RS58745B1 - 7-benzil-4-(2-metilbenzil)-2,4,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1h)-on, njegove soli i postupci za upotrebu - Google Patents

7-benzil-4-(2-metilbenzil)-2,4,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1h)-on, njegove soli i postupci za upotrebu

Info

Publication number
RS58745B1
RS58745B1 RS20190518A RSP20190518A RS58745B1 RS 58745 B1 RS58745 B1 RS 58745B1 RS 20190518 A RS20190518 A RS 20190518A RS P20190518 A RSP20190518 A RS P20190518A RS 58745 B1 RS58745 B1 RS 58745B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
cancer
exemplary embodiment
therapeutic agent
subject
Prior art date
Application number
RS20190518A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Stogniew
Joshua E Allen
Richard S Pottorf
Bhaskara Rao Nallaganchu
Gary L Olson
Original Assignee
Oncoceutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53057842&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58745(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US14/208,657 external-priority patent/US9265765B2/en
Priority claimed from PCT/US2014/048241 external-priority patent/WO2015073072A1/en
Priority claimed from US14/341,392 external-priority patent/US9376437B2/en
Application filed by Oncoceutics Inc filed Critical Oncoceutics Inc
Publication of RS58745B1 publication Critical patent/RS58745B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
[0001] TNF-srodni apoptoza-indukujući ligand (TRAIL; Apo2L) je endogeni protein koji selektivno indukuje apoptozu u ćelijama kancera. TRAIL je snažan induktor apoptoze u širokom opsegu humanih ćelijskih linija kancera preko proapoptotskog receptora smrti 4 (DR4; TRAIL-R1) i receptora smrti 5 (DR5; TRAIL-R2) na ćelijskoj površini preko angažovanja spoljašnjih i unutarašnjih apoptotskih puteva. TRAIL igra direktnu ulogu u supresiji tumora tokom imunog nadgledanja ali se ovaj anti-tumorсki mehanizam gubi tokom napredovanja bolesti. Sposobnost TRAIL da selektivno inicira apoptozu u ćelijama kancera doveo je do tekućih kliničkih studija sa primenom rekombinantnog TRAIL i TRAIL-agonist antitela sa dužim životom koja ciljno deluju na bilo koji od njegovih pro-apoptotskih receptora smrti.
[0002] Uprkos njegovој potenciji, rekombinantni TRAIL ima osobine koje ograničavaju efikasnost kao što je kratak polu-život u serumu, stabilnost, cena, i isporuka. Isporuka rekombinantnog TRAIL ili TRAIL-agonist antitela u mozak je ograničena nemogućnošću rekombinatnog TRAIL i TRAIL-agonist antitela da pređu krvno-moždanu barijeru. Shodno tome, postoji stalna potreba za anti-kancer kompozicijama i tretmanima.
[0003] Jacob et al., (2014) Angew. Chem. Int. Ed. 53: 6628-6631 otkriva jedinjenja formule (10) naznačeno time da R1je CH2Ph i R2je CH2-((2-CH3)-Ph) kao anti-tumorako sredstvo. Ovo jedinjenje je označeno kao ONC201 u predmetnoj prijavi.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0004] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima formulu (10)
ili njegovu so, naznačeno time da R1je CH2Ph i naznačeno time da R2je CH2-(2,4-di F-Ph).
[0005] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje je hidrohlorid di-so.
[0006] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (10) prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0007] U nekim primerima izvođenja pronalaska, farmaceutska kompozicija u skladu sa predmetnim pronalaskom uključuje drugo terapeutsko sredstvo koje je anti-kancer sredstvo. U jednom primeru izvođenja, anti-kancer sredstvo je inhibitor mitoze. U jednom primeru izvođenja, anti-kancer sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od: paklitaksel, docetaksel i njihove kombinacije. U alterantivnom primeru izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je antiangiogeno sredstvo. U jednom primeru izvođenja, anti-angiogeno sredstvo je bevacizumab.
[0008] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (10) ili kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (10) za upotrebu kao medikament.
[0009] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (10) ili kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (10) za upotrebu u tretmanu kancera.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0010] Prethodni sažetak, kao i sledeći detaljan opis primera izvođenja predmetnog pronalaska, biće bolje shvaćeni kada su razmatrani zajedno sa priključenim crtežima primera izvođenja.
[0011] U crtežima: Slika 1 ilustruje odnos doze i odgovora prikazujući efekte različitih koncentracija primera jedinjenja (1), na vijabilnost tumora i normalnih ćelija; i Slika 2 ilustruje test vijabilnosti ćelija u ćelijama humanih fetusnih pluća (MRC-5) nakon 72 časa tretmana sa primerom jedinjenja (1).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0012] Naučni i tehnički termini korišćeni ovde imaju uobičajena značenja za stručnjake. Takvi termini su definisani i korišćeni u kontekstu u različitim standardnim referencama ilustrativno uključujući J. Sambrook and D. W. Russel, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; 3rd Ed., 2001; F. M. Ausubel, Ed., Short Protocols in Molecular Biology, Current Protocols; 5th Ed., 2002; B. Alberts et al., Molecular Biology of the Cel, 4th Ed., Garland, 2002; D. L. Nelson and M. M. Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 4th Ed., W.H. Freeman & Company, 2004; Engelke, D. R., RNA Interference (RNAi): Nuts and Bolts of RNAi Technology, DNA Press LC, Eaglevile, Pa., 2003; Herdewijn, P. (Ed.), Oligonucleotide Synthesis: Methods and Applications, Methods in Molecular Biology, Humana Press, 2004; A. Nagy, M. Gertsenstein, K. Vintersten, R. Behringer, Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Dec. 15, 2002, ISBN-10: 0879695919; Kursad Turksen (Ed.), Embryonic stem cels: methods and protocols in Methods Mol Biol. 2002;185, Humana Press; Current Protocols in Stem Cell Biology, ISBN: 9780470151808, kao i U.S. Patent Application Publication No.20120276088.
[0013] Temini u jednin "a," "an," i "the" na engleskom jeziku nisu ograničavajući i uključuju množinu ukoliko nije eksplicitno navedeno ili kontekst jasno ne ukazuje drugačije.
I. KOMPOZICIJE
[0014] Ovde je otkrivena farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje (1):
Jedinjenje (1)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prohvatljivu mono-so. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu di-so. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu mono- ili multi-so (npr., di-so ili tri-salt, pri čemu se podrazumeva u ovom otkriću da di-so obuhvata multi-so ili tri-so) izabranu iz grupe koja se sastoji od hidrohlorid, hidrobromid, hidrogensulfat, sulfati, fosfati, fumarati, sukcinati, oksalati i laktati, bisulfati, hidroksil, tartarat, nitrat, citrat, bitartarat, karbonat, malat, maleat, fumarat sulfonat, metilsulfonat, format, i karboksilat. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so izabranu iz grupe koja se sastoji od p-toluen-sulfonat, benzenesulfonat, metanesulfonat, oksalat, sukcinat, tartarat, citrat, fumarat i maleat. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (1) ili farmaceutski prihvatljivu so izabranu iz grupe koja se sastoji od amonijum, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, cink, litijum, i/ili sa jonima suprotnog naelektrisanja kao što su metilamino, dimetilamino, dietilamino i trietilamino joni suprotnog naelektrisanja. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (1), njegovu hidrohlorid di-so (npr., di-hidrohlorid so) ili njegovu hidrobromid diso (npr., dihidrobromid so).
[0015] Jedinjenje (1) ima istu hemijsku strukturu koja bi bila otkrivena strukturnom analizom (npr. NMR, difrakcija rendgenskih zraka) jedinjenja NSC 350625, dostupnog od National Cancer Institute’s Developmental Therapeutics Program Repository.
[0016] U jednom primeru izvođenja, otkrivena farmaceutska kompozicija uključuje di-so (npr., a di-hidrohlorid so) jedinjenja (1).
[0017] Soli (npr., di-soli ili tri-soli) jedinjenja (1) mogu se pripremiti od jedinjenja
Jedinjenje (1)
koje se može dobiti komercijalno ili sintetički korišćenjem metodologije standardne hemijske sinteze poznate stručnjaku.
[0018] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje analoge i srodne soli jedinjenja (1) i postupke za stvaranje istih, uključujući jedinjena formule (10). Stručnjaci će shvatiti da isti opšti i koncepti opisani prethodno u vezi sa jedinjenjem (1) i njegovim solima, uključujući principe i koncepte povezane sa tretmanima i farmaceutskim kompozicijama, podjednako važe za derivate i analoge soli jedinjenja (1) i njegovih soli.
[0019] Stoga, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima formulu (10)
ili njegovu so, naznačeno time da R1je CH2Ph i naznačeno time da R2je CH2-(2,4-di F-Ph).
[0020] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje je hidrohlorid di-so.
[0021] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (10) predmetnog pronalaska i farmaceutski prihvatljivi nosač.
[0022] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija u skladu sa predmetnim pronalaskom uključuje najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači, uključivali su, ali nisu ograničeni na, one koji se mogu naći u Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Edition, edited by Raymond C. Rowe et al., American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London; i ranijim izdanjima.
[0023] Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača, postupci za stvaranje farmaceutskih kompozicija i različitih doznih oblika, kao i načini primene su dobro poznati u tehnici, na primer kao što je detaljno dato u Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, edited by Larry L. Augsburger and Stephen W. Hoag., London: Informa Healthcare, 2008; i u L. V. Alen, Jr. et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th Ed., Philadelphia, Pa.: Lippincott, Wiliams & Wilkins, 2004; A. R. Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Wiliams & Wilkins, 21st ed., 2005, naročito poglavlje 89; i J. G. Hardman et al., Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hil Professional, 10th ed., 2001.
[0024] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska je formulisana za okularnu primenu. U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska su formulisane za topikalnu okularnu primenu. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicije su formulisane kao masti, kapi, ili tečnosti. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može uključivati konvencionalne farmaceutske nosače kao što su vodene, praškaste ili uljane baze, ili sredstva za zgušnjavanje.
[0025] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska je formulisana kao intravenska formulacija. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija sadrži jedinjenje (10) ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja (10) rastvorenu u rastvaraču. U jednom primeru izvođenja, rastvarač sadrži vodu. U jednom takvom primeru izvođenja, intravenska formulacija sadrži jedinjenje (10) ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja (10) rastvorenu u vodi sa koncentracijom od 25 mg/ml. U nekim primerima izvođenja, intravenska formulacija sadrži veću ili manju koncentraciju jedinjenja (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentraciji od oko 5 mg/ml do oko 100 mg/ml. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentraciji od oko 50 mg/ml. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentraciji od oko 5 mg/ml. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje od oko 0.5 % do oko 10 % jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje od oko 5 % jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0026] U nekim primerima izvođenja, intravenska formulacija ima pH od oko 3. U jednom primeru izvođenja, pH intravenske formulacije je podešena do pH 3 sa fosfatnim puferom. U nekim primerima izvođenja, intravenska formulacija uključuje dekstrozu ili natrijum hlorid. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija koja sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentraciji od oko 5 mg/ml i pH 3 formira stabilan rastvor. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentraciji od oko 5 mg/ml i pH < 5 i formira stabilan rastvor. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više antioksidanata. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje smešu mono- i di-hidrohlorid soli jedinjenje (10). U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao 1 % rastvor sa jedinjenjem (10) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli u koncentraciji od oko 10 mg/ml. U jednom takvom primeru izvođenja, intravenska formulacija je rastvor koji ima pH od oko 3.3. U jednom primeru izvođenja, pH je manja od 4.0.
[0027] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži oko 0.1-99% soli jedinjenja (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U jednom takvom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija dodatno uključuje farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom primeru izvođenja, pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač uključuje ulje. U jednom primeru izvođenja, pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač uključuje sterilnu vodu. U jednom primeru izvođenja, pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač uključuje vodeni nosač.
[0028] U nekim primerima izvođenja, intravenska formulacija uključuje dekstrozu i/ili natrijum.
[0029] U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija sadrži jedinjenje (10) ili dihidrohlorid so jedinjenja (10) rastvoren u vodi na 25 mg/ml. U jednom takvom primeru izvođenja, intravenska formulacija je podešena na pH 3 sa fosfatnim puferom. U jednom takvom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje dekstrozu ili natrijum hlorid. U jednom takvom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje veće ili manje povećanje ili smanjenje koncentracije di-hidrohlorid soli jedinjenja (10). U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (10) ili di-hidrohlorid so jedinjenja (10) u koncentraciji od oko 5 mg/ml. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija koja uključuje jedinjenje (10) ili di-hidrohlorid salt jedinjenja (10) u koncentraciji od oko 5 mg/ml i pH 3 formira stabilan rastvor. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (10) ili dihidrohlorid so jedinjenja (10) u koncentraciji od oko 5 mg/ml i pH < 5 i formira stabilan rastvor. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (10) ili di-hidrohlorid so jedinjenja (10) i jedan ili više antioksidanata. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje smešu mono- i di-hidrohlorid soli jedinjenja (10). U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (10) ili di-hidrohlorid so jedinjenja (10) kao 1 % rastvor koji ima jedinjenje (10) ili dihidrohlorid so jedinjenja (10) u koncentraciji od oko 10 mg/ml. U jednom takvom primeru izvođenja, intravenska formulacija je rastvor koji ima pH od oko 3.33. U jednom primeru izvođenja, pH je manja od 4.0.
[0030] U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje od oko 0.5 % do oko 10 % (ili od oko 5 mg/ml do oko 100 mg/ml) jedinjenja (10) ili di-soli jedinjenja (10). U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje od oko 5 % (ili oko 50 mg/ml) jedinjenja (10) ili di-so jedinjenja (10). U jednom primeru izvođenja, stopa intravenske infuzije može se usporiti da bi se smanjili sporedni efekti jedinjenja (10) ili di-soli jedinjenja (10).
[0031] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži oko 0.1-99% soli jedinjenja (10); i farmaceutski prihvatljiv nosač, npr., ulje ili sterilnu vodu ili druge vodene nosače. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži mono ili di-so jedinjenja (10) u opsegu od oko 5% do oko 50 % za oralne oblike doze.
[0032] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska uključuje antioksidant. Pogodni antioksidanti uključuju: derivate askorbinske kiseline kao što je askorbinska kiselina, eritorbinska kiselina, natrijum askorbat, tiol derivate kao što su tioglicerol, cistein, acetilcistein, cistin, ditioeritreitol, ditiotreitol, glutation, tokoferoli, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), soli sumporaste kiseline kao što su natrijum sulfat, natrijum bisulfit, aceton natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit, natrijum formaldehid sulfoksilat, i natrijum tiosulfat, nordihidrogvajaretinska kiselina. Treba napomenuti da antioksidanti korišćeni za vodene formulacije tipično uključuju: natrijum sulfit, natrijum metabisulfit, natrijum formaldehid sulfoksilat i askorbinsku kiselinu i njihove kombinacije, dok antioksidanti korišćeni u rastvorima na bazi ulja, organski rastvarači, uključuju butilovani hidroksitoluen (BHT), butilovani hidroksianizol (BHA) i propil galat i njihove kombinacije. U sledećim primerima izvođenja, antioksidant može biti jedan ili više od flavanoid, izoflavon, monotioglicerol, L-cistein, tioglikolna kiselina, α-tokoferol, askorbinska kiselina 6-palmitat, dihidrolipoinska kiselina, butilovani hidroksitoluen (BHT), butilovani hidroksianizol (BHA), vitamin E, propil galat, β-karoten, askorbinska kiselina. Antioksidanti se mogu tipično koristiti u oko 0.1% do 1.0% po težini, tipičnije oko 0.2%.
[0033] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija u skladu sa predmetnim pronalaskom uključuje drugo terapeutsko sredstvo koje je anti-kancer sredstvo.
[0034] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo. U jednom takvom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od analoga hormona i antihormona, inhibitora aromataze, LHRH agonista i antagonista, inhibitora faktora rasta, antitela protiv faktora rasta, antitela protiv receptora faktora rasta, inhibitora tirozin kinaze; antimetabolita; antitumor antibiotika; derivata platine; alkilujućih sredstava; antimitotičkih sredstava; tubulin inhibitora; PARP inhibitora, inhibitora topoizomeraze, inhibitora serin/treonin kinaze, inhibitora tirozin kinaze, inhibitora interakcije protein protein, RAF inhibitora, MEK inhibitora, ERK inhibitora, IGF-1R inhibitora, inhibitora ErbB receptora, rapamicin analoga, BTK inhibitora, CRM1 inhibitora (npr., KPT185), P53 modulatora (npr., Nutlins), antiangiogenih sredstava (npr., aksitinib, aflibercept, sorafenib, i regorafenib), amifostin, anagrelid, klodronat, filgrastin, interferon, interferon alfa, leukovorin, rituksimab, prokarbazin, levamizol, mesna, mitotan, pamidronat i porfimer, 2-hlorodezoksiadenozin, 2-fluorodezoksi-citidin, 2-metoksiestradiol, 2C4,3-aletin, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroksikamptotecin, 16-aza-epotilon B, A 105972, A 204197, abirateron, aldesleukin, alitretinoin, alovektin-7, altretamin, alvocidib, amonafid, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazikvon, apomin, aranoza, arglabin, arzoksifen, atamestan, atrasentan, auristatin PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY- 300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastin, AZD-2014, azacitidin, azaepotilon B, azonafid, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, birikodar dicitrat, BCX- 1777, BKM-120, bleocin, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, bleomicinska kiselina, bleomicin A, bleomicin B, brivanib, briostatin-1, bortezomib, brostalicin, busulfan, BYL-719, CA-4 prolek, CA-4, CapCel, kalcitriol, kanertinib, kanfosfamid, kapecitabin, karboksiftalatoplatin, CC1-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksim, ceflatonin, ceftriakson, celekoksib, celmoleukin, cemadotin, CH4987655/RO-4987655, hlorotrianisen, cilengitid, ciklosporin, CDA-II, CDC-394, CKD- 602, CKI-27, klofarabin, kolhicin, kombretastatin A4, KOT inhibitori, HS-828, H-5132799, KL-Tera, CMT-3 criptoficin 52, CTP-37, CTLA-4 monoklonska antitela, CP-461, CV-247, cijanomorfolinodoksorubicin, citarabin, D 24851, decitabin, deoksorubicin, deoksirubicin, dezoksikoformicin, depsipeptid, dezoksiepotilon B, deksametazon, deksrazoksanet, dietilstilbestrol, diflomotecan, didoks, DMDC, dolastatin 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksat, edotreotid, efaproksiral, eflornitin, EGFR inhibitori, EKB-569, EKB-509, enzastaurin, enzalutamid, elsamitrucin, epotilon B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-0H3, etinilcitidin, etiniloestradiol, eksatekan, eksatekan mezilat, eksemestan, eksisulind, fenretinid, figitumumab, floksuridin, folna kiselina, FOLFOKS, FOLFOKS4, FOLFIRI, formestan, fotemustin, galarubicin, galijum maltolat, gefinitib, gemtuzumab, gimatekan, glufosfamid, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (piktrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT imunogen, GMK, GPKS-100, gp100-peptid vakcine, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granisetron, herceptin, heksametilmelamin, histamin, homoharingtonin, hijaluronska kiselina, hidroksiurea, hidroksiprogesteron kaproat, ibandronat, ibrutinib, ibritumomab, idatreksat, idenestrol, IDN-5109, IGF-1R inhibitori, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumab), imunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, pegilovani interferon alfa-2b, interleukin-2, INK- 1117, INK-128, INSM-18, ionafarnib, ipilimumab, iproplatin, irofulven, izohomohalihondrin-B, izoflavon, izotretinoin, iksabepilon, JRKS-2, JSF-154, J-107088, konjugovani estrogeni, kahalid F, ketokonazol, KW-2170, KW-2450, lobaplatin, leflunomid, lenograstim, leuprolid, leuporelin, leksidronam, LGD-1550, linezolid, lutecijum teksafirin, lometreksol, losoksantron, LU 223651, lurtotekan, LI-S6AKT1, LI-2780301, mafosfamid, marimastat, mehloroetamin, MEK inhibitori, MEK-162, metiltestosteron, metilprednizolon, MEDI-573, MEN-10755, MDKS-H210, MDKS-447, MDKS- 1379, MGV, midostaurin, minodronska kiselina, mitomicin, mivobulin, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, moteksaf u gadolinijumu, MS-209, MS-275, MKS6, neridronat, neratinib, Neksavar, neovastat, nilotinib, nimesulid, nitroglicerin, nolatreksed, norelin, N-acetilcistein, 06-benzilguanin, oblimersen, omeprazol, onkofag, onkoVEKSGM-CSF, ormiplatin, ortataksel, OKS44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), 4-1BB antitela, oksantrazol, estrogen, panitumumab, patupilon, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PD0325901, PD-1 antitela, PEGpaklitaksel, albumin-stabilizovani paklitaksel, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, FT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetreksed, pentriks, perifozin, perililalkohol, pertuzumab, PI3K inhibitori, PI3K/mTOR inhibitori, PG-TKSL, PG2, PLKS-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLKS-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PKS- 866, pikoplatin, pivaloiloksimetilbutirat, piksantron, fenoksodiol O, PKI166, plevitreksed, plicamicin, poliprenska kiselina, porfiromicin, prednizon, prednizolon, hinamed, hinupristin, R115777, RAF-265, ramosetron, ranpirnaza, RDEA- 119/BAI 869766, RDEA-436, rebekamicin analozi, inhibitori receptor tirosin kinaze (RTK), regorafenib, revimid, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoksin, rhu-MAb, rinfabat, rizedronat, rituksimab, robatumumab, rofekoksib, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazon, rubitekan, R-flurbiprofen, RKS-0201, S- 9788, sabarubicin, SAHA, sargramostim, satraplatin, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDKS-101, semustin, seokalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, spiroplatin, skvalamin, suberanilohidroksamna kiselina, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalin, talaporfin, Tarceva, tarikvitar, tasisulam, taksotera, taksopreksin, tazaroten, tegafur, temozolamid, tesmilifen, testosteron, testosteron propionat, tesmilifen, tetraplatin, tetrodotoksin, tezacitabin, talidomid, teraluks, terarubicin, timalfasin, timektacin, tiazofurin, tipifarnib, tirapazamin, tokladezin, tomudeks, toremofin, trabektedin, TransMID-107, transretinska kiselina, traszutumab, tremelimumab, tretinoin, triacetiluridin, triapin, triciribin, trimetreksat, TLK-286TKSD 258, tikerb/tiverb, urocidin, valrubicin, vatalanib, vinkristin, vinflunin, virulizin, WKS-UK1, WKS-554, vectibiks, kseloda, KSELOKS, KSL-147, KSL-228, KSL- 281, KSL-518/R-7420/GDC-0973, KSL-765, IM-511, IM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronat, zosuhidar, i njihove kombinacije.
[0035] U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo koje sadrži jedan ili više hormonskih analoga i/ili antihormona izabrano je iz grupe koja se sastoji od tamoksifen, toremifen, raloksifen, fulvestrant, megestrol acetat, flutamid, nilutamid, bikalutamid, aminoglutetimid, ciproteron acetat, finasterid, buserelin acetat, fludrokortizon, fluoksimesteron, medroksi-progesteron, oktreotid, i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više LHRH agonista i/ili antagonista izabranih iz grupe koja se sastoji od goserelin acetat, luprolid acetat, triptorelin pamoat i njihovih kombinacija i naznačeno time da LHRH antagonisti su izabrani iz grupe koja se sastoji od Degarelix, Cetrorelix, Abarelix, Ozarelix, Degarelix njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora faktora rasta izabranih iz grupe koja se sastoji od inhibitora: faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGF), faktora rasta fibroblasta (FGF), vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), epidermalnog faktora rasta (EGF), insulinu-sličnih faktora rasta (IGF), humanog epidermalnog faktora rasta (HER) i faktora rasta hepatocita (HGF). U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora humanog epidermalnog faktora rasta izabranog iz grupe koja se sastoji od HER2, HER3, i HER4. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora tirozin kinaze izabrane iz grupe koja se sastoji od cetuksimab, gefitinib, imatinib, lapatinib i trastuzumab, i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora aromataze izabranih iz grupe koja se sastoji od anastrozol, letrozol, liarozole, vorozol, eksemestan, atamestan, i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više antimetabolita koji su antifolati izabrani iz grupe koja se sastoji od metotreksat, raltitreksed, i analoga pirimidina. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više antimetabolita koji su analozi pirimidina izabrani iz grupe koja se sastoji od 5-fluorouracil, kapecitabin i gemcitabin. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više antimetabolita koji su analozi purina i/ili adenozina izabrani iz grupe koja se sastoji od merkaptopurin, tioguanin, kladribin i pentostatin, citarabin, fludarabin, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više antitumorskih antibiotika izabranih iz grupe koja se sastoji od antraciklin, doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i idarubicin, mitomicin-C, bleomicin, daktinomicin, plikamicin, streptozocin i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više derivata platine izabranih iz grupe koja se sastoji od cisplatin, oksaliplatin, karboplatin i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedno ili više alkilujućih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od estramustin, mekloretamin, melfalan, hlorambucil, busulfan, dakarbazin, ciklofosfamid, ifosfamid, temozolomid, nitrozouree, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži nitrozouree izabrane iz grupe koja se sastoji od karmustin, lomustin, tiotepa, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedno ili više antimitotičkih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od alkaloida vinke i taksana. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više taksana izabranih iz grupe koja se sastoji od paklitaksel, docetaksel, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više alkaloida vinke izabranih iz grupe koja se sastoji od vinblastin, vindesin, vinorelbin, vinkristin, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora topoizomeraze koji su epipodofilotoksini.
U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više epipodofilotoksina izabranih iz grupe koja se sastoji od etoposid i etopofos, teniposid, amsakrin, topotekan, irinotekan, mitoksantron, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora serin/treonin kinaze izabranih iz grupe koja se sastoji od PDK 1 inhibitori, B-Raf inhibitori, mTOR inhibitori, mTORC1 inhibitori, PI3K inhibitori, dvostruki mTOR/PI3K inhibitori, STK 33 inhibitori, AKT inhibitori, PLK 1 inhibitori, inhibitori CDKs, inhibitori Aurora kinaze, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora tirozin kinaze koji su inhibitori PTK2/FAK. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora protein protein interakcije izabrana iz grupe koja se sastoji od IAP, Mkl-1, MDM2/MDMKS i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više rapamicin analoga izabranih iz grupe koja se sastoji od everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedno ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od amifostin, anagrelid, klodronat, filgrastin, interferon, interferon alfa, leukovorin, rituksimab, prokarbazin, levamisol, mesna, mitotan, pamidronat i porfimer, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedno ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od 2-hlorodezoksiadenozin, 2-fluorodezoksi-citidin, 2-metoksioestradiol, 2C4,3-aletin, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroksikamptotecin, 16-aza-epotilon B, A 105972, A 204197, abirateron, aldesleukin, alitretinoin, alovektin-7, altretamin, alvocidib, amonafid, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazikvon, apomin, aranoza, arglabin, arzoksifen, atamestan, atrasentan, auristatin PE, AVLB, AZ10992, ABKS-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRI 162, ARRI 438162, ARRI-300, ARRI-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRI-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AKSL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastin, AZD-2014, azacitidin, azaepotilon B, azonafid, BAI-43-9006, BAI 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, birikodar dicitrat, BCKS-1777, BKM-120, bleocin, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB 022, bleomicinska kiselina, bleomicin A, bleomicin B, brivanib, briostatin-1, bortezomib, brostalicin, busulfan, BIL-719, KA-4 prolek, KA-4, KapCel, kalcitriol, kanertinib, kanfosfamid, kapecitabin, karboksiftalatoplatin, CC1-779, CC- 115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksim, ceflatonin, ceftriakson, celekoksib, celmoleukin, cemadotin, CH4987655/RO-4987655, hlorotrianisen, cilengitid, ciklosporin, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, klofarabin, kolhicin, kombretastatin A4, inhibitori KOT, CHS-828, CH-5132799, KL-Tera, CMT-3 criptoficin 52, CTP-37, CTLA-4 moonklonska antitela, CP-461, CV-247, cianomorfolinodoksorubicin, citarabin, D 24851, decitabin, deoksorubicin, deoksirubicin, deoksikoformicin, depsipeptid, dezoksiepotilon B, deksametazon, deksrazoksanet, dietilstilbestrol, diflomotekan, didoks, DMDC, dolastatin 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksat, edotreotid, efaproksiral, eflornitin, EGFR inhibitori, EKB-569, EKB-509, enzastaurin, enzalutamid, elsamitrucin, epotilon B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-0CH3, etinilcitidin, etiniloestradiol, eksatekan, eksatekan mezilat, eksemestan, eksisulind, fenretinid, figitumumab, floksuridin, folna kiselina, FOLFOKS, FOLFOKS4, FOLFIRI, formestan, fotemustin, galarubicin, galijum maltolat, gefinitib, gemtuzumab, gimatekan, glufosfamid, GCS-100, GDC-0623, GDC- 0941 (piktrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT imunogen, GMK, GPKS-100, gp100-peptid vakcine, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granisetron, herceptin, heksametilmelamin, histamin, homoharingtonin, hijaluronska kiselina, hidroksiurea, hidroksiprogesteron kaproat, ibandronat, ibrutinib, ibritumomab, idatreksat, idenestrol, IDN-5109, IGF-1R inhibitori, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumab), imunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, pegilovani interferon alfa-2b, interleukin-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafarnib, ipilimumab, iproplatin, irofulven, izohomohalihondrin-B, izoflavon, izotretinoin, iksabepilon, JRKS- 2, JSF-154, J-107088, konjugovani estrogeni, kahalid F, ketokonazol, KW-2170, KW-2450, lobaplatin, leflunomid, lenograstim, leuprolid, leuporelin, leksidronam, LGD-1550, linezolid, lutecijum teksafirin, lometreksol, losoksantron, LU 223651, lurtotekan, LI-S6AKT1, LI-2780301, mafosfamid, marimastat, mehloroetamine, MEK inhibitori, MEK-162, metiltestosteron, metilprednizolon, MEDI-573, MEN-10755, MDKS-H210, MDKS-447, MDKS-1379, MGV, midostaurin, minodronska kiselina, mitomicin, mivobulin, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, moteksaf u gadolinijumu, MS-209, MS-275, MKS6, neridronat, neratinib, Neksavar, neovastat, nilotinib, nimesulid, nitroglicerin, nolatreksed, norelin, Nacetilcistein, 06-benzilguanin, oblimersen, omeprazol, onkofag, onkoVEKSGM-CSF, ormiplatin, ortataksel, OKS44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), 4-1BB antitela, oksantrazol, estrogen, panitumumab, patupilon, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PD0325901, PD-1 antitela, PEG-paklitaksel, albumin-stabilisani paklitaksel, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, FT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetreksed, pentriks, perifosin, perililalkohol, pertuzumab, PI3K inhibitori, PI3K/mTOR inhibitori, PG-TKSL, PG2, PLKS- 4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLKS-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PKS-866, pikoplatin, pivaloiloksimetilbutirat, piksantron, fenoksodiol O, PKI166, plevitreksed, plikamicin, poliprenska kiselina, porfiromicin, prednizon, prednizolon, hinamed, hinupristin, R115777, RAF-265, ramosetron, ranpirnaza, RDEA-119/BAI 869766, RDEA-436, rebeckamicin analozi, inhibitori receptor tirozin kinaze (RTK), revimid, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoksin, rhu-MAb, rinfabat, risedronat, rituksimab, robatumumab, rofekoksib, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazon, rubitekan, R-flurbiprofen, RKS-0201, S-9788, sabarubicin, SAHA, sargramostim, satraplatin, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDKS-101, semustin, seokalcitol, SM-11355, SN-38, SN- 4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, spiroplatin, skvalamin, suberanilohidroksamna kiselina, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalin, talaporf in, Tarceva, tarihitar, tasisulam, taksotera, taksopreksin, tazaroten, tegafur, temozolamid, tesmilifen, testosteron, testosteron propionat, tesmilifen, tetraplatin, tetrodotoksin, tezacitabin, talidomid, teraluks, terarubicin, timalfasin, timectacin, tiazofurin, tipifarnib, tirapazamin, tokladesin, tomudeks, toremofin, trabectedin, TransMID-107, transretinska kiselina, traszutumab, tremelimumab, tretinoin, triacetiluridin, triapine, triciribin, trimetreksat, TLK-286TKSD 258, tikerb/tiverb, urocidin, valrubicin, vatalanib, vinkristin, vinflunin, virulizin, WKS-UK1, WKS-554, vektibiks, kseloda, KSELOKS, KSL-147, KSL-228, KSL-281, KSL-518/R-7420/GDC- 0973, KSL-765, IM-511, IM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronat, zosuhidar, i njihove kombinacije.
[0036] U nekim primerima izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži steroid. Steroidi uključuju, ali nisu ograničeni na, deksametazon, prednizolon, metil prednizolon, prednizon, hidrokortizon, triamcinolon, betametazon, i kortivazol. U nekim primerima izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više antiemetika. Antiemetici uključuju, ali nisu ograničeni na, agoniste 5-HT3 receptora (kao što su dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron, i mirtazapin), agonisti dopamina (kao što su domperidon, olanzapin, droperidol, haloperidol, hlorpromazin, prohlorperazin, alizaprid, prohlorperazin, i metoklopramid), antagonisti NK1 receptora (kao što su aprepitant i kasopitant), antihistamini (kao što su ciklizin, difenhidramin, dimenhidrinat, doksilamin, meklizin, prometazin, hidroksizin), kanabinoidi (kao što su kanabis, dronabinol, nabilon, i sativeks), benzodiazepini (kao što su midazolam i lorazepam), antiholinergici (kao što su hioscin), trimetobenzamid, đumbir, emetrol, propofol, pepermint, muscimol, i ajwain.
[0037] U nekim primerima izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži antikancer sredstvo koje uključuje inhibitor mitoze. U jednom primeru izvođenja, inhibitor mitoze uključuje taksan. U jednom primeru izvođenja, inhibitor mitoze uključuje taksan izabran iz grupe koja se sastoji od paklitaksel i docetaksel.
[0038] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje jedno anti-kancer sredstvo, naznačeno time da anti-kancer sredstvo uključuje, bez ograničenja, jedno ili više od acivicin, aklarubicin, akodazol, akronin, adozelesin, aldesleukin, alitretinoin, alopurinol, altretamin, ambomicin, ametantron, amifostin, aminoglutetimid, amsakrin, anastrozol, antramicin, arsen trioksid, asparaginaza, asperlin, azacitidin, azetepa, azotomicin, batimastat, benzodepa, bevacizumab, bikalutamid, bisantren, bisnafid dimezilat, bizelesin, bleomicin, brehinar, bropirimin, busulfan, kactinomicin, kalusteron, kapecitabin, karacemid, karbetimer, karboplatin, karmustin, karubicin, karzelesin, cedefingol, celekoksib, hlorambucil, cirolemicin, cisplatin, kladribin, crisnatol mezilat, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, dactinomicin, daunorubicin, decitabin, deksormaplatin, dezaguanin, dezaguanin mezilat, diazikvon, docetaksel, doksorubicin, droloksifen, dromostanolon, duazomicin, edatreksat, eflomitin, elsamitrucin, enloplatin, enpromat, epipropidin, epirubicin, erbulozol, esorubicin, estramustin, etanidazol, etoposid, etoprin, fadrozol, fazarabin, fenretinid, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, flurocitabin, foshidon, fostriecin, fulvestrant, gemcitabin, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, ilmofosin, interleukin II (IL-2, uključujući rekombinantni interleukin II ili rIL2), interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-la, interferon gama-Ib, iproplatin, irinotekan, lanreotid, letrozol, leuprolid, liarozol, lometreksol, lomustin, losoksantron, masoprokol, majtanzin, mehloretamin hidrohlorid, megestrol, melengestrol acetat, melfalan, menogaril, merkaptopurin, metotreksat, metoprin, meturedepa, mitindomid, mitokarcin, mitokromin, mitogilin, mitomalcin, mitomicin, mitosper, mitotan, mitoksantron, mikofenolna kiselina, nelarabin, nokodazol, nogalamicin, ormnaplatin, oksisuran, paklitaksel, pegaspargaza, peliomicin, pentamustin, peplomicin, perfosfamid, pipobroman, piposulfan, piroksantron hidrohlorid, plikamicin, plomestan, porfimer, porfiromicin, prednimustin, prokarbazin, puromicin, pirazofurin, riboprin, rogletimid, safingol, semustin, simtrazen, sparfosat, sparsomicin, spirogermanijum, spiromustin, spiroplatin, streptonigrin, streptozocin, sulofenur, talisomicin, tamoksifen, tekogalan, tegafur, teloksantron, temoporfin, teniposid, teroksiron, testolakton, tiamiprin, tioguanin, tiotepa, tiazofurin, tirapazamin, topotekan, toremifen, trestolon, triciribin, trimetreksat, triptorelin, tubulozol, uracil iperit, uredepa, vapreotid, verteporfin, vinblastin, vinkristin sulfat, vindezin, vinepidin, vinglicinat, vinleurozin, vinorelbin, vinrozidin, vinzolidin, vorozol, zeniplatin, zinostatin, zoledronat, zorubicin i njihove kombinacije.
[0039] Primeri pogodnih anti-kancer sredstava uključuju, ali nisu ograničena na, ona opisana u Goodman and Gilman’s The Farmacological Basis of Terapeutics, 12th Ed., edited by Laurence Brunton, Bruce Chabner, Bjorn Knolman, McGraw Hil Professional, 2010.
[0040] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje so (npr., mono- ili di-so) jedinjenja (10) i najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo, naznačeno time da najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži anti-angiogeno sredstvo. U jednom takvom primeru izvođenja, anti-angiogeno sredstvo je bevacizumab. U jednom primeru izvođenja, anti-angiogeno sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od aflibercept, aksitinib, angiostatin, endostatin, 16kDa prolaktinski fragment, laminin peptidi, fibronektin peptidi, tkivni inhibitori metaloproteinaze (TIMP 1, 2, 3, 4), plazminogen aktivator, inhibitori (PAI-1, -2), faktor nekroze tumora α, (visoka doza, in vitro), TGF-β1, interferoni (IFN-α, -β, γ), ELR-CKSC hemokini:, IL-12; SDF-1; MIG; faktor trombocita 4 (PF-4); IP-10, trombospondin (TSP), SPARC, 2-metoksioestradiol, proliferin-srodni protein, suramin, sorafenib, regorafenib, talidomid, kortizon, linomid, fumagilin (AGM-1470; TNP- 470), tamoksifen, retinoidi, CM101, deksametazon, inhibitorni faktor leukemije (LIF), hedgehog inhibitor i njihove kombinacije.
[0041] Farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom može uključivati prva i druga terapeutska sredstva u bilo kojim željenim odnosima uz uslov da još uvek postoji sinergistički ili kooperativni efekat. Sinergistička farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom poželjno sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u odnosu od oko 1:9 do oko 9:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u odnosu od oko 1:8 do oko 8:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u odnosu od oko 1:7 do oko 7:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u odnosu od oko 1:6 do oko 6:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u odnosu od oko 1:5 do oko 5:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u odnosu od oko 1:4 do oko 4:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u odnosu od oko 1:3 do oko 3:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u odnosu od oko 1:2 do oko 2:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u odnosu od približno 1:1.
[0042] U nekim poželjnim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od Alopurinol, Arsen Trioksid, Azacitidin, Bortezomib, Bevacizumab, Kapecitabin, Karboplatin, Celekoksib, Hlorambucil, Klofarabin, Citarabin, Dakarbazin, Daunorubicin HCl, Docetaksel, Doksorubicin HCl, Floksuridin, Gemcitabin HCl, Hidroksiurea, Ifosfamid, Imatinib Mezilat, Iksabepilon, Lenalidomid, Megestrol acetat, Metotreksat, Mitotan, Mitoksantron HCl, Oksaliplatin, Paklitaksel, Pralatreksat, Romidepsin, Sorafenib, Streptozocin, Tamoksifen Citrat, Topotekan HCl, Tretinoin, Vandetanib, Vismodegib, Vorinostat, i njihove kombinacije.
[0043] U nekim poželjnim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo sadrži multikinaza inhibitor malog molekula. U jednom primeru izvođenja, multi-kinaza inhibitor malog molekula sadrži sorafenib ili regorafenib. U nekim poželjnim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo sadrži inhibitor Hedgehog puta. U jednom poželjnom primeru izvođenja, inhibitor Hedgehog puta sadrži vismodegib.
[0044] U nekim poželjnim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje članove klasa lekova navedenih u sledećoj tabeli 1.
Tabela 1: Klase lekova koje su pokazale sinergiju klasa lekova
[0045] U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje lekove koji ciljno deluju na faktor nekroze tumora-srodni apoptoza-indukujući ligand (TRAIL) receptore. U jednom primeru izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje rekombinantni TRAIL ili agonist antitelo koje aktivira jedan ili više TRAIL receptora. U jednom primeru izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje jedno ili više antitela ili rekombinantnih TRAIL koji aktiviraju signalizaciju sa DR4 i/ili DR5. U jednom primeru izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje jedan ili više od mapatumumab, leksatumumab, Apomab, AMG-655, LBY-135 i rhApo2L/TRAIL. U jednom primeru izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje aktivno sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od Kamptotecin, 5-FU, kapecitabin, cisplatin, doksorubicin, irinotekan, paklitaksel, cisplatin, bortezomib, BH3I-2, rituksimab, zračenje, triterpenoidi, sorafenib, gemcitabin, HDAC inhibitori, karboplatin, T-101 (gosipol derivat), ABT-263, ABT-737, i GX-15-070 (obatoklaks), vorinostat, cetuksimab, panitumumab, bevacizumab, ganitumab, interferon gama, sorafenib, XIAP antagonisti, Bcl-2 antagonisti, i Smac mimetici.
II. DOZA
[0046] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u dozi u opsegu od oko 100 mg do oko 2000 mg, gde težina može, u određenim primerima izvođenja biti zasnovana na jedinjenju (10) u obliku njegove slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u dozi u opsegu od oko 40 mg do oko 2000 mg, gde težina može, u određenim primerima izvođenja biti zasnovana na jedinjenju (10) u obliku njegove slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u dozi u opsegu od oko 50 mg do oko 2000 mg, gde težina može, u određenim primerima izvođenja biti zasnovana na jedinjenju (10) u obliku njegove slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u dozi u opsegu od oko 60 mg do oko 2000 mg, gde težina može, u određenim primerima izvođenja biti zasnovana na jedinjenju (10) u obliku njegove slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 50 mg do oko 200 mg, od oko 50 mg do oko 300 mg, od oko 50 mg do oko 400 mg, od oko 50 mg do oko 500 mg, od oko 50 mg do oko 600 mg, od oko 50 mg do oko 700 mg, od oko 50 mg do oko 800 mg, od oko 50 mg do oko 900 mg, od oko 50 mg do oko 1000 mg, od oko 50 mg do oko 1100 mg, od oko 50 mg do oko 1200 mg, od oko 50 mg do oko 1300 mg, od oko 50 mg do oko 1400 mg, od oko 50 mg do oko 1500 mg, od oko 50 mg do oko 1600 mg, od oko 50 mg do oko 1700 mg, od oko 50 mg do oko 1800 mg, i od oko 50 mg do oko 1900 mg, od 40 mg do 2000 mg. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 40 mg do oko 200 mg, od oko 40 mg do oko 300 mg, od oko 40 mg do oko 400 mg, od oko 40 mg do oko 500 mg, od oko 40 mg do oko 600 mg, od oko 40 mg do oko 700 mg, od oko 40 mg do oko 800 mg, od oko 40 mg do oko 900 mg, od oko 40 mg do oko 1000 mg, od oko 40 mg do oko 1100 mg, od oko 40 mg do oko 1200 mg, od oko 40 mg do oko 1300 mg, od oko 40 mg do oko 1400 mg, od oko 40 mg do oko 1500 mg, od oko 40 mg do oko 1600 mg, od oko 40 mg do oko 1700 mg, od oko 40 mg do oko 1800 mg, i od oko 40 mg do oko 1900 mg, od 40 mg do 2000 mg. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 60 mg do oko 200 mg, od oko 60 mg do oko 300 mg, od oko 60 mg do oko 400 mg, od oko 60 mg do oko 500 mg, od oko 60 mg do oko 600 mg, od oko 60 mg do oko 700 mg, od oko 60 mg do oko 800 mg, od oko 60 mg do oko 900 mg, od oko 60 mg do oko 1000 mg, od oko 60 mg do oko 1100 mg, od oko 60 mg do oko 1200 mg, od oko 60 mg do oko 1300 mg, od oko 60 mg do oko 1400 mg, od oko 60 mg do oko 1500 mg, od oko 60 mg do oko 1600 mg, od oko 60 mg do oko 1700 mg, od oko 60 mg do oko 1800 mg, i od oko 60 mg do oko 1900 mg, od 60 mg do 2000 mg. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 100 mg do oko 200 mg, od oko 100 mg do oko 300 mg, od oko 100 mg do oko 400 mg, od oko 100 mg do oko 500 mg, od oko 100 mg do oko 600 mg, od oko 100 mg do oko 700 mg, od oko 100 mg do oko 800 mg, od oko 100 mg do oko 900 mg, od oko 100 mg do oko 1000 mg, od oko 100 mg do oko 1100 mg, od oko 100 mg do oko 1200 mg, od oko 100 mg do oko 1300 mg, od oko 100 mg do oko 1400 mg, od oko 100 mg do oko 1500 mg, od oko 100 mg do oko 1600 mg, od oko 100 mg do oko 1700 mg, od oko 100 mg do oko 1800 mg, i od oko 100 mg do oko 1900 mg, od 50 mg do 2000 mg and od 40 mg do 200 mg. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 200 mg do oko 300 mg, od oko 200 mg do oko 400 mg, od oko 200 mg do oko 500 mg, od oko 200 mg do oko 600 mg, od oko 200 mg do oko 700 mg, od oko 200 mg do oko 800 mg, od oko 200 mg do oko 900 mg, od oko 200 mg do oko 1000 mg, od oko 200 mg do oko 1100 mg, od oko 200 mg do oko 1200 mg, od oko 200 mg do oko 1300 mg, od oko 200 mg do oko 1400 mg, od oko 200 mg do oko 1500 mg, od oko 200 mg do oko 1600 mg, od oko 200 mg do oko 1700 mg, od oko 200 mg do oko 1800 mg, i od oko 200 mg do oko 1900 mg na osnovu jedinjenja (10) u obliku njegove slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 400 mg do oko 500 mg, od oko 400 mg do oko 600 mg, od oko 400 mg do oko 700 mg, od oko 400 mg do oko 800 mg, od oko 400 mg do oko 900 mg, od oko 400 mg do oko 1000 mg, od oko 400 mg do oko 1100 mg, od oko 400 mg do oko 1200 mg, od oko 400 mg do oko 1300 mg, od oko 400 mg do oko 1400 mg, od oko 400 mg do oko 1500 mg, od oko 400 mg do oko 1600 mg, od oko 400 mg do oko 1700 mg, od oko 400 mg do oko 1800 mg, i od oko 400 mg do oko 1900 mg na osnovu jedinjenja (10) u obliku njegove slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 50 mg do oko 60 mg, od oko 50 mg do oko 70 mg, od oko 50 mg do oko 80 mg, od oko 50 mg do oko 90 mg, od oko 50 mg do oko 100 mg, od oko 60 mg do oko 70 mg, od oko 60 mg do oko 80 mg, od oko 60 mg do oko 90 mg, od oko 60 mg do oko 100 mg, od oko 70 mg do oko 80 mg, od oko 70 mg do oko 90 mg, od oko 70 mg do oko 100 mg, od oko 80 mg do oko 90 mg, od oko 80 mg do oko 100 mg, i od oko 90 mg do oko 100 mg
[0047] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u dozi u opsegu od oko 1 mg/kg do oko 40 mg/kg. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 1 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 2 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 3 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 4 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 5 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 6 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 7 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 8 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 9 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 10 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 11 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 12 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 13 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 14 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 15 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 16 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 17 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 18 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 19 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 20 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 21 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 22 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 23 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 24 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 25 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 26 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 27 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 28 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 29 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 30 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 31 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 32 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 33 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 34 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 35 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 36 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 37 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 38 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, i od oko 39 mg/Kg do oko 40 mg/Kg.
[0048] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 1 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 2 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 3 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 4 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 5 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 6 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 7 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 8 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 9 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 10 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 11 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 12 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 13 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 14 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 15 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 16 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 17 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 18 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 19 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 20 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 21 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 22 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 23 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 24 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 25 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 26 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 27 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 28 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, i od oko 29 mg/Kg do oko 30 mg/Kg.
[0049] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 1 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 2 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 3 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 4 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 5 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 6 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 7 mg/Kg 14 do oko 20 mg/Kg, od oko 8 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 9 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 10 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 11 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 12 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 13 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 14 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 15 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 16 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 17 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 18 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, i od oko 19 mg/Kg do oko 20 mg/Kg.
[0050] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 1 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 2 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 3 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 4 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 5 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 6 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 7 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 8 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, i od oko 9 mg/Kg do oko 10 mg/Kg.
[0051] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so na nivou doze u opsegu od oko 37.5 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko od oko 40 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 45 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 50 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 55 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 60 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 65 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 70 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 75 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 80 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 85 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 90 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 95 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 100 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 105 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 110 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 115 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 120 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 125 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 130 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 135 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 140 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 145 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 150 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 155 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 160 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 165 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 170 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 175 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 180 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 185 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 190 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 195 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 200 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 205 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 210 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 215 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 220 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 225 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 230 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 235 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 240 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 245 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 250 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 255 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 260 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 265 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 270 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 275 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 280 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 285 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 290 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 295 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 300 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 305 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 310 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 315 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 320 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 325 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 330 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 335 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 340 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 345 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 350 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 355 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 360 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 365 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 370 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 375 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 380 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 385 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 390 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 395 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 400 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 405 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 410 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 415 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 420 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 425 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 430 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 435 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 440 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 445 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 450 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 455 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 460 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 465 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 470 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 475 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 480 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 485 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 490 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 495 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 500 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 505 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 510 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 515 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 520 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 525 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 530 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 535 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 540 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 545 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 550 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 555 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 560 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 565 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 570 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 575 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 580 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 585 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 590 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 595 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 600 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 605 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 610 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 615 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 620 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 625 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 630 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 635 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 640 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 645 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 650 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 655 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 660 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 665 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 670 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 675 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 680 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 685 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 690 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 695 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 700 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 705 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 710 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 715 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 720 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 725 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 730 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 735 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 740 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 745 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 750 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 755 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 760 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 765 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 770 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 775 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 780 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 785 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 790 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 795 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 800 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 805 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 810 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 815 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 820 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 825 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 830 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 835 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 840 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 845 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 850 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 855 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 860 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 865 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 870 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 875 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 880 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 885 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 890 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 895 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 900 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 905 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 910 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 915 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 920 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 925 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 930 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 935 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 940 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 945 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 950 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 955 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 960 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 965 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 970 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 975 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 980 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 985 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 990 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 995 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1000 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1005 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1010 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1015 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1020 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1025 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1030 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1035 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1040 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1045 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1050 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1055 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1060 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1065 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1070 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1075 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1080 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1085 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1090 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1095 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1100 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1105 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1110 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1115 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1120 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1125 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1130 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1135 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1140 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1145 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1150 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1155 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1160 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1165 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1170 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1175 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1180 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1185 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1190 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1195 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1200 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1205 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1210 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1215 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1220 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1225 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1230 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1235 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1240 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1245 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1250 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1255 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1260 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1265 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1270 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1275 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1280 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1285 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1290 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1295 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1300 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1305 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1310 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1315 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1320 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1325 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1330 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1335 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1340 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1345 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1350 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1355 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1360 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1365 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1370 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1375 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1380 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1385 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1390 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1395 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1400 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1405 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1410 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1415 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1420 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1425 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1430 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1435 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1440 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1445 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1450 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1455 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1460 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1465 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1470 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1475 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1480 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1485 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1490 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, i od oko 1495 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>.
III. OBLICI DOZE
[0052] Pogodne farmaceutske kompozicije za upotrebu u tretmanima predmetnog pronalaska mogu se formulisati u bilo kom doznom obliku koji se može primeniti na pacijenta. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku oralne dozne jedinice ili parenteralne dozne jedinice. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku oralne dozne jedinice. U nekim primerima izvođenja, oralna dozna jedinica je podeljena u nekoliko, manjih doza, koje su primenjene na subjekta tokom predodređenog vremena da bi se smanjila toksičnost terapeutskog sredstva koje se primenjuje. U nekim primerima izvođenja, oralna dozna jedinica je primenjena preko tablete ili kapsule koja sadrži formulaciju sa kontrolisanim oslobađanjem koja može uključivati više čestica, granula, peleta, minitableta ili tableta. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u odliku parenteralne dozne jedinice. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku parenteralne dozne jedinice, naznačeno time da je parenteralna dozna jedinica izabrana iz grupe koja se sastoji od intravenskih (IV), potkožnih (SC), i intramuskularnih (M), rektalnih (PR) i transdermalnih doznih jedinica. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u doznom obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od sterilnih rastvora, suspenzija, supozitorija, tableta i kapsula. U jednom primeru izvođenja, kompozicija je oralni dozni oblik izabran iz grupe koja se sastoji od tablete, kaplete, kapsule, lozenge, sirupa, tečnosti, suspenzije i eliksira. U jednom primeru izvođenja, kompozicija u oralnom doznom obliku je izabrana iz grupe koja se sastoji od tableta, kapsula sa tvrdim omotačem, mekih želatinskih kapsula, perli, granula, agregata, praškova, gelova, čvrstih i polu-čvrstih supstanci.
[0053] U nekim primerima izvođenja, pogodni oblici farmaceutskih kompozicija za upotrebu u tretmanima predmetnog pronalaska uključuju dermatološke kompozicije prilagođene za topikalnu primenu. U nekim takvim primerima izvođenja, dermatološke kompozicije uključuju kozmetički ili farmaceutski prihvatljiv medijum. U nekim primerima izvođenja, dermatološke kompozicije za topikalnu primenu mogu uključivati masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i praškove. U nekim primerima izvođenja, konvencionalni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljane baze, sredstva za zgušnjavanje, ili sredstva za negu kože mogu biti neophodna ili poželjna i stoga se mogu koristiti. Primeri pogodnih pojačivača uključuju, ali nisu ograničeni na, etre kao što je dietilen glikol monoetil etar (komercijalno dostupan kao Transcutol®) i dietilen glikol monometil etar; surfaktanti kao što su natrijum laurat, natrijum lauril sulfat, cetiltrimetilamonijum bromid, benzalkonijum hlorid, Poloxamer (231, 182, 184), Tween (20, 40, 60, 80), i lecitin (U.S. Patent No. 4,783,450); alkoholi kao što su etanol, propanol, oktanol, ili benzil alkohol, polietilen glikol i njegovi estri kao što je polietilen glikol monolaurat; amidi i druga nitrogena jedinjenja kao što su urea, dimetilacetamid (DMA), dimetilformamid (DMF), 2-pirolidon, 1-metil-2-pirolidon, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin; terpeni; alkanoni; i organske kiseline, naročito limunska kiselina i ćilibarna kiselina. Azone® i sulfoksidi kao što su DMSO i C 0MSO mogu se takođe koristiti, ali su manje poželjni.
[0054] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska je u doznom obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od oblika sa produženim oslobađanjem, oblika sa kontrolisanim oslobađanjem, oblika sa odloženim oslobađanjem i oblicima sa responsivnim oslobađanjem.
IV. UPOTREBA KOMPOZICIJA
[0055] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (10) ili kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (10) za upotrebu kao medikament. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (10) ili kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (10) za upotrebu u tretmanu kancera.
[0056] Kompozicije predmetnog pronalaska imaju upotrebu u tretiranju mnogih bolesnih stanja, uključujući kancer (npr., kolorektalni, kancer mozga, i glioblastom). U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u tretiranju bolesti kao što je okularni melanom, dezmoplastični tumor okruglih ćelija, hondrosarkom, leptomeningealna bolest, difuzni B-krupnoćelijski limfom, akutna limfoblastna leukemija, akutna mijeloidna leukemija, adrenokoritkalni karcinom, SIDA-povezani kanceri, SIDA-povezani limfom, analni ili rektalni kancer, kancer slepog creva, astrocitomi, i atipični teratoidni/rabdoidni tumor. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje bolesti kao što su karcinom bazalnih ćelija, Nevus sindrom bazalnih ćelija, Gorlin-Nevus sindrom, kancer žučnog kanala, kancer bešike, kancer kosti, osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom, tumor mozga, kancer dojke, bronhijalni tumori, Burkitt limfom, i tumori kičmene moždine. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje bolesti kao što su karcinoidni tumor, karcinom nepoznatog primarnog kancera, atipični teratoidni/rabdoidni tumor centralnog nervnog sistema, leptomeningealna bolest, embrionalni tumori centralnog nervnog sistema, limfom centralnog nervnog sistema, kancer grlića materice, hordom, hronična limfocitna leukemija, hronična mijelogena leukemija, hronični mijeloproliferativni poremećaji, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, kraniofaringiom, i kožni T-ćelijski limfom (uključujući, ali se ne ograničavajući, na Sezary sindrom i mycosis fungoides (MF)). U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u tretiranju bolesti kao što su embrionalni tumori centralnog nervnog sistema, kancer endometrijuma, ependimoblastom, ependimom, kancer jednjaka, familija tumora Ewing sarkoma, ekstrakranijalni tumor klicinih ćelija, ekstragonadalni tumor klicinih ćelija, ekstrahepatički kancer žučnog kanala, i kancer oka. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u tretiranju bolesti kao što su kancer žučne kese, kancer želudca, gastrointestinalni karcionoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), tumor klicinih ćelija, gestacioni trofoblastični tumor, i gliom. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje kancera izabranih iz grupe koja se sastoji leukemije vlasastih ćelija, kancera glave i vrata, hepatocelularnog kancera (jetre), histiocitoze, Hodgkin limfoma, i hipofaringealnog kancera. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje bolesti kao što su Kaposi sarkom, i kancer ćelija bubrega. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje bolesti kao što su histiocitoza Langerhans ćelija, kancer dušnika, kancer usne i oralne šupljine, kancer jetre, kancer pluća, ne-Hodgkin limfom, i primarni limfom centralnog nervnog sistema. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje bolesti kao što su Waldenstrom makroglobulinemija (limfoplazmacitni limfom), maligni fibrozni histiocitom kosti i osteosarkom, meduloblastom, meduloepiteliom, melanom, karcinom Merkel ćelija, mezoteliom, metastazni skvamozni kancer vrata sa skrivenim primarnim kancerom, sindrom multipne endokrine neoplazije, kancer usta, multipni mijelom/neoplazma plazma ćelija, Mycosis Fungoides, mijelodisplastični sindromi, mijelodisplastične/mijeloproliferativne neoplazme, multipni mijelom, i mijeloproliferativni poremećaji. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u tretiranju kancera. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje bolesti kao što su kancer nosne šupljine i paranazalnog sinusa, nazofaringealni kancer, i neuroblastom. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje bolesti kao što su oralni kancer, kancer usne i oralne šupljine, orofaringealni kancer, osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom kosti, kancer jajnika, tumor klicine linije jajnika, kancer epitela jajnika, i tumor jajnika sa niskim malignim potencijalom. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje bolesti kao što su kancer pankreasa, papilomatosis, kancer paranazalnog sinusa i nosne šupljine, paratiroidni kancer, kancer penisa, kancer ždrela, pinealni parenhimatični tumori intermedijerne diferencijacije, pineoblastom i supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori, tumor hipofize, pleuropulmonalni blastom, kancer u trudnoći i kancer dojke, primarni limfom centralnog nervnog sistema, i kancer prostate. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje kancera izabranog iz grupe koja se sastoji od rektalnog kancera, kancera bubrega, renalnog pelvisa i uretera, karcinom respiratornog trakta koji uključuje NUT gen na hromozomu 15, retinoblastom, i rabdomiosarkom. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje kancera prostate visokog stepena. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje kancera prostate srednjeg stepena. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje kancera prostate niskog stepena. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska are for use in treating castration-resistant prostate kancer.
[0057] U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje proliferativnog poremećaja kože. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje proliferativnog poremećaja kože, naznačeno time da je proliferativni poremećaj kože psorijaza. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje kancera izabranih iz grupe koja se sastoji kancera pljuvačne žlezde, sarkoma, Sézary sindroma, kancera kože, oularnog kancera, karcinoma kože, kancera tankog creva, karcinoma mekog tkiva, karcinoma skvamoznih ćelija, skvamoznog kancera vrata sa skrivenim primarnim kancerom, i supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje kancera izabranih iz grupe koja se sastoji od T-ćelijskog limfoma, kancera testisa, kancera grla, timoma i karcinoma timusa, tiroidnog kancera, kancera prelaznih ćelija renalnog pelvisa i uretera, i gestacionog trofoblastnog tumora. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje kancera izabranih iz grupe koja se sastoji od karcinoma sa nepoznatim primarnim mestom, kancera sa nepoznatim primarnim mestom, neuobičajenih kancera u detinjstvu, kancera prelaznih ćelija renalnog pelvisa i uretera, kancera uretre, i sarkoma materice. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje kancera izabranih iz grupe koja se sastoji od kancera vagine, i kancera vulve. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu za tretiranje kancera izabranih iz grupe koja se sastoji od Wilms tumora, i kancera kod žena.
[0058] U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su korišćene kao terapija prve linije (nekada označena kao primarna terapija). U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska se koriste kao terapija druge linije. U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su korišćene kao terapija treće linije. U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su korišćene kao pomoćna terapija. Termin "pomoćna terapija" kao što je ovde korišćeno označava terapeutsko sredstvo koje se može uzeti sa bilo kojim režimom nakon što je inicijalni režim tretmana subjekta bio neuspešan ili nakon što stanje subjekta nije poboljšano nakon inicijalnog tretmana. U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su korišćene kao terapija za spasavanje. U jednom primeru izvođenja terapije za spasavanje, kompozicije predmetnog pronalaska su korišćene kao sredstvo za spasavanje da bi se poništilo dejstvo inicijalnog tretmana. U jednom primeru izvođenja terapije za spasavanje, kompozicije predmetnog pronalaska su korišćene kao sredstvo za spasavanje koje je primenjeno na subjekta koji je razvio rezistenciju na standardni ili inicijalni tretman. U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su korišćene kao neoađuvantna terapija. U jednom primeru izvođenja, neoađuvantna terapija sadrži primenu jednog ili više terapeutskih sredstava predmetnog pronalaska na subjekta pre glavnog ili tretmana prve linije. U jednom primeru izvođenja, neoađuvantna terapija smanjuje veličinu ili stepen kancera koji se tretira pre primene glavnog ili tretmana prve linije na subjekta koji se tretira. U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su korišćene kao ađuvantna terapija. U jednom primeru izvođenja, ađuvantna terapija sadrži primenu jednog ili više terapeutskih sredstava predmetnog pronalaska na subjekta, naznačeno time da jedno ili više terapeutskih sredstava koja modifikuju efekat drugih terapeutskih sredstava koja su već primenjena na subjekta ili su istovremeno primenjena na subjekta ili su naknadno primenjena na subjekta.
[0059] U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska pokazuju smanjenu verovatnoću interakcija lek-lek. U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska, jedinjenje (10) i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su eliminisani iz tela pacijenta pre nego što mogu interagovati sa drugim farmaceutski aktivnim sredstvom.
[0060] U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska, jedinjenje (10) i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so pokazuju nivo toničnosti koji olakšava kombinovanje sa drugim farmaceutskim sredstvima.
[0061] Upotreba kompozicije predmetnog pronalaska nije ograničena ni na jednu specifičnu vrstu životinja. U jednom primeru izvođenja, subjekat tretiran korišćenjem kompozicija predmetnog pronalaska, može biti sisarski ili ne-sisarski. U jednom primeru izvođenja, sisarski subjekt može biti bilo koji sisar uključujući, ali se ne ograničavajući na, čoveka; nehumanog primata; glodara kao što su miš, pacov, zamorac; domestifikovani ljubimci kao što su mačka ili pas; konj, krava, svinja, ovca, koza, ili zec. U jednom primeru izvođenja, nesisarski subjekt može biti bilo koji ne-sisari uključujući, ali se ne ograničavajući na, pticu kao što su patka, guska, kokoška, ili ćurka. U jednom primeru izvođenja, subjekti mogu biti bilo kog pola i mogu biti bilo koje starosti. Kompozicija se takođe može koristiti za prevenciju kancera. Kompozicija se takođe može koristiti za stimulisanje imunog sistema.
[0062] Upotreba kompozicije predmetnog pronalaska nije ograničena na bilo koju određenu starost subjekta. U jednom primeru izvođenja, subjekat tretiran upotrebom kompozicija predmetnog pronalaska može biti starosti preko 50 godina, starosti preko 55 godina, starosti preko 60 godina, ili starosti preko 65 godina. U jednom primeru izvođenja subjekt tretiran korišćenjem kompozcija predmetnog pronalaska može biti starosti ispod 50 godina, starosti ispod 55 godina, starosti ispod 60 godina, ili starosti ispod 65 godina.
[0063] U jednom primeru izvođenja subjekt je primio prethodno najmanje jedno terapeutsko sredstvo. U jednom primeru izvođenja subjekt je primio najmanje dva, najmanje tri, ili najmanje četiri prethodna terapeutska sredstva. U jednom primeru izvođenja prethodno terapeutsko sredstvo je ibrutinib, bortezomib, karfilzomib, temozolomid, bevacizumab, ciklofosfamid, hidroksidaunorubicin, vinkristin, prednizon, citarabin, cisplatin, rituksimab, 5-fluorouracil, oksaliplatin, leukovorin, ili lenalidomid.
[0064] U jednom primeru izvođenja subjekt je tretiran zračenjem. U jednom primeru izvođenja subjekt je tretiran hirurški.
[0065] U nekim primerima izvođenja, kancer više ne odgovara na tretman sa ibrutinib, bortezomib, karfilzomib, temozolomid, bevacizumab, ciklofosfamid, hidroksidaunorubicin, vinkristin, prednizon, citarabin, cisplatin, rituksimab, 5-fluorouracil, oksaliplatin, leukovorin, lenalidomid, zračenje, hirurški zahvat, ili njihovu kombinaciju.
[0066] U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska imaju odnos odgovora na dozu u ćelijama kancera koji je različit od odnosa odgovora na dozu istih kompozicija u normalnim ćelijama. Slika 1, na primer, ilustruje odnos odgovora na dozu na kojoj su prikazani efekti primera jedinjenja (1) na proliferaciju i ćelijsku smrt u normalnim i ćelijama tumora. Slika 1 prikazuje vijabilnost ćelija nakon tretmana sa primerom jedinjenja (1) na naznačenim koncentracijama 72 časa. Testirani tumori su uključivali humanu ćelijsku liniju kancera debelog creva (HCT116), ćelijsku liniju kancera dojke (MDA-MB- 231), humanu ćelijsku liniju primarnog glioblastoma (U87). I testirane normalne ćelije su uključivale humanefibroblaste prepucijuma (HFF), humane ćelije fibroblasta fetalnih pluća (MRC-5), i humanu ćelijsku liniju fibroblasta (WI-38). Doksorubicin je korišćen kao pozitivna kontrola na 1 mg/mL u normalnim fibroblastima. Kao što je prikazano na Slici 1, ćelijska vijabilnost testiranih noramlnih ćelija je najmanje oko 75% na oko 1-5 mg/mL koncentraciji primera jedinjenja (1) dok je vijabilnost tumorakih ćelija značajno niža (npr., na ili ispod 50%) na istoj koncentraciji primera jedinjenja (1). Dodatno, kako je koncentracija primera jedinjenja (1) povećana iznad oko 5 mg/mL vijabilnost ćelija tumora je pala ispod 25% dok je vijabilnost normalnih ćelija ostala na oko 75%.
[0067] Slika 2 ilustruje test vijabilnosti ćelija u humanim ćelijama fibroblasta fetalnih pluća (MRC-5) nakon 72 časa tretmana sa primerom jedinjenja (1) (5mM) ili DMSO i naznačenog perioda rekuperacije u kompletnom medijumu bez leka nakon ovog tretmana. Vremenske tačke su date kao vreme nakon uklanjanja primera jedinjenja (1) nakon 72 časa tretmana. Kao što je prikazano na Slici 2, rekuperacija ćelija je uočena sa primerom jedinjenja (1), ali ne sa DMSO.
[0068] U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska imaju upotrebu u tretiranju kancera kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska imaju upotrebu u tretiranju kancera kod humanog subjekta. U jednom primeru izvođenja, tretman sadrži primenu na subjekta kome je potreban takav tretman: (i) prvog terapeutskog sredstva koje sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa (ii) drugim terapeutskim sredstvom, naznačeno time da prvo terapeutsko sredstvo i drugo terapeutsko sredstvo su primenjeni ili sitovremeno ili sekvencijalno. Drugo terapeutsko sredstvo može biti bilo koje pogodno terapeutsko sredstvo, uključujući bilo koje od farmaceutski aktivnih sredstava otkrivenih u ovoj prijavi. U nekim primerima izvođenja, tretman sadrži primenu sinergističke farmaceutske kombinacije, ili simultano ili sekvencijalno, na subjekta kome je potreban takav tretman, naznačeno time da sinergistička farmaceutska kompozicija sadrži (i) prvo terapeutsko sredstvo koje sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (ii) drugo terapeutsko sredstvo. U jednom primeru izvođenja, tretman sadrži primenu na subjekta kome je potreban takav tretman, ili istovremeno ili sekvcencijalno, terapeutski sinergistički efikasnih količina prvog terapeutskog sredstva koje sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom. U jednom primeru izvođenja, tretman sadrži primenu na subjekta kome je potreban takav tretman efikasne količine prvog terapeutskog sredstva koje sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa efikasnom količinom količinom drugog terapeutskog sredstva, naznačeno time da kombinacija obezbeđuje sinergistički efekat u in vivo tretmanu kancera osetljivog na kombinaciju, i naznačeno time da prvo terapeutsko sredstvo i drugo terapeutsko sredstvo su primenjeni ili istovremeno ili sekvencijalno. U jednom primeru izvođenja, tretman sadrži primenu na subjekta kome je potreban takav tretman efikasne količine prvog terapeutskog sredstva koje sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa efikasnom kolličinom drugog terapeutskog sredstva, naznačeno time da kombinacija obezbeđuje sinergistički efekat u in vivo tretmanu minimalne rezidualne bolesti osetljive na kombinaciju, i naznačeno time da prvo terapeutsko sredstvo i drugo terapeutsko sredstvo su primenjeni ili simultano ili sekvencijalno.
[0069] U nekim primerima izvođenja, drugi lek može se dati pre ili pre jedinjenja (10).
[0070] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u tretmanu predmetnog pronalaska ciljno deluje na kancer, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od čvrstih tumora, tečnih tumora, limfoma, leukemija, ili mijeloma.
[0071] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija je upotrebu u tretmanu predmetnog pronalaska ciljno deluje na čvrsti tumor, naznačeno time da je čvrsti tumor izabran iz grupe koja se sastoji od: kancera grlića materice, kancera endometrijuma, ekstrakranijalnog tumora klicine linije; ekstragonadalnog tumora klicine linije; tumora klicine linije; gestacionog trofoblastnog tumora; kancera jajnika, tumora klicine linije jajnika, kancera epitelna jajnika, i tumora jajnika sa niskim malignim potencijalom; kancera penisa, kancera prostate; kancera u trudnoći i kancera dojke; kancera prostate visokog stepena; kancera prostate srednjeg stepena; kancera prostate niskog stepena; kastraciono-rezistentnog kancera prostate; kancera dojke; kancera žučne kese; ekstrahepatičkog kancera žučnog kanala; kancera žuči; hepatocelularnog kancera (jetre); kancera ćelija bubrega; kancera jetre, kancera bubrega, renalnog pelvisa i uretera; karcinoma bazalnih ćelija; Nevus sindroma bazalnih ćelija, Gorlin-Nevus sindroma, melanoma, Merkel Cel karcinoma, Papilomatosis, sindroma multipne endokrine neoplazije; kancera pankreasa, paratiroidnog kancera, okularnog melanoma; kancera oka; retinoblastoma; malignog fibroznog histiocitoma; familije tumora Ewing sarkoma; tumora dezmoplastičnih okruglih ćelija; hondrosarkoma, Kaposi sarkoma, rabdomiosarkoma; tumora kičmene moždine, leptomeningealne bolesti, embrionalnih tumora centralnog nervnog sistema, hordoma, embrionalnih tumora centralnog nervnog sistema, ependimoblastoma, ependimom, neuroblastoma; pinealnih parenhimalnih tumora intermedijerne diferencijacije, pineoblastoma; adrenokortikalnog karcinoma; kancera kosti, osteosarkoma; malignog fibroznog histiocitoma kosti i osteosarkoma; osteosarkoma i malignog fibroznog histiocitoma kosti; karcinoidnog tumora, karcinoma nepoznatog primarnog kancera, bronhijalnih tumora, kancera pluća, pleuropulmonalnog blastoma; karcinoma respiratornog trakta koji uključuje NUT gen na hromozomu 15, astrocitoma, atipičnog teratoidnog/rabdoidnog tumora; atipičnog teratoidnog/rabdoidnog tumora centralnog nervnog sistema, kraniofaringioma, glioma, kancera mozga, meduloblastoma, meduloepitelioma, supratentorijalnih primitivnih neuroektodermalnih tumora; tumora hipofize; kancera želudca, gastrointestinalnog karcionoidnog tumora, gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST), kancera mokraćne bešike, analnog ili rektalnog kancera, kancera slepog creva, kancera jednjaka, hipofaringealnog kancera; kancera dušnika, kancera usne i oralne šupljine, metastaznog skvamoznog kancera vrata sa skrivenim primarnim kancerom, kancera usta, kancera nazalne šupljine i paranazalnog sinusa, nazofaringealnog kancera, oralnog kancera, kancera usne i oralne šupljine, orofaringealnog kancera, kancera paranazalnog sinusa i nazalne šupljine, kancera ždrela; kancera glave i vrata, i mezotelioma.
[0072] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u tretmanu predmetnog pronalaska ciljno deluje na limfom, naznačeno time da je limfom izabran iz grupe koja se sastoji od: difuznog B-krupnoćelijskog limfoma, SIDA-povezanog limfoma, kožnog T-ćelijskog limfoma, Sezary sindroma, mycosis fungoides (MF); histiocitoze; Burkitt limfoma, i limfoma centralnog nervnog sistema; ne-Hodgkin limfoma, i primarnog limfoma centralnog nervnog sistema, Hodgkin limfoma, Waldenstrom makroglobulinemije; Mycosis Fungoides; primarnog limfoma centralnog nervnog sistema; limfoplazmacitnog limfoma, i primarnog limfoma centralnog nervnog sistema.
[0073] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u tretmanu predmetnog pronalaska ciljno deluje na ne-Hodgkin limfom (NHL), naznačeno time da ne-Hodgkin limfom je izabran iz grupe koja se sastoji limfoma mantle ćelija, difuznog B-krupnoćelijskog limfoma, folikularnog limfoma, limfoma marginalne zone, malog limfocitnog limfoma, limfoplazmacitnog NHL, Waldenstrom macroglobulinemije, i limfoma kože.
[0074] U jednom primeru izvođenja, the jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u tretmanu predmetnog pronalaska ciljno deluje na leukemiju, naznačeno time da je leukemija izabrana iz grupe koja se sastoji od: akutne limfoblastne leukemije (AL), hronične limfocitne leukemije (CL), hroničnih mijeloproliferativnih poremećaja; leukemije vlasastih ćelija; akutne mijeloidne lukemije (AML); hronične mijelogene leukemije (CML); i histiocitoze Langerhans ćelija.
[0075] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u tretmanu predmetnog pronalaska ciljno deluje na akutnu leukemiju, naznačeno time da je akutna leukemija izabrana iz grupe koja se sastoji od akutne limfocitne leukemije, akutne mijeloidne leukemije, hronične limfoblastne leukemije, hronične mijeloidne leukemije, mijelodisplastičnog sindroma, ili mijeloproliferativne bolesti.
[0076] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u tretmanu predmetnog pronalaska ciljno deluje na mijelom, naznačeno time da je mijelom izabran iz grupe koja se sastoji od: IgA mijeloma; IgG mijeloma; IgM mijeloma; IgD mijeloma; IgE mijeloma; mijeloma lakog lanca; ne sekretornog mijeloma; neoplazme multipnog mijeloma/plazma ćelije, multipnog mijeloma, mijelodisplastičnih sindroma, mijelodisplastičnih/mijeloproliferativnih neoplazmi, mijeloproliferativnih poremećaja.
[0077] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u tretmanu predmetnog pronalaska ciljno deluje na kancer, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od akutne limfoblastne leukemije, akutne mijeloidne leukemije, adrenokoritkalnog karcinoma, SIDA-povezanih kancera, SIDA-povezanih limfoma, analnog ili rektalnog kancera, kancera slepog creva, astrocitoma, i atipičnog teratoidnog/rabdoidnog tumora.
[0078] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u tretmanu predmetnog pronalaska ciljno deluje na kancer, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od karcinoma bazalnih ćelija, Nevus sindroma bazalnih ćelija, Gorlin-Nevus sindroma, kancera žučnog kanala, kancera mokraćne bešike, kancera kosti, osteosarkoma i malignog fibroznog histiocitoma, tumora mozga, kancera dojke, bronhijalnih tumora, Burkitt limfoma, i tumora kičmene moždine.
[0079] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u tretmanu predmetnog pronalaska ciljno deluje na kancer, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od karcinoidnog tumora, karcinoma nepoznatog primarnog kancera, atipičnog teratoidnog/rabdoidnog tumora centralnog nervnog sistema, embrionalnih tumora centralnog nervnog sistema, limfoma centralnog nervnog sistema, kancera grlića materice, hordoma, hronične limfocitne leukemije, hronične mijelogene leukemije, hroničnih mijeloproliferativnih poremećaja, kancera debelog creva, kolorektalnog kancera, kraniofargingioma, i kožnog T-ćelijskog limfoma (uključujući, ali se ne ograničavajući na Sezary sindrom i mycosis fungoides).
[0080] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u tretmanu predmetnog pronalaska ciljno deluje na kancer, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od embrionalnih tumora centralnog nervnog sistema, kancera endometrijuma, ependimoblastoma, ependimoma, kancer jednjaka, familija tumora Ewing sarkoma, tumor dezmoplastičnih okruglih ćelija, hondrosarkoma, ekstrakranijalni tumor klicinih ćelija, ekstragonadalni tumor klicinih ćelija, ekstrahepatički kancer žučnog kanala, i kancer oka, uključujući intraokularni melanom i retinoblastom.
[0081] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u tretmanu predmetnog pronalaska ciljno deluje na kancer, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera žuči, kancera želudca, gastrointestinalnog karcinoidnog tumora, gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST), tumora klicinih ćelija, gestacionog trofoblastnog tumora, i glioma.
[0082] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u tretmanu predmetnog pronalaska ciljno deluje na kancer, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od leukemije vlasastih ćelija, kancera glave i vrata, hepatocelularnog kancera (jetre), histiocitoze, Hodgkin limfoma, i hipofaringealnog kancera.
[0083] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u tretmanu predmetnog pronalaska ciljno deluje na kancer, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od Kaposi sarkoma, i kancera bubrega (ćelija bubrega).
[0084] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u tretmanu predmetnog pronalaska ciljno deluje na kancer, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od histiocitoze Langerhans ćelija, kancera larinksa, kancera usne i oralne šupljine, kancera jetre, kancera pluća, uključujući nesitnoćelijski kancer pluća, i sitnoćelijskog kancera pluća, ne-Hodgkin limfoma, i primarnog limfoma centralnog nervnog sistema.
[0085] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u tretmanu predmetnog pronalaska ciljno deluje na kancer, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od Waldenstrom makroglobulinemije (limfoplazmatičnog limfoma), malignog fibroznog histiocitoma kosti i osteosarkoma, meduloblastoma, meduloepiteliom, melanoma, karcinoma Merkel ćelija, mezotelioma, metastaznog skvamoznog kancera vrata sa skrivenim primarnim kancerom, sindroma multipne endokrine neoplazije, kancera usta, neoplazme multipnog mijeloma/plazma ćelije, Mycosis Fungoides, mijelodisplastičnih sindroma, mijelodisplastičnih/mijeloproliferativnih neoplazmi, multipnog mijeloma, i mijeloproliferativnih poremećaja.
[0086] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija predmetnog pronalaska je korisna za tretiranje kancera, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera nazalne šupljine i paranazalnog sinusas, nazofaringealnog kancera, i neuroblastoma.
[0087] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje kancera, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od oralnog kancera, kancera usne i oralne šupljine, orofaringealnog kancera, osteosarkoma i malignog fibroznog histiocitoma kosti, kancera jajnika, tumora klicine ćelije jajnika, kancera epitela jajnika, i tumora jajnika niskog malignog potencijala.
[0088] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje kancera, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera pankreasa, papilomatosis, kancera paranazalnog sinusa i nosne šupljine, paratiroidnog kancera, kancera penisa, faringealnog kancera, pinealnih parenhimalnih tumora intermedijerne diferencijacije, pineoblastoma i supratentorijalnih primitivnih neuroektodermalnih tumora, tumora hipofize, pleuropulmnonalnog blastoma, kancera u trudnoći kancera dojke, primarni limfom centralnog nervnog sistema, i kancera prostate.
[0089] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje kancera, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od rekatlnog kancera, kancera ćelija bubrega (bubrega), renalnog pelvisa i uretera, karcinoma respiratornog trakta koji uključuje NUT gen na hromozomu 15, retinoblastoma, i rabdomiosarkoma.
[0090] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje kancera, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera pljuvačne žlezde, sarkoma, Sézary sindroma, kancera kože, karcinoma kože, kancera tankog creva, sarkoma mekog tkiva, karcinoma skvamoznih ćelija, skvamoznog kancera vrata sa skrivenim primarnim kancerom, i supratentorijalnog primitivnog neuroektodermalnog tumora.
[0091] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje kancera, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od T-ćelijskog limfoma, kancera testisa, kancera grla, timoma i karcinoma timusa, tiroidnog kancera, kancera prelaznih ćelija renalnog pelvisa i uretera, i gestacionog trofoblastnog tumora.
[0092] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje kancera, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od karcinoma nepoznatog primarnog mesta, kancera nepoznatog primarnog mesta, neuobičajenih kancera u detinjstvu, kancera prelaznih ćelija renalnog pelvisa i uretera, kancer uretre, i sarkoma materice.
[0093] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje kancera, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od vaginalnog kancera, kancera vulve.
[0094] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje kancera, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od Wilms tumora, i kancera kod žena.
[0095] U nekim primerima izvođenja, tretman kancera sadrži prevenciju rasta tumora kod subjekta sa kancerom. U nekim primerima izvođenja, tretman kancera sadrži prevenciju formiranja metastaza kancera kod subjekta sa kancerom. U nekim primerima izvođenja, tretman kancera sadrži ciljni tretman minimalne rezidualne bolesti kod subjekta sa kancerom za koga je poznato da ima minimalnu rezidualnu bolest kancera ili subjekta koji je u riziku od minimalne rezidualne bolesti.
[0096] Ovo može biti naznačeno nakon što je započet tretman primarnog tumora hirurškom operacijom i/ili hemoterapijom (npr. radioterapijom) ili je određeno da je efikasan. Diseminirane ćelije tumora mogu biti u dormantnom stanju i ne mogu se napasti hemoterapijom (radioterapijom). Tako tretiran pacijent je naizgled u izlečenom stanju, koje je takođe opisano kao "minimalna rezidualna bolest". Međutim, dormantne ćelije tumora imaju potrencijal za stvaranje metastaza ukoliko postanu metastazirajuće ćelije usled stimulusa za rast takođe nakon dužeg dormantnog stanja.
[0097] Kao što je ovde korišćeno, "minimalna rezidualna bolest" označava mali broj ćelija kancera koji ostaje u subjektu tokom tretmana, ili nakon tretmana akada je subjekt u remisiji (ne pokazuje simptome ili znakove bolesti). Jedinjenja ili kompozicije opisane ovde su poželjno primenjene na bilo koji oblik bolesti navrojanih ovde, uključujući adultne i dečije oblike ovih bolesti.
[0098] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje autoimune bolesti. Autoimune bolesti uključuju, ali nisu ograničene na alopecia areata, antifosfolipid, autoimuni hepatits, celijačna bolest, dijabetes tipa 1, Graves bolest, Guilain-Barre sindrom, Hashimoto bolest, hemolitička anemija, idiopatska trombocitopenija purpura, inflamatorna bolest creva, inflamatorne miopatije, multipla skleroza, primarna bilijarna ciroza, psorijaza, reumatoidni artritis, skleroderma, Sjogren sindrom, sistemski eritemski lupus, i vitiligo.
[0099] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje autoimunih i inflamatornih poremećaja perifernog nervnog sistema kao što su amiotrofna lateralna skleroza (Lou Gehrig bolest), zasnovanih na različitim uzrocima kao što su metabolički poremećaji koji uključuju dijabetes, B12 i deficijenciju folat vitamina, hemoterapijski medikamenti i lekovi korišćeniza tretiranje HIV, otrovi koji uzrokuju oštećenja perifernih nerava, kanceri koji razvijaju periferne neuropatije kao i paraneoplastične sindrome, zloupotreba alkohola, hronična bolest bubrega, povrede koje izazivaju kompresiju nerava i druge lezije, infekcije kao što su Lajmska bolest, Guilain Barre sindrom, bolest vezivnog tkiva, reumatoidni artritis, Sjogren sindrom, sistemski eritemski lupus, određena inflamatorna stanja kao što su sarkoidoza, celijačna bolest, nasledne bolesti kao što su Charcot Marie Tooth sindrom, Friedreich ataksija, i/ili idiopatska gde nije pronađen nikakav uzork ali su inflamatorni i/ili autoimuni mehanizmi uzroci pojave.
[0100] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje autoimunih i inflamatornih poremećaja sa okularnim manifestacijama. Takve okularne manifestacije uključuju, ali nisu ograničene na, okularni cikatricijalni pemfigoid, Mooren čir rožnjače, različiti oblici uveitisa, reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, poliarteritis nodosa, realpsirajući polihondritis, Wegener granulomatoza, skleroderma, Behcet bolest, Reiter bolest, inflamatorna bolest creva (ulcerativni kolitis i Crohn bolest) i ankilozni spondilitis, retinitis pigmentosa, makularna degeneracija, keratoconjunctivitis sicca, skleritis, episkleritis, keratitis, periferna ulceracija rožnjače, i manje uobičajena stanja kao što su horoiditis, retinalni vaskulitis, episkleralni noduli, odvajanje mrežnjače, i/ili makularni edem.
[0101] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje akutnog odbacivanja alografta kod pacijenata kojima je izvršena transplantacija. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje ishemijskog šloga. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje inflamatornih bolesti. Inflamatorne bolesti uključuju, ali nisu ograničene na, uključuju, ali nisu ograničene na, artritis, psorijazu, astmu, i kolitis.
[0102] U jednom primeru izvođenja, prvo terapeutsko sredstvo uključuje farmaceutski prihvatljivu mono-so jedinjenja (10). U jednom primeru izvođenja, prvo terapeutsko sredstvo uključuje farmaceutski prihvatljivu di-so jedinjenja (10). Kao što je ovde opisano, neki od naših analoga mogu biti tri-soli. U jednom primeru izvođenja, prvo terapeutsko sredstvo uključuje jedinjenje (10) u obliku farmaceutski prihvatljive mono- ili di-soli izabrane iz grupe koja se sastoji od hidrohlorid, hidrobromid, hidrogensulfat, sulfati, fosfati, fumarati, sukcinati, oksalati i laktati, bisulfati, hidroksil, tartarat, nitrat, citrat, bitartarat, karbonat, malat, maleate, fumarat sulfonat, metilsulfonat, format, i karboksilat. U jednom primeru izvođenja, prvo terapeutsko sredstvo uključuje jedinjenje (10) u obliku farmaceutski prihvatljive mono- ili disoli izabrane od p-toluen-sulfonat, benzensulfonat, metansulfonat, oksalat, sukcinat, tartarat, citrat, fumarat i maleat. U jednom primeru izvođenja, prvo teraputsko sredstvo uključuje jedinjenje (10) u obliku farmaceutski prihvatljive mono- ili di-soli koje ima jon suprotnog naelektrisanja izabran iz grupe koja se sastoji od amonijum, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, cink, litijum, i/ili sa jonima suprotnog naelektrisanja kao što su metilamino, dimetilamino, dietilamino, trietilamino joni suprotnog naelektrisanja, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, prvo teraputsko sredstvo uključuje jedinjenje (10) u obliku hidrohlorid di-soli (tj., di-hidrohlorid soli) ili hidrobromid di-soli.
[0103] U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje anti-kancer sredstvo. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano, bez ograničenja, od acivicin, aklarubicin, akodazol, akronin, adozelesin, aldesleukin, alitretinoin, alopurinol, altretamin, ambomicin, ametantron, amifostin, aminoglutetimid, amsakrin, anastrozol, antramicin, arsen trioksid, asparaginaza, asperlin, azacitidin, azetepa, azotomicin, batimastat, benzodepa, bevacizumab, bikalutamid, bisantren, bisnafid dimezilat, bizelesin, bleomicin, brehinar, bropirimin, busulfan, kaktinomicin, kalusteron, kapecitabin, karacemid, karbetimer, karboplatin, karmustin, karubicin, karzelesin, cedefingol, celekoksib, hlorambucil, cirolemicin, cisplatin, kladribin, krisnatol mezilat, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, decitabin, deksormaplatin, dezaguanin, dezaguanin mezilat, diazikvon, docetaksel, doksorubicin, droloksifen, dromostanolon, duazomicin, edatreksat, eflomitin, elsamitrucin, enloplatin, enpromat, epipropidin, epirubicin, erbulozol, esorubicin, estramustin, etanidazol, etoposid, etoprin, fadrozol, fazarabin, fenretinid, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, flurocitabin, foshidon, fostriecin, fulvestrant, gemcitabin, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, ilmofosin, interleukin II (IL-2, uključujući rekombinantni interleukin II ili rIL2), interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfan3, interferon beta-la, interferon gama-Ib, iproplatin, irinotekan, lanreotid, letrozol, leuprolid, liarozol, lometreksol, lomustin, losoksantron, masoprokol, majtanzin, mehloretamin hidrohlorid, megestrol, melengestrol acetat, melfalan, menogaril, merkaptopurin, metotreksat, metoprin, meturedepa, mitindomid, mitokarcin, mitokromin, mitogilin, mitomalcin, mitomicin, mitosper, mitotan, mitoksantron, mikofenolna kiselina, nelarabin, nokodazol, nogalamicin, ormnaplatin, oksisuran, paklitaksel, pegaspargas, peliomicin, pentamustin, peplomicin, perfosfamid, pipobroman, piposulfan, piroksantron hidrohlorid, plikamicin, plomestan, porfimer, porfiromicin, prednimustin, prokarbazin, puromicin, pirazofurin, riboprin, rogletimid, safingol, semustin, simtrazen, sparfosat, sparsomicin, spirogermanijum, spiromustin, spiroplatin, streptonigrin, streptozocin, sulofenur, talisomicin, tamoksifen, tekogalan, tegafur, teloksantron, temoporfin, teniposid, teroksiron, testolakton, tiamiprin, tioguanin, tiotepa, tiazofurin, tirapazamin, topotekan, toremifen, trestolon, triciribin, trimetreksat, triptorelin, tubulozol, uracil iperit, uredepa, vapreotid, verteporfin, vinblastin, vinkristin sulfat, vindezin, vinepidin, vinglicinat, vinleurozin, vinorelbin, vinrozidin, vinzolidin, vorozol, zeniplatin, zinostatin, zoledronat, zorubicin i njihove kombinacije.
[0104] U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano, bez ograničenja, od analoga hormona i antihormona, inhibitora aromataze, LHRH agonista i antagonista, inhibitora faktora rasta, antitela protiv faktora rasta, antitela protiv receptora faktora rasta, inhibitora tirozin kinaze; antimetabolita; antitumor antibiotika; derivata platine; alkilujućih sredstava; antimitotičkih sredstava; inhibitora tubulina; PARP inhibitora, inhibitora topoizomeraze, inhibitora serin/treonin kinaze, inhibitora tirozin kinaze, inhibitora interakcije protein protein, MEK inhibitora, ERK inhibitora, IGF-1R inhibitora, ErbB receptor inhibitora, rapamicin analoga, amifostina, anagrelida, klodronata, filgrastina, interferona, interferona alfa, leukovorina, rituksimaba, prokarbazina, levamisola, mesna, mitotana, pamidronata i porfimera, 2-hlorodezoksiadenozina, 2-fluorodezoksi-citidina, 2-metoksioestradiola, 2C4,3-aletina, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil- 10-hidroksikamptotecina, 16-aza-epotilona B, A 105972, A 204197, abiraterona, aldesleukina, alitretinoina, alovektina-7, altretamina, alvocidiba, amonafida, antrapirazola, AG-2037, AP-5280, apazikvona, apomina, aranoze, arglabina, arzoksifena, atamestana, atrasentana, auristatina PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL- 1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastina, AZD-2014, azacitidina, azaepotilona B, azonafida, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, birikodar dicitrata, BCX-1777, BKM-120, bleocin, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, bleomicinske kiseline, bleomicina A, bleomicina B, brivaniba, briostatina-1, bortezomiba, brostalicina, busulfana, BYL-719, CA-4 proleka, CA-4, CapCel, kalcitriola, canertiniba, kanfosfamida, kapecitabina, karboksiftalatoplatina, CC1-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksima, ceflatonina, ceftriaksona, celekoksiba, celmoleukina, cemadotina, CH4987655/RO-4987655, hlorotrianisena, cilengitida, ciklosporina, CDA-II, CDC- 394, CKD-602, CKI-27, klofarabina, kolhicina, kombretastatina A4, COT inhibitora, CHS-828, CH-5132799, CL-Thera, CMT-3 kriptoficina 52, CTP-37, CTLA-4 monoklonskog antitela, CP-461, CV-247, cijanomorfolinodoksorubicina, citarabina, D 24851, decitabina, dezoksorubicina, dezoksirubicina, dezoksikoformicina, depsipeptida, dezoksiepotilona B, deksametazona, deksrazoksaneta, dietilstilbestrola, diflomotekana, didoksa, DMDC, dolastatina 10, doranidazola, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksata, edotreotida, efaproksirala, eflornitina, EGFR inhibitora, EKB-569, EKB-509, enzastaurina, enzalutamida, elsamitrucina, epotilona B, epratuzumaba, ER-86526, erlotiniba, ET-18-0CH3, etinilcitidina, etiniloestradiola, eksatekana, eksatekan mezilata, egzamestana, eksisulinda, fenretinida, figitumumaba, floksuridina, folne kiseline, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestana, fotemustina, galarubicina, galijum maltolata, gefinitiba, gemtuzumaba, gimatekana, glufosfamida, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisiba), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT imunogena, GMK, GPX-100, gp100-peptid vakcina, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granisetrona, herceptina, heksametilmelamina, histamina, homoharingtonina, hijalurnoske kiseline, hidroksiuree, hidroksiprogesteron kaproata, ibandronata, ibritumomaba, idatreksata, idenestrola, IDN-5109, IGF-1R inhibitora, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumab), imunola, indisulama, interferona alfa-2a, interferona alfa-2b, pegilovanog interferona alfa-2b, interleukin-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafarniba, ipilimumaba, iproplatina, irofulvena, izohomohalihondrina-B, izoflavona, izotretinoina, iksabepilona, JRX-2, JSF-154, J-107088, konjugovanih estrogena, kahalida F, ketokonazola, KW-2170, KW-2450, lobaplatina, leflunomida, lenograstima, leuprolida, leuporelina, leksidronama, LGD-1550, linezolida, lutecijum teksafirin, lometreksol, losoksantron, LU 223651, lurtotekana, LY-S6AKT1, LY-2780301, mafosfamida, marimastata, mehloroetamina, MEK inhibitora, MEK-162, metiltestosterona, metilprednizolona, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurina, minodronske kiseline, mitomicina, mivobulina, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, moteksafa u gadolinijumu, MS-209, MS-275, MX6, neridronata, neratiniba, Nexavar, neovastata, nilotiniba, nimesulida, nitroglicerina, nolatrekseda, norelina, N-acetilcisteina, 06-benzilguanina, oblimersena, omeprazola, onkofaga, onkoVEXGM-CSF, ormiplatina, ortataksela, OX44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), 4-1BB antitela, oksantrazola, estrogena, panitumumaba, patupilona, pegfilgrastima, PCK-3145, pegfilgrastima, PBI-1402, PBI-05204, PD0325901, PD-1 antitela, PEG-paklitaksela, albumin-stabilizovanog paklitaksela, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI- 88, pelitiniba, pemetrekseda, pentriksa, perifozina, perililalkohola, pertuzumaba, PI3K inhibitora, PI3K/mTOR inhibitora, PGTXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, pikoplatina, pivaloiloksimetilbutirata, piksantrona, fenoksodiola O, PKI166, plevitrekseda, plikamicina, poliprenske kiseline, porfiromicina, prednizona, prednizolona, hinameda, hinupristina, R115777, RAF-265, ramosetrona, ranpirnaze, RDEA119/BAY 869766, RDEA-436, analoga rebekamicina, inhibitora receptor tirozin kinaze (RTK), revimida, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoksina, rhu-MAb, rinfabata, risedronata, rituksimaba, robatumumaba, rofekoksiba, RO- 31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazona, rubitekana, R-flurbiprofena, RX-0201, S-9788, sabarubicina, SAHA, sargramostima, satraplatina, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustina, seokalcitola, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafeniba, spiroplatina, skvalamina, suberanilohidroksamne kiseline, sutenta, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalina, talaporfa in, Tarceva, tarikvitara, tasisulama, taksotere, taksopreksina, tazarotena, tegafura, temozolamida, tesmilifena, testosterona, testosteron propionata, tesmilifena, tetraplatina, tetrodotoksina, tezacitabina, talidomida, teraluksa, terarubicina, timalfazina, timektacina, tiazofurina, tipifarniba, tirapazamina, tokladezina, tomudeksa, toremofina, trabektedina, TransMID-107, transretinske kiseline, traszutumaba, tremelimumaba, tretinoina, triacetiluridina, triapina, triciribina, trimetreksata, TLK-286TXD 258, tikerba/tiverba, urocidina, valrubicina, vatalaniba, vinkristina, vinflunina, virulizina, WX-UK1, WX-554, vectibiksa, kseloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL- 518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronata, zosuhidara, i njihove kombinacije.
[0105] U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od tamoksifen, toremifen, raloksifen, fulvestrant, megestrol acetat, flutamid, nilutamid, bikalutamid, aminoglutetimid, ciproteron acetat, finasterid, buserelin acetat, fludrokortizon, fluoksimesteron, medroksi-progesteron, oktreotid, i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano, bez ograničenja, iz grupe koja se sastoji od LHRH agonista i LHRH antagonista. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje LHRH agonist izabran iz grupe koja se sastoji od goserelin acetat, luprolid acetat, triptorelin pamoat i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje LHRH antagonist izabran iz grupe koja se sastoji i naznačeno time da su LHRH antagonisti izabrani iz grupe koja se sastoji od Degareliks, Cetroreliks, Abareliks, Ozareliks, Degareliks i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor faktora rasta. U nekim primerima izvođenja, inhibitor faktora rasta je izabran, bez ograničenja, iz grupe koja se sastoji od inhibitora: faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGF), fibroblast faktora rasta (FGF), vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), epidermalnog faktora rasta (EGF), insulin-sličnog faktora rasta (IGF), humanog epidermalnog faktora rasta (HER), faktora rasta hepatocita (HGF), i njihovih kombinacija.
[0106] U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor faktora rasta. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor humanog epidermalnog faktora rasta (HER). U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor faktora rasta izabran iz grupe koja se sastoji od: faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGF), fibroblast faktora rasta (FGF), vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), epidermalnog faktora rasta (EGF), insulin-sličnog faktora rasta (IGF), humanog epidermalnog faktora rasta (HER) i faktora rasta hepatocita (HGF). U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor humanog epidermal faktora rasta (HER). U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor humanog epidermalnog faktora rasta (HER) izabran iz grupe koja se sastoji od HER2, HER3, i HER4. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor tirozin kinaze. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor tirozin kinaze izabran, bez ograničenja, iz grupe koja se sastoji od cetuksimab, gefitinib, imatinib, lapatinib i trastuzumab, i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor aromataze. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor aromataze izabran iz grupe koja se sastoji od anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, eksemestan, atamestan, i njihovih kombinacija.
[0107] U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje antimetabolit. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje antimetabolit koji sadrži antifolat. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje antifolat izabran iz grupe koja se sastoji od metotreksat, raltitreksed, pirimidin analoga, i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje antimetabolit koji je analog pirimidina. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje analog pirimidina izabran iz grupe koja se sastoji od 5-fluorouracil, kapecitabin, gemcitabin, i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje antimetabolit koji je analog purina ili analog adenozina. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje analog purina ili analog adenozina izabran iz grupe koja se sastoji od merkaptopurin, tioguanin, kladribine i pentostatin, citarabin, fludarabin, i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje antitumorski antibiotik. U nekim primerima izvođenja, antitumorski antibiotik je izabran iz grupe koja se sastoji od antraciklin, doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i idarubicin, mitomicin-C, bleomicin, daktinomicin, plikamicin, streptozocin i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje derivat platine. U nekim primerima izvođenja, derivat platine je izabran iz grupe koja se sastoji od cisplatin, oksaliplatin, karboplatin i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje alkilujuće sredstvo. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje alkilujuće sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od estramustin, mekloretamin, melfalan, hlorambucil, busulfan, dakarbazin, ciklofosfamid, ifosfamid, temozolomid, nitrozouree, i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje nitrozoureu. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje nitrozoureu izabranu iz grupe koja se sastoji od karmustin, lomustin, tiotepa, i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje antimitotičko sredstvo. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje antimitotičko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od alkaloida vinke i taksana. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje taksan izabran iz grupe koja se sastoji od paklitaksel, docetaksel, i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje alkaloide vinke koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od vinblastin, vindesin, vinorelbin, vinkristin, i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor topoizomeraze. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor topoizomeraze koji je epipodofilotoksin. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitore topoizomeraze, koji su epipodofilotoksini izabrani iz grupe koja se sastoji od etoposid i etopofos, teniposid, amsakrin, topotekan, irinotekan, mitoksantron, i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor serin/treonin kinaze. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor serin/treonin kinaze izabran iz grupe koja se sastoji od PDK 1 inhibitora, B-Raf inhibitora, mTOR inhibitora, mTORC1 inhibitora, PI3K inhibitora, dvostrukih mTOR/PI3K inhibitora, STK 33 inhibitora, AKT inhibitora, PLK 1 inhibitora, inhibitora CDKs, inhibitora Aurora kinaze, i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor tirozin kinaze. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje PTK2/FAK inhibitor. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor interakcije protein protein. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor protein protein interakcije izabran iz grupe koja se sastoji od IAP, Mcl-1, MDM2/MDMX i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje analog rapamicina. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje analog rapamicina izabran iz grupe koja se sastoji od everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus, i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od amifostin, anagrelid, klodronat, filgrastin, interferon, interferon alfa, leukovorin, rituksimab, prokarbazin, levamizol, mesna, mitotan, pamidronat i porfimer, i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od 2-hlorodezoksiadenozin, 2-fluorodezoksi-citidin, 2-metoksiestradiol, 2C4,3-aletin, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroksikamptotecin, 16-azaepotilon B, A 105972, A 204197, abirateron, aldesleukin, alitretinoin, alovektin-7, altretamin, alvocidib, amonafid, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazikvon, apomin, aranos, arglabin, arzoksifen, atamestan, atrasentan, auristatin PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastin, AZD-2014, azacitidin, azaepotilone B, azonafid, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, birikodar dicitrat, BCX-1777, BKM-120, bleocin, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS- 188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, bleomicinska kiselina, bleomicin A, bleomicin B, brivanib, briostatin-1, bortezomib, brostalicin, busulfan, BYL-719, CA-4 prolek, CA-4, CapCel, kalcitriol, kanertinib, kanfosfamid, kapecitabin, karboksiftalatoplatin, CC1-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT- 1 cefiksim, ceflatonin, ceftriakson, celekoksib, celmoleukin, cemadotin, CH4987655/RO-4987655, hlorotrianisen, cilengitid, ciklosporin, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, klofarabin, kolhicin, kombretastatin A4, COT inhibitori, CHS- 828, CH-5132799, CL-Thera, CMT-3 kriptoficin 52, CTP-37, CTLA-4 monoklonska antitela, CP-461, CV-247, cianomorfolinodoksorubicin, citarabin, D 24851, decitabin, deoksorubicin, deoksirubicin, deoksikoformicin, depsipeptid, dezoksiepotilon B, deksametazon, deksrazoksanet, dietilstilbestrol, diflomotekan, didoks, DMDC, dolastatin 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksat, edotreotid, efaproksiral, eflornitin, EGFR inhibitori, EKB-569, EKB-509, enzastaurin, enzalutamid, elsamitrucin, epotilon B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-0CH3, etinilcitidin, etiniloestradiol, eksatekan, eksatekan mezilat, eksemestan, eksisulind, fenretinid, figitumumab, floksuridin, folna kiselina, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestan, fotemustin, galarubicin, galijum maltolat, gefinitib, gemtuzumab, gimatekan, glufosfamid, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (piktrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT imunogen, GMK, GPX-100, gp100-peptid vakcine, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granisetron, herceptin, heksametilmelamin, histamin, homoharingtonin, hijalurnoska kiselina, hidroksiurea, hidroksiprogesteron kaproat, ibandronat, ibritumomab, idatreksat, idenestrol, IDN-5109, IGF-1R inhibitori, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumab), imunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, pegilovani interferon alfa-2b, interleukin-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafarnib, ipilimumab, iproplatin, irofulven, izohomohalihondrin- B, izoflavon, izotretinoin, iksabepilon, JRX-2, JSF-154, J-107088, konjugovani estrogeni, kahalid F, ketokonazol, KW-2170, KW-2450, lobaplatin, leflunomid, lenograstim, leuprolid, leuporelin, leksidronam, LGD-1550, linezolid, lutecijum teksafirin, lometreksol, losoksantron, LU 223651, lurtotekan, LY-S6AKT1, LY-2780301, mafosfamid, marimastat, mehloroetamin, MEK inhibitori, MEK-162, metiltestosteron, metilprednizolon, MEDI-573, MEN- 10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurin, minodronska kiselina, mitomicin, mivobulin, MK-2206, MK- 0646 (dalotuzumab), MLN518, moteksaf u gadolinijumu, MS-209, MS-275, MX6, neridronat, neratinib, Nexavar, neovastat, nilotinib, nimesulid, nitroglicerin, nolatreksed, norelin, N-acetilcistein, 06-benzilguanin, oblimersen, omeprazol, onkofag, onkoVEXGM-CSF, ormiplatin, ortataksel, OX44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), 4-1BB antitela, oksantrazol, estrogen, panitumumab, patupilon, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PD0325901, PD-1 antitela, PEG-paklitaksel, albumin-stabilizovani paklitaksel, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetreksed, pentriks, perifosin, perililalkohol, pertuzumab, PI3K inhibitori, PI3K/mTOR inhibitori, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/RO- 5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, pikoplatin, pivaloiloksimetilbutirat, piksantron, fenoksodiol O, PKI166, plevitreksed, plikamicin, poliprenska kiselina, porfiromicin, prednizon, prednizolon, hinamed, hinupristin, R115777, RAF- 265, ramosetron, ranpirnas, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, rebeckamicin analozi, inhibitori receptor tirozin kinaze (RTK), revimid, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoksin, rhu-MAb, rinfabat, risedronat, rituksimab, robatumumab, rofekoksib, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazon, rubitekan, R-flurbiprofen, RX-0201, S-9788, sabarubicin, SAHA, sargramostim, satraplatin, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustin, seokalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL- 172, sorafenib, spiroplatin, skvalamin, suberanilohidroksamna kiselina, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalin, talaporf in, Tarceva, tarihitar, tasisulam, taksoter, taksopreksin, tazaroten, tegafur, temozolamid, tesmilifen, testosteron, testosteron propionat, tesmilifen, tetraplatin, tetrodotoksin, tezacitabin, talidomid, teraluks, terarubicin, timalfasin, timectacin, tiazofurin, tipifarnib, tirapazamin, tokladesin, tomudeks, toremofin, trabectedin, TransMID-107, transretinska kiselina, traszutumab, tremelimumab, tretinoin, triacetiluridin, triapin, triciribin, trimetreksat, TLK-286TXD 258, tikerb/tiverb, urocidin, valrubicin, vatalanib, vinkristin, vinflunin, virulizin, WX-UK1, WX-554, vectibiks, kseloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD- 6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronat, zosuhidar, i njihovih kombinacija.
[0108] U nekim primerima izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži steroid. Steroidi uključuju, ali nisu ograničene na, deksametazon, prednizolon, metil prednizolon, prednizon, hidrokortizon, triamcinolon, betametazon, i kortivazol. U nekim primerima izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži antiemetik. Antiemetici uključuju, ali nisu ograničeni na, 5-HT3 receptor agonist (kao što su dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron, i mirtazapin), dopamin agonisti (kao što su domperidon, olanzapin, droperidol, haloperidol, hlorpromazin, prohlorperazin, alizaprid, prohlorperazin, i metoklopramid), NK1 receptor antagonisti (kao što su aprepitant i kasopitant), antihistamini (kao što su ciklizin, difenhidramin, dimenhidrinat, doksilamin, meklizin, prometazin, hidroksizin), kanabinoidi (kao što su kanabis, dronabinol, nabilon, i sativeks), benzodiazepini (kao što su midazolam i lorazepam), antiholinergici (kao što su hioscin), trimetobenzamid, đumbir, emetrol, propofol, pepermint, muscimol, i ajwain.
[0109] Farmaceutska kompozicije predmetnog pronalaska može se primeniti na subjekta preko bilo kog pogodnog puta primene. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje na subjekta oralno, parenteralno, transdermalno ili transmukozalno. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje na subjekta u parenteralnom doznom obliku. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje na subjekta parenteralno. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje na subjekta parenteralnim putem primene izabranim iz grupe koja se sastoji od intravenske (IV), potkožne (SC), i intramuskularne (IM). U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje na subjekta preko puta primene izabranog od rektalnog (PR) i transdermalnog. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje na subjekta u doznom obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od sterilnih rastvora, suspenzija, supozitorija, tableta i kapsula. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje na subjekta u oralnom doznom obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od tablete, kaplete, kapsule, lozenge, sirupa, tečnosti, suspenzije i eliksira. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje na subjekta u oralnom odznom obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od tableta, čvrstih kapsula, mekih želatinskih kapsula, perli, granula, agregata, praškova, gelova, čvrstih supstanci i polu-čvrstih supstanci.
[0110] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je u doznom obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od oblika sa produženim oslobađanjem, oblika sa kontrolisanim oslobađanjem, oblika sa odloženim oslobađanjem i oblika sa responsivnim oslobađanjem.
[0111] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija u skladu sa predmetnim pronalaskom se primenjuje na subjekta jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se primenjuje na subjekta prema režimu ređeg doziranja (npr., primena jednom nedeljno ili ređe). U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se primenjuje na subjekta prema režimu čestog doziranja (npr., primena više od jednom nedeljno). U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se primenjuje na subjekta jednom nedeljno. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se primenjuje na subjekta jednom svake četiri nedelje. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se primenjuje na subjekta dva puta nedeljno. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se primenjuje na subjekta jednom svake dve nedelje. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se primenjuje na subjekta jednom svake tri nedelje. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se primenjuje na subjekta u ponovljenom ciklusu od jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom svake tri nedelje, jednom svake četiri nedelje ili njihovim kombinacijama.
[0112] U jednom primeru izvođenja, tretman sadrži primenu na subjekta kome je takav tretman potreban: (i) prvog terapeutskog sredstva koje uključuje jedinjenje koje sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa (ii) drugim terapeutskim sredstvom, naznačeno time da su prvo terapeutsko sredstvo i drugo terapeutsko sredstvo primenjeni ili istovremeno ili sekvencijalno; i dodatno sadrži testiranje ekspresije gena za odgovor na stres endoplazmatičnog retikuluma (ER) u biološkom uzorku. U nekim primerima izvođenja gen za odgovor na stres endoplazmatičnog retikuluma je izabran iz grupe koja uključuje, ali nije ograničena na, C/EBP-homologi protein (CHOP), aktivirajući transkripcioni faktor 3 (ATF3) i oba i CHOP i ATF3. Biološki uzorak može biti tumor, mononuklearne ćelije periferne krvi, ili biopsija kože. Biološki uzorak se može dobiti pre, tokom, ili nakon primene leka. U nekim primerima izvođenja, tretman dodatno sadrži podešavanje doze jedinjenja (1) da bi se postigla indukcija od oko 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 325%, 350%, 375%, 400%, 425%, 450%, 475%, 500%, 525%, 550%, 575%, 600%, ili veća od 600% za jedan ili više gena ER stresa. U nekim primerima izvođenja, tretman dodatno sadrži podešavanje doze jedinjenja (10) da bi se postigla indukcija od oko 50% do oko 100%, oko 100% do oko 150%, oko 150% do oko 200%, oko 200% do oko 250%, oko 250% do oko 300%, oko 300% do oko 350%, oko 350% do oko 400%, oko 400% do oko 450%, oko 450% do oko 500%, oko 500% do oko 550%, oko 550% do oko 600%, ili više od 600% ER stres gena. U nekim primerima izvođenja, tretman dodatno sadrži podešavanje doze jedinjenja (10) da bi se postigla indukcija od oko 50% do oko 100%, oko 100% do oko 200%, oko 200% do oko 300%, oko 300% do oko 400%, oko 400% do oko 500%, oko 500% do oko 600%, ili veća od 600% ER stres gena.
[0113] U jednom primeru izvođenja, tretman sadrži primenu na subjekta kome je takav tretman potreban: (i) prvog terapeutskog sredstva koje uključuje jedinjenje koje sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa (ii) drugim terapeutskim sredstvom, naznačeno time da su prvo terapeutsko sredstvo i drugo terapeutsko sredstvo primenjeni ili istovremeno ili sekvencijalno; i dodatno sadrži testiranje ekspresije proteazomalne aktivnosti u biološkom uzorku. U nekim primerima izvođenja proteazomalna aktivnost može biti aktivnost slična himotripsinu, slična tripsinu, i/ili slična kaspazi. U nekim primerima izvođenja biološki uzorak može biti tumor, mononuklearne ćelije periferne krvi, ili biopsija kože. Biološki uzorak se može dobiti pre, tokom, ili nakon primene leka. U nekim primerima izvođenja, tretman dodatno sadrži podešavanje doze jedinjenja da bi se postigla inhibicija od oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 35%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95%, ili oko 100% proteazomalne aktivnosti. U nekim primerima izvođenja, tretman dodatno sadrži podešavanje doze da bi se postigla inhibicija od najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 45%, najmanje 50%, najmanje 55%, najmanje 60%, najmanje 65%, najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, ili najmanje 95% of the proteasomal activity. U nekim primerima izvođenja, tretman dodatno sadrži podešavanje doze da bi se postigla inhibicija od oko 20% do oko 30%, oko 30% do oko 40%, oko 40% do oko 50%, oko 50% do oko 60%, oko 60% do oko 70%, oko 70% do oko 80%, oko 80% do oko 90%, ili veća od 90% proteazomalne aktivnosti.
[0114] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u tretmanu, koji sadrži primenu na subjekta kome je takav tretman potreban kombinacije prvog terapeutskog sredstva koje uključuje jedinjenje (10) i drugog terapeutskog sredstva, pri čemu tretman sadrži:
(i) primenu na subjekta prvog terapeutskog sredstva koji uključuje jedinjenje (10): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (npr., di-soli ili tri-soli);
(ii) čekanje da prođe predodređeno vreme čekanja nakon vremena primene prvog terapeutskog sredstva na subjekta; i/ili dok se štetni efekti ne razreše ili razrešavaju; i (iii) primenu drugog terapeutskog sredstva na subjekta, naznačeno time da je predodređeno vreme čekanja izabrano tako da bi se dobio odloženi terapeutski efekat prvog terapeutskog sredstva bez povećanog rizika od mogućih kombinovanih toksičnih efekata prvog i drugog terapeutskog sredstva. U nekim primerima izvođenja, predodređeno vreme čekanja je određeno na osnovu stope klirensa jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim primerima izvođenja, predodređeno vreme čekanja je određeno kvantitativnom procenom funkcije bubrega i bubrežnih parametara. U nekim primerima izvođenja, predodređeno vreme čekanja je određeno analizama za pdređivanje funkcije bubrega, naznačeno time da je analiza izabrana iz grupe koja se sastoji nivoa jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u serumu; stope klirensa jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; 24-časovnog urinarnog klirensa jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita.
[0115] U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja u značajnom stepenu je jednako vremenu potrebnom za sistemski klirens jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iz tela subjekta. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja u značajnom stepenu je jednako vremenu potrebno za renalni klirens jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iz tela subjekta. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja u značajnom stepenu je jednako vremenu neophodnom za klirens iz jetre jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iz tela subjekta. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja u značajnom stepenu je jednako vremenu potrebnom za totalni klirens jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iz tela subjekta. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 4 časa. U drugim primerima izvođenja vreme čekanja je 1 dan. U nekim primerima izvođenja, vreme čekanja je dok ne prođe Cmaxjedinjenja (10). U drugim primerima izvođenja, vreme čekanja je nakon što su se razrešili ili se razrešavaju najveći deo štetnih efekata. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 2 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 3 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 4 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 5 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 6 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 7 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 1-7 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 1-6 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 1-5 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 1-4 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 1-3 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 1 do 2 dana. U nekim primerima izvođenja, vreme čekanja je do 3 nedelje. Prethodno se smatra "terapeutskim vremenskim periodima."
[0116] Kada je preokrenut redosled primene, tajming primene jedinjenja (10) može biti nakon prolaska Cmaxprvog primenjenog leka. U nekim primerima izvođenja, primena jedinjenja (10) može biti nakon što je najveći deo ili suštinski sav prvo primenjeni lek eliminisan iz tela ili su toksični efekti za prvi primenjeni lek razrešeni ili se razrešavaju.
[0117] U nekim primerima izvođenja, tretman dodatno sadrži praćenje nivoa jedinjenja (10), njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog metabolita u subjektu korišćenjem farmakokinetičkog profilisanja. U nekim takvim primerima izvođenja, praćenje nivoa jedinjenja (10), njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog metabolita kod subjekta korišćenjem farmakokinetičkog profilisanja sadrži konstruisanje farmakokinetičkog profila jedinjenja (10), njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog metabolita za subjekta korišćenjem koncentracija jedinjenja (10), njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog metabolita u najmanje dva uzorka dobijena od subjekta u vremenskim tačkama pogodnim za konstruisanje farmakokinetičkog profila. U nekim primerima izvođenja, koji uključuju praćenje nivoa jedinjenja (10), njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog metabolita kod subjekta korišćenjem farmakokinetičkog profilisanja, najmanje dva uzorka su sakupljena od subjekta na point-of-care ili point of use uzorkovanjem ili samo-uzorkovanjem na uređajima za point-of-care ili point of use ili na matricama pogodnim za skladištenje najmanje dva uzorka pre kvantifikacije u laboratoriji. U nekim primerima izvođenja tretmana, svaki od point-of-care uređaja ili point of use uređaja je sposoban da kvantifikuje jedinjenje (10), njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili metabolit. U nekim primerima izvođenja, koji uključuju praćenje nivoa jedinjenja (10), njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog metabolita kod subjekta, jedan ili više uzoraka je sakupljeno od subjekta na point-of-care ili point of use preko uređaja za biosiju za analizu na point-of-care ili point of use uređajima ili za skladištenje pre analize u laboratoriji. U nekim primerima izvođenja, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 3-8 časova nakon primene jedinjenja (10), njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog metabolita na subjekta. U nekim primerima izvođenja, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 3-24 časova nakon primene jedinjenja (10), njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog metabolita na subjekta. U nekim primerima izvođenja, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 8-24 časova nakon primene jedinjenja (10), njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog metabolita na subjekta. U nekim primerima izvođenja, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 2 dana nakon primene jedinjenja (10), njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog metabolita na subjekta. U nekim primerima izvođenja, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 3 dana nakon primene jedinjenja (10), njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog metabolita na subjekta. U nekim primerima izvođenja, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 4 dana nakon primene jedinjenja (10), njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog metabolita na subjekta. U nekim primerima izvođenja, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 1-7 dana nakon primene jedinjenja (10), njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog metabolita na subjekta.
[0118] U nekim primerima izvođenja tretmana, farmakokinetički profil uključuje farmakokinetičke parametre pogodne za vođenje doziranja jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za subjekta koji se tretira. U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon primene na subjekta je u opsegu od oko 1000 ng/dl do 1500 ng/dl za terapeutski vremenski period. U nekim primerima izvođenja, Cmax je manja od 1500 ng/dl i veća od 85 ng/dl za terapeutski vremenski period. U nekim primerima izvođenja, maksimum koncentracije prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon primene na subjekta je u opsegu od oko 1000 ng/ml do 1500 ng/ml za terapeutski vremenski period. U nekim primerima izvođenja, Cmax je manja od 1500 ng/ml i veća od 85 ng/ml za terapeutski vremenski period.
[0119] U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegove primene na subjekta je Cmaxod oko 1000 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1010 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1020 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1030 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1040 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1050 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1060 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1070 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1080 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1090 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1100 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1110 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1120 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1130 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1140 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1150 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1160 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1170 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1180 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1190 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1200 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1210 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1220 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1230 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1240 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1250 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1260 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1270 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1280 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1290 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1300 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1310 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1320 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1330 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1340 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1350 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1360 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1370 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1380 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1390 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1400 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1410 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1420 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1430 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1440 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1450 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1460 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1470 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1480 ng/dl do oko 1500 ng/dl, ili od oko 1490 ng/dl do oko 1500 ng/dl.
[0120] U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegove primene na subjekta je Cmaxod oko 1000 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1010 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1020 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1030 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1040 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1050 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1060 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1070 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1080 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1090 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1100 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1110 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1120 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1130 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1140 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1150 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1160 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1170 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1180 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1190 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1200 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1210 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1220 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1230 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1240 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1250 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1260 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1270 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1280 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1290 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1300 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1310 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1320 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1330 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1340 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1350 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1360 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1370 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1380 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1390 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1400 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1410 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1420 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1430 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1440 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1450 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1460 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1470 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1480 ng/ml do oko 1500 ng/ml, or od oko 1490 ng/ml do oko 1500 ng/ml.
[0121] U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegove primene na subjekta Cmaxje izabrana od 1000 ng/dl, oko 1010 ng/dl, oko 1020 ng/dl, oko 1030 ng/dl, oko 1040 ng/dl, oko 1050 ng/dl, oko 1060 ng/dl, oko 1070 ng/dl, oko 1080 ng/dl, oko 1090 ng/dl, oko 1100 ng/dl, oko 1110 ng/dl, oko 1120 ng/dl, oko 1130 ng/dl, oko 1140 ng/dl, oko 1150 ng/dl, oko 1160 ng/dl, oko 1170 ng/dl, oko 1180 ng/dl, oko 1190 ng/dl, oko 1200 ng/dl, oko 1210 ng/dl, oko 1220 ng/dl, oko 1230 ng/dl, oko 1240 ng/dl, oko 1250 ng/dl, oko 1260 ng/dl, oko 1270 ng/dl, oko 1280 ng/dl, oko 1290 ng/dl, oko 1300 ng/dl, oko 1310 ng/dl, oko 1320 ng/dl, oko 1330 ng/dl, oko 1340 ng/dl, oko 1350 ng/dl, oko 1360 ng/dl, oko 1370 ng/dl, oko 1380 ng/dl, oko 1390 ng/dl, oko 1400 ng/dl, oko 1410 ng/dl, oko 1420 ng/dl, oko 1430 ng/dl, oko 1440 ng/dl, oko 1450 ng/dl, oko 1460 ng/dl, oko 1470 ng/dl, oko 1480 ng/dl, i oko 1490 ng/dl.
[0122] U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegove primene na subjekta Cmaxje izabrana od 1000 ng/ml, oko 1010 ng/ml, oko 1020 ng/ml, oko 1030 ng/ml, oko 1040 ng/ml, oko 1050 ng/ml, oko 1060 ng/ml, oko 1070 ng/ml, oko 1080 ng/ml, oko 1090 ng/ml, oko 1100 ng/ml, oko 1110 ng/ml, oko 1120 ng/ml, oko 1130 ng/ml, oko 1140 ng/ml, oko 1150 ng/ml, oko 1160 ng/ml, oko 1170 ng/ml, oko 1180 ng/ml, oko 1190 ng/ml, oko 1200 ng/ml, oko 1210 ng/ml, oko 1220 ng/ml, oko 1230 ng/ml, oko 1240 ng/ml, oko 1250 ng/ml, oko 1260 ng/ml, oko 1270 ng/ml, oko 1280 ng/ml, oko 1290 ng/ml, oko 1300 ng/ml, oko 1310 ng/ml, oko 1320 ng/ml, oko 1330 ng/ml, oko 1340 ng/ml, oko 1350 ng/ml, oko 1360 ng/ml, oko 1370 ng/ml, oko 1380 ng/ml, oko 1390 ng/ml, oko 1400 ng/ml, oko 1410 ng/ml, oko 1420 ng/ml, oko 1430 ng/ml, oko 1440 ng/ml, oko 1450 ng/ml, oko 1460 ng/ml, oko 1470 ng/ml, oko 1480 ng/ml, i oko 1490 ng/ml.
[0123] U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegove primene na subjekta je izabrana od oko 85 ng/dl, oko 95 ng/dl, oko 105 ng/dl, oko 115 ng/dl, oko 125 ng/dl, oko 135 ng/dl, oko 145 ng/dl, oko 155 ng/dl, oko 165 ng/dl, oko 175 ng/dl, oko 185 ng/dl, oko 195 ng/dl, oko 205 ng/dl, oko 215 ng/dl, oko 225 ng/dl, oko 235 ng/dl, oko 245 ng/dl, oko 255 ng/dl, oko 265 ng/dl, oko 275 ng/dl, oko 285 ng/dl, oko 295 ng/dl, oko 305 ng/dl, oko 315 ng/dl, oko 325 ng/dl, oko 335 ng/dl, oko 345 ng/dl, oko 355 ng/dl, oko 365 ng/dl, oko 375 ng/dl, oko 385 ng/dl, oko 395 ng/dl, oko 405 ng/dl, oko 415 ng/dl, oko 425 ng/dl, oko 435 ng/dl, oko 445 ng/dl, oko 455 ng/dl, oko 465 ng/dl, oko 475 ng/dl, oko 485 ng/dl, oko 495 ng/dl, oko 505 ng/dl, oko 515 ng/dl, oko 525 ng/dl, oko 535 ng/dl, oko 545 ng/dl, oko 555 ng/dl, oko 565 ng/dl, oko 575 ng/dl, oko 585 ng/dl, oko 595 ng/dl, oko 605 ng/dl, oko 615 ng/dl, oko 625 ng/dl, oko 635 ng/dl, oko 645 ng/dl, oko 655 ng/dl, oko 665 ng/dl, oko 675 ng/dl, oko 685 ng/dl, oko 695 ng/dl, oko 705 ng/dl, oko 715 ng/dl, oko 725 ng/dl, oko 735 ng/dl, oko 745 ng/dl, oko 755 ng/dl, oko 765 ng/dl, oko 775 ng/dl, oko 785 ng/dl, oko 795 ng/dl, oko 805 ng/dl, oko 815 ng/dl, oko 825 ng/dl, oko 835 ng/dl, oko 845 ng/dl, oko 855 ng/dl, oko 865 ng/dl, oko 875 ng/dl, oko 885 ng/dl, oko 895 ng/dl, oko 905 ng/dl, oko 915 ng/dl, oko 925 ng/dl, oko 935 ng/dl, oko 945 ng/dl, oko 955 ng/dl, oko 965 ng/dl, oko 975 ng/dl, oko 985 ng/dl, oko 995 ng/dl, oko 1005 ng/dl, oko 1015 ng/dl, oko 1025 ng/dl, oko 1035 ng/dl, oko 1045 ng/dl, oko 1055 ng/dl, oko 1065 ng/dl, oko 1075 ng/dl, oko 1085 ng/dl, oko 1095 ng/dl, oko 1105 ng/dl, oko 1115 ng/dl, oko 1125 ng/dl, oko 1135 ng/dl, oko 1145 ng/dl, oko 1155 ng/dl, oko 1165 ng/dl, oko 1175 ng/dl, oko 1185 ng/dl, oko 1195 ng/dl, oko 1205 ng/dl, oko 1215 ng/dl, oko 1225 ng/dl, oko 1235 ng/dl, oko 1245 ng/dl, oko 1255 ng/dl, oko 1265 ng/dl, oko 1275 ng/dl, oko 1285 ng/dl, oko 1295 ng/dl, oko 1305 ng/dl, oko 1315 ng/dl, oko 1325 ng/dl, oko 1335 ng/dl, oko 1345 ng/dl, oko 1355 ng/dl, oko 1365 ng/dl, oko 1375 ng/dl, oko 1385 ng/dl, oko 1395 ng/dl, oko 1405 ng/dl, oko 1415 ng/dl, oko 1425 ng/dl, oko 1435 ng/dl, oko 1445 ng/dl, oko 1455 ng/dl, oko 1465 ng/dl, oko 1475 ng/dl, oko 1485 ng/dl, oko 1495 ng/dl, i oko 1500 ng/dl.
[0124] U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegove primene na subjekta je izabrana od oko 85 ng/ml, oko 95 ng/ml, oko 105 ng/ml, oko 115 ng/ml, oko 125 ng/ml, oko 135 ng/ml, oko 145 ng/ml, oko 155 ng/ml, oko 165 ng/ml, oko 175 ng/ml, oko 185 ng/ml, oko 195 ng/ml, oko 205 ng/ml, oko 215 ng/ml, oko 225 ng/ml, oko 235 ng/ml, oko 245 ng/ml, oko 255 ng/ml, oko 265 ng/ml, oko 275 ng/ml, oko 285 ng/ml, oko 295 ng/ml, oko 305 ng/ml, oko 315 ng/ml, oko 325 ng/ml, oko 335 ng/ml, oko 345 ng/ml, oko 355 ng/ml, oko 365 ng/ml, oko 375 ng/ml, oko 385 ng/ml, oko 395 ng/ml, oko 405 ng/ml, oko 415 ng/ml, oko 425 ng/ml, oko 435 ng/ml, oko 445 ng/ml, oko 455 ng/ml, oko 465 ng/ml, oko 475 ng/ml, oko 485 ng/ml, oko 495 ng/ml, oko 505 ng/ml, oko 515 ng/ml, oko 525 ng/ml, oko 535 ng/ml, oko 545 ng/ml, oko 555 ng/ml, oko 565 ng/ml, oko 575 ng/ml, oko 585 ng/ml, oko 595 ng/ml, oko 605 ng/ml, oko 615 ng/ml, oko 625 ng/ml, oko 635 ng/ml, oko 645 ng/ml, oko 655 ng/ml, oko 665 ng/ml, oko 675 ng/ml, oko 685 ng/ml, oko 695 ng/ml, oko 705 ng/ml, oko 715 ng/ml, oko 725 ng/ml, oko 735 ng/ml, oko 745 ng/ml, oko 755 ng/ml, oko 765 ng/ml, oko 775 ng/ml, oko 785 ng/ml, oko 795 ng/ml, oko 805 ng/ml, oko 815 ng/ml, oko 825 ng/ml, oko 835 ng/ml, oko 845 ng/ml, oko 855 ng/ml, oko 865 ng/ml, oko 875 ng/ml, oko 885 ng/ml, oko 895 ng/ml, oko 905 ng/ml, oko 915 ng/ml, oko 925 ng/ml, oko 935 ng/ml, oko 945 ng/ml, oko 955 ng/ml, oko 965 ng/ml, oko 975 ng/ml, oko 985 ng/ml, oko 995 ng/ml, oko 1005 ng/ml, oko 1015 ng/ml, oko 1025 ng/ml, oko 1035 ng/ml, oko 1045 ng/ml, oko 1055 ng/ml, oko 1065 ng/ml, oko 1075 ng/ml, oko 1085 ng/ml, oko 1095 ng/ml, oko 1105 ng/ml, oko 1115 ng/ml, oko 1125 ng/ml, oko 1135 ng/ml, oko 1145 ng/ml, oko 1155 ng/ml, oko 1165 ng/ml, oko 1175 ng/ml, oko 1185 ng/ml, oko 1195 ng/ml, oko 1205 ng/ml, oko 1215 ng/ml, oko 1225 ng/ml, oko 1235 ng/ml, oko 1245 ng/ml, oko 1255 ng/ml, oko 1265 ng/ml, oko 1275 ng/ml, oko 1285 ng/ml, oko 1295 ng/ml, oko 1305 ng/ml, oko 1315 ng/ml, oko 1325 ng/ml, oko 1335 ng/ml, oko 1345 ng/ml, oko 1355 ng/ml, oko 1365 ng/ml, oko 1375 ng/ml, oko 1385 ng/ml, oko 1395 ng/ml, oko 1405 ng/ml, oko 1415 ng/ml, oko 1425 ng/ml, oko 1435 ng/ml, oko 1445 ng/ml, oko 1455 ng/ml, oko 1465 ng/ml, oko 1475 ng/ml, oko 1485 ng/ml, oko 1495 ng/ml, i oko 1500 ng/ml.
[0125] U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegove primene na subjekta je u opsegu od oko 85 ng/dl do 1500 ng/dl. U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegove primene na subjekta je izabrana od oko 85 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 95 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 105 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 115 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 125 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 135 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 145 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 155 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 165 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 175 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 185 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 195 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 205 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 215 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 225 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 235 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 245 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 255 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 265 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 275 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 285 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 295 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 305 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 315 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 325 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 335 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 345 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 355 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 365 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 375 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 385 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 395 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 405 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 415 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 425 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 435 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 445 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 455 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 465 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 475 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 485 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 495 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 505 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 515 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 525 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 535 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 545 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 555 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 565 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 575 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 585 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 595 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 605 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 615 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 625 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 635 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 645 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 655 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 665 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 675 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 685 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 695 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 705 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 715 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 725 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 735 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 745 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 755 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 765 ng/dl do oko 1500 ng/dl, 31 od oko 775 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 785 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 795 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 805 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 815 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 825 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 835 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 845 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 855 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 865 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 875 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 885 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 895 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 905 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 915 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 925 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 935 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 945 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 955 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 965 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 975 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 985 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 995 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1005 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1015 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1025 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1035 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1045 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1055 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1065 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1075 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1085 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1095 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1105 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1115 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1125 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1135 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1145 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1155 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1165 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1175 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1185 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1195 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1205 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1215 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1225 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1235 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1245 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1255 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1265 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1275 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1285 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1295 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1305 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1315 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1325 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1335 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1345 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1355 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1365 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1375 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1385 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1395 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1405 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1415 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1425 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1435 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1445 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1455 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1465 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1475 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1485 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1495 ng/dl do oko 1500 ng/dl, i od oko 1500 ng/dl do oko 1500 ng/dl.
[0126] U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegove primene na subjekta je u opsegu od oko 85 ng/ml do 1500 ng/ml. U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegove primene na subjekta je izabrana od oko 85 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 95 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 105 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 115 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 125 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 135 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 145 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 155 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 165 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 175 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 185 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 195 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 205 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 215 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 225 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 235 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 245 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 255 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 265 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 275 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 285 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 295 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 305 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 315 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 325 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 335 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 345 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 355 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 365 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 375 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 385 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 395 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 405 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 415 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 425 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 435 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 445 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 455 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 465 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 475 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 485 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 495 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 505 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 515 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 525 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 535 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 545 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 555 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 565 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 575 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 585 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 595 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 605 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 615 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 625 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 635 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 645 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 655 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 665 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 675 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 685 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 695 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 705 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 715 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 725 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 735 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 745 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 755 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 765 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 775 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 785 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 795 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 805 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 815 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 825 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 32 835 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 845 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 855 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 865 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 875 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 885 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 895 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 905 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 915 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 925 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 935 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 945 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 955 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 965 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 975 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 985 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 995 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1005 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1015 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1025 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1035 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1045 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1055 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1065 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1075 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1085 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1095 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1105 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1115 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1125 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1135 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1145 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1155 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1165 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1175 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1185 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1195 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1205 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1215 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1225 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1235 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1245 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1255 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1265 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1275 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1285 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1295 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1305 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1315 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1325 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1335 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1345 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1355 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1365 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1375 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1385 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1395 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1405 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1415 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1425 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1435 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1445 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1455 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1465 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1475 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1485 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1495 ng/ml do oko 1500 ng/ml, i od oko 1500 ng/ml do oko 1500 ng/ml.
[0127] U nekim primerima izvođenja, ukupna izloženost leku tokom vremena, merena kao površina ispod krive ("AUC") grafika koncentracije leka u krvi (cela krv, plazma, ili serum) subjekta nakon primene leka nasuprot vremenu nakon primene leka je u opsegu od oko 150 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml. U nekim primerima izvođenja, AUC je manja od 8000 ng č/ml i veća je ili jednaka 150 ng č/ml.
[0128] U nekim primerima izvođenja, ukupna izloženost leku tokom vremena, merena kao površina ispod krive ("AUC") grafika koncentracije leka u krvi (cela krv, plazma, ili serum) subjekta nakon primene leka nasuprot vremenu nakon primene leka je AUC od oko 100 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 200 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 400 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 600 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 800 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 1000 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 1200 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 1400 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 1600 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 1800 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 2000 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 2200 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 2400 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 2600 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 2800 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 3000 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 3200 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 3400 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 3600 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 3800 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 4000 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 4200 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 4400 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 4600 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 4800 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 5000 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 5200 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 5400 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 5600 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 5800 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 6000 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 6200 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 6400 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 6600 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 6800 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 7000 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 7200 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 7400 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 7600 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, or od oko 7800 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml.
[0129] U nekim primerima izvođenja, ukupna izloženost leku tokom vremena, merena kao površina ispod krive ("AUC") grafika koncentracije leka u krvi (cela krv, plazma, ili serum) subjekta nakon primene leka nasuprot vremenu nakon primene leka je AUC od oko 100 ng č/ml do oko 8000 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 7800 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 7600 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 7400 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 7200 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 7000 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 6800 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 6600 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 6400 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 6200 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 6000 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 5800 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 5600 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 5400 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 5200 ng č/ml, od oko 1500 ng č/ml do oko 5000 ng č/ml, od oko 1500 ng č/ml do oko 4800 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 4600 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 4400 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 4200 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 4000 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 3800 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 3600 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 3400 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 3200 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 3000 ng č/ml, od oko 1500 ng č/ml do oko 2800 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 2600 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 2400 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 2200 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 2000 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 1800 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 1600 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 1400 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 1200 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 1000 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 800 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 600 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 400 ng č/ml, od oko 150 ng č/ml do oko 200 ng č/ml, or od oko 100 ng č/ml do oko 200 ng č/ml.
[0130] U nekim primerima izvođenja, ukupna izloženost leku tokom vremena, merena kao površina ispod krive ("AUC") grafika koncentracije leka u krvi (cela krv, plazma, ili serum) subjekta nakon primene leka nasuprot vremenu nakon primene leka je izabrana od oko 100 ng č/ml, oko 150 ng č/ml, oko 200 ng č/ml, oko 400 ng č/ml, oko 600 ng č/ml, oko 800 ng č/ml, oko 1000 ng č/ml, oko 1200 ng č/ml, oko 1400 ng č/ml, oko 1600 ng č/ml, oko 1800 ng č/ml, oko 2000 ng č/ml, oko 2200 ng č/ml, oko 2400 ng č/ml, oko 26,00 ng č/ml, oko 2800, oko 3000 ng č/ml, oko 3200 ng č/ml, oko 3400 ng č/ml, oko 3600 ng č/ml, oko 3800 ng č/ml, oko 4000 ng č/ml, oko 4200 ng č/ml, oko 4400 ng č/ml, oko 46000 ng č/ml, oko 4800 ng č/ml, oko 5000 ng č/ml, oko 5200 ng č/ml, oko 5400 ng č/ml, oko 5600 ng č/ml, oko 5800 ng č/ml, oko 6000 ng č/ml, oko 6200 ng č/ml, oko 6400 ng č/ml, oko 6600 ng č/ml, oko 6800 ng č/ml, oko 7000 ng č/ml, oko 7200 ng č/ml, oko 7400 ng č/ml, oko 7600 ng č/ml, oko 7800 ng č/ml, i oko 8000 ng č/ml.
[0131] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju pronalaska za upotrebu u treitranju bolesnog stanja, pri čemu tretman sadrži kombinaciju prvog terapeutskog sredstva i drugog terapeutskog sredstva, pri čemu tretman sadrži:
(i) primenu na subjekta prvog terapeutskog sredstva koje uključuje jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
(ii) praćenje nivoa jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita kod subjekta korišćenjem farmakokinetičkog profilisanja; i (iii) primenu drugog terapeutskog sredstva u zavisnosti od nivoa prvog terapeutskog sredstva kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, korak praćenja uključuje konstruisanje farmakokinetičkog profila jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabilita za subjekta korišćenjem koncentracija jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita u najmanje dva uzorka dobijena od subjekta u vremenskim tačkama pogodnim za konstruisanje farmakokinetičkog profila. U nekim primerima izvođenja, najmanje dva uzorka su sakupljena na point-of-care ili point of use uzorkovanjem ili samouzorkovanjem na point-of-care uređajima ili point of use uređajima ili na matricama pogodnim za skladištenje najmanje dva uzorka pre kvantifikovanja jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili metabolita od strane laboratorije. U nekim primerima izvođenja, svaki point-of-care uređaj ili point of use uređaj je sposoban za kvantifikovanje jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili metabolita. U nekim primerima izvođenja, parametri farmakokinetičkog profila pogodnih za vođenje doziranja jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za subjekta. U nekim primerima izvođenja, najmanje dva uzorka uključuju od 2-12 uzoraka. U nekim primerima izvođenja, najmanje dva uzorka su sakupljena tokom vremenskog perioda od do 8 č, od do 24 č, od do 48 č, ili od do 72 č. U nekim primerima izvođenja, farmakokinetički parametri uključuju najmanje jedan parametar izabran iz grupe koja se sastoji od AUC, AUCinf, Tmax, Cmax, vreme iznad praga, koncentracija stabilnog stanja, stopa apsorpcije, stopa klirensa, stopa distribucije, terminalni T-1/2 ili parametri izvučeni iz nekompartmentalne farmakokinetičke (PK) ili kompartmentalne PK analize, uključujući kompartmentalnu PK analizu zasnovanu na fiziološkom modelu. U nekim primerima izvođenja, tretman dodatno sadrži generisanje izveštaja koji uključuje farmakokinetički profil subjekta. U nekim primerima izvođenja, izveštaj uključuje preporuku koja se tiče doziranja na osnovu farmakokinetičkog profila subjekta. U nekim primerima izvođenja, smanjenje doze jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je indikovano da bi se smanjio rizik od toksičnosti na osnovu jednog ili više farmakokinetičkih parametara. U nekim primerima izvođenja, smanjenje doze jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je indikovano na osnovu vremena iznad praga, naznačeno time da je prag koncentracija leka iznad koje se javlja toksičnost, ili jedna ili više od AUC, AUCinf, srednja vrednost rezidentnog vremena (MRT), eksponencijala koji definišu farmakokinetički profil, zapremina distribucije pri stabilnom stanju (Vss), zapremina distribucije tokom terminalne faze (Vz) ili kombinacija grupe farmakokinetičke promenljive da bi se adekvatno opisao farmakokinetički profil. U nekim primerima izvođenja, podešavanje doze jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je indikovano da bi se povećala efikasnost na osnovu jednog ili više farmakokinetičkih parametara. U nekim primerima izvođenja, povećanje doze jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je indikovano na osnovu jednog ili više od AUC, AUCinf, MRT, eksponencijala koji definišu farmakokinetički profil, zapremina distribucije pri stabilnom stanju (Vss), zapremina distribucije tokom terminalne faze (Vz) ili kombinacija grupe farmakokinetičke promenljive da bi se adekvatno opisao farmakokinetički profil.U nekim primerima izvođenja, doza jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je podešena do unutar 5% do 25% željene ciljne vrednosti. U nekim primerima izvođenja, svaki od najmanje dva uzorka je primenjen na point-of-care uređaju ili point of use uređaju za određivanje koncentracije jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita, naznačeno time da point-of-care uređaj ili point of use uređaj sadrži lateralnu tekuću traku koja ima konstrukciju i kompoziciju takvu da je primena jednog ili više od najmanje dva uzorka na lateralnu tekuću traku dovodi do toga da se lek u uzorku vezuje sa komponentom lateralne tekuće trake na taj način da se proizvodi signal proporcionalan koncentraciji leka u primenjenom uzorku. U nekim primerima izvođenja, najmanje dva uzorka su primenjena na matrice pogodne za skladištenje najmanje dva uzorka pre kvantifikacije od strane laboratorije. U nekim primerima izvođenja, najmanje dva uzorka su uskladištena kao osušene mrlje krvi. U nekim primerima izvođenja, koncentracije leka su merene sa ELISA, LC MS MS, LC UV ili LCMS. U nekim primerima izvođenja, farmakokinetički parametri uključuju najmanje jedan od koncentracije u stabilnom stanju, apsorpcije, i terminalnog T1/2. U nekim primerima izvođenja, najmanje jedan od najmanje dva uzorka je cel akrv.
V. TNF-SRODNI APOPTOZA-INDUKUJUĆI LIGAND ("TRAIL")
[0132] TRAIL protein se može analizirati u test uzorku dobijenom od subjekta da bi se detektovala TRAIL ekspresija indukovana jedinjenjem (10) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. Postupci imunoanalize mogu se koristiti za analizu TRAIL u uzorku, uključujući, ali se ne ograničavajući na, imunoenzimski test (ELISA), imunoenzimski imunofiltracioni test (ELIFA), protočnu citometriju, imunoblot, imunoprecipitaciju, imunohistohemiju, imunocitohemiju, luminescentnu imunoanalizu (LIA), fluorescentnu imunoanalizu (FIA), i radioimunoanalizu. Postupci analize se mogu koristiti da bi se dobili kvalitativni i/ili kvantitativni rezultati. Specifični detalji pogodnih postupaka testa i za kvalitativnu i za kvantitativnu analizu uzorka su opisani u standardnim referencama, ilustrativno uključujući E. Harlow and D. Lane, Antitela: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988; F. Breitling and S. Diibel, Recombinant Antibodies, John Wiley & Sons, New York, 1999; H. Zola, Monoclonal Antibodies: Preparation and Use of Monoclonal Antibodies and Engineered Antibody Derivatives, Basics: From Background to Bench, BIOS Scientific Publishers, 2000; B. K. C. Lo, Antibody Engineering: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Humana Press, 2003; F. M. Ausubel et al., Eds., Short Protocols in Molecular Biology, Current Protocols, Wiley, 2002; S. Klussman, Ed., The Aptamer Handbook: Functional Oligonucleotides and Their Applications, Wiley, 2006; Ormerod, M. G., Flow Cytometry: a practical approach, Oxford University Press, 2000; Givan, A. L., Flow Cytometry: first principles, Wiley, New York, 2001; Gorczyca, W., Flow Cytometry in Neoplastic Hematology: morphologic-immunophenotypic correlation, Taylor & Francis, 2006; Crowther, J. R., The ELISA Guidebook (Methods in Molecular Biology), Humana Press, 2000; Wild, D., The Immunoassay Handbook, 3rd Edition, Elsevier Science, 2005.and J. Sambrook and D. W. Russel, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3rd Ed., 2001.
[0133] Primeri protokola za testiranje i analizu uzorka za TRAIL za svrhu detekcije efekta farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska su opisaniu U.S. Patent Application No.
2012/0276088 od Wafik S. El-deiry et al.
[0134] U nekim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, testovi za TRAIL su korišćeni za praćenje subjekta. Stoga, na primer, test uzorak je dobijen od subjekta pre tretmana sa farmaceutskom kompozicijom predmetnog pronalaska i u jednom ili više vremena tokom i/ili nakon tretmana da bi se procenila efikasnost tretmana. U dodatnom primeru, test uzorak je dobijen od subjekta u različitim vremenima da bi se procenio tok ili napredovanje bolesti ili lečenja. U jednom primeru izvođenja, receptori smrti se takođe mogu analizirati iz cirkulišućih tumorskih ćelija da bi se videlo da li primena jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli povećava količinu ili tip receptora smrti.
[0135] Kanceri tretirani korišćenjem kompozicija opisanih ovde su karakterisani abnormalnom proliferacijom ćelija uključujući, ali se ne ograničavajući na, pre-neoplastičnu hiperproliferaciju, kancer in-situ, neoplazme i metastaze. Kompozicije predmetnog pronalaska mogu se koristiti za profilaksu kao i za ublažavanje znaka i/ili simptoma kancera. Termini "tretiranje" i "tretman" korišćeni u odnosu na tretman kancera kod subjekta uključuju: prevenciju, inhibiciju ili ublažavanje kancera kod subjekta, kao što su usporavanje napredovanja kancera i/ili smanjenje ili ublažavanje znaka ili simptoma kancera. Primeri kancera tretirani korišćenjem kompozicija predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, kancer dojke, CNS kancere, kancer debelog creva, kancer jajnika, kancer prostate, leukemiju, kancer pluća, i limfom.
VI. MULTIMODALNE TERAPIJE
[0136] U jednom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na multimodalne terapije u kojima je primeni jedinjenja (10) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na subjekta kome je to potrebno dodata primena drugih terapijskih modaliteta. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija predmetnog pronalaska sadrži primenu na subjekta farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa terapijom zračenjem ili je nakon zračenja određeno da nije efikasna. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija predmetnog pronalaska sadrži primenu na subjekta farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa terapijom zračenjem, naznačeno time da farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i terapija zračenjem je primenjena istovremeno ili sekvencijalno bilo kojim redosledom. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija sadrži primenu na subjekta farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa terapijom zračenjem u sekvencijalnom aranžmanu. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija sadrži primenu na subjekta kome je potreban takav tretman farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so istovremeno sa terapijom zračenjem. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija predmetnog pronalaska je korišćena za tretman kancera. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija uključuje primenu na subjekta sa kancerom kome je potreban takav tretman farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje (10) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i zračenje ćelija kancera sa radijacionim zrakom. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija koristi tehniku konformalne radioterapije (CRT) da bi isporučila histogram dozne zapremine (DVH) prepisan subjektu sa kancerom. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija koristi tehniku radijacione terapije sa moduliranim intenzitetom (IMRT) da bi isporučila radijaciju ćelijama kancera. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija korisiti tehnike koje kompenzuju kretanje tumora kod subjekta tokom tretmana (npr., gde doze zračenja moraju biti primenjene na torakalni tumor koji se pomera kako pacijent diše). U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija korisiti tehnike četvoro dimenzionalnog kompjuterizovanog tomografskog (4D CT) skeniranja da bi se podesilo isporučeno polje radijacije da bi se kompenzovalo kretanje tumora tokom ciklusa disanja.
[0137] Bilo koji pogodni tip zračenja, uključujući gama zračenje koje je primenjeno u frakcijama, IMRT (radijaciona terapija sa moduliranim intenzitetom), gama nož, protonska terapija i brahiterapija mogu se koristiti sa multimodalnom terapijom predmetnog pronalaska. Terapija zračenjem i jedinjenje (10) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti za upotrebu tretiranja tumora mozga kao što su glioblastom ili bolest koja je metastazirala u mozak i kancer pluća. Multimodalna terapija predmetnog pronalaska može biti za upotrebu u tretiranju kancera pluća, kancera pankreasa, rektalnog kancera, kancera dojke, sarkoma, kancera prostate, ginekoloških maligniteta, i limfoma. Gama knife je često korišćen za tretiranje metastaza mozga. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija predmetnog pronalaska uključuje upotrebu proton terapije za tretiranje kancera, uključujući tumor mozga, kancer prostate i bilo koji tumor blizu vitalnih organa gde je veoma važno minimizovati toksičnost za bliska noramlana tkiva.
[0138] U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija predmetnog pronalaska eliminiše minimalnu rezidualnu bolest bez dodavanja bilo kakve toksičnosti koja je rezultat tretmana jedinjenjem (10) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija predmetnog pronalaska poboljšava prognozu i/ili smanjuje štetne sporedne efekte povezane sa bolesnim stanjem ili stanjem kod subjekta koji je podvrgnut tretmanu.
VII. SINTEZA SOLI JEDINJENJA (1) I SRODNIH ANALOGA
[0139] Jedinjenje predstavljeno prethodnim jedinjenjem (1) može se pripremiti procesom sintetze ilustrovanim na Šemi 1 u nastavku.
Šema 1
[0140] U jednom primeru izvođenja, proces za stvaranje dihidrohlorid soli jedinjenja (1) započinje sa intermedijernim jedinjenjem (3), takođe poznatim kao N-Benzil-3-karbometoksi-4-piperidon hidrohlorid, koji je komercijalno dostupan. U jednom primeru izvođenja, proces sinteze uključuje neutralizaciju intermedijernog jedinjenja (3) sa bazom (Korak 1) da bi se proizvelo jedinjenje (4), slobodna baza. U jednom primeru izvođenja, proces sinteze uključuje neutralizaciju intermedijernog jedinjenja (3) sa neorganskom bazom da bi se proizvelo jedinjenje (4). U jednom primeru izvođenja, proces sinteze uključuje neutralizaciju intermedijernog jedinjenja (3) sa organskom bazom da bi se proizvelo jedinjenje (4). U jednom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu alkohola. U jednom takvom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu n-butanola. U jednom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu najmanje jednog organskog rastvarača. U jednom takvom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu n-butanola i/ili etil acetata. U jednom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu baze i najmanje jednog organskog rastvarača. U jednom takvom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu NaHCO3i n-butanola. U jednom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu n-butanola i trietil amina (Et3N).
[0141] U jednom primeru izvođenja, proces isnteze uključuje reakciju jedinjenja (4) sa jedinjenjem (5) (Korak 2) da bi se proizvelo intermedijerno jedinjenje (1). U jednom primeru izvođenja, reakcija u Koraku 2 uključuje zagrevanje jedinjenja (4) sa jedinjenjem (5). U jednom primeru izvođenja, reakcija u Koraku 2 uključuje refluksno zagrevanje jedinjenja (4) i jedinjenja (5) u prisustvu rastvarača. U jednom primeru izvođenja, reakcija u Koraku 2 uključuje upotrebu Dean-stark zamke da bi se uklonila voda i/ili metanol (MeOH) formiran u reakciji.
[0142] U jednom primeru izvođenja, proces sinteze uključuje formiranje dihidrohlorid soli jedinjenja (1) (Korak 3). U jednom primeru izvođenja, reakcija u Koraku 3 uključuje tretiranje jedinjenja (1) sa HCl u dioksanu. U jednom primeru izvođenja, reakcija u Koraku 3 uključuje tretiranje jedinjenja (3) sa 4N HCl u dioksanu.
[0143] U jednom primeru izvođenja, proces sinteze izborno uključuje rekristalizaciju di-so jedinjenja (1).
[0144] U jednom poželjnom primeru izvođenja, proces sinteze za pripremu dihidrohlorid soli jedinjenja (1) je kao što je ilustrovan u sledećoj Šemi 2.
Šema 2
VIII. DERIVATI I ANALOZI I SOLI JEDINJENJA (1) I SRODNA JEDINJENJA
[0145] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje analoge i srodne soli jedinjenja (1) i postupke za stvaranje istih, tj. jedinjenja (10) ili njegove soli, naznačeno time da R1je CH2Ph i naznačeno time da R2 je CH2-(2,4-diF-Ph).
[0146] Kao što je ovde otkriveno, jedinjenja srodna jedinjenju (1) imaju strukturu jedinjenja (10):
naznačeno time da R1i R2nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, karboksil, haloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, aralkil, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, aralkoksi, aralkiltio, alkanoil, merkapto, alkiltio, ariltio, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, acil, i heterociklične radikale. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja srodna jedinjenju (1) imaju strukturu jedinjenja (10), naznačeno time da R1i R2su nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od H, C1-4alkil, C1-
4alkilfenil, C1-4alkilfenilketon, C1-4benzil-piperazin, i C1-4alkiltienil naznačeno time da C1-
4alkil, C1-4alkilfenil, C1-4alkilfenilketon, i C1-4benzilpiperazin su izborno supstituisani sa C1-
4alkil, hidroksil, ili halo. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja srodna jedinjenju (1) imaju strukturu jedinjenja (10), naznačeno time da R1i R2su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-tienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzilpiperazin), CH2-(2,4- di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F-Ph. U nekim primerima izvođenja, kada R1predstavlja CH2Ph, R2ne predstavlja CH2-((2-CH3)-Ph. U ovom pronalasku, R1je CH2Ph i naznačeno time da R2je CH2-(2,4-di F-Ph).
[0147] Kao što je ilustrovano na Šemama 3 i 4, jedinjenje (10) se može sintetisati počinjući ili sa metil 1-R1-4-okso-3-piperidinkarboksilatom (6) ili reakcijom jedinjenja (12) sa jedinjenjem (6).
Šema 3
[0148] Šema 3 ilustruje sintezu jedinjenja (10) počinjući od jedinjenja (6). U jednom primeru izvođenja, kao što je ilustrovano na Šemi 3, jedinjenje (6) je konvertovano u metil estar estra 4-amino-3-piridinkarboksilne kiseline (7) (ili metil 4-amino-1-R1-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinkarboksilat) preko reakcije sa amonijakom. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje (7) (ili metil estar estra 4-amino-3-piridinkarboksilne kiseline (7)) tretiran je sa 2-(Metilsulfanil)-4,5-dihidro- 1H-imidazolom (8) da bi se stvorilo jedinjenje (9), koje kada je alkilovano R2X, naznačeno time da R2je kao što je prethodno definisano i X je halogen ili ekvivalentna odlazeća grupa, proizvelo je jedinjenje (10) sa različitim vrednostima
Šema 4
[0149] Šema 4 ilustruje sintezu jedinjenja (10) počinjući od jedinjenja (6) i jedinjenja (12). U jednom primeru izvođenja, kao što je ilustrovano na Šemi 4, jedinjenje (12) je pripremljeno od jedinjenja (8). U jednom primeru izvođenja, jedinjenje (12) je tretirano sa jedinjenjem (6) da bi se proizvelo jedinjenje (10) sa različitim vrenostima za R2supstituent.
Šema 5
[0150] Šema 5 ilustruje sintezu jedinjenja (10) počinjući od jedinjenja (11). U jednom primeru izvođenja, kao što je ilustrovano na Šemi 5, jedinjenje (11), koje ima azotnu zaštitnu grupu (P) na N atomu na položaju 7 prstena, prvo je seprotektovano i zatim alkilovano sa R1X, naznačeno time da R1je kao što je prethodno definisano i X je halogen ili ekvivalentna odlazeća grupa, da bi se proizvelo jedinjenje (10) sa različitim vrednostima za R1supstituent. U nekim primerima izvođenja jedinjenje (10) se može pripremiti kao so, na primer 2TFA so ili 2HCl so. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje (10) se može pripremiti kao 2HCl so prateći šemu analogu Šemi 2 opisanoj prethodno.
PRIMERI JEDINJENJA (10)
[0151]
IX. PRIMERI
[0152] Podrazumeva se da su opis i specifični primeri obezbeđeni u nastavku samo u ilustrativne svrhe. Primeri 1 do 2 ilustruju sintezu dihidrohloridne soli jedinjenja (1) počinjući od jedinjenja (1). U ovim primerima i kroz prijavu dihidrohloridna so jedinjenja (1) je označena kao jedinjenje (2). Dodatna jedinjenja, različita od onih opisanih u nastavku, mogu se pripremiti korišćenjem sledećih reakcionih šema opisanih prethodno ili njihovih odgovarajućih varijacija ili modifikacija.
Primer 1. Sinteza 2-hlorobenzilamino-2-imidazolin hidrojodida
[0153] Mešanom rastvoru 2-metiltio-2-imidazolin hidrojodida (244 mg, 1.00 mMol) u suvom dioksanu (2.0 mL) dodat je 2- hlorobenzilamin (141 mg, 1.0 mMol). Reakciona smeša je mešana 90 min na 70 C. pod atmosferom argona. Rastvor je ohlađen do sobne temperature, filtriran na sinterovanom levku, ispran sa hladnim diokanom (2 mL) i osušen pod vakuumom. Dobijeno je belo jedinjenje kao čvrsta supstanca 4•HI (R2=2-hlorobenzil) (242 mg, 72%) i korišćeno je bez dodatnog prečišćavanja.
Primer 2. Sinteza 2-Hlorobenzilamino-2-imidazolina
[0154] Mešanom rastvoru 2-hlorobenzilamino-2-imidazolin hidrojodida (242 mg, 0.72 mMol) u vodi (3 mL), dodat je 1.0 N natrijum hidroksid (2 mL) na 7 °C. Reakciona smeša je mešana 30 min na 7 °C pod argonom. Nakon toga je dodat metilen hlorid (5 mL) i smeša je mešana dodatnih 5 min. Reakciona smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom (2X 2.5 mL), Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparavan. Rezultujuća slobodna baza (150 mg, 100%) je dobijena kao viskozna tečnost i korišćena je za sledeću reakciju bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja. MS(ESI) 210(M+H).
Primer 3. Sinteza metil-1-benzil 4-okso-3-piperidin karboksilata (Jedinjenje (6)).
[0155] Mešanom metil-1-benzil 4-okso-3-piperidin karboksilat hidrohloridu (5.7 g, 20 mMol) u etil acetatu (50 mL), dodat je trietilamin (6 mL) na 7°C. Reakciona smeša je mešana 30 min na 7 °C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2x50 mL) isprana sa vodom (50mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparavan. Rezultujući ostatak slobodne baze (5, R1=benzil) kao viskozno ulje je korišćeno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. MS(ESI) 248(M+H)
Referentni primer 4. Sinteza ONC902 (Jedinjenje (14))
[0156] Rastvoru 2-hlorobenzilamino-2- imidazolina (150 mg, 0.72 mMol), metil 1-benzil 4-okso-3-piperidin karboksilata (5, R1=benzil) (195 mg, 0.79 mMol) u 1-butanol (2 mL) dodat je PPTS (10 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 č. Nakon toga reakciona smeša je refluksovana na 125°C do 130°C 2 č. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, ekstrahovani sa etil acetatom (10 mL), isprani sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x10 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparavan. Sirova slobodna baza je prečišćena sa RP HPLC (10%-40% acetonitril/voda) da bi se dobila so ONC902 TFA kao bela čvrsta supstanca (228 mg, 50% prinos) MS(ESI) 407 (M+H).
[0157] Isti postupak je korišćen počinjući sa različitim benzilaminima da bi se pripremili različiti analozi, npr., ONC903, 904, 905 (referentna jedinjenja), i 906 (jedinjenje pronalaska).
Referentni primer 5. Sinteza ONC907 (Jedinjenje (19))
[0158] Suspenziji 60% natrijum hidrida (3.5 g, 88 mMol) u suvom toluenu (50 mL), u kapima je dodat dimetil karbonat (4.32 g, 48.0 mMol) tokom 0.5 č na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Nakon dodavanja nekoliko kapi metanola, reakcionoj smeši je u kapima dodat rastvor 1-terc-butoksikarbonil-4-piperidona (4.8 g, 24 mMol) rastvoren u suvom toluenu (20 mL) uz mešanje na 80°C tokom 1 č. Reakciona smeša je mešana 3 č na istoj temperaturi i zatim ohlađena do 0 °C (ledeno kupatilo) i podešena do pH 6-6.5 sa sirćetnom kiselinom. Rezultujuća hladna smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i podešena do pH 8 sa 5% rastvorom natrijum hidroksida. Sloj sa toluenom je razdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa toluenom (20 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je osušeno u vakuumu da bi se dobio metil-1-terc-butoksikarbonil-4-okso-3-piperidin karbokslat (5.0 g, 80%). Dobijeno jedinjenje je preneto u sledeću reakciju bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
[0159] 2-metilbenzilamino-2-imidazolin (190 mg, 1 mMol), metil 1-terc-butoksikarbonil-4-okso-3-piperidin karboksilatu (315 mg, 1.1 mMol) u 1-butanolu (2 mL) je dodat PPTS (10.0 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 č. Nakon toga je reakciona smeša refluksovana na 125°C do 130°C 2 č. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, ektrahovani sa etil acetatom (10 mL), isprani sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x10 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparavan. Sirova slobodna baza je isečena sa 10% trifluorosirćetnom kiselinom u dihlorometanu, prečišćena sa RP HPLC (10%-40% acetonitril/voda) da bi se dobila so ONC907 (262 mg, 50%) TFA kao bela čvrsta supstanca MS(ESI) 297 (M+H).
Referentni primer 6. Sinteza ONC909 (Jedinjenje 21)
[0160] Smeša ONC907 (100 mg, 0.2 mMol), feniletil bromida (55.0 mg, 0.28mMol) i kalijum karbonata (150 mg, 1.0 mMol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) je zagrevana do 70°C 12 č. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, ekstrahovani sa etil acetatom (10 mL), isprani sa vodom (5 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparavan. Sirova slobodna baza je prečišćena sa RP HPLC (10%-40% acetonitril/voda) da bi se dobila so ONC909 (62 mg, 50%) TFA kao bela čvrsta supstanca MS(ESI) 401 (M+H).
Referentni primer 7. Sinteza ONC908 (Jedinjenje 20)
[0161] Rastvoru 2-metilbenzilamino-2-imidazolina (190.0 mg, 1.0 mmol), metil 1-metil 4-okso-3-piperidin karboksilata (185.0 mg, 1.0 mMol) u 1-butanolu (2.0 mL) dodat je PPTS (10.0 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 č. Nakon toga je reakciona smeša refluksovana na 125°C do 130°C 2 č. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, ekstrahovani sa etil acetatom (10 mL), isprani sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x10 ml) i vode (10 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i upravan. Sirova slobodna baza je prečišćena sa HPLC 10%-40% acetonitril i voda da bi se dobila so ONC908 (270.0 mg., 50%) TFA kao bela čvrsta supstanca MS(ESI) 311 (M+H).
Referentni primer 8. Sinteza ONC201 (Jedinjenje 1)
[0162] Mešanom zasićenom rastvoru od 800 mL NaHCO3u boci od 2 L sa okruglim dnom, u delovima je dodato jedinjenje (3) (239.7 g, 0.845 mol, 1.6 ekviv). n-butanol (500 mL) je dodat rezultujućoj smeši i smeša je mešana 30 min i zatim preneta u levak za razdvajanje. Organska faza, koja sadrži jedinjenje (4), je razdvojena i preneta u 2 L bocu sa tri vrata i okruglim dnom opremljenu sa mehaničkim mešanjem, N2ulaznim ventilom, termoelementom, kondenzatorom i Dean-Stark zamkom. Jedinjenje (5) (100 g, 0.528 mol, 1 ekviv) i piridinijum p-toluenesulfonat (PPTS) (6.63 gm 0.026 mol, 5 mol%) su dodati u sadržaj boce. Rezultujuća smeša je zagrevana do refluksa 6 časova. Voda u reakcionoj smeši je razdvojena u Dean-Stark zamci po potrebi. Refluksujuća temperatura je povećana od 93°C do 118°C. Napredovanje reakcije je praćeno sa HPLC. Kada je površina pika jedinjenja (1) na HPLC postala konstantna sa reakcionim vremenom, reakcija je zaustavljena.
Referentni primer 9. Sinteza di-soli ONC201 (Jedinjenje (2))
[0163] Bez izolacije jedinjenja (1), reakciona smeša iz PRIMERA 8 je isprana sa 500 mL vode i razblažena sa metil terc-butil etrom (MTBE) (800 mL). Organska faza je isprana sa vodom (500 mL x 2) i preneta u bocu od 3 L sa okruglim dnom i tri vrata opremljenu sa mehaničkim mešanjem, N2ulaznim ventilom, termoelementom, kondenzatorom i Dean-Stark zamkom. Dok je reakciona smeša agitovana, 1 N HCl u dioksan-MTBE rastvoru je dodata u kapima (4 N HCl u dioksanu: 300 mL, 1.2 mol, 2.27 ekviv; MTBE: 1200 mL) do prestanka taloženja čvrste supstance iz reakcione smeše po dodavanju HCl. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa na 60-65 °C za 2 časa. Voda je razdvojena u Dean-Stark zamci po potrebi. Nakon hlađenja do sobne temperature, istaložena čvrsta supstanca je filtrirana preko levak od sinterovanog stakla i isprana sa n-butanol-MTBE (1: 2, 600 mL) i MTBE (600 mL) respektivno. Čvrsta supstanca je osušena u vakuum peći na 65°C preko noći (16 časova) da bi se dobilo 200 g žute čvrste supstance.
[0164] U bocu od 2 L sa okruglim dnom i tri vrata opremljenu sa mehaničkim mešanjem, N2ulaznim ventilom, termoelementom i kondenzatorom, dodata je prethodna čvrsta supstanca (200 g), nakon čega je dodat etanol (1000 mL). Smeša je zagrevana do refluksa na 78°C 2 časa. Nakon hlađenja do sobne temperature, čvrsta supstanca je filtrirana preko levka od sinterovanog stakla i isprana sa etanolom (200 mL 33). Vlažna čvrsta supstanca je osušena u vakuum peći na 85°C 3 dana dok rezidualni rastvarač nije bio u skladu sa specifikacijom. 120 g jedinjenja (2) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca u prinosu od 49%, sa HPLC čistoćom od 99.7%.
[0165] Stručnjacima će biti jasno da se primeri izvođenja koji su prikazani i opisani prethodno mogu izmeniti. Stoga se podrazumeva da ovaj pronalazak nije ograničen na prikazane i opisane primere izvođenja, već je nameravano da pokrije modifikacije unutar obima predmetnog pronalaska kao što je definisan patentnim zahtevima.

Claims (6)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima formulu (10)
    ili njegova so, naznačeno time da R1je CH2Ph, i naznačeno time da R2je CH2-(2,4-di F-Ph).
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da jedinjenje je hidrohlorid di-so.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema patentnim zahtevima 1 ili 2 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 3 koja dodatno sadrži dodatno antikancer sredstvo.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1 ili 2, ili farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 3 ili 4, za upotrebu kao medikament.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1 ili 2, ili farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 3 ili 4, za upotrebu u tretmanu kancera.
RS20190518A 2013-11-15 2014-09-12 7-benzil-4-(2-metilbenzil)-2,4,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1h)-on, njegove soli i postupci za upotrebu RS58745B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361904718P 2013-11-15 2013-11-15
US14/208,657 US9265765B2 (en) 2013-03-13 2014-03-13 7-benzyl-10-(2-methylbenzyl)-2,6,7,8,9,10-hexahydroimidazo[1,2-A]pyrido[4,3-D]pyrimidin-5(3H)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
PCT/US2014/048241 WO2015073072A1 (en) 2013-11-15 2014-07-25 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one
US14/341,392 US9376437B2 (en) 2013-03-13 2014-07-25 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1H)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
EP14861931.5A EP3068401B1 (en) 2013-11-15 2014-09-12 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, salts thereof and methods of use
PCT/US2014/055373 WO2015073109A1 (en) 2013-11-15 2014-09-12 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, salts thereof and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58745B1 true RS58745B1 (sr) 2019-06-28

Family

ID=53057842

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211310A RS62572B1 (sr) 2013-11-15 2014-09-12 7-benzil-4-(2-metilbenzil)-2,4,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1h)-on, njegove soli i postupci korišćenja istih u kombinovanoj terapiji
RS20190518A RS58745B1 (sr) 2013-11-15 2014-09-12 7-benzil-4-(2-metilbenzil)-2,4,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1h)-on, njegove soli i postupci za upotrebu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211310A RS62572B1 (sr) 2013-11-15 2014-09-12 7-benzil-4-(2-metilbenzil)-2,4,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1h)-on, njegove soli i postupci korišćenja istih u kombinovanoj terapiji

Country Status (25)

Country Link
EP (3) EP3068401B1 (sr)
JP (4) JP6670751B2 (sr)
KR (5) KR20250006309A (sr)
CN (2) CN110669047A (sr)
AU (4) AU2014349150B2 (sr)
BR (1) BR112016011072B1 (sr)
CA (2) CA2930535C (sr)
CY (2) CY1121628T1 (sr)
DK (2) DK3068401T3 (sr)
EA (1) EA033744B1 (sr)
ES (2) ES2895600T3 (sr)
HR (2) HRP20190814T1 (sr)
HU (2) HUE043291T2 (sr)
IL (6) IL296386B2 (sr)
LT (2) LT3546461T (sr)
ME (1) ME03387B (sr)
MX (3) MX390132B (sr)
PL (2) PL3068401T3 (sr)
PT (2) PT3546461T (sr)
RS (2) RS62572B1 (sr)
SG (1) SG10201809189UA (sr)
SI (2) SI3546461T1 (sr)
SM (2) SMT202100607T1 (sr)
TR (1) TR201906711T4 (sr)
WO (1) WO2015073109A1 (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20250006309A (ko) 2013-11-15 2025-01-10 온코슈틱스 인코포레이티드 7-벤질-4-(2-메틸벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온,이의 염 및 이의 용도
CN113149985B (zh) 2015-01-30 2025-01-28 昂克希尔迪克斯有限公司 六氢咪唑并吡啶并嘧啶酮、其类似物和盐、及其治疗用途
RS66519B1 (sr) * 2016-01-29 2025-03-31 Oncoceutics Inc Modulacija g protein-spregnutog receptora (gpcr) pomoću imipridona
JOP20170053B1 (ar) 2016-03-02 2021-08-17 Eisai Randd Man Co Ltd مترافقات جسم مضاد وعقار أساسها إيريبولين وطرق استخدامها
US11091483B2 (en) * 2016-08-12 2021-08-17 Madera Therapeutics, LLC Protein kinase regulators
MX393780B (es) 2017-01-17 2025-03-24 Heparegenix Gmbh Inhibidores de proteina cinasa para promover la regeneracion hepatica o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos
US10172862B2 (en) * 2017-01-30 2019-01-08 Oncoceutics, Inc. Imipridones for gliomas
EP3849559A4 (en) * 2018-09-12 2022-06-01 Denovo Biopharma LLC COMBINATION OF ENZASTAURIN AND INHIBITORS OF BTK AND USES THEREOF
KR102536315B1 (ko) 2020-09-11 2023-05-25 아주대학교산학협력단 네라티닙을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 관절염 예방 또는 치료용 조성물
CN117599041B (zh) * 2024-01-22 2024-05-03 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 去氢雌马酚及其衍生物作为新型辐射防护剂和细胞保护剂的医药用途
EP4684834A1 (de) 2024-07-26 2026-01-28 BRIU GmbH Kristallformen onkologisch wirksamer imipridone und verfahren zu deren herstellung

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2150062A1 (de) * 1971-10-07 1973-04-12 Boehringer Sohn Ingelheim Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrido- eckige klammer auf 4,3-d eckige klammer zu -pyrimidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung
US4783450A (en) 1987-04-13 1988-11-08 Warner-Lambert Company Use of commercial lecithin as skin penetration enhancer
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
AU2003217961B2 (en) * 2002-03-08 2008-02-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
NZ595313A (en) * 2005-02-18 2013-03-28 Abraxis Bioscience Llc The Use Of Nanoparticles Comprising Rapamycin Or Taxane In The Treatment Of Proliferative Diseases
US20080221135A1 (en) * 2005-05-13 2008-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy
US20120128732A1 (en) * 2008-12-11 2012-05-24 Vuong Trieu Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US9724337B2 (en) * 2009-04-21 2017-08-08 University Of Kentucky Research Foundation AG-205 for the treatment of breast cancer
WO2011130628A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Curis, Inc. Treatment of cancers having k-ras mutations
JP5863058B2 (ja) * 2010-05-17 2016-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
US8735386B2 (en) * 2010-07-23 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aminopyrazoloquinazolines
WO2012138789A2 (en) * 2011-04-04 2012-10-11 Netherlands Cancer Institute Methods and compositions for predicting resistance to anticancer treatment
PT2701708T (pt) * 2011-04-29 2020-05-08 Penn State Res Found Indução de gene trail de moléculas pequenas através de células tumorais e normais como uma terapia anticancro
US8377946B1 (en) * 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
HUE044238T2 (hu) * 2013-03-13 2019-10-28 Oncoceutics Inc 7-benzil-10-(2-metilbenzil)-2,6,7,8,9,10-hexahidroimidazo[l,2-a]pirido[4,3-d]pirimidin-5(3h)-on rák kezelésénél történõ alkalmazásra
KR20250006309A (ko) 2013-11-15 2025-01-10 온코슈틱스 인코포레이티드 7-벤질-4-(2-메틸벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온,이의 염 및 이의 용도
SMT202400497T1 (it) * 2014-03-31 2025-01-14 Scripps Research Inst Farmacoforo per induzione di trail

Also Published As

Publication number Publication date
CA3204925A1 (en) 2015-05-21
SMT202100607T1 (it) 2021-11-12
EP3939594A1 (en) 2022-01-19
JP2022105170A (ja) 2022-07-12
ES2895600T3 (es) 2022-02-22
ES2724331T3 (es) 2019-09-10
IL268248A (en) 2019-09-26
SMT201900291T1 (it) 2019-07-11
EP3068401A1 (en) 2016-09-21
IL288674B (en) 2022-10-01
IL281785A (en) 2021-05-31
KR102453679B1 (ko) 2022-10-11
PT3546461T (pt) 2021-10-18
EP3068401B1 (en) 2019-02-27
CN106163524A (zh) 2016-11-23
HUE043291T2 (hu) 2019-08-28
KR20240006008A (ko) 2024-01-12
KR20160084469A (ko) 2016-07-13
AU2014349150B2 (en) 2019-11-07
DK3068401T3 (da) 2019-06-03
JP2024059840A (ja) 2024-05-01
CA2930535C (en) 2023-08-29
AU2022203043B2 (en) 2024-09-12
IL296386A (en) 2022-11-01
MX2016006318A (es) 2017-01-19
NZ721055A (en) 2021-09-24
PL3068401T3 (pl) 2019-08-30
SG10201809189UA (en) 2018-11-29
EA201691008A1 (ru) 2016-10-31
SI3068401T1 (sl) 2019-06-28
IL296386B1 (en) 2024-04-01
IL281785B (en) 2022-01-01
IL268248B (en) 2021-03-25
KR20250006309A (ko) 2025-01-10
HUE056389T2 (hu) 2022-02-28
DK3546461T3 (da) 2021-09-13
IL296386B2 (en) 2024-08-01
EP3546461A1 (en) 2019-10-02
CN110669047A (zh) 2020-01-10
CN106163524B (zh) 2019-11-08
AU2024278350A1 (en) 2025-01-09
PL3546461T3 (pl) 2022-01-03
WO2015073109A1 (en) 2015-05-21
TR201906711T4 (tr) 2019-05-21
MX390132B (es) 2025-03-20
AU2020200875A1 (en) 2020-02-27
EP3068401A4 (en) 2017-08-16
LT3068401T (lt) 2019-05-27
JP6670751B2 (ja) 2020-03-25
ME03387B (me) 2020-01-20
IL311202A (en) 2024-05-01
IL245603A0 (en) 2016-06-30
KR20220140042A (ko) 2022-10-17
SI3546461T1 (sl) 2021-11-30
MX2022001966A (es) 2022-06-02
JP2017503850A (ja) 2017-02-02
PT3068401T (pt) 2019-06-04
JP2020097577A (ja) 2020-06-25
EA033744B1 (ru) 2019-11-21
LT3546461T (lt) 2021-09-27
HRP20211653T8 (hr) 2022-03-04
BR112016011072B1 (pt) 2022-06-21
MX2020002814A (es) 2022-02-15
AU2014349150A1 (en) 2016-06-30
KR102318238B1 (ko) 2021-10-26
IL245603B (en) 2019-07-31
IL288674B2 (en) 2023-02-01
IL288674A (en) 2022-02-01
HRP20211653T1 (hr) 2022-02-04
KR102742700B1 (ko) 2024-12-13
HRP20190814T1 (hr) 2019-06-28
CY1121628T1 (el) 2020-07-31
EP3546461B1 (en) 2021-08-11
CY1124832T1 (el) 2022-11-25
AU2022203043A1 (en) 2022-05-26
CA2930535A1 (en) 2015-05-21
RS62572B1 (sr) 2021-12-31
KR20210129280A (ko) 2021-10-27
BR112016011072A8 (pt) 2018-01-30
AU2020200875B2 (en) 2022-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240216379A1 (en) 7-benzyl-4-(methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidaz0[1,2-a]pyrid0[3,4-e] pyrimidin-5 (1 h)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
AU2022203043B2 (en) 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, salts thereof and methods of use
RS59013B1 (sr) 7-benzil-10-(2-metilbenzil)-2,6,7,8,9,10-heksahidroimidazo[1,2-a]pirido[4,3-d]pirimidin-5(3h)-on za upotrebu u lečenju kancera
US10045992B2 (en) 7-benzyl-4-(methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5 (1h)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
RS61243B1 (sr) 7-benzil-4-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2 a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4h)-on i njegove soli i njihova primena u terapiji
US20250241920A1 (en) 7-benzyl-4-(methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e] pyrimidin-5 (1 h)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
HK40059802A (en) 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, salts thereof for use in the treatment of cancer
HK1227764A1 (en) 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, salts thereof and methods of use
HK1227764B (en) 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, salts thereof and methods of use
NZ721055B2 (en) 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, salts thereof and methods of use