JP2020114817A - 医薬の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
の調製のための方法であって、
(a) 4−ブロモ−1−クロロ−2−フルオロベンゼンを、非プロトン性有機溶媒においてメタル化剤と接触させて、有機マグネシウム化合物を得て、それを、2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドと反応させて、2−クロロ−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エタノン(II)を得る工程
と、
(b) IIを、水性エタノールにおいてギ酸ナトリウム及びギ酸と接触させて、1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(III)を得る工程
と、
(c) IIIを、ケトレダクターゼと接触させて、(R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(IV)を得る工程
と、
(d) IVを、非極性非プロトン性溶媒において、(Ra)3SiClであるシリルクロリド及び少なくとも1種の塩基と接触させて、(V)を得、次に、RbS(O)2Clであるスルホニルクロリドを添加して、VIを得る工程
(式中、Raは、出現するごとに独立に、C1−6アルキル又はフェニルであり、Rbは、C1−3アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はC1−3アルコキシから独立に選択される1つから3つの基で置換されていてもよい、C1−4アルキル又はフェニルから選択される)
と、
(e) 4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VII)を、有機溶媒において強塩基と接触させ、次に、VIを添加して、XIを得る工程
と、
(f) XIを酸化剤で処理して、Iを得る工程
と、
(g) 1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを、低温で非プロトン性溶媒において強塩基で処理し、式Iの化合物を添加して、IXを得る工程
と、
(h) IXを脱シリル化剤と接触させて、VIIIを得る工程
とを含む方法を提供する。
を得る、実施態様1による方法を提供する。
(a) 2−フルオロ−4−ヨードピリジンを、非プロトン性有機溶媒においてメタル化剤と接触させて、有機マグネシウム化合物を得て、それを、パラジウム触媒の存在下で4−クロロ−2(メチルチオ)ピリミジンと反応させて、4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン(X)を得る工程、
(b) Xを、THF中のカリウムtert−ブトキシドで、次に、水性酸で処理して、4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VII)を得る工程
を含む方法を提供する。
を有し、ERKキナーゼの強力な阻害剤であり、がん又は他の過剰増殖性疾患の治療のための医薬として有用である(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VIII)の調製のための方法を提供する。強塩基の存在下での、I及び1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(XIV)の縮合は、IXをもたらし、それは、シリルエーテルを水性酸と接触させることによって、容易にVIIIに変換される。得られた非晶質遊離塩基は、結晶性アリールスルホン酸塩に変換することができる。本明細書で使用する用語「アリールスルホン酸」は、アリール環がメチル又はハロゲンで置換されていてもよい、ベンゼンスルホン酸又はナフタレンモノ若しくはジスルホン酸を指す。
メタンスルホン酸2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エチル
工程1:4−ブロモ−1−クロロ−2−フルオロベンゼン(64kg)及び乾燥トルエン(170g)を、窒素下で、2000Lのスチール製反応容器に装入した。反応器を排気して、N2を3回充填し、窒素雰囲気下で、−10℃から5℃の間に冷却した。溶液に、−10℃から10℃の間で、i−PrMgCl.LiCl(280kg、THF中1.3M)を滴下した。反応物を、−10℃から10℃の間で、さらに15分から30分間撹拌し、次いで、1時間にわたって約20℃から25℃の間に温めた。反応混合物をさらに6時間撹拌し、交換反応を完了させた。得られた溶液を、−50℃から−40℃の間に冷却した。−50℃から−30℃の間の温度を維持しながら、2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(44.5kg)の乾燥トルエン(289kg)溶液を上述の溶液に滴下した。反応混合物を、1時間にわたって20℃から25℃の間に温めて、次いで3時間撹拌し、反応を完了させた。反応物を、−5℃から15℃の間で、1Nの水性HCl(8081g)を添加することによってクエンチした。水性層を分離し、有機層を、珪藻土パッドに濾過した。有機層を、10%NaCl水溶液(320kg)で2回洗浄し、次いで、約300Lに濃縮し、トルエン中の生成物として1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−クロロエタノン(51.8kg、収率81.9%)を得た。
4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン
工程1:1000L反応器に、2−フルオロ−4−ヨードピリジン(82.2kg)及び乾燥THF(205kg)を充填した。反応器を排気して、N2を3回充填し、次いで、−30℃から−20℃の間に冷却した。溶液に、i−PrMgCl.LiCl(319kg、THF中1.3M)を滴下した。反応物を、−20℃から−10℃の間に温めて、1.5時間撹拌し、トランスメタル化を完了した。
(S)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エチル)−4−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(XI)
工程1:THFを、4−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(25.5kg)のTHF溶液からコエバポレートし、残存する水分を除去した。乾燥ビス−(2−メトキシエチル)エーテル(75kg)を添加した。25℃から40℃の間の温度に維持しながら、KHMDS(131kg、THF中1M)の溶液を滴下した。混合物を75℃から80℃の間に加熱し、30分から40分間撹拌した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、20℃から30℃の間に冷却した。20℃から40℃の間の温度を維持しながら、メタンスルホン酸(R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エチル(47.6kg)のTHF(50kg)溶液を、30分から60分にわたって添加した。反応溶液を、80℃から85℃の間に温めて、7時間撹拌した。溶液を、5℃から15℃の間に冷却し、水(155kg)を添加した。溶液のpHを、30%水性クエン酸(30kg)で7.5に調整した。EtOAc(460kg)を添加し、混合物を20分間撹拌した。有機層を分離し、12.5%水性NaCl(510kg)で洗浄した。合わせた水性層をEtOAc(115kg)で抽出した。酢酸エチル層を約360Lに濃縮し、EtOAc中の生成物として(S)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エチル)−4−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(44.6kg、収率75.7%)を得た。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩(VIIIb)
工程1:清浄な100L円筒状反応容器に、THF(13kg)を充填し、次いで、(S)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エチル)−4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(I、5kg)及び1−メチル−1H−ピラゾール5−アミン(1.1kg)を、中位に撹拌しながら順次添加し、その後、THF(18kg)を添加した。混合物を、−35℃に冷却し、得られた薄いスラリーに、内部温度を−25℃未満に維持する速度で、LiHMDS(17.4kg、1.0M)のTHF溶液をゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応物を、20分間、−35℃から−25℃の間に保ち、HPLCによりモニターした。HPLCの結果が、≦98.5%の変換率を示した場合、追加のLiHMDS(0.34kg、1.0M、0.05mol%)を、−35℃でゆっくりと添加した。反応物を、同じ温度で、H3PO4溶液(4.4kgの85%H3PO4及び15kgの水)でゆっくりとクエンチし、内部温度を30℃未満に保った。反応物をEtOAc(18kg)で希釈し、相を分離し、有機層をH3PO4溶液(1.1kgの85%H3PO4及び12kgの水)で洗浄し、その後、第2のH3PO4洗浄(0.55kgの85%H3PO4及び12kgの水)が続いた。1−メチル−1H−ピラゾール−5が残っていれば、有機層をH3PO4溶液(0.55kgの85%H3PO4及び12kgの水)で再び洗浄した。最後に、有機層を、水(20kg)、並びに、NaCl及びNaHCO3溶液(2kgのNaCl、0.35kgのNaHCO3、及び10kgの水)で順次洗浄した。相を分離した後、有機溶液中に残存する水を、EtOAcとの共沸蒸留により、≦0.5%(KFによる)まで除去し、次いで、50℃未満で、真空下で20−30Lに濃縮した。次いで、溶媒を、35kgのMeOHを使用してMeOHに交換し、次いで、次の工程のために20Lから30Lの間に濃縮した。
工程1:
清浄な100L円筒状反応容器に、まず、13kgのTHFを装入した。中位に撹拌しながら、5.0kgのI及び1.1kgの1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを順次装入し、その後、残りのTHF(18kg)を装入した。−35℃で、得られた薄いスラリーに、THF中の17.4kgのLiHMDS(1.0mol/L)をゆっくりと添加し、内部温度を−25℃未満のままにした。添加後、反応物を、20分間、−35℃から−25℃の間に保った。反応物をHPLCによりモニターした。HPLCの結果が、≦98.5%の変換率を示した場合、追加の、THF中の0.34kg(0.05mol%)のLiHMDS(1.0mol/L)を、−35℃でゆっくりと装入した。そうでなければ、反応物を、同じ温度で、19.4kgのH3PO4溶液(4.4kgの85%H3PO4及び15kgの水)でゆっくりとクエンチし、内部温度を30℃未満のままにした。反応物を、18kgのEtOAcで希釈した。相を分離した後、有機層を13.1kgのH3PO4溶液(1.1kgの85%H3PO4及び12kgの水)で洗浄し、次いで、12.6kgのH3PO4溶液(0.55kgの85%H3PO4及び12kgの水)で洗浄した。有機層を、HPLCにより、1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンのレベルについてアッセイした。HPLCの結果が、≧20μg/mLの1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを示した場合、有機層は、12.6kgのH3PO4溶液(0.55kgの85%H3PO4及び12kgの水)による追加の洗浄を必要とした。そうでなければ、有機層を20kgの水で洗浄した。有機層を、1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンのレベルについて再度アッセイした。HPLCの結果が、≧2μg/mLの1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを示した場合、有機層は、20kgの水による追加の洗浄を必要とした。そうでなければ、有機層を、12.4kgのNaCl及びNaHCO3溶液(2kgのNaCl、0.35kgのNaHCO3及び10kgの水)で洗浄した。相を分離した後、有機溶液中に残存する水を、EtOAcとの共沸蒸留により、≦0.5%(KFによる)に除去し、次いで、溶液を、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。次いで、溶媒を、35kgのMeOHを使用してMeOHに交換し、次いで、次の工程のために20から30Lに濃縮した。
前の工程からの、IXのMeOH溶液に、常温で、10.7kgのHCl(MeOH中1.25M)を装入した。それは、わずかに発熱性であると認められた。添加後、反応物を45℃に加熱した。14−16時間後、反応物をHPLCによりモニターした。HPLCの結果が、変換率が≦98%であると示した場合、追加の1kgのHCl(MeOH中1.25M)を装入し、反応物を、45℃でさらに2時間撹拌した。そうでなければ、反応を、酸スクラバーを有する蒸留装置を用いて行った。反応物を、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。得られた溶液に、35kgのMeOHを装入し、反応物を、再び、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。次いで、溶媒を、40kgのEtOAcを使用してEtOAcに交換した。溶媒の割合を、ヘッドスペースGCによりモニターした。MeOH/EtOAcの割合が、1/5を超えた場合、溶媒交換を継続する必要があった。そうでなければ、溶液を、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。溶液を30℃未満に冷却した後、21.2kgのNaHCO3溶液(1.2kgのNaHCO3及び20kgの水)を、中位に撹拌しながらゆっくりと装入し、その後、40kgのEtOAcを装入した。相を分離した後、有機層を2×10kgの水で洗浄した。有機層を、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。次いで、溶媒を、35kgのMEKを使用してMEKに交換した。残存するMeOHをヘッドスペースGCによりモニターした。MeOHのレベルが、≧0.3%であった場合、溶媒交換を継続する必要があった。そうでなければ、溶液を、次の工程のために、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。
前の工程からの、VIIIのMEK溶液を、3μmラインフィルターを介して、第2の100L円筒状反応容器に移した。別個の容器において、7.1kgのベンゼンスルホン酸溶液(1.3kgのベンゼンスルホン酸、1.4kgの水、及び4.4kgのMEK)を調製した。濾過したG02584994溶液を75℃に加熱し、得られた溶液に、3μmラインフィルターを介して、0.7kgのベンゼンスルホン酸溶液(10%)を装入した。透明な溶液に、0.425kgの、MEK中のVIIIbの結晶性の種のスラリー(VIIIbの結晶性の種0.025kg、及び0.4kgのMEK)を装入した。これにより、薄いスラリーがもたらされた。次いで、残りのベンゼンスルホン酸溶液を、3μmラインフィルターを介して2時間で装入した。添加後、スラリーを75℃でさらに1時間加熱し、次いで、最低3時間で、20℃に冷却した。得られた厚いスラリーを、20℃で14−16時間撹拌した。固体を、フィルタードライヤーを使用して濾過した。母液をHPLCによりアッセイした(約3%喪失)。次いで、固体を、3μmラインフィルターで濾過した15.8kgの、MEK及び水の溶液(0.8kgの水及び15kgのMEK)で洗浄し、その後、3μmラインフィルターで濾過した30kgのMEKで洗浄した。洗浄物をHPLCによりアッセイした(<1%の喪失)。湿った濾過ケーキを、45℃のジャケット温度で、真空下及び窒素スイープ下で最低12時間乾燥した。
清浄な100L円筒状反応容器に、まず、16kgのEtOHを装入した。中位に撹拌しながら、3.5kgのVIIIbを装入し、次いで、残りのEtOH(8.5kg)を装入した。厚いスラリーを78℃に加熱して、透明な溶液を得るまで水(〜1.1kg)を装入した。熱い溶液を、3μmラインフィルターで第2の清浄な100L円筒状反応容器へ濾過した。温度を55−60℃に下げ、溶液は透明なままであった。得られた溶液に、0.298kgの、EtOH中のVIIIbの結晶性の種のスラリー(VIIIbの結晶性の種0.018kg、及び0.28kgのEtOH)を充填した。厚いスラリーを、60℃で、真空下で20から30Lに濃縮し、次いで、3時間で20℃に冷却した。得られたスラリーを、20℃で14時間から16時間撹拌した。固体を、フィルタードライヤーを使用して濾過した。母液をHPLCによりアッセイした(約10%の喪失)。次いで、固体を、3μmラインフィルターで濾過した11.1kgの、EtOH及び水の溶液(0.56kgの水及び11kgのEtOH)で洗浄し、その後、3μmラインフィルターで濾過した21kgのMEKで洗浄した。洗浄物をHPLCによりアッセイした(3%の喪失)。湿った濾過ケーキを、45℃のジャケット温度で、真空下及び窒素スイープ下で最低12時間乾燥した。
清浄な100L円筒状反応容器に、まず、18kgのTHFを装入した。中位に撹拌しながら、4.2kgのI及び0.91kgの1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを順次装入し、その後、残りのTHF(21kg)を装入した。−40℃で、得られた薄いスラリーに、THF中の14.9kgのLiHMDS(1.0mol/L)をゆっくりと添加し、内部温度を−30℃未満のままにした。添加後、反応物を、20分間、−35℃から−40℃の間に保った。反応物をHPLCによりモニターした。HPLCの結果は、≦99.1%の変換率を示した。反応物を、同じ温度で、16.7kgのH3PO4溶液(3.7kgの85%H3PO4及び13kgの水)でゆっくりとクエンチし、内部温度を30℃未満のままにした。反応物を、17kgのEtOAcで希釈した。相を分離した後、有機層を13.1kgのH3PO4溶液(1.1kgの85%H3PO4及び12kgの水)で洗浄し、次いで、10.5kgのH3PO4溶液(0.46kgの85%H3PO4及び10kgの水)で洗浄した。有機層を、HPLCにより、1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンのレベルについてアッセイした。HPLCの結果は、2μg/mLの1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを示した。有機層を、15.8kgのNaCl溶液(0.3kgのNaCl及び15.5kgの水)で洗浄した。有機層を、G02586778のレベルについて再びアッセイした。HPLCの結果は、0.5μg/mLの1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを示した。有機層を、10.3kgのNaCl及びNaHCO3溶液(1.7kgのNaCl、0.6kgのNaHCO3及び8kgの水)で洗浄した。相を分離した後、有機溶液中に残存する水を、EtOAcとの共沸蒸留により、≦0.5%(KFによる)に除去し、次いで、溶液を、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。次いで、溶媒を、30kgのMeOHを使用してMeOHに交換し、次いで、次の工程のために20から30Lに濃縮した。
前の工程からの、IXのMeOH溶液に、常温で、9.0kgのHCl(MeOH中1.25M)を装入した。それは、わずかに発熱性であると認められた。添加後、反応物を45℃に加熱した。16時間後、反応物をHPLCによりモニターした。HPLCの結果は、変換率が、99.4%であると示した。反応を、蒸留装置を用いて行った。反応物を、50℃未満で、真空下で20Lに濃縮した。得られた溶液に、35kgのMeOHを装入し、反応物を、再び、50℃未満で、真空下で20Lに濃縮した。次いで、溶媒を、40kgのEtOAcを使用してEtOAcに交換した。溶媒の割合を、ヘッドスペースGCによりモニターした。MeOH/EtOAcの割合が、1/5を超えた場合、溶媒交換を継続する必要があった。そうでなければ、溶液を、50℃未満で、真空下で20Lに濃縮した。溶液を30℃未満に冷却した後、18kgのNaHCO3溶液(1kgのNaHCO3及び17kgの水)を、中位に撹拌しながらゆっくりと装入し、その後、34kgのEtOAcを装入した。相を分離した後、有機層を2×8kgの水で洗浄した。有機層を、50℃未満で、真空下で20Lに濃縮した。次いで、溶媒を、35kgのMEKを使用してMEKに交換した。残存するMeOHをヘッドスペースGCによりモニターした。MeOHのレベルが、≧0.3%であった場合、溶媒交換を継続する必要があった。そうでなければ、溶液を、次の工程のために、50℃未満で、真空下で20Lに濃縮した。
前の工程からの、VIIIのMEK溶液を、1μmポリッシュフィルターを介して、第2の100L円筒状反応容器に移した。別個の容器において、6.0kgのベンゼンスルホン酸溶液(1.1kgのベンゼンスルホン酸、1.2kgの水、及び3.7kgのMEK)を調製した。濾過した溶液を75℃に加熱し、得られた溶液に、1μmラインフィルターを介して、0.6kgのベンゼンスルホン酸溶液(10%)を装入した。透明な溶液に、0.36kgの、MEK中のVIIIbの結晶性の種のスラリー(VIIIbの結晶性の種0.021kg、及び0.34kgのMEK)を装入した。これにより、薄いスラリーがもたらされた。次いで、残りのベンゼンスルホン酸溶液を、1μmラインフィルターを介して2時間で装入した。添加後、スラリーを75℃でさらに1時間加熱し、次いで、最低3時間で、18℃に冷却した。得られた厚いスラリーを、18℃で14−16時間撹拌した。固体を、Auroraドライヤーを使用して濾過した。次いで、固体を、1μmラインフィルターで濾過した8.15kgの、MEK及び水の溶液(0.35kgの水及び7.8kgのMEK)で洗浄し、その後、1μmラインフィルターで濾過した12kgのMEKで洗浄した。
清浄な100L円筒状反応容器に、まず、21kgのEtOHを装入した。中位に撹拌しながら、3.5kgのVIIIbを装入し、次いで、残りのEtOH(9kg)を装入した。厚いスラリーを78℃に加熱して、透明な溶液を得るまで水(約1.2kg)を装入した。熱い溶液を、1μmラインフィルターで第2の清浄な100L円筒状反応容器へ濾過した。温度を69℃に下げ、溶液は透明なままであった。得られた溶液に、0.37kgの、EtOH中のVIIIbの結晶性の種のスラリー(VIIIbの結晶性の種0.018kg、及び0.35kgのEtOH)を充填した。薄いスラリーを、60−70℃で、真空下で20Lに濃縮し、次いで、3時間で18℃に冷却した。得られたスラリーを、18℃で14−16時間撹拌した。固体をフィルタードライヤーを使用して濾過した。次いで、固体を、1μmラインフィルターで濾過した8.6kgの、EtOH及び水の溶液(0.4kgの水及び8.2kgのEtOH)で洗浄した。溶液を、同じ量ずつ2回入れた。次いで、固体を、1μmラインフィルターで濾過した6.7kgのMEKで洗浄した。湿った濾過ケーキを、35−45℃のジャケット温度で、真空下及び窒素スイープ下で最低12時間乾燥した。
手順:
1. 化合物I及びMcBrPPh3を、N2下で、パドル撹拌器を備えたジャケット付き4つ口フラスコに装入する
2. フラスコにTHF(5.0V、KF<0.02%)をフラスコに装入する(注釈:Vは、限定された試薬の質量に対する溶液の体積、又はL/kgである)
3. 懸濁液を0℃で撹拌する
4. NaH(鉱油に60%懸濁)を、0℃でフラスコに少しずつ添加する
5. 0℃で30分間撹拌する
6. 30℃に加熱し、6時間撹拌する
7. 0℃に冷却する
8. PE(石油エーテル)(5.0V)をフラスコに装入する
9. TPPO(トリフェニルホスフィンオキシド)の結晶の種(TPPO全体の1%から約5重量%)をフラスコに添加する
10. −10℃で2時間撹拌する
11. 濾過し、濾過ケーキをPE(5.0V)で洗浄する
12. 濾液を、乾燥するまで濃縮する
13. 減圧下での蒸留による、生成物の精製は、無色油状物としての2をもたらす
手順:
1. (DHQD)2PHAL、Na2CO3、K2Fe(CN)6、K2OsO2(OH)4を、N2下で、フラスコ内に添加する(Ad−mix−β、Aldrich、St.Louis、MO)
2. 0℃に冷却する
3. tBuOH(5V)及びH2O(5V)を添加する
4. 2を添加する
5. 混合物を0℃で6時間撹拌する
6. 0℃に冷却する
7. NaSO2を添加して反応物をクエンチする
8. 0℃で2時間撹拌する
9. 濾過し、濾過ケーキをEA(酢酸エチル)で洗浄する
10. 有機層を分離する
11. 濾過し、乾燥するまで濃縮する
手順:
1. IV(1当量)及びDCM(5V)を、N2下でフラスコに添加する
2. 0℃に冷却する
3. DMAP(0.1当量)、次いで、TEA(1.5当量)を添加する
4. TBSCl(1.05当量)を0℃で滴下する
5. 混合物を0℃で1時間撹拌する
6. 水を添加して反応物をクエンチする
7. 層を分離する
8. 有機層をNaSO4で乾燥する
9. 濾過する
10. 濾液を、乾燥するまで濃縮する
11. 次の工程に直接使用する
手順:
1. V(1.0当量)及びDCM(5V)を、N2下でフラスコに添加する
2. 0℃に冷却する
3. TEA(1.51当量)を添加する
4. MsCl(1.05当量)を0℃で滴下する
5. 混合物を室温で1時間撹拌する
6. より十分な撹拌のために、DCMを添加して混合物を希釈する
7. 水を添加して反応物をクエンチする
8. 層を分離する
9. 有機層をNaHCO3で洗浄する
10. Na2SO4で脱水する
11. 濾過して、濾液を、乾燥するまで濃縮する
12. 次の工程に直接使用する
手順:
1. VII(1当量)及びDGME(20V)を、N2下でフラスコに添加する
2. 0℃に冷却する
3. KHMDS(THF中1M、1当量)を添加する
4. VI(1.2−1.5当量)をDGME溶液中に添加する
5. 0℃で5分間撹拌する
6. 加熱還流(ジャケット120℃)し、4時間以上撹拌する
7. 冷却する
8. 水でクエンチし、MTBEで抽出する
9. 20%NaClで洗浄する
10. Na2SO4で脱水する
11. 乾燥するまで濃縮し、次の工程に直接使用する
手順:
1. XI(1当量)、DCM(8V)を、N2下でフラスコに装入する
2. mCPBAを少しずつ添加する
3. 室温で2時間撹拌する
4. 7%水性NaHCO3を添加して洗浄する
5. 水性Na2S2O4でクエンチする
6. 20%水性NaClで洗浄する
7. Na2SO4で脱水する
8. 濾過して、乾燥するまで濃縮する
9. MTBE(3V)中の得られたものをスラリーにして、Iを得る
手順:
1. I(1当量)、1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(4当量)、Cs2CO3、DMF(4V)を、N2下でフラスコに添加する
2. 室温で3時間撹拌する
3. 処理して生成物を得る
手順:
1. IXをMeOHに溶解させた
2. HCl(MeOH中1.25M)を、常温で装入した
3. 添加後、反応物を、16時間、45℃に加熱した
4. 反応物を室温に冷却し、水性NaHCO3でクエンチし、EtOAcで希釈した
5. 相を分離した後、有機層を水で洗浄した。有機層を濃縮し、粗製のVIIIを得た
手順:
1. 化合物6−2、XIII、Pd触媒、及び重炭酸ナトリウムを、N2下で、パドル撹拌器を備えたジャケット付き4つ口フラスコに装入する
2. 水及び1,4−ジオキサン(5.0V、KF<0.02%)をフラスコに装入する
3. 懸濁液を85℃で16時間撹拌する
4. シリカゲル(2.0X)及び珪藻土(0.5X)で濾過する
5. 1,4−ジオキサンを、真空下で、蒸留によって除去する
6. 水(2.0V)及びEtOAc(5.0V)に分配する
7. 有機相を分離し、濃縮する
8. PE及びEtOAcからの再結晶化によって精製する
手順:
・ Xをフラスコ内に添加する
・ 2MのHCl(10−15V)を添加する
・ 100℃に加熱し、3時間撹拌する
・ 冷却する
・ 30%水性NaOHでpHを7から8に中性化する
・ THFで抽出する
・ 20%水性NaClで洗浄する
・ Na2SO4で脱水する
・ 濾過して、乾燥するまで濃縮する
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(21.1mg、0.048mmol)を、MEK(0.5mL)に溶解させた。ベンゼンスルホン酸(Fluka、98%、7.8mg、0.049mmol)を、MEK(0.5mL)に溶解させ、得られた溶液を、撹拌しながら遊離塩基溶液に滴下した。沈殿が生じ、もっとベンゼンスルホン酸溶液を添加しながら、沈殿物をゆっくりと溶解させた。少量の粘着性固体がバイアルの底に残った。バイアルの内容物を10分間超音波処理し、その間、さらなる沈殿が生じた。遠心分離後、固体を単離し、ハウスバキュームを使用して、40℃で減圧乾燥した。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩(23.1mg)を、90℃に設定した加熱ブロックにおいて、熱いイソプロパノール(5mL)に溶解させた。加熱ブロックでの加熱を止め、溶液を室温に冷却させて、次いで、約−20℃の冷凍庫に入れた。冷たいままで固体を集めて、XRPDにより分析し、(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩のA型を得た。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩の結晶性A型:構造決定に適した品質の結晶を、約50℃で、撹拌を介して、メタノールにおいて成長させ、約1日後にParatone−Nオイルに単離し、周囲条件下で保管した。
を最小化することによって、完全マトリックス最小二乗法で精密化した。重さwを、P=(F0 2+2FC 2)/3である、1/[σ2(F0 2)+(0.2000P)2+(0.0000P)]と定義する。
に収束した(最大パラメーターシフトは、その推定標準偏差の<0.01倍であった)。
式 C27H24ClFN6O5S
式量 598.04
空間群 P1(No.1)
a、Å 7.7973(9)
b、Å 12.2869(13)
c、Å 14.7832(14)
α、° 103.489(7)
β、° 91.519(8)
γ、° 97.231(10)
V、Å3 1364.0(2)
Z 2
温度、K 293
モザイク性、° 0.59
R積分値 0.098
R(Fo) 0.096
Rw(Fo2) 0.283
適合度 1.385
絶対構造決定 Flackパラメーター(−0.01(4))
Hooftパラメーター(−0.045(17))
tert−ブタノール(約20mL)中の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩(39.6mg)を、加熱ブロックにおいて60℃に加熱した。ベシル酸塩を添加する前に、tert−ブタノールを約30℃で融解させていた。水(200μ)を添加し、透明な溶液になるまで加熱した。溶液を冷却し、0.2μmフィルターで濾過し、凍結乾燥機に入れた。この化合物を、SP Scientific VirTis AdVantage 2.0ベンチトップ凍結乾燥機を使用して凍結乾燥した。70時間の方法を使用して、化合物から溶媒を除去した。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(21.8mg、0.0494mmol)を、MEK(0.5mL)に溶解させた。1,5−ナフタレンジスルホン酸四水和物(25.1mg、0.0871mmol)を、メタノール(1.0mL)に溶解させ、約0.36mLの溶液を、撹拌しながら遊離塩基溶液に滴下した。沈殿が生じた。懸濁液を、ほんの微量の溶媒しか残らなくなるまでゆっくりエバポレートさせた。固体を、ハウスバキュームを使用して40℃で減圧乾燥した。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(103.3mg、0.234mmol)を、MEK(2.5mL)に溶解させた。1,5−ナフタレンジスルホン酸四水和物(110.4mg、0.383mmol)を、メタノール(2.0mL)に溶解させ、約0.77mLの溶液を、撹拌しながら遊離塩基溶液に滴下した。1つの大きな塊を含む沈殿が生じた。この塊を、スパチュラで砕き、その後、メタノール(0.77mL)を添加した。懸濁液を、3日間撹拌した。固体を、濾過により単離し、ハウスバキュームを使用して60℃で乾燥し、57mgの黄色固体を得た。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(105.1mg、0.239mmol)を、超音波処理を使用して、イソプロパノール(1mL)にほとんど溶解させた。p−トルエンスルホン酸一水和物(純度97.5%、52.9mg、0.271mmol)を、イソプロパノール(1mL)に溶解させた。トルエンスルホン酸溶液を、撹拌しながら遊離塩基溶液に滴下し、黄色固体を得た。追加のイソプロパノール(1mL)を添加した。固体を濾過により単離し、反応器及び固体を1mLのプロパノールですすいだ。固体を、固体で湿らせたままで、大気にさらされたホルダーにおいて、XRPDにより分析し、構造の乱れた、(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オントシル酸塩IPA溶媒和物を得た。TG分析を、XRPD試料に関して行った。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(104.3mg、0.237mmol)を、ジエチルエーテル(60mL)に溶解させた。p−トルエンスルホン酸一水和物(52.0mg、0.273mmol)を、ジエチルエーテル(5mL)に溶解させた。トルエンスルホン酸溶液を、撹拌しながら遊離塩基溶液に滴下し、懸濁液を終夜撹拌した。エーテルをデカントし、固体を空気乾燥させて、103mgの黄色固体を得た。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オントシル酸塩の非晶質形態(10.8mg)を、撹拌子を有するバイアルに入れた。メチルエチルケトン(MEK、0.3mL)を添加し、スラリーを4日間撹拌した。溶媒を、60℃で真空下でエバポレートさせ、黄色固体を得た。
ベシル酸塩
1. Pines, A.; Gibby, M. G.; Waugh, J. S., Proton-enhanced nuclear induction spectroscopy. Method for high-resolution NMR of dilute spins in solids. J. Chem. Phys. 1972, 56 (4), 1776-7.
2. Stejskal, E. O.; Schaefer, J.; Waugh, J. S., Magic-angle spinning and polarization transfer in proton-enhanced NMR. J. Magn. Reson. (1969-1992) 1977, 28 (1), 105-12.
3. Metz, G.; Wu, X.; Smith, S. O., Ramped-amplitude cross polarization in magic-angle-spinning NMR. J. Magn. Reson. Ser. A 1994, 110 (2), 219-27.
4. Song, Z.; Antzutkin, O. N.; Feng, X.; Levitt, M. H., Sideband suppression in magic-angle-spinning NMR by a sequence of 5 pi pulses. Solid State Nucl. Magn. Reson. 1993, 2 (3), 143-6.
5. Fung, B. M.; Khitrin, A. K.; Ermolaev, K., An improved broadband decoupling sequence for liquid crystals and solids. J. Magn. Reson. 2000, 142 (1), 97-101.
6. Barich, D. H.; Gorman, E. M.; Zell, M. T.; Munson, E. J., 3-Methylglutaric acid as a 13C solid-state NMR standard. Solid State Nucl. Magn. Reson. 2006, 30 (3-4), 125-129.
Claims (58)
- 式VIIIの化合物
の調製のための方法であって、
(a) 4−ブロモ−1−クロロ−2−フルオロベンゼンを、非プロトン性有機溶媒においてメタル化剤と接触させて、有機マグネシウム化合物を得て、それを2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドと反応させて、2−クロロ−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エタノン(II)を得る工程
と、
(b )IIを、水性エタノールにおいてギ酸ナトリウム及びギ酸と接触させて、1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(III)を得る工程
と、
(c) IIIを、ケトレダクターゼと接触させて、(R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(IV)を得る工程
と、
(d) IVを、非極性非プロトン性溶媒において、(Ra)3SiClであるシリルクロリド及び少なくとも1種の塩基と接触させて(V)を得、次にRbS(O)2Clであるスルホニルクロリドを添加して、VIを得る工程
(式中、Raは、出現するごとに独立に、C1−6アルキル又はフェニルであり、Rbは、C1−3アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はC1−3アルコキシから独立に選択される1つから3つの基で置換されていてもよいC1−4アルキル又はフェニルから選択される)
と、
(e) 4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VII)を、有機溶媒において強塩基と接触させ、次にVIを添加して、XIを得る工程
と、
(f )XIを酸化剤で処理してIを得る工程
と、
(g) 1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを、低温で非プロトン性溶媒において強塩基で処理し、式Iの化合物を添加してIXを得る工程
と、
(h)IXを脱シリル化剤と接触させてVIIIを得る工程
とを含む方法。 - 工程(c)におけるケトレダクターゼが、少なくとも約98%の光学異性体過剰率を与える、請求項1に記載の方法。
- 工程(c)におけるケトレダクターゼが、KRED−NADH−112である、請求項2に記載の方法。
- 工程(c)が、補因子としてNADH又はNADPHをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 補因子が、第二級アルコールから選択される補助基質によって、又は、アルコールデヒドロゲナーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、ギ酸デヒドロゲナーゼ、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ、亜リン酸デヒドロゲナーゼ、若しくはヒドロゲナーゼから選択される追加の酵素によって再生される、請求項4に記載の方法。
- ケトレダクターゼ工程が、1から50℃の間の温度で、有機共溶媒の存在下で水性媒体において行われる、請求項2から5の何れか一項に記載の方法。
- ケトレダクターゼ工程が、均一の懸濁液をもたらす、請求項6に記載の方法。
- シリルクロリドがtert−ブチルジメチルシリルクロリドであり、スルホニルクロリドが塩化メタンスルホニルであり、工程(d)における塩基がDMAP及びTEAであり、非極性非プロトン性溶媒がDCMであり、工程(e)において有機溶媒がジオキサンである、請求項1に記載の方法。
- (Ra)3Siがtert−ブチルジメチルシリルであり、Rbがメチルであり、工程(e)において強塩基がヘキサメチルジシラザンカリウムであり、有機溶媒がジグリムである、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)においてメタル化剤がi−PrMgCl及びLiClであり、溶媒がTHFであり、工程(c)においてケトレダクターゼがKRED−NADH−112であり、工程(c)が補因子NAD及び補因子リサイクル剤グルコースデヒドロゲナーゼをさらに含み、工程(d)において(Ra)3Siがtert−ブチルジメチルシリルであり、Rbがメチルであり、塩基がDMAP及びTEAであり、非極性非プロトン性溶媒がDCMであり、工程(e)において強塩基がヘキサメチルジシラザンカリウムであり、有機溶媒がジグリムである、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)においてメタル化剤がi−PrMgCl及びLiClであり、溶媒がTHFであり、工程(c)においてケトレダクターゼがKRED−NADH−112であり、工程(c)が補因子NADをさらに含み、補因子リサイクル剤がグルコースデヒドロゲナーゼであり、工程(d)において(Ra)3Siがtert−ブチルジメチルシリルであり、Rbがメチルであり、塩基がDMAP及びTEAであり、非極性非プロトン性溶媒がDCMであり、工程(e)において強塩基がヘキサメチルジシラザンカリウムであり、有機溶媒がジグリムであり、工程(g)において強塩基がヘキサメチルジシラザンカリウムであり、非プロトン性溶媒がTHFである、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)においてメタル化剤がi−PrMgCl及びLiClであり、溶媒がTHFであり、工程(c)においてケトレダクターゼがKRED−NADH−112であり、工程(c)が補因子NADをさらに含み、補因子リサイクル剤がグルコースデヒドロゲナーゼであり、工程(d)において(Ra)3Siがtert−ブチルジメチルシリルであり、Rbがメチルであり、塩基がDMAP及びTEAであり、非極性非プロトン性溶媒がDCMであり、工程(e)において強塩基がヘキサメチルジシラザンカリウムであり、有機溶媒がジグリムであり、工程(g)において強塩基がヘキサメチルジシラザンカリウムであり、非プロトン性溶媒がTHFであり、工程(h)において脱シリル化剤がメタノールHClである、請求項1に記載の方法。
- 工程hからの化合物VIIIを、有機溶媒及び水においてスルホン酸と接触させて、Rcがアリールスルホン酸であるVIIIaの塩
を得る、請求項1に記載の方法。 - ベシル酸塩VIIIbを得るために、RcSO3Hがベンゼンスルホン酸であり、溶媒がメチルエチルケトン及び水である、請求項13に記載の方法。
- 4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VII)の調製のための方法であって、
(a) 2−フルオロ−4−ヨードピリジンを、非プロトン性有機溶媒においてメタル化剤と接触させて、有機マグネシウム化合物を得、それをパラジウム触媒の存在下で4−クロロ−2(メチルチオ)ピリミジンと反応させて、4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン(X)を得る工程、
(b) Xを、THF中のカリウムtert−ブトキシドで、次に水性酸で処理して、4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VII)を得る工程
を含む方法。 - パラジウム触媒が(1,3−ジイソプロピルイミダゾール−2−イリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリドであり、メタル化剤がi−PrMgCl及びLiClであり、非プロトン性溶媒がTHFである、請求項15に記載の方法。
- 化合物(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- (S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 6.16±0.2、7.46±0.2、16.36±0.2、25.76±0.2、及び25.98±0.2(2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 実質的に図1に示す通りのX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 実質的に図19に示す通りの13C NMRパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 実質的に図20で示す通りの19F NMRパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 実質的に図19に示す通りの13C NMRパターン及び実質的に図20で示す通りの19F NMRパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- CFCl3に対する−111.1±0.4ppm及び−115.4±0.4ppmでのピーク(293Kで)を含む19F NMRパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- テトラメチルシランに対する157.7±0.2ppm、129.6±0.2ppm、125.8±0.2ppm、及び117.0±0.2ppmでのピーク(293Kで)を含む13C NMRパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 実質的に図2に示す通りのDSCパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 請求項19から27の何れか一項に記載の結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 化合物(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸。
- (S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸。
- 結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のA型
。 - 5.76±0.2、13.44±0.2、15.64±0.2、19.40±0.2(2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のA型。
- 実質的に図12に示す通りのX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のA型。
- 実質的に図13に示す通りのDSCパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のA型。
- 請求項31から35の何れか一項に記載の結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のA型と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のB型。
- 7.02±0.2、16.30±0.2、17.30±0.2、21.86±0.2(2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のB型。
- 実質的に図15に示す通りのX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のB型。
- 実質的に図16に示す通りのDSCパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のB型。
- 請求項37から40の何れか一項に記載の結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のB型と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 化合物(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸。
- (S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸。
- 結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のI型。
- 12.50±0.2、13.86±0.2(2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のI型。
- 実質的に図6に示す通りのX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のI型。
- 実質的に図7に示す通りのDSCパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のI型。
- 請求項44から48の何れか一項に記載の結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のI型と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のII型。
- 12.80±0.2、22.42±0.2、24.92±0.2(2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のII型。
- 実質的に図8に示す通りのX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のII型。
- 実質的に図9に示す通りのDSCパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のII型。
- 請求項50から53の何れか一項に記載の結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のII型と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 非晶質の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 実質的に図21に示す通りのX線粉末回折パターンを有する、非晶質の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 実質的に図22に示す通りのDSCパターンを有する、非晶質の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 請求項55から57の何れか一項に記載の非晶質の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
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