CN111233959B - 一种16–烯烃–17–酮基雌酮衍生物的制备方法 - Google Patents

一种16–烯烃–17–酮基雌酮衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111233959B
CN111233959B CN202010070404.3A CN202010070404A CN111233959B CN 111233959 B CN111233959 B CN 111233959B CN 202010070404 A CN202010070404 A CN 202010070404A CN 111233959 B CN111233959 B CN 111233959B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkene
ketoestrone
derivative
androstenedione
methoxyestrone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010070404.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111233959A (zh
Inventor
李剑
徐越
刘莉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changzhou University
Original Assignee
Changzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changzhou University filed Critical Changzhou University
Priority to CN202010070404.3A priority Critical patent/CN111233959B/zh
Publication of CN111233959A publication Critical patent/CN111233959A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111233959B publication Critical patent/CN111233959B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于有机化工及药物合成领域，具体涉及16–烯烃–17–酮基雌酮衍生物的合成工艺。本发明是以雌酮和氟试剂[1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐]作为原料，经金催化剂催化，加热条件下发生反应，得到16‑烯烃‑17‑酮基雌酮类衍生物。使用本发明提出的方法，在加热搅拌条件下，反应6‑10小时，即可得到16–烯烃‑17‑酮基雌酮衍生物，产率为74％‑85％。本反应用简单易得的原料，一步法简便的合成16‑烯烃‑17‑酮基雌酮类衍生物，为16–烯烃‑17‑酮基雌酮类衍生物提供了一条高效，绿色的合成新方法。

Description

一种16–烯烃–17–酮基雌酮衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机化工及药物合成技术领域，具体涉及一种16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法。
背景技术
雌激素是促进和维持女性生殖器官和第二性征的生理作用的物质，对内分泌、心血管、代谢、骨骼的生长和成熟，皮肤等均有明显的影响。雌酮是雌激素的一种，是人体及动物自身分泌的一种雌性激素。雌酮衍生物是一类具有广泛而重要的药物应用的天然产物，药物应用包括作为受体激动剂、雌激素受体的抑制剂、乳腺癌治疗的成像剂等[1.Tapolcsányi,P.；
Figure BDA0002377154040000011
J.；Falkay,G.；Márki,
Figure BDA0002377154040000012
Minorics,R.；Schneider,G.；Steroids.2002,67,371–377；2.Broach,J.R.；Thorner,J.Nature 1996,384,14.3.Messinger,J.；Husen,B.；Koskimies,P.；Hirvela,L.；Kallio,L.；Saarenketo,P.；Thole,H.Mol.Cell.Endocrinol.2009,301,216]。在雌酮四个中心环进行功能化修饰引起了科研工作者的兴趣。
16-烯烃-17-酮基雌酮是优异的中间体，末端烯烃可以进一步反应合成各类雌酮衍生物。目前合成16–烯烃-17-酮基雌酮主要是分步反应的，以市售雌酮为原料，与甲酸乙酯、醇钠在无水处理过的苯中回流4小时得到16–烯醇-17-酮基雌酮。16–烯醇-17-酮基雌酮与甲醛溶液在丙酮中室温搅拌一小时后，加入碳酸钠继续搅拌6小时，得到16-烯烃-17-酮基雌酮[Schneider,G.；Vincze,I.；Hackler,L.；Dombi,G.Synthesis,1983,665-669]。这种方法需要分步反应，处理用有机溶剂萃取，使用较多的有机溶剂并且需要使用致癌物质苯溶液，因此开发一条简单高效的16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物的新方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种简单金催化的，以市售的雌酮和二氟试剂为原料，操作简单、绿色高效的合成16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物的方法。
本发明金催化合成16–烯烃-17-酮基雌酮的方法，以市售的雌酮和氟试剂(1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐)为原料，加入适量溶剂后，搅拌反应，反应生成16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物。
其中，1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐的结构式为：
Figure BDA0002377154040000021
反应条件为：空气条件下，加热到80-110℃，反应时间为6-10小时。
所述的原料摩尔配比为雌酮和氟试剂1:1-1:2。
所述的原料雌酮可以是3-甲氧基雌酮、雄烯二酮(4-AD)，1,4-雄烯二酮(ADD)。
金催化剂为氯金酸钠、三氯化金、四三苯基磷氯化金，金催化剂的用量为雌酮摩尔量的3％-5％。
溶剂为乙腈、甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺；溶剂用量为2mL/mmol16-E-烯基-3甲氧基雌酮。
16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物可以在上述反应条件下，顺利的生成。
所述的反应后处理简便，只需要简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物。
本发明方法制备的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的结构式可以是：
Figure BDA0002377154040000031
本发明的优点：16–烯烃-17-酮基雌酮是一类重要的生物和药物活性的分子，在医学和药物学具有广泛的用途。本发明首次使用雌酮和氟试剂为原料，,金催化剂下，氟试剂的亚甲基氯连接到雌酮上，然后脱去氯形成烯键，一步法构建得到16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物，产率较高。这种新方法缩短了反应步骤，增加了产率，并且避免使用了有毒物质苯溶液和较多的有机溶剂，反应更加绿色。
附图说明
图1为本发明反应示意图。
具体实施方式
本发明反应过程及得到产物的结构式为
Figure BDA0002377154040000032
实施例1
将3-甲基雌酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，NaAuCl4(5mmol％)和2mLDMSO加入到15mL试管中，加热到100℃，反应8小时，硅胶柱层析分离，得到3-甲基16–烯烃-17-酮基雌酮3a的产率为85％。M.p.121-123℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝7.4Hz,2H),6.48-6.43(m,1H),6.26(s,1H),6.13(s,1H),3.82(s,3H),1.45–3.08(m,13H),1.04(s,3H).
实施例2
将雄烯二酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，NaAuCl4.H2O(5mmol％)和2mLDMSO加入到15mL试管中，加热到100℃，反应6小时，硅胶柱层析分离，得到16–烯烃-17-酮基雄烯二酮3b的产率为82％。M.p.136-138℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝7.4Hz,1H),6.26(s,1H),6.13(s,1H),6.04-5.98(m,1H),3.06-3.04(m,1H),2.85-2.83(m,1H),2.19-1.48(m,14H),1.28(s,3H),1.15(s,3H).
实施例3
将1,4-雄烯二酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，NaAuCl4.H2O(5mmol％)和2mL DMSO加入到15mL试管中，加热到100℃，反应8小时，硅胶柱层析分离，得到16–烯烃-17-酮基-1,4-雄烯二酮3c的产率为74％。M.p.110-112℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.42(d,J＝7.2Hz,1H),6.28(s,1H),6.12(s,1H),2.10-1.48(m,6H),1.39(s,3H),1.28(s,3H),1.32-1.18(m,8H).
实施例4
将3-甲基雌酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，NaAuCl4.H2O(3mmol％)和2mL DMSO加入到15mL试管中，加热到100℃，反应6小时，硅胶柱层析分离，得到3-甲基16–烯烃-17-酮基雌酮3a的产率为55％。
实施例5
将3-甲基雌酮(1mmol)，氟试剂(1mmol)，四三苯基磷氯化金(5mmol％)和2mL DMSO加入到15mL试管中，加热到100℃，反应8小时，硅胶柱层析分离，得到3-甲基16–烯烃-17-酮基雌酮3a的产率为75％。
实施例6
将3-甲基雌酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，NaAuCl4.H2O(5mmol％)和2mL乙腈加入到15mL试管中，加热到100℃，反应10小时，硅胶柱层析分离，得到3-甲基16–烯烃-17-酮基雌酮3a的产率为55％。
对比实施例1
将3-甲基雌酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，醋酸铜(5mmol％)和2mLDMSO加入到15mL试管中，加热到100℃，反应10小时，没有产物生成。
对比实施例2
将3-甲基雌酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，醋酸钯(5mmol％)和2mLDMSO加入到15mL试管中，加热到100℃，反应10小时，得到3-甲基16–烯烃-17-酮基雌酮3a的产率为23％。
所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：以雄烯二酮(4-AD)，1,4-雄烯二酮(ADD)或3-甲氧基雌酮和1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐作为原料，加入金催化剂及溶剂后，搅拌反应生成16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物；
其中，1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐的结构式如下式所示：
Figure FDA0002746828440000011
所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的结构式为：
Figure FDA0002746828440000012
2.根据权利要求1所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应条件为：空气条件下，加热到80-110℃，反应时间为6-10小时。
3.根据权利要求1所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的金催化剂为氯金酸钠、三氯化金、(三苯基膦)氯化金。
4.根据权利要求1所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的金催化剂的用量为雄烯二酮(4-AD)，1,4-雄烯二酮(ADD)或3-甲氧基雌酮摩尔量的3％-5％。
5.根据权利要求1所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的雄烯二酮(4-AD)，1,4-雄烯二酮(ADD)或3-甲氧基雌酮和1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐的摩尔比为：1:1-1:2。
6.根据权利要求1所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为乙腈、甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺；溶剂用量为2mL/mmol雄烯二酮(4-AD)，1,4-雄烯二酮(ADD)或3-甲氧基雌酮。
CN202010070404.3A 2020-01-21 2020-01-21 一种16–烯烃–17–酮基雌酮衍生物的制备方法 Active CN111233959B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010070404.3A CN111233959B (zh) 2020-01-21 2020-01-21 一种16–烯烃–17–酮基雌酮衍生物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010070404.3A CN111233959B (zh) 2020-01-21 2020-01-21 一种16–烯烃–17–酮基雌酮衍生物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111233959A CN111233959A (zh) 2020-06-05
CN111233959B true CN111233959B (zh) 2020-12-11

Family

ID=70867796

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010070404.3A Active CN111233959B (zh) 2020-01-21 2020-01-21 一种16–烯烃–17–酮基雌酮衍生物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111233959B (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107021991A (zh) * 2017-04-25 2017-08-08 广西万德药业有限公司 一种16β‑甲基甾族化合物的制备方法
CN107298640B (zh) * 2017-07-19 2020-08-04 曲阜师范大学 一种亚甲基酮化合物的制备方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN111233959A (zh) 2020-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110804056B (zh) 具有金雀花碱-黄酮类骨架的化合物及其合成方法与应用
CN114874277A (zh) 一种胆固醇的合成方法
CN110156659B (zh) 一种多氟取代的3-羟基氧化吲哚类化合物的制备方法
CN111233959B (zh) 一种16–烯烃–17–酮基雌酮衍生物的制备方法
CN114634482A (zh) 一种重氮二氟甲基化试剂及其合成方法和应用
Ito et al. N-Substituted organo (silyliminomethyl) stannanes: synthetic equivalent to organosilylcarbonyl anion and carbonyl dianion
CN110698352B (zh) 一种3-溴-5-氨基邻苯二酚二甲醚的合成方法
CN108467376A (zh) 一种二苯并呋喃衍生物的合成方法
CN105017365A (zh) 一种合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法
CN112624957A (zh) 一种3-烷基异吲哚啉酮类衍生物的合成方法
CN114716353A (zh) 一种4-碘-2,3-二烯砜类化合物的合成方法
CN114315942A (zh) 一种雌酚酮的合成方法
CN112961115A (zh) 一种制备(E)-α-芳基-α,β-不饱和唑啉或羧酸的方法及化合物
TW436474B (en) Process for the preparation of isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyphenoxy)ethyl]amine
Ni et al. Indium-mediated 1, 2-addition of iododifluoromethyl ketones with α, β-unsaturated ketones
CN109678860A (zh) 一种手性色胺酮β羟基酸酯类化合物的不对称合成方法
CN116135848B (zh) 一种香豆素类化合物及其制备方法与应用
CN112940069B (zh) 5α-孕甾-18,20β-氧化-3α-醇及其制备方法
CN115057906B (zh) 利用去氢表雄酮合成胆固醇的方法
CN106986908A (zh) 倍他米松的制备方法
CN115286676B (zh) 薯蓣苷元制备胆固醇甲醚的合成方法
CN113200952B (zh) 一种串联环化反应合成2-氨基-3,3-二氯代色满酮或2-氨基-3,3-二溴代色满酮的方法
CN107056677A (zh) 一种3‑烷基2,3‑二氢异吲哚啉酮衍生物的合成方法
CN112961207B (zh) 3α-乙酰氧基-20,20-二羟基-5α-孕甾-18-羧酸-γ-内酯及其制备方法
CN110669097B (zh) 一种齐墩果烯衍生物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant