KR20230173317A - 오라노핀의 제조방법 및 이에 의해 제조된 오라노핀 - Google Patents
오라노핀의 제조방법 및 이에 의해 제조된 오라노핀 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230173317A KR20230173317A KR1020220073912A KR20220073912A KR20230173317A KR 20230173317 A KR20230173317 A KR 20230173317A KR 1020220073912 A KR1020220073912 A KR 1020220073912A KR 20220073912 A KR20220073912 A KR 20220073912A KR 20230173317 A KR20230173317 A KR 20230173317A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- auranofin
- mixture
- paragraph
- weight
- organic layer
- Prior art date
Links
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 title claims abstract description 67
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 title claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 34
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 29
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 28
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 halogen salt Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 11
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 10
- SYBBXLKWGHAVHP-UHFFFAOYSA-M chlorogold;triethylphosphane Chemical compound [Cl-].[Au+].CCP(CC)CC SYBBXLKWGHAVHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SFOZKJGZNOBSHF-RGDJUOJXSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-sulfanyloxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@@H](S)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O SFOZKJGZNOBSHF-RGDJUOJXSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 abstract description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052977 alkali metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029678 Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710174937 Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 Proteins 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002246 beta-d-glucopyranose Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- TUFDVHZZVSWZEQ-UHFFFAOYSA-N gold(1+);triethylphosphane Chemical compound [Au+].CCP(CC)CC TUFDVHZZVSWZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L magnesium iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N potassium sulfide Chemical compound [S-2].[K+].[K+] DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic System
- C07F1/12—Gold compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/242—Gold; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Abstract
본 발명은 오라노핀 제조방법 및 이에 의해 제조된 오라노핀에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 종래의 방법 대비 생산성이 높으면서도, 순도가 우수한 오라노핀을 높은 수율로 수득하기 위한 제조방법 및 이에 의해 제조된 간 섬유화 및 간 경화의 예방 및 치료에 사용되는 오라노핀에 관한 것이다.
Description
본 발명은 오라노핀 제조방법 및 이에 의해 제조된 오라노핀에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 종래의 방법 대비 생산성이 높으면서도, 순도가 우수한 오라노핀을 높은 수율로 수득하기 위한 제조방법 및 이에 의해 제조된 간 섬유화 및 간 경화의 예방 및 치료에 사용되는 오라노핀에 관한 것이다.
오라노핀(Auranofin, C20H34AuO9PS)은 금을 포함하는 화합물로서, 금 제제라고도 한다. 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물은 항관절염 활성을 통해 다발성 관절염을 억제하는 효과를 가진다. 이와 관련하여, 미국공개특허 제3635945호(특허문헌 1)에는 오라노핀 제제를 포함하는 약학제제의 류마티스 관절염 치료 용도가 게재되어 있다.
한국공개특허 제10-1982-0000202호(특허문헌 2)에서는 알칼리금속 황화물, 구체적으로 황화나트륨 또는 황화칼륨의 존재 하에 2,3,4,6, 테트라－0－아세틸글루코피라노실반응에스테르와 트리에틸포스핀골드클로라이드를 반응시켜 오라노핀을 제조하는 방법을 설명하고 있다. 그러나, 알칼리금속 황화물은 대기 중 습기나 빛에 민감하게 반응하여 취급이 까다로운 문제가 있다. 또한, 특허문헌 2는 컬럼 크로마토그래피 방법을 이용하여 오라노핀 조품을 정제하고 있는데, 이러한 방법은 공정이 복잡하고 오랜 시간을 요하므로 자동화가 어렵기 때문에 대량 생산에는 적합하지 않다.
최근 연구에 따르면, 오라노핀은 간을 구성하는 대식세포뿐만 아니라 간세포 및 성상세포에 모두 작용하는 다세포 표적으로 작용하는 것으로 밝혀졌다. 이와 관련하여, 한국등록특허 제10-1756417호(특허문헌 3)에서는 대식세포의 M2 형질전환을 촉진시킬 뿐 만 아니라, TREM-2(Triggering receptor expressed on myeloid cells 2) 발현 증가로 성상세포의 활성화를 억제하여 간 섬유화 또는 간 경화를 예방, 치료 또는 개선하는 오라노핀 함유 약학조성물을 제시하고 있다.
한편, 국제공개특허 제2020-037231(특허문헌 4)호에서는 오라노핀 유도체의 제조에 있어서, 탄산칼슘을 사용하는 새로운 방법을 제공하였다. 이에 따라 종래의 알칼리금속 황화물 대비 재료 취급은 용이해졌으나, 여전히 정제 방법으로 컬럼 크로마토그래피 방법을 사용하고 있으므로, 공정이 복잡하고 느린 종래 제조방법의 문제점을 해결하지 못하고 있다.
이에 오라노핀을 유효성분으로 포함하는 약학조성물을 개발하기 위해, 대량생산이 가능하도록 연속적이고 빠른 공정 시간을 가지며, 안정적이고 높은 수율 및 순도를 가지는 오라노핀 원료를 수득할 수 있는 제조방법이 필요한 실정이다.
본 발명은 간 섬유화 또는 간 경화의 예방 또는 치료용 약학조성물에 사용하기 위한 오라노핀 유효성분을 제조하기 위한 제조방법으로서, 종래의 방법과는 달리 대량생산에 적합하면서도, 순도가 높은 오라노핀을 높은 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 의하면, 오라노핀의 원료 물질을 유기용매에 투입 및 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계(S1); 상기 혼합물에 촉매 혼합물을 정제수와 함께 투입 및 교반하여 수층-유기층 혼합물을 제조하는 단계(S2); 상기 수층-유기층 혼합물 중 유기층을 분리하고, 상기 유기층을 건조하여 여과물을 얻는 단계(S3); 상기 여과물을 증발시켜 조 오라노핀을 얻는 단계(S4); 상기 조 오라노핀을 알코올 혼합용매과 혼합하여 오라노핀 용액을 제조하는 단계(S5); 및 상기 오라노핀 용액에 정제수를 투입 및 교반하여 고상의 오라노핀을 석출하여 얻는 단계(S6); 를 포함하고, 상기 단계(S2)에서 투입되는 촉매 혼합물은 할로겐 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 오라노핀 제조방법을 제공한다.
단계(S1)에서, 상기 오라노핀의 원료 물질은 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-싸이오-β-D-글루코피라노오스 및 트리에틸포스핀 골드(Ⅰ)클로라이드를 포함하고, 상기 유기용매는 염화메틸렌 및 클로로포름 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
상기 촉매 혼합물은, 탄산칼륨 및 요오드화칼륨을 포함할 수 있다.
단계(S2)에서, 상기 유기용매 및 정제수의 부피비는 10:4 내지 10:7 일 수 있다.
상기 원료 물질은 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-싸이오-β-D-글루코피라노오스 50 내지 60 중량% 및 트리에틸포스핀 골드(Ⅰ)클로라이드 40 내지 50 중량% 포함할 수 있다.
상기 촉매 혼합물은 상기 원료 물질 100 중량부를 기준으로 하여 20 내지 30 중량부 투입될 수 있다.
상기 촉매 혼합물에 포함된 탄산칼륨 및 할로겐 염의 중량비는 1:0.04 내지 1:0.10 일 수 있다.
단계(S6)에서 상기 알코올 혼합용매 및 정제수의 부피비는 1:1 내지 1:5 일 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 제조방법에 의해 제조되고, 순도 99.9% 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 오라노핀을 제공한다.
상기 오라노핀은 간 섬유화 또는 간 경화의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.
본 발명에 의한 오라노핀의 제조방법은 종래의 제조방법 대비 공정 효율이 우수하고 제조시간이 짧으며, 순도 및 수율이 높은 것을 특징으로 한다.
도 1은 본 발명의 오라노핀의 제조 공정에 대한 순서도를 나타낸 것이다.
도 2는 원료 물질을 조 오라노핀으로 합성시키는 과정을 구조식으로 간단히 나타낸 것이다.
도 2는 원료 물질을 조 오라노핀으로 합성시키는 과정을 구조식으로 간단히 나타낸 것이다.
본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 용어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서 본 명세서에 기재된 실시예 등의 구성은 본 발명의 가장 바람직한 하나의 실시양태에 불과하고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원 시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물 및 변형예가 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 「조 오라노핀」은 화학적인 결합을 통하여 최초로 합성된 후 물리적으로 가공되거나 정제되기 이전 상태의 오라노핀 물질로서, 제제 용도로 사용하기에는 부적합한 물성을 지닌 오라노핀을 의미한다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 「약」, 「실질적으로」 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용 오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로서 사용되고 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 「이들의 조합(들)」의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서 「A 또는 B」의 기재는 「A 또는 B 또는 이들 모두」를 의미한다.
오라노핀 제조방법 및 이에 의해 제조된 오라노핀
본 발명은 오라노핀 제조방법 및 이에 의해 제조된 오라노핀에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명의 오라노핀 제조방법은 혼합물을 제조하는 단계(S1), 수층-유기층 혼합물을 제조하는 단계(S2), 유기층 분리 단계(S3), 조 오라노핀을 얻는 단계(S4), 오라노핀 용액을 제조하는 단계(S5) 및 고상의 오라노핀을 석출하여 얻는 단계(S6)를 포함하는 것이 특징이다.
도 1은 상기 오라노핀의 제조 공정을 단계별로 간략히 구분해 놓은 순서도로, 상기 도 1을 참조하여 본 발명의 오라노핀 제조방법에 대해 각 단계별로 설명한다.
혼합물 제조 단계(S1)
오라노핀의 원료 물질을 유기용매에 투입 및 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계이다.
도 2는 상기 원료 물질을 조 오라노핀으로 합성시키는 과정을 구조식으로 간단히 표현한 것으로, 상기 원료 물질은 도 2에 나타나 있는 바와 같이 바람직하게 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-싸이오-β-D-글루코피라노오스 및 트리에틸포스핀 골드(Ⅰ)클로라이드를 포함한다.
상기 원료 물질은 바람직하게 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-싸이오-β-D-글루코피라노오스 50 내지 60 중량% 및 트리에틸포스핀 골드(Ⅰ)클로라이드 40 내지 50 중량% 로 포함하고, 보다 바람직하게 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-싸이오-β-D-글루코피라노오스 50 내지 55 중량% 및 트리에틸포스핀 골드(Ⅰ)클로라이드 45 내지 50 중량% 로 포함한다.
상기 원료 물질은 상기 유기용매 100 중량부를 기준으로 하여 25 중량부 내지 35 중량부 투입된다.
상기 유기용매는 염화메틸렌 및 클로로포름 중 어느 하나를 포함할 수 있으나, 상기 유기용매는 바람직하게 염화메틸렌이 될 수 있다.
상기 혼합물은 섭씨 0도 내지 10도의 환경에서 10분 내지 20분 동안 교반하여 제조되는 것이 바람직하다. 이때 상기 교반이 상기의 온도 범위를 벗어날 경우, 조 오라노핀의 수득률 및 오라노핀의 최종 수득률이 낮아질 수 있다.
수층-유기층 혼합물 제조 단계(S2)
상기 혼합물에 촉매 혼합물을 정제수와 함께 투입 및 교반하여 수층 및 유기층으로 층분리 된 수층-유기층 혼합물을 제조하는 단계이다.
상기 수층-유기층 혼합물은 수층 및 유기층으로 분리되는 성질을 갖는데, 상기 수층에는 수용성 물질이 녹아있고, 상기 유기층에는 지용성 물질이 녹아있다.
상기 교반은 섭씨 10도 내지 50도의 환경에서 30분 내지 90분 동안 진행될 수 있고, 바람직하게 섭씨 20도 내지 35도에서 60분 내지 90분 동안 교반이 진행될 수 있다. 이때 상기 교반이 상기 온도 범위를 벗어나서 진행될 경우, 조 오라노핀의 수득률 및 오라노핀의 최종 수득률이 낮아질 수 있다.
상기 촉매 혼합물은 상기 원료 물질 100 중량부를 기준으로 하여 20 중량부 내지 30 중량부가 되도록 조절하여 투입하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게 23 중량부 내지 25 중량부가 되도록 조절하여 투입될 수 있다. 이때 상기 촉매 혼합물의 투입량이 20 중량부 미만이면, 촉매에 의한 반응성 증가 효과를 얻을 수 없게 되며, 30 중량부 초과하면 촉매의 함량이 필요 이상으로 증가하게 되어 오히려 원료 물질의 반응을 방해할 수 있다.
상기 투입되는 촉매 혼합물은 바람직하게 할로겐 염을 포함하고, 더욱 바람직하게 상기 촉매 혼합물은 탄산칼륨 및 할로겐 염을 포함한다.
상기 할로겐 염은 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화리튬, 요오드화은, 요오드화마그네슘 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 포함한다. 바람직하게 상기 할로겐 염은 요오드화칼륨 및 요오드화나트륨 중 적어도 어느 하나가 될 수 있고, 보다 바람직하게 상기 할로겐 염은 요오드화칼륨이다.
상기 촉매 혼합물에 포함된 탄산칼륨 및 할로겐 염의 중량비는 1:0.04 내지 1:0.10 인 것이 바람직하다. 이때 상기 탄산칼륨 및 할로겐 염의 중량비가 상기 범위를 벗어나게 될 경우, 할로겐 염의 촉매 효과를 충분히 얻을 수 없게 되고 조 오라노핀의 수득률 및 오라노핀의 최종 수득률이 낮아질 수 있다.
반응이 원활히 진행되도록 하기 위해 상기 촉매 혼합물을 10분 내지 30분 동안 일정량씩 나누어 투입시키는 것이 바람직하고, 필요에 따라 상기 할로겐 염은 탄산칼륨과 별도로 투입될 수 있다.
상기 투입되는 정제수는 상기 유기용매의 함량에 따라 조절될 수 있는데, 바람직하게 유기용매 및 정제수의 부피비가 10:4 내지 10:7 이 되도록 상기 정제수의 함량을 조절한다. 이때 상기 유기용매 및 정제수의 부피비가 상기 범위를 벗어나게 될 경우, 조 오라노핀의 수득률 및 오라노핀의 최종 수득률이 낮아질 수 있다.
유기층 분리 단계(S3)
상기 수층-유기층 혼합물 중 유기층을 분리하고, 상기 유기층을 건조하여 여과물을 얻는 단계이다.
상기 수층-유기층 혼합물로부터 상기 유기층을 분리하는 방법은 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며, 상기 분리는 물과 기름을 분리하는 종래의 다양한 방법 등을 이용할 수 있다.
상기 분리된 유기층은 건조시키게 되는데, 상기 건조 과정 중에 여분의 불순물을 제거하기 위해 무수황산마그네슘을 가할 수 있다.
상기 유기층을 건조한 후, 여과하여 여과물을 얻을 수 있다.
조 오라노핀 생성 단계(S4)
상기 여과물을 감압하에 증발시켜 조 오라노핀을 얻는 단계이다.
현 단게에서 얻은 조 오라노핀은 최초로 합성된 상태일 뿐, 정제되지 않았기 때문에 제제 용도로 사용하기에는 부적합한 물성을 지닌다. 때문에 이후의 단계에서 상기 조 오라노핀을 정제하여 본 발명이 목적하는 오라노핀을 제조할 수 있다.
오라노핀 용액 제조 단계(S5)
상기 조 오라노핀을 알코올 혼합용매와 혼합하여 오라노핀 용액을 제조하는 단계이다.
상기 혼합되는 알코올 혼합용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이거나, 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나와 물을 혼합한 용매일 수 있다.
상기 조 오라노핀 및 알코올 혼합용매는 바람직하게 섭씨 20도 내지 30도의 온도 환경에서 혼합되어 오라노핀 용액으로 제조될 수 있다.
오라노핀 석출 단계(S6)
상기 오라노핀 용액에 정제수를 투입 및 교반하여 고상의 오라노핀을 석출하여 얻는 단계이다.
상기 투입되는 정제수는 상기 오라노핀 용액에 포함된 알코올 혼합용매의 함량에 따라 조절될 수 있는데, 상기 정제수는 알코올 혼합용매 및 정제수의 부피비가 1:1 내지 1:5 로 유지되도록 조절되어 투입될 수 있고, 바람직하게 상기 정제수는 알코올 혼합용매 및 정제수의 부피비가 1:1 내지 1:3로 유지되도록 조절되어 투입될 수 있다.
상기 정제수는 30분 내지 90분의 시간 동안 일정량씩 나누어서 투입될 수 있다.
상기 정제수의 투입이 완료되면 10분 내지 30분 동안 교반하여 결정을 석출할 수 있고, 상기 석출된 결정을 여과, 세척 및 건조하여 고상을 갖는 오라노핀을 얻을 수 있다. 이때 상기 건조는 섭씨 30도 내지 60도의 온도로 4시간 내지 8시간 동안 진행되는 것이 바람직하다.
상기의 제조방법에 의해 얻은 오라노핀은 순도 99.9% 이상을 갖는 것이 특징이며, 상기 순도의 오라노핀은 간 섬유화 또는 간 경화의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예 및 비교예를 통해 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1
반응기에 원료 물질인 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-싸이오-β-D-글루코피라노오스 20.0g(54.9mmol) 및 트리에틸포스핀 골드(°클로라이드 19.2g(54.9mmol)를 유기용매인 염화메틸렌 100ml와 함께 투입하고, 약 0~10℃에서 10~20분 냉각 교반하였다. 정제수 60ml에 용해한 탄산칼륨 9.1g(65.9mmol)과 요오드화칼륨 455mg(2.74mmol)을 포함하는 촉매 혼합물(원료 물질 100중량부 기준으로 24.375중량부)을 20~30분 동안 나누어 투입하였다. 그 다음 상기 반응물을 약 10~20분 간 교반하고, 20~30℃로 승온하여 1~1.5시간 동안 교반하였다. [얇은 막 크로마토그래피; 클로로포름/아세트산에틸/노르말-헥산/암모니아수 (60:40:10:0.2) 혼합액을 전개용매로 반응 종결을 확인하였다.]
반응이 완료되면 정치하여 유기층을 층분리하고, 상기 수층을 염화메틸렌 50ml로 3회 세척하였다. 상기 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 여과물을 감압하에 증발하여 조 오라노핀을 수득하였다.
제조된 조 오라노핀을 메탄올 160ml와 함께 반응기에 투입한 후 약 20~30℃의 온도를 유지하면서 교반하여 조 오라노핀 용액을 제조하였다.
상기 제조된 조 오라노핀 용액에 정제수 160ml를 3ml/분의 속도로 약 1시간에 걸쳐 서서히 나누어 투입한 후, 다시 정제수 160ml를 3ml/분의 속도로 약 1시간에 걸쳐 서서히 투입한 후, 30분 동안 교반하였다. 석출된 결정은 여과하여 정제수 80ml로 세척하였다.
여과된 결정을 50℃에서 8시간 건조하여 오라노핀을 수득하였다.
비교예 1
상기 실시예 1과 동일한 과정으로 오라노핀을 제조하되, 투입되는 촉매 혼합물의 함량을 원료 물질 100중량부 기준으로 10중량부가 되도록 조절하여 오라노핀을 제조하였다. (이때, 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 비율은 상기 실시예 1과 동일)
비교예 2 내지 비교예 3
상기 실시예 1과 동일한 과정으로 오라노핀을 제조하되, 촉매 혼합물의 함량 및 종류를 하기 표 1과 같이 달리하였다.
| 비교예2 | 비교예3 | ||
| 촉매 혼합물 | 탄산 칼륨 | 9.1g | 9.1g |
| 요오드화 칼륨 | 200mg | 2g | |
비교예 4
소듐 메톡사이드 1.7g(31.5 mmol)이 용해된 정제수 15ml를 냉각하고, 2, 3, 4, 6-테트라-0-아세틸-1-싸이오- β-D-글루코피라노오스 5.0g(13.7 mmol)을 염화메틸렌 15ml에 용해하여 질소 기류하에 -15℃가 초과하지 않는 비율로 천천히 투입한다. 투입이 완료된 반응액에 염화메틸렌 10ml에 용해한 트리에틸포스핀 골드(Ⅰ) 클로라이드 4.8g(13.7 mmol)을 천천히 투입한다. 냉각된 상태로 30분 교반한다. 반응액을 감압하에 농축한다. 농축물에 염화메틸렌을 투입하여 추출하고, 추출물을 여과하고 여과물을 농축한다. 아세톤을 사용하여 컬럼크로마토그래피를 진행하여 정제한 오라노핀을 수득하였다.
비교예 5
황화나트륨 3.0g(34.8 mmol)을 정제수 15ml에 용해한 후 염화메틸렌 25ml에 용해된 5g(13.7mmol)의 2, 3, 4, 6-테트라-0-아세틸-1-싸이오- β-D-글루코피라노오스 및 4.8g(13.7 mmol)의 트리에틸포스핀 골드(Ⅰ) 클로라이드를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 층을 분리하였다. 유기층을 세척하고 마그네슘설페이트로 건조하고 여과한 후 여과물을 감압하에 증발시켜 유상의 조오라노핀을 생성하였다. 이 물질을 염화메틸렌을 사용한 알루미늄(woelm)관을 통과시켜 고체 오라노핀을 얻었다. 에탄올-정제수 혼합용매로 재결정하여 오라노핀을 수득하였다.
비교예 6
2, 3, 4, 6-테트라-0-아세틸-1-싸이오- β-D-글루코피라노오스 5g(13.7mmol)와 트리에틸포스핀 골드(Ⅰ)클로라이드 4.8g(13.7mmol) 및 염화메틸렌 25ml를 투입, 0℃에서 정제수 15ml에 용해한 탄산칼륨 2.14g(15.5mmol)을 서서히 투입하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고 정제수 100ml를 투입한다. 염화메틸렌 100ml로 3회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 여과물을 감압하에 증발하여 용매를 제거한다. 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산 = 4:3)를 진행하여 오라노핀을 수득하였다.
실험예1(순도 및 수율)
상기 실시예 1, 비교예 1 내지 비교예 6에서 제조된 오라노핀의 최종 수득물의 함량 및 순도를 측정하여 하기 표 2에 정리하였다.
| 실시예1 | 비교예1 | 비교예2 | 비교예3 | 비교예4 | 비교예5 | 비교예6 | |
| 순도 | 99.9% | 99.8% | 99.9% | 99.5% | 99.2% | 99.4% | 99.6% |
| 수율* | 94% | 75% | 91% | 87% | 82% | 86% | 90% |
| 수율* = (수득된 오라노핀/투입된 원료 물질)×100% | |||||||
상기 실시예의 결과와 비교예 1 내지 비교예 6의 결과를 비교해보면, 대체적으로 비교예들이 실시예 1에 비해, 오라노핀의 제조 수율이 낮은 것을 알 수 있다.
구체적으로, 촉매 혼합물의 함량이 가장 낮은 비교예 1은 모든 비교예들 중에서 수율이 가장 낮은 것을 알 수 있다. 또한 촉매로 요오드화칼륨을 소량 사용한 비교예 2는 비교예들 중에서 수율이 가장 높은 것을 알 수 있다. 요오드화칼륨이 과량으로 사용된 비교예 3은 부반응이 활발히 진행되어 오히려 수율이 감소된 것을 알 수 있다.
비교예 4 내지 비교예 6은 촉매의 종류를 변경하여 오라노핀을 제조한 것으로, 전체적인 수율이 상기 실시예 1에 비해 낮은 것을 알 수 있다.
또한 상기 비교예 4 내지 비교예 6은 정제 효율을 높이기 위해 컬럼크로마토그래피와 알루미늄관을 사용하였으나, 이로 인해 본 발명의 공정 대비 공정의 시간이 대폭 증가되었다. 더불어 비교예 4는 반응성을 높이기 위해 질소 기류하에서 영하 15도 냉각을 진행하고 있으나, 이와 같은 공정 환경을 조작하는 것이 쉽지 않으며 공정의 효율성이 떨어진다고 볼 수 있다. 즉, 이와 같은 결과를 통해 본 발명의 공정은 컬럼크로마토그래피, 알루미늄관 및 질소 기류 등의 공정을 추가하지 않더라도 높은 순도의 오라노핀을 빠른 시간 내에 대량 수득할 수 있다는 것을 알 수 있다.
이상, 도면과 실시예 등을 통해 본 발명을 보다 상세히 설명하였다. 그러나, 본 명세서에 기재된 도면 또는 실시예 등에 기재된 구성은 본 발명의 일 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
Claims (9)
- 오라노핀의 원료 물질을 유기용매에 투입 및 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계(S1);
상기 혼합물에 촉매 혼합물을 정제수와 함께 투입 및 교반하여 수층-유기층 혼합물을 제조하는 단계(S2);
상기 수층-유기층 혼합물 중 유기층을 분리하고, 상기 유기층을 건조하여 여과물을 얻는 단계(S3);
상기 여과물을 증발시켜 조 오라노핀을 얻는 단계(S4);
상기 조 오라노핀을 알코올 혼합용매과 혼합하여 오라노핀 용액을 제조하는 단계(S5); 및
상기 오라노핀 용액에 정제수를 투입 및 교반하여 고상의 오라노핀을 석출하여 얻는 단계(S6); 를 포함하고,
상기 단계(S2)에서 투입되는 촉매 혼합물은 할로겐 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 오라노핀 제조방법.
- 제1항에 있어서,
단계(S1)에서, 상기 오라노핀의 원료 물질은 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-싸이오-β-D-글루코피라노오스 및 트리에틸포스핀 골드(Ⅰ)클로라이드를 포함하고,
상기 유기용매는 염화메틸렌 및 클로로포름 중 어느 하나를 포함하는 오라노핀 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 촉매 혼합물은,
탄산칼륨 및 요오드화칼륨을 포함하는 오라노핀 제조방법.
- 제1항에 있어서,
단계(S2)에서, 상기 유기용매 및 정제수의 부피비는 10:4 내지 10:7 인 오라노핀 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 원료 물질은 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-싸이오-β-D-글루코피라노오스 50 내지 60 중량% 및
트리에틸포스핀 골드(Ⅰ)클로라이드 40 내지 50 중량% 포함하는 오라노핀 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 촉매 혼합물은 상기 원료 물질 100 중량부를 기준으로 하여 20 내지 30 중량부 투입되는 오라노핀 제조방법.
- 제3항에 있어서,
상기 촉매 혼합물에 포함된 탄산칼륨 및 할로겐 염의 중량비는 1:0.04 내지 1:0.10 인 오라노핀 제조방법.
- 제1항의 제조방법에 의해 제조되고,
순도 99.9% 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 오라노핀.
- 제8항에 있어서,
상기 오라노핀은 간 섬유화 또는 간 경화의 예방 또는 치료용으로 사용되는 것인 오라노핀.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220073912A KR20230173317A (ko) | 2022-06-17 | 2022-06-17 | 오라노핀의 제조방법 및 이에 의해 제조된 오라노핀 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220073912A KR20230173317A (ko) | 2022-06-17 | 2022-06-17 | 오라노핀의 제조방법 및 이에 의해 제조된 오라노핀 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230173317A true KR20230173317A (ko) | 2023-12-27 |
Family
ID=89377811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220073912A KR20230173317A (ko) | 2022-06-17 | 2022-06-17 | 오라노핀의 제조방법 및 이에 의해 제조된 오라노핀 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230173317A (ko) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR820000202B1 (ko) | 1978-04-14 | 1982-03-04 | 윌리암 이. 에저톤 | 오라노핀의 신규 제조 방법 |
| KR101756417B1 (ko) | 2014-08-21 | 2017-07-10 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 금제제를 포함하는 간 섬유화 또는 간 경화의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR20200037231A (ko) | 2017-08-04 | 2020-04-08 | 퀄컴 인코포레이티드 | 폴라 코드를 위한 효율적인 인터리버 설계 |
-
2022
- 2022-06-17 KR KR1020220073912A patent/KR20230173317A/ko unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR820000202B1 (ko) | 1978-04-14 | 1982-03-04 | 윌리암 이. 에저톤 | 오라노핀의 신규 제조 방법 |
| KR101756417B1 (ko) | 2014-08-21 | 2017-07-10 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 금제제를 포함하는 간 섬유화 또는 간 경화의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR20200037231A (ko) | 2017-08-04 | 2020-04-08 | 퀄컴 인코포레이티드 | 폴라 코드를 위한 효율적인 인터리버 설계 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0261476B2 (ko) | ||
| KR20230173317A (ko) | 오라노핀의 제조방법 및 이에 의해 제조된 오라노핀 | |
| CN113121438A (zh) | 一种异喹啉酮类化合物的制备方法 | |
| EP3805271A1 (en) | Method for preparing sugammadex sodium salt | |
| CN115160227A (zh) | R-或s-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸与4-氟-依达拉奉的杂合物及其制备与应用 | |
| EP3708562B1 (en) | Method for producing semicarbazide compound | |
| CN108047179B (zh) | 富勒烯二氢呋喃化合物及其制备方法 | |
| SK283188B6 (sk) | Spôsob prípravy kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)- amino-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-yl]-8-chlór-6-flór-1-[(1R,2S)-2- flórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny | |
| CN111533733A (zh) | 一类新的硝呋齐特系列衍生物的制备方法 | |
| KR101170940B1 (ko) | 결정성 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물의 제조방법 | |
| CN111019016B (zh) | 一种舒更葡糖钠杂质的合成方法 | |
| WO2009004188A2 (fr) | Dissolution directe du docetaxel dans un solvant dans le poly sorbate 80 | |
| US4576945A (en) | Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds | |
| KR100911720B1 (ko) | 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법 | |
| CN113248465B (zh) | 一种鹰嘴豆芽素a的合成方法 | |
| US4246259A (en) | Higher alkyl diaryl sulfonium salts | |
| CN109912552B (zh) | 一种布格呋喃及其中间体的制备方法 | |
| KR100966027B1 (ko) | 데커신 및 데커신 유사체의 신규한 제조방법 | |
| CN116444505A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的水飞蓟宾磺胺衍生物及其制备方法 | |
| KR20230162231A (ko) | 2′, 4′, 6′-트리히드록시아세토페논 일수화물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 2′, 4′, 6′-트리히드록시아세토페논 일수화물 | |
| JPS6310958B2 (ko) | ||
| KR100958678B1 (ko) | 시스-디메크로틴산 및 이의 염의 제조방법 | |
| KR20040081236A (ko) | 토라세미드 변형체 ｉ의 정제 방법 | |
| CN112262124A (zh) | α-叠氮苯胺衍生物或α,α’-二叠氮衍生物的制造方法 | |
| CN117700369A (zh) | 一种2-(2-氯嘧啶-5-基)乙酸/酯的制备方法 |