CN106674317A - 一种三苯甲酰基胞苷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种三苯甲酰基胞苷的制备方法。所述方法以D-呋喃糖为原料，包括甲基化、羟基保护、氧化，格式反应、氟代、羟基脱保护、与苯甲酰氯成酯后，再经过氯化、与嘧啶碱基反应等反应步骤制得，操作简便，反应条件温和，收率和纯度高，有利于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种三苯甲酰基胞苷的制备方法。所述方法以D-呋喃糖为原料，包括甲基化、羟基保护、氧化，格式反应、氟代、羟基脱保护、与苯甲酰氯成酯后，再经过氯化、与嘧啶碱基反应等反应步骤制得，操作简便，反应条件温和，收率和纯度高，有利于工业化大生产。
背景技术
丙型病毒性肝炎，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，估计全球HCV感染人数约1.8亿。慢性HCV感染会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝癌。吉利德公司开发上市的索非布韦，不需联合干扰素治疗，副作用少，耐受性好，治愈率高，成为取代干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎的主要药物。
索非布韦的化学名为：(S)-2-[(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基]丙酸异丙酯，其结构式为：
总结已有的索非布韦制备方法，其合成路线一般都是以式A的关键中间体为原料，脱去苯甲酰基保护基生成式B的化合物后，与式C的中间体缩合制得，如下式，
式A的中间体作为制备索非布韦的关键中间体，开发一套操作简便，反应条件温和，收率和纯度高，适合工业化大生产的制备工艺十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种式A化合物的制备方法，该方法操作简单，条件温和，收率和纯度高，适合工业化大生产。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案制备式A的化合物，
a)在酸催化下，式1的呋喃糖与无水甲醇反应，得到式2的化合物；
b)碱性无水非质子溶剂中，式2的中间体与1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基-1，3-二硅氧烷基(TIDPSCl2)反应制得式3的中间体；
c)有机溶剂中，式3的中间体与高价碘试剂反应，制得式4的中间体；
d)式4的中间体与格式试剂反应制得式5的中间体；
e)式5的中间体与氟化试剂反应制得式6的中间体；
f)式6的中间体与四丁基氟化铵(TBAF)、冰醋酸反应制得式7的中间体；
g)式7的中间体在缚酸剂的作用下与苯甲酰氯反应制得式8的中间体；
h)式8的中间体与氯化氢反应制得式9的中间体；
i)式9的中间体与苯甲酰基胞嘧啶反应制得式A的化合物。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式A化合物的制备方法，其中步骤a)中的酸催化剂选自氯化氢或浓硫酸。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式A化合物的制备方法，其中步骤b)中的碱选自有机碱，优选地，所述碱选自二乙胺、三乙胺、吡啶或二异丙胺。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式A化合物的制备方法，其中步骤b)中的无水非质子溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、四氢呋喃，优选地，所述的无水非质子溶剂选自二氯甲烷或氯仿。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式A化合物的制备方法，其中步骤b)中式2的中间体与TIDPSCl2的摩尔比为1∶1.1-3，优选地，所述摩尔比为1∶1.1-1.5。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式A化合物的制备方法，其中步骤c)中的高价碘试剂选自Dess-Martin试剂(DMP)、邻碘氧苯甲酸(IBX)、二(三氟乙酰氧基)碘苯(BTI)、二乙酰氧基碘苯(DIB)，优选地，所述的高价碘试剂选自DMP。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式A化合物的制备方法，其中步骤c)中的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷，优选地，所述的有机溶剂选自二氯甲烷或氯仿。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式A化合物的制备方法，其中步骤d)中的格式试剂选自CH3MgI或CH3MgBr，优选地，所述的格式试剂选自CH3MgI。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式A化合物的制备方法，其中步骤d)中式4的中间体与格式试剂的反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚，优选地，所述的溶剂选自四氢呋喃或乙醚。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式A化合物的制备方法，其中步骤d)中式4的中间体与格式试剂的摩尔比为1∶1.2-2，优选地，所述的摩尔比为1∶1.2-1.5。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式A化合物的制备方法，其中步骤e)中的氟化试剂选自四丁基氟化铵/氟化氢、三氟化锑、五氟化锑、四氟化硫或二乙胺基三氟化硫(DAST)，优选地，所述的氟化试剂选自DAST。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式A化合物的制备方法，其中步骤e)中式5的中间体与氟化试剂反应的温度为-5℃-50℃，优选地，所述的温度为-5℃-室温，进一步优选地，所述的温度为室温。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式A化合物的制备方法，其中步骤e)中式5的中间体与氟化试剂的摩尔比为1∶5-20，优选地，所述的摩尔比为1∶5-10。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式A化合物的制备方法，其中步骤e)中式5的中间体与氟化试剂反应的溶剂选自二氯甲烷、甲苯或乙腈。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式A化合物的制备方法，其中步骤f)中式6的中间体与四丁基氟化铵(TBAF)、冰醋酸的摩尔比为1∶1.2-1.5∶2-3，优选地，所述的摩尔比为1∶1.2∶2。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式A化合物的制备方法，其中步骤g)中的缚酸剂选自吡啶、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、碳酸钾或碳酸钠，优选地，所述的缚酸剂选自吡啶或三乙胺。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式A化合物的制备方法，其中步骤g)中式7的中间体与苯甲酰氯反应的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯或吡啶，优选第，所述的反应溶剂选自二氯甲烷或吡啶。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式A化合物的制备方法，其中步骤h)中式8的中间体与氯化氢反应中加入冰醋酸催化。
在一个具体的实施方案中，本发明的式A化合物的制备方法，包括如下步骤：
a)在氯化氢的催化下，式1的呋喃糖与无水甲醇反应，得到式2的化合物；
b)式2的中间体与1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基-1，3-二硅氧烷基(TIDPSCl2)在二氯甲烷溶剂中，三乙胺的存在下反应制得式3的中间体，其中，式2的中间体与TIDPSCl2的摩尔比为1∶1.1-1.5；
c)式3的中间体与Dess-Martin试剂在二氯甲烷中反应，制得式4的中间体；
d)式4的中间体与CH3MgI或CH3MgBr在四氢呋喃或无水乙醚中反应，制得式5的中间体，其中式4的中间体与CH3MgI或CH3MgBr的摩尔比为1∶1.2-1.5；
e)式5的中间体与二乙胺基三氟化硫(DAST)，-5℃-室温反应制得式6的中间体，其中，式5的中间体与二乙胺基三氟化硫(DAST)的摩尔比为1∶5-10；
f)式6的中间体与四丁基氟化铵(TBAF)、冰醋酸反应制得式7的中间体，其中式6的中间体与四丁基氟化铵(TBAF)、冰醋酸的摩尔比为1∶1.2∶2；
g)式7的中间体在吡啶中与苯甲酰氯反应制得式8的中间体；
h)式8的中间体与氯化氢反应制得式9的中间体；
i)式9的中间体与苯甲酰基胞嘧啶反应制得式A的化合物。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1 1-O-甲基-D-呋喃核糖的制备
称取50g D-呋喃糖于反应瓶中，加入300mL甲醇，室温下缓慢滴加100g氯化氢甲醇溶液(质量分数63.7％)，室温下反应20h，停止反应，浓缩得标题物。
MS：165[M+H]。
实施例2 1-O-甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基-1，3-二硅氧烷二基)-D-呋喃糖苷的制备
称取10g实施例1所得物1-O-甲基-D-呋喃核糖于反应瓶中，加入100mL二氯甲烷和15mL三乙胺，0-5℃下缓慢滴加21mL 1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷(TIDPSCl2)，滴毕室温下反应3h，反应结束后，后处理得标题物。
MS：407[M+H]。
实施例3 1-O-甲基-2-氧代-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基-1，3-二硅氧烷二基)-D-呋喃糖苷的制备
称取5.8g实施例2所得物1-O-甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基-1，3-二硅氧烷二基)-D-呋喃糖苷于反应瓶中，加入50mL二氯甲烷溶解后，缓慢滴加60mL溶解有9g Dess-Martin试剂的二氯甲烷溶液，室温下反应2h，反应结束后，将反应液倒入200mL溶解有36g硫代硫酸钠的饱和碳酸氢钠溶液中，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题物。
MS：405[M+H]。
实施例4 1-O-甲基-2R-2-甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基-1，3-二硅氧烷二基)-D-呋喃糖苷的制备
称取27.3g实施例3所得物1-O-甲基-2-氧代-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基-1，3-二硅氧烷二基)-D-呋喃糖苷于反应瓶中，加入50mL无水四氢呋喃和20mL无水乙醚，缓慢滴加40mL甲基溴化镁乙醚溶液(3.0M)，氮气保护下反应1h，反应结束后，0-10℃下缓慢加入饱和氯化铵溶液，过滤，浓缩，浓缩物中加入60mL水，乙酸乙酯萃取(4*30mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题物。
MS：421[M+H]。
实施例5 1-O-甲基-2R-2-甲基-2-氟-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基-1，3-二硅氧烷二基)-D-呋喃糖苷的制备
称取4.2g(10mmol)实施例4所得物1-O-甲基-2R-2-甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基-1，3-二硅氧烷二基)-D-呋喃糖苷于反应瓶中，加入二氯甲烷50mL溶解，-5℃-10℃下滴加二乙胺基三氟化硫16.1g(100mmol)，滴毕，缓慢升至室温，继续反应3h，反应结束后，将反应液倒入10％的碳酸氢钠溶液中，二氯甲烷萃取(3*30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得标题化合物。
MS：423[M+H]。
实施例6 1-O-甲基-2R-2-甲基-2-氟-D-呋喃糖苷的制备
称取4.2g(10mmol)实施例5所得物1-O-甲基-2R-2-甲基-2-氟-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基-1，3-二硅氧烷二基)-D-呋喃糖苷于反应瓶中，加入50mL二氯甲烷溶解，分批加入3.1g(12mmol)四丁基氟化铵(TBAF)和1.2g冰醋酸，加毕，室温反应12h，反应结束后，后处理得标题化合物。
MS：181[M+H]。
实施例7 1-O-甲基-2R-2-甲基-2-氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃糖苷的制备
称取0.9g(5.0mmol)实施例6所得物1-O-甲基-2R-2-甲基-2-氟-D-呋喃糖苷于反应瓶中，加入20mL吡啶，0-4℃下缓慢滴加1.75g(12.5mmol)苯甲酰氯，滴毕，室温反应10h，浓缩，柱层析纯化得标题物。
MS：389[M+H]。
实施例8 1-氯-2R-2-甲基-2-氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃糖苷的制备
称取1.9g(5mmol)实施例7所得物1-O-甲基-2R-2-甲基-2-氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃糖苷于反应瓶中，加入20mL冰醋酸，通入氯化氢气体直至完全形成氯化物，反应结束后，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷50mL，0-4℃下用5％Na水溶液调节pH至中性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物。
MS：393[M+H]。
实施例9 (2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基-3’，5’，N4-三苯甲酰基胞苷的制备
称取8.8g苯甲酰基胞嘧啶、0.07g硫酸铵和6.6g六甲基二硅氮烷于反应瓶中，加入20mL甲苯，回流反应1h，冷却至室温，加入16.0g实施例8所得物1-氯-2R-2-甲基-2-氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃糖苷和28.2g四氯化锡搅拌，70℃下反应12h，反应结束后，后处理得标题化合物。
Claims (10)
1.一种式A化合物的制备方法，包括以下步骤：
a)在酸催化下，式1的呋喃糖与无水甲醇反应，得到式2的化合物；
b)碱性无水非质子溶剂中，式2的中间体与1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基-1，3-二硅氧烷基(TIDPSCl2)反应制得式3的中间体；
c)有机溶剂中，式3的中间体与高价碘试剂反应，制得式4的中间体；
d)式4的中间体与格式试剂反应制得式5的中间体；
e)式5的中间体与氟化试剂反应制得式6的中间体；
f)式6的中间体与四丁基氟化铵(TBAF)、冰醋酸反应制得式7的中间体；
g)式7的中间体在缚酸剂的作用下与苯甲酰氯反应制得式8的中间体；
h)式8的中间体与氯化氢反应制得式9的中间体；
i)式9的中间体与苯甲酰基胞嘧啶反应制得式A的化合物。
2.根据权利要求1的制备方法，其中步骤a)中的酸催化剂选自氯化氢或浓硫酸。
3.根据权利要求1的制备方法，其中步骤b)中的碱选自有机碱，优选地，所述碱选自二乙胺、三乙胺、吡啶或二异丙胺。
4.根据权利要求1的制备方法，其中步骤b)中的无水非质子溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、四氢呋喃，优选地，所述的无水非质子溶剂选自二氯甲烷或氯仿。
5.根据权利要求1的制备方法，其中步骤c)中的高价碘试剂选自Dess-Martin试剂、邻碘氧苯甲酸、二(三氟乙酰氧基)碘苯、二乙酰氧基碘苯，优选地，所述的高价碘试剂选自DMP。
6.根据权利要求1的制备方法，其中步骤c)中的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷，优选地，所述的有机溶剂选自二氯甲烷或氯仿。
7.根据权利要求1的制备方法，其中步骤d)中的格式试剂选自CH3MgI或CH3MgBr。
8.根据权利要求1的制备方法，其中步骤e)中的氟化试剂选自四丁基氟化铵/氟化氢、三氟化锑、五氟化锑、四氟化硫或二乙胺基三氟化硫，优选地，所述的氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫。
9.根据权利要求1的制备方法，其中步骤f)中式6的中间体与四丁基氟化铵(TBAF)、冰醋酸的摩尔比为1∶1.2-1.5∶2-3，优选地，所述的摩尔比为1∶1.2∶2。
10.根据权利要求1的制备方法，其中步骤h)中式8的中间体与氯化氢反应中加入冰醋酸催化。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Nanjing Teng Teng Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Document name: Notification of Passing Preliminary Examination of the Application for Invention |
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| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170517 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |