KR100672186B1 - 무스카린 수용체에 대해 활성을 갖는 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 무스카린 수용체에 대해 활성을 갖는 화합물에 관한 것으로서,
상기 화합물 및 방법으로 무스카린 m1 수용체 활성을 변형시켜서 유익한 효과가 있고, 질병 또는 질환을 경감 또는 치료할 수 있으며, 상기 방법에서 선택적 무스카린 m1 작용성 화합물의 치료적 유효량이 상기 치료를 요하는 환자에게 투여되는 것을 특징으로 한다.

Description

무스카린 수용체에 대해 활성을 갖는 화합물{COMPOUNDS WITH ACTIVITY ON MUSCARINIC RECEPTORS}
본 발명은 무스카린 수용체를 활성화시키는 방법 및 무스카린 수용체 활성의 변형으로 유익하게 질병을 치료 또는 완화시키는 방법 뿐만 아니라 무스카린 아세틸콜린 수용체 서브타입에 대해 선택성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
무스카린 아세틸콜린 수용체는 말초 부교감신경계 뿐만 아니라 중추신경계에 있어서 고도한 인식 기능에 관여하는 중심적인 역할을 하고 있다. 클로닝(cloning)에 의해 5개의 다른 무스카린 수용체 서브타입(즉, m1-m5)이 확립되어있다(T.I. Bonner외 다수, Science 237, 1987, pp.527-532; T.I. Bonner외 다수, Neuron 1, 1988, pp.403-410 참조). m1이 대뇌피질내에서 많이 발견되는 서브타입이며, 인식 기능을 제어하는데 관여하는 것으로 사료되며, m2는 심장에서 많이 발견되며, 심박도수를 제어하는데 관여하는 것으로 사료되고, m3은 발한 및 타액분비에 관여할 뿐만 아니라 위장관 및 요로자극에 관여하는 것으로 사료되며, m4는 뇌속에 존재하고, 및 m5는 뇌속에 존재하고, 도파민작용성 시스템과 관련된 중추신경계의 특정 기능에 관여한다는 것을 발견하였다.
여러 무스카린 리간드의 동물 실험(S. Iversen, Life Sciences 60(Nos. 13/14), 1997, pp.1145-1152)은 무스카린 화합물이 학습 및 기억과 같은 인식 기능에 큰 영향을 미친다는 것을 보여주었다. 이는 연령과 관련된 인식 장애(가령 알츠하이머병 또는 기타 치매) 및 연령과 무관한 인식 장애(가령 주의력 결핍 과다 활동 장애)에 의한 질병에 있어서 인식 기능을 향상시키는데 무스카린 작동제가 유효할 가능성이 시사되고 있다.
다른 조직에 존재하는 무스카린 수용체 서브타입이 존재하는데 기초하여, m1 수용체 서브타입은 대뇌피질, 대뇌기저핵 및 해마에서 보다 풍부하게 존재하는 서브타입이며, 무스카린 수용체 결합자리의 전체의 35-60%를 차지한다(A.Levey, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1996, pp.13541-13546 참조). 이는 m1(및 가능하게 m4) 서브타입이 여러 인식 및 운동기능에 있어서 (신피질 및 해마내 아세틸콜린수용성 뉴런에 위치되어 있는) 시냅스후의 무스카린 수용체로서 주요 역할을 하고, 상기 뇌영역내에서 측정된 m1 반응에 있어서 중심적 역할을 하는 것으로 사료된다.
알츠하이머병과 같은 인식 장애와 연관된 증상은 뇌속에서 아세틸콜린이 선택적으로 손실됨에 의한 것이라고 이미 알려져 있었다. 이는 고도한 처리에 관여하는 연합 피질 및 해마의 영역을 신경지배하는 전뇌기저핵내에서 콜린작용성 뉴런의 변성의 결과라고 사료된다(상술한 S. Iversen, 참조). 상기 발견은 상기 증상들이 뇌의 영향을 받는 영역에서 콜린작용성 기능을 증상시키는 약물에 의해서 치료되거나, 또는 적어도 개선시킬 수 있다는 것을 시사하고 있다.
9-아미노-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘(타크린)과 같은 아세틸콜린 에스테르분해효소(AChE) 억제물질에 의해 치료함으로써, 무스카린 수용체를 간접적으로 자극하는 뇌에서 아세틸콜린이 증가한다. 타크린 치료에 의해 알츠하이머병 환자에 있어서 중(中)정도 그리고 일시적으로 인식 기능을 개선시키는 것이 발견되었다(상술된 Kasa외 다수, 참조). 한편, 타크린은 말초 아세틸콜린 자극으로 인한 콜린작용성 부작용을 가지는 것으로 밝혀졌다. 여기에는 복부경련, 오심, 구토, 설사, 식욕부진, 체중감소, 근병 및 울병이 포함된다. 위장관 부작용은 치료환자중 약 3분의 1에서 발견되었다. 타크린은 또한 심각한 간독성을 일으키는 것이 알려져 있고 환자의 약 30%에서 간의 트랜스아미나제의 상승이 관찰되었다(P. Taylor, "Anticholinergic Agents", Chapter 8 in Goodman and Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 제9판, 1996, pp.161-176 참조). 타크린의 부작용은 그의 임상적 사용을 크게 제한한다. 다른 AChE 억제물질인 (R,S)-1-벤질-4-[5,6-디메톡시-1-인다논-2일]메틸피페리딘.HCl(도네페질)은 최근에 미약한 정도에서 중간 정도의 알츠하이머병 증상에 치료약으로 인가되었다(상술된 P. Kasa외 다수, 참조). 상기 화합물에서는 간손상이 발견되지 않았지만, 타크린의 경우와 유사하게 위장관 부작용이 발견되었으며, 이는 부교감신경의 활동이 높아짐에 의해서 m3 수용체의 자극에 의한 것으로 사료된다.
전전두 피질 및 해마에서 무스카린 m1 수용체는 영향을 받지 않은 채로 있기 때문에, 상기 무스카린 수용체에 작동제로서 작용하는 약물을 투여함으로써 알츠하이머병 환자에서 아세틸콜린 손실을 치료하거나 또는 적어도 개선시킬 수 있다는 것이 이미 시사되어 있다(J.H. Brown and P. Taylor, "Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists", Chapter 7 in Goodman and Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 제9판, 1996, p.147 참조).
아레콜린과 같은 알츠하이머병을 치료하기 위해 여기에 제시된 무스카린 작동제(m1에 선택성인 것으로 믿어짐)는 AChE 억제물질보다 임상시험에서 보다 크게 약효를 나타내지 않았다(상술된 S.V.P. Jones외 다수, 참조). 한 연구(T. Sunderland외 다수, Brain Res. Rev. 13, 1988, pp. 371-389)에서, 아레콜린은 운동 기능을 상당히 개선시키고, 기분을 고양시키며, 아네르기아(anergia)를 상당히 감소시키는 것과 같이 알츠하이머병 환자에서 종종 발견되는 행동변화에 대한 효과외에는 인식 기능 개선 효과를 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다. 그러나, m1 작동제와 고려되고 있는 화합물은 m2 및/또는 m3 수용체 서브타입에 대해 선택적으로 약한 부분적 작동제인 것으로 후에 밝혀졌다(H. Brauner-Osborne외 다수, J. Med. Chem. 38, 1995, pp.2188-2195). 상술한 바와 같이 이의 작동제에 대해 발견되는 빈맥 및 서맥과 같은 혈관작용은 m2 서브타입 선택성에 의한 것이라고 사료되고, 이의 작동제에 의한 위장관 부작용은 m3 활성에 의한 것으로 사료된다.
그러므로, m2 및/또는 m3 활성은 지금까지 알츠하이머병을 치료하기 위해 제안되어온 무스카린 작동제에 대한 큰 문제점이고, 지금까지 환자에게 투여가능한 약의 투여량을 크게 제한하는 것이다. 또한 현재 시험되고 있는 콜린작용성 화합물의 서브타입 선택성의 결여 및 유효성의 저하는 바람직하지 않은 말초 부작용을 나타내고, 뇌에서 약한 작용 및/또는 역작용때문에 인식기능에 대한 효과가 제한된다. 따라서, m2 및 m3 서브타입에 작용을 거의 미치지 않거나 미치지 않으면서 m1 서브타입에 대한 선택성이 향상된 화합물을 개발하는 것이 매우 이로운 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 무스카린 작동제 활성을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112000020335726-pct00001
상기 화학식 I에서,
X1, X2, X3, X4 및 X5는 C, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며;
k는 0 또는 1이며;
t는 0, 1 또는 2이며;
R1은 직쇄형 또는 분지쇄형의, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 알킬리덴, C1-8 알콕시, C1-8 헤테로알킬, C1-8 아미노알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시카르보닐, C1-8 히드록시알콕시, C1-8 히드록시알킬, -SH, C1-8 알킬티오, -O-CH2-C5-6 아릴, C1-3 알킬 또는 할로로 치환된 -C(O)-C5-6 아릴; N, S 및 O로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는, C5-6 아릴 또는 C5-6 시클로알킬; -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR3C(O)NR4R5, -CR3R4, -OC(O)R3, -(O)(CH2)sNR3R4 또는 -(CH2)sNR3R4이며; 여기서 R3, R4 및 R5는 같거나 또는 다르며, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 할로 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 C5-6 아릴; C3-6 시클로알킬기로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 N원자가 존재하는 경우 N 원자와 함께 C, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 5-6개의 원자들을 포함하는 고리형 환상 구조를 형성하고;
A는 N, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C5-12 아릴 또는 C5-7 시클로알킬이며;
R2는 H, 아미노, 히드록실, 할로, 또는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알콕시카르보닐, -CN, -CF3, -OR3, -COR3, NO2, -NHR3, -NHC(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR3C(O)NR4R5, -OC(O)R3. -C(O)R3R4, -O(CH2)qNR3, -CNR3R4 또는 -(CH2)qNR3R4(여기서 q는 1 내지 6의 정수임)이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, n＞1인 경우 R2기는 같거나 또는 다르고;
p는 0 또는 1 내지 5의 정수이며;
Y는 O, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)-, -OC(O)-, NR7 또는 -CH=N-이며, R7은 H 또는 C1-4 알킬이거나 또는 존재하지 않음)이며; 및
Z는 CR8R9(여기서, R8 및 R9는 독립적으로 H 및 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 감소된 수준의 아세틸콜린과 연관된 질병 또는 질환의 증상을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 녹내장과 같이, 증가된 안압과 연관된 질병 또는 질환의 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
도 1은 실시예 ⅩⅥ에 개시된 분석에 있어서, 35,000 종류의 작은 유기분자들의 스크리닝을 실시하는 1개의 96-웰 미세적정기 플레이트로부터 생 데이터를 나타내는 그래프이며,
도 2는 카바콜(흰색 삼각형) 또는 화합물 A(실시예 I)(검정색 삼각형)에 의해 자극된 m1 무스카린 수용체를 유전자감염시킨 세포와 참고 길항 아트로핀의 프로필을 비교하는 데이터를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 바람직하게 다른 무스카린 서브타입에 비해 m1 수용체 서브타입에 대해 비교적 높은 선택성을 보이는 화합물에 있어서, 연령과 관련하여 인식 기능의 저하와 관련된 알츠하이머병 또는 다른 병태의 인식장애의 치료에 유익한 효과를 가지면서 상기 목적에 제시된 약물의 부작용을 피할 수 있는 화합물을 제공하는데 있다. 상기 성질을 나타내는 화합물은 m1-m5 수용체 서브타입에 대해 선별함으로써 분리되어진다.
한 실시형태에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그를 제공한다:
상기 화학식 I에서,
X1, X2, X3, X4 및 X5는 C이거나; 또는 X1, X2, X3, X4 또는 X5 중 하나는 O 또는 N이고, 다른 것은 C이며;
k는 0 또는 1이고;
t는 1이며;
R1은 직쇄형 또는 분지쇄형의, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 알킬리덴, C1-8 알콕시, C1-8 아미노알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시카르보닐, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR3C(O)NR4R5, -OC(O)R3 또는 -(CH2)sNR3R4이고(여기서, R3, R4 및 R5는 같거나 또는 다르고, 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; s는 1 내지 8의 정수이다);
n은 1, 2 또는 3이며;
A는 페닐 또는 나프틸이고;
R2는 직쇄형 또는 분지쇄형의, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 아미노알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시카르보닐, -CN, -CF3, -OH, -COR3, -NHR3, -NHC(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR3C(O)NR4R5, -OC(O)R3 또는 -(CH2)qNR3R4(여기서, q는 1-6의 정수이다)이거나; 또는
A는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴이고;
R2는 H, 할로, 또는 직쇄형 또는 분지쇄형의, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시카르보닐, -CN, -CF3, -OH, -COR3, -NHR3, -NHC(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR3C(O)NR4R5, -OC(O)R3 또는 -(CH2)qNR3R4이다
한 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다:
Figure 112000020335726-pct00002
화학식 II의 화합물의 바람직한 구체예는 하기 화학식 IIa 및 IIb의 화합물을 포함한다:
Figure 112000020335726-pct00003
Figure 112000020335726-pct00004
화학식 I, II, IIa 및 IIb의 화합물의 바람직한 일련의 실시형태에 따라, t는 1이며, Y는 -C(O)-, -NHC(O)-, S, O 또는 -OC(O)-이다. 다른 것에서, X3은 C이다. R1이 알킬인 것이 바람직하며, 여기서 R2는 알킬, 아미노알킬, 알콕시 또는 히드록실인 것이 바람직하다. 한 실시형태에서, p는 3이다. 다른 것에서, R1은 C2-8 알킬이고, R2는 메틸, 히드록실 또는 알콕시이다.
한 실시형태에서, n은 1 또는 2이며; Y는 -C(O)- 또는 O이며, t는 1이다. R2는 할로인 것이 바람직하다. 다른 실시형태에 따라, t는 O이며; 또는 R1은 알콕시, 벤질 또는 페닐이다.
X3은 또한 N이며, 여기서 한 실시형태에 따라 R1은 알킬 또는 알콕시이고; 또는 R1은 벤질 또는 페닐이며; 여기서 R2는 알킬 또는 알콕시이다.
다른 실시형태에 따라, X3은 O이며, 여기서 t는 예를 들어 O일 수 있다. 바람직하게, R2는 알킬 또는 알콕시이며; 또는 R2는 할로이다.
본 발명의 특정 실시형태에서는 하기의 성분들을 포함한다:
4-메톡시-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-에톡시-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-프로폭시-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-부톡시-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-메톡시메틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-에톡시메틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-프로폭시메틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-(2-메톡시에틸)-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-(2-에톡시에틸)-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-메톡시-4-메틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-메톡시-4-에틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-메톡시-4-프로필-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-메톡시-4-n-부틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-에톡시-4-메틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-에톡시-4-에틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-에톡시-4-프로필-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-에톡시-4-n-부틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-프로폭시-4-메틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-프로폭시-4-에틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-프로폭시-4-프로필-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-프로폭시-4-n-부틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부톡시-4-메틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부톡시-4-에틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부톡시-4-프로필-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부톡시-4-n-부틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
2-[3-(4-n-부틸피페리딘)프로폭시]톨루엔;
2-[3-(4-n-부틸피페리딘)프로판설파닐]톨루엔;
2-[3-(4-n-부틸피페리딘)프로판설피닐]톨루엔;
3-(4-n-부틸피페리딘)-o-톨일-부탄-1-티온;
3-(4-n-부틸피페리디노프로필)-o-톨일-아민;
N-(4-(4-n-부틸피페리딘)-1-o-톨일-부틸)-히드록실아민;
4-n-부틸-1-[4-(2-클로로페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-브로모페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-플루오로페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-메르캅토페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-설파닐메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-설파닐에틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-아미노페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-메틸아미노페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-에틸아미노페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-디메틸아미노페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-디에틸아미노페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(1-H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(1-이미다졸-1-일)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(1-티아졸-2-일)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-([1,2,3]트리아졸-1-일)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
2-[4-n-부틸-피페리딘-1-에틸]-8-메틸-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온;
2-[4-n-부틸-피페리딘-1-에틸]-7-메틸-인단-1-온;
3-[4-n-부틸-피페리딘-1-에틸]-크로만-4-온;
2-[4-n-부틸-피페리딘-1-에틸]-1H-벤조이미다졸;
4-n-부틸-1-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-히드록시페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-메톡시페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(1-티오펜-2-일)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-에틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-에톡시페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2,4-디메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2,3-디메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(3-메톡시페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-벤질옥시페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-N-페닐-부티르아미드;
4-메틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(나프탈렌-1-일)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-벤질-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피롤리딘;
4-벤질-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페라진;
2-프로필-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
2-에틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-프로필-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페라진;
3,5-디메틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-메틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페라진;
4-n-헥실-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페라진;
4-히드록시에틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페라진;
4-에틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페라진;
4-벤질-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-벤질-1-[4-(4-브로모페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-페닐-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페라진;
3-히드록시메틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-메틸-1-[4-(4-브로모페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
2-히드록시메틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-벤질-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-펜틸]피페라진;
4-n-헥실-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-펜틸]피페라진;
4-(피페리딘-1-일)-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]-2,3-디히드로-1H-인돌;
4-벤질-1-[5-(2-메틸페닐)-5-옥소-1-펜틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[5-(2-메틸페닐)-5-옥소-1-펜틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2,6-디메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-메톡시메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
1-(2-메틸페닐)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-에탄온;
3,5-디메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-5-옥소-1-펜틸]피페리딘;
3,5-디메틸-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1-부틸]피롤리딘;
4-벤질-1-[6-(2-메틸페닐)-6-옥소-1-헥실]피페라진;
3,5-디메틸-1-[6-(2-메틸페닐)-6-옥소-1-부틸]피페리딘;
4-벤질-1-[5-(2-메톡시페닐)-5-옥소-1-펜틸]피페라진;
4-벤질-1-[3-페닐-3-옥소-1-프로필]피페라진;
4-n-부틸-1-[5-(2-메톡시페닐)-5-옥소-1-펜틸]피페리딘;
3,5-디메틸-1-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘;
3-n-부틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]아제티딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-2-메틸-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-2,2-디메틸-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-2-에틸-1-부틸]피페리딘;
4-n-부틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-2-프로필-1-부틸]피페리딘; 및
4-n-부틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-2,2-디에틸-1-부틸]피페리딘.
삭제
화학식 I의 범위에서 특히 배제된 화합물은 4-n-부틸-1-[4-페닐-4-옥소-1-부틸]피페리딘; 4-n-부틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페라진; 2-[3-(3-n-부틸피페리딘)프로판설파닐]톨루엔; 및 4-프로필옥시-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(즉, -(CH2)p-Y-가 -(CH2)3-C(O)- 또는 -(CH2)3-S-이고, X1 내지 X5가 C이며; -A-(R2)n 및 R1이 함께 있지 않는: 각각 o-메틸-페닐 및 n-부틸; 각각 페닐 및 n-부틸; 또는 각각 p-플루오로-페닐 및 -O-(CH2)2CH3인 화합물)이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물과 수용체를 반응시키는 것을 포함하는 무스카린 수용체를 작용(agonizing)시키는 방법을 제공하며, 화학식 I의 범위내의 화합물 모두를 포함한다(즉, 4-n-부틸-1-[4-페닐-4-옥소-1-부틸]피페리딘; 4-n-부틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페라진; 2-[3-(3-n-부틸피페리딘)프로판설파닐]톨루엔; 및 4-프로필옥시-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘 포함).
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 화학식 I의 범위내의 화합물 모두를 포함한다(즉, -n-부틸-1-[4-페닐-4-옥소-1-부틸]피페리딘; 4-n-부틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페라진; 2-[3-(3-n-부틸피페리딘)프로판설파닐]톨루엔; 및 4-프로필옥시-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘 포함).
본 발명은 아세틸콜린의 감소된 수준과 연관된 질병 또는 질환의 증상을 치료하는 방법, 여기 개시된 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 또한 제공한다. 질병 또는 질환의 예로는 신경변성성 질병, 인식 장애, 연령에 관련된 인식력 저하 또는 치매가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 안압을 감소시키는 능력이 입증되었으므로, 녹내장과 같은 질병들을 치료하는데 사용될 수 있다. 녹내장은 각막과 수정체사이에 형성된 공간인 전안방을 채우는 수성 체액의 순환-조절 기작에서 이상이 발견되는 질병이다. 이는 수성 체액의 부피를 증가시키고, 안압을 증가시켜서 결국에는 시야를 좁히고, 시신경의 유두의 강제 및 축소로 인한 시력손실을 일으킨다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 m1 수용체에 대한 선택적 작동제 활성을 보여준다. 상기 작동제(agonist)는 수용체와 접촉하는 경우 m1 무스카린 수용체의 활성을 증가시키는 화합물로서 정의된다. 선택성(selectivity)은 m1 수용체의 활성을 증가시키는데 유효한 작동제의 양이 m3 및 m5 서브타입 및 바람직하게는 m2 및 m4 서브타입의 활성을 거의 증가시키지 않거나 증가시키지 않는 무스카린 m1 작동제의 성질로 정의된다.
상기 사용된 바와 같이, "알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 등과 같이, 사슬내에 1-6개의 탄소원자를 갖는, 직쇄형 또는 분지쇄형 알칸기를 의미한다. "헤테로알킬"이라는 용어는 O, S 또는 N에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 알칸기를 가리키는 것으로 간주된다.
상기 사용된 바와 같이, "알케닐"이라는 용어는 사슬내에 2-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알켄기를 의미하며; "알키닐"이라는 용어는 사슬내에 2-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킨기를 가리키는 것으로 간주된다.
상기 사용된 바와 같이, "아릴" 및 "시클로알킬"이라는 용어는 바람직하게는, 5 내지 12개의 탄소원자로 이루어진 단일환 및 이환 고리구조, 보다 바람직하게는, 5 내지 6개의 탄소원자로 이루어진 단일환 고리를 의미한다. 상기 고리가 N, S 및 O에서 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 이루어진 경우(즉, 복소환 고리), 상기 고리는 총 5 내지 12개의 원자, 보다 바람직하게는 5 내지 6개의 원자로 이루어진다. 복소환 고리는 퓨릴, 피롤일, 피라졸일, 티에닐, 이미다졸일, 이소크사졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐 등을 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 고리는 상기 R2의 정의에 포함된 1 이상의 기에 의해 치환될 수 있다. 치환체 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 알콕시카르보닐은 존재한다면 1 이상의 히드록실, C1-4 알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로에 의해 치환되는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용된, "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 염소, 불소, 요오드 및 브롬을 포함한다.
하기 구조로 표시되는 고리는 모두 포화 및 불포화될 수 있는 것으로 이해된다:
Figure 112000020335726-pct00005
본 발명의 화합물은 영국특허 GB 1,142,143 및 미국특허 US 3,816,433에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 다른 반응성분 등을 포함하도록 상기 방법을 변형시키는 방법은 당업자들에게는 분명할 것이다. 따라서, 예를 들어 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1로 표시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112000020335726-pct00006
화학식 Ⅹ의 개시 화합물은 일반적인 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 Ⅹ의 화합물을 제조하는 일반적인 방법에 대해서는 Fuller, R.W.외 다수, J. Med. Chem. 14:322-325(1971); Foye, W. O.외 다수, J. Pharm. Sci. 68:591-595(1979); Bossier, J.R.외 다수, Chem. Abstr. 66:46195h 및 67:21527a(1967); Aldous, F.A.B., J. Med. Chem. 17;1100-1111(1974); Fuller, R.W.외 다수, J. Pharm. Pharmacol. 25:828-829(1973); Fuller, R.W.외 다수, Neuropharmacology 14:739-746(1975); Conde, S외 다수, J. Med. Chem. 21:978-981(1978); Lukovits, I.외 다수, Int. J. Quantum Chem. 20:429-438(1981); 및 Law, B., J. Cromatog. 407:1-18(1987)을 참고하며, 이의 전문은 이후에 참고문으로 통합된다. 방사성동위체로 표지된 화학식(ⅩⅩ)으로 표시되는 유도체는 트리튬화된 환원제를 사용한 환원성 아민화 또는 14C-표지된 개시 물질을 사용하여 제조될 수 있다.
선택적으로, 개시화합물은 카르보닐기를 포함하며, 화학식 (ⅩⅩII)의 화합물은 예를 들어 AlH3, 디보란:메틸 설파이드 또는 기타 표준 카르보닐 환원제에 의해 환원되어 화학식(ⅩⅩⅩ)의 리간드를 형성한다.
Figure 112000020335726-pct00007
화학식(ⅩⅩⅩII)의 수용체 리간드는 아미노 유도체(ⅩⅩⅩI)에 의한 친전자체(E; Electrophile)의 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다. 상기 목적을 위해 사용될 수 있는 친전자체의 예로는 I, Cl, Br, 토실레이트 또는 메실레이트와 같은 할로겐화물이 있다.
Figure 112000020335726-pct00008
화학식(ⅩⅩⅩII)에서 Y가 -C(O)-인 경우, 상기 화합물은 sec-알콜을 피리디늄 클로로크로메이트 또는 N-클로로숙신이미드 또는 CrO3-H2SO4 또는 니켈 퍼옥시드 또는 금속 (Al, K) 또는 DCC-DMSO로 산화함으로써 제조될 수 있다.
화학식(ⅩⅩⅩII)에서 Y가 -O-인 경우, 상기 화합물은 예를 들어 Cu 촉매작용하에 알콜을 아릴할로겐화물로 알킬화함으로써 제조될 수 있다.
화학식(ⅩⅩⅩII)에서 Y가 -S-인 경우, 상기 화합물은 예를 들어 Cu 촉매작용하에 티올을 아릴할로겐화물로 알킬화함으로써 제조될 수 있다.
화학식(ⅩⅩⅩII)에서 Y가 -CHOH-인 경우, 상기 화합물은 촉매 수소화에 의해서 또는 NaBH4의 사용에 의해서 또는 LiAlH4의 사용에 의해서 대응하는 케톤의 환원에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 적당한 약학적 허용 염에는 염산, 황산, 퓨마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약학적 허용가능한 산의 용액과 본 발명에 따른 화합물의 용액을 혼합함으로써 제조되는 것이 가능한 산 부가염이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 포함하는 경우, 이의 적당한 약학적 허용 염에는 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염; 알칼리토류 금속염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘염; 및 4차 암모늄염과 같은 적당한 유기 리간드에 의해 형성된 염이 있다. 약학적 허용 염의 예로는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오드화물, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레이트, 옥살레이트, 포스페이트/디포스페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트염이 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드러그(prodrug)를 그의 범주내에 포함한다. 통상, 상기 프로드러그는 생체내에서 필요한 화합물로 쉽게 전환할 수 있는 본 발명의 화합물의 비활성 유도체이다. 적당한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 종래 방법은 예를 들어, "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다. 상기 화합물의 대사물은 본 발명의 화합물을 생물학적 환경으로 도입시킬때 생성되는 활성 물질들을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 한개의 키랄 센터를 가지는 경우에, 이들은 라세미 화합물로서 또는 거울상이성체로서 존재할 수 있다. 모든 상기 이성체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범주내에 포함된다는 것을 숙지하여야 한다. 그리고, 본 발명의 화합물에 대한 결정 형태의 일부는 다형상(polymorphs)으로서 존재할 수 있으며, 이들도 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주된다. 그리고, 본 발명의 화합물중 일부는 물 또는 통상의 유기용매를 갖는 용매 화합물(즉, 수화물)을 형성할 수 있다. 상기 용매화합물도 또한 본 발명의 범주내에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 방법에 의해 입체이성체의 혼합물이 되는 경우, 상기 이성체들은 분취 키랄 크로마토그래피와 같은 종래의 방법에 의해 분리될 수 있다. 상기 화합물은 라세믹 형태로 제조되거나, 또는 각 거울상이성체는 입체선택적 합성 또는 분리(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물들은 (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-l-타르타르산과 같은 광학적으로 활성인 산과 염을 형성시킴에 의해 디아스테레오 이성체의 쌍을 형성후 분획 결정화를 실시하고, 유리 염기를 재생하는 것으로 이루어진, 표준 기술에 의해 그들의 구성 성분 거울상이성체로 분리될 수 있다. 상기 화합물은 또한, 디아스테레오 이성체 에스테르 또는 아미드의 형성후, 크로마토그래피로의 분리 및 키랄 부속물의 제거에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물의 임의의 제조법을 실시하는 중에 있어서, 관련 분자중 특정위의 관능기 또는 반응기를 보호하는 것이 필요 및/또는 요망된다. 이는 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기술된 바와 같이, 종래의 보호기에 의해 얻어질 수 있다. 보호기는 당 분야에 공지된 방법을 사용한 종래의 연속단계로 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상술된 조성물 중 어느 하나가 투여될 수 있으며, 무스카린 수용체의 활성의 특정 약물학적 변형이 필요하다면 당 분야에 있어서 확립된 투여계획에 따라 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 약학적 허용가능한 희석제 또는 부형제와 함께 본 발명의 1이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게, 상기 조성물은 정제, 필(pill), 캡슐(지속-방출 또는 지연-방출 배합물을 포함), 분제, 입제, 엘릭시르, 팅크제, 시럽 및 유제, 무균 비경구 용액 또는 현탁액, 에어로졸 또는 액체 분무제, 드롭, 앰플, 자동-주입 장치 또는 좌약을 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하내), 후강내, 설하내 또는 직장내 투여용, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여용 단위 투여형태로 투여하고, Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton PA, 1990에 기술된 실시예에 따라 및 적당한 방법으로 배합될 수 있다. 선택적으로, 상기 조성물은 1주 1회 또는 1개월 1회 투여에 적당한 지속-방출 형태이며; 예를 들어, 데카노에이트염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사를 위한 디폿 제조예를 제공하기에 적합하다. 본 발명은 또한, 눈 또는 피부 또는 점막과 같은 곳에 투여하기에 적당한 국소 배합물을 제공한다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구투여하기 위해, 유효 약물성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구용 비독성 약학적 허용가능한 비활성 담체와 배합될 수 있다. 그리고, 소망하거나 또는 필요하다면 적당한 결합체, 윤활제, 붕해제, 향미제 및 착색제가 상기 혼합물에 도입될 수도 있다. 적당한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당 가령 글루코스 또는 베타-락토스, 천연 및 합성 검 가령, 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함하며, 이에 제한되지는 않는다. 상기 투여형태에 사용되는 윤활제는 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨 등을 포함하며, 이에 제한되지는 않는다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하며, 이에 제한되지는 않는다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 유효성분은 상기와 같은 적당한 약학적 부형제 및 물과 같은 기타 약학적 희석제와 혼합하여, 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고형 예비조제조성물 또는 이의 약학적 허용 염을 형성한다. "균일한"이라는 용어는 조성물이 정제, 필 및 캡슐과 같은 동일효과 단위투여형태로 쉽게 재분해될 수 있도록 유효성분이 조성물 전체에 골고루 분산된다는 것을 의미한다. 그후, 고형 예비조제조성물은 본 발명의 유효성분 0.1 내지 약 50㎎을 함유하는 상기 형태의 단위 투여형태로 재분해될 수 있다. 본 조성물의 정제 또는 필은 코팅되거나 또는 그렇지 않으면 연장된 작용시간의 잇점을 제공하는 투여형태를 제공하여 조합하는 것이 가능하다. 예를 들어, 정제 또는 필은 중심을 포위하는 코팅으로서의 외층 및 유효 화합물을 함유하는 내부 중심으로 이루어질 수 있다. 외측 코팅은 위에서 분해를 저지하기 위해 제공하고, 내부 중심이 십이지장까지 본래 형태를 유지하면서 통과하거나 또는 방출이 지연되도록 하는 장용성 층이다. 여러 물질들은 쎌락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 종래 물질과 중합체 산의 혼합물 및 다수의 중합체 산을 포함하며, 장용성 층 또는 코팅에 사용될 수 있다.
본 조성물이 경구에 의해 또는 주사에 의해 투여되기 위해 혼입되는 액제는 체는 엘릭시르 뿐만 아니라 수용액, 적당하게 향미된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용유를 갖는 향미된 유제, 가령 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩기름 및 유사한 약학적 담체를 포함한다. 수성 현탁액에 적당한 분산제 또는 현탁제는 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 젤라틴, 메틸셀룰로스 또는 폴리비닐-피롤리돈과 같은 합성 및 천연 검을 포함한다. 사용될 수 있는 기타 분산제는 글리세린 등을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 무균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 보통 적당한 방부제를 함유하는 등장액 제제는 정맥내 투여를 원하는 경우 사용된다. 조성물은 또한, 안구투여를 위해, 안약과 같은 점안용 용액 또는 현탁액 제제로서 처방될 수 있다.
결과적으로, 본 발명은 또한, 무스카린 수용체 활성, 특히 m1 수용체 활성의 변형이 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 이로운 효과를 가지는, 질병 또는 질환을 완화시키거나 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 질병 또는 질환은 무스카린 수용체의 부적당한 자극 또는 활성화에서 기인될 수 있다. 특정 무스카린 수용체 서브타입, 특히 m1에 대해 선택적인 화합물을 사용함으로써, 빈맥 또는 서맥 또는 위장에서의 작용 등과 같은 알려진 무스카린 약물의 부작용효과를 해결하는 것이 가능할 것으로 예상된다.
본 명세서에 사용된 "환자(subject)"라는 용어는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "치료적 유효량"이라는 용어는 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상 의학자에 의해 조사되는 조직, 계, 동물 또는 사람에 있어서 치료될 질병의 증상을 완화시키는 것을 포함하는 생물학적 또는 의학적 반응을 나타내는 유효 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
바람직하게, 화학식 I의 화합물은 무스카린 m1 수용체 서브타입에 대한 서브타입 선택성을 나타낸다. 마찬가지로, 상기 화합물은 세로토닌, 히스타민, 도파민 또는 아드레날린 수용체를 포함하는 기타 사람 G-단백질 결합 수용체에 비교되는 무스카린 m1 수용체 서브타입에 대한 선택성을 나타낸다. 상기 선택성의 한가지 중요한 점은 상기 화합물이 비선택적인 화합물에 의해 이미 발견된 바람직하지 않은 부작용없이 중추신경계의 여러 질병 및 장애를 치료하거나 또는 호전시키는데 효과적이라는 점이다.
무스카린 m1 수용체 서브타입 선택성을 입증할 수 있는 본 발명의 화합물의 성질에 있어서, 이의 화합물은 주의력 결손 장애나, 알츠하이머병과 같은 신경변성성 질병, 노인성 치매등의 연령과 관련된 기타의 인식력 저하의 형태, 또는 운동 기능 저하, 기분 변동, 아네르기, 무기력, 불안정 및 공격적 행동을 하는 치매에 관련된 증상등의 인식 장애에 의해 특징이 있는 여러 질병 및 질환을 치료하는데 매우 유용할 것이다. 무스카린 m1 수용체는 또한 안압을 조절하는데 관여하므로, 무스카린 m1 작동제는 녹내장과 같은 안구질병을 치료하거나 또는 완화시키는데 사용될 수 있는 것으로 사료된다.
본 발명의 화합물은 1일 1회 투여로 투여되거나, 또는 전체 1일 투여는 하루에 2, 3 또는 4회 나누어 투여된다. 그리고, 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 피하 피부패치의 형태를 사용한 적당한 비후강 부형제를 국소적으로 사용함으로써 또는 피하경로를 통해 비후강 형태로 투여될 수 있다. 피하 전달시스템의 형태로 투여되기 위해, 투여량 투여는 투여계획을 통한 단속성보다는 연속적일 것이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 투여계획은 환자의 유형, 인종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태를 포함한 여러 요인들; 치료될 질환의 심각성; 투여경로; 환자의 신장 및 간장 기능; 및 사용된 특정 화합물에 따라 선택된다. 보통의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 치료될 질병 또는 질환의 진행을 저지하고, 억제하거나 또는 정지시키기 위해 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정 및 처방할 수 있다.
생성물의 1일 투여량은 성인에 대해 1일당 0.01 내지 100㎎의 넓은 범위에서 다양하다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료될 환자에게 투여의 증상조정을 위해 유효성분의 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0 또는 50.0㎎을 함유하는 정제의 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 단위 투여는 보통 유효성분 약 0.001㎎ 내지 약 50㎎, 바람직하게는 유효성분 약 1㎎ 내지 약 10㎎을 함유한다. 유효량의 약제는 통상 1일당 체중의 약 0.0001㎎/㎏ 내지 약 25㎎/㎏의 투여수준으로 공급된다. 바람직하게는, 상기 범위는 1일당 체중의 약 0.001 내지 약 10㎎/㎏ 및 특히, 1일당 체중의 약 0.001㎎/㎏ 내지 1㎎/㎏이다. 화합물은 1일당 1 내지 4회의 계획으로 투여된다.
본 발명에 따른 화합물은 무스카린 수용체, 특히 무스카린 m1 수용체 서브타입에 대해 최적의 약리 효과를 얻기 위한 일반적 시험에 의해 얻어진 적당한 투여량으로 단독 사용하는 것이 가능하고, 이때 독성 또는 기타 원치않는 효과를 최소로 억제한다. 그리고, 화합물의 효과를 개선시키는 다른 제제의 공동-투여 또는 순차적 투여는 몇가지 경우에 바람직하다.
특정 무스카린 수용체 서브타입에 대한 본 발명의 화합물의 약학적 특성 및 선택성은 종래의 제2 메신저 또는 결합 분석과 같이 재조합 수용체 서브타입을 사용한 여러 다른 분석방법에 의해 실시되는 것이 가능하다. 여기서 입수가 가능하다면 사람 수용체를 사용하는 것이 바람직하다. 특정의 종래 기능성 분석시스템으로는 미국특허 US 5,707,798에 개시된 수용체 선택 및 증폭분석이 있으며, 다른 무스카린 서브타입을 코딩하는 수용체 DNA를 유전자감염시킨 세포가 수용체의 리간드의 존재하에서 증폭하는 성질을 사용하여 생리활성을 갖는 화합물에 대해 선별하는 방법이 기술되어 있다. 세포증폭은 세포가 또한 발현하는 마커의 증가된 수준에 의해 검출된다.
본 발명은 하기 실시예에서 보다 상세히 상술되며, 이의 예는 청구되는 본 발명의 청구범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
4-n-부틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(5)
1-벤질-4-n-부틸리덴피페리딘(2). 교반기를 갖춘 500㎖의 가지 세개 달린 플라스크에 수소화나트륨(1.61g, 67mmol)과 DMSO(40㎖)를 채운다. 생성된 현탁액을 수소의 발생이 멈출때까지 30분동안 90℃로 가열한다. 상기 현탁액을 20분동안 얼음-배쓰에서 냉각하고, DMSO(70㎖)내 부틸트리페닐포스포늄 브로마이드(26.6g, 67mmol)의 슬러리가 첨가된다. 상기 적색 혼합물이 실내온도에서 15분동안 교반된다. 1-벤질-4-피페리돈(1)(14.0g, 74mmol)이 30분에 걸쳐서 천천히 첨가되고, 상기 혼합물을 실내온도에서 한밤동안 교반한다. H2O(200㎖)가 반응 혼합물로 첨가되고, 헵탄(4×100㎖) 및 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출한다. 조합된 유기상이 건조되고, 건조도로 증발되어, 38.1g의 황색 오일이 생성된다. 상기 오일이 증류 되어 (2)의 14.9g(88%)이 수득되고, bp 101-105℃(0.1mmHg)이다. 1H NMR(CDCl3) δ0.90-0.95(t, 3H), 1.25-1.41(m, 2H), 1.90-2.20(m, 2H), 2.18-2.30(m, 4H), 2.40-2.45(m, 4H), 2.50(s, 2H), 5.17(t, 1H), 7.20-7.42(m, 5H).
4-n-부틸피페리딘(3). 교반기를 갖춘 500㎖의 플라스크에, 에탄올(70㎖)내 목탄(1.2g)상에 10% 팔라듐과 (2)의 슬러리(13.2g, 58mmol)를 첨가하고, 진한 염산(1.5㎖)을 첨가한다. 상기 반응 플라스크에서 공기를 제거하고, 수소가 반응 플라스크를 통해서 첨가된다. 전체 2.5d㎥의 수소가 소비된다. 상기 반응 혼합물이 여과되고, 증발되어, 잔류물이 H2O(40㎖) 및 NaOH(20㎖, 2M)에 용해되고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출된다. 조합된 유기상이 브라인(brine)(30㎖)로 세척되고, 건조도로 증발되어, 미정제 생성물(3)의 7.1g을 생성한다. 미정제 생성물이 CC 처리되어(용리액:헵탄:EtOAc(4:1)], 순수한 (3)(2.7g, 33%)을 수득한다. 1H NMR(CDCl3) δ0.85(t, 3H), 1.0-1.38(m, 9H), 1.65(dd, 2H), 2.38(s, 1H), 2.55(dt, 2H), 3.04(dt, 2H).
4-(4-n-부틸피페리딘-1-일)부탄니트릴(4). 자기 교반기를 갖춘 100㎖ 플라스크에 아세토니트릴(20㎖)내 (3)(2.3g, 16.4mmol), 4-브로모부티로니트릴(2.4g, 16.4mmol), 탄산칼륨 분말(2.5g, 18mmol)을 넣는다. 상기 반응 혼합물을 실내온도에서 5시간동안 교반하고, H2O(15㎖)를 첨가한다. 상기 혼합물이 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출되고, 조합된 유기상이 건조도로 증발되어, 미정제 생 성물 (4)의 3.9g을 수득한다. 상기 미정제 생성물은 CC 처리되어(용리액:헵탄:EtOAc(1:1)], 순수한 (4)(2.3g, 87%)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3) δ0.82(t, 3H), 1.19-1.37(m, 9H), 1.64-1.75(d, 2H), 1.84-2.01(m, 4H), 2.39-2.54(m, 4H), 2.89-2.97(d, 2H).
4-n-부틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(5). 25㎖의 오븐-건조된 플라스크에 히트-건(heat-gun)을 사용함에 의해서 활성화되는 Mg 터닝(Mg turnings)(125㎎, 5.2mmol)을 채운다. 비활성 대기하에서, Et2O(4㎖)내 2-아이오도아니졸(1.13g, 5.2mmol)의 현탁액이 첨가되고, 상기 반응 혼합물은 실내온도에서 1시간동안 방치한다. Et2O(4㎖)내에 용해된 화합물 (4)(720㎎, 3.4mmol)가 첨가되고, 상기 혼합물이 한밤동안 환류된다. THF(15㎖) 및 황산(4㎖, 2M)이 첨가되고, 상기 반응 혼합물이 4시간동안 교반되고, NaOH(6㎖, 2M)가 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출되고, 조합된 유기상이 건조도로 증발되어, 미정제 생성물 (5)의 1.2g을 수득한다. 상기 미정제 생성물은 CC 처리되어(용리액:CH2Cl2:CH3OH(99:1)], 순수한 (5)(0.42g, 26%)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3) δ0.83(t, 3H), 1.20-1.42(m, 9H), 1.65-1.73(d, 2H), 1.96-2.20(m, 4H), 2.53(t, 2H), 3.02-3.17(m, 4H), 3.89(s, 3H), 6.95-7.01(m, 2H), 7.44(t, 1H), 7.65(d, 1H).
실시예 2
3-히드록시메틸-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(7)
4-(3-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-부티로니트릴(6). 오븐-건조된 25㎖의 플라스크에 아세토니트릴(10㎖)내 피페리딘-3-일-메탄올(1.12g, 10mmol)을 넣고, 탄산칼륨(1.38g, 10mmol) 및 4-브로모부티로니트릴(0.90㎖, 9mmol)이 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 실내온도에서 12시간동안 교반된다. 상기 혼합물이 여과되고, 건조도로 증발된다. H2O(20㎖)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하고, 조합된 유기상이 건조되고(MgSO4), 건조도로 증발되어, 화합물(7)의 합성에서 추가적인 정제가 요구되지 않고 사용될 수 있는 미정제 생성물(6)의 1.50g을 수득한다.
3-히드록시메틸-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(7). 오븐-건조된 50㎖의 플라스크에 진공하에서 히트-건을 사용하여 활성화되는 Mg 터닝(780㎎, 32mmol)을 첨가하고, 무수 THF(7㎖)를 첨가한다. 비활성 대기하에서, THF(10㎖)내 2-아이오도톨루엔(5.3g, 24mmol)의 현탁액이 첨가되고, 상기 반응 혼합물은 4시간동안 환류시킨다. THF(5㎖)내에 화합물 (6)(1.50g, 8mmol)의 현탁액이 주사기를 통해서 첨가되고, CuBr(23㎎, 0.16mmol, 2mol%)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물이 한밤동안 실내온도에서 교반된다. 상기 반응 혼합물은 H2SO4(20㎖, 2M)를 첨가함에 의해서 퀀칭(quench)시키고, 2시간동안 실내온도에서 교반한 후 NaOH(8㎖, 2M)을 첨가한다. THF(15㎖)를 첨가하고, CH2Cl2(3×20㎖)로 추출하고, 유기상이 건조되어(MgSO4), 건조도로 증발되고, 미정제 생성물(7)의 0.41g이 생성된다. 상기 미정제 생성물이 분취 HPLC CC처리되어[용리액:완충액 A:0.1% TFA; 완충액 B:80% CH3CN + 0.1% TFA], 화합물(7)의 분석용의 순수한 시료가 생성된다. LC-MS[M+H]+ 275(cald. 275.2).
실시예 3
2-프로필-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(9)
4-(2-프로필-피페리딘-1-일)-부티로니트릴(8). 아세토니트릴(5㎖)내 2-프로필피페리딘(550㎎, 4.3mmol), 4-브로모부티로니트릴(430㎎, 3.0mmol) 및 탄산칼륨(550㎎, 4.0mmol)이 12시간동안 실내온도에서 교반되고, 포화 브라인(25㎖)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물이 에틸 아세테이트(3×25㎖)로 추출되고, 조합된 유기상이 건조되고(MgSO4), 건조도로 증발되어, 미정제 생성물(8)을 생성한다. 상기 미정제 생성물은 CC처리되어[용리액:CH2Cl2:MeOH(99:1)], 순수한 (8)(0.48g, 83%)을 생성한다; LC-MS[M+H]+ 194(cald. 194.2).
2-프로필-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(9). 오븐-건조된 10㎖의 플라스크에 진공하에서 히트-건을 사용하여 활성화되는 Mg 터닝(97㎎, 4.1mmol)을 첨가한다. 비활성 대기하에서, Et2O(3㎖)내 2-아이오도톨루엔(380㎕, 2.8mmol)의 현탁액이 첨가되고, 상기 반응 혼합물은 1시간동안 환류시킨다. CH2Cl2(3㎖)내에 화합물 (8)(0.43g, 2.2mmol)의 혼합물이 주사기를 통해서 첨가되고, 상기 반응 혼합물이 실내온도에서 한밤동안 교반된다. 상기 반응 혼합물은 H2SO4(10㎖, 2M)를 첨가함에 의해서 퀀칭시키고, 12시간동안 실내온도에서 교반한 후 NaOH(10㎖, 2M)을 첨가한다. THF(15㎖)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하고, 조합된 유기상이 브라인(10㎖) 및 NaOH(10㎖, 2M)로 세척되고, 건조되어(MgSO4), 건조도로 증발시켜서, 미정제 생성물(9)의 0.43g이 생성된다. 상기 미정제 생성물이 분취 HPLC처리되어[용리액:완충액 A:0.1% TFA; 완충액 B:80% CH3CN + 0.1% TFA], 화합물(9)의 분석용의 순수한 시료가 생성된다. LC-MS[M+H]+ 287(cald. 287.2).
실시예 4
1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(11)
오븐-건조된 10㎖의 플라스크에 진공하에서 히트-건을 사용하여 활성화되는 Mg 터닝(97㎎, 4.1mmol)을 첨가한다. 비활성 대기하에서, Et2O(3㎖)내 2-아이오도-톨루엔(380㎕, 3.0mmol)의 현탁액이 첨가되고, 상기 반응 혼합물은 1시간동안 환류시킨다. CH2Cl2(3㎖)내에 4-피페리딘-1-일-부탄니트릴(10)(Dahlbom 등의 Acta. Chem. Scand. 1951, 5, 690-697)(0.305㎎, 2.0mmol)의 현탁액이 주사기를 통해서 첨가되고, 상기 반응 혼합물이 실내온도에서 한밤동안 교반된다. 상기 반응 혼합물은 H2SO4(10㎖, 2M)를 첨가함에 의해서 냉각되고, 12시간동안 실내온도에서 교반한 후 NaOH(12㎖, 2M)을 첨가한다. THF(15㎖)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하고, 조합된 유기상이 브라인(10㎖) 및 NaOH(10㎖, 2M)로 세척되고, 건조되어(MgSO4), 건조도로 증발시켜서, 미정제 생성물(11)의 0.21g이 생성된다. 상기 미정제 생성물이 분취 HPLC처리되어[용리액:완충액 A:0.1% TFA; 완충액 B:80% CH3CN + 0.1% TFA], 화합물 11의 분석용의 순수한 시료가 생성된다; LC-MS[M+H]+ 245(cald. 245.2).
실시예 5
4- 메틸-1-[4-(4-브로모페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(12)
10㎖의 건조된 플라스크에 4-메틸피페리딘(719㎕, 6mmol), 디옥산(5㎖)을 첨가하고, 탄산칼륨(0.30g, 2.18mmol), 요오드화칼륨(10㎎) 및 4-브로모-4-클로로부티로페논(785㎎, 2.76mmol)이 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 110℃에서 12시간동안 방치되고, H2O(10㎖)로 희석시킨다. 상기 반응 혼합물이 Et2O(3×15㎖)로 추출되고, 조합된 유기상이 건조되어(MgSO4), 건조도로 증발시켜서, 미정제 생성물 (12)의 0.50g이 생성된다. 상기 미정제 생성물이 분취 HPLC처리되어[용리액:완충액 A:0.1% TFA; 완충액 B:80% CH3CN + 0.1% TFA], 화합물(12)의 분석용의 순수한 시료가 생성된다; LC-MS[M+H]+ 322(cald. 323.1).
실시예 6
1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피롤리딘(13)
오븐-건조된 10㎖의 플라스크에 진공하에서 히트-건을 사용하여 활성화되는 Mg 터닝(30㎎, 1.2mmol)을 채운다. 비활성 대기하에서, Et2O(2㎖)내 2-아이오도톨루엔(0.22g, 1.0mmol)의 용액이 첨가되고, 상기 반응 혼합물은 1시간동안 환류시킨다. CH2Cl2(2㎖)내에 4-피롤리딘-1-일-부티로니트릴(Burckhalter 등의 J. Org. Chem. 1961, 26, 4070-4076)(0.14g, 1.0mmol)의 혼합물이 주사기를 통해서 첨가되고, 상기 반응 혼합물이 실내온도에서 한밤동안 교반된다. 상기 반응 혼합물이 H2SO4(10㎖, 2M)를 첨가함에 의해서 퀀칭되고, 2시간동안 실내온도에서 교반한 후 NaOH(10㎖, 2M)을 첨가한다. THF(15㎖)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하고, 유기상이 건조되어(MgSO4), 건조도로 증발시켜서, 미정제 생성물(13)의 0.12g이 생성된다. 상기 미정제 생성물이 분취 HPLC처리되어[용리액:완충액 A:0.1% TFA; 완충액 B:80% CH3CN + 0.1% TFA], 화합물(13)의 분석용의 순수한 시료가 생성된다. LC-MS[M+H]+ 231(cald. 231.3).
실시예 7
4-메틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페라진(15)
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부티로니트릴(14). 25㎖의 플라스크에 아세토니트릴(5㎖)내 현탁된 1-메틸-피페라진(0.52g, 5.1mmol), 4-브로모부티로니트릴(0.78g, 5.3mmol) 및 탄산칼륨(0.71g, 5.3mmol)을 넣는다. 상기 반응 혼합물이 4시간동안 실내온도에서 교반되고, H2O(20㎖)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(3×25㎖)로 추출한다. 조합된 유기상이 브라인(25㎖)로 세척되고, 건조되어(MgSO4), 건조도로 증발시켜서, 화합물(15)의 합성에서 추가의 정제없이 사용될 수 있는 미정제 생성물(14) 0.72g을 생성한다.
4-메틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페라진(15). 10㎖의 오븐-건조된 플라스크에 진공하에서 히트-건을 사용하여 활성화되는 Mg 터닝(116㎎, 4.0mmol)을 첨가한다. 비활성 대기하에서, Et2O(3㎖)내 2-아이오도톨루엔(0.65g, 3.0mmol)의 혼합물이 첨가되고, 상기 반응 혼합물은 1시간동안 환류시킨다. CH2Cl2(3㎖)내에 화합물(14)(0.33g, 2.0mmol)의 용액이 주사기를 통해서 첨가되고, 상기 반응 혼합물이 실내온도에서 한밤동안 교반된다. 상기 반응 혼합물이 H2SO4(6㎖, 2M)를 첨가함에 의해서 퀀칭되고, 2시간동안 실내온도에서 교반한 후 NaOH(8㎖, 2M)을 첨가한다. THF(15㎖)를 첨가하고, CH2Cl2(3×20㎖)로 추출한다. 유기상이 건조되어(MgSO4), 건조도로 증발시켜서, 미정제 생성물(15)의 0.26g이 생성된다. 상기 미정제 생성물이 분취 HPLC처리되어[용리액:완충액 A:0.1% TFA; 완충액 B:80% CH3CN + 0.1% TFA], 화합물(15)의 분석용의 순수한 시료가 생성된다. LC-MS[M+H]+ 260(cald. 260.4).
실시예 8
4-n-부틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페라진(17)
4-(4-부틸-피페라진-1-일)-부티로니트릴(16). 25㎖의 플라스크에 아세토니트릴(5㎖)내 현탁된 1-부틸-피페라진(712㎎, 5.0mmol), 4-브로모부티로니트릴(779㎎, 5.3mmol) 및 탄산칼륨(687㎎, 5.0mmol)을 넣는다. 상기 반응 혼합물이 12시간동안 실내온도에서 교반되고, H2O(20㎖)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(3×25㎖)로 추출한다. 상기 조합된 유기상을 브라인(25㎖)로 세척하고, 건조하여(MgSO4), 건조도로 증발시켜서, 화합물(17)의 합성에서 추가의 정제없이 사용될 수 있는 미정제 생성물(16) 0.89g을 생성한다.
4-n-부틸-1-[4-(2-메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페라진(17). 10㎖의 오븐-건조된 플라스크에 진공하에서 히트-건을 사용하여 활성화되는 Mg 터닝(100㎎, 4.0mmol)을 넣는다. 비활성 대기하에서, Et2O(3㎖)내 2-아이오도톨루엔(0.66g, 3.0mmol)의 현탁액이 첨가되고, 반응 혼합물이 1시간동안 환류된다. CH2Cl2(3㎖)내에 화합물(16)(0.43g, 2.0mmol)의 현탁액이 주사기를 통해서 첨가되고, 상기 반응 혼합물이 실내온도에서 한밤동안 교반된다. 상기 반응 혼합물이 H2SO4(6㎖, 2M)를 첨가함에 의해서 퀀칭되고, 2시간동안 실내온도에서 교반한 후 NaOH(8㎖, 2M)을 첨가한다. THF(15㎖)를 첨가하고, CH2Cl2(3×20㎖)로 추출하고, 유기상이 건조되어(MgSO4), 건조도로 증발시켜서, 미정제 생성물(17)의 0.50g이 생성된다. 상기 미정제 생성물이 분취 HPLC처리되어[용리액:완충액 A:0.1% TFA; 완충액 B:80% CH3CN + 0.1% TFA], 화합물(17)의 분석용의 순수한 시료가 생성된다. LC-MS[M+H]+ 302(cald. 302.5).
실시예 9
4-n-부틸-1-[4-(2-에톡시페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(18)
오븐-건조된 10㎖의 플라스크에 진공하에서 히트-건을 사용하여 활성화되는 Mg 터닝(94㎎, 3.8mmol)을 첨가한다. 비활성 대기하에서, Et2O(3㎖)내 1-에톡시-2-아이오도벤젠(0.71g, 2.9mmol)의 현탁액이 첨가되고, 상기 반응 혼합물은 3시간동안 환류시킨다. CH2Cl2(3㎖)내에 용해된 화합물(4)(0.40g, 1.9mmol)이 첨가되고, 상기 혼합물이 40℃에서 추가적인 3시간동안 교반된다. 상기 반응 혼합물은 H2SO4(10㎖, 2M)를 첨가함에 의해서 퀀칭시키고, 실내온도에서 한밤동안 교반한 후 염기 조건이 될 때까지 NaOH(20㎖, 2M)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물이 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출되고, 조합된 유기상이 브라인(10㎖) 및 NaOH(10㎖, 2M)로 세척되고, 조합된 유기상이 건조되어(MgSO4), 건조도로 증발시켜서, 미정제 생성물(18)의 0.60g이 생성된다. 상기 미정제 생성물이 CC처리되어[용리액:Tol:EtOAc(1:1)], 순수한 화합물(18)(0.32g, 34%)을 제공한다; LC-MS[M+H]+ 331(cald. 331.5).
실시예 10
4-n-부틸-1-[4-(2,3-디메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(19)
오븐-건조된 10㎖의 플라스크에 진공하에서 히트-건을 사용함에 의해서 활성화되는 Mg 터닝(94㎎, 3.8mmol)을 첨가한다. 비활성 대기하에서, Et2O(5㎖)내 1-아이오도-2,3-디메틸벤젠(0.69g, 3.0mmol)의 현탁액이 자연 환류하에서 첨가되고, 상기 반응 혼합물은 4시간동안 환류시킨다. CH2Cl2(2㎖)내에 화합물(4)(0.41g, 2.0mmol)의 현탁액이 반응 혼합물에 첨가되고, 실내온도에서 한밤동안 방치한다. 상기 반응 혼합물은 H2SO4(7㎖, 2M)를 첨가함에 의해서 퀀칭시키고, 실내온도에서 3시간동안 교반한 후 염기 조건이 될 때까지 NaOH(20㎖, 2M)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물이 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출되고, 조합된 유기상이 브라인(10㎖) 및 NaOH(10㎖, 2M)로 세척되고, 유기상이 건조되어(MgSO4), 건조도로 증발시켜서, 미정제 생성물 (19)의 0.69g이 생성된다. 상기 미정제 생성물이 CC처리되어[용리액:CH2Cl2:MeOH(99:1)], 순수한 화합물(19)(0.40g, 64%)를 제공한다; LC-MS[M+H]+ 315(cald. 315.5).
실시예 11
4-n-부틸-1-[4-(2,4-디메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(20)
오븐-건조된 10㎖의 플라스크에 진공하에서 히트-건을 사용하여 활성화되는 Mg 터닝(95㎎, 3.9mmol)을 채운다. 비활성 대기하에서, Et2O(4.5㎖)내 1-아이오도-2,4-디메틸벤젠(0.69g, 2.9mmol)의 현탁액이 자연 환류하에서 첨가되고, 상기 반응 혼합물은 3시간동안 환류시킨다. CH2Cl2(2㎖)내에 용해된 화합물(4)(0.41g, 2.0mmol)이 비활성 대기하에서 반응 혼합물에 첨가되고, 실내온도에서 한밤동안 교반한다. 상기 반응 혼합물은 H2SO4(8㎖, 2M)를 첨가함에 의해서 퀀칭시키고, 실내온도에서 4시간동안 교반한 후, NaOH(20㎖, 2M)의 첨가에 의해서 상기 반응 혼합물을 염기성화시킨다. THF(20㎖)가 첨가되고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출되고, 조합된 유기상이 브라인(10㎖) 및 NaOH(10㎖, 2M)로 세척되고, 유기상이 건조되어(MgSO4), 건조도로 증발시켜서, 미정제 생성물(20)의 0.61g이 생성된다. 상기 미정제 생성물이 CC처리되어[용리액:CH2Cl2:MeOH(99:1)], 순수한 화합물(20)(0.21g, 35%)을 제공한다; LC-MS[M+H]+ 315(cald. 315.5).
실시예 12
4-n-부틸-1-[4-(2-메톡시페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(21)
오븐-건조된 10㎖의 플라스크에 진공하에서 히트-건을 사용하여 활성화되는 Mg 터닝(0.12g, 4.9mmol)을 채운다. 비활성 대기하에서, Et2O(2㎖)내 1-브로모-2-에틸벤젠(0.66g, 3.6mmol)의 현탁액이 첨가되고, 상기 반응 혼합물이 2시간동안 환류된다. CH2Cl2(2㎖)내에 화합물(4)(0.50g, 2.4mmol)의 현탁액이 주사기를 통해서 첨가되고, 상기 반응 혼합물이 실내온도에서 한밤동안 교반된다. 상기 반응 혼합물은 H2SO4(14㎖, 2M)를 첨가함에 의해서 퀀칭시키고, 실내온도에서 2시간동안 교반한 후, NaOH(20㎖, 2M)를 첨가한다. THF(20㎖)가 첨가되고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출되고, 조합된 유기상이 브라인(10㎖) 및 NaOH(10㎖, 2M)로 세척되고, 유기상이 건조되고(MgSO4), 건조도로 증발시켜서, 미정제 생성물(21)의 0.75g이 생성된다. 상기 미정제 생성물이 CC처리되어[용리액:CH2Cl2:MeOH(99:1)], 순수한 화합물 (21)(0.68g, 90%)을 제공한다; LC-MS[M+H]+ 315(cald. 315.5).
실시예 13
4-n-부틸-1-[4-(2,4-디메틸페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(22)
오븐-건조된 10㎖의 플라스크에 진공하에서 히트-건을 사용하여 활성화되는 Mg 터닝(88㎎, 3.6mmol)을 채운다. 비활성 대기하에서, Et2O(4㎖)내 1-아이오도-2-메톡시메틸벤젠(0.67g, 2.7mmol)의 현탁액이 첨가되고, 상기 반응 혼합물이 1시간동안 환류된다. CH2Cl2(4㎖)내에 화합물(8)(0.38g, 1.8mmol)의 현탁액이 주사기를 통해서 첨가되고, 상기 반응 혼합물이 실내온도에서 한밤동안 교반된다. 상기 반응 혼합물은 H2SO4(10㎖, 2M)를 첨가함에 의해서 퀀칭시키고, 실내온도에서 2시간동안 교반한 후, NaOH(10㎖, 2M)를 첨가한다. THF(15㎖)가 첨가되고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출되고, 조합된 유기상이 브라인(10㎖) 및 NaOH(10㎖, 2M)로 세척되고, 유기상이 건조되고(MgSO4), 건조도로 증발시켜서, 미정제 생성물(22)의 0.51g이 생성된다. 상기 미정제 생성물이 CC처리되어[용리액:CH2Cl2:MeOH(99:1)], 순수한 화합물(22)(0.14g, 23%)을 제공한다; LC-MS[M+H]+ 331(cald. 331.5).
실시예 14
4-n-부틸-1-[4-(2-피리디닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(24)
4-(4-부틸-피페리딘-1-일)-부티르산 메틸 에스테르(23). 25㎖의 반응 플라스크에 CH3CN(10㎖)내 현탁된 4-브로모-부티르산 메틸 에스테르(2.04g, 11.2mmol), 화합물(3)(1.51g, 10.8mmol) 및 탄산칼륨(1.63g, 11.8mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물이 실내온도에서 한밤동안 교반되고, 여과되어, 건조도로 증발시킨다. H2O(50㎖)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출한다. 조합된 유기상이 건조되고(MgSO4), 건조도로 증발시켜서, 미정제 생성물(23)의 2.84g이 생성된다. 상기 미정제 생성물이 CC처리되어(용리액:CH2Cl2:MeOH(99:1)), 순수한 화합물(23)(1.93g, 75%)이 생성된다. LC-MS[M+H]+ 241(cald. 241.2).
4-n-부틸-1-[4-(2-피리디닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(24). 25㎖의 건조된 반응 플라스크에 CH2Cl2(3㎖)내 용해된 2-브로모피리딘(200㎎, 1.3mmol)을 첨가하고, 온도는 -78℃로 조절한다. 20분동안 교반한 후에, n-BuLi(0.84㎖, 1.4mmol)이 비활성 대기하에서 첨가된다. 추가적인 30분후에, CH2Cl2(2㎖)에 용해된 화합물(23) 용액이 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 H2SO4(5㎖, 1M)로 퀀칭시키기 전에 한밤동안 실내온도로 따뜻하게 한다. 상기 반응 혼합물이 에틸 아세테이트(6×25㎖)로 추출되고, 조합된 유기상이 건조되고(MgSO4), 건조도로 증발시켜서, 미정제 생성물(24)의 0.31g이 생성된다. 상기 미정제 생성물이 CC처리되어[용리액:CH2Cl2:MeOH(10:1)], 순수한 화합물(24)(75㎎, 12%)을 제공한다; LC-MS[M+H]+ 288(cald. 288.2).
실시예 15
4-n-부틸-1-[4-(2-히드록시페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(27)
1-벤질옥시-2-아이오도-벤젠(25). 25㎖의 오븐 건조된 플라스크에 2-아이오도페놀(1.03g, 4.7mmol) 및 탄산칼륨(0.71g, 5.2mmol)이 건조 아세톤(10㎖)에 용해된다. 상기 혼합물을 15분동안 교반하고, 벤질브로마이드(0.61㎖, 5.2mmol)를 첨가하고, 실내온도에서 한밤동안 방치한다. H2O(50㎖)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하고, 조합된 유기상이 건조되고(MgSO4), 건조도로 증발시켜서, 미정제 생성물(25) 1.7g이 생성된다. 상기 미정제 생성물이 CC처리되어(용리액:헵탄:EtOAc(9:1)) 순수한 화합물(25)(1.2g, 81%)가 생성된다. LC-MS[M+H]+ 310(cald. 310.0).
4-n-부틸-1-[4-(2-벤질옥시페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(26). 25㎖의 오븐-건조된 플라스크에 진공하에서 히트-건을 사용하여 활성화 된 Mg 터닝(123㎎, 5.1mmol)이 첨가된다. 비활성 대기하에서 Et2O(10㎖)내 1-벤질옥시-2-아이오도-벤젠(25)(1.18g, 3.8mmol)의 용액이 첨가되고, 반응 혼합물을 3.5시간동안 환류시킨다. CH2Cl2(3㎖)내 용해된 4-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-부탄니트릴(4)(0.53g, 2.5mmol)의 용액이 첨가되고, 반응 혼합물이 40℃에서 한밤동안 교반된다. 상기 반응 혼합물은 H2SO4(10㎖, 2M)를 첨가함에 의해서 퀀칭되고, 1시간동안 교반하고, 염기성 조건이 될 때까지 NaOH(20㎖, 2M)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물이 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출되고, 조합된 유기상이 브라인(10㎖) 및 NaOH(10㎖, 2M)로 세척되고, 상기 조합된 유기상이 건조되고(MgSO4), 건조도로 증발시켜서, 미정제 생성물(26)의 1.28g이 생성된다. 상기 미정제 생성물이 CC처리되어[용리액:Tol:EtOAc(1:1)], 순수한 화합물(26)(0.51g, 51%)을 제공한다; LC-MS[M+H]+ 393(cald. 393.7).
4-n-부틸-1-[4-(2-히드록시페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(27). 25㎖의 반응 플라스크에 건조 EtOH(10㎖)와 진한 HCl(0.1㎖)에 용해된 4-n-부틸-1-[4-(2-벤질옥시페닐)-4-옥소-1-부틸]피페리딘(26)(49㎎, 1.2mmol)의 용액이 첨가되고, 목탄(40㎎)상에 팔라듐이 첨가된다. 그리고 반응 플라스크가 기구형 기술(balloon technique)을 사용하여 H2로 채워지고, H2 대기하에서 한밤동안 실내온도에서 교반한다. 상기 반응 혼합물이 NaOH(2㎖, 2.0M)의 첨가에 의해서 염기성화되고, 셀라이트를 통해 여과된다. 수성상이 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출되고, 조합된 유기상이 브라인(10㎖) 및 NaOH(10㎖, 2M)로 세척되고, 건조되고(MgSO4), 건조도로 증발시켜서, 미정제 생성물(27)의 0.42g이 생성된다. 상기 미정제 생성물이 CC처리되어[용리액:CH2Cl2:MeOH(99:1)], 순수한 화합물(27)(0.21g, 58%)을 제공한다; LC-MS[M+H]+ 303(cald. 303.2).
실시예 16
무스카린 수용체 서브타입 m1, m2, m3, m4 및 m5를 사용하는 분석에서 시험 화합물의 선별방법
무스카린 수용체 DNAs에 의한 세포의 유전자감염(일반적인 방법)
NIH 3T3세포(American Type Culture Collection에서 ATCC CRL 1658로 이용가능)가 4.5g/ℓ 글루코오스, 4mM 글루타민, 50단위/㎖ 페니실린, 50단위/㎖ 스트렙토마이신(매릴랜드주 개더스버그의 Advanced Biotechnologies, Inc.제) 및 10% 송아지의 혈청(미시간주 세인트 루이스의 Sigma제)을 첨가시킨 둘베코(Dulbecco)의 개량된 이글(Eagle) 배지(DMEM)내에 가습(5% CO2) 배양기내 37℃에서 배양시킨다. 상기 세포가 트립신-EDTA로 처리되고, 원심분리하고, 10%의 송아지의 혈청을 포함하는 DMEM 20㎖내에 15㎝의 디시(dish)당 2×106을 배양한다.
상기 m1-m5 무스카린 수용체 서브타입이 Bonner등의 Science 237, 1987, 527페이지 및 Bonner 등의 Neuron 1, 1988, 403페이지에 기술된 것과 같은 방법으로 클로닝된다. m2 및 m4 수용체에 대해서, 상기 세포가 Gq 단백질과 Gi 단백질의 5개의 카르복시-말단 아미노산사이의 키메라를 코딩하는 DNA로 함께 유전자감염된다(Gq-i5구조물은 Conklin 등의 Nature 363, 1993, 274페이지에 기술되어 있음).
제1일째에 상기 세포가 수퍼펙트(Superfect) 유전자감염 시약(캘리포니아주 발렌시아 Qiagen제)을 사용하여 제조자의 지시에 따라서 유전자감염된다. 수용체 DNA, β-gal DNA(위스콘신주 매디슨의 Promega제의 pSI-β-갈락토시다제), m2 및 m4 수용체 서브타입 분석용 키메라성 Gq-i5 DNA와 충전제로서 연어의 정자 DNA(미시간주 세인트 루이스의 Sigma제)가 플레이트당 전체 20㎍의 DNA에 첨가된다. 플레이트에 첨가되기 전에, 60㎕의 수퍼펙트가 DNA로 첨가되고, 피펫을 몇번 아래위로 흔들어서 철저히 혼합한다. 상기 혼합물을 10-15분동안 실내온도에서 배양한다. 상기 배지가 흡인되고, 10% 송아지의 혈청 및 50단위/㎖ 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 새로운 DMEM 12㎖가 플레이트로 첨가된다. 상기 DNA-수퍼펙트 용액이 피펫으로 한번 더 혼합되고, 표면위에 DNA 혼합물이 균일하게 분포되도록 휘저은 플레이트에 첨가된다. 상기 세포는 37℃ 및 5% CO2에서 한밤동안 배양된다.
배양후, 상기 배지를 흡인하고, 플레이트는 Hank의 완충 식염수 15㎖로 한번 세척한다. 상기 플레이트가 철저히 세척되도록 휘젓는다. 10%의 송아지의 혈청 및 50단위/㎖ 페니실린/스트렙토마이신을 보충시킨 새로운 DMEM 20㎖가 플레이트로 첨가된다. 상기 세포는 플레이트가 100% 융합될 때까지 24-48시간동안 배양된다.
무스카린 수용체 서브타입으로 유전자감염된 NIH 3T3세포의 분석(일반적인 방법)
2% 의 Cyto-SF3을 함유하는 DMEM이 멸균조건하 물내 37℃에서 가열된다. 분석될 시험 화합물의 멸균 작업 원료 용액이 DMEM내 화합물을 시험을 실시하기위해 최종농도의 8×의 농도로 희석시킴으로써 제조된다. 양성 대조군으로서 분석에 포함될 화합물(카바콜)이 DMEM의 최종농도의 8×의 농도로 희석된다. 2% Cyto-SF3을 함유하는 DMEM 50㎕가 멸균 조건하에서 96-웰 마이크로타이터 플레이트(96-well microtiter plate)의 각 웰로 첨가된다. 그리고, 16㎕의 화합물 용액이 플레이트의 상부 웰로 첨가되고, 상기 용액을 상부웰에서 16㎕의 화합물 용액을 취하고, 다음 열의 웰로 이를 피펫팅함에 의해서 희석된다. 상기 방법이 연속되는 각 웰의 열에서 반복되지만, 50㎕의 배지 자체가 기준선 대조군 웰(배지 및 세포를 함유하는 웰, 그러나 시험 화합물은 포함하지 않음) 및 플레이트 대조군 웰(배지를 함유하는 웰, 그러나 시험 화합물 및 세포는 함유하지 않음)로 첨가된다. 그리고 상기 플레이트가 37℃의 배양기에 넣어서 온도 및 pH를 평형화시킨다.
상기 세포 배양액이 100% 밀집상태에 있는 경우, 상기 배지가 흡인되고, 각 플레이트가 15㎖의 Hank의 완충된 식염수(HBS)로 세척된다. 상기 세포는 HBS가 약간 황색으로 변할때까지 약 10-15분동안 배양기에 방치한다. 상기 HBS가 흡인되고, 1㎖의 트립신이 각 플레이트에 첨가되고, 플레이트를 완전히 덮도록 휘젓는다. 상기 플레이트의 가장자리는 세포가 유리되도록 몇번 두드린다. 상기 세포가 표면으로부터 유리되어진 후에, 10%의 송아지의 혈청 및 50단위/㎖의 페니실린 및 50단위/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 8㎖의 DMEM이 트립신을 억제하기위해서 첨가된다. 상기 플레이트가 배지로 세척되고, 상기 세포가 튜브로 피펫팅된다. 상기 세포가 IEC Centra CL2 원심분리기(Sorvall제)에서 5-10분동안 1000rpm에서 원심분리된다. 그후, 상기 배지는 세포가 유리되지 않도록 조심스럽게 흡인시킨다. 상기 세포 펠렛이 10%의 송아지의 혈청 및 50단위/㎖ 페니실린 및 50 단위/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 1600㎕ DMEM에 현탁되고, 2% Cyto-SF3가 보충된 20㎖의 DMEM이 첨가된다. 상기 세포 현탁액의 50㎕의 분취량이 상기에서 제조된 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 웰로 첨가된다(플레이트 대조군 웰은 제외). 그리고 상기 플레이트가 37℃ 및 5% CO2에서 4일동안 배양된다.
배양후, 상기 배지가 마이크로타이터 플레이트를 뒤집어서, 이를 온화하게 진탕시킴에 의해서 제거되고, 그후 상기는 흡수지에서 블롯팅된다. 100㎕의 크로모젠 물질(인산완충액 염수내에 3.5mM의 o-니트로페닐-β-D-갈락토피라노시드, 0.5% 노니데트 NP-40)이 각 웰로 첨가되고, 상기 플레이트가 405nm에서 적정 흡광도가 수득될 때까지 30℃에서 배양된다. 상기 기준선 및 플레이트 대조군 웰의 흡광도를 모든 값에서 뺀다.
결과
상기에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, NIH 3T3 세포가 m1, m3 및 m5 수용체 서브타입을 코딩하는 DNAs로 함께 유전자감염된다. 대략 35,000의 작은 유기 화합물을 함유하는 화합물 라이브러리(웰당 1개)가 상기에 기술된 방법에 의해서 수용체에 대해서 선별된다. 도 1은 스크린으로부터 하나의 96-웰 플레이트에서 나온 데이타를 나타낸다. 상기 플레이트에서, 두개의 화합물이 1이상의 유전자감염된 수용체에서 활성화을 띤다. 전체 스크린에서, 4개의 관련된 화합물이 활성을 나타내는 것이 확인되었다. 수용체가 스크린에서 활성화되는 것을 측정하기위해서, 상기 화합물은 각 수용체를 분리된 세포 배양액으로 유전자감염시키는 것에 대해서 상기에 기술된 것과 같이 시험된다. 오직 화합물 A가 m1 수용체 서브타입을 활성화시키며, 강력한 부분 작동제로서 작용한다. 대조의 화합물인 카바콜과 비교하여 응답도 더 낮았다.
추가적인 실험에서, 4개의 화합물은 m2, m3, m4 또는 m5 무스카린 수용체에서 중요한 활성을 나타내지 않으면서 m1 수용체를 선택적으로 활성화시키는 것이 발견되었다. 최대로 높은 활성을 갖는 화합물인 화합물 A가 5개의 무스카린 수용체 서브타입의 카바콜-유발된 반응에 대한 길항제는 아니다.
화합물 A는 추가적으로 α-아드레날린 수용체 서브타입 1D, 1B, 1A, 2A, 2B 및 2C, 히스타민 H1과 세로토닌 5-HT1A 및 5-HT2A 서브타입에서 몇개의 다른 수용체에 대항하는 작동제 활성에 대해서 시험된다. 상기 화합물은 상기 분석에서 큰 활성을 보이지는 않는다. 길항제 시험에 있어서, 화합물 A는 α-아드레날린 수용체 서브타입 2A, 2B 또는 2C, 또는 세로토닌 수용체 서브타입 5-HT1A 또는 5-HT2A의 반응을 억제하지는 않았다. 도 2에서 설명된 바와같이, 화합물 A에 의해서 유도된 반응은 무스카린 작동제 카바콜에 의해서 유도되는 반응에서와 같이 무스카린 길항제 아트로핀에 의해서 차단된다.
실시예 17
R-SAT 분석
R-SAT 분석(참고문으로 여기에 통합되어 있으며, 미국특허 제5,707,798호 참조)은 m1, m3 또는 m5 수용체로 유전자감염된 세포를 1.5μM의 농도로 7개의 화합물에 노출시키면서 실시된다. 세포성 반응이 세포의 최대 반응에 비율로서 표시된 다(10μM 카바콜에 대한 반응으로서 정의됨). 상기 결과가 하기의 표에 개시되어 있다.
화합물 수용체 및 농도
m1 1.5μM m3 1.5μM m5 1.5μM
A(실시예 1) 107 +/- 9 7 +/- 8 3 +/- 8
B(실시예 4) 76 +/- 11 7 +/- 9 -6 +/- 10
C(실시예 15) 91 +/- 9 4 +/- 9 0 +/- 12
D(실시예 10) 72 +/- 9 13 +/- 7 2 +/- 15
E(실시예 11) 42 +/- 13 9 +/- 3 -3 +/- 2
F(실시예 12) 65 +/- 9 9 +/- 7 5 +/- 11
G* 66 +/- 19 16 +/- 12 7 +/- 11
*4-n-부틸-1-[4-페닐-4-옥소-1-부틸]피페리딘
상기에 기술된 바와같이, 상기 화합물이 m1 수용체의 선택적 작동제가다.
상기에서 기술되고, 여기서 청구된 본 발명은 상기에 기술된 특정의 구체예에 의해 국한되는 것은 아니며, 이는 상기 구체예가 본 발명의 몇가지 측면을 설명하는데 있기 때문이다. 특정의 균등한 구체예가 본 발명의 범위안에 포함되도록 의도된 것이다. 실제로 상기에서 기술되고, 개시된 것 뿐만아니라 본 발명의 다양한 변형은 당분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 상기의 명세서로부터 명백한 것이다. 상기 변형은 또한 첨부된 청구범위안에 포함되도록 의도된 것이다.
다양한 문헌이 여기서 인용되었으며, 그의 전문이 참고문으로 통합되었다.

Claims (114)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염:
    (화학식 I)
    Figure 112006045098006-pct00009
    상기 화학식 I에서, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 CH2 또는 N 이며(여기서, X1-X5 중 4개 이상은 CH2임);
    k는 0 또는 1이며;
    t는 0 또는 1이고;
    R1은 C1-4 알킬, 또는 히드록시메틸이며;
    A는 페닐 또는 피리딜이고;
    R2는 히드록시, 할로, 메틸, 메톡시 또는 에톡시이며;
    n은 0, 1 또는 2, n이 1보다 큰 경우 R2는 같거나 또는 다르며;
    p는 3이고;
    Y는 -C(O)- 이며;
    Z는 결합이고;
    X1 내지 X5가 C인 경우, -A-(R2)n과 R1이 모두 각각 페닐 및 n-부틸은 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 C이거나; 또는 X1, X2, X3, X4 또는 X5 중 하나는 N이고, 다른 것들은 모두 C이며;
    k는 0 또는 1이고;
    t는 1이며;
    R1은 C1-4 알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    A는 페닐이고, R2는 C1-4 알킬, 메톡시, 에톡시 또는 -OH 이고; 또는
    A는 피리디닐이고 R2는 존재하지 않는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염
  3. 삭제
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 k는 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 II의 화합물인 것을 특징으로 하는, 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물.
    (화학식 II)
    Figure 112006045098006-pct00010
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물인 것을 특징으로 하는, 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물.
    (화학식 IIa)
    Figure 112006045098006-pct00011
  7. 삭제
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 X3은 C인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1은 C1-4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 8 항에 있어서,
    R1은 C1-4 알킬이고, R2는 메틸, 히드록실 또는 에톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 삭제
  14. 제 9 항에 있어서,
    R2는 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 삭제
  16. 제 8 항에 있어서,
    R1은 히드록시메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 삭제
  18. 제 6 항에 있어서,
    X3은 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R1은 C1-4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 삭제
  21. 제 19 항에 있어서,
    R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 제 5 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 IIb의 화합물인 것을 특징으로 하는, 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물.
    (화학식 IIb)
    Figure 112006045098006-pct00012
  28. 삭제
  29. 제 27 항에 있어서,
    X3은 C인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 29 항에 있어서,
    R1은 C1-4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 제 30 항에 있어서,
    상기 R1은 C2-4 알킬이고, R2는 메틸, 히드록실, 메톡시 또는 에톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 삭제
  35. 제 30 항에 있어서,
    R2는 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 삭제
  37. 제 29 항에 있어서,
    R1은 히드록시메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 삭제
  39. 제 27 항에 있어서,
    X3은 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 39 항에 있어서,
    R1은 C1-4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 삭제
  42. 제 40 항에 있어서,
    R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염과 무스카린 수용체를 접촉시키는 단계를 포함하는 생체 외에서 무스카린 수용체의 작동화(agonizing) 방법:
    (화학식 I)
    Figure 112006045098006-pct00013
    상기 화학식 I에서, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 CH2 또는 N 이며(여기서, X1-X5 중 4개 이상은 CH2임);
    k는 0 또는 1이며;
    t는 0 또는 1이고;
    R1은 C1-4 알킬, 또는 히드록시메틸이며;
    A는 페닐 또는 피리딜이고;
    R2는 히드록시, 할로, 메틸, 메톡시 또는 에톡시이며;
    n은 0, 1 또는 2, n이 1보다 큰 경우 R2는 같거나 또는 다르며;
    p는 3이고;
    Y는 -C(O)- 이며;
    Z는 결합이고;
    X1 내지 X5가 C인 경우, -A-(R2)n과 R1이 모두 각각 페닐 및 n-부틸은 아니다.
  49. 제 48 항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ화합물은 하기 화학식 II의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
    (화학식 II)
    Figure 112006045098006-pct00014
  50. 삭제
  51. 제 49 항에 있어서,
    X3은 C인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 51 항에 있어서,
    R1은 C1-4 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 제 51 항에 있어서,
    R1은 C2-4 알킬이고, R2는 메틸, 히드록실, 메톡시 또는 에톡시인 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 삭제
  57. 제 52 항에 있어서,
    R2는 할로인 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 삭제
  59. 제 51 항에 있어서,
    R1은 히드록시메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 삭제
  61. 제 49 항에 있어서,
    X3은 N인 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 61 항에 있어서,
    R1은 C1-4 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 삭제
  64. 제 62 항에 있어서,
    상기 R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 알츠하이머, 알츠하이머형 노인성 치매, 헌팅던 무도병, 만발성 운동장애, 운동과잉증, 조병, 투렛증후군, 파킨슨병, 다운증후군, 권투선수 치매, 주의력 결핍장애, 과다활동장애, 녹내장 및 안고혈압 치료용도의 약학조성물로서, 유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물:
    (화학식 I)
    Figure 112006045098006-pct00015
    상기 화학식 I에서, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 CH2 또는 N 이며(여기서, X1-X5 중 4개 이상은 CH2임);
    k는 0 또는 1이며;
    t는 0 또는 1이고;
    R1은 C1-4 알킬, 또는 히드록시메틸이며;
    A는 페닐 또는 피리딜이고;
    R2는 히드록시, 할로, 메틸, 메톡시 또는 에톡시이며;
    n은 0, 1 또는 2, n이 1보다 큰 경우 R2는 같거나 또는 다르며;
    p는 3이고;
    Y는 -C(O)- 이며;
    Z는 결합이고;
    X1 내지 X5가 C인 경우, -A-(R2)n과 R1이 모두 각각 페닐 및 n-부틸은 아니다.
  71. 제 70 항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ 화합물은 하기 화학식 II의 화합물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
    (화학식 II)
    Figure 112006045098006-pct00016
  72. 삭제
  73. 제 71 항에 있어서,
    X3은 C인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  74. 제 73 항에 있어서,
    R1은 C1-4 알킬인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 제 73 항에 있어서,
    상기 R1은 C2-4 알킬이고, R2는 메틸, 히드록실, 메톡시 또는 에톡시인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  78. 삭제
  79. 제 74 항에 있어서,
    R2는 할로인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  80. 삭제
  81. 제 73 항에 있어서,
    R1은 히드록시메틸인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  82. 삭제
  83. 제 71 항에 있어서,
    X3은 N인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  84. 제 83 항에 있어서,
    R1은 C1-4 알킬인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  85. 삭제
  86. 제 83 항에 있어서,
    R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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  114. 안압을 감소시킬 수 있는 화합물을 동정(identification)하는 방법으로서,
    제 1 항에 따른 화합물을 m1 무스카린 수용체 서브타입과 접촉시키는 단계 (m1 무스카린 수용체 서브타입은 인간의 것이 아님);
    제 1 항에 따른 화합물을 m3 무스카린 수용체 서브타입과 접촉시키는 단계(m3 무스카린 수용체 서브타입은 인간의 것이 아님);
    각 수용체 서브타입의 활성에 있어서의 증가를 비교하는 단계; 및
    상기 m1 무스카린 수용체 서브타입에 대한 선택성을 갖는 화합물을 동정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 안압을 감소시킬 수 있는 화합물을 동정하는 방법.
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