SK279353B6

SK279353B6 - Spôsob prípravy 3-etyl-5-metyl-(+/-)-2-((2-aminoet

Info

Publication number: SK279353B6
Application number: SK1125-93A
Authority: SK
Inventors: Borut Furlan; Anton Čopar; Alenka Jeriha
Original assignee: Lek
Priority date: 1992-11-26
Filing date: 1993-10-15
Publication date: 1998-10-07
Also published as: EP0599220B1; FI103042B1; FI934882A0; DE69304020D1; FI103042B; EP0599220A1; CZ283041B6; FI934882A; PL173645B1; CZ216593A3; PL301080A1; SI9200344A; SK112593A3; RU2105759C1; SI9200344B; DE69304020T2; HRP931429A2; PL174647B1; HRP931429B1

Description

Vynález patrí do oblasti chémie heterocyklických zlúčenín ako i do oblasti farmaceutického priemyslu a týka sa spôsobu prípravy 3-etyl-5-metyl-(±)-2-((2-aminoetoxy)metyl-4-(2-chlórfenyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridínkarboxylát-benzén-sulfonátu (amplodipínbenzénsulfonátu) všeobecného vzorca (I).

Amplodipínbenzénsulfonát je silný blokátor kalciových kanálov a je hodnotný antiischemický a antihypertenzívny prostriedok.

Doterajší stav techniky

Amplodipín je genetický názov pre 3-etyl-5-metyl-(+)-2-((2-aminoetoxy)metyl-4-(2-chlórfeny 1)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridínkarboxylát, ktorý je opísaný v EP-B1-0 089 167 ako nová zlúčenina a užitočný antiischemický a antihypertenzívny prostriedok. Boli opísané tiež farmaceutický prijateľné adičné soli amplodipínu s kyselinami, pričom ako najvhodnejšia zlúčenina bol uvedený maleát.

V EP-B1-0 244 944 je opísaná nová benzénsulfonátová (besylátová) soľ amplodipínu a galenické formy, ktoré ju obsahujú. Vzhľadom na svoju neobyčajnú rozpustnosť, vysokú stabilitu, nehygroskopickosť a dobrú spracovateľnosť je táto soľ vysoko vhodná na prípravu galenických foriem amplodipínu. Podľa uvedeného patentu sa amlodopínbenzénsulfonát pripravuje reakciou amplodipínu vo forme voľnej bázy s benzénsulfónovou kyselinou alebo s benzénsulfonátom amónnym v inertnom rozpúšťadle, ako v technickom metanole, pri teplote 5 °C.

Amplodipín vo forme voľnej bázy sa môže pripraviť rôznymi spôsobmi, ako je vysvetlené v uvedenom EP-B1-0 089 167. Podľa týchto spôsobov sa môže amplodipín pripraviť odstránením skupiny chrániacej aminoskupinu z prekurzoru amplodipínu, t. j. derivátu 1,4-dihydropyridínu, v ktorom aminoskupina v polohe 2 je chránená vybranými chrániacimi skupinami.

V prípade, že je aminokupina chránená benzylovou skupinou, odstráni sa táto katalytickou hydrogenáciou nad paládiovým katalyzátorom v rozpúšťadle, ako napr. v metanole, pri teplote miestnosti. Keď chrániacou skupinou je 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová (-COOCH₂CC1₃) skupina, odstráni sa redukciou zinkom buď v kyseline mravčej alebo v kyseline octovej. V prípade, že chrániacou skupinou je ťtalimidoskupina, odstráni sa ťtaloylová časť tejto skupiny reakciou s primárnym amínom, ako napr. s metylamínom alebo hydrazínhydrátom, v rozpúšťadle, napr. v etanole, alebo s hydroxidom alkalického kovu, napr. hydroxidom draselným, nasledovanou reakciou s chlorovodíkovou kyselinou alebo s kyselinou sírovou v zmesi tetrahydroťuránu a vody pri teplote v rozsahu od teploty miestnosti do teploty varu rozpúšťadla pod spätným chladičom. Získaný amplodipín sa prípadne prevedie na svoju ťarmaceuticky prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.

V EP-B1-0 089 167 je tiež opísaný spôsob prípravy amplodipínu z jeho prekurzoru, ktorý obsahuje v polohe 2 azidovú skupinu, ktorú je možno previesť na aminoskupinu redukciou, napr. triťenylťosfínom alebo zinkom a chlorovodíkovou kyselinou alebo hydrogenáciou nad paládiovým katalyzátorom.

Nevýhodou týchto spôsobov sú pomerne nízke výťažky uvedeného prekurzoru amplodipínu, ktorý sa pripravuje Hantzschovou syntézou asymetrických esterov 1,4-dihydropyridínu. To isté platí na redukciu azidozlúčeniny amplodipínu. Okrem toho manipulácia s azidozlúčeninami je ťažšia vzhľadom na dobre známu explozívnosť azidových štruktúr.

Amplodipín pripravený podľa spôsobov opísaných v uvedenej literatúre sa nakoniec izoluje, vyčistí a prípadne prevedie na svoje adičné soli s kyselinami.

Podstata vynálezu

Úlohou vynálezu je pripraviť amplodipínbenzénsulfonát jednoduchým a ľahko dostupným spôsobom, ktorý by poskytol žiadanú zlúčeninu vo vysokom celkovom výťažku a s vysokou čistotou, bez toho, aby bolo potrebné vopred pripraviť a izolovať amplodipín vo forme voľnej bázy a izolovať jeho prekurzor zo surovej reakčnej zmesi, získanej Hantzschovou syntézou.

Táto úloha je splnejiá tým, že sa najprv použije Hantzschova syntéza nesymetrických diesterov 1,4-dihydropyridínu kondenzáciou etyl (4-(2-(N-tritylamino)etoxy)) acetoacetátu, metyl-(E)-3-amino-krotonátu a 2-chlórbenzaldehydu v metanolickom prostredí za vzniku 3-etyl-5-metyl-(±)-2-((2-aminoetoxy)metyl-4-(2-chlórťenyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridinkarboxylátu, čo je nová zlúčenina, ktorá nebola opísaná v literatúre, a prekurzoru amplodipínu, ktorého aminoskupina je chránená tritylovou skupinou. Spôsob podľa vynálezu spočíva v súčasnom odštiepení chrániacej tritylovej skupiny zo získaného prekurzor amplodipínu, ktorý v procese nie je izolovaný zo surovej reakčnej zmesi, ktorá sa hneď nechá reagovať s benzénsulťónovou kyselinou, a v priamej izolácii amplodipínbenzénsulfonátu bez vytvorenia amplodipínu vo forme bázy. Reakcia prebieha v rozsahu teplôt medzi 20 °C a teplotou varu pod spätným chladičom. Na odstránenie odštiepeného trifenylmetyléteru, prípadne spoločne s určitým množstvom trifenylmetanolu z reakčnej zmesi, je však potrebné miešanie pri teplote pod 0 °C, výhodne približne pri -10 °C.

Zo surovej reakčnej zmesi, ktorá je vo forme živice, sa amplodipínsulfonát môže izolovať pomocou kontinuálneho extraktora na extrakciu rozpúšťadlom s nízkou špecifickou hustotou. Týmto spôsobom sa odstránia poláme a nepoláme prímesí z trojťázového systému živica-voda-organické rozpúšťadlo, načo nasleduje vylúhovanie žiadanej zlúčeniny vhodným organickým rozpúšťadlom, ako napr. etylacetátom, pri nižšej teplote (okolo 0 °C), aby sa odstránili prímesí a umožnilo sa oddelenie kryštálov amplodipínbenzénsulfonátu, ktofy sa na dosiahnutie svojej vysokej čistoty nakoniec ďalej čistí prekryštalovaním z vhodného organického rozpúšťadla, ako napr. metynolu, po ktorom nasleduje vylúhovanie v rovnakom rozpúšťadle pri nižšej teplote (okolo 0 °C).

Novosť a zdokonalenie vynálezu spočíva v súčasnom odštiepení chrániacej tritylovej skupiny z prekurzoru amplodipínu a priamej izolácie amplodipínbenzénsulfonátu bez nutnosti predbežnej prípravy a izolácie amplodipínu vo forme voľnej bázy a reakcie tejto bázy na benzénsulfonátovú soľ, ako je opísané v procesoch známych z literatúry. Benzénsulfónová kyselina pôsobí súčasne ako prostriedok na odštiepenie, chrániaci tritylové skupiny s prekurzorz amplodipínu a tiež ako prostriedok na priamu prípravu žiadanej soli.

Pri spôsobe podľa vynálezu nie je nutné izolovať prekurzor amplodipínu zo surovej reakčnej zmesi. Miesto toho je k získanej surovej metanolickej reakčnej zmesi možno pridať benzénsulfónovú kyselinu a po ukončenej reakcii je možno izolovať žiadanú zlúčeninu. Spôsobom podľa vynálezu sa ušetrí jeden reakčný stupeň, žiadaná zlúčenina sa získa v dobrom výťažku a neprevádzajú sa redukcie, ktoré sú niekedy celkom náročné. 2-Chlórbenzaldehyd a metyl(E)-3-aminokrotonát, ktoré sú potrebné na Hantzschovu syntézu asymetrických diesterov 1,4-dihydropyridínu, sú komerčne dostupné, zatiaľčo etyl-4-(2-(N-tritylamno)etoxyj-acetoacetát sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 alebo 4. N-trityl-2-aminoetanol, ktorý je potrebný na prípravu tohto acetoacetátu, sa môže pripraviť spôsobom, ktorý opísali P. F. Buckus, P. J. Saboniene a D. B. Lemetiene v Zh. Obsch. Khim. 6, 1984 (1970), ale výhodne zdokonalenou metódou opísanou v príklade 1 alebo 2, kde sa reakcia neprevádza v zapáchajúcom pyridíne a pri teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, ale v prostredí izopropanolu a pri teplote miestnosti, čím sa dosiahne vyššieho výťažku reakcie a vyššieho obsahu žiadaného N-trityl-2-aminoetanolu, čo predstavuje ďalšie obohatenie stavu techniky.

Celkový priebeh reakcie je znázornený v schéme 1.

Schéma 1

Príprava východiskových materiálov

Stupeň 1 h₂nch₂ch₂oh+aqQHsjj -> hoch₂ch₂nhq'C₆h_;)₃

Stupeň 2

HOCH₂CH₂NHC(C₆H₅)₃ + C1CH₂COCH₂COOC₂H₅ -> -> (C₆H₅j₃CNHCH₂CH₂OCH₂COCH₂COOC₂H_;

Spôsob podľa vynálezu

Stupeň 3

OCHj

V + ii f

H,C NB₂

o

II

0^Z ''cH₂OCH₂CH₂»HCPh_;

H

BSK = benzénsulfónová kyselina

Ph = fenyl

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález je ilustrovaný, ale nijako neobmedzený nasledujúcimi príkladmi.

Príprava východiskových materiálov

Príklad 1

N-trityl-2-aminoetanol

Zmes 750 ml izopropanolu, 75 ml dietylamínu, 62,3 g (1 mol) 98 % etanolamínu a 143,7 g (0,50 mol) 97 % trifenylchlórmetánu sa miešali 3 hodiny pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa potom vlial za kontinuálneho miešania do 4 1 zmesi ľadu a studenej vody a výsledná zrazenina sa odfiltrovala a vysušila. Surový produkt sa vylúhoval v 340 ml toluénu, potom sa odfiltroval a vysušil vo vákuu pri 60 °C. Tak sa získalo 130 g (85 %) čistej žiadanej zlúčeniny.

Príklad 2

N-trityl-2-aminoetanol

Zmes 1,75 kg (28 mol) 98 % etanolamín(2-aminoetanolu) v 7 1 izopropanolu sa miešalo za vzniku homogénneho roztoku, ku ktorému sa pridalo pomaly za súčasného miešania počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, pričom teplota nesmela presiahnuť 30 °C, 2,02 kg (7,03 mol) 97 % trifenylchlórmetánu. Po úplnom rozpustení trifenylchlórmetánu, pričom sa oddelil etanolamínhydrochlorid vo forme bielej zrazeniny, sa reakčná zmes miešala ďalšiu hodinu a ochladila sa na teplotu miestnosti. Zrazenina, ktorá sa oddelila, sa odfiltrovala a filtrát sa vlial do 8 1 zmesi ľadu so studenou vodou. Zrazenina, ktorá sa oddelila, sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu pri teplote nepresahujúcej 50 °C. Týmto spôsobom sa získalo 2,120 kg (98 %) žiadanej zlúčeniny.

Príklad 3

Etyl-4-2-(N-tritylamino)etoxy)acetoacetát

45,7 g (1,14 mol) 60 % hydridu sodného v kvapalnom parafíne a bezvodnom tetrahydrofuráne (300 ml) sa vnieslo do reaktora, ktorým sa potom prefukoval dusík. Potom sa pridalo počas 1 hodiny pri teplote miestnosti za súčasného miešania a prefukovania dusíka reaktorom, pričom teplota nesmela vystúpiť nad 40 °C, po kvapkách 130 g (0,42 mol) 100 % N-trityl-2-aminoetanolu rozpusteného v 380 ml tetrahydrofuráne. Po ukončenom pridávaní a po kvapkách sa reakčná zmes miešala ďalšiu hodinu pri teplote miestnosti a potom sa ochladila na 0 °C. K reakčnej zmesi sa pridal roztok 70,9 g (0,42 mol) 98 % etyl-4-chlóracetátu v 80 ml bezvodného tetrahydrofuránu počas 1 hodiny za súčasného miešania, prefukovania dusíka reaktorom, a ochladení tak, aby teplota nevystúpila nad 20 °C. Po ukončenom pridávaní reakčného činidla sa reakčná zmes miešala pri teplote miestnosti ďalších 20 hodín. K reakčnej zmesi sa potom pridalo 55 ml etanolu a výsledná zmes sa zriedila 550 ml vody a zneutralizovala sa približne 60 ml kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu pH 7. Organická fáza sa oddelila a odparila vo vákuu. Získaný surový produkt sa rozpustil v 500 ml metanole a kvapalný parafín, ktorý sa oddelil, sa odstránil. Ostávajúci roztok sa preniesol do rotačnej vákuovej odparky a pri vysokej rotačnej rýchlosti sa k nemu pridalo 170 ml vody, čím sa získala homogénna emulzia, z ktorej sa odparila voda a metanol za vzniku 160,5 g (85 %) produktu obsahujúceho 96 % v nadpise príkladu uvedenej zlúčeniny (stanovenej metódou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie), ktorý mohol byť použitý' v nasledujúcom reakčnom stupni bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Prípadne sa mohla pripraviť čistá, v nadpise uvedená zlúčenina, chromatografickým čistením na silikagéli (eluačné činidlo: zmes dietyléteru a n-pentánu v pomere 1 : 1 (objem/objem).

Analýza: NMR (TMS, CDClj, 60 Hz):

SK 279353 Β6

5:l,20(t,3H,J=7 Hz); 2,37(t,2H,J=5, 5 Hz); 3,47(s, 2H); 3,57(t, 2H, J=5, 5 Hz); 4,00(s, 2H); 4,10(q, 2H, J=7 Hz); 7,l-8,6(m, 15H)

Príklad 4

Etyl-4-(2-(N-tritylamino)etoxy)acetoacetát

Do reaktora, ktorým bol prefukovaný dusík, sa vnieslo 0,68 kg (17 mol) 60 % hydridu sodného v kvapalnom parafíne a 3,2 1 bezvodného tetrahydrofúránu. Potom sa pridalo 2,12 kg (6,94 mol) N-trityl-2-aminoetanolu (získaného v príklade 2), rozpusteného v 5,45 1 bezvodného tetrahydrofuránu, pri teplote miestnosti za neustáleho miešania a prefukovania dusíka reaktorom, pričom teplota nesmela vystúpiť nad 30 °C. Po ukončenom pridávaní sa reakčná zmes miešala ďalšiu pol hodinu pri teplote miestnosti, načo sa ochladila na teplotu v rozsahu -5 °C až -10 °C. K reakčnej zmesi sa pridal roztok 1,16 kg (6,9 mol) 98 % etyl-4-chlóracetoacetátu v 1,35 1 bezvodného tetrahydrofúránu za súčasného miešania, prefukovania dusíka reaktorom a chladenia. Po ukončenom pridávaní reaktantu sa reakčná zmes miešala 5 hodín, pričom teplota nesmela vystúpiť nad +5 °C, a potom sa miešala pri teplote miestnosti ďalších 15 hodín. Potom sa pridalo 0,5 1 absolútneho etanolu za súčasného prefukovania dusíka reaktorom a intenzívneho miešania. Prefukovanie dusíka a miešanie sa potom zastavilo a reakčná zmes sa zriedila 30 1 vody a kvapalný parafín, ktorý sa oddelil, sa odstránil. Získaný roztok sa potom zneutralizoval 0,8 kg koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu pH 7. Organická fáza sa oddelila a skoncentrovala v rotačnej vákuovej odparke najprv pri teplote 40 °C. Teplota sa potom postupne zvýšila na 70 °C, čím sa získalo 2,52 kg (75 %) produktu obsahujúceho 87,5 % v nadpise uvedenej zlúčeniny (stanovenej metódou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie), ktorý sa použil v nasledujúcom reakčnom stupni bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.

Spôsob podľa vynálezu Príklad 5

3-Etyl-5-metyl-(±)-2-((2-aminoetoxy)metyl-4-(2-chlórfenyl)-1,4-dihydro-6-mety 1-3,5-pyridínkarboxylát-monobenzénsulfonát

50,2 g (0,35 mol) 95 % 2-chlórbenzaldehydu, 41,5 g (0,35 mol) 97 % metyl-(E)-3-aminokrotonátu a 160,5 g (0,35 mol) etyl-4-(2-(N-tritylamino)etoxy)acetoacetátu (obsah 96 %, získaný v príklade 3) sa rozpustilo v 350 ml metanole. Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom 10 hodín a potom sa ochladila približne na teplotu miestnosti. K surovej zmesi získaného 3-etyl-5-metyl-(±)-2-((2-(N-tritylamino)etoxymetyl)-4-(2-chlórfenyl)-l,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridínkarboxylátu sa pridal vodný roztok benzénsulfónovej kyseliny (105 g, 0,53 mol, 80 %). Reakčná zmes sa znovu zahrievala 3 hodiny pri teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, načo sa ochladila na -10 °C a pri tejto teplote sa miešala 10 hodín. Zrazenina, ktorá sa oddelila, sa odfiltrovala. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu a získala sa viskózna živica. Táto živica sa ešte v teplom stave preniesla do 2 1 kontinuálneho extraktom na extrakciu rozpúšťadlom pri nižšej špecifickej hustote. 1500 ml teplej vody a 150 ml toluénu sa pridalo k živici a do zberača destilátu a nepolámej čistoty sa extrahovala kontinuálne 24 hodín z trojfázového systému živica-vodatoluén (živica nie je rozpustná ani vo vode ani v toluéne). Olej, ktorý sa vytvoril zo živice, sa oddelil od vody a toluénu a rozpustil sa v 1500 ml chloroformu. Chloroformový roztok sa opäť preniesol do 2 1 extraktom na extrakciu rozpúšťadla s nízkou špecifickou hustotou a do zberača destilátu sa pridalo

1500 ml vody. Počas 24 hodín sa extrahovali poláme nečistoty kontinuálne vodou, chloroformová vrstva sa dodelila a rozpúšťadlo sa oddestilovalo vo vákuu. Získalo sa tak 37,2 g hnedej peny, ktorá stuhla na amorfnú látku, ku ktorej sa pridalo 90 ml etylacetátu a získaná zmes sa miešala 1 hodinu pri 0 °C. Pritom sa z amorfného materiálu vytvorili kryštály surového amplodipínbenzénsulfonátu, ktoré sa odfiltrovali a vysušili vo vákuu pri 60 °C. Vysušený surový produkt (24,1 g) sa prekryštalizoval z 50 ml metanolu. Ešte vlhký produkt sa vylúhoval 2 hodiny pri 0 °C v 25 ml metanole, načo sa odfiltroval a vysušil vo vákuu pri 60 ^QC. Získalo sa tak 13,8 g kryštálov amplodipínbenzénsulfonátu vysokej čistoty (viac než 99 % čistoty, stanovenej metódou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie) pri teplote odmäku 201 °C.

Príklad 6 3-Etyl-5-metyl-(+)-2-((2-aminoctoxy)metyl-4-(2-chlórfenyl)-l,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridínkarboxylát-monobenzénsulfonát

2,52 kg (5,12 mol) etyl-4-(2-(N-tritylamino)etoxy)acetátu (obsah 87,5 %, získaný v príklade 4), 0,608 kg (5,12 mol) 97 % metyl-(E)-3-aminokrotonátu a 0,734 kg (5,12 mol) 98 % 2-chlórbenzaldehydu sa rozpustilo v 6,4 1 metanolu, reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom a potom sa ochladila približne na teplotu miestnosti. K ochladenému surovému roztoku získaného 3-etyl-5-metyl-(±)-2-(2-(N-tritylamino)etoxymetyl-4-(2-chlórfenyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5 -pyridínkarboxylátu v metanole sa pridal pomaly za súčasného miešania roztok 0,98 kg technickej 92 % kyseliny benzénsulfónovej v 1,95 1 metanolu. Reakčná zmes sa znovu zahrieval 3 hodiny pri teplote varu rozpúšťadla za súčasného miešania, načo sa pomaly ochladila na teplotu približne 0 °C. Pri tejto teplote sa miešala ďalších 5 hodín. Zrazenina trifenylmetyléteru, ktorá sa pritom vytvorila, sa odfiltrovala. Filtrát sa odparil vo vákuu, najskôr pri teplote 40 °C, ktorá sa postupne zvýšila na 70 °C, pričom sa získala hnedá viskózna živica. Táto živica sa preniesla súčasne so 4,2 1 extrahovadlom do kontinuálneho extraktora na extrakciu rozpúšťadlom s nízkou špecifickou hustotou a nepolámej čistoty sa extrahovali kontinuálne 48 hodín, zmesou 1,38 l toluénu a n-heptánu v objemovom pomere 1:1. Obsah reaktora sa preniesol do deličky, zvyšky v reaktore sa rozpustili v 0,47 1 chloroformu a pridali sa do deličky. Olej, ktorý' sa vytvoril zo živice, sa oddelil tak z vodnej, ako i z organickej fázy a potom sa odparil v rotačnej vákuovej odparke za vzniku pevného produktu, ku ktorému sa za súčasného miešania pridalo pri teplote 0 °C, 0,75 1 etylacetátu. Pritom sa amorfný produkt premenil na kryštalický surový amplodipínbenzénsulfonát. Kryštály sa odfiltrovali a vysušili vo vákuu pri 70 °C. Vysušený produkt 0,64 kg sa nechal kryštalizovať z 1,15 1 metanolu a ešte vlhký produkt sa vylúhoval 1 hodinu pri 0 °C v 0,29 1 metanolu, pritom sa odfiltroval a vysušil vo vákuu pri teplote nepresahujúcej 70 °C. Tak sa získalo 0,3 kg kryštálov amplodipínbenzénsulfonátu s vysokou čistotou s obsahom viac než 98 %. Produkt sa prekryštalizoval z 0,54 metanolu a ešte vlhký produkt sa vylúhoval 1 hodinu pri 0 °C v 0,2 1 metanolu, načo sa odfiltroval a vysušil vo vákuu pri teplote nepresahujúcej 70 °C. Tým sa získalo 0,2 kg bielych kryštálov amplodipínbenzénsulfonátu s vysokou čistotou (viacej než 99 % čistota na základe stanovení metódou vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie) a pri teplote odmäku 201 °C.

Referenčný príklad

Na charakterizáciu prekurzora amplodipínbenzénsulfonátu z príkladu 5 bol vyčistený surový 3-etyl-5-metyl-(±)4

SK 279353 Β6

-2-(2-(N-tritylamino)etoxymetyl)-4-(2-chlórfenyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridínkarboxylát stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dietyléteru a petroléteru v objemovom pomere 1 : 3 ako elučného činidla. Vyčistený produkt sa získal vo forme žltej peny s nasledujúcim spektrom:

NMR (CDCIj, TMS, 50 Hz):

δ: 1,19(t, 3H, J=7 Hz); l,45(s, 3H); 2,46(t₂, 2H, J=5 Hz); 3,64(s, 2H); 3,7(t, nejasné 2H); 4,10(q, 2H, J'7 Hz); 4,75(s, 2H, 5,50 s, 1H); 7, 0-7, 8(m, 19H)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy 3-etyl-5-metyl-(±)-2-((2-aminoetoxy)metyl-4-(2-chlórfenyl)-l,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridínkarboxylát-benzén-sulfonátu vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať 3-etyl-5-metyl-(±)-2-(2-(N-tritylamino)etoxymetyl)-4-(2-chlórfenyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5 -pyridínkarboxylát s benzénsulfónovou kyselinou v metanolickom alebo vodnom metanolickom prostredí pri teplote rozsahu od 20 °C do teploty varu rozpúšťadla pod spätným chladičom a produkt sa izoluje a vyčistí.

2. Medziprodukt na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 3-etyl-5-metyl-(±)-2-(2-(N-tritylamino)etoxymetyl)-4-(2-chlórfenyl)-l,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridínkarboxylát.