CN106986908A - 倍他米松的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种倍他米松的制备方法，包括如下步骤：(1)以式A化合物为起始原料，弱酸弱碱盐的存在下，与苯硫氯反应，获得化合物B；(2)然后以化合物B为原料，合成所述的倍他米松。本发明的有益效果是：未使用氰化物和重金属，有利于工业化大生产，收率为126％以上，大大高于现有技术，降低了生产成本，促进了倍他米松等有C17侧链的甾体化合物的制备工艺的技术革新，同时也为具侧链的甾体化合物的制备提供了思路。反应通式如下：

Description

倍他米松的制备方法
技术领域
本发明涉及倍他米松的制备方法，尤其涉及制备倍他米松的关键中间体-累积二烯亚砜物(16β-甲基-21-苯次磺酰基孕甾-1,4,9(11),17(20),20-五烯-3-酮)的制备方法。
背景技术
倍他米松又称培他美松、贝皮质醇、贝氟美松、培氟美松，英文名称:Betamethasone，化学名称:16β-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，它属于肾上腺皮质激素类药物，为地塞米松的同分异构体，作用与泼尼松龙和地塞米松相同，具有抗炎、抗风湿、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用。倍他米松于1961年在美国批准上市，经过半个世纪的发展，现已成为临床使用最广泛的药物之一。药理研究表明倍他米松的药效与C17侧链密切相关。因此，研究和开发倍他米松C17侧链的合成方法仍是化学制药界的热点，仍然具有十分重要的意义。
1958年Oliveto等人在J.Am.Chem.Soc,1958(24):6687-6688.报道(反应路线1所示)：以3ɑ,17ɑ-二羟基-16β甲基-孕甾-11,20-二酮为底物，经C20缩酮保护，C11还原，C20缩酮水解，C21溴代和酯化，C3选择性氧化，C2和C4溴代然后脱溴化氢，C11对甲苯磺酸酯化及消去，C9和C11溴羟及环氧然后开环上氟，首次合成了倍他米松醋酸酯，酯经水解即得倍他米松。此路线是以已有C17侧链的中间体为原料，存在原料不易得到，C2和C4溴代然后脱溴化氢的反应选择性差，反应线路长，副反应多的缺点。
1992年Carruthers等人在J.Org.Chem.1992,57,961-965.报道(反应路线2所示)：以9-羟-4AD为底物，通过C3醚化,C16β甲基化，C17羟氰化，C3醚化，C17羟基醚化，C17氰基乙酰化，C21卤代和酯化，C9羟基消去，C9和C11溴羟，环氧以及开环上氟，C1和C2发酵脱氢及C21酯水解，最后得目标产物。此方法使用9-羟-4AD为底物，以及通过氰化方法构建侧链，为合成倍他米松提供了新思路，但是氰化过程使用了剧毒物质，β甲基化操作过程繁锁，限制了其用于工业化生产。
2006年Ngampong Kongkathip等人在Synthetic Communications,36:865–874,2006.报道(反应路线3所示)：以蕃麻皂苷为底物，经C3乙酰化，C9和C11脱氢，C12羰基还原，C3乙酰化，C21螺环水解、氧化及C16消除，C16和C17环氧，C3酯化，C20缩酮，C16β甲基化，C20和C3水解，C1和C4脱氢，C9和C11溴羟、环氧、开环上氟，C21碘代、酯化、水解得到倍他米松。此方法路线长，C21螺环水解使用重金属铬，C1和C4使用高价碘化物和二苯基二硒醚的化学方法脱氢，收率低、成本高。
以上方法要么直接使用不易获得的已有C17侧链的原料，要么使用氰化物和格氏试剂以及重金属试剂等构建C17侧链。这些方法存在工艺操作繁锁，污染环境，收率低，成本高的缺点，都不符合构建可持续发展型社会的理念。因此，在C17高效构建侧链是合成倍他米松的关键。
根据现阶段文献资料和实验结果，在众多构建C17侧链的方法中，以炔化路线为最佳，如专利US4041055(反应路线4所示)：以C17炔化物为原料经C17炔的累积二烯化，C17累积二烯亚砜物的重排，C17重排物酯化，C9和C11溴羟、环氧及C21水解，C9和C11开环上氟，得到倍他米松。
上述炔化路线中尤以累积二烯亚砜物的制备最关键。目前，常规的累积二烯亚砜物(16β-甲基-21-苯次磺酰基孕甾-1,4,9(11),17(20),20-五烯-3-酮)的制备方法中，如专利US4041055报道，用NEt3(三乙胺)来作反应中的碱，中和反应产生的HCl，但是，在该反应过程中，生成了一个很明显的杂质。其杂质的产生可能是因为过量的苯硫氯可继续与累积二烯亚砜物反应，此副反应是在主反应的基础上进行的，而体系中未成盐的游离的三乙胺则可以促进此副反应的进行(具体过程如反应路线5)。
正因为副反应的存在，导致了收率降低和后处理的困难，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是公开一种倍他米松的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明的方法，包括如下步骤：
(1)以式A化合物为起始原料，弱酸弱碱盐的存在下，与苯硫氯反应，获得化合物B；
(2)然后以化合物B为原料，合成所述的倍他米松；
步骤(1)中，以式A化合物为起始原料，弱酸弱碱盐的存在下，与苯硫氯反应，获得化合物B的方法之一，包括如下步骤；
在溶剂中，将含有弱酸弱碱盐的有机溶剂(Ⅰ)加入式A所示的化合物，然后再加入含有苯硫氯的有机溶剂(Ⅱ)，-70～-80℃反应1～3小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完后，然后从反应产物中收集式B所示的化合物；
反应通式如下：
获得化合物B的方法之二，包括如下步骤；
在溶剂中，将弱酸弱碱盐加入式A所示的化合物，然后再加入含有苯硫氯的有机溶剂(Ⅱ)，-70～-80℃反应1～3小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完后，然后从反应产物中收集式B所示的化合物，反应通式如下：
各个组分的重量比为：
弱酸弱碱盐的:苯硫氯:式A所示的化合物＝0.4～3:0.4～2.5:1；
优选的，各个组分的重量比为：弱酸弱碱盐的:苯硫氯:式A所示的化合物＝0.49～2.5:0.41～2.1:1；
优选的，含有苯硫氯的有机溶剂(Ⅱ)以滴加的方式加入，滴加时间为1～3小时，滴加完后，反应1～3小时；
所述的弱酸弱碱盐选自三乙胺乙酸盐、三乙胺柠檬酸盐、吡啶乙酸盐或三乙胺丁二酸盐等；
所述的三乙胺乙酸盐可采用商业化产品，或者采用如下的方法制备：
反应式：
制备过程：氮气保护下，往烧瓶中加入三乙胺，搅拌均匀，降温至10℃，滴加冰醋酸，滴加过程控温不超过25℃，滴完后于室温搅拌1小时，得三乙胺乙酸盐；
所述的三乙胺柠檬酸盐可采用商业化产品，或者采用如下的方法制备：
反应式：
制备过程：氮气保护下，往烧瓶中加入正己烷，三乙胺，搅拌均匀，降温至10℃，分批加入柠檬酸，加入时控温不超过25℃，加完后于室温搅拌1小时，将溶剂浓缩至干，得三乙胺柠檬酸盐；
所述的吡啶乙酸盐可采用商业化产品，或者采用如下的方法制备：
反应式：
制备过程：氮气保护下，往烧瓶中加入吡啶，搅拌均匀，降温至10℃，滴加入乙酸，加入时控温不超过25℃，加完后于室温搅拌1小时，得吡啶乙酸盐。
三乙胺丁二酸盐可采用商业化产品，或者采用如下的方法制备：
反应式：
制备过程：氮气保护下，往烧瓶中加入正己烷，三乙胺，搅拌均匀，降温至10℃，分批加入丁二酸，加入时控温不超过25℃，加完后于室温搅拌1小时，将溶剂浓缩至干，得三乙胺丁二酸盐。所述的溶剂没有特别要求，能够溶解式A所示的化合物即可，优选二氯甲烷、二甲基亚砜、三氯甲烷、四氯化碳或四氢呋喃；
所述的溶剂没有特别要求，能够溶解式A所示的化合物即可，优选的为二氯甲烷、二甲基亚砜、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、正己烷或正庚烷中的一种以上；
所述的有机溶剂(Ⅰ)没有特别要求，能够溶解弱酸弱碱盐即可，优选二氯甲烷、二甲基亚砜、三氯甲烷、四氯化碳或四氢呋喃中的一种以上，有机溶剂(Ⅰ)中，弱酸弱碱盐的重量体积含量为0.2～3g/mL；
所述的有机溶剂(Ⅱ)没有特别要求，能够溶解苯硫氯即可，优选二氯甲烷、二甲基亚砜、三氯甲烷、四氯化碳或四氢呋喃中的一种以上，有机溶剂(Ⅱ)中，苯硫氯的重量体积含量为0.1～3g/mL；
优选的，在惰性气氛中，进行反应；
化合物A可采用专利EP0402963A2报道的方法制备。
反应通式如下：
步骤(2)中，以化合物B为原料，合成所述的倍他米松的方法，为本领域公知的，如专利US4041055公开的方法，本领域的技术人员，如有需要，可参阅该文件，本发明不再赘述。
本发明的合成过程中，化合物A的C17羟基与苯硫氯(PhSCl)在弱酸弱碱盐作用下发生酯化，然后通过分子内[2、3]σ迁移形成稳定构型的化合物B。
反应式：
在反应过程中，弱酸弱碱盐既能够确保中和反应产生的HCl，又可避免杂质生成，从而提高了收率。
本发明的有益效果是：
工艺未使用氰化物和重金属，有利于工业化大生产，收率为126％以上，大大高于现有技术，降低了生产成本，促进了倍他米松等有C17侧链的甾体化合物的制备工艺的技术革新，同时也为具侧链的甾体化合物的制备提供了思路。
术语“质量收率”的定义如下：
质量收率＝(目标产物质量/反应物质量)×100％
其中：反应物质量为化合物A的质量；
具体实施方式
实施例1
苯硫氯的制备：氮气保护下，往1000mL烧瓶中加入115.5mL苯硫酚，530mL正戊烷，3.3mL三乙胺，搅拌，降温至-5～0℃，滴加104.5mL磺酰氯，滴加过程中有白色固体生成，然后固体又逐渐溶清，滴完后，撤冰浴，缓慢升温至25℃，保温反应1.5小时，当反应液颜色从黄色变为深红色后，停止反应，于40℃减压浓缩至不再滴液后，再升至50℃再抽真空浓缩1.5小时，得169g苯硫氯(深红色油状物)，于冰箱冷藏，备用。三乙胺乙酸盐的制备：
氮气保护下，往250ml四口瓶中加入41.3g三乙胺，搅拌均匀，降温至10℃，滴加24.5g冰醋酸，滴加过程控温不超过25℃，滴完后于室温搅拌1小时，得三乙胺乙酸盐，备用。
化合物B的制备：
氮气保护下，往2000ml四口瓶中加入67g化合物A，600mL二氯甲烷，搅拌均匀，滴加入上述制备好的65.6g三乙胺乙酸盐与35mL二氯甲烷的溶液，降温至-80℃，滴加51.7g苯硫氯溶于30mL二氯甲烷的溶液，滴加过程控温-80℃，滴加时间为1.5小时，反应1小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完后，停止反应；
滴加120mL甲醇与190mL水的混合溶液淬灭反应，控温在0℃以下，滴加完后，搅拌自然升温至20℃，分液，萃取，合并有机相用体积浓度10％的盐酸调节pH＝7，分液，萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相于40℃浓缩DCM至不再滴液后，加入67mL石油醚于40℃浓缩DCM，重复一次，浓缩至小体积，加入200mL石油醚于室温搅拌打浆2小时，抽滤，滤饼用PE洗涤，干燥，得87.1g淡黄色至类白色固体产品化合物B，质量收率130％。
滤液回收，浓缩掉大部分石油醚，搅拌，冷至室温，抽滤得1.34g淡黄色固体产品化合物B,总质量收率132％。
mp:142.7～145.1℃，MS(m/z):453.46[M+Na]+,Elemental Analysis:C,79.80；H,7.10；O,7.51；S,7.51.1H-NMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:1.08–1.15(d,3H,16-CH3)1.21–1.26(m,5H),1.30–1.54(m,5H),1.68–1.71(m,1H,14-H),1.73–1.77(m,1H,8-H),1.85–2.15(m,4H),2.24–2.40(m,1H),5.35(td,1H,11-H),5.81(s,1H,21-H),6.16(t,1H,4-H),6.28(d,1H,1-H),6.95(d,1H,2-H),7.54–7.65(m,3H,Ar-H),7.78(d,2H,Ar-H).
实施例2
三乙胺乙酸盐的制备：
氮气保护下，往250ml四口瓶中加入12.53g三乙胺，搅拌均匀，降温至10℃，滴加7.44g冰醋酸，滴加过程控温不超过25℃，滴完后于室温搅拌1小时，得三乙胺乙酸盐，备用。
化合物B的制备：
氮气保护下，往2000ml四口瓶中加入40g化合物A，400mL二氯甲烷，搅拌均匀，滴加入上述制备好的19.9g三乙胺乙酸盐与101mL二氯甲烷的溶液，降温至-70℃，滴加16.79g苯硫氯(用实施例1中苯硫氯的制备的方法制备)溶于16.7mL二氯甲烷的溶液，滴加过程控温-70℃，滴加时间为1小时，反应1小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完后，停止反应；
滴加67mL甲醇与100mL水的混合溶液淬灭反应，控温在5℃以下，滴加完后，搅拌自然升温至20℃，分液，萃取，合并有机相用体积浓度10％的盐酸调节PH＝7，分液，萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相于40℃浓缩DCM至不再滴液后，加入40mL石油醚于40℃浓缩DCM，重复一次，浓缩至小体积，加入100mL石油醚于室温搅拌打浆2小时，抽滤，滤饼用PE洗涤，干燥，得50.4g淡黄色至类白色固体产品化合物B，质量收率126％。
滤液回收，浓缩掉大部分石油醚，搅拌，冷至室温，抽滤得0.45g淡黄色固体产品化合物B,总质量收率127.1％。
mp:142.7～145.1℃，MS(m/z):453.46[M+Na]+,Elemental Analysis:C,79.80；H,7.10；O,7.51；S,7.51.1H-NMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:1.08–1.15(d,3H,16-CH3)1.21–1.26(m,5H),1.30–1.54(m,5H),1.68–1.71(m,1H,14-H),1.73–1.77(m,1H,8-H),1.85–2.15(m,4H),2.24–2.40(m,1H),5.35(td,1H,11-H),5.81(s,1H,21-H),6.16(t,1H,4-H),6.28(d,1H,1-H),6.95(d,1H,2-H),7.54–7.65(m,3H,Ar-H),7.78(d,2H,Ar-H).
实施例3
三乙胺柠檬酸盐的制备：
氮气保护下，往250ml四口瓶中加入60mL正己烷，34.1g三乙胺，搅拌均匀，降温至10℃，分批加入21.6g柠檬酸，加入过程控温不超过25℃，滴完后于室温搅拌1小时，将溶剂浓缩至干，得三乙胺柠檬酸盐，备用。
化合物B的制备：
氮气保护下，往2000ml四口瓶中加入54.5g化合物E，500mL二氯甲烷，搅拌均匀，加入上述制备好的55.5g三乙胺柠檬酸盐，降温至-72℃，滴加45.6g苯硫氯(用实施例1中苯硫氯的制备的方法制备)溶于456mL二氯甲烷的溶液，滴加过程控温-72℃，滴加时间为3小时，反应3小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完后，停止反应；
滴加110mL甲醇与180mL水的混合溶液淬灭反应，控温在5℃以下，滴加完后，搅拌自然升温至20℃，分液，萃取，合并有机相用体积浓度10％的盐酸调节PH＝7，分液，萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相于40℃浓缩DCM至不再滴液后，加入55mL石油醚于40℃浓缩DCM，重复一次，浓缩至小体积，加入150mL石油醚于室温搅拌打浆2小时，抽滤，滤饼用PE洗涤，干燥，得69.7g淡黄色至类白色固体产品化合物B，质量收率127.9％。
滤液回收，浓缩掉大部分石油醚，搅拌，冷至室温，抽滤得0.77g淡黄色固体产品化合物B,总质量收率129.3％。
mp:142.7～145.1℃，MS(m/z):453.46[M+Na]+,Elemental Analysis:C,79.80；H,7.10；O,7.51；S,7.51.1H-NMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:1.08–1.15(d,3H,16-CH3)1.21–1.26(m,5H),1.30–1.54(m,5H),1.68–1.71(m,1H,14-H),1.73–1.77(m,1H,8-H),1.85–2.15(m,4H),2.24–2.40(m,1H),5.35(td,1H,11-H),5.81(s,1H,21-H),6.16(t,1H,4-H),6.28(d,1H,1-H),6.95(d,1H,2-H),7.54–7.65(m,3H,Ar-H),7.78(d,2H,Ar-H).
实施例4
吡啶乙酸盐的制备：
氮气保护下，往250ml四口瓶中加入80.8g吡啶，搅拌均匀，降温至10℃，滴加入61.4g乙酸，加入过程控温不超过25℃，滴完后于室温搅拌1小时，得吡啶乙酸盐，备用。
化合物B的制备：
氮气保护下，往2000ml四口瓶中加入66g化合物A，500mL二氯甲烷，搅拌均匀，加入上述制备好的141.8g吡啶乙酸盐，降温至-78℃，滴加110.5g苯硫氯(用实施例1中苯硫氯的制备的方法制备)溶于73.68mL二氯甲烷的溶液，滴加过程控温-78℃，滴加时间为2小时，反应2.5小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完后，停止反应；
滴加130mL甲醇与190mL水的混合溶液淬灭反应，控温在5℃以下，滴加完后，搅拌自然升温至20℃，分液，萃取，合并有机相用体积浓度10％的盐酸调节PH＝7，分液，萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相于40℃浓缩DCM至不再滴液后，加入66mL石油醚于40℃浓缩DCM，重复一次，浓缩至小体积，加入130mL石油醚于室温搅拌打浆2小时，抽滤，滤饼用PE洗涤，干燥，得84.54g淡黄色至类白色固体产品化合物B，质量收率128.1％。
滤液回收，浓缩掉大部分石油醚，搅拌，冷至室温，抽滤得1.26g淡黄色固体产品化合物B,总质量收率130％。
mp:142.7～145.1℃，MS(m/z):453.46[M+Na]+,Elemental Analysis:C,79.80；H,7.10；O,7.51；S,7.51.1H-NMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:1.08–1.15(d,3H,16-CH3)1.21–1.26(m,5H),1.30–1.54(m,5H),1.68–1.71(m,1H,14-H),1.73–1.77(m,1H,8-H),1.85–2.15(m,4H),2.24–2.40(m,1H),5.35(td,1H,11-H),5.81(s,1H,21-H),6.16(t,1H,4-H),6.28(d,1H,1-H),6.95(d,1H,2-H),7.54–7.65(m,3H,Ar-H),7.78(d,2H,Ar-H).
实施例5
三乙胺丁二酸盐的制备：
氮气保护下，往250ml四口瓶中加入60mL正己烷，60.2g三乙胺，搅拌均匀，降温至10℃，分批加入36g丁二酸，加入过程控温不超过25℃，滴完后于室温搅拌1小时，将溶剂浓缩至干，得三乙胺丁二酸盐，备用。
化合物B的制备：
氮气保护下，往2000ml四口瓶中加入38.4g化合物A，420mL二氯甲烷，搅拌均匀，加入上述制备好的96.1g三乙胺丁二酸盐，降温至-75℃，滴加80.47g苯硫氯(用实施例1中苯硫氯的制备的方法制备)溶于40mL二氯甲烷的溶液，滴加过程控温-75℃，滴加时间为2.5小时，反应2小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完后，停止反应；
滴加60mL甲醇与120mL水的混合溶液淬灭反应，控温在5℃以下，滴加完后，搅拌自然升温至20℃，分液，萃取，合并有机相用体积浓度10％的盐酸调节PH＝7，分液，萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相于40℃浓缩DCM至不再滴液后，加入40mL石油醚于40℃浓缩DCM，重复一次，浓缩至小体积，加入80mL石油醚于室温搅拌打浆2小时，抽滤，滤饼用PE洗涤，干燥，得48.76g淡黄色至类白色固体产品化合物B，质量收率127％。
滤液回收，浓缩掉大部分石油醚，搅拌，冷至室温，抽滤得0.7g淡黄色固体产品化合物B,总质量收率128.8％。
mp:142.7～145.1℃，MS(m/z):453.46[M+Na]+,Elemental Analysis:C,79.80；H,7.10；O,7.51；S,7.51.1H-NMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:1.08–1.15(d,3H,16-CH3)1.21–1.26(m,5H),1.30–1.54(m,5H),1.68–1.71(m,1H,14-H),1.73–1.77(m,1H,8-H),1.85–2.15(m,4H),2.24–2.40(m,1H),5.35(td,1H,11-H),5.81(s,1H,21-H),6.16(t,1H,4-H),6.28(d,1H,1-H),6.95(d,1H,2-H),7.54–7.65(m,3H,Ar-H),7.78(d,2H,Ar-H).
对比实施例1
按照专利US4041055的方法制备化合物B：
氮气保护下，往2000ml四口瓶中加入25g化合物A，750mL二氯甲烷，31.25mL三乙胺，搅拌均匀，降温至-70℃，滴加12.75g苯硫氯溶于31.25mL二氯甲烷的溶液，加完后于1小时内自然升温至-25℃，停止反应；
于-25℃开始，依次滴加6.25mL甲醇，1.25mL环己烷，70mL水，加完后体系温度升至4℃。分液，有机相依次用125mL 1mol/L盐酸溶液，2.5％的碳酸氢钠溶液，水洗涤，有机相干燥，浓缩至干，加入丙酮重结晶，得25.5g淡黄色至类白色固体产品化合物B，质量收率102％。
滤液回收，浓缩掉大部分丙酮，搅拌，冷至室温，抽滤得0.75g淡黄色固体产品化合物B,总质量收率105％。
mp:142.7～145.1℃，MS(m/z):453.46[M+Na]+,Elemental Analysis:C,79.80；H,7.10；O,7.51；S,7.51.1H-NMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:1.08–1.15(d,3H,16-CH3)1.21–1.26(m,5H),1.30–1.54(m,5H),1.68–1.71(m,1H,14-H),1.73–1.77(m,1H,8-H),1.85–2.15(m,4H),2.24–2.40(m,1H),5.35(td,1H,11-H),5.81(s,1H,21-H),6.16(t,1H,4-H),6.28(d,1H,1-H),6.95(d,1H,2-H),7.54–7.65(m,3H,Ar-H),7.78(d,2H,Ar-H).

Claims (10)

1.倍他米松关的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以式A化合物为起始原料，弱酸弱碱盐的存在下，与苯硫氯反应，获得化合物B；
(2)然后以化合物B为原料，合成所述的倍他米松。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)包括如下步骤：在溶剂中，将含有弱酸弱碱盐的有机溶剂(Ⅰ)加入式A所示的化合物，然后再加入含有苯硫氯的有机溶剂(Ⅱ)，反应，反应完后，从反应产物中收集式B所示的化合物；反应通式如下：
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)包括如下步骤；在溶剂中，将弱酸弱碱盐加入式A所示的化合物，然后再加入含有苯硫氯的有机溶剂(Ⅱ)，反应完后，从反应产物中收集式B所示的化合物，反应通式如下：
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，-70～-80℃反应1～3小时。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，-70～-80℃反应1～3小时。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，含有苯硫氯的有机溶剂(Ⅱ)以滴加的方式加入，滴加时间为1～3小时，滴加完后，反应1～3小时。
7.根据权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于，各个组分的重量比为：弱酸弱碱盐的:苯硫氯:式A所示的化合物＝0.4～3:0.4～2.5:1。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的弱酸弱碱盐选自三乙胺乙酸盐、三乙胺柠檬酸盐、吡啶乙酸盐或三乙胺丁二酸盐。
9.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自二氯甲烷、二甲基亚砜、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、正己烷或正庚烷中的一种以上；所述的有机溶剂(Ⅰ)选自二氯甲烷、二甲基亚砜、三氯甲烷、四氯化碳或四氢呋喃，有机溶剂(Ⅰ)中，弱酸弱碱盐的重量体积含量为0.2～3g/mL，所述的有机溶剂(Ⅱ)选自二氯甲烷、二甲基亚砜、三氯甲烷、四氯化碳或四氢呋喃，有机溶剂(Ⅱ)中，苯硫氯的重量体积含量为0.1～3g/mL。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在惰性气氛中，进行反应。
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Denomination of invention: Preparation method of tritiated betamethasone and deuterated catalyst

Effective date of registration: 20190702

Granted publication date: 20190510

Pledgee: Wuhan Zhongtaihe Finance Leasing Co., Ltd.

Pledgor: Hunan Steroid Chemicals Co., Ltd.

Registration number: 2019420000031