CN114163396A - 一种依帕司他中间体的制备方法 - Google Patents

一种依帕司他中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114163396A
CN114163396A CN202111524340.0A CN202111524340A CN114163396A CN 114163396 A CN114163396 A CN 114163396A CN 202111524340 A CN202111524340 A CN 202111524340A CN 114163396 A CN114163396 A CN 114163396A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
reaction
compound shown
temperature
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111524340.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114163396B (zh
Inventor
利虔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Sunshine Nuohe Pharmaceutical Research Co ltd
Original Assignee
Beijing Sunshine Nuohe Pharmaceutical Research Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Sunshine Nuohe Pharmaceutical Research Co ltd filed Critical Beijing Sunshine Nuohe Pharmaceutical Research Co ltd
Priority to CN202111524340.0A priority Critical patent/CN114163396B/zh
Publication of CN114163396A publication Critical patent/CN114163396A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114163396B publication Critical patent/CN114163396B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种依帕司他中间体的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：S1、在碱存在的条件下，甘氨酸甲酯盐酸盐与氯乙酰氯进行亲核取代反应，得到式Ⅱ所示化合物；S2、式Ⅱ所示化合物与乙基黄原酸钠经亲核取代反应，得到式Ⅲ所示化合物；S3、在叔丁醇钾的催化下，式Ⅲ所示化合物经关环反应得到式Ⅳ所示化合物；S4、在酸的作用下，式Ⅳ所示化合物经水解得到式Ⅰ所示化合物。本发明方法中多步反应得到的产物中间体均为固体，便于对其进行质控，工艺规避掉了易燃易爆试剂二硫化碳的使用，是工艺产业化生产具备了更好的可能性。

Description

一种依帕司他中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种依帕司他中间体的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
依帕司他为醛糖还原酶抑制药，以可逆地抑制与糖尿病性并发症的发病机制相关的多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的醛糖还原酶而发挥作用，已知山梨醇能影响神经细胞功能，它在神经元内蓄积会引起糖尿病性支配感觉运动的外周神经病症状。式Ⅰ所示化合物为合成依帕司他的中间体，其结构式如下所示。
Figure BDA0003409494750000011
目前，现有合成依帕司他中间体的方法通常以甘氨酸、二硫化碳和α-甲基肉桂醛为起始物料，工艺中使用了剧毒试剂二硫化碳，且二硫化碳有极强的易挥发性、易燃性和爆炸性的特点。运输需要特殊的设备，且大量储存极其危险，很难实现工业化生产使用。
发明内容
本发明的目的是提供一种依帕司他中间体的合成方法，使用了比较易得且工业化便于储存的乙基黄原酸钠为起始物料。
本发明所提供的制备方法的反应方程式如下所示：
Figure BDA0003409494750000012
具体地，本发明提供的制备方法包括如下步骤：
S1、在碱存在的条件下，甘氨酸甲酯盐酸盐与氯乙酰氯进行亲核取代反应，得到式Ⅱ所示化合物；
所述碱为碳酸氢钠；
所述亲核取代反应的溶剂为二氯甲烷与水的混合物，两者的体积比为1：0.5～1.0，优选1：1；
所述亲核取代反应的步骤如下：
在0～5℃的条件下，将所述氯乙酰氯滴加至所述甘氨酸甲酯盐酸盐中；
滴加完毕后，调节反应体系的pH值至中性，在0～5℃的条件下反应1～3h，然后在25～30℃的条件下反应1～3h；
反应结束后进行分液，水相再用二氯甲烷萃取1次，有机相合并，40～45℃减压浓缩，得到无色透明油状物(温度低于20℃时可固化)，即为式Ⅱ所示化合物；
所述甘氨酸甲酯盐酸盐、所述氯乙酰氯与所述碱的摩尔比为1：1.1～1.3：2.5～3.0，优选1：1.1：2.5；
Figure BDA0003409494750000021
S2、式Ⅱ所示化合物与乙基黄原酸钠经亲核取代反应得到式Ⅲ所示化合物；
Figure BDA0003409494750000022
S3、在叔丁醇钾的催化下，式Ⅲ所示化合物经关环反应得到式Ⅳ所示化合物；
所述关环反应采用的溶剂为四氢呋喃；
式Ⅲ所示化合物与所述叔丁醇钾的摩尔比为1：2.5～3.0，优选1：3；
Figure BDA0003409494750000023
S4、在酸的作用下，式Ⅳ所示化合物经水解得到式Ⅰ所示化合物；
Figure BDA0003409494750000031
上述的制备方法中，步骤S2中，将所述乙基黄原酸钠滴加至式Ⅱ所示化合物中；
所述取代反应的温度可为25～35℃，时间可为5～10h，大量密度低于水的固体生成；
反应结束后，过滤(出料时需要用氮气压)再用纯化水洗瓶和淋洗，滤饼60℃鼓风干燥10～12h；
式Ⅱ所示化合物与所述乙基黄原酸钠的摩尔比为1：1.05～1.35。
上述的制备方法中，步骤S3中，所述关环反应的温度为0～5℃，时间为2～4h；
所述关环反应在惰性气氛下进行；
所述关环反应结束后，将反应体系缓慢倒入预先冷却至0～5℃的稀盐酸中，再缓慢加入冷的纯化水，保持温度在0～10℃，继续搅拌1h；静置分液，易分层。有机相保留，水相再用二氯甲烷萃取；分液，合并有机相，饱和食盐水洗涤，分液，有机相40～45℃减压浓缩，得到棕红色油状物，即为式Ⅳ所示化合物。
上述的制备方法中，步骤S4中，所述水解反应在回流状态下进行；
所述酸为浓盐酸(浓度为36～38％)；
所述水解反应的时间为20h；
反应完毕，将反应体系降温至20～25℃，然后将反应体系缓慢倒入冷水中，加入乙酸乙酯搅拌溶解后分液，水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩至快干时加入正己烷带干，然后再加入正己烷室温(20～25℃)搅拌打浆；过滤，固体55℃鼓风干燥8～10h，得到黄色粉末状固体，即为式Ⅰ所示化合物，产品符合质量标准后用于下一步反应。
本发明提供的依帕司他中间体的合成方法，具有如下有益效果：
本发明方法中多步反应得到的产物中间体均为固体，便于对其进行质控，工艺规避掉了易燃易爆试剂二硫化碳的使用，使工艺产业化生产具备了更好的可能性。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的式Ⅱ所示化合物的质谱。
图2为本发明实施例1制备的式Ⅱ所示化合物的核磁共振氢谱。
图3为本发明实施例1制备的式Ⅲ所示化合物的质谱。
图4为本发明实施例1制备的式Ⅲ所示化合物的核磁共振氢谱。
图5为本发明实施例1制备的式Ⅳ所示化合物的核磁共振氢谱。
图6为本发明实施例1制备的式Ⅰ所示化合物的核磁共振氢谱。
图7为本发明实施例1制备的式Ⅰ所示化合物的HPLC谱图。
图8为本发明实施例1中制备式Ⅰ所示化合物的反应体系的TLC板，其中，1表示SYP-4，2表示混点，3表示反应液(乙酸乙酯萃取，点有机相)，PE:EA:HAc＝3:2:0.5，UV＝254nm。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、
按照下述反应方程式制备式Ⅰ所示化合物：
Figure BDA0003409494750000041
一、制备式Ⅱ所示化合物
往10L三口瓶中加入588.8g碳酸氢钠和4.0L的纯化水，搅拌5min，体系为混悬液。然后加入4.0L二氯甲烷，继续搅拌5min；缓慢加入400.0g的甘氨酸甲酯盐酸盐，20～30℃搅拌30min，体系渐渐全部溶清。
降温至0～5℃，缓慢滴加395.8g的氯乙酰氯，控温在0～5℃，30min滴完，有气泡产生。再用80.3g碳酸氢钠调至中性，控温0～5℃搅拌1h，将反应体系升温至25～30℃，搅拌1h，TLC监控(碘显色剂，二氯甲烷：甲醇＝10：1，v/v)，反应完全。该反应体系中，甘氨酸甲酯盐酸盐、氯乙酰氯与碳酸氢钠的摩尔比为1：1.1：2.5。
分液，水相再用2.0L的二氯甲烷萃取1次。有机相合并，40～45℃减压浓缩，得到无色透明油状物(温度低于20℃时可固化)，即为式Ⅱ所示化合物，转化率为95％。
所制备的化合物的质谱和核磁共振氢谱分别如图1和图2所示。
本发明考察了碳酸氢钠的用量对于收率的影响，结果如表1所示。
表1碳酸氢钠的用量对于收率的影响
碳酸氢钠加入当量 收料量(g) 收率(％) 纯度(％)
1.1 9.45 71.66 /
1.5 9.66 73.25 /
2.0 10.82 82.05 /
2.5 12.27 93.04 99.340
2.6 12.23 92.74 99.150
由表1中的数据可以看出，当碳酸氢钠的加入量为甘氨酸甲酯盐酸盐的2.5倍当量时，式Ⅱ所示化合物的收率最大，且纯度最好，因此优选2.5倍当量的碳酸氢钠。
本发明还考察了仅采用纯化水作为反应溶剂的反应效果：
仅将纯化水替换上述反应步骤中的纯化水和二氯甲烷的混合物，且在滴加氯乙酰氯之前，采用碳酸氢钠使体系的pH值至6～7，其余与上述相同。
上述条件下的反应转化率为77％。
对比上述结果可以看出，本发明通过采用水和二氯甲烷的混合体系作为反应溶剂，可以使反应完毕的产物溶解到有机相中，从而使反应始终处于一种正向的促进状态，最终提升了转化率。且该反应体系不需要调控pH值，简化了工艺。
二、制备式Ⅲ所示化合物
Figure BDA0003409494750000051
氮气保护，将5.6L纯化水加入到20L反应釜中，然后加入535.9g的乙基黄原酸钠，25～35℃搅拌溶解，体系全部溶清。滴加式Ⅱ所示化合物的水溶液(式Ⅱ所示化合物的浓缩液和0.8L纯化水配制)，控温25～35℃，30min滴完。
控制温度在25～35℃，有大量密度低于水的固体(式Ⅲ所示化合物)生成。
过滤(出料时需要用氮气压)再用约3.0L纯化水洗瓶和淋洗，滤饼60℃鼓风干燥10～12h。
收率：得到灰白色的固体：610.2g，收率76.2％。
所制备的化合物的质谱和核磁共振氢谱分别如图3和图4所示。
三、制备式Ⅳ所示化合物
Figure BDA0003409494750000061
氮气保护，将1.8L的四氢呋喃加入到10L三口瓶中，降温至0～5℃，加入386.9g的叔丁醇钾(式Ⅲ所示化合物与叔丁醇钾的摩尔比为1：3.0)，白色悬浊液。往反应体系中滴加式Ⅲ所示化合物的四氢呋喃溶液(600.0g式Ⅲ所示化合物和3.0L四氢呋喃溶解配制)，控温0～5℃，1h滴完。
控温0～5℃，搅拌反应3～4h，TLC监控(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，UV＝254nm)原料反应完全。
反应完毕，将反应体系缓慢倒入预先冷却至0～5℃的稀盐酸(1.2L浓盐酸和2.4L纯化水配制)中，再缓慢加入2.4L的二氯甲烷，保持温度在0～5℃，继续搅拌1h。
静置分液，易分层。有机相保留，水相再用1.2L二氯甲烷萃取。分液，合并有机相，2.4L饱和食盐水洗涤，分液，有机相40℃减压浓缩，得到棕红色油状物，即为式Ⅳ所示化合物。
所制备的化合物的核磁共振氢谱分别如图5所示。
本步骤中反应溶剂和催化剂是按照下述实验确定的：
1)反应溶剂的选择
采用不同反应溶剂时的结果如表1中所示。
纯度检测方法如下：
供试品溶液：取本品(式Ⅰ)适量，精密称定，加甲醇适量溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。
系统适用性溶液：取式II、式III、式IV、式I的甲酯、式I的乙酯对照品约2mg，精密称定，置20ml棕色量瓶中，加甲醇适量使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为杂质贮备液；取式I对照品约20mg，精密称定，置20ml量瓶中，加甲醇适量使溶解，精密加入各杂质贮备液0.1ml，用流动相稀释至刻度。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC-Pack ODS-AM，4.6×150mm，5μm或效能相当的色谱柱)，以甲醇-水(25：75)(用磷酸调pH至2.5)为流动相A，乙腈为流动相B。检测波长为280nm和230nm(用于式I乙酯检测)，流速为每分钟0.7ml，柱温为30℃，进样体积10μl。
表2梯度程序
Figure BDA0003409494750000062
Figure BDA0003409494750000071
系统适用性要求系统适用性溶液中各峰之间的分离度应符合要求。除溶剂峰外，出峰顺序如表3所示。
表3出峰顺序
Figure BDA0003409494750000072
表4不同反应溶剂时的纯度和收率
Figure BDA0003409494750000073
由表4中的数据可以看出，四氢呋喃体系得到的产物纯度最好，且收率最高。
2)碱种类的选择
表5不同碱时的纯度和收率
Figure BDA0003409494750000074
由表5中的数据可以看出，230nm下，叔丁醇钾体系的杂质种类多于甲醇钠，且杂质较大；280nm下，叔丁醇钾体系下SYP-3、SYP-4、SYP-4-IM01三者纯度总和低于甲醇钠体系。
四、制备式Ⅰ所示化合物
Figure BDA0003409494750000081
将式Ⅳ所示化合物的浓缩液(用少量二氯甲烷溶解)转入5L三口瓶中，然后加入3.9L浓盐酸(浓度为36～38％)，加热蒸出二氯甲烷，然后加热至回流，体系回流反应20h；TLC监测(石油醚：乙酸乙酯＝2：1，UV＝254nm)原料反应完全。
反应完毕，将反应体系降温至20～25℃，然后将反应体系缓慢倒入3.9L冷水中，加入3.9L乙酸乙酯搅拌溶解后分液，水相再用2.4L乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，2.4L饱和食盐水洗涤，有机相浓缩至快干时加入0.6L正己烷带干，然后再加入2.4L正己烷室温(20～25℃)搅拌打浆1h。过滤，固体55℃鼓风干燥8～10h。
得到黄色粉末状固体，即为式Ⅰ所示化合物：303.54g，收率66.5％(以式Ⅱ所示化合物计)，其核磁共振氢谱如图6所示。
本实施例制备的式Ⅰ所示化合物的HPLC谱图(检测方法同上)如图7所示，可以看出，按照本发明得到的式I样品纯度较好，中间态和酯交换杂质可以被很好得清除。
本步骤中水解条件等反应条件是按照下述实验确定的：
1)水解条件的选择
表6不同水解条件时的反应结果
Figure BDA0003409494750000082
由表6中的数据可以看出，酸水解杂质相对大些，碱水解没有明显杂质，只是少量原料式IV未反应完全，接下来可以通过延长反应时间来使原料反应完全。
2)反应时间及后处理的选择
表7不同反应时间的反应结果
反应时间 式IV(％) 式I(％) 最大杂质(％)RRT≈0.696
4h 0.257 95.949 2.779
表8不同后处理的反应结果
反应时间 式I(％) 式IV(％) 最大杂质(％)RRT≈0.696
活性炭脱色 98.518 0.499 0.233
正己烷精制 99.374 0.175 0.054
由上述数据可以看出，碱性水解反应时间由2h延长至4h，式IV剩余量很少，但浓缩物中有一个2.779％的未知单杂，该杂质可以通过活性炭脱色或者正己烷精制除掉大部分，活性炭脱色前后无明显效果，综合考虑，碱水解反应4h，后处理得到的浓缩物正己烷打浆出料。
碱水解放大备料过程中(式I-191029-2批)，发现式I后处理浓缩甲醇过程中，式I部分被破坏分解，随后又用式I固体用甲醇溶解后，滴加30％氢氧化钠溶液，45～50℃保温反应破坏，点板发现式I大部分分解。
表9式I-191029-2批固体液相数据
Figure BDA0003409494750000091
式I-191104批TLC板如图8所示。
综合考虑，式I该步水解反应还是选择酸水解，接下来重新对氢溴酸、浓盐酸水解条件进行选择。
3)酸水解的选择
表10不同酸水解的反应结果
反应溶剂 后处理方式 收料量(g) 收率(％) 式I纯度(％)
氢溴酸 浓缩物正己烷打浆 7.18g 77.0 100
浓盐酸 浓缩物正己烷打浆 7.28g 78.1 100
采用氢溴酸和盐酸作水解的酸，得到的式I收率和质量基本一致，从物料成本的角度考虑，将水解的酸选为浓盐酸。
4)浓盐酸水解时间的选择
表11不同浓盐酸水解时间时的反应结果
反应时间 式I(％) 式IV(％) 式III乙酯(％)
20h 97.15 未检出 未检出
22h 96.72 未检出 未检出
反应时间20h和22h时，原料均能反应完全，22h时式I纯度略差，综合考虑，选择水解时间为20h。
5)稀盐酸与弱碱水解的选择(目的是考察稀盐酸和弱碱的反应情况)
表12稀盐酸与弱碱水解时的反应结果
Figure BDA0003409494750000101
由上表数据可知：6N盐酸低温下反应缓慢，杂质体系较杂；氢氧化锂水解，酰胺键断裂，均不宜采用。
6)氢溴酸和浓盐酸水解选择(230nm监控SYP-4-IM05产生情况)
表13氢溴酸和浓盐酸水解时的反应结果
Figure BDA0003409494750000102
氢溴酸水解时式I异丙酯杂质一开始就很大，浓盐酸逐渐变大，选择浓盐酸水解，但反应时需要液相进行监控。

Claims (5)

1.式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1、在碱存在的条件下，甘氨酸甲酯盐酸盐与氯乙酰氯进行亲核取代反应，得到式Ⅱ所示化合物；
所述碱为碳酸氢钠；
所述亲核取代反应的溶剂为二氯甲烷与水的混合物，两者的体积比为1：0.5～1.0；
所述亲核取代反应的步骤如下：
在0～5℃的条件下，将所述氯乙酰氯滴加至所述甘氨酸甲酯盐酸盐中；
滴加完毕后，调节反应体系的pH值至中性，在0～5℃的条件下反应1～3h，然后在25～30℃的条件下反应1～3h；
所述甘氨酸甲酯盐酸盐、所述氯乙酰氯与所述碱的摩尔比为1：1.1～1.3：2.5～3.0；
Figure FDA0003409494740000011
S2、式Ⅱ所示化合物与乙基黄原酸钠经亲核取代反应，得到式Ⅲ所示化合物；
Figure FDA0003409494740000012
S3、在叔丁醇钾的催化下，式Ⅲ所示化合物经关环反应得到式Ⅳ所示化合物；
所述关环反应的溶剂为四氢呋喃；
式Ⅲ所示化合物与所述叔丁醇钾的摩尔比为1：2.5～3.0；
Figure FDA0003409494740000013
S4、在酸的作用下，式Ⅳ所示化合物经水解得到式Ⅰ所示化合物；
Figure FDA0003409494740000014
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中，将所述乙基黄原酸钠滴加至式Ⅱ所示化合物中；
所述取代反应的温度为25～35℃，时间为5～10h，大量密度低于水的固体生成。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中，式Ⅱ所示化合物与所述乙基黄原酸钠的摩尔比为1：1.05～1.35。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤S3中，所述关环反应的温度为0～5℃，时间为2～4h；
所述关环反应在惰性气氛下进行。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤S4中，所述水解反应在回流状态下进行；
所述酸为浓盐酸；
所述水解反应的时间为20h。
CN202111524340.0A 2021-12-14 2021-12-14 一种依帕司他中间体的制备方法 Active CN114163396B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111524340.0A CN114163396B (zh) 2021-12-14 2021-12-14 一种依帕司他中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111524340.0A CN114163396B (zh) 2021-12-14 2021-12-14 一种依帕司他中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114163396A true CN114163396A (zh) 2022-03-11
CN114163396B CN114163396B (zh) 2022-10-04

Family

ID=80486240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111524340.0A Active CN114163396B (zh) 2021-12-14 2021-12-14 一种依帕司他中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114163396B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5700819A (en) * 1994-11-29 1997-12-23 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications
WO2007074390A2 (en) * 2005-12-28 2007-07-05 Bakulesh Mafatlal Khamar Process for preparing rhodanine-3-acetic acid: a key intermediated of epalrestat
US20120220577A1 (en) * 2009-06-04 2012-08-30 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Glycine b antagonists
WO2016092327A1 (en) * 2014-12-11 2016-06-16 University Court Of The University Of Glasgow Pro-survival compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5700819A (en) * 1994-11-29 1997-12-23 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications
WO2007074390A2 (en) * 2005-12-28 2007-07-05 Bakulesh Mafatlal Khamar Process for preparing rhodanine-3-acetic acid: a key intermediated of epalrestat
US20120220577A1 (en) * 2009-06-04 2012-08-30 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Glycine b antagonists
WO2016092327A1 (en) * 2014-12-11 2016-06-16 University Court Of The University Of Glasgow Pro-survival compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WHITE, BANITA D.等: "Peptide Side-Arm Derivatives of Lariat Ethers and Bibracchial Lariat Ethers: Syntheses, Cation Binding Properties, and Solid State Structural Data.", 《J. ORG. CHEM.》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114163396B (zh) 2022-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104892614B (zh) 一种6H‑异吲哚并[2,1‑α]吲哚‑6‑酮衍生物的合成方法
CN107033079B (zh) 醋酸艾司利卡西平的制备方法
CN111116692A (zh) 一种高纯度塞拉菌素的合成方法
CN112812107A (zh) 一种sglt-2抑制剂及中间体的制备方法
CN114249711A (zh) 一种拆分制备尼古丁的方法
CN114163396B (zh) 一种依帕司他中间体的制备方法
CN111440154B (zh) 一种替格列汀二聚体杂质的合成方法
CN105085510B (zh) 一种(s)‑4‑氧代‑2‑(噻唑烷‑3‑羰基)吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯的制备方法
CN111974458A (zh) 一种pbs微球负载的铱催化剂及制备方法与应用
EP2330107A2 (en) Improved production method for adefovir dipivoxil
CN109232427A (zh) 一种依达拉奉的制备方法
CN110734443B (zh) 一种他达拉非有关物质i的制备方法
CN111039860B (zh) 2-羟基-n-(4’-氯联苯-2-基)烟酰胺的合成方法及应用
CN107216332A (zh) 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法
CN109265385B (zh) 一种手性催化剂的合成工艺
CN107311862B (zh) 一种西他列汀中间体的制备方法
CN112430197A (zh) 一种3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯的合成方法
CN114957305B (zh) 一种抗癌药物Talabostat的流动相自动合成方法
CN113461598B (zh) 哌啶醇化合物的制备方法
CN110156584B (zh) 一种(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法
CN115819186B (zh) 一种3,5-二氯苯甲醇的新型制备方法
CN113816917B (zh) 一种维贝格龙中间体的制备方法
CN110105371B (zh) 一种多拉达唑原料药中的杂质及其制备方法
CN114315811B (zh) 一种三氮唑类似物化合物及其制备方法和应用
CN114085130B (zh) ((1r,8s,9s,z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant