ES2895600T3 - 7-Bencil-4-(2-metilbencil)-2,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1H)-ona, sales de la misma y procedimientos de uso de la misma en terapia de combinación - Google Patents

7-Bencil-4-(2-metilbencil)-2,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1H)-ona, sales de la misma y procedimientos de uso de la misma en terapia de combinación Download PDF

Info

Publication number
ES2895600T3
ES2895600T3 ES19158371T ES19158371T ES2895600T3 ES 2895600 T3 ES2895600 T3 ES 2895600T3 ES 19158371 T ES19158371 T ES 19158371T ES 19158371 T ES19158371 T ES 19158371T ES 2895600 T3 ES2895600 T3 ES 2895600T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
approximately
cancer
compound
treatment
subject
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19158371T
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Stogniew
Joshua E Allen
Richard S Pottorf
Bhaskara Rao Nallaganchu
Gary L Olson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Oncoceutics Inc
Original Assignee
Oncoceutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US14/208,657 external-priority patent/US9265765B2/en
Priority claimed from PCT/US2014/048241 external-priority patent/WO2015073072A1/en
Priority claimed from US14/341,392 external-priority patent/US9376437B2/en
Application filed by Oncoceutics Inc filed Critical Oncoceutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2895600T3 publication Critical patent/ES2895600T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Compuesto (2), que tiene la estructura química **(Ver fórmula)**

Description

d e s c r ip c ió n
7-Benc¡l-4-(2-met¡lbenc¡l)-2,4,6,7,8,9-hexah¡dro¡midazo[1,2-a]p¡r¡do[3,4-e]p¡r¡m¡d¡n-5(1H)-ona, sales de la misma y procedimientos de uso de la misma en terapia de combinación
a n t e c e d e n t e s d e l a in v e n c ió n
El ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL; Apo2L) es una proteína endógena que induce selectivamente la apoptosis en células cancerosas. TRAIL es un potente inductor de apoptosis en una amplia gama de líneas celulares de cáncer humano a través del receptor de muerte proapoptótico 4 (d R4; TRAIL-R1) y el receptor de muerte 5 (DR5; TRAIL-R2) en la superficie celular a través del acoplamiento de las rutas apoptóticas extrínsecas o intrínsecas. T r AIL desempeña un papel directo en la supresión tumoral durante la vigilancia inmunitaria, pero este mecanismo antitumoral se pierde durante la progresión de la enfermedad. La capacidad de TRAIL para iniciar selectivamente la apoptosis en las células cancerosas ha llevado a realizar ensayos clínicos en curso con administración de TRAIL recombinante y anticuerpos agonistas de receptores de TRAIL de mayor duración dirigidos a cualquiera de sus dos receptores de muerte proapoptóticos.
A pesar de su potencia, el TRAIL recombinante tiene propiedades limitantes de la eficacia, como reducida semivida en suero, estabilidad, coste y suministro. El suministro al cerebro de TRAIL recombinante o de anticuerpos agonistas de receptores de TRAIL está limitado por la incapacidad del TRAIL recombinante y de los anticuerpos agonistas de receptores de TRAIL de cruzar la barrera hematoencefálica. En consecuencia, existe una necesidad continua de composiciones y tratamientos contra el cáncer.
Alien et al., Science Translational Medicine, 2013, 5 (171): 171ra17 divulgan la inactivación dual de Akt y ERK por señales de TIC10, translocación nuclear de Foxo3a, inducción del gen TRAIL y potentes efectos antitumorales. El documento WO 2012/149546 divulga que las composiciones relacionadas con TIC10 tienen utilidad en el tratamiento de enfermedades, particularmente cáncer, incluido el cáncer de cerebro.
Jacob et al., (2014) Angew. Chem. En t. Ed. 53: 6628-6631 divulgan el compuesto de fórmula (1), también denominado ONC201, de la presente solicitud.
b r e v e s u m a r io d e l a in v e n c ió n
En un aspecto, la presente invención proporciona el compuesto (2) que tiene la estructura química
Figure imgf000002_0001
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (2) de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunos modos de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención incluye un segundo producto terapéutico que es un agente anticáncer. En un modo de realización, el agente anticáncer es un inhibidor mitótico. En un modo de realización, el agente anticáncer se selecciona del grupo que consiste en: paclitaxel, docetaxel y una combinación de los mismos. En un modo de realización alternativo, el segundo producto terapéutico es un antiangiogénico. En un modo de realización, el antiangiogénico es bevacizumab.
La presente invención también proporciona el compuesto (2) o la composición farmacéuitica que comprende el compuesto de (2) para su uso como un medicamento.
La presente invención proporciona además el compuesto (10) o la composición farmacéuitica que comprende el compuesto (2) para su uso en el tratamiento del cáncer.
b r e v e d e s c r ip c ió n d e l o s d ib u j o s
El resumen anterior, así como la siguiente descripción detallada de los modos de realización de la presente invención, se entenderán mejor cuando se lean junto con los dibujos adjuntos de un modo de realización ejemplar.
En los dibujos:
La Figura 1 ilustra una relación dosis-respuesta que muestra los efectos de diversas concentraciones del compuesto ejemplar (1) sobre la viabilidad de células tumorales y normales; y
La Figura 2 ilustra el ensayo de viabilidad celular en células de fibroblasto de pulmón fetal humano (MRC-5) después de un tratamiento de 72 horas con el compuesto ejemplar (1).
d e s c r ip c ió n d e t a l l a d a d e l a in v e n c ió n
Los términos científicos y técnicos utilizados en el presente documento pretenden tener los significados comúnmente entendidos por los expertos en la técnica. Dichos términos se encuentran definidos y se usan en contexto en varias referencias estándar, que incluyen J. Sarnbrook y D. W. Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; 3a ed., 2001; F. M. Ausubel, Ed., Short Protocols in Molecular Biology, Current Protocols; 5a ed., 2002; B. Alberts et al., Molecular Biology of the Cell, 4a ed., Garland, 2002; D. L. Nelson y M. M. Cox, Lehninger Principies of Biochemistry, 4a ed., W.H. Freeman & Company, 2004; Engelke, D. R., RNA Interference (RNA í): Nuts and Bolts of RNA í Technology, dNa Press LLC, Eagleville, Pa., 2003; Herdewijn, P. (Ed.), Oligonucleotide Synthesis: Methods and Applications, Methods in Molecular Biology, Humana Press, 2004; A. Nagy, M. Gertsenstein, K. Vintersten, R. Behringer, Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual, 3a edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press; 15 dic 2002, ISBN-10: 0879695919; Kursad Turksen (Ed.), Embryonic stem cells: methods and protocols en Methods Mol BíoI. 2002;185, Humana Press; Current Protocols in Stem Cell Biology, ISBN: 9780470151808, así como la publicación de solicitud de patente de EE. UU. n.° 20120276088.
Los términos singulares "un", "una", "el" y "la" no pretenden ser limitativos e incluyen referentes plurales a menos que se establezca explícitamente o que el contexto indique claramente lo contrario.
i. c o m p o s ic io n e s
En el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende el compuesto (1):
Figure imgf000003_0001
El compuesto (1) tiene la misma estructura química que se revelaría mediante el análisis estructural (por ejemplo, RMN, difracción de rayos X) del compuesto NSC 350625, disponible en el Developmental Therapeutícs Program Repository del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.
La sal diclorhidrato del compuesto (1) es el compuesto (2).
Figure imgf000003_0002
La presente invención proporciona el compuesto (2), que tiene la estructura química
Figure imgf000003_0003
La sal diclorhidrato del compuesto (1), es decir, el compuesto (2), se puede preparar a partir del compuesto (1), que se puede obtener comercialmente o sintetizar utilizando la metodología de síntesis química estándar conocida por un experto en la técnica.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto (2) de la presente invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, incluyen Ios que se encuentran en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7a edición, editado por Raymond C. Rowe et al., American Pharmaceutical Association, Washington, EE. UU. y Pharmaceutical Press, Londres; y ediciones anteriores.
Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables, procedimientos para preparar composiciones farmacéuticas y diversas formas de dosificación, así como modos de administración, son bien conocidos en la técnica, como se detalla por ejemplo en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, editado por Larry L. Augsburger y Stephen W. Hoag., Londres: Informa Healthcare, 2008; y en L. V. Alien, Jr. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8a ed., Philadelphia, Pa.: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; a . R. Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21a ed., 2005, en particular el capítulo 89; y J. G. Hardman et al., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill Professional, lOa ed., 2OO1.
En algunos modos de realización, la composición farmacéutica de la presente invención se formula para administración ocular. En algunos modos de realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se formulan para administración ocular tópica. En algunos modos de realización, las composiciones farmacéuticas se formulan como pomadas, gotas o líquidos. En algunos modos de realización, la composición farmacéutica de la presente invención puede incluir vehículos farmacéuticos convencionales tales como bases acuosas, en polvo u oleosas, aglutinantes o similares.
En algunos modos de realización, la composición farmacéutica de la presente invención se formula como una formulación intravenosa. En un modo de realización, la formulación intravenosa comprende el compuesto (2) disuelto en un disolvente. En un modo de realización, el disolvente comprende agua. En uno de dichos modos de realización, la formulación intravenosa comprende el compuesto (2) disuelto en agua a una concentración de 25 mg/ml. En algunos modos de realización, la formulación intravenosa incluye una concentración mayor o menor de compuesto (2). En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (2) en una concentración de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 1OO mg/ml. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (2) en una concentración de aproximadamente 50 mg/ml. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (2) en una concentración de aproximadamente 5 mg/ml. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10% de compuesto (2). En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye aproximadamente un 5 % del compuesto (2).
En algunos modos de realización, la formulación intravenosa tiene un pH de aproximadamente 3. En un modo de realización, el pH de la formulación intravenosa se ajusta a pH 3 con un tampón fosfato. En algunos modos de realización, la formulación intravenosa incluye dextrosa o cloruro de sodio. En un modo de realización, la formulación intravenosa que incluye el compuesto (2) en una concentración de aproximadamente 5 mg/ml y pH 3 forma una solución estable. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (2) en una concentración de aproximadamente 5 mg/ml y pH < 5 y forma una solución estable. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (2) y uno o más antioxidantes. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye una mezcla de sal monoclorhidrato y diclorhidrato del compuesto (2). En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (2) como una solución al 1 % que tiene el compuesto (2) en una concentración de aproximadamente 10mg/ml. En uno de dichos modos de realización, la formulación intravenosa es una solución que tiene un pH de aproximadamente 3,3. En un modo de realización, el pH es inferior a 4,0.
En un modo de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende aproximadamente un 0,1-99% de una sal del compuesto (2). En uno de dichos modos de realización, la composición farmacéutica incluye además un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un modo de realización, un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado incluye un aceite. En un modo de realización, un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado incluye un agua estéril. En un modo de realización, un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado incluye un vehículo acuoso.
En algunos modos de realización, la formulación intravenosa incluye dextrosa y/o sodio.
En un modo de realización, la formulación intravenosa comprende una sal diclorhidrato del compuesto (1), es decir, el compuesto (2), disuelto en agua a 25 mg/ml. En uno de dichos modos de realización, la formulación intravenosa se ajusta a pH 3 con tampón fosfato. En uno de dichos modos de realización, la formulación intravenosa incluye dextrosa o cloruro de sodio. En uno de dichos modos de realización, la formulación intravenosa incluye un aumento o disminución mayor o menor de la concentración del compuesto (2). En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (2) en una concentración de aproximadamente 5 mg/ml. En un modo de realización, la formulación intravenosa que incluye el compuesto (2) en una concentración de aproximadamente 5 mg/ml y pH 3 forma una solución estable. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (2) en una concentración de aproximadamente 5 mg/ml y pH < 5 y forma una solución estable. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (2) y uno o más antioxidantes. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye una mezcla de sal monoclorhidrato y diclorhidrato del compuesto (1). En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (2) como una solución al 1 % que tiene compuesto (2) en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml. En uno de dichos modos de realización, la formulación intravenosa es una solución que tiene un pH de aproximadamente 3,33. En un modo de realización, el pH es inferior a 4,0.
En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 10 % (o de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 1OO mg/ml) del compuesto (2). En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye aproximadamente un 5% (o aproximadamente 50 mg/ml) del compuesto (2). En un modo de realización, la velocidad de infusión intravenosa se puede reducir para disminuir Ios efectos secundarios del compuesto (2).
En un modo de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende aproximadamente un 0,1-99 % del compuesto (2); y un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un aceite o un agua estéril u otros vehículos acuosos. En un modo de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (2) en un intervalo de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 50 % para formas de dosificación oral.
En algunos modos de realización, una composición farmacéutica de la presente invención incluye un antioxidante. Los antioxidantes adecuados incluyen: derivados del ácido ascórbico, tales como ácido ascórbico, ácido eritórbico, ascorbato de sodio, derivados de tiol, tales como tioglicerol, cisterna, acetilcisteína, cistina, ditioeritreitol, ditiotreitol, glutatión, tocoferoles, hidroanisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), sales de ácido sulfuroso tales como sulfato de sodio, bisulfito de sodio, bisulfito de sodio-acetona, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, sulfoxilato de sodio-formaldehído y tiosulfato de sodio, ácido nordihidroguayarético. Cabe señalar que Ios antioxidantes usados para formulaciones acuosas incluyen típicamente: sulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfoxilato de sodio-formaldehído y ácido ascórbico y combinaciones de Ios mismos, mientras que Ios antioxidantes usados en soluciones oleosas, disolventes orgánicos, incluyen hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA) y galato de propilo y combinaciones de Ios mismos. En otros modos de realización más, un antioxidante puede ser uno o más de un flavanoide, una isoflavona, monotioglicerol, L-cisteína, ácido tioglicólico, a-tocoferol, 6-palmitato de ácido ascórbico, ácido dihidrolipoico, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), vitamina E, galato de propilo, pcaroteno, ácido ascórbico. Los antioxidantes se pueden usar típicamente en aproximadamente un 0,1 % a un 1,0 % en peso, más típicamente en aproximadamente un 0,2 %.
En algunos modos de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención incluye un segundo producto terapéutico que es un agente anticáncer.
En un modo de realización, la composición farmacéutica incluye el compuesto (2) y al menos otro producto terapéutico. En uno de dichos modos de realización, el al menos otro producto terapéutico se selecciona del grupo que consiste en análogos de hormonas y antihormonas, inhibidores de aromatasa, agonistas y antagonistas de LHRH, inhibidores de factores de crecimiento, anticuerpos contra factores de crecimiento, anticuerpos contra receptores de factores de crecimiento, inhibidores de tirosina cinasa; antimetabolitos; antibióticos antitumorales; derivados de platino; alquilantes; antimitóticos; inhibidores de tubulina; inhibidores de PARP, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de serina / treonina cinasa, inhibidores de tirosina cinasa, inhibidores de la interacción proteína-proteína, inhibidores de RAF, inhibidores de MEK, inhibidores de ERK, inhibidores de IGF- IR, inhibidores de receptores de ErbB, análogos de rapamicina, inhibidores de BTK, inhibidores de CRM1 (por ejemplo, KPT185), moduladores de P53 (por ejemplo, nutlinas), antiangiogénicos (por ejemplo, axitinib, aflibercept, sorafenib y regorafenib), amifostina, anagrelid, clodronat, filgrastina, interferón, interferón alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato y porfímero, 2-clorodesoxiadenosina, 2-fluorodesoxicitidina, 2-metoxioestradiol, 2C4,3-aletina, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroxicamptotecina, 16-aza-epotilona B, A 105972, A 204197, abiraterona, aldesleucina, alitretinoína, alovectina-7, altretamina, alvocidib, amonafida, antrapirazol, AG- 2037, AP-5280, apaziquona, apomina, aranosa, arglabin, arzoxifeno, atamestano, atrasentan, auristatina PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ- 736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastina, AZD-2014, azacitidina, azaepotilona B, azonafida, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, dicitrato de biricodar, BCX-1777, BKM-120, bleocina, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), Bl 836845, Bl 2536, Bl 6727, Bl 836845, Bl 847325, Bl 85352o, BUB-022, ácido bleomicínico, bleomicina A, bleomicina B, brivanib, briostatina-1, bortezomib, brostalicina, busulfán, BYL-719, profármaco CA-4, CA-4, CapCell, calcitriol, canertinib, canfosfamida, capecitabina, carboxiftalatoplatino, CC1-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefixima, ceflatonina, ceftriaxona, celecoxib, celmoleucina, cemadotina, CH4987655/RO-4987655, clorotrianiseno, cilengitide, ciclosporina, CDA-ll, CDC-394, CKD-602, CKl-27, clofarabina, colchicina, combretastatina A4, inhibidores de COT, Ch S-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 criptoficina 52, CTP-37, anticuerpos monoclonales contra CTLA-4, CP-461, CV-247, cianomorfolinodoxorubicina, citarabina, D 24851, decitabina, desoxorubicina, desoxirubicina, desoxicoformicina, depsipéptido, desoxiepotilona B, dexametasona, dexrazoxanet, dietilestilbestrol, diflomotecán, didox, DMDC, dolastatina 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatrexat, edotreotida, efaproxiral, eflornitina, inhibidores de EGFR, EKB-569, EKB-509, enzastaurina, enzalutamida, elsamitrucina, epotilona B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-0CH3, etinilcitidina, etiniloestradiol, exatecán, mesilato de exatecán, exemestano, exisulind, fenretinida, figitumumab, floxuridina, ácido fólico, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestano, fotemustina, galarubicina, maltolato de galio, gefinitib, gemtuzumab, gimatecán, glufosfamida, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC- 0879, inmunógeno G17DT, GMK, GPX-100, vacunas peptídicas de gplOO, GSK-5126766, GSK-690693, GSK- 1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-233447O, GSK-211O183, GSK-2141795, GW2O16, granisetrón, herceptina, hexametilmelamina, histamina, homoharringtonina, ácido hialurónico, hidroxiurea, caproato de hidroxiprogesterona, ibandronato, ibrutinib, ibritumomab, idatrexato, idenestrol, lDN-5109, inhibidores de IGF-1R, IMC-1C11, IMC-A12 (cixutumumab), inmunol, indisulam, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-2b pegilado, interleucina-2, lNK-1117, lNK-128, lNSM-18, ionafarnib, ipilimumab, iproplatino, irofulveno, isohomohalicondrina-B, isoflavona, isotretinoína, ixabepilona, JRX-2, JSF-154, J-107088, estrógenos conjugados, kahalid F, ketoconazol, KW-2170, KW-2450, lobaplatino, leflunomida, lenograstim, leuprolida, leuporelina, lexidronam, LGD-1550, linezolid, texafirina de lutecio, lometrexol, losoxantrona, LU 223651, lurtotecán, LY-s 6a KT1, LY-2780301, mafosfamida, marimastat, mecloroetamina, inhibidores de MEK, MEK-162, metiltestosterona, metilprednisolona, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurina, ácido minodrónico, mitomicina, mivobulina, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, motexaf en gadolinio, MS- 209, MS-275, MX6, neridronato, neratinib, Nexavar, neovastat, nilotinib, nimesulida, nitroglicerina, nolatrexed, norelina, N-acetilcisteína, 06-bencilguanina, oblimersen, omeprazol, oncófago, oncoVEXG M -CSF, ormiplatino, ortataxel, anticuerpos 0X44, OSl-027, 0SI-906 (linsitinib), anticuerpos 4-1BB, oxantrazol, estrógeno, panitumumab, patupilona, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PD0325901, anticuerpos contra p D-1, PEG-paclitaxel, paclitaxel estabilizado con albúmina, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, Pl-88, pelitinib, pemetrexed, pentrix, perifosina, perililalcohol, pertuzumab, inhibidores de PI3K, inhibidores de Pl3K/mT0R, PG-TXL, PG2, PLX-4032/R0-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/R0-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, picoplatino, pivaloiloximetilbutirato, pixantrona, fenoxodiol O, PKI166, plevitrexed, plicamicina, ácido poliprénico, porfiromicina, prednisona, prednisolona, quinamed, quinupristina, R115777, RAF-265, ramosetrón, ranpirnasa, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, análogos de rebeccamicina, inhibidores de receptores tirosina cinasa (RTK), regorafenib, revimid, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoxina, rhu-MAb, rinfabato, risedronato, rituximab, robatumumab, rofecoxib, R0-31-7453, R0-5126766, R0-5068760, RPR 109881a , rubidazona, rubitecán, R-flurbiprofeno, RX-0201, S-9788, sabarubicina, SAHA, sargramostima, satraplatino, SB 408075, Se- 015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustina, seocalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, espiroplatino, escualamina, ácido suberanilohydroxámico, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalina, talaporfina, Tarceva, tariquitar, tasisulam, taxotere, taxoprexina, tazaroteno, tegafur, temozolamida, tesmilifeno, testosterona, testosterona propionato, tesmilifeno, tetraplatino, tetrodotoxina, tezacitabina, talidomida, teralux, terarubicina, timalfasina, timectacina, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, tocladesina, tomudex, toremofina, trabectedina, TransMlD-107, ácido transrretínico, traszutumab, tremelimumab, tretinoína, triacetiluridina, triapina, tricirribina, trimetrexato, TLK-286TXD 258, tykerb/tyverb, urocidina, valrubicina, vatalanib, vincristina, vinflunina, virulizina, WX-UK1, WX-554, vectibix, xeloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronat, zosuquidar y combinaciones de los mismos.
En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más análogos de hormonas y/o antihormonas que se seleccionan del grupo que consiste en tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, acetato de megestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, acetato de ciprotona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocortisona, fluoximesterona, medroxiprogesterona, octreotida y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más agonistas y/o antagonistas de LHRH seleccionados del grupo que consiste en acetato de goserelina, acetato de luprolida, pamoato de triptorelina y combinaciones de los mismos y en el que los antagonistas de LHRH se seleccionan del grupo que consiste en Degarelix, Cetrorelix, Abarelix, Ozarelix, Degarelix y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más inhibidores de factores de crecimiento seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de: factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factores de crecimiento similares a la insulina (IGF), factor de crecimiento epidérmico humano (HER) y factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más inhibidores del factor de crecimiento epidérmico humano seleccionados del grupo que consiste en HER2, HER3 y HER4. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más inhibidores de tirosina cinasa seleccionados del grupo que consiste en cetuximab, gefitinib, imatinib, lapatinib, trastuzumab y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más inhibidores de aromatasa seleccionados del grupo que consiste en anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano, atamestano y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más antimetabolitos que son antifolatos seleccionados del grupo que consiste en metotrexato, raltitrexed y análogos de pirimidina. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más antimetabolitos que son análogos de pirimidina seleccionados del grupo que consiste en 5-fluorouracilo, capecitabina y gemcitabina. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más antimetabolitos que son análogos de purina y/o adenosina seleccionados del grupo que consiste en mercaptopurina, tioguanina, cladribina y pentostatina, citarabina, fludarabina y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más antibióticos antitumorales seleccionados del grupo que consiste en antraciclinas, doxorubicina, daunorubicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estreptozocina y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más derivados de platino seleccionados del grupo que consiste en cisplatino, oxaliplatino, carboplatino y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más alquilantes seleccionados del grupo que consiste en estramustina, mecloretamina, melfalán, clorambucilo, busulfán, dacarbazina, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, nitrosoureas y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende nitrosoureas seleccionadas del grupo que consiste en carmustina, lomustina, tiotepa y combinaciones de las mismas. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende antimitóticos seleccionados del grupo que consiste en alcaloides de Vinca y taxanos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más taxanos seleccionados del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel y combinaciones de Ios mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más alcaloides de Vinca seleccionados del grupo que consiste en vinblastina, vindesina, vinorelbina, vincristina y combinaciones de Ios mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más inhibidores de topoisomerasa que son epipodofilotoxinas. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende una o más epipodofilotoxinas seleccionadas del grupo que consiste en etopósido y etopofos, tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán, mitoxantrona y combinaciones de Ios mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más inhibidores de serina / treonina cinasa seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de PDK 1, inhibidores de B-Raf, inhibidores de mTOR, inhibidores de mTORCI, inhibidores de PI3K, inhibidores dobles de mTOR/PI3K, inhibidores de STK 33, inhibidores de AKT, inhibidores de PLK 1, inhibidores de CDK, inhibidores de Aurora cinasa y combinaciones de Ios mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más inhibidores de tirosina cinasa que son inhibidores de PTK2/FAK. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más inhibidores de la interacción proteína-proteína seleccionados del grupo que consiste en IAP, M cI-1, MDM2/MDMX y combinaciones de Ios mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más análogos de rapamicina seleccionados del grupo que consiste en everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus y combinaciones de Ios mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más productos terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en amifostina, anagrelida, clodronato, filgrastina, interferón, interferón alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato, porfímero y combinaciones de Ios mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más productos terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en 2-clorodesoxiadenosina, 2-fluorodesoxicitidina, 2-metoxioestradiol, 2C4,3-aletina, 131-1-TM-601, 3C pA, 7-etiM O-hidroxicamptotecina, 16-aza-epotilona B, A 105972, A 204197, abiraterona, aldesleucina, alitretinoína, alovectina-7, altretamina, alvocidib, amonafida, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apaziquona, apomina, aranosa, arglabin, arzoxifeno, atamestano, atrasentan, auristatina PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 68 o , AS-703026 (primasertib), avastina, AZD-2014, azacitidina, azaepotilona B, azonafida, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, dicitrato de biricodar, BCX-1777, BKM-120, bleocina, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), Bl 836845, Bl 2536, Bl 6727, Bl 836845, Bl 847325, Bl 85352o , BUB-022, ácido bleomicínico, bleomicina A, bleomicina B, brivanib, briostatina-1, bortezomib, brostalicina, busulfán, BYL-719, profármaco CA-4, CA-4, CapCell, calcitriol, canertinib, canfosfamida, capecitabina, carboxiftalatoplatino, CC1-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefixima, ceflatonina, ceftriaxona, celecoxib, celmoleucina, cemadotina, CH4987655/RO-4987655, clorotrianiseno, cilengitide, ciclosporina, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKl-27, clofarabina, colchicina, combretastatina A4, inhibidores de COT, CHS-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 criptoficina 52, CTP-37, anticuerpos monoclonales contra CTLA-4, CP-461, CV-247, cianomorfolinodoxorubicina, citarabina, D 24851, decitabina, desoxorubicina, desoxirubicina, desoxicoformicina, depsipéptido, desoxiepotilona B, dexametasona, dexrazoxanet, dietilestilbestrol, diflomotecán, didox, DMDC, dolastatina 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatrexat, edotreotida, efaproxiral, eflornitina, inhibidores de EGFR, EKB-569, EKB-509, enzastaurina, enzalutamida, elsamitrucina, epotilona B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-0CH3, etinilcitidina, etiniloestradiol, exatecán, mesilato de exatecán, exemestano, exisulind, fenretinida, figitumumab, floxuridina, ácido fólico, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestano, fotemustina, galarubicina, maltolato de galio, gefinitib, gemtuzumab, gimatecán, glufosfamida, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, inmunógeno G17DT, GMK, GPX-100, vacunas peptídicas de gplOO, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-112O212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-233447O, GSK-211O183, GSK-2141795, GW2O16, granisetrón, herceptina, hexametilmelamina, histamina, homoharringtonina, ácido hialurónico, hidroxiurea, caproato de hidroxiprogesterona, ibandronato, ibrutinib, ibritumomab, idatrexato, idenestrol, lDN-5109, inhibidores de IGF-1R, lM C -lC l1, IMC-A12 (cixutumumab), inmunol, indisulam, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-2b pegilado, interleucina-2, lNK-1117, lNK-128, lNSM-18, ionafarnib, ipilimumab, iproplatino, irofulveno, isohomohalicondrina-B, isoflavona, isotretinoína, ixabepilona, JRX-2, JSF-154, J-1O7O88, estrógenos conjugados, kahalid F, ketoconazol, KW-217O, KW-245O, lobaplatino, leflunomida, lenograstim, leuprolida, leuporelina, lexidronam, LGD-155O, linezolid, texafirina de lutecio, lometrexol, losoxantrona, LU 223651, lurtotecán, LY-S6AKT1, LY-278O3O1, mafosfamida, marimastat, mecloroetamina, inhibidores de MEK, MEK-162, metiltestosterona, metilprednisolona, MEDl-573, MEN-1O755, MDX-H21O, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurina, ácido minodrónico, mitomicina, mivobulina, MK-22O6, MK-O646 (dalotuzumab), MLN518, motexaf en gadolinio, MS-2O9, MS-275, MX6, neridronato, neratinib, Nexavar, neovastat, nilotinib, nimesulida, nitroglicerina, nolatrexed, norelina, N-acetilcisteína, O6-bencilguanina, oblimersen, omeprazol, oncófago, oncoVEXG M -CSF, ormiplatino, ortataxel, anticuerpos 0X44, OSl-027, OSl-906 (linsitinib), anticuerpos 4-1BB, oxantrazol, estrógeno, panitumumab, patupilona, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBl-1402, PBI-o5204, PD03259O1, anticuerpos contra PD-1, PEG-paclitaxel, paclitaxel estabilizado con albúmina, PEP-OO5, PF-O5197281, PF-O5212384, PF-O46915O2, PHT-427, P-O4, PKC412, P54, Pl-88, pelitinib, pemetrexed, pentrix, perifosina, perililalcohol, pertuzumab, inhibidores de PI3K, inhibidores de Pl3K/mT0R, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-36O3/R0-5212O54, PT-1OO, PWT-33597, PX-866, picoplatino, pivaloiloximetilbutirato, pixantrona, fenoxodiol O, PKI166, plevitrexed, plicamicina, ácido poliprénico, porfiromicina, prednisona, prednisolona, quinamed, quinupristina, R115777, RAF-265, ramosetrón, ranpirnasa, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, análogos de rebeccamicina, inhibidores de receptores tirosina cinasa (RTK), revimid, RG-7167, RG-73O4, RG-7421, RG-7321, RG 744o, rizoxina, rhu-MAb, rinfabato, risedronato, rituximab, robatumumab, rofecoxib, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881a , rubidazona, rubitecán, R-flurbiprofeno, RX-0201, S-9788, sabarubicina, SAHA, sargramostima, satraplatino, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustina, seocalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, espiroplatino, escualamina, ácido suberanilohydroxámico, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalina, talaporfina, Tarceva, tariquitar, tasisulam, taxotere, taxoprexina, tazaroteno, tegafur, temozolamida, tesmilifeno, testosterona, testosterona propionato, tesmilifeno, tetraplatino, tetrodotoxina, tezacitabina, talidomida, teralux, terarubicina, timalfasina, timectacina, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, tocladesina, tomudex, toremofina, trabectedina, TransMID-107, ácido transrretínico, traszutumab, tremelimumab, tretinoína, triacetiluridina, triapina, tricirribina, trimetrexato, TLK-286TXD 258, tykerb/tyverb, urocidina, valrubicina, vatalanib, vincristina, vinflunina, virulizina, WX-UK1, WX-554, vectibix, xeloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronat, zosuquidar y combinaciones de los mismos.
En algunos modos de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende un esteroide. Los esteroides incluyen, dexametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, triamcinolona, betametasona y cortivazol. En algunos modos de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende un antiemético. Los antieméticos incluyen, agonistas del receptor 5-HT3 (tales como dolasetrón, granisetrón, ondansetrón, tropisetrón, palonosetrón y mirtazapina), agonistas de la dopamina (tales como domperidona, olanzapina, droperidol, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina, alizaprida, proclorperazina y metoclopramida), antagonistas del receptor NK1 (tales como aprepitant y casopitant), antihistamínicos (tales como ciclizina, difenhidramina, dimenhidrinato, doxilamina, meclizina, prometazina, hidroxizina), cannabinoides (tales como cannabis, dronabinol, nabilona y sativex), benzodiacepinas (tales como midazolam y lorazepam), anticolinérgicos (tales como la hioscina), trimetobenzamida, Jengibre, emetrol, propofol, menta, muscimol y ajwain.
En algunos modos de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende un agente anticáncer que incluye un inhibidor mitótico. En un modo de realización, el inhibidor mitótico incluye un taxano. En un modo de realización, el inhibidor mitótico incluye un taxano seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel y docetaxel.
En un modo de realización, la composición farmacéutica incluye el compuesto (2) y al menos un agente anticáncer, en el que el agente anticáncer incluye, sin limitación, uno o más de acivicina, aclarubicina, acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, alitretinoína, alopurinol, altretamina, ambomicina, ametantrona, amifostina, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, trióxido de arsénico, asparaginasa, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bevacizumab, bicalutamida, bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, bleomicina, brequinar, bropirimina, busulfán, cactinomicina, calusterona, capecitabina, caracemida, carbetimer, carboplatino, carmustina, carubicina, carzelesina, cedefingol, celecoxib, clorambucilo, cirolemicina, cisplatino, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, decitabina, dexormaplatino, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorubicina, droloxifeno, dromostanolona, duazomicina, edatrexato, eflomitina, elsamitrucina, enloplatino, enpromato, epipropidina, epirubicina, erbulozol, esorubicina, estramustina, etanidazol, etopósido, etoprina, fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, flurocitabina, fosquidona, fostriecina, fulvestrant, gemcitabina, hidroxiurea, idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (IL-2, incluyendo interleucina recombinante II o rlL2), interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-nl, interferón alfa-n3, interferón beta-la, interferón gamma- Ib, iproplatino, irinotecán, lanreotida, letrozol, leuprolida, liarozol, lometrexol, lomustina, losoxantrona, masoprocol, maitansina, clorhidrato de mecloretamina, megestrol, acetato de melengestrol, melfalán, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, mitoxantrona, ácido micofenólico, nelarabina, nocodazol, nogalamicina, ormnaplatino, oxisurano, paclitaxel, pegaspargasa, peliomicina, pentamustina, peplomicina, perfosfamida, pipobromano, piposulfán, clorhidrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfímero, porfiromicina, prednimustina, procarbazina, puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, semustina, simtrazena, esparfosato, esparsomicina, espirogermanio, espiromustina, espiroplatino, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, talisomicina, tamoxifeno, tecogalán, tegafur, teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, topotecán, toremifeno, trestolona, triciribina, trimetrexato, triptorelina, tubulozol, mostaza de uracilo, uredepa, vapreotida, verteporfina, vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, vinepidina, vinglycinato, vinleurosina, vinorelbina, vinrosidina, vinzolidina, vorozol, zeniplatino, zinostatina, zoledronato, zorubicina y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de agentes anticáncer adecuados incluyen, los descritos en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12a ed., editado por Laurence Brunton, Bruce Chabner, BJorn Knollman, McGraw Hill Professional, 2010.
En algunos modos de realización ejemplares, la composición farmacéutica incluye el compuesto (2) y al menos otro producto terapéutico, en el que el al menos otro producto terapéutico comprende un antiangiogénico. En uno de dichos modos de realización, el antiangiogénico es bevacizumab. En un modo de realización, el antiangiogénico se selecciona del grupo que consiste en aflibercept, axitinib, angiostatina, endostatina, fragmento de prolactina de 16 kDa, péptidos de laminina, péptidos de fibronectina, inhibidores de la metaloproteinasa tisular (TIMP 1, 2, 3, 4), activador del plasminógeno, inhibidores (PAI-1, -2), factor de necrosis tumoral a, (dosis alta, in vitro), TGF-pl, interferones (IFN-a, -p, -y ), quimiocinas ELR-CxC, IL-12; SDF-1; MIG; factor plaquetario 4 (PF-4); IP-10, trombospondina (TSP), SPARC, 2-metoxioestradiol, proteína relacionada con proliferina, suramina, sorafenib, regorafenib, talidomida, cortisona, linomida, fumagilina (AGM-1470; TNP-470), tamoxifeno, retinoides, CM101, dexametasona, factor inhibidor de la leucemia (LIF), inhibidor de la ruta de Hedgehog y combinaciones de los mismos.
La combinación farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede incluir los productos terapéuticos primero y segundo en cualquier proporción deseada siempre que el efecto sinérgico o cooperativo todavía ocurra. La combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo con la presente invención contiene preferentemente los productos terapéuticos primero y segundo en una proporción de aproximadamente 1:9 a aproximadamente 9:1. En un modo de realización, la combinación farmacéutica sinérgica contiene los productos terapéuticos primero y segundo en una proporción de aproximadamente 1:8 a aproximadamente 8:1. En un modo de realización, la combinación farmacéutica sinérgica contiene los productos terapéuticos primero y segundo en una proporción de aproximadamente 1:7 a aproximadamente 7:1. En un modo de realización, la combinación farmacéutica sinérgica contiene los productos terapéuticos primero y segundo en una proporción de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 6:1. En un modo de realización, la combinación farmacéutica sinérgica contiene los productos terapéuticos primero y segundo en una proporción de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1. En un modo de realización, la combinación farmacéutica sinérgica contiene los productos terapéuticos primero y segundo en una proporción de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 4:1. En un modo de realización, la combinación farmacéutica sinérgica contiene los productos terapéuticos primero y segundo en una proporción de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1. En un modo de realización, la combinación farmacéutica sinérgica contiene los productos terapéuticos primero y segundo en una proporción de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1. En un modo de realización, la combinación farmacéutica sinérgica contiene los productos terapéuticos primero y segundo en una proporción de aproximadamente 1:1.
En algunos modos de realización preferentes, el segundo producto terapéutico se selecciona del grupo que consiste en alopurinol, trióxido de arsénico, azacitidina, bortezomib, bevacizumab, capecitabina, carboplatino, celecoxib, clorambucilo, clofarabina, citarabina, dacarbazina, daunorubicina HCl, docetaxel, doxorubicina HCl, floxuridina, gemcitabina HCl, hidroxiurea, ifosfamida, mesilato de imatinib, ixabepilona, lenalidomida, acetato de megestrol, 5 metotrexato, mitotano, mitoxantrona HCl, oxaliplatino, paclitaxel, pralatrexato, romidepsina, sorafenib, estreptozocina, citrato de tamoxifeno, topotecán HCl, tretinoína, vandetanib, vismodegib, vorinostat y combinaciones de los mismos.
En algunos modos de realización preferentes, el segundo producto terapéutico comprende un inhibidor multicinasa de molécula pequeña. En un modo de realización, el inhibidor multicinasa de molécula pequeña comprende sorafenib o regorafenib. En algunos modos de realización preferentes, el segundo producto terapéutico comprende un inhibidor 10 de la ruta de Hedgehog. En un modo de realización preferente, el inhibidor de la ruta de Hedgehog comprende vismodegib.
En algunos modos de realización preferentes, el segundo producto terapéutico incluye miembros de las clases de fármacos enumeradas en la siguiente tabla 1.
Tabla 1: Clases de fármacos que han demostrado sinergia
Figure imgf000009_0001
(continuación)
Figure imgf000010_0001
En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye fármacos que se dirigen a Ios receptores del ligando inductor de la apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL). En un modo de realización, el segundo producto terapéutico incluye un TRAIL recombinante o un anticuerpo agonista que activa uno o más receptores de TRAIL. En un modo de realización, el segundo producto terapéutico incluye uno o más anticuerpos o TRAIL recombinante que activan la señalización por DR4 y/o DR5. En un modo de realización, el segundo producto terapéutico incluye uno o más de mapatumumab, lexatumumab, apomab, AMG-655, LBY-135 y rhApo2L/TRAIL. En un modo de realización, el segundo producto terapéutico incluye un producto activo seleccionado del grupo que consiste en camptotecina, 5-FU, capecitabina, cisplatino, doxorubicina, irinotecán, paclitaxel, cisplatino, bortezomib, BH3I-2, rituximab, radiación, triterpenoides, sorafenib, gemcitabina, inhibidores de HDAC, carboplatino, T-101 (un derivado de gosipol), ABT-263, ABT-737 y GX-15-070 (obatoclax), vorinostat, cetuximab, panitumumab, beitvacizumab, ganitumacab, interferón gamma, sorafenib, antagonistas de XIAP, antagonistas de BcI-2 y miméticos de Smac.
11. DOSIS
En un modo de realización, una composición farmacéutica según la invención comprende el compuesto (2) en una dosis que varía de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg, en la que el peso puede, en ciertos modos de realización, puede basarse en el compuesto (2) en su forma de base libre. En un modo de realización, una composición farmacéutica según la invención comprende el compuesto (2) en una dosis que varía de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 2000 mg, en la que el peso puede, en ciertos modos de realización, puede basarse en el compuesto (2) en su forma de base libre. En un modo de realización, una composición farmacéutica según la invención comprende el compuesto (2) en una dosis que varía de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 2000 mg, en la que el peso puede, en ciertos modos de realización, puede basarse en el compuesto
(2) en su forma de base libre. En un modo de realización, una composición farmacéutica según la invención comprende el compuesto (2) en una dosis que varía de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 2000 mg, en la que el peso puede, en ciertos modos de realización, puede basarse en el compuesto (2) en su forma de base libre. En un modo de realización , una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (2) en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1100 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1300 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1400 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1600 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1700 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1800 mg, y de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1900 mg, de 40 mg a 2000 mg. En un modo de realización , una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (2) en un nivel de dosis seleccionado
mg a mg a
Figure imgf000011_0007
mg a
mg a aproximadamente 1900 mg, de 40 mg a 2000 mg. En un modo de realización , una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (2) en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 6 damente 300 de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 400 mg,
Figure imgf000011_0001
aproximadamente 6 damente 500 de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 600 mg,
Figure imgf000011_0002
aproximadamente 6 damente 700 de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 800 mg,
Figure imgf000011_0003
aproximadamente 6 damente 900 de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 60 damente 1100 de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 60 damente 1300 de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 1400 mg, de aproximadamente 60 damente 1500 de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 1600 mg, de aproximadamente 60 damente 1700 de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 1800 mg, y de aproximadamente 60 mg a
Figure imgf000011_0004
mg, de 60 mg a 2000 mg. En un modo de realización , una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (2) en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 3 adamente 1 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 5 adamente 1 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 100 mg a
Figure imgf000011_0005
aproximadamente 7 adamente 1 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 9 adamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1100
100 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 100 mg a aproxima aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1400 mg, de aproximadamente 100 mg a ap de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1600 mg, de aproximadamente 100 mg mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1800 mg, y de aproximadamente 10
Figure imgf000011_0006
1900 mg, de 50 mg a 2000 mg y de 40 mg a 200 mg. En un modo de realización , una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (2) en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1100 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1300 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente
1400 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente l500 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1600 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1700 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1800 mg, y de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 190o mg basado en el compuesto (2) en su forma de base libre. En un modo de realización , una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (2) en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1100 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1300 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1400 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente l500 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1600 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1700 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1800 mg, y de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 190o mg basado en el compuesto (2) en su forma de base libre. En un modo de realización , una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (2) en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 70 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 90 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 70 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 90 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 90 mg, de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 90 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 100 mg, y de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 100 mg
En un modo de realización, una composición farmacéutica según la invención comprende el compuesto (2) en una dosis que varía de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg. En un modo de realización , una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (2) en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 1 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 2 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 3 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 4 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 5 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 6 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 7 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 8 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 9 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 10 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 11 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 12 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 13 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 14 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 15 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 16 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 17 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 18 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 19 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 20 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 2 l mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 22 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 23 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 24 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 25 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 26 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 27 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 28 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 29 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 30 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 31 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 32 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 33 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 34 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 35 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 36 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 37 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, de aproximadamente 38 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg, y de aproximadamente 39 mg/Kg a aproximadamente 40 mg/Kg.
En un modo de realización , una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (2) en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 1 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 2 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 3 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 4 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 5 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 6 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 7 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 8 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 9 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 10 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 11 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 12 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 13 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 14 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 15 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 16 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 17 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 18 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 19 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 20 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 21 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 22 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 23 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 24 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 25 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 26 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 27 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, de aproximadamente 28 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg, y de aproximadamente 29 mg/Kg a aproximadamente 30 mg/Kg.
En un modo de realización , una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (2) en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 1 mg/Kg a aproximadamente 20 mg/Kg, de aproximadamente 2 mg/Kg a aproximadamente 20 mg/Kg, de aproximadamente 3 mg/Kg a aproximadamente 20 mg/Kg, de aproximadamente 4 mg/Kg a aproximadamente 20 mg/Kg, de aproximadamente 5 mg/Kg a aproximadamente 20 mg/Kg, de aproximadamente 6 mg/Kg a aproximadamente 20 mg/Kg, de aproximadamente 7 mg/Kg a aproximadamente 20 mg/Kg, de aproximadamente 8 mg/Kg a aproximadamente 20 mg/Kg, de aproximadamente 9 mg/Kg a aproximadamente 20 mg/Kg, de aproximadamente 10 mg/Kg a aproximadamente 20 mg/Kg, de aproximadamente 11 mg/Kg a aproximadamente 20 mg/Kg, de aproximadamente 12 mg/Kg a aproximadamente 20 mg/Kg, de aproximadamente 13 mg/Kg a aproximadamente 20 mg/Kg, de aproximadamente 14 mg/Kg a aproximadamente 20 mg/Kg, de aproximadamente 15 mg/Kg a aproximadamente 20 mg/Kg, de aproximadamente 16 mg/Kg a aproximadamente 20 mg/Kg, de aproximadamente 17 mg/Kg a aproximadamente 20 mg/Kg, de aproximadamente 18 mg/Kg a aproximadamente 20 mg/Kg, y de aproximadamente 19 mg/Kg a aproximadamente 20 mg/Kg.
En un modo de realización , una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (2) en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 1 mg/Kg a aproximadamente 10 mg/Kg, de aproximadamente 2 mg/Kg a aproximadamente 10 mg/Kg, de aproximadamente 3 mg/Kg a aproximadamente 10 mg/Kg, de aproximadamente 4 mg/Kg a aproximadamente 10 mg/Kg, de aproximadamente 5 mg/Kg a aproximadamente 10 mg/Kg, de aproximadamente 6 mg/Kg a aproximadamente 10 mg/Kg, de aproximadamente 7 mg/Kg a aproximadamente 10 mg/Kg, de aproximadamente 8 mg/Kg a aproximadamente 10 mg/Kg, y de aproximadamente 9 mg/Kg a aproximadamente 10 mg/Kg.
En un modo de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (2) en un nivel de dosis que varía de aproximadamente 37.5 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2 En un modo de realización , una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (2) en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente de aproximadamente 40 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 45 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 55 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 60 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 65 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 70 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 75 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 85 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 90 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 95 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 100 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 105 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 110 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 115 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 120 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 125 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 130 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 135 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 140 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 145 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 150 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 155 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 160 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 165 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 170 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 175 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 180 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 185 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 190 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 195 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 200 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 205 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 210 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 215 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 220 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 225 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 230 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 235 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 240 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 245 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 250 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 255 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 260 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 265 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 270 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 275 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 280 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 285 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 290 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 295 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 300 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 305 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 310 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 315 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 320 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 325 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 330 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 335 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 340 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 345 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 350 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 355 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 360 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 365 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 370 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 375 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 380 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 385 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 390 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 395 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 400 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 405 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 410 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 415 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 420 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 425 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 430 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 435 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 440 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 445 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 450 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 455 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 460 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 465 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 470 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 475 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 480 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 485 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 490 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 495 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 500 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 505 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 510 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 515 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 520 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 525 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 530 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 535 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 540 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 545 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 550 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 555 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 560 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 565 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 570 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 575 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 580 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 585 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 590 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 595 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 600 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 605 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 610 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 615 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 620 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 625 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 630 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 635 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 640 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 645 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 650 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 655 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 660 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 665 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 670 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 675 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 680 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 685 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 690 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 695 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 700 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 705 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 710 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 715 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 720 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 725 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 730 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 735 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 740 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 745 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 750 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 755 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 760 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 765 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 770 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 775 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 780 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 785 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 790 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 795 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 800 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 805 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 810 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 815 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 820 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 825 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 830 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 835 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 840 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 845 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 850 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 855 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 860 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 865 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 870 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 875 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 880 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 885 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 890 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 895 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 900 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 905 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 910 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 915 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 920 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 925 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 930 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 935 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 940 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 945 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 950 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 955 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 960 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 965 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 970 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 975 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 980 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 985 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 990 mg/m2 a 1500 mg/m2, de aproximadamente 995 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de 1000 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1005 mg/m2 a 1500 mg/m2, de aproximadamente 1010 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1015 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1020 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1025 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1030 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1035 mg/m2 a 1500 mg/m2, de aproximadamente 1040 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1045 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1050 mg/m2 a 1500 mg/m2, de aproximadamente 1055 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de 1060 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1065 mg/m2 a 1500 mg/m2, de aproximadamente 1070 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1075 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1080 mg/m2 a 1500 mg/m2, de aproximadamente 1085 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de 1090 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1095 mg/m2 a 1500 mg/m2, de aproximadamente 1100 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1105 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1110 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1115 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1120 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1125 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1130 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1135 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1140 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1145 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1150 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1155 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1160 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1165 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1170 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1175 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1180 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1185 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1190 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1195 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1200 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1205 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1210 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1215 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1220 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1225 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1230 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1235 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1240 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1245 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1250 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1255 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1260 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1265 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1270 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1275 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1280 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1285 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1290 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1295 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1300 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1305 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1310 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1315 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1320 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1325 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1330 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1335 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1340 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1345 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1350 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1355 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1360 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1365 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1370 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1375 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1380 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1385 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1390 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1395 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1400 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1405 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1410 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1415 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1420 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1425 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1430 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1435 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1440 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1445 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1450 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1455 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1460 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1465 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1470 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1475 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1480 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1485 mg/m2 a aproximadamente mg/m2, de aproximadamente 1490 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, y de aproximadamente 1495 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2.
i i i. f o r m a s d e d o s if ic a c ió n
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso con Ios tratamientos de la presente invención se pueden formular en cualquier forma de dosificación que se pueda administrar a un paciente. En un modo de realización, la composición farmacéutica está en forma de una unidad de dosificación oral o una unidad de dosificación parenteral. En un modo de realización, la composición farmacéutica está en forma de una unidad de dosificación oral. En algunos modos de realización, una unidad de dosificación oral se fracciona en varias dosis más pequeñas, que se administran a un sujeto durante un período de tiempo predeterminado con el fin de reducir la toxicidad del producto terapéutico que se administra. En algunos modos de realización, una unidad de dosificación oral se administra mediante un comprimido o cápsula que comprende una formulación de liberación controlada que puede incluir una pluralidad de partículas, gránulos, microesferas, minicomprimidos o comprimidos. En un modo de realización, la composición farmacéutica está en forma de una unidad de dosificación parenteral. En un modo de realización, la composición farmacéutica está en forma de una unidad de dosificación parenteral, en la que la unidad de dosificación parenteral se selecciona del grupo que consiste en unidades de dosificación intravenosa (IV), subcutánea (SC), intramuscular (M), rectal (PR) y transdérmica. En un modo de realización, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste en soluciones estériles, suspensiones, supositorios, comprimidos y cápsulas. En un modo de realización, la composición es una forma de dosificación oral seleccionada del grupo que consiste en un comprimido, comprimido oblongo, cápsula, pastilla, jarabe, líquido, suspensión y elixir. En un modo de realización, la composición está en una forma de dosificación oral seleccionada del grupo que consiste en comprimidos, cápsulas de cubierta dura, cápsulas de gelatina blanda, perlas, gránulos, agregados, polvos, geles, sólidos y semisólidos.
En algunos modos de realización, las formas adecuadas de composiciones farmacéuticas para su uso en Ios tratamientos de la presente invención incluyen composiciones dermatológicas adaptadas para administración tópica cutánea. En algunos de dichos modos de realización, las composiciones dermatológicas incluyen un medio cosméticamente o farmacéuticamente aceptable. En algunos modos de realización, las composiciones dermatológicas para administración tópica pueden incluir ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizadores, líquidos y polvos. En algunos modos de realización, pueden ser necesarios o deseables vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, aglutinantes o potenciadores cutáneos y, por lo tanto, se pueden usar. Los ejemplos de potenciadores adecuados incluyen, éteres tales como dietilenglicol monoetil éter (disponible comercialmente como Transcutol®) y dietilenglicol monometil éter; tensioactivos tales como laurato de sodio, laurilsulfato de sodio, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, Poloxámero (231, 182, 184), Tween (20, 40, 60, 80) y lecitina (patente de EE. UU. n.° 4.783.45o); alcoholes tales como etanol, propanol, octanol o alcohol bencílico, polietilenglicol y ésteres del mismo tales como monolaurato de polietilenglicol; amidas y otros compuestos nitrogenados tales como urea, dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), 2-pirrolidona, 1-metil-2- pirrolidona, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina; terpenos; alcanonas; y ácidos orgánicos, en particular ácido cítrico y ácido succínico. También se puede usar Azone® y sulfóxidos tales como DMSO y C-iOMSO, pero son menos preferentes.
En algunos modos de realización, la composición farmacéutica de la presente invención está en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste en formas de liberación sostenida, formas de liberación controlada, formas de liberación retardada y formas de liberación por respuesta.
iv . u s o d e c o m p o s ic io n e s
La presente invención proporciona el compuesto (2) o la composición farmacéutica que comprende el compuesto (2) para su uso como un medicamento. La presente invención proporciona además el compuesto (2) o una composición que comprende el compuesto (1) para su uso en el tratamiento del cáncer.
Las composiciones de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento de muchas enfermedades, incluido el cáncer (por ejemplo, colorrectal, cerebral y glioblastoma). En un modo de realización, las composiciones de la presente invención son usadas para tratar enfermedades tales como melanoma ocular, tumor desmoplásico de células redondas, condrosarcoma, enfermedad leptomeníngea, linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma corticosuprarrenal, cánceres relacionados con SIDA, linfoma relacionado con SIDA, cáncer anal o rectal, cáncer de apéndice, astrocitomas y tumor teratoideo/rabdoideo atípico. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratar enfermedades tales como carcinoma de células básales, síndrome de Nevus de células básales, síndrome de Gorlin- Nevus, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, tumor cerebral, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt y tumores de la médula espinal. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratar enfermedades tales como tumor carcinoide, carcinoma de origen primario desconocido, tumor teratoideo/rabdoideo atípico del sistema nervioso central, enfermedad leptomeníngea, tumores embrionarios del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central, cáncer cervical, cordoma, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma y linfoma cutáneo de linfocitos T (incluido, pero no limitado a, síndrome de Sezary y micosis fungoides (MF)). En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratar enfermedades tales como tumores embrionarios del sistema nervioso central, cáncer de endometrio, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer de esófago, familia de tumores de sarcoma de Ewing, tumor de células germinativas extracraneales, tumor de células germinativas extragonadales, cáncer de vías biliares extrahepáticas y cáncer de ojo. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratar enfermedades tales como cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), tumor de células germinativas, tumor trofoblástico gestacional y glioma. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratar cáncer seleccionado del grupo que consiste en leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), histiocitosis, linfoma de Hodgkin y cáncer hipofaríngeo. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratar enfermedades tales como sarcoma de Kaposi y cáncer de riñón (células renales). En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratar enfermedades tales como histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, cáncer de cavidad bucal y de labios, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma no Hodgkin y linfoma primario del sistema nervioso central. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratar enfermedades tales como macroglobulinemia de Waldenstrom (linfoma linfoplasmocítico), histiocitoma fibroso maligno de hueso y osteosarcoma, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, cáncer metastásico de cuello epidermoide de origen primario desconocido, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, cáncer de boca, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, mieloma múltiple y trastornos mieloproliferativos. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratarl cáncer. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratar enfermedades tales como cáncer de la cavidad nasal y del seno paranasal, cáncer nasofaríngeo y neuroblastoma. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratar enfermedades tales como cáncer bucal, cáncer de cavidad bucal y de labios, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovario, tumor de células germinativas de ovario, cáncer epitelial de ovario y tumor ovárico de bajo potencial maligno. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratar enfermedades como cáncer de páncreas, papilomatosis, cáncer del seno paranasal y la cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer faríngeo, tumores de parénquima pineal de diferenciación intermedia, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor hipofisario, blastoma pleuropulmonar, cáncer de mama y gestacional, linfoma primario del sistema nervioso central y cáncer de próstata. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratarl cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer rectal, cáncer de células renales (riñón), cáncer de pelvis renal y uréter, carcinoma del tracto respiratorio que involucra el gen NUT en el cromosoma 15, retinoblastoma y rabdomiosarcoma. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratarl cáncer de próstata de grado alto. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratarl cáncer de próstata de grado medio. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratarl cáncer de próstata de grado bajo. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratarl cáncer de próstata resistente a la castración. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratar un trastorno cutáneo proliferativo. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratar un trastorno cutáneo proliferativo, en el que el trastorno cutáneo proliferativo es psoriasis. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratarl cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de glándula salival, sarcoma, síndrome de Sézary, cáncer de piel, cáncer ocular, carcinoma de piel, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejido blando, carcinoma epidermoide, cáncer de cuello epidermoide de origen primario desconocido y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratarl cáncer seleccionado del grupo que consiste en linfoma de linfocitos T, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de pelvis renal y uréter y tumor trofoblástico gestacional. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratarl cáncer seleccionado del grupo que consiste en carcinoma de sitio primario desconocido, cáncer de sitio primario desconocido, cánceres poco comunes de la infancia, cáncer de células de transición de pelvis renal y uréter, cáncer uretral y sarcoma uterino. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratarl cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer vaginal y cáncer vulvar. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratarl cáncer seleccionado del grupo que consiste en tumor de Wilms y cánceres de la mujer.
En algunos modos de realización, las composiciones de la presente invención se usan como un tratamiento de primera línea (a veces denominado tratamiento primario). En algunos modos de realización, las composiciones de la presente invención se usan como un tratamiento de segunda línea. En algunos modos de realización, las composiciones de la presente invención se usan como un tratamiento de tercera línea. En algunos modos de realización, las composiciones de la presente invención se usan como tratamiento de salvamento. El término "tratamiento de salvamento" como se usa en el presente documento significa un producto terapéutico que se puede tomar con cualquier régimen después de que el régimen de tratamiento inicial de un sujeto haya fallado o después de que la afección del sujeto no haya respondido a un tratamiento inicial. En algunos modos de realización, las composiciones de la presente invención se usan como un tratamiento de rescate. En un modo de realización del tratamiento de rescate, las composiciones de la presente invención se usan como un producto de rescate para contrarrestar la acción de un tratamiento inicial. En un modo de realización del tratamiento de rescate, las composiciones de la presente invención se usan como producto de rescate que se administra a un sujeto que ha desarrollado resistencia a un tratamiento estándar o inicial. En algunos modos de realización, las composiciones de la presente invención se usan como un tratamiento neoadyuvante. En un modo de realización, el tratamiento neoadyuvante comprende la administración de uno o más de los productos terapéuticos de la presente invención a un sujeto antes de un tratamiento principal o de primera línea. En un modo de realización, el tratamiento neoadyuvante reduce el tamaño o la extensión del cáncer que se está tratando antes de que se administre un tratamiento principal o de primera línea al sujeto que está recibiendo tratamiento. En algunos modos de realización, las composiciones de la presente invención se usan como un tratamiento adyuvante. En un modo de realización, el tratamiento adyuvante comprende la administración de uno o más productos terapéuticos de la presente invención a un sujeto, en el que el uno o más productos terapéuticos que modifican el efecto de otros productos terapéuticos que ya se han administrado al sujeto o se administran simultáneamente al sujeto o se administran posteriormente al sujeto.
En algunos modos de realización, las composiciones de la presente invención exhiben una posibilidad reducida de interacciones fármaco-fármaco. En algunos modos de realización, las composiciones de la presente invención, el compuesto (2) se elimina del cuerpo del paciente antes de que pueda interactuar con otro producto farmacéuticamente activo.
En algunos modos de realización, las composiciones de la presente invención, el compuesto (2) exhibe un nivel de tonicidad que facilita las combinaciones con otros fármacos.
La utilidad de las composiciones de la presente invención no se limita a ninguna especie animal particular. En un modo de realización, un sujeto tratado usando composiciones de la presente invención puede ser mamífero o no mamífero. En un modo de realización, un sujeto mamífero puede ser cualquier mamífero que incluye, pero no se limita a, un ser humano; un primate no humano; un roedor tal como un ratón, rata o cobaya; una mascota domesticada tal como un gato o perro; un caballo, vaca, cerdo, oveja, cabra o conejo. En un modo de realización, un sujeto no mamífero puede ser cualquier no mamífero que incluye, pero no se limita a, un ave tal como un pato, ganso, pollo o pavo. En un modo de realización, los sujetos pueden ser de cualquier género y pueden ser de cualquier edad. La composición también se puede usar para prevenir el cáncer. La composición también se puede usar para estimular el sistema inmunitario.
La utilidad de las composiciones de la presente invención no se limita a ninguna edad particular del sujeto. En un modo de realización, un sujeto tratado usando composiciones de la presente invención puede ser mayor de 50 años, mayor de 55 años, mayor de 60 años o mayor de 65 años. En un modo de realización, un sujeto tratado usando composiciones de la presente invención puede ser menor de 50 años, menor de 55 años, menor de 60 años o menor de 65 años.
En un modo de realización, el sujeto ha recibido al menos un producto terapéutico anterior. En un modo de realización, el sujeto ha recibido al menos dos, al menos tres o al menos cuatro productos terapéuticos anteriores. En un modo de realización, el producto terapéutico anterior es ibrutinib, bortezomib, carfilzomib, temozolomida, bevacizumab, ciclofosfamida, hidroxidaunorubicina, vincristina, prednisona, citarabina, cisplatino, rituximab, 5-fluorouracilo, oxaliplatino, leucovorina o lenalidomida.
En un modo de realización, el sujeto ha sido tratado con radiación. En un modo de realización, el sujeto ha sido tratado con cirugía.
En algunos modos de realización, el cáncer ya no responde al tratamiento con ibrutinib, bortezomib, carfilzomib, temozolomida, bevacizumab, ciclofosfamida, hidroxidaunorubicina, vinopistina, prednisona, citarabina, cisplatino, rituximab, 5-fluorouracilo, oxaliplatino, leucovorina, lenalidomida, radiación, cirugía o una combinación de los mismos.
En algunos modos de realización, las composiciones de la presente invención tienen una relación dosis-respuesta en células cancerosas que es diferente de la relación dosis-respuesta de las mismas composiciones en células normales. La Figura 1, por ejemplo, ilustra la relación dosis-respuesta en la que muestra los efectos del compuesto ejemplar (1) sobre la proliferación y la muerte celular en células normales y tumorales. La Figura 1 muestra la viabilidad celular después del tratamiento con el compuesto ejemplar (2) en las concentraciones indicadas durante 72 horas. Los tumores analizados incluían una línea celular de cáncer de colon humano (HCT116), una línea celular de tumor de mama (MDA-MB-231) y una línea celular de glioblastoma primario humano (U87). Y las células normales analizadas incluyeron fibroblastos de prepucio humano (HFF), fibroblastos de pulmón fetal humano (MRC-5) y línea celular de fibroblastos de pulmón humano (WI-38). La doxorubicina se utilizó como control positivo a 1 pg/ml en fibroblastos normales. Como se muestra en la Figura 1, la viabilidad celular de las células normales analizadas es de al menos aproximadamente un 75 % a aproximadamente 1-5 mg/ml de concentración del compuesto ejemplar (1), mientras que la viabilidad de las células tumorales es significativamente menor (por ejemplo, en o por debajo de un 50 %)) a la misma concentración del compuesto ejemplar (1). Además, cuando la concentración del compuesto ejemplar (1) aumenta más allá de aproximadamente 5 mg/ml, la viabilidad de las células tumorales desciende por debajo de un 25 %, mientras que la viabilidad de las células normales permanece en aproximadamente un 75 %.
La Figura 2 ilustra el ensayo de viabilidad celular en fibroblastos de pulmón fetal humano (MRC-5) después de 72 horas de tratamiento con un compuesto ejemplar (1) (5 pM) o DMSO y el período de recuperación indicado en medios completos sin fármaco después de este tratamiento. Los puntos de tiempo se dan como tiempo después de la eliminación del compuesto ejemplar (1) después de 72 horas de tratamiento. Como se muestra en la Figura 2, la recuperación celular se observó con el compuesto de ejemplo (1), pero no con DMSO.
En algunos modos de realización, las composiciones de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento del cáncer en un sujeto. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento del cáncer en un sujeto humano. En un modo de realización, el tratamiento comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento: (i) un primer producto terapéutico que comprende el compuesto (1) en combinación con (ii) un segundo producto terapéutico, en el que el primer producto terapéutico y el segundo producto terapéutico se administran de forma simultánea o secuencial. El segundo producto terapéutico puede ser cualquier producto terapéutico adecuado, incluyendo cualquiera de los agentes farmacéuticamente activos divulgados en la presente solicitud. En algunos modos de realización, el tratamiento de la presente invenciín comprende administrar una combinación farmacéutica sinérgica, ya sea simultánea o secuencialmente, a un sujeto que necesite dicho tratamiento, en el que la combinación farmacéutica sinérgica comprende (i) un primer producto terapéutico que comprende el compuesto (2); y (ii) un segundo producto terapéutico. En un modo de realización, el procedimiento de tratamiento comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento, ya sea simultánea o secuencialmente, cantidades sinérgicas terapéuticamente eficaces de un primer producto terapéutico que comprende el compuesto (2) en combinación con un segundo producto terapéutico. En un modo de realización, el procedimiento de tratamiento comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un primer producto terapéutico que comprende el compuesto (10) en combinación con una cantidad eficaz de un segundo producto terapéutico, en el que la combinación proporciona un efecto sinérgico en el tratamiento in vivo del cáncer sensible a la combinación, y en el que el primer producto terapéutico y el segundo producto terapéutico se administran de forma simultánea o secuencial. En un modo de realización, el procedimiento de tratamiento comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un primer producto terapéutico que comprende el compuesto (2) en combinación con una cantidad eficaz de un segundo producto terapéutico, en el que la combinación proporciona un efecto sinérgico en el tratamiento in vivo de una enfermedad mínima residual sensible a la combinación, y en el que el primer producto terapéutico y el segundo producto terapéutico se administran de forma simultánea o secuencial.
En algunos modos de realización, el segundo fármaco se puede administrar antes de o previamente al compuesto (2).
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige al cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en tumores sólidos, tumores líquidos, linfomas, leucemias o mielomas.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a un tumor sólido, en el que el tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en: cáncer cervical, cáncer de endometrio, tumor extracraneal de células germinativas; tumor de células germinativas extragonadales; tumor de células germinativas; tumor trofoblástico gestacional; cáncer de ovario, tumor de células germinativas de ovario, cáncer epitelial de ovario y tumor ovárico de bajo potencial maligno; cáncer de pene, cáncer de próstata; cáncer de mama y gestacional; cáncer de próstata de grado alto; cáncer de próstata de grado medio; cáncer de próstata de grado bajo; cáncer de próstata resistente a la castración; cáncer de mama; cáncer de vías biliares; cáncer de vías biliares extrahepáticas; cáncer de vesícula biliar; cáncer hepatocelular (hígado); cáncer de riñón (células renales); cáncer de hígado, cáncer de células renales (riñón), cáncer de pelvis renal y uréter; carcinoma de células basales; síndrome de Nevus de células básales, síndrome de Gorlin-Nevus, melanoma, carcinoma de células de Merkel, papilomatosis, síndrome de neoplasia endocrina múltiple; cáncer de páncreas, cáncer de paratiroides, melanoma ocular; cáncer de ojo; retinoblastoma; histiocitoma fibroso maligno; familia de tumores de sarcoma de Ewing; tumor desmoplásico de células redondas; condrosarcoma, sarcoma de Kaposi, rabdomiosarcoma; tumores de la médula espinal, enfermedad leptomeníngea, tumores embrionarios del sistema nervioso central, cordoma, tumores embrionarios del sistema nervioso central, ependimoblastoma, ependimoma, neuroblastoma; tumores del parénquima pineal de diferenciación intermedia, pineoblastoma; carcinoma corticosuprarrenal; cáncer de hueso, osteosarcoma; histiocitoma fibroso maligno de hueso y osteosarcoma; osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno de hueso; tumor carcinoide, carcinoma de origen primario desconocido, tumores bronquiales, cáncer de pulmón, blastoma pleuropulmonar; carcinoma del tracto respiratorio que involucra el gen NUT en el cromosoma 15, astrocitomas, tumor teratoideo/rabdoideo atípico; tumor teratoideo/rabdoideo atípico del sistema nervioso central, craneofaringioma, glioma, cáncer cerebral, meduloblastoma, meduloepitelioma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales; tumor hipofisario; cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), cáncer de vejiga, cáncer anal o rectal, cáncer del apéndice, cáncer esofágico, cáncer hipofaríngeo; cáncer de laringe, cáncer de cavidad bucal y labios, cáncer metastásico de cuello epidermoide de origen primario desconocido, cáncer de boca, cáncer de la cavidad nasal y del seno paranasal, cáncer nasofaríngeo, cáncer bucal, cáncer de cavidad bucal y de labios, cáncer orofaríngeo, cáncer del seno paranasal de la cavidad nasal y nasal, cáncer de faringe; cáncer de cabeza y cuello y mesotelioma.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige al linfoma, en el que el linfoma se selecciona del grupo que consiste en: linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma relacionado con SIDA, linfoma cutáneo de linfocitos T, síndrome de Sezary, micosis fungoides (MF); histiocitosis; linfoma de Burkitt y linfoma del sistema nervioso central; linfoma no Hodgkin y linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma de Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom; micosis fungoides; linfoma primario del sistema nervioso central; linfoma linfoplasmocítico y linfoma primario del sistema nervioso central.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige al linfoma no Hodgkin (LNH), en el que el linfoma no Hodgkin se selecciona del grupo que consiste en linfoma de células del manto, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular, linfoma de zona marginal, linfoma linfocítico pequeño, LNH lifoplasmocítico, macroglobulinemia de Waldenstrom y linfomas de la piel.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a leucemia, en el que la leucemia se selecciona del grupo que consiste en: leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia linfocítica crónica (LLC), trastornos mieloproliferativos crónicos; leucemia de células pilosas; leucemia mieloide aguda (LMA); leucemia mielógena crónica (LMC); e histiocitosis de células de Langerhans.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a leucemia aguda, en el que la leucemia aguda se selecciona del grupo que consiste en leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica crónica, leucemia mieloide crónica, síndrome mielodisplásico o enfermedad mieloproliferativa.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a mieloma, en el que el mieloma se selecciona del grupo que consiste en: mieloma IgA; mieloma IgG; mieloma IgM; mieloma IgD; mieloma IgE; mieloma de cadena ligera; mieloma no secretor; mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, mieloma múltiple, síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, trastornos mieloproliferativos.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma corticosuprarrenal, cánceres relacionados con SIDA, linfoma relacionado con SIDA, cáncer anal o rectal, cáncer de apéndice, astrocitomas y tumor teratoideo/rabdoideo atípico.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de células basales, síndrome de Nevus de células basales, síndrome de Gorlin-Nevus, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, tumor cerebral, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt y tumores de la médula espinal.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en tumor carcinoide, carcinoma de origen primario desconocido, tumor teratoideo/rabdoideo atípico del sistema nervioso central, tumores embrionarios del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central, cáncer cervical, cordoma, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma y linfoma cutáneo de linfocitos T (incluido, pero no limitado a, síndrome de Sezary y micosis fungoides).
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en tumores embrionarios del sistema nervioso central, cáncer de endometrio, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer de esófago, familia de tumores de sarcoma de Ewing, tumor desmoplásico de células redondas, condrosarcoma, tumor de células germinativas extracraneales, tumor de células germinativas extragonadales, cáncer de vías biliares extrahepáticas y cáncer de ojo, incluyendo melanoma intraocular y retinoblastoma.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), tumor de células germinativas, tumor trofoblástico gestacional y glioma.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), histiocitosis, linfoma de Hodgkin y cáncer hipofaríngeo.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en sarcoma de Kaposi y cáncer de riñón (células renales).
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, cáncer de labios y cavidad bucal, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, incluyendo cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de pulmón microcítico, linfoma no Hodgkin y linfoma primario del sistema nervioso central.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en macroglobulinemia de Waldenstrom (linfoma linfoplasmocítico), histiocitoma fibroso maligno de hueso y osteosarcoma, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, cáncer metastásico de cuello epidermoide de origen primario desconocido, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, cáncer de boca, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, mieloma múltiple y trastornos mieloproliferativos.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de la cavidad nasal y del seno paranasal, cáncer nasofaríngeo y neuroblastoma.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer bucal, cáncer de cavidad bucal y de labios, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovario, tumor de células germinativas de ovario, cáncer epitelial de ovario y tumor ovárico de bajo potencial maligno.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de páncreas, papilomatosis, cáncer del seno paranasal y de la cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, tumores del parénquima pineal de diferenciación intermedia, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor hipofisario, blastoma pleuropulmonar, cáncer de mama y gestacional, linfoma primario del sistema nervioso central y cáncer de próstata.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer rectal, cáncer de células renales (riñón), cáncer de pelvis renal y uréter, carcinoma del tracto respiratorio que implica el gen NUT en el cromosoma 15, retinoblastoma y rabdomiosarcoma.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de glándula salival, sarcoma, síndrome de Sézary, cáncer de piel, carcinoma de piel, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejido blando, carcinoma epidermoide, cáncer de cuello epidermoide de origen primario desconocido y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en linfoma de linfocitos T, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de pelvis renal y uréter y tumor trofoblástico gestacional.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de sitio primario desconocido, cáncer de sitio primario desconocido, cánceres poco comunes de la infancia, cáncer de células de transición de pelvis renal y uréter, cáncer uretral y sarcoma uterino.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer vaginal y cáncer vulvar.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en tumor de Wilms y cánceres de la mujer.
En algunos modos de realización, el tratamiento del cáncer comprende la prevención del crecimiento del tumor en un sujeto con cáncer. En algunos modos de realización, el tratamiento del cáncer comprende la prevención de la formación de metástasis del cáncer en un sujeto con cáncer. En algunos modos de realización, el tratamiento del cáncer comprende el tratamiento dirigido de la enfermedad mínima residual en un sujeto con cáncer que se sabe que tiene la enfermedad mínima residual en un cáncer o un sujeto con riesgo de tener enfermedad mínima residual.
Esto podría estar indicado después de que el tratamiento del tumor primario mediante cirugía y/o después de que la quimioterapia (por ejemplo, radioterapia) se haya iniciado o se haya determinado que es eficaz. Las células tumorales diseminadas pueden estar en su estado latente y con frecuencia no pueden ser atacadas por la quimioterapia (radioterapia). Un paciente así tratado parece estar en un estado curado, que también se describe como "enfermedad mínima residual". Sin embargo, las células tumorales inactivas tienen el potencial de formar metástasis si se convierten en células metastásicas debido a un estímulo de crecimiento también después de un estado latente más prolongado.
Como se usa en el presente documento, "enfermedad mínima residual" denota un pequeño número de células cancerosas que permanecen en un sujeto durante el tratamiento, o después del tratamiento cuando el sujeto está en remisión (no muestra síntomas ni signos de la enfermedad). Los tratamientos descritos en el presente documento se aplican preferentemente a cualquier forma de las enfermedades enumeradas en el presente documento, incluidas las formas de estas enfermedades en adultos y niños.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria. Las enfermedades autoinmunitarias incluyen, pero no se limitan a, alopecia areata, síndrome antifosfolipídico, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad celíaca, diabetes tipo 1, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad intestinal inflamatoria, miopatías inflamatorias, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis reumatoide, esclerodermia, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico y vitÍligo.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios e inflamatorios del sistema nervioso periférico tales como esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig), basados en diversas causas tales como trastornos metabólicos que incluyen diabetes, deficiencias vitamínicas de B12 y folato, medicamentos de quimioterapia y medicamentos utilizados para tratar el VIH, venenos que causan daño a los nervios periféricos, cánceres que desarrollan neuropatías periféricas, así como síndromes paraneoplásicos, abuso de alcohol, enfermedad renal crónica, lesiones que causan compresión de los nervios y otras lesiones, infecciones tales como enfermedad de Lyme, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad del tejido conectivo, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, ciertas afecciones inflamatorias tales como sarcoidosis, enfermedad celíaca, enfermedades hereditarias tales como el síndrome de Charcot-Marie- Tooth, ataxia de Friedreich y/o enfermedad idiopática en la que no se conoce la causa específica pero en la que los mecanismos inflamatorios y/o autoinmunitarios son la causa del inicio de la misma.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios e inflamatorios con manifestaciones oculares. Dichas manifestaciones oculares incluyen, penfigoide cicatricial ocular, úlcera corneal de Mooren, diversas formas de uveítis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nodular, policondritis recurrente, granulomatosis de Wegener, escleroderma, enfermedad de Behcet, enfermedad de Reiter, enfermedad intestinal inflamatoria (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn) y espondilitis anquilosante, retinosis pigmentaria, degeneración macular, queratoconjuntivitis sicca, escleritis, epiescleritis, queratitis, ulceración corneal periférica, y entidades menos comunes tales como coroiditis, vasculitis retinal, nódulos epiesclerales, desprendimiento de la retina o edema macular.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del rechazo agudo de aloinjerto en pacientes sometidos a trasplante. En un modo de realización, el procedimientode tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del ictus isquémico. En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Las enfermedades inflamatorias incluyen, artritis, psoriasis, asma y colitis.
En algunas realizaciones, el primer producto terapéutico es el compuesto (2) y el segundo agente terapéutico incluye un agente anticanceroso. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico se selecciona de, pero no se limita a, acivicina, aclarubicina, acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, alitretinoína, alopurinol, altretamina, ambomicina, ametantrona, amifostina, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, trióxido de arsénico, asparaginasa, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bevacizumab, bicalutamida, bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, bleomicina, brequinar, bropirimina, busulfán, cactinomicina, calusterona, capecitabina, caracemida, carbetimer, carboplatino, carmustina, carubicina, carzelesina, cedefingol, celecoxib, clorambucilo, cirolemicina, cisplatino, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, decitabina, dexormaplatino, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorubicina, droloxifeno, dromostanolona, duazomicina, edatrexato, eflomitina, elsamitrucina, enloplatino, enpromato, epipropidina, epirubicina, erbulozol, esorubicina, estramustina, etanidazol, etopósido, etoprina, fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, flurocitabina, fosquidona, fostriecina, fulvestrant, gemcitabina, hidroxiurea, idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (IL-2, incluyendo interleucina recombinante II o rlL2), interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-nl, interferón alfa-n3, interferón beta-la, interferón gammaib, iproplatino, irinotecán, lanreotida, letrozol, leuprolida, liarozol, lometrexol, lomustina, losoxantrona, masoprocol, maitansina, clorhidrato de mecloretamina, megestrol, acetato de melengestrol, melfalán, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, mitoxantrona, ácido micofenólico, nelarabina, nocodazol, nogalamicina, ormnaplatino, oxisurano, paclitaxel, pegaspargasa, peliomicina, pentamustina, peplomicina, perfosfamida, pipobromano, piposulfán, clorhidrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfímero, porfiromicina, prednimustina, procarbazina, puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, semustina, simtrazena, esparfosato, esparsomicina, espirogermanio, espiromustina, espiroplatino, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, talisomicina, tamoxifeno, tecogalán, tegafur, teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, topotecán, toremifeno, trestolona, triciribina, trimetrexato, triptorelina, tubulozol, mostaza de uracilo, uredepa, vapreotida, verteporfina, vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, vinepidina, vinglycinato, vinleurosina, vinorelbina, vinrosidina, vinzolidina, vorozol, zeniplatino, zinostatina, zoledronato, zorubicina y combinaciones de los mismos.
En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico se selecciona de análogos de hormonas y antihormonas, inhibidores de aromatasa, agonistas y antagonistas de LHRH, inhibidores de factores de crecimiento, anticuerpos contra factores de crecimiento, anticuerpos contra receptores de factores de crecimiento, inhibidores de tirosina cinasa; antimetabolitos; antibióticos antitumorales; derivados de platino; alquilantes; antimitóticos; inhibidores de tubulina; inhibidores de PARP, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de serina / treonina cinasa, inhibidores de tirosina cinasa, inhibidores de la interacción proteína-proteína, inhibidores de MEK, inhibidores de ERK, inhibidores de IGF-1R, inhibidores de receptores de ErbB, análogos de rapamicina, amifostina, anagrelid, clodronat, filgrastina, interferón, interferón alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato y porfímero, 2-clorodesoxiadenosina, 2-fluorodesoxicitidina, 2-metoxioestradiol, 2C4,3-aletina, 131-1-TM-601, 3C p A, 7-etil-1O-hidroxicamptotecina, 16-aza-epotilona B, A 105972, A 204197, abiraterona, aldesleucina, alitretinoína, alovectina-7, altretamina, alvocidib, amonafida, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apaziquona, apomina, aranosa, arglabin, arzoxifeno, atamestano, atrasentan, auristatina PE, AVLB, AZ10992, ABX- Eg F, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY- 704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS- 703026 (primasertib), avastina, AZD-2014, azacitidina, azaepotilona B, azonafida, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR- 3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, dicitrato de biricodar, BCX-1777, BKM-120, bleocina, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), Bl 836845, Bl 2536, Bl 6727, Bl 836845, Bl 847325, Bl 85352o , BUB-022, ácido bleomicínico, bleomicina A, bleomicina B, brivanib, briostatina-1, bortezomib, brostalicina, busulfán, BYL-719, profármaco CA-4, CA-4, CapCell, calcitriol, canertinib, canfosfamida, capecitabina, carboxiftalatoplatino, CC1-779, C C -115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefixima, ceflatonina, ceftriaxona, celecoxib, celmoleucina, cemadotina, CH4987655/RO-4987655, clorotrianiseno, cilengitide, ciclosporina, CDA-ll, CDC-394, CKD-602, CKl-27, clofarabina, colchicina, combretastatina A4, inhibidores de COT, CHS-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 criptoficina 52, CTP- 37, anticuerpos monoclonales contra CTLA-4, CP-461, CV-247, cianomorfolinodoxorubicina, citarabina, D 24851, decitabina, desoxorubicina, desoxirubicina, desoxicoformicina, depsipéptido, desoxiepotilona B, dexametasona, dexrazoxanet, dietilestilbestrol, diflomotecán, didox, DMDC, dolastatina 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatrexat, edotreotida, efaproxiral, eflornitina, inhibidores de EGFR, EKB-569, EKB-509, enzastaurina, enzalutamida, elsamitrucina, epotilona B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-0CH3, etinilcitidina, etiniloestradiol, exatecán, mesilato de exatecán, exemestano, exisulind, fenretinida, figitumumab, floxuridina, ácido fólico, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestano, fotemustina, galarubicina, maltolato de galio, gefinitib, gemtuzumab, gimatecán, glufosfamida, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, inmunógeno G17DT, GMK, GPX-100, vacunas peptídicas de gplOO, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-233447O, GSK-211O183, GSK- 2141795, GW2O16, granisetrón, herceptina, hexametilmelamina, histamina, homoharringtonina, ácido hialurónico, hidroxiurea, caproato de hidroxiprogesterona, ibandronato, ibritumomab, idatrexato, idenestrol, lDN-5109, inhibidores de |G f -1R, IM C-1c 1 i , IMC-A12 (cixutumumab), inmunol, indisulam, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-2b pegilado, interleucina-2, lNK-1117, lNK-128, lNSM-18, ionafarnib, ipilimumab, iproplatino, irofulveno, isohomohalicondrina-B, isoflavona, isotretinoína, ixabepilona, JRX-2, JSF-154, J-1O7O88, estrógenos conjugados, kahalid F, ketoconazol, KW-217O, KW-245 o , lobaplatino, leflunomida, lenograstim, leuprolida, leuporelina, lexidronam, LGD-155O, linezolid, texafirina de lutecio, lometrexol, losoxantrona, LU 223651, lurtotecán, LY-S6AKT1, LY-278O3O1, mafosfamida, marimastat, mecloroetamina, inhibidores de MEK, MEK-162, metiltestosterona, metilprednisolona, MEDl-573, MEN-1O755, MDX-H21O, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurina, ácido minodrónico, mitomicina, mivobulina, MK-22O6, MK-O646 (dalotuzumab), MLN518, motexaf en gadolinio, MS-2O9, MS-275, MX6, neridronato, neratinib, Nexavar, neovastat, nilotinib, nimesulida, nitroglicerina, nolatrexed, norelina, N-acetilcisteína, 06- bencilguanina, oblimersen, omeprazol, oncófago, oncoVEXGM-CSF, ormiplatino, ortataxel, anticuerpos 0X44, OSl- O27, OSl-906 (linsitinib), anticuerpos 4-1BB, oxantrazol, estrógeno, panitumumab, patupilona, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBl-1402, PBI-O52O4, PDO3259O1, anticuerpos contra PD-1, PEG-paclitaxel, paclitaxel estabilizado con albúmina, PEP-OO5, PF-O5197281, PF-O5212384, PF-O46915O2, PHT-427, P-O4, PKC412, P54, Pl- 88, pelitinib, pemetrexed, pentrix, perifosina, perililalcohol, pertuzumab, inhibidores de PI3K, inhibidores de Pl3K/mT0R, PG -t X l , PG2, PLX-4032/r O -5185426 (vemurafenib), PLX-36O3/R0-5212O54, PT-1OO, PWT-33597, PX-866, picoplatino, pivaloiloximetilbutirato, pixantrona, fenoxodiol O, PKI166, plevitrexed, plicamicina, ácido poliprénico, porfiromicina, prednisona, prednisolona, quinamed, quinupristina, R115777, RAF-265, ramosetrón, ranpirnasa, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, análogos de rebeccamicina, inhibidores de receptores tirosina cinasa (RTK), regorafenib, revimid, RG-7167, RG-73O4, RG-7421, RG-7321, RG 744o , rizoxina, rhu-MAb, rinfabato, risedronato, rituximab, robatumumab, rofecoxib, R0-31-7453, R0-5126766, R0-5O6876O, RPR 109881a , rubidazona, rubitecán, R-flurbiprofeno, RX-O2O1, S-9788, sabarubicina, SAHA, sargramostima, satraplatino, SB 4O8O75, Se- O15/Ve-O15, SU5416, SU6668, SDX-1O1, semustina, seocalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4O71, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, espiroplatino, escualamina, ácido suberanilohydroxámico, sutent, T 9OO6O7, T 138O67, TAK-733, TAS-1O3, tacedinalina, talaporfina, Tarceva, tariquitar, tasisulam, taxotere, taxoprexina, tazaroteno, tegafur, temozolamida, tesmilifeno, testosterona, testosterona propionato, tesmilifeno, tetraplatino, tetrodotoxina, tezacitabina, talidomida, teralux, terarubicina, timalfasina, timectacina, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, tocladesina, tomudex, toremofina, trabectedina, TransMlD-107, ácido transrretínico, traszutumab, tremelimumab, tretinoína, triacetiluridina, triapina, tricirribina, trimetrexato, TLK-286TXD 258, tykerb/tyverb, urocidina, valrubicina, vatalanib, vincristina, vinflunina, virulizina, WX-UK1, WX-554, vectibix, xeloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-742O/GDC-O973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-419O, ZD-6474, ZD-4O54, ZD-O473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronat, zosuquidar y combinaciones de los mismos.
En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico se selecciona del grupo que consiste en tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, acetato de megestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, acetato de ciprotona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocortisona, fluoximesterona, medroxiprogesterona, octreotida y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico se selecciona del grupo que consiste en agonistas de LHRH y antagonistas de LHRH. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un agonista de LHRH seleccionado del grupo que consiste en acetato de goserelina, acetato de luprolida, pamoato de triptorelina y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un antagonista de LHRH seleccionado del grupo que consiste en Degarelix, Cetrorelix, Abarelix, Ozarelix, Degarelix y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de un factor de crecimiento. En algunos modos de realización, el inhibidor del factor de crecimiento se seleccionadel grupo que consiste en inhibidores de: factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factores de crecimiento similares a la insulina (IGF), factor de crecimiento epidérmico humano (HER),factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y combinaciones de los mismos.
En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de un factor de crecimiento. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER). En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de un factor de crecimiento seleccionado del grupo que consiste en: factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factores de crecimiento similares a la insulina (IGF), factor de crecimiento epidérmico humano (He R) y factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER). En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER) seleccionado del grupo que consiste en HER2, h ER3 y HER4. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de tirosina cinasa. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de tirosina cinasa seleccionado, sin limitación, del grupo que consiste en cetuximab, gefitinib, imatinib, lapatinib y trastuzumab, y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de aromatasa. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de aromatasa seleccionado del grupo que consiste en anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano, atamestano y combinaciones de los mismos.
En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un antimetabolito. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un antimetabolito que comprende un antifolato. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un antifolato seleccionado del grupo que consiste en metotrexato, raltitrexed, análogos de pirimidina y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un antimetabolito que es un análogo de pirimidina. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un análogo de pirimidina seleccionado del grupo que consiste en 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un antimetabolito que es un análogo de purina o análogo de adenosina. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un análogo de purina o análogo de adenosina seleccionado del grupo que consiste en mercaptopurina, tioguanina, cladribina y pentostatina, citarabina, fludarabina y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un antibiótico antitumoral. En algunos modos de realización, el antibiótico antitumoral se selecciona del grupo que consiste en antraciclinas, doxorubicina, daunorubicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estreptozocina y combinaciones de las mismas. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un derivado de platino. En algunos modos de realización, el derivado de platino se selecciona del grupo que consiste en cisplatino, oxaliplatino, carboplatino y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un alquilante. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un alquilante seleccionado del grupo que consiste en estramustina, mecloretamina, melfalán, clorambucilo, busulfán, dacarbazina, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, nitrosoureas y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye una nitrosourea. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye una nitrosourea seleccionada del grupo que consiste en carmustina, lomustina, tiotepa y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un antimitótico. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un antimitótico seleccionado del grupo que consiste en alcaloides de Vinca y taxanos. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un taxano seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un alcaloide de Vinca seleccionado del grupo que consiste en vinblastina, vindesina, vinorelbina, vincristina y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de topoisomerasa. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de topoisomerasa que es una epipodofilotoxina. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de topoisomerasa, que es una epipodofilotoxina seleccionada del grupo que consiste en etopósido y etopofos, tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán, mitoxantrona y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de serina / treonina cinasa. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de serina / treonina cinasa seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PDK 1, inhibidores de B-Raf, inhibidores de mTOR, inhibidores de mTORCI, inhibidores de PI3K, inhibidores dobles de mTOR/PI3K, inhibidores de STK 33, inhibidores de AKT, inhibidores de PLK 1, inhibidores de CDK, inhibidores de Aurora cinasa y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de tirosina cinasa. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de PTK2/FAK. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de la interacción proteína-proteína. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de la interacción proteína-proteína seleccionado del grupo que consiste en IAP, McI-1, MDM2/MDMX y combinaciones de Ios mismos. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un análogo de rapamicina. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico incluye un análogo de rapamicina seleccionado del grupo que consiste en everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus y combinaciones de Ios mismos. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico se selecciona del grupo que consiste en amifostina, anagrelida, clodronato, filgrastina, interferón, interferón alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato, porfímero y combinaciones de Ios mismos. En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico se selecciona del grupo que consiste en 2-clorodesoxiadenosina, 2-fluorodesoxicitidina, 2-metoxioestradiol, 2C4,3-aletina, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-1O-hidroxicamptotecina, 16-aza-epotilona B, A 105972, A 204197, abiraterona, aldesleucina, alitretinoína, alovectina-7, altretamina, alvocidib, amonafida, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apaziquona, apomina, aranosa, arglabin, arzoxifeno, atamestano, atrasentan, auristatina PE, AVLB, AZ10992, ABX-Eg F, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastina, AZD-2014, azacitidina, azaepotilona B, azonafida, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, dicitrato de biricodar, BCX-1777, BKM-120, bleocina, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), Bl 836845, Bl 2536, Bl 6727, Bl 836845, Bl 847325, Bl 85352o, BUB-022, ácido bleomicínico, bleomicina A, bleomicina B, brivanib, briostatina-1, bortezomib, brostalicina, busulfán, BYL-719, profármaco CA-4, CA-4, CapCell, calcitriol, canertinib, canfosfamida, capecitabina, carboxiftalatoplatino, CC1-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefixima, ceflatonina, ceftriaxona, celecoxib, celmoleucina, cemadotina, CH4987655/RO-4987655, clorotrianiseno, cilengitide, ciclosporina, CDA-ll, CDC-394, CKD-602, CKl-27, clofarabina, colchicina, combretastatina A4, inhibidores de COT, CHS-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 criptoficina 52, CTP-37, anticuerpos monoclonales contra CTLA-4, CP-461, CV-247, cianomorfolinodoxorubicina, citarabina, D 24851, decitabina, desoxorubicina, desoxirubicina, desoxicoformicina, depsipéptido, desoxiepotilona B, dexametasona, dexrazoxanet, dietilestilbestrol, diflomotecán, didox, DMDC, dolastatina 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatrexat, edotreotida, efaproxiral, eflornitina, inhibidores de EGFR, EKB-569, EKB-509, enzastaurina, enzalutamida, elsamitrucina, epotilona B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-0CH3, etinilcitidina, etiniloestradiol, exatecán, mesilato de exatecán, exemestano, exisulind, fenretinida, figitumumab, floxuridina, ácido fólico, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestano, fotemustina, galarubicina, maltolato de galio, gefinitib, gemtuzumab, gimatecán, glufosfamida, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, inmunógeno G17DT, GMK, GPX-100, vacunas peptídicas de gplOO, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-233447O, GSK-211O183, GSK-2141795, GW2O16, granisetrón, herceptina, hexametilmelamina, histamina, homoharringtonina, ácido hialurónico, hidroxiurea, caproato de hidroxiprogesterona, ibandronato, ibritumomab, idatrexato, idenestrol, lDN-5109, inhibidores de |Gf-1R, IMC-1c 1i , IMC-A12 (cixutumumab), inmunol, indisulam, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-2b pegilado, interleucina-2, lNK-1117, lNK-128, lNSM-18, ionafarnib, ipilimumab, iproplatino, irofulveno, isohomohalicondrina-B, isoflavona, isotretinoína, ixabepilona, JRX-2, JSF-154, J-1O7O88, estrógenos conjugados, kahalid F, ketoconazol, KW-217O, KW-245o, lobaplatino, leflunomida, lenograstim, leuprolida, leuporelina, lexidronam, LGD-155O, linezolid, texafirina de lutecio, lometrexol, losoxantrona, LU 223651, lurtotecán, LY-S6AKT1, LY-278O3O1, mafosfamida, marimastat, mecloroetamina, inhibidores de MEK, MEK-162, metiltestosterona, metilprednisolona, MEDl-573, MEN-1O755, MDX-H21O, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurina, ácido minodrónico, mitomicina, mivobulina, MK-22O6, MK-O646 (dalotuzumab), MLN518, motexaf en gadolinio, MS-2O9, MS-275, MX6, neridronato, neratinib, Nexavar, neovastat, nilotinib, nimesulida, nitroglicerina, nolatrexed, norelina, N-acetilcisteína, O6-bencilguanina, oblimersen, omeprazol, oncófago, oncoVEXGM-CSF, ormiplatino, ortataxel, anticuerpos 0X44, OSl-027, OSl-906 (linsitinib), anticuerpos 4-1BB, oxantrazol, estrógeno, panitumumab, patupilona, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBl-1402, PBI-O52O4, PD03259O1, anticuerpos contra PD-1, PEG-paclitaxel, paclitaxel estabilizado con albúmina, PEP-OO5, PF-O5197281, PF-O5212384, PF-O46915O2, PHT-427, P-O4, PKC412, P54, Pl-88, pelitinib, pemetrexed, pentrix, perifosina, perililalcohol, pertuzumab, inhibidores de PI3K, inhibidores de PI3K/itiTOR, PG-t Xl , PG2, PLX-4032/r O-5185426 (vemurafenib), PLX-36O3/R0-5212O54, PT-1OO, PWT-33597, PX-866, picoplatino, pivaloiloximetilbutirato, pixantrona, fenoxodiol O, PKI166, plevitrexed, plicamicina, ácido poliprénico, porfiromicina, prednisona, prednisolona, quinamed, quinupristina, R115777, RAF-265, ramosetrón, ranpirnasa, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, análogos de rebeccamicina, inhibidores de receptores tirosina cinasa (RTK), revimid, RG-7167, RG-73O4, RG-7421, RG-7321, RG 744o, rizoxina, rhu-MAb, rinfabato, risedronato, rituximab, robatumumab, rofecoxib, R0-31-7453, R0-5126766, R0-506876o, RPR 109881a , rubidazona, rubitecán, R-flurbiprofeno, RX-O2O1, S-9788, sabarubicina, SAHA, sargramostima, satraplatino, SB 4O8O75, Se-O15/Ve-O15, SU5416, SU6668, SDX-1O1, semustina, seocalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4O71, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, espiroplatino, escualamina, ácido suberanilohydroxámico, sutent, T 9OO6O7, T 138O67, TAK-733, TAS-1O3, tacedinalina, talaporfina, Tarceva, tariquitar, tasisulam, taxotere, taxoprexina, tazaroteno, tegafur, temozolamida, tesmilifeno, testosterona, testosterona propionato, tesmilifeno, tetraplatino, tetrodotoxina, tezacitabina, talidomida, teralux, terarubicina, timalfasina, timectacina, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, tocladesina, tomudex, toremofina, trabectedina, TransMlD-1O7, ácido transrretínico, traszutumab, tremelimumab, tretinoína, triacetiluridina, triapina, tricirribina, trimetrexato, TLK-286TXD 258, tykerb/tyverb, urocidina, valrubicina, vatalanib, vincristina, vinflunina, virulizina, WX-UK1, WX-554, vectibix, xeloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-742O/GDC-O973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-419O, ZD-6474, ZD-4O54, ZD-O473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronat, zosuquidar y combinaciones de Ios mismos.
En algunos modos de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende un esteroide. Los esteroides incluyen, dexametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, triamcinolona, betametasona y cortivazol. En algunos modos de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende un antiemético. Los antieméticos incluyen, agonistas del receptor 5-HT3 (tales como dolasetrón, granisetrón, ondansetrón, tropisetrón, palonosetrón y miRtazapina), agonistas de la dopamina (tales como domperidona, olanzapina, droperidol, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina, alizaprida, proclorperazina y metoclopramida), antagonistas del receptor NK1 (tales como aprepitant y casopitant), antihistamínicos (tales como ciclizina, difenhidramina, dimenhidrinato, doxilamina, meclizina, prometazina, hidroxizina), cannabinoides (tales como cannabis, dronabinol, nabilona y sativex), benzodiacepinas (tales como midazolam y lorazepam), anticolinérgicos (tales como la hioscina), trimetobenzamida, Jengibre, emetrol, propofol, menta, muscimol y ajwain.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar a un sujeto por cualquier vía de administración adecuada. En un modo de realización, la composición farmacéutica se administra a un sujeto por vía oral, parenteral, transdérmica o transmucosa. En un modo de realización, la composición farmacéutica se administra a un sujeto en una forma de dosificación parenteral. En un modo de realización, la composición farmacéutica se administra a un sujeto como vía parenteral. En un modo de realización, la composición farmacéutica se administra a un sujeto a través de una vía de administración parenteral seleccionada del grupo que consiste en intravenosa (IV), subcutánea (SC) e intramuscular (IM). En un modo de realización, la composición farmacéutica se administra a un sujeto a través de una vía de administración seleccionada de rectal (PR) y transdérmica. En un modo de realización, la composición farmacéutica se administra a un sujeto en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste en soluciones estériles, suspensiones, supositorios, comprimidos y cápsulas. En un modo de realización, la composición farmacéutica se administra a un sujeto en una forma de dosificación oral seleccionada del grupo que consiste en un comprimido, comprimido oblongo, cápsula, pastilla, jarabe, líquido, suspensión y elixir. En un modo de realización, la composición farmacéutica se administra a un sujeto en una forma de dosificación oral seleccionada del grupo que consiste en comprimidos, cápsulas de cubierta dura, cápsulas de gelatina blanda, perlas, gránulos, agregados, polvos, geles, sólidos y semisólidos.
En algunos modos de realización, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste en formas de liberación sostenida, formas de liberación controlada, formas de liberación retardada y formas de liberación por respuesta.
En algunos modos de realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto una vez al día. En algunos modos de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto de acuerdo con un régimen de dosificación poco frecuente (por ejemplo, administrada una vez por semana o con menos frecuencia). En algunos modos de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto de acuerdo con un régimen de dosificación frecuente (por ejemplo, administrada más de una vez por semana). En algunos modos de realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto una vez por semana. En algunos modos de realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto una vez cada cuatro semanas. En algunos modos de realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto dos veces por semana. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto una vez cada tres semanas. En algunos modos de realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto en un ciclo repetido de una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas o combinaciones de los mismos.
En un modo de realización, el tratamiento comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento: (i) un primer producto terapéutico que incluye un compuesto que comprende el compuesto (2) en combinación con (ii) un segundo producto terapéutico, en el que el primer producto terapéutico y el segundo producto terapéutico se administran simultánea o secuencialmente; y comprende además evaluar la expresión de genes de respuesta al estrés del retículo endoplásmico (ER) en una muestra biológica. En algunos modos de realización, el gen de respuesta al estrés del retículo endoplásmico se selecciona del grupo que incluye, pero no se limita a, proteína homóloga C/EBP (CHOP), factor de transcripción activador 3 (ATF3) y tanto CHOP como ATF3. La muestra biológica puede ser tumoral, células mononucleares de sangre periférica o biopsia de piel. La muestra biológica se puede obtener antes, durante o después de la administración del fármaco. En algunos modos de realización, el tratamiento comprende además el ajuste de una dosis de compuesto (1) para lograr una inducción de aproximadamente un 50 %, 75 %, 100 %, 125 %, 150 %, 175 %, 200 %, 225 %, 250 %, 275 %., 300 %, 325 %, 350 %, 375 %, 400 %, 425 %, 450 %, 475 %, 500 %, 525 %, 550 %, 575 %, 600 % o más de un 600 % de uno o más genes de respuesta al estrés de ER. En algunos modos de realización, el tratamiento comprende además el ajuste de una dosis de compuesto (2) para lograr una inducción de aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 100 %, de aproximadamente un 100 % a aproximadamente un 150 %, de aproximadamente un 150 % a aproximadamente un 200 %, de aproximadamente un 200 % a aproximadamente un 250 %, de aproximadamente un 250 % a aproximadamente un 300 %, de aproximadamente un 300 % a aproximadamente un 350 %, de aproximadamente un 350 % a aproximadamente un 400 %, de aproximadamente un 400 % a aproximadamente un 450 %, de aproximadamente un 450 % a aproximadamente un 500 %, de aproximadamente un 500 % a aproximadamente un 550 %, de aproximadamente un 550 % a aproximadamente un 600 % o de más de un 600 % del gen de respuesta al estrés de ER. En algunos modos de realización, el tratamiento comprende además el ajuste de una dosis de compuesto (2) para lograr una inducción de aproximadamente un 50% a aproximadamente un 100%, de aproximadamente un 100 % a aproximadamente un 200 %, de aproximadamente un 200 % a aproximadamente un 300 %, de aproximadamente 300 % a aproximadamente un 400 %, de aproximadamente un 400 % a aproximadamente un 500 %, de aproximadamente un 500 % a aproximadamente un 600 % o de más de un 600 % del gen de respuesta al estrés de ER.
En un modo de realización, el tratamiento comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento: (i) un primer producto terapéutico que incluye un compuesto que comprende el compuesto (2) en combinación con (ii) un segundo producto terapéutico, en el que el primer producto terapéutico y el segundo producto terapéutico se administran simultánea o secuencialmente; y comprende además evaluar la expresión de una actividad proteasómica en una muestra biológica. En algunos modos de realización, la actividad proteasómica puede ser de tipo quimiotrisina, de tipo tripsina y/o de tipo caspasa. En algunos modos de realización, la muestra biológica puede ser tumoral, células mononucleares de sangre periférica o células de la piel. La muestra biológica se puede obtener antes, durante o después de la administración del fármaco. En algunos modos de realización, el tratamiento comprende además el ajuste de la dosis para lograr una inhibición de aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 35 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 55 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 65 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 85 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 % o aproximadamente un 100 % de la actividad proteasómica. En algunos modos de realización, el tratamiento comprende además el ajuste de la dosis para lograr una inhibición de al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 %, al menos un 50 %, al menos un 55 %, al menos un 60 %, al menos un 65 %, al menos un 70 %, al menos un 75 %, al menos un 80 %, al menos un 85 %, al menos un 90 % o al menos un 95 % de la actividad proteasómica. En algunos modos de realización, el tratamiento comprende además el ajuste de la dosis para lograr una inhibición de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 30 %, de aproximadamente un 30 % a aproximadamente un 40 %, de aproximadamente un 40 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 60 %, de aproximadamente un 60 % a aproximadamente un 70 %, de aproximadamente un 70 % a aproximadamente un 80 %, de aproximadamente un 80 % a aproximadamente un 90 % o de más de un 90 % de la actividad proteasómica.
En un aspecto, la presente invención proporciona una combinación de un primer producto terapéutico que incluye el compuesto (2) y un segundo producto terapéutico para su uso en el tratamiento, comprendiendo el tratamiento:
(i) administrar al sujeto el primer producto terapéutico que incluye el compuesto (2);
(ii) esperar hasta que haya transcurrido un tiempo de espera predeterminado después del tiempo de administración del primer producto terapéutico al sujeto; y/o hasta que los acontecimientos adversos estén resueltos o se estén resolviendo; y
(iii) administrar el segundo producto terapéutico al sujeto, en el que el tiempo de espera predeterminado se elige para obtener un efecto terapéutico retardado del primer producto terapéutico sin un mayor riesgo de posibles efectos tóxicos combinados del primer y segundo productos terapéuticos. En algunos modos de realización del procedimiento del tratamiento, el tiempo de espera predeterminado se determina en base a la tasa de aclaramiento del compuesto (10) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos modos de realización del procedimiento del tratamiento, el tiempo de espera predeterminado se determina mediante una evaluación cuantitativa de la función renal y los parámetros renales. En algunos modos de realización del procedimiento del tratamiento, el tiempo de espera predeterminado se determina mediante ensayos para la determinación de la función renal, en los que el ensayo se selecciona del grupo que consiste en el nivel en suero del compuesto (2) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; la tasa de aclaramiento del compuesto (2) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; aclaramiento urinario en 24 horas del compuesto (2) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito del mismo.
En un modo de realización, el tiempo de espera predeterminado es sustancialmente igual al tiempo requerido para el aclaramiento sistémico del compuesto (2) del cuerpo del sujeto. En un modo de realización, el tiempo de espera predeterminado es sustancialmente igual al tiempo requerido para el aclaramiento renal del compuesto (2) del cuerpo del sujeto. En un modo de realización, el tiempo de espera predeterminado es sustancialmente igual al tiempo requerido para el aclaramiento hepático del compuesto (2) del cuerpo del sujeto. En un modo de realización, el tiempo de espera predeterminado es sustancialmente igual al tiempo requerido para el aclaramiento total del compuesto (2) del cuerpo del sujeto. En un modo de realización, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 4 horas. En otros modos de realización, el tiempo de espera es de 1 día. En algunos modos de realización, el tiempo de espera es hasta que se haya superado la Cmáx. del compuesto (2). En otros modos de realización, el tiempo de espera es después de que la mayoría de los acontecimientos adversos se hayan resuelto o se estén resolviendo. En un modo de realización, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 2 días. En un modo de realización, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 3 días. En un modo de realización, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 4 días. En un modo de realización, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 5 días. En un modo de realización, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 6 días. En un modo de realización, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 7 días. En un modo de realización, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 1-7 días. En un modo de realización, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 1-6 días. En un modo de realización, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 1-5 días. En un modo de realización, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 1-4 días. En un modo de realización, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 1-3 días. En un modo de realización, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 1 a 2 días. En algunos modos de realización, el tiempo de espera es de hasta 3 semanas. Los precedentes son considerados "períodos de tiempo terapéuticos".
Cuando se invierte el orden de administración, el tiempo para la administración del compuesto (2) puede ser posterior a que se haya superado la Cmáx. del primer fármaco administrado. En algunos modos de realización, la administración del compuesto (2) se puede realizar después de que la mayoría o sustancialmente la totalidad del primer fármaco administrado haya sido eliminado del cuerpo o Ios efectos de toxicidad para el primer fármaco administrado se hayan resuelto o se estén resolviendo.
En algunos modos de realización, el tratamiento comprende además monitorizar el nivel del compuesto (2), o un metabolito del mismo en el sujeto usando el perfil farmacocinético. En algunos de dichos modos de realización, monitorizar el nivel del compuesto (2), o un metabolito del mismo en el sujeto usando el perfil farmacocinético comprende crear un perfil farmacocinético del compuesto (2), o un metabolito del mismo para el sujeto usando concentraciones del compuesto (2), o un metabolito del mismo en al menos dos muestras obtenidas del sujeto en puntos temporales adecuados para crear un perfil farmacocinético. En algunos modos de realización, que incluyen monitorizar el nivel del compuesto (2), o un metabolito del mismo en el sujeto usando el perfil farmacocinético, se recogen al menos dos muestras del sujeto en el punto de atención o punto de uso mediante muestreo o automuestreo en dispositivos de análisis inmediato o en matrices adecuadas para el almacenamiento de las al menos dos muestras antes de la cuantificación en un laboratorio. En algunos modos de realización del tratamiento, cada uno de Ios dispositivos de análisis inmediato es capaz de cuantificar el compuesto (2), o un metabolito. En algunos modos de realización, que incluyen monitorizar el nivel del compuesto (2), o un metabolito del mismo en el sujeto, se recogen una o más muestras del sujeto en el punto de atención o punto de uso mediante un dispositivo de biopsia para análisis en Ios dispositivos de análisis inmediato o para almacenamiento antes de ser analizados por un laboratorio. En algunos modos de realización, se toma una biopsia después de un intervalo de tiempo de 3-8 horas tras la administración del compuesto (2), o un metabolito del mismo al sujeto. En algunos modos de realización, se toma una biopsia después de un intervalo de tiempo de 3-24 horas tras la administración del compuesto (2), o un metabolito del mismo al sujeto. En algunos modos de realización, se toma una biopsia después de un intervalo de tiempo de 8-24 horas tras la administración del compuesto (2), o un metabolito del mismo al sujeto. En algunos modos de realización, se toma una biopsia después de un intervalo de tiempo de 2 días tras la administración del compuesto (2), o un metabolito del mismo al sujeto. En algunos modos de realización, se toma una biopsia después de un intervalo de tiempo de 3 días tras la administración del compuesto (2), o un metabolito del mismo al sujeto. En algunos modos de realización, se toma una biopsia después de un intervalo de tiempo de 4 días tras la administración del compuesto (2), o un metabolito del mismo al sujeto. En algunos modos de realización, se toma una biopsia después de un intervalo de tiempo de 1-7 días tras la administración del compuesto (2), o un metabolito del mismo al sujeto.
En algunos modos de realización del tratamiento, el perfil farmacocinético incluye parámetros farmacocinéticos adecuados para guiar la dosificación del compuesto (2) para el sujeto que se está tratando. En algunos modos de realización, la concentración máxima del primer producto terapéutico en sangre (sangre total, plasma o suero) ("Cmáx.") del sujeto después de su administración al sujeto varía de aproximadamente 1000 ng/dl a 1500 ng/dl para un período de tiempo terapéutico. En algunos modos de realización, la Cmáx. es menor de 1500 ng/dl y mayor de 85 ng/dl durante un período de tiempo terapéutico. En algunos modos de realización, la concentración máxima del primer producto terapéutico en sangre (sangre total, plasma o suero) ("Cmáx.") del sujeto después de su administración al sujeto varía de aproximadamente 1000 ng/ml a 1500 ng/ml para un período de tiempo terapéutico. En algunos modos de realización, la Cmáx. es menor de 1500 ng/ml y mayor de 85 ng/ml durante un período de tiempo terapéutico.
En algunos modos de realización, la concentración máxima del primer producto terapéutico en sangre (sangre total, plasma o suero) ("Cmáx.") del sujeto después de su administración al sujeto es una Cmáx. de aproximadamente 1000 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1010 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1020 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1030 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1040 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1050 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1060 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1070 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 1080 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1090 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1100 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1110 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1120 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1130 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1140 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 1150 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1160 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1170 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1180 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1190 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1200 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1210 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 1220 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1230 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1240 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1250 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1260 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1270 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1280 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 1290 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1300 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1310 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1320 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1330 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1340 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1350 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 1360 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1370 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1380 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1390 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1400 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1410 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1420 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 1430 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1440 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1450 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1460 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1470 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1480 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl o de aproximadamente 1490 ng/dl a aproximadamente 150o ng/dl.
En algunos modos de realización, la concentración máxima del primer producto terapéutico en sangre (sangre total, plasma o suero) ("Cmáx.") del sujeto después de su administración al sujeto es una Cmáx. de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1010 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1020 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1030 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1040 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1050 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1060 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1070 ng/ml a aproximadamente l500 ng/ml, de aproximadamente 1080 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1090 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1100 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1110 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1120 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1130 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1140 ng/ml a aproximadamente l500 ng/ml, de aproximadamente 1150 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1160 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1170 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1180 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1190 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1200 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1210 ng/ml a aproximadamente l500 ng/ml, de aproximadamente 1220 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1230 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1240 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1250 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1260 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1270 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1280 ng/ml a aproximadamente l500 ng/ml, de aproximadamente 1290 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1300 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1310 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1320 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1330 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1340 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1350 ng/ml a aproximadamente l500 ng/ml, de aproximadamente 1360 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1370 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1380 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1390 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1400 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1410 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1420 ng/ml a aproximadamente l500 ng/ml, de aproximadamente 1430 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1440 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1450 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1460 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1470 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1480 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml o de aproximadamente 1490 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml.
En algunos modos de realización, la concentración máxima del primer producto terapéutico en sangre (sangre total, plasma o suero) ("Cmáx.") del sujeto después de su administración al sujeto se selecciona de 1000 ng/dl, aproximadamente 1010 ng/dl, aproximadamente 1020 ng/dl, aproximadamente 1030 ng/dl, aproximadamente 1040 ng/dl, aproximadamente 1050 ng/dl, aproximadamente 1060 ng/dl, aproximadamente 1070 ng/dl, aproximadamente 1080 ng/dl, aproximadamente 1090 ng/dl, aproximadamente 1100 ng/dl, aproximadamente 1110 ng/dl, aproximadamente 1120 ng/dl, aproximadamente 1130 ng/dl, aproximadamente 1140 ng/dl, aproximadamente 1150 ng/dl, aproximadamente 1160 ng/dl, aproximadamente 1170 ng/dl, aproximadamente 1180 ng/dl, aproximadamente 1190 ng/dl, aproximadamente 1200 ng/dl, aproximadamente 1210 ng/dl, aproximadamente 1220 ng/dl, aproximadamente 1230 ng/dl, aproximadamente 1240 ng/dl, aproximadamente 1250 ng/dl, aproximadamente 1260 ng/dl, aproximadamente 1270 ng/dl, aproximadamente 1280 ng/dl, aproximadamente 1290 ng/dl, aproximadamente 1300 ng/dl, aproximadamente 1310 ng/dl, aproximadamente 1320 ng/dl, aproximadamente 1330 ng/dl, aproximadamente 1340 ng/dl, aproximadamente 1350 ng/dl, aproximadamente 1360 ng/dl, aproximadamente 1370 ng/dl, aproximadamente 1380 ng/dl, aproximadamente 1390 ng/dl, aproximadamente 1400 ng/dl, aproximadamente 1410 ng/dl, aproximadamente 1420 ng/dl, aproximadamente 1430 ng/dl, alrededor de 1440 ng/dl, aproximadamente 1450 ng/dl, aproximadamente 1460 ng/dl, aproximadamente 1470 ng/dl, aproximadamente 1480 ng/dl y aproximadamente 1490 ng/dl.
En algunos modos de realización, la concentración máxima del primer producto terapéutico en sangre (sangre total, plasma o suero) ("Cmáx.") del sujeto después de su administración al sujeto se selecciona de 1000 ng/ml, aproximadamente 1010 ng/ml, aproximadamente 1020 ng/ml, aproximadamente 1030 ng/ml, aproximadamente 1040 ng/ml, aproximadamente 1050 ng/ml, aproximadamente 1060 ng/ml, aproximadamente 1070 ng/ml, aproximadamente 1080 ng/ml, aproximadamente 1090 ng/ml, aproximadamente 1100 ng/ml, aproximadamente 1110 ng/ml, aproximadamente 1120 ng/ml, aproximadamente 1130 ng/ml, aproximadamente 1140 ng/ml, aproximadamente 1150 ng/ml, aproximadamente 1160 ng/ml, aproximadamente 1170 ng/ml, aproximadamente 1180 ng/ml, aproximadamente 1190 ng/ml, aproximadamente 12o0 ng/ml, aproximadamente 1210 ng/ml, aproximadamente 1220 ng/ml, aproximadamente 1230 ng/ml, aproximadamente 1240 ng/ml, aproximadamente 1250 ng/ml, aproximadamente 1260 ng/ml, aproximadamente 1270 ng/ml, aproximadamente 1280 ng/ml, aproximadamente 1290 ng/ml, aproximadamente 1300 ng/ml, aproximadamente 13l0 ng/ml, aproximadamente 1320 ng/ml, aproximadamente 1330 ng/ml, aproximadamente 1340 ng/ml, aproximadamente 1350 ng/ml, aproximadamente 1360 ng/ml, aproximadamente 1370 ng/ml, aproximadamente 1380 ng/ml, aproximadamente 1390 ng/ml, aproximadamente 1400 ng/ml, aproximadamente 1410 ng/ml, aproximadamente 1420 ng/ml, aproximadamente 1430 ng/ml, alrededor de 1440 ng/ml, aproximadamente 1450 ng/ml, aproximadamente 1460 ng/ml, aproximadamente 1470 ng/ml, aproximadamente 1480 ng/ml y aproximadamente 1490 ng/ml.
En algunos modos de realización, la concentración máxima del primer producto terapéutico en sangre (sangre total, plasma
o suero) ("Cmáx.") del sujeto después de su administración al sujeto se selecciona de aproximadamente 85 ng/dl, aproximadamente 95 ng/dl, aproximadamente 105 ng/dl, aproximadamente 115 ng/dl, aproximadamente 125 ng/dl, aproximadamente 135 ng/dl, aproximadamente 145 ng/dl, aproximadamente 155 ng/dl, aproximadamente 165 ng/dl, aproximadamente 175 ng/dl, aproximadamente 185 ng/dl, aproximadamente 195 ng/dl, aproximadamente 205 ng/dl, aproximadamente 215 ng/dl, aproximadamente 225 ng/dl, aproximadamente 235 ng/dl, aproximadamente 245 ng/dl, aproximadamente 255 ng/dl, aproximadamente 265 ng/dl, aproximadamente 275 ng/dl, aproximadamente 285 ng/dl, aproximadamente 295 ng/dl, aproximadamente 305 ng/dl, aproximadamente 315 ng/dl, aproximadamente 325 ng/dl, aproximadamente 335 ng/dl, aproximadamente 345 ng/dl, aproximadamente 355 ng/dl, aproximadamente 365 ng/dl, aproximadamente 375 ng/dl, aproximadamente 385 ng/dl, aproximadamente 395 ng/dl, aproximadamente 405 ng/dl, aproximadamente 415 ng/dl, aproximadamente 425 ng/dl, aproximadamente 435 ng/dl, aproximadamente 445 ng/dl, aproximadamente 455 ng/dl, aproximadamente 465 ng/dl, aproximadamente 475 ng/dl, aproximadamente 485 ng/dl, aproximadamente 495 ng/dl, aproximadamente 505 ng/dl, aproximadamente 515 ng/dl, aproximadamente 525 ng/dl, aproximadamente 535 ng/dl, aproximadamente 545 ng/dl, aproximadamente 555 ng/dl, aproximadamente 565 ng/dl, aproximadamente 575 ng/dl, aproximadamente 585 ng/dl, aproximadamente 595 ng/dl, aproximadamente 605 ng/dl, aproximadamente 615 ng/dl, aproximadamente 625 ng/dl, aproximadamente 635 ng/dl, aproximadamente 645 ng/dl, aproximadamente 655 ng/dl, aproximadamente 665 ng/dl, aproximadamente 675 ng/dl, aproximadamente 685 ng/dl, aproximadamente 695 ng/dl, aproximadamente 705 ng/dl, aproximadamente 715 ng/dl, aproximadamente 725 ng/dl, aproximadamente 735 ng/dl, aproximadamente 745 ng/dl, aproximadamente 755 ng/dl, aproximadamente 765 ng/dl, aproximadamente 775 ng/dl, aproximadamente 785 ng/dl, aproximadamente 795 ng/dl, aproximadamente 805 ng/dl, aproximadamente 815 ng/dl, aproximadamente 825 ng/dl, aproximadamente 835 ng/dl, aproximadamente 845 ng/dl, aproximadamente 855 ng/dl, aproximadamente 865 ng/dl, aproximadamente 875 ng/dl, aproximadamente 885 ng/dl, aproximadamente 895 ng/dl, aproximadamente 905 ng/dl, aproximadamente 915 ng/dl, aproximadamente 925 ng/dl, aproximadamente 935 ng/dl, aproximadamente 945 ng/dl, aproximadamente 955 ng/dl, aproximadamente 965 ng/dl, aproximadamente 975 ng/dl, aproximadamente 985 ng/dl, aproximadamente 995 ng/dl, aproximadamente 1005 ng/dl, aproximadamente 1015 ng/dl, aproximadamente 1025 ng/dl, aproximadamente 1035 ng/dl, aproximadamente 1045 ng/dl, aproximadamente 1055 ng/dl, aproximadamente 1065 ng/dl, aproximadamente 1075 ng/dl, aproximadamente 1085 ng/dl, aproximadamente 1095 ng/dl, aproximadamente 1105 ng/dl, aproximadamente 1115 ng/dl, aproximadamente 1125 ng/dl, aproximadamente 1135 ng/dl, aproximadamente 1145 ng/dl, aproximadamente 1155 ng/dl, aproximadamente 1165 ng/dl, aproximadamente 1175 ng/dl, aproximadamente 1185 ng/dl, aproximadamente 1195 ng/dl, aproximadamente 1205 ng/dl, aproximadamente 1215 ng/dl, aproximadamente 1225 ng/dl, aproximadamente 1235 ng/dl, aproximadamente 1245 ng/dl, aproximadamente 1255 ng/dl, aproximadamente 1265 ng/dl, aproximadamente 1275 ng/dl, aproximadamente 1285 ng/dl, aproximadamente 1295 ng/dl, aproximadamente 1305 ng/dl, aproximadamente 1315 ng/dl, aproximadamente 1325 ng/dl, aproximadamente 1335 ng/dl, aproximadamente 1345 ng/dl, aproximadamente 1355 ng/dl, aproximadamente 1365 ng/dl, aproximadamente 1375 ng/dl, aproximadamente 1385 ng/dl, aproximadamente 1395 ng/dl, aproximadamente 1405 ng/dl, aproximadamente 1415 ng/dl, aproximadamente 1425 ng/dl, aproximadamente 1435 ng/dl, aproximadamente 1445 ng/dl, aproximadamente 1455 ng/dl, aproximadamente 1465 ng/dl, aproximadamente 1475 ng/dl, aproximadamente 1485 ng/dl, aproximadamente 1495 ng/dl y aproximadamente 1500 ng/dl.
En algunos modos de realización, la concentración máxima del primer producto terapéutico en sangre (sangre total, plasma o suero) ("Cmáx.") del sujeto después de su administración al sujeto se selecciona de aproximadamente 85 ng/ml, aproximadamente 95 ng/ml, aproximadamente 105 ng/ml, aproximadamente 115 ng/ml, aproximadamente 125 ng/ml, aproximadamente 135 ng/ml, aproximadamente 145 ng/ml, aproximadamente 155 ng/ml, aproximadamente 165 ng/ml, aproximadamente 175 ng/ml, aproximadamente 185ng/ml, aproximadamente 195 ng/ml, aproximadamente 205 ng/ml, aproximadamente 215 ng/ml, aproximadamente 225 ng/ml, aproximadamente 235 ng/ml, aproximadamente 245 ng/ml, aproximadamente 255 ng/ml, aproximadamente 265 ng/ml, aproximadamente 275 ng/ml, aproximadamente 285 ng/ml, aproximadamente 295 ng/ml, aproximadamente 305 ng/ml, aproximadamente 315 ng/ml, aproximadamente 325 ng/ml, aproximadamente 335 ng/ml, aproximadamente 345 ng/ml, aproximadamente 355 ng/ml, aproximadamente 365 ng/ml, aproximadamente 375 ng/ml, aproximadamente 385 ng/ml, aproximadamente 395 ng/ml, aproximadamente 405 ng/ml, aproximadamente 415 ng/ml, aproximadamente 425 ng/ml, aproximadamente 435 ng/ml, aproximadamente 445 ng/ml, aproximadamente 455 ng/ml, aproximadamente 465 ng/ml, aproximadamente 475 ng/ml, aproximadamente 485 ng/ml, aproximadamente 495 ng/ml, aproximadamente 505 ng/ml, aproximadamente 515 ng/ml, aproximadamente 525 ng/ml, aproximadamente 535 ng/ml, aproximadamente 545 ng/ml, aproximadamente 555 ng/ml, aproximadamente 565 ng/ml, aproximadamente 575 ng/ml, aproximadamente 585 ng/ml, aproximadamente 595 ng/ml, aproximadamente 605 ng/ml, aproximadamente 615 ng/ml, aproximadamente 625 ng/ml, aproximadamente 635 ng/ml, aproximadamente 645 ng/ml, aproximadamente 655 ng/ml, aproximadamente 665 ng/ml, aproximadamente 675 ng/ml, aproximadamente 685 ng/ml, aproximadamente 695 ng/ml, aproximadamente 705 ng/ml, aproximadamente 715 ng/ml, aproximadamente 725 ng/ml, aproximadamente 735 ng/ml, aproximadamente 745 ng/ml, aproximadamente 755 ng/ml, aproximadamente 765 ng/ml, aproximadamente 775 ng/ml, aproximadamente 785 ng/ml, aproximadamente 795 ng/ml, aproximadamente 805 ng/ml, aproximadamente 815 ng/ml, aproximadamente 825 ng/ml, aproximadamente 835 ng/ml, aproximadamente 845 ng/ml, aproximadamente 855 ng/ml, aproximadamente 865 ng/ml, aproximadamente 875 ng/ml, aproximadamente 885 ng/ml, aproximadamente 895 ng/ml, aproximadamente 905 ng/ml, aproximadamente 915 ng/ml, aproximadamente 925 ng/ml, aproximadamente 935 ng/ml, aproximadamente 945 ng/ml, aproximadamente 955 ng/ml, aproximadamente 965 ng/ml, aproximadamente 975 ng/ml, aproximadamente 985 ng/ml, aproximadamente 995 ng/ml, aproximadamente 1005 ng/ml, aproximadamente 10l5 ng/ml, aproximadamente 1025 ng/ml, aproximadamente 1035 ng/ml, aproximadamente 1045 ng/ml, aproximadamente 1055 ng/ml, aproximadamente 1065 ng/ml, aproximadamente 1075 ng/ml, aproximadamente 1085 ng/ml, aproximadamente 1095 ng/ml, aproximadamente 1105 ng/ml, aproximadamente 1115 ng/ml, aproximadamente 1125 ng/ml, aproximadamente 1135 ng/ml, aproximadamente 1145 ng/ml, aproximadamente 1155 ng/ml, aproximadamente 1165 ng/ml, aproximadamente 1175 ng/ml, aproximadamente 1185 ng/ml, aproximadamente 1195 ng/ml, aproximadamente 1205 ng/ml, aproximadamente 1215 ng/ml, aproximadamente 1225 ng/ml, aproximadamente 1235 ng/ml, aproximadamente 1245 ng/ml, aproximadamente 1255 ng/ml, aproximadamente 1265 ng/ml, aproximadamente 1275 ng/ml, aproximadamente 1285 ng/ml, aproximadamente 1295 ng/ml, aproximadamente 1305 ng/ml, aproximadamente 1315 ng/ml, aproximadamente 1325 ng/ml, aproximadamente 1335 ng/ml, aproximadamente 1345 ng/ml, aproximadamente 1355 ng/ml, aproximadamente 1365 ng/ml, aproximadamente 1375 ng/ml, aproximadamente 1385 ng/ml, aproximadamente 1395 ng/ml, aproximadamente 1405 ng/ml, aproximadamente 1415 ng/ml, aproximadamente 1425 ng/ml, aproximadamente 1435 ng/ml, aproximadamente 1445 ng/ml, aproximadamente 1455 ng/ml, aproximadamente 1465 ng/ml, aproximadamente 1475 ng/ml, aproximadamente 1485 ng/ml, aproximadamente 1495 ng/ml y aproximadamente 1500 ng/ml.
En algunos modos de realización del tratamiento, la concentración máxima del primer producto terapéutico en sangre (sangre total, plasma o suero) ("Cmáx.") del sujeto después de su administración al sujeto varía de aproximadamente 85 ng/dl a 1500 ng/dl. En algunos modos de realización, la concentración máxima del primer producto terapéutico en sangre (sangre total, plasma o suero) ("Cmáx.") del sujeto después de su administración al sujeto se selecciona de aproximadamente 85 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 95 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 105 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 115 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 125 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 135 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 145 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 155 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente l65 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 175 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 185 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 195 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 205 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 215 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 225 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 235 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 245 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 255 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 265 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 275 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 285 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 295 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 305 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 3 l5 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 325 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 335 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 345 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 355 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 365 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 375 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 385 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 395 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 405 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 415 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 425 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 435 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 445 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 455 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 465 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 475 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 485 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 495 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 505 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 5 l5 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 525 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 535 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 545 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 555 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 565 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 575 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 585 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 595 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 605 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 615 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 625 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 635 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 645 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 655 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 665 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 675 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 685 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 695 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 705 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 715 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 725 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 735 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 745 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 755 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 765 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 775 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 785 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 795 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 805 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 815 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 825 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 835 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 845 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 855 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 865 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 875 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 885 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 895 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 905 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 915 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 925 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 935 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 945 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 955 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 965 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 975 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 985 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 995 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1005 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1015 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1025 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1035 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1045 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 1055 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1065 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1075 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1085 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1095 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1105 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1115 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 1125 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1135 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1145 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1155 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1165 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1175 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1185 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 1195 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1205 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1215 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1225 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1235 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1245 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1255 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 1265 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1275 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1285 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1295 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1305 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1315 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1325 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 1335 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1345 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1355 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1365 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1375 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1385 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1395 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 1405 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1415 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1425 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1435 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1445 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1455 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1465 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl, de aproximadamente 1475 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1485 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1495 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl y de aproximadamente 1500 ng/dl a aproximadamente l500 ng/dl.
En algunos modos de realización del tratamiento, la concentración máxima del primer producto terapéutico en sangre (sangre total, plasma o suero) ("Cmáx.") del sujeto después de su administración al sujeto varía de aproximadamente 85 ng/ml a 150o ng/ml. En algunos modos de realización, la concentración máxima del primer producto terapéutico en sangre (sangre total, plasma o suero) ("Cmáx.") del sujeto después de su administración al sujeto se selecciona de aproximadamente 85 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 95 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 105 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 115 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 125 ng/ml a aproximadamente l500 ng/ml, de aproximadamente 135 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 145 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 155 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 165 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 175 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 185 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 195 ng/ml a aproximadamente 150o ng/ml, de aproximadamente 205 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 215 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 225 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 235 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 245 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 255 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 265 ng/ml a aproximadamente 150o ng/ml, de aproximadamente 275 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 285 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 295 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 305 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 315 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 325 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 335 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 345 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 355 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 365 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 375 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 385 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 395 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 405 ng/ml a aproximadamente 150o ng/ml, de aproximadamente 415 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 425 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 435 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 445 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 455 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 465 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 475 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 485 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 495 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 505 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 515 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 525 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 535 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 545 ng/ml a aproximadamente 150o ng/ml, de aproximadamente 555 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 565 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 575 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 585 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 595 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 605 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 615 ng/ml a aproximadamente 150o ng/ml, de aproximadamente 625 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 635 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 645 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 655 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 665 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 675 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 685 ng/ml a aproximadamente 150o ng/ml, de aproximadamente 695 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 705 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 715 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 725 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 735 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 745 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 755 ng/ml a aproximadamente 150o ng/ml, de aproximadamente 765 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 775 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 785 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 795 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 805 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 815 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 825 ng/ml a aproximadamente 150o ng/ml, de aproximadamente 835 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 845 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 855 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 865 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 875 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 885 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 895 ng/ml a aproximadamente 150o ng/ml, de aproximadamente 905 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 915 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 925 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 935 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 945 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 955 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 965 ng/ml a aproximadamente 150o ng/ml, de aproximadamente 975 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 985 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 995 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1005 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1015 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1025 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1035 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1045 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1055 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1065 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1075 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1085 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1095 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1105 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1115 ng/ml a aproximadamente l500 ng/ml, de aproximadamente 1125 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1135 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1145 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1155 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1165 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1175 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1185 ng/ml a aproximadamente l500 ng/ml, de aproximadamente 1195 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1205 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1215 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1225 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1235 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1245 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1255 ng/ml a aproximadamente l500 ng/ml, de aproximadamente 1265 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1275 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1285 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1295 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1305 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1315 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1325 ng/ml a aproximadamente l500 ng/ml, de aproximadamente 1335 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1345 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1355 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1365 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1375 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1385 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1395 ng/ml a aproximadamente l500 ng/ml, de aproximadamente 1405 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1415 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1425 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1435 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1445 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1455 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1465 ng/ml a aproximadamente l500 ng/ml, de aproximadamente 1475 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1485 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml, de aproximadamente 1495 ng/ml a aproximadamente
1500 ng/ml y de aproximadamente 1500 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml.
En algunos modos de realización, la exposición total al fármaco a lo largo del tiempo, medida como el área bajo la curva ("ABC") de una gráfica de la concentración del fármaco en sangre (sangre total, plasma o suero) del sujeto después de la administración del fármaco frente al tiempo después de la administración del fármaco varía de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 8000 ng h/ml. En algunos modos de realización, el ABC es menor de 8000 ng h/ml y es mayor o igual a 150 ng h/ml.
En algunas realizaciones, la exposición total al fármaco a lo largo del tiempo, medida como el área bajo la curva ("ABC") de un gráfico de la concentración del fármaco en la sangre (sangre total, plasma o suero) del sujeto después de la administración frente al tiempo. es un En algunas realizaciones, la exposición total al fármaco a lo largo del tiempo, medida como el área bajo la curva ("AUC") de un gráfico de la concentración del fármaco en la sangre (sangre total, plasma o suero) del sujeto después de la administración frente al tiempo. es un AUC de aproximadamente de aproximadamente 100 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 150 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 200 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 400 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 600 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 800 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 1000 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 1200 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 1400 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 1600 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 1800 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 2000 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 2200 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 2400 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 2600 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 2800 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 3000 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 3200 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 3400 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 3600 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 3800 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 4000 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 4200 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 4400 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 4600 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 4800 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 5000 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 5200 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 5400 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 5600 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 5800 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 6000 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 6200 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 6400 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 6600 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 6800 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 7000 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 7200 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 7400 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, de aproximadamente 7600 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml, o de aproximadamente 7800 ng hr/ml a aproximadamente 8000 ng hr/ml.
En algunos modos de realización, la exposición total al fármaco a lo largo del tiempo, medida como el área bajo la curva ("ABC") de una gráfica de la concentración del fármaco en sangre (sangre total, plasma o suero) del sujeto después de la administración del fármaco frente al tiempo es un ABC de aproximadamente 100 ng h/ml a aproximadamente 8000 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 7800 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 7600 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 7400 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 7200 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 7000 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 6800 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 6600 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 6400 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 6200 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 6000 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 5800 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 5600 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 5400 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 5200 ng h/ml, de aproximadamente 1500 ng h/ml a aproximadamente 5000 ng h/ml, de aproximadamente 1500 ng h/ml a aproximadamente 4800 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 4600 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 4400 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 4200 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 4000 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 3800 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 3600 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 3400 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 3200 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 3000 ng h/ml, de aproximadamente 1500 ng h/ml a aproximadamente 2800 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml aproximadamente 2600 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 2400 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 2200 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 2000 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 1800 ng h/ml , de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 1600 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 1400 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 1200 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 1000 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 800 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 600 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente 400 ng h/ml, de aproximadamente 150 ng h/ml a aproximadamente
200 ng h/ml o de aproximadamente 100 ng h/ml a aproximadamente 200 ng h/ml.
En algunos modos de realización, la exposición total al fármaco a lo largo del tiempo, medida como el área bajo la curva ("ABC") de una gráfica de la concentración del fármaco en sangre (sangre total, plasma o suero) del sujeto después de la administración del fármaco frente al tiempo se selecciona de aproximadamente 100 ng h/ml, aproximadamente 150 ng h/ml, aproximadamente 200 ng h/ml, aproximadamente 400 ng h/ml, aproximadamente 600 ng h/ml, aproximadamente 800 ng h/ml, aproximadamente 1000 ng h/ml, aproximadamente 1200 ng h/ml, aproximadamente 1400 ng h/ml, aproximadamente 1600 ng h/ml, aproximadamente 1800 ng h/ml, aproximadamente
2000 ng h/ml, aproximadamente 2200 ng h/ml, aproximadamente 2400 ng h/ml, aproximadamente 2600 ng h/ml, aproximadamente 2800 ng h/ml, aproximadamente 3000 ng h/ml, aproximadamente 3200 ng h/ml, aproximadamente
3400 ng h/ml, aproximadamente 3600 ng h/ml, aproximadamente 3800 ng h/ml, aproximadamente 4000 ng h/ml, aproximadamente 4200 ng h/ml, aproximadamente 4400 ng h/ml, aproximadamente 46000 ng h/ml, aproximadamente
4800 ng h/ml, aproximadamente 5000 ng h/ml, aproximadamente 5200 ng h/ml, aproximadamente 5400 ng h/ml, aproximadamente 5600 ng h/ml, aproximadamente 5800 ng h/ml, aproximadamente 6000 ng h/ml, aproximadamente
6200 ng h/ml, aproximadamente 6400 ng h/ml, aproximadamente 6600 ng h/ml, aproximadamente 6800 ng h/ml, aproximadamente 7000 ng h/ml, aproximadamente 7200 ng h/ml, aproximadamente 7400 ng h/ml, aproximadamente
7600 ng h/ml, aproximadamente 7800 ng h/ml y aproximadamente 8000 ng h/ml.
En otro aspecto, la presente invención proporciona la composición de la invención para su uso en el tratamiento de un estado de enfermedad, cuyo tratamiento comprende una combinación de un primer producto terapéutico y un segundo producto terapéutico, comprendiendo el tratamiento:
(i) administrar al sujeto el primer producto terapéutico que incluye el compuesto (2);
(ii) monitorizar el nivel del compuesto (2) o un metabolito del mismo en el sujeto usando el perfil farmacocinético;
y
(iii) administrar el segundo producto terapéutico supeditado al nivel del primer producto terapéutico en el sujeto.
En algunos modos de realización, la etapa de monitorización incluye la creación de un perfil farmacocinético del compuesto (2) o un metabolito del mismo para el sujeto usando concentraciones del compuesto (2) o un metabolito del mismo en al menos dos muestras obtenidas del sujeto en puntos temporales adecuados para crear un perfil farmacocinético. En algunos modos de realización, las al menos dos muestras se recogen en el punto de atención o punto de uso mediante muestreo o automuestreo en dispositivos de análisis inmediato o en matrices adecuadas para el almacenamiento de las al menos dos muestras antes de la cuantificación del compuesto (2) o un metabolito por un laboratorio. En algunos modos de realización, cada uno de los dispositivos de análisis inmediato es capaz de cuantificar el compuesto (2) o un metabolito. En algunos modos de realización, el perfil farmacocinético incluye parámetros farmacocinéticos adecuados para guiar la dosificación del compuesto (2) para el sujeto. En algunos modos de realización, las al menos dos muestras incluyen de 2 a 12 muestras. En algunos modos de realización, las al menos dos muestras se recogen durante un período de tiempo de hasta 8 horas, hasta 24 horas, hasta 48 horas o hasta 72 horas. En algunos modos de realización, los parámetros farmacocinéticos incluyen al menos un parámetro seleccionado del grupo que consiste en ABC, ABCinf, Tmáx., Cmáx., tiempo por encima del umbral, concentración en equilibrio, tasa de absorción, tasa de aclaramiento, tasa de distribución, T1/2 terminal o parámetros extraídos del análisis farmacocinético (FC) no compartimental o FC compartimental, incluido el análisis f C compartimental basado en un modelo fisiológico. En algunos modos de realización, el tratamiento comprende además generar un informe que incluye el perfil farmacocinético del sujeto. En algunos modos de realización, el informe incluye una recomendación con respecto a la dosificación basada en el perfil farmacocinético del sujeto. En algunos modos de realización, una reducción en la dosificación del compuesto (2) está indicada para reducir el riesgo de toxicidad en base a uno o más parámetros farmacocinéticos. En algunos modos de realización, la reducción en la dosis del compuesto (2) está indicada en base al tiempo por encima del umbral, en el que el umbral es la concentración del fármaco por encima de la cual se produce toxicidad, o uno o más de ABC, ABCinf, tiempo medio de permanencia (TMP), exponenciales que definen el perfil farmacocinético, volumen de distribución en equilibrio (Veq), volumen de distribución durante la fase terminal (Vz ) o combinación de un grupo de variables farmacocinéticas para describir adecuadamente el perfil farmacocinético. En algunos modos de realización, un ajuste de dosis del compuesto (2) está indicado para aumentar la eficacia en base a uno o más parámetros farmacocinéticos. En algunos modos de realización, un aumento en la dosificación del compuesto (2) está indicado en base a uno o más de ABC, ABCinf, TMP, exponenciales que definen el perfil farmacocinético, volumen de distribución en equilibrio (Veq), volumen de distribución durante la fase terminal
(Vz ) o combinación de un grupo de variables farmacocinéticas para describir adecuadamente el perfil farmacocinético.
En algunos modos de realización, la dosis del compuesto (2) se ajusta dentro de un 5 % a un 25 % de un valor objetivo deseado. En algunos modos de realización, cada una de las al menos dos muestras se aplica al dispositivo de análisis inmediato para determinar la concentración del compuesto (2) o un metabolito del mismo, en el que el dispositivo de análisis inmediato comprende una tira de flujo lateral que tiene una diseño y composición tal que una aplicación de una o más de las al menos dos muestras a la tira de flujo lateral causa que una fracción del fármaco en la muestra se una a un componente de la tira de flujo lateral de modo que se produzca una señal detectable proporcional a la concentración del fármaco en la muestra aplicada. En algunos modos de realización, las al menos dos muestras se aplican a matrices adecuadas para el almacenamiento de las al menos dos muestras antes de la cuantificación por un laboratorio. En algunos modos de realización, las al menos dos muestras se almacenan como gotas de sangre seca. En algunos modos de realización, las concentraciones de fármaco se miden por ELISA, LC MS MS, LC UV o LCMS. En algunos modos de realización, los parámetros farmacocinéticos incluyen al menos uno de concentración en equilibrio, absorción y T1/2 terminal. En algunos modos de realización, al menos una de las al menos dos muestras es sangre completa.
v . l ig a n d o in d u c t o r d e a p o p t o s is r e l a c io n a d o c o n t n f ("t r a il ")
La proteína TRAIL se puede analizar en una muestra de prueba obtenida de un sujeto para detectar la expresión de TRAIL inducida por el compuesto (2). Se pueden usar procedimientos de inmunoensayo para analizar el TRAIL en una muestra, incluidos, pero no se limitan a, ensayo de inmunoadsorción enzimática (ELISA), ensayo de inmunofiltración enzimática (ELIFA), citometría de flujo, inmunotransferencia, inmunoprecipitación, inmunohistoquímica, inmunocitoquímica, inmunoensayo luminiscente (LIA), inmunoensayo fluorescente (FIA) y radioinmunoensayo. Se pueden usar procedimientos de ensayo para obtener resultados cualitativos y/o cuantitativos. Los detalles específicos de los procedimientos de ensayo adecuados para el ensayo tanto cualitativo como cuantitativo de una muestra se describen en referencias estándar, que incluyen de manera ilustrativa E. Harlow y D. Lañe, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988; F. Breitling y S. Diibel, Recombinant Antibodies, John Wiley & Sons, Nueva York, 1999; H. Zola, Monoclonal Antibodies: Preparation and Use of Monoclonal Antibodies and Engineered Antibody Derivatives, Basics: From Background to Bench, BIOS Scientific Publishers, 2000; B. K. C. Lo, Antibody Engineering: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Humana Press, 2003; F. M. Ausubel et al., Eds., Short Protocols in Molecular Biology, Current Protocols, Wiley, 2002; S. Klussman, Ed., The Aptamer Handbook: Functional Oligonucleotides and Their Applications, Wiley, 2006; Ormerod, M. G., FIow Cytometry: a practical approach, Oxford University Press, 2000; Givan, A. L., FIow Cytometry: first principies, Wiley, Nueva York, 20 o1; Gorczyca, W., FIow Cytometry in Neoplastic Hematology: morphologic-immunophenotypic correlation, Taylor & Francis, 2006; Crowther, J. R., The ELISA Guidebook (Methods in Molecular Biology), Humana Press, 2000; Wild, D., The Immunoassay Handbook, 3rd Edition, Elsevier Science, 2005 y J. Sambrook y D. W. Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3a ed., 2001.
Los ejemplos de protocolos para evaluar y analizar una muestra para TRAIL con el fin de detectar un efecto de una composición farmacéutica de la presente invención se describen en la solicitud de patente de EE. UU. n.° 2012/0276088 de Wafik S. El-deiry et al.
En algunos modos de realización de la presente invención se usan ensayos para TRAIL para monitorizar a un sujeto. A s í, por ejemplo, se obtiene una muestra de prueba del sujeto antes del tratamiento con una composición farmacéutica de la presente invención y en una o más ocasiones durante y/o después del tratamiento para evaluar la eficacia del tratamiento. En un ejemplo adicional, se obtiene una muestra de prueba del sujeto en varias ocasiones para evaluar el curso o progreso de la enfermedad o la curación. En un modo de realización, Ios receptores de muerte también se pueden analizar a partir de células tumorales circulantes para ver si la administración del compuesto (2) aumenta la cantidad o el tipo de receptores de muerte.
Los cánceres tratados usando las composiciones descritas en el presente documento se caracterizan por una proliferación celular anormal que incluye, pero no se limita a, hiperproliferación preneoplásica, cáncer in situ, neoplasias y metástasis. Las composiciones de la presente invención se pueden usar para profilaxis, así como para la mejora de Ios signos y/o síntomas del cáncer. Los términos "tratar" y "tratamiento" usados para referirse al tratamiento de un cáncer en un sujeto incluyen: prevenir, inhibir o mejorar el cáncer en el sujeto, tal como reducir la progresión del cáncer y/o reducir o mejorar un signo o síntoma del cáncer. Los ejemplos de cánceres tratados utilizando composiciones de la presente invención incluyen cáncer de mama, cánceres del SNC, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de próstata, leucemia, cáncer de pulmón y linfoma.
v i . p r o c e d im ie n t o s t e r a p é u t ic o s m u l t im o d a l e s
En un aspecto, la presente invención está dirigida a tratamientos multimodales en las que la administración del compuesto (2) a un sujeto que necesita dicho tratamiento se complementa con la administración de otras modalidades terapéuticas. En un modo de realización, el tratamiento multimodal de la presente invención comprende administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende el compuesto (2) junto con radioterapia o después de que se determine que la radiación no ha sido eficaz. En un modo de realización, el tratamiento multimodal de la presente invención comprende administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende el compuesto (2) junto con radioterapia, en el que la composición farmacéutica que comprende el compuesto (2) y la radioterapia se administran concurrente o secuencialmente en cualquier orden. En un modo de realización, el tratamiento multimodal comprende administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende el compuesto (2) junto con radioterapia en una disposición secuencial. En un modo de realización, el tratamiento multimodal comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una composición farmacéutica que comprende el compuesto (2) de forma concurrente con la radioterapia. En un modo de realización, el tratamiento multimodal de la presente invención se usa para el tratamiento del cáncer. En un modo de realización, el tratamiento multimodal incluye administrar a un sujeto con cáncer que necesita dicho tratamiento una composición farmacéutica que comprende el compuesto (2) e irradiar las células cancerosas con un haz de radiación. En un modo de realización, el tratamiento multimodal usa la técnica de la radioterapia conformada (TRC) para administrar un histograma de volumen de dosis (DVH) prescrito a un sujeto con cáncer. En un modo de realización, el tratamiento multimodal usa la técnica de radioterapia de intensidad modulada (IMRT) para administrar radiación a las células cancerosas. En un modo de realización, el tratamiento multimodal utiliza una técnica que compensa el movimiento de los tumores en el sujeto durante el tratamiento (por ejemplo, cuando se deben administrar dosis de radiación a un tumor torácico que se mueve cuando el paciente respira). En un modo de realización, el tratamiento multimodal utiliza técnicas de escaneo de tomografía computarizada en cuatro dimensiones (4D CT) para ajustar el campo de radiación administrado para compensar el movimiento del tumor durante el ciclo respiratorio.
Con el tratamiento multimodal de la presente invención se puede usar cualquier tipo adecuado de radiación, incluida la radiación gamma que se administra fraccionada, IMRT (radioterapia de intensidad modulada), bisturí de rayos gamma, tratamiento con protones y braquiterapia. La radioterapia y el compuesto (2) se pueden usar para el tratamiento de tumores cerebrales tales como glioblastoma o una enfermedad que haya metastatizado en el cerebro debido al cáncer de pulmón. El tratamiento multimodal de la presente invención se puede usar para el tratamiento del cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer rectal, cáncer de mama, sarcoma, cáncer de próstata, neoplasias malignas ginecológicas y linfoma. El bisturí de rayos gamma se usa frecuentemente para tratar metástasis cerebrales. En un modo de realización, el tratamiento multimodal de la presente invención incluye el uso del tratamiento con protones para tratar el cáncer, incluidos tumores cerebrales, cáncer de próstata y cualquier tumor cerca de los órganos vitales en los que es muy importante minimizar la toxicidad para el tejido normal cercano.
En un modo de realización, el tratamiento multimodal de la presente invención elimina la enfermedad mínima residual sin añadir ninguna toxicidad resultante del compuesto de tratamiento (2) . En un modo de realización, el tratamiento multimodal de la presente invención mejora el pronóstico y/o reduce los efectos secundarios adversos asociados con un estado o condición de enfermedad en un sujeto que está en tratamiento.
Vil. s ín t e s is d e l c o m p u e s t o (2)
El compuesto representado por el compuesto (2) anterior se puede preparar mediante el procedimiento sintético ilustrado en el Esquema 1 a continuación.
Figure imgf000037_0001
En un modo de realización, el procedimiento para preparar una sal diclorhidrato del compuesto (1), es decir, el compuesto (2), comienza con el compuesto intermedio (3), también conocido como clorhidrato de N-bencil-3-carbometoxi-4-piperidona, que está disponible comercialmente. En un modo de realización, el procedimiento sintético incluye neutralizar el compuesto intermedio (3) con una base (Etapa 1) para producir el compuesto (4), una base libre. En un modo de realización, el procedimiento sintético incluye neutralizar el compuesto intermedio (3) con una base inorgánica para producir el compuesto (4). En un modo de realización, el procedimiento sintético incluye neutralizar el compuesto intermedio (3) con una base orgánica para producir el compuesto (4). En un modo de realización, el compuesto intermedio (3) se neutraliza en presencia de un alcohol. En uno de dichos modos de realización, el compuesto intermedio (3) se neutraliza en presencia de n-butanol. En un modo de realización, el compuesto intermedio (3) se neutraliza en presencia de al menos un disolvente orgánico. En uno de dichos modos de realización, el compuesto intermedio (3) se neutraliza en presencia de n-butanol y/o acetato de etilo. En un modo de realización, el compuesto intermedio (3) se neutraliza en presencia de una base y al menos un disolvente orgánico. En uno de dichos modos de realización, el compuesto intermedio (3) se neutraliza en presencia de NaHC03 y n-butanol. En un modo de realización, el compuesto intermedio (3) se neutraliza en presencia de n-butanol y trietilamina (Et3N).
En un modo de realización, el procedimiento sintético incluye hacer reaccionar el compuesto (4) con el compuesto (5) (Etapa 2) para producir el compuesto intermedio (1). En un modo de realización, la reacción de la Etapa 2 incluye calentar el compuesto (4) con el compuesto (5). En un modo de realización, la reacción de la Etapa 2 incluye calentar a reflujo el compuesto (4) y el compuesto (5) en presencia de un disolvente. En un modo de realización, la reacción de la Etapa 2 incluye el uso de la trampa Dean-Stark para eliminar el agua y/o el metanol (MeOH) formado en la reacción.
En un modo de realización, el procedimiento sintético incluye la formación de una sal diclorhidrato del compuesto (1) (Etapa 3). En un modo de realización, la reacción de la Etapa 3 incluye tratar el compuesto (1) con HCl en dioxano. En un modo de realización, la reacción de la Etapa 3 incluye tratar el compuesto (3) con HCl 4 N en dioxano.
En un modo de realización, el procedimiento sintético incluye opcionalmente la recristalización del compuesto (2).
En un modo de realización preferente, el procedimiento sintético para la preparación del compuesto (2) es como se ilustra en el siguiente Esquema 2.
Figure imgf000038_0001
Compuesto (1) Compuesto (2)
Esquema 2
v ii i . e j e m p l o s
Se debe entender que la descripción y los ejemplos específicos que se proporcionan a continuación tienen únicamente el propósito de ilustrar, y no pretenden limitar el alcance de la presente divulgación. Los Ejemplos 1 a 2 ilustran la síntesis de la sal diclorhidrato del compuesto (1) a partir del compuesto (1). En estos ejemplos y en toda la solicitud, la sal diclorhidrato del compuesto (1) se denomina compuesto (2). Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar las realizaciones descritas y no deben interpretarse como limitaciones de las mismas.
Ejemplo 1. Síntesis del yodhidrato de 2-clorobencilamino-2-imidazolina
A una solución en agitación de yodhidrato de 2-metiltio-2-imidazolina (244 mg, 1,00 mmol) en dioxano seco (2,0 ml) se añadió 2-clorobencilamina (141 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 90 min a 70 °C en una atmósfera de argón. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se filtró en un embudo con placa filtrante, se lavó con dioxano frío (2 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el compuesto 4 • Hl (R2 = 2-clorobencilo) como un sólido blanco (242 mg, 72 %) y se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 2. Síntesis de 2-clorobencilamino-2-imidazolina
A una solución en agitación de yodhidrato de 2-clorobencilamino-2-imidazolina (242 mg, 0,72 mmol) en agua (3 ml) se añadió hidróxido de sodio 1,0 N (2 ml) a 7 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 7 °C en atmósfera de argón. Después de eso, se añadió cloruro de metileno (5 ml) y la mezcla se agitó durante otros 5 min. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno (2 x 2,5 ml), la fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó. La base libre resultante (150 mg, 100%) se obtuvo como un líquido viscoso y se usó para la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional. MS (ESI): 210 (M+H).
Ejemplo 3. Síntesis de ONC201 (Compuesto (1)
A una solución en agitación de 800 ml de NaHCOa saturado en un matraz de fondo redondo de 2 litros se añadió el compuesto (3) (239,7 g, 0,845 mol, 1,6 equiv.) en porciones. Se añadió n-butanol (500 mi) a la mezcla resultante y la mezcla se agitó durante 30 min y, a continuación, se transfirió a un embudo de separación. La fase orgánica, que contiene el compuesto (4), se separó y se transfirió a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 litros equipado con agitación mecánica, entrada de N2, un termopar, un condensador y una trampa Dean-Stark. Al contenido del matraz se añadieron el compuesto (5) (100 g, 0,528 mol, 1 equiv.) y p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (6,63 g, 0,026 mol, 5 % en moles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. El agua presente en la mezcla de reacción se separó en la trampa Dean-Stark según fue necesario. Se aumentó la temperatura de reflujo de 93 °C a 118 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante HPLC. Cuando el área del pico del compuesto (1) en HPLC se mantuvo constante en el tiempo, se detuvo la reacción.
Ejemplo 4. Síntesis de la disal de ONC201 (Compuesto (2))
Sin necesidad de aislar el compuesto (1), la mezcla de reacción del Ejemplo 3 se lavó con 500 mi de agua y se diluyó con metil terc-butil éter (MTBE) (800 mi). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 500 mi) y se transfirió a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 3 litros equipado con agitación mecánica, entrada de N2, un termopar, un condensador y una trampa Dean-Stark. Mientras se agitaba la mezcla de reacción, se añadió gota a gota HCÍ 1 N en solución de dioxano-MTBE (HCl 4 N en dioxano: 300 mi, 1,2 mol, 2,27 equiv.; MTBE: 1200 mi) hasta que la adición de HCl no provocó un aumento de la cantidad de sólido precipitado en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 60-65 °C durante 2 horas. Se separó el agua en la trampa Dean-Stark según fue necesario. Tras enfriar a temperatura ambiente, el precipitado sólido se filtró a través de un embudo de vidrio con placa filtrante y se lavó con n-butanol-MTBE (1:2, 600 mi) y MTBE (600 mi), respectivamente. El sólido se secó en un horno de vacío a 65 °C durante la noche ( l6 horas) para obtener 200 g de un sólido amarillo.
A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 litros equipado con agitación mecánica, entrada de N2, un termopar y un condensador, se añadió el sólido anterior (200 g), seguido de etanol (1000 mi). La mezcla se calentó a reflujo a 78 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se filtró a través de un embudo de vidrio con placa filtrante y se lavó con etanol (3 x 200 mi). El sólido húmedo se secó en el horno de vacío a 85 °C durante 3 días hasta que el disolvente residual cumplió con la especificación. Se obtuvieron 120 g de compuesto (2) como un sólido blanco con un rendimiento de un 49 % y una pureza por HPLC de un 99,7 %.
Los expertos en la materia apreciarán que se podrían realizar cambios en los modos de realización ejemplares mostrados y descritos anteriormente. Por lo tanto, se entiende que la presente invención no está limitada a los modos de realización ejemplares mostrados y descritos, sino que pretende cubrir modificaciones dentro del alcance de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones.

Claims (5)

r e iv in d ic a c io n e s
1. Compuesto (2), que tiene la estructura química
Figure imgf000040_0001
2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto (2) de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, que además comprende un agente anticáncer adicional.
4. Compuesto (2) de la reivindicación 1, o la composición farmacéutica de la reivindicación 2 o 3, para su uso como un medicamento.
5. Compuesto (2) de la reivindicación 1, o la composición farmacéutica de la reivindicación 2 o 3, para su uso en el tratamiento del cáncer.
ES19158371T 2013-11-15 2014-09-12 7-Bencil-4-(2-metilbencil)-2,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1H)-ona, sales de la misma y procedimientos de uso de la misma en terapia de combinación Active ES2895600T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361904718P 2013-11-15 2013-11-15
US14/208,657 US9265765B2 (en) 2013-03-13 2014-03-13 7-benzyl-10-(2-methylbenzyl)-2,6,7,8,9,10-hexahydroimidazo[1,2-A]pyrido[4,3-D]pyrimidin-5(3H)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
PCT/US2014/048241 WO2015073072A1 (en) 2013-11-15 2014-07-25 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one
US14/341,392 US9376437B2 (en) 2013-03-13 2014-07-25 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1H)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2895600T3 true ES2895600T3 (es) 2022-02-22

Family

ID=53057842

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14861931T Active ES2724331T3 (es) 2013-11-15 2014-09-12 7-Bencil-4-(2-metilbencil)-2,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1H)-ona, sales de la misma y procedimientos de uso
ES19158371T Active ES2895600T3 (es) 2013-11-15 2014-09-12 7-Bencil-4-(2-metilbencil)-2,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1H)-ona, sales de la misma y procedimientos de uso de la misma en terapia de combinación

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14861931T Active ES2724331T3 (es) 2013-11-15 2014-09-12 7-Bencil-4-(2-metilbencil)-2,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1H)-ona, sales de la misma y procedimientos de uso

Country Status (24)

Country Link
EP (3) EP3068401B1 (es)
JP (4) JP6670751B2 (es)
KR (4) KR20240006008A (es)
CN (2) CN106163524B (es)
AU (3) AU2014349150B2 (es)
BR (1) BR112016011072B1 (es)
CA (2) CA3204925A1 (es)
CY (2) CY1121628T1 (es)
DK (2) DK3068401T3 (es)
EA (1) EA033744B1 (es)
ES (2) ES2724331T3 (es)
HR (2) HRP20211653T8 (es)
HU (2) HUE056389T2 (es)
IL (5) IL296386B1 (es)
LT (2) LT3546461T (es)
ME (1) ME03387B (es)
MX (3) MX2016006318A (es)
PL (2) PL3068401T3 (es)
PT (2) PT3068401T (es)
RS (2) RS62572B1 (es)
SG (1) SG10201809189UA (es)
SI (2) SI3546461T1 (es)
TR (1) TR201906711T4 (es)
WO (1) WO2015073109A1 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240006008A (ko) 2013-11-15 2024-01-12 온코슈틱스 인코포레이티드 7-벤질-4-(2-메틸벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온,이의 염 및 이의 용도
PL3250208T3 (pl) * 2015-01-30 2021-04-06 Oncoceutics, Inc. 7-benzylo-4-(4-(trifluorometylo)benzylo)-1,2,6,7,8,9-heksahydroimidazo[1,2-a]pirydo[3,4-e]pirymidyn-5(4h)-on oraz jego sole i ich zastosowanie w terapii
CN115844895A (zh) 2016-01-29 2023-03-28 昂克希尔迪克斯有限公司 依米立酮化合物在制备用于治疗中枢神经系统癌症的药物中的用途
KR102445255B1 (ko) 2016-03-02 2022-09-22 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 에리불린-기반 항체-약물 콘주게이트 및 사용 방법
AU2017310526B2 (en) * 2016-08-12 2021-08-12 Edwin J. Iwanowicz Protein kinase regulators
JP7300394B2 (ja) 2017-01-17 2023-06-29 ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー 肝再生の促進又は肝細胞死の低減もしくは予防のためのプロテインキナーゼ阻害
US10172862B2 (en) * 2017-01-30 2019-01-08 Oncoceutics, Inc. Imipridones for gliomas
CA3112421A1 (en) * 2018-09-12 2020-03-19 Denovo Biopharma Llc Combination of enzastaurin and inhibitors of btk and uses thereof
KR102536315B1 (ko) 2020-09-11 2023-05-25 아주대학교산학협력단 네라티닙을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 관절염 예방 또는 치료용 조성물
CN117599041B (zh) * 2024-01-22 2024-05-03 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 去氢雌马酚及其衍生物作为新型辐射防护剂和细胞保护剂的医药用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2150062A1 (de) * 1971-10-07 1973-04-12 Boehringer Sohn Ingelheim Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrido- eckige klammer auf 4,3-d eckige klammer zu -pyrimidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung
US4783450A (en) 1987-04-13 1988-11-08 Warner-Lambert Company Use of commercial lecithin as skin penetration enhancer
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
CA2478338A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
MX2007009960A (es) * 2005-02-18 2008-03-11 Abraxis Bioscience Inc Combinaciones y metodos de administracion de agentes terapeuticos y terapia de combinacion.
US20080221135A1 (en) * 2005-05-13 2008-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy
MX2011006167A (es) * 2008-12-11 2011-07-28 Abraxis Bioscience Llc Combinaciones y modos de administracion de agentes terapeuticos y terapia de combinacion.
US9724337B2 (en) * 2009-04-21 2017-08-08 University Of Kentucky Research Foundation AG-205 for the treatment of breast cancer
WO2011130628A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Curis, Inc. Treatment of cancers having k-ras mutations
EP2571877B1 (en) * 2010-05-17 2018-08-15 Boehringer Ingelheim International GmbH 1h-imidazo[4,5-c]quinolines
US8735386B2 (en) * 2010-07-23 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aminopyrazoloquinazolines
EP2694678A2 (en) * 2011-04-04 2014-02-12 Netherland Cancer Institute Methods and compositions for predicting resistance to anticancer treatment
EP3679934A1 (en) * 2011-04-29 2020-07-15 The Penn State Research Foundation Small molecule trail gene induction by normal and tumor cells as an anticancer therapy
US8377946B1 (en) * 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
KR20240006008A (ko) 2013-11-15 2024-01-12 온코슈틱스 인코포레이티드 7-벤질-4-(2-메틸벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온,이의 염 및 이의 용도
PT3125898T (pt) * 2014-03-31 2020-04-01 Scripps Research Inst Farmacóforo para indução de trail

Also Published As

Publication number Publication date
IL288674A (en) 2022-02-01
AU2020200875B2 (en) 2022-02-10
SG10201809189UA (en) 2018-11-29
EA033744B1 (ru) 2019-11-21
WO2015073109A1 (en) 2015-05-21
ME03387B (me) 2020-01-20
TR201906711T4 (tr) 2019-05-21
IL245603B (en) 2019-07-31
IL281785B (en) 2022-01-01
HRP20211653T8 (hr) 2022-03-04
LT3068401T (lt) 2019-05-27
IL296386B1 (en) 2024-04-01
PL3546461T3 (pl) 2022-01-03
IL245603A0 (en) 2016-06-30
EP3546461A1 (en) 2019-10-02
AU2022203043A1 (en) 2022-05-26
JP2022105170A (ja) 2022-07-12
KR20240006008A (ko) 2024-01-12
AU2014349150B2 (en) 2019-11-07
RS62572B1 (sr) 2021-12-31
BR112016011072A8 (pt) 2018-01-30
JP2017503850A (ja) 2017-02-02
JP6670751B2 (ja) 2020-03-25
IL288674B (en) 2022-10-01
KR102453679B1 (ko) 2022-10-11
CY1124832T1 (el) 2022-11-25
KR20210129280A (ko) 2021-10-27
JP2020097577A (ja) 2020-06-25
DK3068401T3 (da) 2019-06-03
SI3546461T1 (sl) 2021-11-30
HUE043291T2 (hu) 2019-08-28
IL296386A (en) 2022-11-01
EA201691008A1 (ru) 2016-10-31
NZ721055A (en) 2021-09-24
PL3068401T3 (pl) 2019-08-30
CA2930535C (en) 2023-08-29
HUE056389T2 (hu) 2022-02-28
MX2016006318A (es) 2017-01-19
LT3546461T (lt) 2021-09-27
JP2024059840A (ja) 2024-05-01
BR112016011072B1 (pt) 2022-06-21
EP3939594A1 (en) 2022-01-19
MX2020002814A (es) 2022-02-15
AU2014349150A1 (en) 2016-06-30
SI3068401T1 (sl) 2019-06-28
KR20160084469A (ko) 2016-07-13
AU2020200875A1 (en) 2020-02-27
HRP20190814T1 (hr) 2019-06-28
MX2022001966A (es) 2022-06-02
CN106163524A (zh) 2016-11-23
CY1121628T1 (el) 2020-07-31
EP3068401A1 (en) 2016-09-21
CN106163524B (zh) 2019-11-08
EP3546461B1 (en) 2021-08-11
KR20220140042A (ko) 2022-10-17
IL288674B2 (en) 2023-02-01
EP3068401A4 (en) 2017-08-16
CA2930535A1 (en) 2015-05-21
HRP20211653T1 (hr) 2022-02-04
DK3546461T3 (da) 2021-09-13
PT3546461T (pt) 2021-10-18
IL281785A (en) 2021-05-31
KR102318238B1 (ko) 2021-10-26
PT3068401T (pt) 2019-06-04
IL268248A (en) 2019-09-26
ES2724331T3 (es) 2019-09-10
EP3068401B1 (en) 2019-02-27
CA3204925A1 (en) 2015-05-21
RS58745B1 (sr) 2019-06-28
IL268248B (en) 2021-03-25
CN110669047A (zh) 2020-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10953014B2 (en) 7-benzyl-4-(methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-A]pyrido[3,4-E]pyrimidin-5 (1H)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
EP2968294B1 (en) 7-benzyl-10-(2-methylbenzyl)-2,6,7,8,9,10-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(3h)-on for use in the treatment of cancer
AU2020200875B2 (en) 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, salts thereof and methods of use
US10045992B2 (en) 7-benzyl-4-(methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5 (1h)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
WO2015073072A1 (en) 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one
NZ721055B2 (en) 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, salts thereof and methods of use