CN107056677A - 一种3‑烷基2,3‑二氢异吲哚啉酮衍生物的合成方法 - Google Patents
一种3‑烷基2,3‑二氢异吲哚啉酮衍生物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明为3‑烷基2,3‑二氢异吲哚啉酮衍生物的合成工艺,涉及天然产物,农用化学品及药物领域。所用原料是以3‑羟基异吲哚啉酮衍生物和末端炔作为原料,三氟化硼乙醚为催化剂,二氯甲烷溶液中室温下发生反应,得到3‑烷基2,3‑二氢异吲哚啉酮类衍生物。使用本发明提出的方法,在室温条件下,反应2‑3小时,即可得到3‑烷基2,3‑二氢异吲哚啉酮类衍生物,产率为59‑91%。本反应用简单易得的原料,室温下合成了3‑烷基2,3‑二氢异吲哚啉酮类衍生物,为合成该类衍生物提供了一条高效,绿色的合成新方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种关于制备3-烷基2,3-二氢异吲哚啉酮的合成工艺,属于药物合成和农用化学技术领域。
背景技术
含氮杂环骨架广泛地存在于天然产物、农化和药物化学中。在各种含氮化合物中,3-烷基2,3-二氢异吲哚啉酮作为一类重要的生物活性和有治疗潜能的砌块,如抗溃疡,抗高血压、麻醉剂和抗病毒等。目前,文献中所报道的方法存在底物预先官能团化,制备过程中需使用有毒和易燃试剂,底物难拓展,条件苛刻等缺陷,因此发展简单高效、绿色的异吲哚啉酮衍生物的合成方法仍然具有重要的意义。
我们使用3-羟基异吲哚啉酮与末端炔在三氟化硼乙醚催化下,室温下反应,得到一系列3-烷基2,3-二氢异吲哚啉酮衍生物。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种简单无金属催化的,以3-羟基异吲哚啉酮衍生物和末端炔为原料,一步法合成得到3-烷基2,3-二氢异吲哚啉酮衍生物的方法。该方法操作简便,反应条件温和。
本发明采用如下技术方案:发展一种无金属催化合成异吲哚啉酮的方法,以3-羟基异吲哚啉酮和末端炔为原料,在三氟化硼乙醚催化下,加入适量溶剂后,搅拌反应,生成3-烷基2,3-二氢异吲哚啉酮衍生物。
反应条件为:空气条件下,室温搅拌,反应时间为2-3小时。
上述的原料摩尔配比为3-羟基异吲哚啉酮和末端炔1:2。
上述的催化剂为三氟化硼乙醚,用量为3-羟基异吲哚啉酮衍生物摩尔数的2倍。
上述的原料3-羟基异吲哚啉酮衍生物可以3-羟基异吲哚啉酮,6-氟-3-羟基异吲哚啉酮、6-氯-3-羟基异吲哚啉酮、6-溴-3-羟基异吲哚啉酮、6-苯氧基-3-羟基异吲哚啉酮、5-氟-3-羟基异吲哚啉酮和4-氟-3-羟基异吲哚啉酮。
上述的原料末端炔可以是苯乙炔,4-甲基苯乙炔,4-甲氧基苯乙炔,4-戊基苯乙炔,4-氟苯乙炔,4-三氟甲基苯乙炔,2-氟苯乙炔,2-乙炔噻吩等。
本发明反应过程及得到的产物结构式为:
反应后处理简便,只需要简单的柱色谱分离方法,以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的3-烷基2,3-二氢异吲哚啉酮衍生物。合成的化合物采用1HNMR和13C NMR表征,谱图数据与结构吻合。
本发明的有益效果在于:3-烷基2,3-二氢异吲哚啉酮是一类重要的生物、农化和药物活性的分子,在医学和药物学具有广泛的用途。我们首次使用3-羟基异吲哚啉酮和末端炔为原料,无金属催化制备系列3-烷基2,3-二氢异吲哚啉酮,产率达59-91%。3-羟基异吲哚啉酮和末端炔都易于拓展,反应普适性好。
具体实施方式
实施例1
将3-羟基异吲哚啉酮(1mmol),苯乙炔(2mmol),三氟化硼乙醚(5mmol%)和3mL二氯乙烷加入到15mL试管中,室温下搅拌,反应2.5小时,硅胶柱层析分离,得到3a的产率为91%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97-7.95(m,2H),7.99(d,J=7.5Hz,1H),7.63-7.46(m,6H),6.97(br,1H),5.12(dd,J=10.0,3.0Hz,1H),3.75(dd,J=10.0,3.0Hz,1H),3.11(dd,J=10.0,7.8Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ197.9,169.9,146.5,136.0,133.9,132.0,128.8,128.6,128.1,124.2,122.3,52.4,44.1.
实施例2
将3-羟基异吲哚啉酮(1mmol),4-甲基苯乙炔(2mmol),三氟化硼乙醚(5mmol%)和3mL二氯乙烷加入到15mL试管中,室温下搅拌,反应2.5小时,硅胶柱层析分离,得到3b的产率为88%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(t,J=8.2Hz,3H),7.62-7.59(m,1H),7.50(t,J=7.8Hz,2H),7.28-7.26(m,2H),7.00(br,1H),5.13(dd,J=10.0,2.8Hz,1H),3.69(dd,J=18.0,3.3Hz,1H),3.08(dd,J=18.0,10.0Hz,1H),2.42(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ197.5,170.0,146.6,144.9,133.6,132.3,131.9,129.5,128.5,128.2,124.1,122.4,52.5,43.9,21.7.
实施例3
将3-羟基异吲哚啉酮(1mmol),4-甲氧基苯乙炔(2mmol),三氟化硼乙醚(5mmol%)和3mL二氯乙烷加入到15mL试管中,室温下搅拌,反应2.5小时,硅胶柱层析分离,得到3c的产率为78%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95-7.88(m,3H),7.63-7.58(m,1H),7.53-7.47(m,2H),6.96-6.94(m,2H),6.83(br,1H),5.15-5.12(m,1H),3.88(s,3H),3.67(dd,J=18.0,3.0Hz,1H),3.05(dd,J=18.0,10.0Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ196.4,169.8,164.1,146.6,132.0,131.9,129.1,128.5,124.2,122.3,114.0,55.6,52.6,43.7.
实施例4
将3-羟基异吲哚啉酮(1mmol),4-乙基苯乙炔(2mmol),三氟化硼乙醚(5mmol%)和3mL二氯乙烷加入到15mL试管中,室温下搅拌,反应2.5小时,硅胶柱层析分离,得到3d的产率为76%。
实施例5
将3-羟基异吲哚啉酮(1mmol),4-戊基苯乙炔(2mmol),三氟化硼乙醚(5mmol%)和3mL二氯乙烷加入到15mL试管中,室温下搅拌,反应3小时,硅胶柱层析分离,得到3e的产率为73%。
实施例6
将3-羟基异吲哚啉酮(1mmol),4-氟苯乙炔(2mmol),三氟化硼乙醚(5mmol%)和3mL二氯乙烷加入到15mL试管中,室温下搅拌,反应2.5小时,硅胶柱层析分离,得到3f的产率为80%。
实施例7
将3-羟基异吲哚啉酮(1mmol),4-三氟甲基苯乙炔(2mmol),三氟化硼乙醚(5mmol%)和3mL二氯乙烷加入到15mL试管中,室温下搅拌,反应2.5小时,硅胶柱层析分离,得到3g的产率为75%。
实施例8
将3-羟基异吲哚啉酮(1mmol),3-氟苯乙炔(2mmol),三氟化硼乙醚(5mmol%)和3mL二氯乙烷加入到15mL试管中,室温下搅拌,反应2.5小时,硅胶柱层析分离,得到3h的产率为73%。
实施例9
将3-羟基异吲哚啉酮(1mmol),2-氟苯乙炔(2mmol),三氟化硼乙醚(5mmol%)和3mL二氯乙烷加入到15mL试管中,室温下搅拌,反应2.5小时,硅胶柱层析分离,得到3i的产率为78%。
实施例10
将3-羟基异吲哚啉酮(1mmol),2-噻吩苯乙炔(2mmol),三氟化硼乙醚(5mmol%)和3mL二氯乙烷加入到15mL试管中,室温下搅拌,反应2.5小时,硅胶柱层析分离,得到3j的产率为68%。
实施例11
将3-氟-3-羟基异吲哚啉酮(1mmol),4-甲基苯乙炔(2mmol),三氟化硼乙醚(5mmol%)和3mL二氯乙烷加入到15mL试管中,室温下搅拌,反应2.5小时,硅胶柱层析分离,得到3k的产率为71%。
实施例12
将6-氟-3-羟基异吲哚啉酮(1mmol),4-甲基苯乙炔(2mmol),三氟化硼乙醚(5mmol%)和3mL二氯乙烷加入到15mL试管中,室温下搅拌,反应2.5小时,硅胶柱层析分离,得到3l的产率为82%。
实施例13
将4-氟-3-羟基异吲哚啉酮(1mmol),苯乙炔(2mmol),三氟化硼乙醚(5mmol%)和3mL二氯乙烷加入到15mL试管中,室温下搅拌,反应2.5小时,硅胶柱层析分离,得到3m的产率为75%。
实施例14
将6-氯-3-羟基异吲哚啉酮(1mmol),苯乙炔(2mmol),三氟化硼乙醚(5mmol%)和3mL二氯乙烷加入到15mL试管中,室温下搅拌,反应2.5小时,硅胶柱层析分离,得到3n的产率为65%。
实施例15
将6-溴-3-羟基异吲哚啉酮(1mmol),苯乙炔(2mmol),三氟化硼乙醚(5mmol%)和3mL二氯乙烷加入到15mL试管中,室温下搅拌,反应2.5小时,硅胶柱层析分离,得到3o的产率为59%。
实施例16
将6-苯氧基-3-羟基异吲哚啉酮(1mmol),苯乙炔(2mmol),三氟化硼乙醚(5mmol%)和3mL二氯乙烷加入到15mL试管中,室温下搅拌,反应3小时,硅胶柱层析分离,得到3p的产率为62%。
Claims (6)
1.一种3-烷基2,3-二氢异吲哚啉酮的制备方法,其特征在于以3-羟基异吲哚啉酮和末端炔为原料,加入三氟化硼乙醚催化剂及适量溶剂后,搅拌反应,反应生成3-烷基2,3-二氢异吲哚啉酮衍生物;
反应条件为:空气条件下,室温下搅拌,反应时间为2-3小时。
2.根据权利要求1所述的一种3-烷基2,3-二氢异吲哚啉酮的制备方法,其特征在于所述的催化剂为三氟化硼乙醚。
3.根据权利要求1所述的一种3-烷基2,3-二氢异吲哚啉酮的制备方法,其特征在于所述的原料摩尔配比为3-羟基异吲哚啉酮和末端炔1:2。
4.根据权利要求1所述的一种3-烷基2,3-二氢异吲哚啉酮的制备方法,其特征在于所述的溶剂为1,1-二氯乙烷、甲苯、二氯甲烷;溶剂用量为2mL/mmol3-羟基异吲哚啉酮。
5.根据权利要求1所述的一种3-烷基2,3-二氢异吲哚啉酮的制备方法,其特征在于所述的原料3-羟基异吲哚啉酮可以是6-氟-3-羟基异吲哚啉酮、6-氯-3-羟基异吲哚啉酮、6-溴-3-羟基异吲哚啉酮、6-苯氧基-3-羟基异吲哚啉酮、5-氟-3-羟基异吲哚啉酮和4-氟-3-羟基异吲哚啉酮。
6.根据权利要求1所述的一种3-烷基2,3-二氢异吲哚啉酮的制备方法,其特征在于所述的原料末端炔是苯乙炔,4-甲基苯乙炔,4-甲氧基苯乙炔,4-乙基苯乙炔,4-氯苯乙炔,4-戊基苯乙炔,2-氯苯乙炔,2-乙炔噻吩,3-氯苯乙炔都能顺利反应得到相应的3-烷基2,3-二氢异吲哚啉酮衍生物。
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CN112624957A (zh) * | 2021-02-05 | 2021-04-09 | 江苏食品药品职业技术学院 | 一种3-烷基异吲哚啉酮类衍生物的合成方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105228626A (zh) * | 2013-03-15 | 2016-01-06 | 加州生物医学研究所 | 用于诱导软骨形成的化合物和方法 |
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RAJA BEN OTHMAN,等: "N-Acyliminium Ion Chemistry: Highly Efficient and Versatile Carbon–Carbon Bond Formation by Nucleophilic Substitution of Hydroxy Groups Catalyzed by Sn(NTf2)4", 《ANGEW. CHEM. INT. ED.》 * |
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