CZ2017576A3 - Pevné formy elagolixu - Google Patents

Pevné formy elagolixu Download PDF

Info

Publication number
CZ2017576A3
CZ2017576A3 CZ2017-576A CZ2017576A CZ2017576A3 CZ 2017576 A3 CZ2017576 A3 CZ 2017576A3 CZ 2017576 A CZ2017576 A CZ 2017576A CZ 2017576 A3 CZ2017576 A3 CZ 2017576A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
elagolix
amorphous
solid form
solid
sodium salt
Prior art date
Application number
CZ2017-576A
Other languages
English (en)
Inventor
Iva Obadalová
Ondřej Dammer
Lukáš Krejčík
Jaroslava Svobodová
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2017-576A priority Critical patent/CZ2017576A3/cs
Priority to PCT/CZ2018/050031 priority patent/WO2018224063A2/en
Publication of CZ2017576A3 publication Critical patent/CZ2017576A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Popisují se pevné formy elagolixu vhodné pro farmaceutické využití. Jedná se o amorfní soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako jsou draslík nebo vápník, pevné formy se sulfonovými kyselinami, jako jsou kyseliny benzensulfonová nebo 2-naftalensulfonová, a tuhé roztoky s polymery, jako jsou Kollidon, Soluplus, Eudragit, HPMC nebo HPMC AS.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových pevných forem elagolixu, způsobu jejich přípravy a použití pro výrobu lékové formy.
Dosavadní stav techniky
Elagolix, což je chemicky (R)-4-((2-(5-(2-fluoro-3-methoxyfenyl)-3-(2-fluoro-6(trifluoromethyl)benzyl)-4-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-l(2H)-yl)-lfenylethyl)amino)butanová kyselina, je vysoce aktivní, selektivní nepeptidový antagonista receptoru hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRHR) druhé generace. Lék je v současnosti ve fázi III klinických zkoušek a je určen pro léčbu endometriózy a děložního myomu. Endometrióza je častou příčinou infertility spojenou s chronickou pelvickou a perimenstruační bolestí.
Molekula elagolixu byla společně se svou sodnou solí poprvé popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 2005/007165. Sodná sůl byla získána lyofilizací v amorfní formě.
OMe
V patentové přihlášce WO 2009/062087 byla popsána příprava volné formy elagolixu ve formě bezbarvé pevné látky a příprava amorfní sodné soli elagolixu sprejovým sušením. V popisu jsou také zmíněny přípravy amorfních směsí sodné soli elagolixu s hydroxypropylmethylcelulózou a s Kollidony v hmotnostním poměru 1:3. Tento poměr však s ohledem na uvažované množství elagolixu v kompozici (až 200 mg) není vhodný pro farmaceutické využití.
Elagolix patří mezi velmi málo rozpustné látky. Lepší rozpustnost vykazuje jeho amorfní sodná sůl, která je proto zvažována jako pevná forma pro použití v lékové formě. Ani tato forma však není zcela ideální, neboť je i ve své amorfní podobě relativně málo rozpustná a vykazuje chemickou nestabilitu v podobě náchylnosti k intramolekulámí cyklizaci a tvorbě laktamu. Cílem vynálezu proto bylo připravit nové pevné formy elagolixu, které by měly disoluční vlastnosti přinejmenším stejně tak dobré jako amorfní sodná sůl, případně by byly ještě více rozpustné, a zároveň by byly chemicky stabilní.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou amorfní pevné formy elagolixu a jejich použití ve farmaceutických kompozicích.
V jednom provedení je pevnou formou elagolixu amorfní sůl elagolixu s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin vyjma toho případu, kdy je alkalickým kovem sodík. Mezi vhodné
- 1 CZ 2017 - 576 A3 kovy patří např. lithium, draslík, vápník nebo hořčík.
Ve výhodném provedení je kovem draslík. Amorfní draselná sůl elagolixu s výhodou vykazuje
a) RTG práškový záznam mající amorfní haló s maximy pásů 9,4; 16,0 a 22,6 ± 0,2 °2Theta, a/nebo
b) teplotu skelného přechodu měřenou diferenční skenovací kalorimetrií 61 °C až 67 °C.
Ve zvláště výhodném provedení je kovem vápník. Amorfní vápenatá sůl elagolixu s výhodou vykazuje
a) RTG práškový záznam mající amorfní haló s maximy pásů 9,5; 15,5 a 22,2 ± 0,2 °2Theta, a/nebo
b) teplotu skelného přechodu měřenou diferenční skenovací kalorimetrií 114 °C až 119 °C.
V dalším provedení je předmětem vynálezu elagolix v amorfní pevné formě se sulfonovou kyselinou. Sulfonová kyselina je typicky sloučenina vzorce R-SO3H, kde R je s výhodou vybrán ze skupiny zahrnující C1-C4 alkyl, C6-C10 aryl, C6-C12 polycyklický alkyl nebo aryl, přičemž R může být volitelně substituováno C1-C4 alkylem, halogenem, SO3H. Mezi vhodné sulfonové kyseliny patří kyseliny methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, 1-naftalensulfonová, 2-naftalensulfonová a kafrsulfonová.
Ve výhodném provedení je sulfonovou kyselinou kyselina benzensulfonová. Amorfní pevná forma elagolixu s kyselinou benzensulfonovou s výhodou vykazuje teplotu skelného přechodu měřenou diferenční skenovací kalorimetrií 91 °C až 102 °C.
V dalším výhodném provedení je sulfonovou kyselinou kyselina 2-naftalensulfonová. Amorfní pevná forma elagolixu s kyselinou 2-naftalensulfonovou s výhodou vykazuje teplotu skelného přechodu měřenou diferenční skenovací kalorimetrií 101 °C až 113 °C.
V dalším provedení je pevnou formou tuhý roztok, ve kterém je amorfní forma soli elagolixu s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin, s výhodou sodné soli elagolixu, stabilizovaná pomocí polymeru v hmotnostním poměru v rozmezí 1:0,5 až 1:2,5, s výhodou v rozmezí 1 : 1 až 1 : 2, výhodněji v hmotnostním poměru okolo 1:1 nebo okolo 1:2.
Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné polymery patří homopolymery a kopolymery polyalkylenoxidů, zvláště polyethylenglykol a polypropylenglykol, homopolymery a kopolymery N-vinyllaktamů, zvláště N-vinylpyrrolidonu, jako je polyvinylpyrrolidon (PVP), a Nvinylkaprolaktamu, homopolymery a kopolymery akrylové kyseliny a jejích derivátů, homopolymery a kopolymery metakrylové kyseliny a jejích derivátů, zvláště methylmethakrylátu, a dále deriváty celulózy, jako je methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza (HEC), hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), karboxymethylcelulóza, deriváty škrobu, aj. S výhodou je polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří polyvinylpyrrolidon nebo kopolymer vinylpyrrolidonu a vinylacetátu (s výhodou Kollidon, jako je Kollidon K30 nebo Kollidon VA64), kopolymer polyvinylkaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu (s výhodou Soluplus), kopolymer metakrylové kyseliny a methylmetakrylátu (s výhodou Eudragit, jako je Eudragit L100 nebo Eudragit S100), hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) nebo hydroxypropylmethylcelulosa acetát sukcinát (HPMC AS).
Ve výhodném provedení je pevnou formou tuhý roztok amorfní sodné soli elagolixu s polyvinylpyrrolidonem (Kollidonem K30) v hmotnostním poměru okolo 1:1, který s výhodou vykazuje
a) RTG práškový záznam mající amorfní haló s maximy pásů 14,5 a 21,3 ± 0,2 °2Theta, a/nebo
b) diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 130 °C až 132 °C.
V dalším výhodném provedení je pevnou formou tuhý roztok amorfní sodné soli elagolixu s
-2CZ 2017 - 576 A3 polyvinylpyrrolidonem (Kollidonem K30) v hmotnostním poměru okolo 1 : 2, který s výhodou vykazuje
a) RTG práškový záznam mající amorfní haló s maximy pásů 13,6 a 21,1 ± 0,2 °2Theta, a/nebo
b) diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 135 °C až 137 °C.
V dalším výhodném provedení je pevnou formou tuhý roztok amorfní sodné soli elagolixu s kopolymerem polyvinylkaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu (Soluplusem) v hmotnostním poměru okolo 1:1, který s výhodou vykazuje
a) RTG práškový záznam mající amorfní haló s maximy pásů 9,8 a 18,0 (ploché maximum) ± 0,2 °2Theta, a/nebo
b) diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 52 °C až 54 °C.
V dalším výhodném provedení je pevnou formou tuhý roztok amorfní sodné soli elagolixu s kopolymerem polyvinylkaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu (Soluplusem) v hmotnostním poměru okolo 1 : 2, který s výhodou vykazuje
a) RTG práškový záznam mající amorfní haló s maximy pásů 10,0 a 18,4 (ploché maximum) ± 0,2 °2Theta, a/nebo
b) diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 59 °C až 61 °C.
V dalším výhodném provedení je pevnou formou tuhý roztok amorfní sodné soli elagolixu s kopolymerem metakrylové kyseliny a methylmetakrylátu v poměru 1 : 1 (Eudragitem LI00) v hmotnostním poměru okolo 1 : 2, který s výhodou vykazuje
a) RTG práškový záznam mající amorfní haló s maximy pásů 14,8 a 30,5 ± 0,2 °2Theta, a/nebo
b) diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 144 °C až 146 °C.
V dalším výhodném provedení je pevnou formou tuhý roztok amorfní sodné soli elagolixu s kopolymerem metakrylové kyseliny a methylmetakrylátu v poměru 1 : 2 (Eudragitem S100) v hmotnostním poměru okolo 1 : 2, který s výhodou vykazuje
a) RTG práškový záznam mající amorfní haló s maximy pásů 14,7 a 30,5 ± 0,2 °2Theta, a/nebo
b) diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 143 °C až 146 °C.
V dalším výhodném provedení je pevnou formou tuhý roztok amorfní sodné soli elagolixu s HPMC v hmotnostním poměru okolo 1:1, který s výhodou vykazuje
a) RTG práškový záznam mající amorfní haló s maximy pásů 9,4 a 20,0 ± 0,2 °2Theta, a/nebo
b) diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 111 °C až 114 °C.
V dalším výhodném provedení je pevnou formou tuhý roztok amorfní sodné soli elagolixu s HPMC v hmotnostním poměru okolo 1 : 2, který s výhodou vykazuje
a) RTG práškový záznam mající amorfní haló s maximy pásů 8,0 a 20,3 ± 0,2 °2Theta, a/nebo
b) diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 113 °C až 116 °C.
V dalším výhodném provedení je pevnou formou tuhý roztok amorfní sodné soli elagolixu s HPMC AS v hmotnostním poměru okolo 1 : 2, který s výhodou vykazuje
a) RTG práškový záznam mající amorfní haló s maximy pásů 9,9 a 19,8 ± 0,2 °2Theta, a/nebo
b) diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 108 °C až 111 °C.
Ve zvláště výhodném provedení je pevnou formou tuhý roztok amorfní sodné soli elagolixu s kopolymerem vinylpyrrolidonu a vinylacetátu v poměru 3 : 2 (Kollidonem VA64) v hmotnostním poměru okolo 1:1, který s výhodou vykazuje
a) RTG práškový záznam mající amorfní haló s maximy pásů 9,6; 14,4 a 21,8 ± 0,2 °2Theta, a/nebo
b) diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 62 °C až 64 °C.
V dalším zvláště výhodném provedení je pevnou formou tuhý roztok amorfní sodné soli elagolixu s kopolymerem vinylpyrrolidonu a vinylacetátu v poměru 3 : 2 (Kollidonem VA64) v
-3 CZ 2017 - 576 A3 hmotnostním poměru okolo 1 : 2, který s výhodou vykazuje
a) RTG práškový záznam mající amorfní haló s maximy pásů 14,2 a 21,5 ± 0,2 °2Theta, a/nebo
b) diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 106 °C až 108 °C.
Termín „okolo“ u číselného údaje nebo číselného poměru znamená běžné odchylky od přesné číselné hodnoty nebo přesného poměru, například odchylky ±10 %. Tyto běžné odchylky mohou být způsobeny například odchylkami v navážce, výrobními odchylkami, výrobními nehomogennostmi apod.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující některou ze shora uvedených pevných forem elagolixu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
Zvláště výhodnou pevnou formou pro použití ve farmaceutické formulaci jsou vápenatá sůl elagolixu a tuhé roztoky sodné soli elagolixu s Kollidonem VA64 v poměru okolo 1:1a okolo 1 : 2.
Obsah elagolixu ve farmaceutické kompozici činí s výhodou 50 až 200 mg, výhodněji 50, 100, 150 nebo 200 mg.
Součástí kompozice je dále jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, které slouží zejména jako plniva, pojivá, lubrikanty, surfaktanty, rozvolňovadla, barviva, rozpouštědla, protimikrobiální látky nebo chuťová a čichová korigencia. S výhodou obsahuje kompozice alespoň jeden excipient vybraný ze skupiny, kterou tvoří laktóza, mikrokrystalická celulóza, karboxymethylškrob sodný, stearát hořečnatý a jejich kombinace.
Farmaceutická kompozice může být připravena v prakticky jakékoli pevné lékové formě, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, pelet nebo granulí. Výhodnou lékovou formou je tableta nebo potahovaná tableta. Tu lze s výhodou připravit tak, že se elagolix smíchá s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a podrobí tabletování, po kterém případně následuje potahování.
Popis obrázků na výkresech
Obr. 1: XRPD záznam amorfní formy volného elagolixu
Obr. 2: XRPD záznam amorfní sodné soli elagolixu
Obr. 3: XRPD záznam amorfní draselné soli elagolixu
Obr. 4: XRPD záznam amorfní vápenaté soli elagolixu
Obr. 5: XRPD záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu s Kollidonem VA64 (1:1)
Obr. 6: XRPD záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu s Kollidonem VA64 (1:2)
Obr. 7: XRPD záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu s Kollidonem K30 (1 : 1)
Obr. 8: XRPD záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu s Kollidonem K30 (1 : 2)
Obr. 9: XRPD záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu se Soluplusem (1:1)
Obr. 10: XRPD záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu se Soluplusem (1:2)
Obr. 11: XRPD záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu s s Eudragitem LI00 (1 : 2)
Obr. 12: XRPD záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu s Eudragitem S100 (1 : 2)
Obr. 13: XRPD záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu s HPMC (1:1)
Obr. 14: XRPD záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu s HPMC (1 : 2)
Obr. 15: XRPD záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu s HPMC AS (1:2)
Příklady provedení
Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, který je vymezen pouze zněním patentových nároků. Volná forma elagolixu, ester elagolixu i amorfní sodná sůl elagolixu byly úspěšně
-4CZ 2017 - 576 A3 připraveny podle postupů zveřejněných v patentové přihlášce W02005/007165.
Přehled použitých polymerů:
Kollidon VA64 - kopolymer vinylpyrrolidonu a vinylacetátu v poměru 3 : 2
Kollidon K30 - polyvinylpyrrolidon
Soluplus - kopolymer polyvinylkaprolactamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu Eudragit LI00 - kopolymer metakrylové kyseliny a methylmetakrylátu v poměru 1 : 1 Eudragit S100 - kopolymer metakrylové kyseliny a methylmetakrylátu v poměru 1 : 2 HPMC - Hydroxypropylmethylcelulosa
HPMC AS - Hydroxypropylmethylcelulosa acetát sukcinát
Příklad 1
Příprava sodné soli elagolixu
K 1500 ml alkoholického roztoku obsahujícího 200 g ethylesteru elagolixu (0,3 mol) byl přidán roztok 26 g NaOH (0,65 mol) v 800 ml vody. Vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty přibližně 6 hodin. Na rotační vakuové odparce byla směs následně zahuštěna a po přidání 1500 ml vody byla zfiltrována. K filtrátu bylo přidáno 1450 ml methylisobutylketonu, směs byla zahřáta na 55 °C, míchána při této teplotě asi 10 - 15 min a následně po zchlazení byly vrstvy odděleny. K vodné vrstvě bylo znovu za míchání při laboratorní teplotě přidáno 1450 ml methylisobutylketonu a následně roztok 185 g NaOH ve 200 ml vody. Směs byla míchána několik minut, poté byly vrstvy odděleny a vodná vrstva byla vytřepána 2x 400 ml methylisobutylketonu. Spojené organické podíly byly protřepány roztokem 180 g chloridu sodného v 500 ml vody a na rotační vakuové odparce zahuštěny přibližně na 2/3 původního objemu. Zakoncentrovaná směs byla zfiltrována a filtrát byl přidán do mechanicky míchaného reaktoru s 2000 ml heptanu při 20 °C. Směs byla míchána 2 hodiny, vzniklý pevný podíl byl zfiltrován, promyt 2x 70 ml heptanu a sušen ve vakuové sušárně nejdříve při 20 °C a následně byla teplota postupně zvyšována až na 40 °C. Při 40 °C byla amorfní sodná sůl elagolixu ve vakuové sušárně sušena 24 hodin, bylo získáno 146 g produktu.
RTG práškový záznam sodné soli elagolixu vykazuje klasické amorfní haló s maximy pásů 9,0; 15,8 a 22,6 °2Theta. Záznam diferenční skenovací kalorimetrie sodné soli elagolixu vykazuje teplotu skelného přechodu 52 °C až 57 °C.
Příklad 2
Příprava sodné soli elagolixu
Volná forma elagolixu (5 g) byla rozmíchána v 80 ml směsi vody a methylisobutylketonu (1 : 1). K této směsi byl za míchání přidán roztok 3,2 g NaOH v 5 ml vody. Směs byla míchána 1 hod při 60 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byly vrstvy odděleny a vodná vytřepána 20 ml methylisobutylketonu. Spojené organické podíly byly protřepány roztokem 4,5 g chloridu sodného v 15 ml vody a na rotační vakuové odparce zahuštěny přibližně na 2/3 původního objemu. Zakoncentrovaná směs byla zfiltrována a filtrát byl přidán do mechanicky míchané baňky s 50 ml heptanu při 20 °C. Směs byla míchána 2 hodiny, vzniklý pevný podíl byl zfiltrován, promyt 2x 5 ml heptanu a sušen ve vakuové sušárně nejdříve při 20 °C a následně byla teplota postupně zvyšována až na 40 °C. Při 40 °C byla amorfní sodná sůl elagolixu ve vakuové sušárně sušena 24 hodin, bylo získáno 3,7 g produktu.
Příklad 3
Příprava draselné soli elagolixu
K 1500 ml alkoholického roztoku obsahujícího 200 g ethylesteru elagolixu (0,3 mol) byl přidán
-5 CZ 2017 - 576 A3 roztok 36,4 g KOH (0,65 mol) v 800 ml vody. Vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty přibližně 6 hodin. Na rotační vakuové odparce byla směs následně zahuštěna a po přidání 1500 ml vody byla zfiltrována. K filtrátu bylo přidáno 1450 ml methylisobutylketonu, směs byla zahřáta k 55 °C, míchána při této teplotě asi 10 - 15 min a následně po zchlazení byly vrstvy odděleny. K vodné vrstvě bylo znovu za míchání při laboratorní teplotě přidáno 1450 ml methylisobutylketonu a následně roztok 259 g KOH ve 280 ml vody. Směs byla míchána několik minut, poté byly vrstvy odděleny a vodná vytřepána 2x 400 ml methylisobutylketonu. Spojené organické podíly byly protřepány roztokem 180 g chloridu sodného v 500 ml vody a na rotační vakuové odparce zahuštěny přibližně na 2/3 původního objemu. Zakoncentrovaná směs byla zfiltrována a filtrát byl přidán do mechanicky míchaného reaktoru s 2000 ml heptanu při 20 °C. Směs byla míchána 2 hodiny, vzniklý pevný podíl byl zfiltrován, promyt 2x 70 ml heptanu a sušen ve vakuové sušárně nejdříve při 20 °C a následně byla teplota postupně zvyšována až na 40 °C. Při 40 °C byla amorfní draselná sůl elagolixu ve vakuové sušárně sušena 24 hodin, bylo získáno 151 g produktu.
RTG práškový záznam draselné soli elagolixu vykazuje klasické amorfní haló s maximy pásů 9,4; 16,0 a 22,6 °2Theta. Záznam diferenční skenovací kalorimetrie draselné soli elagolixu vykazuje teplotu skelného přechodu 61 °C až 67 °C.
Příklad 4
Příprava draselné soli elagolixu
Volná forma elagolixu (5 g) byla rozmíchána v 80 ml směsi vody a methylisobutylketonu (1 : 1). K této směsi byl za míchání přidán roztok 4,5 g KOH v 5 ml vody. Směs byla míchána 1 hod při 60 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byly vrstvy odděleny a vodná vytřepána 20 ml methylisobutylketonu. Spojené organické podíly byly protřepány roztokem 4,5 g chloridu sodného v 15 ml vody a na rotační vakuové odparce zahuštěny přibližně na 2/3 původního objemu. Zakoncentrovaná směs byla zfiltrována a filtrát byl přidán do mechanicky míchané baňky s 50 ml heptanu při 20 °C. Směs byla míchána 2 hodiny, vzniklý pevný podíl byl zfiltrován a promyt 2x 5 ml heptanu a sušen ve vakuové sušárně nejdříve při 20 °C a následně byla teplota postupně zvyšována až na 40 °C. Při 40 °C byla amorfní draselná sůl elagolixu ve vakuové sušárně sušena 24 hodin, bylo získáno 3,7 g produktu.
Příklad 5
Příprava vápenaté soli elagolixu
Volná forma elagolixu (5 g) byla rozmíchána v 80 ml směsi vody a methylisobutylketonu (1 : 1). K této směsi byl za míchání přidán roztok 12,7 g octanu vápenatého ve 30 ml vody. Směs byla míchána 1 hod při 60 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byly vrstvy odděleny a vodná byla vytřepána 20 ml methylisobutylketonu. Spojené organické podíly byly protřepány roztokem 4,5 g chloridu sodného v 15 ml vody a na rotační vakuové odparce zahuštěny přibližně na 2/3 původního objemu. Zakoncentrovaná směs byla zfiltrována a filtrát byl přidán do mechanicky míchané baňky s 50 ml heptanu při 20 °C. Směs byla míchána 2 hodiny, vzniklý pevný podíl byl zfiltrován a promyt 2x 5 ml heptanu a sušen ve vakuové sušárně nejdříve při 20 °C a následně byla teplota postupně zvyšována až na 40 °C. Při 40 °C byla amorfní vápenatá sůl elagolixu ve vakuové sušárně sušena 24 hodin, bylo získáno 3,5 g produktu.
RTG práškový záznam vápenaté soli elagolixu vykazuje klasické amorfní haló s maximy pásů 9,5; 15,5 a 22,2 °2Theta. Záznam diferenční skenovací kalorimetrie vápenaté soli elagolixu vykazuje teplotu skelného přechodu 114 °C až 119 °C.
Příklad 6
-6CZ 2017 - 576 A3
Příprava pevné formy elagolixu s benzensulfonovou kyselinou
Volná forma elagolixu (900 mg) byla spolu s benzensulfonovou kyselinou (227 mg) rozmíchána ve 20 ml methanolu. Vzniklá směs byla zahřívána 2 hod při 60 °C, poté nechána vychladnout a za laboratorní teploty míchána 24 hod. Po odpaření rozpouštědla bylo získáno 1,1 g amorfní pevné formy elagolixu s benzensulfonovou kyselinou.
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie pevné formy elagolixu s benzensulfonovou kyselinou vykazuje teplotu skelného přechodu 91 °C až 102 °C.
Příklad 7
Příprava pevné formy elagolixu s 2-naftalensulfonovou kyselinou
Volná forma elagolixu (900 mg) byla spolu s 2-naftalensulfonovou kyselinou (303 mg) rozmíchána ve 20 ml methanolu. Vzniklá směs byla zahřívána 4 hod při 60 °C, poté nechána vychladnout a za laboratorní teploty míchána 24 hod. Po odpaření rozpouštědla bylo získáno 1,2 g amorfní pevné formy elagolixu s 2-naftalensulfonovou kyselinou.
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie pevné formy elagolixu s 2-naftalensulfonovou kyselinou vykazuje teplotu skelného přechodu 101 °C až 113 °C.
Příklad 8
Příprava tuhých roztoků elagolixu s polymery v hmotnostním poměru 1 : 1
Sodná sůl elagolixu (200 mg) byla spolu s 200 mg polymeru rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu pomocí ultrazvuku. Vzniklý roztok byl zfiltrován a odpařen na rotační vakuové odparce do pěny. Produkt byl následně sušen ve vakuové sušárně při 40 °C přibližně 48 hod.
Podle výše uvedeného příkladu byly připraveny tuhé roztoky s následujícími polymery:
Polymer Množství a noměr rozpouštědel použitých pro rozpouštění
Kollidon VA64 5 ml / methanol: dichlormethan 3 : 2
Kollidon K30 8,5 ml / methanol: dichlormethan 6 : 1
Soluplus 4 ml / methanol: dichlormethan 2 : 1
Eudragit LI00 10,5 ml / methanol: dichlormethan 1 : 1
Eudragit S100 8 ml / methanol: dichlormethan 4 : 5
HPMC 7,5 ml / methanol: dichlormethan 2 : 1
HPMC AS 8,5 ml / methanol: dichlormethan 1 : 2
RTG práškový záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu s Kollidonem VA64 v hmotnostním poměru 1 : 1 vykazuje klasické amorfní haló s maximy pásů 9,6; 14,4 a 21,8 °2Theta. Záznam diferenční skenovací kalorimetrie tuhého roztoku sodné soli elagolixu s Kollidonem VA64 v hmotnostním poměru 1 : 1 vykazuje teplotu skelného přechodu 62 °C až 64 °C.
RTG práškový záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu s Kollidonem K30 v hmotnostním poměru 1 : 1 vykazuje klasické amorfní haló s maximy pásů 14,5 a 21,3 °2Theta. Záznam diferenční skenovací kalorimetrie tuhého roztoku sodné soli elagolixu s Kollidonem K30 v hmotnostním poměru 1 : 1 vykazuje teplotu skelného přechodu 130 °C až 132 °C.
-7 CZ 2017 - 576 A3
RTG práškový záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu se Soluplusem v hmotnostním poměru 1 : 1 vykazuje klasické amorfní haló s maximy pásů 9,8 a 18,0 (ploché maximum) °2Theta. Záznam diferenční skenovací kalorimetrie tuhého roztoku sodné soli elagolixu se Soluplusem™ v hmotnostním poměru 1 : 1 vykazuje teplotu skelného přechodu 52 °C až 54 °C.
RTG práškový záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu s HPMC v hmotnostním poměru 1 : 1 vykazuje klasické amorfní haló s maximy pásů 9,4 a 20,0 °2Theta. Záznam diferenční skenovací kalorimetrie tuhého roztoku sodné soli elagolixu s HPMC v hmotnostním poměru 1 : 1 vykazuje teplotu skelného přechodu 111 °C až 114 °C.
Příklad 9
Příprava tuhých roztoků elagolixu s polymery v hmotnostním poměru 1 : 2
Sodná sůl elagolixu (100 mg) byla spolu s 200 mg polymeru rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu pomocí ultrazvuku. Vzniklý roztok byl zfiltrován a odpařen na rotační vakuové odparce do pěny. Produkt byl následně sušen ve vakuové sušárně při 40 °C přibližně 48 hod.
Podle výše uvedeného příkladu byly připraveny tuhé roztoky s následujícími polymery:
Polymer Množství a noměr rozpouštědel použitých pro rozpouštění
Kollidon VA64 3 ml / methanol: dichlormethan 3 : 1
Kollidon K30 3,5 ml / methanol: dichlormethan 6 : 1
Soluplus 2,5 ml / methanol: dichlormethan 3 : 2
Eudragit LI00 12,5 ml / methanol: dichlormethan 3 : 1
Eudragit S100 4,5 ml / methanol: dichlormethan 4 : 5
HPMC 5,5 ml / methanol: dichlormethan 2 : 1
HPMC AS 7,5 ml / methanol: dichlormethan 1 : 2
RTG práškový záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu s Kollidonem VA64 v hmotnostním poměru 1 : 2 vykazuje klasické amorfní haló s maximy pásů 14,2 a 21,5 °2Theta. Záznam diferenční skenovací kalorimetrie tuhého roztoku sodné soli elagolixu s Kollidonem VA64 v hmotnostním poměru 1 : 2 vykazuje teplotu skelného přechodu 106 °C až 108 °C.
RTG práškový záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu s Kollidonem K30 v hmotnostním poměru 1 : 2 vykazuje klasické amorfní haló s maximy pásů 13,6 a 21,1 °2Theta. Záznam diferenční skenovací kalorimetrie tuhého roztoku sodné soli elagolixu s Kollidonem K30 v hmotnostním poměru 1 : 2 vykazuje teplotu skelného přechodu 135 °C až 137 °C.
RTG práškový záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu se Soluplusem v hmotnostním poměru 1 : 2 vykazuje klasické amorfní haló s maximy pásů 10,0 a 18,4 (ploché maximum) °2Theta. Záznam diferenční skenovací kalorimetrie tuhého roztoku sodné soli elagolixu se Soluplusem v hmotnostním poměru 1 : 2 vykazuje teplotu skelného přechodu 59 °C až 61 °C.
RTG práškový záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu s Eudragitem LI00 v hmotnostním poměru 1 : 2 vykazuje klasické amorfní haló s maximy pásů 14,8 a 30,5 °2Theta. Záznam diferenční skenovací kalorimetrie tuhého roztoku sodné soli elagolixu s Eudragitem LI00 v hmotnostním poměru 1 : 2 vykazuje teplotu skelného přechodu 144 °C až 146 °C.
RTG práškový záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu s Eudragitem S100 v hmotnostním poměru 1 : 2 vykazuje klasické amorfní haló s maximy pásů 14,7 a 30,5 °2Theta. Záznam
-8CZ 2017 - 576 A3 diferenční skenovací kalorimetrie tuhého roztoku sodné soli elagolixu s Eudragitem S100 v hmotnostním poměru 1 : 2 vykazuje teplotu skelného přechodu 143 °C až 146 °C.
RTG práškový záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu s HPMC v hmotnostním poměru 1 : 2 vykazuje klasické amorfní haló s maximy pásů 8,0 a 20,3 °2Theta. Záznam diferenční skenovací kalorimetrie tuhého roztoku sodné soli elagolixu s HPMC v hmotnostním poměru 1 : 2 vykazuje teplotu skelného přechodu 113 °C až 116 °C.
RTG práškový záznam tuhého roztoku sodné soli elagolixu s HPMC AS v hmotnostním poměru 1 : 2 vykazuje klasické amorfní haló s maximy pásů 9,9 a 19,8 °2Theta. Záznam diferenční skenovací kalorimetrie tuhého roztoku sodné soli elagolixu s HPMC AS v hmotnostním poměru 1 : 2 vykazuje teplotu skelného přechodu 108 °C až 111 °C.
Příklad 10
Příprava tuhých roztoků elagolixu s polymery v hmotnostním poměru 1 : 1 hot-melt extruzí (HME) Směs 3 g sodné soli elagolixu a 3 g polymeru byla rozetřena, přesítována přes 0,5 mm síto a dokonale promísena. Takto homogenizovaná směs byla extrudována na dvoušroubovém extrudéru fy Three-Tec při odpovídající teplotě. Extrudát byl namlet na kladivovém mlýnu se sítem 0,6 mm.
Polymer Teplota extruze
Kollidon VA64 145 °C
Kollidon K30 175 °C
Soluplus 110 °c
Příklad 11
Hodnocení disolučního chování
Při disolučním chování byly porovnávány amorfní formy solí elagolixu, amorfní pevné formy elagolixu s kyselinami a tuhé roztoky elagolixu s polymery. Disoluční chování bylo testováno při pravých disolucích i disolucích z prášku. Největší důraz při vyhodnocování rozpustností pevných forem elagolixu byl však kladen na pravé disoluce. Disoluční chování bylo testováno na přístroji Sirius Inform, médium 40 ml lOmM kyseliny chlorovodíkové, pH 2, otáčky 100 ot./min, povrch disku 0,28 cm2 (průměr disku 6 mm).
Tabulka 1 - výsledky disolučního chování IDR (= Intrinsic dissolution rate)
Pevná forma elagolixu IDR Γ tis / min / cm2l
Amorfní sodná sůl elagolixu 506
Amorfní draselná sůl elagolixu 1024
Amorfní vápenatá sůl elagolixu 689
Amorfní pevná forma elagolixu s benzensulfonovou kyselinou 84
Amorfní pevná forma elagolixu s 2-naftalensulfonovou kyselinou 76
Tuhý roztok elagolixu Na s Kollidonem VA64 (1:1) 627
Tuhý roztok elagolixu Na s Kollidonem VA64 (1 : 2) 590
-9CZ 2017 - 576 A3
Tuhý roztok elagolixu Na s Kollidonem K30 (1:1) 381
Tuhý roztok elagolixu Na s Kollidonem K30 (1:2) 1569
Tuhý roztok elagolixu Na se Soluplusem(l : 1) 271
Tuhý roztok elagolixu Na se Soluplusem (1:2) 164
Tuhý roztok elagolixu Na s Eudragitem L100 (1:2) 9
Tuhý roztok elagolixu Na s Eudragitem S100 (1 : 2) 10
Tuhý roztok elagolixu Na s HPMC (1:1) 1446
Tuhý roztok elagolixu Na s HPMC AS (1 : 2) 158
Z uvedených hodnot vyplývá, že amorfní draselná sůl, tuhé roztoky sodné soli elagolixu s Kollidonem K30 v poměru 1:2a HPMC v poměru 1 : 1 vykazovaly výrazně vyšší disoluci než sodná sůl elagolixu. Naopak amorfní vápenatá sůl elagolixu a tuhé roztoky sodné soli elagolixu s Kollidonem VA64 v poměru 1 : 1 a 1 : 2 vykazovaly při těchto testech obdobné disoluční chování jako sodná sůl elagolixu.
Příklad 12
Farmaceutické kompozice obsahující soli elagolixu
Amorfní sodná sůl byla použita pro přípravu jader tablet o síle 150 mg elagolixu. Směs substancí byla po dokonalém promísení zpracována suchou granulací, následně přesítována a tabletována. Kvantitativní složení tablety je uvedeno v Tabulce 2.
Tabulka 2
Substance Množství - jádro linul
Amorfní sodná sůl elagolixu 155,2 mg
Mikrokrystalická celulosa 212,0 mg
Karboxymethylškrob sodný 24,0 mg
Stearát hořečnatý 4,0 mg
Stejným způsobem byla připravena jádra tablet obsahující jiné soli elagolixu. Navážka pevné formy elagolixu byla vypočítána vždy s ohledem na obsah elagolixu v dané soli tak, aby konečný obsah elagolixu v tabletě byl 150 mg. soli pohybovala od přibližně 395 mg u tablety se sodnou solí elagolixu do přibližně 399 mg u tablet s draselnou a vápenatou solí elagolixu.
Příklad 13
Farmaceutické kompozice obsahující tuhé roztoky sodné soli elagolixu
Tuhý roztok sodné soli elagolixu s Kollidonem VA64 v poměru 1 : 1 byl použit pro přípravu jader tablet o síle 150 mg elagolixu. Směs substancí byla po dokonalém promísení zpracována suchou granulací, následně přesítována a tabletována. Kvantitativní složení tablety je uvedeno v Tabulce 3.
Celková hmotnost jader tablet byla přibližně 400 mg.
Tabulka 3
- 10CZ 2017 - 576 A3
Substance Množství - jádro linul
Tuhý roztok elagolixu s Kollidonem VA64 v poměru 1 : 1 300,0 mg
Mikrokrystalická celulosa 72,0 mg
Karboxymethylškrob sodný 24,0 mg
Stearát hořečnatý 4,0 mg
Stejným způsobem byla připravena jádra tablet obsahující tuhý roztok sodné soli elagolixu s Kollidonem VA64 v poměru 1 : 2. Navážka tuhého roztoku byla v tomto případě 450 mg a celková hmotnost jader tablet dosahovala přibližně 550 mg.
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,02° 20, doba setrvání na kroku: 300 s, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 20 mm, Sollerovy clonky 0,04 rad a protirozptylová clonka /2°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,04 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 3-5 mg a rychlost ohřevu 5 °C / min. Teplotní program, který byl použit je složen z 5 stabilizačních minut na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C / min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml / min.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. Pevná forma elagolixu, kterou je amorfní sůl elagolixu s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin s tou výjimkou, že alkalickým kovem není sodík.
2. Pevná forma elagolixu podle nároku 1, kde kovem je draslík nebo vápník.
3. Pevná forma elagolixu se sulfonovou kyselinou.
4. Pevná forma elagolixu podle nároku 3, kde sulfonovou kyselinou je kyselina benzensulfonová nebo 2-naftalensulfonová.
5. Pevná forma elagolixu, kterou je tuhý roztok amorfní soli elagolixu s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin s farmaceuticky přijatelným polymerem v poměru okolo 1:1 až 1:2.
6. Pevná forma elagolixu podle nároku 5, kde solí elagolixu s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin je sodná sůl elagolixu.
7. Pevná forma elagolixu podle nároku 5 nebo 6, kde polymer je vybrán ze skupiny zahrnující polyvinylpyrrolidon, kopolymer vinylpyrrolidonu a vinylacetátu, kopolymer polyvinylkaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu, kopolymer metakrylové
- 11 CZ 2017 - 576 A3 kyseliny a methylmetakrylátu, hydroxypropylmethylcelulosa nebo hydroxypropylmethylcelulosa acetát sukcinát.
8. Pevná forma elagolixu podle nároku 7, kde polymer je vybrán ze skupiny zahrnující
5 Kollidon, Soluplus, Eudragit, hydroxypropylmethylcelulosa nebo hydroxypropylmethylcelulosa acetát sukcinát.
9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje pevnou formu elagolixu podle kteréhokoliv z předchozích nároků a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
o
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedený alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient je vybrán ze skupiny, kterou tvoří laktóza, mikrokrystalická celulóza, karboxymethylškrob sodný, stearát hořečnatý a jejich kombinace.
CZ2017-576A 2017-06-08 2017-09-22 Pevné formy elagolixu CZ2017576A3 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2017-576A CZ2017576A3 (cs) 2017-09-22 2017-09-22 Pevné formy elagolixu
PCT/CZ2018/050031 WO2018224063A2 (en) 2017-06-08 2018-06-06 Solid forms of elagolix

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2017-576A CZ2017576A3 (cs) 2017-09-22 2017-09-22 Pevné formy elagolixu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2017576A3 true CZ2017576A3 (cs) 2019-04-03

Family

ID=65899487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2017-576A CZ2017576A3 (cs) 2017-06-08 2017-09-22 Pevné formy elagolixu

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ2017576A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019215231B2 (en) Pharmaceutical compositions for treating cystic fibrosis
AU2018351533B2 (en) Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
WO2020242935A1 (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2018224063A2 (en) Solid forms of elagolix
JP2012505158A (ja) 医薬配合物５１４
WO2012130837A1 (en) Solid agomelatine in non-crystalline form
EP3666776A1 (en) Hydrate of a gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist
EP3380083A1 (en) Preparation of a drug form containing amorphous apixaban
US20230203009A1 (en) Pralsetinib pharmaceutical compositions
CZ2016276A3 (cs) Pevné formy volné báze ibrutinibu
IL283976B1 (en) Methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate active compound product having improved properties, production and formulation thereof
CZ201531A3 (cs) Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu
SI22383A (sl) Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
TW202222321A (zh) Ｍｃｌ—１抑制劑配製物
EP3811932A1 (en) Dosage form of apalutamide
CZ2017576A3 (cs) Pevné formy elagolixu
EP3501505A1 (en) A drug form comprising crystalline nilotinib
CZ2015279A3 (cs) Pevné formy amorfního empagliflozinu
JP2018177789A (ja) コハク酸ソリフェナシン含有固形医薬組成物
WO2017125841A1 (en) Pharmaceutical compositions of teriflunomide
CZ2018234A3 (cs) Zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti enzalutamidu
CZ2017207A3 (cs) Amorfní pevná forma suvorexantu stabilizovaná aminokyselinami
WO2015014438A1 (en) Stabilised amorphous forms of saxagliptin
CZ2015250A3 (cs) Amorfní formy vemurafenibu
CZ2018690A3 (cs) Způsob přípravy amorfního apixabanu sprejovým sušením, amorfní apixaban a farmaceutická kompozice jej obsahující