KR20170086658A - 항암 조성물 - Google Patents

항암 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20170086658A
KR20170086658A KR1020177018243A KR20177018243A KR20170086658A KR 20170086658 A KR20170086658 A KR 20170086658A KR 1020177018243 A KR1020177018243 A KR 1020177018243A KR 20177018243 A KR20177018243 A KR 20177018243A KR 20170086658 A KR20170086658 A KR 20170086658A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hpmcas
arn
solid dispersion
eudragit
weight
Prior art date
Application number
KR1020177018243A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102387089B1 (ko
Inventor
게르트 베르레크
Original Assignee
아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52006907&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20170086658(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드 filed Critical 아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드
Publication of KR20170086658A publication Critical patent/KR20170086658A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102387089B1 publication Critical patent/KR102387089B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

본 발명은, 안드로겐 수용체 (AR)-관련 질환 또는 병태, 특히 암, 더욱 특히 거세저항성 전립선암, 전이성 거세저항성 전립선암, 화학요법-미경험 전이성 거세저항성 전립선암, 생화학적으로 재발된 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고위험 비-전이성 거세저항성 전립선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 전립선암에 걸린 포유류, 특히 인간에 투여될 수 있는 ARN-509의 약학적 제형에 관한 것이다. 일 태양에서, 이러한 제형은 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS의 고체 분산체를 포함한다. 일 태양에서, ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS의 고체 분산체는 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 포함하는 혼합물을 용융 압출하고, 선택적으로 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링(milling)함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS의 고체 분산체는 적합한 용매 중의 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다.

Description

항암 조성물{ANTICANCER COMPOSITIONS}
본 발명은, 안드로겐 수용체 (AR)-관련 질환 또는 병태, 특히 암, 더욱 특히 거세저항성 전립선암, 전이성 거세저항성 전립선암, 화학요법-미경험 전이성 거세저항성 전립선암, 생화학적으로 재발된 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고위험 비-전이성 거세저항성 전립선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 전립선암에 걸린 포유류, 특히 인간에 투여될 수 있는 ARN-509의 약학적 제형에 관한 것이다. 일 태양에서, 이러한 제형은 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS의 고체 분산체를 포함한다. 일 태양에서, ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS의 고체 분산체는 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 포함하는 혼합물을 용융 압출하고, 선택적으로 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링(milling)함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS의 고체 분산체는 적합한 용매 중의 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다.
ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS의 고체 분산체는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 약학적 제형으로 추가로 제형화될 수 있으며, 그러한 제형은 개선된 안정성 또는 개선된 저장 수명(shelf life)을 제공한다. 본 발명의 제형은 신속한 약물 방출을 제공한다. 본 발명의 제형을 사용하면, 환자, 특히 암 환자의 복용 부담(pill burden)이 감소될 수 있으며, 따라서 요법 준수성(therapy adherence) 및 요법 효율이 개선될 수 있다.
도 1: ARN-509 형태 B의 XRD 패턴.
도 2: ARN-509 형태 B의 IR 스펙트럼.
도 3: ARN-509 형태 B의 DSC 곡선.
ARN-509는 안드로겐 수용체 (AR)의 강력하고 특이적인 길항제이다. ARN-509의 작용 메커니즘은 AR 핵 전좌(nuclear translocation)의 억제 및 안드로겐 반응 요소에 대한 DNA 결합을 통한 안드로겐 수용체 신호 전달의 길항 작용이다.
안드로겐 수용체에 의한 안드로겐의 작용은 안드로겐 의존성 암, 여성에서의 남성화(virilization), 및 여드름과 같은 다수의 질환 또는 병태에 연루되어 왔다. 안드로겐 수용체에 의한 안드로겐의 영향을 감소시키고/시키거나 안드로겐 수용체의 농도를 낮추는 화합물이, 안드로겐 수용체가 역할을 하는 질환 또는 병태의 치료에 사용된다.
AR-관련 질환 또는 병태에는, 양성 전립선 비대증, 다모증, 여드름, 전립선의 선종 및 신생물, 안드로겐 수용체를 함유하는 양성 또는 악성 종양 세포, 하이퍼필로시티(hyperpilosity), 지루증(seborrhea), 자궁내막증, 다낭성 난소 증후군, 안드로겐 탈모증, 성선기능저하증, 골다공증, 정자 형성의 억제, 성욕, 악액질, 식욕부진, 노화 관련 테스토스테론 수준 감소에 대한 안드로겐 보충, 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 자궁암, 열성 홍조(hot flashes), 케네디 병(Kennedy's disease) 근육 위축 및 약화, 피부 위축, 골손실, 빈혈, 동맥경화증, 심혈관계 질환, 활기의 상실(loss of energy), 웰빙의 상실(loss of well-being), 2형 당뇨병, 및 복강 지방 축적이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 전립선암 발생 및 진행에 있어서의 AR의 중추적 역할을 고려하면, ARN-509는 암, 특히 거세저항성 전립선암, 전이성 거세저항성 전립선암, 화학요법-미경험(chemotherapy-naive) 전이성 거세저항성 전립선암, 생화학적으로 재발된 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고위험 비-전이성 거세저항성 전립선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 전립선암의 치료에 유용하다.
ARN-509의 화학 구조는 다음과 같다:
Figure pct00001
ARN-509 또는 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는, 각각 30 mg의 ARN-509를 함유하는 소프트젤 캡슐(softgel capsule)에 충전된, 비수성, 지질계 용액으로서 현재 임상 개발 중에 있다. 연구 중인 1일 용량(daily dose)은 경구 투여 (또는 8개의 소프트젤 캡슐)에 의한 240 mg/일이다. 사용 중에, ARN-509를 함유하는 소프트젤 캡슐은 저장 수명이 단지 6개월이며 저온 유통 저장(cold chain storage)을 필요로 하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 일 태양은 약학적 제형, 특히 고체 약학적 제형, 더욱 특히 ARN-509의 경구 투여를 위한 고체 약학적 제형에 관한 것이며, 그러한 제형은 개선된 안정성, 더 긴 저장 수명을 갖거나, 신속한 약물 방출을 제공하거나, 또는 환자, 특히 암 환자의 복용 부담을 감소시킨다. 본 발명의 약학적 제형은 요법 준수성 및 요법 효율을 증가시키는 수단을 제공한다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 포함하는 고체 분산체이다.
아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르로부터 유도된 공중합체 (폴리(메트)아크릴레이트)는 업계에서 유드라지트(Eudragit)(등록상표)로 알려져 있다. 유드라지트(등록상표)는 다양한 범위의 폴리(메트)아크릴레이트계 공중합체에 대한 브랜드명이다. 상이한 등급이 입수가능하다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509와의 분산체 내의 유드라지트(등록상표)는, 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트에 기초한 음이온성 공중합체 (CAS 번호: 25212―88―8; 화학명/IUPAC 명: 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1)를 함유하는 유드라지트(등록상표) L 100-55 (에보닉 인더스트리즈(Evonik Industries))이다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509와의 분산체 내의 유드라지트(등록상표)는, 다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트에 기초한 양이온성 공중합체 (CAS 번호: 24938-16-7; 화학명/IUPAC 명: 폴리(부틸 메타크릴레이트-코-(2-다이메틸아미노에틸)메타크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2:1)인 유드라지트(등록상표) E 100 (에보닉 인더스트리즈)이다.
HPMCAS 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 또는 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트 (CAS 번호: 71138-97-1)는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스의 아세트산 및 모노석신산 에스테르의 혼합물이다 (IUPAC 명칭: 셀룰로오스, 2-하이드록시프로필 메틸 에테르, 아세테이트, 하이드로겐 부탄다이오에이트). 치환의 정도/비율 (아세틸 함량, 석시노일 함량) 및 입자 크기 (미분(micronized) 및 과립(granular))에 기초하여 분류되는 상이한 등급이 입수가능하다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509와의 분산체 내의 HPMCAS는 HPMCAS LG (과립 등급) 또는 HPMCAS LF (미분 등급) (신-에츠 케미칼 컴퍼니, 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd)), 특히 HPMCAS LG이다.
본 발명의 일 태양은, ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 유드라지트(등록상표) E 100으로부터 선택되는 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 및 HPMCAS를 포함하는 고체 분산체이다.
본 발명의 일 태양은, ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 유드라지트(등록상표) E 100으로부터 선택되는 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 및 HPMCAS LG 및 HPMCAS LF로부터 선택되는 HPMCAS를 포함하는 고체 분산체이다.
본 발명의 일 태양은 하기를 포함하는 고체 분산체이다:
a) ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LG;
b) ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LF;
c) ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LG; 또는
d) ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LF.
본 발명의 일 태양은 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS로 이루어진 고체 분산체이다.
본 발명의 일 태양은, ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 유드라지트(등록상표) E 100으로부터 선택되는 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 및 HPMCAS로 이루어진 고체 분산체이다.
본 발명의 일 태양은, ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 유드라지트(등록상표) E 100으로부터 선택되는 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 및 HPMCAS LG 및 HPMCAS LF로부터 선택되는 HPMCAS로 이루어진 고체 분산체이다.
본 발명의 일 태양은 하기로 이루어진 고체 분산체이다:
a) ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LG;
b) ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LF;
c) ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LG; 또는
d) ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LF.
본 발명의 고체 분산체 내의 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체의 바람직한 등급은 유드라지트(등록상표) L 100-55이다.
본 발명의 고체 분산체 내의 HPMCAS의 바람직한 등급은, 더 우수하고 더 안전한 취급 특성 때문에, HPMCAS LG이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체 내의 ARN-509:(폴리(메트)아크릴레이트 공중합체와 HPMCAS)의 중량 대 중량 비는 1:1 내지 1:10, 바람직하게는 1:1 내지 1:5, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1:3 또는 1:2 내지 1:3의 범위이다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509:(폴리(메트)아크릴레이트 공중합체와 HPMCAS)의 중량 대 중량 비는 1:2이다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509:(폴리(메트)아크릴레이트 공중합체와 HPMCAS)의 중량 대 중량 비는 1:3이다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) L 100-55와 HPMCAS LG)의 중량 대 중량 비는 1:2이다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) L 100-55와 HPMCAS LG)의 중량 대 중량 비는 1:3이다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) E 100과 HPMCAS LG)의 중량 대 중량 비는 1:2이다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) E 100과 HPMCAS LG)의 중량 대 중량 비는 1:3이다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) L 100-55와 HPMCAS LF)의 중량 대 중량 비는 1:2이다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) L 100-55와 HPMCAS LF)의 중량 대 중량 비는 1:3이다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) E 100과 HPMCAS LF)의 중량 대 중량 비는 1:2이다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) E 100과 HPMCAS LF)의 중량 대 중량 비는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체 내의 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 대 HPMCAS의 중량 대 중량 비는 5:95 내지 95:5, 특히 10:90 내지 90:10, 더욱 특히 25:75 내지 75:25의 범위이다. 바람직하게는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체 내의 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 대 HPMCAS의 중량 대 중량 비는 50:50이다.
본 발명의 일 태양은 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체로 이루어진 입자이다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 포함하는 고체 분산체로 이루어진 입자이며, 특히 ARN-509:(폴리(메트)아크릴레이트 공중합체와 HPMCAS)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고, 더욱 특히 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 대 HPMCAS의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 일 태양은 하기를 포함하는 고체 분산체로 이루어진 입자이다:
a) ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LG; 특히 ARN-509:(유드라지트(등록상표) E 100과 HPMCAS LG)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고; 더욱 특히 유드라지트(등록상표) E 100:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직함;
b) ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LF; 특히 ARN-509:(유드라지트(등록상표) E 100과 HPMCAS LF)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고; 더욱 특히 유드라지트(등록상표) E 100:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25으의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직함;
c) ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LG; 특히 ARN-509:(유드라지트(등록상표) L 100-55와 HPMCAS LG)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고; 더욱 특히 유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직함; 또는
d) ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LF; 특히 ARN-509:(유드라지트(등록상표) L 100-55와 HPMCAS LF)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고; 더욱 특히 유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직함;
본 발명의 일 태양은 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS로 이루어진 고체 분산체로 이루어진 입자이며, 특히 ARN-509:(폴리(메트)아크릴레이트 공중합체와 HPMCAS)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고, 더욱 특히 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 대 HPMCAS의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 일 태양은 하기로 이루어진 고체 분산체로 이루어진 입자이다:
a) ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LG; 특히 ARN-509:(유드라지트(등록상표) E 100과 HPMCAS LG)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고; 더욱 특히 유드라지트(등록상표) E 100:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직함;
b) ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LF; 특히 ARN-509:(유드라지트(등록상표) E 100과 HPMCAS LF)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고; 더욱 특히 유드라지트(등록상표) E 100:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직함;
c) ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LG; 특히 ARN-509:(유드라지트(등록상표) L 100-55와 HPMCAS LG)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고; 더욱 특히 유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직함; 또는
d) ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LF; 특히 ARN-509:(유드라지트(등록상표) L 100-55와 HPMCAS LF)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고; 더욱 특히 유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직함;
본 발명의 일 태양은 상기 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체를 포함하는 입자이다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 입자이며, 특히 ARN-509:(폴리(메트)아크릴레이트 공중합체와 HPMCAS)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고, 더욱 특히 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 대 HPMCAS의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 일 태양은 하기를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 입자이다:
a) ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LG; 특히 ARN-509:(유드라지트(등록상표) E 100과 HPMCAS LG)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고; 더욱 특히 유드라지트(등록상표) E 100:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직함;
b) ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LF; 특히 ARN-509:(유드라지트(등록상표) E 100과 HPMCAS LF)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고; 더욱 특히 유드라지트(등록상표) E 100:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직함;
c) ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LG; 특히 ARN-509:(유드라지트(등록상표) L 100-55와 HPMCAS LG)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고; 더욱 특히 유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직함; 또는
d) ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LF; 특히 ARN-509:(유드라지트(등록상표) L 100-55와 HPMCAS LF)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고; 더욱 특히 유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직함;
본 발명의 일 태양은 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS로 이루어진 고체 분산체를 포함하는 입자이며, 특히 ARN-509:(폴리(메트)아크릴레이트 공중합체와 HPMCAS)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고, 더욱 특히 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 대 HPMCAS의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 일 태양은 하기로 이루어진 고체 분산체를 포함하는 입자이다:
a) ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LG; 특히 ARN-509:(유드라지트(등록상표) E 100과 HPMCAS LG)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고; 더욱 특히 유드라지트(등록상표) E 100:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직함;
b) ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LF; 특히 ARN-509:(유드라지트(등록상표) E 100과 HPMCAS LF)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고; 더욱 특히 유드라지트(등록상표) E 100:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직함;
c) ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LG; 특히 ARN-509:(유드라지트(등록상표) L 100-55와 HPMCAS LG)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고; 더욱 특히 유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직함; 또는
d) ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LF; 특히 ARN-509:(유드라지트(등록상표) L 100-55와 HPMCAS LF)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이고; 더욱 특히 유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직함;
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는, ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 포함하는 혼합물을 용융 압출하고, 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS로 이루어진 혼합물을 용융 압출하고, 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509:(폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는, ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LG를 포함하는 혼합물을 용융 압출하고, 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LG로 이루어진 혼합물을 용융 압출하고, 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) L 100-55와 HPMCAS LG)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는, ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LG를 포함하는 혼합물을 용융 압출하고, 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LG로 이루어진 혼합물을 용융 압출하고, 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) E 100과 HPMCAS LG)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 유드라지트(등록상표) E 100:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는, ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LF를 포함하는 혼합물을 용융 압출하고, 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LF로 이루어진 혼합물을 용융 압출하고, 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) L 100-55와 HPMCAS LF)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는, ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LF를 포함하는 혼합물을 용융 압출하고, 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LF로 이루어진 혼합물을 용융 압출하고, 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) E 100과 HPMCAS LF)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 유드라지트(등록상표) E 100:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS로 이루어진 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509:(폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LG를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LG로 이루어진 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) L 100-55와 HPMCAS LG)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LG를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LG로 이루어진 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) E 100과 HPMCAS LG)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 유드라지트(등록상표) E 100:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LF를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LF로 이루어진 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) L 100-55와 HPMCAS LF)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LF를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LF로 이루어진 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) E 100과 HPMCAS LF)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 유드라지트(등록상표) E 100:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체를 포함하는 약학적 제형이다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자, 특히 입자들을 포함하는 약학적 제형이다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체 및 고체 분산체를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 포함한다. 본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체 및 고체 분산체를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS로 이루어진다. 일 태양에서, ARN-509:(폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체 및 고체 분산체를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LG를 포함한다. 본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체 및 고체 분산체를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LG로 이루어진다. 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) L 100-55와 HPMCAS LG)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체 및 고체 분산체를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LG를 포함한다. 본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체 및 고체 분산체를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LG로 이루어진다. 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) E 100과 HPMCAS LG)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 유드라지트(등록상표) E 100:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체 및 고체 분산체를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LF를 포함한다. 본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체 및 고체 분산체를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 HPMCAS LF로 이루어진다. 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) L 100-55와 HPMCAS LF)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체 및 고체 분산체를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LF를 포함한다. 본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체 및 고체 분산체를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509, 유드라지트(등록상표) E 100 및 HPMCAS LF로 이루어진다. 일 태양에서, ARN-509:(유드라지트(등록상표) E 100과 HPMCAS LF)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 유드라지트(등록상표) E 100:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 고체 분산체를 포함하는 입자, 특히 입자들을 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 포함한다. 본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 고체 분산체를 포함하는 입자, 특히 입자들을 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS로 이루어진다. 일 태양에서, ARN-509:(폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다. 일 태양에서, 입자는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 분무 건조에 의해 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 입자는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 용융 압출에 의해 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체는 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 유드라지트(등록상표) E 100으로부터 선택된다. 일 태양에서, HPMCAS는 HPMCAS LG 및 HPMCAS LF로부터 선택된다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 고체 분산체로 이루어진 입자, 특히 입자들을 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 포함한다. 본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 고체 분산체로 이루어진 입자, 특히 입자들을 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS로 이루어진다. 일 태양에서, ARN-509:(폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS)의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위이거나, 25:75, 50:50, 또는 75:25이고; 50:50이 바람직하다. 일 태양에서, 입자는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 분무 건조에 의해 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 입자는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 용융 압출에 의해 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체는 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 유드라지트(등록상표) E 100으로부터 선택된다. 일 태양에서, HPMCAS는 HPMCAS LG 및 HPMCAS LF로부터 선택된다.
본 발명의 일 태양은, 계면활성제가 존재하지 않는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체이다.
본 발명의 일 태양은, 계면활성제가 존재하지 않는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자이다.
본 발명의 일 태양은, 계면활성제가 존재하지 않는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 제형이다.
본 발명의 일 태양은, ARN-509가 유일한 활성 약학 성분인, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체이다.
본 발명의 일 태양은, ARN-509가 유일한 활성 약학 성분인, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자이다.
본 발명의 일 태양은, ARN-509가 유일한 활성 약학 성분인, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 제형이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체 또는 입자 또는 약학적 제형에서 ARN-509는 염기 형태로, 또는 약학적으로 허용가능한 부가염으로서, 특히 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로서 존재한다. 바람직하게는, ARN-509는 염기 형태로 존재한다.
약학적으로 허용가능한 부가염은 치료적으로 활성인 비독성 염 형태를 포함하는 의미이다. 산 부가염 형태는 염기 형태의 ARN-509를 적절한 산, 예를 들어, 할로겐화수소산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 및 유사한 산; 황산; 질산; 인산; 메타인산 및 유사한 산을 포함하지만 이에 한정되지 않는 무기산; 또는 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 트라이메틸아세트산, 프로판산, 하이드록시-아세트산, 2-하이드록시-프로판산, 2-옥소프로판산, 글리콜산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트라이-카르복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤조산, 신남산, 하이드로신남산, 벤젠-설폰산, 4-메틸-벤젠-설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-l-카르복실산, 글루코헵톤산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산, 및 유사한 산을 포함하지만 이에 한정되지 않는 유기산으로 처리함으로써 얻어질 수 있다.
반대로 상기 염 형태는 적절한 염기를 사용한 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
ARN-509 및 그의 염이 형성할 수 있는 수화물, 용매 부가 형태, 및 이들의 혼합물이 또한 포함된다. 그러한 형태의 예는, 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등, 예를 들어, 에탄올레이트이다.
일반적으로, 성인 인간 치료를 위해 사용되는 용량은 전형적으로 1일 0.01 mg 내지 5000 mg의 범위이다. 일 태양에서, 성인 인간 치료를 위해 사용되는 용량은 1일 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 다른 태양에서, 성인 인간 치료를 위해 사용되는 용량은 1일 약 100 mg 내지 약 500 mg이다. 다른 태양에서, 성인 인간 치료를 위해 사용되는 용량은 1일 240 mg이다. ARN-509의 정확한 투여량(dosage) 및 투여 빈도는, 당업자에게 공지된 바와 같이, 치료할 특정 병태, 치료할 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중 및 전반적인 신체 상태뿐만 아니라 개인이 복용하고 있을 수 있는 다른 의약품에 따라 좌우될 수 있다. 또한, 치료되는 대상의 반응에 따르고/따르거나 ARN-509를 처방하는 의사의 판단에 따라 상기 1일 양을 감소시키거나 증가시킬 수 있음이 명백하다. 따라서 본 명세서에 언급된 용량은 단지 지침일 뿐이며 본 발명의 범주 또는 용도를 어느 정도로든 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 일 태양에서, 1일 용량은 단일 용량으로, 또는 예를 들어, 1일 2개, 3개, 4개 또는 그보다 많은 서브-용량(sub-dose)으로서, 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공된다. 본 발명의 일 태양에서, 1일 용량은 4개의 분할 용량으로 투여된다. 본 발명의 일 태양에서, 1일 용량은 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 투여되는 4개의 분할 용량으로 투여된다. 본 발명의 일 태양에서, 1일 용량은 3개의 분할 용량으로 투여된다. 본 발명의 일 태양에서, 1일 용량은 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 투여되는 3개의 분할 용량으로 투여된다. 본 발명의 일 태양에서, 1일 용량은 2개의 분할 용량으로 투여된다. 본 발명의 일 태양에서, 1일 용량은 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 투여되는 2개의 분할 용량으로 투여된다.
본 발명의 일 태양에서, 약학적 제형은 240 mg의 ARN-509를 포함한다.
본 발명의 일 태양에서, 약학적 제형은 120 mg의 ARN-509를 포함한다.
본 발명의 일 태양에서, 약학적 제형은 60 mg의 ARN-509를 포함한다.
본 발명의 일 태양에서, 약학적 제형은 240 mg의 ARN-509를 포함한다. 약학적 제형은 1일 1회 투여된다.
본 발명의 일 태양에서, 약학적 제형은 120 mg의 ARN-509를 포함한다. 상기 제형들 중 2가지가 매일 투여되며, 바람직하게는 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 투여된다.
본 발명의 일 태양에서, 약학적 제형은 60 mg의 ARN-509를 포함한다. 상기 제형들 중 4가지가 매일 투여되며, 바람직하게는 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 투여된다.
본 발명의 제형은 또한 다른 항암제와 함께, 특히 다른 항 전립선암 제제와 함께, 더욱 특히 17 α-하이드록실라아제/C17,20-리아제 (CYP17)를 억제하는 안드로겐 생합성 억제제, 특히 아비라테론 아세테이트와 함께 병용될 수 있다. 본 발명의 제형은 프레드니손과 추가로 배합될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 약학적 제형과 다른 항암제, 특히 다른 항 전립선암 제제, 더욱 특히 17 α-하이드록실라아제/C17,20-리아제 (CYP17)를 억제하는 안드로겐 생합성 억제제, 특히 아비라테론 아세테이트의 배합물에 관한 것이다.
상기 배합물을 프레드니손을 추가로 포함할 수 있다.
용어 "고체 분산체"는, 한 성분이 다른 성분 또는 성분들 전반에 걸쳐 다소 고르게 분산되어 있는, 적어도 2가지 성분을 포함하는 (액체 상태 또는 기체 상태와 대조적으로) 고체 상태인 시스템을 의미한다. 성분들의 상기 분산에 의해 시스템이 전반에 걸쳐 화학적으로 및 물리적으로 균일 또는 균질하게 되거나, 열역학에서 정의되는 바와 같은 하나의 상으로 이루어지게 되는 경우, 그러한 고체 분산체는 본 명세서에서 "고용체"로 불릴 것이다. 고용체는, 그 안의 성분들이 그가 투여되는 유기체에 보통 용이하게 생물학적으로 이용가능하기 때문에 바람직한 물리적 시스템이다. 이러한 이점은 상기 고용체가 위액과 같은 액체 매질과 접촉 시에 액체 용액을 형성할 수 있는 용이성에 의해 아마도 설명될 수 있다. 용해의 용이성은 적어도 부분적으로는 고용체로부터의 성분들의 용해에 필요한 에너지가 결정질 또는 미세결정질 고체상으로부터의 성분들의 용해에 필요한 에너지보다 작다는 사실에 기인할 수 있다.
용어 "고체 분산체"는 고용체보다 전반에 걸쳐 덜 균질한 분산체를 또한 포함한다. 그러한 분산체는 전반에 걸쳐 화학적으로 및 물리적으로 균일하지 않거나 하나를 초과하는 상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "고체 분산체"는 적어도 2가지 성분 (a) (활성 성분) 및 성분 (b) (중합체 (폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS))를 포함하고 도메인들 또는 작은 영역들을 갖는 고체 상태인 시스템과 또한 관련되며, 여기서 비결정질, 미세결정질 또는 결정질 (a), 또는 비결정질, 미세결정질 또는 결정질 (b), 또는 둘 모두는, (b), 또는 (a), 또는 (a)와 (b)를 포함하는 고용체를 포함하는 다른 상 중에 다소 균일하게 분산된다. 상기 도메인은, 몇몇 물리적 특징에 의해 구별되게 나타나며, 전체로서의 시스템의 크기와 비교하여 크기가 작고, 시스템 전반에 걸쳐 고르게 그리고 무작위로 분포된 영역이다.
ARN-509가 비-결정질 상인, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체 또는 입자가 바람직한데, ARN-509의 일부 또는 전부가 미세결정질 또는 결정질 형태인 것보다 본질적으로 더 빠른 용해 속도를 갖기 때문이다.
대안적으로, 고체 분산체는, ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 포함하는 고용체 중에 비결정질 또는 미세결정질 ARN-509 또는 비결정질 또는 미세결정질 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 또는 비결정질 또는 미세결정질 HPMCAS가 다소 고르게 분산된 분산체의 형태일 수 있다.
본 발명의 일 태양에서, ARN-509는 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체 중에 비결정질 형태로 존재한다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체는 고용체이다.
용융 압출 (예를 들어, 고온 용융 압출), 분무 건조 및 용액 증발, 특히 고온 용융 압출 및 분무 건조를 포함하는, 본 발명의 고체 분산체를 제조하는 다양한 기술이 존재하며, 분무 건조가 바람직하다.
본 발명에 따른 입자는, 성분들의 고체 분산체를 우선 제조하고, 이어서 선택적으로 분산체를 분쇄(grinding) 또는 밀링함으로써 제조될 수 있다.
용융 압출 공정은 하기 단계를 포함한다:
a) ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 혼합하는 단계,
b) 선택적으로, 첨가제를 그렇게 얻은 혼합물과 블렌딩하는 단계,
c) 균질한 용융물을 얻을 때까지, 그렇게 얻은 블렌드를 가열하는 단계,
d) 그렇게 얻은 용융물을 하나 이상의 노즐을 통해 가압하는 단계; 및
e) 용융물을 고화될 때까지 냉각하는 단계.
용어 "용융물" 및 "용융"은 고체 상태로부터 액체 상태로의 변경을 의미할 뿐만 아니라, 유리질 상태 또는 고무질 상태로의 전이를 지칭할 수 있으며, 이때 혼합물의 한 성분이 다른 성분 내에 다소 균질하게 매립되는 것이 가능하다. 특정 경우에, 한 성분이 용융될 것이고 다른 성분(들)이 용융물 중에 용해되어 용액을 형성할 것이며, 이는 냉각 시에 유리한 용해 특성을 갖는 고용체를 형성할 수 있다.
용융 압출의 한 가지 중요한 파라미터는 용융 압출기의 작동 온도이다. 본 발명의 용융 압출 공정의 경우, 작동 온도는 바람직하게는 약 160℃ 내지 약 190℃의 범위이고, 더욱 바람직하게는 약 160℃ 내지 175℃의 범위이다.온도 하한은, 주어진 압출 조건 설정으로 압출 동안 ARN-509가 여전히 융용되는 지점에 의해 정의된다. ARN-509가 완전히 용융되지 않은 경우, 압출물은 원하는 생물학적 이용가능성을 제공하지 못 할 수 있다. 혼합물의 점도가 너무 높은 경우에는, 용융 압출 공정이 어려울 것이다. 더 높은 온도에서는 성분들이 허용불가능한 수준으로 분해될 수 있다. 당업자는 사용하기에 가장 적절한 온도 범위를 인지할 것이다.
처리 속도(throughput rate)가 또한 중요한데, 너무 오래 가열 요소와 접촉한 채로 있는 경우에 성분들이 분해되기 시작할 수 있기 때문이다.
당업자가 상기 주어진 범위 내에서 용융 압출 공정의 파라미터를 최적화할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 사용되는 압출기의 종류 또는 압출기 내의 구조의 종류에 의해 작업 온도가 또한 결정될 것이다. 압출기 내의 성분들을 용융, 혼합 및 용해시키는 데 필요한 대부분의 에너지는 가열 요소에 의해 제공될 수 있다. 그러나, 압출기 내의 재료의 마찰이 또한 상당량의 에너지를 혼합물에 제공할 수 있고 성분들의 균질한 용융물의 형성에 도움을 줄 수 있다.
당업자는, 본 발명의 주제의 제조를 위한 가장 적절한 압출기, 예를 들어, 단축 압출기, 이축 압출기 또는 다축 압출기를 인지할 것이다.
적합한 용매 중의 성분들의 혼합물의 분무 건조는 또한 상기 성분들의 고체 분산체, 또는 상기 성분들의 고체 분산체를 포함하거나 그로 이루어진 입자를 산출하며, 특히 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 또는 HPMCAS가 압출 조건을 견디기에 충분히 안정하지 않은 경우 및 잔류 용매가 고체 분산체로부터 효과적으로 제거될 수 있는 경우에, 용융 압출 공정의 유용한 대안이 될 수 있다. 또 다른 가능한 제조 방법은 적합한 용매 중의 성분들의 혼합물을 제조하는 단계, 상기 혼합물을 큰 표면 상에 부어서 얇은 필름을 형성하는 단계, 및 그로부터 용매를 증발시키는 단계로 이루어진다.
분무 건조용으로 적합한 용매는, ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 특히 유드라지트(등록상표) L 100-55 또는 유드라지트(등록상표) E 100, 및 HPMCAS, 특히 HPMCAS LG 또는 HPMCAS LF가 혼화성인 임의의 유기 용매일 수 있다. 본 발명의 일 태양에서, 용매의 비점은 고체 분산체의 Tg (유리 전이 온도)보다 낮다. 또한, 용매는 비교적 낮은 독성을 가져야 하고, 국제 조화 위원회(The International Committee on Harmonization; ICH) 지침에 따라 허용가능한 수준으로 분산체로부터 제거되어야 한다. 이러한 수준으로의 용매의 제거는, 분무 건조 공정 후에, 예를 들어 트레이 건조(tray-drying)와 같은 사후 건조 단계를 필요로 할 수 있다. 용매에는 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소-프로판올, 및 부탄올, 특히 메탄올; 케톤, 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소-부틸 케톤; 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트; 및 다양한 다른 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 다이클로로메탄, 톨루엔, 및 1,1,1-트라이클로로에탄이 포함된다. 휘발성이 더 낮은 용매, 예를 들어 다이메틸 아세트아미드 또는 다이메틸설폭사이드가 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 일 태양에서, 분무 건조에 적합한 용매는 용매들의 혼합물이다. 본 발명의 일 태양에서, 분무 건조를 위한 용매는 알코올과 아세톤의 혼합물, 특히 메탄올과 아세톤의 혼합물, 더욱 특히 메탄올과 아세톤 1:9 (w:w)의 혼합물이다. 본 발명의 일 태양에서, 분무 건조를 위한 용매는 알코올과 다이클로로메탄의 혼합물, 특히 메탄올과 다이클로로메탄의 혼합물, 더욱 특히 메탄올과 다이클로로메탄 6:4 (w:w) 또는 5:5 (w:w)의 혼합물이고, 5:5 (w:w)가 바람직하다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 d50이 약 1500 μm, 약 1000 μm, 약 500 μm, 약 400 μm, 약 250 μm, 약 200 μm, 약 150 μm, 약 125 μm, 약 100 μm, 약 70 μm, 약 65 μm, 약 60 μm, 약 55 μm, 약 50 μm, 약 45 μm, 약 40 μm, 약 35 μm, 약 30 μm, 약 25 μm, 또는 약 20 μm이다. 분무 건조에 의해 얻어지는 입자는 바람직하게는 d50-값이 약 20 μm 내지 약 100 μm의 범위이고, 특히 d50-값이 약 20 μm 내지 약 70 μm의 범위이고, 더욱 특히 d50-값이 약 20 μm, 약 25 μm, 약 30 μm, 약 35 μm, 약 40 μm, 약 45 μm, 약 50 μm, 약 55 μm, 약 60 μm, 약 65 μm, 또는 약 70 μm이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 d50은 당업자에게 알려진 바와 같은 그의 통상적인 의미를 가지며, 예를 들어, 침강장 흐름 분획법(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy), 레이저 회절(laser diffraction) 또는 디스크 원심분리(disk centrifugation)와 같은, 본 기술 분야에 공지된 입자 크기 측정 기술에 의해 측정될 수 있다. 본 명세서에 언급된 d50은 입자의 부피 분포와 관련될 수 있다. 그러한 경우에, "50 μm의 d50"은, 입자의 부피의 50% 이상이 50 μm 미만의 입자 크기를 가짐을 의미한다. 언급된 다른 입자 크기에도 동일하게 적용된다. 유사한 방식으로, d50 입자 크기는 입자의 중량 분포와 관련될 수 있다. 그러한 경우에, "50 μm의 d50"은, 입자의 중량의 50% 이상이 50 μm 미만의 입자 크기를 가짐을 의미한다. 언급된 다른 입자 크기에도 동일하게 적용된다. 보통 부피 분포와 중량 분포는 평균 입자 크기에 대해 동일하거나 대략 동일한 값을 야기한다.
입자 크기는 정제화 속도(tabletting speed), 특히 유동성 및 따라서 특정 투여 형태 또는 제형의 대규모 제조 가능성, 및 최종 제품의 품질을 결정하는 중요한 요인일 수 있다. 예를 들어, 캡슐의 경우, 입자 크기는 바람직하게는 약 100 내지 약 1500 μm (d50)의 범위일 수 있고; 정제의 경우, 입자 크기는 바람직하게는 250 μm 미만, 더욱 바람직하게는 100 μm (d50) 미만이다. 너무 작은 입자 (10 내지 20 μm 미만)는 종종 정제 펀치(tablet punch) 상에 들러붙어서 제조 가능성 문제를 유발한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 입자 또는 고체 분산체는 예를 들어, 가소제, 착향제, 착색제, 방부제 등과 같은, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 특히 고온 용융 압출에 의한 제조의 경우에, 상기 부형제는 열에 민감하지 않아야 하며, 다시 말해, 용융 압출기의 작업 온도에서 어떤 현저한 열화 또는 분해도 나타내지 않아야 한다.
적합한 가소제는 약학적으로 허용가능하며, 저분자량 폴리알코올, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 다이에틸렌 글리콜, 트라이에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜; 분자량이 1,000 g/몰 미만인 다른 폴리에틸렌 글리콜; 분자량이 200 g/몰 미만인 폴리프로필렌 글리콜; 글리콜 에테르, 예를 들어, 모노프로필렌 글리콜 모노아이소프로필 에테르; 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르; 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 에스테르 유형 가소제, 예를 들어 트라이에틸 시트레이트, 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 알릴 글리콜레이트; 및 아민, 예를 들어 모노에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 모노아이소프로판올아민; 트라이에틸렌테트라민, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판다이올 등을 포함한다. 이들 중에서, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 저분자량 폴리프로필렌 글리콜 및 특히 프로필렌 글리콜이 바람직하다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자 또는 고체 분산체는 가소제를 함유하지 않는다.
본 발명의 고체 분산체 또는 입자는 치료적 유효량의 ARN-509를 포함하는 약학적 제형으로 제형화될 수 있다. 처음에는, 정제 및 캡슐과 같은 경구 투여를 위한 약학적 제형이 예상되지만, 본 발명의 고체 분산체 또는 입자는, 예를 들어 직장 투여를 위한 약학적 제형을 제조하는 데 또한 사용될 수 있다. 바람직한 제형은 정제로 형상화된, 경구 투여에 적합하게 된 것이다. 이는 통상적인 성분 또는 부형제 (약학적으로 허용가능한 담체)를 사용하고 통상적인 정제화 기기를 사용하여 통상적인 정제화 기술에 의해 생성될 수 있다. 포유류가 그러한 제형을 삼키는 것을 용이하게 하기 위해, 제형, 특히 정제에 적절한 형상을 제공하는 것이 유리하다. 정제 상의 필름 코트가, 정제를 삼킬 수 있는 용이성에 추가로 기여할 수 있다.
본 발명의 제형, 특히 정제는 붕해제, 희석제, 충전제, 결합제, 완충제, 윤활제, 활택제(glidant), 증점제, 감미제, 착향제, 및 색소와 같은 하나 이상의 통상적인 부형제 (약학적으로 허용가능한 담체)를 포함할 수 있다. 일부 부형제는 다수의 목적을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 제형은 붕해제, 희석제 또는 충전제, 윤활제 및 활택제를 포함한다.
적합한 붕해제는 큰 팽창 계수를 갖는 것들이다. 이의 예는 친수성, 불용성 또는 수난용성의 가교결합된 중합체, 예를 들어, 크로스포비돈 (가교결합된 폴리비닐피롤리돈) 및 크로스카르멜로스 소듐 (가교결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스)이다. 본 발명에 따른 정제 내의 붕해제의 양은 통상적으로 약 3 내지 약 15% (w/w)의 범위이고, 바람직하게는 약 3 내지 7%의 범위이고, 특히 약 5% (w/w)이다. 붕해제는 그의 성질에 의해 벌크로 이용 시에 서방성(sustained release) 제형을 산출하기 때문에, 희석제 또는 충전제로 불리는 불활성 물질로 희석하는 것이 유리하다.
다양한 재료가 희석제 또는 충전제로서 사용될 수 있다. 예로는 락토스 1수화물, 무수 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 셀룰로오스 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로오스 (아비셀(Avicel)™), 규화 미세결정질 셀룰로오스), 2수화 또는 무수 이염기성 인산칼슘, 및 본 기술 분야에 공지된 다른 것들, 및 이들의 혼합물 (예를 들어, 마이크로셀락(Microcelac)™으로 구매가능한, 락토스 1수화물 (75%)과 미세결정질 셀룰로오스 (25%)의 분무-건조된 혼합물)이 있다. 미세결정질 셀룰로오스 및 규화 미세결정질 셀룰로오스가 바람직하다. 정제 내의 희석제 또는 충전제의 양은 통상적으로 약 20% 내지 약 70% (w/w)의 범위일 수 있고, 바람직하게는 약 55% 내지 약 60% (w/w)의 범위이다.
윤활제 및 활택제가 소정 투여 형태의 제조에 이용될 수 있으며, 이는 정제를 제조할 때 보통 이용될 것이다. 윤활제 및 활택제의 예로는 수소화 식물유, 예를 들어 수소화 면실유, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 콜로이드성 실리카, 콜로이드성 무수 실리카, 활석, 이들의 혼합물, 및 본 기술 분야에 공지된 다른 것들이 있다. 관심을 끄는 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 콜로이드성 실리카의 혼합물이다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 바람직한 활택제는 콜로이드성 무수 실리카이다.
활택제는 일반적으로 총 정제 중량의 0.2 내지 7.0%, 특히 0.5 내지 1.5%, 더욱 특히 1 내지 1.5% (w/w)로 포함된다.
윤활제는 일반적으로 총 정제 중량의 0.2 내지 7.0%, 특히 0.2 내지 1%, 더욱 특히 0.5 내지 1% (w/w)로 포함된다.
착색제 및 안료와 같은 다른 부형제가 또한 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다. 착색제 및 안료에는 이산화티타늄 및 식품에 적합한 염료가 포함된다. 착색제는 본 발명의 제형에서 선택적인 성분이지만, 사용되는 경우, 착색제는 총 정제 중량을 기준으로 최대 3.5%의 양으로 존재할 수 있다.
착향제는 제형에서 선택적이며, 합성 착향 오일 및 착향 방향족 물질 또는 천연 오일, 식물의 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물 및 이들의 배합물로부터 선택될 수 있다. 착향제는 시나몬 오일, 윈터그린(wintergreen)의 오일, 페퍼민트 오일, 베이 오일(bay oil), 아니스 오일(anise oil), 유칼립투스, 타임 오일(thyme oil)을 포함할 수 있다. 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 그레이프프루트(grapefruit)를 포함하는 시트러스 오일, 및 사과, 바나나, 배, 복숭아, 딸기, 래즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등을 포함하는 과일 에센스가 착향제로서 또한 유용하다. 착향제의 양은 원하는 관능 효과(organoleptic effect)를 포함하는 다수의 요인에 따라 좌우될 수 있다. 일반적으로, 착향제는 약 0% 내지 약 3% (w/w)의 양으로 존재할 것이다.
본 기술 분야에 공지된 바와 같이, 정제 블렌드는 정제화 전에 건식-과립화되거나 습식-과립화될 수 있다. 정제화 공정 그 자체는 다른 점에서는 표준이며, 통상적인 정제 프레스(tablet press)를 사용하여 성분들의 원하는 블렌드 또는 혼합물로부터 적절한 형상으로 정제를 형성함으로써 용이하게 실시된다.
본 발명의 정제는, 예를 들어, 맛을 개선하고, 연하 용이성(ease of swallowing) 및 우아한 외관을 제공하기 위하여, 추가로 필름-코팅될 수 있다. 다수의 적합한 중합체성 필름-코팅 재료가 본 기술 분야에 공지되어 있다. 바람직한 필름-코팅 재료는 오파드라이(Opadry) II 85F210036 그린(Green)이다. 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 특히 HPMC 2910 5 mPa.s, 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 다른 적합한 필름-형성 중합체가 또한 본 발명에 사용될 수 있다. 필름-형성 중합체 외에, 필름 코트는 가소제 (예를 들어, 프로필렌 글리콜) 및 선택적으로 안료 (예를 들어, 이산화티타늄)를 추가로 포함할 수 있다. 필름-코팅 현탁액은 접착 방지제로서 활석을 또한 함유할 수 있다 본 발명에 따른 정제에서, 필름 코트는 중량 기준으로 바람직하게는 총 정제 중량의 약 3% (w/w) 이하를 차지한다.
바람직한 제형은 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자 또는 고체 분산체의 중량이 제형의 총 중량의 20 내지 40%, 특히 30 내지 40%의 범위인 것들이다.
본 발명은, ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 블렌딩하는 단계, 및 상기 블렌드를 약 160℃ 내지 약 190℃의 범위의 온도에서 압출하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체를 제조하는 방법과 추가로 관련된다.
본 발명은, ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 블렌딩하는 단계, 상기 블렌드를 약 160℃ 내지 약 190℃의 범위의 온도에서 압출하는 단계, 상기 압출물을 분쇄하는 단계, 및 선택적으로 입자를 체질하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자를 제조하는 방법과 추가로 관련된다.
사용될 수 있는 적합한 압출기는 하케(Haake) 미니-압출기, 라이스트리츠(Leistritz) 18 mm 압출기, 및 라이스트리츠 27 mm 압출기이다.
본 발명은, 적합한 용매 중의 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 혼합하는 단계 및 상기 혼합물을 분무 건조하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자 또는 고체 분산체를 제조하는 방법과 추가로 관련된다. 일 태양에서, 적합한 용매는 다이클로로메탄과 메탄올의 혼합물이다. 일 태양에서, 적합한 용매는 다이클로로메탄과 메탄올의 혼합물이며, 혼합물 내의 다이클로로메탄 대 메탄올의 비는 4:6 (w/w) 또는 5:5 (w/w)이고, 5:5 (w/w)가 바람직하다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체 또는 입자를 제조하기 위한 ARN-509의 바람직한 결정질 형태는, 무수 결정질 형태인, 형태 B이다 (이하를 참조하며, 본 명세서에 참고로 포함된 국제특허 공개 WO2013/184681호를 또한 참조한다).
본 발명의 다른 목적은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 제형을, 특히 정제 또는 캡슐의 형태로 제조하는 방법을 제공하는 것이며, 이 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체 또는 입자의 치료적 유효량을 약학적으로 허용가능한 담체와 블렌딩하고, 상기 블렌드를 정제로 압축하거나, 상기 블렌드를 캡슐 내에 충전하는 것을 특징으로 한다.
추가로, 본 발명은, 안드로겐 수용체 (AR)-관련 질환 또는 병태, 특히 암, 더욱 특히 거세저항성 전립선암, 전이성 거세저항성 전립선암, 화학요법-미경험 전이성 거세저항성 전립선암, 생화학적으로 재발된 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고위험 비-전이성 거세저항성 전립선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 전립선암에 걸린 포유류, 특히 인간에 투여, 특히 경구 투여하기 위한 약학적 제형을 제조하는 데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체 또는 입자에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 안드로겐 수용체 (AR)-관련 질환 또는 병태, 특히 암, 더욱 특히 거세저항성 전립선암, 전이성 거세저항성 전립선암, 화학요법-미경험 전이성 거세저항성 전립선암, 생화학적으로 재발된 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고위험 비-전이성 거세저항성 전립선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 전립선암에 걸린 포유류, 특히 인간에 투여, 특히 경구 투여하기 위한 약학적 제형의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체 또는 입자의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 제형의 항암적 유효량을, 포유류, 특히 인간에, 특히 경구로, 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류, 특히 인간에서, 안드로겐 수용체 (AR)-관련 질환 또는 병태, 특히 암, 더욱 특히 거세저항성 전립선암, 전이성 거세저항성 전립선암, 화학요법-미경험 전이성 거세저항성 전립선암, 생화학적으로 재발된 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고위험 비-전이성 거세저항성 전립선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 안드로겐 수용체 (AR)-관련 질환 또는 병태, 특히 암, 더욱 특히 거세저항성 전립선암, 전이성 거세저항성 전립선암, 화학요법-미경험 전이성 거세저항성 전립선암, 생화학적으로 재발된 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고위험 비-전이성 거세저항성 전립선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 전립선암을 치료하는 의약품의 제조를 위한, 본 명세서에 명시된 바와 같은 약학적 제형의 용도에 관한 것이다. 또는, 대안적으로, 본 발명은, 안드로겐 수용체 (AR)-관련 질환 또는 병태, 특히 암, 더욱 특히 거세저항성 전립선암, 전이성 거세저항성 전립선암, 화학요법-미경험 전이성 거세저항성 전립선암, 생화학적으로 재발된 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고위험 비-전이성 거세저항성 전립선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 전립선암의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 명시된 바와 같은 약학적 제형에 관한 것이다.
본 발명은 또한 시판에 적합한 약학적 패키지(package)에 관한 것이며, 이는 용기, 및 패키지에 쓰여 있는 내용과 관련되고 본 명세서에 기재된 약학적 제형을 포함한다.
수치와 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "약"은 수치의 맥락에서 그의 일반적인 의미를 갖는다. 필요한 경우, 단어 "약"은 수치 ±10%, 또는 ±5%, 또는 ±2%, 또는 ±1%로 대체될 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌은 전체적으로 참고로 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 의도된다.
실시예 1: ARN-509 형태
상이한 (결정질) 형태의 ARN-509의 제조를 위해, 본 명세서에 참고로 포함된 국제특허 공개 WO2013/184681호를 참조한다. 상이한 (결정질 또는 비결정질) 형태의 ARN-509를 사용하여 본 발명에 따른 고체 분산체, 입자 또는 제형을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산체, 입자 또는 제형의 제조에 사용하기에 바람직한 형태의 ARN-509는 ARN-509 형태 B이고, 이는 무수 결정이다. 이것은 USP 물 중에 ARN-509 형태 A (회절 데이터를 포함하여, 국제특허 공개 WO2013/184681호 참조)를 현탁시키고 슬러리를 55 ± 5 ℃로 가열하고, 상기 온도에서 24시간 이상 동안 유지한 후에, 슬러리를 25 ± 5 ℃로 냉각함으로써 제조하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 USP 물로 1회 세척하였다. 습윤 케이크를 필터로부터 빼내고 진공 하에서 건조하여 ARN-509 형태 B를 수득하였다. 하기 실시예 2를 또한 참조한다.
형태 A의 용해도: 물 중 0.01 mg/ml.
형태 B의 용해도: 물 중 0.004 mg/ml.
실시예 2
ARN-509 형태 B의 특성화
분말 XRD
X-선 분말 회절(XRPD) 분석을, 패날리티칼(PANalytical) (필립스(Philips)) 엑스퍼트프로(X'PertPRO) MPD 회절계에서 수행하였다. 이 장비에는 Cu LFF X-선 튜브가 장착되어 있다.
화합물을 제로 배경(zero background) 샘플 홀더 상에 펴 발랐다.
장비 파라미터
Figure pct00002
측정 조건
Figure pct00003
Figure pct00004
ARN-509 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴은 할로의 존재 없이 회절 피크들을 나타내며, 이는 이 화합물이 결정질 생성물로서 존재함을 나타낸다. ARN-509 형태 B의 XRD 패턴이 도 1에 나타나 있다.
적외선 분광법 (마이크로 ATR-IR)
적합한 마이크로ATR 액세서리를 사용하여 샘플을 분석하였다.
Figure pct00005
ARN-509 형태 B의 스펙트럼이 도 2에 나타나 있다.
시차주사 열량 측정(DSC)
화합물을 표준 알루미늄 티에이-인스트루먼트(TA-Instrument) 샘플 팬 내로 옮겼다. 샘플 팬을 적절한 덮개로 닫고, 하기 파라미터를 사용하여, RCS 냉각 유닛이 장착된 티에이-인스트루먼츠 Q1000 MTDSC에서 DSC 곡선을 기록하였다:
Figure pct00006
ARN-509 형태 B의 DSC 곡선은, 73 J/g의 융해열로, 194.9℃에서 생성물의 용융을 나타낸다. 도 3을 참조한다.
실시예 3.1: ARN-509:유드라지트(등록상표) L-100-55:HPMCAS LG 1:1.5:1.5의 고체 분산체의 제조
Figure pct00007
다이클로로메탄 및 메탄올을 적합한 용기 내로 옮기고 교반을 시작하였다. 연속 교반 하에서 ARN509 형태 B를 용매 혼합물에 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 유드라지트(등록상표) L 100-55를 혼합물에 첨가하고 교반하였다. HPMCAS LG를 혼합물에 첨가하고 완성된 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 성분들이 완전히 혼합되었을 때, 적합한 분무 건조기, 예를 들어 부치 미니 분무 건조기(Buchi mini spray dryer)를 사용하여 하기 파라미터로 혼합물을 분무 건조하였다: 7.3 내지 7.5 그램/분의 범위의 분무 속도, 40℃ 내지 42℃의 범위의 출구 온도, 및 -19℃ 내지 -20℃의 범위의 응축기 온도. 분무 건조된 생성물 (SDP)을 적합한 건조기, 예를 들어 트레이 건조기에서 진공, 질소 유동 및 40℃의 건조 온도를 사용하여 건조하였다.
실시예 3.1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 하기 분무 건조된 생성물을 제조하였다:
ARN-509:유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LG 1:0.75:2.25의 SDP (다이클로로메탄/메탄올 40/60 중의 혼합물로부터 분무 건조됨)
ARN-509:유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LG 1:2.25:0.75의 SDP (다이클로로메탄/메탄올 50/50 중의 혼합물로부터 분무 건조됨)
실시예 3.2: ARN-509:유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LG 1:1.5:1.5의 고체 분산체를 포함하는 정제의 제조
Figure pct00008
SDP, 규화 미세결정질 셀룰로오스의 일부 (2955/4124), 콜로이드성 무수 실리카의 일부 (10/13) 및 크로스카르멜로스 소듐의 일부 (1/2)를 체질하고(950 μm), 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드로 혼합하였다. 적합한 압밀 기술을 사용하여 건조 과립을 제조하였다. 나머지의 규화 미세결정질 셀룰로오스 (1169/4124), 콜로이드성 무수 실리카 (3/13) 및 크로스카르멜로스 소듐 (1/2)을 체질하고 건조 과립에 첨가하고 적합한 블렌더를 사용하여 추가로 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 체질하고 블렌드에 첨가하고 적합한 블렌더를 사용하여 추가로 혼합하였다. 편심 정제화 프레스를 사용하여 블렌드를 정제로 압축하였다.
실시예 3.2에 기재된 것과 유사한 방식으로, 하기 정제 3.3 및 3.4를 제조하였다:
정제 3.3
Figure pct00009
정제 3.4
Figure pct00010
실시예 4.1: 고온 용융 압출(HME)에 의한 ARN-509:유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LG 1:1.5:1.5의 고체 분산체의 제조
Figure pct00011
HPMCAS LG, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 ARN-509 형태 B를 적합한 용기에서 적합한 블렌더를 사용하여 블렌딩하였다. 적합한 압출기에서, 최대 온도 165 ℃, 스크루 속도 80 rpm으로 고온 용융 압출을 수행하였다. 고온 용융 압출물을 수집하고 적합한 밀에서 밀링하였다. 밀링된 고온 용융 압출물을, 적합한 체를 사용하여 체질하였다.
실시예 4.2: ARN-509:유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LG 1:1.5:1.5의 고체 분산체를 포함하는 정제의 제조
Figure pct00012
규화 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드성 무수 실리카 및 고온 용융 압출물을 체질하고(950 μm), 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드로 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 체질하고 블렌드에 첨가하고 적합한 블렌더를 사용하여 추가로 혼합하였다. 편심 정제화 프레스를 사용하여 블렌드를 정제로 압축하였다.
실시예 5.1: 고온 용융 압출(HME)에 의한 ARN-509:유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LG 1:0.75:2.25의 고체 분산체의 제조
Figure pct00013
HPMCAS LG, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 ARN-509 형태 B를 적합한 용기에서 적합한 블렌더를 사용하여 블렌딩하였다. 적합한 압출기에서, 최대 온도 170 ℃, 스크루 속도 80 rpm으로 고온 용융 압출을 수행하였다. 고온 용융 압출물을 수집하고 적합한 밀에서 밀링하였다. 밀링된 고온 용융 압출물을, 적합한 체를 사용하여 체질하였다.
실시예 5.2: ARN-509:유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LG 1:0.75:2.25의 고체 분산체를 포함하는 정제의 제조
Figure pct00014
규화 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드성 무수 실리카 및 고온 용융 압출물을 체질하고(950 μm), 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드로 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 체질하고 블렌드에 첨가하고 적합한 블렌더를 사용하여 추가로 혼합하였다. 편심 정제화 프레스를 사용하여 블렌드를 정제로 압축하였다.
실시예 6.1: 고온 용융 압출(HME)에 의한 ARN-509:유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LG 1:2.25:0.75의 고체 분산체의 제조
Figure pct00015
HPMCAS LG, 유드라지트(등록상표) L 100-55 및 ARN-509 형태 B를 적합한 용기에서 적합한 블렌더를 사용하여 블렌딩하였다. 적합한 압출기에서, 최대 온도 165 ℃, 스크루 속도 80 rpm으로 고온 용융 압출을 수행하였다. 고온 용융 압출물을 수집하고 적합한 밀에서 밀링하였다. 밀링된 고온 용융 압출물을, 적합한 체를 사용하여 체질하였다.
실시예 6.2: ARN-509:유드라지트(등록상표) L 100-55:HPMCAS LG 1:2.25:0.75의 고체 분산체를 포함하는 정제의 제조
Figure pct00016
규화 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드성 무수 실리카 및 고온 용융 압출물을 체질하고(950 μm), 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드로 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 체질하고 블렌드에 첨가하고 적합한 블렌더를 사용하여 추가로 혼합하였다. 편심 정제화 프레스를 사용하여 블렌드를 정제로 압축하였다.
실시예 7: 시험관내(in vitro) 용해 연구
용해 방법
정제를 300 ml의 SGFsp (펩신이 없는 모의 위액(Simulated Gastric Fluid sine pepsin))에 15분 동안 넣고 100 rpm (분당 회전수)으로 패들링(paddle)하고, 그 후에 900 ml의 FaSSIF (공복 상태 모의 장액(Fasted State Simulated Intestinal fluid))에 넣고 100 rpm으로 패들링하였다. 242 nm에서 UHPLC-UV 검출을 사용하여 ARN-509 용해 %를 측정하였다.
용기당 용량은 120 mg이었다. 60 mg 정제를 사용하였다. 용기당 2개의 정제였다.
결과 (시간 (분)의 함수로서의 용해 %)
Figure pct00017

Claims (24)

  1. ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 포함하는, 고체 분산체.
  2. 제1항에 있어서, ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS로 이루어진, 고체 분산체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 고체 분산체 내의 ARN-509:(폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS)의 중량 대 중량 비는 1:1 내지 1:5의 범위인, 고체 분산체.
  4. 제3항에 있어서, 상기 고체 분산체 내의 ARN-509:(폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS)의 중량 대 중량 비는 1:3인, 고체 분산체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 분산체 내의 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 대 HPMCAS의 중량 대 중량 비는 5:95 내지 95:5의 범위인, 고체 분산체.
  6. 제5항에 있어서, 상기 고체 분산체 내의 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 대 HPMCAS의 중량 대 중량 비는 25:75 내지 75:25의 범위인, 고체 분산체.
  7. 제6항에 있어서, 상기 고체 분산체 내의 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 대 HPMCAS의 중량 대 중량 비는 50:50인, 고체 분산체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, ARN-509는 비결정질 형태로 존재하는, 고체 분산체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고용체인, 고체 분산체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체는 유드라지트(Eudragit)(등록상표) L 100-55인, 고체 분산체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HPMCAS는 HPMCAS LG인, 고체 분산체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 분무 건조에 의해 얻어질 수 있는, 고체 분산체.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 고온 용융 압출에 의해 얻어질 수 있는, 고체 분산체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 고체 분산체로 이루어진, 입자.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 고체 분산체를 포함하는, 입자.
  16. 약학적으로 허용가능한 담체 및 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 고체 분산체를 포함하는, 약학적 제형.
  17. 약학적으로 허용가능한 담체 및 제14항 또는 제15항에 따른 입자를 포함하는, 약학적 제형.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 정제인, 약학적 제형.
  19. 제18항에 있어서, 경구 투여용으로 적합한, 약학적 제형.
  20. 적합한 용매 중에서 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 혼합하는 단계 및 상기 혼합물을 분무 건조하는 단계를 포함하는, 제12항에 따른 고체 분산체의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 적합한 용매는 다이클로로메탄과 메탄올의 혼합물인, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 혼합물 내의 다이클로로메탄 대 메탄올의 중량 대 중량 비는 50:50인, 방법.
  23. 전립선 암의 치료를 위한 의약품의 제조를 위한 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형의 용도.
  24. 제23항에 있어서, 상기 의약품은 경구 투여용인, 용도.
KR1020177018243A 2014-12-05 2015-12-03 항암 조성물 KR102387089B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14196605 2014-12-05
EP14196605.1 2014-12-05
PCT/US2015/063671 WO2016090105A1 (en) 2014-12-05 2015-12-03 Anticancer compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170086658A true KR20170086658A (ko) 2017-07-26
KR102387089B1 KR102387089B1 (ko) 2022-04-14

Family

ID=52006907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177018243A KR102387089B1 (ko) 2014-12-05 2015-12-03 항암 조성물

Country Status (33)

Country Link
US (3) US10285948B2 (ko)
EP (2) EP3226843B1 (ko)
JP (1) JP6830892B2 (ko)
KR (1) KR102387089B1 (ko)
CN (1) CN106999432A (ko)
AR (1) AR102925A1 (ko)
AU (1) AU2015358497B2 (ko)
CA (1) CA2969675C (ko)
CL (1) CL2017001373A1 (ko)
CO (1) CO2017005574A2 (ko)
CR (1) CR20170218A (ko)
CY (1) CY1124504T1 (ko)
DK (1) DK3226843T3 (ko)
EA (1) EA201791251A1 (ko)
ES (1) ES2883187T3 (ko)
HR (1) HRP20211140T1 (ko)
HU (1) HUE054935T2 (ko)
IL (1) IL252325A0 (ko)
LT (1) LT3226843T (ko)
MA (1) MA41111B1 (ko)
MD (1) MD3226843T2 (ko)
MX (1) MX2017007206A (ko)
MY (1) MY192931A (ko)
NI (1) NI201700068A (ko)
PH (1) PH12017500979A1 (ko)
PL (1) PL3226843T3 (ko)
PT (1) PT3226843T (ko)
RS (1) RS62421B1 (ko)
SG (1) SG11201704386VA (ko)
SI (1) SI3226843T1 (ko)
TW (1) TWI709403B (ko)
UA (1) UA123538C2 (ko)
WO (1) WO2016090105A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11911511B2 (en) 2014-12-05 2024-02-27 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220025231A (ko) 2012-09-26 2022-03-03 아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드 비전이성 거세 저항성 전립선암 치료용 항안드로겐
KR20200070334A (ko) 2017-10-16 2020-06-17 아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드 비-전이성 거세-저항성 전립선암의 치료를 위한 항-안드로겐
WO2020144650A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of prostate cancer
MX2021009184A (es) 2019-01-30 2021-11-12 Janssen Pharmaceutica Nv Métodos para tratar cáncer de próstata basado en subtipos moleculares.
US20220160695A1 (en) 2019-01-30 2022-05-26 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of metastatic castration-sensitive prostate cancer
WO2020239478A1 (en) 2019-05-28 2020-12-03 Pharma Mar, S.A. Trabectedin for treating sarcomas based on genomic markers
JP2023500935A (ja) 2019-11-04 2023-01-11 アラゴン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 重度の肝障害を有する対象における非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のためのアンドロゲン受容体阻害剤
WO2021245285A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes
WO2022049523A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating prostate cancer
WO2022195407A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating prostate cancer
WO2023152611A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Apalutamide and relugolix for the treatment of prostate cancer
WO2023209555A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Approved drug products and methods for treating prostate cancer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160113294A (ko) * 2014-02-05 2016-09-28 레크 파마슈티칼스 디.디. 안드로겐 수용체 길항제의 고체 제약 조성물

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69327096T2 (de) 1992-03-31 2000-06-21 Btg Int Ltd 17-substituierte steroide, verwendbar bei behandlung von krebs
EP0901786B1 (en) 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
CA2400845A1 (en) 2000-02-21 2001-08-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation of physiologically active compound slightly soluble in water and production process and use of the same
SK10722003A3 (sk) 2001-02-27 2004-02-03 Astrazeneca Ab Farmaceutická formulácia obsahujúca bicalutamid v pevnej disperzii s enterickým polymérom a jej použitie
IL157955A0 (en) 2001-04-02 2004-03-28 Astrazeneca Ab Solid pharmaceutical composition comprising 4-cyano-trifluoro-3-(4-fluorophenylsulphonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m toluidide and pvp
JP2004534822A (ja) 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク 低溶解度および／または酸感受性の薬剤と中和された酸性ポリマーとを含む医薬組成物
SE0103424D0 (sv) 2001-10-15 2001-10-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
BR0307515A (pt) 2002-02-01 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Método para fabricar dispersões de drogas amorfas sólidas secas por aspersão homogêneas usando bicos de pressão
JPWO2003077827A1 (ja) 2002-03-19 2005-07-14 日本新薬株式会社 医薬固体分散体の製造方法
CN1878539B (zh) 2003-12-15 2010-06-23 科学与工业研究委员会 含苦味药物和pH敏感性聚合物的掩味的药物组合物
DK2656841T3 (en) 2006-03-27 2016-12-05 Univ California Androgen receptor MODULATOR FOR THE TREATMENT OF PROSTATE CANCER AND androgen receptor-ASSOCIATED DISEASES
EP2414356B1 (en) * 2009-04-03 2015-09-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Propane-i-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide compositions and uses thereof
WO2011103202A2 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
CN102525876B (zh) * 2010-12-15 2014-03-12 西安力邦医药科技有限责任公司 阿司匹林固体分散体、其制备方法、药物组合物和用途
WO2012174436A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nuclear receptor modulators and their use for the treatment and prevention of cancer
US20150037407A1 (en) 2012-03-21 2015-02-05 Emphascience, Inc. Method to improve the safety of handling of high potency drugs in solid dosage forms without changing their efficacy
WO2013152342A1 (en) * 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination
TWI532732B (zh) 2012-06-07 2016-05-11 亞拉岡製藥公司 雄性激素受體調節劑之晶型
US10668156B2 (en) 2012-06-22 2020-06-02 Basf Se Active-ingredient-containing solid dispersions based on diethylaminoethyl methacrylate copolymers
EP2888293B1 (en) 2012-08-24 2019-05-08 Dow Global Technologies LLC Novel hydroxyalkyl methyl cellulose acetate succinates
US9977033B2 (en) 2012-09-11 2018-05-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for assessing cancer recurrence
WO2014043208A1 (en) 2012-09-11 2014-03-20 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Formulations of enzalutamide
KR20220025231A (ko) * 2012-09-26 2022-03-03 아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드 비전이성 거세 저항성 전립선암 치료용 항안드로겐
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
EP2948141A1 (en) 2013-01-22 2015-12-02 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical composition with improved bioavailability
TWI686212B (zh) 2013-03-15 2020-03-01 阿聯商太陽法瑪全球有限公司 醋酸阿比特龍配方
WO2014167428A2 (en) 2013-04-10 2014-10-16 Shilpa Medicare Limited Amorphous 4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-n-methylbenzamide
US9808472B2 (en) 2013-08-12 2017-11-07 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies
WO2015116696A1 (en) * 2014-01-28 2015-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Combination therapies and methods of use thereof for treating cancer
PT3102595T (pt) 2014-02-06 2019-01-11 Hoffmann La Roche Proteínas de fusão de interleucina-2 e suas utilizações
TWI718102B (zh) 2014-08-08 2021-02-11 日商中外製藥股份有限公司 ４環性化合物的非晶質體
CN106999430A (zh) 2014-12-05 2017-08-01 阿拉贡药品公司 抗癌组合物
UA123538C2 (uk) 2014-12-05 2021-04-21 Араґон Фармасьютікалз, Інк. Протиракові композиції
MA41107A (fr) 2014-12-05 2017-10-10 Aragon Pharmaceuticals Inc Compositions anti-cancéreuses
MA45090A (fr) * 2016-06-03 2021-04-28 Aragon Pharmaceuticals Inc Compositions anticancéreuses

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160113294A (ko) * 2014-02-05 2016-09-28 레크 파마슈티칼스 디.디. 안드로겐 수용체 길항제의 고체 제약 조성물

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11911511B2 (en) 2014-12-05 2024-02-27 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions

Also Published As

Publication number Publication date
KR102387089B1 (ko) 2022-04-14
TWI709403B (zh) 2020-11-11
CN106999432A (zh) 2017-08-01
LT3226843T (lt) 2021-08-10
IL252325A0 (en) 2017-07-31
EP3226843B1 (en) 2021-05-26
PH12017500979A1 (en) 2017-11-27
TW201636019A (zh) 2016-10-16
HRP20211140T1 (hr) 2021-10-15
HUE054935T2 (hu) 2021-10-28
UA123538C2 (uk) 2021-04-21
ES2883187T3 (es) 2021-12-07
MY192931A (en) 2022-09-15
US11911511B2 (en) 2024-02-27
DK3226843T3 (da) 2021-08-16
MX2017007206A (es) 2018-01-30
JP6830892B2 (ja) 2021-02-17
PT3226843T (pt) 2021-07-07
WO2016090105A1 (en) 2016-06-09
SI3226843T1 (sl) 2021-11-30
EP3226843A1 (en) 2017-10-11
CO2017005574A2 (es) 2017-09-29
CA2969675A1 (en) 2016-06-09
CL2017001373A1 (es) 2018-01-05
CR20170218A (es) 2017-08-30
CY1124504T1 (el) 2022-07-22
RS62421B1 (sr) 2021-10-29
AU2015358497A1 (en) 2017-06-08
NI201700068A (es) 2017-09-11
AR102925A1 (es) 2017-04-05
SG11201704386VA (en) 2017-06-29
US10285948B2 (en) 2019-05-14
CA2969675C (en) 2023-06-06
EP3925598A1 (en) 2021-12-22
US20170360713A1 (en) 2017-12-21
MD3226843T2 (ro) 2021-10-31
US11224575B2 (en) 2022-01-18
JP2017536407A (ja) 2017-12-07
BR112017011726A2 (pt) 2017-12-26
MA41111B1 (fr) 2021-09-30
US20210308060A1 (en) 2021-10-07
US20190209477A1 (en) 2019-07-11
PL3226843T3 (pl) 2021-12-13
AU2015358497B2 (en) 2021-04-29
EA201791251A1 (ru) 2017-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11224575B2 (en) Anticancer compositions
JP7174006B2 (ja) 抗癌性組成物
JP6767368B2 (ja) 抗癌性組成物
JP2019517497A (ja) 抗癌性組成物
EA040494B1 (ru) Противораковые композиции
BR112017011726B1 (pt) Dispersão sólida, partícula, formulação farmacêutica, processo para preparação da referida dispersão bem como combinação

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant