CN104003894B

CN104003894B - N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法

Info

Publication number: CN104003894B
Application number: CN201310054791.1A
Authority: CN
Inventors: 施自恩
Original assignee: ZHEJIANG JIAHUA CHEMICAL CO Ltd
Current assignee: ZHEJIANG JIAHUA CHEMICAL CO Ltd
Priority date: 2013-02-21
Filing date: 2013-02-21
Publication date: 2016-02-17
Anticipated expiration: 2033-02-21
Also published as: CN104003894A

Abstract

本发明提出了一种N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法，包括：(a)以丝氨酸为起始原料，经甲醇或乙醇酯化；(b)将酯化后的物质与氯化亚砜氯代；(c)将氯代后的物质经过酰化反应；(d)将酰化反应后的物质重结晶即得N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯。本发明的制备方法反应产率高，副产物少；反应母液回收套用；酰化反应后蒸馏出的液体为醋酸和醋酐，纯化后回收使用；因此，成本低；对于反应中产生的尾气用强碱溶液吸收成盐，再分离利用，绿色环保。

Description

N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法

技术领域

本发明涉及雷米普利中间体制备技术领域，特别是指一种N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法。

背景技术

雷米普利是一种降压药物，它是经胃肠道吸收后在肝脏水解成有活性的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂—雷米普利拉而发挥作用。对严重的高血压患者有较好的疗效。由于能增加肾血流量和降低肾血管阻力，对伴有肾损害或糖尿病患者亦较适宜。它具有起效快，持续时间长，组织特异性高，耐受良好，毒副作用低等点。

N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯是雷米普利的一个重要中间体。有多种方法合成，但目前都存在着得率偏低，副产物多，回收困难的问题。副产物回收困难易导致对自然环境的污染，同时又浪费资源。这些对雷米普利的正常生产都是不利因素。如何提高反应得率，减少副产物，并使之易回收，这些成为该中间体生产需要解决的问题。

发明内容

本发明提出一种N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法，解决了现有技术中反应产率低下，副产物多的技术问题。

本发明进一步解决了现有技术中副产物不易回收、尾气污染环境的技术问题。

本发明的化学反应式如下：

（1）甲酯化：

（2）氯代：

（3）酰化：

本发明的技术方案是这样实现的：

一种N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法，包括：

(a)以丝氨酸为起始原料，经甲醇或乙醇酯化；

(b)将酯化后的物质与氯化亚砜氯代；

(c)将氯代后的物质经过酰化反应；

(d)将酰化反应后的物质重结晶即得N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯。

作为优选的技术方案，所述步骤(b)氯代反应采用二甲基甲酰胺作为催化剂。

作为优选的技术方案，所述步骤(b)中的催化剂的添加量是氯化亚砜重量的0.01%-10%；更优选的催化剂的添加量是氯化亚砜重量的1%-2%。

作为优选的技术方案，所述步骤(c)酰化反应采用醋酐，具有反应彻底，副产物易处理的特点。

作为优选的技术方案，所述步骤(c)中的醋酐的用量为丝氨酸重量的0.5倍-12倍；更优选的醋酐的用量为丝氨酸重量的1倍，使反应完全，回收反应试剂及副产物的量又不致太大。

作为优选的技术方案，所述步骤(c)酰化反应采用对甲苯磺酸或HZSM-5微孔分子筛作为催化剂。

作为优选的技术方案，所述步骤(c)中的对甲苯磺酸的添加量是醋酐重量的0.01%-10%；更优选的所述对甲苯磺酸的添加量是醋酐重量的0.1%-0.3%。

作为优选的技术方案，所述步骤(c)中的HZSM-5微孔分子筛的添加量是醋酐重量的0.01%-10%；更优选的所述HZSM-5微孔分子筛的添加量是醋酐重量的0.1%-0.2%。

作为优选的技术方案，所述步骤(d)采用无水乙醇重结晶，除杂质效果好，乙醇回收方便。

作为优选的技术方案，所述步骤(d)无水乙醇的添加量为丝氨酸重量的0.5倍-10倍；更优选的无水乙醇的添加量为丝氨酸重量的1倍，具有除杂完全，产品操失小的特点。

作为优选的技术方案，所述步骤步骤(b)或(c)产生的尾气使用氢氧化钠或氢氧化钾溶液吸收成盐。

上述反应具体如下：

在甲醇或乙醇中滴加氯化亚砜，加入丝氨酸，加热保温回流反应10-15小时；将反应液减压浓缩，离心沉淀烘干；加入二氯乙烷，氯化亚砜，二甲基甲酰胺，回流反应5-7小时；将反应液减压浓缩，离心过滤；在沉淀中加热醋酐，对甲苯磺酸，减压回流反应4-6小时；反应液再减压浓缩至干，加无水乙醇重结晶，离心过滤干燥，即得。

本发明与现有技术相比具有如下有益效果：

（1）本发明的制备方法反应产率高，副产物少；

（2）反应母液回收套用；酰化反应后蒸馏出的液体为醋酸和醋酐，纯化后回收使用；因此，成本低；

（3）对于反应中产生的尾气（氯化氢及二氧化硫）用强碱溶液吸收成盐，再分离利用，绿色环保。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：

（1）将300千克甲醇抽入反应锅中，开始滴加氯化亚砜90千克，控制锅内物料温度不得超过20℃。滴加完毕后向反应锅投加丝氨酸65千克，加热升温回流反应10小时，将反应产生的尾气用30%氢氧化钠溶液吸收。回流反应毕，将反应液减压浓缩至约200千克，降至常温，离心过滤。将沉淀60℃烘干。滤液浓缩，浓缩成的半固体作下一批该步反应套用母料，蒸馏出的液体用氢氧化钠中和分离后作甲醇回用。

（2）将500千克二氯乙烷抽入反应锅中，投加上步沉淀干燥料，然后抽入氯化亚砜60千克和二甲基甲酰胺1.2千克。搅拌，加热升温回流反应5小时，将反应产生的尾气用30%氢氧化钠溶液吸收。反应结束后降至常温，离心过滤。滤液浓缩，浓缩成的固体作下一批该步反应套用母料，蒸馏出的液体用氢氧化钠中和分离后作二氯乙烷回用。

（3）将65千克醋酐抽入反应锅中，加入上步离心出来的沉淀及对甲苯磺酸0.1千克，进行减压回流60℃反应4小时。回流结束后，将反应液减压浓缩至干，加入32.5千克无水乙醇，搅拌溶解，降温至-5℃，离心过滤。滤液回收，浓缩成的固体作下一批该步反应套用母料，蒸馏出的液体用氢氧化钠中和分离后作乙醇回用。离心过滤出的沉淀60℃烘干得59.3千克N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯,HPLC检测含量为98.2%。

实施例2：

（1）将1500千克甲醇抽入反应锅中，开始滴加氯化亚砜450千克，控制锅内物料温度不得超过20℃。滴加完毕后向反应锅投加丝氨酸325千克，加热升温回流反应15小时，将反应产生的尾气用30%氢氧化钾溶液吸收。回流反应毕，将反应液减压浓缩至约1000千克，降至常温，离心过滤。将沉淀60℃烘干。滤液浓缩，浓缩成的半固体作下一批该步反应套用母料，蒸馏出的液体用氢氧化钠中和分离后作甲醇回用。

（2）将2500千克二氯乙烷抽入反应锅中，投加上步沉淀干燥料，然后抽入氯化亚砜300千克和二甲基甲酰胺0.03千克。搅拌，加热升温回流反应6小时，将反应产生的尾气用30%氢氧化钾溶液吸收。反应结束后降至常温，离心过滤。滤液浓缩，浓缩成的固体作下一批该步反应套用母料，蒸馏出的液体用氢氧化钠中和分离后作二氯乙烷回用。

（3）将162.5千克醋酐抽入反应锅中，加入上步离心出来的沉淀及HZSM-5微孔分子筛16.25千克，进行减压回流60℃反应4小时。回流结束后，将反应液减压浓缩至干，加入1625千克无水乙醇，搅拌溶解，降温至-5℃，离心过滤。滤液回收，浓缩成的固体作下一批该步反应套用母料，蒸馏出的液体用氢氧化钠中和分离后作乙醇回用。离心过滤出的沉淀60℃烘干得300.2千克N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯,HPLC检测含量为98.5%。

实施例3：

（1）将3000千克甲醇抽入反应锅中，开始滴加氯化亚砜900千克，控制锅内物料温度不得超过20℃。滴加完毕后向反应锅投加丝氨酸650千克，加热升温回流反应10小时，将反应产生的尾气用30%氢氧化钠溶液吸收。回流反应毕，将反应液减压浓缩至约2000千克，降至常温，离心过滤。将沉淀60℃烘干。滤液浓缩，浓缩成的半固体作下一批该步反应套用母料，蒸馏出的液体用氢氧化钠中和分离后作甲醇回用。

（2）将5000千克二氯乙烷抽入反应锅中，投加上步沉淀干燥料，然后抽入氯化亚砜600千克和二甲基甲酰胺60千克。搅拌，加热升温回流反应7小时，将反应产生的尾气用30%氢氧化钠溶液吸收。反应结束后降至常温，离心过滤。滤液浓缩，浓缩成的固体作下一批该步反应套用母料，蒸馏出的液体用氢氧化钠中和分离后作二氯乙烷回用。

（3）将7800千克醋酐抽入反应锅中，加入上步离心出来的沉淀及对甲苯磺酸23.4千克，进行减压回流60℃反应6小时。回流结束后，将反应液减压浓缩至干，加入6500千克无水乙醇，搅拌溶解，降温至-5℃，离心过滤。滤液回收，浓缩成的固体作下一批该步反应套用母料，蒸馏出的液体用氢氧化钠中和分离后作乙醇回用。离心过滤出的沉淀60℃烘干得605千克N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯，HPLC检测含量为99.1%。

实施例4：

（1）将432千克乙醇抽入反应锅中，开始滴加氯化亚砜90千克，控制锅内物料温度不得超过20℃。滴加完毕后向反应锅投加丝氨酸65千克，加热升温回流反应10小时，将反应产生的尾气用30%氢氧化钾溶液吸收。回流反应毕，将反应液减压浓缩至约200千克，降至常温，离心过滤。将沉淀60℃烘干。滤液浓缩，浓缩成的半固体作下一批该步反应套用母料，蒸馏出的液体用氢氧化钠中和分离后作甲醇回用。

（2）将500千克二氯乙烷抽入反应锅中，投加上步沉淀干燥料，然后抽入氯化亚砜60千克和二甲基甲酰胺1千克。搅拌，加热升温回流反应5小时，将反应产生的尾气用30%氢氧化钾溶液吸收。反应结束后降至常温，离心过滤。滤液浓缩，浓缩成的固体作下一批该步反应套用母料，蒸馏出的液体用氢氧化钠中和分离后作二氯乙烷回用。

（3）将65千克醋酐抽入反应锅中，加入上步离心出来的沉淀及HZSM-5微孔分子筛0.1千克，进行减压回流60℃反应4小时。回流结束后，将反应液减压浓缩至干，加入65千克无水乙醇，搅拌溶解，降温至-5℃，离心过滤。滤液回收，浓缩成的固体作下一批该步反应套用母料，蒸馏出的液体用氢氧化钠中和分离后作乙醇回用。离心过滤出的沉淀60℃烘干得59.5千克N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯,HPLC检测含量为98.3%。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法，包括：

(a)以丝氨酸为起始原料，经甲醇酯化；

(b)将酯化后的物质与氯化亚砜氯代；

(c)将氯代后的物质经过醋酐酰化反应；所述醋酐的用量为丝氨酸重量的0.5倍-12倍；

(d)将酰化反应后的物质用无水乙醇重结晶即得N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯；所述步骤(d)无水乙醇的添加量为丝氨酸重量的0.5倍-10倍。

2.根据权利要求1所述的一种N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)氯代反应采用二甲基甲酰胺作为催化剂。

3.根据权利要求2所述的一种N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述催化剂的添加量是氯化亚砜重量的0.01％-10％。

4.根据权利要求2所述的一种N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述催化剂的添加量是氯化亚砜重量的1％-2％。

5.根据权利要求1所述的一种N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述醋酐的用量为丝氨酸重量的1倍。

6.根据权利要求1所述的一种N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述酰化反应采用对甲苯磺酸或HZSM-5微孔分子筛作为催化剂。

7.根据权利要求6所述的一种N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述对甲苯磺酸或HZSM-5微孔分子筛的添加量是醋酐重量的0.01％-10％。

8.根据权利要求6所述的一种N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述甲苯磺酸或HZSM-5微孔分子筛的添加量是醋酐重量的0.1％-0.3％。

9.根据权利要求1所述的一种N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述无水乙醇的添加量为丝氨酸重量的1倍。

10.根据权利要求1所述的一种N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)或(c)产生的尾气使用氢氧化钠或氢氧化钾溶液吸收成盐。