EA033744B1 - 7-бензил-4-(2-метилбензил)-2,4,6,7,8,9-гексагидроимидазо[1,2-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-5(1h)-он, его соли и способы применения - Google Patents

7-бензил-4-(2-метилбензил)-2,4,6,7,8,9-гексагидроимидазо[1,2-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-5(1h)-он, его соли и способы применения Download PDF

Info

Publication number
EA033744B1
EA033744B1 EA201691008A EA201691008A EA033744B1 EA 033744 B1 EA033744 B1 EA 033744B1 EA 201691008 A EA201691008 A EA 201691008A EA 201691008 A EA201691008 A EA 201691008A EA 033744 B1 EA033744 B1 EA 033744B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
approximately
compound
cancer
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
EA201691008A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691008A1 (ru
Inventor
Martin Stogniew
Joshua E Allen
Richard S Pottorf
Bhaskara Rao Nallaganchu
Gary L Olson
Original Assignee
Oncoceutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US14/208,657 external-priority patent/US9265765B2/en
Priority claimed from PCT/US2014/048241 external-priority patent/WO2015073072A1/en
Priority claimed from US14/341,392 external-priority patent/US9376437B2/en
Application filed by Oncoceutics Inc filed Critical Oncoceutics Inc
Publication of EA201691008A1 publication Critical patent/EA201691008A1/ru
Publication of EA033744B1 publication Critical patent/EA033744B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему формулу (10)или его соли, где Rпредставляет собой CHPh и Rпредставляет собой CH-(2,4-ди-F-Ph), которое может быть использовано при лечении рака. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака, содержащей упомянутое выше соединение и фармацевтически приемлемый носитель.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка является частичным продолжением заявки на патент США № 14/341392, поданной 25 июля 2014 года, и международной заявки PCT/US2014/048241, поданной 25 июля 2014 года, каждая из которых является частичным продолжением заявки на патент США № 14/208657, поданной 13 марта 2014 года, которая в свою очередь испрашивает приоритет предварительной заявки на патент № 61/779828, поданной 13 марта 2013 года, и предварительной заявки на патент США № 61/904718, поданной 15 ноября 2013 года, все из которых включены в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте. Настоящая заявка также является частичным продолжением заявки на патент США № 14/208657, поданной 13 марта 2014 года, и испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 61/904718, поданной 15 ноября 2013 года.
Уровень техники
TNF-связанный апоптоз-индуцирующий лиганд (TRAIL; Apo2L) представляет собой эндогенный белок, который избирательно индуцирует апоптоз в раковых клетках. TRAIL является мощным индуктором апоптоза для широкого спектра раковых клеточных линий человека через проапоптотический рецептор смерти 4 (DR4; TRAIL-R1) и рецептор смерти 5 (DR5; TRAIL-R2) на клеточной поверхности через внешние или внутренние пути апоптоза. TRAIL играет непосредственную роль в подавлении опухоли в процессе иммунного надзора, но этот противоопухолевый механизм утрачивается во время прогрессирования заболевания. Способность TRAIL избирательно инициировать апоптоз в раковых клетках привела к проводимым в настоящее время клиническим испытаниям с введением рекомбинантного TRAIL и более долгоживущих антител-агонистов TRAIL, направленных на два его проапоптотических рецептора смерти.
Несмотря на свою активность, рекомбинантный TRAIL имеет свойства, ограничивающие его эффективность, такие как короткий период полувыведения из сыворотки крови, стабильность, стоимость и доставку. Доставка рекомбинантного TRAIL или антител-агонистов TRAIL к мозгу ограничена неспособностью рекомбинантного TRAIL и антител-агонистов TRAIL преодолевать гематоэнцефалический барьер. Соответственно существует постоянная потребность в противораковых композициях и способах.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение, имеющее формулу (10)
(10) или его соль, где R1 представляет собой CH2Ph и R2 представляет собой CH2-(2,4-ди-F-Ph).
В предпочтительном варианте соединение, имеющее формулу (10), представляет собой двойную гидрохлоридную соль.
В одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение(10)
О
(10) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит соединение (10) в форме фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит соединение (10) в форме фармацевтически приемлемой моносоли. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит соединение (10) в форме фармацевтически приемлемой ди-соли. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит соединение (10) в форме фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, гидросульфата, сульфатов, фосфатов, фумаратов, сукцинатов, оксалатов и лактатов, бисульфатов, гидроксила, тартрата, нитрата, цитрата, битартрата, карбоната, малата, малеата, фумаратсульфоната, метилсульфоната, формиата, ацетата и карбоксилата. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит соединение (10) в форме фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы, состоящей из п-толуолсульфоната, бензолсульфоната, метансульфоната, оксалата, сукцината, тартрата, цитрата, фумарата, глюкуроната, аскорбата и малеата. В одном вари- 1 033744 анте реализации фармацевтическая композиция содержит соединение (10) в форме фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы, состоящей из аммония, натрия, калия, кальция, магния, цинка, лития, и/или других противоионов, таких как противоионы метиламино, диметиламино, диэтиламино и триэтиламино. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит соединение (10) в форме гидрохлоридной ди-соли или гидробромидной ди-соли.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит второй противораковый агент. В одном варианте реализации противораковый агент представляет собой ингибитор митоза. В одном варианте реализации противораковый агент выбран из группы, состоящей из: паклитаксела, доцетаксела и их комбинации. В альтернативном варианте реализации второй терапевтический агент представляет собой антиангиогенный агент. В одном варианте реализации антиангиогенный агент представляет собой бевацизумаб. В одном варианте реализации второй терапевтический агент для лечения пациента вводят как часть комбинированной терапии. В одном варианте реализации подробная информация о комбинированной терапии содержится во вкладыше в упаковку для соединения (10).
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция изготовлена для перорального введения.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения, имеющего формулу (10), в качестве лекарственного средства для лечения рака.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее формулу (10), в качестве лекарственного средства для лечения рака.
Краткое описание чертежей
Вышеизложенное краткое описание изобретения, а также последующее подробное описание вариантов реализации настоящего изобретения, будут лучше поняты при их прочтении совместно с прилагаемыми чертежами иллюстративного варианта реализации. Однако должно быть понятно, что настоящее изобретение не ограничивается представленными точными сочетаниями и инструментальными средствами.
Подробное описание изобретения
Предполагается, что научные и технические термины, используемые в настоящем документе, имеют обычные значения, понятные обычным специалистам в данной области техники. Такие термины определены и используются в контексте различных стандартных ссылок, включая, например, J. Sambrook and D. W. Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; 3rd Ed., 2001; F. M. Ausubel, Ed., Short Protocols in Molecular Biology, Current Protocols; 5th Ed., 2002; B. Alberts et al., Molecular Biology of the Cell, 4th Ed., Garland, 2002; D. L. Nelson and M. M. Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 4th Ed., W.H. Freeman & Company, 2004; Engelke, D. R., RNA Interference (RNAi): Nuts and Bolts of RNAi Technology, DNA Press LLC, Eagleville, Pa., 2003; Herdewijn, P. (Ed.), Oligonucleotide Synthesis: Methods and Applications, Methods in Molecular Biology, Humana Press, 2004; A. Nagy, M. Gertsenstein, K. Vintersten, R. Behringer, Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Dec. 15, 2002, ISBN-10: 0879695919; Kursad Turksen (Ed.), Embryonic stem cells: methods and protocols in Methods Mol Biol. 2002;185, Humana Press; Current Protocols in Stem Cell Biology, ISBN: 9780470151808, а также в публикации заявки на патент США № 20120276088. Содержание каждой из вышеприведенных ссылок включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте.
Формы единственного числа не предназначены для ограничения и включают в себя множественное число, если иное явно не оговорено или не следует из контекста.
I. Композиции.
В одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение(10)
(10) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемые моносоли. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемые ди-соли. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит соединение (10)
- 2 033744 или его фармацевтически приемлемые моно- или мультисоли (например, ди-соль или три-соль, при этом подразумевается, что в данном описании ди-соль включает мультисоль или три-соль), выбранные из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, гидросульфата, сульфатов, фосфатов, фумаратов, сукцинатов, оксалатов и лактатов, бисульфатов, гидроксила, тартрата, нитрата, цитрата, битартрата, карбоната, малата, малеата, фумаратсульфоната, метилсульфоната, формиата и карбоксилата. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль, выбранную из группы, состоящей из п-толуолсульфоната, бензолсульфоната, метансульфоната, оксалата, сукцината, тартрата, цитрата, фумарата и малеата. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль, выбранную из группы, состоящей из аммония, натрия, калия, кальция, магния, цинка, лития, и/или с противоионами, такими как противоионы метиламино, диметиламино, диэтиламино и триэтиламино. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит соединение (10), его гидрохлоридную дисоль (например, дигидрохлоридную соль) или гидробромидную ди-соль (например, дигидробромидную соль).
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит ди-соль (например, дигидрохлоридную соль) соединения (10).
Соли (например, ди-соли или три-соли) соединения (1) могут быть получены из соединения (10):
(10) которое можно получить коммерческим путем или синтезировать с применением стандартных химических методов синтеза, известных обычному специалисту в данной области техники.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются, те, которые перечислены в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Edition, edited by Raymond C. Rowe et al., American Pharmaceutical Association, Вашингтон, США и Pharmaceutical Press, Лондон; и более ранних изданиях.
Иллюстративные фармацевтически приемлемые носители, способы получения фармацевтических композиций и различных лекарственных форм, а также способы введения хорошо известны в данной области техники, например, как описано в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, edited by Larry L. Augsburger and Stephen W. Hoag., London: Informa Healthcare, 2008; и в L.V. Allen, Jr. et al., Ansel' s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th Ed., Philadelphia, Pa.: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; A.R. Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed., 2005, particularly chapter 89; и J.G. Hardman et al., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill Professional, 10th ed., 2001.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением изготовлена для введения в глаза. В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением изготовлены для местного введения в глаза. В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции изготовлены в виде мазей, капель или жидкостей. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать общепринятые фармацевтические носители, например на водной, порошкообразной или масляной основе, загустители и тому подобное.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению изготовлена в виде состава для внутривенного введения. В одном варианте реализации состав для внутривенного введения содержит соединение (10) или фармацевтически приемлемую соль соединения (10), растворенную в растворителе. В одном варианте реализации растворитель содержит воду. В одном из таких вариантов реализации состав для внутривенного введения содержит соединение (10) или фармацевтически приемлемую соль соединения (10), растворенную в воде до концентрации 25 мг/мл. В некоторых вариантах реализации состав для внутривенного введения содержит более высокую или более низкую концентрацию соединения (10) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации состав для внутривенного введения содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации примерно от 5 примерно до 100 мг/мл. В одном варианте реализации состав для внутривенного введения содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации примерно 50 мг/мл. В одном варианте реализации состав для внутривенного введения содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации примерно 5 мг/мл. В одном варианте реализации состав для внутривенного введения содержит примерно от 0,5 примерно до
- 3 033744
10% соединения (10) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации состав для внутривенного введения содержит примерно от 5% соединения (10) или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах реализации состав для внутривенного введения имеет pH примерно 3. В одном варианте реализации pH состава для внутривенного введения доводят до pH 3 при помощи фосфатного буфера. В некоторых вариантах реализации состав для внутривенного введения содержит декстрозу или натрия хлорид. В одном варианте реализации состав для внутривенного введения, содержащий соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации примерно 5 мг/мл и pH 3, образует стабильный раствор. В одном варианте реализации состав для внутривенного введения содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации примерно 5 мг/мл и pH <5 и образует стабильный раствор. В одном варианте реализации состав для внутривенного введения содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более антиоксидантов. В одном варианте реализации состав для внутривенного введения содержит смесь моно- и дигидрохлоридных солей соединения (10). В одном варианте реализации состав для внутривенного введения содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль в виде 1% раствора, содержащего соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации примерно 10 мг/мл. В одном из таких вариантов реализации состав для внутривенного введения представляет собой раствор с pH примерно 3,3. В одном варианте реализации pH составляет менее 4,0.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит примерно 0,1-99% соли соединения (10) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном из таких вариантов реализации фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте реализации фармацевтически приемлемый носитель включает масло. В одном варианте реализации фармацевтически приемлемый носитель включает стерильную воду. В одном варианте реализации фармацевтически приемлемый носитель включает водный носитель.
В некоторых вариантах реализации состав для внутривенного введения содержит декстрозу и/или натрия хлорид.
В одном варианте реализации состав для внутривенного введения содержит соединение (10) или дигидрохлоридную соль соединения (10), растворенную в воде до 25 мг/мл. В одном из таких вариантов реализации состав для внутривенного введения доводят до pH 3 при помощи фосфатного буфера. В одном из таких вариантов реализации состав для внутривенного введения содержит декстрозу или натрия хлорид. В одном из таких вариантов реализации состав для внутривенного введения содержит более высокие или более низкие возрастающие или убывающие концентрации дигидрохлоридной соли соединения (10). В одном варианте реализации состав для внутривенного введения содержит соединение (10) или дигидрохлоридную соль соединения (10) в концентрации примерно 5 мг/мл. В одном варианте реализации состав для внутривенного введения, содержащий соединение (10) или дигидрохлоридную соль соединения (10) в концентрации примерно 5 мг/мл и pH 3, образует стабильный раствор. В одном варианте реализации состав для внутривенного введения содержит соединение (10) или дигидрохлоридную соль соединения (10) в концентрации примерно 5 мг/мл и pH <5 и образует стабильный раствор. В одном варианте реализации состав для внутривенного введения содержит соединение (10) или дигидрохлоридную соль соединения (10) и один или более антиоксидантов. В одном варианте реализации состав для внутривенного введения содержит смесь моно- и дигидрохлоридных солей соединения (10). В одном варианте реализации состав для внутривенного введения содержит соединение (10) или дигидрохлоридную соль соединения (10) в виде 1% раствора, содержащего соединение (10) или дигидрохлоридную соль соединения (10) в концентрации примерно 10 мг/мл. В одном из таких вариантов реализации состав для внутривенного введения представляет собой раствор с pH примерно 3,33. В одном варианте реализации pH составляет менее 4,0.
В одном варианте реализации состав для внутривенного введения содержит примерно от 0,5 примерно до 10% (или примерно от 5 примерно до 100 мг/мл) соединения (10) или ди-соли соединения (10). В одном варианте реализации состав для внутривенного введения содержит примерно от 5% (или примерно 50 мг/мл) соединения (10) или ди-соли соединения (10). В одном варианте реализации скорость внутривенной инфузии может быть снижена для уменьшения побочных эффектов соединения (10) или ди-соли соединения (10).
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит примерно 0,1-99% соли соединения (10); и фармацевтически приемлемый носитель, например масло, или стерильную воду, или другие водные носители. В одном варианте реализации для пероральных лекарственных форм фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит моно- или ди-соли соединения (10) в диапазоне от примерно 5 до примерно 50%.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция включает соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один другой противораковый агент.
В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один другой терапевтический агент содержит противораковый агент, который включает ингибитор митоза. В одном варианте реализации ингибитор митоза включает таксан. В одном варианте реализации ингибитор митоза включает таксан, выбранный
- 4 033744 из группы, состоящей из паклитаксела и доцетаксела.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция включает соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один противораковый агент, при этом противораковый агент включает без ограничения один или более из активицина, акларубицина, акодазола, акронина, адозелезина, альдеслейкина, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амбомицина, аметантрона, амифостина, аминоглутетимида, амсакрина, анастрозола, антрамицина, триоксида мышьяка, аспарагиназы, асперлина, азацитидина, азетепы, азотомицина, батимастата, бензодепы, бевацизумаба, бикалутамида, бисантрена, биснафида димезилата, бизелезина, блеомицина, бреквинара, бропиримина, бусульфана, кактиномицина, калустерона, капецитабина, карацемида, карбетимера, карбоплатина, кармустина, карубицина, карзелезина, цедефингола, целекоксиба, хлорамбуцила, циролемицина, цисплатина, кладрибина, криснатола мезилата, циклофосфамида, цитарабина, дакарбазина, дактиномицина, даунорубицина, децитабина, дексормаплатина, деазагуанина, деазагуанина мезилата, диазиквона, доцетаксела, доксорубицина, дролоксифена, дромостанолона, дуазомицина, эдатрексата, элфомитина (eflomithine), элсамитруцина, энлоплатина, энпромата, эпипропидина, эпирубицина, эрбулозола, эзорубицина, эстрамустина, этанидазола, этопозида, этоприна, фадрозола, фазарабина, фенретинида, флоксуридина, флударабина, фторурацила, фторцитабина, фосквидона, фостриецина, фулвестранта, гемцитабина, гидроксимочевины, идаруцибина, ифосфамида, илмофосина, интерлейкина II (IL-2, включая рекомбинантный интерлейкин II или rIL2), интерферона альфа-2а, интерферона альфа-2Ь, интерферона альфаш1, интерферона альфа-nS, интерферона бета-Ia, интерферона гамма-Ib, ипроплатина, иринотекана, ланреотида, летрозола, лейпролида, лиарозола, лометрексола, ломустина, лозоксантрона, масопрокола, майтанзина, мехлорэтамина гидрохлорида, мегестрола, меленгестрола ацетата, мелфалана, меногарила, меркаптопурина, метотрексата, метоприна, метуредепы, митиндомида, митокарцина, митокромина, митогиллина, митомалцина, митомицина, митоспера, митотана, митоксантрона, микофеноловой кислоты, неларабина, нокодазола, ногаламицина, ормаплатина, оксисурана, паклитаксела, пегаспаргазы, пелиомицина, пентамустина, епломицина, перфосфамида, пипобромана, пипосульфана, пироксантрона гидрохлорида, пликамицина, пломестана, порфимера, порфиромицина, преднимустина, прокарбазина, пуромицина, пиразофурина, рибоприна, роглетимида, сафингола, семустина, симтразена, спарфосата, спарсомицина, спирогермания, спиромустина, спироплатина, стрептонигрина, стрептозоцина, сулофенура, тализомицина, тамоксифена, текогалана, тегафура, телоксантрона, темопорфина, тенипозида, тероксирона, тестолактона, тиамиприна, тиогуанина, тиотепы, тиазофурина, тирапазамина, топотекана, торемифена, трестолона, трицирибина, триметрексата, трипторелина, тубулозола, урацилового иприта, уредепы, вапреотида, вертепорфина, винбластина, винкристина сульфата, виндезина, винепидина, винглицината, винлейрозина, винорелбина, винрозидина, винзолидина, ворозола, зениплатина, зиностатина, золедроната, зорубицина и их комбинаций.
Примеры подходящих противораковых агентов включают, но не ограничиваются теми, которые описаны в Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., edited by Laurence Brunton, Bruce Chabner, Bjorn Knollman, McGraw Hill Professional, 2010.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации фармацевтическая композиция включает соль (например, моно- или ди-соль) соединения (10) и по меньшей мере один другой терапевтический агент, при этом по меньшей мере один другой терапевтический агент включает антиангиогенный агент. В одном из таких вариантов реализации антиангиогенный агент представляет собой бевацизумаб. В одном варианте реализации антиангиогенный агент выбран из группы, состоящей из афлиберцепта, акситиниба, ангиостатина, эндостатина, фрагмента пролактина 16кДа, ламининовых пептидов, фибронектиновых пептидов, ингибиторов тканевой металлопротеиназы (TIMP 1, 2, 3, 4), активаторов плазминогена, ингибиторов (PAI-1, -2), фактора некроза опухолей α, (в высоких дозах, invitro), TGF-3l, интерферонов (IFNα, -β, γ), хемокинов ELR-CXC:, IL-12; SDF-1; MIG; тромбоцитарного фактора 4 (PF-4); IP-10, тромбоспондина (TSP), SPARC, 2-метоксиэстрадиола, пролиферин-связанного белка, сурамина, сорафениба, регорафениба, талидомида, кортизона, линомида, фумагиллина (AGM-1470; TNP-470), тамоксифена, ретиноидов, СМ101, дексаметазона, лейкоз-ингибирующего фактора (LIF), ингибитора Hedgehog и их комбинаций.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации второй терапевтический агент включает членов классов лекарственных средств, перечисленных в табл. 1 ниже.
Таблица 1. Классы лекарств, продемонстрировавших синергизм
Классы лекарственных средств Примеры
Ингибиторы протеасомы Примеры включают, но не ограничиваются ими, бортезомиб, карфилзомиб, цедираниб, дисульфирам, эпигаллокатехин-3-галлат, салиноспорамид A, ONCX 0912, СЕР-18770, MLN9708, эпоксомицин и MG132.
- 5 033744
Антиангиогенные вещества Примеры включают, но не ограничиваются ими, бевацизумаб, афлиберцепт, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, вандетаниба, кабозантиниб, акситиниб, понатиниб, регорафениб, ранибизумаб, лапатиниб и вандетаниб.
Платиносодержащие противоопухолевые лекарственные средства Примеры включают, но не ограничиваются ими, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, сатраплатин, пикоплатин, недаплатин и триплатин.
Ингибиторы СОХ-2 Примеры включают, но не ограничиваются ими, целекоксиб, валдекоксиб (Бекстра), парекоксиб (Династат), лумиракоксиб, эторикоксиб и рофекоксиб.
Азотистые иприты Примеры включают, но не ограничиваются ими, циклофосфамид, хлорамбуцил, урамустин, ифосфамид, мелфалан, бендамустин и мустин.
Алкилирующие агенты Примеры включают, но не ограничиваются ими, циклофосфамид, мехлорэтамин или мустин (HN2) (торговое название Mustardgen), урамустин или урациловый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, ифосфамид, бендамустин, кармустин, ломустин, стрептозоцин и бусульфан.
Антрациклины Примеры включают, но не ограничиваются ими, Даунорубицин (Дауномицин), Даунорубицин (липосомальный), Доксорубицин (Адриамицин), Доксорубицин (липосомальный), Эпирубицин, Идаруцибин, Валрубицин и Митоксантрон.
Таксаны Примеры включают, но не ограничиваются ими, Паклитаксел (Таксол), Доцетаксел (Таксотер) и альбумин-связанный паклитаксел (Абраксан).
- 6 033744
Ингибитор синтеза нуклеотидов Примеры включают, но не ограничиваются ими, метотрексат, пралатрексат, гидроксимочевину и 5-фтордезоксиуридин, 3,4-дигидроксибензиламин.
Ингибиторы Всг-аЫ Примеры включают, но не ограничиваются ими, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, босутиниб и понатиниб.
Другие Примеры включают, но не ограничиваются ими, триоксид мышьяка, талидомид, ревлимид и митотан.
Ингибиторы топоизомеразы Примеры включают, но не ограничиваются ими, амсакрин, этопозид, этопозида фосфат, тенипозид, доксорубицин, Топотекан (Гикамтин), Иринотекан (СРТ11, Камптозар), Экзатекан, Луртотекан, ST 1481, CKD 602, ICRF-193 и генистеин.
Ингибиторы HDAC Примеры включают, но не ограничиваются ими, Вориностат (SAHA), Ромидепсин (Истодакс), Панобиностат (LBH589), вальпроевую кислоту (в виде Мд вальпроата), Белиностат (PXD101), Моцетиностат (MGCD0103), Абексиностат (PCI-24781), Энтиностат (MS-275), SB939, Ресминостат (4SC-201), Гивиностат, Квизиностат (JNJ-26481585), CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, CG200745, ACY-1215, МЕ-344, сульфорафан, Кеветрин и ATRA.
Ингибиторы мультикиназ Примеры включают, но не ограничиваются ими, сорафениб, регорафениб и вандетаниб.
Ингибиторы сигнального пути Hedgehog Примеры включают, но не ограничиваются ими, Висмодегиб, BMS-833923, IPI-926, LDE-225, PF-04449913, LEQ 506 и ТАК-441.
В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент включает лекарственные средства, которые направлены на рецепторы фактора некроза опухолей-связанного апоптоз-индуцирующего лиганда (TRAIL). В одном варианте реализации второй терапевтический агент включает рекомбинантный TRAIL или агонистическое антитело, которое активирует один или более рецепторов TRAIL. В одном варианте реализации второй терапевтический агент включает одно или более антител или рекомбинантный TRAIL, которые активируют передачу сигналов посредством DR4 и/или DR5. В одном варианте реализации второй терапевтический агент включает один или более из мапатумумаба, лексатумумаба, апомаба, AMG-655, LBY-135 и rhApo2L/TRAIL. В одном варианте реализации второй терапевтический агент включает активный агент, выбранный из группы, состоящей из камптотецина, 5-FU, капецитабина, цисплатина, доксорубицина, иринотекана, паклитаксела, цисплатина, бортезомиба, BH3I-2, ритуксимаба, облучения, тритерпеноидов, сорафениба, гемцитабина, ингибиторов HDAC, карбоплатина, Т-101 (производного госсипола), АВТ-263, АВТ-737 и GX-15-070 (обатоклакса), вориностата, цетуксимаба, панитумумаба, бевацизумаба, ганитумаба, интерферона гамма, сорафениба, антагонистов XIAP, антагонистов Вс1-2 и миметиков Smac.
II. Доза.
- 7 033744
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль в дозе в диапазоне примерно от 100 примерно до 2000 мг, где в некоторых вариантах реализации масса может рассчитываться на соединение (10) в форме свободного основания. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль в дозе в диапазоне примерно от 40 примерно до 2000 мг, где в некоторых вариантах реализации масса может рассчитываться на соединение (10) в форме свободного основания. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль в дозе в диапазоне примерно от 50 примерно до 2000 мг, где в некоторых вариантах реализации, масса может рассчитываться на соединение (10) в форме свободного основания. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль в дозе в диапазоне примерно от 60 примерно до 2000 мг, где в некоторых вариантах реализации масса может рассчитываться на соединение (10) в форме свободного основания. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль на уровне дозы, выбранном из группы, состоящей из примерно от 50 примерно до 200, примерно от 50 примерно до 300, примерно от 50 примерно до 400, примерно от 50 примерно до 500, примерно от 50 примерно до 600, примерно от 50 примерно до 700, примерно от 50 примерно до 800, примерно от 50 примерно до 900, примерно от 50 примерно до 1000, примерно от 50 примерно до 1100, примерно от 50 примерно до 1200, примерно от 50 примерно до 1300, примерно от 50 примерно до 1400, примерно от 50 примерно до 1500, примерно от 50 примерно до 1600, примерно от 50 примерно до 1700, примерно от 50 примерно до 1800, и примерно от 50 примерно до 1900, от 40 до 2000 мг. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль на уровне дозы, выбранном из группы, состоящей из примерно от 40 примерно до 200, примерно от 40 примерно до 300, примерно от 40 примерно до 400, примерно от 40 примерно до 500, примерно от 40 примерно до 600, примерно от 40 примерно до 700, примерно от 40 примерно до 800, примерно от 40 примерно до 900, примерно от 40 примерно до 1000, примерно от 40 примерно до 1100, примерно от 40 примерно до 1200, примерно от 40 примерно до 1300, примерно от 40 примерно до 1400, примерно от 40 примерно до 1500, примерно от 40 примерно до 1600, примерно от 40 примерно до 1700, примерно от 40 примерно до 1800, и примерно от 40 примерно до 1900, от 40 до 2000 мг. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль на уровне дозы, выбранном из группы, состоящей из примерно от 60 примерно до 200, примерно от 60 примерно до 300, примерно от 60 примерно до 400, примерно от 60 примерно до 500, примерно от 60 примерно до 600, примерно от 60 примерно до 700, примерно от 60 примерно до 800, примерно от 60 примерно до 900, примерно от 60 примерно до 1000, примерно от 60 примерно до 1100, примерно от 60 примерно до 1200, примерно от 60 примерно до 1300, примерно от 60 примерно до 1400, примерно от 60 примерно до 1500, примерно от 60 примерно до 1600, примерно от 60 примерно до 1700, примерно от 60 примерно до 1800, примерно от 60 примерно до 1900, от 60 до 2000 мг. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль на уровне дозы, выбранном из группы, состоящей из примерно от 100 примерно до 200, примерно от 100 примерно до 300, примерно от 100 примерно до 400, примерно от 100 примерно до 500, примерно от 100 примерно до 600, примерно от 100 примерно до 700, примерно от 100 примерно до 800, примерно от 100 примерно до 900, примерно от 100 примерно до 1000, примерно от 100 примерно до 1100, примерно от 100 примерно до 1200, примерно от 100 примерно до 1300, примерно от 100 примерно до 1400, примерно от 100 примерно до 1500, примерно от 100 примерно до 1600, примерно от 100 примерно до 1700, примерно от 100 примерно до 1800, и примерно от 100 примерно до 1900, от 50 до 2000 и от 40 до 200 мг. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль на уровне дозы, выбранном из группы, состоящей из примерно от 200 примерно до 300, примерно от 200 примерно до 400, примерно от 200 примерно до 500, примерно от 200 примерно до 600, примерно от 200 примерно до 700, примерно от 200 примерно до 800, примерно от 200 примерно до 900, примерно от 200 примерно до 1000, примерно от 200 примерно до 1100, примерно от 200 примерно до 1200, примерно от 200 примерно до 1300, примерно от 200 примерно до 1400, примерно от 200 примерно до 1500, примерно от 200 примерно до 1600, примерно от 200 примерно до 1700, примерно от 200 примерно до 1800 и примерно от 200 примерно до 1900 мг в расчете на соединение (10) в форме свободного основания. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль на уровне дозы, выбранном из группы, состоящей из примерно от 400 примерно до 500, примерно от 400 примерно до 600, примерно от 400 примерно до 700, примерно от 400 примерно до 800, примерно от 400 примерно до 900, примерно от 400 примерно до 1000, примерно от 400 примерно до 1100, примерно от 400 примерно до 1200, примерно от 400 примерно до 1300, примерно от 400 примерно до 1400, примерно от 400 примерно до 1500, примерно от 400 примерно до 1600, примерно от 400 примерно до 1700, при- 8 033744 мерно от 400 примерно до 1800 и примерно от 400 примерно до 1900 мг в расчете на соединение (10) в форме свободного основания. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль на уровне дозы, выбранном из группы, состоящей из примерно от 50 примерно до 60, примерно от 50 примерно до 70, примерно от 50 примерно до 80, примерно от 50 примерно до 90, примерно от 50 примерно до 100, примерно от 60 примерно до 70, примерно от 60 примерно до 80, примерно от 60 примерно до 90, примерно от 60 примерно до 100, примерно от 70 примерно до 80, примерно от 70 примерно до 90, примерно от 70 примерно до 100, примерно от 80 примерно до 90, примерно от 80 примерно до 100 и примерно от 90 примерно до 100 мг.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль в дозе в диапазоне примерно от 1 примерно до 40 мг/кг. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль на уровне дозы, выбранном из группы, состоящей из примерно от 1 примерно до 40, примерно от 2 примерно до 40, примерно от 3 примерно до 40, примерно от 4 примерно до 40, примерно от 5 примерно до 40, примерно от 6 примерно до 40, примерно от 7 примерно до 40, примерно от 8 примерно до 40, примерно от 9 примерно до 40, примерно от 10 примерно до 40, примерно от 11 примерно до 40, примерно от 12 примерно до 40, примерно от 13 примерно до 40, примерно от 14 примерно до 40, примерно от 15 примерно до 40, примерно от 16 примерно до 40, примерно от 17 примерно до 40, примерно от 18 примерно до 40, примерно от 19 примерно до 40, примерно от 20 примерно до 40, примерно от 21 примерно до 40, примерно от 22 примерно до 40, примерно от 23 примерно до 40, примерно от 24 примерно до 40, примерно от 25 примерно до 40, примерно от 26 примерно до 40, примерно от 27 примерно до 40, примерно от 28 примерно до 40, примерно от 29 примерно до 40, примерно от 30 примерно до 40, примерно от 31 примерно до 40, примерно от 32 примерно до 40, примерно от 33 примерно до 40, примерно от 34 примерно до 40, примерно от 35 примерно до 40, примерно от 36 примерно до 40, примерно от 37 примерно до 40, примерно от 38 примерно до 40 и примерно от 39 примерно до 40 мг/кг. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль на уровне дозы, выбранном из группы, состоящей из примерно от 1 примерно до 30, примерно от 2 примерно до 30, примерно от 3 примерно до 30, примерно от 4 примерно до 30, примерно от 5 примерно до 30, примерно от 6 примерно до 30, примерно от 7 примерно до 30, примерно от 8 примерно до 30, примерно от 9 примерно до 30, примерно от 10 примерно до 30, примерно от 11 примерно до 30, примерно от 12 примерно до 30, примерно от 13 примерно до 30, примерно от 14 примерно до 30, примерно от 15 примерно до 30, примерно от 16 примерно до 30, примерно от 17 примерно до 30, примерно от 18 примерно до 30, примерно от 19 примерно до 30, примерно от 20 примерно до 30, примерно от 21 примерно до 30, примерно от 22 примерно до 30, примерно от 23 примерно до 30, примерно от 24 примерно до 30, примерно от 25 примерно до 30, примерно от 26 примерно до 30, примерно от 27 примерно до 30, примерно от 28 примерно до 30 и примерно от 29 примерно до 30 мг/кг.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль на уровне дозы, выбранном из группы, состоящей из примерно от 1 примерно до 20, примерно от 2 примерно до 20, примерно от 3 примерно до 20, примерно от 4 примерно до 20, примерно от 5 примерно до 20, примерно от 6 примерно до 20, примерно от 7 примерно до 20, примерно от 8 примерно до 20, примерно от 9 примерно до 20, примерно от 10 примерно до 20, примерно от 11 примерно до 20, примерно от 12 примерно до 20, примерно от 13 примерно до 20, примерно от 14 примерно до 20, примерно от 15 примерно до 20, примерно от 16 примерно до 20, примерно от 17 примерно до 20, примерно от 18 примерно до 20 и примерно от 19 примерно до 20 мг/кг.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль на уровне дозы, выбранном из группы, состоящей из примерно от 1 примерно до 10, примерно от 2 примерно до 10, примерно от 3 примерно до 10, примерно от 4 примерно до 10, примерно от 5 примерно до 10, примерно от 6 примерно до 10, примерно от 7 примерно до 10, примерно от 8 примерно до 10 и примерно от 9 примерно до 10 мг/кг.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль на уровне дозы в диапазоне примерно от 37,5 примерно до 1500 мг/м2 В одном варианте реализации фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль на уровне дозы, выбранном из группы, состоящей из примерно от примерно от 40 примерно до 1500, примерно от примерно до 1500, примерно от 50 примерно до 1500, примерно от 55 примерно до 1500, примерно от примерно до 1500, примерно от 65 примерно до 1500, примерно от 70 примерно до 1500, примерно от примерно до 1500, примерно от 80 примерно до 1500, примерно от 85 примерно до 1500, примерно от примерно до 1500, примерно от 95 примерно до 1500, примерно от 100 примерно до 1500, примерно от 105 примерно до 1500, примерно от 110 примерно до 1500, примерно от 115 примерно до 1500, примерно от 120 примерно до 1500, примерно от 125 примерно до 1500, примерно от 130 примерно до 1500,
- 9 033744 примерно от 135 примерно до 1500, примерно от 140 примерно до 1500, примерно от 145 примерно до 1500, примерно от 150 примерно до 1500, примерно от 155 примерно до 1500, примерно от 160 примерно до 1500, примерно от 165 примерно до 1500, примерно от 170 примерно до 1500, примерно от 175 примерно до 1500, примерно от 180 примерно до 1500, примерно от 185 примерно до 1500, примерно от 190 примерно до 1500, примерно от 195 примерно до 1500, примерно от 200 примерно до 1500, примерно от 205 примерно до 1500, примерно от 210 примерно до 1500, примерно от 215 примерно до 1500, примерно от 220 примерно до 1500, примерно от 225 примерно до 1500, примерно от 230 примерно до 1500, примерно от 235 примерно до 1500, примерно от 240 примерно до 1500, примерно от 245 примерно до 1500, примерно от 250 примерно до 1500, примерно от 255 примерно до 1500, примерно от 260 примерно до 1500, примерно от 265 примерно до 1500, примерно от 270 примерно до 1500, примерно от 275 примерно до 1500, примерно от 280 примерно до 1500, примерно от 285 примерно до 1500, примерно от 290 примерно до 1500, примерно от 295 примерно до 1500, примерно от 300 примерно до 1500, примерно от 305 примерно до 1500, примерно от 310 примерно до 1500, примерно от 315 примерно до 1500, примерно от 320 примерно до 1500, примерно от 325 примерно до 1500, примерно от 330 примерно до 1500, примерно от 335 примерно до 1500, примерно от 340 примерно до 1500, примерно от 345 примерно до 1500, примерно от 350 примерно до 1500, примерно от 355 примерно до 1500, примерно от 360 примерно до 1500, примерно от 365 примерно до 1500, примерно от 370 примерно до 1500, примерно от 375 примерно до 1500, примерно от 380 примерно до 1500, примерно от 385 примерно до 1500, примерно от 390 примерно до 1500, примерно от 395 примерно до 1500, примерно от 400 примерно до 1500, примерно от 405 примерно до 1500, примерно от 410 примерно до 1500, примерно от 415 примерно до 1500, примерно от 420 примерно до 1500, примерно от 425 примерно до 1500, примерно от 430 примерно до 1500, примерно от 435 примерно до 1500, примерно от 440 примерно до 1500, примерно от 445 примерно до 1500, примерно от 450 примерно до 1500, примерно от 455 примерно до 1500, примерно от 460 примерно до 1500, примерно от 465 примерно до 1500, примерно от 470 примерно до 1500, примерно от 475 примерно до 1500, примерно от 480 примерно до 1500, примерно от 485 примерно до 1500, примерно от 490 примерно до 1500, примерно от 495 примерно до 1500, примерно от 500 примерно до 1500, примерно от 505 примерно до 1500, примерно от 510 примерно до 1500, примерно от 515 примерно до 1500, примерно от 520 примерно до 1500, примерно от 525 примерно до 1500, примерно от 530 примерно до 1500, примерно от 535 примерно до 1500, примерно от 540 примерно до 1500, примерно от 545 примерно до 1500, примерно от 550 примерно до 1500, примерно от 555 примерно до 1500, примерно от 560 примерно до 1500, примерно от 565 примерно до 1500, примерно от 570 примерно до 1500, примерно от 575 примерно до 1500, примерно от 580 примерно до 1500, примерно от 585 примерно до 1500, примерно от 590 примерно до 1500, примерно от 595 примерно до 1500, примерно от 600 примерно до 1500, примерно от 605 примерно до 1500, примерно от 610 примерно до 1500, примерно от 615 примерно до 1500, примерно от 620 примерно до 1500, примерно от 625 примерно до 1500, примерно от 630 примерно до 1500, примерно от 635 примерно до 1500, примерно от 640 примерно до 1500, примерно от 645 примерно до 1500, примерно от 650 примерно до 1500, примерно от 655 примерно до 1500, примерно от 660 примерно до 1500, примерно от 665 примерно до 1500, примерно от 670 примерно до 1500, примерно от 675 примерно до 1500, примерно от 680 примерно до 1500, примерно от 685 примерно до 1500, примерно от 690 примерно до 1500, примерно от 695 примерно до 1500, примерно от 700 примерно до 1500, примерно от 705 примерно до 1500, примерно от 710 примерно до 1500, примерно от 715 примерно до 1500, примерно от 720 примерно до 1500, примерно от 725 примерно до 1500, примерно от 730 примерно до 1500, примерно от 735 примерно до 1500, примерно от 740 примерно до 1500, примерно от 745 примерно до 1500, примерно от 750 примерно до 1500, примерно от 755 примерно до 1500, примерно от 760 примерно до 1500, примерно от 765 примерно до 1500, примерно от 770 примерно до 1500, примерно от 775 примерно до 1500, примерно от 780 примерно до 1500, примерно от 785 примерно до 1500, примерно от 790 примерно до 1500, примерно от 795 примерно до 1500, примерно от 800 примерно до 1500, примерно от 805 примерно до 1500, примерно от 810 примерно до 1500, примерно от 815 примерно до 1500, примерно от 820 примерно до 1500, примерно от 825 примерно до 1500, примерно от 830 примерно до 1500, примерно от 835 примерно до 1500, примерно от 840 примерно до 1500, примерно от 845 примерно до 1500, примерно от 850 примерно до 1500, примерно от 855 примерно до 1500, примерно от 860 примерно до 1500, примерно от 865 примерно до 1500, примерно от 870 примерно до 1500, примерно от 875 примерно до 1500, примерно от 880 примерно до 1500, примерно от 885 примерно до 1500, примерно от 890 примерно до 1500, примерно от 895 примерно до 1500, примерно от 900 примерно до 1500, примерно от 905 примерно до 1500, примерно от 910 примерно до 1500, примерно от 915 примерно до 1500, примерно от 920 примерно до 1500, примерно от 925 примерно до 1500, примерно от 930 примерно до 1500, примерно от 935 примерно до 1500, примерно от 940 примерно до 1500, примерно от 945 примерно до 1500, примерно от 950 примерно до 1500, примерно от 955 примерно до 1500, примерно от 960 примерно до 1500, примерно от 965 примерно до 1500, примерно от 970 примерно до 1500, примерно от 975 примерно до 1500, примерно от 980 примерно до 1500, примерно от 985 примерно до 1500, примерно от 990 примерно до 1500, примерно от 995 примерно до 1500, примерно от 1000 примерно до 1500, примерно от 1005 примерно до 1500, примерно от 1010 примерно до 1500, примерно от 1015 примерно до 1500, примерно от 1020 примерно до 1500,
- 10 033744 примерно от 1025 примерно до 1500, примерно от 1030 примерно до 1500, примерно от 1035 примерно до 1500, примерно от 1040 примерно до 1500, примерно от 1045 примерно до 1500, примерно от 1050 примерно до 1500, примерно от 1055 примерно до 1500, примерно от 1060 примерно до 1500, примерно от 1065 примерно до 1500, примерно от 1070 примерно до 1500, примерно от 1075 примерно до 1500, примерно от 1080 примерно до 1500, примерно от 1085 примерно до 1500, примерно от 1090 примерно до 1500, примерно от 1095 примерно до 1500, примерно от 1100 примерно до 1500, примерно от 1105 примерно до 1500, примерно от 1110 примерно до 1500, примерно от 1115 примерно до 1500, примерно от 1120 примерно до 1500, примерно от 1125 примерно до 1500, примерно от 1130 примерно до 1500, примерно от 1135 примерно до 1500, примерно от 1140 примерно до 1500, примерно от 1145 примерно до 1500, примерно от 1150 примерно до 1500, примерно от 1155 примерно до 1500, примерно от 1160 примерно до 1500, примерно от 1165 примерно до 1500, примерно от 1170 примерно до 1500, примерно от 1175 примерно до 1500, примерно от 1180 примерно до 1500, примерно от 1185 примерно до 1500, примерно от 1190 примерно до 1500, примерно от 1195 примерно до 1500, примерно от 1200 примерно до 1500, примерно от 1205 примерно до 1500, примерно от 1210 примерно до 1500, примерно от 1215 примерно до 1500, примерно от 1220 примерно до 1500, примерно от 1225 примерно до 1500, примерно от 1230 примерно до 1500, примерно от 1235 примерно до 1500, примерно от 1240 примерно до 1500, примерно от 1245 примерно до 1500, примерно от 1250 примерно до 1500, примерно от 1255 примерно до 1500, примерно от 1260 примерно до 1500, примерно от 1265 примерно до 1500, примерно от 1270 примерно до 1500, примерно от 1275 примерно до 1500, примерно от 1280 примерно до 1500, примерно от 1285 примерно до 1500, примерно от 1290 примерно до 1500, примерно от 1295 примерно до 1500, примерно от 1300 примерно до 1500, примерно от 1305 примерно до 1500, примерно от 1310 примерно до 1500, примерно от 1315 примерно до 1500, примерно от 1320 примерно до 1500, примерно от 1325 примерно до 1500, примерно от 1330 примерно до 1500, примерно от 1335 примерно до 1500, примерно от 1340 примерно до 1500, примерно от 1345 примерно до 1500, примерно от 1350 примерно до 1500, примерно от 1355 примерно до 1500, примерно от 1360 примерно до 1500, примерно от 1365 примерно до 1500, примерно от 1370 примерно до 1500, примерно от 1375 примерно до 1500, примерно от 1380 примерно до 1500, примерно от 1385 примерно до 1500, примерно от 1390 примерно до 1500, примерно от 1395 примерно до 1500, примерно от 1400 примерно до 1500, примерно от 1405 примерно до 1500, примерно от 1410 примерно до 1500, примерно от 1415 примерно до 1500, примерно от 1420 примерно до 1500, примерно от 1425 примерно до 1500, примерно от 1430 примерно до 1500, примерно от 1435 примерно до 1500, примерно от 1440 примерно до 1500, примерно от 1445 примерно до 1500, примерно от 1450 примерно до 1500, примерно от 1455 примерно до 1500, примерно от 1460 примерно до 1500, примерно от 1465 примерно до 1500, примерно от 1470 примерно до 1500, примерно от 1475 примерно до 1500, примерно от 1480 примерно до 1500, примерно от 1485 примерно до 1500, примерно от 1490 примерно до 1500 и примерно от 1495 примерно до 1500 мг/м2.
III. Лекарственные формы.
Подходящие фармацевтические композиции для применения в способах согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде любой лекарственной формы, которую можно вводить пациенту. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция находится в виде пероральной дозированной лекарственной формы или парентеральной дозированной лекарственной формы. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция находится в виде пероральной дозированной лекарственной формы. В некоторых вариантах реализации пероральная дозированная лекарственная форма разделена на несколько меньших доз, которые вводят субъекту в течение заранее заданного периода времени с целью снижения токсичности вводимого терапевтического агента. В некоторых вариантах реализации пероральную дозированную лекарственную форму вводят в виде таблетки или капсулы, содержащей состав с контролируемым высвобождением, которая может включать в себя множество частиц, гранулы, пеллеты, мини-таблетки или таблетки. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция находится в виде парентеральной дозированной лекарственной формы. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция находится в виде парентеральной дозированной лекарственной формы, при этом парентеральная дозированная лекарственная форма выбрана из группы, состоящей из внутривенной (в/в), подкожной (п/к) и внутримышечной (в/в), ректальной (PR) и трансдермальной дозированной лекарственной формы. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция находится в виде дозированной лекарственной формы, выбранной из группы, состоящей из стерильных растворов, суспензий, суппозиториев, таблеток и капсул. В одном варианте реализации композиция находится в виде пероральной дозированной лекарственной формы, выбранной из группы, состоящей из таблетки, каплеты, капсулы, пастилки, сиропа, жидкости, суспензии и эликсира. В одном варианте реализации композиция находится в виде пероральной дозированной лекарственной формы, выбранной из группы, состоящей из таблеток, твердых капсул, мягких желатиновых капсул, шариков, гранул, агрегатов, порошков, гелей, твердых и полутвердых форм.
В некоторых вариантах реализации подходящие формы фармацевтических композиций, предназначенных для использования в способах согласно настоящему изобретению, включают в себя дерматологические композиции, адаптированные для местного введения через кожу. В некоторых таких вариантах
- 11 033744 реализации дерматологические композиции включают косметически или фармацевтически приемлемую среду. В некоторых вариантах реализации дерматологические композиции для местного введения могут включать мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. В некоторых вариантах реализации могут быть необходимы или желательны и, следовательно, могут быть использованы распространенные фармацевтические носители, водные, порошкообразные или масляные основы, загустители, усилители проницаемости кожи и т.п. Примеры подходящих усилителей включают, но не ограничиваются, простые эфиры, такие как моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (коммерчески доступный как Transcutol®) и монометиловый эфир диэтиленгликоля; поверхностно-активные вещества, такие как лаурат натрия, лаурилсульфат натрия, бромид цетилтриметиламмония, бензалкония хлорид, полоксамер (231, 182, 184), твин (20, 40, 60, 80) и лецитин (патент США № 4783450); спирты, такие как этанол, пропанол, октанол, бензиловый спирт и тому подобные; полиэтиленгликоль и его сложные эфиры, такие как полиэтиленгликоль монолаурат; амиды и другие азотсодержащие соединения, такие как мочевина, диметилацетамид (ДМА), диметилформамид (ДМФА), 2-пирролидон, 1-метил-2-пирролидон, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин; терпены; алканоны; и органические кислоты, в частности лимонную кислоту и янтарную кислоту. Также могут быть использованы Azone® и сульфоксиды, такие как ДМСО и CrOMSO, но они менее предпочтительны.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению находится в виде лекарственной формы, выбранной из группы, состоящей из форм с замедленным высвобождением, форм с контролируемым высвобождением, форм с отсроченным высвобождением и форм с ответным высвобождением.
IV. Способы применения.
Композиции и применение согласно настоящему изобретению направлены на лечение болезненных состояний, включая рак (например, колоректальный рак, рак мозга и глиобластому). В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения таких заболеваний, как меланома глаза, десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль, хондросаркома, лептоменингеальная болезнь, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, адренокортикальная карцинома, СПИД-ассоциированные раки, СПИД-ассоциированная лимфома, рак анального канала и рак прямой кишки, рак аппендикса, астроцитомы и атипичная тератоидная/рабдоидная опухоль. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения таких заболеваний, как базальноклеточная карцинома, синдром базально-клеточного невуса, синдром Горлина, рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак костей, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома, опухоль головного мозга, рак молочной железы, опухоли бронхов, лимфома Беркитта и опухоли спинного мозга. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения таких заболеваний, как карциноидная опухоль, карцинома неизвестной первичной локализации, атипичная тератоидная/рабдоидная опухоль центральной нервной системы, лептоменингеальная болезнь, эмбриональные опухоли центральной нервной системы, лимфома центральной нервной системы, рак шейки матки, хордома, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронические миелопролиферативные заболевания, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома и Тклеточная лимфома кожи (включая, но не ограничиваясь, синдром Сезари и фунгоидный микоз (ФМ)). В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения таких заболеваний, как эмбриональные опухоли центральной нервной системы, рак эндометрия, эпендимобластома, эпендимома, рак пищевода, семейство сарком Юинга, экстракраниальные герминогенные опухоли, внегонадные герминогенные опухоли, рак внепеченочных желчных протоков и рак глаз. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения таких заболеваний, как рак желчного пузыря, рак желудка, карциноидная опухоль желудочнокишечного тракта, гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST), герминогенная опухоль, гестационная трофобластическая опухоль и глиома. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из волосатоклеточного лейкоза, рака головы и шеи, гепатоцеллюлярного рака (печени), гистиоцитоза, лимфомы Ходжкина и гипофарингеального рака. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения таких заболеваний, как саркома Капоши и рак (почечно-клеточный) почки. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения таких заболеваний, как лангергансоклеточный гистиоцитоз, рак гортани, рак губ и полости рта, рак печени, рак легких, неходжкинская лимфома и первичная лимфома центральной нервной системы. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения таких заболеваний, как макроглобулинемия Вальденстрема (лимфоплазмоцитарная лимфома), злокачественная фиброзная гистиоцитома костей и остеосаркома, медуллобластома, медуллоэпителиома, меланома, карцинома из клеток Меркеля, мезотелиома, метастатический плоскоклеточный рак шеи с неизвестной первичной локализацией, синдром множественной эндокринной неоплазии, рак ротовой полости, множественная миелома/плазмоклеточное новообразование,
- 12 033744 фунгоидный микоз, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования, множественная миелома и миелопролиферативные заболевания. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения рака. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения таких заболеваний, как рак носовой полости и околоносовых пазух, рак носоглотки и нейробластома. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения таких заболеваний, как рак полости рта, рак губ и полости рта, рак ротоглотки, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома костей, рак яичников, герминогенная опухоль яичников, эпителиальный рак яичников и опухоль яичников с низким злокачественным потенциалом. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения таких заболеваний, как рак поджелудочной железы, папилломатоз, рак околоносовых пазух и носовой полости, рак паращитовидной железы, рак полового члена, рак глотки, опухоли паренхимы шишковидной железы промежуточной дифференцировки, пинеобластома и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоли гипофиза, плевропульмональная бластома, беременность и рак молочной железы, первичная лимфома центральной нервной системы и рак предстательной железы. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из рака прямой кишки, почечно-клеточного рака (почки), рака почечной лоханки и мочеточника, карциномы дыхательных путей с вовлечением NUT-гена на хромосоме 15, ретинобластомы и рабдомиосаркомы. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения рака предстательной железы высокой степени. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения рака предстательной железы средней степени. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения рака предстательной железы низкой степени. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
В одном варианте реализации композиции согласно настоящему изобретению используют для лечения пролиферативного расстройства кожи. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения пролиферативного расстройства кожи, где пролиферативное расстройство кожи представляет собой псориаз. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из рака слюнных желез, саркомы, синдрома Сезари, рака кожи, рака глаз, карциномы кожи, рака тонкого кишечника, саркомы мягких тканей, плоскоклеточной карциномы, плоскоклеточного рака шеи с неизвестной первичной локализацией и супратенториальных примитивных нейроэктодермальных опухолей. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из Т-клеточной лимфомы, рака яичек, рака гортани, тимомы и карциномы тимуса, рака щитовидной железы, переходно-клеточного рака почечной лоханки и мочеточника и гестационной трофобластической опухоли. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из карциномы неизвестной первичной локализации, рака неизвестной первичной локализации, необычных раков детского возраста, переходно-клеточного рака почечной лоханки и мочеточника, рака уретры и саркомы матки. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из вагинального рака и рака вульвы. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из опухоли Вильмса и женских видов рака.
В некоторых вариантах реализации композиции согласно настоящему изобретению используют в качестве терапии первой линии (иногда называемой первичной терапией). В некоторых вариантах реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют в качестве терапии второй линии. В некоторых вариантах реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют в качестве терапии третьей линии. В некоторых вариантах реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют в качестве терапии спасения. Термин терапия спасения, используемый в данном описании, означает терапевтический агент, который можно принимать в любом режиме после того, как потерпела неудачу первоначальная схема лечения субъекта или после того, как состояние субъекта не ответило на первоначальное лечение. В некоторых вариантах реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют в качестве резервной терапии. В одном варианте реализации резервной терапии композиции согласно настоящему изобретению используют в качестве резервного агента для нейтрализации действия первоначального лечения. В одном варианте реализации резервной терапии композиции согласно настоящему изобретению используют в качестве резервного агента, который вводят субъекту, который уже имеет резистентность к стандартному или первоначальному лечению. В некоторых вариантах реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют в качестве неоадъювантной терапии. В одном варианте реализации неоадъювантная терапия включает введение субъекту одного или более терапевтических агентов согласно
- 13 033744 настоящему изобретению перед основной или первой линией терапии. В одном варианте реализации неоадъювантная терапия уменьшает размер или степень рака, подлежащего лечению, перед введением основной или первой линии терапии субъекту, подвергаемому лечению. В некоторых вариантах реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению используют в качестве адъювантной терапии. В одном варианте реализации адъювантная терапия включает введение субъекту одного или более терапевтических агентов согласно настоящему изобретению, где один или более терапевтических агентов модифицируют действие других терапевтических агентов, которые уже ввели субъекту или одновременно вводят субъекту или последовательно вводят субъекту.
В некоторых вариантах реализации композиции согласно настоящему изобретению демонстрируют пониженную вероятность лекарственных взаимодействий. В некоторых вариантах реализации композиции и способов согласно настоящему изобретению соединение (10) и/или его фармацевтически приемлемая соль выводятся из тела пациента, прежде чем они смогут взаимодействовать с другим фармацевтически активным агентом.
В некоторых вариантах реализации композиции и способов согласно настоящему изобретению соединение (10) и/или его фармацевтически приемлемая соль демонстрируют уровень тоничности, который облегчает комбинации с другими фармацевтическими агентами.
Применимость способов и композиций согласно настоящему изобретению не ограничивается какими-либо конкретными видами животных. В одном варианте реализации субъект, которого лечат в соответствии со способами и с применением композиций согласно настоящему изобретению, может являться млекопитающим или не являться млекопитающим. В одном варианте реализации субъектмлекопитающее может представлять собой любое млекопитающее, включая, но не ограничиваясь, человека; не являющихся человеком приматов; грызуна, такого как мышь, крыса или морская свинка; одомашненное животное, такое как кошка или собака, лошадь, корова, свинья, овца, коза или кролик. В одном варианте реализации субъект, не являющийся млекопитающим, может быть любым субъектом, не являющимся млекопитающим, включая, но не ограничиваясь, птицу, такую как утку, гусь, курицу или индейку. В одном варианте реализации субъекты могут быть любого пола и могут быть любого возраста. Композиции и способы также могут быть использованы для предотвращения рака. Композиции и способы также могут быть использованы для стимуляции иммунной системы.
Применимость способов и композиций согласно настоящему изобретению не ограничивается каким-либо конкретным возрастом субъекта. В одном варианте реализации субъект, которого лечат в соответствии со способами и с применением композиций согласно настоящему изобретению, может быть в возрасте старше 50 лет, в возрасте старше 55 лет, в возрасте старше 60 лет или в возрасте старше 65 лет. В одном варианте реализации субъект, которого лечат в соответствии со способами и с применением композиций согласно настоящему изобретению, может быть в возрасте до 50 лет, в возрасте до 55 лет, в возрасте до 60 лет или в возрасте до 65 лет.
В одном варианте реализации субъект получил по меньшей мере один предшествующий терапевтический агент. В одном варианте реализации субъект получил по меньшей мере два, по меньшей мере три или по меньшей мере четыре предшествующих терапевтических агента. В одном варианте реализации предшествующий терапевтический агент представляет собой ибрутиниб, бортезомиб, карфилзомиб, темозоламид, бевацизумаб, циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, винкристин, преднизон, цитарабин, цисплатин, ритуксимаб, 5-фторурацил, оксалиплатин, лейковорин или леналидомид.
В одном варианте реализации субъекта лечат облучением. В одном варианте реализации субъекта лечат хирургическим путем.
В некоторых вариантах реализации способов лечения рака рак больше не реагирует на лечение при помощи ибрутиниба, бортезомиба, карфилзомиба, темозоламида, бевацизумаба, циклофосфамида, гидроксидаунорубицина, винкристина, преднизона, цитарабина, цисплатина, ритуксимаба, 5-фторурацила, оксалиплатина, лейковорина, леналидомида, облучения, хирургии или их комбинации.
В некоторых вариантах реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению имеют зависимость доза-эффект в раковых клетках, которая отличается от зависимости доза-эффект тех же самых композиций и способов в нормальных клетках. Например, на фиг. 1 проиллюстрирована зависимость доза-эффект, которая показывает воздействие иллюстративного соединения (10) на пролиферацию и гибель клеток в нормальных и опухолевых клетках. На фиг. 1 показана жизнеспособность клеток после обработки иллюстративным соединением (1) в указанных концентрациях в течение 72 ч. Тестируемые опухоли включали клеточную линию рака толстой кишки человека (НСТ116), клеточную линию опухоли молочной железы (MDA-MB-231), клеточную линию первичной глиобластомы человека (U87). И нормальные тестируемые клетки включали фибробласты крайней плоти человека (HFF), фибробласты легких эмбриона человека (MRC-5) и клеточную линию фибробластов легких человека (WI38). Доксорубицин использовали в качестве положительного контроля в количестве 1 цг/мл на нормальных фибробластах. Как показано на фиг. 1, жизнеспособность клеток нормальных тестируемых клеток составляла по меньшей мере примерно 75% при концентрации примерно 1-5 мг/мл иллюстративного соединения (10), в то время как жизнеспособность опухолевых клеток была значительно ниже (например, на уровне или ниже 50%) при той же концентрации иллюстративного соединения (10). Кроме того,
- 14 033744 как концентрация иллюстративного соединения (10) возрастала за пределы примерно 5 мг/мл, жизнеспособность опухолевых клеток падала до уровня ниже 25%, в то время как жизнеспособность нормальных клеток оставалась на уровне примерно 75%.
На фиг. 2 показан анализ жизнеспособности клеток на фибробластах легких эмбриона человека (MRC-5) после 72-часой обработки иллюстративным соединением (10) (5pM) или ДМСО и указанный период восстановления в полной среде без лекарственного средства после этой обработки. Моменты времени приведены как время после удаления иллюстративного соединения (10) после 72-часовой обработки. Как показано на фиг. 2, восстановление клеток наблюдалось с иллюстративным соединением (10), но не с ДМСО.
В некоторых вариантах реализации композиции согласно настоящему изобретению находят применение при лечении рака у субъекта. В одном варианте реализации композиции и способы согласно настоящему изобретению находят применение при лечении рака у человека. В одном варианте реализации способ лечения включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении: (i) первого терапевтического агента, включая соединение, содержащее соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации со (ii) вторым терапевтическим агентом, при этом первый терапевтический агент и второй терапевтический агент вводят одновременно или последовательно. Второй терапевтический агент может представлять собой любой подходящий терапевтический агент, включая любой из фармацевтически активных агентов, раскрытых в настоящей заявке. В одном варианте реализации фармацевтически приемлемая соль соединения (10) включает дигидрохлоридную соль,
(10)
Понятно, что соединение (10), или альтернативная ди-соль, очевидная из данного описания, может быть заместителем для соединения (10) в любой из композиций или режимов дозирования, описанных в настоящем документе.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены субъекту с помощью любого подходящего пути введения. В одном варианте реализации фармацевтическую композицию вводят субъекту перорально, парентерально, трансдермально или трансмукозально. В одном варианте реализации фармацевтическую композицию вводят субъекту в виде парентеральной лекарственной формы. В одном варианте реализации фармацевтическую композицию вводят субъекту парентерально. В одном варианте реализации фармацевтическую композицию вводят субъекту посредством парентерального пути введения, выбранного из группы, состоящей из внутривенного (в/в), подкожного (п/к) и внутримышечного (в/м) пути. В одном варианте реализации фармацевтическую композицию вводят субъекту посредством пути введения, выбранного из ректального (PR) и трансдермального пути. В одном варианте реализации фармацевтическую композицию вводят субъекту в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из стерильных растворов, суспензий, суппозиториев, таблеток и капсул. В одном варианте реализации фармацевтическую композицию вводят субъекту в пероральной лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблетки, каплеты, капсулы, пастилки, сиропа, жидкости, суспензии и эликсира. В одном варианте реализации фармацевтическую композицию вводят субъекту в пероральной лекарственной форме выбранной из группы, состоящей из таблеток, твердых капсул, мягких желатиновых капсул, шариков, гранул, агрегатов, порошков, гелей, твердых и полутвердых форм.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию вводят субъекту в виде лекарственной формы, выбранной из группы, состоящей из форм с замедленным высвобождением, форм с контролируемым высвобождением, форм с отсроченным высвобождением и форм с ответным высвобождением.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением вводят субъекту один раз ежедневно. В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением вводят субъекту в соответствии с редким режимом дозирования (например, вводят один раз в неделю или менее часто). В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением вводят субъекту в соответствии с частым режимом дозирования (например, вводят более одного раза в неделю). В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением вводят субъекту один раз в неделю. В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением вводят субъекту один раз каждые четыре недели. В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением вводят субъекту дважды в неделю. В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию в соот- 15 033744 ветствии с настоящим изобретением вводят субъекту один раз каждые две недели. В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением вводят субъекту один раз каждые три недели. В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением вводят субъекту в виде повторяющегося цикла один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз каждые четыре недели или их комбинаций.
В некоторых вариантах реализации максимальная концентрация первого терапевтического агента в крови (цельной крови, плазме или сыворотке) Cmax субъекта после его введения субъекту составляет Cmax примерно от 1000 примерно до 1500 нг/дл, примерно от 1010 примерно до 1500, примерно от 1020 примерно до 1500, примерно от 1030 примерно до 1500 , примерно от 1040 примерно до 1500, примерно от 1050 примерно до 1500, примерно от 1060 примерно до 1500, примерно от 1070 примерно до 1500, примерно от 1080 примерно до 1500, примерно от 1090 примерно до 1500, примерно от 1100 примерно до 1500, примерно от 1110 примерно до 1500, примерно от 1120 примерно до 1500, примерно от 1130 примерно до 1500, примерно от 1140 примерно до 1500, примерно от 1150 примерно до 1500, примерно от 1160 примерно до 1500, примерно от 1170 примерно до 1500, примерно от 1180 примерно до 1500, примерно от 1190 примерно до 1500, примерно от 1200 примерно до 1500, примерно от 1210 примерно до 1500, примерно от 1220 примерно до 1500, примерно от 1230 примерно до 1500, примерно от 1240 примерно до 1500, примерно от 1250 примерно до 1500, примерно от 1260 примерно до 1500, примерно от 1270 примерно до 1500, примерно от 1280 примерно до 1500, примерно от 1290 примерно до 1500, примерно от 1300 примерно до 1500, примерно от 1310 примерно до 1500, примерно от 1320 примерно до 1500, примерно от 1330 примерно до 1500, примерно от 1340 примерно до 1500, примерно от 1350 примерно до 1500, примерно от 1360 примерно до 1500, примерно от 1370 примерно до 1500, примерно от 1380 примерно до 1500, примерно от 1390 примерно до 1500, примерно от 1400 примерно до 1500, примерно от 1410 примерно до 1500, примерно от 1420 примерно до 1500, примерно от 1430 примерно до 1500, примерно от 1440 примерно до 1500, примерно от 1450 примерно до 1500, примерно от 1460 примерно до 1500, примерно от 1470 примерно до 1500, примерно от 1480 примерно до 1500 или примерно от 1490 примерно до 1500 нг/дл.
В некоторых вариантах реализации максимальная концентрация первого терапевтического агента в крови (цельной крови, плазме или сыворотке) Cmax субъекта после его введения субъекту составляет Cmax примерно от 1000 примерно до 1500 нг/мл, примерно от 1010 примерно до 1500, примерно от 1020 примерно до 1500, примерно от 1030 примерно до 1500, примерно от 1040 примерно до 1500, примерно от 1050 примерно до 1500, примерно от 1060 примерно до 1500, примерно от 1070 примерно до 1500, примерно от 1080 примерно до 1500, примерно от 1090 примерно до 1500, примерно от 1100 примерно до 1500, примерно от 1110 примерно до 1500, примерно от 1120 примерно до 1500, примерно от 1130 примерно до 1500, примерно от 1140 примерно до 1500, примерно от 1150 примерно до 1500, примерно от 1160 примерно до 1500, примерно от 1170 примерно до 1500, примерно от 1180 примерно до 1500, примерно от 1190 примерно до 1500, примерно от 1200 примерно до 1500, примерно от 1210 примерно до 1500, примерно от 1220 примерно до 1500, примерно от 1230 примерно до 1500, примерно от 1240 примерно до 1500, примерно от 1250 примерно до 1500, примерно от 1260 примерно до 1500, примерно от 1270 примерно до 1500, примерно от 1280 примерно до 1500, примерно от 1290 примерно до 1500, примерно от 1300 примерно до 1500, примерно от 1310 примерно до 1500, примерно от 1320 примерно до 1500, примерно от 1330 примерно до 1500, примерно от 1340 примерно до 1500, примерно от 1350 примерно до 1500, примерно от 1360 примерно до 1500, примерно от 1370 примерно до 1500, примерно от 1380 примерно до 1500, примерно от 1390 примерно до 1500, примерно от 1400 примерно до 1500, примерно от 1410 примерно до 1500, примерно от 1420 примерно до 1500, примерно от 1430 примерно до 1500, примерно от 1440 примерно до 1500, примерно от 1450 примерно до 1500, примерно от 1460 примерно до 1500, примерно от 1470 примерно до 1500, примерно от 1480 примерно до 1500 или примерно от 1490 примерно до 1500 нг/мл.
В некоторых вариантах реализации максимальная концентрация первого терапевтического агента в крови (цельной крови, плазме или сыворотке) Cmax субъекта после его введения субъекту выбрана из 1000, примерно 1010, примерно 1020, примерно 1030, примерно 1040, примерно 1050, примерно 1060, примерно 1070, примерно 1080, примерно 1090, примерно 1100, примерно 1110, примерно 1120, примерно 1130, примерно 1140, примерно 1150, примерно 1160, примерно 1170, примерно 1180, примерно 1190, примерно 1200, примерно 1210, примерно 1220, примерно 1230, примерно 1240, примерно 1250, примерно 1260, примерно 1270, примерно 1280, примерно 1290, примерно 1300, примерно 1310, примерно 1320, примерно 1330, примерно 1340, примерно 1350, примерно 1360, примерно 1370, примерно 1380, примерно 1390, примерно 1400, примерно 1410, примерно 1420, примерно 1430, примерно 1440, примерно 1450, примерно 1460, примерно 1470, примерно 1480 и примерно 1490 нг/дл.
В некоторых вариантах реализации максимальная концентрация первого терапевтического агента в крови (цельной крови, плазме или сыворотке) Cmax субъекта после его введения субъекту, выбрана из 1000, примерно 1010, примерно 1020, примерно 1030, примерно 1040, примерно 1050, примерно 1060, примерно 1070, примерно 1080, примерно 1090, примерно 1100, примерно 1110, примерно 1120, пример
- 16 033744 но 1130, примерно 1140, примерно 1150, примерно 1160, примерно 1170, примерно 1180, примерно 1190, примерно 1200, примерно 1210, примерно 1220, примерно 1230, примерно 1240, примерно 1250, примерно 1260, примерно 1270, примерно 1280, примерно 1290, примерно 1300, примерно 1310, примерно 1320, примерно 1330, примерно 1340, примерно 1350, примерно 1360, примерно 1370, примерно 1380, примерно 1390, примерно 1400, примерно 1410, примерно 1420, примерно 1430, примерно 1440, примерно 1450, примерно 1460, примерно 1470, примерно 1480 и примерно 1490 нг/мл.
В некоторых вариантах реализации максимальная концентрация первого терапевтического агента в крови (цельной крови, плазме или сыворотке) Cmax субъекта после его введения субъекту, выбрана из примерно от 85, примерно 95, примерно 105, примерно 115, примерно 125, примерно 135, примерно 145, примерно 155, примерно 165, примерно 175, примерно 185, примерно 195, примерно 205, примерно 215, примерно 225, примерно 235, примерно 245, примерно 255, примерно 265, примерно 275, примерно 285, примерно 295, примерно 305, примерно 315, примерно 325, примерно 335, примерно 345, примерно 355, примерно 365, примерно 375, примерно 385, примерно 395, примерно 405, примерно 415, примерно 425, примерно 435, примерно 445, примерно 455, примерно 465, примерно 475, примерно 485, примерно 495, примерно 505, примерно 515, примерно 525, примерно 535, примерно 545, примерно 555, примерно 565, примерно 575, примерно 585, примерно 595, примерно 605, примерно 615, примерно 625, примерно 635, примерно 645, примерно 655, примерно 665, примерно 675, примерно 685, примерно 695, примерно 705, примерно 715, примерно 725, примерно 735, примерно 745, примерно 755, примерно 765, примерно 775, примерно 785, примерно 795, примерно 805, примерно 815, примерно 825, примерно 835, примерно 845, примерно 855, примерно 865, примерно 875, примерно 885, примерно 895, примерно 905, примерно 915, примерно 925, примерно 935, примерно 945, примерно 955, примерно 965, примерно 975, примерно 985, примерно 995, примерно 1005, примерно 1015, примерно 1025, примерно 1035, примерно 1045, примерно 1055, примерно 1065, примерно 1075, примерно 1085, примерно 1095, примерно 1105, примерно 1115, примерно 1125, примерно 1135, примерно 1145, примерно 1155, примерно 1165, примерно 1175, примерно 1185, примерно 1195, примерно 1205, примерно 1215, примерно 1225, примерно 1235, примерно 1245, примерно 1255, примерно 1265, примерно 1275, примерно 1285, примерно 1295, примерно 1305, примерно 1315, примерно 1325, примерно 1335, примерно 1345, примерно 1355, примерно 1365, примерно 1375, примерно 1385, примерно 1395, примерно 1405, примерно 1415, примерно 1425, примерно 1435, примерно 1445, примерно 1455, примерно 1465, примерно 1475, примерно 1485, примерно 1495 и примерно 1500 нг/дл.
В некоторых вариантах реализации максимальная концентрация первого терапевтического агента в крови (цельной крови, плазме или сыворотке) Cmax субъекта после его введения субъекту выбрана из примерно от 85, примерно 95, примерно 105, примерно 115, примерно 125, примерно 135, примерно 145, примерно 155, примерно 165, примерно 175, примерно 185, примерно 195, примерно 205, примерно 215, примерно 225, примерно 235, примерно 245, примерно 255, примерно 265, примерно 275, примерно 285, примерно 295, примерно 305, примерно 315, примерно 325, примерно 335, примерно 345, примерно 355, примерно 365, примерно 375, примерно 385, примерно 395, примерно 405, примерно 415, примерно 425, примерно 435, примерно 445, примерно 455, примерно 465, примерно 475, примерно 485, примерно 495, примерно 505, примерно 515, примерно 525, примерно 535, примерно 545, примерно 555, примерно 565, примерно 575, примерно 585, примерно 595, примерно 605, примерно 615, примерно 625, примерно 635, примерно 645, примерно 655, примерно 665, примерно 675, примерно 685, примерно 695, примерно 705, примерно 715, примерно 725, примерно 735, примерно 745, примерно 755, примерно 765, примерно 775, примерно 785, примерно 795, примерно 805, примерно 815, примерно 825, примерно 835, примерно 845, примерно 855, примерно 865, примерно 875, примерно 885, примерно 895, примерно 905, примерно 915, примерно 925, примерно 935, примерно 945, примерно 955, примерно 965, примерно 975, примерно 985, примерно 995, примерно 1005, примерно 1015, примерно 1025, примерно 1035, примерно 1045, примерно 1055, примерно 1065, примерно 1075, примерно 1085, примерно 1095, примерно 1105, примерно 1115, примерно 1125, примерно 1135, примерно 1145, примерно 1155, примерно 1165, примерно 1175, примерно 1185, примерно 1195, примерно 1205, примерно 1215, примерно 1225, примерно 1235, примерно 1245, примерно 1255, примерно 1265, примерно 1275, примерно 1285, примерно 1295, примерно 1305, примерно 1315, примерно 1325, примерно 1335, примерно 1345, примерно 1355, примерно 1365, примерно 1375, примерно 1385, примерно 1395, примерно 1405, примерно 1415, примерно 1425, примерно 1435, примерно 1445, примерно 1455, примерно 1465, примерно 1475, примерно 1485, примерно 1495 и примерно 1500 нг/мл.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение композиции для лечения рака, которое включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, комбинации первого терапевтического агента и второго терапевтического агента. Указанный способ включает:
(i) введение субъекту первого терапевтического агента, содержащего соединение (10)
- 17 033744
(W) или его фармацевтически приемлемую соль, где Ri представляет собой CH2Ph и R2 представляет собой СН2-(2,4-ди-Р-Р^;
(ii) наблюдение за уровнем соединения (10) или его фармацевтически приемлемой соли или их метаболита у субъекта с использованием фармакокинетического профилирования;
(iii) введение второго терапевтического агента в зависимости от уровня первого терапевтического агента у субъекта.
В некоторых вариантах реализации способа стадия наблюдения включает в себя построение фармакокинетического профиля соединения (10) или его фармацевтически приемлемой соли или их метаболита у субъекта с использованием концентрации соединения (10) или его фармацевтически приемлемой соли или их метаболита по меньшей мере в двух образцах, полученных от субъекта, в моменты времени, подходящие для построения фармакокинетического профиля. В некоторых вариантах реализации способа по меньшей мере два образца отбирают по месту лечения или по месту использования путем отбора проб или самостоятельного отбора проб в устройства по месту лечения или устройства по месту использования или в матрицы, пригодные для хранения по меньшей мере двух образцов, до количественного определения соединения (10) или его фармацевтически приемлемой соли или их метаболита в лаборатории. В некоторых вариантах реализации способа каждое из устройств по месту лечения или устройств по месту использования способно количественно определять соединение (10), или его фармацевтически приемлемую соль, или их метаболит. В некоторых вариантах реализации способа фармакокинетический профиль включает фармакокинетические параметры, подходящие для регулирования дозирования соединения (10) или его фармацевтически приемлемой соли у субъекта. В некоторых вариантах реализации способа по меньшей мере два образца включают от 2-12 образцов. В некоторых вариантах реализации способа по меньшей мере два образца отбирают в течение периода времени до 8, до 24, до 48 или до 72 ч. В некоторых вариантах реализации способа фармакокинетические параметры включают по меньшей мере один параметр, выбранный из группы, состоящей из AUC, AUCinf, Tmax, Cmax, времени выше порога, устойчивой концентрации, скорости абсорбции, скорости выведения, скорости распределения, терминального Т-1/2 или параметров, взятых их некомпартментного фармакокинетического (ФК) или компартментного ФК анализа, включая компартментный ФК анализ на основе физиологической модели. В некоторых вариантах реализации способа способ лечения дополнительно включает составление отчета, включающего фармакокинетическое профилирование субъекта. В некоторых вариантах реализации способа отчет включает рекомендации относительно дозировки, основанные на фармакокинетическом профилировании субъекта. В некоторых вариантах реализации способа уменьшение дозы соединения (10) или его фармацевтически приемлемой соли рекомендовано для снижения риска токсичности на основании одного или более фармакокинетических параметров. В некоторых вариантах реализации способа уменьшение дозы соединения (10) или его фармацевтически приемлемой соли рекомендовано на основании времени выше порога, где порог представляет собой концентрацию лекарственного средства, при которой имеет место токсичность, или одного или более из AUC, AUCinf, среднего времени пребывания (MRT), экспонент, определяющих фармакокинетический профиль, объема распределения в равновесном состоянии (Vss), объема распределения во время в терминальной фазы (VZ) или комбинации группы фармакокинетических переменных для адекватного описания фармакокинетического профиля. В некоторых вариантах реализации способа корректировка дозы соединения (10) или его фармацевтически приемлемой соли рекомендована для повышения эффективности на основании одного или более фармакокинетических параметров. В некоторых вариантах реализации способа увеличение дозы соединения (10) или его фармацевтически приемлемой соли рекомендовано на основании одного или более из AUC, AUCinf, MRT, экспонент, определяющих фармакокинетический профиль, объема распределения в равновесном состоянии (Vss), объема распределения во время терминальной фазы (VZ) или комбинации группы фармакокинетических переменных для адекватного описания фармакокинетического профиля. В некоторых вариантах реализации способа дозу соединения (10) или его фармацевтически приемлемой соли корректируют от 5 до 25% требуемого целевого значения. В некоторых вариантах реализации способа каждый из по меньшей мере двух образцов помещают в устройство по месту лечения или устройство по месту использования для определения концентрации соединения (10), или его фармацевтически приемлемой соли, или их метаболита, при этом устройство по месту лечения или устройство по месту использования содержит тест-полоску (lateral flow strip), имеющую такую конструкцию и состав, что нанесение одного или более из по меньшей мере двух образцов на тест-полоску вызывает связывание фракции лекарственного средства в образце с компонентом тест-полоски таким образом, что в результате получает- 18 033744 ся детектируемый сигнал, пропорциональный концентрации лекарственного средства в нанесенном образце. В некоторых вариантах реализации способа по меньшей мере два образца помещают в матрицы, пригодные для хранения по меньшей мере двух образцов, до количественного определения в лаборатории. В некоторых вариантах реализации способа по меньшей мере два образца хранят в виде высушенных пятен крови. В некоторых вариантах реализации способа концентрации лекарственного средства измеряют при помощи ИФА, ЖХ-МС-МС, ЖХ-УФ или ЖХ-МС. В некоторых вариантах реализации способа фармакокинетические параметры включают по меньшей мере один из устойчивой концентрации, абсорбции и терминального Т1/2. В некоторых вариантах реализации способа по меньшей мере один из по меньшей мере двух образцов представляет собой цельную кровь.
V. TNF-связанный апоптоз-индуцирующий лиганд (TRAIL).
Белок TRAIL можно проанализировать в тестируемом образце, полученном от субъекта, для выявления экспрессии TRAIL, индуцированной соединением (10) или его фармацевтически приемлемой солью. Для анализа TRAIL в образце можно применять иммунологические методы, включая, но не ограничиваясь, твердофазный иммуноферментный анализ (ИФА), фермент-связанный иммунофильтрационный анализ (ELIFA), проточную цитометрию, иммуноблот, иммунопреципитацию, иммуногистохимию, иммуноцитохимию, люминесцентный иммуноанализ (ЛИА), флуоресцентный иммуноанализ (ФИА) и радиоиммуноанализ. Методы анализа можно использовать для получения качественных и/или количественных результатов. Конкретные детали подходящих методов анализа, как для качественного, так и количественного анализа образца, описаны в стандартных ссылках, в качестве примера включая E. Harlow and D. Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988; F. Breitling and S. Diibel, Recombinant Antibodies, John Wiley & Sons, New York, 1999; H. Zola, Monoclonal Antibodies: Preparation and Use of Monoclonal Antibodies and Engineered Antibody Derivatives, Basics: From Background to Bench, BIOS Scientific Publishers, 2000; B. K. C. Lo, Antibody Engineering: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Humana Press, 2003; F. M. Ausubel et al., Eds., Short Protocols in Molecular Biology, Current Protocols, Wiley, 2002; S. Klussman, Ed., The Aptamer Handbook: Functional Oligonucleotides and Their Applications, Wiley, 2006; Ormerod, M. G., Flow Cytometry: a practical approach, Oxford University Press, 2000; Givan, A. L., Flow Cytometry: first principles, Wiley, New York, 2001; Gorczyca, W., Flow Cytometry in Neoplastic Hematology: morphologic-immunophenotypic correlation, Taylor & Francis, 2006; Crowther, J. R., The ELISA Guidebook (Methods in Molecular Biology), Humana Press, 2000; Wild, D., The Immunoassay Handbook, 3rd Edition, Elsevier Science, 2005, и J. Sambrook and D. W. Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3rd Ed., 2001.
Примеры протоколов для количественного определения и анализа образца на TRAIL с целью выявления эффекта фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению описаны в заявке на патент США № 2012/0276088 Вафика С. Эль-Дейри (Wafik S. El-deiry) и др., которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей ее полноте.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, анализы для TRAIL используют для наблюдения за субъектом. Так, например, тестовый образец получают у субъекта до начала лечения фармацевтической композицией согласно настоящему изобретению и один или более раз во время и/или после лечения для оценки эффективности лечения. В еще одном примере тестовый образец получают от субъекта в различные моменты времени для оценки хода или развития заболевания или лечения. В одном варианте реализации также можно анализировать рецепторы смерти от циркулирующих опухолевых клеток, чтобы увидеть, увеличивает ли введение соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли количество или тип рецепторов смерти.
Виды рака, которые лечат с применением способов и композиций, описанных в настоящем документе, характеризуются аномальной клеточной пролиферацией, включая, но не ограничиваясь, пренеопластическую гиперпролиферацию, рак in-situ, новообразования и метастазы. Способы и композиции согласно настоящему изобретению можно использовать для профилактики, а также ослабления признаков и/или симптомов рака. Термин лечение, используемый для обозначения лечения рака у субъекта, включает предотвращение, ингибирование или ослабление рака у субъекта, например как замедление прогрессирования рака и/или уменьшение или ослабление признаков и/или симптомов рака. Примеры раковых заболеваний, которые лечат с использованием способов и композиций согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются, рак молочной железы, рак ЦНС, рак толстой кишки, рак яичников, рак предстательной железы, лейкоз, рак легких и лимфому.
VI. Мультимодальные терапевтические способы.
В одном из аспектов настоящее изобретение направлено на мультимодальные терапевтические способы, в которых введение соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в таком лечении, дополняют введением других терапевтических способов воздействия. В одном варианте реализации мультимодальный терапевтический способ согласно настоящему изобретению включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль, в сочетании с лучевой терапией или после того, как было определено, что лучевая терапия была неэффективной. В одном варианте реализации мультимодальный терапевтический способ согласно настоящему изобретению включает введение субъекту фармацевтической композиции,
- 19 033744 содержащей соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль, в сочетании с лучевой терапией, в котором фармацевтическую композицию, содержащую соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль, и лучевую терапию вводят одновременно или последовательно в любом порядке. В одном варианте реализации мультимодальный терапевтический способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль, в сочетании с лучевой терапией в последовательном режиме. В одном варианте реализации мультимодальный терапевтический способ согласно настоящему изобретению включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль, одновременно с лучевой терапией. В одном варианте реализации мультимодальный терапевтический способ согласно настоящему изобретению применяют для лечения рака. В одном варианте реализации мультимодальный терапевтический способ согласно настоящему изобретению включает введение субъекту с раком, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучают раковые клетки пучком излучения. В одном варианте реализации в мультимодальном терапевтическом способе согласно настоящему изобретению применяют технику конформной лучевой терапии (КЛТ) для доставки гистограммы доза-объем (ГДО), назначенной субъекту с раком. В одном варианте реализации в мультимодальном терапевтическом способе согласно настоящему изобретению применяют технику лучевой терапии с модулированной интенсивностью (ЛТМИ) для доставки излучения к раковым клеткам. В одном варианте реализации в мультимодальном терапевтическом способе согласно настоящему изобретению применяют техники компенсации движения опухолей у субъекта во время лечения (например, когда дозы облучения необходимо ввести в опухоль в грудном отделе, которая перемещается, когда пациент дышит). В одном варианте реализации в мультимодальном терапевтическом способе согласно настоящему изобретению применяют методы сканирования четырехмерной компьютерной томографии (4D КТ) для корректировки доставляемого поля излучения для компенсации движения опухоли во время дыхательного цикла.
Любой подходящий тип излучения, включая гамма-излучение, которое поддается фракционированию, ЛТМИ (лучевую терапию с модулированной интенсивностью), гамма-нож, протонную терапию и брахитерапию можно использовать с мультимодальным терапевтическим способом согласно настоящему изобретению. Лучевую терапию и соединение (10) или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать для лечения опухолей головного мозга, таких как глиобластомы или заболевания, при котором есть метастазы в головном мозге от рака легких. Мультимодальный терапевтический способ согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения рака легких, рака поджелудочной железы, рака прямой кишки, рака молочной железы, саркомы, рака предстательной железы, гинекологических злокачественных опухолей и лимфомы. Гамма-нож часто используется для лечения метастазов в головном мозге. В одном варианте реализации мультимодальный терапевтический способ согласно настоящему изобретению включает использование протонной терапии для лечения рака, включая опухоли головного мозга, рак предстательной железы, и любой опухоли, находящийся в непосредственной близости к жизненно важным органам, где очень важно свести к минимуму токсичность по отношению к соседней нормальной ткани.
В одном варианте реализации мультимодальный терапевтический способ согласно настоящему изобретению устраняет минимальную остаточную болезнь без добавления какой-либо токсичности в результате лечением соединением (10) или его фармацевтически приемлемой солью. В одном варианте реализации мультимодальный терапевтический способ согласно настоящему изобретению улучшает прогноз и/или уменьшает нежелательные побочные эффекты, связанные с болезненным состоянием или состоянием субъекта, проходящего лечение.
VII. Производные и аналоги солей соединения (10) и родственных соединений.
В одном аспекте настоящего изобретения предложены аналоги и родственные соли соединения (1) и процессы их получения. Специалистам в данной области техники понятно, что те же самые общие принципы и концепции, описанные выше, в отношении соединения (1) и его солей, включая принципы и концепции, в отношении способов и фармацевтических композиций, применяются с одинаковой силой к производным и аналогам и солям соединения (1) и их солям.
В одном варианте реализации соединения, относящиеся к соединению (1), имеют структуру соединения (10):
О
(10) где R1 представляет собой CH2Ph и R2 представляет собой CH2-(2,4-,aH-F-Ph).
- 20 033744
Как показано на схемах 3 и 4, соединение (10) можно синтезировать, начиная либо с метил-1-К1-4оксо-3-пиперидинкарбоксилата (6), либо посредством взаимодействия соединения (12) с соединением (6).
Схема 3 иллюстрирует синтез соединения (10), начинающийся с соединения (6). В одном варианте реализации, как это проиллюстрировано на схеме 3, соединение (6) превращают в сложный метиловый эфир 4-амино-3-пиридинкарбоновой кислоты (7) (или метил-4-амино-1-К1-1,2,5,6-тетрагидро-3пиридинкарбоксилат) посредством реакции с аммиаком. В одном варианте реализации соединение (7) (или сложный метиловый эфир 4-амино-3-пиридинкарбоновой кислоты (7)) обрабатывают посредством 2-(метилсульфанил)-4,5-дигидро-1Ы-имидазола (8) с получением соединения (9), которое при алкилировании R2X, где R2 является таким, как определено выше, и X представляет собой галоген или эквивалентную уходящую группу, образует соединение (10) с различными значениями для заместителя R2.
О
(10)
Схема 4
Схема 4 иллюстрирует синтез соединения (10), начинающийся с соединения (6) и соединения (12). В одном варианте реализации, как это проиллюстрировано на схеме 4, соединение (12) получают из соединения (8). В одном варианте реализации соединение (12) обрабатывают посредством соединения (6) с получением соединения (10) с различными значениями для заместителя R2.
ПЧ (10)
Схема 5
Схема 5 иллюстрирует синтез соединения (10), начинающийся с соединения (11). В одном варианте реализации, как это проиллюстрировано на схеме 5, соединение (11), имеющее азотзащитную группу (P) у атома N в 7 положении кольца, сначала подвергают снятию защиты и затем алкилированию посредством R1X, где R1 является таким, как определено выше, и X представляет собой галоген или эквивалентную уходящую группу, с получением соединения (10) с различными значениями для заместителя R1. В некоторых вариантах реализации соединение (10) может быть получено в виде соли, например 2ТФУ соли или 2HCl соли. В некоторых вариантах реализации соединение (10) может быть получено в виде
- 21 033744
2HC1 соли, следуя схеме, аналогичной схеме 2, описанной выше. Примеры соединения (10):
№ Номер ONC Ri r2
1 ONC201 CH2Ph CH2- ( (2-CH3) -Ph)
13 CH2Ph CH3
14 ONC902 CH2Ph CH2-((2-C1)-Ph)
15 ONC903 CH2Ph CH2-(2-тиенил)
16 ONC904 CH2Ph CH2CH2Ph
17 ONC905 CH2Ph CH2CH2(4-Ы-бензил- пиперазин)
18 ONC906 CH2Ph CH2- (2,4-fln-F-Ph)
19 ONC907 H CH2- ( (2-CH3) -Ph)
20 ONC908 CH3 СН2- ( (2-СН3) -Ph)
21 ONC909 CH2CH2Ph СН2- ( (2-СН3) -Ph)
22 CH2CH2- (4-Ы-бензил- пиперизин) СН2- ( (2-СН3) -Ph)
23 CH2CHOHPh СН2- ( (2-СН3) -Ph)
24 (CH2) 3CO-4F-Ph СН2- ( (2-СН3) -Ph)
32 ONC910 (PV 03171) CH2CH2NHCOOC (CH3) 3 СН2- ( (2-СН3) -Ph)
33 ONC911 (PV 03172) CH2CH2CH2NH2 СН2- ( (2-СН3) -Ph)
VIII. Примеры.
Должно быть понятно, что описание и конкретные примеры, приведенные ниже, предназначены исключительно в целях иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения. Примеры 1-2 иллюстрируют синтез дигидрохлоридной соли соединения (1), исходя из соединения (1). В этих примерах и во всем тексте настоящей заявки дигидрохлоридная соль соединения (1) упоминается как соединение (2). Следующие примеры предназначены для иллюстрации раскрытых вариантов реализации и не являются их ограничениями. Дополнительные соединения, отличные от описанных ниже, могут быть получены с применением следующих описанных выше схем реакций или их соответствующих вариантов или модификаций.
Пример 1. Синтез 2-хлорбензиламино-2-имидазолингидроиодида.
К перемешиваемому раствору 2-метилтио-2-имидазолингидроиодида (244 мг, 1,00 ммоль) в сухом диоксане (2,0 мл) добавляли 2-хлорбензиламин (141 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при 70°C в атмосфере аргона. Раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали на воронке со стеклянным фильтром, промывали холодным диоксаном (2 мл) и сушили в вакууме. Получали белое твердое соединение 4-HI (Я2=2-хлорбензил) (242 мг, 72%) и использовали без дополнительной очистки.
Пример 2. Синтез 2-хлорбензиламино-2-имидазолина.
К перемешиваемому раствору гидроиодида 2-хлорбензиламино-2-имидазолина (242 мг, 0,72 ммоль) в воде (3 мл) добавляли 1,0 н. гидроксид натрия (2 мл) при 7°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 7°C в атмосфере аргона. После этого добавляли метиленхлорид (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (2x2,5 мл), органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Полученное свободное основание (150 мг, 100%) получали в виде вязкой жидкости и использовали для следующей реакции без какой-либо дополнительной очистки. МС (ИЭР) 210 (M+H).
Пример 3. Синтез метил-1-бензил-4-оксо-3-пиперидинкарбоксилата (соединение (6)).
К перемешиваемому гидрохлориду метил-1-бензил-4-оксо-3-пиперидинкарбоксилата (5,7 г, 20 ммоль) в этилацетате (50 мл) добавляли триэтиламин (6 мл) при 7°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 7°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл), промывали водой (50 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Полученный остаток свободного основания (5, Я1=бензил) в виде вязкого масла использовали для следующей реакции без какой-либо дополнительной очистки. МС (ИЭР) 248 (M+H).
Пример 4. Синтез ONC902 (соединение (14)).
- 22 033744
К раствору 2-хлорбензиламино-2-имидазолина (150 мг, 0,72 ммоль), метил-1-бензил-4-оксо-3пиперидинкарбоксилата (5, И1=бензил) (195 мг, 0,79 ммоль) в 1-бутаноле (2 мл) добавляли PPTS (10 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После этого реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 125-130°C в течение 2 ч. Растворители удаляли в вакууме, экстрагировали этилацетатом (10 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл) и водой (10 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенное свободное основание очищали посредством ОФ ВЭЖХ (10-40% ацетонитрил/вода) с получением соли трифторуксусной кислоты (ТФУ) ONC902 в виде белого твердого вещества (228 мг, выход 50%). МС (ИЭР): 407 (M+H).
Тот же способ использовали с применением других бензиламинов в качестве исходных соединений для получения различных аналогов, например ONC903, 904, 905 и 906.
Пример 5. Синтез ONC907 (соединение (19)).
К суспензии 60% гидрида натрия (3,5 г, 88 ммоль) в сухом толуоле (50 мл) добавляли по каплям диметилкарбонат (4,32 г, 48,0 ммоль) в течение 0,5 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. После добавления нескольких капель метанола раствор 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидона (4,8 г, 24 ммоль), растворенный в сухом толуоле (20 мл), добавляли по каплям к реакционной смеси при перемешивании при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при той же температуре и затем охлаждали до 0°C (на ледяной бане) и доводили до pH 6-6,5 с помощью уксусной кислоты.
Полученную холодную смесь разбавляли водой (10 мл) и доводили pH до 8 с помощью 5% раствора гидроксида натрия. Слой толуола отделяли, и водный слой экстрагировали толуолом (20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Соединение сушили в вакууме с получением метил-1-трет-бутоксикарбонил-4-оксо-3пиперидинкарбоксилата (5,0 г, 80%). Полученное соединение использовали в следующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.
К 2-метилбензиламино-2-имидазолину (190 мг, 1 ммоль), метил-1-трет-бутоксикарбонил-4-оксо-3пиперидинкарбоксилату (315 мг, 1,1 ммоль) в 1-бутаноле (2 мл) добавляли PPTS (10,0 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После этого реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 125-130°C в течение 2 ч. Растворители удаляли в вакууме, экстрагировали этилацетатом (10 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл) и водой (10 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенное свободное основание расщепляли с помощью 10% трифторуксусной кислоты в дихлорметане, очищали посредством ОФ ВЭЖХ (10-40% ацетонитрил/вода) с получением соли ТФУ ONC907 (262 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) 297 (M+H).
Пример 6. Синтез ONC909 (соединение 21).
Смесь ONC907 (100 мг, 0,2 ммоль), фенилэтилбромида (55,0 мг, 0,28 ммоль) и карбоната калия (150 мг, 1,0 ммоль) в N.N-диметилформамиде (3 мл) нагревали до 70°C в течение 12 ч. Растворители удаляли в вакууме, экстрагировали этилацетатом (10 мл), промывали водой (5 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенное свободное основание очищали посредством ОФ ВЭЖХ (10-40% ацетонитрил/вода) с получением соли ТФУ ONC909 (62 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) 401 (M+H).
Пример 7. Синтез ONC908 (соединение 20).
К раствору 2-метилбензиламино-2-имидазолина (190,0 мг, 1,0 ммоль), метил-1-метил-4-оксо-3пиперидинкарбоксилата (185,0 мг, 1,0 ммоль) в 1-бутаноле (2,0 мл) добавляли PPTS (10,0 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После этого реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 125-130°C в течение 2 ч. Растворители удаляли в вакууме, экстрагировали этилацетатом (10 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл) и водой (10 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенное свободное основание очищали посредством ВЭЖХ с применением 10-40% ацетонитрила и воды с получением соли ТФУ ONC908 (270,0 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) 311 (M+H).
Пример 8. Синтез ONC201 (соединение 1).
К перемешиваемому насыщенному раствору NaHCO3 объемом 800 мл в круглодонной колбе объемом 2 л добавляли порциями соединение (3) (239,7 г, 0,845 моль, 1,6 экв). К полученной смеси добавляли н-бутанол (500 мл), смесь перемешивали в течение 30 мин и затем переносили в делительную воронку. Органическую фазу, содержащую соединение (4), отделяли и переносили в трехгорлую круглодонную колбу объемом 2 л, снабженную механической мешалкой, входным клапаном для подачи N2, термопарой, холодильником и ловушкой Дина-Старка. К содержимому колбы добавляли соединение (5) (100 г, 0,528 моль, 1 экв) и п-толуолсульфонат пиридиния (PPTS) (6,63 г, 0,026 моль, 5 моль%). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Воду из реакционной смеси при необходимости отделяли с помощью ловушки Дина-Старка. Температуру флегмы увеличивали от 93 до 118°C. Ход реакции контролировали посредством ВЭЖХ. Когда площадь пика соединения (1) посредством ВЭЖХанализа оставалась постоянной с течением времени реакции, реакцию останавливали.
- 23 033744
Пример 9. Синтез ди-соли ONC201 (соединение (2)).
Без выделения соединения (1) реакционную смесь, полученную в соответствии с примером 8, промывали 500 мл воды и разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ) (800 мл). Органическую фазу промывали водой (500 млх2) и переносили в трехгорлую круглодонную колбу объемом 3 л, снабженную механической мешалкой, входным клапаном для подачи N2, термопарой, холодильником и ловушкой Дина-Старка. При перемешивании реакционной смеси добавляли по каплям 1 н. HCl в растворе диоксана-МТБЭ (4 н. HCl в диоксане: 300 мл, 1,2 моль, 2,27 экв; МТБЭ: 1200 мл) до тех пор, пока при добавлении HCl из реакционной смеси не прекращалось выпадение в осадок твердого вещества. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 60-65°C в течение 2 ч. Воду при необходимости отделяли при помощи ловушки Дина-Старка. При охлаждении до комнатной температуры твердый осадок фильтровали через воронку со стеклянным фильтром и промывали смесью н-бутанол-МТБЭ (1:2, 600 мл) и МТБЭ (600 мл) соответственно. Твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 65°C в течение ночи (16 ч) с получением 200 г желтого твердого вещества.
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 2 л, снабженную механической мешалкой, входным клапаном для подачи N2, термопарой и холодильником, добавляли вышеуказанное твердое вещество (200 г) с последующим добавлением этанола (1000 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником при 78°C в течение 2 ч. По мере охлаждения до комнатной температуры твердое вещество фильтровали через воронку со стеклянным фильтром и промывали этанолом (200 млх3). Влажное твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 85°C в течение 3 дней до тех пор, пока содержание остаточного растворителя не удовлетворяло требованиям. Получали 120 г соединения (2) в виде белого твердого вещества с выходом 49%, при этом чистота по ВЭЖХ составляла 99,7%.
Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что в представленные и описанные выше иллюстративные варианты реализации могут быть внесены изменения без отклонения от общей идеи настоящего изобретения. Таким образом, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается представленными и описанными иллюстративными вариантами реализации, но оно охватывает модификации в рамках настоящего изобретения, определенных формулой изобретения. Например, конкретные признаки иллюстративных вариантов реализации могут являться или не являться частью заявленного изобретения, и признаки раскрытых вариантов реализации могут быть объединены. Если в настоящем описании не указано конкретно, то неопределенная и определенная форма единственного числа не ограничивается одним элементом, а вместо этого должна быть прочитана как означающая по меньшей мере один.
Следует понимать, что, по меньшей мере, некоторые из чертежей и описаний настоящего изобретения были упрощены для того, чтобы сфокусировать внимание на элементах, необходимых для четкого понимания настоящего изобретения, при устранении в целях наглядности других элементов, которые, по оценкам специалистов в данной области техники, также могут составлять часть настоящего изобретения. Однако, поскольку такие элементы хорошо известны в данной области техники и поэтому они не обязательно способствуют лучшему пониманию изобретения, описание таких элементов не приведено в настоящем документе.
Кроме того, в той степени, в которой способ не зависит от конкретного порядка выполнения стадий, описанных в настоящем документе, указанный конкретный порядок стадий не должен рассматриваться как ограничивающий объем притязаний. Пункты формулы изобретения, относящиеся к способу согласно настоящему изобретению, не ограничивается выполнением его стадий в описанном порядке, и специалист в данной области техники может легко понять, что указанные стадии могут изменяться и тем не менее оставаться в рамках настоящего изобретения.
Все ссылки, включая публикации, заявки на патент и патенты, приведенные в настоящем описании, включены в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая ссылка была индивидуально и конкретно включена посредством ссылки и была полностью приведена в настоящем документе.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее формулу (10)
    (10) или его соль, где R1 представляет собой CH2Ph и R2 представляет собой CH2-(2,4-ди-F-Ph).
    - 24 033744
  2. 2. Соединение по п.1, причем соединение представляет собой двойную гидрохлоридную соль.
  3. 3. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая соединение по пп.1, 2 и фармацевтически приемлемый носитель.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, дополнительно содержащая противораковый агент.
  5. 5. Применение соединения по п. 1 или 2 в качестве лекарственного средства для лечения рака.
  6. 6. Применение фармацевтической композиции по п.3 или 4 в качестве лекарственного средства для лечения рака.
EA201691008A 2013-11-15 2014-09-12 7-бензил-4-(2-метилбензил)-2,4,6,7,8,9-гексагидроимидазо[1,2-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-5(1h)-он, его соли и способы применения EA033744B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361904718P 2013-11-15 2013-11-15
US14/208,657 US9265765B2 (en) 2013-03-13 2014-03-13 7-benzyl-10-(2-methylbenzyl)-2,6,7,8,9,10-hexahydroimidazo[1,2-A]pyrido[4,3-D]pyrimidin-5(3H)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
PCT/US2014/048241 WO2015073072A1 (en) 2013-11-15 2014-07-25 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one
US14/341,392 US9376437B2 (en) 2013-03-13 2014-07-25 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1H)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
PCT/US2014/055373 WO2015073109A1 (en) 2013-11-15 2014-09-12 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, salts thereof and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691008A1 EA201691008A1 (ru) 2016-10-31
EA033744B1 true EA033744B1 (ru) 2019-11-21

Family

ID=53057842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691008A EA033744B1 (ru) 2013-11-15 2014-09-12 7-бензил-4-(2-метилбензил)-2,4,6,7,8,9-гексагидроимидазо[1,2-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-5(1h)-он, его соли и способы применения

Country Status (24)

Country Link
EP (3) EP3068401B1 (ru)
JP (4) JP6670751B2 (ru)
KR (4) KR102453679B1 (ru)
CN (2) CN110669047A (ru)
AU (3) AU2014349150B2 (ru)
BR (1) BR112016011072B1 (ru)
CA (2) CA3204925A1 (ru)
CY (2) CY1121628T1 (ru)
DK (2) DK3546461T3 (ru)
EA (1) EA033744B1 (ru)
ES (2) ES2724331T3 (ru)
HR (2) HRP20211653T8 (ru)
HU (2) HUE056389T2 (ru)
IL (6) IL296386B1 (ru)
LT (2) LT3068401T (ru)
ME (1) ME03387B (ru)
MX (3) MX2016006318A (ru)
PL (2) PL3546461T3 (ru)
PT (2) PT3546461T (ru)
RS (2) RS62572B1 (ru)
SG (1) SG10201809189UA (ru)
SI (2) SI3546461T1 (ru)
TR (1) TR201906711T4 (ru)
WO (1) WO2015073109A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110669047A (zh) 2013-11-15 2020-01-10 昂克希尔迪克斯有限公司 用于治疗癌症的化合物、其组合物及应用方法
HUE052821T2 (hu) 2015-01-30 2021-05-28 Oncoceutics Inc 7-benzil-4-(4-trifluormetil)benzil-1,2,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4H)-on és sói és azok terápiában történõ alkalmazása
MX2018009227A (es) 2016-01-29 2018-11-09 Oncoceutics Inc Modulacion del receptor acoplado a proteina g (gpcr) por imipridones.
AU2017225982B2 (en) 2016-03-02 2023-10-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Eribulin-based antibody-drug conjugates and methods of use
CN109789144B (zh) * 2016-08-12 2022-04-15 马德拉医疗公司 蛋白激酶调节剂
JP7300394B2 (ja) 2017-01-17 2023-06-29 ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー 肝再生の促進又は肝細胞死の低減もしくは予防のためのプロテインキナーゼ阻害
US10172862B2 (en) * 2017-01-30 2019-01-08 Oncoceutics, Inc. Imipridones for gliomas
JP2022500408A (ja) * 2018-09-12 2022-01-04 デノボ バイオファーマ エルエルシー エンザスタウリンとｂｔｋの阻害剤との組合せおよびその使用
KR102536315B1 (ko) 2020-09-11 2023-05-25 아주대학교산학협력단 네라티닙을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 관절염 예방 또는 치료용 조성물
CN117599041B (zh) * 2024-01-22 2024-05-03 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 去氢雌马酚及其衍生物作为新型辐射防护剂和细胞保护剂的医药用途

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040067953A1 (en) * 2002-03-08 2004-04-08 Stein Bernd M. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
US20080221135A1 (en) * 2005-05-13 2008-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US20100266540A1 (en) * 2009-04-21 2010-10-21 University Of Kentucky Research Foundation Drug class for the treatment of cancer
US20120128732A1 (en) * 2008-12-11 2012-05-24 Vuong Trieu Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US20120276088A1 (en) * 2011-04-29 2012-11-01 The Penn State Research Foundation Small molecule trail gene induction by normal and tumor cells as an anticancer therapy
US20130172314A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Pharmacyclics, Inc. PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE AND PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS
US20130209518A1 (en) * 2005-02-18 2013-08-15 Neil P. Desai Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2150062A1 (de) * 1971-10-07 1973-04-12 Boehringer Sohn Ingelheim Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrido- eckige klammer auf 4,3-d eckige klammer zu -pyrimidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung
US4783450A (en) 1987-04-13 1988-11-08 Warner-Lambert Company Use of commercial lecithin as skin penetration enhancer
CN102970868A (zh) * 2010-04-16 2013-03-13 柯瑞斯公司 具有k-ras突变的癌症的治疗
JP5863058B2 (ja) * 2010-05-17 2016-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
US8735386B2 (en) * 2010-07-23 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aminopyrazoloquinazolines
EP2694678A2 (en) * 2011-04-04 2014-02-12 Netherland Cancer Institute Methods and compositions for predicting resistance to anticancer treatment
CN110669047A (zh) 2013-11-15 2020-01-10 昂克希尔迪克斯有限公司 用于治疗癌症的化合物、其组合物及应用方法
HUE049013T2 (hu) * 2014-03-31 2020-08-28 Scripps Research Inst Farmakofór trail indukcióra

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US20040067953A1 (en) * 2002-03-08 2004-04-08 Stein Bernd M. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
US20070149571A1 (en) * 2002-03-08 2007-06-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for treating or managing acute myelocytic leukemia
US20130209518A1 (en) * 2005-02-18 2013-08-15 Neil P. Desai Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US20080221135A1 (en) * 2005-05-13 2008-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy
US20120128732A1 (en) * 2008-12-11 2012-05-24 Vuong Trieu Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US20100266540A1 (en) * 2009-04-21 2010-10-21 University Of Kentucky Research Foundation Drug class for the treatment of cancer
US20120276088A1 (en) * 2011-04-29 2012-11-01 The Penn State Research Foundation Small molecule trail gene induction by normal and tumor cells as an anticancer therapy
US20130172314A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Pharmacyclics, Inc. PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE AND PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
PT3068401T (pt) 2019-06-04
ES2724331T3 (es) 2019-09-10
PL3546461T3 (pl) 2022-01-03
AU2014349150A1 (en) 2016-06-30
IL288674A (en) 2022-02-01
DK3068401T3 (da) 2019-06-03
EP3068401A1 (en) 2016-09-21
CY1124832T1 (el) 2022-11-25
EP3546461B1 (en) 2021-08-11
JP6670751B2 (ja) 2020-03-25
HRP20190814T1 (hr) 2019-06-28
AU2020200875B2 (en) 2022-02-10
CN106163524B (zh) 2019-11-08
BR112016011072B1 (pt) 2022-06-21
IL268248A (en) 2019-09-26
IL296386B1 (en) 2024-04-01
MX2022001966A (es) 2022-06-02
PT3546461T (pt) 2021-10-18
HUE043291T2 (hu) 2019-08-28
KR20210129280A (ko) 2021-10-27
IL281785A (en) 2021-05-31
LT3546461T (lt) 2021-09-27
IL288674B2 (en) 2023-02-01
IL245603B (en) 2019-07-31
CA2930535C (en) 2023-08-29
KR20220140042A (ko) 2022-10-17
MX2020002814A (es) 2022-02-15
CN110669047A (zh) 2020-01-10
CN106163524A (zh) 2016-11-23
EP3068401A4 (en) 2017-08-16
SG10201809189UA (en) 2018-11-29
CA3204925A1 (en) 2015-05-21
JP2017503850A (ja) 2017-02-02
JP2020097577A (ja) 2020-06-25
CY1121628T1 (el) 2020-07-31
AU2020200875A1 (en) 2020-02-27
KR102453679B1 (ko) 2022-10-11
HRP20211653T8 (hr) 2022-03-04
BR112016011072A8 (pt) 2018-01-30
KR20240006008A (ko) 2024-01-12
IL311202A (en) 2024-05-01
HUE056389T2 (hu) 2022-02-28
EA201691008A1 (ru) 2016-10-31
IL296386A (en) 2022-11-01
RS62572B1 (sr) 2021-12-31
RS58745B1 (sr) 2019-06-28
IL281785B (en) 2022-01-01
AU2014349150B2 (en) 2019-11-07
ME03387B (me) 2020-01-20
KR102318238B1 (ko) 2021-10-26
SI3546461T1 (sl) 2021-11-30
SI3068401T1 (sl) 2019-06-28
NZ721055A (en) 2021-09-24
PL3068401T3 (pl) 2019-08-30
ES2895600T3 (es) 2022-02-22
JP2024059840A (ja) 2024-05-01
KR20160084469A (ko) 2016-07-13
WO2015073109A1 (en) 2015-05-21
HRP20211653T1 (hr) 2022-02-04
TR201906711T4 (tr) 2019-05-21
IL245603A0 (en) 2016-06-30
EP3939594A1 (en) 2022-01-19
IL288674B (en) 2022-10-01
IL268248B (en) 2021-03-25
DK3546461T3 (da) 2021-09-13
JP2022105170A (ja) 2022-07-12
AU2022203043A1 (en) 2022-05-26
CA2930535A1 (en) 2015-05-21
MX2016006318A (es) 2017-01-19
EP3068401B1 (en) 2019-02-27
EP3546461A1 (en) 2019-10-02
LT3068401T (lt) 2019-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA033744B1 (ru) 7-бензил-4-(2-метилбензил)-2,4,6,7,8,9-гексагидроимидазо[1,2-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-5(1h)-он, его соли и способы применения
JP7014731B2 (ja) 置換アミノプリン化合物、その組成物、及びそれらを用いた治療方法
US9326974B2 (en) Methods and related compositions for the treatment of cancer
US10292962B2 (en) Pharmaceutical combination comprising metformin and dihydroquercetin and its use for the treatment of cancer
AU2019201896A1 (en) Combination therapy with 7-benzyl-10-(2-methylbenzyl)-2,6,7,8,9,10-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(3h)-one
KR20190022521A (ko) Hdac 억제제 및 pd-l1 억제제의 병용 요법
KR20220123742A (ko) Hdac 억제제와 pd-l1 억제제의 병용 요법
CA2909625A1 (en) Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer
JP6147246B2 (ja) Ａｋｔ及びｍｅｋ阻害剤化合物の組み合わせ、及び使用方法
AU2018360752A1 (en) Imipridones for gliomas
ES2895419T3 (es) Formas sólidas de (1S,4S)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexan-1-carboxamida y métodos para su uso
KR20170078811A (ko) 원발성 호르몬 저항성 자궁내막암 및 유방암 치료 방법
CA3167746A1 (en) Compounds and uses thereof
KR20210141621A (ko) Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
EP4313052A1 (en) Alk-5 inhibitors and uses thereof
JP6945587B2 (ja) ガンの処置に有用なｔｉｅ２キナーゼの阻害方法
WO2023009701A2 (en) Therapeutic regimens of a degrader of brd9
EA045926B1 (ru) 7-БЕНЗИЛ-4-(3,4-ДИФТОРБЕНЗИЛ)-2,4,6,7,8,9-ГЕКСАГИДРОИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДО[3,4-е]ПИРИМИДИН-5(1Н)-ОН, ЕГО СОЛИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ В ТЕРАПИИ
NZ629859B (en) Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy