CN112724062A - 一种奥拉西坦杂质b的制备方法 - Google Patents

一种奥拉西坦杂质b的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出了一种奥拉西坦杂质B的制备方法。所述奥拉西坦杂质B的制备方法为：2‑氧代‑吡咯烷己内酯和甘氨酰胺发生胺解反应，得到奥拉西坦杂质B。本发明所述奥拉西坦杂质B的制备方法的合成路线耗时短、产品收率高、成本低。

Description

一种奥拉西坦杂质B的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种奥拉西坦杂质B的制备方法。
背景技术
奥拉西坦为吡咯烷酮衍生物，由意大利史克比切姆公司首次合成，作为新一代脑代谢改善药物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障对特异性中枢神经道路有刺激作用，改善智力和记忆，临床上用于治疗健忘症、老年性痴呆、血管性痴呆等。
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺(代号奥拉西坦杂质B，其结构式如下所示)是奥拉西坦有关物质检查中的杂质之一，其市售品难以采购，价格昂贵，因此简便的合成该物质用于控制奥拉西坦的质量至关重要。
Figure BDA0002905362950000011
CN201710004800.4(手性AT-B-吡咯烷酮乙酰胺衍生物)，报道了一种合成工艺路线，使用试剂种类多，后处理复杂，收率偏低，成本较高。
US 4868313(羟基吡咯烷酮衍生物生理活性试验)，研究表明，N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺，具有促智活性，对因衰老和其他病变导致的学习和记忆障碍有恢复作用。
因此，开发一种路线耗时短、产品收率高，成本低的奥拉西坦杂质B的合成方法是本领域的研究重点。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种奥拉西坦杂质B的制备方法，其中奥拉西坦杂质B为N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺的代号，本发明的合成路线耗时短、产品收率高，成本低。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种奥拉西坦杂质B的制备方法，所述奥拉西坦杂质B的制备方法为：2-氧代-吡咯烷己内酯和甘氨酰胺发生胺解反应，得到奥拉西坦杂质B，反应式如下所示：
Figure BDA0002905362950000021
本发明以2-氧代-吡咯烷己内酯和甘氨酰胺发生胺解反应，一步即可制得目标产物奥拉西坦杂质B，本发明的合成路线耗时短、产品收率高，成本低，奥拉西坦杂质B具有潜在的改善智力和记忆的药物上的应用。
优选地，所述2-氧代-吡咯烷己内酯和甘氨酰胺的摩尔比为1:(1-1.2)，例如可以是1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2等。
优选地，所述胺解反应用溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述胺解反应的原料和胺解反应用溶剂的质量比为1:(2-10)，例如可以是1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10等。
优选地，所述胺解反应的温度为20-100℃，例如可以是20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃等，所述胺解反应的时间为1-24h，例如可以是1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h等。
优选地，所述胺解反应完成后需进行后处理，所述后处理包括：洗涤、过滤、打浆和干燥。
优选地，所述洗涤用溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述打浆所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述打浆的温度为20-30℃，例如可以是20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃等，所述打浆的时间为1-3h，例如可以是1h、1.5h、2h、2.5h、3h等。
优选地，所述干燥的温度为50-70℃，例如可以是50℃、55℃、60℃、65℃、70℃等。
优选地，所述奥拉西坦杂质B的总收率在65％以上，例如可以是65％、66％、67％、68％、69％、70％、72％、74％、76％、78％、80％等，所述奥拉西坦杂质B的纯度在99％以上，例如可以是99％、99.2％、99.4％、99.6％、99.8％等。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明以2-氧代-吡咯烷己内酯和甘氨酰胺发生胺解反应，一步即可制得目标产物奥拉西坦杂质B，本发明的合成路线耗时短、产品纯度高(产品的纯度高达99.8％)、收率高(总收率高达79.5％)、成本低、易于放大；
(2)本发明合成得到的奥拉西坦杂质B具有潜在的改善智力和记忆的药物上的应用，该物质用于控制市售奥拉西坦药物的质量。
附图说明
图1为实施例1制备得到的奥拉西坦杂质B的氢谱图。
图2为实施例1制备得到的奥拉西坦杂质B的碳谱图。
图3为实施例1制备得到的奥拉西坦杂质B的红外谱图。
图4为实施例1制备得到的奥拉西坦杂质B的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述具体实施方式仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。2-氧代-吡咯烷己内酯的合成参照文献ZL201810764944.4合成。其余原材料可商业获得。
实施例1
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002905362950000041
2-氧代-吡咯烷己内酯5g(0.035mol)和2.88g甘氨酰胺投入30g乙腈中，保持20℃反应24h。监控2-氧代-吡咯烷己内酯反应完全。过滤，滤饼用10mL的乙腈洗涤，得到粗品杂质B(纯度为98.3％)；20℃下用2倍量甲醇打浆2.5h，过滤，甲醇洗涤，50℃烘干得到5.9g纯品杂质B，收率78.3％，纯度99.5％(如图4所示)。
检测数据：
(1)红外吸收光谱扫描特征吸收峰：1616cm-1，1645cm-1，1662cm-1，3206cm-1，3309cm-1，3399cm-1(如图3所示)；
(2)1H-NMR(400MHz，D2O)，δ(ppm)：2.324-2.368；2.802-2.846；3.361-3.389；3.781-3.822；4.011-4.138；4.518-4.548；4.698(如图1所示)；
(3)13C-NMR(400MHz，D2O)，δ(ppm)：39.862；40.134；42.028,；45.561；57.438；64.041；169.308；170.618；176.798(如图2所示)。
实施例2
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002905362950000051
2-氧代-吡咯烷己内酯5g(0.035mol)和2.88g甘氨酰胺投入50g二氯甲烷中，保持35℃反应18h。监控2-氧代-吡咯烷己内酯反应完全。过滤，滤饼用10mL的二氯甲烷洗涤，得到粗品杂质B；20℃下用2倍量丁醇打浆1.8h，丁醇过滤，洗涤，55℃烘干得到5.5g纯品杂质B，收率72.7％，纯度99.3％。
实施例3
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002905362950000052
2-氧代-吡咯烷己内酯5g(0.035mol)和3g甘氨酰胺投入40g四氢呋喃中，保持45℃反应15h。监控2-氧代-吡咯烷己内酯反应完全。过滤，滤饼用10mL的四氢呋喃洗涤，得到粗品杂质B；22℃下用2倍量异丙醇醇打浆1h，过滤，异丙醇洗涤，60℃烘干得到5.1g纯品杂质B，收率67.7％，纯度99.8％。
实施例4
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002905362950000061
2-氧代-吡咯烷己内酯5g(0.035mol)和2.88g甘氨酰胺投入30g甲苯中，保持60℃反应10h。监控2-氧代-吡咯烷己内酯反应完全。过滤，滤饼用10mL的甲苯洗涤，得到粗品杂质B；24℃下用2倍量乙醇打浆1.5h，过滤，乙醇洗涤，65℃烘干得到6.0g纯品杂质B，收率79.3％，纯度99.5％。
实施例5
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002905362950000062
2-氧代-吡咯烷己内酯50g(0.35mol)和28.8g甘氨酰胺投入300g乙腈中，保持80℃反应4h。监控2-氧代-吡咯烷己内酯反应完全。过滤，滤饼用30mL的乙腈洗涤，得到粗品杂质B；28℃用2倍量乙醇打浆2h，过滤，乙醇洗涤，68℃烘干得到59.8g纯品杂质B，收率79.5％，纯度99.4％。
实施例6
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002905362950000071
2-氧代-吡咯烷己内酯5g(0.035mol)和2.88g甘氨酰胺投入30g乙腈中，保持100℃反应1h。监控2-氧代-吡咯烷己内酯反应完全。过滤，滤饼用10mL的乙腈洗涤，得到粗品杂质B(纯度为95.7％)；30℃下用2倍量甲醇打浆3h，过滤，甲醇洗涤，70℃烘干得到4.6g纯品杂质B，收率65.1％，纯度99.1％。
对比例1
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺的制备
(参考专利US4868313EXAMPLE 3)4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸5g(0.031mol)和3.5g甘氨酰胺投入100mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴降温，加入N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)6.5g。于室温下搅拌反应5h。减压浓缩除去溶剂，残余物中加入100mL的水，搅拌30min，过滤。滤液浓缩干，向残余物中加入20mL的异丙醇，搅拌30min。过滤，滤饼用10mL的异丙醇洗涤，得到粗品杂质B(纯度为97.8％)；25℃下用2倍量甲醇打浆2h，过滤，甲醇洗涤，60℃烘干得到3.4g纯品杂质B，收率51％，纯度98.8％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明所述奥拉西坦杂质B的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述奥拉西坦杂质B的制备方法为：2-氧代-吡咯烷己内酯和甘氨酰胺发生胺解反应，得到奥拉西坦杂质B，反应式如下所示：
Figure FDA0002905362940000011
2.根据权利要求1所述的奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述2-氧代-吡咯烷己内酯和甘氨酰胺的摩尔比为1:(1-1.2)。
3.根据权利要求1或2所述的奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述胺解反应用溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述胺解反应的原料和胺解反应用溶剂的质量比为1:(2-10)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述胺解反应的温度为20-100℃，所述胺解反应的时间为1-24h。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述胺解反应完成后需进行后处理，所述后处理包括：洗涤、过滤、打浆和干燥。
7.根据权利要求6所述的奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述洗涤用溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
8.根据权利要求6或7所述的奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述打浆所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述打浆的温度为20-30℃，所述打浆的时间为1-3h。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度为50-70℃。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述奥拉西坦杂质B的总收率在65％以上，所述奥拉西坦杂质B的纯度在99％以上。
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