CN106163524A - 7‑苄基‑4‑(2‑甲基苄基)‑2,4,6,7,8,9‑六氢咪唑并[1,2‑a]吡啶并[3,4‑e]嘧啶‑5(1H)‑酮、其盐及应用方法 - Google Patents

7‑苄基‑4‑(2‑甲基苄基)‑2,4,6,7,8,9‑六氢咪唑并[1,2‑a]吡啶并[3,4‑e]嘧啶‑5(1H)‑酮、其盐及应用方法 Download PDF

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Abstract

本公开至少部分涉及治疗方法。在一个实施方式中，治疗方法包括向需要这种治疗的对象给予第一治疗剂，该第一治疗剂包括化合物(1)：

Description

7-苄基-4-(2-甲基苄基)-2,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a] 吡啶并[3,4-e]嘧啶-5(1H)-酮、其盐及应用方法
相关申请的交叉参考
本申请是2014年7月25日提交的美国专利申请号14/341,392和2014年7月25日提交的国际专利申请号PCT/US2014/048241的的部分延续，二者又都是2014年3月13日提交的美国专利申请号14/208,657的部分延续，美国专利申请号14/208,657进而要求2013年3月13日提交的美国临时专利申请号61/779,828和2013年11月15日提交的美国临时专利申请号61/904,718的权益，所有这些的全部内容通过引用并入本文。本申请还是2014年3月13日提交的美国专利申请号14/208,657的部分延续，并要求2013年11月15提交的美国临时专利申请号61/904,718的权益。
发明背景
TNF相关的凋亡诱导性配体(TRAIL；Apo2L)是选择性地诱导癌细胞凋亡的内源蛋白。TRAIL是宽范围人癌细胞系的凋亡的强力诱导剂——经由细胞表面的促凋亡死亡受体4(DR4；TRAIL-R1)和死亡受体5(DR5；TRAIL-R2)，通过参与外在或内在凋亡途径。在免疫监督过程中TRAIL在肿瘤抑制中起直接作用，但这种抗肿瘤机制在疾病进展过程中消失。TRAIL选择性地在癌细胞中引起凋亡的能力引领了正在进行的给予重组TRAIL的临床试验，以及寿命较长的靶向其两种促凋亡死亡受体中的任一种的TRAIL激动剂抗体。
尽管其是有效的，但重组TRAIL具有限制效力的性质，如血清半衰期短、稳定性、成本、和递送。重组TRAIL或TRAIL激动剂抗体向脑的递送由于重组TRAIL和TRAIL激动剂抗体不能跨越血脑屏障而受到限制。因此，持续需要抗癌组合物和方法。
发明概述
一方面，本发明提供药物组合物，其包括化合物(1)：
或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，药物组合物包括其药学上可接受的盐形式的化合物(1)。在一个实施方式中，药物组合物包括其药学上可接受的单盐形式的化合物(1)。在一个实施方式中，药物组合物包括其药学上可接受的二盐形式的化合物(1)。在一个实施方式中，药物组合物包括选自下列的药学上可接受的盐形式的化合物(1)：氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐和乳酸盐、重硫酸盐、羟基化物、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、重酒石酸盐、碳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸磺酸盐、甲基磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、和羧酸盐。在一个实施方式中，药物组合物包括选自下列的药学上可接受的盐形式的化合物(1)：对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐、抗坏血酸盐和马来酸盐。在一个实施方式中，药物组合物包括选自下列的药学上可接受的盐形式的化合物(1)：铵、钠、钾、钙、镁、锌、锂、和/或其它反离子如甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和三乙基氨基反离子的盐。在一个实施方式中，药物组合物包括氢氯酸二盐或氢溴酸二盐形式的化合物(1)。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物包括第二治疗剂。在一个这样的实施方式中，第二治疗剂是抗癌剂。在一个实施方式中，抗癌剂是有丝分裂抑制剂。在一个实施方式中，抗癌剂选自：紫杉酚(paclitaxel)、紫杉萜(docetaxel)及其组合。在可选的实施方式中，第二治疗剂是抗血管生成剂。在一个实施方式中，抗血管生成剂是贝伐单抗(bevacizumab)。在一个实施方式中，第二治疗剂作为组合治疗的一部分被给予以治疗患者。在一个实施方式中，化合物(1)的包装插页(package insert)中包括组合治疗的详细内容。
在一些实施方式中，药物组合物被配制用于口服给予。
另一方面，本发明提供治疗方法。在一个实施方式中，治疗方法包括向对象给予药物组合物，药物组合物包括药学有效量的化合物(1)：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，治疗方法包括向对象给予药物组合物，该药物组合物包括药学有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，治疗方法包括向对象给予药物组合物，该药物组合物包括药学有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，治疗方法进一步包括给予另外的治疗剂。在一个实施方式中，另外的治疗剂包括抗癌剂。在一个实施方式中，另外的抗癌剂包括抗有丝分裂剂。在一个实施方式中，另外的抗癌剂包括紫杉酚、紫杉萜、贝伐单抗或其任意组合。
在一个实施方式中，治疗方法进一步包括测定从在治疗对象(subjectundergoing treatment)获得的样本中的肿瘤坏死因子(TNF)相关的凋亡诱导性配体。在一个实施方式中，测定从对象获得的血液样本中的TNF相关的凋亡诱导性配体。
在根据本发明的治疗方法的一个实施方式中，在治疗对象患有癌症或有患癌风险。在一个实施方式中，癌症选自结肠癌、乳腺癌、多形性成胶质细胞瘤、套细胞淋巴瘤、和结肠直肠癌。
在根据本发明的治疗方法的一个实施方式中，对象有患癌风险。在一个实施方式中，癌症选自光化性角化症、Barrett食管、萎缩性胃炎、先天性角化不良、缺铁性咽下困难、扁平苔藓、口腔粘膜下纤维化、日光性弹组织变性、子宫颈发育异常、粘膜白斑病、和粘膜红斑病。
在根据本发明的治疗方法的一个实施方式中，药物组合物通过口服给予途径被给予。在一个实施方式中，药物组合物通过选自下列的给予途径被给予：直肠、鼻部、肺部、硬膜外、眼部、耳部、动脉内、心内、脑室内、皮内、静脉内、肌内、腹膜内、骨内、鞘内、膀胱内、皮下、局部、透皮、跨粘膜、舌下、颊部、阴道、和吸入给予途径。
在一个实施方式中，本发明提供治疗患有脑癌或有患脑癌风险的对象的方法，方法包括：向对象给予药物组合物，该药物组合物包括药学有效量的化合物(1)：
或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，治疗患有脑癌或有患脑癌风险的对象的方法，包括向对象给予药物组合物，该药物组合物包括药学有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在一个实施方式中，本发明提供治疗方法，包括向对象给予药物组合物，该药物组合物包括药学有效量的化合物(1)：
或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
前文概述以及下文组合物和治疗方法实施方式详述将在结合所附权利要求阅读时得到更好的理解。然而，应理解，本发明不限于本文描述的确切安排和手段。
另一方面，本发明提供治疗方法，包括向需要这种治疗的对象给予包括下列化合物(1)的第一治疗剂和第二治疗剂的组合，方法包括：
(i)向对象给予第一治疗剂，该第一治疗剂包括化合物(1)：
或其药学上可接受的盐；
(ii)等待，直到给予对象第一治疗剂的时间后过去了预定等待时间；和
(iii)向对象给予第二治疗剂，其中所述预定等待时间被选择以获得第一治疗剂的延迟治疗效果，而不增加第一和第二治疗剂的可能性组合毒性效应的风险或减少其风险。
另一方面，本发明提供治疗方法，包括向需要这种治疗的对象给予第一治疗剂和第二治疗剂的组合，该方法包括：
(i)向对象给予第一治疗剂，该第一治疗剂包括化合物(1)：
或其药学上可接受的盐；
(ii)利用药代动力学分析(pharmacokinetic profiling)，监测对象内化合物(1)或其药学上可接受盐或其代谢物的水平；和
(iii)以对象内的第一治疗剂水平为条件，给予第二治疗剂。
另一方面，本发明提供治疗方法，包括向需要这种治疗的对象给予第一治疗剂和第二治疗剂的组合，该方法包括：
(i)向对象给予第一治疗剂，该第一治疗剂包括化合物(1)：
或其药学上可接受的盐；和
(iii)以示例性化合物(1)在在治疗对象内约3小时至约8小时的预期半衰期为条件，给予第二治疗剂。在一些实施方式中，示例性化合物(1)在在治疗对象内的预期半衰期为约3小时至约24小时。
另一方面，本发明提供治疗方法，包括向需要这种治疗的对象给予第一治疗剂和第二治疗剂的组合，该方法包括：
(i)向对象给予第一治疗剂，该第一治疗剂包括化合物(1)：
或其药学上可接受的盐；和
(iii)以来自第一治疗剂的不良事件已被解决或正被解决为条件，给予第二治疗剂。在一些实施方式中，来自第一治疗剂的不良事件与第一治疗剂或其代谢物在在治疗对象内的血液水平有关。
另一方面，本发明提供试剂盒，该试剂盒用于利用药代动力学分析，监测用化合物(1)或其药学上可接受盐或其代谢物治疗的个体内的化合物(1)或其药学上可接受盐或其代谢物，该试剂盒包括多个照护地装置(point-of-care device)或使用地装置(point ofuse device)，其能够定量至少两个样本或基质(适于在实验室定量前储存至少两个样本)中的药物。在一些实施方式中，根据本发明的试剂盒进一步包括采集和/或储存至少两个样本的说明书。
附图简述
上文概述以及下文发明实施方式详述在结合示例性实施方式附图阅读时将得到更好的理解。然而，应理解，本发明不限于显示的确切安排和手段。
在附图中：
图1示例显示本发明的示例性化合物——化合物(1)——的不同浓度对肿瘤和正常细胞的存活率(viability)的影响的剂量响应关系；和
图2示例在本发明的示例性化合物——化合物(1)——的72小时治疗后人胎儿肺成纤维(MRC-5)细胞的细胞存活率测定。
发明详述
本文使用的科学和技术术语意为具有本领域普通技术人员常规理解的含义。这种术语的定义和使用存在于各种标准参考文献的上下文中，该标准参考文献示例性包括J.Sambrook和D.W.Russell，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory Press；3rd Ed.，2001；F.M.Ausubel，Ed.，Short Protocols inMolecular Biology，Current Protocols；5th Ed.，2002；B.Alberts等，MolecularBiology of the Cell，4th Ed.，Garland，2002；D.L.Nelson和M.M.Cox，LehningerPrinciples of Biochemistry，4th Ed.，W.H.Freeman&Company，2004；Engelke，D.R.，RNAInterference(RNAi)：Nuts and Bolts of RNAi Technology，DNA Press LLC，Eagleville，Pa.，2003；Herdewijn，P.(Ed.)，Oligonucleotide Synthesis：Methods andApplications，Methods in Molecular Biology，Humana Press，2004；A.Nagy，M.Gertsenstein，K.Vintersten，R.Behringer，Manipulating the Mouse Embryo：ALaboratory Manual，3rd edition，Cold Spring Harbor Laboratory Press；Dec.15，2002，ISBN-10：0879695919；Kursad Turksen(Ed.)，Embryonic stem cells：methods andprotocols in Methods Mol Biol.2002；185，Humana Press；Current Protocols in StemCell Biology，ISBN：9780470151808，以及美国专利申请公开号20120276088。前述参考文献其全部内容均通过引用并入本文。
单数术语“一个”、“一种”和“所述”并非意为是限制性的，而是包括复数的所指物，除非明确另外说明或上下文明确另外暗示。
I.组合物
一方面，本发明提供药物组合物，其包括化合物(1)：
或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的单盐。在一个实施方式中，药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的二盐。在一个实施方式中，药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的单盐或多盐(例如，二盐或三盐，其中要理解，贯穿本公开，二盐包括多盐或三盐)，该药学上可接受的单盐或多盐选自氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐和乳酸盐、重硫酸盐、羟基、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、重酒石酸盐、碳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸磺酸盐、甲基磺酸盐、甲酸盐、和羧酸盐。在一个实施方式中，药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐，该药学上可接受的盐选自对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐和马来酸盐。在一个实施方式中，药物组合物包括化合物(1)或药学上可接受的盐，该药学上可接受的盐选自铵、钠、钾、钙、镁、锌、锂、和/或反离子如甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和三乙基氨基反离子的盐。在一个实施方式中，药物组合物包括化合物(1)，其氢氯酸二盐(例如，二氢氯酸盐)或其氢溴酸二盐(例如，二氢溴酸盐)。
化合物(1)具有的化学结构与通过结构分析(例如，NMR、X射线衍射)揭示的化合物NSC 350625的化学结构相同，化合物NSC 350625可获自National Cancer Institute’sDevelopmental Therapeutics Program Repository。
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括化合物(1)的二盐(例如，二氢氯酸盐)。
化合物(1)的盐(例如，二盐或三盐)可由如下化合物(1)制备：
化合物(1)可商业获得或利用本领域普通技术人员已知的标准化学合成方法来合成。
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体。适当的药学上可接受的载体包括，但不限于，在Handbook of PharmaceuticalExcipients，第7版，Raymond C.Rowe等编著，American Pharmaceutical Association，华盛顿，USA和Pharmaceutical Press，伦敦；和更早版本中找到的那些。
示例性药学上可接受的载体、制备药物组合物和各种剂型的方法、以及给药模式是本领域公知的，例如，如下列的详细描述：Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Larry L.Augsburger和Stephen W.Hoag.编著，伦敦：Informa Healthcare，2008；和L.V.Allen，Jr.等，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems，8th Ed.，Philadelphia，Pa.：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；A.R.Gennaro，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，LippincottWilliams&Wilkins，21st ed.，2005，particularly chapter 89；和J.G.Hardman等，Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，McGraw-HillProfessional，10th ed.，2001。
在一些实施方式中，本发明的药物组合物被配制用于眼部给予。在一些实施方式中，本发明的药物组合物被配制用于局部眼部给予。在一些实施方式中，药物组合物被配制成油膏、滴剂、或液体。在一些实施方式中，本发明的药物组合物可包括常规的药物载体，如水性、粉末状或油性基质、增稠剂或类似物。
在一些实施方式中，本发明的药物组合物被配制成静脉内制剂。在一个实施方式中，静脉内制剂包括溶解在溶剂中的化合物(1)或化合物(1)的药学上可接受盐。在一个实施方式中，溶剂包括水。在一个这样的实施方式中，静脉内制剂包括以25mg/ml的浓度溶解在水中的化合物(1)或化合物(1)的药学上可接受盐。在一些实施方式中，静脉内制剂包括更高或更低浓度的化合物(1)或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，静脉内制剂包括约5mg/ml至约100mg/ml浓度的化合物(1)或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，静脉内制剂包括约50mg/ml浓度的化合物(1)或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，静脉内制剂包括约5mg/ml浓度的化合物(1)或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，静脉内制剂包括约0.5％至约10％的化合物(1)或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，静脉内制剂包括约5％的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，静脉内制剂的pH为约3。在一个实施方式中，静脉内制剂的pH用磷酸盐缓冲液调节至pH 3。在一些实施方式中，静脉内制剂包括右旋糖或氯化钠。在一个实施方式中，包括浓度约5mg/ml的化合物(1)或其药学上可接受的盐并且pH 3的静脉内制剂形成稳定的溶液。在一个实施方式中，静脉内制剂包括浓度约5mg/ml的化合物(1)或其药学上可接受的盐并且pH<5，并形成稳定的溶液。在一个实施方式中，静脉内制剂包括化合物(1)或其药学上可接受的盐和一种或多种抗氧化剂。在一个实施方式中，静脉内制剂包括化合物(1)的单-和二-氢氯酸盐的混合物。在一个实施方式中，静脉内制剂包括化合物(1)或其药学上可接受的盐，作为具有约10mg/ml浓度的化合物(1)或其药学上可接受盐的1％溶液。在一个这样的实施方式中，静脉内制剂是具有约3.3的pH的溶液。在一个实施方式中，pH小于4.0。
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括约0.1-99％的化合物(1)的盐或其药学上可接受的盐。在一个这样的实施方式中，药物组合物进一步包括药学上可接受的载体。在一个实施方式中，适当的药学上可接受的载体包括油。在一个实施方式中，适当的药学上可接受的载体包括无菌水。在一个实施方式中，适当的药学上可接受的载体包括水性载体。
在一些实施方式中，静脉内制剂包括右旋糖和/或钠。
在一个实施方式中，静脉内制剂包括以25mg/ml溶解在水中的化合物(1)或化合物(1)的二氢氯酸盐。在一个这样的实施方式中，静脉内制剂用磷酸盐缓冲液调节至pH 3。在一个这样的实施方式中，静脉内制剂包括右旋糖或氯化钠。在一个这样的实施方式中，静脉内制剂包括更高或更低、增加或减少浓度的化合物(1)的二氢氯酸盐。在一个实施方式中，静脉内制剂包括约5mg/ml浓度的化合物(1)或化合物(1)的二氢氯酸盐。在一个实施方式中，包括约5mg/ml浓度的化合物(1)或化合物(1)的二氢氯酸盐并且pH 3的静脉内制剂形成稳定的溶液。在一个实施方式中，静脉内制剂包括约5mg/ml浓度的化合物(1)或化合物(1)的二氢氯酸盐并且pH<5，并形成稳定的溶液。在一个实施方式中，静脉内制剂包括化合物(1)或化合物(1)的二氢氯酸盐和一种或多种抗氧化剂。在一个实施方式中，静脉内制剂包括化合物(1)的单和二氢氯酸盐的混合物。在一个实施方式中，静脉内制剂包括化合物(1)或化合物(1)的二氢氯酸盐，作为具有约10mg/ml浓度的化合物(1)或化合物(1)的二氢氯酸盐的1％溶液。在一个这样的实施方式中，静脉内制剂是具有约3.33的pH的溶液。在一个实施方式中，pH小于4.0。
在一个实施方式中，静脉内制剂包括约0.5％至约10％(或约5mg/ml至约100mg/ml)的化合物(1)或化合物(1)的二盐。在一个实施方式中，静脉内制剂包括约5％(或约50mg/ml)的化合物(1)或化合物(1)的二盐。在一个实施方式中，静脉内输注速率可减缓以减少化合物(1)或化合物(1)的二盐的副作用。
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括约0.1-99％的化合物(1)的盐；和药学上可接受的载体，例如，油或无菌水或其它水性载体。在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括约5％至约50％范围内的化合物(1)的单盐或二盐，用于口服剂型。
在一些实施方式中，本发明的药物组合物包括抗氧化剂。适当的抗氧化剂包括：抗坏血酸衍生物如抗坏血酸、异抗坏血酸、抗坏血酸钠，硫醇衍生物如硫代甘油、半胱氨酸、乙酰基半胱氨酸、胱氨酸、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇、谷胱甘肽、生育酚、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)，含硫酸盐如硫酸钠、硫酸氢钠、丙酮硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠(sodium metabisulfite)、亚硫酸钠、甲醛次硫酸钠、和硫代硫酸钠，正二氢愈创酸。应注意，用于水性制剂的抗氧化剂一般包括：亚硫酸钠、焦亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠和抗坏血酸及其组合，而用于油基溶液、有机溶剂的抗氧化剂包括丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)和没食子酸丙酯及其组合。在再其它实施方式中，抗氧化剂可以是下列中的一种或多种：类黄酮、异黄酮、单硫代甘油、L-半胱氨酸、巯基乙酸、α-生育酚、6-棕榈酸抗坏血酸酯、二氢硫辛酸、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、维生素E、没食子酸丙酯、β-胡萝卜素、抗坏血酸。使用的抗氧化剂可以一般为按重量计约0.1％至1.0％，更一般为约0.2％。
在一个实施方式中，药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗剂。在一个这样的实施方式中，至少一种其它治疗剂选自激素类似物和抗激素、芳香酶抑制剂、LHRH激动剂和拮抗剂、生长因子抑制剂、生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂；抗代谢剂；抗肿瘤抗生素；铂衍生物；烷化剂；抗有丝分裂剂；微管蛋白抑制剂；PARP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂、RAF抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、IGF-1R抑制剂、ErbB受体抑制剂、雷帕霉素(rapamycin)类似物、BTK抑制剂、CRM1抑制剂(例如，KPT185)、P53调节剂(例如，Nutlins)、抗血管生成剂(例如，阿西替尼(axitinib)、阿柏西普(aflibercept)、索拉非尼(sorafenib)、和瑞戈非尼(regorafenib))、阿米福汀(amifostin)、阿那格雷(anagrelid)、氯屈膦酸盐(clodronat)、非格司亭(filgrastin)、干扰素、干扰素α、亚叶酸、利妥昔单抗(rituximab)、甲基苄肼、左旋咪唑、美司钠(mesna)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸盐(pamidronate)和卟菲尔钠(porfimer)、2-氯脱氧腺苷、2-氟脱氧-胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4,3-alethine、131-1-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羟基喜树碱、16-氮杂-埃博霉素(epothilone)B、105972、204197、阿比特龙(abiraterone)、阿地白介素、阿利维A酸(alitretinoin)、allovectin-7、六甲蜜胺(altretamine)、alvocidib、氨萘非特(amonafide)、蒽吡唑(anthrapyrazole)、AG-2037、AP-5280、apaziquone、apomine、aranose、arglabin、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、auristatin PE、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(ganitumab)、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(司美替尼(selumetinib))、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ680、AS-703026(primasertib)、阿瓦斯汀(avastin)、AZD-2014、氮杂胞苷、氮杂埃博霉素B、azonafide、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、贝伐单抗、BEZ-235、二柠檬酸比立考达(biricodar dicitrate)、BCX-1777、BKM-120、博莱霉素、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992(阿法替尼(afatinib)、tomtovok)、BIBF 1120(vargatef)、BI 836845、BI2536、BI 6727、BI 836845、BI 847325、BI 853520、BUB-022、博莱霉素酸(bleomycinicacid)、博莱霉素A、博莱霉素B、布立尼布(brivanib)、苔藓虫素-1(bryostatin-1)、硼替佐米(bortezomib)、brostallicin、白消安(busulphan)、BYL-719、CA-4前药、CA-4、CapCell、钙三醇、卡奈替尼(canertinib)、canfosfamide、卡培他滨(capecitabine)、carboxyphthalatoplatin、CCl-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1头孢克肟、ceflatonin、头孢曲松(ceftriaxone)、塞来考昔(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西马多丁(cemadotin)、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚、西仑吉肽(cilengitide)、环孢素(ciclosporin)、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、氯法拉滨(clofarabin)、秋水仙素、考布他汀A4(combretastatin A4)、COT抑制剂、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3念珠藻素(cryptophycin)52、CTP-37、CTLA-4单克隆抗体、CP-461、CV-247、氰基吗啉代阿霉素、阿糖胞苷、D 24851、地西他滨(decitabine)、阿霉素、deoxyrubicin、脱氧柯福霉素(deoxycoformycin)、缩酚酸肽、脱氧埃博霉素B、地塞米松(dexamethasone)、右丙亚胺(dexrazoxanet)、二乙基己烯雌酚、二氟替康(diflomotecan)、didox、DMDC、多拉司他汀10(dolastatin10)、多拉达唑(doranidazole)、DS-7423、E7010、E-6201、依达曲沙(edatrexat)、依多曲肽(edotreotide)、乙丙昔罗(efaproxiral)、依氟鸟氨酸、EGFR抑制剂、EKB-569、EKB-509、enzastaurin、恩扎鲁胺(enzalutamide)、依沙芦星(elsamitrucin)、埃博霉素B、依帕珠单抗(epratuzumab)、ER-86526、埃罗替尼(erlotinib)、ET-18-0CH3、乙炔基胞苷、乙炔基雌二醇、依沙替康(exatecan)、甲磺酸依沙替康、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、fenretinide、figitumumab、氟尿苷、叶酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、加柔比星(galarubicin)、麦芽糖酸镓(gallium maltolate)、吉非替尼(gefinitib)、吉姆单抗(gemtuzumab)、吉马替康(gimatecan)、葡磷酰胺(glufosfamide)、GCS-100、GDC-0623、GDC-0941(pictrelisib)、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(曲美替尼(trametinib))、GSK-2118436(达拉非尼(dabrafenib))、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、格兰西龙(granisetron)、赫赛汀(herceptine)、六甲基蜜胺、组胺、高三尖杉酯碱、透明质酸、羟基脲、己酸羟基孕酮、伊班膦酸盐(ibandronate)、依鲁替尼(ibrutinib)、替伊莫单抗(ibritumomab)、idatrexate、idenestrol、IDN-5109、IGF-1R抑制剂、IMC-1C11、IMC-A12(西妥木单抗(cixutumumab))、immunol、indisulam、干扰素α-2a、干扰素α-2b、PEG化干扰素α-2b、白介素-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、洛那法尼(ionafarnib)、伊匹单抗(ipilimumab)、异丙铂(iproplatin)、伊罗夫文(irofulven)、异高软海绵素-B(isohomohalichondrin-B)、异黄酮、异维甲酸、伊沙匹隆(ixabepilone)、JRX-2、JSF-154、J-107088、缀合雌激素、kahalid F、酮康唑(ketoconazole)、KW-2170、KW-2450、洛铂(lobaplatin)、来氟米特(leflunomide)、来诺拉提(lenograstim)、亮脯利特(leuprolide)、leuporelin、lexidronam、LGD-1550、利奈唑胺(linezolid)、lutetiumtexaphyrin、洛美曲索(lometrexol)、洛索蒽醌(losoxantrone)、LU 223651、勒托替康(lurtotecan)、LY-S6AKT1、LY-2780301、马磷酰胺(mafosfamide)、马马司他(marimastat)、mechloroethamine、MEK抑制剂、MEK-162、甲基睾酮、甲基泼尼松龙、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、米哚妥林(midostaurin)、米诺膦酸(minodronicacid)、丝裂霉素、米伏布林(mivobulin)、MK-2206、MK-0646(dalotuzumab)、MLN518、莫特沙芬钆(motexaf in gadolinium)、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸盐(neridronate)、来那替尼(neratinib)、Nexavar、新伐司他(neovastat)、尼罗替尼(nilotinib)、尼美舒利(nimesulide)、硝化甘油、诺拉曲塞(nolatrexed)、norelin、N-乙酰基半胱氨酸、06-苄基鸟嘌呤、奥利默森(oblimersen)、奥美拉唑(omeprazole)、癌噬菌体(oncophage)、oncoVEXGM-CSF、ormiplatin、ortataxel、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(linsitinib)、4-1BB抗体、吡咯蒽醌(oxantrazole)、雌激素、帕尼单抗(panitumumab)、帕土匹龙(patupilone)、非格司亭(pegfilgrastim)、PCK-3145、非格司亭、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-紫杉酚、白蛋白稳定型紫杉酚(albumin-stabilized paclitaxel)、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、pelitinib、培美曲塞(pemetrexed)、pentrix、哌立福辛(perifosine)、紫苏子醇(perillylalcohol)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、PI3K抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(维罗非尼(vemurafenib))、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、甲啶铂(picoplatin)、特戊酰氧基甲基丁酸盐、匹杉琼(pixantrone)、脱氢雌马酚(phenoxodiol)O、PKI166、普来曲塞(plevitrexed)、普卡霉素、高溴酸(polyprenic acid)、泊非霉素、泼尼松、泼尼松龙、quinamed、喹奴普丁(quinupristin)、R115777、RAF-265、雷莫司琼(ramosetron)、豹蛙酶(ranpirnase)、RDEA-119/BAY869766、RDEA-436、蝴蝶霉素(rebeccamycin)类似物、受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂、瑞戈非尼、revimid、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、根霉素(rhizoxin)、rhu-MAb、林菲培(rinfabate)、利塞膦酸盐(risedronate)、利妥昔单抗、robatumumab、罗非考昔(rofecoxib)、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR109881A、柔红霉素苯腙(rubidazone)、卢比替康(rubitecan)、R-氟比洛芬、RX-0201、S-9788、sabarubicin、SAHA、沙莫司亭(sargramostim)、沙铂(satraplatin)、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀(semustin)、西奥骨化醇(seocalcitol)、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼、螺铂(spiroplatin)、角鲨胺、环庚烷异羟肟酸(suberanilohydroxamic acid)、索坦(sutent)、T 900607、T 138067、TAK-733、TAS-103、泰克地那林(tacedinaline)、他拉泊芬(talaporf in)、厄洛替尼(Tarceva)、tariquitar、他斯索兰(tasisulam)、泰索帝(taxotere)、taxoprexin、他佐罗汀(tazarotene)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺(temozolamide)、替米利芬(tesmilifene)、睾酮、丙酸睾酮、替米利芬、四铂(tetraplatin)、河豚毒素、替扎他滨(tezacitabine)、沙利度胺(thalidomide)、theralux、therarubicin、胸腺法新(thymalfasin)、thymectacin、tiazofurin、tipifarnib、替拉扎明(tirapazamine)、托拉地新(tocladesine)、拓优得(tomudex)、toremofin、曲贝替定(trabectedin)、TransMID-107、transretinic acid、traszutumab、替西木单抗(tremelimumab)、维甲酸、三乙酰基尿苷、triapine、曲西立滨(triciribine)、曲美沙特(trimetrexate)、TLK-286TXD258、泰克泊(tykerb)/tyverb、urocidin、戊柔比星(valrubicin)、瓦他拉尼(vatalanib)、长春新碱、长春氟宁(vinflunine)、维鲁利秦(virulizin)、WX-UK1、WX-554、维克替比(vectibix)、希罗达(xeloda)、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZD1839、ZSTK-474、替唑来膦酸盐(zoledronat)、zosuquidar、及其组合。
在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括一种或多种激素类似物和/或抗激素，选自它莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、氟维司群(fulvestrant)、乙酸甲地孕酮、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、醋酸环丙氯地孕酮、非那司提(finasteride)、醋酸布舍瑞林(buserelin acetate)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟羟甲睾酮、甲羟孕酮、奥曲肽(octreotide)、及其组合。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括选自下列的一种或多种LHRH激动剂和/或拮抗剂：醋酸高锡林(goserelinacetate)、乙酸路普利德(luprolide acetate)、扑酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)及其组合，并且其中LHRH拮抗剂选自Degarelix，Cetrorelix，Abarelix，Ozarelix，Degarelix、其组合。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括选自下列抑制剂的一种或多种生长因子抑制剂：血小板衍生性生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、人表皮生长因子(HER)和肝细胞生长因子(HGF)。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括选自HER2、HER3、和HER4的一种或多种人表皮生长因子抑制剂。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括选自下列的一种或多种酪氨酸激酶抑制剂：西妥昔单抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)和曲妥单抗(trastuzumab)、及其组合。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括选自下列的一种或多种芳香酶抑制剂：阿纳托唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏氯唑(vorozole)、依西美坦、阿他美坦、及其组合。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括一种或多种抗代谢剂，该抗代谢剂是选自下列的叶酸拮抗物(antifolates)：氨甲蝶呤、雷替曲塞(raltitrexed)、和嘧啶类似物。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括一种或多种抗代谢剂。该抗代谢剂是选自下列的嘧啶类似物：5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabin)和吉西他滨(gemcitabin)。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括一种或多种抗代谢剂，该抗代谢剂是选自下列的嘌呤和/或腺苷类似物：巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨(cladribine)和喷司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷、氟达拉滨(fludarabine)、及其组合。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括选自下列的一种或多种抗肿瘤抗生素：蒽环类抗生素、阿霉素、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)和依达比星(idarubicin)、丝裂霉素-C、博莱霉素、放线菌素D、普卡霉素、链佐星及其组合。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括选自下列的一种或多种铂衍生物：顺铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin)及其组合。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括选自下列的一种或多种烷化剂：雌氮芥、氮芥(meclorethamine)、美法仑(melphalan)、瘤可宁(CHlorambucil)、白消安、达卡巴嗪(dacarbazin)、环磷酰胺(环phosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)、亚硝基脲、及其组合。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括选自下列的亚硝基脲：卡莫司丁(carmustin)、罗莫司丁(lomustin)、噻替派(thiotepa)、及其组合。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括选自下列的抗有丝分裂剂：长春花生物碱和紫杉烷。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括选自下列的一种或多种紫杉烷：紫杉酚、紫杉萜、及其组合。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括选自下列的一种或多种长春花生物碱：长春碱、长春碱酰胺、长春瑞宾(vinorelbin)、长春新碱、及其组合。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括一种或多种拓扑异构酶抑制剂，该拓扑异构酶抑制剂是表鬼臼脂素。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括选自下列的一种或多种表鬼臼脂素：依托泊苷(etoposide)和etopophos、替尼泊苷(teniposide)、氨吖啶、托泊替康(topotecan)、依立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantron)、及其组合。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括一种或多种丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，该丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂选自PDK 1抑制剂、B-Raf抑制剂、mTOR抑制剂、mTORC1抑制剂、PI3K抑制剂、双重mTOR/PI3K抑制剂、STK 33抑制剂、AKT抑制剂、PLK1抑制剂、CDK抑制剂、Aurora激酶抑制剂、及其组合。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括一种或多种酪氨酸激酶抑制剂，该酪氨酸激酶抑制剂是PTK2/FAK抑制剂。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括选自下列的一种或多种蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂：IAP、Mcl-1、MDM2/MDMX及其组合。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括一种或多种雷帕霉素类似物，该雷帕霉素类似物选自依维莫司(everolimus)、坦西莫司(temsirolimus)、ridaforolimus、西罗莫司(sirolimus)、及其组合。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括选自下列的一种或多种治疗剂：阿米福汀、阿那格雷、氯屈膦酸盐、非格司亭、干扰素、干扰素α、亚叶酸,利妥昔单抗、甲基苄肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、帕米膦酸盐和卟菲尔钠、及其组合。在一个实施方式中，至少一种其它治疗剂包括选自下列的一种或多种治疗剂：2-氯脱氧腺苷、2-氟脱氧-胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4,3-alethine、131-1-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羟基喜树碱、16-氮杂-埃博霉素B、105972、204197、阿比特龙、阿地白介素、阿利维A酸、allovectin-7、六甲蜜胺、alvocidib、氨萘非特、蒽吡唑、AG-2037、AP-5280、apaziquone、apomine、aranose、arglabin、阿佐昔芬、阿他美坦、阿曲生坦、auristatin PE、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(ganitumab)、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(司美替尼)、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ 680、AS-703026(primasertib)、阿瓦斯汀、AZD-2014、氮杂胞苷、氮杂埃博霉素B、azonafide、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、贝伐单抗、BEZ-235、二柠檬酸比立考达、BCX-1777、BKM-120、博莱霉素、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW2992(阿法替尼、tomtovok)、BIBF 1120(vargatef)、BI 836845、BI 2536、BI 6727、BI 836845、BI 847325、BI 853520、BUB-022、博莱霉素酸、博莱霉素A、博莱霉素B、布立尼布、苔藓虫素-1、硼替佐米、brostallicin、白消安、BYL-719、CA-4前药、CA-4、CapCell、钙三醇、卡奈替尼、canfosfamide、卡培他滨、carboxyphthalatoplatin、CCl-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1头孢克肟、ceflatonin、头孢曲松、塞来考昔、西莫白介素、西马多丁、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚、西仑吉肽、环孢素、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、氯法拉滨、秋水仙素、考布他汀A4、COT抑制剂、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3念珠藻素52、CTP-37、CTLA-4单克隆抗体、CP-461、CV-247、氰基吗啉代阿霉素、阿糖胞苷、D 24851、地西他滨、阿霉素、deoxyrubicin、脱氧柯福霉素、缩酚酸肽、脱氧埃博霉素B、地塞米松、右丙亚胺、二乙基己烯雌酚、二氟替康、didox、DMDC、多拉司他汀10、多拉达唑、DS-7423、E7010、E-6201、依达曲沙、依多曲肽、乙丙昔罗、依氟鸟氨酸、EGFR抑制剂、EKB-569、EKB-509、enzastaurin、恩扎鲁胺、依沙芦星、埃博霉素B、依帕珠单抗、ER-86526、埃罗替尼、ET-18-0CH3、乙炔基胞苷、乙炔基雌二醇、依沙替康、甲磺酸依沙替康、依西美坦、依昔舒林、fenretinide、figitumumab、氟尿苷、叶酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美坦、福莫司汀、加柔比星、麦芽糖酸镓、吉非替尼、吉姆单抗、吉马替康、葡磷酰胺、GCS-100、GDC-0623、GDC-0941(pictrelisib)、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(曲美替尼)、GSK-2118436(达拉非尼)、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、格兰西龙、赫赛汀、六甲基蜜胺、组胺、高三尖杉酯碱、透明质酸、羟基脲、己酸羟基孕酮、伊班膦酸盐、依鲁替尼、替伊莫单抗、idatrexate、idenestrol、IDN-5109、IGF-1R抑制剂、IMC-1C11、IMC-A12(西妥木单抗)、immunol、indisulam、干扰素α-2a、干扰素α-2b、PEG化干扰素α-2b、白介素-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、洛那法尼、伊匹单抗、异丙铂、伊罗夫文、异高软海绵素-B、异黄酮、异维甲酸、伊沙匹隆、JRX-2、JSF-154、J-107088、缀合雌激素、kahalid F、酮康唑、KW-2170、KW-2450、洛铂、来氟米特、来诺拉提、亮脯利特、leuporelin、lexidronam、LGD-1550、利奈唑胺、lutetium texaphyrin、洛美曲索、洛索蒽醌、LU 223651、勒托替康、LY-S6AKT1、LY-2780301、马磷酰胺、马马司他、mechloroethamine、MEK抑制剂、MEK-162、甲基睾酮、甲基泼尼松龙、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、米哚妥林、米诺膦酸、丝裂霉素、米伏布林、MK-2206、MK-0646(dalotuzumab)、MLN518、莫特沙芬钆、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸盐、来那替尼、Nexavar、新伐司他、尼罗替尼、尼美舒利、硝化甘油、诺拉曲塞、norelin、N-乙酰基半胱氨酸、06-苄基鸟嘌呤、奥利默森、奥美拉唑、癌噬菌体、oncoVEXGM-CSF、ormiplatin、ortataxel、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(linsitinib)、4-1BB抗体、吡咯蒽醌、雌激素、帕尼单抗、帕土匹龙、非格司亭、PCK-3145、非格司亭、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-紫杉酚、白蛋白稳定型紫杉酚、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、pelitinib、培美曲塞、pentrix、哌立福辛、紫苏子醇、帕妥珠单抗、PI3K抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(维罗非尼)、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、甲啶铂、特戊酰氧基甲基丁酸盐、匹杉琼、脱氢雌马酚O、PKI166、普来曲塞、普卡霉素、高溴酸、泊非霉素、泼尼松、泼尼松龙、quinamed、喹奴普丁、R115777、RAF-265、雷莫司琼、豹蛙酶、RDEA-119/BAY 869766、RDEA-436、蝴蝶霉素类似物、受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂、revimid、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、根霉素、rhu-MAb、林菲培、利塞膦酸盐,利妥昔单抗、robatumumab、罗非考昔、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR109881A、柔红霉素苯腙、卢比替康、R-氟比洛芬、RX-0201、S-9788、sabarubicin、SAHA、沙莫司亭、沙铂、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀、西奥骨化醇、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼、螺铂、角鲨胺、环庚烷异羟肟酸、索坦、T 900607、T 138067、TAK-733、TAS-103、泰克地那林、他拉泊芬、厄洛替尼、tariquitar、他斯索兰、泰索帝、taxoprexin、他佐罗汀、替加氟、替莫唑胺、替米利芬、睾酮、丙酸睾酮、替米利芬、四铂、河豚毒素、替扎他滨、沙利度胺、theralux、therarubicin、胸腺法新、thymectacin、tiazofurin、tipifarnib、替拉扎明、托拉地新、拓优得、toremofin、曲贝替定、TransMID-107、transretinic acid、traszutumab、替西木单抗、维甲酸、三乙酰基尿苷、triapine、曲西立滨、曲美沙特、TLK-286TXD 258、泰克泊/tyverb、urocidin、戊柔比星、瓦他拉尼、长春新碱、长春氟宁、维鲁利秦、WX-UK1、WX-554、维克替比、希罗达、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZD1839、ZSTK-474、替唑来膦酸盐、zosuquidar、及其组合。
在一些实施方式中，至少一种其它治疗剂包括类固醇。类固醇包括但不限于，地塞米松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、去炎松、倍他米松(betamethasone)、和可的发唑(cortivazol)。在一些实施方式中，至少一种其它治疗剂包括止吐剂。止吐剂包括但不限于，5-HT3受体激动剂(如多拉司琼(dolasetron)、格兰西龙、奥坦西隆(ondansetron)、托吡西隆(tropisetron)、帕洛诺司琼(palonosetron)、和米尔塔扎平(mirtazapine))、多巴胺激动剂(如多潘立酮(domperidone)、奥氮平(olanzapine)、氟哌利多(droperidol)、氟哌啶醇、氯丙嗪(CHlorpromazine)、氯吡嗪(prochlorperazine)、阿立必利(alizapride)、氯吡嗪、和甲氧氯普胺)、NK1受体拮抗剂(如阿瑞吡坦(aprepitant)和卡索匹坦(casopitant))、抗组胺剂(如赛克利嗪、苯海拉明(diphenhydramine)、茶苯海明、多西拉敏(doxylamine)、敏克静(meclizine)、普鲁米近(promethazine)、羟嗪(hydroxyzine))、大麻素(如大麻(cannabis)、屈大麻酚(dronabinol)、大麻隆(nabilone)、和sativex)、苯二氮卓类(如咪达唑仑(midazolam)和劳拉西泮(lorazepam))、抗胆碱能剂(如东莨菪碱)、三甲氧苯酰胺(trimethobenzamide)、姜、emetrol、异丙酚(propofol)、薄荷、蝇蕈醇(muscimol)、和香辣椒(ajwain)。
在一些实施方式中，至少一种其它治疗剂包括抗癌剂，该抗癌剂包括有丝分裂抑制剂。在一个实施方式中，有丝分裂抑制剂包括紫杉烷。在一个实施方式中，有丝分裂抑制剂包括紫杉烷，紫杉烷选自紫杉酚和紫杉萜。
在一个实施方式中，药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐和至少一种抗癌剂，其中抗癌剂非限制地包括下列一种或多种：阿西维辛(acivicin)、阿柔比星(aclarubicin)、阿考达唑(acodazole)、阿克罗宁(acronine)、阿多来新(adozelesin)、阿地白介素、阿利维A酸、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺、安波霉素(ambomycin)、阿美蒽醌(ametantrone)、阿米福汀、氨鲁米特、氨吖啶、阿纳托唑、安曲霉素(anthramycin)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷(azacitidine)、氮替派(azetepa)、叠氮霉素、巴马司他(batimastat)、苯佐替派(benzodepa)、贝伐单抗、比卡鲁胺、双蒽生、二甲磺酸双奈法德(bisnafide dimesylate)、比折来新(bizelesin)、博莱霉素、布喹那(brequinar)、溴匹立明(bropirimine)、白消安(busulfan)、放线菌素C、卡普睾酮、卡培他滨、卡醋胺(caracemide)、卡贝替姆(carbetimer)、卡铂、卡莫司丁、卡柔比星(carubicin)、卡折来新(carzelesin)、西地芬戈(cedefingol)、塞来考昔、瘤可宁、西罗霉素(cirolemycin)、顺铂、克拉屈滨、甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、道诺霉素、地西他滨、右奥马铂(dexormaplatin)、地扎呱宁(dezaguanine)、甲磺酸地扎呱宁、地吖醌(diaziquone)、紫杉萜、阿霉素、屈洛昔芬(droloxifene)、屈他雄酮(dromostanolone)、偶氮霉素、依达曲沙、eflomithine、依沙芦星、恩洛铂(enloplatin)、恩普氨酯、依匹哌啶(epipropidine)、表柔比星、厄布洛唑(erbulozole)、依索比星(esorubicin)、雌氮芥、依他硝唑(etanidazole)、依托泊苷、氯苯乙嘧胺、法倔唑(fadrozole)、法扎拉滨(fazarabine)、fenretinide、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟西他滨(flurocitabine)、磷喹酮(fosquidone)、福司曲星(fostriecin)、氟维司群、吉西他滨、羟基脲、依达比星、异环磷酰胺、伊莫福新(ilmofosine)、白介素II(IL-2、包括重组白介素II或rIL2)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia、干扰素γ-Ib、异丙铂、依立替康、兰乐肽(lanreotide)、来曲唑、亮脯利特、利阿唑、洛美曲索、罗莫司丁、洛索蒽醌、马索丙考(masoprocol)、美登素、盐酸氮芥(盐酸氮芥)、甲地孕酮、乙酸美仑孕酮、美法仑、美诺立尔(menogaril、巯基嘌呤、氨甲蝶呤、氯苯氨啶、美乌替派(meturedepa)、米丁度胺(mitindomide)、米托卡星(mitocarcin)、丝裂红素(mitocromin)、米托菌素、丝裂马菌素、丝裂霉素、丝裂帕菌素、米托坦、米托蒽醌、霉酚酸、奈拉滨(nelarabine)、诺考达唑(nocodazole)、诺拉霉素、ormnaplatin、奥昔舒仑、紫杉酚、培加帕酶(pegaspargase)、佩里霉素、戊氮芥(pentamustine)、培洛霉素(peplomycin)、perfosfamide、哌血生(pipobroman)、哌泊舒凡(piposulfan)、盐酸吡罗蒽醌、普卡霉素、普洛美坦(plomestane)、卟菲尔钠、泊非霉素、泼尼莫司汀(prednimustine)、甲基苄肼、嘌罗霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、洛太米特(rogletimide)、沙芬戈(safingol)、司莫司汀、辛曲秦(simtrazene)、sparfosate、稀疏霉素(sparsomycin)、螺锗、螺莫司汀(spiromustine)、螺铂、链黑菌素、链佐星、磺氯苯脲(sulofenur)、他利霉索(talisomycin)、它莫西芬、替可加兰(tecogalan)、替加氟、替洛蒽醌(teloxantrone)、替莫泊芬(temoporfin)、替尼泊苷、替罗昔隆(teroxirone)、睾内脂、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤、噻替派、噻唑呋林(tiazofurin)、替拉扎明、托泊替康、托瑞米芬、曲托龙(trestolone)、曲西立滨、曲美沙特、曲普瑞林(triptorelin)、妥布氯唑(tubulozole)、尿嘧啶芥、乌瑞替派、伐普肽(vapreotide)、维替泊芬(verteporfin)、长春碱、硫酸长春新碱、长春碱酰胺、长春匹定(vinepidine)、长春甘酯(vinglycinate)、长春罗新、长春瑞宾、长春罗定、长春利定(vinzolidine)、伏氯唑、折尼拉汀(zeniplatin)、净司他丁(zinostatin)、唑来膦酸盐(酯)、佐柔比星(zorubicin)及其组合。
适当的抗癌剂的实例包括但不限于，Goodman和Gilman's The PharmacologicalBasis of Therapeutics，12th Ed.，Laurence Brunton，Bruce Chabner，Bjorn Knollman编著，McGraw Hill Professional，2010描述的那些。
在一些示例性实施方式中，药物组合物包括化合物(1)的盐(例如，单盐或二盐)和至少一种其它治疗剂，其中至少一种其它治疗剂包括抗血管生成剂。在一个这样的实施方式中，抗血管生成剂是贝伐单抗。在一个实施方式中，抗血管生成剂选自阿柏西普、阿西替尼、血管抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)、l6kDa催乳素片段、层粘连蛋白肽、纤维结合素肽、组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP 1、2、3、4)、纤溶酶原激活剂、抑制剂(PAI-1、-2)、肿瘤坏死因子α、(高剂量、体外)、TGF-β1、干扰素s(IFN-α、-β、γ)、ELR-CXC趋化因子：、IL-12；SDF-1；MIG；血小板因子4(PF-4)；IP-10、血小板反应素(TSP)、SPARC、2-甲氧基雌二醇、多育曲菌素相关的蛋白质、苏拉明、索拉非尼、瑞戈非尼、沙利度胺、可的松、利诺胺(linomide)、烟曲霉素(fumagillin)(AGM-1470；TNP-470)、它莫西芬、维甲酸类、CM101、地塞米松、白血病抑制因子(LIF)、刺猬抑制剂及其组合。
根据本发明的药物组合可包括任何期望比例的第一和第二治疗剂，条件是协同或合作效应仍然发生。根据本发明的协同药物组合优选地包含约1：9至约9：1比例的第一和第二治疗剂。在一个实施方式中，协同药物组合包含约1：8至约8：1比例的第一和第二治疗剂。在一个实施方式中，协同药物组合包含约1：7至约7：1比例的第一和第二治疗剂。在一个实施方式中，协同药物组合包含约1：6至约6：1比例的第一和第二治疗剂。在一个实施方式中，协同药物组合包含约1：5至约5：1比例的第一和第二治疗剂。在一个实施方式中，协同药物组合包含约1：4至约4：1比例的第一和第二治疗剂。在一个实施方式中，协同药物组合包含约1：3至约3：1比例的第一和第二治疗剂。在一个实施方式中，协同药物组合包含约1：2至约2：1比例的第一和第二治疗剂。在一个实施方式中，协同药物组合包含大约1：1比例的第一和第二治疗剂。
在一些优选的实施方式中，第二治疗剂选自别嘌呤醇、三氧化二砷、阿扎胞苷、硼替佐米、贝伐单抗、卡培他滨、卡铂、塞来考昔、瘤可宁、氯法拉滨、阿糖胞苷、达卡巴嗪、盐酸道诺霉素、紫杉萜、盐酸阿霉素、氟尿苷、盐酸吉西他滨、羟基脲、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、伊沙匹隆、来那度胺(Lenalidomide)、乙酸甲地孕酮、氨甲蝶呤、米托坦、盐酸米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉酚、普拉曲沙(Pralatrexate)、罗咪酯肽(Romidepsin)、索拉非尼、链佐星、柠檬酸它莫西芬、盐酸托泊替康、维甲酸、凡德他尼(Vandetanib)、维莫德吉(Vismodegib)、伏立诺他(Vorinostat)、及其组合。
在一些优选的实施方式中，第二治疗剂包括小分子多激酶抑制剂。在一个实施方式中，小分子多激酶抑制剂包括索拉非尼或瑞戈非尼。在一些优选的实施方式中，第二治疗剂包括刺猬途径抑制剂(Hedgehog Pathway Inhibitor)。在一个优选的实施方式中，刺猬途径抑制剂包括维莫德吉。
在一些优选的实施方式中，第二治疗剂包括下表1中列出的药物种类的成员。
表1：已证实协同性的药物种类
在一些实施方式中，第二治疗剂包括靶向肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导性配体(TRAIL)受体的药物。在一个实施方式中，第二治疗剂包括激活一种或多种TRAIL受体的重组TRAIL或激动性抗体。在一个实施方式中，第二治疗剂包括激活通过DR4和/或DR5进行的信号传导的一种或多种抗体或重组TRAIL。在一个实施方式中，第二治疗剂包括下列一种或多种：马帕木单抗(mapatumumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、Apomab、AMG-655、LBY-135和rhApo2L/TRAIL。在一个实施方式中，第二治疗剂包括选自下列的活性剂：喜树碱、5-FU、卡培他滨、顺铂、阿霉素、依立替康、紫杉酚、顺铂、硼替佐米、BH3I-2、利妥昔单抗、辐射、三萜类、索拉非尼、吉西他滨、HDAC抑制剂、卡铂、T-101(棉子酚衍生物)、ABT-263、ABT-737、和GX-15-070(obatoclax)、伏立诺他、西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐单抗、ganitumab、干扰素γ、索拉非尼、XIAP拮抗剂、Bcl-2拮抗剂、和Smac模拟物。
II.DOSE
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——其剂量范围为约100mg至约2000mg，其中在某些实施方式中重量可基于游离碱形式的化合物(1)。在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——其剂量范围为约40mg至约2000mg，其中在某些实施方式中重量可基于化合物(1)in其游离碱形式。在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——其剂量范围为约50mg至约2000mg，其中在某些实施方式中重量可基于游离碱形式的化合物(1)。在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——其剂量范围为约60mg至约2000mg，其中在某些实施方式中重量可基于游离碱形式的化合物(1)。在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——其剂量水平选自约50mg至约200mg、约50mg至约300mg、约50mg至约400mg、约50mg至约500mg、约50mg至约600mg、约50mg至约700mg、约50mg至约800mg、约50mg至约900mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约1100mg、约50mg至约1200mg、约50mg至约1300mg、约50mg至约1400mg、约50mg至约1500mg、约50mg至约1600mg、约50mg至约1700mg、约50mg至约1800mg、和约50mg至约1900mg、40mg至2000mg。在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——其剂量水平选自约40mg至约200mg、约40mg至约300mg、约40mg至约400mg、约40mg至约500mg、约40mg至约600mg、约40mg至约700mg、约40mg至约800mg、约40mg至约900mg、约40mg至约1000mg、约40mg至约1100mg、约40mg至约1200mg、约40mg至约1300mg、约40mg至约1400mg、约40mg至约1500mg、约40mg至约1600mg、约40mg至约1700mg、约40mg至约1800mg、和约40mg至约1900mg、40mg至2000mg。在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——其剂量水平选自约60mg至约200mg、约60mg至约300mg、约60mg至约400mg、约60mg至约500mg、约60mg至约600mg、约60mg至约700mg、约60mg至约800mg、约60mg至约900mg、约60mg至约1000mg、约60mg至约1100mg、约60mg至约1200mg、约60mg至约1300mg、约60mg至约1400mg、约60mg至约1500mg、约60mg至约1600mg、约60mg至约1700mg、约60mg至约1800mg、和约60mg至约1900mg、60mg至2000mg。在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——其剂量水平选自约100mg至约200mg、约100mg至约300mg、约100mg至约400mg、约100mg至约500mg、约100mg至约600mg、约100mg至约700mg、约100mg至约800mg、约100mg至约900mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约1100mg、约100mg至约1200mg、约100mg至约1300mg、约100mg至约1400mg、约100mg至约1500mg、约100mg至约1600mg、约100mg至约1700mg、约100mg至约1800mg、和约100mg至约1900mg、50mg至2000mg和from 40mg至200mg。在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——其剂量水平选自约200mg至约300mg、约200mg至约400mg、约200mg至约500mg、约200mg至约600mg、约200mg至约700mg、约200mg至约800mg、约200mg至约900mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约1100mg、约200mg至约1200mg、约200mg至约1300mg、约200mg至约1400mg、约200mg至约1500mg、约200mg至约1600mg、约200mg至约1700mg、约200mg至约1800mg、和约200mg至约1900——基于游离碱形式的化合物(1)。在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——其剂量水平选自约400mg至约500mg、约400mg至约600mg、约400mg至约700mg、约400mg至约800mg、约400mg至约900mg、约400mg至约1000mg、约400mg至约1100mg、约400mg至约1200mg、约400mg至约1300mg、约400mg至约1400mg、约400mg至约1500mg、约400mg至约1600mg、约400mg至约1700mg、约400mg至约1800mg、和约400mg至约1900mg——基于游离碱形式的化合物(1)。在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括es化合物(1)或其药学上可接受的盐——其剂量水平选自约50mg至约60mg、约50mg至约70mg、约50mg至约80mg、约50mg至约90mg、约50mg至约100mg、约60mg至约70mg、约60mg至约80mg、约60mg至约90mg、约60mg至约100mg、约70mg至约80mg、约70mg至约90mg、约70mg至约100mg、约80mg至约90mg、约80mg至约100mg、和约90mg至约100mg
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——其剂量范围为约1mg/kg至约40mg/kg。在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——其剂量水平选自约1mg/Kg至约40mg/Kg、约2mg/Kg至约40mg/Kg、约3mg/Kg至约40mg/Kg、约4mg/Kg至约40mg/Kg、约5mg/Kg至约40mg/Kg、约6mg/Kg至约40mg/Kg、约7mg/Kg至约40mg/Kg、约8mg/Kg至约40mg/Kg、约9mg/Kg至约40mg/Kg、约10mg/Kg至约40mg/Kg、约11mg/Kg至约40mg/Kg、约12mg/Kg至约40mg/Kg、约13mg/Kg至约40mg/Kg、约14mg/Kg至约40mg/Kg、约15mg/Kg至约40mg/Kg、约16mg/Kg至约40mg/Kg、约17mg/Kg至约40mg/Kg、约18mg/Kg至约40mg/Kg、约19mg/Kg至约40mg/Kg、约20mg/Kg至约40mg/Kg、约21mg/Kg至约40mg/Kg、约22mg/Kg至约40mg/Kg、约23mg/Kg至约40mg/Kg、约24mg/Kg至约40mg/Kg、约25mg/Kg至约40mg/Kg、约26mg/Kg至约40mg/Kg、约27mg/Kg至约40mg/Kg、约28mg/Kg至约40mg/Kg、约29mg/Kg至约40mg/Kg、约30mg/Kg至约40mg/Kg、约31mg/Kg至约40mg/Kg、约32mg/Kg至约40mg/Kg、约33mg/Kg至约40mg/Kg、约34mg/Kg至约40mg/Kg、约35mg/Kg至约40mg/Kg、约36mg/Kg至约40mg/Kg、约37mg/Kg至约40mg/Kg、约38mg/Kg至约40mg/Kg、和约39mg/Kg至约40mg/Kg。
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——其剂量水平选自约1mg/Kg至约30mg/Kg、约2mg/Kg至约30mg/Kg、约3mg/Kg至约30mg/Kg、约4mg/Kg至约30mg/Kg、约5mg/Kg至约30mg/Kg、约6mg/Kg至约30mg/Kg、约7mg/Kg至约30mg/Kg、约8mg/Kg至约30mg/Kg、约9mg/Kg至约30mg/Kg、约10mg/Kg至约30mg/Kg、约11mg/Kg至约30mg/Kg、约12mg/Kg至约30mg/Kg、约13mg/Kg至约30mg/Kg、约14mg/Kg至约30mg/Kg、约15mg/Kg至约30mg/Kg、约16mg/Kg至约30mg/Kg、约17mg/Kg至约30mg/Kg、约18mg/Kg至约30mg/Kg、约19mg/Kg至约30mg/Kg、约20mg/Kg至约30mg/Kg、约21mg/Kg至约30mg/Kg、约22mg/Kg至约30mg/Kg、约23mg/Kg至约30mg/Kg、约24mg/Kg至约30mg/Kg、约25mg/Kg至约30mg/Kg、约26mg/Kg至约30mg/Kg、约27mg/Kg至约30mg/Kg、约28mg/Kg至约30mg/Kg、和约29mg/Kg至约30mg/Kg。
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——其剂量水平选自约1mg/Kg至约20mg/Kg、约2mg/Kg至约20mg/Kg、约3mg/Kg至约20mg/Kg、约4mg/Kg至约20mg/Kg、约5mg/Kg至约20mg/Kg、约6mg/Kg至约20mg/Kg、约7mg/Kg至约20mg/Kg、约8mg/Kg至约20mg/Kg、约9mg/Kg至约20mg/Kg、约10mg/Kg至约20mg/Kg、约11mg/Kg至约20mg/Kg、约12mg/Kg至约20mg/Kg、约13mg/Kg至约20mg/Kg、约14mg/Kg至约20mg/Kg、约15mg/Kg至约20mg/Kg、约16mg/Kg至约20mg/Kg、约17mg/Kg至约20mg/Kg、约18mg/Kg至约20mg/Kg、和约19mg/Kg至约20mg/Kg。
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——其剂量水平选自约1mg/Kg至约10mg/Kg、约2mg/Kg至约10mg/Kg、约3mg/Kg至约10mg/Kg、约4mg/Kg至约10mg/Kg、约5mg/Kg至约10mg/Kg、约6mg/Kg至约10mg/Kg、约7mg/Kg至约10mg/Kg、约8mg/Kg至约10mg/Kg、和约9mg/Kg至约10mg/Kg。
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——其剂量水平范围为约37.5mg/m2至约1500mg/m2。在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——其剂量水平选自约40mg/m2至约1500mg/m2、约45mg/m2至约1500mg/m2、约50mg/m2至约1500mg/m2、约55mg/m2至约1500mg/m2、约60mg/m2至约1500mg/m2、约65mg/m2至约1500mg/m2、约70mg/m2至约1500mg/m2、约75mg/m2至约1500mg/m2、约80mg/m2至约1500mg/m2、约85mg/m2至约1500mg/m2、约90mg/m2至约1500mg/m2、约95mg/m2至约1500mg/m2、约100mg/m2至约1500mg/m2、约105mg/m2至约1500mg/m2、约110mg/m2至约1500mg/m2、约115mg/m2至约1500mg/m2、约120mg/m2至约1500mg/m2、约125mg/m2至约1500mg/m2、约130mg/m2至约1500mg/m2、约135mg/m2至约1500mg/m2、约140mg/m2至约1500mg/m2、约145mg/m2至约1500mg/m2、约150mg/m2至约1500mg/m2、约155mg/m2至约1500mg/m2、约160mg/m2至约1500mg/m2、约165mg/m2至约1500mg/m2、约170mg/m2至约1500mg/m2、约175mg/m2至约1500mg/m2、约180mg/m2至约1500mg/m2、约185mg/m2至约1500mg/m2、约190mg/m2至约1500mg/m2、约195mg/m2至约1500mg/m2、约200mg/m2至约1500mg/m2、约205mg/m2至约1500mg/m2、约210mg/m2至约1500mg/m2、约215mg/m2至约1500mg/m2、约220mg/m2至约1500mg/m2、约225mg/m2至约1500mg/m2、约230mg/m2至约1500mg/m2、约235mg/m2至约1500mg/m2、约240mg/m2至约1500mg/m2、约245mg/m2至约1500mg/m2、约250mg/m2至约1500mg/m2、约255mg/m2至约1500mg/m2、约260mg/m2至约1500mg/m2、约265mg/m2至约1500mg/m2、约270mg/m2至约1500mg/m2、约275mg/m2至约1500mg/m2、约280mg/m2至约1500mg/m2、约285mg/m2至约1500mg/m2、约290mg/m2至约1500mg/m2、约295mg/m2至约1500mg/m2、约300mg/m2至约1500mg/m2、约305mg/m2至约1500mg/m2、约310mg/m2至约1500mg/m2、约315mg/m2至约1500mg/m2、约320mg/m2至约1500mg/m2、约325mg/m2至约1500mg/m2、约330mg/m2至约1500mg/m2、约335mg/m2至约1500mg/m2、约340mg/m2至约1500mg/m2、约345mg/m2至约1500mg/m2、约350mg/m2至约1500mg/m2、约355mg/m2至约1500mg/m2、约360mg/m2至约1500mg/m2、约365mg/m2至约1500mg/m2、约370mg/m2至约1500mg/m2、约375mg/m2至约1500mg/m2、约380mg/m2至约1500mg/m2、约385mg/m2至约1500mg/m2、约390mg/m2至约1500mg/m2、约395mg/m2至约1500mg/m2、约400mg/m2至约1500mg/m2、约405mg/m2至约1500mg/m2、约410mg/m2至约1500mg/m2、约415mg/m2至约1500mg/m2、约420mg/m2至约1500mg/m2、约425mg/m2至约1500mg/m2、约430mg/m2至约1500mg/m2、约435mg/m2至约1500mg/m2、约440mg/m2至约1500mg/m2、约445mg/m2至约1500mg/m2、约450mg/m2至约1500mg/m2、约455mg/m2至约1500mg/m2、约460mg/m2至约1500mg/m2、约465mg/m2至约1500mg/m2、约470mg/m2至约1500mg/m2、约475mg/m2至约1500mg/m2、约480mg/m2至约1500mg/m2、约485mg/m2至约1500mg/m2、约490mg/m2至约1500mg/m2、约495mg/m2至约1500mg/m2、约500mg/m2至约1500mg/m2、约505mg/m2至约1500mg/m2、约510mg/m2至约1500mg/m2、约515mg/m2至约1500mg/m2、约520mg/m2至约1500mg/m2、约525mg/m2至约1500mg/m2、约530mg/m2至约1500mg/m2、约535mg/m2至约1500mg/m2、约540mg/m2至约1500mg/m2、约545mg/m2至约1500mg/m2、约550mg/m2至约1500mg/m2、约555mg/m2至约1500mg/m2、约560mg/m2至约1500mg/m2、约565mg/m2至约1500mg/m2、约570mg/m2至约1500mg/m2、约575mg/m2至约1500mg/m2、约580mg/m2至约1500mg/m2、约585mg/m2至约1500mg/m2、约590mg/m2至约1500mg/m2、约595mg/m2至约1500mg/m2、约600mg/m2至约1500mg/m2、约605mg/m2至约1500mg/m2、约610mg/m2至约1500mg/m2、约615mg/m2至约1500mg/m2、约620mg/m2至约1500mg/m2、约625mg/m2至约1500mg/m2、约630mg/m2至约1500mg/m2、约635mg/m2至约1500mg/m2、约640mg/m2至约1500mg/m2、约645mg/m2至约1500mg/m2、约650mg/m2至约1500mg/m2、约655mg/m2至约1500mg/m2、约660mg/m2至约1500mg/m2、约665mg/m2至约1500mg/m2、约670mg/m2至约1500mg/m2、约675mg/m2至约1500mg/m2、约680mg/m2至约1500mg/m2、约685mg/m2至约1500mg/m2、约690mg/m2至约1500mg/m2、约695mg/m2至约1500mg/m2、约700mg/m2至约1500mg/m2、约705mg/m2至约1500mg/m2、约710mg/m2至约1500mg/m2、约715mg/m2至约1500mg/m2、约720mg/m2至约1500mg/m2、约725mg/m2至约1500mg/m2、约730mg/m2至约1500mg/m2、约735mg/m2至约1500mg/m2、约740mg/m2至约1500mg/m2、约745mg/m2至约1500mg/m2、约750mg/m2至约1500mg/m2、约755mg/m2至约1500mg/m2、约760mg/m2至约1500mg/m2、约765mg/m2至约1500mg/m2、约770mg/m2至约1500mg/m2、约775mg/m2至约1500mg/m2、约780mg/m2至约1500mg/m2、约785mg/m2至约1500mg/m2、约790mg/m2至约1500mg/m2、约795mg/m2至约1500mg/m2、约800mg/m2至约1500mg/m2、约805mg/m2至约1500mg/m2、约810mg/m2至约1500mg/m2、约815mg/m2至约1500mg/m2、约820mg/m2至约1500mg/m2、约825mg/m2至约1500mg/m2、约830mg/m2至约1500mg/m2、约835mg/m2至约1500mg/m2、约840mg/m2至约1500mg/m2、约845mg/m2至约1500mg/m2、约850mg/m2至约1500mg/m2、约855mg/m2至约1500mg/m2、约860mg/m2至约1500mg/m2、约865mg/m2至约1500mg/m2、约870mg/m2至约1500mg/m2、约875mg/m2至约1500mg/m2、约880mg/m2至约1500mg/m2、约885mg/m2至约1500mg/m2、约890mg/m2至约1500mg/m2、约895mg/m2至约1500mg/m2、约900mg/m2至约1500mg/m2、约905mg/m2至约1500mg/m2、约910mg/m2至约1500mg/m2、约915mg/m2至约1500mg/m2、约920mg/m2至约1500mg/m2、约925mg/m2至约1500mg/m2、约930mg/m2至约1500mg/m2、约935mg/m2至约1500mg/m2、约940mg/m2至约1500mg/m2、约945mg/m2至约1500mg/m2、约950mg/m2至约1500mg/m2、约955mg/m2至约1500mg/m2、约960mg/m2至约1500mg/m2、约965mg/m2至约1500mg/m2、约970mg/m2至约1500mg/m2、约975mg/m2至约1500mg/m2、约980mg/m2至约1500mg/m2、约985mg/m2至约1500mg/m2、约990mg/m2至约1500mg/m2、约995mg/m2至约1500mg/m2、约1000mg/m2至约1500mg/m2、约1005mg/m2至约1500mg/m2、约1010mg/m2至约1500mg/m2、约1015mg/m2至约1500mg/m2、约1020mg/m2至约1500mg/m2、约1025mg/m2至约1500mg/m2、约1030mg/m2至约1500mg/m2、约1035mg/m2至约1500mg/m2、约1040mg/m2至约1500mg/m2、约1045mg/m2至约1500mg/m2、约1050mg/m2至约1500mg/m2、约1055mg/m2至约1500mg/m2、约1060mg/m2至约1500mg/m2、约1065mg/m2至约1500mg/m2、约1070mg/m2至约1500mg/m2、约1075mg/m2至约1500mg/m2、约1080mg/m2至约1500mg/m2、约1085mg/m2至约1500mg/m2、约1090mg/m2至约1500mg/m2、约1095mg/m2至约1500mg/m2、约1100mg/m2至约1500mg/m2、约1105mg/m2至约1500mg/m2、约1110mg/m2至约1500mg/m2、约1115mg/m2至约1500mg/m2、约1120mg/m2至约1500mg/m2、约1125mg/m2至约1500mg/m2、约1130mg/m2至约1500mg/m2、约1135mg/m2至约1500mg/m2、约1140mg/m2至约1500mg/m2、约1145mg/m2至约1500mg/m2、约1150mg/m2至约1500mg/m2、约1155mg/m2至约1500mg/m2、约1160mg/m2至约1500mg/m2、约1165mg/m2至约1500mg/m2、约1170mg/m2至约1500mg/m2、约1175mg/m2至约1500mg/m2、约1180mg/m2至约1500mg/m2、约1185mg/m2至约1500mg/m2、约1190mg/m2至约1500mg/m2、约1195mg/m2至约1500mg/m2、约1200mg/m2至约1500mg/m2、约1205mg/m2至约1500mg/m2、约1210mg/m2至约1500mg/m2、约1215mg/m2至约1500mg/m2、约1220mg/m2至约1500mg/m2、约1225mg/m2至约1500mg/m2、约1230mg/m2至约1500mg/m2、约1235mg/m2至约1500mg/m2、约1240mg/m2至约1500mg/m2、约1245mg/m2至约1500mg/m2、约1250mg/m2至约1500mg/m2、约1255mg/m2至约1500mg/m2、约1260mg/m2至约1500mg/m2、约1265mg/m2至约1500mg/m2、约1270mg/m2至约1500mg/m2、约1275mg/m2至约1500mg/m2、约1280mg/m2至约1500mg/m2、约1285mg/m2至约1500mg/m2、约1290mg/m2至约1500mg/m2、约1295mg/m2至约1500mg/m2、约1300mg/m2至约1500mg/m2、约1305mg/m2至约1500mg/m2、约1310mg/m2至约1500mg/m2、约1315mg/m2至约1500mg/m2、约1320mg/m2至约1500mg/m2、约1325mg/m2至约1500mg/m2、约1330mg/m2至约1500mg/m2、约1335mg/m2至约1500mg/m2、约1340mg/m2至约1500mg/m2、约1345mg/m2至约1500mg/m2、约1350mg/m2至约1500mg/m2、约1355mg/m2至约1500mg/m2、约1360mg/m2至约1500mg/m2、约1365mg/m2至约1500mg/m2、约1370mg/m2至约1500mg/m2、约1375mg/m2至约1500mg/m2、约1380mg/m2至约1500mg/m2、约1385mg/m2至约1500mg/m2、约1390mg/m2至约1500mg/m2、约1395mg/m2至约1500mg/m2、约1400mg/m2至约1500mg/m2、约1405mg/m2至约1500mg/m2、约1410mg/m2至约1500mg/m2、约1415mg/m2至约1500mg/m2、约1420mg/m2至约1500mg/m2、约1425mg/m2至约1500mg/m2、约1430mg/m2至约1500mg/m2、约1435mg/m2至约1500mg/m2、约1440mg/m2至约1500mg/m2、约1445mg/m2至约1500mg/m2、约1450mg/m2至约1500mg/m2、约1455mg/m2至约1500mg/m2、约1460mg/m2至约1500mg/m2、约1465mg/m2至约1500mg/m2、约1470mg/m2至约1500mg/m2、约1475mg/m2至约1500mg/m2、约1480mg/m2至约1500mg/m2、约1485mg/m2至约1500mg/m2、约1490mg/m2至约1500mg/m2、和约1495mg/m2至约1500mg/m2。
III.剂型
适用于本发明方法的药物组合物可被配制成可给予患者的任何剂型。在一个实施方式中，药物组合物是口服剂量单位或胃肠外剂量单位形式。在一个实施方式中，药物组合物是口服剂量单位形式。在一些实施方式中，口服剂量单位被分成数个较小剂量，经预定时间段被给予对象，以减少被给予治疗剂的毒性。在一些实施方式中，口服剂量单位通过包括受控释放制剂的片剂或胶囊被给予，该片剂或胶囊可包括多种粒子、颗粒、丸剂、迷你片剂或片剂。在一个实施方式中，药物组合物是胃肠外剂量单位形式。在一个实施方式中，药物组合物是胃肠外剂量单位形式，其中胃肠外剂量单位选自静脉内(IV)、皮下(SC)、和肌内(M)、直肠(PR)和透皮剂量单位。在一个实施方式中，药物组合物是选自无菌溶液、悬浮液、栓剂、片剂和胶囊的剂型。在一个实施方式中，组合物是口服剂型，口服剂型选自片剂、囊片(caplet)、胶囊、锭剂、糖浆、液体、悬浮液和酏剂。在一个实施方式中，组合物是选自片剂、硬壳胶囊、软明胶胶囊、小球、颗粒、团块(aggregates)、粉末、凝胶、固体和半固体的口服剂型。
在一些实施方式中，适用于本发明方法的药物组合物形式包括适于皮肤局部给予的皮肤用组合物。在一些这样的实施方式中，皮肤用组合物包括美容上或药学上可接受的介质。在一些实施方式中，用于局部给予的皮肤用组合物可包括油膏、洗液、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾、液体和粉末。在一些实施方式中，常规的药物载体——水性、粉末或油性基质、增稠剂、皮肤增强剂及类似物可能是必要或期望的，因此可被使用。适当的增强剂的实例包括但不限于，醚，如二乙二醇单乙基醚(可购自)和二乙二醇单甲基醚；表面活性剂，如月桂酸钠、月桂基硫酸钠、鲸蜡基三甲基溴化铵、苯扎氯胺、泊洛沙姆(231、182、184)、吐温(20、40、60、80)、和卵磷脂(美国专利号4,783,450)；醇，如乙醇、丙醇、辛醇、苄醇、及类似物；聚乙二醇和其酯，如聚乙二醇单月桂酸酯；酰胺和其它含氮化合物，如脲、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、2-吡咯烷酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；萜；脂肪酮(alkanones)；和有机酸，具体地柠檬酸和琥珀酸。也可使用和亚砜如DMSO和Cι0MSO，但较不优选。
在一些实施方式中，本发明的药物组合物是选自下列的剂型：持续释放形式、受控释放形式、延迟的释放形式和响应释放形式。
IV.应用方法
本发明的组合物和方法可用于治疗多种疾病状况，包括癌症(例如，结肠直肠、脑、和成胶质细胞瘤)。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗疾病如眼部黑素瘤、促结缔组织增生性圆形细胞肿瘤、软骨肉瘤、leptomengial病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性成淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛门或直肠癌、阑尾癌、星形细胞瘤、和非典型性畸胎样/杆状肿瘤。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗疾病如基底细胞癌、基底细胞痣综合征、Gorlin-Nevus综合征、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、Burkitt淋巴瘤、和脊髓肿瘤。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗疾病如类癌瘤、原发位点未知的癌、中枢神经系统非典型性畸胎样/杆状肿瘤、柔脑膜疾病、中枢神经系统胚胎肿瘤、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病白血病、慢性髓增生性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、和皮肤T细胞淋巴瘤(包括但不限于、Sezary综合征和蕈样肉芽肿(MF))。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗疾病如中枢神经系统的胚胎肿瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、尤因肉瘤家族的肿瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、和眼癌。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗疾病如胆囊癌、胃部(胃)癌症、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养层肿瘤、和神经胶质瘤。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗选自下列的癌症：Hairy细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、组织细胞增多病、Hodgkin淋巴瘤、和下咽癌。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗疾病如Kaposi肉瘤、和肾(肾细胞)癌。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗疾病如Langerhans细胞组织细胞增多病、喉癌、唇与口腔癌、肝癌、肺癌、非Hodgkin淋巴瘤、和原发性中枢神经系统淋巴瘤。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗疾病如巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、Merkel细胞癌、间皮瘤、转移性鳞状颈癌伴隐匿性原发、多发性内分泌腺瘤形成综合征、口腔癌、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓发育异常综合征、骨髓发育异常/骨髓增生瘤、多发性骨髓瘤、和骨髓增生疾病。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗癌症。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗疾病如鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、和成神经细胞瘤。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗疾病如口癌、唇与口腔癌、口咽癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢上皮癌、和卵巢低恶性潜在肿瘤。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗疾病如胰腺癌、乳头状瘤病,、鼻旁窦和鼻腔癌症、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中间分化的松果体实质性肿瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体肿瘤、胸膜肺胚细胞瘤、妊娠期和乳腺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、和前列腺癌。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗癌症，癌症选自直肠癌症、肾细胞(肾)癌症、肾盂和输尿管、涉及染色体15上的NUT基因的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、和横纹肌肉瘤。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗高等级前列腺癌。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗中等级前列腺癌。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗低等级前列腺癌。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗抗去势前列腺癌。
在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗增生性皮肤病。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗增生性皮肤病，其中增生性皮肤病是银屑病。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗选自下列的癌症：唾液腺癌、肉瘤、Sézary综合征、皮肤癌、眼部癌、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状颈癌伴隐匿性原发性、和幕上原始神经外胚层肿瘤。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗癌症，癌症选自T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、和妊娠滋养层肿瘤。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗癌症，癌症选自原发位点未知的癌、原发位点未知的癌症、罕见儿童癌症、肾盂和输尿管的移行细胞癌、尿道癌、和子宫肉瘤。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗癌症，癌症选自阴道癌症、和外阴癌。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗选自Wilms肿瘤和Women癌症的癌症。
在一些实施方式中，本发明的组合物和方法用作第一线治疗(有时称为主要治疗)。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法用作第二线治疗。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法用作第三线治疗。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法用作抢救治疗。本文使用的术语“抢救治疗”意为可在对象的最初治疗方案失效后或在对象的状况对最初治疗不做响应后与任何方案一起采用的治疗剂。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法用作救援治疗。在救援治疗的一个实施方式中，本发明的组合物用作救援剂以抵消最初治疗的作用。在救援治疗的一个实施方式中，本发明的组合物用作给予对标准或最初治疗产生抗性的对象的救援剂。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法用作新辅助治疗。在一个实施方式中，新辅助治疗包括在主要或第一线治疗前向对象给予本发明治疗剂中的一种或多种。在一个实施方式中，新辅助治疗在向在治疗对象给予主要或第一线治疗前降低被治疗癌症的尺寸或程度。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法用作辅助治疗。在一个实施方式中，辅助治疗包括向对象给予本发明治疗剂中的一种或多种，其中一种或多种治疗剂改善已被给予对象或同时被给予对象或随后被给予对象的其它治疗剂的效果。
在一些实施方式中，本发明的组合物和方法呈现药物-药物相互作用的机会降低。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法，化合物(1)和/或其药学上可接受的盐在其可与另一药学活性剂相互作用之前就从患者身体消除。
在一些实施方式中，本发明的组合物和方法，化合物(1)和/或其药学上可接受的盐呈现有利于与其它药剂组合的紧张性(tonicity)水平。
本发明的方法和组合物的有效性不限于任何具体动物物种。在一个实施方式中，按照本发明方法和利用本发明组合物治疗的对象可以是哺乳动物或非哺乳动物。在一个实施方式中，哺乳动物对象可以是任何哺乳动物，包括但不限于，人；非人灵长类；啮齿动物，如小鼠、大鼠、或豚鼠；家养宠物，如猫或狗；马、牛、猪、绵羊、山羊或兔。在一个实施方式中，非哺乳动物对象可以是任何非哺乳动物，包括但不限于，禽类，如鸭、鹅、鸡或火鸡。在一个实施方式中，对象可以是任何性别，并且可以是任何年龄。该组合物和方法还可用于预防癌症。该组合物和方法可还用于刺激免疫系统。
本发明的方法和组合物的有效性不限于对象的任何具体年龄。在一个实施方式中，按照本发明方法和利用本发明组合物治疗的对象可超过50岁、超过55岁、超过60岁、或超过65岁。在一个实施方式中，按照本发明方法和利用本发明组合物治疗的对象可在50岁以下、55岁以下、60岁以下、或65岁以下。
在一个实施方式中，对象已接受至少一种在前治疗剂。在一个实施方式中，对象已接受至少两种、至少三种、或至少四种在前治疗剂。在一个实施方式中，在前治疗剂是依鲁替尼、硼替佐米、卡菲偌米布、替莫唑胺、贝伐单抗、环磷酰胺、羟基道诺霉素、长春新碱、泼尼松、阿糖胞苷、顺铂、利妥昔单抗、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、亚叶酸、或来那度胺。
在一个实施方式中，对象已经过放射治疗。在一个实施方式中，对象已经过手术治疗。
在治疗癌症的方法的一些实施方式中，癌症对依鲁替尼、硼替佐米、卡菲偌米布、替莫唑胺、贝伐单抗、环磷酰胺、羟基道诺霉素、长春新碱、泼尼松、阿糖胞苷、顺铂、利妥昔单抗、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、亚叶酸、来那度胺、辐射、手术、或其组合的治疗不再响应。
在一些实施方式中，本发明的组合物和方法在癌细胞中的剂量响应关系不同于相同组合物和方法在正常细胞中的剂量响应关系。图1例如示例了示例性化合物(1)对正常和肿瘤细胞的增殖和细胞死亡的影响的剂量响应关系。图1显示用所示浓度的示例性化合物(1)治疗72小时后的细胞存活率。测试的肿瘤包括人结肠癌细胞系(HCT116)、胸腺肿瘤细胞系(MDA-MB-231)、人原发性成胶质细胞瘤细胞系(U87)。并且测试的正常细胞包括人包皮成纤维细胞(HFF)、人胎儿肺成纤维细胞(MRC-5)、和人肺成纤维细胞细胞系(WI-38)。1μg/mL的阿霉素用作正常成纤维细胞中的阳性对照。如图1所示，在约1-5mg/mL浓度的示例性化合物(1)下，测试的正常细胞的细胞存活率为至少约75％，而在相同浓度的示例性化合物(1)下肿瘤细胞的存活率明显较低(例如，50％或50％以下)。此外，随着示例性化合物(1)的浓度增加至超过约5mg/mL，肿瘤细胞的存活率跌至25％以下，而正常细胞的存活率保持在约75％。
图2示例了在用示例性化合物(1)(5μM)或DMSO治疗72小时后和在该治疗后的完全无药物介质的所示恢复期后的人胎儿肺成纤维细胞(MRC-5)的细胞存活率测定。给出的时间点是在72小时治疗后移除示例性化合物(1)后的时间。如图2所示，示例性化合物(1)显示细胞恢复，但DMSO不显示。
在一些实施方式中，本发明的组合物和方法在治疗对象的癌症中有效。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法在治疗人对象的癌症中有效。在一个实施方式中，治疗方法包括向需要这种治疗的对象给予：(i)第一治疗剂——包含包括化合物(1)或其药学上可接受的盐的化合物，组合(ii)第二治疗剂，其中第一治疗剂和第二治疗剂被同时或相继给予。第二治疗剂可以是任何适当的治疗剂，包括本申请公开的任何药学活性剂。在一个实施方式中，化合物(1)的药学上可接受的盐包括二氢氯酸盐，其具有化合物(2)的结构：
要理解，化合物(2)或可选的根据本公开的教导显而易见的其二盐可在本文公开的任何组合物或用药方案(dosing regimens)中取代化合物(1)。
在一些实施方式中，治疗方法包括向需要这种治疗的对象给予，药学有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，本发明的治疗方法包括向需要这种治疗的对象同时或相继给予协同性药物组合，其中协同性药物组合包括(i)第一治疗剂，该第一治疗剂包括化合物(1)或其药学上可接受的盐；和(ii)第二治疗剂。在一个实施方式中，治疗方法包括同时或相继给予需要这种治疗的对象，治疗上协同效应量的第一治疗剂——该第一治疗剂包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——组合第二治疗剂。在一个实施方式中，治疗方法包括向需要这种治疗的对象给予有效量的第一治疗剂——该第一治疗剂包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——组合有效量的第二治疗剂，其中该组合在对该组合敏感的癌症的体内治疗中提供协同效应，并且其中第一治疗剂和第二治疗剂被同时或相继给予。在一个实施方式中，治疗方法包括向需要这种治疗的对象给予有效量的第一治疗剂——该第一治疗剂包括化合物(1)或其药学上可接受的盐——组合有效量的第二治疗剂，其中该组合在对该组合敏感的最小残留的疾病的体内治疗中提供协同效应，并且其中第一治疗剂和第二治疗剂被同时或相继给予。
在一些实施方式中，第二药物可在化合物(1)前被给予。
在一个实施方式中，本发明治疗方法的目标是癌症，其中癌症选自固体肿瘤、液体肿瘤、淋巴瘤、白血病、或骨髓瘤。
在一个实施方式中，本发明治疗方法的目标是固体肿瘤，其中固体肿瘤选自：宫颈癌、子宫内膜癌、颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；生殖细胞肿瘤；妊娠滋养层肿瘤；卵巢癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢上皮癌、和卵巢低恶性潜在肿瘤；阴茎癌、前列腺癌；妊娠期和乳腺癌；高等级前列腺癌；中等级前列腺癌；低等级前列腺癌；抗去势前列腺癌；乳腺癌；胆管癌；肝外胆管癌；胆囊癌；肝细胞(肝)癌；肾(肾细胞)癌；肝癌、肾细胞(肾)癌症、肾盂和输尿管；基底细胞癌；基底细胞痣综合征、Gorlin-Nevus综合征、黑素瘤、Merkel细胞癌、乳头状瘤病、多发性内分泌腺瘤形成综合征；胰腺癌、甲状旁腺癌、眼部黑素瘤；眼癌；视网膜母细胞瘤；恶性纤维组织细胞瘤；尤因肉瘤家族的肿瘤；促结缔组织增生性圆形细胞肿瘤；软骨肉瘤、Kaposi肉瘤、横纹肌肉瘤；脊髓肿瘤、柔脑膜疾病、中枢神经系统胚胎肿瘤、脊索瘤、中枢神经系统的胚胎肿瘤、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、成神经细胞瘤；中间分化的松果体实质性肿瘤、成松果体细胞瘤；肾上腺皮质癌；骨癌、骨肉瘤；骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤；骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤；类癌瘤、原发位点未知的癌、支气管肿瘤、肺癌、胸膜肺胚细胞瘤；涉及染色体15上的NUT基因的呼吸道癌、星形细胞瘤、非典型性畸胎样/杆状肿瘤；中枢神经系统非典型性畸胎样/杆状肿瘤、颅咽管瘤、神经胶质瘤、脑癌、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤；垂体肿瘤；胃部(胃)癌症、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、膀胱癌、肛门或直肠癌、阑尾癌、食管癌、下咽癌；喉癌、唇与口腔癌、转移性鳞状颈癌伴隐匿性原发性、口腔癌、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、口服癌症、唇与口腔癌、口咽癌、鼻旁窦和鼻腔癌症、咽癌；头颈癌、和间皮瘤。
在一个实施方式中，本发明治疗方法的目标是淋巴瘤，其中淋巴瘤选自：弥漫性大B细胞淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、Sezary综合征、蕈样肉芽肿(MF)；组织细胞增多病；Burkitt淋巴瘤、和中枢神经系统淋巴瘤；非Hodgkin淋巴瘤、和原发性中枢神经系统淋巴瘤、Hodgkin淋巴瘤、巨球蛋白血症；蕈样肉芽肿；原发性中枢神经系统淋巴瘤；淋巴浆细胞性淋巴瘤、和原发性中枢神经系统淋巴瘤。
在一个实施方式中，本发明治疗方法的目标是非Hodgkin淋巴瘤(NHL)，其中非Hodgkin淋巴瘤选自套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、缘区淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性NHL、Waldenstrom巨球蛋白血症、和皮肤淋巴瘤。
在一个实施方式中，本发明治疗方法的目标是白血病，其中白血病选自：急性成淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓增生性疾病；Hairy细胞白血病；急性髓性白血病(AML)；慢性髓细胞性白血病白血病(CML)；和Langerhans细胞组织细胞增多病。
在一个实施方式中，本发明治疗方法的目标是急性白血病，其中急性白血病选自急性淋巴细胞白血病，急性髓性白血病，慢性成淋巴细胞白血病，慢性髓细胞性白血病，骨髓发育异常综合征、或骨髓增生疾病。
在一个实施方式中，本发明治疗方法的目标是骨髓瘤，其中骨髓瘤选自：IgA骨髓瘤；IgG骨髓瘤；IgM骨髓瘤；IgD骨髓瘤；IgE骨髓瘤；轻链骨髓瘤；非分泌性骨髓瘤；多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发育异常综合征、骨髓发育异常/骨髓增生瘤、骨髓增生疾病。
在一个实施方式中，本发明治疗方法的目标是癌症，其中癌症选自急性成淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛门或直肠癌、阑尾癌、星形细胞瘤、和非典型性畸胎样/杆状肿瘤。
在一个实施方式中，本发明治疗方法的目标是癌症，其中癌症选自基底细胞癌、基底细胞痣综合征、Gorlin-Nevus综合征、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、Burkitt淋巴瘤、和脊髓肿瘤。
在一个实施方式中，本发明治疗方法的目标是癌症，其中癌症选自类癌瘤、原发位点未知的癌、中枢神经系统非典型性畸胎样/杆状肿瘤、中枢神经系统胚胎肿瘤、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病白血病、慢性髓增生性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、和皮肤T细胞淋巴瘤(包括但不限于Sezary综合征和蕈样肉芽肿)。
在一个实施方式中，本发明治疗方法的目标是癌症，其中癌症选自中枢神经系统的胚胎肿瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、尤因肉瘤家族的肿瘤、促结缔组织增生性圆形细胞肿瘤、软骨肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、和眼癌——包括眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
在一个实施方式中，本发明治疗方法的目标是癌症，其中癌症选自胆囊癌、胃部(胃)癌症、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养层肿瘤、和神经胶质瘤。
在一个实施方式中，本发明治疗方法的目标是癌症，其中癌症选自Hairy细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、组织细胞增多病、Hodgkin淋巴瘤、和下咽癌。
在一个实施方式中，本发明治疗方法的目标是癌症，其中癌症选自Kaposi肉瘤、和肾(肾细胞)癌。
根据权利要求1所述的治疗癌症的方法，其中癌症选自Langerhans细胞组织细胞增多病、喉癌、唇与口腔癌、肝癌、肺癌——包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌、非Hodgkin淋巴瘤、和原发性中枢神经系统淋巴瘤。
在一个实施方式中，本发明治疗方法的目标是癌症，其中癌症选自巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、Merkel细胞癌、间皮瘤、转移性鳞状颈癌伴隐匿性原发、多发性内分泌腺瘤形成综合征、口腔癌、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓发育异常综合征、骨髓发育异常/骨髓增生瘤、多发性骨髓瘤、和骨髓增生疾病。
在一个实施方式中，本发明的治疗方法可用于治疗癌症，其中癌症选自鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、和成神经细胞瘤。
在一个实施方式中，本发明的治疗方法可用于治疗癌症，其中癌症选自口服癌症、唇与口腔癌、口咽癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢上皮癌、和卵巢低恶性潜在肿瘤。
在一个实施方式中，本发明的治疗方法可用于治疗癌症，其中癌症选自胰腺癌、乳头状瘤病,、鼻旁窦和鼻腔癌症、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中间分化的松果体实质性肿瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体肿瘤、胸膜肺胚细胞瘤、妊娠期和乳腺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、和前列腺癌。
在一个实施方式中，本发明的治疗方法可用于治疗癌症，其中癌症选自直肠癌症、肾细胞(肾)癌症、肾盂和输尿管、涉及染色体15上的NUT基因的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、和横纹肌肉瘤。
在一个实施方式中，本发明的治疗方法可用于治疗癌症，其中癌症选自唾液腺癌、肉瘤、Sézary综合征、皮肤癌、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状颈癌伴隐匿性原发性、和幕上原始神经外胚层肿瘤。
在一个实施方式中，本发明的治疗方法可用于治疗癌症，其中癌症选自T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、和妊娠滋养层肿瘤。
在一个实施方式中，本发明的治疗方法可用于治疗癌症，其中癌症选自原发位点未知的癌、原发位点未知的癌症、儿童罕见癌症、肾盂和输尿管的移行细胞癌、尿道癌、和子宫肉瘤。
在一个实施方式中，本发明的治疗方法可用于治疗癌症，其中癌症选自阴道癌症、和外阴癌。
在一个实施方式中，本发明的治疗方法可用于治疗癌症，其中癌症选自Wilms肿瘤、和Women癌症。
在一些实施方式中，癌症的治疗包括预防癌症对象内的肿瘤生长。在一些实施方式中，癌症的治疗包括预防癌症对象内的癌症转移形成。在一些实施方式中，癌症的治疗包括已知患有癌症的最小残留疾病的癌症对象、或有患最小残留疾病风险的对象内的最小残留疾病的靶向治疗。
这可在通过手术治疗原发性肿瘤之后和/或在化学疗法(例如，放射治疗)已经开始或被确定有效之后显现。散布的肿瘤细胞可能处于其休眠状态并且通常无法被化学疗法(放射治疗)攻击。由此治疗的患者看似处在痊愈状态，这也被称为“最小残留疾病”。然而，潜伏的肿瘤细胞具有形成转移的潜能——如果其也在较长休眠状态后因生长刺激而变成转移细胞。
如本文所用，“最小残留疾病”表示在治疗过程中或在治疗后对象处于缓解状态时(不显现疾病症状或迹象)留在对象内的少量癌细胞。本文描述的方法优选地适用于本文列举的任何疾病形式，包括这些疾病的成年和儿童形式。
在一个实施方式中，本发明的治疗方法可用于治疗自身免疫性疾病。自身免疫性疾病包括但不限于，斑秃、抗磷脂、自身免疫性肝病、腹部疾病、1型糖尿病、Graves病、Guillain-Barre综合征、Hashimoto病、溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠疾病、炎性肌病、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、类风湿性关节炎、硬皮病、gren综合征、系统性红斑狼疮、和白癫风。
在一个实施方式中，本发明的治疗方法可用于治疗诸如肌萎缩性侧索硬化(LouGehrig病)的周围神经系统的自身免疫性和炎性障碍——基于各种诱因，如包括糖尿病、B12和叶酸维生素缺陷在内的代谢障碍、用于治疗HIV的化学疗法药物治疗和药物、引起周围神经损伤的毒药、引发周围神经病以及肿瘤伴随综合征的癌症、酒精滥用、慢性肾病、引起神经挤压和其它病变的损伤、感染如Lyme病、Guillain Barre综合征、结缔组织疾病、类风湿性关节炎、Sjogren综合征、系统性红斑狼疮、某些炎性状况如结节病、乳糜泄、遗传性疾病如charcot marie牙齿综合征、Friedreich共济失调、和/或未发现具体诱因但炎性和/或自身免疫性机制是发作诱因的特发病。
在一个实施方式中，本发明的治疗方法可用于治疗伴有眼部表现的自身免疫性和炎性障碍。这种眼部表现包括但不限于，眼部疤痕性类天疱疮、Mooren角膜溃疡、各种形式的眼葡萄膜炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、复发性多软骨炎、Wegener肉芽肿病、硬皮病、Behcet病、Reiter病、炎性肠疾病(溃疡性结肠炎和Crohn病)和强直性脊柱炎、色素性视网膜炎、黄斑变性、干燥性角结膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、角膜炎、周围角膜溃疡、和不常见的实体如脉络膜炎、视网膜血管炎、巩膜上结节、视网膜脱离、和/或黄斑水肿。
在一个实施方式中，本发明的治疗方法可用于治疗移植患者内的急性同种异体移植物排斥。在一个实施方式中，本发明的治疗方法可用于治疗缺血性发作。在一个实施方式中，本发明的治疗方法可用于治疗炎性疾病。炎性疾病包括但不限于，关节炎、银屑病、哮喘、和结肠炎。
在一个实施方式中，第一治疗剂包括化合物(1)的药学上可接受的单盐。在一个实施方式中，第一治疗剂包括化合物(1)的药学上可接受的二盐。如本文所述，我们的类似物中的一些可以是三盐。在一个实施方式中，第一治疗剂包括选自下列的药学上可接受的单盐或二盐形式的化合物(1)：氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐和乳酸盐、重硫酸盐、羟基、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、重酒石酸盐、碳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸磺酸盐、甲基磺酸盐、甲酸盐、和羧酸盐。在一个实施方式中，第一治疗剂包括选自下列的药学上可接受的单盐或二盐形式的化合物(1)：对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐和马来酸盐。在一个实施方式中，第一治疗剂包括药学上可接受的单盐或二盐形式的化合物(1)，该药学上可接受的单盐或二盐具有选自下列的反离子：铵、钠、钾、钙、镁、锌、锂，和/或具有反离子如甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、三乙基氨基反离子、及其组合。在一个实施方式中，第一治疗剂包括氢氯酸二盐(即，二氢氯酸盐)或氢溴酸二盐形式的化合物(1)。
在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括抗癌剂。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂非限制地选自阿西维辛、阿柔比星、阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、安波霉素、阿美蒽醌、阿米福汀、氨鲁米特、氨吖啶、阿纳托唑、安曲霉素、三氧化二砷、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、氮替派、叠氮霉素、巴马司他、苯佐替派、贝伐单抗、比卡鲁胺、双蒽生、二甲磺酸双奈法德、比折来新、博莱霉素、布喹那、溴匹立明、白消安、放线菌素C、卡普睾酮、卡培他滨、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、卡莫司丁、卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、塞来考昔、瘤可宁、西罗霉素、顺铂、克拉屈滨、甲磺酸克立那托、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、道诺霉素、地西他滨、右奥马铂、地扎呱宁、甲磺酸地扎呱宁、地吖醌、紫杉萜、阿霉素、屈洛昔芬、屈他雄酮、偶氮霉素、依达曲沙、eflomithine、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、表柔比星、厄布洛唑、依索比星、雌氮芥、依他硝唑、依托泊苷、氯苯乙嘧胺、法倔唑、法扎拉滨、fenretinide、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星、氟维司群、吉西他滨、羟基脲、依达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、白介素II(IL-2，包括重组白介素II或rIL2)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia、干扰素γ-Ib、异丙铂、依立替康、兰乐肽、来曲唑、亮脯利特、利阿唑、洛美曲索、罗莫司丁、洛索蒽醌、马索丙考、美登素、盐酸氮芥、甲地孕酮、乙酸美仑孕酮、美法仑、美诺立尔、巯基嘌呤、氨甲蝶呤、氯苯氨啶、美乌替派、米丁度胺、米托卡星、丝裂红素、米托菌素、丝裂马菌素、丝裂霉素、丝裂帕菌素、米托坦、米托蒽醌、霉酚酸、奈拉滨、诺考达唑、诺拉霉素、ormnaplatin、奥昔舒仑、紫杉酚、培加帕酶、佩里霉素、戊氮芥、培洛霉素、perfosfamide、哌血生、哌泊舒凡、盐酸吡罗蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟菲尔钠、泊非霉素、泼尼莫司汀、甲基苄肼、嘌罗霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、洛太米特、沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、sparfosate、稀疏霉素、螺锗、螺莫司汀、螺铂、链黑菌素、链佐星、磺氯苯脲、他利霉索、它莫西芬、替可加兰、替加氟、替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内脂、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、噻替派、噻唑呋林、替拉扎明、托泊替康、托瑞米芬、曲托龙、曲西立滨、曲美沙特、曲普瑞林、妥布氯唑、尿嘧啶芥、乌瑞替派、伐普肽、维替泊芬、长春碱、硫酸长春新碱、长春碱酰胺、长春匹定、长春甘酯、长春罗新、长春瑞宾、长春罗定、长春利定、伏氯唑、折尼拉汀、净司他丁、唑来膦酸盐(酯)、佐柔比星及其组合。
在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂非限制地选自激素类似物和抗激素、芳香酶抑制剂、LHRH激动剂和拮抗剂、生长因子抑制剂、生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂；抗代谢剂；抗肿瘤抗生素；铂衍生物；烷化剂；抗有丝分裂剂；微管蛋白抑制剂；PARP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、IGF-1R抑制剂、ErbB受体抑制剂、雷帕霉素类似物、阿米福汀、阿那格雷、氯屈膦酸盐、非格司亭、干扰素、干扰素α、亚叶酸,利妥昔单抗、甲基苄肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、帕米膦酸盐和卟菲尔钠、2-氯脱氧腺苷、2-氟脱氧-胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4,3-alethine、131-1-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羟基喜树碱、16-氮杂-埃博霉素B、105972、204197、阿比特龙、阿地白介素、阿利维A酸、allovectin-7、六甲蜜胺、alvocidib、氨萘非特、蒽吡唑、AG-2037、AP-5280、apaziquone、apomine、aranose、arglabin、阿佐昔芬、阿他美坦、阿曲生坦、auristatin PE、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(ganitumab)、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(司美替尼)、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ 680、AS-703026(primasertib)、阿瓦斯汀、AZD-2014、氮杂胞苷、氮杂埃博霉素B、azonafide、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、贝伐单抗、BEZ-235、二柠檬酸比立考达、BCX-1777、BKM-120、博莱霉素、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW2992(阿法替尼、tomtovok)、BIBF 1120(vargatef)、BI 836845、BI 2536、BI 6727、BI836845、BI 847325、BI 853520、BUB-022、博莱霉素酸、博莱霉素A、博莱霉素B、布立尼布、苔藓虫素-1、硼替佐米、brostallicin、白消安、BYL-719、CA-4前药、CA-4、CapCell、钙三醇、卡奈替尼、canfosfamide、卡培他滨、carboxyphthalatoplatin、CCl-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1头孢克肟、ceflatonin、头孢曲松、塞来考昔、西莫白介素、西马多丁、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚、西仑吉肽、环孢素、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、氯法拉滨、秋水仙素、考布他汀A4、COT抑制剂、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3念珠藻素52、CTP-37、CTLA-4单克隆抗体、CP-461、CV-247、氰基吗啉代阿霉素、阿糖胞苷、D24851、地西他滨、阿霉素、deoxyrubicin、脱氧柯福霉素、缩酚酸肽、脱氧埃博霉素B、地塞米松、右丙亚胺、二乙基己烯雌酚、二氟替康、didox、DMDC、多拉司他汀10、多拉达唑、DS-7423、E7010、E-6201、依达曲沙、依多曲肽、乙丙昔罗、依氟鸟氨酸、EGFR抑制剂、EKB-569、EKB-509、enzastaurin、恩扎鲁胺、依沙芦星、埃博霉素B、依帕珠单抗、ER-86526、埃罗替尼、ET-18-0CH3、乙炔基胞苷、乙炔基雌二醇、依沙替康、甲磺酸依沙替康、依西美坦、依昔舒林、fenretinide、figitumumab、氟尿苷、叶酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美坦、福莫司汀、加柔比星、麦芽糖酸镓、吉非替尼、吉姆单抗、吉马替康、葡磷酰胺、GCS-100、GDC-0623、GDC-0941(pictrelisib)、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(曲美替尼)、GSK-2118436(达拉非尼)、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、格兰西龙、赫赛汀、六甲基蜜胺、组胺、高三尖杉酯碱、透明质酸、羟基脲、己酸羟基孕酮、伊班膦酸盐、替伊莫单抗、idatrexate、idenestrol、IDN-5109、IGF-1R抑制剂、IMC-1C11、IMC-A12(西妥木单抗)、immunol、indisulam、干扰素α-2a、干扰素α-2b、PEG化干扰素α-2b、白介素-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、洛那法尼、伊匹单抗、异丙铂、伊罗夫文、异高软海绵素-B、异黄酮、异维甲酸、伊沙匹隆、JRX-2、JSF-154、J-107088、缀合雌激素、kahalid F、酮康唑、KW-2170、KW-2450、洛铂、来氟米特、来诺拉提、亮脯利特、leuporelin、lexidronam、LGD-1550、利奈唑胺、lutetium texaphyrin、洛美曲索、洛索蒽醌、LU 223651、勒托替康、LY-S6AKT1、LY-2780301、马磷酰胺、马马司他、mechloroeth胺、MEK抑制剂、MEK-162、甲基睾酮、甲基泼尼松龙、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、米哚妥林、米诺膦酸、丝裂霉素、米伏布林、MK-2206、MK-0646(dalotuzumab)、MLN518、莫特沙芬钆、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸盐、来那替尼、Nexavar、新伐司他、尼罗替尼、尼美舒利、硝化甘油、诺拉曲塞、norelin、N-乙酰基半胱氨酸、06-苄基鸟嘌呤、奥利默森、奥美拉唑、癌噬菌体、oncoVEXGM-CSF、ormiplatin、ortataxel、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(linsitinib)、4-1BB抗体、吡咯蒽醌、雌激素、帕尼单抗、帕土匹龙、非格司亭、PCK-3145、非格司亭、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-紫杉酚、白蛋白稳定型紫杉酚、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、pelitinib、培美曲塞、pentrix、哌立福辛、紫苏子醇、帕妥珠单抗、PI3K抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(维罗非尼)、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、甲啶铂、特戊酰氧基甲基丁酸盐、匹杉琼、脱氢雌马酚O、PKI166、普来曲塞、普卡霉素、高溴酸、泊非霉素、泼尼松、泼尼松龙、quinamed、喹奴普丁、R115777、RAF-265、雷莫司琼、豹蛙酶、RDEA-119/BAY 869766、RDEA-436、蝴蝶霉素类似物、受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂、revimid、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、根霉素、rhu-MAb、林菲培、利塞膦酸盐,利妥昔单抗、robatumumab、罗非考昔、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881A、柔红霉素苯腙、卢比替康、R-氟比洛芬、RX-0201、S-9788、sabarubicin、SAHA、沙莫司亭、沙铂、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀、西奥骨化醇、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼、螺铂、角鲨胺、环庚烷异羟肟酸、索坦、T 900607、T 138067、TAK-733、TAS-103、泰克地那林、他拉泊芬、厄洛替尼、tariquitar、他斯索兰、泰索帝、taxoprexin、他佐罗汀、替加氟、替莫唑胺、替米利芬、睾酮、丙酸睾酮、替米利芬、四铂、河豚毒素、替扎他滨、沙利度胺、theralux、therarubicin、胸腺法新、thymectacin、噻唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、托拉地新、拓优得、toremofin、曲贝替定、TransMID-107、transretinic acid、traszutumab、替西木单抗、维甲酸、三乙酰基尿苷、triapine、曲西立滨、曲美沙特、TLK-286TXD 258、泰克泊/tyverb、urocidin、戊柔比星、瓦他拉尼、长春新碱、长春氟宁、维鲁利秦、WX-UK1、WX-554、维克替比、希罗达、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZD1839、ZSTK-474、替唑来膦酸盐、zosuquidar、及其组合。
在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂选自它莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、乙酸甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、醋酸环丙氯地孕酮、非那司提、醋酸布舍瑞林、氟氢可的松、氟羟甲睾酮、甲羟孕酮、奥曲肽、及其组合。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂非限制地选自LHRH激动剂和LHRH拮抗剂。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括选自下列的LHRH激动剂：醋酸高锡林、乙酸路普利德、扑酸曲普瑞林及其组合。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括LHRH拮抗剂，其中LHRH拮抗剂选自Degarelix，Cetrorelix，Abarelix，Ozarelix，Degarelix、其组合。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括生长因子抑制剂。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂中的的生长因子抑制剂非限制地选自下列的抑制剂：血小板衍生性生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、人表皮生长因子(HER)、肝细胞生长因子(HGF)、及其组合。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括
在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括生长因子抑制剂。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括人表皮生长因子(HER)抑制剂。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括选自下列的生长因子抑制剂：血小板衍生性生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、人表皮生长因子(HER)和肝细胞生长因子(HGF)。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括人表皮生长因子(HER)抑制剂。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括选自下列的人表皮生长因子(HER)抑制剂：HER2、HER3、和HER4。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括酪氨酸激酶抑制剂。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括非限制地选自下列的酪氨酸激酶抑制剂：西妥昔单抗、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼和曲妥单抗、及其组合。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括芳香酶抑制剂。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括选自下列的芳香酶抑制剂：阿纳托唑、来曲唑、利阿唑、伏氯唑、依西美坦、阿他美坦、及其组合。
在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括抗代谢剂。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括抗代谢剂，该抗代谢剂包括叶酸拮抗剂。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括选自下列的叶酸拮抗物：氨甲蝶呤、雷替曲塞、嘧啶类似物、及其组合。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括抗代谢剂，该抗代谢剂是嘧啶类似物。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括选自下列的嘧啶类似物：5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、及其组合。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括抗代谢剂，该抗代谢剂是嘌呤类似物或腺苷类似物。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括选自下列的嘌呤类似物或腺苷类似物：巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨和喷司他丁、阿糖胞苷、氟达拉滨、及其组合。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括抗肿瘤抗生素。在治疗方法的一些实施方式中，抗肿瘤抗生素选自蒽环类抗生素、阿霉素、道诺霉素、表柔比星和依达比星、丝裂霉素-C、博莱霉素、放线菌素D、普卡霉素、链佐星及其组合。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括铂衍生物。在治疗方法的一些实施方式中，铂衍生物选自顺铂、奥沙利铂、卡铂及其组合。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括烷化剂。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括选自下列的烷化剂：雌氮芥、氮芥、美法仑、瘤可宁、白消安、达卡巴嗪、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、亚硝基脲、及其组合。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括亚硝基脲。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括选自下列的亚硝基脲：卡莫司丁、罗莫司丁、噻替派、及其组合。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括抗有丝分裂剂。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括选自长春花生物碱和紫杉烷的抗有丝分裂剂。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括选自下列的紫杉烷：紫杉酚、紫杉萜、及其组合。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括选自下列的长春花生物碱：长春碱、长春碱酰胺、长春瑞宾、长春新碱、及其组合。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括拓扑异构酶抑制剂。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括拓扑异构酶抑制剂，该拓扑异构酶抑制剂是表鬼臼脂素。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括拓扑异构酶抑制剂，该拓扑异构酶抑制剂是选自下列的表鬼臼脂素：依托泊苷和etopophos、替尼泊苷、氨吖啶、托泊替康、依立替康、米托蒽醌、及其组合。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括选自下列的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂：PDK 1抑制剂、B-Raf抑制剂、mTOR抑制剂、mTORC1抑制剂、PI3K抑制剂、双重mTOR/PI3K抑制剂、STK 33抑制剂、AKT抑制剂、PLK 1抑制剂、CDK抑制剂、Aurora激酶抑制剂、及其组合。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括酪氨酸激酶抑制剂。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括PTK2/FAK抑制剂。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括选自下列的蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂：IAP、Mcl-1、MDM2/MDMX及其组合。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括雷帕霉素类似物。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂包括选自下列的雷帕霉素类似物：依维莫司、坦西莫司、ridaforolimus、西罗莫司、及其组合。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂选自阿米福汀、阿那格雷、氯屈膦酸盐、非格司亭、干扰素、干扰素α、亚叶酸、利妥昔单抗、甲基苄肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、帕米膦酸盐和卟菲尔钠、及其组合。在治疗方法的一些实施方式中，第二治疗剂选自2-氯脱氧腺苷、2-氟脱氧-胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4,3-alethine、131-1-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羟基喜树碱、16-氮杂-埃博霉素B、105972、204197、阿比特龙、阿地白介素、阿利维A酸、allovectin-7、六甲蜜胺、alvocidib、氨萘非特、蒽吡唑、AG-2037、AP-5280、apaziquone、apomine、aranose、arglabin、阿佐昔芬、阿他美坦、阿曲生坦、auristatin PE、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(ganitumab)、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(司美替尼)、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ 680、AS-703026(primasertib)、阿瓦斯汀、AZD-2014、氮杂胞苷、氮杂埃博霉素B、azonafide、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、贝伐单抗、BEZ-235、二柠檬酸比立考达、BCX-1777、BKM-120、博莱霉素、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW2992(阿法替尼、tomtovok)、BIBF 1120(vargatef)、BI 836845、BI 2536、BI 6727、BI836845、BI 847325、BI 853520、BUB-022、博莱霉素酸、博莱霉素A、博莱霉素B、布立尼布、苔藓虫素-1、硼替佐米、brostallicin、白消安、BYL-719、CA-4前药、CA-4、CapCell、钙三醇、卡奈替尼、canfosfamide、卡培他滨、carboxyphthalatoplatin、CCl-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1头孢克肟、ceflatonin、头孢曲松、塞来考昔、西莫白介素、西马多丁、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚、西仑吉肽、环孢素、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、氯法拉滨、秋水仙素、考布他汀A4、COT抑制剂、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3念珠藻素52、CTP-37、CTLA-4单克隆抗体、CP-461、CV-247、氰基吗啉代阿霉素、阿糖胞苷、D24851、地西他滨、阿霉素、deoxyrubicin、脱氧柯福霉素、缩酚酸肽、脱氧埃博霉素B、地塞米松、右丙亚胺、二乙基己烯雌酚、二氟替康、didox、DMDC、多拉司他汀10、多拉达唑、DS-7423、E7010、E-6201、依达曲沙、依多曲肽、乙丙昔罗、依氟鸟氨酸、EGFR抑制剂、EKB-569、EKB-509、enzastaurin、恩扎鲁胺、依沙芦星、埃博霉素B、依帕珠单抗、ER-86526、埃罗替尼、ET-18-0CH3、乙炔基胞苷、乙炔基雌二醇、依沙替康、甲磺酸依沙替康、依西美坦、依昔舒林、fenretinide、figitumumab、氟尿苷、叶酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美坦、福莫司汀、加柔比星、麦芽糖酸镓、吉非替尼、吉姆单抗、吉马替康、葡磷酰胺、GCS-100、GDC-0623、GDC-0941(pictrelisib)、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(曲美替尼)、GSK-2118436(达拉非尼)、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、格兰西龙、赫赛汀、六甲基蜜胺、组胺、高三尖杉酯碱、透明质酸、羟基脲、己酸羟基孕酮、伊班膦酸盐、替伊莫单抗、idatrexate、idenestrol、IDN-5109、IGF-1R抑制剂、IMC-1C11、IMC-A12(西妥木单抗)、immunol、indisulam、干扰素α-2a、干扰素α-2b、PEG化干扰素α-2b、白介素-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、洛那法尼、伊匹单抗、异丙铂、伊罗夫文、异高软海绵素-B、异黄酮、异维甲酸、伊沙匹隆、JRX-2、JSF-154、J-107088、缀合雌激素、kahalid F、酮康唑、KW-2170、KW-2450、洛铂、来氟米特、来诺拉提、亮脯利特、leuporelin、lexidronam、LGD-1550、利奈唑胺、lutetium texaphyrin、洛美曲索、洛索蒽醌、LU 223651、勒托替康、LY-S6AKT1、LY-2780301、马磷酰胺、马马司他、mechloroeth胺、MEK抑制剂、MEK-162、甲基睾酮、甲基泼尼松龙、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、米哚妥林、米诺膦酸、丝裂霉素、米伏布林、MK-2206、MK-0646(dalotuzumab)、MLN518、莫特沙芬钆、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸盐、来那替尼、Nexavar、新伐司他、尼罗替尼、尼美舒利、硝化甘油、诺拉曲塞、norelin、N-乙酰基半胱氨酸、06-苄基鸟嘌呤、奥利默森、奥美拉唑、癌噬菌体、oncoVEXGM-CSF、ormiplatin、ortataxel、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(linsitinib)、4-1BB抗体、吡咯蒽醌、雌激素、帕尼单抗、帕土匹龙、非格司亭、PCK-3145、非格司亭、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-紫杉酚、白蛋白稳定型紫杉酚、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、pelitinib、培美曲塞、pentrix、哌立福辛、紫苏子醇、帕妥珠单抗、PI3K抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(维罗非尼)、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、甲啶铂、特戊酰氧基甲基丁酸盐、匹杉琼、脱氢雌马酚O、PKI166、普来曲塞、普卡霉素、高溴酸、泊非霉素、泼尼松、泼尼松龙、quinamed、喹奴普丁、R115777、RAF-265、雷莫司琼、豹蛙酶、RDEA-119/BAY 869766、RDEA-436、蝴蝶霉素类似物、受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂、revimid、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、根霉素、rhu-MAb、林菲培、利塞膦酸盐,利妥昔单抗、robatumumab、罗非考昔、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881A、柔红霉素苯腙、卢比替康、R-氟比洛芬、RX-0201、S-9788、sabarubicin、SAHA、沙莫司亭、沙铂、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀、西奥骨化醇、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼、螺铂、角鲨胺、环庚烷异羟肟酸、索坦、T 900607、T 138067、TAK-733、TAS-103、泰克地那林、他拉泊芬、厄洛替尼、tariquitar、他斯索兰、泰索帝、taxoprexin、他佐罗汀、替加氟、替莫唑胺、替米利芬、睾酮、丙酸睾酮、替米利芬、四铂、河豚毒素、替扎他滨、沙利度胺、theralux、therarubicin、胸腺法新、thymectacin、噻唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、托拉地新、拓优得、toremofin、曲贝替定、TransMID-107、transretinic acid、traszutumab、替西木单抗、维甲酸、三乙酰基尿苷、triapine、曲西立滨、曲美沙特、TLK-286TXD 258、泰克泊/tyverb、urocidin、戊柔比星、瓦他拉尼、长春新碱、长春氟宁、维鲁利秦、WX-UK1、WX-554、维克替比、希罗达、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZD1839、ZSTK-474、替唑来膦酸盐、zosuquidar、及其组合。
在一些实施方式中，至少一种其它治疗剂包括类固醇。类固醇包括但不限于，地塞米松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、去炎松、倍他米松、和可的发唑。在一些实施方式中，至少一种其它治疗剂包括止吐剂。止吐剂包括但不限于，5-HT3受体激动剂(如多拉司琼、格兰西龙、奥坦西隆、托吡西隆、帕洛诺司琼、和米尔塔扎平)、多巴胺激动剂(如多潘立酮、奥氮平、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、氯吡嗪、阿立必利、氯吡嗪、和甲氧氯普胺)、NK1受体拮抗剂(如阿瑞吡坦和卡索匹坦)、抗组胺剂(如赛克利嗪、苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏、敏克静、普鲁米近、羟嗪)、大麻素(如大麻、屈大麻酚、大麻隆、和sativex)、苯二氮卓类(如咪达唑仑和劳拉西泮)、抗胆碱能剂(如东莨菪碱)、三甲氧苯酰胺、姜、emetrol、异丙酚、薄荷、蝇蕈醇、和香辣椒。
本发明的药物组合物可通过任何适当的给予途径被给予对象。在一个实施方式中，药物组合物被口服、胃肠外、透皮或跨粘膜地给予对象。在一个实施方式中，药物组合物以胃肠外剂型被给予对象。在一个实施方式中，药物组合物被胃肠外给予对象。在一个实施方式中，药物组合物通过选自下列的胃肠外给予途径被给予对象：静脉内(IV)、皮下(SC)、和肌内(IM)。在一个实施方式中，药物组合物通过选自直肠(PR)和透皮的给予途径被给予对象。在一个实施方式中，药物组合物以选自下列的剂型被给予对象：无菌溶液、悬浮液、栓剂、片剂和胶囊。在一个实施方式中，药物组合物以选自下列的口服剂型被给予对象：片剂、囊片、胶囊、锭剂、糖浆、液体、悬浮液和酏剂。在一个实施方式中，药物组合物以选自下列的口服剂型被给予对象：片剂、硬壳胶囊、软明胶胶囊、小球、颗粒、团块、粉末、凝胶、固体和半固体。
在一些实施方式中，药物组合物以选自下列的剂型被给予对象：持续释放形式、受控释放形式、延迟释放形式和响应释放形式。
在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物被每日一次给予对象。在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物按照不频繁用药方案被给予对象(例如，每周一次或以更低频率被给予)。在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物按照频繁用药方案被给予对象(例如，每周多于一次被给予)。在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物每周一次被给予对象。在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物每四周一次被给予对象。在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物每周两次被给予对象。在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物被每两周一次给予对象。在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物每三周一次被给予对象。在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或其组合的反复循环被给予对象。
在一个实施方式中，治疗方法包括向需要这种治疗的对象给予：(i)第一治疗剂——包含包括化合物(1)或其药学上可接受的盐的化合物——组合(ii)第二治疗剂，其中第一治疗剂和第二治疗剂被同时或相继给予；和进一步包括测定生物样本中内质网(ER)应激反应基因的表达。在一些实施方式中，内质网应激反应基因选自下列：包括但不限于，C/EBP同种蛋白质(CHOP)、活化转录因子3(ATF3)和CHOP和ATF3两者。生物样本可以是肿瘤、周围血液单核细胞、或皮肤活组织检查。生物样本可在药物给予之前、期间或之后获得。在一些实施方式中，治疗方法进一步包括调节化合物(1)的剂量，以实现一种或多种ER应激基因的约50％、75％、100％、125％、150％、175％、200％、225％、250％、275％、300％、325％、350％、375％、400％、425％、450％、475％、500％、525％、550％、575％、600％、或大于600％的诱导。在一些实施方式中，治疗方法进一步包括调节化合物(1)的剂量，以实现ER应激基因的约50％至约100％、约100％至约150％、约150％至约200％、约200％至约250％、约250％至约300％、约300％至约350％、约350％至约400％、约400％至约450％、约450％至约500％、约500％至约550％、约550％至约600％、或大于600％的诱导。在一些实施方式中，治疗方法进一步包括调节化合物(1)的剂量，以实现ER应激基因的约50％至约100％、约100％至约200％、约200％至约300％、约300％至约400％、约400％至约500％、约500％至约600％、或大于600％的诱导。
在一个实施方式中，治疗方法包括向需要这种治疗的对象给予：(i)第一治疗剂——包含包括化合物(1)或其药学上可接受的盐的化合物——组合(ii)第二治疗剂，其中第一治疗剂和第二治疗剂被同时或相继给予；和进一步包括测定生物样本中蛋白酶体活性的表达。在一些实施方式中，蛋白酶体活性可以是糜蛋白酶样、胰蛋白酶样、和/或半胱天冬酶样(caspase-like)活性。在一些实施方式中，生物样本可以是肿瘤、周围血液单核细胞、或皮肤细胞。生物样本可在药物给予之前、期间或之后获得。在一些实施方式中，治疗方法进一步包括调节剂量以实现蛋白酶体活性的约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％的抑制。在一些实施方式中，治疗方法进一步包括调节剂量以实现蛋白酶体活性的至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％的抑制。在一些实施方式中，治疗方法进一步包括调节剂量以实现蛋白酶体活性的约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％、或大于90％的抑制。
一方面，本发明提供治疗方法，包括向需要这种治疗的对象给予包括下列化合物(1)的第一治疗剂和第二治疗剂的组合，方法包括：(i)向对象给予第一治疗剂，该第一治疗剂包括化合物(1)：
或其药学上可接受的盐(例如，二盐或三盐)；
(ii)等待，直到在给予对象第一治疗剂的时间后过去了预定等待时间；和/或直到不良事件已被解决或正被解决；和
(iii)向对象给予第二治疗剂，其中预定等待时间被选择以获得第一治疗剂的延迟治疗效果，而不增加第一和第二治疗剂的可能组合毒性效应的风险。在治疗方法的一些实施方式中，基于化合物(1)或其药学上可接受盐的清除率来确定预定等待时间。在治疗方法的一些实施方式中，通过定量评估肾功能和肾参数来确定预定等待时间。在治疗方法的一些实施方式中，通过确定肾功能的测定来确定预定等待时间，其中测定选自化合物(1)或其药学上可接受盐的血清水平；化合物(1)或其药学上可接受盐的清除率；化合物(1)或其药学上可接受盐或其代谢物的24小时尿清除(urinary clearence)。
在治疗方法的一个实施方式中，预定等待时间基本上等于化合物(1)或其药学上可接受的盐从对象身体的全身清除所需的时间。在治疗方法的一个实施方式中，预定等待时间基本上等于化合物(1)或其药学上可接受的盐从对象身体的肾清除所需的时间。在治疗方法的一个实施方式中，预定等待时间基本上等于化合物(1)或其药学上可接受的盐从对象身体的肝清除所需的时间。在治疗方法的一个实施方式中，预定等待时间基本上等于化合物(1)或其药学上可接受的盐从对象身体的总清除所需的时间。在治疗方法的一个实施方式中，预定等待时间为约4小时。在其它实施方式中，等待时间为1天。在一些实施方式中，等待时间为直到化合物(1)的Cmax已过去。在其它实施方式中，等待时间为在多数不良事件已被解决或正被解决后。在治疗方法的一个实施方式中，预定等待时间为约2天。在治疗方法的一个实施方式中，预定等待时间为约3天。在治疗方法的一个实施方式中，预定等待时间为约4天。在治疗方法的一个实施方式中，预定等待时间为约5天。在治疗方法的一个实施方式中，预定等待时间为约6天。在治疗方法的一个实施方式中，预定等待时间为约7天。在治疗方法的一个实施方式中，预定等待时间为约1-7天。在治疗方法的一个实施方式中，预定等待时间为约1-6天。在治疗方法的一个实施方式中，预定等待时间为约1-5天。在治疗方法的一个实施方式中，预定等待时间为约1-4天。在治疗方法的一个实施方式中，预定等待时间为约1-3天。在治疗方法的一个实施方式中，预定等待时间为约1至2天。在一些实施方式中，等待时间为上至3周。之前被认为是“治疗时期”。
当给予顺序逆转时，化合物(1)的给予时机可以是在先被给予的药物的Cmax已过去后。在一些实施方式中，化合物(1)的给予可以是在先被给予的药物大多数或基本上全部已从身体清除之后或先被给予的药物的毒性效应已被解决或正被解决之后。
在一些实施方式中，治疗方法进一步包括利用药代动力学分析来监测对象内的化合物(1)、其药学上可接受的盐、或其代谢物水平。在一些这样的实施方式中，利用药代动力学分析监测对象的化合物(1)、其药学上可接受的盐、或其代谢物水平包括利用至少两个样本中的化合物(1)、其药学上可接受的盐、或其代谢物的浓度，构建对象的化合物(1)、其药学上可接受的盐、或其代谢物的药代动力学图谱(pharmacokinetic profile)，该至少两个样本在适于构建药代动力学图谱的时间点从对象获得。在包括利用药代动力学分析监测对象内的化合物(1)、其药学上可接受的盐、或其代谢物水平的方法的一些实施方式中，在照护地装置或使用地装置上或在适于在实验室定量前储存至少两个样本的基质上，通过采样或自采样，在照护地或使用地从对象采集至少两个样本。在治疗方法的一些实施方式中，照护地装置或使用地装置每一个均能够定量化合物(1)、其药学上可接受的盐、或代谢物。在包括监测对象内的化合物(1)、其药学上可接受的盐、或其代谢物水平的方法的一些实施方式中，通过活组织检查装置在照护地或使用地从对象采集一个或多个样本，从而在照护地或使用地装置分析或从而在实验室分析前储存。在该方法的一些实施方式中，在向对象给予化合物(1)、其药学上可接受的盐、或其代谢物后3-8小时的时间间隔后进行活组织检查。在该方法的一些实施方式中，在向对象给予化合物(1)、其药学上可接受的盐、或其代谢物后3-24小时的时间间隔后进行活组织检查。在该方法的一些实施方式中，在向对象给予化合物(1)、其药学上可接受的盐、或其代谢物后8-24小时的时间间隔后进行活组织检查。在该方法的一些实施方式中，在向对象给予化合物(1)、其药学上可接受的盐、或其代谢物后2天的时间间隔后进行活组织检查。在该方法的一些实施方式中，在向对象给予化合物(1)、其药学上可接受的盐、或其代谢物后3天的时间间隔后进行活组织检查。在该方法的一些实施方式中，在向对象给予化合物(1)、其药学上可接受的盐、或其代谢物后4天的时间间隔后进行活组织检查。在该方法的一些实施方式中，在向对象给予化合物(1)、其药学上可接受的盐、或其代谢物后1-7天的时间间隔后进行活组织检查。
在治疗方法的一些实施方式中，药代动力学图谱包括适于指导被治疗对象的化合物(1)或其药学上可接受盐的用量(dosing)的药代动力学参数。在治疗方法的一些实施方式中，治疗时期第一治疗剂在其被给予对象后在对象血液(全血、血浆、或血清)中的最大浓度(“Cmax”)在约1000ng/dl至1500ng/dl范围内。在一些实施方式中，治疗时期Cmax小于1500ng/dl并且大于85ng/dl。在治疗方法的一些实施方式中，治疗时期第一治疗剂在其被给予对象后在对象血液(全血、血浆、或血清)中的最大浓度(“Cmax”)在约1000ng/ml至1500ng/ml范围内。在一些实施方式中，治疗时期Cmax小于1500ng/ml并且大于85ng/ml。
在一些实施方式中，第一治疗剂在其被给予对象后在对象血液(全血、血浆、或血清)中的最大浓度(“Cmax”)为下列Cmax：约1000ng/dl至约1500ng/dl、约1010ng/dl至约1500ng/dl、约1020ng/dl至约1500ng/dl、约1030ng/dl至约1500ng/dl、约1040ng/dl至约1500ng/dl、约1050ng/dl至约1500ng/dl、约1060ng/dl至约1500ng/dl、约1070ng/dl至约1500ng/dl、约1080ng/dl至约1500ng/dl、约1090ng/dl至约1500ng/dl、约1100ng/dl至约1500ng/dl、约1110ng/dl至约1500ng/dl、约1120ng/dl至约1500ng/dl、约1130ng/dl至约1500ng/dl、约1140ng/dl至约1500ng/dl、约1150ng/dl至约1500ng/dl、约1160ng/dl至约1500ng/dl、约1170ng/dl至约1500ng/dl、约1180ng/dl至约1500ng/dl、约1190ng/dl至约1500ng/dl、约1200ng/dl至约1500ng/dl、约1210ng/dl至约1500ng/dl、约1220ng/dl至约1500ng/dl、约1230ng/dl至约1500ng/dl、约1240ng/dl至约1500ng/dl、约1250ng/dl至约1500ng/dl、约1260ng/dl至约1500ng/dl、约1270ng/dl至约1500ng/dl、约1280ng/dl至约1500ng/dl、约1290ng/dl至约1500ng/dl、约1300ng/dl至约1500ng/dl、约1310ng/dl至约1500ng/dl、约1320ng/dl至约1500ng/dl、约1330ng/dl至约1500ng/dl、约1340ng/dl至约1500ng/dl、约1350ng/dl至约1500ng/dl、约1360ng/dl至约1500ng/dl、约1370ng/dl至约1500ng/dl、约1380ng/dl至约1500ng/dl、约1390ng/dl至约1500ng/dl、约1400ng/dl至约1500ng/dl、约1410ng/dl至约1500ng/dl、约1420ng/dl至约1500ng/dl、约1430ng/dl至约1500ng/dl、约1440ng/dl至约1500ng/dl、约1450ng/dl至约1500ng/dl、约1460ng/dl至约1500ng/dl、约1470ng/dl至约1500ng/dl、约1480ng/dl至约1500ng/dl、或约1490ng/dl至约1500ng/dl。
在一些实施方式中，第一治疗剂在其被给予对象后在对象血液(全血、血浆、或血清)(“Cmax”)中的最大浓度是下列Cmax：约1000ng/ml至约1500ng/ml、约1010ng/ml至约1500ng/ml、约1020ng/ml至约1500ng/ml、约1030ng/ml至约1500ng/ml、约1040ng/ml至约1500ng/ml、约1050ng/ml至约1500ng/ml、约1060ng/ml至约1500ng/ml、约1070ng/ml至约1500ng/ml、约1080ng/ml至约1500ng/ml、约1090ng/ml至约1500ng/ml、约1100ng/ml至约1500ng/ml、约1110ng/ml至约1500ng/ml、约1120ng/ml至约1500ng/ml、约1130ng/ml至约1500ng/ml、约1140ng/ml至约1500ng/ml、约1150ng/ml至约1500ng/ml、约1160ng/ml至约1500ng/ml、约1170ng/ml至约1500ng/ml、约1180ng/ml至约1500ng/ml、约1190ng/ml至约1500ng/ml、约1200ng/ml至约1500ng/ml、约1210ng/ml至约1500ng/ml、约1220ng/ml至约1500ng/ml、约1230ng/ml至约1500ng/ml、约1240ng/ml至约1500ng/ml、约1250ng/ml至约1500ng/ml、约1260ng/ml至约1500ng/ml、约1270ng/ml至约1500ng/ml、约1280ng/ml至约1500ng/ml、约1290ng/ml至约1500ng/ml、约1300ng/ml至约1500ng/ml、约1310ng/ml至约1500ng/ml、约1320ng/ml至约1500ng/ml、约1330ng/ml至约1500ng/ml、约1340ng/ml至约1500ng/ml、约1350ng/ml至约1500ng/ml、约1360ng/ml至约1500ng/ml、约1370ng/ml至约1500ng/ml、约1380ng/ml至约1500ng/ml、约1390ng/ml至约1500ng/ml、约1400ng/ml至约1500ng/ml、约1410ng/ml至约1500ng/ml、约1420ng/ml至约1500ng/ml、约1430ng/ml至约1500ng/ml、约1440ng/ml至约1500ng/ml、约1450ng/ml至约1500ng/ml、约1460ng/ml至约1500ng/ml、约1470ng/ml至约1500ng/ml、约1480ng/ml至约1500ng/ml、或约1490ng/ml至约1500ng/ml。
在一些实施方式中，第一治疗剂在其被给予对象后在对象血液(全血、血浆、或血清)中的最大浓度(“Cmax”)选自1000ng/dl，约1010ng/dl，约1020ng/dl，约1030ng/dl，约1040ng/dl，约1050ng/dl，约1060ng/dl，约1070ng/dl，约1080ng/dl，约1090ng/dl，约1100ng/dl，约1110ng/dl，约1120ng/dl，约1130ng/dl，约1140ng/dl，约1150ng/dl，约1160ng/dl，约1170ng/dl，约1180ng/dl，约1190ng/dl，约1200ng/dl，约1210ng/dl，约1220ng/dl，约1230ng/dl，约1240ng/dl，约1250ng/dl，约1260ng/dl，约1270ng/dl，约1280ng/dl，约1290ng/dl，约1300ng/dl，约1310ng/dl，约1320ng/dl，约1330ng/dl，约1340ng/dl，约1350ng/dl，约1360ng/dl，约1370ng/dl，约1380ng/dl，约1390ng/dl，约1400ng/dl，约1410ng/dl，约1420ng/dl，约1430ng/dl，约1440ng/dl，约1450ng/dl，约1460ng/dl，约1470ng/dl，约1480ng/dl、和约1490ng/dl。
在一些实施方式中，第一治疗剂在其被给予对象后在对象血液(全血、血浆、或血清)中的最大浓度(“Cmax”)选自1000ng/ml、约1010ng/ml、约1020ng/ml、约1030ng/ml、约1040ng/ml、约1050ng/ml、约1060ng/ml、约1070ng/ml、约1080ng/ml、约1090ng/ml、约1100ng/ml、约1110ng/ml、约1120ng/ml、约1130ng/ml、约1140ng/ml、约1150ng/ml、约1160ng/ml、约1170ng/ml、约1180ng/ml、约1190ng/ml、约1200ng/ml、约1210ng/ml、约1220ng/ml、约1230ng/ml、约1240ng/ml、约1250ng/ml、约1260ng/ml、约1270ng/ml、约1280ng/ml、约1290ng/ml、约1300ng/ml、约1310ng/ml、约1320ng/ml、约1330ng/ml、约1340ng/ml、约1350ng/ml、约1360ng/ml、约1370ng/ml、约1380ng/ml、约1390ng/ml、约1400ng/ml、约1410ng/ml、约1420ng/ml、约1430ng/ml、约1440ng/ml、约1450ng/ml、约1460ng/ml、约1470ng/ml、约1480ng/ml、和约1490ng/ml。
在一些实施方式中，第一治疗剂在其被给予对象后在对象血液(全血、血浆、或血清)中的最大浓度(“Cmax”)选自约85ng/dl、约95ng/dl、约105ng/dl、约115ng/dl、约125ng/dl、约135ng/dl、约145ng/dl、约155ng/dl、约165ng/dl、约175ng/dl、约185ng/dl、约195ng/dl、约205ng/dl、约215ng/dl、约225ng/dl、约235ng/dl、约245ng/dl、约255ng/dl、约265ng/dl、约275ng/dl、约285ng/dl、约295ng/dl、约305ng/dl、约315ng/dl、约325ng/dl、约335ng/dl、约345ng/dl、约355ng/dl、约365ng/dl、约375ng/dl、约385ng/dl、约395ng/dl、约405ng/dl、约415ng/dl、约425ng/dl、约435ng/dl、约445ng/dl、约455ng/dl、约465ng/dl、约475ng/dl、约485ng/dl、约495ng/dl、约505ng/dl、约515ng/dl、约525ng/dl、约535ng/dl、约545ng/dl、约555ng/dl、约565ng/dl、约575ng/dl、约585ng/dl、约595ng/dl、约605ng/dl、约615ng/dl、约625ng/dl、约635ng/dl、约645ng/dl、约655ng/dl、约665ng/dl、约675ng/dl、约685ng/dl、约695ng/dl、约705ng/dl、约715ng/dl、约725ng/dl、约735ng/dl、约745ng/dl、约755ng/dl、约765ng/dl、约775ng/dl、约785ng/dl、约795ng/dl、约805ng/dl、约815ng/dl、约825ng/dl、约835ng/dl、约845ng/dl、约855ng/dl、约865ng/dl、约875ng/dl、约885ng/dl、约895ng/dl、约905ng/dl、约915ng/dl、约925ng/dl、约935ng/dl、约945ng/dl、约955ng/dl、约965ng/dl、约975ng/dl、约985ng/dl、约995ng/dl、约1005ng/dl、约1015ng/dl、约1025ng/dl、约1035ng/dl、约1045ng/dl、约1055ng/dl、约1065ng/dl、约1075ng/dl、约1085ng/dl、约1095ng/dl、约1105ng/dl、约1115ng/dl、约1125ng/dl、约1135ng/dl、约1145ng/dl、约1155ng/dl、约1165ng/dl、约1175ng/dl、约1185ng/dl、约1195ng/dl、约1205ng/dl、约1215ng/dl、约1225ng/dl、约1235ng/dl、约1245ng/dl、约1255ng/dl、约1265ng/dl、约1275ng/dl、约1285ng/dl、约1295ng/dl、约1305ng/dl、约1315ng/dl、约1325ng/dl、约1335ng/dl、约1345ng/dl、约1355ng/dl、约1365ng/dl、约1375ng/dl、约1385ng/dl、约1395ng/dl、约1405ng/dl、约1415ng/dl、约1425ng/dl、约1435ng/dl、约1445ng/dl、约1455ng/dl、约1465ng/dl、约1475ng/dl、约1485ng/dl、约1495ng/dl、和约1500ng/dl。
在一些实施方式中，第一治疗剂在其被给予对象后在对象血液(全血、血浆、或血清)中的最大浓度(“Cmax”)选自约85ng/ml、约95ng/ml、约105ng/ml、约115ng/ml、约125ng/ml、约135ng/ml、约145ng/ml、约155ng/ml、约165ng/ml、约175ng/ml、约185ng/ml、约195ng/ml、约205ng/ml、约215ng/ml、约225ng/ml、约235ng/ml、约245ng/ml、约255ng/ml、约265ng/ml、约275ng/ml、约285ng/ml、约295ng/ml、约305ng/ml、约315ng/ml、约325ng/ml、约335ng/ml、约345ng/ml、约355ng/ml、约365ng/ml、约375ng/ml、约385ng/ml、约395ng/ml、约405ng/ml、约415ng/ml、约425ng/ml、约435ng/ml、约445ng/ml、约455ng/ml、约465ng/ml、约475ng/ml、约485ng/ml、约495ng/ml、约505ng/ml、约515ng/ml、约525ng/ml、约535ng/ml、约545ng/ml、约555ng/ml、约565ng/ml、约575ng/ml、约585ng/ml、约595ng/ml、约605ng/ml、约615ng/ml、约625ng/ml、约635ng/ml、约645ng/ml、约655ng/ml、约665ng/ml、约675ng/ml、约685ng/ml、约695ng/ml、约705ng/ml、约715ng/ml、约725ng/ml、约735ng/ml、约745ng/ml、约755ng/ml、约765ng/ml、约775ng/ml、约785ng/ml、约795ng/ml、约805ng/ml、约815ng/ml、约825ng/ml、约835ng/ml、约845ng/ml、约855ng/ml、约865ng/ml、约875ng/ml、约885ng/ml、约895ng/ml、约905ng/ml、约915ng/ml、约925ng/ml、约935ng/ml、约945ng/ml、约955ng/ml、约965ng/ml、约975ng/ml、约985ng/ml、约995ng/ml、约1005ng/ml、约1015ng/ml、约1025ng/ml、约1035ng/ml、约1045ng/ml、约1055ng/ml、约1065ng/ml、约1075ng/ml、约1085ng/ml、约1095ng/ml、约1105ng/ml、约1115ng/ml、约1125ng/ml、约1135ng/ml、约1145ng/ml、约1155ng/ml、约1165ng/ml、约1175ng/ml、约1185ng/ml、约1195ng/ml、约1205ng/ml、约1215ng/ml、约1225ng/ml、约1235ng/ml、约1245ng/ml、约1255ng/ml、约1265ng/ml、约1275ng/ml、约1285ng/ml、约1295ng/ml、约1305ng/ml、约1315ng/ml、约1325ng/ml、约1335ng/ml、约1345ng/ml、约1355ng/ml、约1365ng/ml、约1375ng/ml、约1385ng/ml、约1395ng/ml、约1405ng/ml、约1415ng/ml、约1425ng/ml、约1435ng/ml、约1445ng/ml、约1455ng/ml、约1465ng/ml、约1475ng/ml、约1485ng/ml、约1495ng/ml、和约1500ng/ml。
在治疗方法的一些实施方式中，第一治疗剂在其被给予对象后在对象血液(全血、血浆、或血清)中的最大浓度(“Cmax”)在约85ng/dl至1500ng/dl范围内。在一些实施方式中，第一治疗剂在其被给予对象后在对象血液(全血、血浆、或血清)中的最大浓度(“Cmax”)选自约85ng/dl至约1500ng/dl、约95ng/dl至约1500ng/dl、约105ng/dl至约1500ng/dl、约115ng/dl至约1500ng/dl、约125ng/dl至约1500ng/dl、约135ng/dl至约1500ng/dl、约145ng/dl至约1500ng/dl、约155ng/dl至约1500ng/dl、约165ng/dl至约1500ng/dl、约175ng/dl至约1500ng/dl、约185ng/dl至约1500ng/dl、约195ng/dl至约1500ng/dl、约205ng/dl至约1500ng/dl、约215ng/dl至约1500ng/dl、约225ng/dl至约1500ng/dl、约235ng/dl至约1500ng/dl、约245ng/dl至约1500ng/dl、约255ng/dl至约1500ng/dl、约265ng/dl至约1500ng/dl、约275ng/dl至约1500ng/dl、约285ng/dl至约1500ng/dl、约295ng/dl至约1500ng/dl、约305ng/dl至约1500ng/dl、约315ng/dl至约1500ng/dl、约325ng/dl至约1500ng/dl、约335ng/dl至约1500ng/dl、约345ng/dl至约1500ng/dl、约355ng/dl至约1500ng/dl、约365ng/dl至约1500ng/dl、约375ng/dl至约1500ng/dl、约385ng/dl至约1500ng/dl、约395ng/dl至约1500ng/dl、约405ng/dl至约1500ng/dl、约415ng/dl至约1500ng/dl、约425ng/dl至约1500ng/dl、约435ng/dl至约1500ng/dl、约445ng/dl至约1500ng/dl、约455ng/dl至约1500ng/dl、约465ng/dl至约1500ng/dl、约475ng/dl至约1500ng/dl、约485ng/dl至约1500ng/dl、约495ng/dl至约1500ng/dl、约505ng/dl至约1500ng/dl、约515ng/dl至约1500ng/dl、约525ng/dl至约1500ng/dl、约535ng/dl至约1500ng/dl、约545ng/dl至约1500ng/dl、约555ng/dl至约1500ng/dl、约565ng/dl至约1500ng/dl、约575ng/dl至约1500ng/dl、约585ng/dl至约1500ng/dl、约595ng/dl至约1500ng/dl、约605ng/dl至约1500ng/dl、约615ng/dl至约1500ng/dl、约625ng/dl至约1500ng/dl、约635ng/dl至约1500ng/dl、约645ng/dl至约1500ng/dl、约655ng/dl至约1500ng/dl、约665ng/dl至约1500ng/dl、约675ng/dl至约1500ng/dl、约685ng/dl至约1500ng/dl、约695ng/dl至约1500ng/dl、约705ng/dl至约1500ng/dl、约715ng/dl至约1500ng/dl、约725ng/dl至约1500ng/dl、约735ng/dl至约1500ng/dl、约745ng/dl至约1500ng/dl、约755ng/dl至约1500ng/dl、约765ng/dl至约1500ng/dl、约775ng/dl至约1500ng/dl、约785ng/dl至约1500ng/dl、约795ng/dl至约1500ng/dl、约805ng/dl至约1500ng/dl、约815ng/dl至约1500ng/dl、约825ng/dl至约1500ng/dl、约835ng/dl至约1500ng/dl、约845ng/dl至约1500ng/dl、约855ng/dl至约1500ng/dl、约865ng/dl至约1500ng/dl、约875ng/dl至约1500ng/dl、约885ng/dl至约1500ng/dl、约895ng/dl至约1500ng/dl、约905ng/dl至约1500ng/dl、约915ng/dl至约1500ng/dl、约925ng/dl至约1500ng/dl、约935ng/dl至约1500ng/dl、约945ng/dl至约1500ng/dl、约955ng/dl至约1500ng/dl、约965ng/dl至约1500ng/dl、约975ng/dl至约1500ng/dl、约985ng/dl至约1500ng/dl、约995ng/dl至约1500ng/dl、约1005ng/dl至约1500ng/dl、约1015ng/dl至约1500ng/dl、约1025ng/dl至约1500ng/dl、约1035ng/dl至约1500ng/dl、约1045ng/dl至约1500ng/dl、约1055ng/dl至约1500ng/dl、约1065ng/dl至约1500ng/dl、约1075ng/dl至约1500ng/dl、约1085ng/dl至约1500ng/dl、约1095ng/dl至约1500ng/dl、约1105ng/dl至约1500ng/dl、约1115ng/dl至约1500ng/dl、约1125ng/dl至约1500ng/dl、约1135ng/dl至约1500ng/dl、约1145ng/dl至约1500ng/dl、约1155ng/dl至约1500ng/dl、约1165ng/dl至约1500ng/dl、约1175ng/dl至约1500ng/dl、约1185ng/dl至约1500ng/dl、约1195ng/dl至约1500ng/dl、约1205ng/dl至约1500ng/dl、约1215ng/dl至约1500ng/dl、约1225ng/dl至约1500ng/dl、约1235ng/dl至约1500ng/dl、约1245ng/dl至约1500ng/dl、约1255ng/dl至约1500ng/dl、约1265ng/dl至约1500ng/dl、约1275ng/dl至约1500ng/dl、约1285ng/dl至约1500ng/dl、约1295ng/dl至约1500ng/dl、约1305ng/dl至约1500ng/dl、约1315ng/dl至约1500ng/dl、约1325ng/dl至约1500ng/dl、约1335ng/dl至约1500ng/dl、约1345ng/dl至约1500ng/dl、约1355ng/dl至约1500ng/dl、约1365ng/dl至约1500ng/dl、约1375ng/dl至约1500ng/dl、约1385ng/dl至约1500ng/dl、约1395ng/dl至约1500ng/dl、约1405ng/dl至约1500ng/dl、约1415ng/dl至约1500ng/dl、约1425ng/dl至约1500ng/dl、约1435ng/dl至约1500ng/dl、约1445ng/dl至约1500ng/dl、约1455ng/dl至约1500ng/dl、约1465ng/dl至约1500ng/dl、约1475ng/dl至约1500ng/dl、约1485ng/dl至约1500ng/dl、约1495ng/dl至约1500ng/dl、和约1500ng/dl至约1500ng/dl。
在治疗方法的一些实施方式中，第一治疗剂在其被给予对象后在对象血液(全血、血浆、或血清)中的最大浓度(“Cmax”)在约85ng/ml至1500ng/ml范围内。在一些实施方式中，第一治疗剂在其被给予对象后在对象血液(全血、血浆、或血清)中的最大浓度(“Cmax”)选自约85ng/ml至约1500ng/ml、约95ng/ml至约1500ng/ml、约105ng/ml至约1500ng/ml、约115ng/ml至约1500ng/ml、约125ng/ml至约1500ng/ml、约135ng/ml至约1500ng/ml、约145ng/ml至约1500ng/ml、约155ng/ml至约1500ng/ml、约165ng/ml至约1500ng/ml、约175ng/ml至约1500ng/ml、约185ng/ml至约1500ng/ml、约195ng/ml至约1500ng/ml、约205ng/ml至约1500ng/ml、约215ng/ml至约1500ng/ml、约225ng/ml至约1500ng/ml、约235ng/ml至约1500ng/ml、约245ng/ml至约1500ng/ml、约255ng/ml至约1500ng/ml、约265ng/ml至约1500ng/ml、约275ng/ml至约1500ng/ml、约285ng/ml至约1500ng/ml、约295ng/ml至约1500ng/ml、约305ng/ml至约1500ng/ml、约315ng/ml至约1500ng/ml、约325ng/ml至约1500ng/ml、约335ng/ml至约1500ng/ml、约345ng/ml至约1500ng/ml、约355ng/ml至约1500ng/ml、约365ng/ml至约1500ng/ml、约375ng/ml至约1500ng/ml、约385ng/ml至约1500ng/ml、约395ng/ml至约1500ng/ml、约405ng/ml至约1500ng/ml、约415ng/ml至约1500ng/ml、约425ng/ml至约1500ng/ml、约435ng/ml至约1500ng/ml、约445ng/ml至约1500ng/ml、约455ng/ml至约1500ng/ml、约465ng/ml至约1500ng/ml、约475ng/ml至约1500ng/ml、约485ng/ml至约1500ng/ml、约495ng/ml至约1500ng/ml、约505ng/ml至约1500ng/ml、约515ng/ml至约1500ng/ml、约525ng/ml至约1500ng/ml、约535ng/ml至约1500ng/ml、约545ng/ml至约1500ng/ml、约555ng/ml至约1500ng/ml、约565ng/ml至约1500ng/ml、约575ng/ml至约1500ng/ml、约585ng/ml至约1500ng/ml、约595ng/ml至约1500ng/ml、约605ng/ml至约1500ng/ml、约615ng/ml至约1500ng/ml、约625ng/ml至约1500ng/ml、约635ng/ml至约1500ng/ml、约645ng/ml至约1500ng/ml、约655ng/ml至约1500ng/ml、约665ng/ml至约1500ng/ml、约675ng/ml至约1500ng/ml、约685ng/ml至约1500ng/ml、约695ng/ml至约1500ng/ml、约705ng/ml至约1500ng/ml、约715ng/ml至约1500ng/ml、约725ng/ml至约1500ng/ml、约735ng/ml至约1500ng/ml、约745ng/ml至约1500ng/ml、约755ng/ml至约1500ng/ml、约765ng/ml至约1500ng/ml、约775ng/ml至约1500ng/ml、约785ng/ml至约1500ng/ml、约795ng/ml至约1500ng/ml、约805ng/ml至约1500ng/ml、约815ng/ml至约1500ng/ml、约825ng/ml至约1500ng/ml、约835ng/ml至约1500ng/ml、约845ng/ml至约1500ng/ml、约855ng/ml至约1500ng/ml、约865ng/ml至约1500ng/ml、约875ng/ml至约1500ng/ml、约885ng/ml至约1500ng/ml、约895ng/ml至约1500ng/ml、约905ng/ml至约1500ng/ml、约915ng/ml至约1500ng/ml、约925ng/ml至约1500ng/ml、约935ng/ml至约1500ng/ml、约945ng/ml至约1500ng/ml、约955ng/ml至约1500ng/ml、约965ng/ml至约1500ng/ml、约975ng/ml至约1500ng/ml、约985ng/ml至约1500ng/ml、约995ng/ml至约1500ng/ml、约1005ng/ml至约1500ng/ml、约1015ng/ml至约1500ng/ml、约1025ng/ml至约1500ng/ml、约1035ng/ml至约1500ng/ml、约1045ng/ml至约1500ng/ml、约1055ng/ml至约1500ng/ml、约1065ng/ml至约1500ng/ml、约1075ng/ml至约1500ng/ml、约1085ng/ml至约1500ng/ml、约1095ng/ml至约1500ng/ml、约1105ng/ml至约1500ng/ml、约1115ng/ml至约1500ng/ml、约1125ng/ml至约1500ng/ml、约1135ng/ml至约1500ng/ml、约1145ng/ml至约1500ng/ml、约1155ng/ml至约1500ng/ml、约1165ng/ml至约1500ng/ml、约1175ng/ml至约1500ng/ml、约1185ng/ml至约1500ng/ml、约1195ng/ml至约1500ng/ml、约1205ng/ml至约1500ng/ml、约1215ng/ml至约1500ng/ml、约1225ng/ml至约1500ng/ml、约1235ng/ml至约1500ng/ml、约1245ng/ml至约1500ng/ml、约1255ng/ml至约1500ng/ml、约1265ng/ml至约1500ng/ml、约1275ng/ml至约1500ng/ml、约1285ng/ml至约1500ng/ml、约1295ng/ml至约1500ng/ml、约1305ng/ml至约1500ng/ml、约1315ng/ml至约1500ng/ml、约1325ng/ml至约1500ng/ml、约1335ng/ml至约1500ng/ml、约1345ng/ml至约1500ng/ml、约1355ng/ml至约1500ng/ml、约1365ng/ml至约1500ng/ml、约1375ng/ml至约1500ng/ml、约1385ng/ml至约1500ng/ml、约1395ng/ml至约1500ng/ml、约1405ng/ml至约1500ng/ml、约1415ng/ml至约1500ng/ml、约1425ng/ml至约1500ng/ml、约1435ng/ml至约1500ng/ml、约1445ng/ml至约1500ng/ml、约1455ng/ml至约1500ng/ml、约1465ng/ml至约1500ng/ml、约1475ng/ml至约1500ng/ml、约1485ng/ml至约1500ng/ml、约1495ng/ml至约1500ng/ml、和约1500ng/ml至约1500ng/ml。
在该方法一些实施方式中，随着时间的药物暴露总量(作为药物给予后对象血液(全血、血浆、或血清)中药物浓度相对于药物给予后时间的绘图的曲线下方面积(“AUC”)来测量)在约150ng hr/ml至约8000ng hr/ml范围内。在一些实施方式中，AUC小于8000ng hr/ml并且大于或等于150ng hr/ml。
在该方法一些实施方式中，随着时间的药物暴露总量(作为给药后对象血液(全血、血浆、或血清)中药物浓度相对于时间的绘图的曲线下方面积(“AUC”)来测定)是如下AUC：约100ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约150ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约200ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约400ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约600ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约800ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约1000ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约1200ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约1400ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约1600ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约1800ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约2000ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约2200ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约2400ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约2600ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约2800ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约3000ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约3200ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约3400ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约3600ng hr/ml至约8000nghr/ml、约3800ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约4000ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约4200nghr/ml至约8000ng hr/ml、约4400ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约4600ng hr/ml至约8000nghr/ml、约4800ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约5000ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约5200nghr/ml至约8000ng hr/ml、约5400ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约5600ng hr/ml至约8000nghr/ml、约5800ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约6000ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约6200nghr/ml至约8000ng hr/ml、约6400ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约6600ng hr/ml至约8000nghr/ml、约6800ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约7000ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约7200nghr/ml至约8000ng hr/ml、约7400ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约7600ng hr/ml至约8000nghr/ml、或约7800ng hr/ml至约8000ng hr/ml。
在该方法一些实施方式中，随着时间的药物暴露总量(作为给药后对象血液(全血、血浆、或血清)中药物浓度相对于时间的绘图的曲线下方面积(“AUC”)来测量)是如下AUC：约100ng hr/ml至约8000ng hr/ml、约150ng hr/ml至约7800ng hr/ml、约150ng hr/ml至约7600ng hr/ml、约150ng hr/ml至约7400ng hr/ml、约150ng hr/ml至约7200ng hr/ml、约150ng hr/ml至约7000ng hr/ml、约150ng hr/ml至约6800ng hr/ml、约150ng hr/ml至约6600ng hr/ml、约150ng hr/ml至约6400ng hr/ml、约150ng hr/ml至约6200ng hr/ml、约150ng hr/ml至约6000ng hr/ml、约150ng hr/ml至约5800ng hr/ml、约150ng hr/ml至约5600ng hr/ml、约150ng hr/ml至约5400ng hr/ml、约150ng hr/ml至约5200ng hr/ml、约1500ng hr/ml至约5000ng hr/ml、约1500ng hr/ml至约4800ng hr/ml、约150ng hr/ml至约4600ng hr/ml、约150ng hr/ml至约4400ng hr/ml、约150ng hr/ml至约4200ng hr/ml、约150ng hr/ml至约4000ng hr/ml、约150ng hr/ml至约3800ng hr/ml、约150ng hr/ml至约3600ng hr/ml、约150ng hr/ml至约3400ng hr/ml、约150ng hr/ml至约3200ng hr/ml、约150ng hr/ml至约3000ng hr/ml、约1500ng hr/ml至约2800ng hr/ml、约150ng hr/ml至约2600ng hr/ml、约150ng hr/ml至约2400ng hr/ml、约150ng hr/ml至约2200ng hr/ml、约150ng hr/ml至约2000ng hr/ml、约150ng hr/ml至约1800ng hr/ml、约150ng hr/ml至约1600ng hr/ml、约150ng hr/ml至约1400ng hr/ml、约150ng hr/ml至约1200ng hr/ml、约150ng hr/ml至约1000ng hr/ml、约150ng hr/ml至约800ng hr/ml、约150ng hr/ml至约600ng hr/ml、约150ng hr/ml至约400ng hr/ml、约150ng hr/ml至约200ng hr/ml、或约100ng hr/ml至约200ng hr/ml。
在该方法一些实施方式中，随着时间的药物暴露总量(作为给药后对象血液(全血、血浆、或血清)中药物浓度相对于时间的绘图的曲线下方面积(“AUC”)来测量)选自约100ng hr/ml、约150ng hr/ml、约200ng hr/ml、约400ng hr/ml、约600ng hr/ml、约800nghr/ml、约1000ng hr/ml、约1200ng hr/ml、约1400ng hr/ml、约1600ng hr/ml、约1800nghr/ml、约2000ng hr/ml、约2200ng hr/ml、约2400ng hr/ml、约2600ng hr/ml、约2800、约3000ng hr/ml、约3200ng hr/ml、约3400ng hr/ml、约3600ng hr/ml、约3800ng hr/ml、约4000ng hr/ml、约4200ng hr/ml、约4400ng hr/ml、约46000ng hr/ml、约4800ng hr/ml、约5000ng hr/ml、约5200ng hr/ml、约5400ng hr/ml、约5600ng hr/ml、约5800ng hr/ml、约6000ng hr/ml、约6200ng hr/ml、约6400ng hr/ml、约6600ng hr/ml、约6800ng hr/ml、约7000ng hr/ml、约7200ng hr/ml、约7400ng hr/ml、约7600ng hr/ml、约7800ng hr/ml、和约8000ng hr/ml。
另一方面，本发明提供治疗方法、或组合物治疗疾病状态的应用，包括向需要这种治疗的对象给予第一治疗剂和第二治疗剂的组合，方法包括：
(i)向对象给予第一治疗剂，该第一治疗剂包括化合物(1)：
或其药学上可接受的盐；
(ii)利用药代动力学分析，监测对象内的化合物(1)或其药学上可接受盐或其代谢物水平；和
(iii)以对象内的第一治疗剂水平为条件，给予第二治疗剂。在该方法的一些实施方式中，监测步骤包括利用在适于构建药代动力学图谱的时间点从对象获得的至少两个样本中的化合物(1)或其药学上可接受盐或其代谢物浓度，构建对象的化合物(1)或其药学上可接受盐或其代谢物的药代动力学图谱。在该方法的一些实施方式中，在照护地装置或使用地装置上或在适于在实验室定量化合物(1)或其药学上可接受盐或代谢物前储存至少两个样本的基质上，通过采样或自采样，在照护地或使用地采集至少两个样本。在该方法的一些实施方式中，照护地装置或使用地装置每一个均能够定量化合物(1)或其药学上可接受的盐或代谢物。在该方法的一些实施方式中，药代动力学图谱包括适于指导对象的化合物(1)或其药学上可接受盐的用量的药代动力学参数。在该方法的一些实施方式中，至少两个样本包括2-12个样本。在该方法的一些实施方式中，经上至8小时、上至24小时、上至48小时、或上至72小时的时段采集至少两个样本。在该方法的一些实施方式中，药代动力学参数包括选自下列的至少一个参数：AUC、AUCinf、Tmax、Cmax、超过阈值的时间(time abovethreshold)、稳态浓度、吸收率、清除率、分布率、最终T-1/2或由非房室药代动力学(PK)或房室PK分析(包括基于生理模型的房室PK分析)得到的参数。在该方法的一些实施方式中，治疗方法进一步包括生成包括对象的药代动力学图谱的报告。在该方法的一些实施方式中，报告包括基于对象的药代动力学图谱的关于用量的建议。在该方法的一些实施方式中，基于一个或多个药代动力学参数指示化合物(1)或其药学上可接受盐剂量减少以降低毒性风险。在该方法的一些实施方式中，基于下列指示化合物(1)或其药学上可接受盐剂量减少：超过阈值的时间——其中阈值是超过时产生毒性的药物浓度、或AUC、AUCinf、平均停留时间(MRT)、限定药代动力学图谱的指数、稳态分布体积(Vss)、末期分布体积(Vz)或充分描述药代动力学图谱的药代动力学变量组的组合中的一种或多种。在该方法的一些实施方式中，基于一个或多个药代动力学参数指示化合物(1)或其药学上可接受盐剂量调节，以增加效力。在该方法的一些实施方式中，基于AUC、AUCinf、MRT、限定药代动力学图谱的指数、稳态分布体积(Vss)、末期分布体积Vz)或充分描述药代动力学图谱的药代动力学变量组的组合中的一种或多种，指示化合物(1)或其药学上可接受盐剂量增加。在该方法的一些实施方式中，化合物(1)或其药学上可接受盐的剂量被调节至期望目标值的5％至25％之内。在该方法的一些实施方式中，至少两个样本中的每一个被施加于照护地装置或使用地装置，以确定化合物(1)或其药学上可接受盐或其代谢物的浓度，其中照护地装置或使用地装置包括横向流动条(lateral flow strip)，该横向流动条具有一定构造和组成，使得至少两个样本中的一个或多个对横向流动条的施加导致样本中的部分药物结合于横向流动条的一定组分，从而产生与被施加样本中的药物浓度成比例的可检测信号。在该方法的一些实施方式中，至少两个样本被施加于适于在实验室定量前储存至少两个样本的基质。在该方法的一些实施方式中，至少两个样本作为干燥血液斑点被储存。在该方法的一些实施方式中，通过ELISA、LC MS MS、LC UV或LCMS测量药物浓度。在该方法的一些实施方式中，药代动力学参数包括稳态浓度、吸收率、和最终T1/2中的至少一种。在该方法的一些实施方式中，至少两个样本中的至少一个是全血。
V.TNF相关的凋亡诱导性配体(“TRAIL”)
可测定从对象获得的测试样本中的TRAIL蛋白，以检测化合物(1)或其药学上可接受的盐诱导的TRAIL表达。免疫测定方法可用于测定样本中的TRAIL，包括但不限于，酶联免疫吸附测定法(ELISA)、酶联免疫过滤测定法(ELIFA)、流式细胞术、免疫印迹、免疫沉淀、免疫组织化学、免疫细胞化学、发光免疫测定法(LIA)、荧光免疫测定法(FIA)、和放射免疫测定法。测定方法可用于获得定性和/或定量结果。样本定性和定量测定的适当测定方法的具体详细内容被描述于标准参考文献中，示例性包括E.Harlow和D.Lane，Antibodies:ALaboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press，1988；F.Breitling和S.Diibel，Recombinant Antibodies,John Wiley&Sons，纽约，1999；H.Zola，MonoclonalAntibodies:Preparation and Use of Monoclonal Antibodies and EngineeredAntibody Derivatives,Basics:From Background to Bench,BIOS ScientificPublishers，2000；B.K.C.Lo，Antibody Engineering:Methods and Protocols,Methodsin Molecular Biology,Humana Press，2003；F.M.Ausubel等，Eds.，Short Protocols inMolecular Biology,Current Protocols,Wiley，2002；S.Klussman，Ed.，The AptamerHandbook:Functional Oligonucleotides and Their Applications,Wiley，2006；Ormerod，M.G.，Flow Cytometry:a practical approach,Oxford University Press，2000；Givan，A.L.，Flow Cytometry:first principles,Wiley，纽约，2001；Gorczyca，W.，Flow Cytometry in Neoplastic Hematology:morphologic-immunophenotypiccorrelation,Taylor&Francis，2006；Crowther，J.R.，The ELISA Guidebook(Methods inMolecular Biology),Humana Press，2000；Wild，D.，The Immunoassay Handbook,3rdEdition,Elsevier Science，2005.and J.Sambrook和D.W.Russell，Molecular Cloning:ALaboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press，第3版，2001。
为检测本发明的药物组合物的效果，测定和分析样本的TRAIL的方案的实例被描述于Wafik S.El-deiry等的美国专利申请号2012/0276088，其全部内容通过引用并入本文。
在本发明的一些实施方式中，TRAIL测定用于监测对象。因此，例如，在用本发明药物组合物治疗之前和在治疗期间和/或之后的一个或多个时间从对象获得测试样本，以评估治疗的有效性。在进一步实例中，在多个时间从对象获得测试样本，以评估疾病或康复的进程或进展。在一个实施方式中，还可分析来自循环肿瘤细胞的死亡受体，以观察化合物(1)或其药学上可接受盐的给予是否增加死亡受体的数量或类型。
利用本文描述的方法和组合物治疗的癌症的特征在于异常细胞增殖，包括但不限于，瘤前过度增殖，原位癌，瘤和转移。本发明的方法和组合物可用于预防以及改善癌症迹象和/或症状。术语“治疗”(“treating”和“treatment”)——用于指代对象的癌症的治疗——包括：预防、抑制或改善对象的癌症，如减缓癌症进展和/或减少或改善癌症的迹象或症状。利用本发明的方法和组合物治疗的癌症的实例包括但不限于，乳腺癌、CNS癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、白血病、肺癌、和淋巴瘤。
VI.多模式治疗方法
一方面，本发明涉及多模式治疗方法，其中化合物(1)或其药学上可接受的盐向需要这种治疗的对象的给予还补充有其它治疗模式的给予。在一个实施方式中，本发明的多模式治疗方法包括，结合放射治疗或在确定辐射未有效后，向对象给予包括化合物(1)或其药学上可接受盐的药物组合物。在一个实施方式中，本发明的多模式治疗方法包括，结合放射治疗，向对象给予包括化合物(1)或其药学上可接受盐的药物组合物，其中包括化合物(1)或其药学上可接受盐的药物组合物和放射治疗同时或以任何顺序相继被给予。在一个实施方式中，多模式治疗方法包括，在顺序排列下，结合放射治疗，向对象给予包括化合物(1)或其药学上可接受盐的药物组合物。在一个实施方式中，多模式治疗方法包括向需要这种治疗的对象同时给予包括化合物(1)或其药学上可接受盐的药物组合物和放射治疗。在一个实施方式中，本发明的多模式治疗方法用于治疗癌症。在一个实施方式中，多模式治疗方法包括向需要这种治疗的癌症对象给予包括化合物(1)或其药学上可接受盐的药物组合物和用辐射光束辐射癌细胞。在一个实施方式中，多模式治疗方法利用适形放射治疗(CRT)技术来递送指定的剂量体积直方图(DVH)至癌症对象。在一个实施方式中，多模式治疗方法利用调强放射治疗(IMRT)技术来递送辐射至癌细胞。在一个实施方式中，多模式治疗方法利用技术抵补治疗过程中对象内的肿瘤移动(例如，辐射剂量必须被给予至随患者呼吸移动的胸部肿瘤的情况)。在一个实施方式中，多模式治疗方法利用四维计算机断层扫描(4DCT)扫描技术来调节递送的辐射场，以抵补呼吸循环过程的肿瘤移动。
任何适当的辐射类型，包括分次给予的γ辐射、IMRT(调强放射治疗)、γ刀，质子治疗和短程治疗(brachytherapy)可用于本发明的多模式治疗方法。放射治疗和化合物(1)或其药学上可接受的盐可用于治疗脑肿瘤，如成胶质细胞瘤或已从肺癌转移至脑的疾病。本发明的多模式治疗方法可用于治疗肺癌、胰腺癌、直肠癌、乳腺癌、肉瘤、前列腺癌、妇科恶性肿瘤、和淋巴瘤。γ刀常用于治疗脑转移。在一个实施方式中，本发明的多模式治疗方法包括利用质子治疗来治疗癌症，包括脑肿瘤、前列腺癌和重要器官近处的任何肿瘤，其中最小化至附近正常组织的毒性是非常重要的。
在一个实施方式中，本发明的多模式治疗方法消除了最小残留疾病，而没有增加任何由治疗化合物(1)或其药学上可接受的盐导致的毒性。在一个实施方式中，本发明的多模式治疗方法提高预后和/或减少在治疗对象的疾病状态或状况相关的不利副作用。
VII.化合物(1)的盐和相关类似物的合成
上述化合物(1)表示的化合物可通过以下方案1示例的合成方法来制备。
方案1
在一个实施方式中，制备化合物(1)的二氢氯酸盐的方法始于中间化合物(3)，其也被称为N-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮氢氯酸盐，可商业获得。在一个实施方式中，合成方法包括用碱中和中间化合物(3)(步骤1)以生成化合物(4)——游离碱。在一个实施方式中，合成方法包括用无机碱中和中间化合物(3)以生成化合物(4)。在一个实施方式中，合成方法包括用有机碱中和中间化合物(3)以生成化合物(4)。在一个实施方式中，在醇存在的情况下中和中间化合物(3)。在一个这样的实施方式中，在正丁醇存在的情况下中和中间化合物(3)。在一个实施方式中，在至少一种有机溶剂存在的情况下中和中间化合物(3)。在一个这样的实施方式中，在正丁醇和/或乙酸乙酯存在的情况下中和中间化合物(3)。在一个实施方式中，在碱和至少一种有机溶剂存在的情况下中和中间化合物(3)。在一个这样的实施方式中，在NaHCO3和正丁醇存在的情况下中和中间化合物(3)。在一个实施方式中，在正丁醇和三乙基胺(Et3N)存在的情况下中和中间化合物(3)。
在一个实施方式中，合成方法包括使化合物(4)与化合物(5)反应(步骤2)以生成中间化合物(1)。在一个实施方式中，步骤2的反应包括加热化合物(4)和化合物(5)。在一个实施方式中，步骤2的反应包括在溶剂存在的情况下回流加热化合物(4)和化合物(5)。在一个实施方式中，步骤2的反应包括利用Dean-Stark分离器(Dean-stark trap)移除反应中形成的水和/或甲醇(MeOH)。
在一个实施方式中，合成方法包括形成化合物(1)的二氢氯酸盐(步骤3)。在一个实施方式中，步骤3的反应包括用二烷中的HCl处理化合物(1)。在一个实施方式中，步骤3的反应包括用二烷中的4N HCl处理化合物(3)。
在一个实施方式中，合成方法任选地包括重结晶化合物(1)的二盐。
在一个优选实施方式中，制备化合物(1)的二氢氯酸盐的合成方法如下列方案2示例。
方案2
VIII.化合物(1)的衍生物和类似物以及盐和相关化合物
一方面，本发明提供化合物(1)的类似物和相关盐以及其制备方法。本领域技术人员会理解，上文结合化合物(1)和其盐描述的相同一般原理和思路——包括关于方法和药物组合物的原理和思路——同等效力适用于化合物(1)和其盐的衍生物和类似物以及其盐。
在一个实施方式中，化合物(1)的相关化合物具有化合物(10)的结构：
其中R1和R2独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、卤烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷基硫，烷酰基、巯基、烷基硫，芳基硫，烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、酰基、和杂环自由基。在另一实施方式中，化合物(1)的相关化合物具有化合物(10)的结构，其中R1和R2独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、C1-4苄基哌嗪、和C1-4烷基噻吩基，其中C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、和C1-4苄基-哌嗪任选地被C1-4烷基、羟基、或卤素取代。在再一实施方式中，化合物(1)的相关化合物具有化合物(10)的结构，其中R1和R2独立地选自H、CH3、CH2PH、CH2((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2CH2PH、CH2CH2(4-N-苄基-哌嗪)、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh、和(CH2)3CO-4F-Ph。在一些实施方式中，当R1表示CH2Ph时，R2不表示CH2-((2-CH3)-Ph。
如方案3和4所示，化合物(10)的合成可始于1-R1-4-氧-3-哌啶羧酸甲酯(6)或化合物(12)与化合物(6)反应。
方案3
方案3示例了始于化合物(6)的化合物(10)的合成。在一个实施方式中，如方案3所示，化合物(6)通过与氨反应转化成4-氨基-3-吡啶羧酸酯甲基酯(7)(或4-氨基-1-R1-1,2,5,6-四氢-3-吡啶羧酸甲酯)。在一个实施方式中，化合物(7)(或4-氨基-3-吡啶羧酸酯甲基酯(7))用2-(甲基硫烷基)-4,5-二氢-1H-咪唑(8)处理，以制成化合物(9)，化合物(9)用R2X烷基化——其中R2如上限定并且X是卤素或等同的离去基团，生成化合物(10)——具有不同数值的R2取代基。
方案4
方案4示例了始于化合物(6)和化合物(12)的化合物(10)的合成。在一个实施方式中，如方案4所示，由化合物(8)制备化合物(12)。在一个实施方式中，化合物(12)用化合物(6)处理以生成化合物(10)——具有不同数值的R2取代基。
方案5
方案5示例了始于化合物(11)的化合物(10)的合成。在一个实施方式中，如方案5所示，在环第7位的N原子处具有氮保护基团(P)的化合物(11)先被去保护，然后用R1X烷基化——其中R1如上限定并且X是卤素或等同的离去基团，以生成化合物(10)——具有不同数值的R1取代基。在一些实施方式中，化合物(10)可被制备成盐，例如2TFA盐或2HCl盐。在一些实施方式中，化合物(10)可通过类似于上述方案2的下列方案被制备成2HCl盐。
化合物(10)的实例
在一个实施方式中，类似物具有化合物(25)的结构：
其中Y表示NR4或O，和其中R1、R2、R3，和R4独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、卤烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷基硫，烷酰基、巯基、烷基硫，芳基硫，烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、酰基、和杂环自由基。在一些实施方式中，R1、R2、R3，和R4任选地被取代。在一些实施方式中，R1、R2、R3、和R4中的一些或全部氢可被氘取代。在其它实施方式中，类似物具有化合物(25)的结构，其中R1、R2、R3、和R4独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、C1-4苄基-哌嗪、和C1-4烷基噻吩基，其中C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、和C1-4苄基哌嗪任选地被C1-4烷基、羟基、或卤素取代。在再其它实施方式中，类似物具有化合物(25)的结构，其中R1、R2、R3、和R4独立地选自H、CH3、CH2PH、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2CH2PH、CH2CH2(4-N-苄基-哌嗪)、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh、和(CH2)3CO-4F-Ph。
在一个实施方式中，类似物具有化合物(26)的结构：
其中R1和R2独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、卤烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷基硫，烷酰基、巯基、烷基硫，芳基硫，烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、酰基、和杂环自由基。在一些实施方式中，R1和R2任选地被取代。在一些实施方式中，R1和R2中的一些或全部氢可被氘取代。在其它实施方式中，类似物具有化合物(26)的结构，其中R1和R2独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、C1-4苄基-哌嗪、和C1-4烷基噻吩基，其中C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、和C1-4苄基哌嗪任选地被C1-4烷基、羟基、或卤素取代。在再其它实施方式中，类似物具有化合物(26)的结构，其中R1和R2独立地选自H、CH3、CH2PH、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2CH2PH、CH2CH2(4-N-苄基-哌嗪)、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-(2,3,4-三F-Ph)、CH2-(2,3,4,5-四F-Ph)、CH2-(五F-Ph)CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh、和(CH2)3CO-4F-Ph。在再其它实施方式中，类似物具有化合物(26)的结构，其中R1和R2独立地选自C6H4(CH3)、C6H3(CH3)2、C6H2(CH3)3、C6H(CH3)4、C6(CH3)5、CH2-C6H4(CH3)、CH2-C6H3(CH3)2、CH2-C6H2(CH3)3、CH2-C6H(CH3)4、CH2-C6(CH3)5。在再其它实施方式中，类似物具有化合物(26)的结构，其中R1和R2独立地选自C6H4(OH)、C6H3(OH)2、C6H2(OH)3、C6H(OH)4、C6(OH)5、CH2-C6H4(OH)、CH2-C6H3(OH)2、CH2-C6H2(OH)3、CH2-C6H(OH)4、CH2-C6(OH)5。
在一个实施方式中，类似物具有化合物(27)的结构：
其中R1表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、卤烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷基硫，烷酰基、巯基、烷基硫，芳基硫，烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、酰基、和杂环自由基。在一些实施方式中，R1任选地被取代。在一些实施方式中，R1中的一些或全部氢可被氘取代。在其它实施方式中，类似物具有化合物(27)的结构，其中R1选自H、C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、C1-4苄基哌嗪、和C1-4烷基噻吩基，其中C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、和C1-4苄基-哌嗪任选地被C1-4烷基、羟基、或卤素取代。在再其它实施方式中，类似物具有化合物(27)的结构，其中R1选自H、CH3、CH2PH、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2CH2PH、CH2CH2(4-N-苄基哌嗪)、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh、和(CH2)3CO-4F-Ph。
在一个实施方式中，类似物具有化合物(28)的结构：
其中R1、和R2独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、卤烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷基硫，烷酰基、巯基、烷基硫，芳基硫，烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、酰基、和杂环自由基。在一些实施方式中，R1和R2任选地被取代。在一些实施方式中，R1和R2中的一些或全部氢可被氘取代。在其它实施方式中，类似物具有化合物(28)的结构，其中R1和R2独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、C1-4苄基哌嗪、和C1-4烷基噻吩基，其中C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、和C1-4苄基-哌嗪任选地被C1-4烷基、羟基、或卤素取代。在再其它实施方式中，类似物具有化合物(28)的结构，其中R1和R2独立地选自H、CH3、CH2PH、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2CH2PH、CH2CH2(4-N-苄基哌嗪)、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh、和(CH2)3CO-4F-Ph。
在一个实施方式中，类似物具有化合物(29)的结构：
其中R1、和R2独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、卤烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷基硫，烷酰基、巯基、烷基硫，芳基硫，烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、酰基、和杂环自由基。在一些实施方式中，R1和R2任选地被取代。在一些实施方式中，R1和R2中的一些或全部氢可被氘取代。在其它实施方式中，类似物具有化合物(29)的结构，其中R1和R2独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、C1-4苄基哌嗪、和C1-4烷基噻吩基，其中C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、和C1-4苄基哌嗪任选地被C1-4烷基、羟基、或卤素取代。在再其它实施方式中，类似物具有化合物(29)的结构，其中R1和R2独立地选自H、CH3、CH2PH、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2CH2PH、CH2CH2(4-N-苄基哌嗪)、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh、和(CH2)3CO-4F-Ph。
在一个实施方式中，类似物具有化合物(30)的结构：
其中R1、和R2独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、卤烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷基硫，烷酰基、巯基、烷基硫，芳基硫，烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、酰基、和杂环自由基。在一些实施方式中，R1和R2任选地被取代。在一些实施方式中，R1和R2中的一些或全部氢可被氘取代。在其它实施方式中，类似物具有化合物(30)的结构，其中R1和R2独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、C1-4苄基哌嗪、和C1-4烷基噻吩基，其中C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、和C1-4苄基哌嗪任选地被C1-4烷基、羟基、或卤素取代。在再其它实施方式中，类似物具有化合物(30)的结构，其中R1和R2独立地选自H、CH3、CH2PH、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2CH2PH、CH2CH2(4-N-苄基哌嗪)、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh、和(CH2)3CO-4F-Ph。
在一个实施方式中，类似物具有化合物(31)的结构：
其中R1、和R2独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、卤烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷基硫，烷酰基、巯基、烷基硫，芳基硫，烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、酰基、和杂环自由基。在一些实施方式中，R1和R2任选地被取代。在一些实施方式中，R1和R2中的一些或全部氢可被氘取代。在其它实施方式中，类似物具有化合物(31)的结构，其中R1和R2独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、C1-4苄基哌嗪、和C1-4烷基噻吩基，其中C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、和C1-4苄基哌嗪任选地被C1-4烷基、羟基、或卤素取代。在再其它实施方式中，类似物具有化合物(31)的结构，其中R1和R2独立地选自H、CH3、CH2PH、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2CH2PH、CH2CH2(4-N-苄基哌嗪)、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh、和(CH2)3CO-4F-Ph。
IX.实施例
应理解，下文提供的描述和具体实施例意图仅以示例为目的，而非意图限制本公开的范围。实施例1至2示例始于化合物(1)的化合物(1)的二氢氯酸盐的合成。在这些实施例中和贯穿本申请，化合物(1)的二氢氯酸盐被称为化合物(2)。下列实施例意图示例公开的实施方式，而非被解释为其限制。除下述那些以外的其它化合物也可利用上述反应方案或其适当改动或修改来制备。
实施例1.2-氯苄基氨基-2-咪唑啉氢碘酸盐的合成
向2-甲基硫-2-咪唑啉氢碘酸盐(244mg，1.00mMol)的干燥二烷(2.0mL)搅拌溶液添加2-氯苄基胺(141mg，1.0mMol)。将反应混合物在氩气气氛下在70℃下搅拌90min。将溶液冷却至室温，在烧结漏斗上过滤，用冷二烷(2mL)洗涤，并在真空下干燥。获得白色固体化合物4·HI(R2＝2-氯苄基)(242mg，72％)，并不经进一步纯化使用。
实施例2.2-氯苄基氨基-2-咪唑啉的合成
在7℃下向2-氯苄基氨基-2-咪唑啉氢碘酸盐(242mg，0.72mMol)的水(3mL)搅拌溶液，添加1.0N氢氧化钠(2mL)。将反应混合物在7℃下在氩气下搅拌30min。然后，添加二氯甲烷(5mL)，并将混合物再搅拌5min。用二氯甲烷(2X 2.5mL)萃取反应混合物，将有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。所得游离碱(150mg，100％)作为粘性液体获得，并不经任何进一步纯化用于后续反应。MS(ESI)210(M+H)。
实施例3.甲基-1-苄基4-氧-3-哌啶羧酸酯(化合物(6))的合成。
在7℃下向搅拌的乙酸乙酯(50mL)中的甲基-1-苄基4-氧-3-哌啶羧酸氢氯酸酯(5.7g，20mMol)添加三乙基胺(6mL)。将反应混合物在氩气气氛下在7℃下搅拌30min。将反应混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水(50mL)洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。作为粘性油的所得游离碱剩余物(5，R1＝苄基)不经任何进一步纯化用于后续反应。MS(ESI)248(M+H)
实施例4.ONC902(化合物(14))的合成
向2-氯苄基氨基-2-咪唑啉(150mg，0.72mMol)、甲基1-苄基4-氧-3-哌啶羧酸酯(5，R1＝苄基)(195mg，0.79mMol)的1-丁醇(2mL)溶液添加PPTS(10mg)，并将混合物在室温下搅拌48h。然后，将反应混合物在125℃至130℃下回流2h。在真空下去除溶剂，用乙酸乙酯(10mL)萃取，用饱和碳酸氢钠溶液(2x10mL)和水(10mL)洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。通过RP HPLC(10％-40％乙腈/水)纯化粗游离碱，给出ONC902TFA盐，为白色固体(228mg，50％收率)。MS(ESI)407(M+H)。
利用相同方法，始于不同苄基胺，制备各种类似物，例如，ONC903、904、905、和906。
实施例5.ONC907(化合物(19))的合成
向60％氢化钠(3.5g，88mMol)在干燥甲苯(50mL)中的悬浮液在氮气气氛下在室温下在0.5h内滴加碳酸二甲酯(4.32g，48.0mMol)。添加几滴甲醇后，将溶解于干燥甲苯(20mL)的1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(4.8g，24mMol)溶液滴加至反应混合物，同时在80℃下经1h搅拌。将反应混合物在相同的温度下搅拌3h，然后冷却至0℃(冰浴)，并用乙酸调节至pH 6-6.5。将所得冷混合物用水(10mL)稀释，并用5％氢氧化钠溶液调节至pH 8。分离甲苯层，并用甲苯(20mL)萃取水层。将组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，和在减压下浓缩。在真空下干燥化合物，以给出甲基-1-叔丁氧基羰基-4-氧-3-哌啶羧酸酯(5.0g，80％)。获得的化合物不经任何进一步纯化送至后续反应。
向1-丁醇(2mL)中的2-甲基苄基氨基-2-咪唑啉(190mg，1mMol)、甲基1-叔丁氧基羰基-4-氧-3-哌啶羧酸酯(315mg，1.1mMol)添加PPTS(10.0mg)，并将混合物在室温下搅拌48h。然后，将反应混合物在125℃至130℃下回流2h。在真空下去除溶剂，用乙酸乙酯(10mL)萃取，用饱和碳酸氢钠溶液(2x10mL)和水(10mL)洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。将粗游离碱用二氯甲烷中的10％三氟乙酸切割(cleaved)，通过RP HPLC(10％-40％乙腈/水)纯化，以给出ONC907(262mg，50％)TFA盐，为白色固体。MS(ESI)297(M+H)。
实施例6.ONC909(化合物21)的合成
将ONC907(100mg，0.2mMol)、苯基乙基溴(55.0mg，0.28mMol)和碳酸钾(150mg，1.0mMol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物加热至70℃12h。在真空下去除溶剂，用乙酸乙酯(10mL)萃取，用水(5mL)洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。将粗游离碱通过RP HPLC(10％-40％乙腈/水)纯化，给出ONC909(62mg，50％)TFA盐，为白色固体。MS(ESI)401(M+H)。
实施例7.ONC908(化合物20)的合成
向2-甲基苄基氨基-2-咪唑啉(190.0mg，1.0mmol)、甲基1-甲基4-氧-3-哌啶羧酸酯(185.0mg，1.0mMol)的1-丁醇(2.0mL)溶液添加PPTS(10.0mg)，并将混合物在室温下搅拌48h。然后，将反应混合物在125℃至130℃下回流2h。在真空下去除溶剂，用乙酸乙酯(10mL)萃取，用饱和碳酸氢钠溶液(2x10ml)和水(10mL)洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。通过HPLC 10％-40％乙腈和水纯化粗游离碱，给出ONC908(270.0mg.，50％)TFA盐，为白色固体。MS(ESI)311(M+H)。
实施例8.ONC201(化合物1)的合成
向2L圆底烧瓶中的搅拌的800mL饱和NaHCO3逐部分添加化合物(3)(239.7g，0.845mol，1.6equiv)。向所得混合物添加正丁醇(500mL)，并将混合物搅拌30min，然后转移至分离漏斗。将包含化合物(4)的有机相分离并转移至配备有机械搅拌、N2进口、热电偶、冷凝器和Dean-Stark分离器的2L三颈圆底烧瓶。向烧瓶的内容物添加化合物(5)(100g，0.528mol，1equiv)和对甲苯磺酸吡啶(PPTS)(6.63gm 0.026mol，5mol％)。将所得混合物加热回流6小时。按需将反应混合物中的水分离到Dean-Stark分离器中。回流温度从93℃增加至118℃。通过HPLC监测反应进程。当HPLC上化合物(1)的峰面积随反应时间保持恒定时，停止反应。
实施例9.ONC201(化合物(2))的二盐的合成
不分离化合物(1)，将实施例8的反应混合物用500mL水洗涤，并用甲基叔丁醚(MTBE)(800mL)稀释。将有机相用水(500mL×2)洗涤，并转移至配备有机械搅拌、N2进口、热电偶、冷凝器和Dean-Stark分离器的3L三颈圆底烧瓶。在搅动反应混合物的同时，滴加二恶烷-MTBE溶液中的1N HCl(4N HCl，在二烷：300mL，1.2mol，2.27equiv；MTBE：1200mL中)，直到在添加HCl后不再有反应混合物固体析出。将反应混合物在60-65℃下加热回流2小时。按需将水分离到Dean-Stark分离器中。在冷却至室温后，将固体沉淀物通过烧结玻璃漏斗过滤，并分别用正丁醇-MTBE(1：2，600mL)和MTBE(600mL)洗涤。将固体在65℃的真空烘箱中干燥过夜(16小时)，以提供200g黄色固体。
向配备有机械搅拌、N2进口、热电偶和冷凝器的2L三颈圆底烧瓶，添加上述固体(200g)，然后乙醇(1000mL)。将混合物在78℃下加热回流2小时。在冷却至室温后，将固体通过烧结玻璃漏斗过滤，并用乙醇(200mL×3)洗涤。将湿固体在85℃的真空烘箱中干燥3天，直到剩余溶剂符合规定。获得120g化合物(2)，为白色固体，收率为49％，HPLC纯度为99.7％。
本领域技术人员将理解，对于上文显示和描述的示例性实施方式在不脱离其宽泛发明思路的情况下可做出改变。因此要理解，本发明不限于显示和描述的示例性实施方式，而意图覆盖所附权利要求限定的本发明的精神和范围内的各种修改。例如，示例性实施方式的具体特征可以是或可以不是请求保护的发明的部分，并且本公开实施方式的特征可以组合。除非本文具体说明，术语“一个”、“一种”和“所述”不限于一个要素，相反应被读成意为“至少一个(种)”。
要理解，本发明的图和描述中至少一些已被简化，以聚焦于清楚理解本发明所相关的要素，同时为清楚起见清除了本领域技术人员理解的也可构成本发明一部分的其它要素。然而，由于这种要素是本领域公知的，并且由于其不一定有助于本发明的更好理解，本文没有提供这种要素的描述。
进一步，就方法不依赖于本文提出的步骤的具体顺序而言，步骤的具体顺序不应被理解为是对权利要求的限制。涉及本发明方法的权利要求不应限于以所述顺序执行其步骤，本领域技术人员可容易理解步骤可变动并仍在本发明的精神和范围内。
本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，通过引用并入本文，如同单独和具体地指明各参考文献以其全部内容通过引用并入并且阐述在本文中。

Claims (86)

1.治疗方法，包括向需要这种治疗的对象给予：
(i)第一治疗剂，所述第一治疗剂包括化合物(1)：
或其药学上可接受的盐，组合(ii)第二治疗剂，其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂被同时或相继给予。
2.根据权利要求1所述的治疗方法，其中所述第二治疗剂包括下列化合物或化合物种类中的一种或多种：激素类似物和抗激素、芳香酶抑制剂、LHRH激动剂和拮抗剂、生长因子抑制剂、生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂；抗代谢剂；抗肿瘤抗生素；铂衍生物；烷化剂；抗有丝分裂剂；微管蛋白抑制剂；PARP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、IGF-1R抑制剂、ErbB受体抑制剂、雷帕霉素类似物、阿米福汀、阿那格雷、氯屈膦酸盐、非格司亭、干扰素、干扰素α、亚叶酸,利妥昔单抗、甲基苄肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、帕米膦酸盐和卟菲尔钠、2-氯脱氧腺苷、2-氟脱氧-胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4,3-alethine、131-1-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羟基喜树碱、16-氮杂-埃博霉素B、105972、204197、阿比特龙、阿地白介素、阿利维A酸、allovectin-7、六甲蜜胺、alvocidib、氨萘非特、蒽吡唑、AG-2037、AP-5280、apaziquone、apomine、aranose、arglabin、阿佐昔芬、阿他美坦、阿曲生坦、auristatin PE、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(ganitumab)、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(司美替尼)、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ 680、AS-703026(primasertib)、阿瓦斯汀、AZD-2014、氮杂胞苷、氮杂埃博霉素B、azonafide、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、贝伐单抗、BEZ-235、二柠檬酸比立考达、BCX-1777、BKM-120、博莱霉素、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992(阿法替尼、tomtovok)、BIBF 1120(vargatef)、BI 836845、BI 2536、BI 6727、BI 836845、BI 847325、BI 853520、BUB-022、博莱霉素酸、博莱霉素A、博莱霉素B、布立尼布、苔藓虫素-1、硼替佐米、brostallicin、白消安、BYL-719、CA-4前药、CA-4、CapCell、钙三醇、卡奈替尼、canfosfamide、卡培他滨、carboxyphthalatoplatin、CCl-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1头孢克肟、ceflatonin、头孢曲松、塞来考昔、西莫白介素、西马多丁、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚、西仑吉肽、环孢素、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、氯法拉滨、秋水仙素、考布他汀A4、COT抑制剂、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3念珠藻素52、CTP-37、CTLA-4单克隆抗体、CP-461、CV-247、氰基吗啉代阿霉素、阿糖胞苷、D24851、地西他滨、阿霉素、deoxyrubicin、脱氧柯福霉素、缩酚酸肽、脱氧埃博霉素B、地塞米松、右丙亚胺、二乙基己烯雌酚、二氟替康、didox、DMDC、多拉司他汀10、多拉达唑、DS-7423、E7010、E-6201、依达曲沙、依多曲肽、乙丙昔罗、依氟鸟氨酸、EGFR抑制剂、EKB-569、EKB-509、enzastaurin、恩扎鲁胺、依沙芦星、埃博霉素B、依帕珠单抗、ER-86526、埃罗替尼、ET-18-0CH3、乙炔基胞苷、乙炔基雌二醇、依沙替康、甲磺酸依沙替康、依西美坦、依昔舒林、fenretinide、figitumumab、氟尿苷、叶酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美坦、福莫司汀、加柔比星、麦芽糖酸镓、吉非替尼、吉姆单抗、吉马替康、葡磷酰胺、GCS-100、GDC-0623、GDC-0941(pictrelisib)、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(曲美替尼)、GSK-2118436(达拉非尼)、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、格兰西龙、赫赛汀、六甲基蜜胺、组胺、高三尖杉酯碱、透明质酸、羟基脲、己酸羟基孕酮、伊班膦酸盐、替伊莫单抗、idatrexate、idenestrol、IDN-5109、IGF-1R抑制剂、IMC-1C11、IMC-A12(西妥木单抗)、immunol、indisulam、干扰素α-2a、干扰素α-2b、PEG化干扰素α-2b、白介素-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、洛那法尼、伊匹单抗、异丙铂、伊罗夫文、异高软海绵素-B、异黄酮、异维甲酸、伊沙匹隆、JRX-2、JSF-154、J-107088、缀合雌激素、kahalid F、酮康唑、KW-2170、KW-2450、洛铂、来氟米特、来诺拉提、亮脯利特、leuporelin、lexidronam、LGD-1550、利奈唑胺、lutetium texaphyrin、洛美曲索、洛索蒽醌、LU 223651、勒托替康、LY-S6AKT1、LY-2780301、马磷酰胺、马马司他、mechloroeth胺、MEK抑制剂、MEK-162、甲基睾酮、甲基泼尼松龙、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、米哚妥林、米诺膦酸、丝裂霉素、米伏布林、MK-2206、MK-0646(dalotuzumab)、MLN518、莫特沙芬钆、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸盐、来那替尼、Nexavar、新伐司他、尼罗替尼、尼美舒利、硝化甘油、诺拉曲塞、norelin、N-乙酰基半胱氨酸、06-苄基鸟嘌呤、奥利默森、奥美拉唑、癌噬菌体、oncoVEXGM-CSF、ormiplatin、ortataxel、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(linsitinib)、4-1BB抗体、吡咯蒽醌、雌激素、帕尼单抗、帕土匹龙、非格司亭、PCK-3145、非格司亭、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-紫杉酚、白蛋白稳定型紫杉酚、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、pelitinib、培美曲塞、pentrix、哌立福辛、紫苏子醇、帕妥珠单抗、PI3K抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(维罗非尼)、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、甲啶铂、特戊酰氧基甲基丁酸盐、匹杉琼、脱氢雌马酚O、PKI166、普来曲塞、普卡霉素、高溴酸、泊非霉素、泼尼松、泼尼松龙、quinamed、喹奴普丁、R115777、RAF-265、雷莫司琼、豹蛙酶、RDEA-119/BAY 869766、RDEA-436、蝴蝶霉素类似物、受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂、revimid、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、根霉素、rhu-MAb、林菲培、利塞膦酸盐,利妥昔单抗、robatumumab、罗非考昔、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR109881A、柔红霉素苯腙、卢比替康、R-氟比洛芬、RX-0201、S-9788、sabarubicin、SAHA、沙莫司亭、沙铂、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀、西奥骨化醇、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼、螺铂、角鲨胺、环庚烷异羟肟酸、索坦、T 900607、T 138067、TAK-733、TAS-103、泰克地那林、他拉泊芬、厄洛替尼、tariquitar、他斯索兰、泰索帝、taxoprexin、他佐罗汀、替加氟、替莫唑胺、替米利芬、睾酮、丙酸睾酮、替米利芬、四铂、河豚毒素、替扎他滨、沙利度胺、theralux、therarubicin、胸腺法新、thymectacin、噻唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、托拉地新、拓优得、toremofin、曲贝替定、TransMID-107、transretinic acid、traszutumab、替西木单抗、维甲酸、三乙酰基尿苷、triapine、曲西立滨、曲美沙特、TLK-286TXD 258、泰克泊/tyverb、urocidin、戊柔比星、瓦他拉尼、长春新碱、长春氟宁、维鲁利秦、WX-UK1、WX-554、维克替比、希罗达、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZD1839、ZSTK-474、替唑来膦酸盐、zosuquidar、及其组合。
3.根据权利要求2所述的治疗方法，其中所述第二治疗剂是下列一种或多种：2-氯脱氧腺苷、2-氟脱氧-胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4,3-alethine、131-1-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羟基喜树碱、16-氮杂-埃博霉素B、105972、204197、阿比特龙、阿地白介素、阿利维A酸、allovectin-7、六甲蜜胺、alvocidib、氨萘非特、蒽吡唑、AG-2037、AP-5280、apaziquone、apomine、aranose、arglabin、阿佐昔芬、阿他美坦、阿曲生坦、auristatin PE、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(ganitumab)、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(司美替尼)、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ 680、AS-703026(primasertib)、阿瓦斯汀、AZD-2014、氮杂胞苷、氮杂埃博霉素B、azonafide、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、贝伐单抗、BEZ-235、二柠檬酸比立考达、BCX-1777、BKM-120、博莱霉素、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW2992(阿法替尼、tomtovok)、BIBF 1120(vargatef)、BI 836845、BI 2536、BI 6727、BI836845、BI 847325、BI 853520、BUB-022、博莱霉素酸、博莱霉素A、博莱霉素B、布立尼布、苔藓虫素-1、硼替佐米、brostallicin、白消安、BYL-719、CA-4前药、CA-4、CapCell、钙三醇、卡奈替尼、canfosfamide、卡培他滨、carboxyphthalatoplatin、CCl-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1头孢克肟、ceflatonin、头孢曲松、塞来考昔、西莫白介素、西马多丁、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚、西仑吉肽、环孢素、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、氯法拉滨、秋水仙素、考布他汀A4、COT抑制剂、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3念珠藻素52、CTP-37、CTLA-4单克隆抗体、CP-461、CV-247、氰基吗啉代阿霉素、阿糖胞苷、D24851、地西他滨、阿霉素、deoxyrubicin、脱氧柯福霉素、缩酚酸肽、脱氧埃博霉素B、地塞米松、右丙亚胺、二乙基己烯雌酚、二氟替康、didox、DMDC、多拉司他汀10、多拉达唑、DS-7423、E7010、E-6201、依达曲沙、依多曲肽、乙丙昔罗、依氟鸟氨酸、EGFR抑制剂、EKB-569、EKB-509、enzastaurin、恩扎鲁胺、依沙芦星、埃博霉素B、依帕珠单抗、ER-86526、埃罗替尼、ET-18-0CH3、乙炔基胞苷、乙炔基雌二醇、依沙替康、甲磺酸依沙替康、依西美坦、依昔舒林、fenretinide、figitumumab、氟尿苷、叶酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美坦、福莫司汀、加柔比星、麦芽糖酸镓、吉非替尼、吉姆单抗、吉马替康、葡磷酰胺、GCS-100、GDC-0623、GDC-0941(pictrelisib)、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(曲美替尼)、GSK-2118436(达拉非尼)、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、格兰西龙、赫赛汀、六甲基蜜胺、组胺、高三尖杉酯碱、透明质酸、羟基脲、己酸羟基孕酮、伊班膦酸盐、替伊莫单抗、idatrexate、idenestrol、IDN-5109、IGF-1R抑制剂、IMC-1C11、IMC-A12(西妥木单抗)、immunol、indisulam、干扰素α-2a、干扰素α-2b、PEG化干扰素α-2b、白介素-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、洛那法尼、伊匹单抗、异丙铂、伊罗夫文、异高软海绵素-B、异黄酮、异维甲酸、伊沙匹隆、JRX-2、JSF-154、J-107088、缀合雌激素、kahalid F、酮康唑、KW-2170、KW-2450、洛铂、来氟米特、来诺拉提、亮脯利特、leuporelin、lexidronam、LGD-1550、利奈唑胺、lutetium texaphyrin、洛美曲索、洛索蒽醌、LU 223651、勒托替康、LY-S6AKT1、LY-2780301、马磷酰胺、马马司他、mechloroeth胺、MEK抑制剂、MEK-162、甲基睾酮、甲基泼尼松龙、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、米哚妥林、米诺膦酸、丝裂霉素、米伏布林、MK-2206、MK-0646(dalotuzumab)、MLN518、莫特沙芬钆、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸盐、来那替尼、Nexavar、新伐司他、尼罗替尼、尼美舒利、硝化甘油、诺拉曲塞、norelin、N-乙酰基半胱氨酸、06-苄基鸟嘌呤、奥利默森、奥美拉唑、癌噬菌体、oncoVEXGM-CSF、ormiplatin、ortataxel、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(linsitinib)、4-1BB抗体、吡咯蒽醌、雌激素、帕尼单抗、帕土匹龙、非格司亭、PCK-3145、非格司亭、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-紫杉酚、白蛋白稳定型紫杉酚、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、pelitinib、培美曲塞、pentrix、哌立福辛、紫苏子醇、帕妥珠单抗、PI3K抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(维罗非尼)、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、甲啶铂、特戊酰氧基甲基丁酸盐、匹杉琼、脱氢雌马酚O、PKI166、普来曲塞、普卡霉素、高溴酸、泊非霉素、泼尼松、泼尼松龙、quinamed、喹奴普丁、R115777、RAF-265、雷莫司琼、豹蛙酶、RDEA-119/BAY 869766、RDEA-436、蝴蝶霉素类似物、受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂、revimid、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、根霉素、rhu-MAb、林菲培、利塞膦酸盐,利妥昔单抗、robatumumab、罗非考昔、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881A、柔红霉素苯腙、卢比替康、R-氟比洛芬、RX-0201、S-9788、sabarubicin、SAHA、沙莫司亭、沙铂、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀、西奥骨化醇、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼、螺铂、角鲨胺、环庚烷异羟肟酸、索坦、T 900607、T138067、TAK-733、TAS-103、泰克地那林、他拉泊芬、厄洛替尼、tariquitar、他斯索兰、泰索帝、taxoprexin、他佐罗汀、替加氟、替莫唑胺、替米利芬、睾酮、丙酸睾酮、替米利芬、四铂、河豚毒素、替扎他滨、沙利度胺、theralux、therarubicin、胸腺法新、thymectacin、噻唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、托拉地新、拓优得、toremofin、曲贝替定、TransMID-107、transretinic acid、traszutumab、替西木单抗、维甲酸、三乙酰基尿苷、triapine、曲西立滨、曲美沙特、TLK-286TXD 258、泰克泊/tyverb、urocidin、戊柔比星、瓦他拉尼、长春新碱、长春氟宁、维鲁利秦、WX-UK1、WX-554、维克替比、希罗达、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZD1839、ZSTK-474、替唑来膦酸盐、zosuquidar、及其组合。
4.根据权利要求2所述的治疗方法，用于治疗癌症，所述癌症选自急性白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛门或直肠癌、阑尾癌、星形细胞瘤、和非典型性畸胎样/杆状肿瘤。
5.根据权利要求2所述的治疗方法，用于治疗癌症，所述癌症选自基底细胞癌、基底细胞痣综合征、Gorlin-Nevus综合征、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、Burkitt淋巴瘤、和脊髓肿瘤。
6.根据权利要求2所述的治疗方法，用于治疗癌症，所述癌症选自类癌瘤、原发位点未知的癌、中枢神经系统非典型性畸胎样/杆状肿瘤、中枢神经系统胚胎肿瘤、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病白血病、慢性髓增生性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、Sezary综合征、和蕈样肉芽肿。
7.根据权利要求2所述的治疗方法，用于治疗癌症，所述癌症选自中枢神经系统的胚胎肿瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、尤因肉瘤家族的肿瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、和眼癌。
8.根据权利要求2所述的治疗方法，用于治疗癌症，所述癌症选自胆囊癌、胃部(胃)癌症、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养层肿瘤、和神经胶质瘤。
9.根据权利要求2所述的治疗方法，用于治疗癌症，所述癌症选自Hairy细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、组织细胞增多病、Hodgkin淋巴瘤、和下咽癌。
10.根据权利要求2所述的治疗方法，用于治疗癌症，所述癌症选自Kaposi肉瘤、和肾(肾细胞)癌。
11.根据权利要求2所述的治疗方法，用于治疗癌症，所述癌症选自Langerhans细胞组织细胞增多病、喉癌、唇与口腔癌、肝癌、肺癌、非Hodgkin淋巴瘤、和原发性中枢神经系统淋巴瘤。
12.根据权利要求2所述的治疗方法，用于治疗癌症，所述癌症选自巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、、Merkel细胞癌、间皮瘤、转移性鳞状颈癌伴隐匿性原发、多发性内分泌腺瘤形成综合征、口腔癌、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓发育异常综合征、骨髓发育异常/骨髓增生瘤、多发性骨髓瘤、和骨髓增生疾病。
13.根据权利要求2所述的治疗方法，用于治疗癌症，所述癌症选自鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、和非Hodgkin淋巴瘤。
14.根据权利要求2所述的治疗方法，用于治疗癌症，所述癌症选自口服癌症、唇与口腔癌、口咽癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢上皮癌、和卵巢低恶性潜在肿瘤。
15.根据权利要求2所述的治疗方法，用于治疗癌症，所述癌症选自胰腺癌、乳头状瘤病、鼻旁窦和鼻腔癌症、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中间分化的松果体实质性肿瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体肿瘤、胸膜肺胚细胞瘤、妊娠期和乳腺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、和前列腺癌。
16.根据权利要求2所述的治疗方法，用于治疗癌症，所述癌症选自直肠癌症、肾细胞(肾)癌症、肾盂和输尿管、涉及染色体15上的NUT基因的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、和横纹肌肉瘤。
17.根据权利要求1所述的方法，用于治疗非Hodgkin淋巴瘤。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述非Hodgkin淋巴瘤选自套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、缘区淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性非Hodgkin淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症、和皮肤淋巴瘤。
19.根据权利要求1所述的方法，用于治疗急性白血病。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述急性白血病选自急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓发育异常综合征、和骨髓增生疾病。
21.根据权利要求1所述的方法，用于治疗固体肿瘤。
22.根据权利要求1所述的方法，用于治疗液体肿瘤。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述对象超过50岁。
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述对象在65岁以下。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述对象已接受至少一种在前治疗。
26.根据权利要求1所述的方法，用于治疗癌症，其中所述癌症不再对依鲁替尼、硼替佐米、卡菲偌米布、替莫唑胺、贝伐单抗、环磷酰胺、羟基道诺霉素、长春新碱、泼尼松、阿糖胞苷、顺铂、利妥昔单抗、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、亚叶酸、来那度胺、辐射、手术、或其组合的治疗做出响应。
27.根据权利要求1所述的方法，用于治疗自身免疫性疾病。
28.根据权利要求1所述的方法，用于治疗急性同种异体移植物排斥。
29.根据权利要求1所述的方法，用于治疗狼疮性肾炎。
30.根据权利要求1所述的方法，用于治疗缺血性发作。
31.根据权利要求1所述的方法，用于治疗炎性疾病选自关节炎、银屑病、哮喘、和结肠炎。
32.根据权利要求1所述的方法，进一步包括测定生物样本中内质网应激反应基因标志的表达。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述内质网应激反应基因选自C/EBP同种蛋白质和活化转录因子3。
34.根据权利要求32所述的方法，进一步包括调节化合物(1)的剂量，以实现50％或更多所述内质网应激反应基因的诱导。
35.根据权利要求1所述的方法，进一步包括测定生物样本中一种或多种蛋白酶体活性的表达。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述蛋白酶体活性糜蛋白酶样活性、胰蛋白酶样活性、半胱天冬酶样活性或其组合。
37.根据权利要求35所述的方法，进一步包括调节化合物(1)的剂量，以实现所述蛋白酶体活性中的一种或多种的至少30％的抑制。
38.治疗方法，包括向需要这种治疗的对象给予治疗剂，所述治疗剂包括化合物(1)：
或其药学上可接受的盐，其中所述治疗是治疗选自下列的状况：急性成淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛门或直肠癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型性畸胎样/杆状肿瘤、基底细胞癌、基底细胞痣综合征、Gorlin-Nevus综合征、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、支气管肿瘤、Burkitt淋巴瘤、和脊髓肿瘤、类癌瘤、原发位点未知的癌、中枢神经系统非典型性畸胎样/杆状肿瘤、中枢神经系统胚胎肿瘤、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病白血病、慢性髓增生性疾病、颅咽管瘤、和皮肤T细胞淋巴瘤、Sezary综合征、蕈样肉芽肿、中枢神经系统的胚胎肿瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、尤因肉瘤家族的肿瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、和眼癌、胆囊癌、胃部(胃)癌症、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养层肿瘤、神经胶质瘤、Hairy细胞白血病、、头颈癌、肝细胞(肝)癌、组织细胞增多病、Hodgkin淋巴瘤、下咽癌、Kaposi肉瘤、肾(肾细胞)癌、Langerhans细胞组织细胞增多病、喉癌、唇与口腔癌、肝癌、非Hodgkin淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、Merkel细胞癌、间皮瘤、转移性鳞状颈癌伴隐匿性原发、多发性内分泌腺瘤形成综合征、口腔癌、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓发育异常综合征、骨髓发育异常/骨髓增生瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生疾病、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口服癌症、唇与口腔癌、口咽癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢上皮癌、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、乳头状瘤病、鼻旁窦和鼻腔癌症、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中间分化的松果体实质性肿瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体肿瘤、胸膜肺胚细胞瘤、妊娠期和乳腺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌症、肾细胞(肾)癌症、肾盂和输尿管、涉及染色体15上的NUT基因的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、自身免疫性疾病、急性同种异体移植物排斥、狼疮肾炎、缺血性发作、和炎性疾病。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述对象在65岁以下。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述对象已接受至少一种在前治疗。
41.根据权利要求38所述的方法，其中所述状况不再对依鲁替尼、硼替佐米、卡菲偌米布、替莫唑胺、贝伐单抗、环磷酰胺、羟基道诺霉素、长春新碱、泼尼松、阿糖胞苷、顺铂、利妥昔单抗、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、亚叶酸、来那度胺、辐射、手术、或其组合的治疗做出响应。
42.根据权利要求38所述的方法，进一步包括测定生物样本中内质网应激反应基因标志的表达。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述内质网应激反应基因选自C/EBP同种蛋白质和活化转录因子3。
44.根据权利要求42所述的方法，进一步包括调节化合物(1)的剂量，以实现50％或更多所述内质网应激反应基因的诱导。
45.根据权利要求38所述的方法，进一步包括测定生物样本中蛋白酶体活性的表达。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述蛋白酶体活性是糜蛋白酶样活性、胰蛋白酶样活性、半胱天冬酶样活性或其组合。
47.根据权利要求45所述的方法，进一步包括调节化合物(1)的剂量，以实现所述蛋白酶体活性中的一种或多种的至少30％的抑制。
48.治疗方法，包括向需要这种治疗的对象给予第一治疗剂，所述第一治疗剂包括化合物(1)：
或其药学上可接受的盐，其中所述治疗是用于非Hodgkin淋巴瘤。
49.根据权利要求48所述的治疗方法，其中所述非Hodgkin淋巴瘤选自套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、缘区淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性非Hodgkin淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症、和皮肤淋巴瘤。
50.治疗方法，包括向需要这种治疗的对象给予第一治疗剂，所述第一治疗剂包括化合物(1)：
或其药学上可接受的盐，其中所述治疗是治疗急性白血病。
51.根据权利要求50所述的治疗方法，其中所述急性白血病选自急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓发育异常综合征、和骨髓增生疾病。
52.组合物，包括化合物(1)的盐：
53.根据权利要求52所述的组合物，其中所述化合物(1)的盐包括选自下列的反离子：氢氯酸根、氢溴酸根、硫酸氢根、硫酸根、磷酸根、富马酸根、琥珀酸根、草酸根和乳酸根、重硫酸根、氢氧根、酒石酸根、硝酸根、柠檬酸根、重酒石酸根、碳酸根、苹果酸根、马来酸根、富马酸磺酸根、甲基磺酸根、甲酸根、乙酸根、和羧酸根、p-甲苯-磺酸根、苯磺酸根、甲磺酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、葡萄糖醛酸根、抗坏血酸根和马来酸根、铵、钠、钾、钙、镁、锌、锂、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和三乙基氨基。
54.根据权利要求52所述的组合物，其中所述化合物(1)的盐是二盐。
55.根据权利要求54所述的组合物，其中所述二盐是氢氯酸二盐。
56.根据权利要求54所述的组合物，其中所述二盐是氢溴酸二盐。
57.治疗方法，包括向需要这种治疗的对象给予第一治疗剂和第二治疗剂的组合，所述方法包括：
(i)向对象给予所述第一治疗剂，所述第一治疗剂包括化合物(1)：
或其药学上可接受的盐；和
(ii)利用药代动力学分析，监测对象内的化合物(1)或其药学上可接受盐或其代谢物水平，其中化合物(1)或其药学上可接受的盐的用量被选择，使得治疗时期化合物(1)或其药学上可接受的盐在血液(全血、血浆、或血清)中的最大浓度保持在小于1500ng/ml的数值。
58.根据权利要求57所述的治疗方法，进一步包括以对象内的第一治疗剂水平为条件，给予第二治疗剂。
59.治疗方法，包括向需要这种治疗的对象给予第一治疗剂和第二治疗剂的组合，所述方法包括：
(i)向对象给予第一治疗剂，所述第一治疗剂包括化合物(1)：
或其药学上可接受的盐；和
(ii)利用药代动力学分析，监测对象内的化合物(1)或其药学上可接受盐或其代谢物水平，其中化合物(1)或其药学上可接受的盐的用量被选择以在治疗时期保持化合物(1)或其药学上可接受的盐在对象血液(全血、血浆、或血清)中的最大浓度在约85ng/ml和1500ng/ml之间。
60.根据权利要求59所述的方法，进一步包括以对象内的第一治疗剂水平为条件，给予第二治疗剂。
61.治疗用组合物，所述组合物包括分开的或在一起的(i)第一治疗剂，所述第一治疗剂包括化合物(1)：
或其药学上可接受的盐；和
(ii)至少一种第二治疗剂，
以同时、相继或分开给予需要这种治疗的对象。
62.治疗对象的状况的方法，包括：
(i)向对象给予第一治疗剂，所述第一治疗剂包括化合物(1)：
或其药学上可接受的盐；和
(ii)利用药代动力学分析，监测对象内的化合物(1)或其药学上可接受盐或其代谢物水平，其中化合物(1)或其药学上可接受的盐的用量被选择，使得治疗时期化合物(1)或其药学上可接受的盐在血液(全血、血浆、或血清)中的暴露保持在小于或等于约8000ng hr/ml的数值。
63.根据权利要求62所述的方法，进一步包括以对象内的第一治疗剂水平为条件，给予第二治疗剂。
64.治疗对象的状况的方法，包括：
(i)向对象给予第一治疗剂，所述第一治疗剂包括化合物(1)：
或其药学上可接受的盐；
(ii)利用药代动力学分析，监测对象内的化合物(1)或其药学上可接受盐或其代谢物水平，其中化合物(1)或其药学上可接受的盐的用量被选择以在治疗时期保持按照在对象血液(全血、血浆、或血清)中测量的、化合物(1)或其药学上可接受的盐随着时间的暴露在约150ng hr/ml和约8000ng hr/ml之间。
65.根据权利要求64所述的方法，进一步以对象内的第一治疗剂水平为条件，给予第二治疗剂。
66.治疗用组合物，所述组合物包括分开的或在一起的(i)第一治疗剂，所述第一治疗剂包括化合物(1)：
或其药学上可接受的盐；和
(ii)至少一种第二治疗剂,
以同时、相继或分开给予需要这种治疗的对象。
67.治疗用组合物，所述组合物包括分开的或在一起的(i)第一治疗剂，所述第一治疗剂包括化合物(1)：
或其药学上可接受的盐；和
(ii)至少一种第二治疗剂，以相继给予需要这种治疗的对象，其中所述第二治疗剂的给予以所述对象内的所述第一治疗剂的水平为条件。
68.具有式(10)的化合物，
或其盐；其中R1和R2独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、卤烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷基硫，烷酰基、巯基、烷基硫，芳基硫，烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、酰基、和杂环自由基，并且其中当R1表示CH2Ph时，R2不表示CH2-((2-CH3)-Ph。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中R1是CH2Ph，并且R2是CH2-((2-Cl)-Ph)。
70.根据权利要求68所述的化合物，其中R1是CH2Ph，并且R2是CH2-(2-噻吩基)。
71.根据权利要求68所述的化合物，其中R1是CH2Ph，并且R2是CH2CH2Ph。
72.根据权利要求68所述的化合物，其中R1是CH2Ph，并且R2是CH2CH2(4-N-苄基-哌嗪)。
73.根据权利要求68所述的化合物，其中R1是CH2Ph，并且R2是CH2-(2,4-二F-Ph)。
74.根据权利要求68所述的化合物，其中R1是H，并且R2是CH2-((2-CH3)-Ph。
75.根据权利要求68所述的化合物，其中R1是CH3，并且R2是CH2-((2-CH3)-Ph。
76.根据权利要求68所述的化合物，其中R1是CH2CH2Ph，并且R2是CH2-((2-CH3)-Ph。
77.根据权利要求68所述的化合物，其中R1是CH2CH2NHCOOC(CH3)3，并且R2是CH2-((2-CH3)-Ph。
78.根据权利要求68所述的化合物，其中R1是CH2CH2CH2NH2，并且R2是CH2-((2-CH3)-Ph。
79.治疗方法，包括向需要这种治疗的对象给予药学上可接受的量的化合物(1)：
或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的量的化合物(1)被给予作为抢救治疗。
80.治疗方法，包括向需要这种治疗的对象给予药学上可接受的量的化合物(1)：
或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的量的化合物(1)按照不频繁用药方案被给予。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述药物组合物被每周一次给予。
82.根据权利要求80所述的方法，其中所述药物组合物每两周一次被给予。
83.根据权利要求80所述的方法，其中所述药物组合物每三周一次被给予。
84.根据权利要求80所述的方法，其中所述药物组合物每四周一次被给予。
85.根据权利要求80所述的方法，其中所述药物组合物以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或其组合的反复循环被给予。
86.治疗方法，包括向需要这种治疗的对象给予药学上可接受的量的化合物(1)：
或其药学上可接受的盐，其中化合物(1)或所述其药学上可接受的盐的所述药学上可接受的量是约100mg至约200mg范围内的剂量。
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