TWI351402B

TWI351402B - Organic compounds

Info

Publication number: TWI351402B
Application number: TW097116687A
Authority: TW
Inventors: Robin Alec Fairhurst; Rebecca Butler; Paul Oakley; Stephen Paul Collingwood; Nichola Smith; Emily Stanley; Perez Maria Ines Rodriguez
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2007-05-07
Filing date: 2008-05-06
Publication date: 2011-11-01
Also published as: SV2009003406A; DE602008005140D1; EA200901489A1; MX2009012077A; KR20100005730A; US20100105660A1; CR11091A; IL201828A0; TW200902517A; WO2008135557A1; ECSP099718A; NZ580737A; TN2009000469A1; EP2332933A1; PL2155721T3; PE20090733A1; ATE499363T1; AR066458A1; ES2361595T3; HK1141285A1

Description

1351^02 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於有機化合物、其製備及作為藥物之用途【發明内容】在一態樣中’本發明提供式（I)化合物：

心/…厂父厂丫厂A—Y2—X「W2 /R53 N N

或其互變異構體，或立體異構體，或溶劑合物，或醫藥學上可接受之鹽，其中

R1、R2、R3及R4係獨立地選自H、c丨·C8烷基、Ci_C8烷基-叛基、eves _院基、c3-c15碳環基' Ci_C8烧基羰基、α·(：8烷氧基羰基、c6_Ci5員芳族碳環基、4至14 員雜環基、經4至14員雜環基取代之〇|(：8烷基及經C6_ 員芳族碳環基取代之Ci_c8烷基，或 R及R與其所連接之氮原子一起形成視需要經r14取代之〇3_(：14員雜環基，或 3 4 R及R與其所連接之氮原子一起形成視需要經r〗4取代之C3-Cu員雜環基；

N^^NH L!及L2係獨立地選自 I30665.doc 1351402 R·6、R5及R5a係獨立地選基、C,-C8院基{氧 A炫基、C】_C8院基-叛基、CVC8烧基幾基、8㈣基、CA碳環 C1-C8烷氧基羰旯、 ^ 基 ' 匸6-〇丨5員芳族碳土硝基、乱久及基·、4至14員雜卢甘員雜環基取代之(:心尸其β 雜$基、經4至14 ^坑基及經C6_c員代之C丨-C8烷基；貝方知碳％基取

Wi及W2係獨立地選自Cg-c：8伸烷基； X,及χ2係獨立地選自4幻4員料基；

Yl及Y2獨立地為-C〇-C8伸烷基或 A係選自以5員以垸基胺基；基…c〇 cT、 (Ci-C8-伸院基）_c〇_、伸烯基）-CO-、_(〇⑴ m (Cl"C8 0)、-COK^ 伸烷基）-co-、_CONRnafp } (c〇'C8 基）-NI^C0-、C c /s( G 8 伸貌基）-Z-(CG-C8 伸烧 , , r . „ C3-Cl5碳環基及4至14員雜環基； '、選自c6-c15員芳族碳環基、雜環基； “15%^哀基及4至14員 τ係選自Η、鹵素、c c Γ 俨基I-C8齒烷基、CrC8函兀氧基、c3-c15碳環基、靖基、氰基、c 碳環基，及經C6-C15員芳族0 γ A 6丨5 方矢丨5貝方族妷裱基取代之C丨-c8烷基；除非另外規疋’否則各C6_ci5員芳族碳環基及各4至 14員雜環基或5至14員雜環基視需要獨立地經-或多 ;選自以下各者之基圏取代：〇h、c,_c8貌氧基、Ci_ 道基、齒素、S02NR1IR12、視需要經經基取代之經 J 氧基、（c〇_c4伸炫基）_c〇nr1|r12、（C『C4伸 130665.doc 1351402 烷基）-N=C(NRnR12)2、-〇-(C「C4伸烷基）-N=C(NRnR12)2、 -0-((ν〇：4伸烷基）-CONRnR12、C7-C1()芳烷氧基、C7-

Ci〇芳炫基、SH' S(Ci_Cs伸烧基）、S02(Ci-C8 伸烧基）、SOCCrCs伸烷基）、NRnR12、NR"(C3-C12碳環基）（其_碳環基視需要經鹵素或烷基取代）、 R15、經R15取代之Ci-C8烷基、R16、經Ri6取代之烷基、CKCi-Cs伸烷基）-NRn-(C=0)0-(cG-C4伸烷基） -Rl5、氰基、側氧基、羧基、硝基、CVCs烷基羰基、經基·eves烷基、c「c8鹵烷基、胺基_Ci_C8烷基、胺基（經基）C「C8烧基及視需要經胺基幾基取代之炫•氧基’其中R1為CrC〗5員芳族碳環基，其視需要經以下各者取代：OH、CVC8烷氧基、Ci·。烷基、函素及C!-C8鹵烷基，R16為4至14員雜環基，其視需要經以下各者取代：OH、匕&烷氧基、C,-C8烷基、C6_Ci5 員芳族碳環基、C〇2H、（〇〇)_3至14員雜環基、函素及C〗-C8鹵院基，

C1-C8烧基；各玟11及R12係獨立J·，-丄，， C^c15碳環基、

需要經-COOH 130665.doc 或<^-(：8烧基取代之4至14員雜環基，或Rh及rU連同其所連接之氮一起形成視需要經以下各者取代之5至 14員雜環基：C02H、CrCs烷基、（C=0)-4至14員雜環基或C6-C15員芳族碳環基，當尺11或1112為（：1_(：：8烷基時’其可視需要經以下各者單或二取代：C6-C15芳族碳環基、5至14員雜環基、視需要經〇H取代之（^-(：8烷基胺基或視需要經0H取代之二（Cl_C8•烷基）胺基； R係選自H及Ci-C8烷基；且

Rl4係選自Η、鹵素、c丨·C8烷基、〇H、c6_Cl5員芳族碳環基、G-Cu芳烷基及〇-C7-C14芳烷基。定義用於本說明書中之術語具有以下含義：視需要經取代"意謂所提及之基團可在一或多個位置處、-·ΐ·下文所列基團之任一者或任何組合取代。如本文中所使用’"鹵基，，或"鹵素"可為氟、氯、溴或峨。如本文中所使用，"CrC8烷基"表示具有1-8個碳原子之直鏈或支鏈烷基。如本文中所使用，"CrC8烷氧基"表示具有1-8個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。術語”伸烷基"表示直鏈或支鏈飽和烴鏈。術語”伸烯基”表示含有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈部分不飽和煙鍵。 "胺基-CVC8院基”及”胺基^心烧氧基"表示由氮原子連 130665.doc 1351402 接至Ci-Cs烧基之胺基，例如NH2-(Ci-Cs-)-;或由氮原子連接至C|-C8烧氧基之胺基，例如NH2-(C|-C8-)-〇·。

Ci-Cg烧基胺基及一（Ci-C8烧基）胺基”表示藉由碳原子連接至胺基之如上文定義之Cl_Cs烷基。二（C|_C8烷基）胺基中之C丨-C8烧基可為相同或不同的。 "胺基-(經基）-C!-C8坑基"表示由氮原子連接至Ci_C8烧基之胺基及由氧原子連接至同一 Ci-C8烧基之經基。

如本文中所用’ "CrC：8烷基羰基"及"Cl_C8烷氧基羰基" 分別表示經由碳原子連接至羰基之如上文所定義之C1_C8 烷基或(^-(:8烷氧基。如本文中所使用，，，C3_C8環烷基羰基"表示由碳原子連接至叛基之如上文所定義之C3_Cyf烷基。如本文中所使用’ "C7-Cu芳烧基，，表示藉由如本文中所定義之c6-c,。芳族碳環基取代之如上文所定義的烷基例如C1-C4坑基。

如本文中所使用，”C3-CM破援A丨丨主-a 士，丨5 基表不具有3至15個環碳原子之飽和或部分飽和之破環其 ^ <灭％基’诸如c3-c8環烷基。c3_ c丨5碳環基之實例包括（但不限个I艮於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基或雙環基，諸如雙環辛基、包含二氫茚基及節基之雙環壬基及雙環癸基。如本文中所使用，丨iC c荽山方知％ %基”表示具有6至15個環碳原子之芳族基。C6-C,5芳族石山卢甘也方私奴環基之實例包括（但不限於）苯基、伸苯基、次苄基下丞、萘基、伸萘基、萘三基 (naphthalenetriyl)或伸蒽基。 130665.doc •10- 4至8貝雜環基"、"3圣】4。祕及"5至14員雜雜環基"、”4至14員雜環基及硫組成之群的環雜原子之4至8員、3至14員、4二員； =4錄環’其可為飽和、部分飽和或不飽㈣（。 5玄荨雜環基之實体丨勺社“ 、） J匕括（但不限於）呋喃、吡咯、吡吡唑、咪唑、=此啶、 —、"二唑、四唑、噻二唑、異噻、二0坐、〇比岭 * 生 °惡哌啶、吡嗪、噁唑、異噁唑、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吡歧a L ή 及喬、平比各啶、吡咯啶酮、嗎啉、三嗪、噁嗪氣咳喃、四氫嚷必於 ’、四 %、四虱硫代哌喃、四氫哌喃、j馭二亞本發明之另一實施例提供式⑴化合物，或體，或立體異構體，支’、構其中：戈醫糸干上可接受之鹽’

1^及]^2為 >

Rl 、 R2 、 R3 4 K R、RlR6 為 Η ; ΗίΆ Ν人 Η L丨及L2係獨立地選自：^ i6 W,及W2係獨立地選自C。，烷基； x,及x2係獨立地選自4至14員雜環基；

Yl及Y2獨立地為·Cn Γ1 Λ4· G-C8伸烷基-或c,-c8烷基胺基-; A係選自C6-CM員芸a山 NR，o…心 W、C〇NRna-_^ 、-CO-(cvc8伸烷基）-co-、_c〇、 130665.doc • 11 - 丄4U2 (k8伸稀基）m(CG_C8伸燒烷基)-co-、-C0NR»…(c〇 C8 伸 " 基咖，〇-、C3-C,5碳環基及4至雜-^8伸烧 =C:…族碳環基、一環基及4至14員

T:選自H、"素、Μ院基、C，-C滷貌基、Cl-C8, 二基、cvc,5碳環基、石肖基、氰基、ere"員芳族基及經（VC〗5員芳族碳環基取代之Cl·。烷基；其中，非另外規;t ’否則各c6_Cl5M芳族碳環基及各4至 14員雜環基視需要獨立地經一或多個選自以下各者之基團取代：OH、C,-C8烷氧基、Ci_Cs烷基、鹵素、 S〇2NRnR12 '視需要經羥基取代之羥基C|_Cs烷氧基、（C0-C4伸院基）-C0Nrmr〗2、（(VC4伸烷基） -N=C(NR"R12)2、-〇-(CrC4 伸烷基）-N=C(NRnR12)2、_〇_

(Q-C4伸烧基）-CONRnR12、c7_Cl〇芳烷氧基、C7_Ci。芳烷基、SH、SCCi-Cs伸烷基）、s〇2(C,-C8伸烷基）、 SOCG-Cs 伸烷基）、NR^R12、NRn(C3-C12碳環基）（其中碳環基視需要經鹵素或（^-(：8烷基取代）、R15、經 R15取代之C,-C8烷基、R16、經rK取代之Cl_c8烷基、 0((^-(：8 伸烷基）-NRnC(C=0)0-(C〇-C4 伸烷基）-R15、氰基、側氧基、羧基、硝基、CrCg烷基羰基、羥基-CrC8 烷基、C丨-C8鹵烷基、胺基-C丨-C8烷基、胺基（羥基）C丨-C8 烷基及視需要經胺基羰基取代之C^-Cs烷氧基，其中 R15為C6-C,5員芳族碳環基，其視需要經以下各者取 130665.doc -12- 1351402 代··ΟΗα,Α貌氧基^ 烷基，R16為3至14昌独基、齒素及〇,-(：8鹵代：〇H、C J %基’其視需要經以下各者取，_C8貌氣基、Μ貌基、c c昌者取 ;:，，叫至_環基、二15^ 燒基；囡京及c丨-c8鹵各及R12係獨立地選自H'cw 基、C6.Cl5芳族碳環基，或R11及,同其所連= :起形成視需要經以下各者取代之…員雜環基：，cvc道基、(〇〇)_4至8員雜環基或C6C1。員方族碳環基，當RI1或R、C1_C8院基時，其可視需要，·工以下各者單或二取代：C6_C1()芳族碳環基、C;-C8員雜裱基或視需要經OH取代之二（Cl_c8烷基）胺基；且 Rna係選自烷基。在式（I)化合物中，以下含義較佳為獨立、共同或以任何組合存在。同樣適合地，Li及L2 根據式（I) ’ 1^及1^2適合為 Ν<ίί^ΝΗ 為 Λ〇0 根據式（I) ’ R1適合為Η。根據式（I) ’ R2適合為Η。根據式（I) ’ R3適合為Η。根據式（1) ’ r4適合為Η。 130665.doc 1351402

根據式（I)，界|及界2適合為Co伸烷基。根據式（I)，x,&x2適合為哌啶。根據式（I)，丫!及丫2適合為C〇伸烷基。根據式（I)，R5及R5a適合為Η。根據式（I)，R6適合為Η。

Α適合選自C6-C15M芳族碳環基、-CONHJCVCdt烷基）-NHCO-、-CO-CCrCs 伸烧基）-CO-、基）-CO-、-(c = o)、-co-(c〇-c8伸烷基）-z-(c〇-c8伸烷基） -CO-、-CONH-(C〇-C8 伸烷基）-Z-(C〇-C8 伸烷基）-NHCO-、〇3-(：15碳環基及4至14員雜環基，例如

130665.doc -14- 1351402

或其互變異構體，或立體異構體，或醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自：

130665.doc •15- 1351402 γ—Λ·Ύν. γ. ^ ^

Q

ΛΧ. 71 ’、二W雕7^八双晉樂學上可接受之鹽形式的上述實施例之任—者中之式⑴化合物的用 ::其用於製造供治療發炎性或過敏性病&，性或阻塞性氣管疾病或黏膜水合作用之举劑。 “ 本發明之較佳實施例提供呈游之鹽形式的上述實施例之任也式或邊樂學上可接受其用於製造供治療選自之式⑴化合物的用途，之發炎性或過敏性病狀之 I30665.doc -16- 1351402 f劑：囊腫性纖維化、原發性纖毛運動困難、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口乾症及角膜結膜炎。 ’ 應瞭解，本發明之任何及所有實施例均可連同任何其他實施例一起，以描述本發明之額外實施例。此外，實施例之任何元素均意欲與來自任何實施例之任何及所有其他元 =组合以描述額外實施例。此項技術者應瞭解，不可月έ實現之取代基之組合並非本發明之態樣。 ▲除非上下文另外需要’否則貫穿本說明書及在隨後之申請專㈣圍中’應瞭解詞語”包含"暗示包括所述整數或步驟’或整數或步驟群，但不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟群。尤其較佳之特定式⑴化合物為描述於後文實例中之彼等化合物。藉由式（I)表示之化合物可能夠形成酸加成鹽，尤其為醫藥學上可接受之酸加成鹽。式⑴化合物之醫藥學上可接受，酸加成鹽包括以下各物之彼等酸加成鹽：無機酸，例：氫鹵酸（諸如氫氟酸、氫氣酸、氳溴酸或氫碘酸）、硝酸、硫酸、磷酸•·及有機酸，例如脂族單羧酸，諸如甲酸、乙酸、二氟乙酸、丙酸及丁酸；脂族羥基酸，諸如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸；二羧酸，諸如順丁烯二酸或琥珀酸；芳族羧酸，諸如苯曱酸、對氯苯曱酸、二苯基乙酸、對聯苯苯曱酸或三苯基乙酸；芳族羥基酸，諸如鄰羥基笨甲酸、對羥基笨曱酸、1-羥基萘甲酸或3羥基萘_2甲 130665.doc 17 1351402 酸；肉桂酸，諸如3-(2-萘基）丙烯酸、對甲氧基肉桂酸或對甲基肉桂酸；及磺酸，諸如曱烷磺酸或苯磺酸。該等鹽可藉由已知之鹽形成程序自式⑴化合物製備。可含有酸性基團（例如羧基）之式⑴化合物亦能夠與鹼、尤其醫藥學上可接受之驗（諸如此項技術中熟知之彼等驗）形成鹽；適合之該等鹽包括金屬鹽，尤其為鹼金屬或鹼土金屬鹽，諸如鈉、鉀、鎂或鈣鹽；或與氨或醫藥學上可接

受之有機胺或雜環鹼形成之鹽，諸如與乙醇胺、苄基胺或比啶形成之鹽。該等鹽可藉由已知之鹽形成程序自式（丨）化合物製備。根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶之溶劑可經同位素取代的彼等溶劑合物，例如DA、^-丙酮或 d6-DMSO。以習知方式轉化成鹽形式呈游離形式之式I化合物可且反m可时有詩結晶之溶劑之水合物或溶劑合

物形式獲得呈游離形式或鹽形式之化合物。可自反應混合物回收式I化合物且以習知方式將其純化。諸如對映異構體之異構體可以習知方式獲得，例如藉由分步結晶或自、相應地經不對稱取代之（例如光學活性）起始材料進行合成來獲得。本發明之一些化合物含有至少—個不對稱碳原子且因其以個別光學活性異構形式存在或作為其混合物存在’例如作為外消旋混合物存在4存在額外不對稱中心之狀況下’本發明亦涵蓋個別光學活性異構體以及复昆人 130665.doc •18- UD14O2 物，例如非對映異構混合物。本發明包括所有亨望構形式可藉由尤其為純異構形式。不同異、J藉由I知方法將一者與另一何給定異構體均可藉由 ;^斥刀，或特異性合成或不對稱_^或；藉由立體物用於醫藥組合物，=:付。因為希望本發明之化合純形式來提供1如易於理解，其各自較佳以大體上、以至）60%純，更適合地至少75。/〇純及較佳地至少8 5 %^ ”至少98%純（百分比係以重量/重量計）之形式來提供。各人仏，、化s物之不純製劑可用於製備用於醫樂組合物中之較純开彡彳，'形式，化合物之該等次純製劑應含有至 y 1 /ό ’更適合地至少$ 〇乂菸ρα , λ 夕5/。及較佳地1〇至59Q/0之本發明化合物0 本土明包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記的式】化合物’其中一或多個原子經具有相同原子序，作且有不 ⑽通常在自然界所見之原子質量或質量數之原子質量或貝里數的原子置換。適於包括於本發明化合物中之同位素的實例包括氫同位素，例如〜及I碳同位素，例如 HC、l3C及14C ;氣同位素’例如36C1 ;氣同位素，例如 ^蛾同位素，例如％及，；氮同位素，例如％及 =N;氧同位素’例如15〇、17〇及18〇;及硫同位素，例如某些經同位素標記之式Ϊ化合物（例如併有放射性同位素之彼等式I化合物）適用於藥物及/或受質組織分布研究。放射性同位素氚（3H)及碳4 4(14c)由於易於併入且具有現成偵 I30665.doc •19- 1351402 測手段而尤其適用於達成該目的。用諸如氘（2h)之較重同 ' 位素進行取代可提供由於較大代謝穩定性而得到之某些治療優點（例如，增加活體内半衰期或降低劑量要求），且因此可在一些情況下為較佳的。用諸如uc、18f、15〇及13n ' 之正電子發射同位素進行取代可適用於檢查受質受體佔有率之正電子發射斷層攝影（Positron Emission Topography， PET)研究。魯、’’二同位素標記之式1化合物通常可藉由熟習此項技術者之S知技術來製備，或藉由類似於伴隨實例中所述之 ^ 法’使用適當地經同位素標記之試劑替代先刖所用之未經標記試劑來製備。一互复異構體為平衡存在且易於由一種異構形式轉化成另、冓形式之兩種或兩種以上結構異構體之一。互變異構體 t實例包括（但不限於）申請專利範圍中所述彼等互I異構體且亦包括式（II)化合物： ® N-Wrx—V—a—γ—x-w2^

其中： W,. 述；且 w2、X】、χ2、γ,、丫2及A係如上文所

Re<, 1>及1^2為 Cl_C8烷基、 ’其中Rx、R6及尺以係獨立地選自Η、 Ci-C8烷基-羧基、（：,-(：8烷基-烷氧基、Ci- 130665.doc 2 •20·

Cs南炫基、姑ϊ» w "甘丨5反％基、ci-c8烷基羰義、c Γ产乳基羰基、硝基、氛Α ρ ρ 基C|_C8烷員雜产其减、C6_C|5員芳族碳環基、4至14 貝雜％基、經4至1 4員雜貝雜玉衣基取代之c,-c8^基及經C6· 丨5貝方私碳環基取代之C,-C8烷基。合、物在本文中用以描述包含本發明化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)的分子複合物。在該溶劑為水時，使用術語"水合物,，。合成本發明之一實施例提供一種用於製備式⑴化合物或其互變異構體’或立體異構體，或醫藥學上可接受之鹽之方法：

RS\ W「X「Y「A—Y厂X「W2' ,RSa N N I Ll 〇 1 2、，其中：、M2、L,、L2、NR5、NR5a、W,、W2、Xi、X2、

Yi、Y2及A係如上文所定義’該方法包含以下步驟： (0使式（IV)化合物：

HI 其中 M* 為 M,4M2 ; 130665.doc -21 · 1351402 L*為L丨或l2 ;且 M丨、M2、L丨、l2及T係如上文所定義，與式（V)化合物： R5/N-wr-xr-Yr_A_Y_x_w_^ ^ ⑺

R > :中 R5、R5a、Wl、w2、X,、x2、Yl、丫2及 A於上文中定義，

視需要在例如有機鹼之鹼存在下，且在例如非質子性偶極溶劑之有機溶劑中反應；及 (i i)回收呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的所得式（I)化合物。

例如’可使用下文及實例中所述之反應及技術來製備式 ⑴化合物。可在適於所用試劑及材料且適用於所實現之轉變的溶劑中執行反應。熟f有機合成技術者應瞭解，分子子在之g此基應與所建s義之轉變一致。此有時將需要判斷應修改合成步驟之次序或應相對於另一方法流程選擇一特定方法流程以獲得本發明之所要化合物。以下反應流程中所示之合成中間物及最終產物上之各種取代基可以如熟習此項技術者所瞭解，在需要時具有合適保護基之完全精製形式存在，或以前驅物形式存在該等刖驅物^/式稍後可藉由熟習此項技術者熟習之方法精製成其最終形式。取代基亦可在整個合成序列中各種階段添加 ’可採用常用官物，或將一種式或在完成合成序列後添加。在多種狀況下能基操作法將一種中間物轉變成另一中間 130665.doc -22- 1351402 (i)化合物轉變成另一式（η化合物。該等操作法之實例為由 s曰或酮轉化成醇；由酯轉化成酮；酯、酸及醯胺之互變；醇及胺之烷基化、醯化及磺醯基化；及多種其他操作法。亦可使用諸如烷基化、醯化、齒化或氧化之普通反應來添加取代基。該等操作在此項技術中為熟知的，且許多參考著作概括了該等操作之程序及方法。為有機合成之主要文獻提供多種官能基操作以及有機合成技術中常用之其他轉變之實例及參考文獻的一些參考著作為⑽化 C/zewmr；；,第 5 版，Wiley 及 Chichester 編輯（20(H); 州_ve 7>«似/0，則"〇則，Larock 編輯， VCH (1989) ； Comprehensive Organic Functional Group 7>c^/〇ma如如，Katritzky 等人（系列編輯），pergam〇n (1995)，及 C：c?/w；7re/?e«i/ve 办祕⑶、，Trost 及

Fleming(系列編輯）’ pergam〇n (1991)。亦應瞭解，該領域中關於設計任何合成路徑之另一主要考量因素係謹慎選擇用於保護本發明所述化合物中存在之反應性官能基之保護基。視所要結果而定，可選擇在同一分子内使用多個保護基，以致該等保護基可分別在不移除同一分子中其他保護基時移除’或可使用同一反應步驟移除若干個保護基。為習此相關技藝人士說明多種替代方法之權威文獻為Greene 及 Wuts，Gr0wpiS办„加仏，wiley and Sons (1999)。通常’本專利申請範疇中說明之化合物可藉由流程1及流程2及實例中所述之路徑來合成。 130665.doc -23- 1351402 在流程1中，式（ib)化合物可根據以下各文獻所述之方法來製備：Cragoe等人，/ Med ，第1 〇卷，第66_73頁 (1967);及歐洲專利EP 〇〇17 152及美國專利第3,544,571 號。舉例而言，中間物1(R=H)可與中間物2(其中A係如上文所定義）在三乙胺存在下，在有機溶劑中反應，以提供呈游離鹼之化合物（Ib)。隨後，游離鹼可藉由用適當酸處理而轉化成鹽形式。或者，可在B〇c或CBz保護存在下，

執行偶合反應。中間物可根據熟習此項技術者已知之方法製備，或為市售的。

流程1

其中R=H或BoC或CBz基困根據流程2 (其中中間物2中之γ 1或X,含有藉由基團p保護 2一級或二級胺），使中間物1與單保護之二胺（中間物2)在 -乙胺存在下’在有機溶劑中反應以提供中間物3，藉此亦可製備式（Ie)化合物。使用習知去保護技術進行之中間物3的後續去保護得到中間物4。中間物4可與幻山(】丄及 130665.doc -24- 1.351402 中間,4a(其中中間物4a中之γ2或&含有—級或二級胺）反應以提供化合物（Ic)。在n=1時，a可另外經取代以提供化合物（Ic)。a、Y2、X2、w2、L2、R5及M2如上文所定義。p 表不標準胺保護基，例如Boc、CBz、乙酸酯且藉由標準方式進行去保護。J,、J2及J3連同基團A獨立地提供能夠與胺反應之官能基，例如自素、硫醚、羧酸、異氰酸酯、磺醯基氣、酸及酮。在任一狀況下，亦可藉由例如Boc、 CBz之適合N保護基，利用文獻中及熟習此項技術者已知之方法來保護中間物1。

130665.doc 25- 1351402

流程2

n=0-1

呈游離形式之式（I)化合物可以熟習此項技術者所瞭解之習知方式轉化成鹽形式’且反之亦然。可以含有用於結晶之溶劑之水合物或溶劑合物形式獲得呈游離形式或鹽形式之化合物。可自反應混合物回收式⑴化合物且以習知將其純化。諸如立體異構體之異構體可以 / 例如藉由分步結晶或自相應地經不式獲付，學活性）起始材料進行不對稱合成來獲得代之（例如，光 I30665.doc -26- 1351402 藥理學活性 f慮到後文中替代地稱為"本發明藥劑"之呈游離形式或醫樂學上可接受之鹽形式的式⑴化合物阻斷上皮鈉通道 (ENaC) &該等式⑴化合物適用於治療對阻斷上皮納通道起反應之病狀，尤其為受益於黏膜水合作用之病狀。可糟由阻斷上皮納通道治療之疾病包括與㈣跨越上皮膜之流體體積相關之疾病。舉例而言，氣管表面液體體積為黏膜纖毛清除及維持肺健康之關鍵調節劑。阻斷上皮納通道將促進氣管上皮之黏膜側的流體積聚，進而促進黏液清除且防止黏液及痰在呼吸道組織（包含肺氣管）中積聚。該等疾病包含啤吸道疾病，諸如囊腫性纖維化、原發性纖毛運動困_、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(c〇pD)、料❹;生及細菌性）及肺癌。受上皮納通道阻斷影響之疾病亦包括不同於呼吸道疾病之疾病，其與跨越上皮之異常流體調節相關，或許涉及其表面上之保護性表面液體之異t生理帛，例# 口乾症 (口乾）或乾燥性角臈結膜炎（眼乾）。此外腎中上皮鈉通道之阻斷可用以促進利尿且進而誘導降血壓效應。 k 根據本發明之治療可為症狀性或預防性的。囊腫性纖維化包括肺病，包括非典型、輕度、中度及嚴重囊腫性纖維化肺病，以及伴隨其他藥物療法、尤:其2 吸入藥物療法發生之氣管高反應性的加重。囊腫性纖維化亦包括受囊腫性纖維化影響之其他器官系統的疾病，例如鼻竇、胃腸道及生殖道之疾病。 130665,doc -27- 1351402 ’ 慢性阻塞性肺病包括慢性支氣管炎或與其相關之呼吸因 ‘ # 1腫以及伴隨其他藥物療法、尤其其他吸入藥物療法發生之氣管高反應性的加重。本發明亦適用於治療任何類或起源之支氣官炎’包括（例如）急性支氣管炎、花生仁 ' 吸拴支氣官炎（arach〗dic br〇nchitis)、卡他性支氣管炎 ( 此3〗br〇nchltls)、哮吼性（croupus)支氣管炎、慢性支氣管炎或結核性支氣管炎。山哮喘包含内因性（非過敏性）哮喘及外因性（過敏性）哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、嚴重哮喘、支氣管性哮喘、運 7誘發性哮喘、職業性哮喘及細菌性感染之後所誘發之哮而哮黑之冶療亦應理解為包含治療（例如）年齡小於4或5 歲之文檢者，該等受檢者顯示出喘鳴症狀且已診斷或可診斷為"喘鳴嬰兒其為已確立的主要醫療關懷之患者類別且現今常識別為初生或早期哮喘者。（為方便起見，將該特疋哮喘病狀稱為"喘鳴嬰兒症候群"。） • 哮喘治療中之預防性功效將藉由症狀發作之頻率或嚴重性（例如急性哮喘或支氣管收縮發作之頻率或嚴重性）的降低肺功月b之改善或氣管高反應性之改善來證明。其可另外藉由對於其他症狀療法（亦即當症狀發生時，用於或欲用以限制或中斷症狀發作之療法，例如消炎（例如，皮質類固醇）或支氣管擴張療法）的需求降低來證明。哮喘中之預防性益處在易於"晨間肺功能下降（m〇rning以卯丨叫广之受檢者巾尤為日月顯。，’晨間肺功能下％”為已識別之哮喘症候群，一般達到哮喘者之相當大百分比且特徵為（例如）在 130665.doc -28- 1351402 約4-6 am鐘點之間發作，亦即，在通常大體上遠離任何先所所投與之症狀哮喘療法時發作。

上皮鈉通道阻斷劑治療受益於黏膜水合作用之疾病的適用性可藉由在合適的以細胞為主之檢定中測定通道阻斷劑對ENaC之抑制效應來進行測試。舉例而言，内因性表現 ENaC或經工程化以過度表現ENaC之單細胞或長滿上皮細胞可用以使用電生理學技術或離子流研究來評估通道功旎。參見以下文獻中所述之方法：Hirsh等人，j尸 ^ Ther (2004) ； Moodyf K ^ Am J Physiol Cell physi〇l (2005)。匕括式（I)化合物之上皮鈉通道

:藥物、支氣管擴張藥物、抗感染藥物、氯化物·促分泌藥物、替代性黏膜動力學藥物、抗組織胺藥物或止咳藥物之其他藥物組合使用的辅治療劑，尤其在囊腫性纖維化、哮喘或諸如上文所提及的彼等疾病之阻塞性或發炎性氣管疾病的治療中，（例如）適用作該等藥物之治療活性之增效劑或用作降低該等藥物之所需劑量或潛在副作用之方式日上皮鈉通道阻斷劑可在固定醫藥組合物中與其他華：、1 或其可單獨、在其他藥物之前、與其他藥物同= 其他藥物之後投與。一因此’作為另一態樣’本發明包括上皮鈉通道阻斷咧與 =入滲透劑（例如高滲麼鹽水、葡聚糖、甘露糖醇、:糖醇）之組h此外，與囊腫性纖維化跨 (T— —e Regulator)CFTR)t!,：：；] 130665.doc -29-

質劑的組合亦包括在本發明中。CFTR包括正常或"野生型" CFTR 以及突變 CFTR(例如 ’ ΛΙ：5()8ΟΡΤΙΙ、G551DCFTR)。 CFTR功能之改質劑係指CFTR通道功能之增效劑以及校正用CFTR之3類突變觀察到之摺疊異常及轉運缺陷的化合物，例如以下文獻中所述之彼等化合物：W0 2007/021982 ' WO 2006/099256 ' WO 2006/127588 ' WO

2004/080972 ' WO 2005/026137 ' WO 2005/035514 > WO

2005/075435 > WO 2004/1 1 1014 ' WO 2006/101740 ' WO 2004/1 10352、WO 2005/120497及 US 2005/0176761。另外，本發明中亦包括與具有不同作用模式之適合黏膜動力學藥劑的組合，該等藥劑諸如嘌呤型P2·受體促效劑 (例如INS 37217)、替代性氯化物通道之活化劑（例如Moli-1 901 [财久黴素（duramycin)，SPI-8811)、諸如 HiKl 之底外側鉀電導之活化劑（例如EBIO、DCEBIO)。使消炎藥物、支氣管擴張藥物、抗組織胺藥物、止咳藥物、抗生素藥物或DNase藥物與諸如大環内脂抗生素（例如托普黴素（tobramycin)、阿奇徽素（azithromycin))之合適抗感染劑組合，該上皮鈉通道阻斷劑及該藥物在相同或不同醫藥組合物中。適合之DNase藥物包括阿法鏈道酶（dornase alfa)(PulmozymeTM) ’其為重組人類去氧核糖核酸酶 I(rhDNase)之高度純化溶液，其選擇性分裂DNA。阿法鍵道酶係用以治療囊腫性纖維化。上皮鈉通道阻斷劑與消炎藥物之其它適用組合為與趨化因子受體（例如 CCR_1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、 130665.doc -30- 1351402

CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9 及 CCR10、CXCR1、 CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)之括抗劑的彼等組合，尤其為與CCR-5拮抗劑’諸如先靈葆雅（Schering-Plough)拮抗劑 SC-35 1 125、SCH-55700 及 SCH-D ; Takeda 拮抗劑，諸如#-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-曱基-苯基）-5//-苯并-環庚稀_8-基]幾基]胺基]苯基]-曱基]四氫-A^·A/^-二曱基-2//-0底喊-4-氣化敍（amin-ium chloride)(TAK-770);及在 USP 6,166,037(尤其請求項18及19)、WO 00/66558(尤其請求項 8)、WO 00/66559(尤其請求項 9)、WO 04/018425 及 WO 04/026873中所述之CCR-5拮抗劑的彼等組合。

適合之消炎藥物包括類固醇類，尤其為糖皮類固醇，諸如布地奈德（budesonide)、二丙酸倍氣米松（beclamethasone dipropionate)、氟替卡松丙酸酯（fluticasone propionate)、環索奈德（ciclesonide)或糠酸莫美他松（mometasone furoate)或 WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、 WO 02/00679(尤其為實例 3、11、14、17、19、26、34、 37、39、51、60、67、72、73、90、99及 101之彼等類固醇）、WO 03/35668 ' WO 03/48181、WO 03/62259 ' WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827及 WO 04/66920 中所述之類固醇；非類固醇糖皮質激素受體促效劑，諸如 DE 10261874、WO 00/0053 1 、WO 02/10143 、WO

03/82280 、 WO 03/82787 、 WO 03/86294 、 WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/1993 5 及 WO 04/26248 中所述之促效劑； -31 - 130665.doc

1351402

LTD4拮抗劑，諸如孟魯司特（montelukast)及紮魯司特 (zafirlukast) ; PDE4抑制劑，諸如西洛司特 (cilomilast)(Ariflo® GlaxoSmithKline) 羅 It 司特 (Roflumilast)(Byk Gulden)、V-1 1294A (Napp)、BAY 19-8004 (Bayer)、SCH-35 1 591 (Schering-Plough)、阿羅茶鹼 (Arofylline)(Almirall Prodesfarma) ' PD 1 89659/PD1 68787 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene) 、 SelCID (TM) CC-10004 (Celgene)、 VM554/UM565 (Vernalis) ' T-440 (Tanabe) > KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)及 WO 92/19594 ' WO 93/19749、

WO 93/19750、 WO 93/19751 、WO 98/18796 WO 99/16766 ' WO 01/13953 、 WO 03/104204 WO 03/104205 ' WO 03/39544 、 WO 04/000814 WO 04/000839 ' WO 04/005258 ' WO 04/018450 WO 04/018451 、 WO 04/018457 、 WO 04/018465 WO 04/018431 、 WO 04/018449 ' WO 04/018450 WO 04/018451 ' WO 04/018457 、 WO 04/018465 、 WO 04/019944 、 WO 04/019945 、 WO 04/045607 及 WO

04/037805中所揭示之彼等抑制劑；腺苷A2B受體拮抗劑，諸如WO 02/42298中所述之彼等拮抗劑；及β·2腎上腺素受體促效劑，諸如舒喘寧（albuterol)(沙丁胺醇 (salbutamol))、間經異丙腎上腺素、特布他林 (terbutaline)、沙美特羅（salmeterol)、非諾特羅 (fenoterol)、丙卡特羅（procaterol)及尤其福莫特羅 130665.doc -32- 1351402 (formoterol)、卡莫特羅（carmoterol)及其醫藥學上可接受之鹽，以及WO 0075 1 14(該文獻以引用方式併入本文中）之式（I)化合物（呈游離或鹽或溶劑合物形式），較佳為其實例之化合物，尤其下式化合物：

其對應於茚達特羅（indacaterol)及其醫藥學上可接受之鹽，以及WO 04/16601之式（I)化合物（呈游離或鹽或溶劑合物形式），以及 EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、 WO 99/64035、USP 2002/005565 1、WO 01/42193、WO 01/83462 ' WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、 WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539 ' WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、 WO 04/22547、WO 04/32921 、WO 04/33412、WO 04/37768 ' WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、 WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083 、WO 04/80964、WO 04/108765 及 WO 04/108676 之化合物。

合適之支氣管擴張藥物包括抗膽鹼劑或抗毒簟鹼劑，尤其為異丙托臭敍（ipratropium bromide)、氧托臭敍 (oxitropium bromide)、嘆托録鹽（tiotropium salt)及 CHF 4226(Chiesi)，及胃長寧（glycopyrrolate)，且亦包括 EP -33- 130665.doc

1351402 424021 > USP 3,714,357 ' USP 5,171,744 ' WO 01/04118 ' WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、 WO 04/018422及WO 04/05285中所述之彼等藥劑。合適之雙重消炎及支氣管擴張藥物包括雙重β-2腎上腺素受體促效劑/蕈毒驗拮抗劑，諸如USP 2004/0167167、 WO 04/74246及WO 04/748 12中所揭示之彼等藥物。

合適之抗組織胺藥物包括西替利嗪鹽酸鹽（cetirizine hydrochloride) '乙醯胺苯酚、反丁烯二酸氯馬斯汀 (clemastine fumarate)、普敏太定（promethazine)、氣雷他疋（loratidine)、地氣雷他定（desi〇ratidine)、苯海拉明 (diphenhydramine)及非索那定鹽酸鹽（fex〇fenadine hydrochloride) ^ 艾提斯汀（actiVastine)、阿司咪唑 (astemizole)、氮拉斯汀（azelastine)、依巴斯汀㈣扣丨㈣、

依匹斯汀（epinastine)、咪唑斯汀（miz〇iastine)及特非拉丁 (tefenadine)以及 JP 2004107299、w〇〇3/〇998〇7及貿〇 (M/026841中所揭示之彼等藥物。根據上文，作為另一態樣’本發明亦提供一種用於治療對阻斷上皮鈉if道起反應之病狀（例如與跨越上皮膜之产體體積的調節相關之疾病，尤其阻塞性氣管疾病;之二法，該方法包含向有需要之受檢者、尤其人類受檢者投盘呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的式⑴化合物。另心、樣巾纟發明提供呈游離形式或醫藥學上可接 X孤形式之式（I)化合物，其用於製造供治療對阻斷上皮 130665.doc -34· 1351402 鈉通道起反應之病狀、尤其阻塞性氣管疾病(例如生纖維化及COPD)之藥劑。本發明之藥劑可藉由任何適當路徑投與舉例而言，以 ('如)錠劑或膠囊之形式經口投與；例如，經靜脈：非：腸技…例如’在阻塞性氡管疾病的治療中藉由吸入投與，例如，在過敏性鼻炎之治療中經鼻内投與；局部投與至皮膚；或經直腸投與。在另-態樣中，本發明亦提供二種醫樂組合物’其包含呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式之式(I)化合物，視需要連同用於其之醫藥學上可接受之稀釋副或載劑。該組合物可含有輔治療劑，舉例而言，如上文=述之消炎藥物、支氣管擴張藥物、抗組織胺藥物或止咳樂物。該等組合物可使用草本製劑技術中已知之習稀釋劑或賦形劑及技術來製備。因此，口服劑型可包括錠劑及膠囊。用於局部投與之調配物可採用乳膏、軟膏、凝膠或經皮傳遞系統(例如貼片)之形式。用於吸入之組合物：匕3氣洛膠或其他可霧化調配物或乾粉調配物。 β田广組合物包含氣溶膠調配物時，其較佳含有(例如)氫_ #…（HFA)推進劑，諸如HFA134a*HFA227或該等物質之混合物，且可含有一或多種諸如乙醇（至多20重量％)之支術中已知之共溶劑及/或_或多種諸如油酸或脫水山：糖醇三油酸醋之界面活性劑及/或一或多種諸如乳糖 J。§该組合物包含乾粉調配物時，其較佳含有連5 2、有至多1〇微米之粒子直徑之式⑴化合物，視需要、5 /、有所要粒徑分布之稀釋劑或載劑（諸如乳糖）及有助 130665.doc -35- 、'呆蔓產物以避免由於濕氣而導致效能劣化之化合物(例硬知k錢）。當組合物包含噴霧調配物時’其較佳含有 (例如）溶解於或懸浮於含有水、諸如乙醇或丙二醇之共溶驾1及可為界面/舌性劑之穩定劑的媒劑中之式⑴化合物。本發明之其他態樣包括： ⑷呈可吸入形式之式⑴化合物，例如，呈氣溶膠或其他可霧化組合物形式或呈可吸入微粒形式（例如微米化形式）； (b)匕括呈可吸入开> 式之式（〗）化合物之可吸入藥劑； ⑷包含與吸入裝置聯合之呈可吸入形式之式⑴化合物的醫藥產品；及 (d)含有呈可吸入形式之式1化合物之吸入裝置。在實施本發明時所使用之式⑴化合物之劑量當然將視 (例如）欲治療之特定病狀、所要效應及投藥模式而變化。一般而言，適於藉由吸入投藥之日劑量為大約〇〇〇5_1〇 mg，而適於口服投藥之日劑量為大約〇〇5_i〇〇mg。藥物用途及檢定在下文中亦稱為"本發明藥劑"之式⑴化合物及其醫藥學上可接受之鹽適用作藥物。詳言之，該等化合物具有良好 ENaC阻斷劑活性且可在以下檢定中測試。細胞培養在空氣-液體界面條件下培養人類支氣管上皮細胞 (HBEC)(Cambrex)，提供分化良好之黏臈纖毛表型。使用Gray及同事（Gray等人，1996)所述之方法之修改方 130665.doc •36- 1351402 法培養HBEC。將細胞接種於塑膠Τ-162燒瓶中，且使其在補充有以下各物之支氣管上皮細胞生長培養基（BEGM ; Cambrex)中生長：牛腦下垂體提取物（52 Hg/ml)、氫化可的松（hydrocortisone)(0.5 pg/ml)、人類重組表皮生長因子 (0.5 ng/ml)、腎上腺素（0.5 pg/ml)' 運鐵蛋白（1〇 yg/mi)、胰島素（5 pg/ml)、視黃酸（0.1 pg/ml)、三碘甲狀腺素（6·5 pg/ml)、健他黴素（gentamycin)(50 pg/ml)及兩性黴素 B(amphotericin B)(50 ng/ml)。每隔48小時更換培養基，直至細胞生長到匯合度90% »隨後，將細胞繼代且接種 (8.25><104個細胞/嵌片）於含有BEGM中之50% DMEM之分化培養基中的聚碳酸酯Snapwell喪片（Costar)上，該BEGM 具有與上文相同之補充物，但不含三破甲狀腺素且最終視黃酸濃度為50 nM(全反式視黃酸）。將細胞在培養物中先維持浸沒7天後，接續之培養期均使其暴露出頂端空氣界面。此時，將培養基改變成含有2% v/v uitroser G之 DMEM:F12培養基繼續培養。在用於尤斯腔室（ussing Chamber)之前，自所有培養基之3種進料中移除兩性黴素 B。採用在建立頂端空氣界面後培養7天與21天之間之細胞。在所有培養階段’在空氣恆溫箱中將細胞維持在 37。。、5% C02 中。短路電流（ISC)量測

將Snapwell插入物安裝在垂直擴散腔室（VerUcal Diffusion Chamber)(Costar)中且用維持在37〇c下的含有（以 mM计）以下各者之連續充氣林格溶液（5%匚〇2於〇2中；pH 130665.doc •37· 1351402 7.4)浸泡：120 NaCI、25 NaHC〇3、3 3 KH2p〇4、〇 8 K2HP〇4、1.2 CaCl2、1.2 MgCl2及1〇葡萄糖。所用之所有生理鹽溶液之溶液容積滲透濃度均在28〇與3〇〇 m〇smd/kg Ηβ之間。將細胞電壓箝位至0 mV(EVC4〇〇(^ ; wpi)。藉由以30 s時間間隔施加i或2 mV脈衝及根據歐姆定律 (Ohm’s law)計算RT來量測RT。使用p〇werLab工作站 (ADInstruments)記錄資料。將測試化合物製備為DMSO(95%)中之1〇 mM儲備溶液。在適當媒劑（蒸餾Ηβ或林格溶液）中新鮮製備連續3倍稀釋液。將初始濃縮物作為5 μ1中之1〇〇〇 χ濃縮物添加至頂端腔室中，從而在尤斯腔室之5 ml體積中產生最W χ濃度。

化合物之後續添加係以3.3 μ1體積之1〇〇〇 χ連續稀釋儲備溶液來添加。纟完成濃度.反應實驗時，將胺氯吼脉 (amil〇ride)(1 0 μΜ)添加至頂端腔室中以使得能量測出全部胺亂β比脉敏感性電流。在么营給从η主电爪隹谷貫驗開始時，建立胺氣吡脒對照 ic50。結果表示為胺氣吼胨敏感性ISC之平均抑制百分比。繪製濃度-反應曲線且使用GraphPad Prism 3 〇2來產生值。通常對細胞插入物執行兩次且基於平均抑制百分比資料計算IC5Q。 n 下文實例之化合物通常在上述資料量測中具有低㈣ -之心值。舉例而言，實例2、4、7、13及23之化合物分別具有請15、〇._、〇.⑽6、㈣1A() ()G16咖之心值0 130665.doc -38- 1351402 藉由以下實例來說明本發明。【實施方式】實例亦具有式（X)之式⑴化合物：

展示於下表1中，其製備方法描述於下文中。表1 實例結構 M/z [M+H】+或 [M+2H12+ 1 813 2 0 0 0 ΝΗ —L \ΝΗ Ο 。#Λ^ αΛγχ: Η,Ν Ν ΝΗ, Η,Ν Ν ΝΗ> 785 3 JX… Η Ν ΝΗ, 819 4 。 Μ 丫丫A 。丫 HjN，、Ν ’ NHj 378 [M+2H]2+ 5 Ο ΝΗ ΝΗ 0 ¥人 Ν ΝΗ, ¥入《人％ N\j^N α 739 6 :x4\)YCrAi〇C ο 651 7 0 ΝΗ ΝΗ 0 χΑ 人仑 r^Air Η,Ν Ν ΝΗ, k,HjN N fW, XJ 701 130665.doc -39· 1351402

實例結構 M/z [M+Hf 或 fM+2Hl2+ 8 H/J N NH, M NH^ N丫N Ο 6 432 [M+2H]2+ 9 0 NH NH 0 XI1〜 Η,Ν N MH, H/l N NHj NV^N 〇 787 10 0 NH NH 0 H,W N WH* ^ H/l N NH, Νγ^Ν /H 0 846 11 〇 NH NH 0 Ύ 亡 Λκρ r/Ar H^ N NH, HjN N NH, N^N 849 12 0 NH NH 0 ry人 H/J N NH, N N N Μ,Ν N NH, N\^N 。o 910 13 〇 NH NH 〇 qAirr' Η,Ν N NH, HlN N NH, N丫 N NH 887 130665.doc -40- 1351402

實例結構 M/z [M+H]+或 fM+2Hl2+ 14 0 NH NH 0 XA 人 > HjN Ν ΝΗ, ·\/Νν^Ν丫 ¥ N NHj H^N 824 15 0 NH NH 0 ΎΧ"〜αΛΛίΥ Η,Ν N NH3 X^H/J N fW, Nx^N NH 801 16 0 NH NH 0 HjN N NHj HjN N NHj N丫 N 5 829 17 0 NH NH O xA 人 > cr,々X。’ H^N N NHj Ν^Ν·ί>^Ν\^ H^ N NH* N\j^N 0 1 800 18 O NH NH 〇 x：6Aax) αΛΛ^α Η/ N NH, N N，i：Y^N HIN N NH, 八 801 19 O NH NH 0 MjN N NH, *--------------- Η,Ν N NH, Νγ>Ν NH ό 799 20 0 NH NH 0 HjN N NH, 'SN/N N HjN N NHT Νγ>Ν o 800 130665.doc -41 - 1351402

實例結構 Μ/ζ [Μ+Η】+或 fM+2Hl2+ 21 Νγ^Ν 813 22 Ύ^Χκχ) rj^Y Νγ>Ν 827 23 Μ>ΝγΝ 丫 NH> αΑ^νν"·γ^1 ο 。"丄义）。丫 Η,Μ Ν ΚΗ, 765 24 ΎΧ1 〜 Η2Ν Ν ΝΗ2 Η2Ν Ν ΝΗ2 ΝγΝ ό 25 ο νη2 ΝΗ2 0 Η2Ν 人 Ν人 ΝΗ2 U 丫 Η2Ν 入 Ν ΝΗ2 Ν 丫Ν 890 26 ο νη2 νη2 0 Ύβ 〜Γ7Λ^Τ Η2Ν^^Ν ΝΗ2 ΝγΝγΝ、^ Η2Ν’、Ν’ ΝΗ2 Ν 丫Ν 人 745 27 χΡ ΗΝ" hWh2 r/N 义〇Lh Η;ΝΧΤ2 jNV丫γ Ύν、〇 ΝΗ2 2 833 130665.doc -42- 1351402 實例結構 Μ/ζ [Μ+Η】+或 [Μ+2Η]2+ 28 〇 nh2 nh2 p Μ〆、％ ΝΗ〆、Ν 八 ΝΗ2 ΝγΝ ΜΗ (ΤΌ 898 29 Ν^Ν Η2ΝγΝ^ΝΗ2 ΝΗ2 ο νη2 νη2 0 442 [Μ+2Η]2+ 30 0 0 1031 通用條件

在使用電喷霧電離之開放使用Waters 600/ZQ HPLC/質譜儀系統上執行質譜。[M+H] +及[M+2H]2 +係指單一同位素分子量。 DCM 二氣曱烷 DIPEA 二異丙基乙胺 DMF 二曱基甲醯胺 DMSO 二曱亞颯

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇 HATU 二曱基胺基-([1，2,3]三唑幷[4,5-b]吡啶-3-基氧基）-亞曱基]-二曱基-銨；六氟磷酸酯 IPA 異丙醇 130665.doc -43 -

MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 NMP N- •甲基吡咯啶醐 TEA 二乙胺 TFA 二氟乙酸 THF 四氫呋喃 1351402 在指定化合物之鹽形式時’省略平衡離子之化學計量。熟習此項技術者應瞭解，化合物並不限於單鹽形式且其可以二鹽、三鹽或其他化合物：平衡離子化學計量存在。實例1 ]^，乂-(1，1’-(1，4-伸苯基雙（亞甲基））雙（氮烷二基）雙 (側氧基亞甲基）雙（哌啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙 (亞胺基亞甲基）雙（3，5-二胺基-6-氣哺嗪-2-甲酿胺）氫溴酸鹽步雜/ : (1，Γ-(1，4·伸苯基雙（亞曱基））雙（氮烧二基）雙（側氧基亞曱基）雙（哌啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（(3，5-二胺基-6-氣吡嗪-2-曱醯胺基）甲-1·基-ΐ_亞基）二胺基曱酸苄酯在惰性氮氣氛下，向（4-羧曱基-苯基）·乙酸（〇.5 g，2.57 mmol)於無水DCM(10 mL)中之懸浮液中添加TEA(0.7 mL， 5.14 mmol) ’接著添加二苯基磷醯基疊氮化物（i.i mL， 5.14 mmol)。在回流下攪拌2小時後，用（3,5-二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醯胺基）（哌啶-4-基胺基）亞甲基胺基甲酸苄酯（中間物 C)(1.72 g’ 3.9 mmol)及 TEA(0.7 mL，5.14 mmol)於 DCM/DMF(10 mL)中之溶液處理該混合物。在38°C下，將 130665.doc -44- 1351402 所得此合物加熱隔夜且接著使其冷卻至室溫。在真空下移除'合劑且藉由矽石層析法’以9:1 DCM/甲醇溶離來純化粗產物’得到標題化合物。 #微2 : N，N，-(i，r_(1，4·伸苯基雙（亞甲基））雙（氮烷二基）雙 (側氧基亞甲基）雙（哌啶_4，1_二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醯胺）氫溴酸鹽在45C下，將(丨，4_伸苯基雙（亞甲基））雙（氮烷二基）雙（側氧基亞曱基）雙（哌啶·4，1-二基））雙（氮烷二基）雙（(3 5_ 二胺基-6-氯吡嗪-2-甲醯胺基）甲_卜基_卜亞基）二胺基甲酸苄酯（步驟 1)(0.2 g，0.18 mmol)於乙酸（5 mL)中之 33% HBr 中之懸浮液加熱5小時。冷卻至室溫後，在真空下移除溶劑且用水（約20 mL)緩慢處理粗物質直至固體沈澱。藉由過濾收集固體且用水、MeOH及乙醚洗滌以提供標題化合物。[M+H]+ 813。實例2义]\’-(1，1’-(1，4-伸苯基雙（氮燒二基））雙（側氧基亞甲基）雙（哌啶-4，1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醯胺）氫溴酸鹽類似於實例1，藉由以1，4-伸苯基二異氰酸酯替換丨，4·雙異氰酸酯基曱基-苯（當場製備）來製備該化合物。[M+H] + 785 〇實例3 Ν，Ν，-(1，1’-(環己烷·1，3-二基雙（亞甲基雙（氮烷二基）雙（側氧基亞曱基）雙（哌啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基-6-氯吼嗓-2-甲 130665.doc •45· 1351402 醯胺）三氟乙酸酯類似於實例1 ’藉由以1，3-雙異氰酸酯基甲基_環己坑替換1，4-雙異I酸酯基曱基-苯（當場製備）來製備該化合物。 [M+H]+ 819 » 實例4 Ν，Ν·-(1，1’-(1，4_伸苯基）雙（側氧基亞曱基）雙（哌啶_ 4,1-二基）)雙（氮炫二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（35-二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醯胺）鹽酸鹽 #铱7 ·· (1，1'-(1，4-伸苯基）雙（側氧基亞曱基）雙（哌啶_ 4,1-一基））雙（氮烷二基）雙（(3,5_二胺基_6_氣吼嗪-2·曱醯胺基）甲_丨_基_丨_亞基）二胺基曱酸第三丁酯用TEA(8.5 ml)處理[4_(4·胺基-哌啶_丨_羰基苯基]_(4•胺基-哌啶-1-基）-甲酮二鹽酸鹽（中間*D)(1 Λ g，3 32 mm〇i) 於DMF(27.5 ml)中之㈣懸浮液，且隨後在室溫下授掉。添加中間物A(2,5 g，6.99 mmol)且在60。(：下，將所得混合物加熱2天。隨後過濾反應混合物，同時在真空下仍為溫的，且在真空下乾燥所得固體以得到呈白色固體之產物， [M+H]+ 955。步驊2 在室溫下，將來自步驟丨之產物懸浮於M_二噁烷中之 4·0 M HC1(2.15 nU’ 8.6 麵〇1)及14 二嗯院〇叫中歷時2 天。在真空下移除溶劑且將固體冷康乾燥以得到標題化合物。[M+H]+ 755。實例5 n，n，-(i，i，-(6_氣·Μ，5_三嗓_2，心二基）雙（痕m I30665.doc •46- 1351402 二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基·6-氣®Λ唤-2-甲斑胺）將3,5 -二胺基-6 -氯-Ν-(Ν-0底咬-4 -基甲脉基）d比σ桊_2_甲酿胺鹽酸鹽（中間物Ε)(8·0 g，20.7 mmol)及無水DIPEA(25 mL)於DMF(80 mL)中之溶液冷卻至0°C，且用三氣三。秦（1.9 g，1 0.4 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液處理。在〇。匚下攪拌 1小時後，使反應混合物溫至室溫隔夜。隨後，用逐滴添加之MeCN(5 00 mL)處理混合物’同時劇烈攪拌超過1小時。藉由在真空下過濾收集所得精細懸浮液且用 MeCN(2x250 mL)洗滌。隨後，在0°C下於MeCN中對固體進行超音波降解處理，過濾且在真空下乾燥以得到標題化合物。[M + H]+ 739。實例6 N，N’-(1，1’-羰基雙（哌啶-4，1-二基）雙（氮烷二基））雙 (亞胺基亞甲基）雙（3,5·二胺基-6-氯nb唤-2-甲醯胺）鹽酸鹽 #锣1 : (1，Γ-羰基雙（哌啶-4,1-二基）雙（氮烷二基））雙（(3,5_ 二胺基-6-氣吡嗪-2-曱醯胺基）曱-ΐ_基-亞基）二胺基曱酸第三丁酯鹽酸鹽用TEA(100 mg’ 1.0 mmol)處理雙（4-胺基哌啶-1-基）曱酮（中間物 F)(43 mg，0.1 1 mmol)及中間物 A(90 mg，0.25 mmol)於DMF(1.5 mL)中之懸浮液，且在7〇°C下加熱48小時。藉由逆相管柱層析（Isolute™ C 1 8，水中之〇· 1 〇〇〇/〇乙腈-0.1% HC1)純化反應混合物，得到於3〇 ml溶離劑（水中之乙腈-0·!% HC1)溶液中之標題化合物。[m+H]+ 850。 130665.doc •47· 1351402 #锣2/队>^-(1，1|-羰基雙（哌啶_4，1_二基）雙（氮燒二基））（亞胺基亞甲基）雙（3,5_二胺基_6_氯吡嗪_2•甲醯胺）鹽酸鹽用TFA(4 mL)處理30 mL溶離劑（水中之乙腈_〇· 1% He!) 中之（1，1'_羰基雙（哌啶-4，1-二基）雙（氮烷二基））雙（（3,5-二胺基-6-氣。比。秦-2-曱酿胺基）曱-1-基-1-亞基）二胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽（0.25 mmol)，且在室溫下將混合物授拌3 天。在真空下移除溶劑且藉由逆相管柱層析（Is〇luteTM C18 ’水中之0-100%乙腈-〇.l% HC1)進行純化，得到標題化合物。[M+H]+ 651。實例 7 N，N、（1，1，-(1，3,5-三嗪-2,4-二基）雙（哌啶 ί-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基-6-氣吡嗪-2-甲酿胺）鹽酸鹽類似於實例6，藉由以1，1'-(1，3,5-三嗪-2,4-二基）二哌啶· 4-胺，4HC1替換雙（4-胺基哌啶-1-基）曱酮.4HC1(中間物F)來製備該化合物。[M+H]+ 701。實例8 ^^-(1，1，-(6-(4-苯基旅嗓-1-基）-1，3,5-三唤-2,4-二基）雙（哌啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基-6-氯"Λ嗓-2-甲醢胺）乙酸酯用 N-苯基略唤（0.275 g，1.70 mmol)處理 Ν，Ν'-(1，Γ-(6-氣-1，3,5-三嗪-2,4-二基）雙（哌啶-4，1-二基））雙（氮烷二基）雙 (亞胺基亞曱基）雙（3,5-二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醯胺）（實例 5)(0.25 g，0.3 4 mmol)於 DMF(2 mL)中之溶液，且在 30°C 下攪拌隔夜。將MeCN(3 mL)逐滴添加至攪拌混合物中， 130665.doc -48-

且藉由過濾收集所得黃色沈澱物。將沈澱物溶解於Me0H 中且乾燥加載於矽石上。藉由矽石急驟層析法，以 l:MeOH/DCM-4% NH3溶離來進行純化，產生固體，藉由自乙酸/EtOH再結晶進一步純化該固體以得到標題化合物。[M+2H]2+ 432。實例9 Ν，Ν'-(1，1’-(6-嗎琳基ns•三嗓_24_二基）雙（略咬_ 4，1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5_二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醯胺）類似於實例8，藉由以嗎啉替換义苯基哌嗪來製備該化合物。[M+H]+ 787。實例10 N，N，-(l，l，-(6-(3-嗎啉基丙基胺基）-H5·三嗪_2 4_ 二基）雙（哌啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醯胺）三氟乙酸酯用 3-(Ν·嗎琳基）丙胺（29 mg，0.2 mmol)處理 N，N'-(1，1，_ (6-氣_1，3,5-三嗪_2,4-二基）雙（哝啶·4，1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3，5-二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醯胺）（實例 5)(0.15 mg，20 μιηοΐ)於NMP(0.5 mL)中之溶液，且隨後在50 °C下攪拌隔夜。藉由定質量半製備性 HPLC(mass directed semi-preparative HPLC)進行之純化提供標題化合物❶[M+H]+ 846。實例11至22 該等化合物，即： • Ν，Ν'-(1，1’-(6-(2-(雙（2-羥基乙基）胺基）乙基胺基）-l，3,5-三嗪-2,4-二基）雙（哌啶_4，1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺 130665.doc • 49· 1351402 基亞甲基）雙（3，5-二胺基-6-氣吡嗪_2_曱醯胺）三氟乙酸酯（實例11); • Ν，Ν·-(1，1|-(6-(4-(氮雜環庚烷·丨_羰基）哌啶丨基二嗪-2,4-二基）雙（哌啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺 .基亞曱基）雙（3,5-二胺基-6-氣吡嗪甲醯胺）三氟乙酸酯（實例12); • Ν，Ν'-(1，ΐ'-(6·(3-(二丁基胺基）丙基胺基）_13,5 三嗪·2,4_ | 一基）雙（哌啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3，5 -二胺基-6-氯吼。秦-2·甲醯胺）三氟乙酸酯（實例 13) ； •>^^-(1，1’_(6-(2-(吡啶-4-基）乙基胺基）_1，3,5_三嗪_2,4_ 一基）雙（哌啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞曱基）雙（3，5-二胺基-6-氯。比嗓-2-甲醯胺）三氟乙酸酯（實例 14) ; •义1<[|-(1，1|_(6-(己基胺基）_1，3,5-三嗪_2,4-二基）雙（哌啶-_ 4,1-二基））雙（氣烷二基）雙（亞胺基亞曱基）雙（3，5_二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醯胺）三氟乙酸酯（實例15); • 1-(4,6·雙（4-(3-(3,5-二胺基-6-氣。比嗪·2-Μ基）胍基）哌啶- 1 -基）-1，3，5-三嗓-2-基）旅啶·4-曱酸三氟乙酸酯（實例 16); • Ν，Νΐ-(1，ΐι_(6-(4-甲基哌嗪-1-基）_1，3,5_ 三嗪-2,4-二基）雙 (°底啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基-6-氣吡唤-2-曱醯胺）三氟乙酸酯（實例17); • Ν，Ν'-(1，ι，_(6_(二丙基胺基）4,3,% 三嗪 _2,4·二基）雙（哌 130665.doc •50.

啶_4，1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基-6-氣吡嗪·2_甲醯胺）三氟乙酸酯（實例Η); Ν，Ν’·（1，1,-(6·(環己基胺基）-1，3,5-三嗓-2,4-二基）雙（咏啶4,1 一基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5_二胺基-6-氣吡嗪甲醯胺）三氟乙酸酯（實例Β); ，（1,1 (6-(氮雜環庚烷-1-基）·1，3,5-三嗪-2,4-二基）雙 (听啶4’1_ 一基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3，5_ 二胺基-6-氯吡嗪甲醯胺）三氟乙酸酯（實例2〇广，0’1 (6-(環己基胺基）-1，3,5-三嗪_2,4-二基）雙（哌啶·4’ι-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞曱基）雙（3,5-二胺基-6-氣吡嗪·2·甲醯胺）三氟队仏⑴丨^環辛基胺基）-】乙酸酯（實例21):及，3,5-三嗪_2,4-二基）雙（哌啶4,1 —基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙二胺基-6·氯吡嗪_2_甲醯胺）（實例22)，係類似於實例10，藉由以適當胺替換3-(Ν-嗎啉基）丙製備。胺來實例23 Ν’Ν’-(1’1’-(丁烷_Μ_二基雙(氮烷二基”雙(側氧基亞甲基）雙（旅咬-4,1-二基））雙（氣炫二基）雙（胺基甲-1-基-1-亞基）雙（3,5_二胺基_6_氣吼嗓·2甲酿胺) 氫溴酸鹽舞7 : ^七’以丁烧妨二基婀氮院二基⑽⑽氧基亞甲基）雙（旅咬-4，k基））雙（氣烷二基）雙（（节氧基幾基胺基）甲-1-基-1-亞基）雙（3,5_二胺基·6_氯吼嗪-2-甲醯胺） 130665.doc -51 · 1351402 在惰性氮氣氛下，在5〇。(：下將包含DMF(420 mL)中之 (3,5-二胺基_6_氣吡嗪_2曱醯胺基）（甲硫基）亞甲基胺基曱酸曰（中間物 B)(18.6 g，45·0 mmol)及 N，N'-(丁烧-1,4-二基）雙（4·胺基哌啶-甲醯胺）（中間物F)(63 g，i54 mm〇1) 之混合物攪拌超過3天。將反應混合物熱過濾，添加胺基甲基聚笨乙烯（淨化劑樹脂）且在5〇°c下將混合物攪拌隔夜。將樹脂過濾且用DMF洗滌，隨後在真空下濃縮濾液以得到固體殘餘物，將該殘餘物再溶解於最低量之DMF中，且在至溫下將其逐滴添加至經擾拌之MeCN溶液中，從而產生固體。將該固體過濾，用MeCN洗滌以得到呈固體之標題化合物。[M+H]+ 103 3。 #锣2 : Ν，Ν'-(1，Γ-(丁烷-1，4-二基雙（氮烷二基））雙（側氧基亞甲基）雙（哌啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（胺基甲-1·基·b 亞基）雙（3,5_二胺基-6-氯吡嗪-2-曱醯胺）氫溴酸鹽在 50°C 下，將水（1.5 mL)中之 Ν，Ν，-(1，Γ-(丁烧-l，4-二基雙（氮烷二基））雙（側氧基亞甲基）雙（哌啶-4，1-二基））雙（氮烧二基）雙（（苄氧基羰基胺基）曱-丨—基-丨―亞基）雙（3,5_二胺基-6-氯吡嗪-2-甲醯胺）（M6 mg)及於乙酸（6 mL)中之33% HBr攪拌隔夜。在真空下移除溶劑且藉由自Me〇H/lPA再結晶來純化所得粗殘餘物。藉由用MeOH/EtOH、接著 MeOH/IPA濕磨來進一步純化殘餘物以得到標題化合物。 [M+H]+ 765。實例24]\，]^，-(1，1，-(6-(苯基胺基）-1，3,5-三嗪-2,4_二基）雙 (哌啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙 I30665.doc •52· 1351402 (3,5-二胺基-6-氯吡嗪-2-曱醢胺）三氟乙竣醋在35C下’將3,5-二胺基-6-氣-N-(N-B底咬·4-基甲脒基）〇比。秦-2-甲酿胺鹽酸鹽（中間物E)(200 mg，0.52 mmol)、（4,6_ 二氣-[1，3,5]三唤-2-基）-苯胺（60 mg，〇·25 mmol)及 DIPEA(205 mg，1，6 mmol)於 NMP(4 mL)中之溶液擾拌隔夜。隨後將反應混合物逐滴添加至MeCN中，且藉由過減收集所得白色固體。將固體溶解於1:1 MeCN :水（〇· 1 〇/0 TFA)(60 mL)中，冷卻且使其靜置4天。過濾所得懸浮液以得到呈固體之標題化合物。實例 25 Ν，Ν’-(1，1’-(6-(5,6-二乙基-2,3-二氫- in-節-2-基胺基）-1，3,5-二嗜>-2,4-二基）雙（旅咬_4，1_二基））雙（氛燒二基）雙（胺基甲-1-基-1-亞基）雙（3,5_二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醢胺）使1^，：^’-(1，1'-(6-氯-1，3,5-三嗓-2,4-二基）雙（娘。定_4，1_二基））雙（氮烧二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基_6_氣。比嗪-2-甲酿胺）（實例 5)(250 mg，0.34 mmol)及5,6-二乙基二虱茚-2-基胺鹽酸鹽（225 mg’ 1.00 mrn〇i ;參見prashacj等人，仏发/Vomm Λα ，第1〇卷，第】期，第】35141頁 (2006))懸浮於0.5-2.0 ml Biotage微波小瓶中之具有 DIPEA(350 μΐ ’ 260 mg，2.00 mm〇1)之 DMF(1 ml)中。將小瓶從封’且使用M波照射在6 0 °C下將反應物加熱2 4小時，接著在7CTC下加熱22.5小時。藉由將反應混合物添加至乙腈（50 ml)中造成之沈澱得到標題化合物及呈灰色固體之 Ν，Ν·-(1，1’-(6-(二曱基胺基）-1，3,5-三嗪-2,4-二基）雙（哌 I30665.doc -53· 疋，基））雙（氮烷二基）雙（胺基曱-1-基-1-亞基）雙（3,5 _ 土氯tt嗪-2-甲醯胺）之混合物。藉由定質量製備性 HPLC，#著用乙㈣磨進行之純化得到呈淺黃色粉末狀之標題化合物。[M+H]+ 890。實例 26N，N’-fj 1，ίίί f — w s. \ i (_(6_(一甲基胺基）-1，3,5-三嗪-2,4-二基）雙 (哌啶-4，1-二基））雙（氮烷二基）雙（胺基甲4基4亞基）雙（3,5-二胺基_6·氣啦《1秦_2_甲酿胺） °亥化。物係作為實例25之合成中之副產物來製備。 [Μ+Η]+ 745 〇實例27-29 該等化合物，即： • 1^|-(1，1’_(6_(2,3_二氫_111_茚_2_基胺基）_1，3,5三嗓_ 2,4·二基）雙（哌啶_4>1_二基））雙（氮烷二基）雙（胺基曱-卜基-1-亞基）雙（3，5-二胺基-6-氯〇比嗪-2-甲醯胺）（實例 27)； •队：^'-(1，1|-(6-(2,2-二苯基乙基胺基）-1，3,5-三嗪-2,4-二基）雙（旅啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（胺基曱-丨—基-卜亞基）雙（3,5-二胺基_6_氣吡嗪_2_曱醯胺）（實例28);及 • Ν，Ν’-(1，1'-(6-(環十二烷基胺基hjj三嗪_2,4_二基）雙 (哌啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（胺基曱-1·基-1-亞基）雙（3，5-二胺基-6-氣吡嗪_2_曱醯胺）（實例29)，係類似於實例25，藉由以適當胺替換5,6-二乙基二氫茚-2-基胺鹽酸鹽而自N，N，-(l，i，_(6-氣-1，3,5-三嗪-2,4-二基）雙 (哌啶-4，1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞曱基）雙（3，5-二 I30665.doc •54- 1351402 胺基-6-氯吡嗪-2-甲醯胺）（實例5)製備。實例30 (1，Γ-(Ζ)-丁 -2·稀-1,4-二基雙（氮燒二基）雙（側氧基亞甲基）雙（哌啶-4，1-二基））雙（氮烷二基）雙（(3,5_二胺基·6_ 氣吼嗓-2-甲酿胺基）甲-1·基-1-亞基）二胺基甲酸节g旨在60°C下’將（(Z)-4-苯氧基羰基胺基_丁_2_烯基）_胺基曱酸苯酯（中間物J)(325 mg，1.0 mm〇i)、（3,5-二胺基_6•氯吼 »秦-2-甲酿胺基）〇底啶-4-基胺基）亞子基胺基曱酸节酯（中間物 C)(1.25 g，2.2 mmol)及 TEA(0.6 ml，4.4 mmol)於 DMF(4 ml)中之溶液加熱隔夜。用水處理該混合物且使其在室溫下靜置10分鐘。將IPA(20 ml)添加至所得固體中且過滤該混合物以得到呈固體之標題化合物。[M+H]+ 103 1。中間物之製備中間物A (3,5-二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醯胺基）（甲硫基）亞甲基胺基甲酸第三丁酯 #雜/ : 3,5-二胺基-6-氣-0比嗪·2-甲酸裡在5-10°C(冰浴）下，用氫氧化鋰（46.6 g，1111 mm〇i)於水（500 mL)中之懸浮液逐滴處理3,5_二胺基_6_氣_D比嗓_2_ 曱酸甲酯（110 g，542.9 mmol)於MeOH(500 mL)中之經攪拌懸浮液。將反應混合物加熱至5〇。〇歷時5小時，隨後冷卻至室溫且授拌隔夜。藉由過濾收集所得沈澱物且在真空烘箱中乾燥以得到呈鋰鹽（二水合物）之標題化合物β [Μ· Li]· 187。 #雜2 :胺基（曱硫基）亞甲基胺基曱酸第三丁酯在室溫下，用4 M NaOH(15 mL)處理S-甲基-異硫脲硫酸 -55· 130665.doc

1351402 酯（10 g，35.9 mmol)於甲苯（75 mL)中之經攪拌懸浮液。向該兩相混合物中一次性添加二碳酸二第三丁酯（3 27 g，i 5 mmol)。在室溫下’將反應混合物搜拌1小時，隨後加熱至 60 C隔夜。將有機部分分離’用鹽水溶液洗滌，隨後經 Na2S〇4乾燥，過濾且在真空下濃縮成黏性油狀物，該油狀物在南真空下結晶以得到呈無色固體之標題化合物。步称3 . (3,5-二胺基-6-氣。比嗪-2-曱醯胺基）（甲硫基）亞甲基胺基曱酸第三丁酯在惰性氮氣氛下，用HATU(41 g，107.83 mmol)逐份處理3,5-二胺基_6·氯·吡嗪_2_甲酸鋰（22 6 g , 98 〇3 mm〇i)於 DMF(400 mL)中之攪拌懸浮液。在室溫下，將反應混合物攪拌2小時，且隨後經1〇分鐘之時期，逐份添加胺基（曱硫基）亞甲基胺基曱酸第三丁酯（20.5 g，1〇7 83 mm〇1)。在室下，將反應混合物再搜拌1.5小時，隨後加熱至5 〇且授拌隔夜。將所得沈澱物熱過濾，用水洗滌且在真空烘箱 (4〇 C)中乾燥隔夜以得到標題化合物β [m+h]+ 3 61。中間物B (3,5·二胺基-6-氣吡嗪_2_甲醯胺基）（甲硫基）亞 ^基胺基甲酸节g旨向1-(3,5-二胺基-6-氯-吡嗪_2_羰基）_2_甲基_異硫脲氫碘酸鹽（中間物1)(50 g，〇_丨29 m〇i)於無水thfg L)中之經攪拌溶液十添加TEA(18 mL，0,129 mol)，接著添加N-(苄氧基羰氧基）-琥珀醯亞胺（32.1 g，0129 mol)。隨後，將反應混合物加熱至回流（66。〇歷時6小時。使反應物冷卻至室 /J2L ^後在真空下濃縮成黃色固體。將粗物質懸浮於 130665.doc •56· 1351402

Et〇Ac(500 mL)及水（500 mL)中且劇烈濕磨歷時30分鐘之時期。過濾所得懸浮液且在真空烘箱（40°C )中經P2〇5乾燥以得到呈淺黃色固體之產物。[M+H]+ 395。中間物C (3，S-二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醢胺基）（哌啶-4-基胺基）亞甲基胺基甲酸苄酯步摩/ : 4-(2-(苄氧基羰基）_3_(3,5_二胺基_6·氣η比嗪_2_羰基）胍基）哌啶-1 -甲酸第三丁酯在回流下，將（3,5-二胺基-6-氯吡嗪-2-甲醯胺基）（甲硫基）亞甲基胺基甲酸节g旨（中間物B)(6.7 g，17 mmol)及4-胺基-1-Boc-哌啶（4.1 g，20,4 mmol)於無水 THF(150 mL)中之懸浮液加熱隔夜。在真空下移除溶劑且在濃縮時形成固體。分離固體且保留，且濃縮剩餘母液以形成固體。使固體於EtOAc與水之間分溶，且將有機部分乾燥（河0〇4)且在真空下部分濃縮且隨後使其結晶。過濾晶體且與所保留之固體組合以得到標題產物。[M+h]+ 547。夕厣2 : (3,5-二胺基-6-氣吡嗪-2-曱醯胺基哌啶_4_基胺基）亞甲基胺基甲酸苄酯用二噁烷（40 mL)中之4 M HC1處理4-(2·(苄氧基羰基）-3_ (3,5-二胺基_6·氯吡嗪_2·羰基）胍基）哌啶曱酸第三丁酯 (黄銶i)(6.3 g，11.5 mmol)於二嚼烧（25〇叫及—⑽（小體積）中之懸浮液，且在4(TC下將其攪拌隔夜。將所得懸浮液過濾且使固體於水（800 1^)與扮〇^(8〇〇 mL)之間分溶。添加丨M Na〇H以將pH值調整至pH 8且將有機部分: 離，乾燥（MgS〇4)且在真空下濃縮以得到標題化合物。 I30665.doc -57· 1351402 [M+H]+ 447。中間物D [4_(4_胺基-哌啶-1-羰基）-苯基】_(4-胺基-哌啶-1-基）-甲酮步驟1 :

在惰性氮氣氛下’將對敌醯基氯（50.7 g，0.249 mol)於 DMF(200 mL)中之溶液緩慢添加至4-(N-Boc-胺基）哌啶 (100 g ’ 0.499 mol)及三乙胺（1〇4 mL，0.749 mol)於 DMF(800 mL)中之混合物中。在室溫下，使反應混合物攪拌隔夜。形成白色懸浮液且用飽和NaHC03溶液（500 mL) 及水（500 mL)缓慢中止所得混合物。將所得懸浮液搜拌3〇分鐘且在真空下過濾以得到白色固體。在4 5。〇下，在真空下乾燥固體以產生所需產物。[m+H]+ 531。 #雜2 : [4-(4-胺基-哌啶羰基）_苯基]_(4·胺基-哌啶]_ 基）-曱酮二鹽酸鹽用二噁烷（236 ml)中之4 Μ ^^丨處理包含M•二噁烷（236 ml)中的來自黄锣/之產物（5〇 g，〇〇9爪〇1)之混合物。在室溫下，使所得S浮液攪拌㉟夜。在A空下㈣所得懸浮液且用乙醚（3x200 ml)洗滌以產生所要產物。在真空下乾燥所回收之固體歷時2天以得到標題化合物。[M+H]+ ^ 。或者，可在DCM中之TMSI存在下，在室溫下進行夕心 130665.doc •58- 1351402 以得到[4-(4-胺基-哌啶-丨_羰基）_苯基]_(4_胺基哌啶_丨_基）_ 曱酮。中間物D-替代合成路徑【4-(4-胺基-哌啶-1-羰基）·苯基卜(4胺基哌啶^基分甲酮步驟1 :

在惰性氬氣氛下，經20分鐘用4_(义8〇〇胺基）哌啶（2.0〇 g，10.0 mmol)之溶液逐滴處理對酞醯基氯（1 〇2 g，5.〇 mmol)於DMF(l〇 mL)中之溶液。在室溫下，使反應混合物撥摔40分鐘且隨後逐滴添加TEA(2.09 mL，15.0 mmol)。形成白色懸浮液且繼續攪拌2小時。用飽和NaHC03溶液 (5 0 mL)及水（1〇〇 mL)洗滌所得混合物。使用相分離紙，在真空下過濾所得混合物以得到白色固體。在45。(：下，在真空下乾燥固體以產生所需產物。[M+H]+ 531。步雜2 . [4-(4 -胺基底σ定-1-幾基）-苯基]-(4 -胺基-基）-曱酮二氫溴酸鹽在室溫下，將包含乙酸中之3 3% HBr( 13.4 mL，25.3 mmol)中的來自步驟1之產物（1.34 g，2.53 mmol)之混合物攪拌隔夜。用DCM( 10-20 mL)稀釋所得懸浮液且在真空下過濾。在真空下乾燥所回收之固體歷時2天以得到標題化合物。[MH+ 33 1.16]。 130665.doc -59- 1351402 或者，可在二噁烷中之4 M HC1存在下進行步驟2以得到 [4_(4-胺基-哌啶-1-羰基）_苯基]_(4_胺基-哌啶-i_基）_曱明二鹽酸鹽。中間物E 3,5-二胺基_6_氣-Ν·(Ν_哌啶-4-基甲脒基）吡嗪_2_ 甲醢胺鹽酸鹽授拌1-(3,5-二胺基-6-氣比嗓-2-幾基）-2 -曱基-異硫脲氫雄酸鹽（7.2 g，18.4 mmol)及 4-胺基-1-Boc-派咬（5.5 g， 27.5 mm〇i)於Dmf(40 mL)中之溶液，且在50°C下加熱4小時。用水（150 mL)稀釋該混合物且超音波降解處理2小時°藉由過濾收集所得懸浮液且將其懸浮於二噁烷（4〇 mL)中之4 M HC1中。添加MeOH(20 mL)且在室溫下攪拌混合物隔夜且隨後過濾。用EtOH(2xlO mL)洗滌固體且乾燥以得到標題化合物。[M+H]+ 3 1 3。中間物F 雙（4-胺基哌啶-1-基）甲酮鹽酸鹽 #雜/ : 1，1·-羰基雙（哌啶-4,1-二基）二胺基曱酸第三丁酯用三光氣（0.503 g，1.7 mmol)於DCM(8 mL)中之溶液逐滴處理 4-N_Boc-胺基-哌啶（2.0 g，10.2 mmol)於 DCM(8 mL)中之經冷卻（〇°c )、經攪拌溶液。使混合物溫至室溫且隨後再繼續攪拌2小時，此後使混合物於DCM與1 M NaOH 之間分溶。將有機部分分離，用1 M HC1、水、飽和

NaHC03洗滌，乾燥且在真空下濃縮以得到標題化合物。 MH+ 427。 #锣2:雙（4_胺基哌啶-1-基）甲酮在室溫下，將1，厂-羰基雙（哌啶-4,1-二基）二胺基甲酸第 130665.doc •60· 1351402 三丁酯（1.0 g，2.3 mmol)於二噁烷（3 mL)中之 4 M HC1及 MeOH(5 mL)中之溶液攪拌隔夜。在真空下移除溶劑以得到呈白色固體之標題化合物。[M+H]+ 227。中間物G 1，1，_(1，3,5-三嗪-2,4-二基）二旅啶-4-胺鹽酸鹽類似於中間物F ’藉由以2,4-二氣·1，3,5-三嗪替換三光氣來製備該化合物。在THF中進行夕雜_/。中間物Η \1\，-(丁烧-1，4-二基）雙（4-胺基旅咬-1_曱酿胺）步頜/ : 1，Γ-(丁烷-1，4-二基雙（氮烷二基））雙（側氧基亞曱基）雙（哌啶-4,1-二基）二胺基曱酸第三丁酯用1，4_ 一異乳酸酿基丁院（317 μι，2.49 mmol)處理4-Ν· Boc-胺基哌啶（1.0 g’4.99 mmol)及無水 DCM(20 mL)之溶液’且在至溫下使其稅摔隔夜。過遽所得懸浮液且用dcm 洗滌以得到標題化合物。[m+h]+ 54 1。 #猓2 : Ν，Ν·-(丁烷-1，4-二基）雙（4-胺基哌啶-1_曱醯胺）用TFA(25 mL)、接著水（催化量）處理ι，ι’_(丁燒_ι，4_二基雙（氮烷二基））雙（側氧基亞甲基）雙（哌啶_4，1·二基）二胺基曱酸第三丁酯（1.26 g’ 2.33 mmol)於MeOH( 1〇 mL)中之释浮液，且在室溫下將所得溶液攪拌5天。在真空下移除 DCM、MeOH及TFA且用小體積之水稀釋殘餘物，且藉由添加4 M NaOH進行中和。在冷卻環境（冷凍機）中，使混合物結晶隔夜’過渡所得晶體且在真空下乾燥以得到標題化合物。[M+H]+ 341。中間物I 1-(3,5-一胺基_6 -氣比唤-2-幾基）_2 -甲基-異硫腺用溶解於 DCM(5 mL)中之 TFA(0.412 mL，5.543 mmol) 130665.doc 61 1351402 - 逐滴處理（3,5-二胺基-6-氣°比嗪-2-甲醯胺基）（甲硫基）亞甲基胺基甲酸第三丁酯（中間物A)(200 mg，0.554 mmoim DCM(10 mL)中之攪拌懸浮液，從而產生黃色溶液。在室 /jm下’將反應混合物授拌4小時，在真空下移除溶劑以得 - 到黃色油狀物，該油狀物含有少量固體。將該油狀物溶解於水中且藉由過濾來移除未溶解之固體。用NaHC〇3將水性濾液驗化至pH 9，且藉由過濾來收集所得沈殿物且在真空烘箱（40°c)卡乾燥隔夜以得到標題化合物。[m+h]+ ® 261。中間物J ((z)-4_苯氧基羰基胺基-丁-2-烯基)-胺基甲酸苯酯用吡啶（1_9 g，24 mmol)於DCM(10 ml)中之溶液逐滴處理氣甲酸苯酯（3.4 g，22 mmol)於DCM(70 ml)中之經攪摔溶液。經1 5分鐘，向該混合物中逐滴添加DCM(2〇 mi)中之 (Z)-丁 -2-烯-1,4-二胺（根據Fabian〇等人，々他⑷％⑺， 190 (2); 1987之程序製備）。在室溫下，將所得混合物攪拌 φ 4小時且於DCM與水之間分溶。將有機部分分離且用水、 0·5 M HCl(2x)、NaHC03(水溶液）（2χ)洗滌，乾燥（MgS〇4) 且在真空下濃縮。藉由矽石層析法，以DCM中之^ %

MeOH溶離來純化粗產物，得到標題化合物；[m+h] + 327 ° 130665.doc -62-

Claims

月）月_修正本 135140¾即川棚7號專利申請案中文申請專利範圍替換本(1〇〇年7 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：

或醫藥或其互變異構體，或立體異構體，或溶劑合物學上可接受之鹽，其中

Μ丨及M2獨立地為

R1、R2、R3及R4係獨立地選自H、c丨_Cs烷基、C1_C8烷基-叛基、q-Cd烷基、c3_Ci5碳環基、C「C8烷基羰基、CVC：8烷氧基羰基、C6_Ci5員芳族碳環基、4 至14員雜環基、經4至14員雜環基取代之烷基及經q-Ch員芳族碳環基取代之Ci_C8烷基或

R及R與其所連接之氮原子一起形成視需要經r14取代之C3-C丨4員雜環基，或 R3及R4與其所連接之氮原子一起形成視需要經取代之C3-C14員雜環基；

L|及La係獨立地選自： R6、R5及R5a係獨立地選自Η、Cl_C8烷基、（^-(：8烷基 •叛基、烧基-院氧基、CVCj烷基、C3-C,5碳環基、C丨-C：8烷基羰基、c丨-C8烷氧基羰基、硝基、 130665-1000718.doc 1351402 氣基、CVCh員芳族碳環基、4至14員雜環基經4 . 至14員雜環基取代2Ci_C8烧基及經^^員芳族碳環基取代之Ci-C8烷基； w丨及W2係獨立地選自C(rCHt烷基； Χι及X2係獨立地選自4至14員雜環基. 丫丨及丫2獨立地為-CVC8伸烷基_，或^-匕烷基胺基； A係選自C6-Ci5員芳族碳環基、_C0NRna_(Ci_C8伸燒基）-NR"aCO-、-CCKCVCs伸燒基）_c〇_、-cojCpCs 伸烯基）-co-、-(〇〇)、-CO_(CVC8伸烷基）Z ((VC8 _ 伸烷基）-CO-、-C0NRna_((VC8伸烧基）|((：〇 ^伸烧基hNR1 laCO-、（：3-(：15碳環基及4至14員雜環基； z係選自cvc〗5員芳族碳環基、C3_Cu碳環基及4至14 員雜環基； T係選自Η、鹵素、C丨-C8烷基、C丨-C8鹵烷基、Ci_C8_ 烧氧基、c3-c15碳環基、硝基、氰基、c6_c,5員芳族碳環基，及經C6_cu員芳族碳環基取代之Ci_Cs烧基； · 其中各C6-C1S員芳族碳環基及各4至14員雜環基或5至 14員雜環基視需要獨立地經一或多個選自以下各者之基團取代：OH、C丨-匚8烷氧基、c丨-c8院基、齒素、S〇2NRnR12、視需要經羥基取代之經基Ci_c8烧氧基、（CVC4伸烷基）CONR"R12、（CVC4伸院基）_ N=C(NRnR12)2、-0-(Ci，C4伸烧基)-N=C(NR丨丨r丨2) 〇 ((VC4 伸烧基）-CONR"R12、C7-C1()芳烷氧基、C7_Ci〇 130665-1000718.doc 1351402 芳烷基、SH、SCq-Cs伸烷基）、SOWCVCnf炫基）、SCKCVC8伸烷基）、NRnR〗2、NR"(C3-C12碳環基）（其中該碳環基視需要經鹵素或（^-(：8院基取代）、R15、經R15取代之CrCs烷基、R16經R丨6取代之 C,-C8 烷基、CKCrCs 伸烷基）-NRn-(C=〇)〇-(C〇_C4 伸统基）-R15、氰基、側氧基、叛基、确基、C]-C8院基羰基、羥基-CrCs烧基、Ci-C8鹵烧基、胺基-c^Cs烧基、胺基（羥基）CrC8烷基及視需要經胺基羰基取代之Ci-Cs烷氧基，其中R15為C6-Cls員芳族碳環基，其視需要經以下各者取代：OH、（^-(^烷氧基、CrC8 院基、鹵素及Ci-Cs鹵坑基，R16為4至14員雜環基，其視需要經以下各者取代：OH、（^-(：8烷氧基、Cl_ c8院基、c6-c15員芳族碳環基、c〇2H、（C=0)-3至 14員雜環基、鹵素及C〗-C8鹵烷基；且其中各伸统基視需要經以下各者取代：C,-C8院基、齒素、CVC8院氧基、缓基、CVCs院基-缓基、Ci_Cj 院基、c^-Cs鹵院氧基、c3-c15碳環基、C「C8院基羰基、Ci-C8院氧基幾基、硝基、氰基、RI5、經R15取代之Ci-C8烷基、R16或經R16取代之c丨_C8烷基；各Rn&R丨2係獨立地選自H、C,_C8烷基、c丨_C8齒烷基、Cs-Cm碳環基、C6-C1S芳族碳環基及視需要經· COOH或C】-C8院基取代之4至14員雜環基，或r"及 R連同其所連接之氮形成視需要經以下各者取代之 5至14員雜環基：C02H、Cl-C8烷基、（(>〇)_4至14 130665-1000718.doc 1351402 員雜環基或C6-C,5員芳族碳環基，當或烧基時’其可視需要經以下各者單或二取代：C6-c,5 芳族碳環基、5至14員雜環基、視需要經OH取代之 Ci-Cg烧基胺基或視需要經〇H取代之二（C〗-C8燒基）胺基， Rna係選自11及(：1-0：8烷基；且 R14係選自Η、鹵素、C,-C8烷基、〇H、（：6-(：15員芳族碳環基、C7_CM芳院基及〇_c7-C〗4芳烧基。 2.如請求項1之式（I)化合物’或其互變異構體，或立體異構體，或醫藥學上可接受之鹽，其中：

Rl、R2、R3、R4、R5及 R5a為 H ;

1^及1^係獨立地選自： R6 為 Η ; W,&W2係獨立地選自CQ_CHt烷基； X1及X2係獨立地選自4至14員雜環基；丫丨及丫2獨立地為-CVC8伸烷基-或匕-。烷基胺基_ A係選自C6-C15員芳族碳環基、_c〇NRlla_(Ci_C8伸烷基）-NR丨丨aCO_、-(C==〇)、_( 、-CCKCi-Cs伸稀基）_c〇_、 « n χτο 1 一 -CO-(Ci-C8-伸烷基）-co-、-CO-(C〇-C8·伸烧基）_z_ 130665-1000718.doc -4. 1351402 (CVC8·伸烧基）-C〇-、-co取"a-(cvc8-伸烧基）·ζ_ (C〇-C8-伸烧基WRAco—hCu碳環基及4至14員雜環基； Ζ係選自C^-C!5員芳族碳環基員雜環基；各R丨丨及R12係獨立地選自H、烷基基、CfC 15方族碳環基，或

R11及R"連同其所連接之氮形成視需要經以下各者取代之4至8員雜環基：c〇2H、Ci_c^基、（(>〇)4至 8員雜環基或CVC1Q員芳族碳環基，當Rll或r12為C|_ q烷基時，其可視需要經以下各者單或二取代·· c,〇芳族碳環基、（w雜環基或視需要經〇h取代之二（κ8烷基）胺基； Τ係選自Η、齒素、C丨_C8院基、…院基、ci_c^ 烷氧基、c3-c15碳環基、硝基、氰基、c6_c〗5員芳族

C3_C|5碳環基及4至14 C3-Ci5碳環碳環基，及經C0-C,5員芳族碳環基取代之^^^烷基；其中各Q-C】5員芳族碳環基及各4至14員雜環基視需要獨立地經一或多個選自以下各者之基團取代：OH、 C】-C8院氧基、c〗-C8炫基、鹵素、s〇2NRnR12、視需要經羥基取代之羥*Cl_Cs烷氧基、（Cq_C4_伸烷基）CONR丨丨R12、（C〇_C4_伸烧基）n=c(nriIrI2)2、〇-(C】-C4-伸院基）_ = C(Nrmri2)2、-〇_(Ci_C4_伸烷基）_ CONRnR,2、C7-C,。芳烧氧基、eve〗。芳烧基、SH、 130665-1000718.doc 1351402 S(Ci-Cs-伸烧基）、S〇2(Ci-C8-伸處基）、SO(Ci-Cs-伸炕基）、NR"RU、NR"(C3-C12碳環基）（其中該碳環基視需要經鹵素烷基取代）、R15、經Rj5取代之 CVCs 烷基、R16、經 R16 取代之 C「C8 烷基、〇(Ci-C8-伸烷基^NRHqCsCOCKCo-CV伸烷基）-R15、氰基、側氧基、羧基、硝基、（：〗-(：8烷基羰基、羥基烷基、CVCs鹵烷基、胺基-C^-Cs烷基、胺基（羥基）(^-Cs烷基及視需要經胺基羰基取代之CrC8烷氧基，其中R15為CVC丨5員芳族碳環基，其視需要經以下各者取代.OH、C^-Cs院氧基、c〗-C8烧基、鹵素及C^-Cs 鹵烧基’ R16為3至14員雜環基，其視需要經以下各者取代：OH、烷氧基、（VCs烷基、（：6-(：15員芳族碳環基、C02H、（C = 0)-3至 14員雜環基、鹵素及（^「〇8鹵烷基；且 Rn4H。 3.如清求項1之化合物，其中A係選自：

130665-1000718.doc -6 - 1351402

4.如請求項1之式（I)化合物，其中該化合物具有式（la):

(la) 或其互變異構體，或立體異構體，或醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自： 130665-1000718.doc 1351402

5.如請求項1之化合物，其係選自： Ν’Μ\(1，Γ_(1，4Μ_苯基雙（亞甲基））雙（氮烷二基）雙㈠則氧基亞甲基）雙（哌啶_4，1-二基））雙（氮院二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基_6_氣〇比嗪_2_甲醯胺）； ^4，>^-(1，1|-(1，4-伸苯基雙（氮烷二基）)雙（側氧基亞甲基）雙 (°底咳_4，1-二基）)雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5· 130665-1000718.doc 二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醯胺）；队：^-(1，1'-(環己烷-1，3-二基雙（亞甲基））雙（氮烷二基）雙 (側氧基亞甲基）雙（哌啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醯胺）；队^-(1，1’-(1，4-伸苯基）雙（側氧基亞甲基）雙（哌啶-4，1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醯胺）；队；^-(1，1'-(6-氣-1,3,5-三嗪-2,4-二基）雙（哌啶-4，1-二基）) 雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基-6-氯吼嗪-2-曱醯胺）； >^，>^-(1，1'-羰基雙（哌啶-4,1-二基）雙（氮烷二基））雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基-6-氯吡嗪-2-甲醯胺）； '>1’-(1，1’-(1，3,5-三嗪-2,4-二基）雙（哌啶-4，1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醯胺）；队\-(1，1|-(6-(4-苯基旅嘻-1-基）-1，3,5-三°秦-2,4-二基）雙 (哌啶-4，1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-一胺基-6-氣°比0秦-2-甲酿胺）； '>1'-(1，1’-(6-嗎啉基-1，3,5-三嗪-2,4-二基）雙（哌啶-4，1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞曱基）雙（3,5-二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醯胺）；队>^(1，卜(6-(3-嗎啉基丙基胺基）-1，3,5-三嗪-2,4-二基）雙（哌啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞曱基）雙 (3,5-二胺基-6-氣吡嗪-2-曱醯胺）； 130665-10007i8.doc Ν，Ν·-(1，1’-(6-(2-(雙（2-羥基乙基）胺基）乙基胺基）·13,5_ 三嗪-2,4-二基）雙（哌啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基-6-氣。比嗪·2_甲酿胺）； ^…-^^^-(^(氮雜環庚烷-丨-羰基”底啶-^基卜^弘三嗪-2,4-二基）雙（派咬-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基-6-氣。比嗓-2-甲酿胺）； Ν，Ν，-(1，1·-(6-(3-(二丁基胺基）丙基胺基）·13,5·三嗪-2,4_ 二基）雙（哌啶_4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基-6-氯吡嗪-2-曱醯胺）.；队>1，-(1，1，-(6-(2-(吡啶-4-基）乙基胺基）_1，3,5_三嗪_2,4-二基）雙（哌啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙 (3,5-二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醯胺）； Ν，Ν'-(1，1’-(6-(己基胺基）-1，3,5-三嗪-2,4-二基）雙（哌啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞曱基）雙（3,5-二胺基-6-氣吡嗪-2-曱醯胺）； 1-(4,6-雙（4-(3-(3,5-二胺基-6-氣吡嗪-2-羰基）胍基）哌啶-1-基）·1，3,5-三嗪-2-基）哌啶-4-甲酸； Ν，Ν'-(1，1’-(6-(4-甲基哌嗪-1-基）-1,3,5-三嗪-2,4-二基）雙 (哌啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醯胺）；队1^-(1，1，-(6-(二丙基胺基）-1，3,5-三嗪-2,4-二基）雙（哌啶-4,1-二基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞曱基）雙（3,5-二胺基-6-氣吡嗪-2-甲醯胺）；队1^-(1，1，-(6-(環己基胺基）-1，3,5-三嗪-2,4-二基）雙（哌 130665-1000718.doc -10- 烏，—基）)雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5_二胺 6~氯吡嗪-2- P醯胺）；，'(1，〗'-(6-(氮雜環庚烷·1_基）-1，3,5-三嗪·2,4-二基）雙 (呢咬-4 1 - _ , _一基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5_ 胺基-6·氣吡嗪_2_甲醯胺）；啤，_(-(環己基胺基卜1，3，^三嗪-2,4-二基）雙（哌茂基））雙（氮烧二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3乃_二胺土 6~氯。比嗪-2-甲醯胺））；啶4 P’1 (6-(環辛基胺基卜1，3,5·三嗪_2,4_二基）雙（旅基&基））雙（氮烷二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5-二胺 6氣。比嗪-2-甲醯胺）； Ν，Ν、Π 1 w 基）雙，-丁烷_1，4_二基雙（氮烷二基））雙（側氧基亞甲 1)雙（°底心4，1-二基））雙（氣烷二基）雙（胺基甲-1-基小亞 ^ (3,5·二胺基_6会比嘻·2_甲酿胺）； 4，“二其苯基胺基⑴，5-三嗪I二基)雙(旅咬- 6遣^土）)雙（氮貌二基）雙（亞胺基亞甲基）雙（3,5_二胺基_ 、°秦·2·甲醯胺）； Ν，Ν，-(1 1，… U 5 _’ · -(5,6_二乙基·2,3·二氫·1Η·節-2-基胺基）- (胺某Γ秦·2,4·二基）雙（旅。^·4，1_二基）)雙（氮烧二基）雙胺）；七基-1-亞基）雙（3,5-二胺基-6_氣„比唤_2_甲醯 =-(ι，ι，·(6.(:甲基胺基）]，3,5•三。秦_2,4_:基）雙（派 _山一基））雙（氮烧二基）雙（胺基甲小基+亞 (3,5-一胺基·6•氣吡嗪_2_曱醯胺）； 130665-1000718.doc 1351402 Ν’Ν -(1’Γ-(6-(2,3-二氫 jH-茚-2_基胺基）-l，3,5-三嗪 _2,4-一基）雙（°底咬-4，U二基））雙（氮烷二基）雙（胺基甲-1-基-1-亞基）雙（3,5-二胺基_6氣〇比嗪_2曱醯胺）； N’N -(l’r-(6-(2>2、二苯基乙基胺基）13 5三嗪_2 4二基）雙（呢嘴_4，1_二基））雙（氮烷二基）雙（胺基曱-1-基-1-亞基）雙（3,5-一胺基氣吨。秦·2_甲酿胺）； Ν’Ν -(1，1’_(6_(環十二烷基胺基）·丨，3 5三嗪_2 4二基）雙 (口底咬-4,1-二基））雙（氮燒二基）雙（胺基甲小基小亞基）雙 (3’5'二胺基-6-氣吡嗪-2-曱醯胺）；及 (Μ -(Ζ)-丁-2-烯]，4_二基雙（氮烷二基）雙（侧氧基亞曱基）雙（°底咬-4，1-二基））雙（氮烧二基）雙（(3,5-二胺基_6_氣比秦·2-甲酿胺基）曱-1-基-1-亞基）二胺基甲酸苄酯。 6·如π求項1至5中任—項之化合物，其係、用作藥物。 7·種醫藥組合物’其包含如請求項中任—項之化合 8. 一種如請求項1至5中任-項之化合物於製造藥劑上之用途’其用於治療可藉由阻斷上皮鈉通道來治療的疾病。 9· -種如請求項!至5中任一項之化合物於製造藥劑上之用途’其用於治療發炎性或過敏性病狀、尤其發炎性或阻塞性氣管疾病。 10.種如凊求項!至5中任一項之化合物於製造藥劑上之用途，其用於治療選自以下各疾病之發炎性或過敏性病狀囊腫!·生纖維化、原發性纖毛運動困難、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口乾 130665-1000718.doc -12· 1351402 症及角膜結膜炎。 11· 一種包含如請求項1至5中任一項之化合物與消炎藥物、支氣管擴張藥物、抗組織胺藥物或止咳藥物之組合。 12· 一種製備式（I)化合物之方法： R、n，W「X「Y「A—丫厂X2-W2、_ / R5a

其中

Μι、M2、L,、L2、NR5、NR5a、W,、W2、X,、χ2、 Yi、Y2及A係如上文所定義’該方法包含以下步驟： ⑴使式（IV)化合物： HI Μ*—L* 、| (IV) 9 其中 Μ* 為 Μι 或 M2 ; L*為h或L2 ;且 M1、M2、h、[2及T係如上文所定義，與式（V)化合物： R5/N-WrXr-Yr.A_Y_x_w_^ R5a ' 1 } 其中 R5、R5a、Wl、w2、Xl、χ2、γ]、1及 A如上文所定義，視需要在例如有機鹼之鹼存在下，且在例如非質子性偶極溶劑之有機溶劑中反應；及 130665-1000718.doc -13· 1351402 (ii)回收所得呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的式（IM匕合物。 130665-1000718.doc 14