87.9(C-7),51.9(C-8),70.2(C-9),134.5(C-1'),115.7(C-2'),140.7(C-3'),145.2(C-4'),127.9(C-5'),115.1(C-6'),31.3(C-7'),34.3(C-8'),63.7(C-9'),102.1(C-1”),76.6(C-2”),77.9(C-3”),70.1(C-4”),65.6(C-5”),100.2(C-1”'),70.7(C-2”'),68.9(C-3”'),74.4(C-4”'),66.2(C-5”'),16.2(C-6”'),171.4(C-1””),19.8(C-2””),171.8(C-1””'),19.5(C-2””'),55.0(OCH3)。
Xanthiumnolic C(5)表征数据：白色无定形粉末，分子式：C30H36O10；1H NMR(600MHz,MeOD)δ:7.01(1H,d,J＝1.6Hz,H-2),6.96(1H,d,J＝1.7Hz,H-2′),6.92(1H,d,J＝8.3Hz,H-5′),6.85(2H,overlapped,H-6,H-6′),6.74(3H,overlapped,H-5,H-2″,H-6″),5.52(1H,d,J＝6.0Hz,H-7′),4.83(1H,d,J＝5.8Hz,H-7),4.39(1H,dd,J＝9.3,5.7Hz,H-8),3.87(3H,s,3-OCH 3),3.86–3.81(2H,m,H-9′),3.80(s,3′-OCH 3),3.79–3.78(1H,m,H-9a),3.77(s,3″-OCH 3),3.59(2H,t,J＝6.5Hz,H-9″),3.45(1H,dd,J＝12.5,6.0Hz,H-9b),3.33(1H,m,H-8′),2.64(2H,t,J＝7.2Hz,H-7″),1.86–1.80(1H,m,H-8″)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ:132.7(s,C-1),110.4(d,C-2),147.3(s,C-3),145.6(s,C-4),114.2(d,C-5),119.7(d,C-6),72.7(d,C-7),84.8(d,C-8),60.8(t,C-9),136.2(s,C-1′),109.7(d,C-2′),150.5(s,C-3′),147.5(s,C-4′),117.5(d,C-5′),117.9(d,C-6′),87.2(d,C-7′),54.2(d,C-8′),63.6(t,C-9′),135.6(s,C-1″),112.7(d,C-2″),143.8(s,C-3″),146.1(s,C-4″),128.3(s,C-5″),116.5(d,C-6″),31.5(t,C-7″),34.4(t,C-8″),63.0(t,C-9″),55.3(q,3-OCH3),55.1(q,3′-OCH3),54.9(q,3″-OCH3).
1-O-caffeoyl-β-D-glucopyranose(6)表征数据：白色无定形粉末，分子式：C15H18O9；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:7.66(1H,d,J＝15.9Hz,H-7),7.06(1H,d,J＝1.8Hz,H-2),6.97(1H,dd,J＝8.2,1.9Hz,H-6),6.79(1H,d,J＝8.2Hz,H-5),6.31(1H,d,J＝15.9Hz,H-8),5.58(1H,d,J＝7.8Hz,H-1′),3.88–3.83(1H,dd,J＝11.5,1.8Hz,H-6′a),3.70(1H,dd,J＝12.0,4.5Hz,H-6′b),3.42(4H,m,H-2′,H-3′,H-4′,H-5′)；13C NMR(100MHz,MeOD)δ:127.6(s,C-1),115.3(d,C-2),146.9(s,C-3),149.9(s,C-4),116.5(d,C-5),123.2(d,C-6),148.3(d,C-7),114.4(d,C-8),167.7(s,C-9),95.8(d,C-1′),74.1(d,C-2′),78.8(d,C-3′),71.1(d,C-4′),78.1(d,C-5′),62.4(t,C-6′).
Soulieana acid 1(7)表征数据：白色无定形粉末，分子式：C22H22O12；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:6.89(2H,d,J＝8.2Hz,H-2′,H-6′),6.47(1H,d,J＝8.4Hz,H-3′or H-5′),6.45(1H,d,J＝8.4Hz,H-3′or H-5′),5.95(1H,s,H-5),5.84(1H,s,H-3),4.75(1H,d,J＝7.8Hz,H-1″),3.59(1H,m,H-6″b),3.44(1H,m,H-2″),3.37(1H,dd,J＝11.7,3.5Hz,H-6″a),3.35–3.28(3H,m,H-3″,H-4″,H-5″),2.99(2H,s,H-7；13C NMR(101MHz,MeOD)δ:106.2(s,C-1),100.3(s,C-2),91.8(d,C-3),102.1(s,C-4),96.2(d,C-5),157.1(s,C-6),173.2(s,C-7),170.1(s,C-8),124.0(s,C-1′),131.1(d,C-2′,C-6′),114.4(d,C-3′,C-5′),155.8(s,C-4′),40.6(t,C-7′),195.6(s,C-8′),100.3(d,C-1″),72.7(d,C-2″),77.0(d,C-3″),69.8(d,C-4″),76.0(d,C-5″),61.0(t,C-6″).
实施例2：化合物1-7对LSD1抑制活性测定
(1)实验方法：样品为本发明从大八角中分离得到的天然产物(7R,8S)-4,3′,9-trihy droxyl-3-methoxyl-7,8-dihydro-benzofuran-1′-propylneolignan-9′-O-β-D-glucopyranoside(1)，(7R,8S)-4,3′,9′-trihy-droxyl-3-methoxyl-7,8-dihydrobenzofuran-1′-propylneolignan-9-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranoside(2)，(7R,8S)-4,3′,9′-trihydroxyl-3-methoxyl-7,8-dihydrobenzofuran-1′-propylneolignan-9-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-β-D-xylopyran oside(3)，(7R,8S)-4,3′-dihydroxyl-3-methoxyl-9′-acetyl-7,8-dihydrobenzofuran-1′-propylneol ignan-9-O-α-(4'-acetyl)-L-rhamnopyran-osyl-(1→2)-β-D-xylopyranoside(4)，xanthiumnolic C(5)，1-O-caffeoyl-β-D-glucopyranose(6),soulieana acid 1(7)；样品储备液：分别称取3-5mg样品置于1.5mL EP管中，然后用DMSO配制成浓度是20mM的溶液，4摄氏度保存放置，实验时根据所需浓度用DMSO稀释。将待测样品与LSD1蛋白于室温孵化后，加入LSD1反应底物H3K4me2并孵育反应，最后加入荧光染料Amplex和辣根过氧化酶HRP室温孵育，在酶标仪上激发光530nm，发射光590nm检测荧光数值：
Figure BDA0002843485100000091
(2)实验结果如下表1所示
Figure BDA0002843485100000092
Figure BDA0002843485100000101
数据表示为三次实验的平均值。
最后应说明的是，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明上述技术方案的前提下，还可以做出若干改进或同等替换，这些改进和等同替换也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种从大八角中提取分离的具有LSD1抑制活性的化合物，如式(I)所示：
Figure FDA0004084624700000011
其中，R1、R2选自如下四种情况之一：
R1选自H，R2选自
Figure FDA0004084624700000012
R1选自
Figure FDA0004084624700000013
R2选自H；
R1选自
Figure FDA0004084624700000014
R2选自H；
R1选自
Figure FDA0004084624700000015
R2选自
Figure FDA0004084624700000016
2.权利要求1所述化合物的提取分离方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取大八角茎叶，用乙醇回流提取，过滤液浓缩，加水使悬浮，依次用等量氯仿和正丁醇萃取，减压蒸馏得到氯仿萃取部分和正丁醇萃取部分；
(2)正丁醇部分经大孔树脂以乙醇/水梯度洗脱，梯度为0:100，20:80，40:60，60:40，80:20，100:0，得到6个流分，Frs.1-6；
(3)流分5经硅胶柱以CH2Cl2/MeOH梯度洗脱，梯度为100:0，90:10，80:20，70:30v/v，得到7个流分，Frs.5.1-5.7；
(4)流分5.2,5.4分别经MCI柱子以甲醇：水＝60：40为洗脱剂，分离得到流分5.2.1-5.2.4，流分5.4.1-5.4.6；
(5)流分5.2.2经硅胶反复纯化得到化合物2和3，流分5.4.2经硅胶反复纯化得到化合物1和4，化合物1-4的化学结构式如下：
Figure FDA0004084624700000021
3.根据权利要求2所述的提取分离方法，其特征在于，步骤(1)中，所述用乙醇回流提取，是用92-98％乙醇回流提取2-4次，每次2-4小时。
4.权利要求1所述化合物在制备LSD1抑制剂中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述化合物在制备治疗和/或预防LSD1相关的肿瘤、病毒性感染、代谢疾病或炎症的药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4319732A1 (en) 2021-04-08 2024-02-14 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for treating myeloid cancers
CN115505015A (zh) * 2021-06-22 2022-12-23 江苏康缘药业股份有限公司 一种木脂素类化合物及其制备方法和应用
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101235059A (zh) * 2008-02-29 2008-08-06 重庆市中药研究院 苯丙素类衍生物,其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物
CN101723930A (zh) * 2009-12-02 2010-06-09 中国科学院上海药物研究所 一类莽草酸类化合物及其制备方法和用途
WO2014167464A1 (en) * 2013-04-08 2014-10-16 Sederma Production method of meristematic cells of plantago lanceolata, composition comprising said cells or their cellular extract, and cosmetic, nutraceutical and dermatological uses
CN108553457A (zh) * 2018-04-16 2018-09-21 江汉大学 一种抗炎化合物及其制备方法和应用
CN109453161A (zh) * 2018-12-20 2019-03-12 郑州大学 α-，β-和γ-倒捻子素作为LSD1抑制剂在药物中的应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101235059A (zh) * 2008-02-29 2008-08-06 重庆市中药研究院 苯丙素类衍生物,其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物
CN101723930A (zh) * 2009-12-02 2010-06-09 中国科学院上海药物研究所 一类莽草酸类化合物及其制备方法和用途
WO2014167464A1 (en) * 2013-04-08 2014-10-16 Sederma Production method of meristematic cells of plantago lanceolata, composition comprising said cells or their cellular extract, and cosmetic, nutraceutical and dermatological uses
CN108553457A (zh) * 2018-04-16 2018-09-21 江汉大学 一种抗炎化合物及其制备方法和应用
CN109453161A (zh) * 2018-12-20 2019-03-12 郑州大学 α-，β-和γ-倒捻子素作为LSD1抑制剂在药物中的应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Neolignan and megastigmane glucosides from the aerial parts of Isodon japonicus with cell protective effects on BaP-induced cytotoxicity;Matsumoto, Takahiro等;《Phytochemistry》;第137卷;第101-108页 *
Neolignan GLYCOSIDES from Spiraea salicifolia and their inhibitory activity on pro-INFLAMMAtory cytokine interleukin-6 production in lipopolysaccharide-stimulated RAW 264.7 cells;Sun, Shiwei等;《Natural Product Research》;第33卷(第22期);第3215-3222页 *
苯丙素苷化合物的合成研究进展;徐世林;《杨凌职业技术学院学报》;第7卷(第3期);第31-32页 *

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