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Verfahren zur Herstellung von Monoazoverbindungen Gegenstand des Patents
72o 16o ist die Herstellung von 6-Aminodihydrocinchonin und -dihydrocinchonidin.
Die erhaltenen Verbindungen besitzen antiparasitäre Wirkung, insbesondere @ gegen
die Malä.riaerreger.
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Es wurde nun gefunden, daß man zu besonders wertvollen Körpern gelangen
kann, wenn man das 6-Aminodihydrocinchonin oder -dihydrocinchonidin diazotiert und
die erhaltenen Diazoniumsalze mit kupplungsfähigen Verbindungen kuppelt. Dis Diazotierung
und Kupplung erfolgen in üblicher Weise.
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Die neuen Azoverbindungen besitzen erhebliche therapeutische Bedeutung,
da sie eine starke rnalaricide Wirkung aufweisen, welche durchweg diejenige des
Chinins weitgehend übersteigt. Während das letztere (vgl. G i em s a in »Beihefte
zum Archiv für Schiffs- und Tropenhygiene« Bd.37, Nr.4, 1933, S. 13 f.) in einer
Dosis von 4,3 mg (bei Zo g Kanarienvogel) io bis 13 Verzögerungstage zeigt, ergeben
sich beispielsweise beim Hydrocinchonidin-6-azohydrocuprein in einer Dosis von 2
mg 2o bis 23 Verzögerungstage. 2,5 mg des mit den Verfahrenserzeugnissen
chemisch vergleichbaren Hydrochinin-5-azohydrocupreins rufen demgegenüber eine Verzögerung
von nur 6 bis S Tagen hervor.
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Beispiele 1. 1,7 g 6-Aminodihydrocinchonidin (Base) werden in 5 ccm
etwa 5 n-Salzsäure gelöst und mit einer etwa io°(oigen Natriumnitritlösung unter
Kühlung und Rühren diazotiert. Der Verbrauch an Nitrit bis zur Färbung
von
jodkaliumstärkepapier beträgt 3,5 ccm. Die freie Salzsäure der Diazoniutnsalzl_ösung
wird hierauf mit der berechneten Menge Natriumacetat abgestumpft und eine eisgekühlte
> Lösung von 0,75 g 2-Oxynaphthalin in 5 cetn Eisessig eingetragen. Nach
kurzem Stehen lädt sich das Farbsalz mittels gesättigter Kochsalzlösung als roter
Niederschlag abscheiden, der abgesaugt und mit Kochsalz-Lösung gewaschen wird. Aus
Eisessig kristallisiert die Azoverbindung als Acetat in dünnen, roten Nadeln, die
bei 23o° schmelzen (unter Zersetzung). Das Salz lädt sich in der üblichen Weise
in die Base überführen.
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2. 25 g 6-Aminohydrocinchonidinsulfat «-erden in 70 ccln Eisessig
gelöst und bei -'- 1a bis + 15° mit der Lösung von 17,5 g N atriumnitrit in dem
Gemisch von 5o g Schwefelsäurenlonohydrat und 5o ccm Eisessig dianotiert. Dauer
5 Minuten. Anschließend wird durch Zugabe von Eis zum Umsetzungsgemisch die Temperatur
auf -5 bis -io° erniedrigt. Man kuppelt nun mit 9,5 g i-Oxynaphthalin, gelöst in
4o ccm Eisessig. Durch Zugabe von ioo g kristallisiertem i'\Tatriumacetat wird die
Lösung essigsauer gemacht. Nach einigen Stunden wird mit Chloroform und Natronlauge
versetzt und die unlösliche Base abgesaugt, welche mit verdünnter Natronlauge und
Wasser gewaschen wird. Das salzsaure Salz schmilzt bei 238 bis 24o°. Ausbeute
17,5 g.
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3. Eine gemäß Beispiel i bereitete Diazor_iumsalzlösung wird mit der
Lösung von 1,9 g Hydrocupreinbase in 5 ccm Eisessig versetzt. Man stumpft mit Natriumacetat
ab und lädt über Nacht stehen. Hierauf wird zur Lösung bis zur alkalischen Reaktion
verdünnte Natronlauge hinzugefügt und die Azoverbindung in Chloroform aufgenommen.
Zur Befreiung von unverändertem Hydrocuprein wird die Chloroformlösung mehrmals
mit verdünnter Natronlauge, zum Schluß mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man die Farbbase als
rotes, kristallinisches Pulver. Es wird mit Salzsäure in das salzsaure Salz übergeführt,
das unscharf bei i 18 bis 12o° schmilzt. Ausbeute 2,8 g.
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4. 8,45 g 6-Amillodihydrocinchonin werden in 21 ccm 6 n-Salzsäure
gelöst und mit 18 ccm einer etwa io°foigen Natriumnitritlösung unter Kühlung dianotiert.
Die Diazolösung wird in eine Lösung von 8 g Hydrocuprein in 5o ccm x n-Essigsäure
eingetragen, worauf anschließend Natriumacetät zum Abstumpfen der freien Salzsäure
hinzugesetzt wird. Nach mehrstündigem Stehen salzt man mit 1Tatriumchloridlösung
aus, wobei harzige Abscheidung des Salzes eintritt. Die Base wird aus der wässerigen
Lösung des Farbsalzes mit Ammoniak gefällt und aus einem Cyclohexan-Aceton-Genlisch
gereinigt. Der Schmelzpunkt liegt bei i75° unter vorherigem Sintern. Verwendet man
als Kupplungskomponente Hydrocupreidin, so erhält man in gleicher Weise eine Farbbase,
die nach vorherigem Sintern unscharf bei etwa ioo° schmilzt.
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5. Man dianotiert 8,45- 6 Aminohydrocinchonidin gemäß Beispiel-l.
Hierauf löst man 4,59 1,3-Diaminobenzolhydrochlorid, in @oo ccm Wasser und setzt
zum Abstumpfen der Gesamtsäure eine Lösung von 21 g Natriumacetat in 4o ccm Wasser
hinzu. Diese Lösung wird mit der Diazolösung vereinigt, worauf nach einiger Zeit
kristallinische Abscheidung des Farbsalzes erfolgt. Man saugt ab und löst wiederum
in Wasser, worauf die Base durch Hinzufügung von Ammoniak in fein -kristallinischem
Zustande abgeschieden werden kann. Man erhält so an Rohbase 97 °/a der Theorie.
Nach dem Umkristallisieren aus Benzol ergibt sich der Schmelzpunkt zu i 5o'.
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6. Die aus 16,.9 g 6-Alninohydrocinchonidill erhaltene Diazov erbindung
wird in eine Lösung von 4,6 g Anilin in etwa 7o ccm 3 n-Salzsäure gebracht. Man
stumpft die klare Kupplungslösung mit Natriumacetat ab, worauf eine harzige Abscheidung
entsteht. Man nimmt in Wasser auf und versetzt mit Ammoniak, wobei man die rohe
Farbbase in einer Ausbeute von 8o °/o der Theorie erhält. Nach dem Umkristallisieren
aus Benzol ergibt sich der Schmelzpunkt zu etwa 17o° unter Aufschäumen.
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7. In der gleichen Weise wie in Beispiel 6 erhält man aus dem dianotierten
6Aminohy drocinchonidin durch Umsetzung mit Dimethylaminobenzol (9 g Dimethylaminobenzol
in 225 Teilen i n-Essigsäure) und Aufarbeitung des Kupplungsgemisches die entsprechende
Farbbase; Ausbeute 87 °;o der Theorie. AusBenzol umkristallisiert, schmilzt die
Base bei 207'=.
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Bei Verwendung von -;--.\lethyl-N-äthylaminobenzol als Kupplungskomponente
erhält man eine Farbbase vom Schmelzpunkt 125°, bei Verwendung von Diäthylaminobenzol
eine solche vom Schmelzpunkt i35° und bei Ver-,vendung von Di-n-propylaminobenzol
eine Farbbase vom Schmelzpunkt 102° unter vorherigem Sintern.
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Die Farbbase aus Dibenzvlaminobenzol schmilzt bei 222 bis 223°
und diejenige aus N-Athyl-N-benzylaminobenzol bei 195J.
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B. Die durch Dianotierung von 8,459 6-Aminohydrocinchonidin erhaltene
Lösung wird in eine Lösung von i9,5 g lNT-ß-Oxyäthyl-N-"-oxypropylaminobenzol in
Zoo ccm
i n-Essigsäure eingetragen. Man stumpft mit der berechneten
Menge Natriumacetat ab, worauf das Farbsalz aus der Kupplungslösung zunächst in
klebriger, später aber fester Form abgeschieden wird. Das Salz wird in der vorbeschriebenen
Weise in die Base übergeführt, deren Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus
Alkohol 2o6° ist. Die Ausbeute beträgt etwa 70 % der Theorie.
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Durch Acetylieren der Farbbase erhält man ihre Diacetylverbindung.
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9. $,45 g 6-Aminohydrocinchonidin werden in üblicher Weise diazotiert,
worauf das Diazotierungsgemisch mit einer Lösung von 13,5 g i-Diäthylamino-2-methylbenzol
in 6o ccm in-Essigsäure versetzt wird. Auf Zusatz von Natriumacetat scheidet sich
das Farbsalz ab, aus dem durch Ammoniak die rotbraune Base in Freiheit gesetzt werden
kann. Diese kann aus Äther gereinigt werden und hat dann einen Schmelzpunkt von
125° unter vorherigem Sintern. Ausbeute etwa 7o0/, der Theorie.
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io. Durch Diazotierung des 6-Aminohydrocinchonidins und Kuppeln der
Diazoniumverbindung mit N-fl-Diäthylaminoäthyl-N-y-oxypropylaminobenzol erhält man
in glatter Weise eine zinnoberrote Azoverbindung, die unter vorherigem Sintern bei
14o° schmilzt.
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1i. i8 g wasserfreies 6-Aminohydrocinchonidinsulfat werden, wie in
Beispie12 angegeben, diazotiert. Die Diazoniumverbindung wird mit 249 i-Diäthylamino-2-methoxybenzol
in 2o ccm 2oo/oiger Schwefelsäure unter Zugabe von 8o g Natriumacetat gekuppelt.
Die Azoverbindung wird aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 14,5 g.
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12. Man kuppelt das gemäß Beispiele erhaltene Diazoniumsalz mit 26
g i-Aminonaphthalin, gelöst in Eisessig. Nach Beendigung der Kupplung wird mit Lauge
alkalisch gemacht und die Azoverbindung abgesaugt. Aus Alkohol umkristallisiert,
erhält man rote Nädelchen vom Schmelzpunkt 217 bis 219o. Ausbeute 2o g.
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Auf dieselbe Weise erhält man unter Verwendung von 2-Aminonaphthalin
rote Nadeln, aus Alkohol umkristallisiert, vom Schmelzpunkt 226 bis 227°. Ausbeute
18,5 1-1-13. Eine Lösung von 14,7 g i-Amino-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin in 8o
ccm i n-Essigsäurewird mit der Diazolösung aus 8,45 g 6-Aminöhydrocinchonidin zusammengebracht.
Auf Zusatz der berechneten Menge Natriumacetat erfolgt zunächst harzige Abscheidung
des Farbsalzes, welches nach Durcharbeiten fest wird. Die rotbraun gefärbte Base
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 2i6° und wird in einer Ausbeute
von ;7711, der Theorie erhalten. Aus i-Dimethylamino-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin
erhält man eine Farbbase, die, aus Benzol umkristallisiert, bei i35° unscharf schmilzt.
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14. Nach Diazotieren von 8,45 g 6-Aminohydrocinchonidinbase wird die
Diazolösung in eine Lösung von 2,7 g 2,6-Diaminopyridin in 50 ccm i n-Salzsäure
gegossen, worauf sich nach kurzer Zeit Kristalle abscheiden. Nach Abtrennen und
Lösen des Farbsalzes wird ammoniakalisch gemacht, wodurch man an Rohbase etwa 98
% der Theorie erhält. Nach Reinigen der Base aus Benzol schmilzt dieselbe bei 16o°
unter vorherigem Sintern.
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15. Manlöst iog 6-Aminohydrocinchonidinsulfat in 26,7 ccm 6 n-Salzsäure
und diazotiert unter Kühlung mit einer etwa 1oo[oigen Natriumnitritlösung (449 Natriumnitrit
in i4 ccm Wasser). Das Diazotierungsgemisch wird in eine mittels Kälteinischung
gekühlte Lösung von 8,8g N-Methyl-r, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin in 15o ccm 5 n-Essigsäure
gegossen. Hierauf wird noch eine Lösung von 2q.,5 g Natriumacetat in 49 ccm Wasser
hinzugefügt. Nach einiger Zeit scheidet sich in der Kälte das Farbsalz allmählich
kristallinisch ab. Durch - Zusatz von gesättigter Kochsalzlösung wird die Abscheidung
beschleunigt. Das Salz wird abgetrennt und nochmals mit Wasser angeschlämmt. Hierauf
wird es in Wasser unter Zusatz von Salzsäure gelöst und die Base mit Ammoniak in
Freiheit gesetzt. Die Rohbase wird abgetrennt, gewaschen und hat, aus Benzol umkristallisiert,
den Schmelzpunkt von 14o° unter vorherigem Sintern. Ausbeute 1-5 bis 80'/o
der Theorie. Aus der essigsauren Mutterlauge kann man durch weiteres Aussalzen nochmals
eine kristallinische Abscheidung an Farbsalz erhalten, das, wie vorstehend beschrieben,
in die Base übergeführt werden kann.
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Es kann sowohl das Mono-, das Di- als auch das Trihydrochlorid in
fester Form abgetrennt werden.
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In der gleichen Weise erhält man die Azoverbindung aus i, 2, 3, 4-Tetrahydrochinolin,
die nach dem Umkristallisieren aus Äther ab i4.7° unter vorherigem Sintern schmilzt.
Ausbeute etwa 75 % der Theorie. Die aus 1\T-Äthyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin
erhältliche Farbbase schmilzt bei 132°.
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16. 12,5 g 6-Aminohydrocinchonidinsulfat werden in 41 ccm etwa
5 n-Schwefelsäure gelöst. Unter Kühlung und Rühren läßt man die Lösung von 1,75
g Natriumnitrit in 18 ccm Wasser zulaufen. Die D.iazotierung ist nach 5 Minuten
beendet. Man gibt jetzt die Lösung von 16 g N-Phenylpiperidin in io ccm Eisessig
und 4o g kristallisiertes Natriumacetat hinzu. Nach einigen Stunden extrahiert
man
die essigsaure Lösung mit Chloroform, schüttelt die Chloroformlösung mit Lauge und
dampft zur Trockne ein. Die Rohbase wird zur Entfernung des überschüssigen N-Phenylpiperidins
mit Petroläther behandelt. Die aus Benzol umkristallisierte Azoverbindung schmilzt
bei 2o5 bis 2o60. Ausbeute jo g.
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17. Die wie in Beispiel i6 bereitete Diazoniumsalzlösung wird mit
5,5 g juloiidinhydrochlorid
(= j, 8-Triinethylen-i, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin) in io ccm Wasser versetzt. Die
Aufarbeitung erfolgt, wie in Beispiel 16 beschrieben. Die Farbbase wird aus Benzol
umkristallisiert; rote Nadeln vom Schmelzpunkt z73°. Ausbeute 4,5 9-18. 145 g kristallwasserhaltiges
6-Aminohydrocinchonidinsulfat werden in der üb- . liehen Weise diazotiert (gemäß
Beispiel j6). Das Diazoniumsalz wird mit 13,5 g N-Phen_ylisoindol.in
gelöst in Zoo ccm Eisessig, gekuppelt. Die wie üblich durch Extraktion mit Chloroform
erhaltene Rohbase wird aus Chloroform umkristallisiert. Nadeln vom Schmelzpunkt
26o°. Ausbeute 7 g. `