JP2024059840A - 7-ベンジル-4-(2-メチルベンジル)-2,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリド[3,4-e]ピリミジン-5(1h)-オン、その塩及びその使用方法 - Google Patents
7-ベンジル-4-(2-メチルベンジル)-2,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリド[3,4-e]ピリミジン-5(1h)-オン、その塩及びその使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】癌を有しているか、又は癌を有するリスクを有する対象の治療に使用する医薬組成物を提供する。【解決手段】下記の化学式で表される化合物(2)と、薬学的に許容される担体とを含み、前記化合物(2)を、1回に約100mg~約200mgの範囲の単位用量で投与するための剤形に製剤化される、医薬組成物を提供する。TIFF2024059840000031.tif30160【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本願は、2014年7月25日出願の一部継続米国特許出願第14/341,392号及び2014年7月25日出願の国際特許出願PCT/US2014/048241、これらの各々は2014年3月13日出願の一部継続米国特許出願第14/208,657号であり、順に、2013年3月13日出願の米国仮特許出願第61/779,828号及び2013年11月15日出願の米仮特許出願第61/904,718号の利益を主張するものであり、これらの全部はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本願はまた、2014年3月13日出願の一部継続米国特許出願第14/208,657号であり、2013年11月15日出願の米国仮特許出願第61/904,718号の利益を主張するものである。
本願は、2014年7月25日出願の一部継続米国特許出願第14/341,392号及び2014年7月25日出願の国際特許出願PCT/US2014/048241、これらの各々は2014年3月13日出願の一部継続米国特許出願第14/208,657号であり、順に、2013年3月13日出願の米国仮特許出願第61/779,828号及び2013年11月15日出願の米仮特許出願第61/904,718号の利益を主張するものであり、これらの全部はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本願はまた、2014年3月13日出願の一部継続米国特許出願第14/208,657号であり、2013年11月15日出願の米国仮特許出願第61/904,718号の利益を主張するものである。
TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL;Apo2L)は、癌細胞内でアポトーシスを選択的に誘導する内因性タンパク質である。TRAILは、外因性又は内因性アポトーシス経路の関与を通して細胞表面にてアポトーシス促進性の細胞死受容体4(DR4;TRAIL-R1)及び細胞死受容体5(DR5;TRAIL-R2)を介する、広範囲のヒト癌細胞株での強力なアポトーシス誘導因子である。TRAILは免疫監視中の腫瘍抑制で直接的な役割を果たしているが、この抗腫瘍機構は疾患の進行中に失われる。TRAILは癌細胞内で選択的にアポトーシスを開始できるので、組換えTRAIL及びその2種類のアポトーシス促進性細胞死受容体のいずれかを標的とする長寿命TRAIL-アゴニスト抗体の投与による臨床試験が現在進行している。
その効力にもかかわらず、組換えTRAILは、短い血清半減期、安定性、コスト、及び送達などの有効性を制限する特性を有している。脳への組換えTRAIL又はTRAIL-アゴニスト抗体の送達は、組換えTRAIL及びTRAIL-アゴニスト抗体が血液脳関門を通過できないことによって制限されている。したがって、抗癌組成物及び方法に対する継続的な必要性が存在する。
一態様において、本発明は、化合物(1):
又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、その薬学的に許容される塩の形態の化合物(1)を含む。一実施形態では、医薬組成物は、その薬学的に許容されるモノ塩の形態の化合物(1)を含む。一実施形態では、医薬組成物は、その薬学的に許容されるジ塩の形態の化合物(1)を含む。一実施形態では、医薬組成物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩及び乳酸塩、重硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、及びカルボン酸塩からなる群から選択される薬学的に許容される塩の形態の化合物(1)を含む。一実施形態では、医薬組成物は、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、アスコルビン酸及びマレイン酸塩からなる群から選択される薬学的に許容される塩の形態の化合物(1)を含む。一実施形態では、医薬組成物は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウムからなる群から選択される薬学的に許容される塩の形態の化合物(1)、並びに/又はメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びトリエチルアミノの対イオンなどの他の対イオンを有する化合物(1)を含む。一実施形態では、医薬組成物は、塩酸ジ塩(hydrochloride di-salt)又は臭化水素酸ジ塩(hydrobromide di-salt)の形態の化合物(1)を含む。
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、第2の治療物質を含む。このような一実施形態では、第2の治療物質は抗癌剤である。一実施形態では、抗癌剤は、有糸分裂阻害剤である。一実施形態では、抗癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセル及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。代替実施形態では、第2の治療物質は、抗血管形成剤である。一実施形態では、抗血管新生剤はベバシズマブである。一実施形態では、第2の治療物質は、患者を治療するための併用療法の一部として投与される。一実施形態では、併用療法の詳細は、化合物(1)についての添付文書に含まれている。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。
別の態様では、本発明は治療方法を提供する。一実施形態では、治療方法は、対象に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は薬学的有効量の化合物(1):
又はその薬学的に許容される塩を含む。
一実施形態では、治療方法は、薬学的有効量の化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。一実施形態では、治療方法は、薬学的有効量の化合物(1)又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、治療方法は、追加の治療物質を投与することをさらに含む。一実施形態では、追加の治療物質は抗癌剤を含む。一実施形態では、追加の抗癌剤は抗有糸分裂剤を含む。一実施形態では、追加の抗癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、ベバシズマブ又はそれらの任意の組み合わせを含む。
一実施形態では、治療方法は、治療を受けている対象から取得した試料中の腫瘍壊死因子(TNF)関連アポトーシス誘導性リガンドをアッセイすることをさらに含む。一実施形態では、TNF関連アポトーシス誘導性リガンドは、対象から取得した血液試料中でアッセイされる。
本発明による治療方法の一実施形態では、治療を受けている対象は、癌を有しているか、又は癌を有するリスクがある。一実施形態では、癌は、結腸癌、乳癌、多形性膠芽腫、マントル細胞リンパ腫、及び結腸直腸癌からなる群から選択される。
本発明による治療方法の一実施形態では、対象は癌を有するリスクがある。一実施形態では、癌は、日光角化症、バレット食道、萎縮性胃炎、先天性角化異常症、鉄欠乏性嚥下障害、扁平苔癬、口腔粘膜下線維症、日光弾力線維症、子宮頸部形成異常、白斑症、及び紅板症からなる群から選択される。
本発明による治療方法の一実施形態では、医薬組成物は、経口投与経路を介して投与される。一実施形態では、医薬組成物は、直腸、鼻、肺、硬膜外、眼、耳、動脈内、心臓内、脳内、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、骨内、髄腔内、膀胱内、皮下、局所、経皮、経粘膜、舌下、頬、膣からなる群から選択される投与経路、及び吸入による投与経路を介して投与される。
一実施形態では、本発明は脳癌を有する又は脳癌を有するリスクがある対象を治療する方法であって、薬学的有効量の化合物(1):
又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、脳癌を有する又は脳癌を有するリスクがある対象を治療する方法は、薬学的有効量の化合物(1)又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、医薬組成物を対象に投与することを含む治療方法を提供し、医薬組成物は、薬学的有効量の化合物(1):
又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む。
前述の概要、並びに治療の組成物及び方法の実施形態の以下の詳細な説明は、添付の特許請求の範囲と併せて読むとより良く理解されるであろう。しかしながら、本発明は、本明細書に記載の正確な配置及び手段に限定されるものではないことを理解されたい。
別の態様では、本発明は、以下の化合物(1)を含む第1の治療物質と第2の治療物質の組み合わせを、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む治療方法であって、
(i)化合物(1):
(i)化合物(1):
又はその薬学的に許容される塩を含む第1の治療物質を対象に投与することと、
(ii)対象への第1の治療物質の投与後、所定の待機時間が経過するまで待つことと、
(iii)対象に第2の治療物質を投与することと、を含み、
第1の治療物質と第2の治療物質の可能性のある組み合わされた毒性効果のリスクが増加することなく又はそのリスクが減少して、第1の治療物質の遅延治療効果を達成するために、所定の待機時間が選択される方法を提供する。
(ii)対象への第1の治療物質の投与後、所定の待機時間が経過するまで待つことと、
(iii)対象に第2の治療物質を投与することと、を含み、
第1の治療物質と第2の治療物質の可能性のある組み合わされた毒性効果のリスクが増加することなく又はそのリスクが減少して、第1の治療物質の遅延治療効果を達成するために、所定の待機時間が選択される方法を提供する。
別の態様では、本発明は、第1の治療物質と第2の治療物質の組み合わせを、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む治療方法であって、
(i)化合物(1):
(i)化合物(1):
又はその薬学的に許容される塩を含む第1の治療物質を対象に投与することと、
(ii)薬物動態学的プロファイルを用いて、対象における化合物(1)又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物のレベルを監視することと、
(iii)対象における第1の治療物質のレベル次第で第2の治療物質を投与することと、
を含む方法を提供する。
(ii)薬物動態学的プロファイルを用いて、対象における化合物(1)又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物のレベルを監視することと、
(iii)対象における第1の治療物質のレベル次第で第2の治療物質を投与することと、
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、第1の治療物質と第2の治療物質の組み合わせをこのような治療を必要とする対象に投与することを含む治療方法であって、
(i)化合物(1):
(i)化合物(1):
又はその薬学的に許容される塩を含む第1の治療物質を対象に投与することと、
(iii)治療を受けている対象において約3時間~約8時間の例示的な化合物(1)の予想される半減期次第で第2の治療物質を投与することと、を含む治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、例示的な化合物(1)の予想される半減期は、治療を受けている対象において約3時間~約24時間である。
(iii)治療を受けている対象において約3時間~約8時間の例示的な化合物(1)の予想される半減期次第で第2の治療物質を投与することと、を含む治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、例示的な化合物(1)の予想される半減期は、治療を受けている対象において約3時間~約24時間である。
別の態様では、本発明は、第1の治療物質と第2の治療物質の組み合わせをこのような治療を必要とする対象に投与することを含む治療方法であって、
(i)化合物(1):
(i)化合物(1):
又はその薬学的に許容される塩を含む第1の治療物質を対象に投与することと、
(iii)解消したか又は解消しつつある第1の治療物質による有害事象次第で第2の治療物質を投与することと、を含む治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、第1の治療物質の有害事象は、治療を受けている対象における第1の治療物質又はその代謝物の血中レベルに関連している。
(iii)解消したか又は解消しつつある第1の治療物質による有害事象次第で第2の治療物質を投与することと、を含む治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、第1の治療物質の有害事象は、治療を受けている対象における第1の治療物質又はその代謝物の血中レベルに関連している。
別の態様では、本発明は、薬物動態学的プロファイルを用いる、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物で治療される個人において化合物(1)又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物を監視するためのキットであって、実験室による定量化前に、少なくとも2種類の試料若しくは少なくとも2種類の試料の保管に適するマトリックス中の薬物の定量化が可能な複数のポイント・オブ・ケア装置又ポイント・オブ・ユース装置を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、本発明によるキットは、少なくとも2種類の試料を収集及び/又は保管するための取扱説明書をさらに含む。
上述の要約、並びに本発明の実施形態の以下の詳細な説明は、例示的な実施形態の添付図面と併せて読むとより良く理解されるであろう。しかしながら、本発明は、示される正確な配置及び手段に限定されるものではないことを理解されたい。
本明細書で使用する科学技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有することが意図される。このような用語は、J.Sambrook及びD.W.Russellの分子クローニング:実験室マニュアル、Cold Spring Harbor Laboratory Press、第3版、2001;F.M.Ausubel(編)分子生物学のショートプロトコル、カレント・プロトコール、第5版、2002;B.Albertsら、細胞の分子生物学、第4版、Garland、2002;D.L.Nelson及びM.M.Cox,レーニンジャーの生化学の原則(Lehninger Principles of Biochemistry)、第4版、W.H.Freeman & Company、2004;Engelke,D.R.,RNA Interference(RNAi):RNAi技術のナットとボルト(Nuts and Bolts of RNAi Technology),DNA Press LLC,Eagleville,Pa.,2003;Herdewijn,P.(編)オリゴヌクレオチド合成:方法と応用、分子生物学の方法、Humana Press,2004;A.Nagy,M.Gertsenstein,K.Vintersten,R.Behringer,マウス胚の操作:実験室マニュアル、第3版、Cold Spring Harbor Laboratory Press;2002年12月15日、ISBN-10:0879695919;Kursad Turksen(編)胚性幹細胞:分子生物学の方法の中の方法とプロトコル(methods and protocols in Methods Mol Biol)2002;185,Humana Press;幹細胞生物学のカレント・プロトコール、ISBN:9780470151808、及び米国特許出願公開第20120276088号を含む様々な標準的な参考文献の文脈で見られ、定義され、かつ使用されている。前述の参考文献の各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
単数形「1つ(a)」、「1つ(an)」、及び「その」は、限定することを意図するものではなく、明示的に述べられないか、又は文脈が特に明確に示さない限り複数の言及を含む。
I.組成物
一態様では、本発明は、化合物(1):
一態様では、本発明は、化合物(1):
又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)又はその薬学的に許容されるモノ塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)又はその薬学的に許容されるジ塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)又は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩及び乳酸塩、重硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、及びカルボン酸塩からなる群から選択されるその薬学的に許容されるモノ塩又は多塩(例えば、ジ塩又はトリ塩、本開示を通してジ塩は多塩又はトリ塩を包含すると理解される)を含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)又はp-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩及びマレイン酸塩からなる群から選択されるその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウムからなる群から選択され、かつ/又はメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びトリエチルアミノの対イオンなどの対イオンを有する化合物(1)又は薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)、その塩酸ジ塩(例えば、ジ塩酸塩)又はその臭化水素酸ジ塩(例えば、二臭化水素酸塩)を含む。
化合物(1)は、米国立癌研究所の発達治療プログラムリポジトリから入手可能な、化合物NSC350625の構造解析(例えば、NMR、X線回折)によって明らかにされるのと同じ化学構造を有する。
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物(1)のジ塩(例えば、ジ塩酸塩)を含む。
化合物(1)の塩(例えば、ジ塩又はトリ塩)は、化合物(1):
から調製でき、これは、商業的に入手できるか、又は当業者に公知の標準的な化学合成法を用いて合成できる。
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、少なくとも1種類の薬学的に許容される担体を含む。適切な薬学的に許容される担体には、Raymond C.Roweらによって編集された医薬賦形剤のハンドブック、第7版、American Pharmaceutical Association、米国ワシントン及びPharmaceutical Press、ロンドン;並びに前版に見られるものが含まれるが、これらに限定されない。
例示的な薬学的に許容される担体、医薬組成物及び様々な剤形の製造法、並びに投与方法は、例えば、Larry L.Augsburger及びStephen W.Hoag編集の医薬剤形(Pharmaceutical Dosage Forms):錠剤、ロンドン:Informa Healthcare、2008;並びにL.V.Allen,JrらのAnselの医薬剤形及び薬物送達システム(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)、第8版、ペンシルベニア州フィラデルフィア:Lippincott,Williams & Wilkins,2004;A.R.Gennaro,Remington:薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)、Lippincott Williams & Wilkins、第21版、2005、特に第89章;並びにJ.G.Hardmanら、Goodman & Gilmanの治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)、McGraw-Hill Professional、第10版、2001に詳述されているように、当業者に公知である。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、眼投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、局所眼投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、軟膏、液滴、又は液体として製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、水性、粉末の若しくは油性の基剤、又は増粘剤などの従来の薬学的担体を含んでよい。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、静脈内製剤として製剤化される。一実施形態では、静脈内製剤は、溶媒に溶解した化合物(1)又は化合物(1)の薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、溶媒は水を含む。このような一実施形態では、静脈内製剤は、25mg/mlの濃度で水に溶解した化合物(1)又は化合物(1)の薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、静脈内製剤は、より高い又はより低い濃度の化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約5mg/ml~約100mg/mlの濃度で化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約50mg/mlの濃度で化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約5mg/mlの濃度で化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約0.5%~約10%の化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約5%~の化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、静脈内製剤は、約3のpHを有する。一実施形態では、静脈内製剤のpHは、リン酸緩衝液でpH3に調整される。いくつかの実施形態では、静脈内製剤は、デキストロース又は塩化ナトリウムを含む。一実施形態では、約5mg/mlの濃度かつpH3で化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む静脈内製剤は、安定な溶液を形成する。一実施形態では、静脈内製剤は、約5mg/mlの濃度かつpH5未満で化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含み、安定な溶液を形成する。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩及び1種以上の抗酸化剤を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物(1)のモノ塩酸塩及びジ塩酸塩の混合物を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を有する1%溶液として約10mg/mlの濃度で化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。このような一実施形態では、静脈内製剤は、約3.3のpHを有する溶液である。一実施形態では、pHは4.0未満である。
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物(1)の塩又はその薬学的に許容される塩を約0.1~99%含む。このような一実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。一実施形態では、適切な薬学的に許容される担体は油を含む。一実施形態では、適切な薬学的に許容される担体は滅菌水を含む。一実施形態では、適切な薬学的に許容される担体は水性担体を含む。
いくつかの実施形態では、静脈内製剤は、デキストロース及び/又はナトリウムを含む。
一実施形態では、静脈内製剤は、25mg/mlで水に溶解した化合物(1)又は化合物(1)のジ塩酸塩を含む。このような一実施形態では、静脈内製剤は、リン酸緩衝液でpH3に調整される。このような一実施形態では、静脈内製剤は、デキストロース又は塩化ナトリウムを含む。このような一実施形態では、静脈内製剤は、より高い又はより低い化合物(1)のジ塩酸塩の濃度の増加又は減少を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約5mg/mlの濃度で化合物(1)又化合物(1)のジ塩酸塩を含む。一実施形態では、約5mg/mlの濃度及びpH3で化合物(1)又は化合物(1)のジ塩酸塩を含む静脈内製剤は、安定な溶液を形成する。一実施形態では、静脈内製剤は、約5mg/mlの濃度及びpH5未満で化合物(1)又は化合物(1)のジ塩酸塩を含み、安定な溶液を形成する。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物(1)又は化合物(1)のジ塩酸塩及び1種以上の抗酸化剤を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物(1)のモノ塩酸塩とジ塩酸塩の混合物を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物(1)又は化合物(1)のジ塩酸塩を有する1%溶液として約10mg/mlの濃度で化合物(1)又は化合物(1)のジ塩酸塩を含む。このような一実施形態では、静脈内製剤は、約3.33のpHを有する溶液である。一実施形態では、pHは4.0未満である。
一実施形態では、静脈内製剤は、約0.5%~約10%(又は約5mg/ml~約100mg/ml)の化合物(1)又は化合物(1)のジ塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約5%(又は約50mg/ml)~の化合物(1)又は化合物(1)のジ塩を含む。一実施形態では、静脈内注入速度は、化合物(1)又は化合物(1)のジ塩の副作用を減少させるために遅くしてもよい。
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約0.1~99%の化合物(1)の塩、及び薬学的に許容される担体、例えば、油若しくは滅菌水又は他の水性担体を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、経口剤形のために約5%~約50%の範囲で化合物(1)のモノ塩又はジ塩を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤としては、アスコルビン酸、エリソルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビン酸誘導体、チオグリセロール、システイン、アセチルシステイン、システイン、ジチオエリスリトール、ジチオスレイトール、グルタチオンなどのチオール誘導体、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩、ノルジヒドログアイアレチン酸が挙げられる。水性製剤に使用される抗酸化剤としては、一般的に、亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウムスルホキシレート及びアスコルビン酸並びにそれらの組み合わせが挙げられ、一方、油性溶液、有機溶媒中で使用される抗酸化剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)及び没食子酸プロピル並びにそれらの組み合わせが挙げられることに留意されたい。さらに他の実施形態では、抗酸化剤は、フラバノイド、イソフラボン、モノチオグリセロール、L-システイン、チオグリコール酸、α-トコフェロール、アスコルビン酸6-パルミテート、ジヒドロリポ酸、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ビタミンE、没食子酸プロピル、βカロチン、アスコルビン酸のうちの1つ以上であり得る。抗酸化剤は、一般的に約0.1重量%~1.0重量%で、より一般的には約0.2%で使用できる。
一実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種類の他の治療物質を含む。このような一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、ホルモン類似体及び抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト、増殖因子の阻害剤、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、白金誘導体、アルキル化剤、抗有糸分裂剤、チューブリン阻害剤、PARP阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質間相互作用阻害剤、RAF阻害剤、MEK阻害剤、ERK阻害剤、IGF-1R阻害剤、ErbB受容体阻害剤、ラパマイシン類似体、BTK阻害剤、CRM1阻害剤(例えば、KPT185)、P53モジュレーター(例えば、ヌトリン)、血管新生抑制剤(例えば、アキシチニブ、アフリベルセプト、ソラフェニブ、及びレゴラフェニブ)、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマー、2-クロロデオキシアデノシン、2-フルオロデオキシシチジン、2-メトキシエストラジオール、2C4、3-アレシン(alethine)、131-1-TM-601、3CPA、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン、16-アザ-エポチロンB、A105972、A204197、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン-7、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、AG-2037、AP-5280、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンPE、AVLB、AZ 10992、ABX-EGF、AMG-479(ガニツマブ)、ARRY162、ARRY438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(セルメチニブ)、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-7362、ARQ 680、AS-703026(ピマセルチブ(primasertib))、アバスチン、AZD-2014、アザシチジン、アザエポチロンB、アゾナフィド、BAY-43-9006、BAY80-6946、BBR-3464、BBR-3576、ベバシズマブ、BEZ-235、二クエン酸ビリコダル、BCX-1777、BKM-120、ブレオシン(bleocin)、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992(アファチニブ、トムトボク)、BIBF 1120(バルガテフ(vargatef))、BI 836845、BI 2536、BI 6727、BI 836845、BI 847325、BI 853520、BUB-022、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンA、ブレオマイシンB、ブリバニブ、ブリオスタチン-1、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、BYL-719、CA-4プロドラッグ、CA4、CapCell、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、CCL-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、CH4987655/RO-4987655、クロロトリアニセン、シレンジチド、シクロスポリン、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンA4、COT阻害剤、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3クリプトフィシン52、CTP-37、CTLA-4モノクローナル抗体、CP-461、CV-247、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、D 24851、デシタビン、ドキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンB、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、DMDC、ドラスタチン10、ドラニダゾール、DS-7423、E7010、E-6201、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、EGFR阻害剤、EKB-569、EKB-509、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンB、エプラツズマブ、ER-86526、エルロチニブ、ET-18-0CH3、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、フォルフォックス、フォルフォックス4、フォルフィリ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、GCS-100、GDC-0623、GDC-0941(ピクトレリシブ(pictrelisib))、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-ペプチドワクチン、GS-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(トラメチニブ)、GSK-2118436(ダブラフェニブ)、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブルチニブ、イブリツモマブ、イダトレキサート(idatrexate)、イデネストール(idenestrol)、IDN-5109、IGF-1R阻害剤、IMC-1C11、IMC-A12(シクスツムマブ)、イミュノール、インジスラム、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターロイキン-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン-B、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、JRX-2、JSF-154、J-107088、共役エストロゲン、カハリドF、ケトコナゾール、KW-2170、KW-2450、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、LGD-1550、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、LU 223651、ルートテカン、LY-S6AKT1、LY-2780301、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、MEK阻害剤、MEK-162、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、MK-2206、MK-0646(ダロツズマブ)、MLN518、モテキサフィンガドリニウム、MS-209、MS-275、MX6、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、N-アセチルシステイン、06-ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコVEXGM-CSF、オルミプラチン(ormiplatin)、オルタタキセル、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(リンシチニブ)、4-IBB抗体、オキサトラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン(patupilone)、ペグフィルグラスチム、PCK-3145、ペグフィルグラスチム、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス(pentrix)、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、PI3K阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(ベムラフェニブ)、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート(pivaloyloxymethylbutyrate)、ピクサントロン、フェノキソジオールO、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、R115777、RAF-265、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA-119/BAY 869766、RDEA436、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤、レゴラフェニブ、レビミッド、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、リゾキシン、rhu-MAb、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881A、ルビダゾン、ルビテカン、R-フルルビプロフェン、RX-0201、S-9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、セムスチン、セオカルシトール、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサミン酸(suberanilohydroxamic acid)、ステント、T 900607、T 138067、TAK-733、TAS-103、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキダル(tariquitar)、タシスラム(tasisulam)、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス(theralux)、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスMID-107、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、TLK-286TXD 258、タイケルブ/タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX-UK1、WX-554、ベクティビックス、ゼローダ、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZD1839、ZSTK-474、ゾレドロネート、ゾスキダル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は1種以上のホルモンの類似体を含み、かつ/又は抗ホルモン剤は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロリド、トリプトレリンパモ酸塩及びそれらの組み合わせからなる群から選択される1種以上のLHRHアゴニスト並びに/又はアンタゴニストを含み、上記LHRHアンタゴニストは、デガレリクス、セトロレリックス、アバレリックス、オザレリックス、デガレリクス、それらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、血小板由来増殖因子(PDGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、上皮増殖因子(EGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、ヒト上皮増殖因子(HER)及び肝細胞増殖因子(HGF)の阻害剤からなる群から選択される1種以上の増殖因子阻害剤を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、HER2、HER3、及びHER4からなる群から選択されるヒト上皮増殖因子のうちの1種以上の阻害剤を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブ、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される1種以上のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される1種以上のアロマターゼ阻害剤を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、メトトレキサート、ラルチトレキセド、及びピリミジン類似体からなる群から選択される葉酸代謝拮抗薬である1種以上の代謝拮抗薬を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビンからなる群から選択されるピリミジン類似体である1種以上の代謝拮抗薬を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるプリン並びに/又はアデノシン類似体である1以上の代謝拮抗薬を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、アントラサイクリン類、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン-C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される1種以上の抗腫瘍抗生物質を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される1種以上の白金誘導体を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される1種以上のアルキル化剤を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるニトロソウレアを含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、ビンカアルカロイド類及びタキサン類からなる群から選択される抗有糸分裂剤を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、パクリタキセル、ドセタキセル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される1種以上のタキサン類を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される1以上のビンカアルカロイド類を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、エピポドフィロトキシン類である1以上のトポイソメラーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される1以上のエピポドフィロトキシン類を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、PDK 1阻害剤、B-Raf阻害剤、mTOR阻害剤、mTORCl阻害剤、PI3K阻害剤、mTOR/PI3K二重阻害剤、STK 33阻害剤、AKT阻害剤、PLK1阻害剤、CDK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される1種以上のセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、PTK2/FAK阻害剤である1種以上のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、IAP、Mcl-1、MDM2/MDMX及びそれらの組み合わせからなる群から選択される1種以上のタンパク質間相互作用阻害剤を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される1種以上のラパマイシン類似体を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマー、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される1種以上の治療物質を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、2-クロロデオキシアデノシン、2-フルオロデオキシシチジン、2-メトキシエストラジオール、2C4、3-アレチン、131-1-TM-601、3CPA、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン、16-アザ-エポチロンB、A105972、A204197、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン-7、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、AG-2037、AP-5280、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンPE、AVLB、AZ 10992、ABX-EGF、AMG-479(ガニツマブ)、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(セルメチニブ)、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-7362、ARQ 680、AS-703026 (ピマセルチブ(primasertib))、アバスチン、AZD-2014、アザシチジン、アザエポチロンB、アゾナフィド、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、ベバシズマブ、BEZ-235、二クエン酸ビリコダル、BCX-1777、BKM-120、ブレオシン(bleocin)、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992(アファチニブ、トムトボク)、BIBF 1120(バルガテフ(vargatef))、BI 836845、BI 2536、BI 6727、BI 836845、BI 847325、BI 853520、BUB-022、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンA、ブレオマイシンB、ブリバニブ、ブリオスタチン-1、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、BYL-719、CA4プロドラッグ、CA4、CapCell、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、CCL-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、CH4987655/RO-4987655、クロロトリアニセン、シレンジチド、シクロスポリン、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンA4、COT阻害剤、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3クリプトフィシン52、CTP-37、CTLA-4モノクローナル抗体、CP-461、CV-247、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、D 24851、デシタビン、ドキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンB、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、DMDC、ドラスタチン10、ドラニダゾール、DS-7423、E7010、E-6201、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、EGFR阻害剤、EKB-569、EKB-509、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンB、エピラツズマブ、ER-86526、エルロチニブ、ET-18-0CH3、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、フォルフォックス、フォルフォックス4、フォルフィリ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、GCS-100、GDC-0623、GDC-0941(ピクトレリシブ(Pictrelisib))、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-ペプチドワクチン、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(トラメチニブ)、GSK-2118436(ダブラフェニブ)、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブルチニブ、イブリツモマブ、イダトレキサート(idatrexate)、イデネストール(idenestrol)、IDN-5109、IGF-1R阻害剤、IMC-1C11、IMC-A12(シクスツムマブ)、イミュノール、インジスラム、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターロイキン-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン-B、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、JRX-2、JSF-154、J-107088、共役エストロゲン、カハリドF、ケトコナゾール、KW-2170、KW-2450、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、LGD-1550、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロ
ソキサントロン、LU 223651、ルートテカン、LY-S6AKT1、LY-2780301、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、MEK阻害剤、MEK-162、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、MK-2206、MK-0646(ダロツズマブ)、MLN518、モテキサフィンガドリニウム、MS-209、MS-275、MX6、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、N-アセチルシステイン、06-ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコVEXGM-CSF、オルミプラチン(ormiplatin)、オルタタキセル、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(リンシチニブ)、4-IBB抗体、オキサトラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン(patupilone)、ペグフィルグラスチム、PCK-3145、ペグフィルグラスチム、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス(PEnTrix)、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、PI3K阻害剤、PI3K/mTORの阻害剤、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(ベムラフェニブ)、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート(ピバロイルオキシメチルブチレート(pivaloyloxymethylbutyrate))、ピクサントロン、フェノキソジオールO、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、R115777、RAF-265、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA-119/BAY 869766、RDEA436、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤、レビミッド、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、リゾキシン、rhu-MAb、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881A、ルビダゾン、ルビテカン、R-フルルビプロフェン、RX-0201、S-9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、セムスチン、セオカルシトール、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサミン酸(suberanilohydroxamic acid)、ステント、T 900607、T 138067、TAK-733、TAS-103、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキダル(tariquitar)、タシスラム(tasisulam)、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス(theralux)、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスMID-107、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、TLK-286TXD 258、タイケルブ/タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX-UK1、WX-554、ベクティビックス、ゼローダ、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZD1839、ZSTK-474、ゾレドロネート、ゾスキダル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の治療物質を含む。
ソキサントロン、LU 223651、ルートテカン、LY-S6AKT1、LY-2780301、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、MEK阻害剤、MEK-162、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、MK-2206、MK-0646(ダロツズマブ)、MLN518、モテキサフィンガドリニウム、MS-209、MS-275、MX6、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、N-アセチルシステイン、06-ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコVEXGM-CSF、オルミプラチン(ormiplatin)、オルタタキセル、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(リンシチニブ)、4-IBB抗体、オキサトラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン(patupilone)、ペグフィルグラスチム、PCK-3145、ペグフィルグラスチム、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス(PEnTrix)、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、PI3K阻害剤、PI3K/mTORの阻害剤、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(ベムラフェニブ)、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート(ピバロイルオキシメチルブチレート(pivaloyloxymethylbutyrate))、ピクサントロン、フェノキソジオールO、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、R115777、RAF-265、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA-119/BAY 869766、RDEA436、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤、レビミッド、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、リゾキシン、rhu-MAb、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881A、ルビダゾン、ルビテカン、R-フルルビプロフェン、RX-0201、S-9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、セムスチン、セオカルシトール、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサミン酸(suberanilohydroxamic acid)、ステント、T 900607、T 138067、TAK-733、TAS-103、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキダル(tariquitar)、タシスラム(tasisulam)、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス(theralux)、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスMID-107、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、TLK-286TXD 258、タイケルブ/タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX-UK1、WX-554、ベクティビックス、ゼローダ、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZD1839、ZSTK-474、ゾレドロネート、ゾスキダル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の治療物質を含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質はステロイドを含む。ステロイドとしては、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、及びコルチバゾールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は制吐剤を含む。制吐剤としては、5-HT3受容体アゴニスト(ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、及びミルタザピンなど)、ドーパミンアゴニスト(ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、プロクロルペラジン、及びメトクロプラミドなど)、NK1受容体拮抗薬(アプレピタント及びカソピタントなど)、抗ヒスタミン薬(シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ドキシラミン、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなど)、カンナビノイド(大麻、ドロナビノール、ナビロン、及びサティベックスなど)、ベンゾジアゼピン(ミダゾラム及びロラゼパム)、抗コリン薬(ヒヨスチンなど)、トリメトベンズアミド、ジンジャー、エメトロール、プロポフォール、ペパーミント、ムシモール、及びアジョワンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質は、有糸分裂阻害剤を含む抗癌剤を含む。一実施形態では、有糸分裂阻害剤はタキサンを含む。一実施形態では、有糸分裂阻害剤は、パクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選択されるタキサンを含む。
一実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種類の抗癌剤を含み、抗癌剤には、限定するものではないが、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ビカルタミド、ビサントレン、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、ブレオマイシン、ブレキナル、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カペシタビン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキセート、エフロミチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、エルブロゾール、エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、エトプリン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、フォストリエシン、フルベストラント、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンII(IL-2、組換えインターロイキンII又はrIL2を含む)、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、インターフェロンベータ-Ia、インターフェロンガンマ-Ib、イプロプラチン、イリノテカン、ランレオチド、レトロゾール、リュープロリド、リアロゾール、ロメトレキソール、ロムスチン、ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカリシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスパー、ミトタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ネララビン、ノコダゾール、ノガラマイシン、オムルナプラチン(omrnaplatin)、オキスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマー、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセート、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール、タリゾマイシン、タモキシフェン、テコガラン、テガフール、テトキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン、トレミフェン、トレストロン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビネピジン、ビングリシナート、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロネート、ゾルビシン及びそれらの組み合わせのうちの1以上が含まれる。
適切な抗癌剤の例としては、GoodmanとGilmanの治療物質の薬理学的基礎、第12版、Laurence Brunton Bruce Chabner,Bjorn Knollman(編)、McGraw Hill Professional、2010に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの例示的な実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)及び少なくとも1種類の他の治療物質の塩(例えば、モノ塩又はジ塩)を含み、少なくとも1種類の他の治療物質は抗血管新生剤を含む。このような一実施形態では、抗血管新生剤はベバシズマブである。一実施形態では、抗血管新生剤は、アフリベルセプト、アキシチニブ、アンギオスタチン、エンドスタチン、16kDaプロラクチン断片、ラミニンペプチド、フィブロネクチンペプチド、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤(TIMP 1、2、3、4)、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤(PAI-1、PAI-2)、腫瘍壊死因子α(高用量、インビトロ)、TGF-β1、インターフェロン(IFN-α、-β、-γ)、ELR-CXCケモカイン:IL-12;SDF-1;MIG;血小板因子4(PF-4);IP-10、トロンボスポンジン(TSP)、SPARC、2-メトキシエストラジオール、プロリフェリン関連タンパク質、スラミン、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、サリドマイド、コルチゾン、リノマイド、フマギリン(AGM-1470;TNP-470)、タモキシフェン、レチノイド、CM101、デキサメタゾン、白血病抑制因子(LIF)、ヘッジホッグ阻害剤及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
本発明による薬剤の組み合わせは、相乗的又は共同的効果が依然として生じることを条件に、任意の所望の割合で第1及び第2の治療物質を含んでよい。本発明による相乗的な薬剤の組み合わせは、好ましくは約1:9~約9:1の比で第1及び第2の治療物質を含有する。一実施形態では、相乗的な薬剤の組み合わせは、約1:8~約8:1の比で第1及び第2の治療物質を含有する。一実施形態では、相乗的な薬剤の組み合わせは、約1:7~約7:1の比で第1及び第2の治療物質を含有する。一実施形態では、相乗的な薬剤の組み合わせは、約1:6~約6:1の比で第1及び第2の治療物質を含有する。一実施形態では、相乗的な薬剤の組み合わせは、約1:5~約5:1の比で第1及び第2の治療物質を含有する。一実施形態では、相乗的な薬剤の組み合わせは、約1:4~約4:1の比で第1及び第2の治療物質を含有する。一実施形態では、相乗的な薬剤の組み合わせは、約1:3~約3:1の比で第1及び第2の治療物質を含有する。一実施形態では、相乗的な薬剤の組み合わせは、約1:2~約2:1の比で第1及び第2の治療物質を含有する。一実施形態では、相乗的な薬剤の組み合わせは、約1:1の比で第1及び第2の治療物質を含有する。
いくつかの好ましい実施形態では、第2の治療物質は、アロプリノール、三酸化ヒ素、アザシチジン、ボルテゾミブ、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシンHCl、ドセタキセル、ドキソルビシンHCl、フロクスウリジン、ゲムシタビンHCl、ヒドロキシウレア、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イクサベピロン、レナリドマイド、酢酸メゲストロール、メトトレキサート、ミトタン、ミトキサントロンHCl、オキサリプラチン、パクリタキセル、プララトレキサート、ロミデプシン(Romidepsin)、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、タモキシフェンクエン酸、トポテカンHCl、トレチノイン、バンデタニブ、ビスモデギブ、ボリノスタット、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、第2の治療物質は、小分子マルチキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、小分子マルチキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ又はレゴラフェニブを含む。いくつかの好ましい実施形態では、第2の治療物質は、ヘッジホッグ経路阻害剤を含む。好ましい一実施形態では、ヘッジホッグ経路阻害剤はビスモデギブを含む。
いくつかの好ましい実施形態では、第2の治療物質は、以下の表1A及び表1Bにまとめた薬物のクラスのメンバーを含む。
いくつかの実施形態では、第2の治療物質は、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)受容体を標的とする薬物を含む。一実施形態では、第2の治療物質は、組換えTRAIL又は1種以上のTRAIL受容体を活性化するアゴニスト抗体を含む。一実施形態では、第2の治療物質は、DR4及び/又はDR5によりシグナル伝達を活性化する1種以上の抗体又は組換えTRAILを含む。一実施形態では、第2の治療物質は、マパツムマブ、レクサツムマブ、Apomab、AMG-655、LBY-135及びrhAPo2L/TRAILのうちの1以上を含む。一実施形態では、第2の治療物質は、カンプトテシン、5-FU、カペシタビン、シスプラチン、ドキソルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、シスプラチン、ボルテゾミブ、BH3I-2、リツキシマブ、放射線、トリテルペノイド、ソラフェニブ、ゲムシタビン、HDAC阻害剤、カルボプラチン、T-101(ゴシポール誘導体)、ABT-263、ABT-737、及びGX-15-070(オバトクラックス)、ボリノスタット、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ガニツマブ、インターフェロンガンマ、ソラフェニブ、XIAPアンタゴニスト、Bcl-2アンタゴニスト、及びSmac模倣物からなる群から選択される活性薬剤を含む。
II.用量
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約100mg~約2000mgの範囲の用量で化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含み、その重量は、特定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物(1)に基づいてよい。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約40mg~約2000mgの範囲の用量で化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含み、その重量は、特定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物(1)に基づいてよい。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約50mg~約2000mgの範囲の用量で化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含み、その重量は、特定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物(1)に基づいてよい。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約60mg~約2000mgの範囲の用量で化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含み、その重量は、特定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物(1)に基づいてよい。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約50mg~約200mg、約50mg~約300mg、約50mg~約400mg、約50mg~約500mg、約50mg~約600mg、約50mg~約700mg、約50mg~約800mg、約50mg~約900mg、約50mg~約1000mg、約50mg~約1100mg、約50mg~約1200mg、約50mg~約1300mg、約50mg~約1400mg、約50mg~約1500mg、約50mg~約1600mg、約50mg~約1700mg、約50mgから1800mg、及び約50mg~1900mg、40mg~2000mgからなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約40mg~約200mg、約40mg~約300mg、約40mg~約400mg、約40mg~約500mg、約40mg~約600mg、約40mg~約700mg、約40mg~約800mg、約40mg~約900mg、約40mg~約1000mg、約40mg~約1100mg、約40mg~約1200mg、約40mg~約1300mg、約40mg~約1400mg、約40mg~約1500mg、約40mg~約1600mg、約40mg~約1700mg、約40mg~約1800mg、約40mg~約1900mg、40mg~2000mgからなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約60mg~約200mg、約60mg~約300mg、約60mg~約400mg、約60mg~約500mg、約60mg~約600mg、約60mg~約700mg、約60mg~約800mg、約60mg~約900mg、約60mg~約1000mg、約60mg~約1100mg、約60mg~約1200mg、約60mg~約1300mg、約60mg~約1400mg、約60mg~約1500mg、約60mg~約1600mg、約60mg~約1700mg、約60mg~約1800mg、及び約60mg~約1900mg、60mg~2000mgからなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約100mg~約200mg、約100mg~約300mg、約100mg~約400mg、約100mg~約500mg、約100mg~約600mg、約100mg~約700mg、約100mg~約800mg、約100mg~約900mg、約100mg~約1000mg、約100mg~約1100mg、約100mg~約1200mg、約100mg~約1300mg、約100mg~約1400mg、約100mg~約1500mg、約100mg~約1600mg、約100mg~約1700mg、約100mg~約1800mg、及び約100mg~約1900mg、50mg~2000mg並びに40mg~200mgからなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、その遊離塩基形態の化合物(1)に基づいて約200mg~約300mg、約200mg~約400mg、約200mg~約500mg、約200mg~約600mg、約200mg~約700mg、約200mg~約800mg、約200mg~約900mg、約200mg~約1000mg、約200mg~約1100mg、約200mg~約1200mg、約200mg~約1300mg、約200mg~約1400mg、約200mg~約1500mg、約200mg~約1600mg、約200mg~約1700mg、約200mg~約1800mg、及び約200mg~約1900mgからなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、その遊離塩基形態の化合物(1)に基づいて約400mg~約500mg、約400mg~約600mg、約400mg~約700mg、約400mg~約800mg、約400mg~約900mg、約400mg~約1000mg、約400mg~約1100mg、約400mg~約1200mg、約400mg~約1300mg、約400mg~約1400mg、約400mg~約1500mg、約400mg~約1600mg、約400mg~約1700mg、約400mg~約1800mg、及び約400mg~約1900mgからなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約50mg~約60mg、約50mg~約70mg、約50mg~約80mg、約50mg~約90mg、約50~約100mg、約60mg~約70mg、約60mg~約80mg、約60mg~約90mg、約60mg~約100mg、約70mg~約80mg、約70mg~約90mg、約70~約100mg、約80mg~約90mg、約80mg~約100mg、及び約90mg~約100mgからなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約100mg~約2000mgの範囲の用量で化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含み、その重量は、特定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物(1)に基づいてよい。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約40mg~約2000mgの範囲の用量で化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含み、その重量は、特定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物(1)に基づいてよい。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約50mg~約2000mgの範囲の用量で化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含み、その重量は、特定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物(1)に基づいてよい。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約60mg~約2000mgの範囲の用量で化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含み、その重量は、特定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物(1)に基づいてよい。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約50mg~約200mg、約50mg~約300mg、約50mg~約400mg、約50mg~約500mg、約50mg~約600mg、約50mg~約700mg、約50mg~約800mg、約50mg~約900mg、約50mg~約1000mg、約50mg~約1100mg、約50mg~約1200mg、約50mg~約1300mg、約50mg~約1400mg、約50mg~約1500mg、約50mg~約1600mg、約50mg~約1700mg、約50mgから1800mg、及び約50mg~1900mg、40mg~2000mgからなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約40mg~約200mg、約40mg~約300mg、約40mg~約400mg、約40mg~約500mg、約40mg~約600mg、約40mg~約700mg、約40mg~約800mg、約40mg~約900mg、約40mg~約1000mg、約40mg~約1100mg、約40mg~約1200mg、約40mg~約1300mg、約40mg~約1400mg、約40mg~約1500mg、約40mg~約1600mg、約40mg~約1700mg、約40mg~約1800mg、約40mg~約1900mg、40mg~2000mgからなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約60mg~約200mg、約60mg~約300mg、約60mg~約400mg、約60mg~約500mg、約60mg~約600mg、約60mg~約700mg、約60mg~約800mg、約60mg~約900mg、約60mg~約1000mg、約60mg~約1100mg、約60mg~約1200mg、約60mg~約1300mg、約60mg~約1400mg、約60mg~約1500mg、約60mg~約1600mg、約60mg~約1700mg、約60mg~約1800mg、及び約60mg~約1900mg、60mg~2000mgからなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約100mg~約200mg、約100mg~約300mg、約100mg~約400mg、約100mg~約500mg、約100mg~約600mg、約100mg~約700mg、約100mg~約800mg、約100mg~約900mg、約100mg~約1000mg、約100mg~約1100mg、約100mg~約1200mg、約100mg~約1300mg、約100mg~約1400mg、約100mg~約1500mg、約100mg~約1600mg、約100mg~約1700mg、約100mg~約1800mg、及び約100mg~約1900mg、50mg~2000mg並びに40mg~200mgからなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、その遊離塩基形態の化合物(1)に基づいて約200mg~約300mg、約200mg~約400mg、約200mg~約500mg、約200mg~約600mg、約200mg~約700mg、約200mg~約800mg、約200mg~約900mg、約200mg~約1000mg、約200mg~約1100mg、約200mg~約1200mg、約200mg~約1300mg、約200mg~約1400mg、約200mg~約1500mg、約200mg~約1600mg、約200mg~約1700mg、約200mg~約1800mg、及び約200mg~約1900mgからなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、その遊離塩基形態の化合物(1)に基づいて約400mg~約500mg、約400mg~約600mg、約400mg~約700mg、約400mg~約800mg、約400mg~約900mg、約400mg~約1000mg、約400mg~約1100mg、約400mg~約1200mg、約400mg~約1300mg、約400mg~約1400mg、約400mg~約1500mg、約400mg~約1600mg、約400mg~約1700mg、約400mg~約1800mg、及び約400mg~約1900mgからなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約50mg~約60mg、約50mg~約70mg、約50mg~約80mg、約50mg~約90mg、約50~約100mg、約60mg~約70mg、約60mg~約80mg、約60mg~約90mg、約60mg~約100mg、約70mg~約80mg、約70mg~約90mg、約70~約100mg、約80mg~約90mg、約80mg~約100mg、及び約90mg~約100mgからなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約1mg/kg~約40mg/kgの範囲の用量で化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約1mg/kg~約40mg/kg、約2mg/kg~約40mg/kg、約3mg/kg~約40mg/kg、約4mg/kg~約40mg/kg、約5mg/kg~約40mg/kg、約6mg/kg~約40mg/kg、約7mg/kg~約40mg/kg、約8mg/kg~約40mg/kg、約9mg/kg~約40mg/kg、約10mg/kg~約40mg/kg、約11mg/kg~約40mg/kg、約12mg/kg~約40mg/kg、約13mg/kg~約40mg/kg、約14mg/kg~約40mg/kg、約15mg/kg~約40mg/kg、約16mg/kg~約40mg/kg、約17mg/kg~約40mg/kg、約18mg/kg~約40mg/kg、約19mg/kg~約40mg/kg、約20mg/kg~約40mg/kg、約21mg/kg~約40mg/kg、約22mg/kg~約40mg/kg、約23mg/kg~約40mg/kg、約24mg/kg~約40mg/kg、約25mg/kg~約40mg/kg、約26mg/kg~約40mg/kg、約27mg/kg~約40mg/kg、約28mg/kg~約40mg/kg、約29mg/kg~約40mg/kg、約30mg/kg~約40mg/kg、約31mg/kg~約40mg/kg、約32mg/kg~約40mg/kg、約33mg/kg~約40mg/kg、約34mg/kg~約40mg/kg、約35mg/kg~約40mg/kg、約36mg/kg~約40mg/kg、約37mg/kg~約40mg/kg、約38mg/kg~約40mg/kg、及び約39mg/kg~約40mg/kgからなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約1mg/kg~約30mg/kg、約2mg/kg~約30mg/kg、約3mg/kg~約30mg/kg、約4mg/kg~約30mg/kg、約5mg/kg~約30mg/kg、約6mg/kg~約30mg/kg、約7mg/kg~約30mg/kg、約8mg/kg~約30mg/kg、約9mg/kg~約30mg/kg、約10mg/kg~約30mg/kg、約11mg/kg~約30mg/kg、約12mg/kg~約30mg/kg、約13mg/kg~約30mg/kg、約14mg/kg~約30mg/kg、約15mg/kg~約30mg/kg、約16mg/kg~約30mg/kg、約17mg/kg~約30mg/kg、約18mg/kg~約30mg/kg、約19mg/kg~約30mg/kg、約20mg/kg~約30mg/kg、約21mg/kg~約30mg/kg、約22mg/kg~約30mg/kg、約23mg/kg~約30mg/kg、約24mg/kg~約30mg/kg、約25mg/kg~約30mg/kg、約26mg/kg~約30mg/kg、約27mg/kg~約30mg/kg、約28mg/kg~約30mg/kg、及び約29mg/kg~約30mg/kgからなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約1mg/kg~約20mg/kg、約2mg/kg~約20mg/kg、約3mg/kg~約20mg/kg、約4mg/kg~約20mg/kg、約5mg/kg~約20mg/kg、約6mg/kg~約20mg/kg、約7mg/kg~約20mg/kg、約8mg/kg~約20mg/kg、約9mg/kg~約20mg/kg、約10mg/kg~約20mg/kg、約11mg/kg~約20mg/kg、約12mg/kg~約20mg/kg、約13mg/kg~約20mg/kg、約14mg/kg~約20mg/kg、約15mg/kg~約20mg/kg、約16mg/kg~約20mg/kg、約17mg/kg~約20mg/kg、約18mg/kg~約20mg/kg、及び約19mg/kg~約20mg/kgからなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約1mg/kg~約10mg/kg、約2mg/kg~約10mg/kg、約3mg/kg~約10mg/kg、約4mg/kg~約10mg/kg、約5mg/kg~約10mg/kg、約6mg/kg~約10mg/kg、約7mg/kg~約10mg/kg、約8mg/kg~約10mg/kg、及び約9mg/kg~約10mg/kgからなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約37.5mg/m2~約1500mg/m2の範囲の用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約40mg/m2~約1500mg/m2、約45mg/m2~約1500mg/m2、約50mg/m2~約1500mg/m2、約55mg/m2~約1500mg/m2、約60mg/m2~約1500mg/m2、約65mg/m2~約1500mg/m2、約70mg/m2~約1500mg/m2、約75mg/m2~約1500mg/m2、約80mg/m2~約1500mg/m2、約85mg/m2~約1500mg/m2、約90mg/m2~約1500mg/m2、約95mg/m2~約1500mg/m2、約100mg/m2~約1500mg/m2、約105mg/m2~約1500mg/m2、約110mg/m2~約1500mg/m2、約115mg/m2~約1500mg/m2、約120mg/m2~約1500mg/m2、約125mg/m2~約1500mg/m2、約130mg/m2~約1500mg/m2、約135mg/m2~約1500mg/m2、約140mg/m2~約1500mg/m2、約145mg/m2~約1500mg/m2、約150mg/m2~約1500mg/m2、約155mg/m2~約1500mg/m2、約160mg/m2~約1500mg/m2、約165mg/m2~約1500mg/m2、約170mg/m2~約1500mg/m2、約175mg/m2~約1500mg/m2、約180mg/m2~約1500mg/m2、約185mg/m2~約1500mg/m2、約190mg/m2~約1500mg/m2、約195mg/m2~約1500mg/m2、約200mg/m2~約1500mg/m2、約205mg/m2~約1500mg/m2、約210mg/m2~約1500mg/m2、約215mg/m2~約1500mg/m2、約220mg/m2~約1500mg/m2、約225mg/m2~約1500mg/m2、約230mg/m2~約1500mg/m2、約235mg/m2~約1500mg/m2、約240mg/m2~約1500mg/m2、約245mg/m2~約1500mg/m2、約250mg/m2~約1500mg/m2、約255mg/m2~約1500mg/m2、約260mg/m2~約1500mg/m2、約265mg/m2~約1500mg/m2、約270mg/m2~約1500mg/m2、約275mg/m2~約1500mg/m2、約280mg/m2~約1500mg/m2、約285mg/m2~約1500mg/m2、約290mg/m2~約1500mg/m2、約295mg/m2~約1500mg/m2、約300mg/m2~約1500mg/m2、約305mg/m2~約1500mg/m2、約310mg/m2~約1500mg/m2、約315mg/m2~約1500mg/m2、約320mg/m2~約1500mg/m2、約325mg/m2~約1500mg/m2、約330mg/m2~約1500mg/m2、約335mg/m2~約1500mg/m2、約340mg/m2~約1500mg/m2、約345mg/m2~約1500mg/m2、約350mg/m2~約1500mg/m2、約355mg/m2~約1500mg/m2、約360mg/m2~約1500mg/m2、約365mg/m2~約1500mg/m2、約370mg/m2~約1500mg/m2、約375mg/m2~約1500mg/m2、約380mg/m2~約1500mg/m2、約385mg/m2~約1500mg/m2、約390mg/m2~約1500mg/m2、約395mg/m2~約1500mg/m2、約400mg/m2~約1500mg/m2、約405mg/m2~約1500mg/m2、約410mg/m2~約1500mg/m2、約415mg/m2~約1500mg/m2、約420mg/m2~約1500mg/m2、約425mg/m2~約1500mg/m2、約430mg/m2~約1500mg/m2、約435mg/m2~約1500mg/m2、約440mg/m2~約1500mg/m2、約445mg/m2~約1500mg/m2、約450mg/m2~約1500mg/m2、約455mg/m2~約1500mg/m2、約460mg/m2~約1500mg/m2、約465mg/m2~約1500mg/m2、約470mg/m2~約1500mg/m2、約475mg/m2~約1500mg/m2、約480mg/m2~約1500mg/m2、約485mg/m2~約1500mg/m2、約490mg/m2~約1500mg/m2、約495mg/m2~約1500mg/m2、約500mg/m2~約1500mg/m2、約505mg/m2~約1500mg/m2、約510mg/m2~約1500mg/m2、約515mg/m2~約1500mg/m2、約520mg/m2~約1500mg/m2、約525mg/m2~約1500mg/m2、約530mg/m2~約1500mg/m2、約535mg/m2~約1500mg/m2、約540mg/m2~約1500mg/m2、約545mg/m2~約1500mg/m2、約550mg/m2~約1500mg/m2、約555mg/m2~約1500mg/m2、約560mg/m2~約1500mg/m2、約565mg/m2~約1500mg/m2、約570mg/m2~約1500mg/m2、約575mg/m2~約1500mg/m2、約580mg/m2~約1500mg/m2、約585mg/m2~約1500mg/m2、約590mg/m2~約1500mg/m2、約595mg/m2~約1500mg/m2、約600mg/m2~約1500mg/m2、約605mg/m2~約1500mg/m2、約610mg/m2~約1500mg/m2、約615mg/m2~約1500mg/m2、約620mg/m2~約1500mg/m2、約625mg/m2~約1500mg/m2、約630mg/m2~約1500mg/m2、約635mg/m2~約1500mg/m2、約640mg/m2~約1500mg/m2、約645mg/m2~約1500mg/m2、約650mg/m2~約1500mg/m2、約655mg/m2~約1500mg/m2、約660mg/m2~約1500mg/m2、約665mg/m2~約1500mg/m2、約670mg/m2~約1500mg/m2、約675mg/m2~約1500mg/m2、約680mg/m2~約1500mg/m2、約685mg/m2~約1500mg/m2、約690mg/m2~約1500mg/m2、約695mg/m2~約1500mg/m2、約700mg/m2~約1500mg/m2、約705mg/m2~約1500mg/m2、約710mg/m2~約1500mg/m2、約715mg/m2~約1500mg/m2、約720mg/m2~約1500mg/m2、約725mg/m2~約1500mg/m2、約730mg/m2~約1500mg/m2、約735mg/m2~約1500mg/m2、約740mg/m2~約1500mg/m2、約745mg/m2~約1500mg/m2、約750mg/m2~約1500mg/m2、約755mg/m2~約1500mg/m2、約760mg/m2~約1500mg/m2、約765mg/m2~約1500mg/m2、約770mg/m2~約1500mg/m2、約775mg/m2~約1500mg/m2、約780mg/m2~約1500mg/m2、約785mg/m2~約1500mg/m2、約790mg/m2~約1500mg/m2、約795mg/m2~約1500mg/m2、約800mg/m2~約1500mg/m2、約805mg/m2~約1500mg/m2、約810mg/m2~約1500mg/m2、約815mg/m2~約1500mg/m2、約820mg/m2~約1500mg/m2、
約825mg/m2~約1500mg/m2、約830mg/m2~約1500mg/m2、約835mg/m2~約1500mg/m2、約840mg/m2~約1500mg/m2、約845mg/m2~約1500mg/m2、約850mg/m2~約1500mg/m2、約855mg/m2~約1500mg/m2、約860mg/m2~約1500mg/m2、約865mg/m2~約1500mg/m2、約870mg/m2~約1500mg/m2、約875mg/m2~約1500mg/m2、約880mg/m2~約1500mg/m2、約885mg/m2~約1500mg/m2、約890mg/m2~約1500mg/m2、約895mg/m2~約1500mg/m2、約900mg/m2~約1500mg/m2、約905mg/m2~約1500mg/m2、約910mg/m2~約1500mg/m2、約915mg/m2~約1500mg/m2、約920mg/m2~約1500mg/m2、約925mg/m2~約1500mg/m2、約930mg/m2~約1500mg/m2、約935mg/m2~約1500mg/m2、約940mg/m2~約1500mg/m2、約945mg/m2~約1500mg/m2、約950mg/m2~約1500mg/m2、約955mg/m2~約1500mg/m2、約960mg/m2~約1500mg/m2、約965mg/m2~約1500mg/m2、約970mg/m2~約1500mg/m2、約975mg/m2~約1500mg/m2、約980mg/m2~約1500mg/m2、約985mg/m2~約1500mg/m2、約990mg/m2~約1500mg/m2、約995mg/m2~約1500mg/m2、約1000mg/m2~約1500mg/m2、約1005mg/m2~約1500mg/m2、約1010mg/m2~約1500mg/m2、約1015mg/m2~約1500mg/m2、約1020mg/m2~約1500mg/m2、約1025mg/m2~約1500mg/m2、約1030mg/m2~約1500mg/m2、約1035mg/m2~約1500mg/m2、約1040mg/m2~約1500mg/m2、約1045mg/m2~約1500mg/m2、約1050mg/m2~約1500mg/m2、約1055mg/m2~約1500mg/m2、約1060mg/m2~約1500mg/m2、約1065mg/m2~約1500mg/m2、約1070mg/m2~約1500mg/m2、約1075mg/m2~約1500mg/m2、約1080mg/m2~約1500mg/m2、約1085mg/m2~約1500mg/m2、約1090mg/m2~約1500mg/m2、約1095mg/m2~約1500mg/m2、約1100mg/m2~約1500mg/m2、約1105mg/m2~約1500mg/m2、約1110mg/m2~約1500mg/m2、約1115mg/m2~約1500mg/m2、約1120mg/m2~約1500mg/m2、約1125mg/m2~約1500mg/m2、約1130mg/m2~約1500mg/m2、約1135mg/m2~約1500mg/m2、約1140mg/m2~約1500mg/m2、約1145mg/m2~約1500mg/m2、約1150mg/m2~約1500mg/m2、約1155mg/m2~約1500mg/m2、約1160mg/m2~約1500mg/m2、約1165mg/m2~約1500mg/m2、約1170mg/m2~約1500mg/m2、約1175mg/m2~約1500mg/m2、約1180mg/m2~約1500mg/m2、約1185mg/m2~約1500mg/m2、約1190mg/m2~約1500mg/m2、約1195mg/m2~約1500mg/m2、約1200mg/m2~約1500mg/m2、約1205mg/m2~約1500mg/m2、約1210mg/m2~約1500mg/m2、約1215mg/m2~約1500mg/m2、約1220mg/m2~約1500mg/m2、約1225mg/m2~約1500mg/m2、約1230mg/m2~約1500mg/m2、約1235mg/m2~約1500mg/m2、約1240mg/m2~約1500mg/m2、約1245mg/m2~約1500mg/m2、約1250mg/m2~約1500mg/m2、約1255mg/m2~約1500mg/m2、約1260mg/m2~約1500mg/m2、約1265mg/m2~約1500mg/m2、約1270mg/m2~約1500mg/m2、約1275mg/m2~約1500mg/m2、約1280mg/m2~約1500mg/m2、約1285mg/m2~約1500mg/m2、約1290mg/m2~約1500mg/m2、約1295mg/m2~約1500mg/m2、約1300mg/m2~約1500mg/m2、約1305mg/m2~約1500mg/m2、約1310mg/m2~約1500mg/m2、約1315mg/m2~約1500mg/m2、約1320mg/m2~約1500mg/m2、約1325mg/m2~約1500mg/m2、約1330mg/m2~約1500mg/m2、約1335mg/m2~約1500mg/m2、約1340mg/m2~約1500mg/m2、約1345mg/m2~約1500mg/m2、約1350mg/m2~約1500mg/m2、約1355mg/m2~約1500mg/m2、約1360mg/m2~約1500mg/m2、約1365mg/m2~約1500mg/m2、約1370mg/m2~約1500mg/m2、約1375mg/m2~約1500mg/m2、約1380mg/m2~約1500mg/m2、約1385mg/m2~約1500mg/m2、約1390mg/m2~約1500mg/m2、約1395mg/m2~約1500mg/m2、約1400mg/m2~約1500mg/m2、約1405mg/m2~約1500mg/m2、約1410mg/m2~約1500mg/m2、約1415mg/m2~約1500mg/m2、約1420mg/m2~約1500mg/m2、約1425mg/m2~約1500mg/m2、約1430mg/m2~約1500mg/m2、約1435mg/m2~約1500mg/m2、約1440mg/m2~約1500mg/m2、約1445mg/m2~約1500mg/m2、約1450mg/m2~約1500mg/m2、約1455mg/m2~約1500mg/m2、約1460mg/m2~約1500mg/m2、約1465mg/m2~約1500mg/m2、約1470mg/m2~約1500mg/m2、約1475mg/m2~約1500mg/m2、約1480mg/m2~約1500mg/m2、約1485mg/m2~約1500mg/m2、約1490mg/m2~約1500mg/m2、及び約1495mg/m2~約1500mg/m2からなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。
約825mg/m2~約1500mg/m2、約830mg/m2~約1500mg/m2、約835mg/m2~約1500mg/m2、約840mg/m2~約1500mg/m2、約845mg/m2~約1500mg/m2、約850mg/m2~約1500mg/m2、約855mg/m2~約1500mg/m2、約860mg/m2~約1500mg/m2、約865mg/m2~約1500mg/m2、約870mg/m2~約1500mg/m2、約875mg/m2~約1500mg/m2、約880mg/m2~約1500mg/m2、約885mg/m2~約1500mg/m2、約890mg/m2~約1500mg/m2、約895mg/m2~約1500mg/m2、約900mg/m2~約1500mg/m2、約905mg/m2~約1500mg/m2、約910mg/m2~約1500mg/m2、約915mg/m2~約1500mg/m2、約920mg/m2~約1500mg/m2、約925mg/m2~約1500mg/m2、約930mg/m2~約1500mg/m2、約935mg/m2~約1500mg/m2、約940mg/m2~約1500mg/m2、約945mg/m2~約1500mg/m2、約950mg/m2~約1500mg/m2、約955mg/m2~約1500mg/m2、約960mg/m2~約1500mg/m2、約965mg/m2~約1500mg/m2、約970mg/m2~約1500mg/m2、約975mg/m2~約1500mg/m2、約980mg/m2~約1500mg/m2、約985mg/m2~約1500mg/m2、約990mg/m2~約1500mg/m2、約995mg/m2~約1500mg/m2、約1000mg/m2~約1500mg/m2、約1005mg/m2~約1500mg/m2、約1010mg/m2~約1500mg/m2、約1015mg/m2~約1500mg/m2、約1020mg/m2~約1500mg/m2、約1025mg/m2~約1500mg/m2、約1030mg/m2~約1500mg/m2、約1035mg/m2~約1500mg/m2、約1040mg/m2~約1500mg/m2、約1045mg/m2~約1500mg/m2、約1050mg/m2~約1500mg/m2、約1055mg/m2~約1500mg/m2、約1060mg/m2~約1500mg/m2、約1065mg/m2~約1500mg/m2、約1070mg/m2~約1500mg/m2、約1075mg/m2~約1500mg/m2、約1080mg/m2~約1500mg/m2、約1085mg/m2~約1500mg/m2、約1090mg/m2~約1500mg/m2、約1095mg/m2~約1500mg/m2、約1100mg/m2~約1500mg/m2、約1105mg/m2~約1500mg/m2、約1110mg/m2~約1500mg/m2、約1115mg/m2~約1500mg/m2、約1120mg/m2~約1500mg/m2、約1125mg/m2~約1500mg/m2、約1130mg/m2~約1500mg/m2、約1135mg/m2~約1500mg/m2、約1140mg/m2~約1500mg/m2、約1145mg/m2~約1500mg/m2、約1150mg/m2~約1500mg/m2、約1155mg/m2~約1500mg/m2、約1160mg/m2~約1500mg/m2、約1165mg/m2~約1500mg/m2、約1170mg/m2~約1500mg/m2、約1175mg/m2~約1500mg/m2、約1180mg/m2~約1500mg/m2、約1185mg/m2~約1500mg/m2、約1190mg/m2~約1500mg/m2、約1195mg/m2~約1500mg/m2、約1200mg/m2~約1500mg/m2、約1205mg/m2~約1500mg/m2、約1210mg/m2~約1500mg/m2、約1215mg/m2~約1500mg/m2、約1220mg/m2~約1500mg/m2、約1225mg/m2~約1500mg/m2、約1230mg/m2~約1500mg/m2、約1235mg/m2~約1500mg/m2、約1240mg/m2~約1500mg/m2、約1245mg/m2~約1500mg/m2、約1250mg/m2~約1500mg/m2、約1255mg/m2~約1500mg/m2、約1260mg/m2~約1500mg/m2、約1265mg/m2~約1500mg/m2、約1270mg/m2~約1500mg/m2、約1275mg/m2~約1500mg/m2、約1280mg/m2~約1500mg/m2、約1285mg/m2~約1500mg/m2、約1290mg/m2~約1500mg/m2、約1295mg/m2~約1500mg/m2、約1300mg/m2~約1500mg/m2、約1305mg/m2~約1500mg/m2、約1310mg/m2~約1500mg/m2、約1315mg/m2~約1500mg/m2、約1320mg/m2~約1500mg/m2、約1325mg/m2~約1500mg/m2、約1330mg/m2~約1500mg/m2、約1335mg/m2~約1500mg/m2、約1340mg/m2~約1500mg/m2、約1345mg/m2~約1500mg/m2、約1350mg/m2~約1500mg/m2、約1355mg/m2~約1500mg/m2、約1360mg/m2~約1500mg/m2、約1365mg/m2~約1500mg/m2、約1370mg/m2~約1500mg/m2、約1375mg/m2~約1500mg/m2、約1380mg/m2~約1500mg/m2、約1385mg/m2~約1500mg/m2、約1390mg/m2~約1500mg/m2、約1395mg/m2~約1500mg/m2、約1400mg/m2~約1500mg/m2、約1405mg/m2~約1500mg/m2、約1410mg/m2~約1500mg/m2、約1415mg/m2~約1500mg/m2、約1420mg/m2~約1500mg/m2、約1425mg/m2~約1500mg/m2、約1430mg/m2~約1500mg/m2、約1435mg/m2~約1500mg/m2、約1440mg/m2~約1500mg/m2、約1445mg/m2~約1500mg/m2、約1450mg/m2~約1500mg/m2、約1455mg/m2~約1500mg/m2、約1460mg/m2~約1500mg/m2、約1465mg/m2~約1500mg/m2、約1470mg/m2~約1500mg/m2、約1475mg/m2~約1500mg/m2、約1480mg/m2~約1500mg/m2、約1485mg/m2~約1500mg/m2、約1490mg/m2~約1500mg/m2、及び約1495mg/m2~約1500mg/m2からなる群から選択される用量レベルで化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む。
III.剤形
本発明の方法を用いて使用するのに適する医薬組成物は、患者に投与できる任意の剤形に製剤化できる。一実施形態では、医薬組成物は、経口投与単位又は非経口投与単位の形態である。一実施形態では、医薬組成物は、経口投与単位の形態である。いくつかの実施形態では、経口投与単位は、投与される治療物質の毒性を低減するために、所定の期間にわたって対象に投与されるいくつかのより小さな用量に分割される。いくつかの実施形態では、経口投薬単位は、複数の粒子、顆粒、ペレット、ミニ錠又は錠剤を含み得る制御放出製剤を含む錠剤又はカプセルによって投与される。一実施形態では、医薬組成物は、非経口投与単位の形態である。一実施形態では、医薬組成物は非経口投与単位の形態であり、非経口投与単位は、静脈内(IV)、皮下(SC)、及び筋肉内(M)、直腸(PR)並びに経皮投与単位からなる群から選択される。一実施形態では、医薬組成物は、滅菌液剤、懸濁剤、坐剤、錠剤及びカプセル剤からなる群から選択される剤形である。一実施形態では、組成物は、錠剤、カプレット剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤及びエリキシル剤からなる群から選択される経口剤形である。一実施形態では、組成物は、錠剤、ハードシェルカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、ビーズ、顆粒、凝集物、粉末、ゲル、固体及び半固体からなる群から選択される経口剤形である。
本発明の方法を用いて使用するのに適する医薬組成物は、患者に投与できる任意の剤形に製剤化できる。一実施形態では、医薬組成物は、経口投与単位又は非経口投与単位の形態である。一実施形態では、医薬組成物は、経口投与単位の形態である。いくつかの実施形態では、経口投与単位は、投与される治療物質の毒性を低減するために、所定の期間にわたって対象に投与されるいくつかのより小さな用量に分割される。いくつかの実施形態では、経口投薬単位は、複数の粒子、顆粒、ペレット、ミニ錠又は錠剤を含み得る制御放出製剤を含む錠剤又はカプセルによって投与される。一実施形態では、医薬組成物は、非経口投与単位の形態である。一実施形態では、医薬組成物は非経口投与単位の形態であり、非経口投与単位は、静脈内(IV)、皮下(SC)、及び筋肉内(M)、直腸(PR)並びに経皮投与単位からなる群から選択される。一実施形態では、医薬組成物は、滅菌液剤、懸濁剤、坐剤、錠剤及びカプセル剤からなる群から選択される剤形である。一実施形態では、組成物は、錠剤、カプレット剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤及びエリキシル剤からなる群から選択される経口剤形である。一実施形態では、組成物は、錠剤、ハードシェルカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、ビーズ、顆粒、凝集物、粉末、ゲル、固体及び半固体からなる群から選択される経口剤形である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法において使用するための医薬組成物の適切な形態は、皮膚の局所投与に適合した皮膚用組成物を含む。いくつかのこのような実施形態では、皮膚用組成物は、化粧品として許容される又は薬学的に許容される媒体を含む。いくつかの実施形態では、局所投与のための皮膚用組成物は、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体及び粉末を含んでよい。いくつかの実施形態では、従来の医薬担体、水性、粉末又は油性基剤、増粘剤、及びスキンエンハンサーなどが必要とされるか、又は所望され得るので、使用できる。適切なエンハンサーの例としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(Transcutol(登録商標)として市販されている)及びジエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー(231、182、184)、ツイーン(20、40、60、80)、及びレシチン(米国特許第4,783,450号)などの界面活性剤、エタノール、プロパノール、オクタノール、及びベンジルアルコールなどのアルコール類、ポリエチレングリコールモノラウレートなどのポリエチレングリコール及びそのエステル類、アミド類並びに尿素、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、2-ピロリドン、1-メチル-2-ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンなどの他の窒素化合物、テルペン類、アルカノン類、並びに有機酸、特にクエン酸及びコハク酸が挙げられるが、これらに限定されない。Azone(登録商標)並びにDMSO及びCiOMSOなどのスルホキシドを用いてもよいが、あまり好ましくない。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、持続放出形態、制御放出形態、遅延放出形態及び応答放出形態からなる群から選択される剤形である。
IV.使用方法
本発明の組成物及び方法は、癌(例えば、大腸癌、脳癌、及び神経膠芽腫)を含む多くの疾患(病状)の治療に有用性を有する。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、眼の黒色腫、線維形成円形細胞腫瘍、軟骨肉腫、軟膜疾患、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌又は直腸癌、虫垂癌、星細胞腫、及び非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、基底細胞癌、基底細胞母斑症候群、ゴーリン-母斑症候群、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、及び脊髄腫瘍などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、カルチノイド腫瘍、未知の原発性の中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、軟膜疾患、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、及び皮膚T細胞リンパ腫(セザリー症候群及び菌状息肉腫(MF)を含むが、これらに限定されない)などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、中枢神経系胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、及び眼の癌などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、及び神経膠腫などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、組織球症、ホジキンリンパ腫、及び下咽頭癌からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、カポジ肉腫、及び腎臓(腎細胞)癌などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、口唇及び口腔癌、肝癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、口癌、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、及び骨髄増殖性疾患などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、鼻腔癌及び副鼻腔癌、上咽頭癌、及び神経芽細胞腫などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、口腔癌(oral cancer)、口唇及び口腔癌(oral Cabity cancer)、口腔咽頭癌、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮癌、及び卵巣低悪性度腫瘍などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、膵臓癌、乳頭腫症、副鼻腔癌及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間分化型松果体実質腫瘍及び松果体芽細胞腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽、妊娠中の癌及び乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、並びに前立腺癌などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、腎盂及び尿管、染色体15上のNUT遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、及び横紋筋肉腫からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、高悪性度の前立腺癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、中悪性度前立腺癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、低悪性度の前立腺癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、去勢抵抗性前立腺癌を治療するために使用される。
本発明の組成物及び方法は、癌(例えば、大腸癌、脳癌、及び神経膠芽腫)を含む多くの疾患(病状)の治療に有用性を有する。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、眼の黒色腫、線維形成円形細胞腫瘍、軟骨肉腫、軟膜疾患、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌又は直腸癌、虫垂癌、星細胞腫、及び非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、基底細胞癌、基底細胞母斑症候群、ゴーリン-母斑症候群、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、及び脊髄腫瘍などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、カルチノイド腫瘍、未知の原発性の中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、軟膜疾患、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、及び皮膚T細胞リンパ腫(セザリー症候群及び菌状息肉腫(MF)を含むが、これらに限定されない)などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、中枢神経系胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、及び眼の癌などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、及び神経膠腫などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、組織球症、ホジキンリンパ腫、及び下咽頭癌からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、カポジ肉腫、及び腎臓(腎細胞)癌などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、口唇及び口腔癌、肝癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、口癌、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、及び骨髄増殖性疾患などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、鼻腔癌及び副鼻腔癌、上咽頭癌、及び神経芽細胞腫などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、口腔癌(oral cancer)、口唇及び口腔癌(oral Cabity cancer)、口腔咽頭癌、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮癌、及び卵巣低悪性度腫瘍などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、膵臓癌、乳頭腫症、副鼻腔癌及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間分化型松果体実質腫瘍及び松果体芽細胞腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽、妊娠中の癌及び乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、並びに前立腺癌などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、腎盂及び尿管、染色体15上のNUT遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、及び横紋筋肉腫からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、高悪性度の前立腺癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、中悪性度前立腺癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、低悪性度の前立腺癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、去勢抵抗性前立腺癌を治療するために使用される。
一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、増殖性の皮膚疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は増殖性の皮膚疾患を治療するために使用され、この増殖性の皮膚疾患は乾癬である。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌(skin cancer)、眼の癌、皮膚癌(skin Carcinoma)、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明扁平上皮頸部癌、及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、T細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、並びに妊娠性絨毛腫瘍からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、原発部位不明の細胞腫、原発部位不明の癌、小児のまれな癌、腎盂及び尿管の移行細胞癌、尿道癌、及び子宮肉腫からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、膣癌、及び外陰癌からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、ウィルムス腫瘍、及び女性の癌からなる群から選択される癌を治療するために使用される。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、ファーストライン療法(時には一次治療と呼ばれる)として使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、セカンドライン療法として使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、サードライン療法として使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、サルベージ療法として使用される。本明細書で用いる用語「サルベージ療法」とは、対象の初期治療計画が失敗した後か、又は対象の病状が初期治療に反応しなかった後に、任意の治療計画で利用され得る治療物質を意味する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法はレスキュー療法として使用される。レスキュー療法の一実施形態では、本発明の組成物は、初期治療の作用に対抗するためにレスキュー薬として使用される。レスキュー療法の一実施形態では、本発明の組成物は、標準的な治療又は初期治療に対して耐性をもつようになった対象に投与されるレスキュー薬として使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、ネオアジュバント療法として使用される。一実施形態では、ネオアジュバント療法は、メイン治療又はファーストライン治療の前に、本発明の治療物質のうちの1以上を対象に投与することを含む。一実施形態では、ネオアジュバント療法は、治療を受ける対象にメイン治療又はファーストライン治療が施される前に、治療されている癌のサイズ又は程度を減少させる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、アジュバント療法として使用される。一実施形態では、アジュバント療法は、対象への本発明の1以上の治療物質の投与を含み、この1以上の治療物質は、すでに対象に投与されているか又は対象に同時に投与されるか又は続いて対象に投与される他の治療物質の効果を変更する。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、薬物間相互作用の可能性を減少させる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法、化合物(1)及び/又はその薬学的に許容される塩は、別の薬学的に活性のある薬剤と相互作用し得る前に、患者の身体から除去される。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法、化合物(1)及び/又はその薬学的に許容される塩は、他の薬剤との組み合わせを容易にする浸透圧レベルを示す。
本発明の方法及び組成物の有用性は、任意の特定の動物種に限定されない。一実施形態では、本発明の方法に従い、かつ本発明の方法及び組成物を用いて治療される対象は、哺乳動物又は非哺乳動物であり得る。一実施形態では、哺乳動物対象は、ヒト;非ヒト霊長類;マウス、ラット、又はモルモットなどの齧歯類;猫又は犬などの飼いならされたペット;ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、又はウサギを含むが、これらに限定されない任意の哺乳動物であり得る。一実施形態では、非哺乳動物対象は、アヒル、ガチョウ、ニワトリ、又はシチメンチョウなどの鳥類を含むが、これらに限定されない任意の非哺乳動物であり得る。一実施形態では、対象は、どちらかの性別であり得、任意の年齢であり得る。本組成物及び方法は、癌を予防するためにも使用できる。本組成物及び方法は、免疫系を刺激するためにも使用できる。
本発明の方法及び組成物の有用性は、対象の任意の特定の年齢に限定されない。一実施形態では、本発明の方法に従い、かつ本発明の組成物を用いて治療される対象は、50歳を超え、55歳を超え、60歳を超え、又は65歳を超えていてよい。一実施形態では、本発明の方法に従い、かつ本発明の組成物を用いて治療される対象は、50歳未満、55歳未満、60歳未満、又は65歳未満であり得る。
一実施形態では、対象は、少なくとも1種類の治療物質の前投与を受けている。一実施形態では、対象は、少なくとも2種類、少なくとも3種類、又は少なくとも4種類の治療物質の前投与を受けている。一実施形態では、前投与される治療物質は、イブルチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、テモゾロミド、ベバシズマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シタラビン、シスプラチン、リツキシマブ、5-フルオロウラシル、オキサリプラチン、ロイコボリン、又はレナリドマイドである。
一実施形態では、対象は放射線で治療されている。一実施形態では、対象は、外科手術で治療されている。
癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、癌はもはや、イブルチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、テモゾロミド、ベバシズマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シタラビン、シスプラチン、リツキシマブ、5-フルオロウラシル、オキサリプラチン、ロイコボリン、レナリドマイド、放射線、外科手術、又はそれらの組み合わせによる治療に応答しない。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、正常細胞での同一の組成物及び方法の用量反応関係とは異なる、癌細胞での用量応答関係を有する。図1は、例えば、正常細胞及び腫瘍細胞での増殖及び細胞死に対する代表的な化合物(1)の効果を示す用量反応関係を示す。図1は、72時間、示された濃度で代表的な化合物(1)によって処理した後の細胞生存率を示す。試験した腫瘍は、ヒト結腸癌細胞株(HCT116)、乳房腫瘍細胞株(MDA-MB-231)、ヒト初代神経膠芽腫細胞株(U87)を含んだ。試験した正常細胞は、ヒト包皮線維芽細胞(HFF)、ヒト胎児肺線維芽細胞(MRC-5)細胞、及びヒト肺線維芽細胞株(WI-38)を含んだ。ドキソルビシンは、正常線維芽細胞中1μg/mLで陽性対照として使用した。図1に示すように、試験した正常細胞の細胞生存率は、代表的な化合物(1)の約1~5mg/mLの濃度で少なくとも約75%であり、腫瘍細胞の生存率は代表的な化合物(1)の同じ濃度で大幅に低い(例えば、50%以下)。さらに、代表的な化合物(1)の濃度が約5mg/mLを超えて増加すると、正常細胞の生存率は約75%のままであるのに対して、腫瘍細胞の生存率が25%未満に低下する。
図2は、代表的な化合物(1)(5μΜ)又はDMSOでの72時間の処理及びこの処理後の薬物を含まない完全培地中での示された回復期間でのヒト胎児肺線維芽細胞(MRC-5)における細胞生存率アッセイを示す。時点は、72時間の処理後の代表的な化合物(1)の除去後の時間として与えられる。図2に示すように、細胞の回復は代表的な化合物(1)で見られたが、DMSOでは見られなかった。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、対象における癌を治療するのに有用である。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、ヒト対象における癌を治療するのに有用である。一実施形態では、治療方法は、(i)化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む化合物を含む第1の治療物質を(ii)第2の治療物質と組み合わせて、そのような治療を必要とする対象に投与することを含み、第1の治療物質及び第2の治療物質は同時に又は連続的に投与される。第2の治療物質は、本願に開示される薬学的に活性のある薬剤のいずれかを含む任意の適切な治療物質であり得る。一実施形態では、化合物(1)の薬学的に許容される塩は、化合物(2):
の構造を有するジ塩酸塩を含む。
化合物(2)、又は本開示の教示から明らかなその代替のジ塩は、本明細書に記載の組成物又は投与計画のいずれかにおいて化合物(1)と置換できることが理解される。
いくつかの実施形態では、治療方法は、薬学的有効量の化合物(1)又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体をそのような治療を必要とする対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明の治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、相乗的な薬剤の組み合わせを同時に又は連続して投与することを含み、相乗的な薬剤の組み合わせは(i)化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む第1の治療物質と、(ii)第2の治療物質と、を含む。一実施形態では、治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む第1の治療物質の治療上相乗的有効量を第2の治療物質と組み合わせて同時に又は連続して投与することを含む。一実施形態では、治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む第1の治療物質の有効量を第2の治療物質の有効量と組み合わせて投与することを含み、この組み合わせは、この組み合わせに感受性のある癌のインビボ治療において相乗効果をもたらし、かつ第1の治療物質及び第2の治療物質は同時に又は連続して投与される。一実施形態では、治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む第1の治療物質の有効量を第2の治療物質の有効量と組み合わせて投与することを含み、この組み合わせは、この組み合わせに対して感受性のある微小残存病変のインビボ治療において相乗効果をもたらし、第1の治療物質及び第2の治療物質は同時に又は連続して投与される。
いくつかの実施形態では、第二の薬物は以前に又は化合物(1)に先立って与えられ得る。
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的とし、癌は、固形腫瘍、液性腫瘍、リンパ腫、白血病、又は骨髄腫からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は固形腫瘍を標的とし、固形腫瘍は、子宮頸癌、子宮内膜癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、上皮性卵巣癌、及び卵巣低悪性度腫瘍、陰茎癌、前立腺癌、妊娠中の癌及び乳癌、高悪性度前立腺癌、中悪性度前立腺癌、低悪性度前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、乳癌、胆管癌、肝外胆管癌、癌胆嚢、肝細胞(肝臓)癌、腎臓(腎細胞)癌、肝臓癌、腎細胞(腎臓)癌、腎盂と尿管、基底細胞癌、基底細胞母斑症候群、ゴーリン-母斑症候群、悪性黒色腫、メルケル細胞癌、乳頭腫症、多発性内分泌新形成症候群、膵臓癌、副甲状腺癌、眼の黒色腫、眼の癌、網膜芽細胞腫、悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫腫瘍ファミリー、線維形成性円形細胞腫瘍、軟骨肉腫、カポジ肉腫、横紋筋肉腫、脊髄腫瘍、軟膜疾患、中枢神経系胚芽腫、脊索腫、中枢神経系の胚芽腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、神経芽細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、副腎皮質癌、骨癌、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、カルチノイド腫瘍、原発不明細胞腫、気管支腫瘍、肺癌、胸膜肺の癌芽細胞腫、染色体15上のNUT遺伝子が関与する気道癌、星細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、頭蓋咽頭腫、神経膠腫、脳癌、髄芽腫、髄様上皮腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、膀胱癌、肛門癌及び直腸癌、虫垂癌、食道癌、下咽頭癌、喉頭癌、口唇癌及び口腔癌、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌、口癌、鼻腔及び副鼻腔癌、咽頭癌、口腔癌、口唇癌及び口腔癌、口咽頭癌、副鼻腔及び鼻腔癌、咽頭癌、頭頸部癌、及び中皮腫からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法はリンパ腫を標的とし、リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、セザリー症候群、菌状息肉症(MF)、組織球症、バーキットリンパ腫、及び中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、菌状息肉腫、原発性中枢神経系リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は非ホジキンリンパ腫(NHL)を標的とし、非ホジキンリンパ腫は、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性NHL、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及び皮膚リンパ腫からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は白血病を標的とし、白血病は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄増殖性疾患、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、及びランゲルハンス細胞組織球症からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は急性白血病を標的とし、急性白血病は、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症群、又は骨髄増殖性疾患からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は骨髄腫を標的とし、骨髄腫は、IgA骨髄腫、IgG骨髄腫、IgM骨髄腫、IgD骨髄腫、IgE骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌性骨髄腫、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、骨髄増殖性疾患からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的とし、癌は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌又は直腸癌、虫垂癌、星細胞腫、及び非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的とし、癌は、基底細胞癌、基底細胞母斑症候群、ゴーリン-母斑症候群、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、及び脊髄腫瘍からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的とし、癌は、カルチノイド腫瘍、原発不明の細胞腫、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、及び皮膚T細胞リンパ腫(セザリー症候群及び菌状息肉腫を含むが、これらに限定されない)からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的とし、癌は、中枢神経系の胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫腫瘍ファミリー、線維形成ラウンド細胞腫瘍、軟骨肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、並びに眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫を含む眼の癌からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的とし、癌は、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、及び神経膠腫からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的とし、癌は、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、及び下咽頭癌からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的とし、癌は、カポジ肉腫、及び腎臓(腎細胞)癌からなる群から選択される。
請求項1に記載の癌の治療方法であって、癌は、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、口唇癌及び口腔癌、肝臓癌、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌を含む肺癌、非ホジキンリンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的とし、癌は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、口癌、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、及び骨髄増殖性疾患からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を治療するのに有用であり、癌は、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、及び神経芽細胞腫からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を治療するのに有用であり、癌は、口腔癌、口唇及び口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、上皮性卵巣癌、及び卵巣低悪性度腫瘍からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を治療するのに有用であり、癌は、膵臓癌、乳頭腫症、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽、妊娠中の癌及び乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、及び前立腺癌からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を治療するのに有用であり、癌は、直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、腎盂及び尿管、染色体15上のNUT遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、及び横紋筋肉腫からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を治療するのに有用であり、癌は、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌(skin cancer)、皮膚癌(skin carcinoma)、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明扁平上皮頸部癌、及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を治療するのに有用であり、癌は、T細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、及び妊娠性絨毛腫瘍からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を治療するのに有用であり、癌は、原発部位不明細胞腫、原発部位不明癌、小児のまれな癌、腎盂及び尿管の移行細胞癌、尿道癌、及び子宮肉腫からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を治療するのに有用であり、癌は、膣癌、及び外陰癌からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を治療するのに有用であり、癌は、ウィルムス腫瘍からなる群、及び女性の癌から選択される。
いくつかの実施形態では、癌の治療は、癌対象における腫瘍増殖の予防を含む。いくつかの実施形態では、癌の治療は、癌対象における癌転移の形成予防を含む。いくつかの実施形態では、癌の治療は、癌の中に微小残存病変を有することが知られている癌対象又は微小残存病変を有するリスクのある対象における、微小残存病変の標的治療を含む。
これは、手術による原発腫瘍の治療後に及び/又は化学療法(例えば、放射線治療)が開始されたか有効と決定された後に示される可能性がある。播種性腫瘍細胞は、休止状態である可能性があり、化学療法(放射線治療)によって攻撃できない場合が多い。このように治療された患者は一見治癒状態にあり、この状態は「微小残存病変」とも説明される。それにもかかわらず、休止状態の腫瘍細胞は、より長い休止状態の後でも増殖刺激により転移性細胞となる場合に、転移を形成する可能性を有する。
本明細書で使用する「微小残存病変」は、治療中、又は対象が寛解にある(症状又は疾患の徴候を示さない)治療後に対象に留まる少数の癌細胞を意味する。本明細書に記載の方法は、これらの疾患の成人及び小児の形態を含む、本明細書に列挙した疾患のあらゆる形態に好ましくは適用される。
一実施形態では、本発明の治療方法は、自己免疫疾患を治療するのに有用である。自己免疫疾患には、円形脱毛症、抗リン脂質、自己免疫性肝炎、セリアック病、1型糖尿病、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、炎症性筋疾患、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、及び白斑が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明の治療方法は、糖尿病、B12及び葉酸ビタミン欠乏を含む代謝障害、HIVを治療するために使用される化学療法薬、末梢神経損傷を引き起こす毒物、末梢神経障害並びに腫瘍随伴症候群を発生させる癌、アルコール依存症、慢性腎臓病、神経の圧迫及び他の病変を引き起こす傷害、ライム病などの感染症、ギランバレー症候群、結合組織病、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシスなどの特定の炎症性疾患、セリアック病、シャルコー・マリー歯症候群などの遺伝病、フリードライヒ失調症、並びに/又は特定の原因は分からないが炎症及び/若しくは自己免疫のメカニズムが発症の原因である特発性疾患などの様々な要因に基づく、筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリック病)などの末梢神経系の自己免疫疾患及び炎症性疾患を治療するのに有用である。
一実施形態では、本発明の治療方法は、眼の症状を呈する自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である。このような眼の症状には、眼瘢痕性類天疱瘡、モーレン角膜潰瘍、ブドウ膜炎の様々な形態、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、再発性多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫、強皮症、ベーチェット病、ライター病、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎及びクローン病)並びに強直性脊椎炎、網膜色素変性症、黄斑変性、乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎、末梢角膜潰瘍、並びに脈絡膜炎、網膜血管炎、強膜上結節、網膜剥離、及び/又は黄斑浮腫などのあまり一般的でない実体が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明の治療方法は、移植患者での急性同種移植片拒絶反応を治療するのに有用である。一実施形態では、本発明の治療方法は、虚血性脳卒中の治療に有用である。一実施形態では、本発明の治療方法は、炎症性疾患を治療するのに有用である。炎症性疾患には、関節炎、乾癬、喘息、及び大腸炎が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、第1の治療物質には、化合物(1)の薬学的に許容されるモノ塩が含まれる。一実施形態では、第1の治療物質には、化合物(1)の薬学的に許容されるジ塩が含まれる。本明細書に記載のように、発明者らの類似体のいくつかはトリ塩であり得る。一実施形態では、第1の治療物質には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩及び乳酸塩、重硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、及びカルボン酸塩からなる群から選択される薬学的に許容されるモノ塩又はジ塩の形態の化合物(1)が含まれる。一実施形態では、第1の治療物質には、P-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩及びマレイン酸塩から選択される薬学的に許容されるモノ塩又はジ塩の形態の化合物(1)が含まれる。一実施形態では、第1の治療物質には、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウムからなる群から選択される対イオン、及び/若しくはメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリエチルアミノの対イオンなどの対イオン、並びにそれらの組み合わせを有する薬学的に許容されるモノ塩又はジ塩の形態の化合物(1)が含まれる。一実施形態では、第1の治療物質には、塩酸ジ塩(すなわち、ジ塩酸塩)又は臭化水素酸のジ塩の形態の化合物(1)が含まれる。
治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には抗癌剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質は、限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ビカルタミド、ビサントレン、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、ブレオマイシン、ブレキナル、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カペシタビン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキセート、エフロミチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、エルブロゾール、エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、エトプリン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、フォストリエシン、フルベストラント、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンII(IL-2、組換えインターロイキンII又はrIL2を含む)、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、インターフェロンベータ-Ia、インターフェロンガンマ-Ib、イプロプラチン、イリノテカン、ランレオチド、レトロゾール、リュープロリド、リアロゾール、ロメトレキソール、ロムスチン、ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミンハイドロクロライド、メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカリシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスパー、ミトタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ネララビン、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルムナプラチン(ormnaplatin)、オキスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマー、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセート、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール、タリゾマイシン、タモキシフェン、テコガラン、テガフール、テトキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン、トレミフェン、トレストロン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビネピジン、ビングリシナート、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロネート、ゾルビシン及びそれらの組み合わせから選択される。
治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質は、限定されないが、ホルモン類似体及び抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト、増殖因子の阻害剤、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、白金誘導体、アルキル化剤、抗有糸分裂剤、チューブリン阻害剤、PARP阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質間相互作用阻害剤、MEK阻害剤、ERK阻害剤、IGF-1R阻害剤、ErbB受容体阻害剤、ラパマイシン類似体、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマー、2-クロロデオキシアデノシン、2-フルオロデオキシシチジン、2-メトキシエストラジオール、2C4、3-アレチン、131-1-TM-601、3CPA、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン、16-アザ-エポチロンB、A 105972、A 204197、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン-7、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、AG-2037、AP-5280、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンPE、AVLB、AZ 10992、ABX-EGF、AMG-479(ガニツマブ)、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(セルメチニブ)、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ 680、AS-703026(ピマセルチブ(Primasertib))、アバスチン、AZD-2014、アザシチジン、アザエポチロンB、アゾナフィド、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、ベバシズマブ、BEZ-235、二クエン酸ビリコダル、BCX-1777、BKM-120、ブレオシン(bleocin)、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992(アファチニブ、トムトボク)、BIBF 1120(バルガテフ(vargatef))、BI 836845、BI 2536、BI 6727、BI 836845、BI 847325、BI 853520、BUB-022、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンA、ブレオマイシンB、ブリバニブ、ブリオスタチン-1、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、BYL-719、CA-4プロドラッグ、CA-4、CapCell、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、CCL-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、CH4987655/RO-4987655、クロロトリアニセン、シレンジチド、シクロスポリン、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンA4、COT阻害剤、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3クリプトフィシン52、CTP-37、CTLA-4モノクローナル抗体、CP-461、CV-247、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、D 24851、デシタビン、ドキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンB、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、DMDC、ドラスタチン10、ドラニダゾール、DS-7423、E7010、E-6201、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、EGFR阻害剤、EKB-569、EKB-509、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンB、エプラツズマブ、ER-86526、エルロチニブ、ET-18-0CH3、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、フォルフォックス、フォルフォックス4、フォルフィリ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、GCS-100、GDC-0623、GDC-0941(ピクトレリシブ(Pictrelisib))、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-ペプチドワクチン、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(トラメチニブ)、GSK-2118436(ダブラフェニブ)、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート(idatrexate)、イデネストール(idenestrol)、IDN-5109、IGF-1R阻害剤、IMC-1C11、IMC-A12(シクスツムマブ)、イミュノール、インジスラム、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターロイキン-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン-B、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、JRX-2、JSF-154、J-107088、共役エストロゲン、カハリドF、ケトコナゾール、KW-2170、KW-2450、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、LGD-1550、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、LU 223651、ルートテカン、LY-S6AKT1、LY-2780301、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、MEK阻害剤、MEK-162、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、MK-2206、MK-0646(ダロツズマブ)、MLN518、モテキサフィンガドリニウム、MS-209、MS-275、MX6、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、N-アセチルシステイン、06-ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコVEXGM-CSF、オルミプラチン(ormiplatin)、オルタタキセル、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(リンシチニブ)、4-IBB抗体、オキサトラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン(patupilone)、ペグフィルグラスチム、PCK-3145、ペグフィルグラスチム、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス(pentrix)、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、PI3K阻害剤、PDK/mTOR阻害剤、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(ベムラフェニブ)、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート(pivaloyloxymethylbutyrate)、ピクサントロン、フェノキソジオールO、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、R115777、RAF-265、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA-119/BAY 869766、RDEA436、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤、レビミッド、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、リゾキシン、rhu-MAb、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881 A、ルビダゾン、ルビテカン、R-フルルビプロフェン、RX-0201、S-9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、セムスチン、セオカルシトール、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサミン酸(suberanilohydroxamic acid)ステント、T 900607、T 138067、TAK-733、TAS-103、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキダル(tariquitar)、タシスラム(tasisulam)、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス(theralux)、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスMID-107、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、TLK-286TXD 258、タイケルブ/タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX-UK1、WX-554、ベクティビックス、ゼローダ、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZD1839、ZSTK-474、ゾレドロネート、ゾスキダル、及びそれらの組み合わせから選択される。
治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質は、限定されないが、LHRHアゴニスト及びLHRHアンタゴニストからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロリド、トリプトレリンパモ酸塩及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるLHRHアゴニストが含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質にはLHRHアンタゴニストが含まれ、LHRHアンタゴニストは、デガレリクス、セトロレリクス、アバレリクス、オザレリックス、デガレリクス、それらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には増殖因子の阻害剤が含まれる。第2の治療物質の治療方法のいくつかの実施形態では、増殖因子の阻害剤は、限定されないが、血小板由来増殖因子(PDGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、上皮増殖因子(EGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、ヒト上皮増殖因子(HER)、肝細胞増殖因子(HGF)、及びそれらの組み合わせの阻害剤からなる群から選択される。
治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には増殖因子の阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、ヒト上皮増殖因子(HER)の阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、血小板由来増殖因子(PDGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、上皮増殖因子(EGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、ヒト上皮増殖因子(HER)及び肝細胞増殖因子(HGF)からなる群から選択される増殖因子の阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質にはヒト上皮増殖因子(HER)の阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、HER2、HER3、及びHER4からなる群から選択されるヒト上皮増殖因子(HER)の阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質にはチロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、限定されないが、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブ、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択されるチロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質にはアロマターゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤が含まれる。
治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には代謝拮抗薬が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、抗葉酸剤を含む代謝拮抗薬が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される抗葉酸剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、ピリミジン類似体である代謝拮抗薬が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるピリミジン類似体が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、プリン類似体又はアデノシン類似体である代謝拮抗薬が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるプリン類似体又はアデノシン類似体が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には抗腫瘍性抗生物質が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、抗腫瘍性抗生物質には、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には白金誘導体が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、白金誘導体は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質にはアルキル化剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるアルキル化剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質にはニトロソウレアが含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるニトロソウレアが含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には抗有糸分裂剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、ビンカアルカロイド類及びタキサン類からなる群から選択される抗有糸分裂剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、パクリタキセル、ドセタキセル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるタキサンが含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるビンカアルカロイド類が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質にはトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、エピポドフィロトキシンであるトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるエピポドフィロトキシンであるトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質にはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、PDK 1阻害剤、B-Raf阻害剤、mTOR阻害剤、mTORCl阻害剤、PI3K阻害剤、mTOR/PI3K二重阻害剤、STK 33阻害剤、AKT阻害剤、PLK1阻害剤、CDKの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、PTK2/FAK阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、タンパク質間相互作用阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、IAP、Mcl-1、MDM2/MDMX及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質間相互作用阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質にはラパマイシン類似体が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質には、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるラパマイシン類似体が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質は、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマー、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療物質は、2-クロロデオキシアデノシン、2-フルオロデオキシシチジン、2-メトキシエストラジオール、2C4、3-アレチン、131-1-TM-601、3CPA、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン、16-アザ-エポチロンB、A105972、A204197、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン-7、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、AG-2037、AP-5280、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンPE、AVLB、AZ 10992、ABX-EGF、AMG-479(ガニツマブ)、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(セルメチニブ)、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ 680、AS-703026(ピマセルチブ(Primasertib))、アバスチン、AZD-2014、アザシチジン、アザエポチロンB、アゾナフィド、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、ベバシズマブ、BEZ-235、二クエン酸ビリコダル、BCX-1777、BKM-120、ブレオシン(bleocin)、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992(アファチニブ、トムトボク)、BIBF 1120(バルガテフ(vargatef))、BI 836845、BI 2536、BI 6727、BI 836845、BI 847325、BI 853520、BUB-022、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンA、ブレオマイシンB、ブリバニブ、ブリオスタチン-1、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、BYL-719、CA-4プロドラッグ、CA-4、CapCell、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、CCL-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、CH4987655/RO-4987655、クロロトリアニセン、シレンジチド、シクロスポリン、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンA4、COT阻害剤、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3クリプトフィシン52、CTP-37、CTLA-4モノクローナル抗体、CP-461、CV-247、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、D 24851、デシタビン、ドキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンB、デキサメタゾン、デクスラゾキサン(dexrazoxanet)、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、DMDC、ドラスタチン10、ドラニダゾール、DS-7423、E7010、E-6201、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、EGFR阻害剤、EKB-569、EKB-509、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンB、エプラツズマブ、ER-86526、エルロチニブ、ET-18-0CH3、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、フォルフォックス、フォルフォックス4、フォルフィリ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、GCS-100、GDC-0623、GDC-0941(ピクトレリシブ(pictrelisib))、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-ペプチドワクチン、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(トラメチニブ)、GSK-2118436(ダブラフェニブ)、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート(idatrexate)、イデネストール(idenestrol)、IDN-5109、IGF-1R阻害剤、IMC-1C11、IMC-A12(シクスツムマブ)、イミュノール、インジスラム、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターロイキン-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン-B、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、JRX-2、JSF-154、J-107088、共役エストロゲン、カハリドF、ケトコナゾール、KW-2170、KW-2450、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、LGD-1550、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、LU 223651、ルートテカン、LY-S6AKT1、LY-2780301、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、MEK阻害剤、MEK-162、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、MK-2206、MK-0646(ダロツズマブ)、MLN518、モテキサフィンガドリニウム、MS-209、MS-275、MX6、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリ
ド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、N-アセチルシステイン、06-ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコVEXGM-CSF、オルミプラチン(ormiplatin)、オルタタキセル、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(リンシチニブ)、4-IBB抗体、オキサトラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン(patupilone)、ペグフィルグラスチム、PCK-3145、ペグフィルグラスチム、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス(pentrix)、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、PI3K阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(ベムラフェニブ)、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート(pivaloyloxymethylbutyrate)、ピクサントロン、フェノキソジオール O、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、R115777、RAF-265、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA-119/BAY 869766、RDEA436、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤、レビミッド、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、リゾキシン、rhu-MAb、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881 A、ルビダゾン、ルビテカン、R-フルルビプロフェン、RX-0201、S-9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、セムスチン、セオカルシトール、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサミン酸(suberanilohydroxamic acid)、ステント、T 900607、T 138067、TAK-733、TAS-103、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキダル(tariquitar)、タシスラム(tasisulam)、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス(theralux)、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスMID-107、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、TLK-286TXD 258、タイケルブ/タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX-UK1、WX-554、ベクティビックス、ゼローダ、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZD1839、ZSTK-474、ゾレドロネート、ゾスキダル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
ド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、N-アセチルシステイン、06-ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコVEXGM-CSF、オルミプラチン(ormiplatin)、オルタタキセル、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(リンシチニブ)、4-IBB抗体、オキサトラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン(patupilone)、ペグフィルグラスチム、PCK-3145、ペグフィルグラスチム、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス(pentrix)、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、PI3K阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(ベムラフェニブ)、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート(pivaloyloxymethylbutyrate)、ピクサントロン、フェノキソジオール O、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、R115777、RAF-265、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA-119/BAY 869766、RDEA436、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤、レビミッド、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、リゾキシン、rhu-MAb、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881 A、ルビダゾン、ルビテカン、R-フルルビプロフェン、RX-0201、S-9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、セムスチン、セオカルシトール、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサミン酸(suberanilohydroxamic acid)、ステント、T 900607、T 138067、TAK-733、TAS-103、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキダル(tariquitar)、タシスラム(tasisulam)、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス(theralux)、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスMID-107、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、TLK-286TXD 258、タイケルブ/タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX-UK1、WX-554、ベクティビックス、ゼローダ、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZD1839、ZSTK-474、ゾレドロネート、ゾスキダル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質にはステロイドが含まれる。ステロイド類には、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、及びコルチバゾールが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、少なくとも1種類の他の治療物質には制吐剤が含まれる。制吐剤には、5-HT3受容体アゴニスト(ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、及びミルタザピンなど)、ドーパミンアゴニスト(ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、プロクロルペラジン、及びメトクロプラミドなど)、NK1受容体拮抗薬(アプレピタント及びカソピタントなど)、抗ヒスタミン薬(シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ドキシラミン、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなど)、カンナビノイド(大麻、ドロナビノール、ナビロン、及びサティベックスなど)、ベンゾジアゼピン類(ミダゾラム及びロラゼパムなど)、抗コリン薬(ヒヨスチンなど)、トリメトベンズアミド、ジンジャー、エメトロール、プロポフォール、ペパーミント、ムシモール、及びアジョワンが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、任意の適切な投与経路を介して対象に投与してもよい。一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口、非経口、経皮又は経粘膜投与される。一実施形態では、医薬組成物は、非経口剤形で対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、非経口投与として対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、静脈内(IV)、皮下(SC)、及び筋肉内(IM)からなる群から選択される投与の非経口経路を介して対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、直腸(PR)及び経皮から選択される投与経路を介して対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、無菌の溶液、懸濁液、坐剤、錠剤及びカプセル剤からなる群から選択される剤形で対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、錠剤、カプレット、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤及びエリキシル剤からなる群から選択される経口剤形で対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、錠剤、ハードシェルカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、ビーズ、顆粒、凝集物、粉末、ゲル、固体及び半固体からなる群から選択される経口剤形で対象に投与される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、持続放出形態、制御放出形態、遅延放出形態及び応答放出形態からなる群から選択される剤形として対象に投与される。
いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、一日一回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、低頻度の投与治療計画によって対象に投与される(例えば、週に1回又はそれより少ない頻度で投与される)。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、高頻度の投与治療計画によって対象に投与される(例えば、週に1回より多く投与される)。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、週に1回対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、4週間に1回対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、週に2回対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、2週間に1回対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、3週間に1回対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、毎週、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回又はそれらの組み合わせの反復サイクルで対象に投与される。
一実施形態では、治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、(i)化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む化合物を含む第1の治療物質を(ii)第2の治療物質と組み合わせて投与することを含み、その際、第1の治療物質及び第2の治療物質は同時に又は連続的に投与され、生体試料中の小胞体(ER)ストレス応答遺伝子の発現をアッセイすることをさらに含む。いくつかの実施形態では、小胞体ストレス応答遺伝子は、C/EBP-相同タンパク質(CHOP)、活性化転写因子3(ATF3)及びCHOPとATF3の両方を含むが、これらに限定されない群から選択される。生体試料は、腫瘍、末梢血単核細胞、又は皮膚生検であってよい。生体試料は、薬物投与前、投与中、又は投与後に取得されてよい。いくつかの実施形態では、治療方法は、1以上のERストレス遺伝子(複数可)の約50%、75%、100%、125%、150%、175%、200%、225%、250%、275%、300%、325%、350%、375%、400%、425%、450%、475%、500%、525%、550%、575%、600%、又は600%超の誘導を達成するために、化合物(1)の用量を調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、ERストレス遺伝子の約50%~約100%、約100%~約150%、約150%~約200%、約200%~約250%、約250%~約300%、約300%~約350%、約350%~約400%、約400%~約450%、約450%~約500%、約500%~約550%、約550%~約600%、又は600%超の誘導を達成するために化合物の用量を調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、ERストレス遺伝子の約50%~約100%、約100%~約200%、約200%~約300%、約300%~約400%、約400%~約500%、約500%~約600%、又は600%超の誘導を達成するために化合物(1)の用量を調整することをさらに含む。
一実施形態では、治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、(i)化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む化合物を含む第1の治療物質を(ii)第2の治療物質と組み合わせて投与することを含み、その際、第1の治療物質及び第2の治療物質は同時に又は連続的に投与され、生体試料中のプロテアソーム活性の発現をアッセイすることをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロテアソーム活性は、キモトリプシン様、トリプシン様、及び/又はカスパーゼ様活性であってよい。いくつかの実施形態では、生体試料は、腫瘍、末梢血単核細胞、又は皮膚細胞であってよい。生体試料は、薬物投与前、投与中、又は投与後に取得されてよい。いくつかの実施形態では、治療方法は、プロテアソーム活性の約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、又は約100%の阻害を達成するために用量を調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、プロテアソーム活性の少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、又は少なくとも95%の阻害を達成するために用量を調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、プロテアソーム活性の約20%~約30%、約30%~約40%、約40%~約50%、約50%~約60%、約60%~約70%、約70%~約80%、約80%~約90%、又は90%超の阻害を達成するために用量を調整することをさらに含む。
一態様において、本発明は、以下の化合物(1)を含む第1の治療物質と第2の治療物質の組み合わせを、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む治療方法であって、
(i)化合物(1):
(i)化合物(1):
又はその薬学的に許容される塩(例えば、ジ塩若しくはトリ塩)を含む第1の治療物質を対象に投与することと、
(ii)対象への第1の治療物質の投与の時間後に所定の待機時間が経過するまで、かつ/又は有害事象が解消されるか若しくは解消しているまで待つことと、
(iii)対象に第2の治療物質を投与することと、を含み、
第1の治療物質と第2の治療物質の可能性のある組み合わされた毒性効果のリスクを増加させることなく第1の治療物質の遅延治療効果を達成するために、所定の待機時間が選択される方法を提供する。治療方法のいくつかの実施形態では、所定の待機時間は、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩のクリアランス速度に基づいて決定される。治療方法のいくつかの実施形態では、所定の待機時間は、腎機能及び腎臓パラメータの定量的評価によって決定される。治療方法のいくつかの実施形態では、所定の待機時間は、腎機能の決定のためのアッセイにより決定され、このアッセイは、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の血清レベル、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩のクリアランス速度、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物の24時間の尿クリアランスからなる群から選択される。
(ii)対象への第1の治療物質の投与の時間後に所定の待機時間が経過するまで、かつ/又は有害事象が解消されるか若しくは解消しているまで待つことと、
(iii)対象に第2の治療物質を投与することと、を含み、
第1の治療物質と第2の治療物質の可能性のある組み合わされた毒性効果のリスクを増加させることなく第1の治療物質の遅延治療効果を達成するために、所定の待機時間が選択される方法を提供する。治療方法のいくつかの実施形態では、所定の待機時間は、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩のクリアランス速度に基づいて決定される。治療方法のいくつかの実施形態では、所定の待機時間は、腎機能及び腎臓パラメータの定量的評価によって決定される。治療方法のいくつかの実施形態では、所定の待機時間は、腎機能の決定のためのアッセイにより決定され、このアッセイは、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の血清レベル、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩のクリアランス速度、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物の24時間の尿クリアランスからなる群から選択される。
治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は、対象の身体からの化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の全身クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は、対象の身体からの化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の腎クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は、対象の身体からの化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の肝クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は、対象の身体からの化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の総クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約4時間である。他の実施形態では、待機時間は1日である。いくつかの実施形態では、待機時間は化合物(1)のCmaxが経過するまでである。他の実施形態では、待機時間は、有害事象の大部分が解消された後か、又は解消中である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約2日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約3日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約4日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約5日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約6日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約7日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約1~7日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約1~6日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約1~5日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約1~4日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約1~3日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約1~2日である。いくつかの実施形態では、待機時間は最高で3週間である。前述のものは「治療期間」とみなされる。
投与の順序が逆になる場合には、化合物(1)の投与のタイミングは、最初に投与される薬物のCmaxが経過した後であり得る。いくつかの実施形態では、化合物(1)の投与は、大部分又は実質的に全ての最初に投与された薬物が身体から除去された後か、又は最初に投与された薬物に対する毒性の影響が解消されるか若しくは解消中であるときであり得る。
いくつかの実施形態では、治療方法は、薬物動態学的プロファイルを用いて対象における化合物(1)、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物のレベルを監視することをさらに含む。いくつかのこのような実施形態では、薬物動態学的プロファイルを用いる対象における化合物(1)、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物のレベルの監視は、薬物動態学的プロファイルを構築するのに適する時点で対象から取得される少なくとも2種類の試料中の化合物(1)、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の濃度を用いる、対象についての化合物(1)、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の薬物動態プロファイルの構築を含む。薬物動態学的プロファイルを用いる対象における化合物(1)、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物のレベルの監視を含む、方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2種類の試料が、実験室での定量化前に、ポイント・オブ・ケア装置若しくはポイント・オブ・ユース装置上で、又は少なくとも2種類の試料保管に適するマトリックス上での収集又は自己収集によって、ポイント・オブ・ケア又はポイント・オブ・ユースにて対象から収集される。治療方法のいくつかの実施形態では、ポイント・オブ・ケア装置又はポイント・オブ・ユース装置のそれぞれは、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物を定量することができる。対象における化合物(1)、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物のレベルの監視を含む、方法のいくつかの実施形態では、1以上の試料が、実験室での分析前に、ポイント・オブ・ケア装置若しくはポイント・オブ・ユース装置での分析又は保管のための生検装置によって、ポイント・オブ・ケア又はポイント・オブ・ユースにて対象から収集される。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の対象への投与後3~8時間の時間間隔の後に、生検が取得される。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の対象への投与後3~24時間の時間間隔の後に、生検が取得される。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の対象への投与後8~24時間の時間間隔の後に、生検が取得される。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の対象への投与後2日の時間間隔の後に、生検が取得される。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の対象への投与後3日の時間間隔の後に、生検が取得される。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の対象への投与後4日の時間間隔の後に、生検が取得される。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の対象への投与後1~7日の時間間隔の後に、生検が取得される。
治療方法のいくつかの実施形態では、薬物動態プロファイルには、治療されている対象のための化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の投与を導くのに適する薬物動態学的パラメータが含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液(全血、血漿、又は血清)中の第1の治療物質の最大濃度(「Cmax」)は、治療期間中約1000ng/dl~1500ng/dlの範囲である。いくつかの実施形態では、Cmaxは、治療期間中1500ng/dl未満及び85ng/dl超である。治療方法のいくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液(全血、血漿、又は血清)中の第1の治療物質の最大濃度(「Cmax」)は、治療期間中約1000ng/ml~1500ng/mlの範囲である。いくつかの実施形態では、Cmaxは、治療期間中1500ng/ml未満及び85ng/ml超である。
いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液(全血、血漿、又は血清)中の第1の治療物質の最大濃度(「Cmax」)は、約1000ng/dl~約1500ng/dl、約1010ng/dl~約1500ng/dl、約1020ng/dl~約1500ng/dl、約1030ng/dl~約1500ng/dl、約1040ng/dl~約1500ng/dl、約1050ng/dl~約1500ng/dl、約1060ng/dl~約1500ng/dl、約1070ng/dl~約1500ng/dl、約1080ng/dl~約1500ng/dl、約1090ng/dl~約1500ng/dl、約1100ng/dl~約1500ng/dl、約1110ng/dl~約1500ng/dl、約1120ng/dl~約1500ng/dl、約1130ng/dl~約1500ng/dl、約1140ng/dl~約1500ng/dl、約1150ng/dl~約1500ng/dl、約1160ng/dl~約1500ng/dl、約1170ng/dl~約1500ng/dl、約1180ng/dl~約1500ng/dl、約1190ng/dl~約1500ng/dl、約1200ng/dl~約1500ng/dl、約1210ng/dl~約1500ng/dl、約1220ng/dl~約1500ng/dl、約1230ng/dl~約1500ng/dl、約1240ng/dl~約1500ng/dl、約1250ng/dl~約1500ng/dl、約1260ng/dl~約1500ng/dl、約1270ng/dl~約1500ng/dl、約1280ng/dl~約1500ng/dl、約1290ng/dl~約1500ng/dl、約1300ng/dl~約1500ng/dl、約1310ng/dl~約1500ng/dl、約1320ng/dl~約1500ng/dl、約1330ng/dl~約1500ng/dl、約1340ng/dl~約1500ng/dl、約1350ng/dl~約1500ng/dl、約1360ng/dl~約1500ng/dl、約1370ng/dl~約1500ng/dl、約1380ng/dl~約1500ng/dl、約1390ng/dl~約1500ng/dl約1400ng/dl~約1500ng/dl、約1410ng/dl~約1500ng/dl、約1420ng/dl~約1500ng/dl、約1430ng/dl~約1500ng/dl、約1440ng/dl~約1500ng/dl、約1450ng/dl~約1500ng/dl、約1460ng/dl~約1500ng/dl、約1470ng/dl~約1500ng/dl、約1480ng/dl~約1500ng/dl、又は約1490ng/dl~約1500ng/dlのCmaxである。
いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液(全血、血漿、又は血清)中の第1の治療物質の最大濃度(「Cmax」)は、約1000ng/ml~約1500ng/ml、約1010ng/ml~約1500ng/ml、約1020ng/ml~約1500ng/ml、約1030ng/ml~約1500ng/ml、約1040ng/ml~約1500ng/ml、約1050ng/ml~約1500ng/ml、約1060ng/ml~約1500ng/ml、約1070ng/ml~約1500ng/ml、約1080ng/ml~約1500ng/ml、約1090ng/ml~約1500ng/ml、約1100ng/ml~約1500ng/ml、約1110ng/ml~約1500ng/ml、約1120ng/ml~約1500ng/ml、約1130ng/ml~約1500ng/ml、約1140ng/ml~約1500ng/ml、約1150ng/ml~約1500ng/ml、約1160ng/ml~約1500ng/ml、約1170ng/ml~約1500ng/ml、約1180ng/ml~約1500ng/ml、約1190ng/ml~約1500ng/ml、約1200ng/ml~約1500ng/ml、約1210ng/ml~約1500ng/ml、約1220ng/ml~約1500ng/ml、約1230ng/ml~約1500ng/ml、約1240ng/ml~約1500ng/ml、約1250ng/ml~約1500ng/ml、約1260ng/ml~約1500ng/ml、約1270ng/ml~約1500ng/ml、約1280ng/ml~約1500ng/ml、約1290ng/ml~約1500ng/ml、約1300ng/ml~約1500ng/ml、約1310ng/ml~約1500ng/ml、約1320ng/ml~約1500ng/ml、約1330ng/ml~約1500ng/ml、約1340ng/ml~約1500ng/ml、約1350ng/ml~約1500ng/ml、約1360ng/ml~約1500ng/ml、約1370ng/ml~約1500ng/ml、約1380ng/ml~約1500ng/ml、約1390ng/ml~約1500ng/ml、約1400ng/ml~約1500ng/ml、約1410ng/ml~約1500ng/ml、約1420ng/ml~約1500ng/ml、約1430ng/ml~約1500ng/ml、約1440ng/ml~約1500ng/ml、約1450ng/ml~約1500ng/ml、約1460ng/ml~約1500ng/ml、約1470ng/ml~約1500ng/ml、約1480ng/ml~約1500ng/ml、又は約1490ng/ml~約1500ng/mlのCmaxである。
いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液(全血、血漿、又は血清)中の第1の治療物質の最大濃度(「Cmax」)は、1000ng/dl、約1010ng/dl、約1020ng/dl、約1030ng/dl、約1040ng/dl、約1050ng/dl、約1060ng/dl、約1070ng/dl、約1080ng/dl、約1090ng/dl、約1100ng/dl、約1110ng/dl、約1120ng/dl、約1130ng/dl、約1140ng/dl、約1150ng/dl、約1160ng/dl、約1170ng/dl、約1180ng/dl、約1190ng/dl、約1200ng/dl、約1210ng/dl、約1220ng/dl、約1230ng/dl、約1240ng/dl、約1250ng/dl、約1260ng/dl、約1270ng/dl、約1280ng/dl、約1290ng/dl、約1300ng/dl、約1310ng/dl、約1320ng/dl、約1330ng/dl、約1340ng/dl、約1350ng/dl、約1360ng/dl、約1370ng/dl、約1380ng/dl、約1390ng/dl、約1400ng/dl、約1410ng/dl、1420ng/dl、約1430ng/dl、約1440ng/dl、約1450ng/dl、約1460ng/dl、約1470ng/dl、約1480ng/dl、及び約1490ng/dlから選択される。
いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液(全血、血漿、又は血清)中の第1の治療物質の最大濃度(「Cmax」)は、1000ng/ml、約1010ng/ml、約1020ng/ml、約1030ng/ml、約1040ng/ml、約1050ng/ml、約1060ng/ml、約1070ng/ml、約1080ng/ml、約1090ng/ml、約1100ng/ml、約1110ng/ml、約1120ng/ml、約1130ng/ml、約1140ng/ml、約1150ng/ml、約1160ng/ml、約1170ng/ml、約1180ng/ml、約1190ng/ml、約1200ng/ml、約1210ng/ml、約1220ng/ml、約1230ng/ml、約1240ng/ml、約1250ng/ml、約1260ng/ml、約1270ng/ml、約1280ng/ml、約1290ng/ml、約1300ng/ml、約1310ng/ml、約1320ng/ml、約1330ng/ml、約1340ng/ml、約1350ng/ml、約1360ng/ml、約1370ng/ml、約1380ng/ml、約1390ng/ml、約1400ng/ml、約1410ng/ml、1420ng/ml、約1430ng/ml、約1440ng/ml、約1450ng/ml、約1460ng/ml、約1470ng/ml、約1480ng/ml、及び約1490ng/mlから選択される。
いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液(全血、血漿、又は血清)中の第1の治療物質の最大濃度(「Cmax」)は、約85ng/dl、約95ng/dl、約105ng/dl、約115ng/dl、約125ng/dl、約135ng/dl、約145ng/dl、約155ng/dl、約165ng/dl、約175ng/dl、約185ng/dl、約195ng/dl、約205ng/dl、約215ng/dl、約225ng/dl、約235ng/dl、約245ng/dl、約255ng/dl、約265ng/dl、約275ng/dl、約285ng/dl、約295ng/dl、約305ng/dl、約315ng/dl、約325ng/dl、約335ng/dl、約345ng/dl、約355ng/dl、約365ng/dl、約375ng/dl、約385ng/dl、約395ng/dl、約405ng/dl、約415ng/dl、約425ng/dl、約435ng/dl、約445ng/dl、約455ng/dl、約465ng/dl、約475ng/dl、約485ng/dl、約495ng/dl、約505ng/dl、約515ng/dl、約525ng/dl、約535ng/dl、約545ng/dl、約555ng/dl、約565ng/dl、約575ng/dl、約585ng/dl、約595ng/dl、約605ng/dl、約615ng/dl、約625ng/dl、約635ng/dl、約645ng/dl、約655ng/dl、約665ng/dl、約675ng/dl、約685ng/dl、約695ng/dl、約705ng/dl、約715ng/dl、約725ng/dl、約735ng/dl、約745ng/dl、約755ng/dl、約765ng/dl、約775ng/dl、約785ng/dl、約795ng/dl、約805ng/dl、約815ng/dl、約825ng/dl、約835ng/dl、約845ng/dl、約855ng/dl、約865ng/dl、約875ng/dl、約885ng/dl、約895ng/dl、約905ng/dl、約915ng/dl、約925ng/dl、約935ng/dl、約945ng/dl、約955ng/dl、約965ng/dl、約975ng/dl、約985ng/dl、約995ng/dl、約1005ng/dl、約1015ng/dl、約1025ng/dl、約1035ng/dl、約1045ng/dl、約1055/dl、約1065ng/dl、約1075ng/dl、約1085ng/dl、約1095ng/dl、約1105ng/dl、約1115ng/dl、約1125ng/dl、約1135ng/dl、約1145ng/dl、約1155ng/dl、約1165ng/dl、約1175ng/dl、約1185ng/dl、約1195ng/dl、約1205ng/dl、約1215ng/dl、約1225ng/dl、約1235ng/dl、約1245ng/dl、約1255ng/dl、約1265ng/dl、約1275ng/dl、約1285ng/dl、約1295ng/dl、約1305ng/dl、約1315ng/dl、約1325ng/dl、約1335ng/dl、約1345ng/dl、約1355、約1365ng/dl、約1375ng/dl、約1385ng/dl、約1395ng/dl、約1405ng/dl、約1415ng/dl、約1425ng/dl、約1435ng/dl、約1445ng/dl、約1455ng/dl、約1465ng/dl、約1475ng/dl、約1485ng/dl、約1495ng/dl、及び約1500ng/dlから選択される。
いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液(全血、血漿、又は血清)中の第1の治療物質の最大濃度(「Cmax」)は、約85ng/ml、約95ng/ml、約105ng/ml、約115ng/ml、約125ng/ml、約135ng/ml、約145ng/ml、約155ng/ml、約165ng/ml、約175ng/ml、約185ng/ml、約195ng/ml、約205ng/ml、約215ng/ml、約225ng/ml、約235ng/ml、約245ng/ml、約255ng/ml、約265ng/ml、約275ng/ml、約285ng/ml、約295ng/ml、約305ng/ml、約315ng/ml、約325ng/ml、約335ng/ml、約345ng/ml、約355ng/ml、約365ng/ml、約375ng/ml、約385ng/ml、約395ng/ml、約405ng/ml、約415ng/ml、約425ng/ml、約435ng/ml、約445ng/ml、約455ng/ml、約465ng/ml、約475ng/ml、約485ng/ml、約495ng/ml、約505ng/ml、約515ng/ml、約525ng/ml、約535ng/ml、約545ng/ml、約555ng/ml、約565ng/ml、約575ng/ml、約585ng/ml、約595ng/ml、約605ng/ml、約615ng/ml、約625ng/ml、約635ng/ml、約645ng/ml、約655ng/ml、約665ng/ml、約675ng/ml、約685ng/ml、約695ng/ml、約705ng/ml、約715ng/ml、約725ng/ml、約735ng/ml、約745ng/ml、約755ng/ml、約765ng/ml、約775ng/ml、約785ng/ml、約795ng/ml、約805ng/ml、約815ng/ml、約825ng/ml、約835ng/ml、約845ng/ml、約855ng/ml、約865ng/ml、約875ng/ml、約885ng/ml、約895ng/ml、約905ng/ml、約915ng/ml、約925ng/ml、約935ng/ml、約945ng/ml、約955ng/ml、約965ng/ml、約975ng/ml、約985ng/ml、約995ng/ml、約1005ng/ml、約1015ng/ml、約1025ng/ml、約1035ng/ml、約1045ng/ml、約1055/ml、約1065ng/ml、約1075ng/ml、約1085ng/ml、約1095ng/ml、約1105ng/ml、約1115ng/ml、約1125ng/ml、約1135ng/ml、約1145ng/ml、約1155ng/ml、約1165ng/ml、約1175ng/ml、約1185ng/ml、約1195ng/ml、約1205ng/ml、約1215ng/ml、約1225ng/ml、約1235ng/ml、約1245ng/ml、約1255ng/ml、約1265ng/ml、約1275ng/ml、約1285ng/ml、約1295ng/ml、約1305ng/ml、約1315ng/ml、約1325ng/ml、約1335ng/ml、約1345ng/ml、約1355、約1365ng/ml、約1375ng/ml、約1385ng/ml、約1395ng/ml、約1405ng/ml、約1415ng/ml、約1425ng/ml、約1435ng/ml、約1445ng/ml、約1455ng/ml、約1465ng/ml、約1475ng/ml、約1485ng/ml、約1495ng/ml、及び約1500ng/mlから選択される。
いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液(全血、血漿、又は血清)中の第1の治療物質の最大濃度(「Cmax」)は、約85ng/dl~1500ng/dlの範囲である。いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液(全血、血漿、又は血清)中の第1の治療物質の最大濃度(「Cmax」)は、約85ng/dl~約1500ng/dl、約95ng/dl~約1500ng/dl、約105ng/dl~約1500ng/dl、約115ng/dl~約1500ng/dl、約125ng/dl~約1500ng/dl、約135ng/dl~約1500ng/dl、約145ng/dl~約1500ng/dl、約155ng/dl~約1500ng/dl、約165ng/dl~約1500ng/dl、約175ng/dl~約1500ng/dl、約185ng/dl~約1500ng/dl、約195ng/dl~約1500ng/dl、約205ng/dl~約1500ng/dl、約215ng/dl~約1500ng/dl、約225ng/dl~約1500ng/dl、約235ng/dl~約1500ng/dl、約245ng/dl~約1500ng/dl、約255ng/dl~約1500ng/dl、約265ng/dl~約1500ng/dl、約275ng/dl~約1500ng/dl、約285ng/dl~約1500ng/dl、約295ng/dl~約1500ng/dl、約305ng/dl~約1500ng/dl、約315ng/dl~約1500ng/dl、約325ng/dl~約1500ng/dl、約335ng/dl~約1500ng/dl、約345ng/dl~約1500ng/dl、約355ng/dl~約1500ng/dl、約365ng/dl~約1500ng/dl、約375ng/dl~約1500ng/dl、約385ng/dl~約1500ng/dl、約395ng/dl~約1500ng/dl、約405ng/dl~約1500ng/dl、約415ng/dl~約1500ng/dl、約425ng/dl~約1500ng/dl、約435ng/dl~約1500ng/dl、約445ng/dl~約1500ng/dl、約455ng/dl~約1500ng/dl、約465ng/dl~約1500ng/dl、約475ng/dl~約1500ng/dl、約485ng/dl~約1500ng/dl、約495ng/dl~約1500ng/dl、約505ng/dl~約1500ng/dl、約515ng/dl~約1500ng/dl、約525ng/dl~約1500ng/dl、約535ng/dl~約1500ng/dl、約545ng/dl~約1500ng/dl、約555ng/dl~約1500ng/dl、約565ng/dl~約1500ng/dl、約575ng/dl~約1500ng/dl、約585ng/dl~約1500ng/dl、約595ng/dl~約1500ng/dl、約605ng/dl~約1500ng/dl、約615ng/dl~約1500ng/dl、約625ng/dl~約1500ng/dl、約635ng/dl~約1500ng/dl、約645ng/dl~約1500ng/dl、約655ng/dl~約1500ng/dl、約665ng/dl~約1500ng/dl、約675ng/dl~約1500ng/dl、約685ng/dl~約1500ng/dl、約695ng/dl~約1500ng/dl、約705ng/dl~約1500ng/dl、約715ng/dl~約1500ng/dl、約725ng/dl~約1500ng/dl、約735ng/dl~約1500ng/dl、約745ng/dl~約1500ng/dl、約755ng/dl~約1500ng/dl、約765ng/dl~約1500ng/dl、約785ng/dl~約1500ng/dl、約795ng/dl~約1500ng/dl、約805ng/dl~約1500ng/dl、約815ng/dl~約1500ng/dl、約825ng/dl~約1500ng/dl、約835ng/dl~約1500ng/dl、約845ng/dl~約1500ng/dl、約855ng/dl~約1500ng/dl、約865ng/dl~約1500ng/dl、約875ng/dl~約1500ng/dl、約885ng/dl~約1500ng/dl、約895ng/dl~約1500ng/dl、約905ng/dl~約1500ng/dl、約915ng/dl~約1500ng/dl、約925ng/dl~約1500ng/dl、約935ng/dl~約1500ng/dl、約945ng/dl~約1500ng/dl、約955ng/dl~約1500ng/dl、約965ng/dl~約1500ng/dl、約975ng/dl~約1500ng/dl、約985ng/dl~約1500ng/dl、約995ng/dl~約1500ng/dl、約1005ng/dl~約1500ng/dl、約1015ng/dl~約1500ng/dl、約1025ng/dl~約1500ng/dl、約1035ng/dl~約1500ng/dl、約1045ng/dl~約1500ng/dl、約1055ng/dl~約1500ng/dl、約1065ng/dl~約1500ng/dl、約1075ng/dl~約1500ng/dl、約1085ng/dl~約1500ng/dl、約1095ng/dl~約1500ng/dl、約1105ng/dl~約1500ng/dl、約1115ng/dl~約1500ng/dl、約1125ng/dl~約1500ng/dl、約1135ng/dl~約1500ng/dl、約1145ng/dl~約1500ng/dl、約1155ng/dl~約1500ng/dl、約1165ng/dl~約1500ng/dl、約1175ng/dl~約1500ng/dl、約1185ng/dl~約1500ng/dl、約1195ng/dl~約1500ng/dl、約1205ng/dl~約1500ng/dl、約1215ng/dl~約1500ng/dl、約1225ng/dl~約1500ng/dl、約1235ng/dl~約1500ng/dl、約1245ng/dl~約1500ng/dl、約1255ng/dl~約1500ng/dl、約1265ng/dl~約1500ng/dl、約1275ng/dl~約1500ng/dl、約1285ng/dl~約1500ng/dl、約1295ng/dl~約1500ng/dl、約1305ng/dl~約1500ng/dl、約1315ng/dl~約1500ng/dl、約1325ng/dl~約1500ng/dl、約1335ng/dl~約1500ng/dl、約1345ng/dl~約1500ng/dl、約1355ng/dl~約1500ng/dl、約1365ng/dl~約1500ng/dl、約1375ng/dl~約1500ng/dl、約1385ng/dl~約1500ng/dl、約1395ng/dl~約1500ng/dl、約1405ng/dl~約1500ng/dl、約1415ng/dl~約1500ng/dl、約1425ng/dl~約1500ng/dl、約1435ng/dl~約1500ng/dl、約1445ng/dl~約1500ng/dl、約1455ng/dl~約1500ng/dl、約1465ng/dl~約1500ng/dl、約1475ng/dl~約1500ng/dl、約1485ng/dl~約1500ng/dl、約1495ng/dl~約1500ng/dl、及び約1500ng/dl~約1500ng/dlから選択される。
いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液(全血、血漿、又は血清)中の第1の治療物質の最大濃度(「Cmax」)は、約85ng/ml~1500ng/mlの範囲である。いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液(全血、血漿、又は血清)中の第1の治療物質の最大濃度(「Cmax」)は、約85ng/ml~約1500ng/ml、約95ng/ml~約1500ng/ml、約105ng/ml~約1500ng/ml、約115ng/ml~約1500ng/ml、約125ng/ml~約1500ng/ml、約135ng/ml~約1500ng/ml、約145ng/ml~約1500ng/ml、約155ng/ml~約1500ng/ml、約165ng/ml~約1500ng/ml、約175ng/ml~約1500ng/ml、約185ng/ml~約1500ng/ml、約195ng/ml~約1500ng/ml、約205ng/ml~約1500ng/ml、約215ng/ml~約1500ng/ml、約225ng/ml~約1500ng/ml、約235ng/ml~約1500ng/ml、約245ng/ml~約1500ng/ml、約255ng/ml~約1500ng/ml、約265ng/ml~約1500ng/ml、約275ng/ml~約1500ng/ml、約285ng/ml~約1500ng/ml、約295ng/ml~約1500ng/ml、約305ng/ml~約1500ng/ml、約315ng/ml~約1500ng/ml、約325ng/ml~約1500ng/ml、約335ng/ml~約1500ng/ml、約345ng/ml~約1500ng/ml、約355ng/ml~約1500ng/ml、約365ng/ml~約1500ng/ml、約375ng/ml~約1500ng/ml、約385ng/ml~約1500ng/ml、約395ng/ml~約1500ng/ml、約405ng/ml~約1500ng/ml、約415ng/ml~約1500ng/ml、約425ng/ml~約1500ng/ml、約435ng/ml~約1500ng/ml、約445ng/ml~約1500ng/ml、約455ng/ml~約1500ng/ml、約465ng/ml~約1500ng/ml、約475ng/ml~約1500ng/ml、約485ng/ml~約1500ng/ml、約495ng/ml~約1500ng/ml、約505ng/ml~約1500ng/ml、約515ng/ml~約1500ng/ml、約525ng/ml~約1500ng/ml、約535ng/ml~約1500ng/ml、約545ng/ml~約1500ng/ml、約555ng/ml~約1500ng/ml、約565ng/ml~約1500ng/ml、約575ng/ml~約1500ng/ml、約585ng/ml~約1500ng/ml、約595ng/ml~約1500ng/ml、約605ng/ml~約1500ng/ml、約615ng/ml~約1500ng/ml、約625ng/ml~約1500ng/ml、約635ng/ml~約1500ng/ml、約645ng/ml~約1500ng/ml、約655ng/ml~約1500ng/ml、約665ng/ml~約1500ng/ml、約675ng/ml~約1500ng/ml、約685ng/ml~約1500ng/ml、約695ng/ml~約1500ng/ml、約705ng/ml~約1500ng/ml、約715ng/ml~約1500ng/ml、約725ng/ml~約1500ng/ml、約735ng/ml~約1500ng/ml、約745ng/ml~約1500ng/ml、約755ng/ml~約1500ng/ml、約765ng/ml~約1500ng/ml、約785ng/ml~約1500ng/ml、約795ng/ml~約1500ng/ml、約805ng/ml~約1500ng/ml、約815ng/ml~約1500ng/ml、約825ng/ml~約1500ng/ml、約835ng/ml~約1500ng/ml、約845ng/ml~約1500ng/ml、約855ng/ml~約1500ng/ml、約865ng/ml~約1500ng/ml、約875ng/ml~約1500ng/ml、約885ng/ml~約1500ng/ml、約895ng/ml~約1500ng/ml、約905ng/ml~約1500ng/ml、約915ng/ml~約1500ng/ml、約925ng/ml~約1500ng/ml、約935ng/ml~約1500ng/ml、約945ng/ml~約1500ng/ml、約955ng/ml~約1500ng/ml、約965ng/ml~約1500ng/ml、約975ng/ml~約1500ng/ml、約985ng/ml~約1500ng/ml、約995ng/ml~約1500ng/ml、約1005ng/ml~約1500ng/ml、約1015ng/ml~約1500ng/ml、約1025ng/ml~約1500ng/ml、約1035ng/ml~約1500ng/ml、約1045ng/ml~約1500ng/ml、約1055ng/ml~約1500ng/ml、約1065ng/ml~約1500ng/ml、約1075ng/ml~約1500ng/ml、約1085ng/ml~約1500ng/ml、約1095ng/ml~約1500ng/ml、約1105ng/ml~約1500ng/ml、約1115ng/ml~約1500ng/ml、約1125ng/ml~約1500ng/ml、約1135ng/ml~約1500ng/ml、約1145ng/ml~約1500ng/ml、約1155ng/ml~約1500ng/ml、約1165ng/ml~約1500ng/ml、約1175ng/ml~約1500ng/ml、約1185ng/ml~約1500ng/ml、約1195ng/ml~約1500ng/ml、約1205ng/ml~約1500ng/ml、約1215ng/ml~約1500ng/ml、約1225ng/ml~約1500ng/ml、約1235ng/ml~約1500ng/ml、約1245ng/ml~約1500ng/ml、約1255ng/ml~約1500ng/ml、約1265ng/ml~約1500ng/ml、約1275ng/ml~約1500ng/ml、約1285ng/ml~約1500ng/ml、約1295ng/ml~約1500ng/ml、約1305ng/ml~約1500ng/ml、約1315ng/ml~約1500ng/ml、約1325ng/ml~約1500ng/ml、約1335ng/ml~約1500ng/ml、約1345ng/ml~約1500ng/ml、約1355ng/ml~約1500ng/ml、約1365ng/ml~約1500ng/ml、約1375ng/ml~約1500ng/ml、約1385ng/ml~約1500ng/ml、約1395ng/ml~約1500ng/ml、約1405ng/ml~約1500ng/ml、約1415ng/ml~約1500ng/ml、約1425ng/ml~約1500ng/ml、約1435ng/ml~約1500ng/ml、約1445ng/ml~約1500ng/ml、約1455ng/ml~約1500ng/ml、約1465ng/ml~約1500ng/ml、約1475ng/ml~約1500ng/ml、約1485ng/ml~約1500ng/ml、約1495ng/ml~約1500ng/ml、及び約1500ng/ml~約1500ng/mlから選択される。
方法のいくつかの実施形態では、薬物投与後の時間に対する薬物投与後の対象の血液(全血、血漿、又は血清)中の薬物濃度のプロットの曲線下面積(「AUC」)として測定される経時的全薬物暴露は、約150ng hr/ml~約8000ng hr/mlの範囲である。いくつかの実施形態では、AUCは8000ng hr/ml未満であり、150ng hr/ml以上である。
方法のいくつかの実施形態では、薬物投与後の時間に対する薬物投与後の対象の血液(全血、血漿、又は血清)中の薬物濃度のプロットの曲線下面積(「AUC」)として測定される経時的全薬物暴露は、約100ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約150ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約200ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約400ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約600ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約800ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約1000ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約1200ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約1400ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約1600ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約1800ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約2000ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約2200ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約2400ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約2600ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約2800ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約3000ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約3200ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約3400ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約3600ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約3800ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約4000ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約4200ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約4400ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約4600ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約4800ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約5000ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約5200ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約5400ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約5600ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約5800ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約6000ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約6200ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約6400ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約6600ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約6800ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約7000ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約7200ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約7400ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約7600ng hr/ml~約8000ng hr/ml、及び約7800ng hr/ml~約8000ng hr/mlのAUCである。
方法のいくつかの実施形態では、時間に対する薬物投与後の対象の血液(全血、血漿、又は血清)中の薬物濃度のプロットの曲線下面積(「AUC」)として測定される経時的全薬物暴露は、約100ng hr/ml~約8000ng hr/ml、約150ng hr/ml~約7800ng hr/ml、約150ng hr/ml~約7600ng hr/ml、約150ng hr/ml~約7400ng hr/ml、約150ng hr/ml~約7200ng hr/ml、約150ng hr/ml~約7000ng hr/ml、約150ng hr/ml~約6800ng hr/ml、約150ng hr/ml~約6600ng hr/ml、約150ng hr/ml~約6400ng hr/ml、約150ng hr/ml~約6200ng hr/ml、約150ng hr/ml~約6000ng hr/ml、約150ng hr/ml~約5800ng hr/ml、約150ng hr/ml~約5600ng hr/ml、約150ng hr/ml~約5400ng hr/ml、約150ng hr/ml~約5200ng hr/ml、約150ng hr/ml~約5000ng hr/ml、約150ng hr/ml~約4800ng hr/ml、約150ng hr/ml~約4600ng hr/ml、約150ng hr/ml~約4400ng hr/ml、約150ng hr/ml~約4200ng hr/ml、約150ng hr/ml~約4000ng hr/ml、約150ng hr/ml~約3800ng hr/ml、約150ng hr/ml~約3600ng hr/ml、約150ng hr/ml~約3400ng hr/ml、約150ng hr/ml~約3200ng hr/ml、約150ng hr/ml~約3000ng hr/ml、約150ng hr/ml~約2800ng hr/ml、約150ng hr/ml~約2600ng hr/ml、約150ng hr/ml~約2400ng hr/ml、約150ng hr/ml~約2200ng hr/ml、約150ng hr/ml~約2000ng hr/ml、約150ng hr/ml~約1800ng hr/ml、約150ng hr/ml~約1600ng hr/ml、約150ng hr/ml~約1400ng hr/ml、約150ng hr/ml~約1200ng hr/ml、約150ng hr/ml~約1000ng hr/ml、約150ng hr/ml~約800ng hr/ml、約150ng hr/ml~約600ng hr/ml、約150ng hr/ml~約400ng hr/ml、約150ng hr/ml~約200ng hr/ml、又は約100ng hr/ml~約200ng hr/mlのAUCである。
方法のいくつかの実施形態では、時間に対する薬物投与後の対象の血液(全血、血漿、又は血清)中の薬物濃度のプロットの曲線下面積(「AUC」)として測定される経時的全薬物暴露は、約100ng hr/ml、約150ng hr/ml、約200ng hr/ml、約400ng hr/ml、約600ng hr/ml、約800ng hr/ml、約1000ng hr/ml、約1200ng hr/ml、約1400ng hr/ml、約1600ng hr/ml、約1800ng hr/ml、約2000ng hr/ml、約2200ng hr/ml、約2400年ng hr/ml、約2600ng hr/ml、約2800、約3000ng hr/ml、約3200ng hr/ml、約3400ng hr/ml、約3600ng hr/ml、約3800ng hr/ml約4000ng hr/ml、約4200ng hr/ml、約4400ng hr/ml、約4600ng hr/ml、約4800ng hr/ml、約5000ng hr/ml、約5200ng hr/ml、約5400ng hr/ml、約5600ng hr/ml、約5800ng hr/ml、約6000ng hr/ml、約6200ng hr/ml、約6400ng hr/ml、約6600ng hr/ml、約6800ng hr/ml、約7000ng hr/ml、約7200ng hr/ml、約7400ng hr/ml、約7600ng hr/ml、約7800ng hr/mlであり、及び約8000ng hr/mlから選択される。
別態様において、本発明は、治療の方法、又は疾患(病状)を治療するための組成物の使用方法であって、そのような治療を必要とする対象に第1の治療物質と第2の治療物質の組み合わせを投与することを含み、
(i)化合物(1):
(i)化合物(1):
又はその薬学的に許容される塩を含む第1の治療物質を対象に投与することと、
(ii)薬物動態学的プロファイルを用いて、対象における化合物(1)又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物のレベルを監視することと、
(iii)対象における第1の治療物質のレベル次第で第2の治療物質を投与することと、
を含む方法を提供する。方法のいくつかの実施形態では、監視するステップは、薬物動態学的プロファイルを構築するのに適する時点で対象から取得される少なくとも2種類の試料中の化合物(1)又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物の濃度を用いて、対象についての化合物(1)又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物の薬物動態プロファイルを構築することを含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2種類の試料が、実験室での化合物(1)又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物の定量化前に、ポイント・オブ・ケア装置若しくはポイント・オブ・ユース装置上で、又は少なくとも2種類の試料保管に適するマトリックス上での収集又は自己収集によって、ポイント・オブ・ケア又はポイント・オブ・ユースにて収集される。方法のいくつかの実施形態では、ポイント・オブ・ケア装置又はポイント・オブ・ユース装置のそれぞれは、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物を定量することができる。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態プロファイルは、対象のための化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の投与を導くのに適する薬物動態パラメータを含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2種類の試料は2~12種類の試料を含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2種類の試料は、8時間、24時間、48時間、又は72時間までの期間にわたって収集される。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態パラメータは、AUC、AUCinf、Tmax、Cmax、閾値を超える時間、定常状態濃度、吸収速度、クリアランス速度、分配速度、半減期T-1/2又は非コンパートメント薬物動態(PK)分析若しくは生理学的モデルベースコンパートメントPK解析を含むコンパートメントPK分析から導き出されるパラメータからなる群から選択される、少なくとも1つのパラメータを含む。方法のいくつかの実施形態では、治療方法は、対象の薬物動態プロファイルを含むレポートを生成することをさらに含む。方法のいくつかの実施形態では、レポートは、対象の薬物動態プロファイルに基づく投薬に関する推奨を含む。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の投与量の減少が、1以上の薬物動態パラメータに基づいて、毒性リスクを減少させるために指示される。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の投与量の減少が閾値を超える時間に基づいて示され、閾値は、それを超えると毒性が生じる薬物濃度、又は薬物動態プロファイルを適切に説明するためのAUC、AUCinf、平均滞留時間(MRT)、薬物動態プロファイルを定義する指数、定常状態での分布容積(Vss)、終末相の分布容積(Vz)若しくは薬物動態学的変数のグループの組み合わせのうちの1以上である。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の用量調節が、1以上の薬物動態パラメータに基づいて、有効性を増加させるように示される。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の投与量の増加が、薬物動態プロファイルを適切に説明するためのAUC、AUCinf、MRT、薬物動態プロファイルを定義する指数、定常状態での分布容積(Vss)、終末相の分布容積(Vz)又は薬物動態学的変数のグループの組み合わせのうちの1以上に基づいて示される。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の用量は、所望の目標値の5%~25%以内に調整される。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2種類の試料のそれぞれが、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物の濃度を決定するためのポイント・オブ・ケア装置又はポイント・オブ・ユース装置に適用され、ポイント・オブ・ケア装置又はポイント・オブ・ユース装置は、少なくとも2種類の試料のうちの1以上の側方流動ストリップへの適用が試料中の薬物の画分を側方流動ストリップの構成要素と結合させ、適用される試料中の薬物濃度に比例する検出可能なシグナルを生成するような構造及び組成を有する、側方流動ストリップを含む。方法のいくつかの実施形態では、実験室での定量化前に、少なくとも2種類の試料が、少なくとも2種類の試料の保管に適するマトリックスに適用される。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2種類の試料は、乾燥した血液スポットとして保管される。方法のいくつかの実施形態では、薬物濃度は、ELISA、LC MS MS、LC UV又はLCMSによって測定される。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態パラメータは、定常状態濃度、吸収、及び半減期Tl/2のうちの少なくとも1つを含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2種類の試料のうちの少なくとも1種類は全血である。
(ii)薬物動態学的プロファイルを用いて、対象における化合物(1)又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物のレベルを監視することと、
(iii)対象における第1の治療物質のレベル次第で第2の治療物質を投与することと、
を含む方法を提供する。方法のいくつかの実施形態では、監視するステップは、薬物動態学的プロファイルを構築するのに適する時点で対象から取得される少なくとも2種類の試料中の化合物(1)又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物の濃度を用いて、対象についての化合物(1)又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物の薬物動態プロファイルを構築することを含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2種類の試料が、実験室での化合物(1)又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物の定量化前に、ポイント・オブ・ケア装置若しくはポイント・オブ・ユース装置上で、又は少なくとも2種類の試料保管に適するマトリックス上での収集又は自己収集によって、ポイント・オブ・ケア又はポイント・オブ・ユースにて収集される。方法のいくつかの実施形態では、ポイント・オブ・ケア装置又はポイント・オブ・ユース装置のそれぞれは、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物を定量することができる。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態プロファイルは、対象のための化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の投与を導くのに適する薬物動態パラメータを含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2種類の試料は2~12種類の試料を含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2種類の試料は、8時間、24時間、48時間、又は72時間までの期間にわたって収集される。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態パラメータは、AUC、AUCinf、Tmax、Cmax、閾値を超える時間、定常状態濃度、吸収速度、クリアランス速度、分配速度、半減期T-1/2又は非コンパートメント薬物動態(PK)分析若しくは生理学的モデルベースコンパートメントPK解析を含むコンパートメントPK分析から導き出されるパラメータからなる群から選択される、少なくとも1つのパラメータを含む。方法のいくつかの実施形態では、治療方法は、対象の薬物動態プロファイルを含むレポートを生成することをさらに含む。方法のいくつかの実施形態では、レポートは、対象の薬物動態プロファイルに基づく投薬に関する推奨を含む。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の投与量の減少が、1以上の薬物動態パラメータに基づいて、毒性リスクを減少させるために指示される。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の投与量の減少が閾値を超える時間に基づいて示され、閾値は、それを超えると毒性が生じる薬物濃度、又は薬物動態プロファイルを適切に説明するためのAUC、AUCinf、平均滞留時間(MRT)、薬物動態プロファイルを定義する指数、定常状態での分布容積(Vss)、終末相の分布容積(Vz)若しくは薬物動態学的変数のグループの組み合わせのうちの1以上である。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の用量調節が、1以上の薬物動態パラメータに基づいて、有効性を増加させるように示される。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の投与量の増加が、薬物動態プロファイルを適切に説明するためのAUC、AUCinf、MRT、薬物動態プロファイルを定義する指数、定常状態での分布容積(Vss)、終末相の分布容積(Vz)又は薬物動態学的変数のグループの組み合わせのうちの1以上に基づいて示される。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の用量は、所望の目標値の5%~25%以内に調整される。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2種類の試料のそれぞれが、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物の濃度を決定するためのポイント・オブ・ケア装置又はポイント・オブ・ユース装置に適用され、ポイント・オブ・ケア装置又はポイント・オブ・ユース装置は、少なくとも2種類の試料のうちの1以上の側方流動ストリップへの適用が試料中の薬物の画分を側方流動ストリップの構成要素と結合させ、適用される試料中の薬物濃度に比例する検出可能なシグナルを生成するような構造及び組成を有する、側方流動ストリップを含む。方法のいくつかの実施形態では、実験室での定量化前に、少なくとも2種類の試料が、少なくとも2種類の試料の保管に適するマトリックスに適用される。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2種類の試料は、乾燥した血液スポットとして保管される。方法のいくつかの実施形態では、薬物濃度は、ELISA、LC MS MS、LC UV又はLCMSによって測定される。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態パラメータは、定常状態濃度、吸収、及び半減期Tl/2のうちの少なくとも1つを含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2種類の試料のうちの少なくとも1種類は全血である。
V.TNF関連アポトーシス誘導リガンド(「TRAIL」)
TRAILタンパク質は、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩によって誘導されるTRAIL発現を検出するために、対象から取得した試験試料においてアッセイできる。免疫アッセイ法が試料中のTRAILをアッセイするために用いられ、非限定的に、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、酵素結合免疫濾過測定法(ELIFA)、フローサイトメトリー、免疫ブロット、免疫沈降、免疫組織化学、免疫細胞化学、発光免疫測定法(LIA)、蛍光免疫測定法(FIA)、及びラジオイムノアッセイを含む。アッセイ方法を用いて、定性的及び/又は定量的結果を得てもよい。試料の定性分析と定量分析の両方に適するアッセイ法の具体的詳細は標準的な参考文献に記載されており、代表的なものとしては、E.Harlow及びD.Lane、抗体:実験室マニュアル、Cold Spring Harbor Laboratory Press、1988;F.Breitling及びS.Diibel、組み換え抗体、John Wiley & Sons、ニューヨーク、1999;H.Zola、モノクローナル抗体:モノクローナル抗体及び改変された抗体誘導体の調製及び使用(Preparation and Use of Monoclonal Antibodies and Engineered Antibody Derivatives)、基礎:バックグラウンドからベンチまで(From Background to Bench)、BIOS Scientific Publishers、2000;B.K.C.Lo、抗体操作 Antibody Engineering):方法とプロトコル、分子生物学の方法、Humana Press、2003;F.M.Ausubelら(編)、分子生物学のショートプロトコル(Short Protocols in Molecular Biology)、カレント・プロトコール、Wiley、2002;S.Klussman(編)、アプタマーのハンドブック(The Aptamer Handbook):機能オリゴヌクレオチド及びその応用(Functional Oligonucleotides and Their Applications)、Wiley、2006;Ormerod,M.G.、フローサイトメトリー:実践的なアプローチ、Oxford University Press、2000;Givan,A.L.,フローサイトメトリー:第一原理(first principles)、Wiley、ニューヨーク、2001;Gorczyca,W.、腫瘍性血液学におけるフローサイトメトリー(Flow Cytometry in Neoplastic Hematology):形態-免疫表現型の相関(morphologic-immunophenotypic correlation)、Taylor & Francis、2006;Crowther,J.R.,ELISAガイドブック(The ELISA Guidebook)分子生物学の方法、Humana Press、2000;Wild,D.,免疫測定法ハンドブック(The Immunoassay Handbook)、第3版、Elsevier Science、2005、並びにJ.Sambrook及びD.W.Russell、分子クローニング(Molecular Cloning):実験室マニュアル、Cold Spring Harbor Laboratory Press、第3版、2001が含まれる。
TRAILタンパク質は、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩によって誘導されるTRAIL発現を検出するために、対象から取得した試験試料においてアッセイできる。免疫アッセイ法が試料中のTRAILをアッセイするために用いられ、非限定的に、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、酵素結合免疫濾過測定法(ELIFA)、フローサイトメトリー、免疫ブロット、免疫沈降、免疫組織化学、免疫細胞化学、発光免疫測定法(LIA)、蛍光免疫測定法(FIA)、及びラジオイムノアッセイを含む。アッセイ方法を用いて、定性的及び/又は定量的結果を得てもよい。試料の定性分析と定量分析の両方に適するアッセイ法の具体的詳細は標準的な参考文献に記載されており、代表的なものとしては、E.Harlow及びD.Lane、抗体:実験室マニュアル、Cold Spring Harbor Laboratory Press、1988;F.Breitling及びS.Diibel、組み換え抗体、John Wiley & Sons、ニューヨーク、1999;H.Zola、モノクローナル抗体:モノクローナル抗体及び改変された抗体誘導体の調製及び使用(Preparation and Use of Monoclonal Antibodies and Engineered Antibody Derivatives)、基礎:バックグラウンドからベンチまで(From Background to Bench)、BIOS Scientific Publishers、2000;B.K.C.Lo、抗体操作 Antibody Engineering):方法とプロトコル、分子生物学の方法、Humana Press、2003;F.M.Ausubelら(編)、分子生物学のショートプロトコル(Short Protocols in Molecular Biology)、カレント・プロトコール、Wiley、2002;S.Klussman(編)、アプタマーのハンドブック(The Aptamer Handbook):機能オリゴヌクレオチド及びその応用(Functional Oligonucleotides and Their Applications)、Wiley、2006;Ormerod,M.G.、フローサイトメトリー:実践的なアプローチ、Oxford University Press、2000;Givan,A.L.,フローサイトメトリー:第一原理(first principles)、Wiley、ニューヨーク、2001;Gorczyca,W.、腫瘍性血液学におけるフローサイトメトリー(Flow Cytometry in Neoplastic Hematology):形態-免疫表現型の相関(morphologic-immunophenotypic correlation)、Taylor & Francis、2006;Crowther,J.R.,ELISAガイドブック(The ELISA Guidebook)分子生物学の方法、Humana Press、2000;Wild,D.,免疫測定法ハンドブック(The Immunoassay Handbook)、第3版、Elsevier Science、2005、並びにJ.Sambrook及びD.W.Russell、分子クローニング(Molecular Cloning):実験室マニュアル、Cold Spring Harbor Laboratory Press、第3版、2001が含まれる。
本発明の医薬組成物の効果の検出のために、TRAILについて試料をアッセイ及び分析するためのプロトコルの例は、Wafik S.El-deiryらの米国特許出願第二012/0276088号に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明のいくつかの実施形態では、TRAILについてのアッセイは、対象を監視するために使用される。したがって、例えば、試験試料は、治療の有効性を評価するために、本発明の医薬組成物を用いる治療前に、かつ治療中及び/又は治療後の1以上の時点で対象から取得される。さらなる例では、試験試料は、疾患若しくは治癒の経過又は進行を評価するために、様々な時点で対象から取得される。一実施形態では、循環腫瘍細胞からの細胞死受容体を分析して、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の投与が細胞死受容体の量又は種類を増加させるかどうかを確認することもできる。
本明細書に記載の方法及び組成物を用いて治療される癌は、新生物発生前の過剰増殖、上皮内癌、腫瘍及び転移を含むが、これらに限定されない異常な細胞増殖を特徴とする。本発明の方法及び組成物は、癌の予防並びに徴候及び/又は症状の改善に使用できる。対象中の癌の治療に言及するために使用する用語「治療(treating)」及び「治療(treatment)」は、癌の進行を遅延する並びに/又は癌の徴候若しくは症状を軽減又は改善するなど、対象中の癌を予防する、阻害する又は改善することを含む。本発明の方法及び組成物を用いて治療される癌の例としては、乳癌、CNS癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、肺癌、及びリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
VI.マルチモーダル治療方法
一態様では、本発明は、そのような治療を必要とする対象への化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の投与が他の治療様式の投与によって補われる、マルチモーダル治療方法に関する。一実施形態では、本発明のマルチモーダル治療方法は、放射線療法と併用して、又は放射線が有効ではなかったと判定された後に、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。一実施形態では、本発明のマルチモーダル治療方法は、放射線療法と併用して、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物及び放射線療法は、任意の順序で、同時に又は連続的に投与される。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、連続的な設定で放射線療法と併用して対象に投与することを含む。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を放射線療法と同時に投与することを含む。一実施形態では、本発明のマルチモーダル治療方法は、癌の治療のために使用される。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、そのような治療を必要とする癌対象に、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することと、放射ビームを癌細胞に照射することと、を含む。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、癌対象に処方される線量体積ヒストグラム(DVH)を供給するために等角放射線療法(CRT)技術を使用する。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、癌細胞に放射線を供給するために強度変調放射線治療(IMRT)技術を使用する。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、治療中に対象中の腫瘍の動きを補償する技術を使用する(例えば、放射線の用量が、患者が呼吸するのにつれて移動する胸部腫瘍に投与されなければならない場合)。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、呼吸サイクルにわたって腫瘍の動きを補償するために、4次元コンピュータ断層撮影法(4D CT)スキャン技術を使用して供給される放射線場を調整する。
一態様では、本発明は、そのような治療を必要とする対象への化合物(1)又はその薬学的に許容される塩の投与が他の治療様式の投与によって補われる、マルチモーダル治療方法に関する。一実施形態では、本発明のマルチモーダル治療方法は、放射線療法と併用して、又は放射線が有効ではなかったと判定された後に、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。一実施形態では、本発明のマルチモーダル治療方法は、放射線療法と併用して、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物及び放射線療法は、任意の順序で、同時に又は連続的に投与される。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、連続的な設定で放射線療法と併用して対象に投与することを含む。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を放射線療法と同時に投与することを含む。一実施形態では、本発明のマルチモーダル治療方法は、癌の治療のために使用される。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、そのような治療を必要とする癌対象に、化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することと、放射ビームを癌細胞に照射することと、を含む。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、癌対象に処方される線量体積ヒストグラム(DVH)を供給するために等角放射線療法(CRT)技術を使用する。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、癌細胞に放射線を供給するために強度変調放射線治療(IMRT)技術を使用する。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、治療中に対象中の腫瘍の動きを補償する技術を使用する(例えば、放射線の用量が、患者が呼吸するのにつれて移動する胸部腫瘍に投与されなければならない場合)。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、呼吸サイクルにわたって腫瘍の動きを補償するために、4次元コンピュータ断層撮影法(4D CT)スキャン技術を使用して供給される放射線場を調整する。
所定の分画されたIMRT(強度変調放射線治療)、ガンマナイフ、陽子線治療及び近接照射療法であるガンマ放射線を含む、放射線の任意の適切な種類は、本発明のマルチモーダル治療方法で使用できる。放射線療法及び化合物(1)又はその薬学的に許容される塩を用いて、神経膠芽腫又は肺癌から脳に転移した疾患などの脳腫瘍を治療できる。本発明のマルチモーダル治療方法を用いて、肺癌、膵臓癌、直腸癌、乳癌、肉腫、前立腺癌、婦人科悪性腫瘍、及びリンパ腫を治療できる。ガンマナイフは、脳転移を治療するために頻繁に使用されている。一実施形態では、本発明のマルチモーダル治療方法は、脳腫瘍、前立腺癌及び、近傍の正常組織に対する毒性を最小限にすることが非常に大切な重要臓器に近接するあらゆる腫瘍を含む、癌を治療するための陽子線治療の使用を含む。
一実施形態では、本発明のマルチモーダル治療方法は、治療化合物(1)又はその薬学的に許容される塩から生じる毒性に加えることなく、微小残存病変を排除する。一実施形態では、本発明のマルチモーダル治療方法は、治療を受けている対象において予後を改善し、かつ/又は疾患(病状)若しくは病状に関連する有害な副作用を減少させる。
VII.化合物(1)の塩及び関連類似体の合成
上記の化合物(1)で表される化合物は、以下のスキーム1に示す合成法により調製できる。
上記の化合物(1)で表される化合物は、以下のスキーム1に示す合成法により調製できる。
一実施形態では、化合物(1)のジ塩酸塩の製造プロセスは、商業的に入手可能な、N-ベンジル-3-カルボメトキシ-4-ピペリドン塩酸塩としても知られている中間化合物(3)から始まる。一実施形態では、合成プロセスは、塩基で(3)の中間化合物を中和して(ステップ1)遊離塩基(4)の化合物を生成することを含む。一実施形態では、合成プロセスは、無機塩基で(3)の中間化合物を中和して(4)の化合物を生成することを含む。一実施形態では、合成プロセスは、有機塩基で(3)の中間化合物を中和して(4)の化合物を生成することを含む。一実施形態では、(3)の中間化合物をアルコールの存在下で中和する。このような一実施形態では、(3)の中間化合物をn-ブタノールの存在下で中和する。一実施形態では、(3)の中間化合物を少なくとも1つの有機溶媒の存在下で中和する。このような一実施形態では、(3)の中間化合物をn-ブタノール及び/又は酢酸エチルの存在下で中和する。一実施形態では、(3)の中間化合物を、塩基及び少なくとも1種の有機溶媒の存在下で中和する。このような一実施形態では、(3)の中間化合物をNaHCO3及びn-ブタノールの存在下で中和する。一実施形態では、(3)の中間化合物をn-ブタノール及びトリエチルアミン(Et3N)の存在下で中和する。
一実施形態では、合成方法は、(4)の化合物を(5)の化合物と反応させて(工程2)、(1)の中間化合物を生成することを含む、一実施形態では、ステップ2の反応は、(5)の化合物と共に(4)の化合物を加熱することを含む。一実施形態では、ステップ2の反応は、溶媒の存在下で(4)の化合物と(5)の化合物を加熱還流することを含む。一実施形態では、ステップ2の反応は、反応中に形成される水及び/又はメタノール(MeOH)を除去するためのディーン・スターク(Dean-stark)トラップの使用を含む。
一実施形態では、合成方法は、(1)の化合物のジ塩酸塩を形成すること(ステップ3)を含む。一実施形態では、ステップ3の反応は、ジオキサン中のHClで(1)の化合物を処理することを含む。一実施形態では、ステップ3の反応は、ジオキサン中の4NのHClで(3)の化合物を処理することを含む。
一実施形態では、合成プロセスは、必要に応じて、化合物(1)のジ塩の再結晶化を含む。
好ましい一実施形態では、化合物(1)のジ塩酸塩の調製のための合成方法は、以下のスキーム2に示す通りである。
VIII.化合物(1)及び関連化合物の誘導体、類似体並びに塩
一形態では、本発明は、化合物(1)の類似体及び関連する塩、並びにその製造方法を提供する。当業者なら、方法及び医薬組成物に関連する原理並びに概念を含む、化合物(1)及びその塩と組み合わせて上で記載される同じ一般的な原理及び概念が、化合物(1)の誘導体及び類似体並びに化合物(1)の塩並びにそれらの塩に均等に適用されると理解するであろう。
一形態では、本発明は、化合物(1)の類似体及び関連する塩、並びにその製造方法を提供する。当業者なら、方法及び医薬組成物に関連する原理並びに概念を含む、化合物(1)及びその塩と組み合わせて上で記載される同じ一般的な原理及び概念が、化合物(1)の誘導体及び類似体並びに化合物(1)の塩並びにそれらの塩に均等に適用されると理解するであろう。
一実施形態では、化合物(1)に関連する化合物は、化合物(10):
の構造を有する。上記の式中、R1及びR2は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、及び複素環基を表す。別の実施形態では、化合物(1)に関連する化合物は、化合物(10)の構造を有し、R1及びR2は、互いに独立して、H、C1-4アルキル、C1-4アルキルフェニル、C1-4アルキルフェニルケトン、C1-4ベンジル-ピペラジン、及びC1-4アルキルチエニルからなる群から選択され、C1-4アルキル、C1-4アルキルフェニル、C1-4アルキルフェニルケトン、及びC1-4ベンジル-ピペラジンは、C1-4アルキル、ヒドロキシル、又はハロで任意に置換されている。さらに別の実施形態では、化合物(1)に関連する化合物は、化合物(10)の構造を有し、R1及びR2は、互いに独立して、H、CH3、CH2Ph、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-チエニル)、CH2CH2Ph、CH2CH2(4-N-ベンジルピペラジン)、CH2-(2,4-ジF-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh、及び(CH2)3CO-(4-F-Ph)からなる群から選択される(以下、「(CH2)3CO-(4-F-Ph)」を「(CH2)3CO-4F-Ph」と表記することがある)。いくつかの実施形態では、R1がCH2Phを表す場合、R2はCH2-((2-CH3)-Phを表さない。
スキーム3及び4に示すように、化合物(10)は、1-R1-4-オキソ-3-ピペリジンカルボキシレートから開始するか、又は化合物(6)と化合物(12)を反応させることによって合成できる。
スキーム3は、化合物(6)から始まる化合物(10)の合成を示す。一実施形態では、スキーム3に示すように、アンモニアとの反応によって化合物(6)を4-アミノ-3-ピリジンカルボン酸エステルメチルエステル(7)(又はメチル4-アミノ-1-R1-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボキシレート)に変換した。一実施形態では、化合物(7)(又は4-アミノ-3-ピリジンカルボン酸エステルメチルエステル(7))を2-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(8)で処理して化合物(9)を作製し、これをR2X(R2は上記で定義の通りであり、Xはハロゲン又は等価な脱離基である)でアルキル化して、R2置換基で異なる価を有する化合物(10)を生成した。
スキーム4は、化合物(6)及び化合物(12)から始まる化合物(10)の合成を示す。一実施形態では、スキーム4に示すように、化合物(12)を化合物(8)から調製する。一実施形態では、化合物(12)を化合物(6)で処理し、R2置換基で異なる価を有する化合物(10)を生成した。
スキーム5は、化合物(11)から始まる化合物(10)の合成を示す。一実施形態では、スキーム5に示すように、環7位のN原子に窒素保護基(P)を有する化合物(11)を最初に脱保護し次いでR1X(式中、R1は、上記で定義の通りであり、Xはハロゲン又は等価な脱離基である)でアルキル化して、R1置換基で異なる価を有する化合物(10)を生成した。いくつかの実施形態では、化合物(10)は、塩、例えば、2TFA塩又は2HCl塩として調製できる。いくつかの実施形態では、化合物(10)は、上述のスキーム2に類似した以下のスキームによって、2HCl塩として調製できる。
一実施形態では、類似体は化合物(25):
の構造を有する。上記の式中、Yは、NR4又はOを表し、R1、R2、R3、及びR4は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、及び複素環基を表す。いくつかの実施形態では、R1、R2、R3、及びR4は、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、R1、R2、R3、及びR4中の一部又は全ての水素は、重水素で置換されていてもよい。他の実施形態では、類似体は化合物(25)の構造を有し、R1、R2、R3、及びR4は、互いに独立して、H、C1-4アルキル、C1-4アルキルフェニル、C1-4アルキルフェニルケトン、C1-4ベンジルピペラジン、及びC1-4アルキルチエニルからなる群から選択され、C1-4アルキル、C1-4アルキルフェニル、C1-4アルキルフェニルケトン、及びC1-4ベンジルピペラジンは、C1-4アルキル、ヒドロキシル、又はハロで任意に置換されている。さらに他の実施形態では、類似体は化合物(25)の構造を有し、R1、R2、R3、及びR4は、互いに独立して、H、CH3、CH2Ph、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-チエニル)、CH2CH2Ph、CH2CH2(4-N-ベンジルピペラジン)、CH2-(2,4-ジF-PH)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh、及び(CH2)3CO-4F-Phからなる群から選択される。
一実施形態では、類似体は、化合物(26):
の構造を有する。上記の式中、R1及びR2は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、及び複素環基を表す。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、R1及びR2中の一部又は全ての水素は、重水素で置換されていてもよい。他の実施形態では、類似体は化合物(26)の構造を有し、R1及びR2は、互いに独立して、H、C1-4アルキル、C1-4アルキルフェニル、C1-4アルキルフェニルケトン、C1-4ベンジルピペラジン、及びC1-4アルキルチエニルからなる群から選択され、C1-4アルキル、C1-4アルキルフェニル、C1-4アルキルフェニルケトン、及びC1-4ベンジルピペラジンは、C1-4アルキル、ヒドロキシル、又はハロで任意に置換されている。さらに他の実施形態では、類似体は化合物(26)の構造を有し、R1及びR2は、互いに独立して、H、CH3、CH2Ph、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-チエニル)、CH2CH2Ph、CH2CH2(4-N-ベンジルピペラジン)、CH2-(2,4-ジF-Ph)、CH2-(2,3,4-トリF-Ph)、CH2-(2,3,4,5-クアドラF-Ph)、CH2-(ペンタF-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh、及び(CH2)3CO-4F-Phからなる群から選択される。さらに他の実施形態では、類似体は化合物(26)の構造を有し、R1及びR2は、互いに独立して、C6H4(CH3)、C6H3(CH3)2、C6H2(CH3)3、C6H(CH3)4、C6(CH3)5、CH2-C6H4(CH3)、CH2-C6H3(CH3)2、CH2-C6H2(CH3)3、CH2-C6H(CH3)4、CH2-C6(CH3)5からなる群から選択される。さらに他の実施形態では、類似体は化合物(26)の構造を有し、R1及びR2は、互いに独立して、C6H4(OH)、C6H3(OH)2、C6H2(OH)3、C6H(OH)4、C6(OH)5、CH2-C6H4(OH)、CH2-C6H3(OH)2、CH2-C6H2(OH)3、CH2-C6H(OH)4、CH2-C6(OH)5からなる群から選択される。
一実施形態では、類似体は、化合物(27):
の構造を有する。上記の式中、R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、及び複素環基を表す。いくつかの実施形態では、R1は、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、R1中の一部又は全ての水素は、重水素で置換されていてもよい。他の実施形態では、類似体は化合物(27)の構造を有し、R1は、H、C1-4アルキル、C1-4アルキルフェニル、C1-4アルキルフェニルケトン、C1-4ベンジルピペラジン、及びC1-4アルキルチエニルからなる群から選択され、C1-4アルキル、C1-4アルキルフェニル、C1-4アルキルフェニルケトン、及びC1-4ベンジルピペラジンは、C1-4アルキル、ヒドロキシル、又はハロで任意に置換されている。さらに他の実施形態では、類似体は化合物(27)の構造を有し、R1は、H、CH3、CH2Ph、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-チエニル)、CH2CH2Ph、CH2CH2(4-N-ベンジルピペラジン)、CH2-(2,4-ジF-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh、及び(CH2)3CO-4F-Phからなる群から選択される。
一実施形態では、類似体は、化合物(28):
の構造を有する。上記の式中、R1及びR2は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、及び複素環基を表す。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、R1及びR2中の一部又は全ての水素は、重水素で置換されていてもよい。他の実施形態では、類似体は化合物(28)の構造を有し、R1及びR2は、互いに独立して、H、C1-4アルキル、C1-4アルキルフェニル、C1-4アルキルフェニルケトン、C1-4ベンジルピペラジン、及びC1-4アルキルチエニルからなる群から選択され、C1-4アルキル、C1-4アルキルフェニル、C1-4アルキルフェニルケトン、及びC1-4ベンジルピペラジンは、C1-4アルキル、ヒドロキシル、又はハロで任意に置換されている。さらに他の実施形態では、類似体は化合物(28)の構造を有し、R1及びR2は、互いに独立して、H、CH3、CH2Ph、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-チエニル)、CH2CH2Ph、CH2CH2(4-N-ベンジルピペラジン)、CH2-(2,4-ジF-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh、及び(CH2)3CO-4F-Phからなる群から選択される。
一実施形態では、類似体は、化合物(29):
の構造を有する。上記の式中、R1及びR2は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、及び複素環基を表す。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、R1及びR2中の一部又は全ての水素は、重水素で置換されていてもよい。他の実施形態では、類似体は化合物(29)の構造を有し、R1及びR2は、互いに独立して、H、C1-4アルキル、C1-4アルキルフェニル、C1-4アルキルフェニルケトン、C1-4ベンジルピペラジン、及びC1-4アルキルチエニルからなる群から選択され、C1-4アルキル、C1-4アルキルフェニル、C1-4アルキルフェニルケトン、及びC1-4ベンジルピペラジンは、C1-4アルキル、ヒドロキシル、又はハロで任意に置換されている。さらに他の実施形態では、類似体は化合物(29)の構造を有し、R1及びR2は、互いに独立して、H、CH3、CH2Ph、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-チエニル)、CH2CH2Ph、CH2CH2(4-N-ベンジルピペラジン)、CH2-(2,4-ジF-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh、及び(CH2)3CO-4F-Phからなる群から選択される。
一実施形態では、類似体は、化合物(30):
の構造を有する。上記の式中、R1及びR2は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、及び複素環基を表す。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、R1及びR2中の一部又は全ての水素は、重水素で置換されていてもよい。他の実施形態では、類似体は化合物(30)の構造を有し、R1及びR2は、互いに独立して、H、C1-4アルキル、C1-4アルキルフェニル、C1-4アルキルフェニルケトン、C1-4ベンジルピペラジン、及びC1-4アルキルチエニルからなる群から選択され、C1-4アルキル、C1-4アルキルフェニル、C1-4アルキルフェニルケトン、C1-4ベンジルピペラジンは、C1-4アルキル、ヒドロキシル、又はハロで任意に置換されている。さらに他の実施形態では、類似体は化合物(30)の構造を有し、R1及びR2は、互いに独立して、H、CH3、CH2Ph、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-チエニル)、CH2CH2Ph、CH2CH2(4-N-ベンジルピペラジン)、CH2-(2,4-ジF-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh、及び(CH2)3CO-4F-Phからなる群から選択される。
一実施形態では、類似体は、化合物(31):
の構造を有する。上記の式中、R1及びR2は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、及び複素環基を表す。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、R1及びR2中の一部又は全ての水素は、重水素で置換されていてもよい。他の実施形態では、類似体は化合物(31)の構造を有し、R1及びR2は、互いに独立して、H、C1-4アルキル、C1-4アルキルフェニル、C1-4アルキルフェニルケトン、C1-4ベンジルピペラジン、及びC1-4アルキルチエニルからなる群から選択され、C1-4アルキル、C1-4アルキルフェニル、C1-4アルキルフェニルケトン、及びC1-4ベンジルピペラジンは、C1-4アルキル、ヒドロキシル、又はハロで任意に置換されている。さらに他の実施形態では、類似体は化合物(31)の構造を有し、R1及びR2は、互いに独立して、H、CH3、CH2Ph、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-チエニル)、CH2CH2Ph、CH2CH2(4-N-ベンジルピペラジン)、CH2-(2,4-ジF-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh、及び(CH2)3CO-4F-Phからなる群から選択される。
IX.実施例
以下に提供する説明及び特定の実施例は、単なる例示のためのものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。実施例1~2は、化合物(1)から始まる化合物(1)のジ塩酸塩の合成を示す。これらの実施例において、かつ本願を通して、化合物(1)のジ塩酸塩を化合物(2)と呼ぶ。以下の実施例は、開示される実施形態を例示するためのものであり、それらに限定されるものとして解釈されるべきではない。以下に記載のもの以外の追加の化合物は、上記の続きの反応スキーム又はその適切な変形若しくは修正を用いて調製できる。
以下に提供する説明及び特定の実施例は、単なる例示のためのものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。実施例1~2は、化合物(1)から始まる化合物(1)のジ塩酸塩の合成を示す。これらの実施例において、かつ本願を通して、化合物(1)のジ塩酸塩を化合物(2)と呼ぶ。以下の実施例は、開示される実施形態を例示するためのものであり、それらに限定されるものとして解釈されるべきではない。以下に記載のもの以外の追加の化合物は、上記の続きの反応スキーム又はその適切な変形若しくは修正を用いて調製できる。
実施例1.2-クロロベンジルアミノ-2-イミダゾリンヨウ化水素酸塩の合成
乾燥ジオキサン(2.0mL)中の2-メチルチオ-2-イミダゾリンヨウ化水素酸塩(244mg、1.00ミリモル)の撹拌溶液に2-クロロベンジルアミン(141mg、1.0ミリモル)を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下70℃で90分間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、焼結漏斗で濾過し、冷ジオキサン(2mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。白色固体の化合物4・ΗΙ(R2=2-クロロベンジル)(242mg、72%)を取得し、さらに精製することなく使用した。
乾燥ジオキサン(2.0mL)中の2-メチルチオ-2-イミダゾリンヨウ化水素酸塩(244mg、1.00ミリモル)の撹拌溶液に2-クロロベンジルアミン(141mg、1.0ミリモル)を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下70℃で90分間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、焼結漏斗で濾過し、冷ジオキサン(2mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。白色固体の化合物4・ΗΙ(R2=2-クロロベンジル)(242mg、72%)を取得し、さらに精製することなく使用した。
実施例2.2-クロロベンジルアミノ-イミダゾリンの合成
水(3mL)中の2-クロロベンジルアミノ-2-イミダゾリンヨウ化水素酸塩の撹拌溶液(242mg、0.72ミリモル)に、7℃で1.0Nの水酸化ナトリウム(2mL)を添加した。反応混合物をアルゴン下7℃で30分間撹拌した。その後、塩化メチレン(5mL)を添加し、混合物をさらに5分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン(2×2.5mL)で抽出し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。生じた遊離塩基(150mg、100%)を粘稠な液体として取得し、さらに精製することなく次の反応に用いた。MS(ESI)210(M+H)。
水(3mL)中の2-クロロベンジルアミノ-2-イミダゾリンヨウ化水素酸塩の撹拌溶液(242mg、0.72ミリモル)に、7℃で1.0Nの水酸化ナトリウム(2mL)を添加した。反応混合物をアルゴン下7℃で30分間撹拌した。その後、塩化メチレン(5mL)を添加し、混合物をさらに5分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン(2×2.5mL)で抽出し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。生じた遊離塩基(150mg、100%)を粘稠な液体として取得し、さらに精製することなく次の反応に用いた。MS(ESI)210(M+H)。
実施例3.メチル-1-ベンジル-4-オキソ-3-ピペリジンカルボン酸塩(化合物(6))の合成
酢酸エチル(50mL)中の攪拌メチル-1-ベンジル-4-オキソ-3-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩(5.7g、20ミリモル)に、7℃でトリエチルアミン(6mL)を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下7℃で30分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、水(50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粘性油状物として生じた遊離塩基残基(5、R1=ベンジル)を、さらに精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)248(M+H)。
酢酸エチル(50mL)中の攪拌メチル-1-ベンジル-4-オキソ-3-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩(5.7g、20ミリモル)に、7℃でトリエチルアミン(6mL)を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下7℃で30分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、水(50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粘性油状物として生じた遊離塩基残基(5、R1=ベンジル)を、さらに精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)248(M+H)。
実施例4.ONC902(化合物(14))の合成
1-ブタノール(2mL)中の2-クロロベンジルアミノ-2-イミダゾリン(150mg、0.72ミリモル)、メチル-1-ベンジル-4-オキソ-3-ピペリジンカルボキシレート(5、R1=ベンジル)(195mg、0.79ミリモル)の溶液に、PPTS(10mg)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。その後、この反応混合物を2時間125℃~130℃で還流した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル(10mL)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×10mL)及び水(10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製遊離塩基をRP HPLC(10%~40%アセトニトリル/水)により精製し、白色固体としてONC902 TFA塩を取得した(228mg、50%収率)。MS(ESI)407(M+H)。
1-ブタノール(2mL)中の2-クロロベンジルアミノ-2-イミダゾリン(150mg、0.72ミリモル)、メチル-1-ベンジル-4-オキソ-3-ピペリジンカルボキシレート(5、R1=ベンジル)(195mg、0.79ミリモル)の溶液に、PPTS(10mg)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。その後、この反応混合物を2時間125℃~130℃で還流した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル(10mL)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×10mL)及び水(10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製遊離塩基をRP HPLC(10%~40%アセトニトリル/水)により精製し、白色固体としてONC902 TFA塩を取得した(228mg、50%収率)。MS(ESI)407(M+H)。
異なるベンジルアミン類から始まる同じプロセスを用いて、様々な類似体、例えば、ONC903、904、905、及び906を調製した。
実施例5.ONC907(化合物(19))の合成
乾燥トルエン(50mL)中の60%水素化ナトリウム(3.5g、88ミリモル)の懸濁液に、炭酸ジメチル(4.32g、48.0ミリモル)を窒素雰囲気下にて室温で0.5時間かけて滴下した。メタノールを数滴添加した後、乾燥トルエン(20mL)に溶解した1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(4.8g、24ミリモル)の溶液を、1時間かけて80℃で撹拌しながら反応混合物に滴下した。この反応混合物を同じ温度で3時間撹拌し、次いで0℃(氷浴)まで冷却し、酢酸でPHを6~6.5に調整した。生じた冷混合物を水(10mL)で希釈し、5%水酸化ナトリウム溶液でpH8に調整した。トルエン層を分離し、水層をトルエン(20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この化合物を真空中で乾燥させ、メチル-1-tertブトキシカルボニル-4-オキソ-3-ピペリジンカルボキシレート(5.0g、80%)を得た。得られた化合物をさらに精製することなく次の反応に用いた。
乾燥トルエン(50mL)中の60%水素化ナトリウム(3.5g、88ミリモル)の懸濁液に、炭酸ジメチル(4.32g、48.0ミリモル)を窒素雰囲気下にて室温で0.5時間かけて滴下した。メタノールを数滴添加した後、乾燥トルエン(20mL)に溶解した1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(4.8g、24ミリモル)の溶液を、1時間かけて80℃で撹拌しながら反応混合物に滴下した。この反応混合物を同じ温度で3時間撹拌し、次いで0℃(氷浴)まで冷却し、酢酸でPHを6~6.5に調整した。生じた冷混合物を水(10mL)で希釈し、5%水酸化ナトリウム溶液でpH8に調整した。トルエン層を分離し、水層をトルエン(20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この化合物を真空中で乾燥させ、メチル-1-tertブトキシカルボニル-4-オキソ-3-ピペリジンカルボキシレート(5.0g、80%)を得た。得られた化合物をさらに精製することなく次の反応に用いた。
1-ブタノール(2mL)中の2-メチルベンジルアミノ-2-イミダゾリン(190mg、1ミリモル)、メチル-1-tertブトキシカルボニル-4-オキソ-3-ピペリジンカルボキシレート(315mg、1.1ミリモル)にPPTS(10.0mg)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。この後、反応混合物を2時間、125℃~130℃で還流した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル(10mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×10mL)及び水(10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製遊離塩基をジクロロメタン中の10%トリフルオロ酢酸で開裂し、RP HPLC(10%~40%アセトニトリル/水)により精製し、白色固体としてONC907(262mg、50%)TFA塩を得た。MS(ESI)297(M+H)。
実施例6.ONC909(化合物21)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中のONC907(100mg、0.2ミリモル)、フェニルエチルブロミド(55.0mg、0.28ミリモル)及び炭酸カリウム(150mg、1.0ミリモル)の混合物を、12時間、70℃まで加熱した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル(10mL)で抽出し、水(5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製遊離塩基をRP HPLC(10%~40%アセトニトリル/水)により精製し、白色固体としてONC909(62mg、50%)TFA塩を得た。MS(ESI)401(M+H)。
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中のONC907(100mg、0.2ミリモル)、フェニルエチルブロミド(55.0mg、0.28ミリモル)及び炭酸カリウム(150mg、1.0ミリモル)の混合物を、12時間、70℃まで加熱した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル(10mL)で抽出し、水(5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製遊離塩基をRP HPLC(10%~40%アセトニトリル/水)により精製し、白色固体としてONC909(62mg、50%)TFA塩を得た。MS(ESI)401(M+H)。
実施例7.ONC908(化合物20)の合成
1-ブタノール(2.0mL)中の2-メチルベンジルアミノ-2-イミダゾリン(190.0mg、1.0ミリモル)、メチル-1-メチル-4-オキソ-3-ピペリジンカルボキシレート(185.0mg、1.0ミリモル)の溶液にPPTS(10.0mg)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。その後、この反応混合物を2時間、125℃~130℃で還流した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル(10mL)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×10mL)及び水(10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製遊離塩基をHPLC 10%~40%のアセトニトリル及び水により精製し、白色固体としてONC908(270.0mg、50%)TFA塩を得た。MS(ESI)311(M+H)。
1-ブタノール(2.0mL)中の2-メチルベンジルアミノ-2-イミダゾリン(190.0mg、1.0ミリモル)、メチル-1-メチル-4-オキソ-3-ピペリジンカルボキシレート(185.0mg、1.0ミリモル)の溶液にPPTS(10.0mg)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。その後、この反応混合物を2時間、125℃~130℃で還流した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル(10mL)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×10mL)及び水(10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製遊離塩基をHPLC 10%~40%のアセトニトリル及び水により精製し、白色固体としてONC908(270.0mg、50%)TFA塩を得た。MS(ESI)311(M+H)。
実施例8.ONC201(化合物1)の合成
2Lの丸底フラスコ中の800mLの攪拌飽和NaHCO3に、化合物(3)(239.7g、0.845モル、1.6当量)を少量ずつ添加した。n-ブタノール(500mL)を得られた混合物に添加し、混合物を30分間撹拌し、次いで分液漏斗に移した。化合物(4)を含む有機相を分離し、機械的撹拌、N2入口、熱電対、冷却器及びDean-starkトラップを備える2Lの三首丸底フラスコに移した。化合物(5)(100g、0.528モル、1当量)及びP-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)(6.63g、0.026モル、5モル%)をこのフラスコの内容物に添加した。生じた混合物を6時間、加熱還流した。反応混合物中の水は、必要に応じて、Dean-starkトラップ中に分離した。還流温度を93℃から118℃に上昇させた。反応の進行をHPLCによって監視した。HPLC上の化合物(1)のピーク面積が反応時間に対して一定のままになったときに、反応を停止した。
2Lの丸底フラスコ中の800mLの攪拌飽和NaHCO3に、化合物(3)(239.7g、0.845モル、1.6当量)を少量ずつ添加した。n-ブタノール(500mL)を得られた混合物に添加し、混合物を30分間撹拌し、次いで分液漏斗に移した。化合物(4)を含む有機相を分離し、機械的撹拌、N2入口、熱電対、冷却器及びDean-starkトラップを備える2Lの三首丸底フラスコに移した。化合物(5)(100g、0.528モル、1当量)及びP-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)(6.63g、0.026モル、5モル%)をこのフラスコの内容物に添加した。生じた混合物を6時間、加熱還流した。反応混合物中の水は、必要に応じて、Dean-starkトラップ中に分離した。還流温度を93℃から118℃に上昇させた。反応の進行をHPLCによって監視した。HPLC上の化合物(1)のピーク面積が反応時間に対して一定のままになったときに、反応を停止した。
実施例9.ONC201(化合物(2))のジ塩の合成
化合物(1)を単離しないで、実施例8からの反応混合物を水500mLで洗浄し、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)(800mL)で希釈した。有機相を水(500mLで、2回)で洗浄し、機械的撹拌、N2入口、熱電対、冷却器及びDean-starkトラップを備える3Lの三首丸底フラスコに移した。反応混合物を撹拌しながら、HClの添加時に反応混合物から固形物が沈殿しなくなるまで、ジオキサン-MTBE溶液中の1NのHClを滴加した(ジオキサン中の4N HCl:300mL、1.2モル、2.27当量;MTBE:1200mL)。反応混合物を2時間、60~65℃で加熱還流した。必要に応じて、水をDean-starkトラップ中に分離した。室温まで冷却し、固形沈殿物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、n-ブタノール-MTBE(1:2、600mL)及びMTBE(600mL)でそれぞれ洗浄した。固体を、一晩65℃で、真空オーブン中で乾燥させ(16時間)、黄色固体200gを得た。
化合物(1)を単離しないで、実施例8からの反応混合物を水500mLで洗浄し、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)(800mL)で希釈した。有機相を水(500mLで、2回)で洗浄し、機械的撹拌、N2入口、熱電対、冷却器及びDean-starkトラップを備える3Lの三首丸底フラスコに移した。反応混合物を撹拌しながら、HClの添加時に反応混合物から固形物が沈殿しなくなるまで、ジオキサン-MTBE溶液中の1NのHClを滴加した(ジオキサン中の4N HCl:300mL、1.2モル、2.27当量;MTBE:1200mL)。反応混合物を2時間、60~65℃で加熱還流した。必要に応じて、水をDean-starkトラップ中に分離した。室温まで冷却し、固形沈殿物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、n-ブタノール-MTBE(1:2、600mL)及びMTBE(600mL)でそれぞれ洗浄した。固体を、一晩65℃で、真空オーブン中で乾燥させ(16時間)、黄色固体200gを得た。
機械的撹拌、N2入口、熱電対及び冷却器を備える2Lの三首丸底フラスコに、上記固体(200g)を添加し、その後、エタノール(1000mL)を添加した。混合物を2時間78℃で加熱還流した。室温まで冷却し、固体を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、エタノール(200mL、3回)で洗浄した。残留溶媒が仕様を満たすまで、湿った固形物を3日間85℃の真空オーブン中で乾燥させた。化合物(2)120gを、収率49%、HPLC純度99.7%の白色固体として得た。
その広い発明概念から逸脱することなく、図示した上記の例示的な実施形態を変更できることは、当業者なら理解するであろう。したがって、本発明は、図示及び説明した例示的な実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲内の変更を包含することを意図するものと理解されたい。例えば、例示的な実施形態の特定の特徴は、請求される本発明の一部であっても、又は一部でなくてもよく、開示する実施形態の特徴を組み合わせてもよい。具体的に本明細書に記載しない限り、用語「1つ(a)」、「1つ(an)」及び「その」は、1つの要素に限定されるものではなく、その代わりに、「少なくとも1つ」を意味するものとして読まれるべきである。
本発明の図面及び説明の少なくとも一部は、本発明の明確な理解に関連する要素に焦点を当てるために簡略化されており、明確にするために、排除しているが、当業者が認めるであろう他の要素も本発明の一部を含んでもよいことを理解されたい。しかしながら、そのような要素は、当技術分野において周知であり、かつ必ずしも本発明のより良い理解を容易にしないので、そのような要素の説明は、本明細書に提供していない。
さらに、方法が本明細書に記載のステップの特定の順序に依存しない程度に、ステップの特定の順序は、特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の方法に関する特許請求の範囲は、書かれた順序でそれらのステップを実行することに限定されるべきではなく、ステップが変更されても、依然として本発明の趣旨及び範囲内に留まることができることを当業者なら容易に理解できる。
各参考文献が個々にかつ具体的に参照により組み込まれることが示されその全体が本明細書に記載されたかのように同程度に、刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (8)
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、
追加の抗がん剤を含むことを特徴とする医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、
経口投与するための剤形に製剤化される、医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、
非経口投与するための剤形に製剤化される、医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、
経皮投与するための剤形に製剤化される、医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、
経粘膜投与するための剤形に製剤化される、医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、
週に1回又はそれより少ない頻度で投与される投与治療計画によって投与するための剤形に製剤化される、医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、
週に2回以上の頻度で投与される投与治療計画によって投与するための剤形に製剤化される、医薬組成物。
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