TW201636019A - 抗癌症組成物（二） - Google Patents

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Abstract

本發明涉及ARN-509的藥物配製物，它們可以被給予罹患以下項的哺乳動物，特別是人：雄激素受體(AR)相關疾病或病症，特別是癌症，更特別是前列腺癌，包括但不限於去勢抵抗性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、化療初治轉移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復發型激素敏感性前列腺癌、或者高風險非轉移性去勢抵抗性前列腺癌。在一個方面中，該等配製物包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的固體分散體。在一個方面中，ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的該固體分散體係可藉由熔融擠出一種包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS之混合物並可隨意地隨後碾磨所述熔融擠出之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的該固體分散體係可藉由噴霧乾燥包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS於適合的溶劑中之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。

Description

抗癌症組成物(二)
本發明涉及ARN-509之藥物配製物，它們可以被給予罹患以下項的哺乳動物，特別是人：雄激素受體(AR)相關疾病或病症，特別是癌症，更特別是前列腺癌，包括但不限於去勢抵抗性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、化療初治(chemotherapy-naive)轉移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復發型激素敏感性前列腺癌、或者高風險非轉移性去勢抵抗性前列腺癌。在一個方面中，該等配製物包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的固體分散體。在一個方面中，ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS之固體分散體係可藉由熔融擠出一包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS之混合物並可隨意地隨後碾磨所述熔融擠出之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的該固體分散體係可藉由噴霧乾燥一包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS於適合的溶劑中之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。
ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的該固體分散體可以進一步與一藥學上可接受之載體配製成一藥物配製物，此類配製物提供改進的穩定性或改進的保質期。本發明之配製物提供快速的藥物釋放。用本發明之配製物可以減輕患者(特別是癌症患者)之藥丸負擔，並 且因此可以改進治療依從性和治療效率。
詳細說明
ARN-509係一有效且具特異性的雄激素受體(AR)拮抗劑。ARN-509的作用機制係藉由抑制AR核轉位和DNA結合至雄激素應答元件來拮抗雄激素受體傳訊。
雄激素與雄激素受體作用已經牽涉在多種疾病或病症中，例如雄激素依賴性癌症、女性男性化和痤瘡等。減弱雄激素與雄激素受體之作用和/或降低雄激素受體的濃度的化合物可用於治療雄激素受體在其中發揮作用之疾病或病症。
AR相關疾病或病症包括但不限於良性前列腺增生、多毛症、痤瘡、前列腺腺瘤和瘤形成、含有雄激素受體的良性或惡性腫瘤細胞、超多毛症、皮脂漏、子宮內膜異位症、多多囊性卵巢症侯群、雄激素性禿髮、低性腺功能症、骨質疏鬆症、精子發生抑制、性衝動、惡病質、厭食症、針對年齡相關的睾酮水平降低的雄激素補充、前列腺癌、乳腺癌、子宮內膜癌、子宮癌、熱潮紅、甘迺迪病肌肉萎縮和無力、皮膚萎縮、骨質流失、貧血、動脈硬化、心血管疾病、能量損失、幸福感喪失、2型糖尿病和腹部脂肪堆積。鑒於AR在前列腺癌發生和進展的核心作用，ARN-509可用於治療癌症，特別是前列腺癌，包括但不限於去勢抵抗性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、化療初治轉移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復發型激素敏感性前列腺癌、或者高風險非轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
ARN-509的化學結構係：
ARN-509或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺作為非水性、基於脂質之溶液目前處於臨床研發之中，將該溶液裝入軟凝膠膠囊中，每個膠囊包含30mg ARN-509。正在研究的每日劑量係藉由口服給藥240mg/天(或8個軟凝膠膠囊)。已經發現在使用中，包含ARN-509的軟凝膠膠囊的保質期僅為6個月並且需要冷鏈儲存。
本發明的一方面涉及藥物配製物，特別是固體藥物配製物，更特別是用於口服給藥ARN-509的固體藥物配製物，其中此類配製物具有改進的穩定性、較長的保質期，提供快速的藥物釋放或為患者(特別是癌症患者)提供減輕的藥丸負擔。本發明的藥物配製物提供了用於增加治療依從性和治療效率之手段。
本發明的一方面係固體分散體，包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS。
衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯(聚(甲基)丙烯酸酯)之共聚物在工業中被稱為尤特奇(Eudragit)®。尤特奇®係不同範圍的基於聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的專有名。不同等級係可獲得的。在本發明的一方面中，在含ARN-509的分散體中的尤特奇®係尤特奇® L 100-55，它包含基於甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的陰離子型共聚物(CAS編號25212-88-8；化學/IUPAC名稱：聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1：1)(贏創工業(Evonik Industries))。本發明的一個方面中，含ARN-509的分散體中的尤特奇®係尤特奇® E 100，它係基於甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯之陽離子型共聚物(CAS編號24938-16-7；化學/IUPAC名稱：聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1：2：1 (贏創工業))。
HPMCAS或乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(CAS編號71138-97-1)係羥丙基甲基纖維素的乙酸酯和單琥珀酸酯之混合物(IUPAC名稱：乙酸酯化丁二酸氫酯化的纖維素-2-羥丙基甲基醚)。不同等級係基於不同的取代度/比(乙醯基含量、琥珀醯基含量)和粒度(微粉化的和顆粒的)可獲得的。在本發明的一方面中，含ARN-509的分散體中的HPMCAS係HPMCAS LG(顆粒級)或HPMCAS LF(微粉級)(信越化學工業株式會社(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd)，特別是HPMCAS LG。
本發明的一方面係固體分散體，包括ARN-509、選自尤特奇® L 100-55和尤特奇® E 100的聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、以及HPMCAS。
本發明的一方面係固體分散體，包括ARN-509、選自尤特奇® L 100-55和尤特奇® E 100的聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、以及選自HPMCAS LG和HPMCAS LF的HPMCAS。
本發明的一方面係固體分散體，包括a)ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LG；b)ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LF；c)ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG；或d)ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF。
本發明的一方面係固體分散體，其由ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS組成。
本發明的一方面係固體分散體，其由ARN-509、選自尤特奇® L 100-55和尤特奇® E 100的聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、以及HPMCAS組成。
本發明的一方面係固體分散體，其由ARN-509、選自尤特奇 ® L 100-55和尤特奇® E 100的聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、以及選自HPMCAS LG和HPMCAS LF的HPMCAS組成。
本發明的一方面係固體分散體，其由以下項組成a)ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LG；b)ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LF；c)ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG；或d)ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF。
本發明的固體分散體中的聚(甲基)丙烯酸酯共聚物之較佳的等級係尤特奇® L 100-55。
本發明之固體分散體中的HPMCAS的較佳的等級係HPMCAS LG，因為它具有更好和更安全的操作特性。
在本發明的一方面中，ARN-509：(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)在如在此所描述的固體分散體中之重量比係在從1：1至1：10，較佳的是從1：1至1：5，更佳的是從1：1至1：3或從1：2至1：3的範圍內。在本發明的一方面中，ARN-509：(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)之重量比係1：2。在本發明的一方面中，ARN-509：(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)之重量比係1：3。在本發明的一方面中，ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG)之重量比係1：2。在本發明的一方面中，ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG)之重量比係1：3。在本發明的一方面中，ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LG)之重量比係1：2。在本發明的一方面中，ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LG)之重量比係1：3。在本發明的一方面中，ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF)之重量比係1：2。在本發明的一方面中，ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF)之重量比係1：3。在本發明 的一方面中，ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LF)之重量比係1：2。在本發明的一方面中，ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LF)之重量比係1：3。
在本發明的一方面中，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物與HPMCAS在如在此所描述的固體分散體中的重量比之範圍係從5：95至95：5，特別是從10：90至90：10，更特別是從25：75至75：25。較佳的是，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物與HPMCAS在如在此所描述的固體分散體中之重量比係50：50。
本發明的一方面係由如在此所描述的固體分散體組成之顆粒。
本發明的一方面係由以下固體分散體組成之顆粒，該固體分散體包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS，特別地，其中ARN-509：(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)之重量比係1：2或1：3，更特別地，其中聚(甲基)丙烯酸酯共聚物與HPMCAS的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
本發明的一方面係由以下固體分散體組成之顆粒，該固體分散體包括a)ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LG；特別地，其中ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LG)之重量比係1：2或1：3；更特別地，其中尤特奇® E 100：HPMCAS LG的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的；b)ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LF；特別地，其中ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LF)之重量比係1：2或1：3；更特別地，其中尤特奇® E 100：HPMCAS LF的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者係25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的； c)ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG；特別地，其中ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG)之重量比係1：2或1：3；更特別地，其中尤特奇® L 100-55：HPMCAS LG的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的；或d)ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF；特別地，其中ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF)之重量比係1：2或1：3；更特別地，其中尤特奇® L 100-55：HPMCAS LF的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
本發明的一方面係由以下固體分散體組成之顆粒，該固體分散體由以下各項組成：ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS，特別地，其中ARN-509：(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)之重量比係1：2或1：3，更特別地，其中聚(甲基)丙烯酸酯共聚物與HPMCAS的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
本發明的一方面係由以下固體分散體組成之顆粒，該固體分散體由以下項組成a)ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LG；特別地，其中ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LG)之重量比係1：2或1：3；更特別地，其中尤特奇® E 100：HPMCAS LG的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的；b)ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LF；特別地，其中ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LF)之重量比係1：2或1：3；更特別地，其中尤特奇® E 100：HPMCAS LF的重量比之範圍係從25：75至 75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的；c)ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG；特別地，其中ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG)之重量比係1：2或1：3；更特別地，其中尤特奇® L 100-55：HPMCAS LG的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的；或d)ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF；特別地，其中ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF)之重量比係1：2或1：3；更特別地，其中尤特奇® L 100-55：HPMCAS LF的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
本發明的一方面係由如在上文所描述的固體分散體組成之顆粒。
本發明的一方面係包括以下固體分散體之顆粒，該固體分散體包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS，特別地，其中ARN-509：(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)之重量比係1：2或1：3，更特別地，其中聚(甲基)丙烯酸酯共聚物與HPMCAS的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
本發明的一方面係包括以下固體分散體之顆粒，該固體分散體包括a)ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LG；特別地，其中ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LG)之重量比係1：2或1：3；更特別地，其中尤特奇® E 100：HPMCAS LG的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的；b)ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LF；特別地，其中ARN-509： (尤特奇® E 100和HPMCAS LF)之重量比係1：2或1：3；更特別地，其中尤特奇® E 100：HPMCAS LF的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的；c)ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG；特別地，其中ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG)之重量比係1：2或1：3；更特別地，其中尤特奇® L 100-55：HPMCAS LG的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的；或d)ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF；特別地，其中ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF)之重量比係1：2或1：3；更特別地，其中尤特奇® L 100-55：HPMCAS LF的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
本發明的一方面係包括以下固體分散體之顆粒，該固體分散體由以下各項組成：ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS，特別地，其中ARN-509：(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)之重量比係1：2或1：3，更特別地，其中聚(甲基)丙烯酸酯共聚物與HPMCAS的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
本發明的一方面係包括以下固體分散體之顆粒，該固體分散體由以下項組成a)ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LG；特別地，其中ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LG)之重量比係1：2或1：3；更特別地，其中尤特奇® E 100：HPMCAS LG的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的； b)ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LF；特別地，其中ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LF)之重量比係1：2或1：3；更特別地，其中尤特奇® E 100：HPMCAS LF的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的；c)ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG；特別地，其中ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG)之重量比係1：2或1：3；更特別地，其中尤特奇® L 100-55：HPMCAS LG的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的；或d)ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF；特別地，其中ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF)之重量比係1：2或1：3；更特別地，其中尤特奇® L 100-55：HPMCAS LF的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
在本發明的一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由熔融擠出一包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS之混合物，並且隨後碾磨所述熔融擠出之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由熔融擠出一由ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS組成之混合物，並且隨後碾磨所述熔融擠出之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，ARN-509：(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)之重量比係1：2或1：3。在一方面中，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物：HPMCAS的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
在本發明的一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由熔融擠出一包括ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG之混合物，並且隨後 碾磨所述熔融擠出之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由熔融擠出一由ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG組成之混合物，並且隨後碾磨所述熔融擠出之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG)之重量比係1：2或1：3。在一方面中，尤特奇® L 100-55：HPMCAS LG的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
在本發明的一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由熔融擠出一包括ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LG之混合物，並且隨後碾磨所述熔融擠出之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由熔融擠出一由ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LG組成之混合物，並且隨後碾磨所述熔融擠出之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LG)之重量比係1：2或1：3。在一方面中，尤特奇® E 100：HPMCAS LG的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
在本發明的一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由熔融擠出一包括ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF之混合物，並且隨後碾磨所述熔融擠出之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由熔融擠出一由ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF組成之混合物，並且隨後碾磨所述熔融擠出之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF)之重量比係1：2或1：3。在一方面中，尤特奇® L 100-55：HPMCAS LF的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、 或75：25；50：50為較佳的。
在本發明的一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由熔融擠出一包括ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LF之混合物，並且隨後碾磨所述熔融擠出混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由熔融擠出一由ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LF組成之混合物，並且隨後碾磨所述熔融擠出之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LF)之重量比係1：2或1：3。在一方面中，尤特奇® E 100：HPMCAS LF的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
在本發明的一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由噴霧乾燥一包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS於適合的溶劑中之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由噴霧乾燥一在適合的溶劑中的由ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS組成之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，ARN-509：(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)之重量比係1：2或1：3。在一方面中，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物：HPMCAS的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25：50：50為較佳的。
在本發明的一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由噴霧乾燥一包括ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG於適合的溶劑中之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由噴霧乾燥一在適合的溶劑中的由ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG組成之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG)之重量比係1：2或1：3。 在一方面中，尤特奇® L 100-55：HPMCAS LG的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
在本發明的一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由噴霧乾燥一包括ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LG於適合的溶劑中之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由噴霧乾燥一種在適合的溶劑中的由ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LG組成之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LG)之重量比係1：2或1：3。在一方面中，尤特奇® E 100：HPMCAS LG的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
在本發明的一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由噴霧乾燥一包括ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF於適合的溶劑中之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由噴霧乾燥一在適合的溶劑中的由ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF組成之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF)之重量比係1：2或1：3。在一方面中，尤特奇® L 100-55：HPMCAS LF的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
在本發明的一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由噴霧乾燥一包括ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LF於適合的溶劑中之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由噴霧乾燥一種在適合的溶劑中的由ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LF組成之混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LF)之重量比係1：2或1：3。 在一方面中，尤特奇® E 100：HPMCAS LF的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
本發明的一方面係藥物配製物，包括一藥學上可接受之載體和如在此所描述的固體分散體。
本發明的一方面係藥物配製物，包括一藥學上可接受之載體和一顆粒，特別是如在此所描述的顆粒。
本發明的一方面係藥物配製物，包括一種藥學上可接受之載體和一固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS。本發明的一方面係藥物配製物，包括一藥學上可接受之載體和一固體分散體，所述固體分散體由以下各項組成：ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS。在一方面中，ARN-509：(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)之重量比係1：2或1：3。在一方面中，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物：HPMCAS的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
本發明的一方面係一藥物配製物，包括一藥學上可接受之載體和一固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG。本發明的一方面係藥物配製物，包括一藥學上可接受之載體和一固體分散體，所述固體分散體由以下各項組成：ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG。在一方面中，ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG)之重量比係1：2或1：3。在一方面中，尤特奇® L 100-55：HPMCAS LG的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
本發明的一方面係藥物配製物，包括一藥學上可接受之載體和一固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509、尤特奇® E 100和 HPMCAS LG。本發明的一方面係藥物配製物，包括一藥學上可接受之載體和一固體分散體，所述固體分散體由以下各項組成：ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LG。在一方面中，ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LG)之重量比係1：2或1：3。在一方面中，尤特奇® E 100：HPMCAS LG的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
本發明的一方面係藥物配製物，包括一藥學上可接受之載體和一種固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF。本發明的一方面係一種藥物配製物，包括一藥學上可接受之載體和一固體分散體，所述固體分散體由以下各項組成：ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF。在一方面中，ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF)之重量比係1：2或1：3。在一方面中，尤特奇® L 100-55：HPMCAS LF的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
本發明的一方面係藥物配製物，包括一藥學上可接受之載體和一固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LF。本發明的一方面係藥物配製物，包括一藥學上可接受之載體和一固體分散體，所述固體分散體由以下各項組成：ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LF。在一個方面中，ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LF)之重量比係1：2或1：3。在一個方面中，尤特奇® E 100：HPMCAS LF的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
本發明的一方面係藥物配製物，包括一藥學上可接受之載體和一顆粒，特別是包括以下固體分散體的顆粒，所述固體分散體包括 ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS。本發明的一方面係藥物配製物，包括一藥學上可接受之載體和一顆粒，特別是包括以下固體分散體的顆粒，所述固體分散體由以下各項組成：ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS。在一方面中，ARN-509：(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)之重量比係1：2或1：3。在一個方面中，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物：HPMCAS的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。在一方面中，該顆粒係可藉由如在此所描述的噴霧乾燥獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，該顆粒係可藉由如在此所描述的熔融擠出獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，該聚(甲基)丙烯酸酯共聚物選自尤特奇® L 100-55和尤特奇® E 100。在一方面中，該HPMCAS選自HPMCAS LG和HPMCAS LF。
本發明的一方面係藥物配製物，包括一藥學上可接受之載體和一顆粒，特別是由以下固體分散體組成的顆粒，所述固體分散體包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS。本發明的一方面係藥物配製物，包括一藥學上可接受之載體和一顆粒，特別是由以下固體分散體組成的顆粒，所述固體分散體由以下各項組成：ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS。在一方面中，ARN-509：(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)之重量比係1：2或1：3。在一方面中，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物：HPMCAS的重量比之範圍係從25：75至75：25，或者是25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。在一個方面中，該顆粒是可藉由如在此所描述的噴霧乾燥獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，該顆粒係可藉由如在此所描述的熔融擠出獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一方面中，該聚(甲基)丙烯酸酯共聚物選自尤特奇® L 100-55和尤特奇® E 100。在一方面中，該HPMCAS選自HPMCAS LG和HPMCAS LF。
本發明的一方面係如在此所描述的固體分散體，其中沒有表面活性劑存在。
本發明的一方面係如在此所描述的顆粒，其中沒有表面活性劑存在。
本發明的一方面係如在此所描述的藥物配製物，其中沒有表面活性劑存在。
本發明的一方面係如在此所描述的固體分散體，其中ARN-509係唯一活性藥物成分。
本發明的一方面係如在此所描述的顆粒，其中ARN-509係唯一活性藥物成分。
本發明的一方面係如在此所描述的藥物配製物，其中ARN-509係唯一活性藥物成分。
在如在此所描述的固體分散體或顆粒或藥物配製物中，ARN-509係以鹼形式或作為一藥學上可接受的加成鹽，特別是作為一藥學上可接受的酸加成鹽存在。較佳的是，ARN-509係以鹼形式存在。
藥學上可接受的加成鹽意在包括治療上有活性的非毒性鹽形式。可以藉由用適當的酸處理ARN-509的鹼形式獲得酸加成鹽形式，該等酸係如無機酸，包括但不限於氫鹵酸，例如鹽酸、氫溴酸以及類似酸；硫酸；硝酸；磷酸；偏磷酸以及類似酸；或有機酸，包括但不限於乙酸、三氟乙酸、三甲基乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧丙酸(oxopropanoic acid)、乙醇酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、2-羥基-1,2,3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯甲酸、肉桂酸、氫化肉桂酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、2-萘磺酸、環己烷胺基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-胺基-2-羥基苯甲酸、己酸、環 戊烷丙酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、三級丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、穀胺酸、羥基萘甲酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸以及類似酸。
相反地，可以藉由用適當的鹼處理將所述鹽形式轉化為游離鹼形式。
還包括ARN-509和其鹽能夠形成的水合物、溶劑加成形式及其混合物。此類形式的實例係例如水合物、醇化物以及類似物，例如乙醇化物。
通常，成人治療所使用劑量典型地是在每天從0.01mg至5000mg的範圍內。在一方面中，成人治療所使用劑量係每天從約1mg至約1000mg。在另一個方面中，成人治療所使用劑量係每天從約100mg至約500mg。在另一個方面中，成人治療所使用劑量係每天240mg。如熟習該項技術者所已知的，給予ARN-509的確切劑量和頻率可以取決於所治療的具體病症、所治療病症的嚴重程度、具體患者的年齡、體重和一般身體狀況連同個體可服用的其他藥劑。此外，顯然所述每日量可以取決於所治療的受試者的反應和/或取決於對ARN-509開處方的醫師的評估而降低或增加。因此，在此所提及的劑量僅為指導而不是旨在以任何程度限制本發明的範圍或用途。在本發明的一方面中，該每日劑量方便地以單一劑量或者以同時(或經一短時段)或以適當的間隔給予的分開劑量呈現，例如以每天兩個、三個、四個或更多個子劑量給予。在本發明的一方面中，該每日劑量以4個分開劑量給予。在本發明的一方面中，該每日劑量以4個同時(或經一短時段)給予的分開劑量給予。在本發明的一方面中，該每日劑量以3個分開劑量給予。在本發明的一方面中，該每日劑量以3個同時(或經一短時段)給予的分開劑量給予。在本發明的一方面中，該每日劑量以2個分開劑量給 予。在本發明的一方面中，該每日劑量以2個同時(或經一短時段)給予的分開劑量給予。
在本發明的一方面中，該藥物配製物包括240mg的ARN-509。
在本發明的一方面中，該藥物配製物包括120mg的ARN-509。
在本發明的一方面中，該藥物配製物包括60mg的ARN-509。
在本發明的一方面中，該藥物配製物包括240mg的ARN-509。該藥物配製物每日給予一次。
在本發明的一方面中，該藥物配製物包括120mg的ARN-509。每日給予兩個所述配製物，較佳的是同時(或經一短時段)給予。
在本發明的一方面中，該藥物配製物包括60mg的ARN-509。每日給予四個所述配製物，較佳的是同時(或經一短時段)給予。
本發明之配製物還可以與另一種抗癌劑，特別是與另一種抗前列腺癌，更特別是與抑制17 α-羥化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)之雄激素生物合成抑制劑(特別是乙酸阿比特龍)組合使用。本發明之配製物可以進一步與強的松組合。
因此，本發明還涉及根據本發明之藥物配製物與另一種抗癌劑，特別是另一種抗前列腺癌試劑，更特別是抑制17 α-羥化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)的雄激素生物合成抑制劑(特別是乙酸阿比特龍)的組合。
所述組合可以進一步包括強的松。
術語“固體分散體”意指一固態的系統(相對於液態或氣 態)，它包含至少兩種組分，其中一種組分大致上均勻分散遍及於另一種組分或多種組分中。當所述組分的分散體係這樣的使得該系統各處在化學上和物理上均一或均勻或者該系統由如在熱力學中定義的一相組成時，這樣的固體分散體將在此被稱為“固溶體”。固溶體係較佳的物理系統因為其中的組分通常對於被給予的生物體有較好的生物利用度。這個優點可能被解釋為因其當與例如胃液的液體介質接觸時，所述固溶體可形成液體溶液的容易性。易於溶解可以至少部分歸因於以下事實：從固溶體中溶解該組分所需的能量低於從晶態或微晶態固相中溶解該組分所需的能量。
術語“固體分散體”也包括整個均勻性低於固溶體的分散體。此類分散體並不是化學上和物理上各處均一的或包括一個以上的相。例如，術語“固體分散體”還涉及以下固態的系統，該系統包括至少兩種組分(a)(活性成分)和(b)(聚合物(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS))，並且具有域或小區域，其中無定形、微晶態或晶態(a)，或者無定形、微晶態或晶態(b)，或兩者大致上均勻分散在另一個相中，該相包括(b)或(a)，或者固溶體中，該固溶體包括(a)和(b)。所述域係藉由一些物理特徵區分的區域，與系統的整體尺寸相比其尺寸較小，且均勻並隨機分佈遍及系統。
較佳的是其中ARN-509處於非結晶相的如在此所描述的固體分散體或顆粒，因為該等固體分散體或顆粒具有本質上比其中部分或所有的ARN-509處於微晶態或晶態形式的那些更快的溶解速率。
可替代地，該等固體分散體可以處於一分散體的形式，其中無定形或微晶態ARN-509或者無定形或微晶態聚(甲基)丙烯酸酯共聚物或者無定形或微晶態HPMCAS大致上均勻地分散在一固溶體中，該固溶體包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS。
在本發明的一方面中，ARN-509在如在此所描述的固體分散體中是以無定形形式存在。
在本發明的一方面中，如在此所描述的固體分散體係一固溶體。
存在多種用於製備本發明之固體分散體的技術，包括熔融擠出(例如熱熔融擠出)、噴霧乾燥和溶液蒸發，特別是熱熔融擠出和噴霧乾燥，噴霧乾燥係較佳的。
根據本發明之顆粒可以藉由首先製備該等組分的固體分散體，並且然後可隨意地研磨或碾磨所述分散體來製備。
該熔融擠出方法包括以下步驟：a)將ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS混合，b)可隨意地共混添加劑與由此獲得之混合物，c)加熱由此獲得的共混物直至獲得一均勻熔體，d)強迫由此獲得的熔體通過一個或多個噴嘴；並且e)冷卻熔體直到其固化。
術語“熔體”和“熔融”不僅意指從固態轉變為液態，而且可以指轉變為玻璃態或橡膠態，並且其中混合物中的一種組分大致均勻地包埋在另一種組分中是可能的。在特殊情況下，一種組分將熔融而其他一種或多種組分將會溶解於該熔體中，從而形成溶液，其在冷卻時可形成具有有利溶解特性的固溶體。
熔融擠出的一重要參數係熔融擠出機的操作溫度。對於本發明之熔融擠出方法，操作溫度較佳的範圍在約160℃與約190℃之間，更佳的範圍在約160℃與175℃之間。下限溫度係由在使用一組給定擠出條件的擠出期間，ARN-509仍是熔融的點所限定的。當ARN-509未完全熔融時，擠 出物可能不提供所希望的生物利用度。當混合物的粘度太高時，該熔融擠出方法將是困難的。在較高溫度下，該等組分可能分解至不可接受的水平。熟習該項技術者應意識到待使用的最適當的溫度範圍。
通過率(throughout)也是重要的，因為當該等組分與加熱元件保持接觸時間太長時，它們可能開始分解。
應該理解，熟習該項技術者應可在上述給定的範圍內優化熔融擠出法的參數。工作溫度亦由擠出機的種類或在所使用的擠出機內的配置種類決定。在擠出機中熔融、混合和溶解所述組分所需的大部分能量可由所述加熱元件提供。然而，在擠出機內材料的摩擦也可提供顯著數量的能量給混合物並且有助於形成組分的均勻熔體。
熟習該項技術者應意識到最適當的擠出機，例如像單螺杆、雙螺杆或多螺杆擠出機，用於製備本發明的主題。
該等組分在適合溶劑中之混合物的噴霧乾燥也產生所述組分的固體分散體或者包括所述組分的固體分散體或由其組成的顆粒，並且可以是熔融擠出法的有用的替代方式，特別是在聚(甲基)丙烯酸酯共聚物或HPMCAS對抵抗擠出條件不充分穩定和殘留溶劑可有效地從固體分散體中除去的情況下。另一可能的製備由以下各項組成：製備組分在適合溶劑中之混合物，將所述混合物傾在大表面上以形成薄膜，並且從其中蒸發溶劑。
適用於噴霧乾燥的溶劑可以是任何有機溶劑，在其中ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物(特別是尤特奇® L 100-55或尤特奇® E 100)、以及HPMCAS(特別是HPMCAS LG或HPMCAS LF)係可混溶的。在本發明的一方面中，溶劑的沸點低於固體分散體的Tg(玻璃化轉變溫度)。此外，該溶劑應該具有相對低的毒性並且從分散體中去除至一定水平，該水平根據國際協調委員會(ICH)準則係可接受的。去除溶劑至此水 平可能需要一乾燥後步驟，例如像繼噴霧乾燥法之後的託盤乾燥。溶劑包括醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和丁醇，特別是甲醇；酮類例如丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮；酯類例如乙酸乙酯和乙酸丙酯；以及多種其他溶劑，例如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1,1,1-三氯乙烷。還可以使用較低揮發性溶劑，例如二甲基乙醯胺或二甲亞碸。在本發明的一方面中，適合於噴霧乾燥的溶劑係溶劑之混合物。在本發明的一方面中，用於噴霧乾燥之溶劑係醇和丙酮之混合物，特別是甲醇和丙酮之混合物，更特別是甲醇和丙酮1：9(w：w)之混合物。在本發明的一方面中，用於噴霧乾燥的溶劑係醇和二氯甲烷之混合物，特別是甲醇和二氯甲烷之混合物，更特別是甲醇和二氯甲烷6：4(w：w)或5：5(w：w)之混合物，5：5(w：w)是較佳的。
如在此所描述的顆粒的d50為約1500μm、約1000μm、約500μm、約400μm、約250μm、約200μm、約150μm、約125μm、約100μm、約70μm、約65μm、約60μm、約55μm、約50μm、約45μm、約40μm、約35μm、約30μm、約25μm、或約20μm。藉由噴霧乾燥獲得的顆粒較佳的是具有落入從約20μm至約100μm的範圍內的d50-值，特別是落入從約20μm至約70μm的範圍內的d50-值，更特別地，d50-值為約20μm、約25μm、約30μm、約35μm、約40μm、約45μm、約50μm、約55μm、約60μm、約65μm、或約70μm。
如在此使用的，術語d50具有其如熟習該項技術者已知的常規含義，並且可以藉由本領域已知的粒度測量技術，例如像沈降場流份化、光子相關譜、雷射衍射或圓盤離心對其進行測量。在此提到的d50可以涉及該等顆粒之體積分佈。在此情況下，“50μm的d50”它係指至少50%的顆粒的體積的粒度小於50μm。上述情況也適用於提到的其他粒度。以類似方式， d50粒度可以涉及該等顆粒的重量分佈。在此情況下，“50μm的d50”它係指至少50%的顆粒的重量的粒度小於50μm。上述情況也適用於提到的其他粒度。對於平均粒度，通常體積和重量分佈導致相同或大致相同的值。
粒度可以是決定壓片速度，特別是可流動性並且因此對具體劑型或配製物的大規模可製造性以及最終產物的質量的一重要因素。例如，對於膠囊劑，粒度可以較佳的是在從約100至約1500μm(d50)的範圍內；對於片劑，粒度較佳的是小於250μm，更佳的是小於100μm(d50)。顆粒太小(<10μm-20μm)通常引起粘附在片劑沖頭上以及可製造性問題。
如在此所描述的顆粒或固體分散體可以進一步包括一種或多種藥學上可接受的賦形劑，例如像增塑劑、調味劑、著色劑、防腐劑以及類似物。尤其在藉由熱熔融擠出製備的情況下，所述賦形劑不應是熱敏感的，換言之，它們在熔融擠出機的工作溫度下不應顯示任何可感知的降解或分解。
適合的增塑劑為藥學上可接受的且包括低分子量多元醇如乙二醇、丙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯乙烯二醇；聚乙二醇如二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇；其他具有小於1,000g/mol的分子量的聚乙二醇；具有小於200g/mol的分子量的聚丙二醇；二醇醚如單丙二醇單異丙醚；丙二醇單乙醚；二乙二醇單乙醚；酯類增塑劑如檸檬酸三乙酯、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、乙醇酸烯丙酯；以及胺類如單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、單異丙醇胺；三伸乙基四胺、2-胺基-2-甲基-1,3-丙二醇以及類似物。其中，低分子量聚乙二醇類、乙二醇、低分子量聚丙二醇類和尤其是丙二醇係較佳的。
在本發明的一方面中，如在此所描述的顆粒或固體分散體不包含增塑劑。
本發明之固體分散體或顆粒可以被配製成包含治療有效量的ARN-509之藥物配製物。雖然，首先，用於口服給藥的藥物配製物如片劑和膠囊膠係可預想的，但本發明之固體分散體或顆粒也可用於製備例如直腸給藥的藥物配製物。較佳的配製物係適合於成型為如片劑的口服給藥的那些。他們可以藉由常規壓片技術與常規成分或賦形劑(藥學上可接受之載體)以及用常規壓片機來產生。為了促進這樣一種配製物被哺乳動物吞咽，將該等配製物製成適當形狀，特別是片劑係有利的。片劑上的薄膜包衣可以進一步有助於它可以被容易地吞咽。
本發明的配製物(特別是片劑)可以包括一種或多種常規的賦形劑(藥學上可接受之載體)，如崩解劑、稀釋劑、填充劑、粘合劑、緩衝劑、潤滑劑、助流劑、增稠劑、甜味劑、調味劑和著色劑。一些賦形劑可用於多種目的。較佳的是，本發明之配製物包括崩解劑、稀釋劑或填充劑、潤滑劑和助流劑。
適合的崩解劑係具有大的膨脹係數的那些。其實例為親水性、不溶性或水難溶性的交聯聚合物例如交聯聚維酮(交聯聚乙烯吡咯啶酮)和交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium，crosslinked sodium carboxymethylcellulose)。根據本發明的片劑中的崩解劑之量可方便地在從約3%至約15%(w/w)的範圍內，並且較佳的是在從約3%至7%的範圍內，特別是約5%(w/w)。因為崩解劑當大量使用時借由其性質產生緩釋配方，用被稱為稀釋劑或填充劑的惰性物質將其稀釋係有利的。
可使用多種材料作為稀釋劑或填充劑。實例係乳糖一水合物、無水乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、澱粉、纖維素(例如微晶纖維素(艾維素(Avicel)TM)、矽化微晶纖維素)、二水合或無水的磷酸氫鈣、以及其他在本領域中已知的，及其混合物(例如乳糖一水合物(75%) 與微晶纖維素(25%)的噴霧乾燥混合物，其作為MicrocelacTM係可商購的)。較佳的是微晶纖維素和矽化微晶纖維素。該等片劑中的稀釋劑或填充劑的量可方便地在從約20%至約70%(w/w)的範圍內，並且較佳的是在從約55%至約60%(w/w)的範圍內。
潤滑劑和助流劑可用於某些劑型的生產中，並且當產生片劑將通常被利用。潤滑劑和助動劑的實例為氫化植物油例如氫化棉籽油、硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸納、月桂基硫酸鎂、膠態二氧化矽、膠態無水二氧化矽、滑石、其混合物，以及其他在本領域中已知的。感興趣的潤滑劑係硬脂酸鎂和硬脂酸鎂與膠態二氧化矽之混合物。較佳的潤滑劑係硬脂酸鎂。較佳的助流劑係膠態無水二氧化矽。
助流劑通常占總片劑重量的0.2%至7.0%，特別是0.5%至1.5%，更特別是1%至1.5%(w/w)。
潤滑劑通常占總片劑重量的0.2%至7.0%，特別是0.2%至1%，更特別是0.5%至1%(w/w)。
其他賦形劑如著色劑和色素也可以添加至本發明之配製物中。著色劑和色素包括適用於食品的二氧化鈦和染料。著色劑係本發明之配製物中的可隨意成分，但是當使用時，著色劑可以按總片劑重量為基準高至3.5%的量存在。
調味劑在配製物中是可隨意的並且可選自合成調味油和調味芳族化合物或天然油類，得自植物葉、花、果實等等的萃取物及其組合。該等可以包括肉桂油、冬青油、薄荷油、月桂油、茴香油、桉油、百里香油。作為調味劑也有用的是香草、柑桔油(包括檸檬、柑桔、葡萄、青檸和葡萄柚)以及水果香精(包括蘋果、香蕉、梨、桃、草莓、覆盆子、櫻桃、李、鳳梨、杏等等)。調味劑之量可視許多因素包括所需的器官感覺的 效果而定。通常調味劑將以從約0%至約3%(w/w)的量存在。
如本領域中所已知的，片劑共混物可在壓片之前進行乾式制粒或濕式制粒。壓片方法本身係另外標準的並且藉由從所需成分的共混物或混合物使用常規壓片機形成適當形狀的片劑而易於實施。
本發明之片劑可以進一步被薄膜包衣例如以改良味道，以提供吞咽的容易性和極好的外觀。許多適合的聚合薄膜包衣材料在本領域中是已知的。較佳的薄膜包衣材料係Opadry II 85F210036 Green。在此還可以使用其他適合的成膜聚合物，包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)(尤其是HPMC 2910 5mPa.s)以及丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。除成膜聚合物外，薄膜包衣可以進一步包括增塑劑(例如丙二醇)和可隨意地色素(例如二氧化鈦)。薄膜包衣懸浮液也可以包含作為抗粘著劑的滑石。在根據本發明之片劑中，以重量為單位，薄膜包衣較佳的是占總片劑重量的約3%(w/w)或更少。
較佳的配製物係其中如在此所描述的顆粒或固體分散體的重量的範圍係從20%至40%，特別是從30%至40%的配製物總重量的那些。
本發明進一步涉及製備如在此所描述的固體分散體之方法，該方法包括共混ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS，並且在約160℃至約190℃的範圍內的溫度下擠出所述共混物。
本發明進一步涉及製備如在此所描述的顆粒之方法，該方法包括共混ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS，在約160℃至約190℃的範圍內的溫度下擠出所述共混物，研磨擠出物，並且可隨意地將顆粒過篩。
可以使用的適合的擠出機係哈克(Haake)迷你擠出機、萊斯特瑞茲(Leistritz)18mm擠出機和萊斯特瑞茲27mm擠出機。
本發明進一步涉及製備如在此所描述的顆粒或固體分散體之方法，該方法包括將ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS在一適合的溶劑中混合，並且噴霧乾燥所述混合物。在一方面中，該適合的溶劑係二氯甲烷和甲醇之混合物。在一方面中，該適合的溶劑係二氯甲烷和甲醇之混合物，其中二氯甲烷與甲醇在該混合物中的比率係4：6(w/w)或5：5(w/w)，5：5(w/w)係較佳的。
ARN-509用於製備如在此所描述的固體分散體或顆粒的較佳的晶態形式係形式B，它係一無水晶態形式(參見下文並且還參考WO 2013/184681，將其藉由引用結合在此)。
本發明之另一目的係提供製備如在此描述的，特別是處於片劑或膠囊劑形式的藥物配製物之方法，其特徵在於將治療有效量的如在此所描述的固體分散體或顆粒與藥學上可接受之載體共混，並且將所述共混物壓成片劑，或將所述共混物裝入膠囊中。
此外，本發明涉及如在此所描述的固體分散體或顆粒用於在製備用於給予，特別是口服給予至罹患以下項的哺乳動物，特別是人的藥物配製物中使用：雄激素受體(AR)相關疾病或病症，特別是癌症，更特別是前列腺癌，包括但不限於去勢抵抗性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、化療初治轉移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復發型激素敏感性前列腺癌、或者高風險非轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
本發明還涉及如在此所描述的固體分散體或顆粒用於製備用於給予，特別是口服給予至罹患以下項的哺乳動物，特別是人的藥物配製物的用途：雄激素受體(AR)相關疾病或病症，特別是癌症，更特別是前列腺癌，包括但不限於去勢抵抗性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、化療初治轉移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復發型激素敏感性前列腺 癌、或者高風險非轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
本發明還涉及治療哺乳動物，特別是人的雄激素受體(AR)相關疾病或病症，特別是癌症，更特別是前列腺癌的方法，所述前列腺癌包括但不限於去勢抵抗性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、化療初治轉移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復發型激素敏感性前列腺癌、或者高風險非轉移性去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向所述哺乳動物，特別是人給予(特別是口服地)有效抗癌量的如在此所描述的藥物配製物。
本發明進一步涉及如在此所指定的藥物配製物用於生產用於治療以下項的藥劑的用途：雄激素受體(AR)相關疾病或病症，特別是癌症，更特別是前列腺癌，包括但不限於去勢抵抗性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、化療初治轉移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復發型激素敏感性前列腺癌、或者高風險非轉移性去勢抵抗性前列腺癌。或者，可替代地，本發明涉及如在此所指定的藥物配製物用於在治療以下項中使用：雄激素受體(AR)相關疾病或病症，特別是癌症，更特別是前列腺癌，包括但不限於去勢抵抗性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、化療初治轉移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復發型激素敏感性前列腺癌、或者高風險非轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
本發明還涉及適於商業銷售的藥物包裝，它包括一容器、一種如在此所描述的藥物配製物以及與所述包裝有關的說明書。
如在此所使用的與數值相連的術語“大約”係指具有在數值的上下文中它的通常含義。必要時，詞語“大約”可以被±10%、或±5%、或±2%、或±1%的數值替代。
所有在此引用的文件都藉由引用以其全文結合。
圖1：ARN-509形式B的XRD圖。
圖2：ARN-509形式B的IR譜。
圖3：ARN-509形式B的DSC曲線。
以下實例旨在說明本發明。
實例1：ARN-509形式
為了製備不同(晶態)形式的ARN-509，參考WO 2013/184681，將其藉由引用結合在此。不同(晶態或無定形)形式的ARN-509可以用來製備根據本發明之固體分散體、顆粒或配製物。
ARN-509用於在製備根據本發明之固體分散體、顆粒或配製物中使用的較佳的形式係ARN-509形式B，它係一無水晶體。它藉由以下方式來製備：將ARN-509形式A(參考WO 2013/184681，包括衍射資料)懸浮在USP水中，並且將該漿液加熱至55℃±5℃，在所述溫度下保持至少24小時，隨後冷卻該漿液至25℃±5℃。將所得漿液過濾，並且將濕餅用USP水洗滌一次。將濕餅從過濾器中卸載並且在真空下乾燥，以提供ARN-509形式B。還參考以下實例2。
形式A之溶解度：在水中為0.01mg/ml。
形式B之溶解度：在水中為0.004mg/ml。
實例2 ARN-509形式B之表徵 粉末XRD
X射線粉末衍射(XRPD)分析在PANalytical(飛利浦(Philips))X’Pert PRO MPD衍射儀上進行。該儀器配備有Cu LFF X射線管。
將該化合物鋪在零背景樣品架上。
儀器參數
發生器電壓：45kV
發生器電流強度：40mA
幾何學：布拉格-布倫塔諾(Bragg-Brentano)
載物台：旋轉載物台
測量條件
掃描模式：連續
掃描範圍：3°至50° 2θ
步長：0.02°/步
計數時間：30秒/步
旋轉器旋轉時間：1秒
放射線類型：CuKα
ARN-509形式B的X射線粉末衍射圖在鹵素不存在下顯示衍射峰，表明這種化合物作為一結晶產物存在。ARN-509形式B的XRD圖在圖1中顯示。
紅外光譜測定法(顯微ATR-IR)
使用適合的顯微ATR輔助設備分析樣品。
裝置：賽默(Thermo)Nexus 670 FTIR光譜儀
掃描數：32
解析度：1cm-1
波長範圍：4000至400cm-1
檢測器：帶有KBr窗的DTGS
分束器：Ge on KBr
顯微ATR輔助設備：帶有Si晶體的哈瑞克(Harrick)Split Pea
ARN-509形式B的譜在圖2中顯示。
差示掃描量熱法(DSC)
將化合物轉移至標準的鋁TA-儀器樣品盤中。將該樣品盤用適當蓋封閉，並且在配備有RCS冷卻單元的TA-儀器Q1000 MTDSC上使用以下參數來記錄DSC曲線：起始溫度：25℃
加熱速率：10℃/min
最終溫度：250℃
ARN-509形式B的DSC曲線顯示產物在194.9℃下熔融，其中熔化熱為73J/g。參見圖3。
實例3.1：ARN-509：尤特奇 ® L-100-55：HPMCAS LG(1：1.5：1.5)的固體分散體之製備
a在加工過程中去除
(報導的量係針對1g SDP(噴霧乾燥產物)的)
將二氯甲烷和甲醇轉移至適合的容器中並且開始攪拌。在連續攪拌下，將ARN509形式B添加到該溶劑混合物中並且攪拌直至溶解。將尤特奇® L 100-55添加到該混合物中並且攪拌。將HPMCAS LG添加到該混合物中並且將該完全混合物攪拌過夜。當該等成分進行完全混合時，將該混合物使用適合的噴霧乾燥器(例如步琪(Buchi)迷你型噴霧乾燥器)用以下參數進行噴霧乾燥：噴霧速率在從7,3-7,5克/分鐘的範圍內，出口溫度在從40℃-42℃的範圍內，並且冷凝器溫度在從-19℃至-20℃的範圍內。將噴霧乾燥產物(SDP)在一適合的乾燥器(例如託盤乾燥器)中使用真空、氮氣流以及40℃的乾燥溫度進行乾燥。
以如在實例3.1中所描述的類似方式，製備以下噴霧乾燥產物：ARN-509：尤特奇® L 100-55：HPMCAS LG：1：0.75：2.25的SDP(從二氯甲烷/甲醇40/60之混合物中進行噴霧乾燥)
ARN-509：尤特奇® L 100-55：HPMCAS LG：1：2.25：0.75的SDP(從二氯甲烷/甲醇50/50之混合物中進行噴霧乾燥)
實例3.2：包括ARN-509：尤特奇 ® L 100-55：HPMCAS LG：1：1.5：1.5的固體分散體的片劑之製備
(針對1個片劑之量)
將SDP、部分(2955/4124)的矽化微晶纖維素、部分(10/13)的膠態無水二氧化矽和部分(1/2)的交聯羧甲基纖維素鈉過篩(950μm)，並且使用合適的攪拌器混合至均勻共混物。藉由使用適合的壓實技術來製備乾顆粒。將矽化微晶纖維素(1169/4124)、膠態無水二氧化矽(3/13)和交聯羧甲基纖維素鈉(1/2)的剩餘物過篩並添加至乾顆粒中並且使用合適的攪拌器進一步混合。將硬脂酸鎂過篩並且添加至共混物中並且使用合適的攪拌器進一步混合。使用一偏心壓片機將該共混物壓成片劑。
以如在實例3.2中所描述的類似方式，製備以下片劑3.3和3.4：
片劑3.3
(針對1個片劑之量)
片劑3.4
(針對1個片劑之量)
實例4.1：ARN-509：尤特奇 ® L 100-55：HPMCAS LG：1：1.5：1.5的固體分散體藉由熱熔融擠出(HME)的製備
(報導的量係針對1g HME產物的)
將HPMCAS LG、尤特奇® L100-55、以及ARN-509形式B在適合的容器中使用合適的攪拌器進行共混。熱熔融擠出係在適合的擠出機(最高溫度165℃，螺杆轉速80rpm)中進行的。收集該熱熔融擠出物並且在適合的碾磨機中碾磨。將經碾磨的熱熔融擠出物使用適合的篩過篩。
實例4.2：包括ARN-509：尤特奇 ® L 100-55：HPMCAS LG：1：1.5：1.5的固體分散體的片劑之製備
(針對1個片劑之量)
將矽化微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態無水二氧化 矽和熱熔融擠出物過篩(950μm)並且使用合適的攪拌器混合至均勻共混物。將硬脂酸鎂過篩並且添加至共混物中並且使用合適的攪拌器進一步混合。使用一偏心壓片機將該共混物壓成片劑。
實例5.1：ARN-509：尤特奇 ® L 100-55：HPMCAS LG：1：0.75：2.25的固體分散體藉由熱熔融擠出(HME)之製備
(報導的量係針對1g HME產物的)
將HPMCAS LG、尤特奇® L100-55、以及ARN-509形式B在適合的容器中使用合適的攪拌器進行共混。熱熔融擠出係在適合的擠出機(最高溫度170℃，螺杆轉速80rpm)中進行的。收集該熱熔融擠出物並且在適合的碾磨機中碾磨。將經碾磨的熱熔融擠出物使用適合的篩過篩。
實例5.2：包括ARN-509：尤特奇 ® L 100-55：HPMCAS LG：1：0.75：2.25的固體分散體的片劑之製備
(針對1個片劑之量)
將矽化微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態無水二氧化 矽和熱熔融擠出物過篩(950μm)並且使用合適的攪拌器混合至均勻共混物。將硬脂酸鎂過篩並且添加至共混物中並且使用合適的攪拌器進一步混合。使用一偏心壓片機將該共混物壓成片劑。
實例6.1：ARN-509：尤特奇 ® L 100-55：HPMCAS LG：1：2.25：0.75的固體分散體藉由熱熔融擠出(HME)的製備
(報導的量係針對1g HME產物的)
將HPMCAS LG、尤特奇® L100-55、以及ARN-509形式B在適合的容器中使用合適的攪拌器進行共混。熱熔融擠出係在適合的擠出機(最高溫度165℃，螺杆轉速80rpm)中進行的。收集該熱熔融擠出物並且在適合的碾磨機中碾磨。將經碾磨的熱熔融擠出物使用適合的篩過篩。
實例6.2：包括ARN-509：尤特奇® L 100-55：HPMCAS LG：1：2.25：0.75的固體分散體的片劑的製備
(針對1個片劑之量)
將矽化微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態無水二氧化 矽和熱熔融擠出物過篩(950μm)並且使用合適的攪拌器混合至均勻共混物。將硬脂酸鎂過篩並且添加至共混物中並且使用合適的攪拌器進一步混合。使用一偏心壓片機將該共混物壓成片劑。
實例7：體外溶解研究 溶解方法
將片劑引入300ml的SGFsp(無胃蛋白酶的模擬胃液)中持續15分鐘，槳式(paddle)，100rpm(轉/分鐘)，然後引入900ml的FaSSIF(禁食態模擬腸液)中，槳式，100rpm。用UHPLC-UV檢測在242nm處測量%溶解的ARN-509。
每個容器的劑量係120mg。使用60mg片劑。每個容器兩個片劑。
結果(隨時間(分鐘)而變的%溶解的)。

Claims (24)

  1. 一種固體分散體，包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之固體分散體，其中該分散體由以下各項組成：ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之固體分散體，其中在該固體分散體中，ARN-509：(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)之重量比係在從1：1至1：5的範圍內。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之固體分散體，其中在該固體分散體中，ARN-509：(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)之重量比係1：3。
  5. 如前述申請專利範圍中任一項所述之固體分散體，其中在該固體分散體中，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物與HPMCAS的重量比之範圍係從5：95至95：5。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之固體分散體，其中在該固體分散體中，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物與HPMCAS的重量比之範圍係從25：75至75：25。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之固體分散體，其中在該固體分散體中，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物與HPMCAS的重量比之範圍係50：50。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項所述之固體分散體，其中ARN-509係以無定形形式存在。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項所述之固體分散體，其中該分散體係一固溶體。
  10. 如前述申請專利範圍中任一項所述之固體分散體，其中該聚(甲基)丙烯酸酯共聚物係尤特奇® L 100-55。
  11. 如前述申請專利範圍中任一項所述之固體分散體，其中該HPMCAS係HPMCAS LG。
  12. 如前述申請專利範圍中任一項所述之固體分散體可藉由噴霧乾燥獲得。
  13. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之固體分散體可藉由熱熔融擠出獲得。
  14. 一種顆粒，由如前述申請專利範圍中任一項所定義的固體分散體組成。
  15. 一種顆粒，包括如申請專利範圍1至13中任一項所定義之固體分散體。
  16. 一種藥物配製物，包括一藥學上可接受之載體和如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之固體分散體。
  17. 一種藥物配製物，包括一藥學上可接受之載體和如申請專利範圍第14或15項所述之顆粒。
  18. 如申請專利範圍第16或17項所述之配製物，其中該配製物係一片劑。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之配製物，其適於口服給藥。
  20. 一種用於製備如申請專利範圍第12項所述之固體分散體的方法，該方法包括以下步驟：將ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS在一適合的溶劑中混合並且噴霧乾燥所述混合物。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之方法，其中該適合的溶劑係二氯甲烷和甲醇之混合物。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之方法，其中在該混合中，二氯甲烷與甲醇之重量比係50：50。
  23. 一種如申請專利範圍第16至19項中任一項所述之藥物配製物用於製備一用於治療前列腺癌的藥劑之用途。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之用途，其中該藥劑係用於口服給藥。
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