FI103042B - Menetelmä amlodipiinibentseenisulfonaatin valmistamiseksi ja tässä men etelmässä välituotteena toimiva yhdiste - Google Patents
Menetelmä amlodipiinibentseenisulfonaatin valmistamiseksi ja tässä men etelmässä välituotteena toimiva yhdiste Download PDFInfo
- Publication number
- FI103042B FI103042B FI934882A FI934882A FI103042B FI 103042 B FI103042 B FI 103042B FI 934882 A FI934882 A FI 934882A FI 934882 A FI934882 A FI 934882A FI 103042 B FI103042 B FI 103042B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- ethyl
- amlodipine
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
103042
Menetelmä amlodipiinibentseenisulfonaatin valmistamiseksi ja tässä menetelmässä välituotteena toimiva yhdiste - Förfarande for framställning av amlodi-pinbensensulfonat och en i detta förfarande som mellanprodukt fungerande förening 5 Tämä keksintö kuuluu heterosyklisten yhdisteiden kemian alaan samoin kuin farmaseuttisen teollisuuden alaan ja koskee uutta menetelmää amlodipiinibentseenisulfo-naatin valmistamiseksi, jolla on kaava 10
S03H
Λ H3COOCv^>kN^^COOCH2CH3 [^^JJ H3C N ch2och2cn2nh2
H
Amlodipiinibentseenisulfonaatti on voimakas kalkkeutumista estävä aine ja se edustaa arvokasta verettömyyttä vastustavaa ja verenpainetta alentavaa ainetta.
15
On olemassa pysyvä tarve valmistaa amlodipiinibentseenisulfonaattia yksinkertaisel-"* la ja helposti toteutettavalla tavalla, joka tuottaisi haluttua ainetta suurella saannolla ja erittäin puhtaana ilman aikaisempaa tarvetta valmistaa ja eristää amlodipiinia sen emäsmuodossa.
20
Amlodipiini on yleisnimi 3-etyyli-5-metyyli-(+)-2-[(2-aminoetoksi)-metyyli]-4-(2-kloorifenyyli)-1,4-dihydro-6-metyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaatille, joka on esitetty patentissa EP-B1-0 089 167 uutena aineena ja hyödyllisenä verettömyyttä vastustavana ja verenpainetta alentavana aineena. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä amlodi-25 piinin happolisäyssuoloja esitettiin myös ja maleaatti esitettiin edullisimpana yhdisteenä.
Patentista EP-B1-0 244 944 tunnetaan amlodipiinin uusi bentseenisulfonaattisuola (besylaatti) ja sitä sisältäviä galeenisia muotoja. Johtuen tämän suolan erinomaisesta 2 103042 liukoisuudesta, suuresta stabiiliudesta, ei-hygroskooppisuudesta ja hyvästä proses-soitavuudesta se on erinomaisen sopiva amlodipiinin galeenisten muotojen valmistukseen. Mainitun patentin mukaisesti amlodipiinibentseenisulfonaattia valmistetaan antamalla amlodipiinin vapaassa emäsmuodossaan reagoida bentseenisulfonihapon 5 tai ammoniumbentseenisulfonaatin kanssa inertissä liuottimessa, kuten teollisuusme-tanolissa, 5 °C:n lämpötilassa.
Amlodipiinia sen vapaassa emäsmuodossa voidaan valmistaa eri tavoin, kuten edellä mainitussa patentissa EP-B1-0 089 167 on selostettu. Näiden menetelmien mukai-10 sesti amlodipiinia voidaan valmistaa poistamalla aminoryhmää suojaava ryhmä amlodipiinin edeltäjäyhdisteestä, ts. 1,4-dihydropyridiinijohdannaisesta, jossa 2-ase-massa oleva aminoryhmä on suojattu valikoiduilla suojaavilla ryhmillä.
Siinä tapauksessa, että aminoryhmä on suojattu bentsyyliryhmällä, viimeksi mainittu 15 poistetaan katalyyttisellä hydrauksella palladiumkatalyytin pinnalla liuottimessa, kuten metanolissa, huoneenlämpötilassa. Kun suojaava ryhmä on 2,2,2-trikloori-metoksikarbonyyliryhmä (-COOCH2CCI3), se poistetaan pelkistämällä sinkillä joko muurahais- tai etikkahapossa. Tapauksessa, jossa suojaava ryhmä on ftaali-imido-ryhmä, tämän ryhmän ftaloyyliosa poistetaan reaktiolla primäärisen amiinin, kuten 20 metyyliamiinin tai hydratsiinihydraatin, kanssa liuottimessa, kuten etanolissa, tai al-kalimetallihydroksidin, kuten kaliumhydroksidin, kanssa, mitä seuraa reaktio kloori-vety- tai rikkihapon kanssa tetrahydrofuraanin ja veden seoksessa lämpötilassa, joka vaihtelee huoneenlämpötilasta refluksointilämpötilaan. Haluttaessa saatu amlodi-piini konvertoidaan sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happolisäyssuolaksi.
25
Patentissa EP-B1-0 089 167 kuvataan myös menetelmää amlodipiinin valmistamiseksi sen edeltäjäyhdisteestä, jossa on 2-asemassa oleva atsidoryhmä, joka on konvertoitavissa aminoryhmäksi pelkistämällä esim. trifenyylifosfiinilla tai sinkillä ja kloorivetyhapolla tai hydraamalla palladiumkatalyytin pinnalla.
30 ' Mainittujen menetelmien haittana ovat mainitun amlodipiinin edeltäjäyhdisteen suh teellisen huonot saannot, joka yhdiste valmistetaan epäsymmetristen 1,4-dihydro-pyridiiniestereiden Hantzsch-synteesillä. Sama pätee atsidoyhdisteen pelkistykseen amlodipiiniksi; sitä paitsi atsidiyhdisteiden käsittely on epämukavaa johtuen atsidi-35 rakenteiden hyvin tunnetusta räjähdys herkkyydestä.
3 103042
Viitejulkaisuissa kuvattujen menetelmien mukaisesti valmistettu amlodipiini eristetään lopuksi, puhdistetaan ja konvertoidaan haluttaessa sen happolisäyssuoloiksi.
Tämän keksinnön tavoitteena on valmistaa amlodipiinibentseenisulfonaattia yksin-5 keltaisella ja helposti toteutettavalla tavalla, joka tuottaisi haluttua ainetta suurella kokonaissaannolla ja erittäin puhtaana ilman aikaisempaa tarvetta valmistaa ja eristää amlodipiinia sen vapaassa emäsmuodossa ja eristää sen edeltäjäyhdistettä Hantz-schin synteesillä saadusta epäpuhtaasta reaktioseoksesta.
10 Keksinnön mukaisen menetelmän tunnusomaiset piirteet ilmenevät oheisesta patenttivaatimuksesta 1.
Tämä tavoite saavutetaan käyttämällä ensin Hantzschin synteesiä epäsymmetristen 1,4-dihydropyridiinidiestereiden saamiseksi kondensoimalla etyyli-4-[2-(N-trityyli-15 amino)etoksi]asetoasetaattia, metyyli-(E)-3-aminokrotonaattia ja 2-klooribentsalde-hydiä metanolipitoisessa väliaineessa reaktioseoksen refluksointilämpötilassa 3-etyyli-5-metyyli-(+)-2-[2-(N-trityyliamino)etoksimetyyli]-4-(2-kloorifenyyli)-l,4-dihydro-6-metyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaatin valmistamiseksi, joka on uusi yhdiste, jota ei ole kuvattu kirjallisuudessa, ja amlodipiinin edeltäjäyhdiste, jonka ami-20 noryhmä on suojattu trityyliryhmällä. Tämä uusi yhdiste, joka toimii välituotteena keksinnön mukaisessa menetelmässä, on myöskin keksinnön kohteena. Tämän keksinnön menetelmä perustuu suojaavan trityyliryhmän samanaikaiseen lohkaisemi-seen pois saadusta amlodipiinin edeltäjäyhdisteestä, jota ei eristetä prosessissa epäpuhtaasta reaktioseoksesta, jonka annetaan heti reagoida bentseenisulfonihapon 25 kanssa, ja amlodipiinibentseenisulfonaatin suoraan eristämiseen muodostamatta lainkaan amlodipiinia sen emäsmuodossa. Reaktio tapahtuu lämpötila-alueella 20 °C:sta refluksointilämpötilaan. Kuitenkin poislohkaistun trifenyylimetyylimetyy-lieetterin poistamiseksi (mahdollisesti yhdessä pienen määrän kanssa trifenyylime-tanolia) reaktioseoksesta sekoittaminen alle 0 °C:n lämpötilassa, edullisesti noin 30 -10 °C:ssa, on välttämätöntä.
Epäpuhtaasta reaktioseoksesta, joka on hartsin muodossa, amlodipiinibentseenisul-fonaatti voidaan eristää jatkuvatoimisen uuttolaitteen avulla, joka soveltuu uuttoon liuottimella, jolla on alempi ominaistiheys. Tällä tavalla polaariset ja polaarittomat 35 seokset poistetaan kolmifaasisysteemistä hartsi - vesi - orgaaninen liuotin, mitä seuraa halutun yhdisteen uuttaminen sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa alennetussa lämpötilassa (noin 0 °C), seosten poistamiseksi ja tekemään 4 103042 amlodipiinibentseenisulfonaatin kiteiden erottaminen mahdolliseksi, jotka kiteet niiden saamiseksi erittäin puhtaina puhdistetaan lopuksi edelleen uudelleenkiteyttämäl-lä sopivasta orgaanisesta liuottimesta, kuten metanolista, ja uuttamalla sen jälkeen samassa liuottimessa alemmassa lämpötilassa (noin 0 °C).
5 Tämän keksinnön uutuus ja parannus piilee suojaavan trityyliryhmän samanaikaisessa poislohkaisemisessa amlodipiinin edeltäjäyhdisteestä ja amlodipiinibentseeni-sulfonaatin suorassa eristämisessä ilman välivaiheen tarvetta, jossa valmistetaan ja eristetään amlodipiinia sen vapaassa emäsmuodossa ja annetaan tämän emäksen rea-10 goida bentseenisulfonaattisuolaksi, kuten kirjallisuudesta tunnetuissa menetelmissä kuvataan. Bentseenisulfonihappo toimii samaan aikaan välineenä, joka lohkaisee suojaavan trityyliryhmän pois amlodipiinin edeltäjäyhdisteestä ja välineenä halutun suolan valmistamiseksi suoraan.
15 Tämän keksinnön menetelmässä ei ole myöskään tarpeen eristää amlodipiinin edel-täjäyhdistettä epäpuhtaasta reaktioseoksesta. Sen sijaan bentseenisulfonihappo voidaan lisätä saatuun epäpuhtaaseen metanolipitoiseen reaktioseokseen ja reaktion päätyttyä otsikon yhdiste voidaan eristää siitä. Tämän keksinnön menetelmällä säästetään yksi reaktiovaihe, haluttu yhdiste saadaan hyvällä saannolla ja pelkistykset, 20 jotka ovat toisinaan melko vaativia, vältetään. 2-kloori-bentsaldehydi ja metyyli-(E)- 3-aminokrotonaatti, jotka ovat välttämättömiä epäsymmetristen 1,4-dihydropyridii-nidiestereiden Hantzsch-synteesiin, ovat kaupallisesti saatavissa, kun taas etyyli-4-[2-(N-trityyliamino)etoksi]-asetoasetaatti valmistetaan esimerkiksi esimerkissä 3 tai 4 esitetyllä tavalla. N-trityyli-2-aminoetanoli, jota tarvitaan tämän asetoasetaatin 25 valmistukseen, voidaan valmistaa tavalla, jonka ovat esittäneet P.F. Buckus, P.J. Sa-boniene ja D.B. Lemetiene, Zh. Obsch. Khim, 6, 1984 (1970), mutta edullisesti parannetulla menetelmällä, josta on esitetty esimerkki esimerkissä 1 tai 2, joissa reaktiota ei suoriteta pahanhajuisessa pyridiinissä ja refluksointilämpötilassa, vaan iso-propanoliväliaineessa ja huoneenlämpötilassa, jolloin saavutetaan suurempi reaktio-30 saanto ja halutun 4-trityyli-2-aminoetanolin suurempi pitoisuus, mikä edustaa teknii-. ’ kan lisäansiota.
Reaktion kokonaiskulku esitetään kaaviossa 1.
35 Keksintöä valaistaan, muttei millään lailla rajoiteta, seuraavilla esimerkeillä: 5 103042 Lähtöaineiden valmistus Esimerkki 1 N-trityyli-2-aminoetanoli 5
Seosta, jossa oli isopropanolia (750 ml), dietyyliamiinia (75 ml), etanoliamiinia (98 %, 62,3 g, 1 mol) ja trifenyylikloorimetaania (97 %, 143,7 g, 0,50 mol), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Tuloksena oleva liuos kaadettiin sitten jääkylmään veteen (4 1) jatkuvasti sekoittaen ja tuloksena oleva sakka suodatettiin pois ja 10 kuivattiin. Epäpuhdasta tuotetta uutettiin tolueenissa (340 ml), suodatettiin sitten pois ja kuivattiin alipaineessa 60 °C:ssa. Näin saatiin 130 g (85 %) puhdasta haluttua yhdistettä.
Esimerkki 2 15 N-trityyli-2-aminoetanoli
Seosta, jossa oli etanoliamiinia (2-aminoetanoli) (98 %, 1,750 kg, 28,0 mol) isopro-panolissa (7,0 1), sekoitettiin homogeenisen liuoksen saamiseksi. Siihen lisättiin trifenyylikloorimetaania (97 %, 2,020 kg, 7,03 mol) hitaasti 1 tunnin aikana huoneen-20 lämpötilassa, minkä jälkeen lämpötila ei saanut ylittää 30 °C. Trifenyylikloorime-taanin liuotuksen päätyttyä (jolloin etanoliamiinin hydrokloridi erottui valkoisena sakkana) reaktioseosta sekoitettiin vielä tunnin ajan ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Sakka, joka erottui, suodatettiin pois ja suodos kaadettiin jääkylmään veteen (8,0 1). Sakka, joka erottui, suodatettiin pois ja kuivattiin alipaineessa lämpötilassa, ··** 25 joka ei ylittänyt 50 °C. Näin saatiin 2,120 kg (98 %) haluttua yhdistettä.
Esimerkki 3
Etyyli-3-[2-(N~trityyliamino)etoksi]asetoasetaatti 30 Natriumhydridiä (60 %, 45,7 g, 1,14 mol) nestemäisessä parafiinissa ja vedettömässä tetrahydrofuraanissa (300 ml) panostettiin reaktoriin, jonka läpi puhallettiin sitten typpeä. Puhdasta N-trityyli-2-aminoetanolia (100 prosenttisesti puhdas, 130 g, 0,42 mol) liuotettuna tetrahydrofuraaniin (380 ml) lisättiin sitten tipoittain 1 tunnin aikana huoneenlämpötilassa sekoittaen ja puhaltaen typpeä reaktorin läpi, minkä jäl-35 keen lämpötila ei saanut ylittää 40 °C. Tipoittain tapahtuneen lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin vielä tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja jäähdytettiin sitten 0 °C:seen. Reaktioseokseen lisättiin liuos, jossa oli etyyli-4-klooriasetoasetaattia 6 103042 (98 %, 70,9 g, 0,42 mol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (80 ml) 1 tunnin aikana sekoittaen, puhaltaen typpeä reaktorin läpi ja jäähdyttäen sillä tavoin, että lämpötila ei ylittänyt 20 °C. Reagenssin lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitetun huoneenlämpötilassa vielä 20 tuntia. Etanolia (55 ml) lisättiin sitten reaktioseokseen ja saatu 5 seos laimennettiin vedellä (550 ml) ja neutraloitiin kloorivetyhapolla (noin 60 ml) pH-arvoon 7. Orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutettiin alipaineessa, saatu epäpuhdas tuote liuotettiin metanoliin (500 ml) ja nestemäinen parafiini, joka erottui, poistettiin. Jäljellejäänyt liuos siirrettiin kiertoalipainehaihduttimeen ja vettä (170 ml) lisättiin siihen suurella kiertonopeudella homogeenisen emulsion saamiseksi, josta 10 vesi ja metanoli haihdutettiin, jolloin saatiin 160,5 g (85 %) tuotetta, joka sisälsi 96 % otsikon yhdistettä [määritetty HPLC-menetelmällä (suuren suorituskyvyn nestekromatografia)], jota voitiin käyttää seuraavassa reaktiovaiheessa enempää puhdistamatta. Haluttaessa puhdasta otsikon yhdistettä voitiin valmistaa kromatografisella puhdistuksella piidioksidigeelillä (eluentti: dietyylieetteri: n-pentaani 1:1 15 (tilavuudesta)).
Analyysi; NMR (TMS, CDC13, 60 Hz): delta: 1,20 (t, 3H, J = 7 Hz); 2,37 (t, 2H, J = 5,5 Hz); 3,47 (s, 2H); 3,57 (t, 2H, J = 5,5 Hz); 4,00 (s, 2H); 4,10 (q, 2H, J = 7 Hz); 7,1 - 7,6 20 (m, 15 H).
Esimerkki 4
Etyyli-4-[2-(N-trityyliamino)etoksi]-asetoasetaatti 25 Natriumhydiridiä (60 %, 0,680 kg, 17,0 mol) nestemäisessä parafiinissa ja vedetöntä tetrahydrofuraania (3,20 1) panostettiin reaktoriin, jonka läpi puhallettiin sitten typpeä. N-trityyli-2-aminoetanolia (2,120 kg, 6,94 mol) (saatiin esimerkissä 2) liuotettuna vedettömään tetrahydrofiiraaniin (5,45 1) lisättiin sitten huoneenlämpötilassa sekoittaen ja puhaltaen typpeä reaktorin läpi, jolloin lämpötila ei saanut ylittää 30 30 °C. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin vielä puoli tuntia huoneenläm- - . pötilassa ja jäähdytettiin sitten lämpötilavälille -5 ... -10 °C. Reaktioseokseen lisät tiin liuos, jossa oli etyyli-4-klooriasetoasetaattia (98 %, 1,160 kg, 6,90 mol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (1,35 1) sekoittaen, puhaltaen typpeä reaktorin läpi ja jäähdyttäen. Reagenssin lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin 5 tuntia, jonka 35 kuluessa lämpötila ei saanut ylittää +5 °C, ja sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa vielä 15 tuntia. Absoluuttista etanolia (0,5 1) lisättiin sitten puhaltaen typpeä reaktorin läpi ja voimakkaasti sekoittaen. Typen läpipuhallus ja sekoitus lopetettiin sitten 7 103042 ja reaktioseos laimennettiin vedellä (30 1) ja nestemäinen parafiini, joka erottui, poistettiin. Saatu liuos neutraloitiin sitten kloorivetyhapolla (0,8 kg väkevää happoa) pH-arvoon 7. Orgaaninen faasi erotettiin ja väkevöitiin kiertoalipainehaihduttimella ensin 40 °C:n lämpötilassa. Lämpötila nostettiin vähitellen 70 °C:seen, jolloin saa-5 tiin 2,520 kg (75 %) tuotetta, joka sisälsi 87,5 % otsikon yhdistettä [määritetty HPLC-menetelmällä (suuren suorituskyvyn nestekromatogafia)], jota käytettiin seu-raavassa reaktiovaiheessa enempää puhdistamatta.
Tämän keksinnön menetelmä 10 Esimerkki 5 3-etyyli-5-metyyli(+)-2-[(2-aminoetoksi)-metyyli]-4-(2-kloorifenyyli)-l,4-dihydro-6-metyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaatin monobentseenisulfonaatti 15 2-klooribentsaldehydiä (95 %, 50,2 g, 0,35 mol), metyyli(E)-3-aminokrotonaattia (97 %, 41,5 g, 0,35 mol) ja etyyli-4-[2-(N-trityyliamino)etoksi]asetoasetaattia (160,5 g, 0,35 mol, pitoisuus 96 %, saatiin esimerkissä 3) liuotettiin metanoliin (350 ml). Reaktioseos kuumennettiin refluksointilämpötilaan 10 tunnin ajaksi ja jäähdytettiin sitten suunnilleen huoneenlämpötilaan. Epäpuhtaaseen seokseen saatua 3-20 etyyli-5-metyyli(+)-2-[2-(N-trietyyliamino)-etoksimetyyli]-4-(2-kloorifenyyli)-1,4-dihydro-6-metyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaattia lisättiin bentseenisulfonihapon vesiliuosta (105 g, 0,53 mol, 80 %). Reaktioseos kuumennettiin uudelleen 3 tunniksi refluksointilämpötilaan, jäähdytettiin sitten -10 °C:seen ja sekoitettiin tässä lämpötilassa 10 tuntia. Sakka, joka erottui, suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin alipainees-25 sa, jolloin saatiin viskoosi hartsi. Tämän hartsin ollessa vielä lämmin se siirrettiin 2 litran jatkuvatoimiseen uuttolaitteeseen uutettavaksi liuottimella, jolla oli pienempi ominaistiheys. Kuumaa vettä (1500 ml) ja tolueenia (1500 ml) lisättiin hartsiin ja tislesäiliöön samassa järjestyksessä ja polaarittomia epäpuhtauksia uutettiin jatkuvasti 24 tunnin ajan kolmifaasisesta hartsi-vesi-tolueenisysteemistä (hartsi ei liukene 30 veteen eikä tolueeniin). Öljy, joka muodostui hartsista, erotettiin vedestä ja toluee-* - nista ja liuotettiin kloroformiin (1500 ml). Kloroformiliuos siirrettiin jälleen 2 litran jatkuvatoimiseen uuttolaitteeseen uutettavaksi liuottimilla, joilla on alempi ominais-tiheys ja vettä (1500 ml) päästettiin tislesäiliöön. Polaarisia epäpuhtauksia uutettiin 24 tunnin ajan jatkuvasti vedellä, kloroformikerros erotettiin ja liuotin haihdutettiin 35 alipaineessa. Näin saatiin ruskeaa vaahtoa (37,2 g), joka jähmettyi amorfiseksi kiinteäksi aineeksi, johon lisättiin etyyliasetaattia (90 ml) ja saatua seosta sekoitettiin 1 tunti 0 °C:ssa. Tällöin amorfisesta materiaalista muodostui epäpuhtaan amlodi- 8 103042 piinibentseenisulfonaatin kiteitä, jotka suodatettiin pois ja kuivattiin alipaineessa 60 °C:ssa. Kuivattu epäpuhdas tuote (24,1 g) kiteytettiin uudelleen metanolista (50 ml). Vielä märkää tuotetta uutettiin 2 tuntia 0 °C:ssa metanolissa (25 ml), minkä jälkeen se suodatettiin pois ja kuivattiin alipaineessa 60 °C:ssa. Näin saatiin 13,8 g 5 erittäin puhtaan amlodipiinibentseenisulfonaatin valkoisia kiteitä (puhtaus yli 99 % määritettynä HPLC-menetelmällä), s.p. 201,0 °C.
Esimerkki 6 3-etyyli-5-metyyli(+)-2-[(2-aminoetoksi)-metyyIi)-4-(2-kloorifenyyli)-l,4-dihyd-10 ro-6-metyyIi-3,5-pyridiinidikarboksylaatin monobentseenisulfonaatti
Etyyli-4-[(2-(N-trityyliamino)etoksi)]asetoasetaattia (2,520 kg, 5,12 mol, pitoisuus 87,5 %) (saatu esimerkissä 4), metyyli(E)-3-aminokrotonaattia (97 %, 0,608 kg, 5,12 mol) ja 2-klooribentsaldehydiä (98 %, 0,734 kg, 5,12 mol) liuotettiin metano-15 liin (6,40 1), reaktioseos kuumennettiin refluksointilämpötilaan 15 tunniksi ja jäähdytettiin sitten suunnilleen huoneenlämpötilaan. Saatuun jäähdytettyyn, epäpuhtaaseen 3-etyyli-5-metyyli(±)2-[2-(N-trityyliamino)-etoksimetyyli]-4-(2-kloori-fenyyli)-l,4-dihydro-6-metyyli-3,5-pyridiinikarboksylaatin liuokseen metanolissa lisättiin hitaasti samalla sekoittaen teknistä laatua olevan bentseenisulfonihapon 20 (0,980 kg, 92 %) liuos metanolissa (1,95 1). Reaktioseos kuumennettiin uudelleen 3 tunniksi refluksointilämpötilaan sekoittaen, jäähdytettiin hitaasti noin 0 °C:n lämpötilaan ja sekoitettiin tässä lämpötilassa vielä 5 tuntia. Trifenyylimetyylimetyylieet-terin sakka, joka tällöin erottui, suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin alipaineessa, ensin 40 °C:n lämpötilassa, joka nostettiin vähitellen 70 °C:seen, jolloin saatiin rus--·" 25 kea viskoosi hartsi. Tämä hartsi siirrettiin yhdessä veden (4,2 1) kanssa jatku vatoimiseen uuttolaitteeseen uutettavaksi liuottimella, jolla oli alempi ominaistiheys, ja polaarittomia epäpuhtauksia uutettiin jatkuvasti 48 tunnin ajan tolueenin (1,38 1) ja n-heptaanin seoksella (tilavuussuhde 1:1). Reaktorin sisältö siirrettiin erotussuppi-loon samoin kuin reaktorissa olevat jäännökset, jotka liuotettiin kloroformiin (0,471) 30 ja lisättiin erotussuppiloon. Öljy, joka muodostui hartsista, erotettiin sekä vesi- että .· orgaanisesta faasista ja haihdutettiin sitten kiertoalipainehaihduttimessa, jolloin saatiin amorfista kiinteää ainetta, johon lisättiin etyyliasetaattia (0,75 1) sekoittaen 0 °C:n lämpötilassa. Tällöin amorfinen kiinteä aine muuttui kiteiseksi, epäpuhtaaksi amlodipiinibentseenisulfonaatiksi. Kiteet suodatettiin pois ja kuivattiin alipaineessa 35 70 °C:ssa. Kuivattu tuote (0,640 kg) kiteytettiin metanolista (1,15 1) ja vielä märkää tuotetta uutettiin 1 tunti 0 °C:ssa metanolissa (0,290 1), suodatettiin sitten pois ja kuivattiin alipaineessa lämpötilassa, joka ei ylittänyt 70 °C. Näin saatiin 0,300 kg 9 103042 erittäin puhtaan amolidipiinibentseenisulfonaatin kiteitä (pitoisuus yli 98 %). Tuote kiteytettiin uudelleen metanolilla (0,540 1) ja vielä märkää tuotetta uutettiin me· tanolissa (0,200 1) 1 tunti 0 °C:ssa ja suodatettiin sitten pois ja kuivattiin alipaineessa lämpötilassa, joka ei ylittänyt 70 °C. Näin saatiin 0,200 kg erittäin puhtaan am-5 lodipiinibentseenisulfonaatin valkoisia kiteitä (puhtaus yli 99 % määritettynä HPLC-menetelmällä), sp. 201,0 °C.
Vertailuesimerkki 10 Esimerkin 5 amlodipiinibentseenisulfonaatin edeltäjäyhdisteen karakterisoimiseksi epäpuhdasta 3-etyyli-5-metyyli(+)-2-[2-(N-trityyliamino)-etoksimetyyli]-4-(2-kloo-rifenyyli)-1,4-dihydro-6-metyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaattia puhdistettiin pylväs-kromatografisesti piidioksidigeelillä (eluentti:dietyylieetteri:petrolieetteri:l:3 (tilavuussuhde)). Puhdistettu tuote saatiin keltaisen vaahdon muodossa, jolla oli seuraa-15 va spektri: NMR (CDCI3, TMS, 60 Hz): delta: 1,19 (t, 3H, J = 7 Hz); 1,45 (s, 3H); 2,46 (t2, 2H, J = 5Hz); 3,64 (s, 2H); 3,7 (t, epäselvä 2H); 4,10 (q, 2H, J = 7Hz); 4,75 (s, 2H); 5,50 (s, 1H); 7,0 - 7,8 (m, 20 19H).
Kaavio 1 Lähtöaineiden valmistus 25 Vaihe 1 H2NCH2CH2OH + C1C(C6H5)3 -► HOCH2CH2NHC(C6H5)3 Vaihe 2 HOCH2CH2NHC(C6H5)3 + ClCH2COCH2COOC2H5 30 (C6H5)3CNHCH2CH2OCH2COCH2COOC2H5 10 103042 Tämän keksinnön menetelmä Vaihe 3 OCH3
O
0 = C H II
C + + Jc OC2H5 c i ™2
/ \ //\ I
H 3C NH2 O H
O CH2OCH2CH2NHCPh3 ^C1
CH3OH
.......^ H
H3COOC cooch2ch3 H.C'/^N/^NCH2OCH2CN2NHCPh3
H
BSK^
CH3OH γΝ so3H
^C1
A
H3COOC ^>L XOOCH2CH3 + CH3OCPh3
5 H
BSK = bentseenisulfonihappo Ph = fenyyli
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9200344 | 1992-11-26 | ||
| SI9200344A SI9200344B (sl) | 1992-11-26 | 1992-11-26 | Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI934882A0 FI934882A0 (fi) | 1993-11-04 |
| FI934882A FI934882A (fi) | 1994-05-27 |
| FI103042B true FI103042B (fi) | 1999-04-15 |
| FI103042B1 FI103042B1 (fi) | 1999-04-15 |
Family
ID=20431051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI934882A FI103042B1 (fi) | 1992-11-26 | 1993-11-04 | Menetelmä amlodipiinibentseenisulfonaatin valmistamiseksi ja tässä menetelmässä välituotteena toimiva yhdiste |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0599220B1 (fi) |
| CZ (1) | CZ283041B6 (fi) |
| DE (1) | DE69304020T2 (fi) |
| FI (1) | FI103042B1 (fi) |
| HR (1) | HRP931429B1 (fi) |
| PL (2) | PL174647B1 (fi) |
| RU (1) | RU2105759C1 (fi) |
| SI (1) | SI9200344B (fi) |
| SK (1) | SK279353B6 (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU221810B1 (hu) * | 1997-08-12 | 2003-01-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
| UA72768C2 (en) * | 1999-07-05 | 2005-04-15 | Richter Gedeon Vegyeszet | A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate |
| WO2003004025A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. | High purity amlodipine benzenesulfonate and a process for its preparation |
| US6680334B2 (en) | 2001-08-28 | 2004-01-20 | Pfizer Inc | Crystalline material |
| US6828339B2 (en) * | 2001-11-21 | 2004-12-07 | Synthon Bv | Amlodipine salt forms and processes for preparing them |
| SI21233A (sl) * | 2002-05-31 | 2003-12-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. | Kristalni hidratni obliki amlodipin benzensulfonata visoke čistote, postopki za njuno pripravo in uporaba |
| US6784297B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-08-31 | Kopran Limited | Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate |
| EP1407773A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-04-14 | Council of Scientific and Industrial Research | A process for the preparation of s (-) amlodipine salts |
| AU2002368531A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. | Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof |
| KR100870527B1 (ko) | 2003-03-28 | 2008-11-26 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | Ｔ형 칼슘 채널 저해제 |
| WO2007131759A1 (en) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Lek Pharmaceuticals D.D. | A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate |
| PE20110308A1 (es) | 2008-07-08 | 2011-06-10 | Incyte Corp | 1,2,5-oxadiazoles como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa |
| EP2845587A3 (en) * | 2008-12-22 | 2015-07-29 | Pola Chemical Industries Inc. | Melanin production inhibitor |
| CN102516159B (zh) * | 2011-12-15 | 2013-10-09 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 一种苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法 |
| US10034939B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-07-31 | The University Of Chicago | Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| EP0352863A3 (en) * | 1988-07-29 | 1990-08-22 | ZAMBON GROUP S.p.A. | 1,4-dihydropyridine dicarboxylic acid derivatives |
-
1992
- 1992-11-26 SI SI9200344A patent/SI9200344B/sl unknown
-
1993
- 1993-10-13 CZ CZ932165A patent/CZ283041B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-15 SK SK1125-93A patent/SK279353B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-04 FI FI934882A patent/FI103042B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 PL PL93321792A patent/PL174647B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 PL PL93301080A patent/PL173645B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 DE DE69304020T patent/DE69304020T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 EP EP93118661A patent/EP0599220B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-23 HR HRP-9200344A patent/HRP931429B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-25 RU RU93052391A patent/RU2105759C1/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI9200344B (sl) | 1998-06-30 |
| HRP931429B1 (en) | 1997-10-31 |
| SK112593A3 (en) | 1994-11-09 |
| CZ283041B6 (cs) | 1997-12-17 |
| DE69304020T2 (de) | 1997-03-06 |
| PL301080A1 (en) | 1994-05-30 |
| FI934882A0 (fi) | 1993-11-04 |
| FI934882A (fi) | 1994-05-27 |
| DE69304020D1 (de) | 1996-09-19 |
| SI9200344A (en) | 1994-06-30 |
| FI103042B1 (fi) | 1999-04-15 |
| SK279353B6 (sk) | 1998-10-07 |
| PL174647B1 (pl) | 1998-08-31 |
| EP0599220A1 (en) | 1994-06-01 |
| HRP931429A2 (en) | 1995-12-31 |
| PL173645B1 (pl) | 1998-04-30 |
| RU2105759C1 (ru) | 1998-02-27 |
| CZ216593A3 (en) | 1994-06-15 |
| EP0599220B1 (en) | 1996-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5389654A (en) | 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate | |
| FI103042B (fi) | Menetelmä amlodipiinibentseenisulfonaatin valmistamiseksi ja tässä men etelmässä välituotteena toimiva yhdiste | |
| EP0902016B1 (en) | A process and intermediate compounds for the preparation of amlodipine benzene sulphonate | |
| EP1125924B1 (en) | Intermediate for the synthesis of amlodipine, preparation process and corresponding utilization | |
| WO2001010814A1 (en) | Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters | |
| CA1330994C (en) | Flavone derivatives | |
| EP0211698B1 (fr) | Dérivés de (dihydro-4,5 1H-imidazolyl-2)-2 dihydro-2,3 indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| NO842092L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridin-derivater | |
| US6093827A (en) | Process for the preparation of 10,11-dihydro-5H-dibenzo[A,D]cyclohept-5-enes and derivatives thereof | |
| EP0190364A1 (en) | Novel 1,4-dihidropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives | |
| KR100374405B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트의 제조방법 | |
| JPH069553A (ja) | １−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法 | |
| CA1261338A (en) | Esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxyalkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)- pyridine-5-carboxylic acid | |
| CA2164276C (en) | New highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenylsubstituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives | |
| KR100354806B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법 | |
| CA1080223A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same | |
| JPH06179641A (ja) | オキサゾリジノン形成による光学活性４−アミノ−１，３−ペンタンジオールの単離法 | |
| WO2003101965A1 (en) | Two crystalline hydrate forms of amlodipine benzenesulfonate of high purity, processes for their preparation and use | |
| MXPA01004128A (en) | Intermediate for the synthesis of amlodipine, preparation process and corresponding utilization | |
| FR2559485A2 (fr) | Derives de pyrrolo-quinoline, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2007131759A1 (en) | A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate | |
| HU183484B (en) | Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: LEK, TOVARNA FARMACEVTSKIH IN KEMICNIH |
|
| MM | Patent lapsed |