DE69218330T2 - Verfahren zur Herstellung von an 4-Position substituierten 1,4-Dihydropyridinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von an 4-Position substituierten 1,4-Dihydropyridinen

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DE69218330T2
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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Felodipin, die Verbindung der Formel Ib, ist ein bekannter Vasodilator (Merck Index 11, 3895 und darin zitierte Literaturstellen). Andere Phenyl-1,4-dihydro-pyridin-Verbindungen, die therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von Herzerkrankung haben, sind ebenfalls offenbart worden (siehe z.B.: US-Patente mit den Nummern 4 220 649, 4 705 797, 4 769 374, 4 806 544, 4 874 773 und die EPA-Anmeldungen mit den Nummern 0 089 167, 0 063 365 und 0 342 182).
  • Die Herstellung von Felodipin und verwandten Verbindungen umfaßt typischerweise eine Mehrstufensynthese, wobei der letzte Schritt üblicherweise die Bildung des Dihydropyridinringes umfaßt. Die Bildung der 4-Aryldihydropyridine wurde entweder durch die gleichzeitige Reaktion eines aromatischen Aldehyds, eines Acetoacetatesters und eines 3-Aminocrotonsäureesters in einem Alkohollösungsmittel (siehe z.B. US-Patent Nr. 4 264 611) oder durch ein stufenweises Verfahren mit der Umsetzung eines aromatischen Aldehyds mit einem Acetoacetatester und dann der Umsetzung des resultierenden Benzylidens mit einem 3-Aminocrotonsäureester (siehe z.B.: EPA-Anm. Nr. 0 319 814) bewerkstelligt. Unabhängig davon, ob die Reaktionssequenz aus einem einzelnen Schritt oder zwei Schritten besteht, sind die offenbarten Cycloadditionen immer thermisch zur Vollständigkeit gebracht worden. Thermische Cycloadditionsreaktionen, die in Gegenwart einer organischen Base oder des Essigsäuresalzes einer organischen Base durchgeführt werden, sind ebenfalls beschrieben worden (siehe z.B. US-Pat. Nr. 4 772 596 und EP-0 370 974). Die beiden Verfahren sind unten veranschaulicht.
  • -EP-0 371 492 offenbart, daß, wenn die letztere Reaktion (R" = 2- Halogenethyl) in Gegenwart eines Trockenmittels, wie zum Beispiel Molekularsieben, durchgeführt wird, das erwünschte Aryldihydropyridin- Produkt in verbesserten Ausbeuten und mit weniger Nebenprodukten erhalten wird.
  • Andere analoge Verfahren für die Herstellung von Felodipin sind im Stand der Technik bekannt (siehe z.B.: Span. Anmeldungen mit den Nr. ES- 536 229, 537 424 und 549 753).
  • EP-0 212 107 beschreibt die Herstellung von 5-sulfamoylsubstituierten 1,4-Dihydropyridin-Derivaten gemäß der folgenden allgemeinen Synthese:
  • EP-0 445 987 beschreibt die Herstellung von 1,4-Dihydropyridinen, zum Beispiel Nicardipin, gemäß der folgenden allgemeinen Synthese:
  • EP-0 451 654 beschreibt die Herstellung von N-alkylierten 1,4- Dihydropyridin-3,5-Diestern gemäß den folgenden allgemeinen Synthesen:
  • Ein Überblick über die Dihydropyridin-Chemie wird durch "Industrial & Engineering Chemistry, Product Research and Development", (1982), 21(2), Seiten 139-261, gegeben.
  • In den meisten der offenbarten Aryldihydropyridindiester-Synthesen erfordert die Isolierung des Produktes aus der Reaktionsmischung eine extraktive Aufarbeitung, die typischerweise ein halogeniertes Lösungsmittel verwendet. Da auch ein niedermolekularer Alkohol typischerweise als ein Lösungsmittel in der Cycloadditionsreaktion verwendet wird, erfordert solch eine extraktive Aufarbeitung der unbehandelten Reaktion, daß das Lösungsmittel zuerst abdestilliert wird.
  • Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen für die Herstellung von 4-substituierten 1,4-Dihydropyridinen mit kürzeren thermischen Reaktionszeiten und, als eine Konsequenz, mit geringeren Gewichtsprozentanteilen an unerwünschten Verunreinigungen als bei bisher im Stand der Technik bekannten Verfahren.
  • Es ist überraschenderweise entdeckt worden, daß unter optimalen Reaktionsbedingungen, die so ausgelegt sind, daß die Bildung von Verunreinigungen minimiert wird, der Ringschluß in der Cycloadditionsreaktion von substituiertem 3-Aminocrotonat und substituiertem Benzyliden nicht thermisch zur Vollständigkeit gebracht wird; vielmehr kann eine starke Säure zu der Reaktionsmischung im Anschluß an die verkürzte Heizperiode zugegeben werden, um die vollständige Cyclisierung zu katalysieren und zu erleichtern, um das 4-substituierte 1,4-Dihydropyridin zu ergeben.
  • Es ist auch ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren für die Herstellung von Felodipin mit höheren Ausbeuten als bei bisher im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren für die Herstellung von Felodipin zur Verfügung zu stellen, worin das Rohfelodipin durch Filtration der Reaktionsmischung isoliert wird, wodurch die Notwendigkeit eines teureren und zeitaufwendigeren Verfahrens durch extraktive Isolierung, das für die Umwelt schädliche halogenierte Lösungsmittel verwenden könnte, eliminiert wird.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit der Formal I zur Verfügung:
  • worin
  • Ar ausgewählt ist aus:
  • Ra ausgewählt ist aus:
  • a) OR¹,
  • b) NR&sup8;R&sup9; und
  • c) CN;
  • R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
  • a) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
  • b) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl,
  • c) C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl,
  • d) C&sub1;-C&sub4;-Aralkyl,
  • e) C&sub2;-C&sub4;-Aralkenyl,
  • f) -C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-NR&sup8;R&sup9;,
  • g) -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-O-C&sub1;-C&sub4;-alkyl,
  • h) -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-0N0&sub2;,
  • worin C&sub1;-C&sub4;-Aralkyl ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, das ein- oder zweimal mit einer Gruppe substituiert ist, die ausgewählt ist aus: Phenyl und Naphthyl;
  • worin C&sub2;-C&sub4;-Aralkenyl ausgewählt ist aus C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, das ein- oder zweimal mit einer Gruppe substituiert ist, die ausgewählt ist aus: Phenyl und Naphthyl;
  • R³ ausgewählt ist aus:
  • a) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
  • b) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl,
  • c) (CH&sub2;)n-R¹² und
  • d) Wasserstoff;
  • R&sup4; ausgewählt ist aus:
  • a) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
  • b) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl,
  • c) (CH&sub2;)n-R¹² und
  • d) Wasserstoff;
  • R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
  • a) Wasserstoff,
  • b) Halogen,
  • c) NO&sub2;,
  • d) -CH=CH-O- -t-Bu,
  • e) CF&sub3;,
  • f) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
  • g) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl,
  • h) Ethinyl,
  • i) -(CH&sub2;)n-R¹²,
  • k) -O-(CH&sub2;)n-NH-CH&sub2;-CH(OH)CH&sub2;-O(C&sub6;H&sub5;);
  • R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
  • a) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
  • b) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl,
  • c) C&sub1;-C&sub4;-Aralkyl, wie oben definiert, und
  • d) Wasserstoff;
  • R¹&sup0; ausgewählt ist aus:
  • a) Wasserstoff,
  • b) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
  • c) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl und
  • d) C&sub1;-C&sub4;-Aralkyl;
  • R¹¹ ausgewählt ist aus:
  • a) Wasserstoff,
  • b) C&sub1;-C&sub4;-Aralkyl,
  • c) Dichlorphenyl,
  • d) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl und
  • e) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl;
  • R¹² ausgewählt ist aus:
  • a) Halogen,
  • b) NR&sup8;R&sup9;,
  • c) NHC(O)-C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
  • d) SR&sup8;,
  • e) SO&sub2;-Pyridyl,
  • f) OR&sup8; und
  • g) CO&sub2;R&sup8;;
  • R¹³ ausgewählt ist aus:
  • a) (CH&sub2;)n-NHR¹&sup4;,
  • b) -C(O)NH&sub2;,
  • c) -(CH&sub2;)n-NHCH&sub2;C(O)NH&sub2; und
  • R¹&sup4; ausgewählt ist aus:
  • a) Wasserstoff und
  • R¹&sup5; ausgewählt ist aus:
  • a) -NR&sup8;R&sup9; und
  • b) -1-Piperidinyl;
  • X O, S oder NR&sup8; ist;
  • m 0 bis 2 ist; und
  • n 0 bis 3 ist;
  • umfassend die Schritte:
  • a) Erhitzen einer Mischung eines Benzylidens der Formel II:
  • worin Ar, R² und R³ wie oben definiert sind, und einer Verbindung der Formel III:
  • worin Ra und R&sup4; wie oben definiert sind, in einem Lösungsmittel bei einer erhöhten Temperatur und über eine Zeitdauer zwischen 5 Minuten und 10 Stunden; und
  • b) anschließend Zugeben einer starken Säure zu der Reaktionsmischung; um die Verbindung der Formel I zu bilden.
  • Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub8;-Alkyl" umfaßt gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen mit von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck C&sub1;-C&sub8;-Alkyl umfaßt Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl und n-Pentyl.
  • Der Ausdruck "C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl" umfaßt cyclische Alkylgruppen mit von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl umfaßt Cyclopropyl und Cyclobutyl.
  • Der Ausdruck "C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl" umfaßt gerad- und verzweigtkettige Kohlenstoffgruppen mit von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer ungesättigten Bindung. Der Ausdruck umfaßt Vinyl, Allyl und 2-Butenyl.
  • Der Ausdruck "Lösungsmittel" umfaßt mit Wasser mischbare Lösungsmittel und mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel. Das bevorzugte Lösungsmittel ist ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel.
  • Der Ausdruck "mit Wasser mischbare Lösungsmittel" umfaßt niedermolekulare Alkohole, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Methoxyethanol, Tetramethylensulfon und Dimethoxyethan. Das bevorzugte mit Wasser mischbare Lösungsmittel ist ein niedermolekularer Alkohol.
  • Der Ausdruck "mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel" umfaßt Benzol, Toluol, Xylene, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Chloroform, Methylenchlorid, 2,2,4-Trimethylpentan und Dowtherm .
  • Der Ausdruck "niedermolekularer Alkohol" umfaßt Hydroxyalkan-Verbindungen mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und umfaßt verzweigt- und geradkettige und cyclische Alkohole. Der Ausdruck umfaßt Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol und Cyclohexanol.
  • Der Ausdruck "Halogen" umfaßt Chlor, Fluor, Brom und Iod.
  • Der Ausdruck "erhöhte Temperatur" stellt eine Temperatur dar, die ausreichend hoch ist, um die Umwandlung der Ausgangsmaterialien aufrechtzuerhalten, aber auch ausreichend niedrig ist, um Zersetzung der Ausgangsmaterialien, der Zwischenprodukte und des Produkts der Formel I zu vermeiden. Der Ausdruck umfaßt Temperaturen zwischen 35ºC und 285ºC. Eine bevorzugte Temperatur ist zwischen 65ºC und 130ºC.
  • Der Ausdruck "Zeitdauer" stellt eine Zeitdauer dar, die ausreichend lang ist, um die maximale Menge der Ausgangsmaterialien zu verbrauchen, jedoch ausreichend kurz ist, um es nur einer minimalen Menge der Ausgangsmaterialien, der Zwischenprodukte oder des Produkts zu erlauben, sich zu zersetzen. Der Ausdruck umfaßt Zeiträume von 5 Minuten bis 10 Stunden. Eine bevorzugte Zeitdauer ist eine Zeitdauer zwischen 30 Minuten und 2 Stunden.
  • Der Ausdruck "starke Säure" umfaßt wäßrige Säurelösungen, nichtwäßrige Säurelösungen und gasförmige Säuren.
  • Der Ausdruck "wäßrige Säurelösung" umfaßt wäßrige Mineralsäuren, gegebenenfalls mit einem niedermolekularen Alkohol als Co-Lösungsmittel.
  • Der Ausdruck "nichtwäßrige Säurelösung" umfaßt Lösungen von Säuren in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, konzentrierte Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Salpetersäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure, Fluoressigsäure, Difluoressigsäure, Trifluoressigsäure, Chlorsulfonsäure oder Amberlite -Sulfonsäure-Harz. Der Ausdruck umfaßt auch Lösungen von Lewissäuren, wie z.B. Aluminiumchlorid, und die Hydrolyseprodukte der Addition einer Lewissäure zu einem wäßrigen oder protischen Medium.
  • Der Ausdruck gasförmige Säuren umfaßt Chlorwasserstoffgas, Bromwasserstoffgas und Fluorwasserstoffgas.
  • Der Ausdruck "wäßrige Mineralsäuren" umfaßt wäßrige Chlorwasserstoffsäure, wäßrige Bromwasserstoffsäure, wäßrige Iodwasserstoffsäure, wäßrige Phosphorsäure und wäßrige Perchlorsäure Eine bevorzugte wäßrige Mineralsäure ist wäßrige Chlorwasserstoffsäure.
  • Man wird verstehen, daß, falls irgendeine funktionelle Substituentengruppe, die Teil der Ausgangsmaterialien oder des Produkts des in der vorliegenden Erfindung offenbarten Verfahrens ist, mit den chemischen Umwandlungen der vorliegenden Erfindung nicht verträglich ist (d.h. ein gegebener Carbonsäureester kann insbesondere in einer sauren Lösung instabil sein), ein Durchschnittsfachmann ein Ausgangsmaterial, das eine solche Gruppe enthält, nicht auswählen würde. Alternativ kann die nichtverträgliche Gruppe selektiv durch Verfahren, die in der Fachwelt bekannt sind, vor der Verwendung eines Ausgangsmaterials in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung geschützt werden; und nach der Isolierung eines solchen "geschützten" Produkts des erfindungsgemäßen Verfahrens kann der Schutz von dem Substituenten durch in der Fachwelt gutbekannte Techniken entfernt werden.
  • Es wird beabsichtigt, daß die Definition irgendeines Substituenten (z.B. R&sup8;, R&sup9;, R¹² usw.), die mehr als einmal in einer gegebenen Verbindung auftreten kann, unabhängig von ihren verschiedenen Vorkommen ist. In einer gegebenen Verbindung kann daher R³ -CH&sub2;R¹² sein, worin R¹² OCH&sub3; ist, und R&sup4; kann -CH&sub2;R¹² sein, worin R¹² Chlor ist.
  • In eine Klasse dieser Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung fällt das Verfahren, worin der niedermolekulare Alkohol Ethanol oder Isopropanol ist.
  • In eine Unterklasse dieser Ausführungsform fällt das Verfahren, worin die Lösung aus wäßriger Chlorwasserstoffsäure in einem niedermolekularen Alkohol 6N wäßrige HCl in Ethanol ist.
  • In eine andere Klasse dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung fällt das Verfahren, worin die Reaktionsinnentemperatur 84ºC ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit der Formel Ia:
  • worin
  • Ra ausgewählt ist aus:
  • a) OR¹,
  • b) NR&sup8;R&sup9; und
  • c) CN;
  • R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
  • a) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
  • b) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl,
  • c) C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl,
  • d) C&sub1;-C&sub4;-Aralkyl,
  • e) C&sub2;-C&sub4;-Aralkenyl,
  • f) -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-O-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
  • g) -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-ONO&sub2;,
  • h) -(CH&sub2;)n- -CH&sub3; und
  • R³ ausgewählt ist aus:
  • a) CH&sub3;,
  • b) CH&sub2;F,
  • c) CN und
  • d) CH&sub2;-SO&sub2;-Pyridyl;
  • R&sup4; ausgewählt ist aus:
  • a) CH&sub3;,
  • b) (CH&sub2;)-NR&sup8;R&sup9; und
  • c) (CH&sub2;)n-OR¹²;
  • R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
  • a) Wasserstoff,
  • b) Halogen,
  • c) NO&sub2;,
  • d) -CH=CH-O- -t-Bu,
  • e) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl und
  • f) -O-(CH&sub2;)n-NH-CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;O(C&sub6;H&sub5;);
  • R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
  • a) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
  • b) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl,
  • c) C&sub1;-C&sub4;-Aralkyl und
  • d) Wasserstoff;
  • R¹&sup0; ausgewählt ist aus:
  • a) Wasserstoff,
  • b) Methyl und
  • c) C&sub1;-C&sub4;-Aralkyl;
  • R¹¹ ausgewählt ist aus:
  • a) Wasserstoff,
  • b) C&sub1;-C&sub4;-Aralkyl und
  • c) Dichlorphenyl;
  • R¹³ ausgewählt ist aus:
  • a) -C(O)NH&sub2; und
  • b) (CH&sub2;)n-NHCH&sub2;C(O)NH&sub2;;
  • R¹&sup4; Wasserstoff ist;
  • m 0 bis 2 ist; und
  • n 0 bis 3 ist;
  • umfassend die Schritte:
  • Erhitzen einer Mischung eines Benzylidens der Formel IIa:
  • worin R², R³, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie oben definiert sind, und einer Verbindung der Formel III:
  • worin Ra und R&sup4; wie oben definiert sind, in einem Lösungsmittel, das ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel ist, bei einer erhöhten Temperatur und über eine Zeitdauer zwischen 5 Minuten und 10 Stunden;
  • ANSCHLIESSEND BEHANDELN der Reaktionsmischung mit einer wäßrigen Säurelösung, um die Verbindung der Formel Ia zu ergeben.
  • Eine Klasse dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren für die Herstellung von Felodipin mit der Formel Ib:
  • UMFASSEND DIE SCHRITTE Erhitzen einer Mischung aus einem Dichlorbenzyliden der Formel IIb:
  • und Ethyl-3-aminocrotonat in einem niedermolekularen Alkohol bei einer erhöhten Temperatur und für eine Zeitdauer zwischen 30 Minuten und 6 Stunden, und
  • ZUGABE einer starken Säure zu der Reaktionsmischung; um Felodipin zu ergeben.
  • Eine Unterklasse dieser Klasse der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren, das ferner die Schritte umfaßt:
  • ABKÜHLEN der Lösung, um Kristallisation zu verursachen, und Sammeln des Rohfelodipins durch Filtration.
  • In eine Unterklasse dieser Klasse der vorliegenden Erfindung fällt das Verfahren, worin die starke Säure eine 1:1-Vol./Vol.-Mischung aus 6N wäßriger HCl und Ethanol ist.
  • In eine weitere Unterklasse dieser Klasse der vorliegenden Erfindung fällt das Verfahren, worin die starke Säure ausgewählt ist aus einer 1:1- Vol./Vol.-Mischung aus 6N wäßriger HCl und Isopropanol, konzentrierter (37%iger) wäßriger HCl oder wasserfreier Methansulfonsäure.
  • In eine weitere Unterklasse dieser Klasse der vorliegenden Erfindung fällt das Verfahren, das weiterhin den Schritt des Erwärmens der Reaktionsmischung, die die starke Säure enthält, für eine weitere Zeitdauer auf eine erhöhte Temperatur umfaßt.
  • In eine weitere Unterklasse dieser Klasse der vorliegenden Erfindung fällt das Verfahren, worin Ethyl-3-aminocrotonat in molarem Überschuß zu dem Dichlorbenzyliden der Formel IIb verwendet wird und die molare Menge der zu der Reaktionsmischung zugegebenen starken Säure in etwa dem molaren Überschuß an verwendetem Ethyl-3-aminocrotonat gleich ist.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Das folgende Syntheseschema 1 veranschaulicht eine Reaktionssequenz, in welcher das Verfahren der vorliegenden Erfindung angewendet wird. Die Substituenten Ar, Ra, R², R³ und R&sup4; sind wie hierin oben definiert. Schema 1 (Säure)
  • Die in dem Syntheseschema verwendeten Ausgangsverbindungen (Verbindungen III, IV und V) sind im Stand der Technik bekannt und sind entweder käuflich oder durch Nachvollziehen der in der Literatur beschriebenen Verfahren leicht erhältlich. Beispielsweise sind Synthesen solcher Ausgangsverbindungen beschrieben in den folgenden Patenten und Publikationen: US-Patente mit den Nummern 4 220 649, 4 264 611, 4 705 797, 4 769 374, 4 772 596, 4 806 544, 4 874 773, den EPA-Anmeldungen mit den Nummern 0 089 167, 0 095 451, 0 063 365, 0 257 616, 0 319 814, 0 342 182 , 0 370 821, 0 370 974, 0 371 492 und S.M. Jain et al., Indian J. Chem., 29B, 95 (1990).
  • In auf die Gleichungen bezogenen Worten wird ein geeignet substituierter Benzaldehyd, VI, wie etwa 3-Nitrobenzaldehyd, 2-Nitrobenzaldehyd und 2,3-Dichlorbenzaldehyd, mit einem geeignet substituierten β-Ketosäureester V, wie etwa Ethylacetoacetat, Methylacetoacetat und Cyclopropylacetoacetat, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie etwa Essigsäure, Piperidin, einer Mischung aus Essigsäure und Piperidin, umgesetzt, um das Benzyliden II zu ergeben. Das Benzyliden II wird mit einem geeignet substituierten Enamin III, wie etwa Ethyl-3-aminocrotonat und 3-Aminocrotonsäureproparygylamid, in einem geeigneten niedermolekular.-Alkohollösungsmittel, wie etwa Methanol, Ethanol und Isopropanol umgesetzt, und die Mischung wird zum Rückfluß für 10 Minuten bis 10 Stunden erhitzt. Das molare Verhältnis der in der Reaktion verwendeten Verbindung II zur Verbindung III ist in dem Bereich zwischen 0,66 und 1,5. Vorzugsweise wird das Erhitzen fortgesetzt, bis das limitierende Reagens (welches jene der Verbindung II und der Verbindung III ist, die nicht im Überschuß ist) verbraucht ist. Die Heizquelle kann in der Reaktionsmischung gegenwärtig sein, die Heizquelle kann entfernt werden und die Mischung leicht gekühlt werden, und eine starke Säure, wie etwa wäßrige Salzsäurelösung, wäßrige Schwefelsäurelösung und wasserfreie Methansulfonsäure, welche ein zusätzliches Colösungsmittel enthalten kann, wie etwa Wasser, Ethanol, Isopropanol und Dimethoxymethan oder Mischungen daraus, wird langsam zugegeben. Das Reaktionsprodukt kann dann durch extraktive Aufarbeitung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie etwa Methyleochlorid und Ethylacetat, gewonnen werden oder kann isoliert werden, wo möglich, durch Abkühlen und, gegebenenfalls, Animpfen der rohen Reaktionsmischung, wobei damit eine Kristallisation der neutralen Verbindung oder ihres Säuresalzes, wenn diese Spezies gebildet wird, induziert wird, und durch nachfolgendes Sammeln des Produkts durch Filtration.
  • Alternativ kann eine wie oben beschriebene starke Säure nach der ursprünglichen Erhitzungsdauer zugegeben und die Reaktion kann für eine zusätzliche Zeit erhitzt werden, wie etwa eine Dauer ausgewählt aus von 10 Minuten bis 2 Stunden. Die Reaktionsmischung kann dann abgekühlt werden, und das Reaktionsprodukt kann wie oben beschrieben gewonnen werden durch extraktive Aufarbeitung durch Abkühlen/Animpfen/Filtration.
  • Das folgende Schema 2 veranschaulicht eine Reaktionssequenz, in welcher das Verfahren der vorliegenden Erfindung bei der Synthese von Felodipin verwendet wird. Schema 2 Säure Schema 2 (Fortsetzung)
  • Die in dem Syntheseschema verwendeten Reagenzien sind im Stand der Technik wohlbekannt und alle leicht käuflich erhältlich.
  • In auf die Gleichungen bezogenen Worten wird 2,3-Dichlorbenzaldehyd mit Methylacetoacetat in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie etwa Piperidin, Essigsäure und einer Mischung aus Piperidin und Essigsäure, umgesetzt, um nach wäßriger Aufarbeitung das Dichlorbenzyliden IIa zu ergeben. Eine Mischung aus dem Benzyliden IIa und Ethyl-3-aminocrotonat in einem geeigneten niedermolekular.-Alkohollösungsmittel, wie etwa Methanol, Ethanol und Isopropanol, wird für eine geeignete Zeitdauer, wie etwa eine Zeit zwischen 30 Minuten und 20 Stunden, zum Rückfluß erhitzt. Die Konzentration der Reaktanten in dem Lösungsmittel kann gewählt werden in einem Bereich von 0,5 mmol des Dichlorbenzylidens IIa/ml des Lösungsmittels bis 5 mmol von IIa/ml des Lösungsmittels Bevorzugt ist eine Konzentration von 1,0 mmol von IIa/ml des Lösungsmittels. Die Mischung kann dann leicht abgekühlt werden, und eine Lösung von wäßriger HCl und einem geeigneten niedermolekularen Lösungsmittel, wie etwa 6N wäßrige HCl und Ethanol, wird tropfenweise zu der Mischung gegeben. Die Mischung wird dann weiter abgekühlt, das Produkt kristallisiert dabei aus der Lösung aus, und das Produkt wird dann durch Filtration gesammelt, mit geeigneten Lösungsmitteln, wie etwa kalten wäßrigen Ethanollösungen, gespült und unter Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt kann kleine Mengen der Verbindungen der Formeln Ic, Id, und Ie als kleinere Verunreinigung enthalten. Das so erhaltene Rohprodukt Ia kann nachfolgend aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa einer Isopropanol/Wassermischung, umkristallisiert werden.
  • Alternativ kann eine wie oben beschriebene starke Säure nach der anfänglichen Heizdauer zugegeben werden, und die Reaktion kann für eine zusätzliche Zeit, wie etwa einer Dauer ausgewählt aus 10 Minuten bis 2 Stunden, erhitzt werden. Die Reaktionsmischung kann dann abgekühlt und das Reaktionsprodukt kann wie oben beschrieben durch extraktive Aufarbeitung oder durch Abkühlen/Animpfen/Filtration gewonnen werden. Ein besonderes Verfahren zur direkten Isolierung durch Kristallisation und Filtration umfaßt die Zugabe von Wasser oder einem anderen Lösungsmittel, wie etwa Methyl-t-butylether, zu der Reaktionsmischung nach der zusätzlichen Heizdauer.
  • Die Erfindung wird ferner definiert durch Bezug auf die nachfolgenden Beispiele. Zum Beispiel ist es selbstverständlich, daß die nachfolgenden bekannten Vasodilatoren/Calciumantagonisten hergestellt werden durch Reaktionen, die ähnlich den in den Beispielen beschriebenen Reaktionen sind: Amlopin, Cronidipin, Diperdipin, Furaldipin, Lacidipin, Manidipin, Mepirodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Sagandipin und Taludipin.
  • In den Beispielen sind alle Temperaturangaben in Grad Celsius. Alle offenbarten Reinheitsprozentangaben wurden mit HPLC bestimmt (Reverse- Phasen-C-18-Säule; MeOH/CH&sub3;CN/Phosphat bei pH-3-Elution; Detektor bei 254 nm), und angegebene Ausbeuten beziehen sich auf reines Felodipin. Reaktionsgefäßtemperaturen stellen die aktuelle Temperatur der Reaktionslösung, wie sie mit einem in situ-Digitalthermometer bestimmt wurde, dar.
    • Beispiel 1 Darstellung von Felodipin mit verkürzter thermischer Dauer und nachfolgender Säurekatalyse mit 12N HCl-Lösung
  • Eine gerührte Mischung von 81 g aus Dichlorbenzyliden IIb (98,23%ig rein nach HPLC, 291,34 mmol) und Ethyl-3-aminocrotonat 46,67 g (99,2%ig nach GC, 358,3 mmol) in 75 ml Ethanol (wasserfrei) unter einer Argonatmosphäre wurde schnell zum Rückfluß erhitzt und unter Rückfluß (84ºC Gefäßtemperatur) für eine Stunde gehalten. Der Heizmantel wurde entfernt und die gerührte Reaktionsmischung an der Luft auf eine Gefäßtemperatur von 75ºC abgekühlt. Eine ethanolische wäßrige Salzsäurelösung (22,5 ml einer 12,1 N HCl + 22,5 ml Wasser + 45 ml Ethanol, gemischt und auf Raumtemperatur gebracht) wurde zu der heißen Lösung über einen Zeitraum von 5 Minuten gegeben. Man ließ die Reaktionsmischung auf 41ºC abkühlen, und Kristallisation setzte ein. Die Mischung wurde dann nacheinander auf Raumtemperatur abgekühlt, in einem Eisbad abgekühlt und dann in einem Kühlschrank über das Wochenende gekühlt. Die Feststoffe wurden kalt filtriert und portionsweise mit 300 ml einer 1/1-Vol./Vol.-Ethanol-Wasser- Lösung bei -10ºC bis -15ºC gewaschen. Der pH-Wert des Filtrats war am Ende des Waschens etwa pH 5. Der Feststoff wurde sauggetrocknet unter einem Stickstoffstrom, dann getrocknet im Hochvakuum bei 40ºC über Nacht, um 94,3 g des Produkts (HPLC 98,9%ig rein) in 83,3% Ausbeute zu ergeben. Diethylesterverunreinigung 0,33 Gew.-% nach HPLC.
    • Beispiel 2 Darstellung von Felodipin mit verkürzter thermischer Dauer und nachfolgender Säurekatalyse mit 1N HCl-Lösung
  • Eine gerührte Mischung aus 27 g Dichlorbenzyliden IIb (99,7%ig rein nach HPLC, 98,6 mmol) und 15,7 g Ethyl-3-aminocrotonat (121,3 mmol) in 25 ml wasserfreiem Ethanol und einer Argonatmosphäre wurde rasch auf 83ºC (Rückfluß) erhitzt, und die Lösung wurde unter Rückflußkochen für 1,5 Stunden gehalten. Der Heizmantel wurde dann entfernt, und man ließ die Lösungstemperatur auf 75ºC fallen. Eine Lösung von 15 ml 1N wäßriger HCl und 15 ml Ethanol wurde tropfenweise über eine Dauer von 5 min zu der heißen Lösung gegeben. Am Ende der Säurezugabe betrug die Temperatur 48ºC. Man ließ die Lösung weiter abkühlen, und Kristallisation begann bei 33ºC. Man ließ die Mischung auf 25ºC abkühlen, dann wurde sie in einem Eisbad für 45 Minuten und dann über das Wochenende in einem Kühlschrank abgekühlt. Die Feststoffe wurden kalt filtriert und mit 1:1-Vol./Vol.-Ethanol- H&sub2;O gewaschen (vorgekühlt auf -20ºC bis -25ºC). Der pH-Wert des Filtrats betrug am Ende des Waschens etwa pH 7. Der Feststoff wurde sauggetrocknet unter einem Stickstoffstrom, dann im Hochvakuum bei 40ºC über Nacht getrocknet, um 30,6 g des gewünschten Produkts (HPLC 80,3%ig rein) in 64,8% Ausbeute zu ergeben.
    • Beispiel 3 Darstellung von Felodipin mit verkürzter thermischer Dauer und nachfolgender Säurekatalyse mit 12,1N HCl-Lösung, gefolgt von weiterem Erhitzen der Reaktion
  • Eine gerührte Lösung von Dichlorbenzyliden IIb (27,0 g, 98,86 mmol) und Ethyl-3-aminocrotonat (15,77 g) in 100 ml wasserfreiem Ethanol wurde über 23 Minuten auf 81ºC unter Argonatmosphäre erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 80ºC bis 81ºC für 1,5 Stunden gehalten, und dann wurden 2 ml konzentrierter wäßriger HCl (24,2 mmol) schnell zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 80ºC bis 81ºC für weitere 0,5 Stunden gehalten. Am Ende dieser Zeit wurden 50 ml Wasser zu der Reaktionsmischung über 10 Minuten zugegeben, während die Innentemperatur der Lösung bei 70ºC bis 75ºC gehalten wurde. Die Reaktionslösung wurde auf 66ºC gekühlt und mit reinem Felodipin angeimpft. Man ließ die Mischung dann linear über 8 Stunden auf 0ºC abkühlen. Der Feststoff, welcher gebildet wurde, wurde kalt abfiltriert und mit 100 ml 1/1 EtOH-H&sub2;O bei -10ºC gewaschen. Der Feststoff wurde dann unter Vakuum bei 45ºC bis 50ºC getrocknet, um 33,3 g Felodipin (87,65% Ausbeute, 99,6 Flächenprozent Reinheit) zu ergeben. Der Feststoff enthielt 0,13 Flächenprozent des Diethyldihydropyridins Ic. Eine zusätzliche 1,4%ige Ausbeute an Felodipin war im Originalfiltrat vorhanden.
    • Beispiel 4 Darstellung von Felodipin mit verkürzter thermischer Dauer und nachfolgender Säurekatalyse mit Methansulfonsäure, gefolgt von weiterem Erhitzen der Reaktion
  • Eine gerührte Lösung von Dichlorbenzyliden IIb (27,0 g, 98,86 mmol) und Ethyl-3-aminocrotonat (15,77 g) in 125 ml wasserfreiem Ethanol wurde über 25 Minuten auf 81ºC unter einer Argonatmosphäre erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 80ºC bis 81ºC für 1,5 Stunden gehalten, und dann wurden 2,34 g wasserfreie Methansulfonsäure (24,2 mmol) schnell zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 80ºC bis 81ºC für weitere 1,0 Stunden gehalten. Am Ende dieser Zeit wurden 62,5 ml Wasser zu der Reaktionsmischung über 10 Minuten gegeben, während die Innentemperatur der Lösung bei 70ºC bis 75ºC gehalten wurde. Die Reaktionslösung wurde auf 66ºC gekühlt und mit reinem Felodipin angeimpft. Man ließ die Mischung dann linear über 8 Stunden auf 0ºC abkühlen. Der Feststoff, welcher gebildet wurde, wurde kalt abfiltriert und mit 100 ml 1/1 EtOH/H&sub2;O bei -10ºC gewaschen. Der Feststoff wurde dann unter Vakuum bei 45ºC bis 50ºC getrocknet, um 31,6 g Felodipin (82,69% Ausbeute, 98,4 Flächenprozent Reinheit) zu ergeben. Der Feststoff enthielt 0,28 Flächenprozent des Diethyldihydropyridins Ic und 0,21 Flächenprozent des Dimethyldihydropyridins Id. Eine weitere 17%ige Ausbeute an Felodipin war im Originalfiltrat vorhanden.
    • Vergleichsbeispiel 5 Darstellung von Felodipin mit verkürzter thermischer Dauer ohne nachfolgende Säurekatalyse
  • Eine gerührte Lösung von 27 g von Dichlorbenzyliden IIb (99-100%ig rein, 99 mmol) und 15,9 g (122,7 mmol) Ethyl-3-aminocrotonat in 25 ml wasserfreiem Ethanol unter einer Argonatmosphäre wurde rasch auf 87ºC (Rückfluß) erhitzt, und die Lösung wurde unter Rückflußkochen für 1,5 Stunden gehalten. Der Heizmantel wurde dann entfernt, und man ließ die Lösungstemperatur auf Raumtemperatur (30 Minuten) abkühlen. Kristallisation wurde beobachtet, wenn die Lösungstemperatur 60ºC erreichte. Die Mischung wurde dann in einem Eisbad für 30 Minuten und dann in einem Kühlschrank über das Wochenende abgekühlt. Die Mischung wurde erneut in einem Eisbad gekühlt, und eine 1:1-Vol./Vol.-Ethanol:Wasser-Lösung (30 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde dann 1 Stunde im Eisbad gerührt, dann filtriert, und der Feststoff mit 90 ml Ethanol/Wasser (vorgekühlt) gewaschen. Der Feststoff wurde sauggetrocknet unter einem Stickstoffstrom, dann im Hochvakuum bei 40ºC über Nacht getrocknet, um 27,5 g des gewünschten Produkts I (HPLC:61,7%ig rein) in 44,5%iger Ausbeute zu ergeben.
    • Vergleichsbeispiel 6 Darstellung von Felodipin mit gleichzeitiger Säurekatalyse/thermischer Cyclisierung
  • Eine Mischung aus 27 g Dichlorbenzyliden IIb (98,9 mmol) und 15,8 g Ethyl-3-aminocrotonat (1,23 Äquivalente) wurde in 25 ml Ethanol suspendiert. Zu der gerührten Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 7,5 ml konzentrierter HCl, gemischt mit 7,5 ml Wasser und 15 ml Ethanol, gegeben. Die Mischung wurde auf eine Gefäßtemperatur von 84ºC über 10 Minuten erhitzt und dort für 2 Stunden gehalten. Die Mischung wurde dann auf 26ºC abgekühlt und mit Felodipin angeimpft. Die Mischung wurde bei Eisbadtemperatur für 0,5 Stunden gerührt und über Nacht bei 0ºC bis 6ºC gehalten. Die Reaktionsfeststoffe wurden abfiltriert und mit eiskaltem 50%igem Vol./Vol.-Ethanol/Wasser (-10ºC bis -15ºC) gewaschen, dann bei Raumtemperatur sauggetrocknet. Die Feststoffe wurden dann im Hochvakuum über Nacht getrocknet, um 5,1 g eines gelblichweißen Feststoffs (A) zu ergeben. Die Mutterlaugen der Filtration wurden mit Natriumbicarbonat neutralisiert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Konzentrierung der organischen Schicht ergab 34 g eines orangefarbenen Öls (B).
  • HPLC-Analyse des Feststoffs (A) ergab eine Ausbeute an Felodipin von 0,0463% mit einer Reinheit von 0,345 Gew.-% Reinheit. Die Mehrheit des isolierten Materials im Feststoff (A) war Dichlorbenzyliden IIb mit 99,12 Gew.-% Reinheit. Dimethyl- und Diethyldihydropyridindiester-Verunreinigungen wurden nicht gefunden, genausowenig wurde das Felodipinpyridin- Analogon gefunden.
  • HPLC-Analyse des Öls (B) zeigte, daß das Öl 30,7 Gew.-% an Felodipin (27,5% Ausbeute) enthielt. Das Öl enthielt auch 3,2 Gew.-% des Ausgangsdichlorbenzylidens IIb, 5,99 Gew.-% des Dimethyldiester-Analogons IIc und 2,68 Gew.-% des Diethyldiester-Analogon IId. Kein aromatisches Pyridinanalogon wurde gefunden.
    • Vergleichsbeispiel 7 Darstellung von Felodipin mit thermischer Cyclisierung bis zur Vervollständigung
  • Eine Mischung aus 27 g Dichlorbenzyliden IIb (98,6 mmol) und 15,7 g (121,2 mmol) Ethyl-3-aminocrotonat wurde in 25 ml Ethanol gelöst. Die Reaktionsmischung wurde schnell auf 87ºC erhitzt und bei 84ºC für 12,5 Stunden gerührt. Man ließ die Reaktionstemperatur dann auf Raumtemperatur abkühlen und hielt diese Temperatur über das Wochenende aufrecht. Die Mischung wurde dann auf -15ºC gekühlt, und 30 ml einer 7:5-Vol./Vol.- Wasser:Ethanol-Lösung wurden tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde dann weitere 30 Minuten bei -15ºC gerührt, und der Feststoff dann abfiltriert. Der Feststoff wurde mit 100 ml einer 1:1-Ethanol:Wasser-Lösung (vorgekühlt auf -10ºC bis -15ºC) gewaschen. Die Feststoffe wurden dann im Hochvakuum bei 40ºC getrocknet, bis das Gewicht konstant blieb, um 33,3 g des gewünschten Produkts I (HPLC 96,0%ig rein) zu ergeben. 84,3% Ausbeute. Diethylester-Verunreinigung 1,83 Gew.-% nach HPLC.

Claims (9)

1. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I:
worin
Ar ausgewählt ist aus:
Ra ausgewählt ist aus:
a) OR¹,
b) NR&sup8;R&sup9; und
c) CN;
R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
a) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
b) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl,
c) C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl,
d) C&sub1;-C&sub4;-Aralkyl,
e) C&sub2;-C&sub4;-Aralkenyl,
f) -C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-NR&sup8;R&sup9;,
g) -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-O-C&sub1;-C&sub4;-alkyl,
h) -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-ONO&sub2;,
worin C&sub1;-C&sub4;-Aralkyl ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, das ein- oder zweimal mit einer Gruppe substituiert ist, die ausgewählt ist aus: Phenyl und Naphthyl;
worin C&sub2;-C&sub4;-Aralkenyl ausgewählt ist aus C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, das ein- oder zweimal mit einer Gruppe substituiert ist, die ausgewählt ist aus: Phenyl und Naphthyl;
R³ ausgewählt ist aus:
a) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
b) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl,
c) (CH&sub2;)n-R¹² und
d) Wasserstoff;
R&sup4; ausgewählt ist aus:
a) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
b) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl,
c) (CH&sub2;)n-R¹² und
d) Wasserstoff;
R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
a) Wasserstoff,
b) Halogen,
c) NO&sub2;,
d) -CH=CH-O- -t-Bu,
e) CF&sub3;,
f) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
g) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl,
h) Ethinyl,
i) -(CH&sub2;)n-R¹²,
k) -O-(CH&sub2;)n-NH-CH&sub2;-CH(OH)CH&sub2;-O(C&sub6;H&sub5;);
R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
a) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
b) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl,
c) Aralkyl, wie oben definiert, und
d) Wasserstoff;
R¹&sup0; ausgewählt ist aus:
a) Wasserstoff,
b) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
c) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl und
d) C&sub1;-C&sub4;-Aralkyl;
R¹¹ ausgewählt ist aus:
a) Wasserstoff,
b) C&sub1;-C&sub4;-Aralkyl,
c) Dichlorphenyl und
d) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl und
e) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl;
R¹² ausgewählt ist aus:
a) Halogen,
b) NR&sup8;R&sup9;,
c) NHC(O)-C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
d) SR&sup8;,
e) SO&sub2;-Pyridyl,
f) OR&sup8; und
g) CO&sub2;R&sup8;;
R¹³ ausgewählt ist aus:
a) (CH&sub2;)n-NHR¹&sup4;,
b) -C(O)NH&sub2;,
c) -(CH&sub2;)n-NHCH&sub2;C(O)NH&sub2; und
R¹&sup4; ausgewählt ist aus:
a) Wasserstoff und
R¹&sup5; ausgewählt ist aus:
a) -NR&sup8;R&sup9; und
b) -1-Piperidinyl;
X O, S oder NR&sup8; ist;
m 0 bis 2 ist; und
n 0 bis 3 ist;
umfassend die Schritte:
a) Erwärmen einer Mischung der Verbindung der Formel:
worin Ar, R² und R³ wie oben definiert sind, und der Verbindung der Formel III:
worin Ra und R&sup4; wie oben definiert sind, in einem Lösungsmittel bei einer erhöhten Temperatur und über eine Zeitdauer zwischen 5 Minuten und 10 Stunden; und
b) anschließend Zugeben einer starken Säure zu der Reaktionsmischung; um die Verbindung der Formel I zu ergeben.
2. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die erhöhte Temperatur zwischen 65ºC und 130ºC ist und die Zeitdauer zwischen 30 Minuten und 2 Stunden beträgt.
3. Das Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Amlopin, Cronidipin, Diperdipin, Felodipin, Furaldipin, Lacidipin, Manidipin, Mepirodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Sagandipin und Taludipin.
4. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, das ferner einen Schritt umfaßt:
c) Erwärmen der Mischung mit der vorliegenden Säure über eine zusätzliche Zeitdauer bei einer erhöhten Temperatur.
5. Das Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel Ia:
worin
Ra ausgewählt ist aus:
a) OR¹,
b) NR&sup8;R&sup9; und
c) CN;
R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
a) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
b) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl,
c) C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl,
d) C&sub1;-C&sub4;-Aralkyl,
e) C&sub2;-C&sub4;-Aralkenyl,
f) -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-O-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
g) -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-ONO&sub2;,
h) -(CH&sub2;)n- -CH&sub3; und
R³ ausgewählt ist aus:
a) CH&sub3;,
b) CH&sub2;F,
c) CN und
d) CH&sub2;-SO&sub2;-Pyridyl;
R&sup4; ausgewählt ist aus:
a) CH&sub3;,
b) (CH&sub2;)-NR&sup8;R&sup9; und
c) (CH&sub2;)n-OR¹²;
R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
a) Wasserstoff,
b) Halogen,
c) NO&sub2;,
d) -CH=CH-O- -t-Bu,
e) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl und
f) -O-(CH&sub2;)n-NH-CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;O(C&sub6;H&sub5;);
R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
a) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
b) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl,
c) C&sub1;-C&sub4;-Aralkyl und
d) Wasserstoff;
R¹&sup0; ausgewählt ist aus:
a) Wasserstoff,
b) Methyl und
c) C&sub1;-C&sub4;-Aralkyl;
R¹¹ ausgewählt ist aus:
a) Wasserstoff,
b) C&sub1;-C&sub4;-Aralkyl und
c) Dichlorphenyl;
R¹³ ausgewählt ist aus:
a) -C(O)NH&sub2; und
b) (CH&sub2;)n-NHCH&sub2;C(O)NH&sub2;;
R¹&sup4; Wasserstoff ist;
m 0 bis 2 ist; und
n 0 bis 3 ist;
umfassend die Schritte:
a) Erwärmen eines Benzylidens der Formel IIa:
worin R², R³, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie oben definiert sind, und der Verbindung der Formel III:
worin Ra und R&sup4; wie oben definiert sind, in einem Lösungsmittel bei einer erhöhten Temperatur und über eine Zeitdauer zwischen 5 Minuten und 10 Stunden; und
b) anschließend zugeben einer starken Säure zu der Reaktionsmischung; um die Verbindung der Formel Ia zu ergeben.
6. Das Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Felodipin, Lacidipin, Nifedipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nisoldipin und Nitrendipin.
7. Das Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib, bekannt als Felodipin:
umfassend die Schritte:
a) Erwärmen einer Mischung aus einem Dichlorbenzyliden der Formel IIb:
und Ethyl-3-aminocrotonat in einem Lösungsmittel bei einer erhöhten Temperatur zwischen 50ºC und 140ºC und über eine Zeitdauer zwischen 30 Minuten und 6 Stunden; und
b) anschließend Zugeben einer starken Säure zu der Reaktionsmischung; um Felodipin zu ergeben.
8. Das Verfahren gemäß Anspruch 7, das ferner die Schritte umfaßt:
c) Abkühlen der Lösung, um Kristallisation zu verursachen, und
d) Sammeln des rohen Felodipins durch Filtration.
9. Das Verfahren gemäß Anspruch 7, das ferner einen Schritt umfaßt:
c) Erwärmen der Mischung mit der vorliegenden Säure über eine zusätzliche Zeitdauer bei einer erhöhten Temperatur.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4342196A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine
ES2193148T3 (es) 1993-12-10 2003-11-01 Bayer Ag 1,4-dihidropiridinas sustituidas con fenilo con actividad cerebral.
DE4423445A1 (de) * 1994-07-05 1996-01-11 Bayer Ag Katalysatorverfahren zur Herstellung von Nifedipin
US5554621A (en) * 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
US5668151A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives
US5977369A (en) * 1995-12-28 1999-11-02 Napp Technologies, Inc. Process to prepare dihydropyridine and derivatives thereof
IT1283793B1 (it) * 1996-08-23 1998-04-30 Lusochimica Spa Processo per la preparazione di diidropiridine
US5889016A (en) * 1997-06-26 1999-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists
HUP9900353A3 (en) * 1999-02-15 2002-01-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for producing asymmetric esters of 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acids
JP2003502374A (ja) 1999-06-21 2003-01-21 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー Ｎｐｙ拮抗薬としてのジヒドロピラジン誘導体
MXPA03005882A (es) 2000-12-29 2005-04-19 Pfizer Ltd Derivado amida de amlodipina.
US6653481B2 (en) 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
AT5874U1 (de) 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
BR0116557A (pt) 2000-12-29 2003-10-28 Pfizer Ltd Processo, processo para fabricação de um sal de maleato de amlodipina substancialmente livre de aspartato de amlodipina, processo para purificação, maleato de amlodipina, composição farmacêutica para tratar ou prevenir angina ou hipertenção, método para tratar hipertenção, angina ou ataque cardìaco, benzeno sulfonato de amlodipina, hidrocloreto de amlodipina e uso de maleato de amlodipina substancialmente livre de aspartato de amlodipina
WO2002053541A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Pfizer Limited Amide derivative of amlodipine
GB2372036B (en) 2000-12-29 2004-05-19 Bioorg Bv Aspartate derivative of amlodipine
EP1309557B9 (de) 2000-12-29 2006-11-15 Pfizer Limited Amlodipin-hemimaleat
EP1309556B1 (de) 2000-12-29 2004-11-24 Pfizer Limited Amlodipinfumarat
US7335380B2 (en) 2000-12-29 2008-02-26 Synthon Ip Inc. Amlodipine free base
GB2371862B (en) 2000-12-29 2004-07-14 Bioorg Bv Reference standards for determining the purity or stability of amlodipine maleate and processes therefor
WO2010039977A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors
CN101613280B (zh) * 2009-05-13 2012-10-17 合肥立方制药股份有限公司 非洛地平合成中间体2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法
CN101987833B (zh) * 2009-08-04 2014-07-30 北京利乐生制药科技有限公司 尼伐地平晶型及其制备方法
WO2012123966A1 (en) 2011-03-04 2012-09-20 Arch Pharmalabs Limited Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines
CN102285911B (zh) * 2011-07-12 2015-06-17 绍兴文理学院 非洛地平的制备方法
CN102304079B (zh) * 2011-09-29 2013-09-25 合肥立方制药股份有限公司 一种非洛地平环合反应液直接水析纯化方法
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA863578B (en) * 1985-06-21 1987-02-25 Hoffmann La Roche Dihydropyridine derivatives
US4780538A (en) * 1986-02-12 1988-10-25 Merck & Co., Inc. Process for 1,4-dihydropyridine compounds using a titanamine catalyst
FR2596760B1 (fr) * 1986-04-02 1988-12-09 Sori Soc Rech Ind Derives dissymetriques de l'acide 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, procedes de preparation et utilisation en therapeutique
JPH02149563A (ja) * 1988-11-30 1990-06-08 Nisshin Flour Milling Co Ltd ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法
JPH04211060A (ja) * 1990-03-07 1992-08-03 Tokawa Tetsuo ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルの新規製造方法
DE4011695A1 (de) * 1990-04-11 1991-10-17 Bayer Ag Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number Publication date
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