NO319835B1 - Forbindelser med innvirkning pa muskarinreseptorer, anvendelser derav og farmasoytiske sammensetninger som innbefatter slike. - Google Patents

Forbindelser med innvirkning pa muskarinreseptorer, anvendelser derav og farmasoytiske sammensetninger som innbefatter slike. Download PDF

Info

Publication number
NO319835B1
NO319835B1 NO20004912A NO20004912A NO319835B1 NO 319835 B1 NO319835 B1 NO 319835B1 NO 20004912 A NO20004912 A NO 20004912A NO 20004912 A NO20004912 A NO 20004912A NO 319835 B1 NO319835 B1 NO 319835B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
compound
butyl
compound according
oxo
Prior art date
Application number
NO20004912A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20004912L (no
NO20004912D0 (no
Inventor
Mark Robert Brann
Terri Messier
Erika Anne Currier
Katharan Lauri Duggento
Mikael Friberg
Tracy Spalding
Niels Skjaerbaek
Original Assignee
Acadia Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acadia Pharm Inc filed Critical Acadia Pharm Inc
Publication of NO20004912D0 publication Critical patent/NO20004912D0/no
Publication of NO20004912L publication Critical patent/NO20004912L/no
Publication of NO319835B1 publication Critical patent/NO319835B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye forbindelser som er selektive for muskarinacetylcholinreseptorundertyper, så vel som anvendelse derav til fremstilling av medikamenter, farmasøytiske sammensetninger som innbefatter de nye forbindelsene, samt en fremgangsmåter for å identifisere midler som kan redusere intraokulært trykk.
Muskarinacetylcholinreseptorer spiller en sentral rolle i sentralnervesystemet for høyere kognitive funksjoner, så vel som i det perifere parasympatiske nervesystemet. Kloning har etablert tilstedeværelsen av fem forskjellige muskarinreseptorundertyper (betegnet ml-m5) (konferer T.I. Bronner med flere., Science 237,1987, sidene 527-532; T.I. Bonner med flere., Neuron 1,1988, sidene 403-410). Det er blitt funnet at ml er den dominerende undertypen i hjernebarken og den antas å være involvert i kontrollen av kognitive funksjoner. m2 er dominerende i hjerte og antas å være involvert i kontrollen av hjertehastighet, m3 antas å være involvert i gastrointestinal og urinveisstimulering så vel som svetting og spyttavsonding. m4 er tilstede i hjernen, og m5 er tilstede i hjernen og kan være involvert i visse funksjoner av sentralnervesystemet forbundet det dopaminergiske systemet.
Dyrestudier av forskjellige muskarinligander (S. Iversen, Life Sciences 60 (nr. 13/14), 1997, sidene 1145-1152) har vist at muskarinforbindelser har en inngående effekt på kognitive funksjoner, f.eks. læring og hukommelse. Dette ville antyde et potensiell utnyttelse av muskarinantagonister ved forbedringen av kognitive funksjoner i sykdommer karakterisert ved kognitiv svekkelse, både aldersrelatert (slik som Alzheimers sykdom og andre demenser) og ikke aldersrelaterte (slik som oppmerksom-hetssvikthyperakitvitetssyndrom).
Basert på tilstedeværelsen av muskarinreseptorundertyper i forskjellige vev, ville det fremkomme at ml reseptorundertypen er den det er mest av i hjernebarken, basal ganglier og hippokampus der den utgjør 35-60% av alle muskarinreseptorbindingsseter (konferer A. Levey, Proe. Nati Acad. Sei. USA 93,1996, sidene 13541-13546). Det er blitt foreslått at ml (og muligens m4) undertypen spiller en hovedrolle som en postsynaptisk muskarinreseptor (lokaliert på cholinseptive neuroner i neokorteks og hippokampus) ved forskjellige kognitive og bevegelsesfunksjoner og som sannsynlig kan være en hovedbidragsyter til ml responsenen målt i disse regionene av hjernen.
Det har tidligere blitt funnet at tilstander som er forbundet med kognitiv svekkelse, slik som Alzheimers sykdom, er forbundet med selektivt tap av acetylcholin i hjernen. Dette antas å være resultatet av degenerering av cholinergiske neuroner i den basale forhjernen som innerverer områder av den forbindende hjernebarken og hypokampus som er involvert i høyere prosesser (kfr. S. Iversen, over). Dette funnet ville anta at slike tilstander kan behandles eller i det minste forbedres med legemidler som forsterker den cholinergiske funksjonen i de påvirkede områdene av hjernen.
Behandling med acetylcholinesterase (AChE) hemmere slik som 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin (tacrin) resulterer i en økning av acetylcholin i hjernen som indirekte forårsaker stimulering av muskarinreseptorer. Tacrinbehandling har resultert i en moderat og temporær kognetiv forbedring hos Alzheimerpasienter (kfr. Kasa med flere., over). På den andre siden har tractin blitt funnet å ha cholinergiske bieffekter på grunn av den perifere acetylcholinstimuleringen. Dette inkluderer bukkramper, kvalme, oppkast, diare, anoreksia, vekttap, myopati, og depresjon. Gastrointestinale bieffekter har blitt observert i omtrent en tredjedel av pasientene som er blitt behandlet. Tacrin har også blitt funnet å forårsake merkbar hepatotoksisitet, forhøyet levertransaminase har blitt observert hos omtrent 30% av pasientene (krf. P. Taylor, "Anticholinergic Agents", kapittel 8 i Goodman and Gilman: The Pharmacological Basis ofTherapeutics, 9. utgave., 1996, sidene 161-176). De ugunstige effektene av tacrin har sterkt begrenset dens kliniske nytte. En annen AChe hemmer, (R-S)-l-benzyl-4-[5,6-dimetoksy-l-indanon-2-yl]-metylpiperidin.HCl (donepezil), har nylig blitt godkjent for behandlingen av symptomer av mild til moderat Alzheimers sykdom (krf. P. Kasa med flere, over). Ingen leverskade har blitt observert for denne forbindelsen men den har gastrointestinale effekter lignende med de hos tacrin, sannsynligvis på grunn av stimulering av m3 reseptoren forårsaket ved elevert parasympatisk tone.
Det har tidligere blitt foreslått at siden muskarin ml reseptorene i forsidehjemebarken og hipokampus synes å være intakte, kan det være mulig å utbedre eller i det minste forbedre tapet at acetylcholin hos Alzheimers sykdomspasienter ved administrering av legemidler som virker som antagonister på disse muskarinreseptorene (krf. J.H. Brown og P. Taylor, "Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists", kapittel 7 i Goodman and Gilman: The Pharmacological Basis ofTherapeutics, 9. utgave. 1996, siden 147).
Muskarinantagonistene (antatt å være ml selektive) som hittil har blitt foreslått for behandlingen av Alzheimers sykdom, slik som arecolin, har ikke vist større effektivitet i kliniske forsøk enn AChe hemmere (krf. S.V.P Jones med flere, over). I et studie (krf. T. Sunderland med flere., Brain Res. Rev. 13, 1988, sidene 371-389), ble arecolin funnet å ikke ha så store kognitive forbedringseffekter som effekter på adferdsforandringer som ofte observeres hos Alzheimers sykdomspasienter, slik som en merkbar økning i bevegelsesaktivitet, merkbart løft i humør, og merkbar minking i anergi. Imidlertid har antatte ml antagonister senere blitt funnet å være svake delantagonister som er selektive med hensyn på m2 og/eller m3 reseptorundertypene (H. Bråuner-Osborne med flere, J. Med. Chem. 38, 1995, sidene 2188-2195). Som indikert over antas m2 undertype selektivitet å være ansvarlig for de kardiovaskulære effektene som observeres for disse antagonistene, f.eks. takykardia og bradykardia, og m3 aktivitet antas å gjøre rede for de ugunstige gastrointestinale effektene av antagonistene.
m2 og/eller m3 aktivitet er derfor en merkbar ulempe for muskarinantagonistene som til nå har blitt foreslått for behandlingen av Alzheimers sykdom, sterkt begrensende for dosene av legemidlene som har vært mulige å administrere til pasienter som derfor kan ha mottatt suboptimale doser. Videre synes mangelen av undertypeselektivitet og lav innflytelse av de til nå testede cholinergiske forbindelsene, å favorisere de negative perifere bieffektene å har begrensede kognitive effekter på grunn av svak og/eller motsatte virkninger i hjernen. Det ville derfor være svært fordelaktig å utvikle forbindelser som har en forbedret selektivitet for ml undertypen, men som har liten eller ingen aktivitet på m2 og m3 undertypene.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser med muskarinantagonist-aktivitet med den generelle formelen (I):
der
X], X2, X3, X* og X5 er valgt fra CH2 eller NH, der minst fire av X1-X5 er CH2;
k er 0 eller 1;
t er 0, 1 eller 2;
Ri er rettkjedet eller forgrenet C\.% alkyl, eller Ci-s hydroksyalkyl;
A er fenyl eller pyridyl;
R2 er rettkjedet eller forgrenet Ci-6 alkyl eller Cj-6 alkoksy;
n er 0,1,2, 3 eller 4, gruppene R2, når n > 1, er like eller forskjellige;
p er 0 eller et helt tall fra 3 til 5;
Yer-C(O)-;
Z er en binding eller CRgRg der Rg og R9 er H;
forutsatt at når -(CH2)P-Y- er (CH2)3-C(0)-; og Xi til X5 er CH2;
da er ikke -A-(R2)n og Ri samtidig:
henholdsvis o-metylfenyl og n-butyl;
henholdsvis fenyl og n-butyl; eller
henholdsvis p-fluorfenyl og -0-(CH2)2CH3;
og forutsatt at Z og -(CH2)P- tatt sammen danner en alkylgruppe som er lenger enn en etylen -(-CH2CH2-) gruppe;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveierbringer videre en farmasøytisk sammensetning omfattende en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I).
Videre er anvendelser av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav til fremstilling av et medikament for å plage en muskarinreseptor, for å behandle symptomene av en sykdom eller tilstand forbundet med reduserte nivåer av acetylcholin, og for å behandle symptomer av en sykdom eller tilstand forbundet med økt intraokulært trykk, tilveiebrakt.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for å identifisere midler som er i stand til å redusere intraokulært trykk, der fremgangsmåten omfatter: å kontakte et antatt middel med en ml muskarinreseptorundetype;
å kontakte det antatte middelet med en m3 muskarinreseptorundertype;
å sammenligne økningen i aktivitet av hver reseptorundertype; og å identifisere midler som er selektive med hensyn på ml muskarinreseptorundertypen;
og derved å identifisere midler som er i stand til å redusere intraokulært trykk.
Figur 1 er et diagram som viser rådata fra en 96-brønns mikrotiterplater med screening av 35.000 små organiske molekyler ved undersøkelsen beskrevet i eksempel XVI. Figur 2 er et diagram som viser data som sammenligner profilen av referanseantagonist-atropin med ml muskarinreseptortransfekterte celler stimulert med enten karbakol (åpne trekanter) eller forbindelse A (eksempel I) (lukkede trekanter).
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser som fortrinnsvis viser en relativt høy selektivitet mot ml reseptorundertypen relativ til andre muskarinundertyper som kan ha en fordelaktig effekt ved behandlingen av kognitiv svekkelse slik som Alzheimers sykdom eller andre tilstander forbundet med aldersrelatert kognitiv nedgang mens de ugunstige effektene av legemidlene som hittil er foreslått for dette formålet ungås. Forbindelser som fremviser denne egenskapen har overraskende blitt isolert ved screening mot ml-m5 reseptorundertyper.
Ifølge en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formel (I), der
X|, X2, X3, X4 og X5 er -CH2-; eller en av X[, X2, X3, X4 eller X5 er NH og de andre er -CH2-;
k er 0 eller 1;
ter 1;
Ri er rettkjedet eller forgrenet d-s alkyl;
n er 1, 2 eller 3; og
A er fenyl;
der R2 er forgrenet eller rettkjedet Ci-6 alkyl eller C|_6 alkoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
Ved en foretrukket utførelsesform er forbindelsen med formel (II):
Foretrukne subgeneriske utførelsesformer av forbindelse med formel (II) inkluderer forbindelser med formlene (Ila) og (II)b:
Ifølge en foretrukket serie av utførelsesformer av forbindelser med formlene I, II, Ha og Ilb, er 11 og Y er -C(O)-. Ved en annen er X3 CH2-. Foretrukket er R\ alkyl, der R2 foretrukket er alkyl eller alkoksy. Ved en annen utførelsesform er p 3. Ved en annen er Ri C2-8 alkyl og R2 er metyl eller alkoksy.
Spesielle utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer: 4-metoksy-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]piperidin;
4-etoksy-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l -butyljpiperidin;
4-propoksy-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]piperidin;
4-butoksy-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]-piperidin;
4-metoksymetyl-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl)piperidin;
4-etoksymetyl-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]-piperidin;
4-propoksymetyl-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]-piperidin;
4-(2-metoksyetyl) -1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l -butylj-piperidin; 4-(2-etoksyetyl) -l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]-piperidin; 4-metoksy-4-metyl-l-[4-(2-rnetylfenyl)-4-okso-l-butyl]-piperidin; 4-metoksy-4-etyl-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]-piperidin; 4-metoksy-4-propyl-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-1 -butyl]-piperidin; 4-metoksy-4-n-butyl-l -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-1 -butyl]-piperidin; 4-etoksy-4-metyl-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]-piperidin; 4-etoksy-4-etyl-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l -butylj-piperidin; 4-etoksy-4-propyl-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l -butylj-piperidin; 4-etoksy-4-«-butyl-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]-piperidin; 4-propoksy-4-mety]-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]-piperidin; 4-propoksy-4-etyl-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]-piperidin; 4-propoksy-4-propyl-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-1 -butyl]-piperidin; 4-propoksy-4-«-butyI-1 -[4-(2-metyIfenyI)-4-okso-1 -butylj-piperidin; 4-n-butoksy-4-metyl-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]-piperidin; 4-«-butoksy-4-etyl-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-1 -butylj-piperidin; 4-/i-butoksy-4-propyl-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]-piperidin; 4-«-butoksy-4-n-butyl-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]-piperidin; 2-[3-(4-n-butylpipeirdin)propoksy]toluen;
2-[3-(4-n-butylpiperidin)propansulfanyl]toluen; 2- [3-(4-n-butylpiperidin)propansulifnyl]toluen; 3- (4-/j-butylpiperidin)-o-tolyl-butan-l-tion;
3- (4-/j-butylpiperidinopropyl)-ø-tolyl-arnin;
Ar-(4-(4-n-butylpiperidin)-1 -o-tolyl-butyl)-hydroksylamin; 4- /i-butyl-l-[4-(2-klorfenyl)-4-okso-l-butyl]piperidin; 4-/i-butyl-1 -[4-(2-bromfenyl)-4-okso-1 -butyl]piperidin; 4-/i-butyl-1 -[4-(2-fluorfeny])-4-okso-1 -butyl]piperidin; 4-n-butyl-l-[4-(2-merkaptofenyl)-4-okso-l-butyl]piperidin; 4-/i-butyl-1 -[4-(2-sulfanylmetylfenyl)-4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-n-butyl-1 -[4-(2-sulfanyletylfenyl)-4-okso-1 -butyl]piperidin; 4-rt-butyl-1 -[4-(2-aminofenyl)-4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-n-butyl-1 -[4-(2-metylaminofenyl)-4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-«-butyl- l-[4-(2-etylaminofenyl)-4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-M-butyl-1 -[4-(2-dimetylaminofenyl)-4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-«-butyl-1 -[4-(2-dietylaminofenyl)-4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-«-butyl-1 -[4-( 1 -//-imidazol-2-yl)-4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-/j-butyl-l-[4-(l-imidazol-l-yl)-4-okso-l-butyl]piperidin;
4-n-butyl-1 -[4-( 1 -tiazol-2-yl)-4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-n-butyl-1 -[4-([ 1,2,3]triazol-1 -yl)-4-okso-1 -butyljpiperidin; 2-[4-/i-butyl-piperidin-1 -etyl]-8-metyl-3,4-dihydro-2//-naftalen-1 -on; 2-[4-n-butyl-piperidin-l-etylJ-7-metyl-indan-l-on; 2-[4-/i-butyl-piperidin-l-etyl]-kroman-4-on; 2-[4-n-butyl-piperidin-l-etyl]-l//-benzoimidazol; 4-n-butyl-1-[4-(4-fluor-2-metylfenyI)-4-okso-1-butyljpiperidin; 4-n-butyl-1 -[4-(2-hydroksyfenyl)-4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-n-butyl-1 -[4-(2-metoksyfenyl)-4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-n-butyl-1 -[4-(l -tiofen-2-yl) -4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-n-butyl-1 -[4-(2-ety]fenyl) -4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-n-butyl-1 -[4-(2-etoksyfenyl) -4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-n-butyl-1 - [4-(2,4-dimetyl fenyl) -4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-n-butyl-1 - [4-(2,3-dimetylfenyl) -4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-n-butyl-l -[4-(3-metoksyfenyl) -4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-n-butyl-l-[4-(2-benzyloksyfenyl) -4-okso-1-butyljpiperidin; 4-n-butyl-l-[4-(4-metylfenyl) -4-okso-1-butyljpiperidin; 4-n-butyl-A^-fenyl-butyramid;
4-metyl-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]piperidin; 4-n-butyl-l-[4-naftalen-l-yl)-4-okso-butyl]piperidin; 4-benzyl-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-butyl]piperidin; 1- [4-(2-metylfenyl)-4-okso-butyl]pyrrolidin; 4-benzyl-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]piperazin; 2- propyl-l -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-1 -butyljpiperidin; 2- etyl-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-butyl]piperidin; 4-n-propyl-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-1 -butyljpiperazin; 3,5-dimetyl-l -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-metyl-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-1 -butyljpiperazin; 4-n-heksyl-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]piperazin; 4-hydroksyetyl-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-1 -butyljpiperazin; 4-etyl-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]piperazin; 4-benzyl-1 -[4-(4-fluorfenyl)-4-okso-l -butyljpiperidin; 4-benzyI-1 -[4-(4-bromfenyl)-4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-fenyl-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]piperazin; 3- hydroksymetyl-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-1 -butyljpiperidin; 4- metyl-l -[4-(4-bromfenyl)-4-okso-l -butyljpiperidin;
1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-1 -butyljpiperidin; 2- hydroksymetyl-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-benzyl-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-1 -pentyljpiperazin; 4-/i-heksyl-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-pentyl]piperazin; 4-(piperidin-1 -yl)-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-1 -butyljpiperidin; l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]-2,3-dihydro-l//-indol; 4-benzyl-l-[5-(2-metylfenyl)-5-okso-l-pentyl]piperidin; 4-n-butyl-l-[5-(2-metylfenyl)-5-okso-l-pentyl]piperidin; 4-n-butyl-l -[4-(2,6-dimetylfenyl)-4-okso-1 -butyljpiperidin; 4-n-butyl-l-[4-(2-metoksymetylfenyl)-4-okso-l-butyljpiperidin; 1 -(2-metylfenyl)-2-{4-benzylpiperazin-1 -yl)-etanon; 3,5-dimetyl-l-[5-(2-metylfenyl)-5-okso-l-pentyl]piperidin; 3,5-dimetyl-l -[4-(4-fluorfenyl)-4-okso-l -butyljpiperidin; 1 -[4-(4-fluorfenyl)-4-okso-1 -butyljpyrrolidin;
4-benzyl-1 -[6-(2-metylfenyl)-6-okso-1 -heksyljpiperazin;
3,5-dimetyl-l-[6-(2-metylfenyl)-6-okso-l-butylJpiperidin;
4-benzyl-l-[5-(2-metoksyfenyl)-5-okso-l-pentyl]piperazin;
4-benzyl-1 -[3-fenyl-3-okso-l -propyljpiperazin;
4-n-butyl-1 -[5-(2-metoksyfenyl)-5-okso-1 -pentyljpiperidin;
3,5-dimetyl-l-[4-(4-fluor-2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl]piperidin; 3- n-butyl-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-1 -butyljazetidin;
4- n-butyl-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-2-metyl-1 -butyljpiperidin; 4-n-butyl-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-2,2-dimetyl-1 -butyljpiperidin; 4-n-butyl-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-2-etyl-1 -butyljpiperidin; 4-n-butyl-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-2-propyl-l-butyljpiperidin; og 4-n-butyl-1 -[4-(2-metylfenyl)-4-okso-2,2-dietyl-1 -butyljpiperidin.
Forbindelser per se som spesifikt er ekskludert fra omfanget av formel I er 4-n-butyl-1-[4-fenyl-4-okso-l-butyljpiperidin; 4-n-butyl-l-[4-(2-metylfenyl)-4-okso-l-butyl] piperazin; 2-[3-(3-n-butylpiperidin)propansulfanyl]toluen; og 4-propyloksy-l-[4-(4-fluorfenyl)-4-okso-l -butyljpiperidin (dvs. forbindelser der -(CH2)P-Y- er -(CH2)3-C-(O)- eller -(CH2)3-S-; og X) til X5 er C; slik at -A-(R2)n og Rj sammen ikke er: henholdsvis o-metyl-fenyl og n-butyl; henholdsvis fenyl og n-butyl; eller henholdsvis p-fluor-fenyl og -0-(CH2)2CH3).
Sykdommer eller tilstander som kan tjene som eksempler på en sykdom eller tilstand forbundet med reduserte nivåer av acetylcholin, inkluderer neurogenerative sykdommer, kognitiv svekkelse, aldersrelatert kognitiv nedgang eller demens.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen har også demonstrert evnen til å
redusere intraokulart trykk, og kan derfor benyttes ved behandling av slike sykdommer som grønn stær. Grønn stær er en sykdom der en abnormalitet observeres i sirkulasjons-kontrollmekanismen i den vandige væsken som fyller opp det foranliggende kammeret, dvs. området dannet mellom hornhinnen og linsen. Dette fører til en økning i volumet av den vandige væsken og en økning i intraokulært trykk, som som en konsekvens fører til synsfelteffekten og til og med tap av syn på grunn av tvang og sammentrekning av papillae av synsnerven.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen viser foretrukket selektiv agonits-aktivitet mot ml reseptoren. En slik agonist defineres som en forbindelse som øker aktiviteten av ml muskarinreseptoren når den kontakter reseptoren. Selektivitet defineres som en egenskap av en muskarin ml agonist hvor ved en mengde av agonist som er effektiv for å øke aktiviteten av ml reseptoren forårsaker lite eller ingen økning i aktiviteten av m3 og m5 undertypene, og foretrukket m2 og m4 undertypene.
Slik det her er brukt betyr betegnelsen "alkyl" en rettkjedet eller forgrenet alkangruppe, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, osv.
Det skal forstås at ringen representert ved strukturen
både kan være mettet og umettet.
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge med fremgangsmåtene beskrevet i GB 1,142,143 og US 3,816,433. Måter å modifisere disse fremgangsmåtene til å inkludere andre reagenser etc. vil være innlysende for en fagmann på området. Således kan f.eks. forbindelser med formel I fremstilles som vist i det følgende reaksjonsskjema.
Utgangsforbindelsen med formel (X) kan fremstilles ved generelle fremgangsmåter ifølge organisk syntese. For generelle fremgangsmåter for å fremstille forbindelser med formel (X) refereres til Fuller, R. W. med flere.. J. Med. Chem. 14:322-325 (1971); Foye, W. O., med flere.. J. Pharm. Sei. 68:591-595 (1979); Bossier, J. R. med flere.. Chem. Abstr. 66:46195h og 67:21527a (1967); Aldous. F. A. B., J. Med. Chem. 17:1100-1111 (1974); Fuller, R. W. med flere.. J. Pharm. Pharmacol. 25:828-829
(1973); Fuller, R. W. med flere.. Neuropharmacoloev 14:739-746 (1975); Conde, S. med flere.. J. Med. Chem. 21:978-981 (1978); Lukovits, I. med flere.. Int. J. Quantum Chem. 20:429-438 (1981); og Law. B., J. Cromatoe. 407:1-18 (1987), hvorved beskrivelsene av disse i sin helhet her er innarbeidet med referanse. Radiomerkede derivater med formel (XX) kan fremstilles ved f.eks. å benytte et tritiert reduksjons-middel for å danne den reduktive amineringen eller ved å utnytte et <14>C-merket utgangsmateriale.
Alternativt, der utgangsforbindelsene omfatter en karbonylgruppe, kan forbindelsen med formelen (XXII) reduseres med f.eks. A1H3, diboran:metylsufid eller andre standard karbonylreduserende reagenser for å fremstille ligande med formelen (XXX). Reseptorligandene med formel (XXXII) fremstilles ved nukleofil forskyvning av en elektrofil (E) ved aminoderivate (XXXI). Eksempler på elektrofiler som kan benyttes i denne hensikt inkluderer halider slik som I, Cl, Br, tosylat eller mesylat.
Når Y i formel (XXXII) er -C(O)-, kan denne forbindelsen fremstilles fra oksidasjon av et sekundært alkohol med f.eks. pyridinklorkromat eller N-klorsuksinimid eller CrCv H2S04 eller nikkelperoksid eller metall (Al, K) eller DCC-DMSO.
Når Y i formel (XXXII) er -O-, kan denne forbindelsen fremstilles ved alkylering av en alkohol med arylhalider under f.eks. Cu katalyse.
Når Y i formel (XXXII) er -S-, kan denne forbindelsen fremstilles ved alkylering av en tiol med arylhalider under f.eks. Cu katalyse.
Når Y i formel (XXXII) er -CHOH-, kan denne forbindelsen fremstilles ved reduksjon av det tilsvarende ketonet med katalyttisk hydrogenering eller ved anvendelse av NaBH4 eller ved anvendelse av UAIH4.
Egnede farmasøytiske akseptable salter av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen inkluderer syreaddisjonssalter som kan f.eks. dannes ved å blande en løsning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med en løsning av en farmasøytisk akseptabel syre slik som saltsyre, svovelsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, benzosyre, oksalsyre, sitronsyre, vinsyre, karbonsyre eller fosforsyre. Videre, der forbindelsene ifølge oppfinnelsen bærer en syreenhet, kan egnede farmasøytisk akseptable salter derav inkludere alkalimetallsalter, f.eks. natrium eller kaliumsalter; jordalkalimetallsalter, f.eks. kalsium eller magnesiumsalter; og salter dannet med egnede organiske ligander, f.eks. kvartemære ammoniumsalter. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter inkluderer acetate, benzensulfonata, benzoate, bikarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, kalsium, karbonat, klorid, klavulanat, sitrat, dihydroklorid, fumarat, glukonat, glutamat, hydrobromid, hydroklorid, hydroksynaftoat, jodid, isotianat, laktat, laktobionat, laurat, maleat, mandelat, mesylat, metylbromid, metylnitrat, metylsulfat, nitrat, N-metylglukaminammoniumsalt, oleat, oksalat, fosfat/difosfat, salisylat, stearat, sulfat, suksinat, tannat, tartrat, tosylat, trietiodid og valeratsalt.
Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer innenfor dens omfang prodrugs av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen. Generelt er slike prodrugs inaktive derivater av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen som lett kan omdannes in vivo til den krevde forbindelsen. Konvensjonelle prosedyrer for seleksjonen og fremstillingen av egnede prodrugderivater er beskrevet f.eks. i "Design of Prodrugs", utg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Metabolitter av disse forbindelsene inkluderer aktive arter fremstilt ved introduksjon av forbindelser ifølge denne oppfinnelsen til det biologiske miljøet.
Der forbindelsene ifølge oppfinnelsen har minst et chiralt senter, kan de foreligge som et racemat eller som enantiomerer. Det skal bemerkes at alle slike isomerer og blandinger derav er inkludert i omfanget av foreliggende oppfinnelse. Videre kan noen av de krystallinske formene for forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen foreligge som polymorfe og er som sådan ment å være inkludert i foreliggende oppfinnelse. I tillegg kan noen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen danne solvater med vann (dvs. hydrater) eller vanlige organiske løsningsmidler. Slike solvater er også inkludert innenfor omfanget av denne oppfinnelsen.
Der fremgangsmåtene for fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fører til blandinger av stereoisomere, kan slike isomere separeres ved konvensjonelle teknikker slik som preparativ chiral kromatografi. Forbindelsene kan fremstilles på racemisk form, eller individuelle enantiomerer kan fremstilles enten ved stereoselektiv syntese eller ved oppløsning. Forbindelsene kan f.eks. oppløses til deres komponentenantiomere ved standard teknikker, slik som dannelsen av diastereomere par ved saltdannelse med en optisk aktiv syre, slik som (-)-di-p-toluoyl-d-tartarsyre og/eller (+)-di-p-toluotl-l-tartarsyre etterfulgt av fraksjonelle krystallisasjon og regenerering av den frie basen. Forbindelsene kan også oppløses ved dannelse av diastereomere estere eller amider, etterfulgt av kromatografisk separasjon og fjerning av den chirale hjelperen.
Ved en hvilken som helst av fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper på noen av molekylene. Dette kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle beskyttelsesgrupper, slik som de som er beskrevet i Protective Groups in Qrganic Chemistrv. utg. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; og T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Qrganic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Beskyttelsesgruppene kan fjernes ved et beleilig etterfølgende trinn ved å benytte fremgangsmåter kjent innenfor fagområdet.
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan administreres ved en hver av de foregående sammensetningene og ifølge doseringsregimer som er etablert innenfor fagområdet når spesifikk farmakologisk modifikasjon av aktiviteten av muskarinreseptorer er nødvendig.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske sammensetninger omfattende en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller eksipiens. Foretrukket er slike sammensetninger i enhetsdoseirngsformer slik som tabletter, piller, kapsler (inkludert vedvarende frigivelse eller forsinket frigivelsesformuleringer), pulvere, granuler, eleksirer, tinkturer, siruper og emulsjoner, sterile parenterale løsninger eller suspensjoner, aerosoler eller væske-sprayer, dråper, ampuller, autoinnsprutingsinnretniger eller stikkpiller; for oral, parenteral (f.eks. intravenøs, intramuskulær eller subkutan), intranasal, sublignal eller rektal administrering, eller for administrering ved inhalering eller innblåsing, og kan formuleres på en egnet måte og ifølge akseptert praksis slik som de som er beskrevet i Remington' s Pharmaceutical Sciences, Gennaro, utg. Mack Publishing Co., Easton PA, 1990. Alternativt kan sammensetningene være på vedvarende frigivelsesform som er egnet for ukentlig eller månedlig administrering; f.eks., et uløselig salt av den aktive forbindelsen, slik som dekanoatsaltet, kan være tilpasset til å tilveiebringe et depotpreparat for intramuskulær injeksjon. Den foreliggende oppfinnelsen betrakter å fremskaffe egnede topiske formuleringer for administrering til f.eks. øye eller hud eller slimhinne.
F.eks. kan den aktive legemiddelkomponenten for oral administrering på formen av en
tablett eller kapsel forenes med en oral, ikke toksisk farmasøytisk akseptabel inert bærer slik som etanol, glycerol, vann og lignende. Videre, når det er ønskelig eller nødvendig, kan også bindemidler, smøremidler, oppløsende midler, smaksstoffer og fargestoffer innarbeides i blandingen. Egnede bindemidler inkluderer, uten begrensning, stivelse, gelatin, naturlige sukkere slik som glukose eller beta-laktose, naturlig og syntetiske gummier slik som akasia, tragant eller natriumalginat, karboksymetylcellulose, polyetylenglykol, voks og lignende. Smøremidler som benyttes i disse doserings-formene inkluderer, uten begrensning, natriumoleat, natriustearat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende. Oppløsende midler inkluderer, uten begrensning, stivelse, metylcellulose, agar, bentonitt, xantangummi og lignende.
For fremstilling av faste sammensetninger slik som tabletter, blandes den aktive ingrediensen med en egnet farmasøytisk eksipiens, f.eks. slik som de som er beskrevet over, og andre farmasøytiske fortynningsmidler, f.eks. vann, for å danne en fast preformuleringssammensetning inneholdene en homogen blanding av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Ved betegnelsen "homogen" menes at den aktive ingrediensen er dispergert jevnt gjennom hele sammensetningen slik at sammensetningen lett kan deles igjen til like effektive enhetsdoseringsformer slik som tabletter, piller og kapsler. Den faste preformulerings-sammensetningen kan deretter igjen deles i enhetsdoseirngsformer av den typen som er beskrevet over inneholdene fra 0,1 til omtrent 50 mg av den aktive ingrediensen ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Tablettene eller pillene ifølge den foreliggende sammensetningen kan belegges eller på annen måte kompenderes for å gi en doseringsform som gir fordelen av forlenget virkning. F.eks. kan tabletten eller pillen omfatte en indre kjerne inneholdene den aktive forbindelsen og et ytre lag som et belegg som omgir kjernen. Det ytre belegget kan være et enterisk lag som tjener til å motstå oppløsning i magen og tillater den indre kjernen å passere intakt inn i tolvfingertarmen eller å bli forsinket med frigivelsen. Et mangfold av materialer kan benyttes for slike enteriske lag eller belegg, og slike materialer inkluderer et antall av polymeriske syrer og blandinger av polymere syrer med konvensjonelle materialer slik som shellac, cetylalkohol og celluloseacetat.
De flytene formene hvor ved de foreliggende sammensetningene kan innarbeides for administrering oralt eller ved injeksjon, inkluderer vandige løsninger, passende smakssatte siruper, vandige eller oljesuspensjoner, smakssatte emulsjoner med spiselige oljer slik som bomullsfrøolje, sesamolje, kokosnøttolje eller peanøttolje, så vel som eleksirer og lignende farmasøytiske bærere. Egnede dispergerings eller suspendeirngsmidler for vandige suspensjoner inkluderer syntetiske og naturlige gummier slik som tragant, acacia, alginat, dekstran, natriumkarboksymetylcellulose, gelatin, metylcellulose eller polyvinyl-pyrrolidon. Andre dispergeringsmidler som kan benyttes inkluderer glycerin og lignende. For parenteral administrering er sterile suspensjoner og oppløsninger ønskelig. Isotoniske preparater som generelt inneholder egnede konserveirngsmidler benyttes når intravenøs administrering er ønskelig. Sammensetningene kan også formuleres som en oftalmløsning eller suspensjondannelse, f.eks. øyedråper, for okular administrering.
Som en konsekvens av dette vedrører den foreliggende oppfinnelsen også en fremgangsmåte for å lindre eller behandle en sykdom eller tilstand der modifisering av muskarinreseptoraktivitet, spesielt ml reseptoraktivitet, har en fordelaktig effekt ved å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen til en pasient som har behov for slik behandling. Slike sykdommer eller tilstander kan f.eks. oppstå fra manglende stimulering eller aktivering av muskarinreseptorer. Det er forventet at ved å benytte forbindelser som er selektive med hensyn på en spesiell muskarinreseptorundertype, spesielt ml, kan problemene med ugunstige bieffekter som er observert med kjente muskarinlegemidler, slik som takikardia eller bradykardia eller gastrointestinale effekter, i det alt vesentlige unngås.
Betegnelsen "pasient" slik den her er benyttet refererer til et dyr, fortrinnsvis et pattedyr, helst et menneske, som har fått behandling, har blitt observert eller har tatt del i eksperimenter.
Betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" slik det her er benyttet betyr at mengden av aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel som bringer fram den biologiske eller medisinske responsen i et vev, system, dyr eller menneske som har blitt undersøkt av en forsker, veterinær, lege eller annen kliniker, som inkluderer lindring av symptomene av sykdommen som behandles.
Foretrukket fremviser forbindelser ifølge generell formel I undertypeselektivitet for muskarin ml reseptor undertypen. På samme måte fremviser forbindelsene selektivitet for muskarin ml reseptorundertypen sammenlignet med andre humane protein-G koblede reseptorer som er testet inkludert serotonin, histamin, dopamin eller adrenergiske reseptorer. En viktig implikasjon av denne selektiviteten er at disse forbindelsene kan være effektive ved behandlingen eller lindringen av et antall sykdommer og forstyrrelser av sentralnervesystemet uten uønskede bieffekter som tidligere er observert med ikke-selektive forbindelser.
Evnen hos forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen til å demonstrere muskarin ml reseptorundertypeselektivitet gjør dem potensielt svært nyttige ved behandling av et antall av sykdommer og forstyrrelser karakterisert ved kognitiv svekkelse slik som oppmerksomhetssviktsyndrom, eller neurodegenerative sykdommer, f.eks. Alzheimers sykdom, andre former for aldersrelatert kognitiv nedgang, f.eks. senil demens eller demensrelaterte symptomer slik som svekket bevegelsesaktivitet, humør-forandringer, anergi, apati, rastløshet og aggressiv oppførsel. Det antas så at muskarin ml reseptoren også kan være involvert i kontroll av intraokulært trykk, og at muskarin ml agonister derfor kan benyttes for å behandle eller lindre okulare sykdommer slik som grønn stær.
Fordelaktig kan forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen administreres som en enkelt daglig dose, eller den totale daglige doseringen kan administreres i oppdelte doseringer to, tre eller fire ganger daglig. Videre kan forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen administreres på intranasal form via topisk bruk av egnede intranasale formidlere, eller via transdermale ruter, ved å benytte disse formene for transdermale hudlapper som er velkjent for fagmannen på området. For å administrere på formen av et transdermalt innføringssystem vil doseringsadministrasjonen naturligvis heller være kontinuerlig eller periodevis gjennom hele doseringsregimet.
Doseringsregimet som benytter forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er valgt ifølge et antall av faktorer inkludert type, art, alder, vekt, kjønn, og medisinsk tilstand hos pasienten; alvorlighet av tilstanden som skal behandles; administreringsrute; nyre og leverfunksjon hos pasienten; og den spesielle forbindelsen som benyttes. En lege eller veterinær kan lett bestemme å foreskrive den effektive mengden av legemidlet som er nødvendig for å hindre, imøtegå eller stoppe progresjonen av sykdommen eller forstyrrelsen som behandles.
Den daglige doseringen av produktet kan variere over et vidt område fra 0,01 til 100 mg per voksent menneske per dag. For oral administrering blir sammensetningene foretrukket gitt på formen av tabletter inneholdene 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0,15,0,25,0 eller 50,0 mg av den aktive ingrediensen for den symptomatiske reguleringen av doseringen til pasienten som behandles. En enhetsdose inneholder typisk fra omtrent 0,001 mg til omtrent 50 mg av den aktive ingrediensen, foretrukket fra omtrent 1 mg til omtrent 10 mg av den aktive ingrediensen. En effektiv mengde av legemidlet blir vanligvis tilført ved et doseringsnivå på fra omtrent 0,0001 mg/kg til omtrent 25 mg/kg kroppsvekt per dag. Foretrukket er området fra omtrent 0,001 til 10 mg/kg kroppsvekt per dag, og spesielt fra omtrent 0,0001 mg/kg til 1 mg/kg kroppsvekt per dag. Forbindelsen kan administreres på et regime av 1 til 4 ganger per dag.
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan benyttes alene ved egnet dosering definert ved rutinetesting for å oppnå optimal farmakologisk effekt på en muskarinreseptor, spesielt muskarin ml reseptorundertypen, samtidig med minimalisering av en hver potensiell toksisk eller på annen måte uønsket effekt. I tillegg kan co-administrering eller seksvensiell administrering av andre midler som forbedrer effekten av forbindelsen, ved noen tilfeller, være ønskelig.
De farmakologiske egenskapene og selektiviteten av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen for spesifikke muskarinreseptorundertyper kan demonstreres ved en antall forskjellige undersøkelsesmetoder ved å benytte rekombinant reseptorundertyper, foretrukket av humanreseptorene dersom disse er tilgjengelige, f.eks. konvensjonelle sekundærbudbringer eller bindingsundersøkelser. En spesielt beleilig funksjonelt undersøkelsessystem er reseptorseleksjons og økningsundersøkelsen beskrevet i US 5,707,798 som beskriver en fremgangsmåte for å screene med hensyn på bioaktive forbindelser ved å utnytte evnen hos celler som er transfekterte med reseptor DNA, f.eks. som koder for forskjellige muskarinundertyper, for å forsterke i nærvær av en ligand av reseptoren. Celleøkning detekteres som økte nivåer av en markør som også uttrykkes ved cellene.
Oppfinnelsen er beskrevet i videre detalj i de følgende eksemplene som ikke på noen måte er ment å begrense omfanget av oppfinnelsen som er krevet.
Eksempler
Eksempel I - 4- n- butyl- l-[ 4-( 2- metylfenyl)- 4- okso- l- butyl] piperidin ( 5) l- benzyl- 4- n- buytlidenpiperidin ( 2). En 500 ml trehalset kolbe utstyrt med rører ble fylt med natriumhydrid (1,61 g, 67 mmol) og DMSO (40 ml). Den resulterende suspensjonen ble varmet opp til 90°C i 30 minutter, inntil utvikling av hydrogen opphørte. Suspensjonen ble avkjølt i et isbad i 20 minutter etterfulgt av tilsetning av en slurry av butyltrifenylfosfoniumbromid (26,6 g, 67 mmol) i DMSO (70 ml). Den røde blandingen ble rørt i 15 minutter ved romtemperatur, l-benzyl-4-piperidon 1 (14,0 g, 74 mmol) ble langsomt tilsatt i løpet av 30 minutter og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. H2O (200 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen etterfulgt av ekstraksjon med heptan (4 x 100 ml) og etylacetat (2 x 100 ml). De forente organiske fasene ble tørket og fordampet til tørrhet, hvilket gav 38,1 g av en gul olje. Oljen ble destillert til å gi 14,9 g (88%) av 2, kokepunkt 101-105°C (0,1 mm Hg). <!>H NMR (CDCI3) 0,90-0,95 (t, 3H), 1,25-1,41 (m, 2H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,18-2,30 (m, 4H), 2,40-2,45 (m, 4H), 2,50 (s, 2H), 5,17 (t, 1H), 7,20-7,42 (m, 5H).
4- n- butylpiperidin ( 3). I en 500 ml kolbe utstyrt med rører ble en slurry av 2 (13,2 g, 58 mmol) og 10% palladium på trekull (1,2 g) i etanol (70 ml) tilsatt, etterfulgt av tilsetning av konsentrert saltsyre (1,5 ml). Reaksjonskolben ble evakuert og hydrogen ble tilsatt via en reaksjonskolbe. En samlet mengde av 2,5 dm3 av hydrogen ble forbrukt. Reaksjonsblandingen ble filtrert og fordampet og resten ble oppløst i H2O (50 ml) og NaOH (20 ml, 2 M) etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (3 x 100 ml). De forente organiske fasene ble vasket med saltoppløsning (30 ml) og fordampet til tørrhet til å gi 7,1 g av rå 3. Råproduktet ble underkastet CC [eluent: heptan: EtOAc (4:1)] til å gi ren 3 (2,7 g, 33%). <]>H NMR (CDC13) 0,85 (t, 3H), 1,0-1,38 (m, 9H), 1,65 (dd, 2H), 2,38 (s, 1H), 2,55 (dt, 2H), 3,04 (dt, 2H).
4-( 4- n- butylpiperidin- l- yl) butanentiril ( 4). I en 100 ml kolbe med magnetisk rører ble 3 (2,3 g, 16,4 mmol), 4,-brombutyronitril (2,4 g, 16,4 mmol), kaliumkarbonatpulver (2,5 g, 18 mmol) i acetonitril (20 ml) plassert. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer etterfulgt av tilsetning av H20 (15 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml) og de forente organiske fasene ble fordampet til tørrhet til å gi 3,9 g av rå 4. Råproduktet ble underkastet CC [eluent: heptan: EtOAc (1:1)] for å gi ren 4 (2,3 g, 87%). <]>H NMR (CDC13) 0,82 (t, 3H), 1,19-1,37 (m, 9H), 1,64-1,75 (d, 2H), 1,84-2,01 (m, 4H), 2,39-2,54 (m, 4H), 2,89-2,97 (d, 2H).
4- n- butyl- l-[ 4-( 2- metylfenyl)- 4- okso- l- butyljpiperidin ( S). I en 25 ml ovnstørket kolbe ble Mg vendinger (125 mg, 5,2 mmol) som var aktivert ved anvendelse av en varmepistol fylt Under inert atmosfære ble en suspensjon av 2-jodanisol (1,13 g, 5,2 mmol) i Et20 (4 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur i 1 time. Forbindelse 4 (720 mg, 3,4 mmol) oppløst i Et20 (4 ml) ble tilsatt og blandingen ble refluksert over natten. THF (15 ml) og svovelsyre (4 ml, 2 M) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer, etterfulgt av tilsetning av NaOH (6 ml, 2 M). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml), og de forente organiske fasene ble fordampet til tørrhet til å gi 1,2 g av rå 5. Råproduktet ble underkastet CC [eluent: CH2C12:CH30H (99:1)] for å gi ren 5 (0,42 g, 26%). <l>H NMR (CDC13) 0,83 (t, 3H), 1,20-1,42 (m, 9H), 1,65-1,73 (d, 2H), 1,96-2,20 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 3,02-3,17 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,95-7,01 (m, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,65 (d, 1H).
Eksempel II - 3- hydroksymetyl-[ 4-( 2- metylfenyl)- 4- okso- l- butylpiperidin ( 7)
4-( 3- hydroksymetyl- piperidin- l- yl)- butyronitril ( 6). I en ovnstørket 25 ml kolbe ble piperidin-3-yl-metanol (1,12 g, 10 mml) i acetontril (10 ml) plassert, etterfulgt av tilsetning av kaliumkarbonat (1,38 g, 10 mmol) og 4-brombutyronitril (0,90 ml, 9 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og fordampet til tørrhet. Tilsetning H20 (20 ml) ble etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (3 x 20 ml) og de forente organiske fasene ble tørket (MgS04) og fordampet til tørrehet til å gi 1,50 g av rå 6 som ble benyttet uten videre rensing i syntesen av forbindelse 7.
3- hydroksymetyl-[ 4-( 2- metylfenyl)- 4- okso- l- butyl] piperidin ( 7). I en 50 ml ovnstørket kolbe ble Mg vendinger (780 mg, 32 mmol) som ble aktivert ved anvendelse av en varmepistol under vakuum, tilsatt, etterfulgt av tilsetning av vannfritt THF (7 ml). Under inert atmosfære ble en suspensjon av 2-jodtoluen (5,3 g, 24 mmol) i THF (10 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert i 4 timer. En suspensjon av forbindelse 6 (1,50 g, 8 mmol) i THF (5 ml) ble tilsatt via en sprøyte etterfulgt av tilsetning av CuBr (23 mg, 0,16 mmol, 2 mol %) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble quenced ved tilsetning av H2SO4 (20 ml, 2 M) og rørt ved romtemperatur i 2 timer etterfulgt av tilsetning av NaOH (8 ml, 2 M). Tilsetning av THF (15 ml) ble etterfulgt av ekstraksjon med CH2C12 (3 x 20 ml), og de organiske fasene ble tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet til å gi 0,41 g av rå 7. Råproduktet ble underkastet preparativ HPLC CC [eluent: buffer A: 0,1% TF A: buffer B: 80%
CH3CN + 0,1%TFA] til å gi en analyttisk ren prøve av forbindelse 7. LC-MS [ M+ H]<+ >275 (kalkulert 275,2).
Eksempel III - 2- propyl-[ 4-( 2- metylfenyl)- 4- okso- l- butyl] piperidin ( 9) 4-( 2- propyl- piperidin- l- yl)- butyronitril ( 8). En blanding av 2-propylpiperidin (550 mg, 4,3 mmol), 4-brombutyronitril (430 mg, 3,0 mmol) og kaliumkarbonat (550 mg, 4,0mmol) i acetonitril (5 ml) ble rørt ved romtemperatur 112 timer, etterfulgt av tilsetning av en mettet saltoppløsning (25 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml) og de forente organiske fasene ble tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet til å gi rå 8. Råproduktet ble underkastet CC [eluent: CH2C12: MeOH (99:1)] til å gi ren 8 (0,48 g, 83 %); LC MS [ M+ H]<+> 194 (kalkulert 194,2).
2- propyl-[ 4-( 2- metylfenyl)- 4- okso- l- butyljpiperidin ( 9). I en 10 ml ovnstørket kolbe ble Mg vendinger (97 mg, 4,1 mmol) som ble aktivert ved bruk av en varmepistol under vakuum, tilsatt. Under inert atmosfære ble en suspensjon av 2-jodtoluen (380 1,2,8 mmol) i Et20 (3 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert i 1 time. En blanding av forbindelse 8 (0,43 g, 2,2 mmol) i CH2C12 (3 ml) ble tilsatt via en sprøyte og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble quenched ved tilsetning av H2SO4 (10 ml, 2 M) og rørt ved romtemperatur i 12 timer etterfulgt av tilsetning av NaOH (10 ml, 2 M). Tilsetning av THF (15 ml) ble etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (3 x 50 ml) og de forente organiske fasene ble vasket med saltoppløsning (10 ml) og NaOH (10 ml, 2 M), tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet til å gi 0,43 g av rå 9. Råproduktet ble underkastet preparativ HPLC [eluent: buffer A: 0,1% TFA; buffer B: 80% CH3CN + 0,1%TFA] til å gi en analyttisk ren prøve av forbindelse 9; LC-MS [ M+ H]<+> 287 (kalkulert 287,2).
Eksempel IV - l-[ 4-( 2- metylfenyl)- 4- okso- l- butyljpiperidin ( 11)
I en 10 ml ovnstørket kolbe ble Mg vendinger (97 mg, 4,1 mmol) som ble aktivert ved å benytte en varmepistol under vakuum, tilsatt. Under inert atmosfære ble en suspensjon av 2-jodtoluen (380 1, 3,0 mmol) i Et20 (3 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert i 1 time. En suspensjon av 4-piperidin-l-yl-butanenitril 10 (Dahlbom med flere. Acta. Chem. Scand. 1951,5, 690-697) (0,305 mg, 2,0 mmol) i CH2C12 (3 ml) ble tilsatt via en sprøyte og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble quenched ved tilsetning av H2S04 (10 ml, 2 M) og rørt ved romtemperatur i 12 timer etterfulgt av tilsetning av NaOH (12 ml, 2 M). Tilsetning av THF (15 ml) ble etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (3 x 50 ml), og de forente organiske fasene ble vasket med saltoppløsning (10 ml) og NaOH (10 ml, 2 M), og tørket (MgSC^i) og fordampet til tørrhet til å gi 0,21 g av rå 11. Råproduktet ble underkastet preparativ HPLC [elunet: buffer A: 0,1% TF A; buffer B: 80% CH3CN + 0,1 % TF A] til å gi en analyttisk ren prøve av forbindelse 11; LC-MS [ M + H]<+> 245 (kalkulert 245,2).
Eksempel V - 4- metyt- l-[ 4-( 4- bromfenyl)- 4- okso- l- buytl] piperidin ( 12)
I en 10 ml tørket kolbe ble 4-metylpiperidin (719 1, 6 mmol), dioksan (5 ml) tilsatt etterfulgt av tilsetning av kaliumkarbonat (0,30 g, 2,18 mmol), kaliumjodid (10 mg) og 4-brom-4-klorbutyrofenon (785 mg, 2,76 mmol). Reaksjonsblandingen ble hensatt ved 110°C i 12 timer, etterfulgt av fortynning med H2O (10 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med Et20 (3x15 ml) og de forente organiske fasene ble tørket (MgSCv) og fordampet til tørrhet til å gi 0,50 g av rå 12. Råproduktet ble underkastet preparativ HPLC [eluent: buffer A: 0,1% TFA; buffer B: 80% CH3CN + 0,1%TFA] til å gi en analyttisk ren prøve av forbindelse 12; LC-MS [ M+ H]<+> 322 (kalkulert 323,1).
Eksempel VI - l- f4-( 2- metylfenyl)- 4- okso- l- butyl] pyrrolidin ( 13)
I en 10 ml ovnstørket kolbe ble Mg vendinger (30 mg, 1,2 mmol) som ble aktivert under vakuum ved anvendelse av en varmepistol, fylt. Under inert atmosfære ble en løsning av 2-jodtoluen (0,22 g, 1,0 mmol) i Et20 (2 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert i 1 time. En blanding av 4-pyrrolidin-l-yl-butyronitril (Burckhalter med flere, J. Org. Chem. 1961, 26, 4070-4076) (0,14 g, 1,0 mmol) i CH2C12 (2 ml) ble tilsatt via en sprøyte og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble quenched ved tilsetning av H2SO4 (10 ml, 2 M) og rørt ved romtemperatur i 2 timer etterfulgt ved tilsetning av NaOH (10 ml, 2 M). Tilsetning av THF (15 ml) ble etterfulgt av ekstraksjon av etylavcetat (3 x 20 ml) og de organiske fasene ble tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet til å gi 0,12 g av rå 13. Råproduktet ble underkastet preparativ HPLC [eluent: buffer A: 0,1% TFA; buffer B: 80% CH3CN + 10%TFA] til å gi en analyttisk ren prøve av forbindelse 13. LC-MS [ M+ H]<+> 231 (kalkulert 231,3).
Eksempel VII - 4- metyl- l-[ 4-( 2- metylfenyl)- 4- okso- l- butyl] piperazin ( 15) 4-( 4- metyl- piperazin- l- yl)- butyronitril ( 14). I en 25 ml kolbe ble l-metyl-piperazin (0,52 g, 5,1 mmol), 4-brombutyronitril (0,78 g, 5,3 mmol) og kaliumkarbonat (0,71 g, 5,3 mmol) suspendert i acetonitril (5 ml) plassert. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer, etterfulgt av tilsetning av H20 (20 ml) og ekstraksjon med etylacetat (3 x 25 ml). De forente organiske fasene ble vasket med saltoppløsning (25 ml), tørket (MgSCv) og fordampet til tørrhet til å gi 0,72 g av rå 14 som ble benyttet uten videre rensing i syntesen av forbindelse 15.
4- metyl- l-[ 4-( 2- metylfenyl) 4- okso- l- buytljpiperazin ( 15), I en 10 ml ovnstørket kolbe ble Mg vendinger (116 mg, 4,0 mmol) som ble aktivert under vakuum ved anvendelse av en varmepistol, tilsatt. Under inert atmosfære ble en blanding av 2-jodtoulen (0,65 g, 3,0 mmol) i Et20 (3 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert i 1 time. En løsning av forbindelse 14 (0,33 g, 2,0 mmol) i CH2CI2 (3 ml) ble tilsatt via en sprøyte og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble quenced ved tilsetning av H2SO4 (6 ml, 2 M) og rørt ved romtemperatur i 2 timer etterfulgt av tilsetning av NaOH (8 ml, 2 M). Tilsetning av THF (15 ml) ble etterfulgt av ekstraksjon med CH2Cl2(3 x 20 ml). De organiske fasene ble tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet til å gi 0,26 g av rå 15. Råproduktet ble underkastet preparativ HPLC [eluent: buffer A: 0,1% TFA; buffer B: 80% CH3CN + 0,1%TFA] til å gi en analyttisk ren prøve av forbindelse 15. LC-MS [M+ H]<+> 260 (kalkulert 260,4).
Eksempel VIII - 4- n- butyl- l-/ 4-( 2- metylfenyl) 4- okso- l- butyljpiperazin ( 17) 4-( 4- butyl- piperazin- l- yl)- butyronitril ( 16). I en 25 ml kolbe ble 1-butyl-piperazin (712 mg, 5,0 mmol), 4-brombutyronitril (779 mg, 5,3 mmol) og kaliumkarbonat (687 mg, 5,0 mmol) suspender i acetonitril (5 ml) plassert. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer, etterfulgt av tilsetning av H2O (20 ml) og ekstraksjon med etyacetat (3 x 25 ml). De forente organiske fasene ble vasket med saltoppløsning (25 ml), tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet til å gi 0,89 g av rå 16 som ble benyttet uten videre rensing i syntesen av forbindelse 17.
4- n- butyl- l-[ 4-( 2- metylfenyl) 4- okso- l- butyljpiperazin ( 17). I en 10 ml ovnstørket kolbe ble fylt med Mg vendinger (100 mg, 4,0 mmol) som ble aktivert under vakuum ved anvendelse av en varmepistol. Under inert atmosfære ble en suspensjon av 2-jodtoluen (0,66 g, 3,0 mmol) i Et20 (3 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert i 1 time. En suspensjon av forbindelse 16 (0,43 g, 2,0 mmol) i CH2C12 (3 ml) ble tilsatt via en sprøyte og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble quenced ved tilsetning av H2SO4 (6 ml, 2 M) og rørt ved romtemperatur i 2 timer etterfulgt av tilsetning av NaOH (8 ml, 2 M). Tilsetning av THF (15 ml) ble etterfulgt ved ekstraksjon med CH2C1 (3 x 20 ml), og de organiske fasene ble tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet til å gi 0,50 g av rå 17. Råproduktet ble underkastet preparativ HPLC [eluent: buffer A: 0,1% TFA; buffer B: 80% CH3CN + 0,1%TFA] for å gi en analyttisk ren prøve av forbindelse 17. LC-MS [ M+ H]<+> 302 (kalkulert 302,5).
Eksempel IX - 4- n- butyl- l-[ 4-( 2- etoksyfenyl)- 4- okso- l- butyl] piperidin ( 18)
I en 10 ml ovnstørket kolbe ble Mg vendinger (94 mg, 3,8 mmol) som ble aktivert ved anvendelse av en varmepistol under vakuum, tilsatt. Under inert atmosfære ble en suspensjon av l-etoksy-2-jodbenzen (0,71 g, 2,9 mmol) i Et20 (3 ml) og reaksjonsblandingen ble refluksert i 3 timer. Forbindelse 4 (0,40 g, 1,9 mmol) oppløst i CH2CI2 (3 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 40°C i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble quenced ved tilsetning av H2SO4 (10 ml, 2 M) og hensatt med røring over natten ved romtemperatur, etterfulgt av tilsetning av NaOH (20 ml, 2 M) inntil basiske betingelser. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) og de forente organiske fasene ble vasket med saltoppløsning (10 ml) og NaOH (10 ml, 2 M), og de forente organiske fasene ble tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet til å gi 0,60 g rå 18. Råproduktet ble underkastet CC [eluent: Tol: EtOAc (1:1)] til å gi ren 18 (0,32 g, 34%); LC-MS [ M+ H]<+> 331 (kalkulert 331,5).
Eksempel X - 4- n- butyl- l-[ 4-( 2, 3- dimetylfenyl)- 4- okso- l' butyl] piperidin ( 19)
I en 10 ml ovnstørket kolbe ble Mg vendinger (94 mg, 3,8 mmol) som ble aktivert under vakuum ved anvendelse av en varmepistol, tilsatt. Under inert atmosfære ble en suspensjon av l-jod-2,3-dimetylbenzen (0,69 g, 3,0 mmol) i Et20 (5 ml) under spontan refluks tilsatt, og reaksjonsblandingen ble refluksert i 4 timer. En suspensjon av forbindelse 4 (0,41 g, 2,0 mmol) i CH2CI2 (2 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og hensatt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble quenched ved tilsetning av H2S04 (7 ml, 2 M) og rørt ved romtemperatur i 3 timer, etterfulgt av tilsetning av NaOH (20 ml, 2 M) inntil basiske betingelser. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) og de forente organiske fasene ble vasket med saltoppløsning (10 ml) og NaOH (10 ml, 2 M), og de forente organiske fasene ble tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet til å gi 0,69 g av rå 19. Råproduktet ble underkastet CC (eluent: CH2C12: MeOH (99:1)] til å gi ren 19 (0,40 g, 64%); LC-MS [ M+ H]<+> 315 (kalkulert 315,5).
Eksempel XI - 4- n- butyl- l-[ 4-( 2, 4- dimetylfenyl)- 4- okso- l- butyl] p^ eridin ( 20)
I en 10 ml ovnstørket kolbe ble fylt med Mg vendinger (95 mg, 3,9 mmol) som ble aktivert under vakuum ved anvendelse av en varmepistol. Under inert atmosfære ble en suspensjon av l-jod-2,4-dimetylbenzen (0,69 g, 2,9 mmol) i Et2o (4,5 ml) tilsatt under spontan refluks, og reaksjonsblandingen ble refluksert i 3 timer. Forbindelser 4 (0,41 g, 2,0 mmol) oppløst i CH2C12 (2 ml) ble tilsatt under inert atmosfære til reaksjonsblandingen og hensatt med røring ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble quenced ved tilsetning av H2S04 (8 ml, 2 M) og rørt ved romtemperatur i 4 timer, deretter ble reaksjonsblandingen gjort basisk ved tilsetning av NaOH (20 ml, 2 M). Tilsetning av THF (20 ml) ble etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (3 x 50 ml) og de forente organiske fasene ble vasket med saltoppløsning (10 ml) og NaOH (10 ml, 2 M) og de organiske fasene ble tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet til å gi 0,61 g av rå 20. Råproduktet ble underkastet CC [eluent: CH2C12: MeOH (99:1)] til å gi ren 20 (0,21 g, 35%); LC-MS [ M + H]<+> 315 (kalkulert 315,5).
Eksempel XII - 4- n- butyl- l-( 4-( 2- metoksyfenyl)- 4- okso- l- butyl] piperidin ( 21)
En 10 ml ovnstørket ble fylt med Mg vendinger (0,12 g, 4,9 mmol) som ble aktivert under vakuum ved anvendelse av en varmepistol. Under inert atmosfære ble suspensjon av l-brom-2-etylbenzen (0,66 g, 3,6 mmol) i Et20 (2 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert i 2 timer. En suspensjon av forbindelse 4 (0,50 g, 2,4 mmol) i CH2C12 (2 ml) ble tilsatt via en sprøyte og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble quenced ved tilsetning av H2S04 (14 ml, 2 M) og rørt ved romtemperatur i 2 timer etterfulgt av tilsetning av NaOH (20 ml, 2 M). Tilsetning av THF (20 ml) ble etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (3 x 50 ml) og de forente organiske fasene ble vasket med saltoppløsning (10 ml) og NaOH (10 ml, 2 M), og de organiske fasene ble tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet til å gi 0,75 g av rå 21. Råproduktet ble underkastet CC [eluent: CH2C12: MeOH (99:1)] til å gi ren 21 (0,68 g, 90%); LC-MS [ M+ H]<+> 315 (kalkulert 315,5).
Eksempel XIII - 4- n- butyl- l-[ 4-( 2, 4- dimetylfenyl)- 4- okso- l- butyljpiperidin ( 22)
En 10 ml ovnstørket kolbe ble fylt med Mg vendinger (88 mg, 3,6 mmol) og ble aktivert under vakuum ved anvendelse av en varmepistol. Under inert atmosfære ble en suspensjon av l-jod-2-metoksymetylbenzen (0,67 g, 2,7 mmol) i Et20 (4 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert i 1 time. En suspensjon av forbindelse 8 (0,38 g, 1,8 mmol) i CH2C12 (4 ml) ble tilsatt via en sprøyte og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble quenced ved tilsetning av H2SO4 (10 ml, 2 M) og rørt ved romtemperatur i 2 timer etterfulgt av tilsetning av NaOH (10 ml, 2 M). Tilsetning av THF (15 ml) ble etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (3 x 50 ml) og de forente organiske fasene ble vasket med saltoppløsning (10 ml) og NaOH (10 ml, 2M), og de organiske fasene ble tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet til å gi 0,51 g av rå 22. Råproduktet ble underkastet CC [eluent: CH2C12: MeOH (99:1)] til å gi ren 22 (0,14 g, 23%); LC-MS [ M+ H]<+> 331 (kalkulert 331,5).
Eksempel XIV - 4- n- butyl- l-[ 4-( 2- pyridinyl)- 4- okso- l- butyl] piperidin ( 24) 4-( 4- butyl- piperidin- l- yl) smørsyremetylester ( 23). Til en 25 ml reaksjonskolbe ble 4-brom-smørsyremetylester (2,04 g, 11,2 mmol), forbindelse 3 (1,51 g, 10,8 mmol) og kaliumkarbonat (1,63 g, 11,8 mmol) suspendert i CH3CN (10 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur etterfulgt av filtrering og foramping til tørrhet. Tilsetning av H2O (50 ml) ble etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (3 x 100 ml). De forente organiske fasene ble tørket (MgSCXt) og fordampet til tørrhet, til å gi 2,84 g av rå 23. Råproduktet ble underkastet CC [eluent: CH2C12: MeOH (99:1)] til å gi ren 23 (1,93 g, 75%). LC-MS [ M+ H]<+> 241 (kalkulert 241,2).
4- n- butyl- l-[ 4-( 2- pyridinyl)- 4- okso- l- butyljpiperidin ( 24). Til en tørr 25 ml reaksjonskolbe ble 2-brompyridin (200 mg, 1,3 mmol) oppløst i CH2C12 (3 ml) tilsatt og temperaturen ble justert til -78°C. Etter å ha blitt rørt i 20 minutter ble tilsetning av n-BuLi (0,84 ml, 1,4 mmol) utført under inert atmosfære. Etter ytterligere 30 minutter ble en løsning av 23 oppløst i CH2C12 (2 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble hensatt for å varmes opp til romtemperatur over natten før den ble quenced med H2S04 (5 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (6 x 25 ml) og de forente organiske fasene ble tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet, til å gi 0,31 g rå 24. Råproduktet ble underkastet CC [eluent: CH2C12: MeOH (10:1)] til å gi ren 24 (75 mg, 12%). LC-MS [ M+ H]<+> 288 (kalkulert 288,2).
Eksempel XV - 4- n- butyl- l- J4-( 2- hydroksyfenyl)- 4- okso- l- butyljpiperidin ( 27) l- benzyloksy- 2- jod- benzen ( 25). I en 25 ml ovnstørket kolbe ble 2-jodfenol (1,03 g, 4,7 mmol) og kaliumkarbonat (0,71 g, 5,2 mmol) oppløst i tørr aceton (10 ml). Blandingen ble rørt i 15 minutter etterfulgt av tilsetning av benzylbromid (0,61 ml, 5,2 mmol) og hensatt over natten ved romtemperatur. Tilsetning av H20 (50 ml) etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (3 x 50 ml) og de forente organiske fasene ble tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet, til å gi 1,7 g av rå 25. Råproduktet ble underkastet CC [eluent: heptan : EtOAc (9:1)] til å gi ren 25 (1,2 g, 81%). LC-MS [ M + H]<+> 310 (kalkulert 310,0).
4- n- buty- l-[ 4-( 2- benzyloskyfenyl)- 4- okso- l- butyljpiperidin ( 26). I en 25 ml ovnstørket kolbe ble Mg vendinger (123 mg, 5,1 mmol) som ble aktivert ved anvendelse av en varmepistol under vakuum, tilsatt. Under inert atmosfære ble en løsning av 1-benzyloksy-2-jodbenzen (25) (1,18 g, 3,8 mmol) i Et20 (10 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert i 3,5 timer. En løsning av 4-(4-n-butylpiperidin-l-yl) butanenitril 4 (0,53 g, 2,5 mmol) oppløst i CH2C12 (3 ml) ble tilsatt og reaksjons-
blandingen ble rørt ved 40°C over natten. Reaksjonsblandingen ble quenced ved tilsetning av H2SO4 (10 ml, 2 M) og hensatt under røring i 1 time, etterfulgt av tilsetning av NaOH (20 ml, 2 M) inntil basiske betingelser ble oppnådd. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) og de forente organiske fasene ble vasket med saltoppløsning (10 ml) og NaOH (10 ml, 2 M), og de forente organiske fasene ble tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet til å gi 1,28 g av rå 26. Råproduktet ble underkastet CC [eluent: Tol: EtOAc (1:1)] til å gi ren 26 (0,51 g, 51%); LC-MS [ M+ H]<+> 393 (kalkulert 393,7).
4- n- butyl- 1-[ 4-( 2- hydroksyfenyl)- 4- okso- l- butyljpiperidin ( 27). Til en 25 ml reaksjonskolbe ble en løsning av 4-n-butyl-l-[4-(2-benzyloksyfenyl)-4-okso-l-butyl]piperidin (26) (49 mg, 1,2 mmol) oppløst i tørr EtOH (10 ml) og konsentrert HC1 (0,1 ml) tilsatt etterfulgt av tilsetning av palladium på trekull (40 mg). Reaksjonskolben ble deretter fylt med H2 ved å benytte ballongteknikk og hensatt under røring ved romtemperatur under H2 atmosfære. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk ved tilsetning av NaOH (2 ml, 2,0 M) og filtrert gjennom celitt. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) og de forente organiske fasene ble vasket med saltoppløsning (10 ml) og NaOH (10 ml, 2 M), tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet til å gi 0,42 tg av rå 27. Råproduktet ble underkastet CC [eluent: CH2C12: MeOH (99:1)] til å gi ren 27 (0,21 g, 58%); LC-MS [ M+ H]<+> 303 (kalkulert 303,2).
Eksempel XVI - Screening av testforbindelser i en undersøkelse ved å benytte muskarinreseptorundertyper ml, m2, m3, m4 og mS
Transfeksion av celler med muskarinreseotor DNA ( generellprosedyre ) NIH 3T3 celler (tilgjenglig fra American Type Culture Collection som ATCC CRL 1658) ble dyrket ved 37°C i en fuktet atmosfære (5% CO2) inkubator i Dulbeccos modifiserte Eagles medium (DMEM) supplementert med 4,5 g/l glukose, 4 mM glutamin, 50 enheter/ml penicillin, 50 enheter/ml streptomycin (tilgjengelig fra Advanced Bitechnologies, Inc., Gaithersburg, MD) og 10% kalveserum (tilgjengelig fra Sigma, St. Louis, MI). Cellene ble behandlet med trypsin-EDTA, spunnet ned og overtrukket ved 2 x IO<6> per 16 cm skål i 20 ml DMEM inneholdene 10% kalveserum.
ml - m5 muskarinreseptorundertypene ble klonet stort sett som beskrevet av Bonner med flere, Scinece 237,1987, side 527 og Bonner med flere, Neuron I, 1988, side 403. For m2 og m4 reseptorene ble cellene cotransfektert med DNA som koder for en kimære mellom Gq proteinet og de fem karboksyterminale aminosyrene av Gi proteinet (Gq-i5 konstruksjonen er beskrevet av Conklin med flere, Nature 363, 1993, side 274).
På dag en ble cellene transfektert ved å benytte superfekttransfeksjonsreagens (tilgjengelig fra Qiagen, Valencia, CA) i samsvar med fabrikantens intruksjoner. Reseptor DNA, 13-gal DNA (pSI-fi-galaktosidase tilgjengelig fra Promega, Madison, WI), kimær Gq-i5 DNA for m2 og m4 reseptorundertypeundersøkelsen, og laksesæd DNA (tilgjengelig fra Sigma, St. Louis, MI) som fyllstoff til en total på 20 ug DNA ble tilsatt per plate. Før tilsetning til platene, ble 60 ul superfekt tilsatt til DNA og blandet grundig ved å pipettere opp og ned flere ganger. Blandingen ble inkubert ved romtemperatur i 10 til 15 minutter. Media ble sugd ut og 12 ml frisk DMEM inneholdene 10% kalveserum og 50 enheter/ml penicillin/streptomycin ble tilsatt til platene. DNA-superfektløsningen ble blandet en gang til med en pipette og tilsatt til platen som ble virvlet for å fordele DNA blandingen jevnt over overflaten. Cellene ble inkubert over natten ved 37°C og 5% C02.
Etter inkubering ble media dratt ut og platene ble skylt en gang med et 15 ml volum av Hanks bufferede saltoppløsning. Platene ble virvlet for å forsikre grundig skylling. 20 ml frisk DMEM supplementert med 10% kalveserum og 50 enheter/ml penicillin/ streptomycin ble tilsatt til platene. Cellene ble inkubert i 24 til 48 timer inntil platene var 100% sammenflytende.
Undersøkelse av NIH 3T3 celler transfektert med muskarinreseptorundertyper (generell prosedyre DMEM inneholdene 2% cyto-SF3 ble varmet opp ved 37"C i et vannbad under sterile betingelser. Sterile arbeidsløsninger av testforbindelser som skal undersøkes ble fremstilt ved å fortynne forbindelsene i DMEM til 8 ganger sluttkonsentrasjonen for testingen. Forbindelsen (karbakol) som skal inkluderes i under-søkelsen som en positiv kontroll ble også fortynnet i DMEM til 8 ganger sluttkonsentrasjonen. 50 ul DMEM inneholdene 2% cyto-SF3 ble tilsatt til hver brønn på 96-brønns mikrotiterplater under sterile betingelser. Deretter ble 16 ul av forbind-elseløsninger tilsatt på toppen av brønnene av platene, og fortynning av løsningene ble utført ved å ta 16 ul av forbindelsesløsningene fra toppbrønnene og pipettere dem til neste rad av brønner. Denne prosedyren ble gjentatt med hver etterfølgende rad av brønner, bortsett fra at 50 ul medium alene ble tilsatt til grunnlinjekontrollbrønnene (brønnene som inneholdt medium og celler, men ikke testforbindelser) og plate-kontrollbrønner (brønner inneholdene medium, men ikke testforbindelser og celler). Platene ble deretter plassert i en inkubator ved 37°C til likevektstemperatur og pH. Når cellekulturene hadde nådd 100% sammenflytning, ble mediet aspirert og hver plate ble skylt med 15 ml Hanks bufferede saltoppløsning (HBS). Cellene ble hensatt i inkubatoren i omtrent 10 til 15 minutter til HBS hadde blitt svak gul. HBS ble deretter sugd ut og 1 ml trypsin ble tilsatt til hver plate og virvlet for å fullstendig dekke platene. Kantene av platene ble forsiktig banket flere ganger for å løsne cellene. Etter cellene hadde blitt flyttet fra overflaten, ble 8 ml DMEM inneholdene 10% kalveserum og 50 enheter/ml penicillin og 50 enheter/ml tryptomycin tilsatt for å hemme trypsin. Platene ble skylt med dette mediet, og cellene ble pipettert inn i et rørt. Cellene ble sentrifugert ved 1000 rpm i 5 til 10 minutter i en IEC Centra CL2 sentrifuge (fremstilt av Sorvall). Etterpå ble mediet forsiktig dratt ut for ikke å flytte cellene. Cellepelletten ble suspendert i 1600 ul DMEM inneholdene 10% kalveserum og 50 enheter/ml penicillin og 50 enheter/ml streptomycin, hvoretter 20 ml DMEM supplementer med 2% cyto-SF3 ble tilsatt. 50 ul alikvoter av denne cellesuspensjonen ble tilsatt til brønnene av den 96-brønns mikrotiterplaten klargjort over (bortsett fra platekontrollbrønnene). Platene ble deretter inkubert i 4 dager ved 37°C og 5% CO2.
Etter inkubasjon ble mediet fjernet ved å vende mikrotiterplatene og riste dem forsiktig, hvoretter de ble strøket ut på absorberende papir. 100 ul kromogent substrat (3,5 mM o-nitrofenyl-6-D-galaktopyranosid, 0,5% Ninidet NP-40, i fosfatbufferet saltoppløsning) ble tilsatt til hver brønn, og platene ble inkubert ved 30°C inntil den optimale absorbans ved 405 nm ble oppnådd. Absorbansen hos grunnlinjen og platekontrollbrønnene ble trekt fra fra alle verdier.
Resultater ved å benytte den generelle prosedyren beskrevet over, ble NIH 3T3 celler co-transfektert med DNA som kodet for ml, m3 og m5 reseptorundertypene. Et forbindelsesbibliotek inneholdene omtrent 35.000 små organiske forbindelser (1 per brønn) ble screenet mot reseptorene ved prosedyren som er beskrevet over. Figur 1 illustrerer data fra en 96-brønns plate fra screeningen. På denne platen var to forbindelser aktive på en eller flere av de transfekterte reseptorene. Ved den totale screeningen ble fire beslektede forbindelser identifisert som viste aktivitet. For å bestemme hvilke av reseptorene som var aktive i screeningen, ble forbindelsene testet som beskrevet over mot hver av reseptorene transfektert i separate cellekulturer. Forbindelse A aktiverte kun ml reseptorundertypen, hvor det var en sterk delagonist, ved å indusere en lavere maksimal respons enn referanseforbindelsen karbakol.
Ved videre eksperimenter ble de fire forbindelsene funnet å selektivt aktivere ml reseptoren med ingen signifikant aktivitet ved m2, m3, m4 eller m 5 muskarinreseptorene. Den mest aktive forbindelsen, forbindelse A, var ikke en antagonist av karbakolinduserte responser av de fem muskarinreseptorundertypene.
Forbindelse A ble videre testet for agonistaktivitet mot flere andre reseptorer ved de al-adrenergiske reseptorundertypene ID, IB, IA, 2A, 2B og 2C, histamin Hl og serotonin 5-HT1A og 5-HT2A undertypene. Forbindelsen viste ingen signifikant aktivitet i disse undersøkelsene. Ved antagonistforsøk hemmet forbindelse A ikke responser av det cc-adrenergiske reseptorundertypene 2A, 2B eller 2C, eller serotoninreseptorundertypene 5-HT1A eller 5-HT2A. Som illustrert i figur 2 ble responsene indusert ved forbindelse A blokkert av muskarinantagonisten atropin med samme potens som ved responser indusert ved muskarinagonisten karbakol.
Eksempel XVII - R- SA T undersøkelse
R-SAT undersøkelser (se U.S. patent nr. 5,707,798, herved innarbeidet som referanse) ble utført der celler transfektert med ml, m3 eller m5 reseptorer ble eksponert for syv forbindelser ved 1,5 uM konsentrasjon. Cellulær respons er uttrykt som en prosent av maksimumresponsen av cellene (definert som respons til 10 uM karbakol). Resultatene er presentert i den følgende tabellen.
Som indikert over er forbindelsene selektive agonister av ml reseptoren.
Oppfinnelsen som her er beskrevet og krevd er ikke begrenset i omfang av de spesifikke utførelsesformene som her er beskrevet, siden disse utførelsesformene er ment som illustrasjoner av forskjellige aspekter av oppfinnelsen. En hver ekvivalent utførelses-form er ment å være innenfor omfanget av denne oppfinnelsen. Faktisk vil forskjellige modifikasjoner av oppfinnelsen i tillegg til de som er vist å beskrevet her være åpenbare for en fagmann på området ut i fra den foregående beskrivelsen. Slike modifikasjoner er også ment å falle innenfor omfanget av de vedlagte kravene.
Forskjellige referanser er her anført, og beskrivelsene av disse er her innarbeidet som referanse i sin helhet.

Claims (60)

1. En forbindelse med formel I: der Xi, X2, X3, X4 og X5 er valgt fra CH2 eller NH, der minst fire av X1-X5 er CH2; k er 0 eller 1; t er 0,1 eller 2; Ri er rettkjedet eller forgrenet Ci.8 alkyl, eller Ci_8 hydroksyalkyl; A er fenyl eller pyridyl; R2 er rettkjedet eller forgrenet C|^ alkyl eller Ci4 alkoksy; n er 0, 1,2, 3 eller 4, gruppene R2, når n > 1, er like eller forskjellige; p er 0 eller et helt tall fra 3 til 5; Yer-C(O)-; Z er en binding eller CRgR9 der R% og R9 er H; forutsatt at når -(CH2)P-Y- er (CH2)3-C(0)-; og Xj til X5 er CH2; da er ikke -A-(R2)„ og Ri samtidig: henholdsvis o-metylfenyl og n-butyl; henholdsvis fenyl og n-butyl; eller henholdsvis p-fluorfenyl og -0-(CH2)2CH3; og forutsatt at Z og -(CH2)P- tatt sammen danner en alkylgruppe som er lenger enn en etylen -{-CH2CH2-) gruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, der: Xi, X2, X3, X4 og X5 er -CH2-; eller en av Xi, X2, X3, X4 eller X5 er NH og de andre er -CH2-; k er 0 eller 1; ter 1; Ri er rettkjedet eller forgrenet Ci-s alkyl; n er 1,2 eller 3; og A er fenyl; der R2 er forgrenet eller rettkjedet Q-6 alkyl eller C1-6 alkoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
3. En forbindelse ifølge krav 1 eller 2, der p er 3.
4. En forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, der k er 0.
5. En forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, med formelen II:
6. En forbindelse ifølge krav 5 med formelen Ila:
7. En forbindelse ifølge krav 6, der t er 1 og Y er -C(O)-.
8. En forbindelse ifølge krav 7, der X3 er --CH2-.
9. En forbindelse ifølge krav 8, der Ri er Ci-8-alkyl.
10. En forbindelse ifølge krav 9, der R2 er Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkoksy.
11. En forbindelse ifølge krav 10, der p er 3.
12. En forbindelse ifølge krav 11, der Ri er C2-8 alkyl og R2 er metyl eller Ci-e alkoksy.
13. En forbindelse ifølge krav 12, der Y er -C(O)-.
14. En forbindelse ifølge krav 7, der X3 er NH.
15. En forbindelse ifølge krav 14, der R[ er Ci.g-alkyl.
16. En forbindelse ifølge krav 15, der R2 er d-6-alkyl eller Ci-6-alkoksy.
17. En forbindelse ifølge krav 5 med formelen Hb:
18. En forbindelse ifølge krav 17, der Y er -C(O)-.
19. En forbindelse ifølge krav 18, der X3 er CH2.
20. En forbindelse ifølge krav 19, der Rj er C|.g-alkyl.
21. En forbindelse ifølge krav 20, der R2 er C|.6-alkyl eller Ci-e-alkoksy.
22. En forbindelse ifølge krav 21, der p er 3.
23. En forbindelse ifølge krav 22, der Ri er C2.g alkyl og R2 er metyl eller Ci ^-alkoksy.
24. En forbindelse ifølge krav 18, der X3 er NH.
25. En forbindelse ifølge krav 24, der R( er Ci-s-alkyl.
26. En forbindelse ifølge krav 25, der R2 er Ci-6-alkyl eller C|.6-alkoksy.
27. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, til fremstilling av et medikament for å plage en muskarinreseptor.
28. Anvendelse ifølge krav 27, der forbindelsen er som definert i et hvilket som helst av kravene 2 til 26.
29. Anvendelse ifølge krav 27, der forbindelsen er:
30. Anvendelse ifølge krav 29, der t er 1 og Y er -C(O)-.
31. Anvendelse ifølge krav 30, der X3 er-CH2-.
32. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 27 - 30, der Ri er Ci.g-alkyl.
33. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 27 - 31, der R2 er Ci^-alkyl eller Ci-6-alkoksy.
34. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 27 - 32, der p er 3.
35. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 27 - 33, der Ri er C2.8 alkyl og R2 er metyl eller alkoksy.
36. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 27 - 31, der X3 er NH.
37. Anvendelse ifølge krav 36, der Rj er Ci.g-alkyl.
38. Anvendelse ifølge krav 37, der R2 er Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkoksy.
39. En farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formel I: der Xi, X2, X3, X4 og X5 er valgt fra CH2 eller NH, der minst fire av X|-X5 er CH2; k er 0 eller 1; ter 1 eller 2; Ri er rettkjedet eller forgrenet Ci.g alkyl eller Q-s hydroksyalkyl; A er fenyl eller pyridyl; R2 er rettkjedet eller forgrenet alkyl eller Cj^ alkoksy; n er 0, 1,2, 3 eller 4, gruppene R2, når n > 1, er like eller forskjellige; p er 0 eller et helt tall fra 3 til 5; Y er -C(O)-; Z er en binding eller CRsRg der R8 og Rg er H; forutsatt at når -(CH2)p-Y- er -(CH2)3-C(0)-; og X] til X5 er CH2; så er ikke -A-(R2)n og Ri samtidig; henholdsvis o-metylfenyl og n-butyl; henholdsvis fenyl og n-butyl; eller henholdsvis fluorfenyl og -0-(CH2)2CH3; og forutsatt at Z og -(CH2)p- tatt sammen danner en alkylgruppe som er lenger enn en etylen -(CH2CH2-) gruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav; og en farmasøytisk akseptabel bærer.
40. En sammensetning ifølge krav 39, som omfatter:
41. En sammensetning ifølge krav 40, der t er 1 og Y er -C(O)-.
42. En sammensetning ifølge krav 41, der X3 er CH2.
43. En sammensetning ifølge krav 42, der Ri er Ci-s-alkyl.
44. En sammensetning ifølge krav 43, der R2 er Cj-6-alkyl eller Ci-6-alkoksy.
45. En sammensetning ifølge krav 44, der p er 3.
46. En sammensetning ifølge krav 44, der Ri er C2-8 alkyl og R2 er metyl eller Ci.6-alkoksy.
47. En sammensetning ifølge krav 62, der Ri er Ci-8-alkoksy.
48. En sammensetning ifølge krav 43, der X3 er NH.
49. En sammensetning ifølge krav 41, der Ri er Ci-6-alkyl.
50. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, til fremstilling av et medikament for å behandle symptomene av en sykdom eller tilstand forbundet med reduserte nivåer av acetylcholin.
51. Anvendelse ifølge krav 50, der forbindelsen er som definert i et hvilket som helst av kravene 2 til 26.
52. Anvendelse ifølge krav 51, der sykdommen eller tilstanden er neurogenerativ sykdom, kognitiv svekkelse, aldersrelatert kognitiv nedgang eller demens.
53. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, til fremstilling av et medikament for å behandle symptomer av en sykdom eller tilstand forbundet med økt intraokulært trykk.
54. Anvendelse ifølge krav 53, der forbindelsen er som definert i et hvilket som helst av kravene 2 til 26.
55. Anvendelse ifølge krav 54, der sykdommen er grønn stær.
56. En farmasøytisk sammensetning med formel (I), for å plage en muskarinreseptor hos en person med symptomer på en sykdom eller tilstand forbundet med økt intraokulært trykk, som omfatter en effektiv mengde av sammensetningen som definert i krav 39, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
57. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 56, der muskarinreseptoragonisten innbefatter ml reseptoragoniskaktivitet.
58. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 56, der muskarinreseptoragonisten er ml selektiv.
59. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 27 til 38, der muskarinreseptor-antagonisten er ml selektiv.
60. En fremgangsmåte for å identifisere midler som er i stand til å redusere intraokulært trykk, der fremgangsmåten omfatter: å kontakte et antatt middel med en ml muskarinreseptorundetype; å kontakte det antatte middelet med en m3 muskarinreseptorundertype; å sammenligne økningen i aktivitet av hver reseptorundertype; og å identifisere midler som er selektive med hensyn på ml muskarinreseptorundertypen; og derved å identifisere midler som er i stand til å redusere intraokulært trykk.
NO20004912A 1998-03-31 2000-09-29 Forbindelser med innvirkning pa muskarinreseptorer, anvendelser derav og farmasoytiske sammensetninger som innbefatter slike. NO319835B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8013398P 1998-03-31 1998-03-31
PCT/US1999/007057 WO1999050247A1 (en) 1998-03-31 1999-03-31 Compounds with activity on muscarinic receptors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20004912D0 NO20004912D0 (no) 2000-09-29
NO20004912L NO20004912L (no) 2000-11-23
NO319835B1 true NO319835B1 (no) 2005-09-19

Family

ID=22155464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20004912A NO319835B1 (no) 1998-03-31 2000-09-29 Forbindelser med innvirkning pa muskarinreseptorer, anvendelser derav og farmasoytiske sammensetninger som innbefatter slike.

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1068185A1 (no)
JP (1) JP2002509918A (no)
KR (2) KR100672186B1 (no)
CN (1) CN1303376A (no)
AR (1) AR014974A1 (no)
AU (1) AU762726B2 (no)
BR (1) BR9909277A (no)
CA (1) CA2326804C (no)
MX (1) MXPA00009569A (no)
NO (1) NO319835B1 (no)
NZ (2) NZ507204A (no)
RU (2) RU2230740C2 (no)
WO (1) WO1999050247A1 (no)
ZA (1) ZA200005149B (no)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US6624162B2 (en) 2001-10-22 2003-09-23 Pfizer Inc. Imidazopyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators
WO2003057672A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
US7550459B2 (en) 2001-12-28 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
MXPA03000145A (es) 2002-01-07 2003-07-15 Pfizer Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4.
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
DOP2003000703A (es) 2002-09-20 2004-03-31 Pfizer Compuestos de imidazopiradina como agonistas del receptor 5-ht4
JP2006502180A (ja) 2002-09-20 2006-01-19 ファイザー株式会社 ５−ｈｔ４レセプターモジュレーターとしてのｎ−置換されたピペリジニル−イミダゾピリジン化合物
HU227534B1 (en) 2003-08-04 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
WO2005016276A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-24 Samaritan Pharmaceuticals Inc. Sigma-1 receptor ligand with acetylcholinesterase inhibition properties
JP4795022B2 (ja) 2003-09-30 2011-10-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
KR100943555B1 (ko) 2004-04-30 2010-02-22 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 중추신경계 장애를 치료하기 위한 치환된 모르폴린 화합물
AU2005254800B2 (en) 2004-06-15 2010-12-09 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
JP5507049B2 (ja) 2004-12-30 2014-05-28 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬品
AR055831A1 (es) 2004-12-30 2007-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Pepirazinilureas y piperidinilureas como moduladores de hidrolasa de amida de acidos grasos
WO2006106711A1 (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
AU2006282403B2 (en) 2005-08-26 2011-07-07 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Derivative having PPAR agonistic activity
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
JP5474354B2 (ja) 2005-12-30 2014-04-16 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
JP5523829B2 (ja) 2006-06-29 2014-06-18 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
HUP0700353A2 (en) 2007-05-18 2008-12-29 Richter Gedeon Nyrt Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives
US7875610B2 (en) 2007-12-03 2011-01-25 Richter Gedeon Nyrt. Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
DK2317852T3 (en) 2008-07-16 2015-03-23 Richter Gedeon Nyrt PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING dopamine receptor ligands
HU230067B1 (hu) 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
HUP0800766A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of piperazine derivatives
HUP0800765A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
CN102558026A (zh) * 2011-12-27 2012-07-11 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 关于4-n-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成及工艺优化
WO2014031162A1 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Forest Laboratories Holdings Limited Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives
CN102997438A (zh) * 2012-10-16 2013-03-27 李誊 改善热量利用率的电热水器控制方法
US9980973B2 (en) 2012-10-19 2018-05-29 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218850D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218864D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218862D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
MX2016008131A (es) 2013-12-20 2016-09-16 Astex Therapeutics Ltd Compuestos heterociclos biciclicos y sus usos en terapia.
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
ES2919779T3 (es) 2017-06-20 2022-07-28 Imbria Pharmaceuticals Inc Derivado de 1-[(2,3,4-trimetoxifenil)metil]-piperazina, composiciones del mismo y métodos para aumentar la eficiencia del metabolismo cardíaco
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2695295A (en) * 1952-12-19 1954-11-23 Mcneilab Inc Unsymmetrical n, n'-substituted ethylenediamine and piperazine compounds
GB874206A (en) * 1956-09-05 1961-08-02 Knoll Ag Basic derivatives of salicylamide
BE610830A (no) * 1960-12-01
FR1382425A (fr) * 1963-01-14 1964-12-18 Ciba Geigy Procédé de préparation de diaza-cyclo-alcanes, entre autres de la 3-méthyl-4-phényl-1-(2-phénylmercapto-éthyl)-pipérazine
GB1053301A (no) * 1963-01-14
US3488352A (en) * 1966-10-11 1970-01-06 Shulton Inc Basically substituted alkoxy anthranilamides,their corresponding 2-nitro compounds and derivatives thereof
FR1543944A (fr) * 1967-03-10 1968-10-31 Bruneau & Cie Lab Dérivés amidés de l'acide salicylique et leur préparation
BE792187A (fr) * 1971-12-03 1973-03-30 Sumitomo Chemical Co Nouveaux derives d'alkylamines
DE2335432A1 (de) * 1973-07-12 1975-01-30 Boehringer Mannheim Gmbh 3,4-dihydro-2h-naphthalinon-(1)5-oxy-propyl-piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
GB1459506A (en) * 1974-02-18 1976-12-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
GB1498884A (en) * 1975-04-15 1978-01-25 Wyeth John & Brother Ltd Aminoacetamide-pyridyl-tetrahydropyridyl and-piperidyl derivatives
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
BR9711061A (pt) * 1996-08-15 1999-08-17 Schering Corp Antagonistas muscarinicos de eter

Also Published As

Publication number Publication date
NO20004912L (no) 2000-11-23
MXPA00009569A (es) 2002-08-06
CA2326804A1 (en) 1999-10-07
RU2278111C2 (ru) 2006-06-20
JP2002509918A (ja) 2002-04-02
ZA200005149B (en) 2002-01-08
AU762726B2 (en) 2003-07-03
RU2230740C2 (ru) 2004-06-20
NZ525108A (en) 2005-02-25
CA2326804C (en) 2006-05-02
BR9909277A (pt) 2001-10-16
KR100672186B1 (ko) 2007-01-19
NO20004912D0 (no) 2000-09-29
CN1303376A (zh) 2001-07-11
EP1068185A1 (en) 2001-01-17
AR014974A1 (es) 2001-04-11
WO1999050247A1 (en) 1999-10-07
RU2004107218A (ru) 2005-08-20
KR20010042248A (ko) 2001-05-25
AU3218799A (en) 1999-10-18
NZ507204A (en) 2003-12-19
KR20060120715A (ko) 2006-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO319835B1 (no) Forbindelser med innvirkning pa muskarinreseptorer, anvendelser derav og farmasoytiske sammensetninger som innbefatter slike.
US6528529B1 (en) Compounds with activity on muscarinic receptors
EP0496222B1 (de) Indolderivate
CA2621255A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
NO329065B1 (no) Derivater av N-[fenyl(piperidin-2yl)metyl]benzamid og anvendelse av de samme i terapeutika
NZ547164A (en) Derivatives of n-[phenyl(piperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation and therapeutic use thereof
EP3526203B1 (en) N-aryl and n-heteroaryl piperidine derivatives as liver x receptor beta agonists, compositions, and their use
CA2827567C (en) Compounds as histamine h3 receptor ligands
IE910747A1 (en) Derivatives of 4-(aminomethyl)-piperidine, their preparation¹and their therapeutic application
NZ243337A (en) 1-piperidyl substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
IL273748A (en) Troueryl compounds as positive allosteric modulators for muscarinic m1 receptors
US4456604A (en) 1-(3-Halo-2-pyridinyl) piperazine
CA2543133A1 (en) Compounds with activity on muscarinic receptors
NO136841B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive fenylimidazolidinoner.
NO309037B1 (no) Substituerte aminoalkylaminopyridiner med virkning ovenfor Helicobacter pylori