ES2631362T3 - Moduladores de transportadores de casete de unión a ATP - Google Patents

Moduladores de transportadores de casete de unión a ATP Download PDF

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ES2631362T3
ES2631362T3 ES05712188.1T ES05712188T ES2631362T3 ES 2631362 T3 ES2631362 T3 ES 2631362T3 ES 05712188 T ES05712188 T ES 05712188T ES 2631362 T3 ES2631362 T3 ES 2631362T3
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Sarah S. Hadida Ruah
Peter D. J. Grootenhuis
Mark T. Miller
Matthew Hamilton
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ht es**Fórmula** en donde el anillo Ht está vinculado al resto de la molécula a través de un átomo de anillo de carbono; RN es H; el anillo A es el anillo de cicloalquilo de 3-7 miembros; el anillo B está fusionado a un anillo heterocíclico de miembros; x, es independientemente 0-5; w es 0 o 1; cada -X-Rx, y -W-RW es independientemente R'; R' es independientemente R1, R2, R3, R4, o R5; R1 es oxo, R6 o ((C1-C4)alifático) Y; n es 0 o 1; Y es halo, CN,NO2, CF3, OCF3, OH, NH2, NHR6, -N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 o OR6; o dos R1 en átomos adyacentes del anillo, tomados juntos, forman 1,2-metiloenedioxi o 1,2-etilenedioxi; R2 es alifático, en el que cada uno R2 opcionalmente comprende hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4, o R3 es un, arilo, heterocíclico, o un anillo heteroarilo cicloalifático que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de R1, R2, R4 o R5; R4 es OR5, OR', OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR', C(O)R6, C(O) 0R6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6) R6, C(O)N(OR5) R6, C(O)N(OR6) R5, C(O)N(OR5) R5, C(NOR6) R6, C(NOR6) R5, C(NOR) R6, C(NOR5) R5, -N(R6)2, -N(R5)2, -N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NRC(O)OR6, NR6C(O)OR', NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R6, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6) R6, N(OR6) R5, N(OR5) R5, o N(OR5) R6;- R5 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R'; R6 es H o alifático, en el que R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7; R7 es un, arilo, heterocíclico, o un anillo heteroarilo cicloalifático, y cada uno opcionalmente R7 comprende hasta 2 sustituyentes elegidos independientemente entre H, (ClC 6)alquilo lineal o ramificado, (C26) lineal o alquenilo o alquinilo ramificado, 1,2-metiloenedioxi, 1,2-etilenedioxi, o Z (CH2); Z se selecciona de halo, CN,NO2, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S(O)-alifático, SO2-alifático, NH2, NH-alifático, N(alifático)2, N(alifático)R8, NW, COOH, C(O)O(alifático), o O-alifático; y R8 es un grupo protector amino; "Alifático" significa una cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o cadena de hidrocarburo sin sustituir que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también referidos como 'carbociclo" 'cicloalifático' o 'cicloalquilo'), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula;- "Cicloalifático" se refiere a un hidrocarburo monocíclico C3C8 o hidrocarburo bicíclico C8-C12 que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula en donde cualquier anillo individual en dicho sistema de anillo bicíclico tiene 3-7 miembros; "Heteroalifático" significa grupo alifático en el que uno o dos átomos de carbono son sustituido independientemente por uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio, y puede estar sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, e incluyen grupos "heterocíclico" "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", o "heterocíclico" significa no aromático, monocíclico, bicíclico, o sistema de anillos tricíclico en el que uno o más miembros de anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente; "Arilo" usado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, y tricíclico que tiene un total de cinco a catorce miembros de anillo, donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo; "Heteroarilo", usado solo o como parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos, y sistema de anillo tricíclico que tiene un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo; Los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo están seleccionados de halógeno; R°; -ORº; -SRº; 1,2-metiloenedioxi; 1,2-etilenedioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituidos con -R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; (CH2)1-2(Ph), opcionalmente sustituido con R°; CH>=CH (Ph), opcionalmente sustituido con R°; NO2; -CN; -N(R)2; NR°C(O)Rº; NR°C(O)N(R°)2; NRCO2R°; NR°NR°C(O)R°; NR°NR°C(O)N(R°)2 NR°NR°CO2R°; C(O)C(O)R°; C(O)CH2C(O)R°; CO2R°; C(O)R°; C(O)N(R°)2; OC(O)N(R°)2; S(O)2R°; SO2N(R°)2; S(O)R°; NR°SO2N(R°)2; NR°SO2R°; C(>=S)N(R°)2; C(>=NH)N(R°)2; o -(CH2)0. 2NHC(O)R° en donde cada aparición independiente de R° se selecciona de hidrógeno, opcionalmente sustituido C alifático, un heteroarilo no sustituido de 5-6 miembros o anillo heterocíclico, fenilo, -O(Ph), o -CH2(Ph), o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomados junto con el átomo a la que cada R° grupo está unido, forman un un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; sustituyentes opcionales en el grupo alifático de Rº se seleccionan de NH2, NH(C1-4alifático), N(Ci.4alifático)2, halógeno, C1-4alifático, OH, O(C1-4alifático), NO2, CN, CO2H, CO2-(C1-4alifático), O(haloalquilo 14 alifático), o haloC1-4alifático, en el que cada uno de los grupos anteriores C1-4alifático de Rº no está sustituido; Los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan de entre los enumerados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen los siguientes:>=0,>=S,>=NNHR*,>=NN(R')2,>=NNHC(O)R, NNHCO2-(alquilo), >=NNHSO2-(alquilo), o >=NR*, donde cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno o un C1-4 alifático opcionalmente sustituido; sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R+ se seleccionan de NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4 alifático)2, halógeno. C1-4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2- (C1-4 alifático), O(halo C1-4 alifático), o halo(C1-4 alifático), en el que cada uno de los grupos C1-4alifático anteriores de R* está sin sustituir; sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan de R, -N(R)2, C(O)R, CO2R, C(O)C(O) R, C(O)CH2C(O) R, SO2R, SO2N(R, C(>=S)N(R)2, C(>=NH)N(R)2, o NRSO2R; o en la que R+ es hidrógeno, un C1-6 alifático opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido (Ph), opcionalmente sustituido -CH2(Ph), opcionalmente sustituidO(CH2)1-2(Ph)Opcionalmente sustituido CHCH (Ph); o un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros no sustituido o un heterocíclico que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno, o azufre, o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independientes de R, en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomados junto con el átomo al que está enlazado cada grupo R+, forman un anillo heterociclilo, arilo, cicloalquilo o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo fenilo de R+ se seleccionan de NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4alifático)2, halógeno, C1-4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2-(C1-4 alifático), O(halo C1-4 alifático), o halo(C1-4 alifático), en el que cada uno de los grupos C1-4 alifático anteriores de R+ no está sustituido.

Description

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Moduladores de transportadores de casete de union a ATP
CAMPO TECNICO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a moduladores de transportadores de Casete de Union a ATP (“ABC") o fragmentos de los mismos, incluyendo el Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Qmstica ("CFTR"), composiciones de los mismos, y en metodos in vitro con el mismo. La presente invencion tambien se refiere a compuestos y composiciones para su uso en metodos de tratamiento de enfermedades mediadas por el transportador ABC y al uso de compuestos y composiciones en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades mediadas por el transportador ABC.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los transportadores ABC son una familia de protemas transportadoras de membrana que regulan el transporte de una amplia variedad de agentes farmacologicos, farmacos potencialmente toxicos, y xenobioticos, asf como aniones. Transportadores ABC son protemas de membrana homologas que se unen y usan trifosfato de adenosina celular (ATP) para sus actividades espedficas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como protemas de resistencia a multiples farmacos (como la glucoprotema MDR1-P, o la protema de resistencia a multiples farmacos, MRP1), que defienden las celulas cancerosas malignas contra los agentes quimioterapeuticos. Hasta la fecha, 48 transportadores ABC han sido identificados y agrupados en 7 familias en funcion de su identidad de secuencia y funcion.
Los transportadores ABC regulan una variedad de funciones fisiologicas importantes dentro del cuerpo y proporcionar una defensa contra compuestos daninos ambientales. Debido a esto, representan importantes dianas de farmacos potenciales para el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos en el transportador, la prevencion de transporte del farmaco fuera de la celula diana, e intervencion en otras enfermedades en las que la modulacion de la actividad del transportador ABC puede ser beneficiosa.
Un miembro de la familia de transportadores ABC comunmente asociado con la enfermedad es el canal de aniones mediado por cAMP/ATP, CFTR. CFTR se expresa en una variedad de tipos de celulas, incluyendo absorcion y celulas epiteliales secretoras, donde regula el flujo de aniones a traves de la membrana, asf como la actividad de otros canales ionicos y protemas. En las celulas epiteliales, el funcionamiento normal del CFTR es cntico para el mantenimiento de transporte de electrolitos en todo el cuerpo, incluyendo las vfas respiratorias y el tejido digestivo. CFTR se compone de aproximadamente 1480 aminoacidos que codifican una protema compuesta de una repeticion de tandem de dominios transmembrana, cada uno con seis helices transmembrana y un dominio de union a nucleotidos. Los dos dominios de transmembrana estan unidos por un dominio grande, polar, regulador (R) con multiples sitios de fosforilacion que regulan la actividad del canal y el trafico celular.
El gen que codifica CFTR se ha identificado y secuenciado (Vease Gregory, R.J. et al. (1990) Nature 347: 382-386; Rich, D.P. et al. (1990) Nature 347: 358362), Science 245-(Riordan, JR et al (1989): 1066-1073). Un defecto en este gen causa mutaciones en el CFTR que resulta en la fibrosis qmstica ("FQ"), la enfermedad genetica mortal mas comun en los seres humanos. La fibrosis qmstica afecta a aproximadamente uno de cada 2.500 recien nacidos en los Estados Unidos. Dentro de la poblacion general de EE.UU., hasta 10 millones de personas llevan una sola copia del gen defectuoso sin efectos aparentes de enfermedad. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen de la FQ asociado sufren de los debilitantes y mortales efectos de la FQ, incluyendo enfermedad pulmonar cronica.
En los pacientes con fibrosis qmstica, las mutaciones en CFTR expresadas endogenamente en el epitelio respiratorio conducen a la reduccion de la secrecion de aniones apical causando un desequilibrio en transporte de iones y fluidos. La disminucion resultante en el transporte de aniones contribuye a la acumulacion de moco mejorada en el pulmon y las infecciones microbianas que se acompanan que en ultima instancia causan la muerte en pacientes con FQ. Ademas de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ tfpicamente padecen problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreatica que, si se deja sin tratamiento, resultada en la muerte. Ademas, la mayona de los hombres con fibrosis qmstica son infertiles y la fertilidad disminuye en las mujeres con fibrosis qmstica. En contraste con los efectos graves de dos copias del gen asociado a FQ, los individuos con una sola copia del gen asociado a FQ exhiben mayor resistencia al colera y la deshidratacion resultante de la diarrea que quizas explique la frecuencia relativamente alta del gen de FQ en la poblacion.
El analisis de secuencia del gen CFTR de cromosomas de FQ ha revelado una variedad de enfermedades que causan mutaciones (Cutting, GR et al (1990) Nature 346:. 366 369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61: 863: 870; y Kerem, B-S, et al. (1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, BS et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 87: 84478451). Hasta la fecha, >1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen de la FQ han sido identificados (
http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). La mutacion mas frecuente es una delecion de feniloalanina en la posicion 508 de la secuencia de acido CFTR amino, y se conoce comunmente como AF508CFTR. Esta mutacion se produce en aproximadamente el 70% de los casos de fibrosis qmstica y se asocia con una enfermedad severa.
La delecion del residuo 508 en AF508-CFTR impide que la protema naciente se pliegue correctamente. Esto resulta en la incapacidad de la protema mutante para salir del retmulo endoplasmico ("ER"), y trafico a la membrana plasmatica.
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Como resultado, el numero de canales presentes en la membrana es mucho meno4 que el observado en celulas que expresan CFTR de tipo silvestre. Ademas de trafico de alteracion, la mutacion resulta en gating de canal defectuoso. Juntos, el reducido numero de canales en la membrana y el gating defectuoso llevan al transporte de aniones reducido a traves de los epitelios que conduce a transporte de iones y fluido defectuo. (Quinton, PM (1990), FASEB J. 4: 27092727). Los estudios han demostrado, sin embargo, que la reduccion del numero de AF508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que CFTR de tipo silvestre. (Dalemans et al (1991), Nature Lond 354: 526 528; Denning et al, supra; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell Bioehem 270: 1234750.). Ademas de AF508-CFTR, otra enfermedad que causa mutaciones en CFTR que resultan en el trafico defectuoso, smtesis, y/o canal de gating podna regularse hacia arriba o hacia abajo para alterar la secrecion de aniones y modificar la progresion y/o gravedad de la enfermedad.
Aunque CFTR transporta una variedad de moleculas, ademas de aniones, es evidente que este papel (el transporte de aniones) representa un elemento en un mecanismo de transporte importante de iones y agua a traves del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal epitelial de Na, ENaC, cotransportador Na+/2ClVK+, bomba Na+-K+-ATpasa y los canales de la membrana basolateral de K, que son responsables de la absorcion de cloruro en la celula.
Estos elementos trabajan juntos para conseguir el transporte direccional a traves del epitelio a traves de su expresion selectiva y la localizacion dentro de la celula. La absorcion de cloruro tiene lugar mediante la actividad coordinada de ENaC y CFTR presentes en la membrana apical y la bomba Na+-K+-ATPasa y los canales de Cl- expresado en la superficie basolateral de la celula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulacion de cloruro intracelular, que despues puede salir pasivamente de la celula a traves de canales de Cl, lo que resulta en un transporte vectorial. La disposicion de cotransportador Na+/2ClVK+, Bomba Na+-K+-ATPasa y los canales de la membrana basolateral de K en la superficie basolateral y CFTR en el lado luminal de coordenadas de la secrecion de cloruro a traves de CFTR en el lado luminal. Dado que el agua, probablemente, nunca se transporta activamente a sf mismo; su flujo a traves de los epitelios depende de pequenos gradientes osmoticos transepiteliales generados por el flujo a granel de sodio y cloruro.
Ademas de la fibrosis qrnstica, la modulacion de la actividad de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no causadas directamente por mutaciones en CFTR, tales como enfermedades secretoras y otras enfermedades plegamiento de protemas mediadas por CFTR. Estas incluyen, pero no se limitan a, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedad del ojo seco, y smdrome de Sjogren.
La EPOC se caracteriza por una limitacion del flujo de aire que es progresiva y no completamente reversible. La limitacion del flujo aereo se debe a la hipersecrecion de moco, enfisema, y bronquiolitis. Activadores de CFTR mutante o de tipo silvestre ofrecen un tratamiento potencial de la hipersecrecion de moco y deterioro de la depuracion mucociliar que es comun en la EPOC. Espedficamente, aumentar la secrecion de aniones a traves CFTR puede facilitar el transporte de fluido en el lfquido de la superficie de las vfas respiratorias para hidratar la mucosidad y optimizar la viscosidad del fluido periciliar. Esto llevana a la depuracion mucociliar mejorada y una reduccion de los smtomas asociados con la EPOC. La enfermedad de ojo seco se caracteriza por una disminucion en la produccion de lagrima acuosa y anormal de los lfpidos de la pelmula lagrimal, protema y perfiles de mucina. Hay muchas causas de ojo seco, algunas de las cuales incluyen la edad, la cirugfa ocular Lasik, artritis, medicamentos, productos qmmicos/quemaduras termicas, alergias y enfermedades, tales como la fibrosis qrnstica y smdrome de Sjogren. El aumento de la secrecion de aniones a traves de CFTR podna mejorar el transporte de fluidos desde las celulas endoteliales corneales y las glandulas secretoras que rodean el ojo para aumentar la hidratacion corneal. Esto ayudana a aliviar los smtomas asociados con la enfermedad del ojo seco. El smdrome de Sjogren es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmune ataca glandulas productoras de humedad por todo el cuerpo, incluyendo el ojo, la boca, la piel, el tejido respiratorio, el Idgado, la vagina y el intestino. Los smtomas incluyen, ojo seco, la boca y la vagina, asf como la enfermedad pulmonar. La enfermedad tambien esta asociada con la artritis reumatoide, lupus sistemico, esclerosis sistemica, y polimipositis/dermatomiositis. El trafico de protemas defectuoso se cree que causa la enfermedad, para la que se limitan las opciones de tratamiento. Los moduladores de la actividad de CFTR pueden hidratar los diversos organos afectados por la enfermedad y ayudar a elevar los smtomas asociados.
Como se discutio anteriormente, se cree que la supresion de residuo 508 en AF508-CFTR impide que la protema naciente se pliegue correctamente, dando como resultado la incapacidad de esta protema mutante para salir del ER, y el trafico a la membrana plasmatica. Como resultado, cantidades insuficientes de la protema madura de arco presentes en la membrana plasmatica y el transporte de cloruro dentro de los tejidos epiteliales se reduce significativamente. De hecho, este fenomeno celular del procesamiento de ER defectuosa de ABC transportadores por la maquinaria del ER, se ha demostrado que es la base subyacente no solo para la enfermedad de FQ, pero para una amplia gama de otras enfermedades aisladas y hereditarias. Las dos formas en que la maquinaria del ER puede funcionar mal son por perdida de acoplamiento a la exportacion ER de las protemas que conducen a degradacion, o por la acumulacion ER de estas protemas defectuosas/plegadas incorrectamente [Aridor M, et al., Nature Med., 5-( 7), pp 745 751 (1999); Shastry, BS, et a!., Neurochem. Internacional, 43, pp 17 (2003); Rutishauser, J., et al, Swiss Med Wkly, 132, pp 211222 (2002).; Morello, JP et al, TIPS, 21, pp 466 469 (2000); Bross P., et a!., Mut Humano., 14, pp. 186 198 (1999)]. Las enfermedades asociadas con la primera clase de mal funcionamiento ER son fibrosis qrnstica (debido a AF508-CFTR mal plegada como se discutio anteriormente), enfisema hereditario (debido a al-antitripsina; variantes no Piz), la hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulacion-fibrinolisis, tales como la deficiencia de protema C, angioedema hereditaria tipo 1, deficiencias de procesamiento de lfpidos, tales como hipercolesterolemia familiar,
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quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad I- celula/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debido a enzimas de procesamiento lisosomal), Sandhof/Tay-Sachs (debido a 3-hexosaminidasa), Crigler-Najjar tipo II (debido a UDP-glucuronilo-sialico-transferasa), poliendocrinopatfa/hiperinsulinemia, diabetes mellitus (debido al receptor de insulina), enanismo de Laron (debido al receptor de hormona del crecimiento), deficiencia de milcoperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroidea), melanoma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas con la ultima clase de mal funcionamiento ER son glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario (debido a a1-antitripsina (variante PiZ), hipertiroidismo congenito, osteogenesis imperfecta (debida al procolageno Tipo I, II, IV), hipofibrinogenemia hereditaria (debido a fibrinogeno), deficiencia de ACT (debido a a1-antiquimotripsina), diabetes insfpida (DI), DI neurofiseal (debida a vasopvessin hormona/V2receptor), DT nefrogenica (debido a acuaporina II), smdrome Charcot-Marie Tooth (debido a protema de mielina periferica 22), enfermedad Pertizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (debido a pAPP y presenilinas), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, plasia supranuctear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurologicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisian de dentatorubat, y distrofia miotonica, asf como encefalopatfas espongiformes, tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debido al defecto de procesamiento de la protema prionica), la enfermedad de Fabry (debido a a-galactosidasa lisosomal A), el smdrome de Strausster-Scheinker, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedad del ojo seco, y el smdrome de Sjogren.
Ademas de la regulacion positiva de la actividad de CFTR, la reduccion de la secrecion de aniones por moduladores de CFTR puede ser beneficiosa para el tratamiento de las diarreas secretoras, donde el transporte de agua epitelial se aumenta drasticamente como resultado del transporte de cloruro activado por secretagogo. El mecanismo implica la elevacion de AMPc y la estimulacion de CFTR.
Aunque hay numerosas causas de la diarrea, las consecuencias principales de las enfermedades diarreicas, resultantes de transporte de cloruro excesivo son comunes a todas, e incluyen deshidratacion, acidosis, alteraciones en el crecimiento y la muerte.
Diarreas agudas y cronicas representan un problema medico importante en muchas areas del mundo. La diarrea es tanto un factor significativo en la malnutricion como la principal causa de muerte (5.000.000 muertes/ano) en ninos menores de cinco anos de edad.
Las diarreas secretoras son tambien una afeccion peligrosa en pacientes de smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y la enfermedad inflamatoria cronica del intestino (IBD). Dieciseis millones de viajeros a pafses en vfas de desarrollo de las naciones industrializadas cada ano desarrollan diarrea, -CON la gravedad y el numero de casos de diarrea dependiendo del pafs y la zona de viaje.
La diarrea en animales de establo y mascotas tales como vacas, cerdos y caballos, ovejas, cabras, gatos y perros, tambien conocidos como diarrea animal, es una causa importante de muerte en estos animales. La diarrea puede ser el resultado de cualquier transicion principal, tal como destete o movimiento ffsico, asf como en respuesta a una variedad de infecciones bacterianas o virales y generalmente ocurre durante las primeras horas de la vida del animal.
La bacteria diarreica mas comun que causa E-coli enterotoxinogeno (ETEC) que tiene el antfgeno K99 pilus. Las causas virales comunes de diarrea incluyen rotavirus y coronavirus. Otros agentes infecciosos incluyen criptosporidio, giardia lamblia y salmonella, entre otros.
Los smtomas de la infeccion por rotavirus incluyen la excrecion de heces acuosas, deshidratacion y debilidad. Coronavirus provoca una enfermedad mas grave en los animales recien nacidos, y tiene una tasa de mortalidad mas alta que la infeccion por rotavirus. A menudo, sin embargo, un animal joven puede estar infectado con mas de un virus o con una combinacion de microorganismos virales y bacterianos a la vez. Esto aumenta drasticamente la gravedad de la enfermedad.
Por consiguiente, existe una necesidad de moduladores de una actividad del transportador ABC, y composiciones de los mismos, que se puede utilizar para modular la actividad del transportador ABC en la membrana celular de un mairnfero.
Hay una necesidad de metodos de tratamiento de enfermedades mediadas por transportador ABC utilizando dichos moduladores de actividad del transportador ABC.
Hay una necesidad de metodos para modular una actividad del transportador ABC, en una membrana celular ex vivo de un mamnfero.
Hay una necesidad de moduladores de la actividad de CFTR que se pueden utilizar para modular la actividad de CFTR en la membrana celular de un mamffero.
Hay una necesidad de metodos de tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR usando tales moduladores de la actividad de CFTR.
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Hay una necesidad de metodos de modular actividad CFTR en una membrana celular ex vivo de un mairnfero. WO 0062778 describe compuestos dclicos y sales de los mismos, composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos, y metodos de uso de tales compuestos en el tratamiento de trastornos asociados a quinasa de tirosina de protema. WO 00/26202 da a conocer compuestos que son derivados de 2-amino-1,3-tiazol, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que se dice que son utiles para tratar trastornos proliferativos celulares asociados con una actividad quinasa dependiente de celula alterada. WO 03/084544 describe compuestos que elevan la expresion celular del gen ABCA-1, que se dice que es util para el tratamiento de la enfermedad coronaria.
RESUMEN DE LA INVENCION
Ahora se ha encontrado que los compuestos de esta invencion, y composiciones farmaceuticamente aceptables de los mismos, son utiles como moduladores de la actividad del transportador ABC. Estos compuestos tienen la formula general I:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que Ht, RN, el anillo A, el anillo B, X, Rx, y x se describen a continuacion.
Estos compuestos y composiciones farmaceuticamente aceptables son utiles para tratar o disminuir la gravedad de una variedad de enfermedades, trastornos o condiciones, incluyendo, pero no limitado a, fibrosis qrnstica, enfisema hereditario, hemoehromatosis hereditaria, deficiencias de coagulacion-fibrinolisis, como la protema deficiencia de C, angioedema hereditaria tipo 1, deficiencias de procesamiento de lfpidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad I- celula/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congenito, osteogenesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insfpida (dI), dI neurofiseal, dI nefrogenica, smdrome Charcot-Marie Tooth, enfermedad Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, paralisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurologicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotonica, asf como encefalopatfas espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Fabry, smdrome Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad de ojo seco, y la enfermedad de Sjogren.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
I. Descripcion general de compuestos de la invencion:
La presente invencion se refiere a compuestos de formula I:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde: Ht es
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donde el anillo Ht esta vinculado al resto de la molecula a traves de un atomo de anillo de carbono;
RN es H;
el anillo A es el anillo de cicloalquilo de 3-7 miembros; el anillo B esta fusionado a anillo heterodclico de 5 miembros; x, es independientemente 0-5; w es 0 o 1; cada -X-RX, y -W-RW es independientemente R';
R' es independientemente R1, R2, R3, R4, o R5;
R1 es oxo, R6 o ((C1-C4)-alifatico)n-Y; n es 0 o 1;
Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 o OR6; o
dos R1 en atomos adyacentes en el anillo, tomados juntos, forman 1,2-metilenedioxi o 1,2-etiloendioxi;
R2 es alifatico, en el que cada uno comprende opcionalmente R2 hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4, o R5;
R3 es un, arilo, heterodclico, o un anillo heteroarilo cicloalifatico opcionalmente comprende hasta 3
sustituyentes, seleccionados independientemente de R1, R2, R4 o R5;
R4 es OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R6, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, o N(OR5)R6;
SO2N(R6)2,
C(O)N(R5)2,
C(NOR6)R5,
NR5C(O)R6
R5 es un, arilo, heterodclico, o un anillo heteroarilo cicloalifatico, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1;
R6 es H o alifatico, en el que R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7;
R7 es un, arilo, heterodclico, o un anillo heteroarilo cicloalifatico, y cada uno opcionalmente R7 comprende
hasta 2 sustituyentes elegidos independientemente de H, (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, (C2-6-) alquenilo o alquinilo lineal o ramificado, 1,2-metilenedioxi, 1,2-etilenedioxi, o (CH2)n-Z;
Z se selecciona de halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-alifatico, S(O)-alifatico, SO2-alifatico, NH2, NH-alifatico, N(alifatico)2, N(alifatico)R8, NHR8, COOH, C(O)O(-alifatico), o O-alifatico; y- R8 es un grupo protector amino.
2. Compuestos y definiciones:
Los compuestos de esta invencion incluyen los descritos en general anteriormente, y se ilustran adicionalmente mediante las clases, subclases, y especies descritas en este documento. Como se usa en el presente documento, se aplicaran las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario.
El termino "ABC-transportador" como se usa en este documento significa una protema ABC-transportador o un fragmento del mismo que comprende al menos un dominio de union, en el que dicha protema o fragmento de la misma esta presente in vivo o in vitro. El termino "dominio de union", como se usa en el presente documento, significa un dominio en el ABC-transportador que puede unirse a un modulador. Vease, por ejemplo, Hwang, T.C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111 (3), 47,790.
El termino "CFTR" como se usa en este documento significa regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis qrnstica o una mutacion del mismo capaz de actividad de regulador, incluyendo, pero no limitado a, AF508 CFTR y G55ID CFTR (vease, por ejemplo,
http://www.genet.sickkids.on.ca/cflr/, para las mutaciones CFTR).
El termino "modular" tal como se utiliza en este documento significa aumentar o disminuir por una cantidad medible.
Para los propositos de esta invencion, los elementos qmmicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periodica de los Elementos, version CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Adicionalmente, los principios generales de la qmmica organica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5a edicion, Ed:Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la invencion pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes, tales como se ilustran en general anteriormente, o como se ejemplifica por las clases, subclases, y especies de la invencion. Se apreciara que la frase "opcionalmente sustituido" se usa indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el termino "sustituido", ya sea precedido por el
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termino "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de radicales de hidrogeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posicion sustituible del grupo, y cuando mas de una posicion en cualquier estructura dada puede estar sustituido con mas de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posicion. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invencion son preferiblemente aquellas que resultan en la formacion de compuestos estables o qmmicamente factibles. El termino "estable", como se usa aqm, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su produccion, deteccion, y preferentemente su recuperacion, purificacion, y uso para uno o mas de los propositos descritos en este documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o compuesto qmmicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40° C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones qmmicamente reactivas, durante al menos una semana.
El termino "alifatico" o "grupo alifatico", como se usa aqm, significa una cadena recta (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o cadena de hidrocarburo sin sustituir que esta completamente saturada o que contiene una o mas unidades de insaturacion, o un hidrocarburo monodclico o hidrocarburo bidclico que esta completamente saturado o que contiene una o mas unidades de insaturacion, pero que no es aromatico (tambien denominado en este documento "carbociclo" "cicloalifatico" o "cicloalquilo"), que tiene un unico punto de union al resto de la molecula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifaticos contienen 120 atomos de carbono alifaticos. En algunas realizaciones, los grupos alifaticos contienen 110 atomos de carbono alifaticos. En otras realizaciones, los grupos alifaticos contienen 18 atomos de carbono alifaticos. En aun otras realizaciones, los grupos alifaticos contienen 16 atomos de carbono alifaticos, y en aun otras realizaciones los grupos alifaticos contienen 14 atomos de carbono alifaticos. En algunas realizaciones, "cicloalifatico" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C3C8 monodclico o bidclico C8C12 hidrocarbonado que esta completamente saturado o que contiene una o mas unidades de insaturacion, pero que no es aromatico, que tiene un unico punto de union al resto de la molecula donde cualquier anillo individual en dicho sistema de anillo bidclico tiene 3-7 miembros. Los grupos alifaticos adecuados incluyen, pero no se limitan a grupos de alquilo, alquenilo, alquinilo, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido y sus tubridos tales como (cicloalquilo)alquilo, (cicloalquenilo) o alquenilo(cicloalquilo).
El termino "heteroalifatico", como se usa en el presente documento, significa grupos alifaticos en los que uno o dos atomos de carbono estan reemplazados independientemente por uno o mas de oxfgeno, azufre, nitrogeno, fosforo, o silicio. Grupos de heteroalifatico pueden estar sustituidos o no sustituidos, ramificado o no ramificado, dclico o adclico, e incluyen grupos de "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifatico", o "heterodclico".
El termino "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifatico", o "heterodclico" como se usa en la presente memoria significa no aromatico, monodclico, bidclico, o sistemas de anillos tridclicos en los que uno o mas miembros de anillo es un heteroatomo seleccionado independientemente. En algunas realizaciones, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifatico", o "heterodclico" tiene de tres a catorce miembros de anillo en el que uno o mas miembros del anillo es un heteroatomo seleccionado independientemente entre oxfgeno, azufre, nitrogeno, o fosforo, y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo.
El termino "heteroatomo" significa uno o mas de oxfgeno, azufre, nitrogeno, fosforo, o silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrogeno, azufre, fosforo, o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrogeno basico o; un nitrogeno sustituible de un anillo heterodclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH(Como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El termino "insaturado", tal como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o mas unidades de insaturacion.
El termino "alcoxi" o "tioalquilo", como se usa aqm, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido previamente, unido a la cadena carbonada principal a traves de un oxfgeno ("alcoxi") o atomo de azufre ("tioalquilo").
Los terminos "haloalifatico" y "haloalcoxi" significan alifatico o alcoxi, segun el caso, sustituido con uno o mas atomos de halogeno. El termino "halogeno" significa F, Cl, Br, o I. Los ejemplos de haloalifatico incluyen -CHF2, -CH2F, -CF3, -CF2, o perhaloalquilo, tales como, CF2CF3.
El termino "arilo" usado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monodclicos, bidclicos, y tridclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromatico y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El termino "arilo" puede usarse de forma intercambiable con el termino "anillo de arilo". El termino "arilo" tambien se refiere a sistemas de anillos de heteroarilo como se define a continuacion.
El termino "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monodclicos, bidclicos, y tridclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromatico, al menos un anillo en el sistema contiene uno o mas hcteroatoms, y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El termino "heteroarilo" puede usarse de forma intercambiable con el termino "anillo heteroarilo" o el termino "heteroaromatico".
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Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o mas sustituyentes. Los sustituyentes adecuados en el atomo de carbono insaturado de un grupo arilo o grupo heteroarilo se seleccionan de halogeno; -R°; -OR°; -SR°; 1,2-metilenedioxi; 1,2-etilenedioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; -(CH2)i-2(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH (Ph), opcionalmente sustituido con R°; NO2; -CN; N(R°)2; NR°C(O)R°; NR°C(O)N(R°)2; NR°CO2R°; NR°NR°C(O)R°; NR°NR°C(O)N(R°)2; NR°NR°CO2R°; C(O)C(O)R°; C(O)CH2C(O)R°; CO2R°; C(O)R°; C(O)N(R°)2; OC(O)N(R°)2; S(O)2R°; SO2N(R°)2; S(O)R°; NR°SO2N(R°)2; NR°SO2R°; C(=S)N(R°)2; C(=NH)N(R°)2; o (CH2)o-2NHC(O)R° en donde cada aparicion independiente de R° se selecciona entre hidrogeno, C1-6 alifatico opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterodclico anillo no sustituido de 5-6 miembros o, fenilo, - O(Ph), o -CH2(Ph), o, a pesar de la definicion anterior, dos apariciones independientes de R°, en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomados junto con el atomo al que cada grupo R° esta unido, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 3-8 miembros habiendo seleccionado 0-3 heteroatomos independientemente de nitrogeno, oxfgeno, o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifatico de R° se seleccionan de NH2, NH(Ci- 4alifatico), N(Ci-4alifatico)2, halogeno, Ci-4alifatico, OH, O (Ci-4alifatico), NO2, CN, CO2H, CO2(Ci-4alifatico), O(haloCi- 4alifatico), o haloCi-4alifatico, en el que cada uno de los grupos Ci-4alifatico anteriores de R° no esta sustituido.
Un grupo alifatico o heteroalifatico o un anillo heterodclico no aromatico, puede contener uno o mas sustituyentes. Los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifatico o heteroalifatico, o de un anillo heterodclico no aromatico se seleccionan de entre los enumerados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen los siguientes: =O, =S, =nNhR*, NN(R*)2, NNHC(O)R*, NNHCO2 (alquilo), =NNHSO2 (alquilo), o =NR*, donde cada R* se selecciona independientemente de hidrogeno o un Ci-6 alifatico opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifatico de R* se seleccionan de NH2, NH(Ci- 4alifatico), N(Ci-4 alifatico)2, halogeno, Ci-4 alifatico, OH, O(Ci-4 alifatico), NO2, CN, CO2H, CO2(Ci-4 alifatico), O(halo Ci-4 alifatico), o halo(Ci-4 alifatico), en el que cada uno de los grupos de Ci-4alifatico anteriores de R* no esta sustituido.
Los sustituyentes opcionales sobre el nitrogeno de un anillo heterodclico no aromatico se seleccionan de -R+, -N(R+)2, - C(O)R, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R)2, -C(=NH)N(R+)2, o -NR+SO2R+; en la que R es hidrogeno, un resto Ci-6 alifatico opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH2)i-2(Ph) opcionalmente sustituido; CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo o heterodclico de 5-6 miembros no sustituido que tiene uno a cuatro heteroatomos seleccionados independientemente de oxfgeno, nitrogeno, o azufre, o, no obstante la definicion anterior, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomados juntos con el atomo al que cada grupo R+ esta unido, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene de 0-3 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxfgeno, o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifatico o el anillo fenilo de R+ se seleccionan de NH2, NH(Ci-4 alifatico), N(Ci-4 alifatico)2, halogeno, Ci-4 alifatico, OH, O(Ci-4 alifatico), NO2, CN, CO2H, CO2(Ci-4 alifatico), O(halo Ci-4 alifatico), o halo(Ci- 4alifatico), en el que cada uno de los grupos Ci-4alifatico anteriores de R+ no esta sustituido.
El termino "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que puede estar completamente saturada o tener una o mas unidades de insaturacion y tiene dos puntos de union al resto de la molecula. El termino "spirocycloalkylidene" se refiere a un anillo carbodclico que puede estar saturado con volantes o tener una o mas unidades de insaturacion y tiene dos puntos de union del mismo atomo de carbono del anillo al resto de la molecula.
Como se ha detallado anteriormente, en algunas realizaciones, dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento), se toman juntos junto con el atomo al que esta unido cada variable para formar un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, de 3-8 miembros, o un anillo de nitrogeno, oxfgeno, o azufre seleccionado independientemente que tiene 0-3 heteroatomos. Los anillos ilustrativos que se forman cuando se toman dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento) junto con el atomo al que cada variable esta unida incluyen, pero no se limitan a lo siguiente: a) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento) que estan unidos al mismo atomo y se toman junto con ese atomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, donde ambas apariciones de R° se toman juntas con el atomo de nitrogeno para formar un piperidina- i-ilo, piperazina-i-ilo, o grupo morfolina-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento) que estan unidos a diferentes atomos y se toman juntos con ambos de estos atomos para formar un anillo, por ejemplo donde un grupo fenilo esta sustituido con dos apariciones de OR° ,
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estas dos apariciones de R+ se toman juntas con los atomos de oxfgeno a los que estan unidos para formar un
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ox^geno de 6 miembros fusionado que contiene anillo:
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Se apreciara que una variedad de otros anillos se puede formar cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento) se toman juntas con el atomo al que cada variable esta unida y que los ejemplos detallados anteriormente no pretenden ser limitantes. A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento tambien pretenden incluir todas las formas isomeras (por ejemplo, enantiomericas, diastereomericas, y geometricas (o conformacionales)) las formas de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R+ y S para cada centro asimetrico, isomeros de doble enlace (Z) y (E), y (Z) y (E) isomeros conformacionales. Por lo tanto, los isomeros estereoqmmicos individuales, asf como enantiomericos, diastereomericos, y geometricos (o conformacionales) mezclas de los presentes compuestos estan dentro del alcance de la invencion. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautomericas de los compuestos de la invencion estan dentro del alcance de la invencion. Ademas, a menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento tambien pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitucion de hidrogeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido por 13C o 14C estan dentro del alcance de esta invencion. Tales compuestos son utiles, por ejemplo, como herramientas analtticas o sondas en ensayos biologicos.
3. Descripcion de compuestos ejemplares:
En algunas realizaciones, R* se selecciona independientemente de hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifatico C1C8, un anillo monodclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o volantes insaturados que tiene 0-3 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxfgeno, o azufre, o un 812 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o volantes sistema de anillo bidclico insaturado que tiene 05 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxfgeno, o azufre; o dos apariciones de R* se toman juntas con el atomo al que estan unidos para formar un anillo bidclico o monodclico saturado, parcialmente insaturado, totalmente insaturado de 3-12 miembros opcionalmente sustituido o que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxfgeno, o azufre.
En algunas realizaciones, cada uno de X, y W es independientemente un enlace o es una cadena de alquilideno C1C6 opcionalmente sustituido en la que hasta dos unidades de metiloeno de W, o X son opcionalmente e independientemente sustituido por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2, -OCO, -NRCO2-, -O-, - NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'SO2NR-, -NRSO2-, o -NR*SO2NR'-.
En algunas realizaciones, cada uno de Rx, y W es independientemente R1, halo, NO2, CN, CF3, o OCF3;
En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona de las formulas a-e como se define en la reivindicacion 3, en donde q es 0. En algunas formas de realizacion, el anillo B esta fusionado a un anillo de cinco miembros con atomos de anillo de oxfgeno 2.
En otras realizaciones, X es independientemente un enlace o es una cadena de alquilideno C1-6 opcionalmente sustituido en el que una o dos unidades de metiloeno no adyacentes estan opcionalmente e independientemente reemplazadas por O, NR, S, SO2, COO, o CO, y Rx es R' o halogeno. En todavfa otras realizaciones, cada aparicion de - X-RX es independientemente -C1-3alquilo, -O(C1-3alquilo), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, o -COoR', -COR', - O(CH2)2N(R)(R*), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R*), -(CH2)2OR '(CH2)OR', fenilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R*), - (CH2)2N(R)(R'), o -(CH2)N(R)(R'). En aun otras realizaciones, -X-RX tomados juntos es independientemente halo, OH, OMe, OEt, CH2N (Me)2, OCH2CH2OCH3, CN, C(O)NH2, Me, Et, NH2, COOH, SO2Me, N(Me)2, NHC(O)CH2N(Me)2, pirazolilo, N(Et)2, OCF3, SMe, C(O)-NH (4-metilo-oxazol-2-ilo), C(O)NHCH2CH2OH, NHSO2Me, N-morfolinilo, N(Me)- piperazinilo, o OC(O)NHEt.
En otras realizaciones, W es independientemente un enlace o es una cadena de C1-6 alquilideno opcionalmente sustituida en la que una o dos unidades de metiloeno no adyacentes estan opcionalmente e independientemente reemplazadas por 0, NR, S, SO2, COO, o CO, y Rw es R' o halogeno. En todavfa otras realizaciones, cada aparicion de WRW es independientemente -C1-3alquilo, -O(C1-3alquilo), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, --Br, o -COOR', -COR', - O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', fenilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), - (CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R').
RN es hidrogeno.
Anillo A es un anillo de cicloalquilo de 3-7 miembros.
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En otros casos descritos en este documento, el anillo A es un anillo de 3-7 miembros que contiene 1 heteroatomo seleccionado de O, NR, o S. O, el anillo A contiene hasta dos heteroatomos seleccionados de O, S, o NR.
En un ejemplo descrito, el anillo A se selecciona de:
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En ejemplos descritos adicionalmente, Ht es un anillo heteroaromatico opcionalmente sustituido de 5 miembros que contiene 14 heteroatomos seleccionados entre O, S, N, o NH, en donde dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo.
Ht es un I-d de anillo en la siguiente lista, en el que el anillo esta enlazado al resto de la molecula a traves de un atomo de anillo de carbono:
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0/(WRw),
S_-(WRw)w O (WRw)w (WRw)w /S (WRw)w .S_(WRw)
w
U
o
Q
O
0,/(WRvv)w Q/(WRW)w N..(WRw)w Ki/(WRVV)
w
w
Sv,(WRw)
<\ I)
iJ
o
u
u
N-N
N_(WRw)w >0^ (WRw)w S^(WRvv)w 0^(WRw)
w
N/(WRw)
< #N
„N
« 7l
<\ :n
N-N
N-N
1-k
I -m
Sv(WRw)
N/(WRw)w yO/(WRW)w ^S/(WRVV)
w
1'
1-s-a
o (WRW)
N (WRw)
(WRw)
SV(WRW)
1-s-b
S^-(WRw)
Ov(WRw)
Nv/(WRw)
1-w
En algunos ejemplos descritos, el anillo B esta condensado a un anillo carbodclico o heterodclico, aromatico o no aromatico de 5-6 miembros. El anillo B esta fusionado a un anillo heterodclico de cinco miembros.
En algunos ejemplos descritos, el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido.
Segun una realizacion, la presente invencion proporciona compuestos de la formula IIA:
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en la que: m es 0-4;
Ht1 es como se define en la reivindicacion 1;
el anillo B esta fusionado al anillo heterodclico de 5 miembros;
X, Rx, x, W, Rw, y w como se define en la reivindicacion 1.
En algunas realizaciones de la formula IIA, m es 0. En otras formas de realizacion, m es 1. En todavia otras realizaciones, m es 2. O, m es 3. En ciertas otras realizaciones, m es 4. En otras realizaciones de formula IIA, w es 1. [0072] En ciertos casos descritos de formula IIA, Ht1 es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de:
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En el que cada anillo esta unido al resto de la molecula a traves de un atomo de carbono del anillo.
Se divulgan tambien compuestos de formula IIA en la que el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido con hasta x apariciones de X-Rx. En otras realizaciones, el anillo B se fusiona con un anillo de 5 miembros seleccionado entre metilendioxi, imidazolilo o triazolilo.
En ciertas realizaciones de formula IIA, x es 0-3. Preferiblemente, x es 0-2.
Se describen ademas compuestos de formula lIlA o formula IIIB:
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donde:
m es 0 a 4;
Ar es fenilo o un anillo heteroaromatico de seis miembros;
L es un enlace, O, S, SO, SO2, C (O), NR ', C1-4 alifatico o CHR1; RL es -OR', - SR', -SOR', -SO2R' o -N(R')2; o L es
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en el que el anillo A' es un anillo monodclico de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroatomos seleccionados entre O, S, N, o NH, en el que el anillo A' esta opcionalmente sustituido con apariciones Q de -QRQ;
R' es como se ha definido anteriormente;
X9 es CH2 o CF2;
Hti es un anillo heteroaromatico de 5 miembros como se define en la reivindicacion 1.
En ciertos casos de formula lllA o formula IIIB, Ht1 es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de:
(!)
0 0 H P N A 1/
1-a
1-b l-c 1-d l-e
A 1 » N
A H 6 H „ ,N, ,SX O _U N-|sj
1-f
1-g 1-h 1-h’ i-i i-j
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c°> N-N ,S. < N .0„ N H ,N. < N
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1-1 I-ill 1-n 1-0
H ,N. i: ^
A ix* 1X* ,S. CP
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i-q 1-r 1- -s-a
,S ,
(WRw)w - . ,0 (WR* )w . „ H N . (WRw)w . S (v
■ " N
-s-b
1-t 1 -u 1-v
(WR )w
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en el que cada anillo esta enlazado al resto de la molecula a traves de un atomo de anillo de carbono. En ciertas realizaciones de formula lllA o anillo de la formula IIIB, Ar se seleccionado de:
X^(ZRz)z
x^N^ZR2)*
3-a
3-b 3-c
X^rv(ZRz)z
X ^/(ZRz)z N>i X^N..(ZRz)z > 1 N^N
N
3-d
3-e 3-f.
En ciertas realizaciones de formula lIlA o formula IIIB, m es 0. En otras realizaciones de las mismas; m es 1. En otras realizaciones de las mismas; m es 2. O, m es 3. En ciertas otras realizaciones de la mismas, m es 4.
Se describen aqu compuestos de formula IVA o formula IVB:
imagen14
donde:
L es un enlace, O, S, SO, SO2, C(O), NR', C1-4alifatico, o CHRL; RL es -OR', -SR', -SOR', -SO2R', o -N(R')2; o
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en el que el anillo A' es un anillo monodclico 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroatomos seleccionados de O, S, N o nH, en el que el anillo A' esta opcionalmente sustituido con apariciones q de -QRQ;
R' es como se ha definido anteriormente;
X9 es CH2 o CF2;
X1 es O, S o NR;
R es hidrogeno o C1-4 alifatico; y
cada uno de X2 y X3 se selecciona independientemente de CH o N.
En otro ejemplo de formula IVA o formula IVB, L es C1-C4 alquilideno en el que hasta dos atomos de carbono estan opcionalmente sustituidos por O, S o NR.
De acuerdo con un ejemplo descrito en la presente, L es -CH2-, proporcionando asf compuestos de formula IVA-1 o
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formula IVB-1:
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De acuerdo con otro ejemplo de formula IVA-1 o de formula IVB-1, X1 es S, X2 y X3 son ambos N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-1 o la formula IVB-1, X1 es S, X2 es CH, y X3 es N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-1 o formula IVB-1, X1 es 0, X2 es N y X3 es CH.
De acuerdo con otro ejemplo de formula IVA-1 o de formula IVB-1, X1 es O, X2 y X3 son ambos N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-1 o formula es IVB-1, X1 es O, X2 es CH, y X3 es N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-1 o formula es IVB-1, X1 es NR, X2 es N, y X3 es CH. En un caso, R es
hidrogeno. O, R es C1-4 alquilo.
De acuerdo con otro ejemplo de formula IVA-1 o la formula IVB-1, X1 es NR, X2 y X3 son ambos N. En un caso, R es hidrogeno. O, R es C1-4 alquilo.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-1 o formula IVB-1, X1 es NR, X2 es CH, y X3 es N. En un caso, R es hidrogeno. O, R es C1-4alquilo.
De acuerdo con un ejemplo descrito en la presente, L es -C(O), proporcionando asi compuestos de formula IVA-2 o formula IVB-1:
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De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-2 o de formula IVB-2, X1 es S, X2 es N y X3 es CH.
De acuerdo con otro ejemplo de formula IVA-2 o de formula IVB-2, X1 es S, X2 y X3 son ambos N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-2 o la formula IVB-2, X1 es S, X2 es CH, y X3 es N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-2 o la formula IVB-2, X' es O, X2 es N y X3 es CH.
De acuerdo con otro ejemplo de formula IVA-2 o de formula IVB-2, X1 es O, X2 y X3 son ambos N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-2 o la formula IVB-2, X1 es O, X2 es CH, y X3 es N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-2 o la formula IVB-2, X1 es NR, X2 es N, y X3 es CH. En un caso, R es
hidrogeno. O, R es C^alquilo.
De acuerdo con otro ejemplo de formula IVA-2 o de formula IVB-2, X1 es NR, X2 y X' son ambos N. En un caso, R es hidrogeno. O, R es C1-4alquilo.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-2 o de formula IVB-2, X1 es NR, X2 es CH, y X3 es N. En un caso, R es hidrogeno. O, R es C1-4alquilo.
Segun otra instancia, L es S, SO o SO2, proporcionando asi compuestos de formula IVA-3 o de formula IVA-3:
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En la que L es S, SO, o S02.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-3 o de formula IVA-3, X1 es S, X2 es N, y X3 es CH.
De acuerdo con otro ejemplo de formula IVA-3 o de formula IVA-3, X1 es S, X2 y X3 son ambos N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-3 o de formula IVA-3, X1 es S, X2 es CH, y X3 es N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-3 o de formula IVA-3, X' es O, X2 es N y X3 es CH.
De acuerdo con otro ejemplo de formula IVA-3 o de formula IVA-3, X1 es O, X2 y X3 son ambos N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-3 o de formula IVA-3, X1 es O, X2 es CH, y X3 es N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-3 o de formula IVA-3, X1 es NR, X2 es N, y X3 es CH. En un caso, R es
hidrogeno. O, R es C1-4alquilo.
De acuerdo con otro ejemplo de formula IVA-3 o de formula IVA-3, X1 es NR, X2 y X3 son ambos N. En un caso, R es hidrogeno. O, R es C1-4alquilo.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-3 o de formula IVA-3, X1 es NR, X2 es CH, y X3 es N. En un caso, R es hidrogeno. O, R es C1-4alquilo.
Segun otra instancia L es 0, proporcionando asi compuestos de formula IVA-4 o de formula IVA-4 :
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De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-4 o de formula IVA-4 , X1 es S, X2 es N, y X3 es CH.
De acuerdo con otro ejemplo de formula IVA-4 o de formula IVA-4 , X1 es S, y ambos son N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-4 o formula IVA-4 , X1 es S, X2 es CH, y X3 es N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-4 o formula IVA-4 , X1 es O, X2 es N, y X' es CH.
De acuerdo con otro ejemplo de formula IVA-4 o de formula IVA-4 , X1 es O, X2 y X3 son ambos N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-4 o de formula IVA-4 , X1 es O, X2 es CH, y X3 es N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-4 o formula IVA-4 , X1 es NR, X2 es N, y X3 es CH. En un caso, R es
hidrogeno. O, R es C^alquilo.
De acuerdo con otro ejemplo de formula IVA-4 o de formula IVA-4 , X1 es NR, X2 y X3 son ambos N. En un caso, R es hidrogeno. O, R es C^alquilo.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-4 o formula IVA-4, X1 es NR, X2 es CH, y X3 es N. En un caso, R es hidrogeno. O, R es C^alquilo.
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Segun otra instancia, L es un enlace, proporcionando asf compuestos de formula IVA-5 o de formula IVA - 6:
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Conforme a otra instancia de formula IVA-5 o IVB-5, X1 es S, X2 y X3 ambos son N.
Conforme a un ejemplo de formula IVA-5 o IVB-5, X1 es S, X2 es CH, y X3 es N.
Conforme a un ejemplo de formula IVA-5 o IVB-5, X1 es O, X2 es N, y X3 es CH.
Conforme a otro ejemplo de formula IVA-5 o IVB-5, X1 es O, X2 y X3 ambos son N.
Conforme a un caso de formula IVA-5 o IVB-5, X1 es O, X2 es CH, y X3 es N.
Conforme a un caso de formula IVA-5 o IVB-5, X1 es NR, X2 es N, y X3 es CH. En un caso, R es hidrogeno. O, R es C1- 4alquilo.
Conforme a otro ejemplo de formula IVA-5 o IVB-5, X1 es NR, X2 y X ambos son N. En un caso, R es hidrogeno. O, R es C1-4 alquilo.
Conforme a un ejemplo de formula IVA-5 o IVB-5, X1 es NR, X2 es CH, y X3 es N. En un caso, R es hidrogeno. O, R es C1-4alquilo.
Conforme a un ejemplo de formula IVA-6 o IVB-6, X1 es S, X2 es N, y X3 es CH.
Conforme a un ejemplo de formula IVA-6 o IVB-6, X1 es O, X2 es N, y X3 es CH.
Conforme a un ejemplo de formula IVA-6 o IVB-6, X1 es 0, X2 es CH, y X3 es N.
De acuerdo con otro ejemplo, L es - NR'-, divulgando de este modo compuestos de la formula IVA-7 o de formula IVB-7:
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donde:
R' es hidrogeno o RD;
RD es C1-4 alifatico opcionalmente sustituido con -OH, -O(C1-4alifatico), -S(C1-4alifatico), CF3, -OCF3, -SCF3, halo, NH2, NHR, N(R)2, C(O)Oh, C(O)O(C1-4alifatico), NHC(O)(C1-4alifatico), o un anillo heterodclico de 3-7 miembros que contiene hasta 4 hctcroatoms seleccionado de 0, N, o S, donde dicho anillo esta opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de oxo o (C1-4alifatico)p-Y;
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p es 0 o 1;
Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OR, SR. NH2, NHR, N(R)2, COOH, o COOR;
R es hidrogeno o Ci-4 alifatico;
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-7 o de formula IVA-7, X1 es S, X2 es N, y X3 es CH.
De acuerdo con otro ejemplo de formula IVA-7 o de formula IVB-7, X1 es S, X2 y X3 son ambos N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-7 o de formula IVB-7, X1 es S, X2 es CH, y X3 es N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-7 o de formula IVB-7, X1 es 0, X2 es N, y X3 es CH.
De acuerdo con otro ejemplo de formula IVA-7 o de formula IVB-7, X1 es O, X2 y X3 son ambos N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-7 o de formula IVB-7, X1 es 0, X2 es CH, y X3 es N.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-7 o de formula IVB-7, X1 es NR, X2 es N, y X3 es CH. En un caso, R es
hidrogeno. O, R es C1-4alquilo.
De acuerdo con otro ejemplo de formula IVA-7 o de formula IVB-7, X1 es NR, X2 y X3 son ambos N. En un caso, R es hidrogeno. O, R es C1-4alquilo.
De acuerdo con un ejemplo de formula IVA-7 o de formula IVB-7, X1 es NR, X2 es CH, y X3 es N. En un caso, R es hidrogeno. O R es C1-4alquilo.
Ademas, se describen compuestos de formula VA-1, formula VA-2, formula VA-3, o formula VA-4:
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Donde:
Cada uno de RAA, RBB, RC, RD y RE es independientemente hidrogeno o C1-6 alifatico opcionalmente sustituido con -OH, -O(C1-4alifatico), -S(C1-4alifatico), - CF3, -OCF3, - SCF3, halo, NH2, NHR, N(R)2, C(O)OH, C(O)O(C1- 4alifatico), NHC(O)(C1-4alifatico), o un anillo heterodclico de 3-7 miembros que contiene hasta 4 heteroatomos seleccionados entre O, N, o S, donde dicho anillo esta opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de oxo o (C^alifatico) - y;
p es 0 o 1;
Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OR, SR, NH2, NHR, N(R)2, COOH o COOR;
R es hidrogeno o C1-4 alifatico;
RAA y RBB, tomados junto con el atomo de nitrogeno, es un anillo heterodclico de 3-7 miembros que contiene hasta 4 heteroatomos seleccionados de O, N o S, en donde dicho anillo esta opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de oxo o (C1-4alifatico)p-Y;
p es 0 o 1;
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Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OR, SR, NH2, NHR, N(R)2, COOH o COOR; y R es hidrogeno o C1-4 alifatico.
En ciertas realizaciones, RC es C1-4 alquilideno opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de - OH, -O (C1-4aIkyl), NH(C1-4 alquilo) o N(C1-4 alquilo)2. En otras realizaciones, RC es alquilideno C1-4 opcionalmente sustituido con un anillo heterodclico de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroatomos seleccionados entre O, N o S, en el que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de oxo, (C1-4 alifaticos), (C1-4 alifaticos)-Y, donde Y es halo, -OH, o -O(C1-4 alquilo).
Las realizaciones preferidas de RC en el presente invento incluyen hidrogeno, metoxi, etoxi, -(CH2)2-(4-hidroxi-1- piperidilo), -(CH2)3-(4-hidroxi-1-piperidilo), -(CH2) 4 -(4-hidroxi-1-piperidilo) , etilmetilamino-etilo, 2-hidroxietilo, 3- hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 2-metoxietilo, isopropilo, (2-metoximetilo-1-pirrolidinilo)etilo, tetrahidrofurano-2-ilmetilo, tetrahidrofurano-3-ilmetilo, (pirrolidina-2-ona-5-ilo)metilo, (pirrolidina-1-ilo) etilo, dimetilaminoetilo, 1-piperidiletilo, alilo, n- propilo, diisopropilaminoetilo, y (N-morfolino)etilo.
En una realizacion de formula VA-1:
a. z es 0-2 en y ZRZ juntos se selecciona de halo, OMe, OEt, CN, C(O)NH2, Me, Et, NH2, COOH, SO2Me, N(Me2, o N(Et)2;
b. x es 0-2 en y XRX juntos se selecciona de halo, OMe, OEt, CN, C(O)NH2, Me, Et, NH2, COOH, SO2Me, N(Me2, N(Et)2, OCF3 y SMe; y
c. RC es hidrogeno, -(CH2)2-(4-hidroxi-1-piperidilo), -(CH2)3-(4-hidroxi-1-piperidilo), -(CH2) 4-(4-hidroxi-1- piperidilo), (etilmetilamino)etilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 2-metoxietilo, isopropilo, (2- metoximetilo-1-pinolidinilo)etilo, tetrahidrofurano-2-ilmetilo, tetrahidrofurano-3-ilmetilo, (pirrolidina-2-ona-5- ilo)metilo, (pirrolidina-l-ilo)etilo, dimetilaminoetilo, 1-piperidiletilo, alilo, n-propilo, diisopropilaminoetilo, o (N- morfolino )etilo.
En ciertas realizaciones, RD es C1-4 alquilideno opcionalmente sustituido con -OH, -O(C1-4alquilo), NH (alquilo C1-4), o N(C1-4 alquilo)2. En otras realizaciones, RD es C1-4 alquilideno opcionalmente sustituido con anillo heterodclico de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroatomos seleccionados entre O, N, o S, donde dicho anillo esta opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de oxo, (C1-4 alifatico), (C1-4 alifatico)-Y, donde Y es halo, -OH, o - O(C1-4alquilo).
Las realizaciones preferidas de RD incluyen (N-morfolino)etilo, (N-morfolino) propilo, dimetilaminoetilo, o (N- piperidilo)etilo.
En una realizacion de formula VA-2:
a. z es 0-2 en y ZRZ juntos se selecciona de halo, OMe, OEt, CN, C(O)NH2, Me, Et, NH2, COOH, SO2Me,
N(Me2, o N(Et)2;
b. x es 0-2 y -X-RX juntos se selecciona de halo, OMe, OEt, CN, C(O)NH2, Me, Et, NH2, COOH, SO2Me, N(Me)2, N(Et)2, OCF3, o SMe; y
c. RD es (N-morfolino)etilo, (N-morfolino) propilo, dimetiloaminoetilo, o (N-piperidilo)etilo.-
En ciertas realizaciones de formula VA-3, cada uno de R^ y RBB es independientemente C1-4 alquilideno opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de OH, -O(C1-4alquilo), NH(C1-4 alquilo), o N(C1-4alquilo)2. En otras realizaciones, RAA y RBB es C1-4 alquiloideno opcionalmente sustituido con el anillo heterodclico de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroatomos seleccionados entre O, N, o S, donde dicho anillo esta opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de oxo, (C1-4 alifatico), (C1-4 alifatico)-Y, donde Y es halo, OH, o O(C1-4 alquilo).
RAAy RBB incluyen Me, Et, propilo, butilo, alilo, hidroxietilo, dihidroxipropilo, o diisopropilaminoctilo.
En ciertas realizaciones, R+ y RDD, tomados junto con el atomo de nitrogeno, se selecciona de:
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RAB preferidos incluyen metoximetilo, metoxietilo, alilo, metilo, -OH, hidroximetilo, hidroxietilo, etiloendioxi, COOH, CONH2, o C(O)CHa.
De acuerdo con una realization de formula VA-4, RE es independientemente hidrogeno o C1-6 alifatico opcionalmente sustituido con -OH, -O(Ci-4alifatico), -S(Ci-4alifatico), -CF3, -OCF3, -SCF3, halo, NH2, NHR, N(R)2, C(O)OH, C(O)O(Ci- 4alifatico), o NHC(O)(Ci-4alifatico). Las realizaciones preferidas de RE incluyen -(CH2)2OH, -(CH2)3oH, -(CH2)4oH, - (CH2)2NH2, -(CH2)2NMe2, -(CH2)2NEt2, -(CH2)2NHC(O)Me, -(CH2)COOH, -(CH2)2COOH, -(CH2) COOMe, - (CH2)CH(NH2)COOH, o (CH2)2CH(NH2)COOH.
De acuerdo con otra forma de realizacion, se describen compuestos de formula VB-1, formula VB-2, formula VB-3, de formula VB4:
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donde:
cada uno de RAA, RBB, RC, RD y RD es independientemente hidrogeno o C1-6 alifatico opcionalmente sustituido con -O(C1-4alifatico), -CF3, -OCF3, -SCF3, halo, NH2, NHR, -N(R)2, o un anillo heterodclico de 37 que contiene hasta 4 heteroatomos seleccionados entre O, N, o S, donde dicho anillo esta opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de oxo O(C1-4alifatico)
p es 0 o 1;
Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OR, SR, NH2, NHR, -N(R)2, COOH, o COOR;
RAA y RBB,, tomados junto con el atomo de nitrogeno, es un anillo heterodclico de 3-7 miembros que contiene hasta 4 heteroatomos seleccionados entre O, N, o S, en el que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de oxo O(C1-4alifatico)p-Y;
p es 0 o 1;--
Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OR, SR, NH2, NHR, -N(R)2, COOH, o COOR; y R es hidrogeno o C1-4 alifatico.
[00159] De acuerdo con otro ejemplo, descritos en esta memoria son compuestos de formula VIA o de formula
VIB:
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en la que:
X1 es O, S, o NR;
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R es hidrogeno o C1-4 alquilo; y X9 es CH2 o CF2.
De acuerdo con un ejemplo de formula VIA, X1 es S. O, X1 es O. O, X1 es NR. En un caso, R es hidrogeno. O, R es C1-4 alquilo.
De acuerdo con un ejemplo de formula VIB, X1 es S. O, X1 es 0. O, X1 es NR. En un caso, R es hidrogeno. O, R+ es C1-4 alquilo.
De acuerdo con otro ejemplo, se divulgan aqu compuestos de la formula VIIA o formula VIIB:
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en el que:
m es 0-4;
X8 es O o S;
X9 es CH2 o CF2; y
R" es C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con NH(C1-4 alquilo), N(C1-4 alquilo)2, o C(O)O(C1-4 alquilo).--
En ciertos casos de formula VIIA o formula VIIB, m es 0. O, m es 2 o 3.
En cierta instancia de formula VIIA o de formula VIIB, R" es metilo, CH2C(O)OMe, o CH2CH2N(Et)2. En cierta instancia de formula VIIA o de formula VIIB, X8 es S. O, X8 es O.
Los compuestos ejemplares de la presente invencion, y los compuestos descritos en el presente documento, se exponen en adelante en la Tabla 1.
Solamente aquellos compuestos que se ubican dentro del alcance definido en la reivindicacion 1, estan compuestos de la presente invencion.
Tabla 1
N° de comp.
Compuesto
2
N* do comp.
Compucsto
1

Claims (17)

  1. 5
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    Reivindicaciones
    1. Un compuesto que tiene la formula I:
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde: Ht es
    imagen2
    en donde el anillo Ht esta vinculado al resto de la molecula a traves de un atomo de anillo de carbono; RN es H;
    el anillo A es el anillo de cicloalquilo de 3-7 miembros;
    el anillo B esta fusionado a un anillo heterodclico de 5 miembros;
    x, es independientemente 0-5; w es 0 o 1;
    cada -X-Rx, y -W-RW es independientemente R';
    R' es independientemente R1, R2, R3, R4, o R5;
    R1 es oxo, R6 o ((C1-C4)alifatico) Y; n es 0 o 1;
    Y es halo, CN,NO2, CF3, OCF3, OH, NH2, NHR6, -N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 o OR6; o
    dos R1 en atomos adyacentes del anillo, tomados juntos, forman 1,2-metiloenedioxi o 1,2-etilenedioxi;
    R2 es alifatico, en el que cada uno R2 opcionalmente comprende hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4, o
    R3 es un, arilo, heterodclico, o un anillo heteroarilo cicloalifatico que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de R1, R2, R4 o R5;
    R4 es OR5, OR', OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR', C(O)R6, C(O) 0R6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6) R6, C(O)N(OR5) R6, C(O)N(OR6) R5, C(O)N(OR5) R5, C(NOR6) R6, C(NOR6) R5, C(NOR) R6, C(NOR5) R5, -N(R6)2, -N(R5)2, -N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5,
    NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NRC(O)OR6, NR6C(O)OR', NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R6, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6) R6, N(OR6) R5, N(OR5) R5, o N(OR5) R6;-
    R5 es un anillo cicloalifatico, arilo, heterodclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R';
    R6 es H o alifatico, en el que R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7;
    R7 es un, arilo, heterodclico, o un anillo heteroarilo cicloalifatico, y cada uno opcionalmente R7 comprende hasta 2 sustituyentes elegidos independientemente entre H, (ClC 6)alquilo lineal o ramificado, (C26) lineal o alquenilo o alquinilo ramificado, 1,2-metiloenedioxi, 1,2-etilenedioxi, o Z (CH2);
    Z se selecciona de halo, CN,NO2, CF3, OCF3, OH, S-alifatico, S(O)-alifatico, SO2-alifatico, NH2, NH-alifatico, N(alifatico)2, N(alifatico)R8, NW, COOH, C(O)O(alifatico), o O-alifatico; y R8 es un grupo protector amino;
    "Alifatico" significa una cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o cadena de hidrocarburo sin sustituir que esta completamente saturada o que contiene una o mas unidades de insaturacion, o un hidrocarburo monodclico o hidrocarburo bidclico que esta completamente saturado o que contiene una o mas unidades de insaturacion, pero que no es aromatico (tambien referidos como 'carbociclo" 'cicloalifatico' o 'cicloalquilo'), que tiene un unico punto de union al resto de la molecula;-
    "Cicloalifatico" se refiere a un hidrocarburo monodclico C3C8 o hidrocarburo bidclico C8-C12 que esta completamente saturado o que contiene una o mas unidades de insaturacion, pero que no es aromatico, que tiene un unico punto de union al resto de la molecula en donde cualquier anillo individual en dicho sistema de anillo bidclico tiene 3-7 miembros;
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    "Heteroalifatico" significa grupo alifatico en el que uno o dos atomos de carbono son sustituido independientemente por uno o mas de oxfgeno, azufre, nitrogeno, fosforo, o silicio, y puede estar sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, dclico o adclico, e incluyen grupos "heterodclico" "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifatico", "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifatico", o "heterodclico" significa no aromatico, monodclico, bidclico, o sistema de anillos tric^clico en el que uno o mas miembros de anillo es un heteroatomo seleccionado independientemente;
    "Arilo" usado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a un sistema de anillo monodclico, bidclico, y tridclico que tiene un total de cinco a catorce miembros de anillo, donde al menos un anillo en el sistema es aromatico y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo;
    "Heteroarilo", usado solo o como parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas anulares monodclicos, bidclicos, y sistema de anillo tridclico que tiene un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromatico, al menos un anillo en el sistema contiene uno o mas heteroatomos, y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo;
    Los sustituyentes adecuados en el atomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo estan seleccionados de halogeno; R°; -OR°; -SR°; 1,2-metiloenedioxi; 1,2-etilenedioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituidos con -R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; (CH2)i-2(Ph), opcionalmente sustituido con R°; CH=CH (Ph), opcionalmente sustituido con R°; NO2; -CN; -N(R)2; NR°C(O)R°; NR°C(O)N(R°)2; NRCO2R°; NR°NR°C(O)R°; NR°NR°C(O)N(R°)2 NR°NR°CO2R°; C(O)C(O)R°; C(O)CH2C(O)R°; CO2R°; C(O)R°; C(O)N(R°)2; OC(O)N(R°)2; S(O)2R°; SO2N(R°)2; S(O)R°; NR°SO2N(R°)2; NR°SO2R°; C(=S)N(R°)2; c(=Nh)N(R°)2; o -(CH2)o. 2NHC(O)R° en donde cada aparicion independiente de R° se selecciona de hidrogeno, opcionalmente sustituido C alifatico, un heteroarilo no sustituido de 5-6 miembros o anillo heterodclico, fenilo, -O(Ph), o -CH2(Ph), o, no obstante la definicion anterior, dos apariciones independientes de R°, en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomados junto con el atomo a la que cada R° grupo esta unido, forman un un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxfgeno, o azufre; sustituyentes opcionales en el grupo alifatico de R° se seleccionan de NH2, NH(Ci-4alifatico), N(Ci.4alifatico)2, halogeno, Ci-4alifatico, OH, O(Ci-4alifatico), NO2, CN, CO2H, CO2-(Ci-4alifatico), O(haloalquilo 14 alifatico), o haloCi-4alifatico, en el que cada uno de los grupos anteriores Ci-4alifatico de R° no esta sustituido;
    Los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifatico o heteroalifatico, o de un anillo heterodclico no aromatico se seleccionan de entre los enumerados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen los siguientes:=0,=S,=NNHR*,=NN(R')2,=NNHC(O)R, NNHCO2-(alquilo), =NNHSO2-(alquilo), o =NR*, donde cada R* se selecciona independientemente de hidrogeno o un Ci-4 alifatico opcionalmente sustituido; sustituyentes opcionales en el grupo alifatico de R+ se seleccionan de NH2, NH(Ci-4 alifatico), N(Ci-4 alifatico)2, halogeno. Ci-4 alifatico, OH, O(Ci-4 alifatico), NO2, CN, CO2H, CO2- (Ci-4 alifatico), O(halo Ci-4 alifatico), o halo(Ci-4 alifatico), en el que cada uno de los grupos Ci-4alifatico anteriores de R* esta sin sustituir;
    sustituyentes opcionales en el nitrogeno de un anillo heterodclico no aromatico se seleccionan de R, -N(R)2, C(O)R, CO2R, C(O)C(O) R, C(O)CH2C(O) R, SO2R, SO2N(R, C(=S)N(R)2, C(=NH)N(R)2, o NRSO2R; o en la que R+ es hidrogeno, un Ci-6 alifatico opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido (Ph), opcionalmente sustituido -CH2(Ph), opcionalmente sustituidO(CH2)i-2(Ph)Opcionalmente sustituido CHCH (Ph); o un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros no sustituido o un heterodclico que tiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados independientemente de oxfgeno, nitrogeno, o azufre, o, no obstante la definicion anterior, dos apariciones independientes de R, en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomados junto con el atomo al que esta enlazado cada grupo R+, forman un anillo heterociclilo, arilo, cicloalquilo o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxfgeno, o azufre; sustituyentes opcionales en el grupo alifatico o el anillo fenilo de R+ se seleccionan de NH2, NH(Ci-4 alifatico), N(Ci-4alifatico)2, halogeno, Ci-4 alifatico, OH, O(Ci-4 alifatico), NO2, CN, CO2H, CO2-(Ci-4 alifatico), O(halo Ci-4 alifatico), o halo(Ci-4 alifatico), en el que cada uno de los grupos Ci-4 alifatico anteriores de R+ no esta sustituido.
  2. 2. El compuesto segun la reivindicacion i, en el que R* se selecciona independientemente de hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifatico CiCs, un anillo monodclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxfgeno, o azufre, o un sistema de anillo de 8-i2 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado bidclico que tiene 0-5 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxfgeno, o azufre; o dos apariciones de R* se tomados juntos con el atomo al que estan unidos para formar un anillo opcionalmente sustituido de 3-i2 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado monodclico o bidclico que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxfgeno, o azufre.
  3. 3. El compuesto segun la reivindicacion i, en el que el anillo A se selecciona de:
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    imagen3
    donde q es 0.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el anillo B se fusiona con un anillo de cinco miembros con 2 atomos de anillo de ox^geno.
  5. 5. El compuesto segun la reivindicacion 1, que tiene la formula IIA:
    imagen4
    donde:
    Ht, es
    imagen5
    M
    en la que el Ht, el anillo esta enlazado al resto de la molecula a traves de un atomo de anillo de carbono; el anillo B esta fusionado a un anillo heterodclico de 5 miembros; y en el que m es 0; 1; 2; 3; o 4.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que w es 1.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-6, donde X es 0-3; o en el que x es 0-2.
  8. 8. Una composicion farmaceutica que comprende:
    (i) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7; y
    (ii) un vetuculo farmaceuticamente aceptable.
  9. 9. La composicion de la reivindicacion 8, opcionalmente que comprende ademas un agente adicional seleccionado entre un agente mucolttico, broncodilatador, un antibiotico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, corrector CFTR, o un agente nutricional.
  10. 10. Un metodo in vitro para aumentar el numero de transportadores de ABC funcionales en una membrana de una celula, que comprende la etapa de poner en contacto dicha celula con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una composicion de la reivindicacion 8.
  11. 11. El metodo in vitro de la reivindicacion 10, en el que el transportador ABC es CFTR.
  12. 12. Un kit para uso en la medicion de la actividad de un transportador ABC o un fragmento del mismo en una muestra biologica in vitro o in vivo, que comprende:
    (i) una primera composicion que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones-1-7; y
    (ii) instrucciones para:
    a) poner en contacto la composicion con la muestra biologica;
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    b) la actividad de medicion de dicho transportador ABC o un fragmento del mismo.
  13. 13. El kit segun la reivindicacion 12, que comprende ademas instrucciones para
    a) poner en contacto una composicion adicional con la muestra biologica;
    b) medir la actividad de dicho transportador ABC o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto
    adicional, y
    c) comparar la actividad del transportador ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del
    transportador ABC en la presencia de dicha primera composicion.
  14. 14. El kit de la reivindicacion 12, en el que el kit se usa para medir la densidad de CFTR.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17, o una composicion segun la reivindicacion 8, para uso en el tratamiento de una afeccion, enfermedad o trastorno en un paciente implicado por la actividad del transportador ABC.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en un metodo de tratamiento de una afeccion, enfermedad, o trastorno seleccionado de entre fibrosis qrnstica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencia de coagulacion-fibrinolisis, tales como la deficiencia de protema C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lfpidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad 1celula/Pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Hof Sand/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congenito, osteogenesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insfpida (DI), DI neurofiseal, Dl nefrogenica, smdrome Charcot-Marie Tooth, enfermedad Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrofica, paralisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurologicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotonica, asf como encefalopatfas espongiformes, tales como hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido a defecto Prion en el procesamiento de protemas), la enfermedad de Fabry, la enfermedad Straussler-Scheinker, diarrea secretora, enfermedad renal poliqrnstica, enfermedad pulmonar de obstructiva cronica (EPOC), enfermedad del ojo seco, o el smdrome de Sjogren.
  17. 17. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para tratamiento de una afeccion, enfermedad o trastorno seleccionado de entre fibrosis qrnstica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulacion- fibrinolisis, como la deficiencia de protema C, angioedema hereditario de tipo 1, el deficiencias de procesamiento de lfpidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomales, tales como enfermedad I-celula/Pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay- Sachs, Crigler-Najjar tipo II, Poliendocrinopatfa/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congenito, osteogenesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insfpida (DI), neurofiseal DI, DI nefrogenica, smdrome Charcot-Marie Tooth, Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, paralisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurologicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, distrofia de palidoluisiana dentatorubal y miotonica, asf como encefalopatfas espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria Creutzfeldt-Jakob (debido a un defecto de procesamiento de la protema del prion), enfermedad de Fabry, la enfermedad Straussler-Scheinker, diarrea secretora, enfermedad renal poliqrnstica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedad del ojo seco, o el smdrome de Sjogren.
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