CN102558026A - 关于4-n-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成及工艺优化 - Google Patents

关于4-n-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成及工艺优化 Download PDF

Info

Publication number
CN102558026A
CN102558026A CN2011104435403A CN201110443540A CN102558026A CN 102558026 A CN102558026 A CN 102558026A CN 2011104435403 A CN2011104435403 A CN 2011104435403A CN 201110443540 A CN201110443540 A CN 201110443540A CN 102558026 A CN102558026 A CN 102558026A
Authority
CN
China
Prior art keywords
butyl
milliliters
gram
piperidone
add
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011104435403A
Other languages
English (en)
Inventor
徐余冬
丁炬平
张仁延
余强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cgenetech Suzhou China Co Ltd
Original Assignee
Cgenetech Suzhou China Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cgenetech Suzhou China Co Ltd filed Critical Cgenetech Suzhou China Co Ltd
Priority to CN2011104435403A priority Critical patent/CN102558026A/zh
Publication of CN102558026A publication Critical patent/CN102558026A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明公开了一种4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成方法，主要是由原工艺中的使用苄基哌啶酮(1)该为用Boc哌啶酮，从而解决了由于使用前者而产生的在脱保护时反应不能完全进行，或者必须使用较为严格的条件进行反应和后处理复杂等问题。在使用Boc哌啶酮后保护基团的离去就容易很多，只需要在常温常压下即可进行，且完全。降低了对仪器的要求和节约了反应时间。本发明主要修改了原料苄基哌啶酮为Boc哌啶酮，并优化了工艺从而提高了终产物的收率和节约反应时间，以达到降低成本的目的。

Description

关于4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成及工艺优化
技术领域
本专利涉及4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成及工艺的优化。属医药化工技术领域
背景技术
本产品4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶为无色透明的液体。
现有合成工艺：丁基三苯基溴化磷与1-苄基-4-哌啶酮反应后再脱掉苄基，然后与4-溴丁腈对接，再与邻碘甲苯的格氏试剂反应合成目标化合物。但是上述工艺存在很大的不足之处：在脱苄基的时候出现苄基脱不掉，甚至在较为极限的情况下脱掉苄基后后处理时会将产物旋走，以至于拿不到产物的现象。鉴于此，遂改用Boc哌啶酮进行反应。以避开其中的对实验要求较高的脱苄基。
发明内容
针对实验室条件的不足，以Boc哌啶酮代替苄基哌啶酮，并在合成4-丁基哌啶后直接在成盐的情况下直接投投入下步反应以简化实验操作，和对实验仪器的要求。从而到达降低成本，节约时间的目的。
本发明所述的4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成方法是：采用较苄基容易离去的叔丁氧羰基从而简化了操作要求和仪器要求。在三口瓶中加入丁基三苯基溴化磷，四氢呋喃，氢化钠，搅拌30分钟，再加入Boc哌啶酮。搅拌过夜。后处理后得4-丁烯基-Boc哌啶酮。在单口瓶中加入4-丁烯基-Boc哌啶酮，乙醇，催化量钯碳，氢气还原，过滤旋干，加入事先做好的HCl/乙醇(100毫升)，搅拌过夜。次日旋干所得物直接投下步反应。在100毫升单口瓶中加入上步所有的4-丁基哌啶，碳酸钾，4-溴丁腈，加热至回流5小时。冷却，加水50毫升，乙酸乙酯萃取。干燥旋干。过柱得4-(4-丁基哌啶)-1-丁腈。在三口瓶中加入邻碘甲苯，乙醚，处理好的镁屑，氮气保护下室温搅拌2小时。滴加4-(4-丁基哌啶)-1-丁腈的乙醚溶液。毕加热回流过夜。次日加入四氢呋喃，2M硫酸，搅拌4小时。再加入2M氢氧化钠。乙酸乙酯萃取。干燥过滤旋干过柱得目标产物。
上述4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成方法的特征在于：以Boc哌啶酮代替苄基哌啶酮后，还原脱保护都只需在常温常压下即可进行，并将化合物3在成盐的条件下可直接投入下步反应，无需做纯化。
上述以Boc哌啶酮，丁基三苯基溴化磷，4-溴丁腈，邻碘甲苯等为原料合成4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的化学反应及反应式如下：
(1)Boc哌啶酮与丁基三苯基溴化磷在四氢呋喃中得反应反应式如下：
(2)氢化及脱保护反应式如下：
(3)丁基哌啶与4-溴丁腈的反应式如下
Figure BSA00000644469800023
(4)4-(4-丁基哌啶)-丁腈与邻碘甲苯的反应式如下：
Figure BSA00000644469800024
反应结束后加入四氢呋喃(15毫升)，2M硫酸6毫升，搅拌4小时。再加入2M氢氧化钠(6毫升)。乙酸乙酯萃取。干燥过滤旋干过柱得目标产物900毫克。
具体实施方式
实施例：
在250毫升三口瓶中加入三苯基丁基溴化磷(29.77克)，四氢呋喃(100毫升)，氢化钠(3克)，搅拌30分钟，再加入Boc哌啶酮(9.96克)。搅拌过夜。次日加水100毫升，然后用石油醚萃取。干燥旋干过柱得4-丁烯基-Boc哌啶酮(9克)，在500毫升单口瓶中加入4-丁烯基-Boc哌啶酮，乙醇(100毫升)，催化量钯碳，氢气还原，4小时。过滤旋干，加入事先做好的氯化氢/乙醇(100毫升)，搅拌过夜。次日旋干所得物直接投下步反应。在100毫升单口瓶中加入上步所有的产物，碳酸钾(8克)，4-溴丁腈(4克)乙腈(40毫升)，加热至回流5小时。冷却，加水50毫升，乙酸乙酯萃取。干燥旋干。过柱得4-(4-丁基哌啶)-丁腈(6.22克)在100毫升的三口瓶中加入邻碘甲苯(1克)，乙醚(30毫升)，处理好的镁屑(0.175克)，氮气保护下室温搅拌2小时。滴加4-(4-丁基哌啶)-1-丁腈(1.6克)的乙醚(30毫升)溶液。毕加热回流过夜。次日加入四氢呋喃(15毫升)，2M硫酸6毫升，搅拌4小时。再加入2M氢氧化钠(6毫升)。乙酸乙酯萃取。干燥过滤旋干过柱得目标产物900毫克。

Claims (4)

1.4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成方法。采用以BOC哌啶酮为原料的的方法进行合成4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的工艺：在三口瓶中加入丁基三苯基溴化磷，四氢呋喃，氢化钠，搅拌30分钟，再加入Boc哌啶酮。搅拌过夜。后处理后得4-丁烯基-Boc哌啶酮。在单口瓶中加入4-丁烯基-Boc哌啶酮，乙醇，催化量钯碳，氢气还原，过滤旋干，加入事先做好的HCl/乙醇(100毫升)，搅拌过夜。次日旋干所得物直接投下步反应。在100毫升单口瓶中加入上步所有的4-丁基哌啶，碳酸钾，4-溴丁腈，加热至回流5小时。冷却，加水50毫升，乙酸乙酯萃取。干燥旋干。过柱得4-(4-丁基哌啶)-1-丁腈。在三口瓶中加入邻碘甲苯，乙醚，处理好的镁屑，氮气保护下室温搅拌2小时。滴加4-(4-丁基哌啶)-1-丁腈的乙醚溶液。毕加热回流过夜。次日加入四氢呋喃，2M硫酸，搅拌4小时。再加入2M氢氧化钠。乙酸乙酯萃取。干燥过滤旋干过柱得目标产物。
2.如权利要求所述4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成方法，其特征在于：所述新的初始原料，是指以BOC哌啶酮为原料。
3.如权利要求所述4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成方法，其特征在于：所述采用经优化并降低反应条件苛刻的线路，其中优化是指以廉价的BOC哌啶酮为原料，则在脱保护时无需氢气还原，即不需要在使用高压釜的苛刻条件。
4.如权利要求所述4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成方法，其特征在于：所述4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成方法制得：在250毫升三口瓶中加入三苯基丁基溴化磷(29.77克)，四氢呋喃(100毫升)，氢化钠(3克)，搅拌30分钟，再加入Boc哌啶酮(9.96克)。搅拌过夜。次日加水100毫升，然后用石油醚萃取。干燥旋干过柱得4-丁烯基-Boc哌啶酮(9克)，在500毫升单口瓶中加入4-丁烯基-Boc哌啶酮，乙醇(100毫升)，催化量钯碳，氢气还原，4小时。过滤旋干，加入事先做好的氯化氢/乙醇(100毫升)，搅拌过夜。次日旋干所得物直接投下步反应。在100毫升单口瓶中加入上步所有的产物，碳酸钾(8克)，4-溴丁腈(4克)乙腈(40毫升)，加热至回流5小时。冷却，加水50毫升，乙酸乙酯萃取。干燥旋干。过柱得4-(4-丁基哌啶)-丁腈(6.22克)在100毫升的三口瓶中加入邻碘甲苯(1克)，乙醚(30毫升)，处理好的镁屑(0.175克)，氮气保护下室温搅拌2小时。滴加4-(4-丁基哌啶)-1-丁腈(1.6克)的乙醚(30毫升)溶液。毕加热回流过夜。次日加入四氢呋喃(15毫升)，2M硫酸6毫升，搅拌4小时。再加入2M氢氧化钠(6毫升)。乙酸乙酯萃取。干燥过滤旋干过柱得目标产物900毫克。
CN2011104435403A 2011-12-27 2011-12-27 关于4-n-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成及工艺优化 Pending CN102558026A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011104435403A CN102558026A (zh) 2011-12-27 2011-12-27 关于4-n-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成及工艺优化

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011104435403A CN102558026A (zh) 2011-12-27 2011-12-27 关于4-n-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成及工艺优化

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102558026A true CN102558026A (zh) 2012-07-11

Family

ID=46404792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011104435403A Pending CN102558026A (zh) 2011-12-27 2011-12-27 关于4-n-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成及工艺优化

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102558026A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1303376A (zh) * 1998-03-31 2001-07-11 阿卡蒂亚药品公司 对毒蕈碱性受体具有活性的化合物
WO2010065743A2 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Nanotherapeutics, Inc. Bicyclic compounds and methods of making and using same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1303376A (zh) * 1998-03-31 2001-07-11 阿卡蒂亚药品公司 对毒蕈碱性受体具有活性的化合物
WO2010065743A2 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Nanotherapeutics, Inc. Bicyclic compounds and methods of making and using same

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104891435B (zh) 一种用质子响应型铱配合物催化氨硼烷水解制氢的方法
CN107428695A (zh) 用于制备雄激素受体拮抗剂及其中间体的方法
WO2021253847A1 (zh) 脱质子苯基桥连β - 酮亚胺锂化合物在硼氢化反应中的应用
CN104530106A (zh) 芳基硼酸类化合物的制备方法
CN210787302U (zh) 利用微通道反应器连续化生产高纯度醇钾或醇钠的装置
CN102241670B (zh) 一种高纯度手性亚砜类化合物的制备方法
CN107964028B (zh) 一种钴络合物及其制备方法与在选择性催化氰基的转移氢化反应中的应用
CN102816077A (zh) 乌洛托品作为催化剂在合成氨甲苯酸中的应用
CN104151176A (zh) 一种卡巴拉汀手性中间体及其制备方法
CN102127006B (zh) 一种盐酸多奈哌齐的生产方法
CN105294401A (zh) 克唑替尼中间体（s）-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇的制备方法
CN111087274B (zh) 一种制备双（降冰片二烯）四氟硼酸铑的方法
CN102558026A (zh) 关于4-n-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成及工艺优化
CN105013532B (zh) 一种含氮配体半纤维素‑钯催化剂及其制备方法与应用
CN102070513B (zh) 1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成方法
CN101817779B (zh) N-苄基-3-哌啶醇的合成工艺、镍基催化剂及制备方法
CN104936903A (zh) 十二羰基三钌的制造方法
CN105175364A (zh) 一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法
CN104923297A (zh) 一种催化氨硼烷水解制氢的铱催化剂、制备方法及其应用
CN104326927B (zh) 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法
CN103664744B (zh) 一种左布比卡因的制备方法
CN107903204A (zh) 一种多奈哌齐的合成方法
CN102659079A (zh) 一种硼氢化镁氨合物的固相合成方法
CN109232301B (zh) 一种四异丙基肼的制备方法
CN103204828B (zh) 1-环己基-1-苯基-3-哌啶丙醇盐酸盐的生产方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120711