KR20150127724A - 포스포디에스테라제 타입 10a의 신규 억제제 화합물 - Google Patents

포스포디에스테라제 타입 10a의 신규 억제제 화합물 Download PDF

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칼라 드레스허
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 호변이성체, 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00061

상기 화학식 I에서,
변수 X1은 CH 또는 N이고,
X2는 O 또는 S이고,
R1, R2, R3, R4 및 Q는 청구범위에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 호변이성체, 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 염은 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제제이다. 따라서, 본 발명은 또한 이에 따라 신경학적 장애들 및 정신병적 장애들로부터 선택되는 의학적 장애를 치료 또는 억제하고, 이러한 장애들과 관련된 증상을 완화시키고, 이러한 장애들의 위험을 감소시키기에 적합한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 호변이성체, 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

Description

포스포디에스테라제 타입 10A의 신규 억제제 화합물{NOVEL INHIBITOR COMPOUNDS OF PHOSPHODIESTERASE TYPE 10A}
본 발명은 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제제인 신규 화합물, 및 이에 따라 신경학적 장애 및 정신병적 장애들로부터 선택된 의학적 장애들을 치료하거나 억제하고, 이러한 장애들과 관련된 징후들을 완화시키고, 이러한 장애들의 위험을 감소시키기에 적합한 의약의 제조에서 이의 용도에 관한 것이다.
포스포디에스테라제 타입 10A(이하, PDE10A)는 cAMP를 AMP로 그리고 cGMP를 GMP로 전환시킬 수 있는 이중-기질 포스포디에스테라제이다. PDE10A는 포유동물 뇌에서 매우 현저하다. 래트에서 뿐만 아니라 다른 포유동물 종에서, PDE10A 및 PDE10A의 mRNA는 선조 복합체(striatal complex)(미상핵, 중격핵 및 후결절)의 GABA작용성 중간 가시돌기 투사 뉴런(MSN: medium spiny projection neurons)에서 매우 풍부하고, 여기서 생성량은 PDE10A가 cAMP 및 cGMP 신호전달 캐스케이드에 미치는 영향에 의해 조절된다[참조: C.J. Schmidt et al, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325 (2008) 681-690, A. Nishi, The Journal of Neuroscience 2008, 28, 10450-10471].
MSN은 2종의 기능성 부류의 뉴런을 발현한다: D1 부류는 D1 도파민 수용체를 발현하고, D2 부류는 D2 도파민 수용체를 발현한다. 뉴런의 D1 부류는 '직접적인' 선조체 출력 경로('direct' striatal output pathway)의 일부이며, 행동 반응을 촉진시키기 위해 광범위하게 기능한다. 뉴런의 D2 부류는 '간접적인' 선조체 출력 경로의 일부이며, '직접적인' 경로에 의해 촉진되는 것과 경쟁하는 행동 반응을 억제하는 기능을 한다. 이들 뉴런의 수지상 구획(dendritic compartment)에서 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달의 PDE10A 조절은 MSN 내로의 피질/시상 입력(input)을 여과하는데 관여할 수 있다. 게다가, PDE10A는 흑색질 및 창백핵에서 GABA 방출의 조절에 관여할 수 있다[참조: Seeger, T.F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113-126]. PDE10A의 억제로 인해 선조체 활성화 및 행동 억제, 예를 들면, 둔화된 보행, 조건 회피 반응(CAR)의 억제 및 래트의 청각 게이팅 모델에서의 활성이 야기되며, 이는 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제제가 새로운 부류의 항정신병제를 나타냄을 시사한다.
PDE10A의 생리학적 역할 및 PDE10A 억제제의 치료학적 유용성에 관한 가설은, 이러한 목표를 위한 첫번째로 광범위하게 프로파일링된 약리학적 도구 화합물인 파파베린[참조: J. A. Siuciak et al. loc. cit.]을 사용한 연구로부터 일부 유도된다. PDE10A 억제제 파파베린은 몇몇 항정신병성 모델에서 활성인 것으로 나타났다. 파파베린은 래트에서 D2 수용체 길항제 할로페리돌의 강경증 효과(cataleptic effect)를 강화시키지만, 그 자체로 강경증을 유발하지는 않았다(WO 03/093499). 파파베린은 PCP에 의해 유도된 래트에서의 과잉행동은 감소시키는 반면, 암페타민-유도성 과잉행동의 감소는 미미하였다(WO 03/093499). 이들 모델은 PDE10A 억제가 이론적 고찰로부터 예상되는 통상적인 항정신병성 잠재력을 가짐을 시사한다. 그러나, 파파베린은, 상대적으로 불량한 효능 및 선택성, 및 전신 투여 후의 매우 짧은 노출 반감기를 갖는다는 점에서 상당한 제약을 갖는다. PDE10A의 억제가 래트에서의 주의 과제-이행(attentional set-shifting)시 아만성 PCP-유도성 결핍을 역전시키는 것으로 밝혀졌으며, 이는 PDE10A 억제제가 정신분열증과 관련된 인지 결핍을 경감시킬 수 있음을 시사한다[참조: Rodefer et al., Eur. J. Neurosci., 4 (2005) 1070-1076)].
개선된 효능, 선택성 및 약동학적 특성을 갖는 새로운 부류의 PDE10A 억제제의 발견은 PDE10A의 생리학 및 이러한 효소를 억제하는 잠재적인 치료학적 유용성을 추가로 조사할 기회를 제공하였다. 새로운 부류의 억제제는 MP-10(PF-2545920: 2-{4-[1-메틸피리딘-4-일-1-H-피라졸-3-3일]페녹시메틸}-퀴놀린) 및 TP-10, 즉 2-{4-[피리딘-4-일-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-H-피라졸-3-3일]페녹시메틸}-퀴놀린으로 예시된다. 상기 화합물들은 정신분열증 치료에 대한 치료학적 접근법을 제공한다[참조: C. J. Schmidt et al., loc cit.; S.M. Grauer et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, fast forward DOI 10.1124 JPET 109.155994]. 정신분열증의 설치류 모델에서의 긍정적인 신호는, 조건 회피 반응(CAR)의 경감, 암페타민-유도성 도파민 방출 또는 펜시클리딘(PCP)-매개성 NMDA 수용체 차단으로 인해 야기되는 과잉행동의 억제, 약리학적으로 손상된 사회적 또는 대상 인지의 경감 및 아포모르핀-유도성 상승(climbing)의 길항작용을 포함한다. 종합하면, 이러한 데이터는 정신분열증에 관련된 모든 3가지 증상군(긍정적 증상, 부정적 증상 & 인지기능장애)의 광범위한 억제를 시사한다[참조: C. J. Schmidt et al., loc cit.; S.M. Grauer et al., loc. cit].
정신분열증 이외에, 선택적 PDE10 억제제는 헌팅턴 질환의 치료에 대한 잠재력을 가질 수 있고[참조: S. H. Francis et al., Physiol. Rev., 91 (2011) 651-690], 이들은 물질 남용 장애를 위한 치료학적 선택일 수 있다[참조: F. Sotty et al., J. Neurochem., 109 (2009) 766-775]. 게다가, PDE10A 억제제는 비만 및 인슐린 비의존성 당뇨병의 치료에 유용할 수 있는 것으로 시사되었다[참조: 제WO 2005/120514호, 제WO 2005/012485호, Cantin et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869-2873].
요약하면, PDE10A의 억제제는 인지기능장애와 같은 정신분열증과 관련된 증상을 포함하는, 신경학적 및 정신병적 장애, 특히 정신분열증 및 관련 장애를 치료 또는 예방하기 위한 유망한 치료학적 접근법을 제공한다.
PDE10A의 억제제인 화합물의 몇몇 부류가 당업계에 기술되었으며, 최신 화합물 그룹은 다음과 같다:
피리도[3,2-e]피리다진 - 참조: WO 2007/137819, WO 2007/137820, WO 2009/068246, WO 2009/068320, WO 2009/070583 및 WO 2009/070584;
4-치환된 프탈라진 및 퀴나졸린 WO 2007/085954, WO 2007/022280, WO 2007/096743, WO 2007/103370, WO 2008/020302, WO 2008/006372 및 WO 2009/036766;
4-치환된 시나졸린 - 참조: WO 2006/028957, WO 2007/098169, WO 2007/098214, WO 2007/103554, WO 2009/025823 및 WO 2009/025839;
이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 - 참조: WO 2007/100880 및 WO 2009/029214
MP10 및 MP10 유사 화합물: US 2007/0155779, WO 2008/001182 및 WO 2008/004117; 및
이소인돌리논 - 참조: WO 2012/058133 및 WO 2013/000994;
피롤로피리딘-5-온 - 참조: WO 2013/000994;
벤조디아제핀 - 참조: WO 2007/082546.
추가의 검토를 위해 또한 문헌[참조: T. Chappie et al. Current Opinion in Drug Discovery & Development 12(4), (2009) 458-467)] 및 여기에 인용된 문헌 뿐만 아니라 문헌[참조: Jan Kehler, Phosphodiesterase 10A inhibitors: a 2009 -- 2012 patent update, Expert Opin. Ther. Patents (2013) 23(1)]을 참조한다.
선행 기술의 일부 화합물이 50nM 미만의 IC50 값을 가져 효과적으로 PDE10A를 억제하는 것으로 공지되어 있지만, PDE10A를 억제하는 화합물이 여전히 계속 요구되고 있다. 특히, 하기 특성들 중의 하나를 갖는 화합물이 계속 요구되고 있다:
i. 특히 다른 10종의 포스포디에스테라제 계열 PDE1 내지 PDE9, PDE11 및 이들의 상이한 유전자 변이체와 비교한 PDE10A의 선택적 억제; 분자성 수용체, 수송체 채널, 효소 또는 PDE10A 리간드와의 상호작용이 원치않는 부작용을 유발할 수 있는 기타 생분자에 대한 적합한 선택성;
ii. 예를 들면, 간세포와 같은 사람 세포에서 각종 종(예를 들면, 래트 또는 사람)으로부터의 간 미세소체에서 시험관내 측정된 대사 안정성, 특히 미세소체 안정성;
iii. 시트크롬 P450(CYP) 효소의 억제가 없거나 단지 낮은 억제: 시트크롬 P450(CYP)은 효소 활성을 갖는 헴(heme) 단백질의 슈퍼패밀리(옥시다제)에 대한 명칭이다. 이들은 또한 포유동물 유기체에서 약물 또는 생체이물(xenobiotic)과 같은 외부 물질의 분해(대사)에 특히 중요하다. 사람 신체에서의 CYP의 타입 및 서브타입의 중요한 대표물은 CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 및 CYP 3A4이다. CYP 3A4 억제제(예를 들면, 그레이프프루트 쥬스, 시메티딘, 에리트로마이신)가 이러한 효소계에 의해 분해되는 약효 물질(medicinal substance)과 동시에 사용되어 효소에 대한 동일한 결합 부위에 대해 경쟁하는 경우, 이의 분해는 느려지고, 따라서 투여된 약효 물질의 효과 및 부작용이 바람직하지 않게 증진될 수 있다;
iv. 적합한 수용해도(mg/ml);
v. 적합한 약동학(혈장 또는 조직, 예를 들면, 뇌에서 본 발명의 화합물의 농도의 시간 경과). 약동학은 다음의 파라미터들에 의해 기술될 수 있다: 반감기, 분포 용적(1ㆍkg-1), 혈장 청소율(1ㆍh-1ㆍkg-1), AUC(곡선하면적, 농도-시간 곡선하 면적(ngㆍhㆍl-1), 경구 생체이용율(경구 투여 후의 AUC 및 정맥내 투여 후의 AUC의 용량-보정 비(dose-normalized ratio)), 소위 뇌-혈장 비(뇌 조직에서의 AUC 및 혈장에서의 AUC의 비);
vi. hERG 채널 차단이 없거나 또는 단지 낮은 차단: hERG 채널을 차단하는 화합물은 QT 간격의 연장을 야기하고, 따라서 심각한 심박 장애(예를 들면, 소위 "심실 빈맥")을 초래할 수 있다. 화합물이 hERG 채널을 차단하는 잠재력은 문헌에 기술된 방사표지된 도페틸라이드를 사용한 변위 검정(displacement assay)으로 측정할 수 있다[참조: G.　J.　Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199]. 이러한 도페틸리드 검정에서의 더 작은 IC50은 강력한 hERG 차단에 대한 가능성이 더 크다는 것을 의미한다. 또한, hERG 채널의 차단은 hERG 채널로 형질 감염된 세포에 대한 전기생리학 실험에 의해, 소위 전세포 패치 클램핑(whole-cell patch clamping)[참조: G. J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199]에 의해 측정될 수 있다.
vii. 뇌에서의 고도의 유리 분획, 즉 단백질에 결합된 화합물의 분획은 낮아야 한다.
viii. 낮은 친유성.
본 발명의 간단한 설명
따라서, 본 발명은 낮은 농도에서 PDE10A를 억제하는 화합물을 제공하는 목적에 기반한다.
추가로, 상기 화합물은 상기 언급한 특성 i 내지 viii 중의 하나 이상, 특히 PDE10A의 억제에 대한 높은 선택성, 예를 들면, 다른 포스포디에스테라제와 비교하여 높은 선택성, 개선된 대사 안정성, 특히 미세소체 안정성 및/또는 세포질 안정성, HERG 수용체에 대한 낮은 친화도, 시토크롬 P450(CYP) 효소의 낮은 억제, 적합한 수용해도 및 적합한 약동학을 나타내도록 의도된다.
이러한 목적 및 추가의 목적은 하기 기재된 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 프로드럭, 수화물 및 호변이성체 및 이들의 약제학적으로 적합한 염에 의해 달성된다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
Q는 O 또는 S이고;
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 O 또는 S이고;
R1은 모이어티(moiety) Y1-Cyc1이고;
R2는 수소, 할로겐, OH, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐옥시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 플루오르화 C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬옥시, CN 및 NRx1Rx2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rx1 및 Rx2는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 모이어티 Y3-Cyc3이고;
R4는 치환되지 않은 C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 1개 또는 2개의 라디칼 R44를 갖는 C1-C4-알킬이고,
R44는 C1-C4-알콕시, C1-C4-플루오로알콕시, CN, OH, NRx3Rx4, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알콕시, 3원 내지 10원의 포화된 C-결합된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 3원 내지 10원의 포화된 C-결합된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 라디칼의 마지막 4개 그룹은 치환되지 않거나 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되고/되거나 OH, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2개 또는 4개의 라디칼을 갖고, C-결합된 헤테로사이클릴 및 C-결합된 헤테로사이클릴옥시는 O, N, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 그룹을 환 구성원으로서 갖고,
Rx3 및 Rx4는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, NRx3Rx4는 O, N, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 상이하거나 동일한 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 그룹을 환 구성원으로서 가질 수 있고 할로겐, OH, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체를 가질 수 있는 포화된 N-결합된 3원 내지 7원의 질소 헤테로사이클이고;
Y1 및 Y3은 서로 독립적으로 화학 결합, CH2, O, O-CH2, O-CH(CH3), O-CH2-C(O)-NH, C(O)O, C(O), NRy, NRy-CH2, S(O)2-NRy, C(O)-NRy, S, S(O), S(O)2, C(O)-O-CH2, C(O)-NRy-CH2, 1,2-에탄디일, 1,2-에텐디일 및 1,2-에틴디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Ry는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-플루오로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Cyc1 및 Cyc3은 서로 독립적으로 페닐, 나프틸, C3-C8-사이클로알킬, 3원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 라디칼, 포화 또는 부분 불포화 7원 내지 10원 헤테로바이사이클릭 라디칼, 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤트아릴 및 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 및 헤테로바이사이클릭 라디칼은 O, S, SO, SO2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 그룹을 환 구성원으로서 가질 수 있고, 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤트아릴 및 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤트아릴은 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖고, C3-C8-사이클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 및 헤테로바이사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC1 또는 하나의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC1을 갖고;
여기서, 페닐, 나프틸, 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 및 헤테로바이사이클릭 라디칼 및 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로방향족 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC3 또는 하나의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC3을 갖고;
여기서, RC1은 할로겐, OH, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬설파닐, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, 시아노-C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐, C(O)Ra, Z-C(O)ORb, Z-C(O)NRcRd, NRgSO2Rh, S(O)2NRcRd 및 Z-NReRf로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, Ra 및 Rh는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rb 및 Rg는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐 및 C1-C4-플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z는 공유 결합 또는 C1-C4-알칸디일이거나; 또는
인접 탄소 원자에서 결합된 2개의 라디칼 RC1은 융합된 5원 또는 6원 카보사이클릭 라디칼 또는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있거나; 또는
동일한 탄소 원자에서 결합된 2개의 라디칼 RC1은 스피로 5원 또는 6원 카보사이클릭 라디칼 또는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 스피로 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있거나; 또는
동일한 탄소 원자에서 결합된 2개의 라디칼 RC1은 산소 원자를 형성할 수 있고,
여기서, 융합된 라디칼 및 스피로 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC4를 갖고;
Y'는 화학 결합, CH2, O, O-CH2, C(O), S(O)2, NRy', NRy'-CH2 또는 NRy'-S(O)2이고, 여기서, Ry'은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-플루오로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RC2는 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 모노카보사이클릭 라디칼, O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 라디칼 및 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼이고, 여기서, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC4를 갖고;
RC3은 할로겐, OH, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬설파닐, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, 시아노-C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐, C(O)Ra, Z-C(O)ORb, Z-C(O)NRcRd, NRgSO2Rh, S(O)2NRcRd 및 Z-NReRf로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh 는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖거나; 또는
인접 탄소 원자에서 결합된 2개의 라디칼 RC3은 포화 또는 부분 불포화된 융합된 5원 또는 6원 카보사이클릭 라디칼 또는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 포화 또는 부분 불포화된 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있고, 여기서, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC4를 갖고;
RC4는 수소, 할로겐, OH, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 시아노-C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C2-C6-알케닐, C(O)Ra, 벤질, Z-C(O)ORb, Z-C(O)NRcRd, S(O)2NRcRd 및 Z-NReRf로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 상기 정의한 바와 같거나; 또는 동일한 원자에서 결합된 2개의 라디칼 RC4는 산소 원자를 형성할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 수화물, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식 I의 화합물의 프로드럭, 및 상기 화학식 I의 화합물의 프로드럭, 호변이성체 또는 수화물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 이의 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 및 이의 호변이성체는 심지어 낮은 농도에서도 PDE10A를 효과적으로 억제한다. 이들은 PDE3 또는 PDE4와 같은 다른 포스포디에스테라제의 억제와 비교하여 PDE10A의 억제에 대한 높은 선택성으로 추가적으로 구별된다. 본 발명의 화합물은 추가적으로 상기 언급된 특성 ⅱ 내지 viii 중 하나 이상을 가질 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 및 이의 호변이성체는 생명체, 특히 사람에 있어서 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제에 의해 치료되거나 억제될 수 있는 장애 및 상태를 치료하는데 특히 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한 의약의 제조, 특히 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료에 적합한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 카복스아미드 화합물, 이의 호변이성체, 이의 수화물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 의약, 특히 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료에 적합한 의약에 관한 것이다. 상기 의약은 본원에 기술된 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화학식 I의 화합물의 호변이성체, 수화물 또는 프로드럭, 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 적합한 염, 또는 화학식 I의 화합물의 호변이성체, 수화물 또는 프로드럭의 약제학적으로 적합한 염을 포함한다.
본 발명의 상세한 설명
용어 "화학식 I의 화합물" 및 "화합물 I"은 동의어로 사용된다. 용어 "프로드럭"은 생체 내에서 본 발명의 화합물 I로 대사되는 화합물을 의미한다. 프로드럭의 전형적 예는 문헌[참조: C.G. Wermuth (editor): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, pages 671-715]에 기술되어 있다. 이들은 예를 들면 포스페이트, 카바메이트, 아미노산, 에스테르, 아미드, 펩타이드, 우레아 등을 포함한다. 본 발명의 경우에서 적합한 프로드럭은, 예를 들면, OH 또는 NH2-그룹을 포함하는 이들 화합물 I의 유도체일 수 있고, 여기서, OH 또는 NH2-그룹은 에스테르/아미드/펩타이드 연결을 형성하고, 즉 OH 또는 NH2-그룹의 수소 원자들 중 하나는 C1-C4-알킬카보닐 그룹에 의해, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, n-프로필카보닐, 이소프로필카보닐, n-부틸카보닐 또는 3급-부틸카보닐(피발로일)에 의해, 벤조일에 의해, 또는 아미노산의 카보닐 그룹을 통해 OH 또는 NH2-그룹의 산소 또는 질소에 연결되는 아미노산, 예를 들면, 글리신, 알라닌, 세린, 페닐알라닌 등으로부터 유도된 아실 그룹에 의해 치환된다. 추가의 적합한 프로드럭은 OH- 또는 NH2-그룹을 갖는 화학식 I의 화합물의 알킬카보닐옥시알킬 카보네이트 또는 카바메이트이며, 여기서, OH- 또는 NH2-그룹의 수소 원자들 중 하나는 화학식 -C(=O)-O-CHRp-O-C(=O)-Rq의 그룹(여기서, Rp 및 Rq는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬이다)으로 대체되었다. 이러한 카보네이트 및 카바메이트는, 예를 들면, 문헌[참조: J. Alexander, R. Cargill, S. R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31(2), 318-322]에 기재되어 있다. 이어서, 이들 그룹은 대사 조건 하에 제거되어, 화학식 I의 화합물이 수득되었다. 따라서, 상기 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또한 본 발명의 일부이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 양이온성 또는 음이온성 염 화합물을 나타내며, 여기서, 카운터 이온은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 유도된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 프로드럭 또는 N-옥사이드가 산성인 경우, 염은 무기 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 비-독성 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 카운터 이온이 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 제2망간, 칼륨, 나트륨, 아연 이온 등인 염을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 이온이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, 디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 프로드럭 또는 N-옥사이드가 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산 및 타르타르산이 특히 바람직하다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 약제학적으로 허용되는 염도 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은, 부분입체이성체의 혼합물, 또는 2개의 부분입체이성체 중 하나가 풍부한 부분입체이성체의 혼합물, 또는 본질적으로 부분입체적으로 순수한 화합물(부분입체이성체 과량(de)　>　90%) 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는, 본질적으로 부분입체적으로 순수한 화합물(부분입체이성체 과량(de)　>　90%) 형태일 수 있다. 게다가, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 에난티오머의 혼합물(예를 들면, 라세미체로서), 2개의 에난티오머 중 하나가 풍부한 에난티오머의 혼합물 또는 본질적으로 에난티오머적으로 순수한 화합물(에난티오머 과량(ee) >　90%) 형태일 수 있다. 에난티오머적으로 순수하거나 부분입체이성체적으로 순수한 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
게다가, 본 발명은 화학식 I에 나타낸 하나 이상의 원자들이 이의 안정한, 바람직하게는 비방사성 동위원소(예를 들면, 수소가 중수소로, 12C가 13C로, 14N이 15N으로, 16O가 18O)로 대체되고, 바람직하게는 적어도 하나의 수소 원자가 중수소 원자로 대체된 본원에 정의된 화합물에 관한 것이다. 물론, 본 발명에 따르는 화합물은 천연적으로 발생된 것보다 각각의 동위원소를 더 함유하고, 따라서 결국 화합물 I로 존재한다.
고체 형태의 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 하나 이상의 결정 구조(다형성)로 존재할 수 있고, 또한 수화물 또는 기타 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화합물 I 또는 이의 염 뿐만 아니라 임의의 수화물 또는 기타 용매화물의 임의의 다형체를 포함한다.
본 명세서의 범주에서, 달리 언급하지 않는 한, 용어 "알킬", "알케닐", "알콕시", "알케닐옥시", "플루오르알킬", "플루오르알콕시", "사이클로알킬", "플루오르된 사이클로알킬", "알킬렌", "알칸디일", "헤트아릴", 및 이로부터 유도된 라디칼, 예를 들면 "알킬카보닐", "알킬설파닐", "알킬설포닐", "플루오로알킬설포닐", "하이드록시알킬", "시아노알킬", "알콕시알킬", "알콕시알콕시", "알킬설파닐알킬", "알킬설파닐알콕시" 및 "헤트아릴메틸"은 개별적 라디칼 그룹을 나타낸다. 비사이클릭(noncyclic) 라디칼 그룹 "알킬", "알케닐", "알콕시", "알케닐옥시", "플루오로알킬", "플루오로알콕시", "알킬렌", "알칸디일" 및 이로부터 유도된 라디칼 그룹은 항상 비분지형 및 분지형 둘 다의 "알킬", "알케닐", "알콕시", "알케닐옥시", "플루오로알킬", "플루오로알콕시", "알킬렌" 및 "알칸디일"을 각각 포함한다.
접두사 Cn-Cm-은 탄화수소 단위에서 각각의 탄소의 수를 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 플루오르화된 치환체는 바람직하게는 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 불소 원자를 갖는다.
용어 "할로겐"은 각각의 경우에 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 구체적으로 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
다른 의미의 예는 다음과 같다:
알킬, 및 예를 들면, 알킬카보닐, 알킬설파닐, 알킬설포닐, 알킬설파닐알킬 및 알킬설파닐알콕시에서의 알킬 모이어티: 하나 이상의 C원자, 예를 들면 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸과 같은 C1-C4-알킬.
플루오로알킬, 및 예를 들면, 플루오로알킬설포닐에서의 플루오로알킬 모이어티: 수소 원자가 부분적으로 또는 완전히 불소 원자에 의해 대체되는 상기 언급된 바와 같은 통상 1 내지 4개의 C 원자, 특히 1 또는 2개의 C원자(C1-C2-플루오로알킬)를 갖는 알킬 라디칼, 예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 2-플루오로-1-메틸에틸, 2,2-디플루오로-1-메틸에틸, 2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 2,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에틸, 4-플루오로부틸 및 노나플루오로부틸.
사이클로알킬, 및 예를 들면, 사이클로알콕시 또는 사이클로알킬-C1-C4-알킬에서의 사이클로알킬 모이어티: 3개 이상의 C 원자, 예를 들면 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 포화 탄화수소 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸.
플루오르화된 사이클로알킬: 3개 이상의 C 원자, 예를 들면, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 포화 탄화수소 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸에서, 적어도 1개, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체된 것으로, 예를 들면, 1-플루오로사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 1,2-디플루오로사이클로프로필, 2,3-디플루오로사이클로프로필 등을 포함한다.
사이클로알콕시: 산소 원자를 통해 연결된 상기 정의한 사이클로알킬 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시.
사이클로알킬알킬: 알킬렌 그룹, 특히 메틸렌, 1,1-에틸렌 또는 1,2-에틸렌 그룹을 통해 연결된 상기 정의된 사이클로알킬 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸.
알케닐, 및 예를 들면 알케닐옥시에서의 알케닐 모이어티: 2개 이상의 C 원자, 예를 들면 2 내지 6개, 2 내지 4개의 탄소 원자 및 임의의 위치에서의 1개의 C=C 이중 결합을 갖는 단일불포화, 직쇄 또는 분지형의 탄화수소 라디칼, 예를 들면, C2-C4-알케닐, 예를 들면, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 및 2-메틸-2-프로페닐.
알콕시, 또는 예를 들면, 알콕시알킬 및 알콕시알콕시에서의 알콕시 모이어티: O 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된, 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼: 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시.
플루오로알콕시: 그룹의 수소 원자 일부 또는 전부가 불소 원자로 대체된 전술한 알콕시, 즉 예를 들면, C1-C4-플루오로알콕시, 특히 C1-C2-플루오로알콕시, 예를 들면, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 2,3-디플루오로프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에톡시, 구체적으로 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시.
하이드록시알킬: 1개의 수소 원자가 OH 라디칼로 대체된 통상 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 알킬 라디칼. 이의 예는 CH2-OH, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 1-메틸-1-하이드록시에틸, 1-메틸-2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 1-메틸-2-하이드록시프로필, 1,1-디메틸-2-하이드록시에틸, 1-메틸-1-하이드록시프로필 등이다.
시아노알킬: 1개의 수소 원자가 CN 라디칼로 대체된 통상 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 알킬 라디칼. 이의 예는 CH2-CN, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 1-시아노프로필, 2-시아노프로필, 1-메틸-1-시아노에틸, 1-메틸-2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 2-시아노부틸, 3-시아노부틸, 4-시아노부틸, 1-메틸-2-시아노프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, 1-메틸-1-시아노프로필 등이다.
알콕시알킬: 1개의 수소 원자가 통상 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 알콕시 라디칼로 대체된, 통상 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 알킬 라디칼. 이의 예는 CH2-OCH3, CH2-OC2H5, n-프로폭시메틸, CH2-OCH(CH3)2, n-부톡시메틸, (1-메틸프로폭시)메틸, (2-메틸프로폭시)메틸, CH2-OC(CH3)3, 2-(메톡시)에틸, 2-(에톡시)에틸, 2-(n-프로폭시)에틸, 2-(1-메틸에톡시)에틸, 2-(n-부톡시)에틸, 2-(1-메틸프로폭시)에틸, 2-(2-메틸프로폭시)에틸, 2-(1,1-디메틸에톡시)에틸, 2-(메톡시)프로필, 2-(에톡시)프로필, 2-(n-프로폭시)프로필, 2-(1-메틸에톡시)프로필, 2-(n-부톡시)프로필, 2-(1-메틸프로폭시)프로필, 2-(2-메틸프로폭시)프로필, 2-(1,1-디메틸에톡시)프로필, 3-(메톡시)프로필, 3-(에톡시)프로필, 3-(n-프로폭시)프로필, 3-(1-메틸에톡시)프로필, 3-(n-부톡시)프로필, 3-(1-메틸프로폭시)프로필, 3-(2-메틸프로폭시)프로필, 3-(1,1-디메틸에톡시)프로필, 2-(메톡시)부틸, 2-(에톡시)부틸, 2-(n-프로폭시)부틸, 2-(1-메틸에톡시)부틸, 2-(n-부톡시)부틸, 2-(1-메틸프로폭시)부틸, 2-(2-메틸프로폭시)부틸, 2-(1,1-디메틸에톡시)부틸, 3-(메톡시)부틸, 3-(에톡시)부틸, 3-(n-프로폭시)부틸, 3-(1-메틸에톡시)부틸, 3-(n-부톡시)부틸, 3-(1-메틸프로폭시)부틸, 3-(2-메틸프로폭시)부틸, 3-(1,1-디메틸에톡시)부틸, 4-(메톡시)부틸, 4-(에톡시)부틸, 4-(n-프로폭시)부틸, 4-(1-메틸에톡시)부틸, 4-(n-부톡시)부틸, 4-(1-메틸프로폭시)부틸, 4-(2-메틸프로폭시)부틸, 4-(1,1-디메틸에톡시)부틸 등이다.
알콕시알콕시: O 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된, 알콕시 및 알킬 모이어티 둘 다에 통상 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 상기 정의된 알콕시알킬 라디칼. 이의 예는 OCH2-OCH3, OCH2-OC2H5, n-프로폭시메톡시, OCH2-OCH(CH3)2, n-부톡시메톡시, (1-메틸프로폭시)메톡시, (2-메틸프로폭시)메톡시, OCH2-OC(CH3)3, 2-(메톡시)에톡시, 2-(에톡시)에톡시, 2-(n-프로폭시)에톡시, 2-(1-메틸에톡시)에톡시, 2-(n-부톡시)에톡시, 2-(1-메틸프로폭시)에톡시, 2-(2-메틸프로폭시)에톡시, 2-(1,1-디메틸에톡시)에톡시 등이다.
알킬카보닐: 카보닐 그룹을 통해 분자의 나머지에 연결된, 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알킬, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일 등.
알킬설파닐알킬 및 알킬설파닐알콕시에서의 알킬설파닐 및 알킬설파닐 라디칼: S 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된, 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알킬, 예를 들면, 메틸설파닐, 에틸설파닐, n-프로필설파닐 등.
알킬설포닐: SO2 그룹을 통해 분자의 나머지에 연결된, 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알킬, 예를 들면, 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐 등.
플루오로알킬설파닐: S 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된, 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 플루오로알킬, 예를 들면, 플루오로메틸설파닐, 디플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메틸설파닐, 2-플루오로에틸설파닐, 2,2-디플루오로에틸설파닐, 2,2,2-트리플루오로에틸설파닐, 펜타플루오로에틸설파닐, 2-플루오로프로필설파닐, 3-플루오로프로필설파닐, 2,2-디플루오로프로필설파닐, 2,3-디플루오로프로필설파닐 및 헵타플루오로프로필설파닐.
플루오로알킬설포닐: SO2 그룹을 통해 분자의 나머지에 연결된, 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 플루오로알킬, 예를 들면, 플루오로메틸설포닐, 디플루오로메틸설포닐, 트리플루오로메틸설포닐, 2-플루오로에틸설포닐, 2,2-디플루오로에틸설포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸설포닐, 펜타플루오로에틸설포닐, 2-플루오로프로필설포닐, 3-플루오로프로필설포닐, 2,2-디플루오로프로필설포닐, 2,3-디플루오로프로필설포닐 및 헵타플루오로프로필설포닐.
알킬설파닐알킬: 수소 원자가 통상 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 알킬설파닐 라디칼에 의해 대체된, 통상 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 알킬 라디칼. 이의 예는 CH2-SCH3, CH2-SC2H5, n-프로필설파닐메틸, CH2-SCH(CH3)2, n-부틸설파닐메틸, (1-메틸프로프설파닐)메틸, (2-메틸프로프설파닐)메틸, CH2-OC(CH3)3, 2-(메틸설파닐)에틸, 2-(에틸설파닐)에틸, 2-(n-프로필설파닐)에틸, 2-(1-메틸에틸설파닐)에틸, 2-(n-부틸설파닐)에틸, 2-(1-메틸프로필설파닐)에틸, 2-(2-메틸프로필설파닐)에틸, 2-(1,1-디메틸-에틸설파닐)에틸, 2-(메틸설파닐)프로필, 2-(에틸설파닐)프로필, 2-(n-프로필설파닐)프로필, 2-(1-메틸-에틸설파닐)프로필, 2-(n-부틸설파닐)프로필, 2-(1-메틸프로필설파닐)프로필, 2-(2-메틸프로필설파닐)-프로필, 2-(1,1-디메틸에틸설파닐)프로필, 3-(메틸설파닐)프로필, 3-(에틸설파닐)프로필, 3-(n-프로필설파닐)프로필, 3-(1-메틸에틸설파닐)프로필, 3-(n-부틸설파닐)프로필, 3-(1-메틸-프로필설파닐)프로필, 3-(2-메틸프로필설파닐)프로필, 3-(1,1-디메틸에틸설파닐)프로필, 2-(메틸설파닐)-부틸, 2-(에틸설파닐)부틸, 2-(n-프로필설파닐)부틸, 2-(1-메틸에틸설파닐)부틸, 2-(n-부틸설파닐)부틸, 2-(1-메틸프로필설파닐)부틸, 2-(2-메틸프로필설파닐)부틸, 2-(1,1-디메틸에틸설파닐)부틸, 3-(메틸설파닐)부틸, 3-(에틸설파닐)부틸, 3-(n-프로필설파닐)부틸, 3-(1-메틸에틸설파닐)부틸, 3-(n-부틸설파닐)부틸, 3-(1-메틸프로필설파닐)부틸, 3-(2-메틸프로필설파닐)부틸, 3-(1,1-디메틸-에틸설파닐)부틸, 4-(메틸설파닐)부틸, 4-(에틸설파닐)부틸, 4-(n-프로필설파닐)부틸, 4-(1-메틸-에틸설파닐)부틸, 4-(n-부틸설파닐)부틸, 4-(1-메틸프로필설파닐)부틸, 4-(2-메틸프로필설파닐)부틸, 4-(1,1-디메틸에틸설파닐)부틸 등이다.
"알킬렌" 또는 "알칸디일": 통상 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 쇄, 예를 들면, 메틸렌(-CH2-), 1,2-에틸렌(-CH2CH2-), 1,1-에탄디일(-CH(CH3)-), 1,2-프로판디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,2-부탄디일, 1,3-부탄디일, 1-메틸-1,2-프로판디일, 2-메틸-1,3-프로판디일, 1-메틸-1,1-에탄디일, 1-메틸-1,2-프로판디일 등.
포화 또는 부분 불포화된 4원 내지 7원 모노카보사이클릭 라디칼은 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬 및 통상 4 내지 7개의 탄소 원자를 환 구성원으로서 갖는 사이클로알케닐, 예를 들면, 1-사이클로부텐-1-일, 2-사이클로부테닐, 1-사이클로펜테닐, 2-사이클로펜테닐, 1-사이클로헥세닐, 2-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 1-사이클로헵테닐, 2-사이클로헵테닐, 3-사이클로헵테닐을포함한다.
포화 또는 부분 불포화된 7원 내지 10원 바이카보사이클릭 라디칼은 통상 7 내지 10개의 탄소 원자를 환 구성원으로서 갖고 포화되거나 하나 이상, 예를 들면, 1개 또는 2개의 C=C 이중 결합을 갖거나 이중 결합이 융합된 벤젠 환의 일부분인 일불포화 카보사이클을 포함하는 바이사이클릭 카보사이클릭 라디칼, 예를 들면, 바이사이클로[2,2,1]-1-헵틸, 바이사이클로[2,2,1]-2-헵틸, 바이사이클로[2,2,1]-7-헵틸, 바이사이클로[3,3,0]-1-옥틸, 바이사이클로[3,3,0]-2-옥틸, 바이사이클로[3,3,0]-3-옥틸, 바이사이클로[2,2,2]-1-옥틸, 바이사이클로[2,2,2]-2-옥틸, 바이사이클로[3,2,1]-1-옥틸, 바이사이클로[3,2,1]-2-옥틸, 바이사이클로[3,2,1]-6-옥틸, 바이사이클로[3,2,1]-8-옥틸, 바이사이클로[4,3,0]-1-노닐, 바이사이클로[4,3,0]-2-노닐, 바이사이클로[4,3,0]-3-노닐, 바이사이클로[4,3,0]-7-노닐, 바이사이클로[4,3,0]-8-노닐, 바이사이클로[4,4,0]-1-데실, 바이사이클로[4,4,0]-2-데실, 바이사이클로[4,4,0]-3-데실, 바이사이클로[2,2,1]-헵트-2-엔-1-일, 바이사이클로[2,2,1]-헵트-2-엔-2-일, 바이사이클로[2,2,1]-헵트-2-엔-5-일, 바이사이클로[2,2,1]-헵트-2-엔-7-일, 바이사이클로[2,2,2]-옥트-2-엔-1-일, 바이사이클로[2,2,2]-옥트-2-엔-2-일, 바이사이클로[2,2,2]-옥트-2-엔-5-일, 바이사이클로[2,2,2]-옥트-2-엔-7-일, 바이사이클로[3,3,0]-2-옥텐-1-일, 바이사이클로[3,3,0]-2-옥텐-2-일, 바이사이클로[3,3,0]-2-옥텐-3-일, 바이사이클로[3,3,0]-2-옥텐-4-일, 바이사이클로[3,3,0]-2-옥텐-5-일, 바이사이클로[3,3,0]-2-옥텐-6-일, 바이사이클로[3,3,0]-2-옥텐-7-일, 바이사이클로[3,3,0]-2-옥텐-8-일, 인덴-1-일, 인덴-2-일, 인덴-4-일, 인덴-6-일, 테트라하이드로-1-나프틸, 테트라하이드로-2-나프틸, 테트라하이드로-5-나프틸, 테트라하이드로-6-나프틸 등을 포함한다.
헤테로사이클릴: 포화 또는 부분 불포화될 수 있고 통상 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼 또는 통상 7, 8, 9 또는 10개의 환 원자를 갖는 헤테로바이사이클릭 라디칼일 수 있으며, 상기 환 원자의 통상 1, 2, 3 또는 4개, 특히 1, 2 또는 3개는 환 구성원으로서 탄소 원자 이외에 N, S 또는 O와 같은 헤테로원자 또는 S(=O) 또는 S(=O)2와 같은 헤테로원자 그룹인 헤테로사이클릭 라디칼.
포화된 헤테로모노사이클의 예는 특히 다음과 같다:
- 통상 3, 4, 5, 6 또는 7개의 환 원자를 가지며, 상기 환 원자의 통상 1, 2 또는 3개는 환 구성원으로서 탄소 원자 이외에 N, S 또는 O와 같은 헤테로원자인 포화된 헤테로모노사이클릭 라디칼. 예를 들면 다음이 포함된다:
C-결합된 3 또는 4원의 포화된 환, 예를 들면, 2-옥시라닐, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-아지리디닐, 3-티에타닐, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐.
C-결합된 5원의 포화된 환, 예를 들면, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 테트라하이드로피롤-2-일, 테트라하이드로피롤-3-일, 테트라하이드로피라졸-3-일, 테트라하이드로피라졸-4-일, 테트라하이드로이속사졸-3-일, 테트라하이드로이속사졸-4-일, 테트라하이드로이속사졸-5-일, 1,2-옥사티올란-3-일, 1,2-옥사티올란-4-일, 1,2-옥사티올란-5-일, 테트라하이드로이소티아졸-3-일, 테트라하이드로이소티아졸-4-일, 테트라하이드로이소티아졸-5-일, 1,2-디티올란-3-일, 1,2-디티올란-4-일, 테트라하이드로이미다졸-2-일, 테트라하이드로이미다졸-4-일, 테트라하이드로옥사졸-2-일, 테트라하이드로옥사졸-4-일, 테트라하이드로옥사졸-5-일, 테트라하이드로티아졸-2-일, 테트라하이드로티아졸-4-일, 테트라하이드로티아졸-5-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥솔란-4-일, 1,3-옥사티올란-2-일, 1,3-옥사티올란-4-일, 1,3-옥사티올란-5-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티올란-4-일, 1,3,2-디옥사티올란-4-일.
C-결합된, 6원의 포화된 환, 예를 들면: 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 테트라하이드로티오피란-2-일, 테트라하이드로티오피란-3-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일, 1,4-디옥산-2-일, 1,3-디티안-2-일, 1,3-디티안-4-일, 1,3-디티안-5-일, 1,4-디티안-2-일, 1,3-옥사티안-2-일, 1,3-옥사티안-4-일, 1,3-옥사티안-5-일, 1,3-옥사티안-6-일, 1,4-옥사티안-2-일, 1,4-옥사티안-3-일, 1,2-디티안-3-일, 1,2-디티안-4-일, 헥사하이드로피리미딘-2-일, 헥사하이드로피리미딘-4-일, 헥사하이드로피리미딘-5-일, 헥사하이드로피라진-2-일, 헥사하이드로피리다진-3-일, 헥사하이드로피리다진-4-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-2-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-4-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-5-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-6-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-2-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-4-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-5-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-6-일, 테트라하이드로-1,4-티아진-2-일, 테트라하이드로-1,4-티아진-3-일, 테트라하이드로-1,4-옥사진-2-일, 테트라하이드로-1,4-옥사진-3-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-3-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-4-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-5-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-6-일.
N-결합된, 5원의 포화된 환, 예를 들면: 테트라하이드로피롤-1-일, 테트라하이드로피라졸-1-일, 테트라하이드로이속사졸-[0113] 2-일, 테트라하이드로이소티아졸-2-일, 테트라하이드로이미다졸-1-일, 테트라하이드로옥사졸-3-일, 테트라하이드로티아졸-3-일.
N-결합된, 6원의 포화된 환, 예를 들면: 피페리딘-1-일, 헥사하이드로피리미딘-1-일, 헥사하이드로피라진-1-일, 헥사하이드로-피리다진-1-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-3-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-3-일, 테트라하이드로-1,4-티아진-4-일, 테트라하이드로-1,4-옥사진-4-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-2-일.
- 통상 4, 5, 6 또는 7개의 환 원자를 가지며, 상기 환 원자 중 통상 1, 2 또는 3개는 환 구성원으로서 탄소 원자 이외에 N, S 또는 O와 같은 헤테로원자인 불포화된 헤테로모노사이클릭 라디칼. 예를 들면 다음이 포함된다:
C-결합된 5원의 부분 불포화 환, 예를 들면:
2,3-디하이드로푸란-2-일, 2,3-디하이드로푸란-3-일, 2,5-디하이드로푸란-2-일, 2,5-디하이드로푸란-3-일, 4,5-디하이드로푸란-2-일, 4,5-디하이드로푸란-3-일, 2,3-디하이드로티엔-2-일, 2,3-디하이드로티엔-3-일, 2,5-디하이드로티엔-2-일, 2,5-디하이드로티엔-3-일, 4,5-디하이드로티엔-2-일, 4,5-디하이드로티엔-3-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤-2-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤-3-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 4,5-디하이드로-1H-피롤-2-일, 4,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 3,4-디하이드로-2H-피롤-2-일, 3,4-디하이드로-2H-피롤-3-일, 3,4-디하이드로-5H-피롤-2-일, 3,4-디하이드로-5H-피롤-3-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸-4-일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일, 4,5-디하이드로이속사졸-3-일, 4,5-디하이드로이속사졸-4-일, 4,5-디하이드로이속사졸-5-일, 2,5-디하이드로이속사졸-3-일, 2,5-디하이드로이속사졸-4-일, 2,5-디하이드로이속사졸-5-일, 2,3-디하이드로이속사졸-3-일, 2,3-디하이드로이속사졸-4-일, 2,3-디하이드로이속사졸-5-일, 4,5-디하이드로이소티아졸-3-일, 4,5-디하이드로이소티아졸-4-일, 4,5-디하이드로이소티아졸-5-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-3-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-4-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-5-일, 2,3-디하이드로이소티아졸-3-일, 2,3-디하이드로이소티아졸-4-일, 2,3-디하이드로이소티아졸-5-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-5-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-5-일, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일, 4,5-디하이드로옥사졸-2-일, 4,5-디하이드로옥사졸-4-일, 4,5-디하이드로옥사졸-5-일, 2,5-디하이드로옥사졸-2-일, 2,5-디하이드로옥사졸-4-일, 2,5-디하이드로옥사졸-5-일, 2,3-디하이드로옥사졸-2-일, 2,3-디하이드로옥사졸-4-일, 2,3-디하이드로옥사졸-5-일, 4,5-디하이드로티아졸-2-일, 4,5-디하이드로티아졸-4-일, 4,5-디하이드로티아졸-5-일, 2,5-디하이드로티아졸-2-일, 2,5-디하이드로티아졸-4-일, 2,5-디하이드로티아졸-5-일, 2,3-디하이드로티아졸-2-일, 2,3-디하이드로티아졸-4-일, 2,3-디하이드로티아졸-5-일, 1,3-디옥솔-2-일, 1,3-디옥솔-4-일, 1,3-디티올-2-일, 1,3-디티올-4-일, 1,3-옥사티올-2-일, 1,3-옥사티올-4-일, 1,3-옥사티올-5-일.
C-결합된 6원의 부분 불포화 환, 예를 들면: 2H-3,4-디하이드로피란-6-일, 2H-3,4-디하이드로피란-5-일, 2H-3,4-디하이드로피란-4-일, 2H-3,4-디하이드로피란-3-일, 2H-3,4-디하이드로피란-2-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-6-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-5-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-4-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-3-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-6-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-4-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-2-일, 2H-5,6-디하이드로피란-2-일, 2H-5,6-디하이드로피란-3-일, 2H-5,6-디하이드로피란-4-일, 2H-5,6-디하이드로피란-5-일, 2H-5,6-디하이드로피란-6-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-2-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-3-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-4-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-5-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-6-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-5-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-6-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-3-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-4-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-5-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-6-일, 4H-피란-2-일, 4H-피란-3-일, 4H-피란-4-일, 4H-티오피란-2-일, 4H-티오피란-3-일, 4H-티오피란-4-일, 1,4-디하이드로피리딘-2-일, 1,4-디하이드로피리딘-3-일, 1,4-디하이드로피리딘-4-일, 2H-피란-2-일, 2H-피란-3-일, 2H-피란-4-일, 2H-피란-5-일, 2H-피란-6-일, 2H-티오피란-2-일, 2H-티오피란-3-일, 2H-티오피란-4-일, 2H-티오피란-5-일, 2H-티오피란-6-일, 1,2-디하이드로피리딘-2-일, 1,2-디하이드로피리딘-3-일, 1,2-디하이드로피리딘-4-일, 1,2-디하이드로피리딘-5-일, 1,2-디하이드로피리딘-6-일, 3,4-디하이드로피리딘-2-일, 3,4-디하이드로피리딘-3-일, 3,4-디하이드로피리딘-4-일, 3,4-디하이드로피리딘-5-일, 3,4-디하이드로피리딘-6-일, 2,5-디하이드로피리딘-2-일, 2,5-디하이드로피리딘-3-일, 2,5-디하이드로피리딘-4-일, 2,5-디하이드로피리딘-5-일, 2,5-디하이드로피리딘-6-일, 2,3-디하이드로피리딘-2-일, 2,3-디하이드로피리딘-3-일, 2,3-디하이드로피리딘-4-일, 2,3-디하이드로피리딘-5-일, 2,3-디하이드로피리딘-6-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-6-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-3-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-4-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-5-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-6-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리다진-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-5-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-6-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리다진-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리다진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-옥사진-2-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-옥사진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-옥사진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-옥사진-6-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-2-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-6-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-5-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-6-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-4-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-6-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-2-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-3-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-5-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-6-일, 2H-1,3-옥사진-2-일, 2H-1,3-옥사진-4-일, 2H-1,3-옥사진-5-일, 2H-1,3-옥사진-6-일, 2H-1,3-티아진-2-일, 2H-1,3-티아진-4-일, 2H-1,3-티아진-5-일, 2H-1,3-티아진-6-일, 4H-1,3-옥사진-2-일, 4H-1,3-옥사진-4-일, 4H-1,3-옥사진-5-일, 4H-1,3-옥사진-6-일, 4H-1,3-티아진-2-일, 4H-1,3-티아진-4-일, 4H-1,3-티아진-5-일, 4H-1,3-티아진-6-일, 6H-1,3-옥사진-2-일, 6H-1,3-옥사진-4-일, 6H-1,3-옥사진-5-일, 6H-1,3-옥사진-6-일, 6H-1,3-티아진-2-일, 6H-1,3-옥사진-4-일, 6H-1,3-옥사진-5-일, 6H-1,3-티아진-6-일, 2H-1,4-옥사진-2-일, 2H-1,4-옥사진-3-일, 2H-1,4-옥사진-5-일, 2H-1,4-옥사진-6-일, 2H-1,4-티아진-2-일, 2H-1,4-티아진-3-일, 2H-1,4-티아진-5-일, 2H-1,4-티아진-6-일, 4H-1,4-옥사진-2-일, 4H-1,4-옥사진-3-일, 4H-1,4-티아진-2-일, 4H-1,4-티아진-3-일, 1,4-디하이드로피리다진-3-일, 1,4-디하이드로피리다진-4-일, 1,4-디하이드로피리다진-5-일, 1,4-디하이드로피리다진-6-일, 1,4-디하이드로피라진-2-일, 1,2-디하이드로피라진-2-일, 1,2-디하이드로피라진-3-일, 1,2-디하이드로피라진-5-일, 1,2-디하이드로피라진-6-일, 1,4-디하이드로피리미딘-2-일, 1,4-디하이드로피리미딘-4-일, 1,4-디하이드로피리미딘-5-일, 1,4-디하이드로피리미딘-6-일, 3,4-디하이드로피리미딘-2-일, 3,4-디하이드로피리미딘-4-일, 3,4-디하이드로피리미딘-5-일 또는 3,4-디하이드로피리미딘-6-일.
N-결합된 5원의 부분 불포화 환, 예를 들면: 2,3-디하이드로-1H-피롤-1-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일, 2,3-디하이드로-1H-피라졸-1-일, 2,5-디하이드로이속사졸-2-일, 2,3-디하이드로이속사졸-2-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-2-일, 2,3-디하이드로이속사졸-2-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-일, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일, 2,3-디하이드로옥사졸-3-일, 2,3-디하이드로티아졸-3-일.
N-결합된 6원의 부분 불포화 환, 예를 들면: 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 1,4-디하이드로피리딘-1-일, 1,2-디하이드로피리딘-1-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-5,6디하이드로-1,2-티아진-2-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-2-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-2-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-2-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-2-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리다진-1-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-3-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-4-일, 2H-1,2-옥사진-2-일, 2H-1,2-티아진-2-일, 4H-1,4-옥사진-4-일, 4H-1,4-티아진-4-일, 1,4-디하이드로피리다진-1-일, 1,4-디하이드로피라진-1-일, 1,2-디하이드로피라진-1-일, 1,4-디하이드로피리미딘-1-일 또는 3,4-디하이드로피리미딘-3-일.
포화 또는 부분 불포화된 헤테로바이사이클의 예는 특히, 1, 2 또는 3개의 CH 또는 CH2 모이어티가 N, NH, O, S, S(=O) 또는 S(=O)2로 대체된 포화 또는 부분 불포화된 바이카보사이클릭 라디칼에 상응하는 라디칼, 예를 들면, 2-옥사-6-아자스피로-[3,4]옥틸, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 디하이드로인돌릴, 디하이드로인돌리지닐, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 크로메닐 및 크로마닐이다.
헤트아릴: O, S 및 N으로부터 선택된, 통상 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 가지며, 특히 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자, 또는 산소 원자와 황 원자로부터 선택된 헤테로원자 및 경우에 따라, 환 구성원으로서 탄소 원자 이외에 1 또는 2개의 질소 원자를 환 구성원으로서 갖는 5 또는 6원의 방향족 헤테로모노사이클릭 라디칼(5원 또는 6원 모노사이클릭 헤트아릴로도 칭함), 및 O, S 및 N으로부터 선택된, 통상 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 가지며, 특히 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자, 또는 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 및 경우에 따라, 환 구성원으로서 탄소 원자 이외에 1 또는 2개의 질소 원자를 환 구성원으로서 갖는 8원 내지 10원의 방향족 헤테로바이사이클릭 라디칼(8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤트아릴로도 칭함): 예를 들면,
1, 2 또는 3개 또는 4개의 질소 원자 또는 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 및 경우에 따라, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 환 구성원으로서 갖는 C-결합된, 5원 모노사이클릭 헤트아릴, 예를 들면:
2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸릴-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 테트라졸-5-일.
1, 2 또는 3개의 질소 원자를 환 구성원으로서 갖는 C-결합된 6원 모노사이클릭 헤트아릴, 예를 들면:
피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 1,3,5-트리아진-2-일, 1,2,4-트리아진-3-일, 1,2,4-트리아진-5-일, 1,2,4-트리아진-6-일, 1,2,4,5-테트라진-3-일.
1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 환 구성원으로서 갖는 N-결합된 5원 헤테로방향족 라디칼, 예를 들면:
피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 테트라졸-1-일.
바이사이클릭 8원 내지 10원 헤트아릴, 상기 언급된 5원 또는 6원 헤테로방향족 환 중 하나 및 추가의 방향족 카보사이클 또는 이에 융합된 5 또는 6원 헤테로사이클, 예를 들면, 융합된 벤젠, 티오펜, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 피리딘 또는 피리미딘 환을 갖는 헤트아릴. 이들 바이사이클릭 헤트아릴은, 예를 들면, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조[b]티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 티에노[3,2-b]피리딘-5-일, 이미다조-[2,1-b]-티아졸-6-일 및 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일을 포함한다.
헤트아릴알킬: 알킬렌 그룹, 특히 메틸렌, 1,1-에틸렌 또는 1,2-에틸렌 그룹을 통해 상기 분자의 나머지에 연결된 상기 정의된 헤트아릴 라디칼.
본 발명의 범주에서 "임의로 치환된"이란 표현은 각각의 모이어티가 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, C1-C6-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C3-C7-사이클로알킬, COO-C1-C6-알킬, CONH2, CONH-C1-C6-알킬, SO2NH-C1-C6-알킬, CON-(C1-C6-알킬)2, SO2N-(C1-C6-알킬)2, NH-SO2-C1-C6-알킬, NH-CO-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬, O-페닐, O-CH2-페닐, CONH-페닐, SO2NH-페닐, CONH-헤트아릴, SO2NH-헤트아릴, SO2-페닐, NH-SO2-페닐, NH-CO-페닐, NH-SO2-헤트아릴 및 NH-CO-헤트아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개, 특히 1개의 치환체를 갖는 것을 의미하고, 여기서, 상기 언급한 마지막 11개의 라디칼에서 페닐 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있다.
본 발명의 하나의 양태는
Q가 O 또는 S이고;
X1이 N 또는 CH이고;
X2가 O 또는 S이고;
R1이 모이어티 Y1-Cyc1이고;
R2가 수소, 할로겐, OH, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐옥시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C3-C7-사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된, 플루오르화 C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬옥시, CN 및 NRx1Rx2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rx1 및 Rx2가 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3이 모이어티 Y3-Cyc3이고;
R4가 치환되지 않은 C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 1개 또는 2개의 라디칼 R44를 갖는 C1-C4-알킬이고;
R44가 C1-C4-알콕시, C1-C4-플루오로알콕시, CN, OH, NRx3Rx4, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알콕시, 3원 내지 10원의 포화, C-결합된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴 및 3원 내지 10원의 포화, C-결합된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 라디칼의 마지막 4개 그룹은 치환되지 않거나, 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되고/되거나 OH, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 4개의 라디칼을 갖고, C-결합된 헤테로사이클릴 및 C-결합된 헤테로사이클릴옥시는 O, N, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 그룹을 환 구성원으로서 갖고;
여기서, Rx3 및 Rx4가 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, NRx3Rx4가 O, N, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 상이하거나 동일한 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 그룹을 환 구성원으로서 가질 수 있고 할로겐, OH, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체를 갖는 포화된 N-결합된 3원 내지 7원 질소 헤테로사이클이고;
Y1 및 Y3이 서로 독립적으로 화학 결합, CH2, O, O-CH2, C(O)O, C(O), NRy, NRy-CH2, S(O)2-NRy, C(O)-NRy, S, S(O), S(O)2, C(O)-O-CH2, C(O)-NRy-CH2, 1,2-에탄디일, 1,2-에텐디일 또는 1,2-에틴디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Ry는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-플루오로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Cyc1 및 Cyc3이 서로 독립적으로 페닐, 나프틸, C3-C8-사이클로알킬, 3원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 라디칼, 포화 또는 부분 불포화 7원 내지 10원 헤테로바이사이클릭 라디칼, 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤트아릴 및 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 및 헤테로바이사이클릭 라디칼은 O, S, SO, SO2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 그룹을 환 구성원으로서 가질 수 있고, 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤트아릴 및 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤트아릴은 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖고, C3-C8-사이클로알킬 및 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 및 헤테로바이사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC1 또는 하나의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC1을 갖고;
여기서, 페닐, 나프틸, 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 및 헤테로바이사이클릭 라디칼 및 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로방향족 라디칼이 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC3 또는 하나의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC3을 갖고;
RC1은 할로겐, OH, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬설파닐, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, 시아노-C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐, C(O)Ra, Z-C(O)ORb, Z-C(O)NRcRd, NRgSO2Rh, S(O)2NRcRd 및 Z-NReRf로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, Ra 및 Rh가 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rb 및 Rg가 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐 및 C1-C4-플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rc 및 Rd가 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Re 및 Rf가 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z가 공유 결합 또는 C1-C4-알칸디일이거나; 또는
인접 탄소 원자에 결합된 2개의 라디칼 RC1이 융합된 5원 또는 6원 카보사이클릭 라디칼 또는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있거나; 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 라디칼 RC1이 스피로 5원 또는 6원 카보사이클릭 라디칼 또는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 스피로 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있거나; 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 라디칼 RC1이 산소 원자를 형성할 수 있고,
여기서, 융합된 라디칼 및 스피로 라디칼이 치환되지 않거나 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC4를 갖고;
Y'가 화학 결합, CH2, O, O-CH2, C(O), S(O)2, NRy', NRy'-CH2 또는 NRy'-S(O)2이고, 여기서, Ry'는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-플루오로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RC2가 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 모노카보사이클릭 라디칼, O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 라디칼, 및 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼이고, 여기서, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC4를 갖고;
RC3이 할로겐, OH, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬설파닐, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, 시아노-C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐, C(O)Ra, Z-C(O)ORb, Z-C(O)NRcRd, NRgSO2Rh, S(O)2NRcRd 및 Z-NReRf로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖거나; 또는
인접 탄소 원자에 결합된 2개의 라디칼 RC3이 포화 또는 부분 불포화 융합된 5원 또는 6원 카보사이클릭 라디칼 또는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 포화 또는 부분 불포화 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있고, 여기서, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC4을 갖고;
RC4가 수소, 할로겐, OH, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 시아노-C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C2-C6-알케닐, C(O)Ra, 벤질, Z-C(O)ORb, Z-C(O)NRcRd, S(O)2NRcRd 및 Z-NReRf로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 상기 정의한 바와 같거나; 또는 동일한 원자에 결합된 라디칼 RC4는 산소 원자를 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 프로드럭, 호변이성체 및 수화물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
PDE10A의 억제제로서의 이의 용도와 관련하여, 변수 Q, X1, X2, Y1, Y3, R1, R2, R3, R4, Cyc1 및 Cyc3은 바람직하게는 다음 의미를 갖고, 여기서, 이들은, 이들 자체로 그리고 적어도 하나의 다른 것 또는 전부와의 조합 둘 다로 고려하여, 화학식 I의 특별한 입체배치를 나타낸다:
본 발명의 특정 양태에서, 변수 X1은 CH이다.
본 발명의 추가의 특정 양태에서, 변수 X1은 N이다.
본 발명의 추가의 특정 양태에서, 변수 X3은 S이다.
본 발명의 추가의 특정 양태에서, 변수 Q는 O이다.
본 발명의 추가의 특정 양태에서, X1은 N이고 X2는 S이다.
본 발명의 추가의 특정한 바람직한 양태에서, X1은 N이고 X2는 O이다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, X1은 N이고, X2는 S이고 Q는 O이고, 즉 화학식 I은 하기 화학식 I.A로 기술될 수 있다.
화학식 I.A
Figure pct00002
상기 화학식 I.A에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 양태에서, X1은 N이고, X2는 O이고, Q는 O이고, 즉 화학식 I은 하기 화학식 I.B로 기술될 수 있다.
화학식 I.B
Figure pct00003
상기 화학식 I.B에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 양태에서, X1은 CH이고, X2는 S이고, Q는 O이고, 즉 화학식 I는 하기 화학식 I.C로 기술될 수 있다.
화학식 I.C
Figure pct00004
상기 화학식 I.C에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 양태에서, X1은 CH이고, X2는 O이고, Q는 O이고, 즉 화학식 I는 하기 화학식 I.D로 기술될 수 있다.
화학식 I.D
Figure pct00005
상기 화학식 I.D에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본원에 기술된 바와 같다.
모이어티 Y1-Cyc1, 즉 화학식 I, I.A, I.B, I.C 및 I.D의 라디칼 R1에서, 이가 라디칼 Y1은 특히 화학 결합, O, NH, CH2, 1,2-에테닐, 에티닐, C(O), NHCH2, C(O)NH 및 C(O)NHCH2로 이루어진 그룹, 보다 특히 O, NH 및 화학 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특히, Y1은 화학 결합이다.
모이어티 Y1-Cyc1, 즉 화학식 I, I.A, I.B, I.C 및 I.D의 라디칼 R1에서, 사이클릭 라디칼 Cyc1은 특히 다음 그룹 (i) 및 (ii)로부터 선택된다:
(i) 그룹 (i) 라디칼은 포화 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로모노사이클 및 포화 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로바이사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 헤테로모노사이클 및 헤테로바이사이클은 하나의 질소 또는 산소 원자를 환 구성원으로서 갖고 O, S, S(=O), S(=O)2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 환 구성원으로서 가질 수 있고, 포화 헤테로모노사이클 및 포화 헤테로바이사이클은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC1, 특히 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1, 또는 하나의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC1, 특히 0, 1 또는 2개의 라디칼 RC1을 갖고, 여기서, RC1, RC2 및 Y' 는 상기 정의한 바와 같고, Y'는 특히 화학 결합이다;
(ii) 그룹 (ii) 라디칼은 페닐, 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤트아릴 및 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 헤트아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖고 임의로 1개 또는 2개의 추가 질소 원자를 환 구성원으로서 갖고, 페닐 및 헤트아릴 라디칼은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC3, 특히 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC3, 또는 하나의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC3, 특히 0, 1 또는 2개의 라디칼 RC3을 갖는다.
양태의 제1 특정 그룹에서, Cyc1은 그룹 (i) 라디칼이다.
Cyc1이 그룹 (i) 라디칼인 경우, Y1은 특히 단일 결합 O 및 NH로부터 선택된다. 이와 관련하여, RC1은 바람직하게는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이와 관련하여, RC2는 바람직하게는 페닐, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화 C3-C6-사이클로알킬, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5원 또는 6원 포화 헤테로모노사이클릭 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 포화 헤테로모노사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나 바람직하게는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 NH2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC4를 갖는다.
Cyc1은 그룹 (i) 라디칼인 경우, 모이어티 Cyc1은 특히 치환되지 않은 사이클릭 라디칼 또는 1 또는 2개의 라디칼 RC1을 갖는 사이클릭 라디칼이다.
Cyc1이 그룹 (i) 라디칼인 경우, Cyc1은 특히 포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로모노사이클이고, 여기서, 헤테로모노사이클은 하나의 질소 또는 산소 원자를 환 구성원으로서 갖고, O, S, S(=O), S(=O)2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 환 구성원으로서 가질 수 있고, 포화 헤테로모노사이클은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1을 갖고, 여기서, RC1은 상기 정의한 바와 같다.
Cyc1이 그룹 (i) 라디칼인 경우, 모이어티 Y1-Cyc1은 보다 특히 1-피페리디닐, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐, 4-하이드록실피페리딘-1-일, 4-피페리디닐, 1-메틸-4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-(3급-부틸옥시카보닐)피페라진-1-일, 1-피페라지닐메틸, 4-메틸-1-피페라지닐메틸, 1-피페라지닐카보닐, 4-메틸-1-피페라지닐카보닐, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 모르폴린-4-일카보닐, 아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소티오모르폴린-4-일, N-(옥세탄-3-일)아미노, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일 및 옥세탄-3-일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
Cyc1이 그룹 (i) 라디칼인 경우, 모이어티 Y1-Cyc1은 특히 4-모르폴리닐, 옥세탄-3-일아미노 또는 4-모르폴리닐메틸이다.
양태의 추가의 특정 그룹에서, Cyc1은 그룹 (ii) 라디칼이다.
Cyc1이 그룹 (ii) 라디칼인 경우, Y1은 특히 단일 결합이다.
이와 관련하여, RC3은 바람직하게는 불소, 염소, OH, CN, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬, C(O)O-C1-C4-알킬, C(O)NH2 및 NH2로 이루어진 그룹, 특히 불소, 염소, OH, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 2-메톡시에틸, C(O)NH2, C(O)OCH3 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Cyc1이 페닐인 경우, 인접 탄소 원자에 결합된 2개의 라디칼 RC3은, 이들이 결합된 페닐 환과 함께, 2,3-디하이드로벤조푸란- 5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-5-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-6-일, 벤조-1,3-디옥솔란-5-일, 벤조-1,3-디옥솔란-6-일, 벤조-1,4-디옥산-5-일, 벤조-1,4-디옥산-6-일, 벤조-1,5-디옥세판-6-일 및 벤조-1,4-디옥세판-7-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다. 이와 관련하여, RC2는 바람직하게는 페닐, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화 C3-C6-사이클로알킬, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5원 또는 6원 포화 또는 방향족 헤테로모노사이클릭 라디칼(예: 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 피리딜, 피리미디닐, 1-피라졸릴 또는 1-이미다졸릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 포화 또는 방향족 헤테로모노사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나, 상기 정의된 바와 같고 바람직하게는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC4을 갖는다.
Cyc1이 그룹 (ii) 라디칼인 경우, 모이어티 Y1-Cyc1은 특히 페닐, 및 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤트아릴, 및 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 1,3-벤즈옥사졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티에닐 및 벤조푸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤트아릴은 치환되지 않거나 특히 불소, 염소, OH, CN, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬, C(O)O-C1-C4-알킬, C(O)NH2 및 NH2로 이루어진 그룹, 특히 불소, 염소, OH, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 2-메톡시에틸, C(O)NH2, C(O)OCH3 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC3을 갖거나 하나의 라디칼 Y'-RC2를 갖고, 여기서, Y는 결합, CH2 또는 C(O)이고, RC2는 특히 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 피리딜, 피리미디닐, 1-피라졸릴 또는 1-이미다졸릴이거나; 또는 Cyc1이 페닐인 경우, 인접 탄소 원자에 결합된 2개의 라디칼 RC3은, 이들이 결합된 페닐 환과 함께, 특히 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-5-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-6-일, 벤조-1,3-디옥솔란-5-일, 벤조-1,3-디옥솔란-6-일, 벤조-1,4-디옥산-5-일, 벤조-1,4-디옥산-6-일, 벤조-1,5-디옥세판-6-일 및 벤조-1,4-디옥세판-7-일로부터 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다.
Cyc1이 그룹 (ii) 라디칼인 경우, Cyc1은 보다 특히 페닐, 및 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택된 5원 또는 6원 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 5원 또는 6원 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1 또는 하나의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개, 특히 0, 1 또는 2개의 라디칼 RC3을 갖고, 여기서, RC3, RC2 및 Y'는 상기 정의한 바와 같고, Y'는, 존재하는 경우, 바람직하게는 화학 결합이다.
Cyc1이 그룹 (ii) 라디칼인 경우, Cyc1은 특히 4-피리딜, 3-피리딜, 피리미딘-5-일, 3-메톡시페닐, 3-(1H-피라졸-1-일)페닐, 피리다진-4-일, 2-메틸피리미딘-5-일, 2-하이드록시페닐 및 4-하이드록시페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
Cyc1이 그룹 (ii) 라디칼인 경우, R1은 특히 4-피리딜, 3-피리딜, 피리미딘-5-일, 3-메톡시페닐, 3-(1H-피라졸-1-일)페닐, 피리다진-4-일, 2-메틸피리미딘-5-일, 2-하이드록시페닐 및 4-하이드록시페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I, I.A, I.B, I.C 및 I.D에서, 변수 R2는 특히 수소, 불소, C1-C4-알킬, 플루오르화 C1-C2-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르화 C1-C2-알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 플루오르화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 화학식 I, I.A, I.B, I.C 및 I.D에서, R2는 특히 수소이다.
모이어티 Y3-Cyc3, 즉 화학식 I, I.A, I.B, I.C 및 I.D의 라디칼 R3에서, 이가 라디칼 Y3은 특히 O, NH, CH2, C(O), OCH2, NHCH2, C(O)NH 및 C(O)NHCH2로 이루어진 그룹, 보다 특히 O, NH, OCH2, NHCH2 및 화학 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 마찬가지로, 이가 라디칼 Y3이 OCH(CH3) 및 OCH2C(O)NH로부터 선택되는 화학식 I, I.A, I.B, I.C 및 I.D의 화합물이 바람직하다.
모이어티 Y3-Cyc3, 즉 화학식 I, I.A, I.B, I.C 및 I.D의 라디칼 R3에서, 사이클릭 라디칼 Cyc3은 특히 다음 그룹 (i) 및 (ii)의 라디칼로부터 선택된다:
(i) 그룹 (i) 라디칼은 C3-C7-사이클로알킬, 포화 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로모노사이클 및 포화 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로바이사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 헤테로모노사이클 및 헤테로바이사이클은 하나의 질소 또는 산소 원자를 환 구성원으로서 갖고 O, S, S(=O), S(=O)2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 환 구성원으로서 가질 수 있고, C3-C7-사이클로알킬, 포화 헤테로모노사이클 및 포화 헤테로바이사이클은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC1, 특히 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1, 또는 하나의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC1, 특히 0, 1 또는 2개의 라디칼 RC1을 갖고, 여기서, RC1, RC2 및 Y'는 상기 정의한 바와 같고, Y'는 특히 화학 결합이고;
(ii) 그룹 (ii) 라디칼은 페닐, 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤트아릴, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖고 임의로 1개 또는 2개의 추가 질소 원자를 환 구성원으로서 갖는 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤트아릴 라디칼은 치환되지 않거나 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC3, 특히 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC3, 또는 하나의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC3, 특히 0, 1 또는 2개의 라디칼 RC3을 갖는다.
양태의 제1 특정 그룹에서, Cyc3은 그룹 (i) 라디칼이다.
Cyc3이 그룹 (i) 라디칼인 경우, Y1은 특히 단일 결합, O 및 NH로부터 선택된다. 이와 관련하여, RC1은 바람직하게는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이와 관련하여, RC2는 바람직하게는 페닐, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화 C3-C6-사이클로알킬, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5원 또는 6원 포화 헤테로모노사이클릭 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 포화 헤테로모노사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나 바람직하게는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 NH2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC3을 갖는다.
Cyc3이 그룹 (i) 라디칼인 경우, 모이어티 Cyc3은 특히 치환되지 않은 라디칼이거나 1 또는 2개의 라디칼 RC1을 갖는다.
Cyc3이 그룹 (i) 라디칼인 경우, Cyc3은 특히 하나의 질소 또는 산소 원자를 환 구성원으로서 갖고 O, S, S(=O), S(=O)2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된하나의 추가 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹 환 구성원으로서 가질 수 있는 포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로모노사이클이고, 여기서, 포화 헤테로모노사이클 및 포화 헤테로바이사이클은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1을 갖고, 여기서, RC1은 상기 정의한 바와 같다.
Cyc3이 그룹 (i) 라디칼인 경우, 모이어티 Y3-Cyc3은 보다 특히 사이클로헥실옥시, 사이클로헥실메틸옥시, 4,4-디플루오로-1-사이클로헥실옥시, 4,4-디플루오로-1-사이클로헥실메틸옥시, 1-피페리디닐, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐, 4-하이드록실피페리딘-1-일, 4-피페리디닐, 1-메틸-4-피페리디닐, 1-피페리디닐메틸, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐메틸, 4-하이드록실피페리딘-1-일메틸, 4-피페리디닐메틸옥시, 1-메틸-4-피페리디닐메틸옥시, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-(3급-부틸옥시카보닐)피페라진-1-일, 1-피페라지닐메틸, 4-메틸-1-피페라지닐메틸, 1-피페라지닐메틸옥시, 4-메틸-1-피페라지닐메틸옥시, 1-피페라지닐카보닐, 4-메틸-1-피페라지닐카보닐, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 모르폴린-4-일카보닐, 아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소티오모르폴린-4-일, N-(옥세탄-3-일)아미노, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일 및 옥세탄-3-일아미노로 이루어진 그룹, 더욱 보다 특히 1-피페리디닐, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐, 4-하이드록실피페리딘-1-일, 4-피페리디닐, 1-메틸-4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-(3급-부틸옥시카보닐)피페라진-1-일, 1-피페라지닐메틸, 4-메틸-1-피페라지닐메틸, 1-피페라지닐카보닐, 4-메틸-1-피페라지닐카보닐, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 모르폴린-4-일카보닐, 아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소티오모르폴린-4-일, N-(옥세탄-3-일)아미노, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일 및 옥세탄-3-일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
양태의 추가의 특정 그룹에서, Cyc3은 그룹 (ii) 라디칼이다.
Cyc3이 그룹 (ii) 라디칼인 경우, Y3은 특히 단일 결합, O, NH, OCH2, OCH(CH3) 또는 NHCH2이고, 보다 특히 단일 결합, O, OCH2 또는 NHCH2이다. 마찬가지로, Y3은 특히 OCH2C(O)NH이다.
이와 관련하여, RC3은 바람직하게는 C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬, C(O)O-C1-C4-알킬, C(O)NH2 및 NH2로 이루어진 그룹, 특히 불소, 염소, OH, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 2-메톡시에틸, C(O)NH2, C(O)OCH3 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Cyc3이 페닐인 경우, 인접 탄소 원자에 결합된 라디칼 RC3은, 이들이 결합된 페닐 환과 함께, 5- 또는 6-인돌릴, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 5- 또는 6-벤조피라졸릴, 5- 또는 6-벤조트리아졸릴, 5- 또는 6-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-5-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-6-일, 5- 또는 6-퀴놀리닐, 5- 또는 6-이소퀴놀리닐, 5- 또는 6-퀴나졸리닐, 2-아미노-5-퀴나졸리닐 및 2-아미노-6-퀴나졸리닐로부터 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다. 이와 관련하여, RC2는 바람직하게는 페닐, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화 C3-C6-사이클로알킬, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5원 또는 6원 포화 또는 방향족 헤테로모노사이클릭 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 포화 또는 방향족 헤테로모노사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나 상기 정의한 바와 같고 바람직하게는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 NH2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC4을 갖는다.
Cyc3이 그룹 (ii) 라디칼인 경우, 모이어티 Cyc3은 특히 페닐, 및 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤트아릴, 및 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 1,3-벤즈옥사졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티에닐 및 벤조푸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤트아릴은 치환되지 않거나, 특히 불소, 염소, OH, CN, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬, C(O)O-C1-C4-알킬, C(O)NH2 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC3을 갖거나 1개의 라디칼 Y'-RC2를 갖고, 여기서, Y는 결합, CH2 또는 C(O)이고, RC2는 특히 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 4-모르폴리닐이고; 또는 Cyc1이 페닐인 경우, 인접 탄소 원자에 결합된 2개의 라디칼 RC3은, 이들이 결합된 페닐 환과 함께, 특히 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-5-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-6-일, 벤조-1,3-디옥솔란-5-일, 벤조-1,3-디옥솔란-6-일, 벤조-1,4-디옥산-5-일, 벤조-1,4-디옥산-6-일, 벤조-1,5-디옥세판-6-일 및 벤조-1,4-디옥세판-7-일로부터 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다.
Cyc3이 그룹 (ii) 라디칼인 경우, Cyc3은 보다 특히 페닐, 및 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택된 5원 또는 6원 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 5원 또는 6원 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1 또는 하나의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개, 특히 0, 1 또는 2개의 라디칼 RC3을 갖고, 여기서, RC3, RC2 및 Y'는 상기 정의한 바와 같고, Y'는, 존재하는 경우, 바람직하게는 화학 결합이다.
Cyc3이 그룹 (ii) 라디칼인 경우, 라디칼 Y3은 특히 화학 결합, O, OCH2, OCH(CH3) 또는 NHCH2이고, Cyc3은 페닐, 및 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤트아릴, 및 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1,3-벤조티아졸릴, 1,3-벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티에닐 및 벤조푸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 페닐, 모노사이클릭 헤트아릴 및 바이사이클릭 헤트아릴은 치환되지 않거나, 불소, 염소, OH, CN, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬, C(O)O-C1-C4-알킬, C(O)NH2 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC3을 갖거나, 하나의 라디칼 Y'-RC2를 갖고, 여기서, Y'는 결합, CH2 또는 C(O)이고, RC2는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 4-모르폴리닐이거나; 또는 Cyc3이 페닐인 경우, 인접 탄소 원자에 결합된 2개의 라디칼 RC3은, 이들이 결합된 페닐 환과 함께, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-5-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-6-일, 벤조-1,3-디옥솔란-5-일, 벤조-1,3-디옥솔란-6-일, 벤조-1,4-디옥산-5-일, 벤조-1,4-디옥산-6-일, 벤조-1,5-디옥세판-6-일 및 벤조-1,4-디옥세판-7-일로부터 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다.
Cyc3이 그룹 (ii) 라디칼인 경우, Cyc3은 특히 페닐, 4-피리딜, 3,4-디메톡시페닐, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일, 1,3-벤즈티아졸-2-일, 3,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 1-(2-메톡시에틸)-1-H-피라졸-4-일, 5-메톡시프리딘-3-일, 3-(디플루오로메톡시)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 3-하이드록시페닐, 1,3-벤즈옥사졸-6-일, 피리딘-3-일, 티아졸-2-일, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일, 피리딘-2-일, 2-플루오로피리딘-4-일, 3-(메톡시카보닐)-페닐, 3-(아미노카보닐)페닐 또는 2-클로로-6-메틸피리딘-3-일이다.
R3은 특히 4-피리딜, 3,4-디메톡시페닐, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 벤질아미노, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일, 1,3-벤즈티아졸-2-일메톡시, 3,5-디메톡시벤질옥시, 3,4-디메톡시벤질옥시, 3-시아노벤질옥시, 4-시아노벤질옥시, 3,5-디메톡시페녹시, 3,4-디메톡시페녹시, 3-시아노페녹시, 4-시아노페녹시, 1-(2-메톡시에틸)-1-H-피라졸-4-일, 5-메톡시프리딘-3-일, 3-(디플루오로메톡시)벤질옥시, 4-(디플루오로메톡시)-벤질옥시, 3-하이드록시페닐, 1,3-벤즈옥사졸-6-일, 피리딘-3-일메톡시, 피리딘-2-일메톡시, 2-플루오로피리딘-4-일, 3-(메톡시카보닐)-벤질옥시, 3-(아미노카보닐)벤질옥시, 2-클로로-6-메틸피리딘-3-일옥시, 티아졸-2-일메톡시, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐 및 4-메틸피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I, I.A, I.B, I.C 및 I.D에서, R4는 특히 수소와 상이하다. 화학식 I, I.A, I.B, I.C 및 I.D에서, R4는 보다 특히 C1-C3-알킬, C1-C2-플루오로알킬, 및 라디칼 R44 중 하나를 갖는 C1-C2-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R44는 상기 정의한 바와 같고, R44는 특히 메톡시, 에톡시, CN, OH, C3-C6-사이클로알킬 및 NRx3Rx4로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Rx3 및 Rx4은 상기 정의된 바와 같다. 특히 Rx3 및 Rx4는 서로 독립적으로 수소, C1-C2-알킬, 하이드록실-C1-C2-알킬 및 C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬로부터 선택되거나, NRx3Rx4은 포화 N-결합된 4원 또는 6원 헤테로사이클, 예를 들면, 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐 또는 4-메틸-1-피페라지닐이다. R4는 보다 특히 C1-C3-알킬, C1-C2-플루오로알킬, 및 라디칼 R44 중 하나를 갖는 C1-C2-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R44는 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특히, R4는 메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 사이클로프로필메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이외에도, 변수 Rx1, Rx2, Y', RC1, RC2, RC3, RC4, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ry, Ry' 및 Z는 달리 언급하지 않는 한, 특히 다음 의미를 갖는다.
Rx1 및 Rx2는 서로 독립적으로 수소, C1-C2-알킬, 하이드록실-C1-C2-알킬 및 C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬로부터 선택되거나, NRx1Rx2는 포화 N-결합된 4원 또는 6원 헤테로사이클, 예를 들면, 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐 또는 4-메틸-1-피페라지닐이고;
Y'는 결합, CH2 또는 C(O)이고;
RC1은 불소, 염소, CN, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬 및 C(O)NH2 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, RC1이 페닐에 결합되는 경우, 인접 탄소 원자 또는 페닐에 결합된 2개의 라디칼 RC1은, 이들이 결합된 페닐 환과 함께, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-5-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-6-일, 벤조-1,3-디옥솔란-5-일, 벤조-1,3-디옥솔란-6-일, 벤조-1,4-디옥산-5-일, 벤조-1,4-디옥산-6-일, 벤조-1,5-디옥세판-6-일 및 벤조-1,4-디옥세판-7-일로부터 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다.
RC2는 바람직하게는 페닐, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화 C3-C6-사이클로알킬, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5원 또는 6원 포화 또는 방향족 헤테로모노사이클릭 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 포화 또는 방향족 헤테로모노사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC4를 갖는다. RC2는 특히 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 4-모르폴리닐이다.
RC3은 C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬, C(O)O-C1-C4-알킬, C(O)NH2 및 NH2로 이루어진 그룹, 특히 불소, 염소, OH, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 2-메톡시에틸, C(O)NH2, C(O)OCH3 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Cyc3이 페닐인 경우, 인접 탄소 원자에 결합된 2개의 라디칼 RC3은, 이들이 결합된 페닐 환과 함께, 5- 또는 6-인돌릴, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 5- 또는 6-벤조피라졸릴, 5- 또는 6-벤조트리아졸릴, 5- 또는 6-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-5-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-6-일, 5- 또는 6-퀴놀리닐, 5- 또는 6-이소퀴놀리닐, 5- 또는 6-퀴나졸리닐, 2-아미노-5-퀴나졸리닐 및 2-아미노-6-퀴나졸리닐로부터 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다.
RC4는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, OH 및 NH2로부터 선택된다.
Ra는 C1-C4-알킬 또는 플루오르화 C1-C2-알킬, 특히 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
Rb는 수소, C1-C4-알킬 또는 플루오르화 C1-C2-알킬이고;
Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소 및 C1-C2-알킬로부터 선택되고;
Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소 및 C1-C2-알킬로부터 선택되고;
Rg는 수소 또는 C1-C4-알킬, 특히 수소 또는 메틸이고;
Rh는 C1-C4-알킬 또는 플루오르화 C1-C2-알킬, 특히 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
Ry, Ry'는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
Z는 결합, CH2 또는 CH2CH2이다.
본 발명의 특정한 양태는 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 프로드럭, 수화물 및 호변이성체, 및 이들의 약제학적으로 적합한 염에 관한 것이며, 여기서, 화학식 I의 화합물은
5-메틸-3-(옥세탄-3-일아미노)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-(모르폴린-4-일)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3급-부틸 4-[5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-일]피페라진-1-카복실레이트;
5-메틸-7-(피리딘-4-일)-3-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-(피리다진-4-일)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-[5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-일]벤조니트릴;
3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-(피페라진-1-일)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-(피리딘-3-일)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-(1H-인돌-5-일)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-[(E)-2-페닐에테닐]-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-7-(피리딘-4-일)-3-(피리딘-3-일에티닐)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
N-벤질-5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-카복스아미드;
5-메틸-3-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
N-벤질-N-에틸-5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-카복스아미드;
3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-(1-벤조티오펜-2-일)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-[3-(1H-피라졸-1-일)페닐]-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
4-[5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-일]벤조니트릴;
3-(1-벤조티오펜-3-일)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-[5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-일]벤조니트릴;
3-(3-메톡시페닐)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-[3-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
N-{4-[5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-일]페닐}메탄설폰아미드;
5-메틸-7-(피리딘-4-일)-3-(티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-(2-플루오로페닐)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-[4-(디메틸아미노)페닐]-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
N-사이클로프로필-4-[5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-일]벤즈아미드;
3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-(4-메틸페닐)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-7-(피페리딘-1-일)-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(벤질아미노)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(푸란-2-일메톡시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(사이클로헥실옥시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(벤질옥시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-(피리딘-2-일메톡시)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-7-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(사이클로헥실메톡시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-(1,3-티아졸-2-일메톡시)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-({[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]옥시}메틸)벤조니트릴;
7-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일옥시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-[(3-메톡시벤질)옥시]-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-[(4-클로로벤질)옥시]-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(1-벤조푸란-3-일메톡시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(1-벤조푸란-7-일메톡시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-7-{[3-(프로판-2-일)벤질]옥시}-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-({[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]옥시}메틸)벤즈아미드;
3-({[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]옥시}메틸)벤즈아미드;
7-(1,3-벤조디옥솔-5-일메톡시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-7-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메톡시]-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(1,3-벤조티아졸-2-일메톡시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
메틸 3-({[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]옥시}메틸)벤조에이트;
5-메틸-7-{[3-(프로판-2-일옥시)벤질]옥시}-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
N-(2-하이드록시페닐)-2-{[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]옥시}아세트아미드;
7-[(3,5-디메톡시벤질)옥시]-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-{[3-(디플루오로메톡시)벤질]옥시}-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-7-[1-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)에톡시]-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3급-부틸 4-({[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
3급-부틸 5-({[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]옥시}메틸)-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카복실레이트;
5-메틸-7-페녹시-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-(피리딘-3-일옥시)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
2-{[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]옥시}벤조니트릴;
7-(2-메톡시페녹시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(3-메톡시페녹시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(4-메톡시페녹시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(3-하이드록시-5-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-[(5-메톡시피리딘-3-일)옥시]-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-[(2-클로로-5-메틸피리딘-3-일)옥시]-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(3,4-디메톡시페녹시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(3,5-디메톡시페녹시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-{[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]옥시}-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]벤조니트릴;
4-[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]벤조니트릴;
7-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(1,3-벤즈옥사졸-6-일)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
2-[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]벤즈아미드;
7-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(3-클로로페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(바이페닐-4-일)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(3-하이드록시페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-7-(4-페녹시페닐)-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(4-클로로페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(3,5-디메톡시페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(2-플루오로페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(3-플루오로페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-[3-(디메틸아미노)페닐]-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-7-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-7-(4-메틸페닐)-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(3-메톡시페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-메틸-7-(피페리딘-4-일메톡시)-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메톡시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-[4-옥소-7-(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-일]벤조니트릴;
3-(2-메틸피리미딘-5-일)-7-(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-[4-옥소-7-(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-일]벤조니트릴;
5-메틸-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3,7-디(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-3급-부틸-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-사이클로헥실-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-사이클로펜틸-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-(프로판-2-일)-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-에틸-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-(2-메틸프로필)-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-(2-메톡시에틸)-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-프로필-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-[4-옥소-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-5(4H)-일]프로판니트릴;
3,7-디(피리딘-4-일)-5-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3,7-디(피리딘-4-일)-5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-[2-(디메틸아미노)에틸]-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-에틸-7-(피리딘-4-일)-3-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-(사이클로프로필메틸)-7-(피리딘-4-일)-3-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온; 및
5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-(피리딘-3-일메톡시)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이들을 제조하기 위해 사용되는 출발 물질은 유기 화학의 표준 저서, 예를 들면, 문헌[참조: Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, Jerry March "Advanced Organic Chemistry", 5th edition, Wiley & Sons] 및 상기 문헌에서 인용된 문헌, 및 문헌[참조: R.　Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd edition, Weinheim, 1999] 및 상기 문헌에서 인용된 문헌에 기술된 유기 화학의 공지된 공정들과 유사하게 제조될 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 유리하게는 하기 및/또는 실험 부분에 기술된 방법에 의해 제조된다.
Q가 산소인 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 IIa
Figure pct00006
화학식 IIb
Figure pct00007
상기 화학식 IIa 및 IIb에서,
X1, X2, R2, R3 및 R4는 화학식 I, I.A, I.B, I.C 및 I.D에 대해 정의한 바와 같고;
R1a, R3a는 서로 독립적으로 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 III
M-Y-Cyc
상기 화학식 III에서,
Y는 Y1 및 Y3에 대해 제시된 의미 중의 하나를 갖고, Y는 특히 CH2, 1,2-에탄디일, 1,2-에텐디일 또는 1,2-에틴디일이거나, 특히 결합이고,
Cyc는 Cyc1 및 Cyc3에 대해 제시된 의미 중의 하나를 갖고,
M은 Li, B(ORB1)(ORB2) 라디칼 또는 Sn(RSn)3 라디칼이고, 여기서, RB1 및 RB2는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이거나, RB1 및 RB2는 함께 C2-C6-알칸디일 모이어티, 예를 들면, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일 또는 1,1,2,2-테트라메틸에탄-1,2-디일을 형성하고, RSn은 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬 또는 페닐이다.
Y가 화학 결합인 화학식 III의 화합물 중에서, 화학식 IIIa의 화합물 및 RB1 및 RB2가 수소인 경우 이의 삼량체(trimers)가 특히 바람직하다.
화학식 IIIa
Figure pct00008
화학식 IIa 또는 IIb의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 적합한 전이 금속 촉매, 특히 팔라듐 촉매의 존재하에 공지된 커플링 반응과 유사하게 수행될 수 있다. 전형적 반응 조건은 스틸(Stille) 커플링[참조: 예를 들면, Stille et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25,508; J.　Eluguero et al.; Synthesis 1997, 5, 563-566] 또는 스즈키(Suzuki) 커플링[참조: 예를 들면, A. Suzuki et al, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, N.　Zhe et al.; J. Med. Chem. 2005, 48 (5), 1569-1609; Young et al.; J. Med. Chem. 2004, 47 (6), 1547-1552; C.　Slee et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 3243-3253]의 조건이다.
유사한 방식으로, Y1 또는 Y3이 NH 또는 O이거나 Cyc1-Y1 또는 Cyc3-Y3(Y1 및 Y3은 단일 결합이다)이 N-결합된 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIa 및 IIb의 화합물을 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 III'
H-Y-Cyc
상기 화학식 III'에서,
Y 및 Cyc는 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 IIa 또는 IIb의 화합물과 화학식 III'의 화합물의 반응은 바람직하게는 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라메틸 우레아 또는 이들의 혼합물 또는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소와 이들의 혼합물과 같은 비양성자성 용매 중에서 수행한다. 반응은 바람직하게는 적합한 염기, 예를 들면, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리금속 알콕시드의 존재하에 수행한다.
Q가 O인 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 화학식 IIc 또는 IId의 화합물을 화학식 IIIb 또는 IIIc의 화합물과 반응시켜 제조할 수도 있다.
화학식 IIc
Figure pct00009
화학식 IId
Figure pct00010
상기 화학식 IIc 및 IId에서,
X1, X2, R2, R3 및 R4는 화학식 I, I.A, I.B, I.C 및 I.D에 대해 정의한 바와 같고;
R1b 및 R3b는 서로 독립적으로 화학식 III에 대해 정의한 바와 같은 라디칼 M이고, 특히 Li, MgHal' 또는 ZnHal' 또는 B(ORB1)(ORB2) 라디칼이다.
화학식 IIIb
Hal-Y-Cyc
화학식 IIIc
H-Y-Cyc
상기 화학식 IIIb 및 IIIc에서,
Y 및 Cyc는 상기 정의한 바와 같고, 화학식 IIIb의 Y는 특히 단일 결합, CH2, 1,2-에탄디일 또는 에텐디일이고, 화학식 IIIc의 Y는 특히 단일 결합 또는 에틴디일이고, Hal은 브롬 또는 요오드이다. Hal'은 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드이다.
화학식 IIc 또는 IId의 화합물과 화학식 IIIb 또는 IIIc의 화합물의 반응은 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응과 유사하게 수행할 수 있다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, III, III', IIIa 및 IIIb의 화합물은 공지되어 있거나 표준 유기화학 방법으로 제조할 수 있다.
Y1-Cyc1 또는 Y3-Cyc3이 N-결합된 라디칼인 화학식 I의 화합물은 부흐발트-하르트빅(Buchwald-Hartwig) 반응의 측면에서 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물과 상응하는 아민 간의 커플링 반응으로 수득할 수 있다. 적합한 팔라듐 촉매는 예를 들면, 트리스-(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3), [1,1-비스(디페닐-포스피노)-페로센]디클로로-팔라듐(II)(PdCl2(dppf)) 또는 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2)이다. 반응은 통상적으로 트리(치환된)포스핀, 예를 들면, 트리아릴-포스핀, 예를 드면, 트리페닐포스핀, 트리톨릴포스핀 또는 2,2'-비스(디페닐-포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(BINAP), 트리(사이클로)알킬포스핀, 예를 들면, 트리스-n-부틸포스핀, 트리스(3급-부틸)포스핀 또는 트리스(사이클로헥실포스핀) 또는 디사이클로헥실-(2',4',6'-트리-이소프로필-바이페닐-2-일)-포스판(X-Phos)의 존재하에 수행한다. 통상적으로, 반응은 염기, 예를 들면, 알칼리 알콕시드, 알칼리토(earth alkine) 알콕사이드, 알칼리 탄산염 또는 알칼리토 탄산염, 예를 들면, 나트륨 3급-부톡사이드 또는 탄산세슘의 존재하에서 수행된다.
Q가 O이고 R4가 수소와 상이한 화학식 I의 화합물(또는 마찬가지로 화학식 IIa 및 IIb의 화합물)은 R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 화학식 R4-L의 화합물(여기서, L은 할로겐, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드, 메탄설포네이트, 토실레이트 등과 같은 이탈 그룹이다)과 또는 미츠노부(Mitsunobu) 반응의 측면에서 화학식 R4-OH의 알코올과 반응시켜 제조할 수 있다.
Hal은 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이다. 반응은 통상적으로 염기의 존재하에 수행한다. 적합한 염기는 알칼리 금속 탄산염 및 탄산수소 또는 토금속 탄산염 및 탄산수소, 예를 들면, 탄산세슘이다.
이외에도, Q가 S인 화학식 I의 화합물은 Q가 O인 화학식 I의 화합물을 적합한 황화제, 예를 들면, 로웬슨 시약(Lawenson's reagent) 또는 P2S5와 연속 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 N-옥사이드는 예를 들면 화학식 I의 화합물을 유기 과산, 예를 들면, 메타클로로퍼벤조산 또는 3-클로로퍼벤조산[참조: Journal of Medicinal Chemistry 38(11), 1892-1903 (1995), WO 03/64572]; 또는 무기 산화제; 예를 들면, 과산화수소[참조: Journal of Heterocyclic Chemistry 18 (7), 1305-1308 (1981)] 또는 옥손[참조: Journal of the American Chemical Society 123(25), 5962-5973 (2001)]으로 처리함으로써 통상적 산화 방법에 따라 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 산화로 순수한 모노-N-옥사이드 또는 상이한 N-옥사이드의 혼합물이 생성될 수 있으며, 상기 혼합물은 크로마토그래피와 같은 통상의 방법으로 분리될 수 있다.
화학식 IIc 및 IId의 화합물은 적합한 금속-할로겐 교환 반응에 의해 화학식 IIa 및 IIb의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 III, III', IIIa 및 IIIb의 화합물은 당업계에 공지되어 있거나, 유기 합성 화학의 익히 확립된 반응과 유사하게 또는 유기 화학의 표준 작업, 예를 들면, 문헌[참조: Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, Jerry March "Advanced Organic Chemistry", 5th edition, Wiley & Sons 및 상기 문헌에 인용된 문헌, 및 R.　Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd edition, Weinheim, 1999] 및 상기 문헌에 인용된 문헌에 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
반응은 통상적으로 비양성자성 유기 용매, 예를 들면, 치환된 아미드, 락탐 및 우레아; 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라메틸 우레아, 사이클릭 에테르; 예를 들면, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 할로겐화된 탄화수소; 예를 들면, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합물 뿐만 아니라 이들의 C1-C6-알칸올 및/또는 물과의 혼합물을 포함하는 유기 용매 중에서 수행된다.
상기 기술된 반응은 통상적으로 사용된 화합물의 반응성에 따라 -10℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 수행될 것이다.
상기 반응 혼합물은 통상적인 방식, 예를 들면, 물과 혼합하고, 상을 분리하고, 적절한 경우에는 크로마토그래피에 의해 조(crude) 생성물을 정제함으로써 후처리한다. 몇몇 경우, 중간체 및 최종 생성물은, 휘발성 물질을 함유하지 않고 감압하에 그리고 적절한 승온에서 정제된 무색 또는 연갈색의 점성 오일 형태로 생성된다. 상기 중간체 및 최종 생성물이 고체로서 수득되는 경우, 정제는 또한 재결정화 또는 분해에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 특정 양태는
3-브로모-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-클로로-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
3-브로모-7-(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
7-하이드록시-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온; 및 이들의 N-옥사이드, 프로드럭, 호변이성체 및 수화물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
낮은 농도에서 PDE10A를 억제하는 능력으로 인해, 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 호변이성체 및 이의 프로드럭 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제에 의해 치료할 수 있는 장애 또는 상태를 치료하는 데 특히 적합하다. 본 발명의 관점에서 용어 "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애 원인의 근치적 치료(curative treatment), 질환 또는 장애와 관련된 징후의 치료, 즉 질환 또는 장애의 억제, 또는 질환 또는 장애와 관련된 상태 또는 징후의 완화 및 예방적 치료, 즉, 질환 또는 장애의 위험을 감소시키기 위한 치료 둘 다를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
근치적 치료, 억제 또는 완화 및 예방을 포함하는 PDE10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 신경학적 및 정신병적 장애 또는 상태는 CNS 장애, 특히 정신 분열증, 우울증, 양극성 장애, 정신분열증과 관련된 인지기능장애, 알츠하이머 질환과 관련된 인지기능장애, 헌팅턴 질환(헌팅턴 무도병), 불안 및 물질-관련 장애, 특히 물질 사용 장애, 물질 금단과 관련된 물질 내성 상태를 포함한다. 근치적 치료, 억제 또는 완화 및 예방을 포함하는 PDE10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태는 또한 식이 유도성 비만의 치료를 포함한다.
따라서, 본 발명은 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 호변이성체, 이의 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 이러한 질환 또는 장애의 근치적 치료, 이러한 질환 또는 장애의 억제, 이러한 질환 또는 장애와 관련된 징후의 완화 및 이러한 질환 또는 장애에 대한 위험의 감소를 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 호변이성체, 이의 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 유효량을 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 신경학적 장애들 및 정신병적 장애들로부터 선택되는 의학적 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 신경학적 장애들 및 정신병적 장애들로부터 선택되는 의학적 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히:
ㆍ 포유 동물에서 정신분열증을 치료, 억제, 완화시키거나 이의 위험을 감소시키기 위한 방법;
ㆍ 포유 동물에서 정신분열증과 관련된 인지 장애를 치료, 억제, 완화시키거나 이의 위험을 감소시키기 위한 방법;
ㆍ 포유 동물에서 우울증을 치료, 억제, 완화시키거나 이의 위험을 감소시키기 위한 방법;
ㆍ 포유 동물에서 양극성 장애를 치료, 억제, 완화시키거나 이의 위험을 감소시키기 위한 방법;
ㆍ 포유 동물에서 물질 사용 장애와 관련된 증상을 치료 또는 완화시키기 위한 방법;
ㆍ 포유 동물에서 식이-유도 비만과 관련된 증상을 치료 또는 완화시키기 위한 방법;
ㆍ 포유 동물에서 알츠하이머 질환과 관련된 인지 장애를 치료, 억제, 완화시키거나 이의 위험을 감소시키기 위한 방법;
ㆍ 알츠하이머 질환의 행동 증상을 치료, 억제, 완화시키거나 이의 위험을 감소시키기 위한 방법;
ㆍ 포유동물에서 불안증을 치료, 억제, 완화시키거나 이의 위험을 감소시키기 위한 방법;
ㆍ 포유동물에서 헌팅턴 질환의 위험을 치료, 억제, 완화 또는 감소시키기 위한 방법
에 관한 것으로, 상기 방법들은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 호변이성체, 이의 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 유효량을 상기 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 방법으로 치료되는 대상체는 일반적으로 PDE10A의 억제가 요구되는 포유동물, 바람직하게는 남성 또는 여성인 사람이다. 용어 "유효량" 및 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는 조직, 계, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 대상 화합물의 양을 의미한다. 당업자는 유효량의 본 발명의 화합물을 사용하여 현재 장애를 겪고 있는 환자를 치료함으로써 또는 장애를 겪고 있는 환자를 예방적으로 치료함으로써 신경학적 및 정신병적 장애에 영향을 미칠 수 있음을 인지한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료" 및 "치료하는"은, 본원에 기재된 장애들의 진행을 느리게 하거나, 방해하거나, 정지시키거나, 억제하거나 중지시킬 수 있지만, 반드시 모든 장애 증상들의 전체적 제거를 나타내지는 않는 모든 방법뿐만 아니라, 특히 이러한 질환 또는 장애에 걸리기 쉬운 환자에서 언급된 상태의 예방적 치료요법을 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 배합물로부터 직간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 용어는 약제학적 조성물과 관련하여 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 임의의 2개 이상의 성분의 배합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 1가지 이상의 성분들의 해리로부터, 또는 1가지 이상의 성분들의 기타 타입의 반응 또는 상호작용으로부터 직간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용되는"이란, 담체, 희석제 또는 부형제들이 제형의 기타 성분과 혼화성이어야 하고 이의 수용체에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
용어 화합물의 "투여" 및/또는 화합물을 "투여하는"은, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 프로드럭을 치료를 필요로 하는 개체에 제공함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 바람직한 양태는 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 호변이성체, 이의 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 유효량을 정신분열증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 정신분열증을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 호변이성체, 이의 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 유효량을 정신분열증과 관련된 인지 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 정신분열증과 관련된 인지 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
현재, 문헌[참조: the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSMIV)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)]의 제4판은 정신분열증 및 기타 정신병적 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다. 이들은 제한적 특성으로서 정신병적 증상을 갖는 장애를 포함한다. 용어 정신병적은 망상, 현저한 환각, 와해된 언어(disorganized speech), 혼란형 또는 긴장형 행동을 나타낸다. 상기 장애는 편집형, 혼란형, 긴장형, 미분화형 및 잔류형 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열정동성 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적 의학 상태로 인한 정신병적 장애, 물질-유도성 정신병적 장애, 및 달리 명시되지 않은 정신병적 장애를 포함한다. 당업자들은 신경학적 및 정신병적 장애, 및 특히 정신분열증에 대한 대안적인 명명법, 질병 분류학 및 분류 시스템이 존재하며, 이들 시스템은 의과학 발달과 함께 발전함을 인지할 것이다. 따라서, 용어 "정신분열증"은 기타 진단 자료에 기술된 유사 장애들을 포함하는 것으로 의도된다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 호변이성체, 이의 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 유효량을 물질-관련 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 물질-관련 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 호변이성체, 이의 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 유효량을 불안증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 불안증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 현재, 문헌[참조: the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)]의 제4판은 불안증 및 관련 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다. 이들은 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황 장애, 공황 장애 이력이 없는 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적 의학 상태로 인한 불안 장애, 물질-유도성 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 불안 장애를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "불안증"은 DSM-IV에 기술된 바와 같은 불안 장애 및 관련 장애의 치료를 포함한다. 당업자는 신경학적 및 정신병적 장애, 및 특히 불안증에 대한 대안적인 명명법, 질병 분류학 및 분류 시스템이 존재하며, 이들 시스템은 의과학 발달과 함께 발전함을 인지할 것이다. 따라서, 용어 "불안증"은 기타 진단 자료에 기술된 유사 장애들을 포함하는 것으로 의도된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 호변이성체, 이의 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 유효량을 우울증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 우울증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 현재, 문헌[참조: the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)]의 제4판은 우울증 및 관련 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다. 우울 장애는, 예를 들면, 단일 에피소드 또는 재발성 주요 우울 장애 및 기분저하 장애, 우울 신경증 및 신경증적 우울증; 식욕부진, 체중 감소, 불면증 및 이른 아침 기상 및 정신운동 지연을 포함하는 멜란콜리성 우울증(melancholic depression); 식욕 증가, 과수면증, 정신운동성 초조 또는 과민성, 불안 및 공포증을 포함하는 비정형 우울증 (또는 반응성 우울증); 계절성 정동 장애; 또는 양극성 장애 또는 조울증, 예를 들면, 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애 및 순환성 장애를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "우울증"은 DSM-1V에 기술된 바와 같은 우울증 장애 및 관련 장애의 치료를 포함한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 호변이성체, 이의 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 유효량을 물질-관련 장애, 특히 물질 의존, 물질 남용, 물질 내성 및 물질 금단의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 물질-관련 장애, 특히 물질 의존, 물질 남용, 물질 내성 및 물질 금단을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 현재, 문헌[참조: the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSMIV) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)]의 제4판은 약물 복용 남용(알코올 포함), 약물 부작용, 및 독소 노출과 관련된 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다. 물질은 알코올, 암페타민 및 유사 작용성 교감신경흥분제, 카페인, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드, 펜사이클리딘(PCP) 또는 유사 작용성 아릴사이클로헥실아민, 및 진정제, 수면제 또는 항불안제를 포함한다. 또한, 복합물질(polysubstance) 의존성 및 기타 비공지된 물질-관련 장애가 포함된다. 당업자는 신경학적 및 정신병적 장애, 및 특히 물질-관련 장애에 대한 대안적인 명명법, 질병 분류학 및 분류 시스템이 존재하며, 이들 시스템은 의과학 발달과 함께 발전함을 인지할 것이다. 따라서, 용어 "물질-관련 장애"는 기타 진단 자료에 기술된 유사 장애들을 포함하는 것으로 의도된다.
PDE10A의 억제를 필요로 하는 상태의 위험의 치료, 예방, 억제, 완화 또는 감소에 있어서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 1일당 환자 체중 kg당 약 0.01 내지 500mg일 것이며, 이것은 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여량 수준은 약 0.1 내지 약 250mg/kg/일; 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100mg/kg/일일 것이다. 적합한 투여량 수준은 약 0.01 내지 250mg/kg/일, 약 0.05 내지 100mg/kg/일 또는 약 0.1 내지 50mg/kg/일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 투여량은 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5, 또는 5 내지 50mg/kg/일일 수 있다. 경구 투여의 경우, 상기 조성물은 치료될 환자에 따른 투여량의 증상적 조절을 위해, 바람직하게는 1.0 내지 1000mg의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 상기 화합물은 1일 1회 내지 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 용법으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 신경학적 및 정신병적 장애 또는 기타 질환의 위험의 치료, 예방, 억제, 완화 또는 감소를 나타내는 경우, 본 발명의 화합물이 동물 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 100mg의 1일 투여량으로, 바람직하게는 단일 1일 용량으로 또는 분복 용량들로 1일 2회 내지 6회 또는 서방형으로 투여되는 경우에 일반적으로 만족스러운 결과가 수득된다. 대부분의 대형 포유동물의 경우, 총 1일 투여량은 약 1.0mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg이며, 70kg의 성인의 경우, 총 1일 용량은 일반적으로 약 7mg 내지 약 350mg일 것이다. 이러한 투여 용법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 그러나, 임의 특정 환자를 위한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며, 사용된 특정 화합물의 활성, 해당 화합물의 대사 안정성 및 작용기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설률, 약물 병용, 특정 상태의 중증도 및 치료요법을 받는 주체(host undergoing therapy)를 포함하는 각종 인자들에 따라 좌우될 것임을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 비경구(예를 들면, 근육내, 복막내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 경구, 흡입 분무, 비강, 질, 직장, 설하를 포함하는 통상적인 투여 경로, 또는 국소 투여 경로로 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 추가로 다른 제제와 병용하여 상기 언급된 질환, 장애 및 상태의 위험을 예방, 치료, 억제, 완화 또는 감소시키기 위한 방법에 유용하다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 기타 약물이 유용할 수 있는 질환 또는 상태의 위험의 치료, 예방, 억제, 완화 또는 감소에서 하나 이상의 기타 약물과 병용하여 사용될 수 있고, 여기서, 약물들을 함께 병용하는 것은 약물 단독보다 더 안전하거나 더 효율적이다. 따라서 이러한 기타 약물(들)은 통상적으로 사용되는 경로에 의해 통상적으로 사용되는 양으로 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 기타 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 기타 약물 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위 용량형의 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 병용 요법은 또한 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 기타 약물이 상이한 중복 스케줄로 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 또한, 하나 이상의 기타 활성 성분과 병용하여 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 기타 활성 성분은 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에 하나 이상의 기타 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다. 상기 병용은 하나의 기타 활성 화합물 뿐만 아니라 2개 이상의 기타 활성 화합물과 본 발명의 화합물의 병용을 포함한다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 위험의 예방, 치료, 억제, 완화 또는 감소에 사용되는 기타 약물과 병용하여 사용될 수 있다. 이러한 기타 약물은 따라서 통상적으로 사용되는 경로에 의해 통상적으로 사용되는 양으로 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 기타 약물과 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 이외에 이러한 기타 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 기타 활성 성분도 함유하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량 비는 달라질 수 있으며, 각 성분의 유효량에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 다른 제제와 병용되는 경우, 본 발명의 화합물 대 기타 제제의 중량 비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 대 약 1:200의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물과 기타 활성 성분의 병용은 일반적으로 또한 상기 언급된 범위 내에 있을 것이지만, 각각의 경우, 각각의 활성 성분의 유효량이 사용되어야 한다. 이러한 병용에서, 본 발명의 화합물과 기타 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 1가지 성분의 투여는 기타 제제(들)의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 적어도 하나의 화합물 및, 경우에 따라, 하나 이상의 적합한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물(즉, 약제)에 관한 것이다.
이들 부형제/약물 담체는 약제학적 형태 및 목적하는 투여 방식에 따라 선택된다. 본 발명의 화합물은 비경구(예를 들면, 근육내, 복막내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 경구, 설하, 기관내, 비내, 국소, 경피, 질 또는 직장 투여용 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있고, 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 통상의 약제학적 담체와 혼합된 단위 용량 형태로 동물 또는 사람에게 투여될 수 있다.
약제학적 조성물에서, 본 발명의 적어도 하나의 화합물은 단독으로 또는 추가의 활성 화합물과 함께, 일반적으로 비-독성 및/또는 약제학적으로 허용되는 통상의 부형제를 함유하는 적합한 투여 단위 제형으로 제형화될 수 있다. 담체 또는 부형제는 활성 화합물용 비히클, 담체 또는 매질로서 기능하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 부형제는 전문 의학 논문에 열거되어 있다. 또한, 상기 제형은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 통상적인 보조 물질, 예를 들면, 활택제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제; 항산화제; 자극방지제(antiirritant); 킬레이트제; 코팅 보조제; 에멀젼 안정화제; 필름 형성제; 겔 형성제; 악취 차폐제; 맛 교정제; 수지; 하이드로콜로이드; 용매; 가용화제; 중화제; 확산 촉진제; 안료; 4급 암모늄 화합물; 재지방화제(refatting agent) 및 과지방화제(overfatting agent); 연고, 크림 또는 오일용 원료; 실리콘 유도체; 확산 보조제; 안정화제; 살균제; 좌제 기재; 정제 보조제, 예를 들면, 결합제, 충전제, 활택제, 붕해제 또는 피복제; 추진제; 건조제; 유백제; 증점제; 왁스; 가소제 및 백색 미네랄 오일을 포함할 수 있다. 이와 관련된 제형은, 예를 들면, 문헌[참조: Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996]에 기재되어 있는 바와 같은 전문 지식을 기본으로 한다.
적합한 단위 용량형은 정제, 젤라틴 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 섭취용 액제 또는 현탁제와 같은 경구 투여 형태, 설하, 협측, 기관내 또는 비강내 투여 형태, 에어로졸, 임플란트, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 국소 투여용 크림, 연고 또는 로션에서 사용될 수 있다.
고체 조성물이 정제 형태로 제조되는 경우, 주 성분은 약제학적 담체, 예를 들면, 젤라틴, 전분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 이산화규소 등과 혼합된다.
정제는 수크로스, 셀룰로스 유도체 또는 또 다른 적합한 물질로 피복될 수 있거나, 또는 그렇치 않으면 연장된 또는 지연된 활성을 나타내기 위해 그리고 소정량의 활성 기본 성분을 연속해서 방출시키기 위해 처리될 수 있다.
젤라틴 캡슐 형태의 제제는 활성 성분을 증량제와 혼합하고, 생성된 혼합물을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 채워넣음으로써 수득된다.
시럽 또는 엘릭시르 형태의 제제 또는 점적제 형태로의 투여를 위한 제제는, 바람직하게는 칼로리가 없는 감미제, 방부제로서의 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 향미제 및 적합한 착색제와 함께 활성 성분을 포함할 수 있다.
수분산성 산제 또는 과립제는 분산제, 습윤제 또는 현탁제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 및 감미제 또는 맛 개선제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다.
직장 투여는 직장 온도에서 용융되는 결합제, 예를 들면, 코코버터 또는 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 제조되는 좌제의 사용에 의해 달성된다. 비경구 투여는 약리학적으로 적합한 분산제 및/또는 습윤제, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수성 현탁액, 등장성 염 용액 또는 멸균 및 주사 용액을 사용하여 수행된다.
활성 기본 성분은 또한, 적합한 경우, 하나 이상의 담체 또는 첨가제와 함께 마이크로캡슐 또는 리포좀/중심체로서 제형화될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 이의 N-옥사이드, 이의 호변이성체, 이의 수화물 또는 이의 약제학적으로 적합한 염 이외에, 본 발명의 조성물은 상기 나타낸 장애 또는 질환의 치료에 유익할 수 있는 추가의 활성 기본 성분을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 다수의 활성 기본 성분이 함께 존재하고 이들 중의 적어도 하나는 본 발명의 화합물인 약제학적 조성물에 관한 것이다.
약제학적 조성물을 제조할 때, 본 발명에 따르는 화합물은 임의로 하나 이상의 담체와 혼합되거나 희석된다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 원소가 이의 안정한 비방사성 동위원소로 대체된 화합물을 포함하고, 예를 들면, 산소는 중수소로 대체된 화합물을 포함한다.
적합한 동위원소(예: 중수소, 13C, 15N, 18O)는 각각의 원소의 통상적으로 풍부한 동위원소보다 하나의 추가 중성자를 함유하는 비방사성 동위원소이다. 중수소화된 화합물은 중수소화되지 않은 모 화합물의 작용 기작 및 대사 경로를 평가하여 화합물의 생체내 대사 운명을 조사하기 위한 약제 연구에서 사용되었다[참조: Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)]. 이러한 대사 연구는, 생체내 활성 화합물이 환자에게 투여되었기 때문에 또는 모 화합물로부터 생성된 대사산물이 독성 또는 발암성으로 입증되었기 때문에, 안전하고 효과적인 치료 약물의 디자인에서 중요하다[참조: Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999)].
중질 원자의 도입, 특히 수소에서 중수소로의 치환은 약물의 약동학을 변경할 수 있는 동위원소 효과를 일으킬 수 있다. 이러한 효과는 일반적으로 표지가 분자의 대사적 불활성 위치에 위치되는 경우, 미미하다
약물의 적합한 동위원소 표지는 이의 물리 화학적 특성, 예를 들면, pKa 및 지질 용해도를 변경시킬 수 있다. 이러한 변화는 신체를 통한 이의 통과에 따라 상이한 단계에서 약물의 운명에 영향을 미칠 수 있다. 흡수, 분배, 대사 또는 배설이 변화될 수 있다. 흡수 및 분배는 주로 물질의 분자 크기 및 친유성에 의존하는 방법이다. 이러한 효과 및 변경은 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호 작용에 관련되는 영역에 영향을 미치는 경우 약물 분자의 약력학적 반응에 영향을 미칠 수 있다.
약물 대사는 중소수 원자에 대한 화학 결합의 파괴가 당해 방법에서 속도 제한 단계인 경우, 큰 동위원소 효과를 일으킬 수 있다. 안정한 동위원소 표지된 분자의 물리적 특성의 일부는 비표지된 분자의 특성과 상이하고, 화학적 및 생물학적 특성은 다음의 한가지 중요한 점을 제외하고는 동일하다: 중질 동위원소의 증가된 질량 때문에, 중질 동위원소 및 다른 원자를 수반하는 임의의 결합은 경질 동위원소와 그 원자 사이의 동일 결합보다 더 강하다. 이 결합의 파괴가 속도 제한 단계인 임의의 반응에서, 이 반응은 "동역학 동위원소 효과"에 기인하여 중질 동위원소를 갖는 분자에 대해 더 느리게 진행된다. C--D 결합을 파괴함을 수반하는 반응은 C--H 결합을 파괴함을 수반하는 유사한 반응보다 최대 70% 더 느릴 수 있다. C--D 결합이 대사산물을 유도하는 임의의 단계에 수반되지 않는 한, 약물의 거동을 변경하는 임의의 효과는 존재하지 않을 수 있다. 중수소가 약물의 대사에 관련된 부위에 위치되는 경우, 동위원소 효과는 C--D 결합의 파괴가 속도 제한 단계인 경우에만 관찰된다. 일반적으로 혼합된-기능 옥시다제에 의해 촉매된 산화에 의해 지방족 C--H 결합의 개열이 일어날 때마다, 수소의 중수소로의 치환은 관찰가능한 동위원소 효과를 유도할 수 있음을 제시하는 증거가 존재한다. 대사 위치에 중수소의 도입이 치환되지 않은 탄소 원자에서 중수소에 의한 공격에 의해 생성된 또 다른 대사산물이 "대사 전환"이라는 방법의 주요 경로가 되는 지점에서 이의 속도를 늦춘다는 것을 이해하는 것이 또한 중요하다.
중수소-표지된 약물과 같은 중수소 추적자 및 일부 경우에, 반복적으로 수천 mg의 중수소수의 용량이 보고된 사건 없이 신생아 및 임신 여성을 포함하는 모든 연령의 건강한 사람에서 또한 사용된다[참조: Pons G and Rey E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A et al., Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P, Control. Clin. Trials 1984 5(4 Suppl): 573; Rodewald L E et al., J. Pediatr. 1989 114: 885; Butte N F et al. Br. J. Nutr. 1991 65: 3; MacLennan A H et al. Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948]. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 대사 동안 방출된 임의의 중수소는 건강상 위험을 제기하지 않는다는 것이 명백하다.
포유동물에서 수소의 중량%(약 9%) 및 중수소의 자연 존재비(약 0.015%)는 70kg 사람이 통상적으로 거의 1g의 중수소를 함유한다는 것을 나타낸다. 또한, 중수소에 의한 정상적 수소의 약 15% 이하의 치환을 설치류 및 개를 포함하는 포유동물에서 수일 내지 수주일 동안 수행하고 유지시켰으며, 이때 부작용은 최소로 관찰되었다[참조: Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357]. 일반적으로 20%를 초과하는 높은 중수소 농도는 동물에게 독성일 수 있다. 그러나, 사람 체액에서 중수소에 의한 수소의 15 내지 23%로 높은 급성 치환은 독성을 일으키지 않는 것으로 밝혀졌다[참조: Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solaresg and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)].
화합물 중에 존재하는 중수소의 양을 이의 자연 존재비 이상으로 증가시키는 것은 농축 또는 중수소 농축이라 지칭된다. 농축 양의 예는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 내지 약 100mol%를 포함한다.
특정한 유기 화합물에 존재하는 수소는 상이한 중수소 교환 능력을 갖는다. 특정 수소 원자는 생리학적 조건하에서 용이하게 교환될 수 있고, 중수소 원자로 치환되는 경우, 이들은 환자에게 투여 후 양성자를 용이하게 교환하는 것으로 예상된다. 특정 수소 원자는 D2SO4/D2O와 같은 중수소산의 작용에 의해 중수소 원자로 교환될 수 있다. 대안적으로, 중수소 원자는 본 발명의 화합물의 합성 동안 각종 병용물에 도입될 수 있다. 특정 수소 원자는 중소수 원자로 용이하게 교환될 수 없다. 그러나, 중수소 원자는 본 발명의 화합물의 구성 동안 중수소화된 출발 물질 또는 중간체의 사용에 의해 나머지 위치에 도입될 수 있다.
본 발명의 중수소화된 및 중수소 농축된 화합물은 문헌에 기술된 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 방법은 본원에 기술된 화합물을 합성하기 위한 상응하는 중수소화된 및 임의로 기타 동위원소 함유 시약 및/또는 중간체를 사용하거나 동위원소 원자를 화학 구조에 도입하기 위한 당업계에 공지된 표준 합성 프로토콜을 적용하여 수행할 수 있다. 관련 절차 및 중간체는, 예를 들면, 문헌[참조: Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT 공보 제WO1997010223호, 제WO2005099353호, 제WO1995007271호, 제WO2006008754호; 미국 특허 제7538189호; 제7534814호; 제7531685호; 제7528131호; 제7521421호; 제7514068호; 제7511013호; 및 미국 특허 출원 공보 제20090137457호; 제20090131485호; 제20090131363호; 제20090118238호; 제20090111840호; 제20090105338호; 제20090105307호; 제20090105147호; 제20090093422호; 제20090088416호; 제20090082471호]에 기술되어 있고, 당해 방법들은 본 명세서에 참조로 인용된다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위한 것이다.
반응식 및 하기 실시예의 기술에 사용된 약어들은 다음과 같다: ACN: 아세토니트릴; BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸; CDI: 1,1'-카보닐디이미다졸; DCM: 디클로로메탄; DMF: 디메틸포름아미드; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; EX.: 실시예; HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HMPA: 헥사메틸포스포르아미드; i-Pr: 이소프로필; MeOH: 메탄올; Pd2(dba)3: 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐(0); PdCl2(dppf): 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드; PdCl2(dppf)·CH2Cl2: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드 디클로로메탄 부가물; Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0); Pd2(dba)3·CHCl3:트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물; PE: 석유 에테르; Rt: 체류 시간; RT: 실온; TEA: 트리에틸아민; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란.
LC-MS 측정은 Agilent 1200 HPLC/6110 SQ 시스템으로 수행하였다. 일반적으로, 다음의 조건이 사용되었다:
방법 A:
이동상: A: 물(0.05%　TFA) B: ACN (0.05%　TFA);
구배: 0.1분 동안 5% B, 0.7분 내에 95% B로 증가, 0.9분 동안 95% B, 다시 0.01분 내에 5% B로 되돌아옴.
유속: 3.0　mL/min;
컬럼: Zorbax SB-C18 Rapid Resolution HT, 4.6*30　mm, 1.8㎛;
컬럼 온도: 45℃.
방법 B:
이동상: A: 물(10　mM NH4HCO3) B: CAN;
구배: 0.2분 동안 5% B, 1.2분 내에 95% B로 증가, 1.6분 동안 95% B, 다시 0.01분 내에 5% B로 되돌아옴.
유속: 1.8　mL/min;
컬럼: XBridge C18, 4.6*50　mm, 3.5㎛;
컬럼 온도: 50℃.
방법 C:
이동상: A: 물(10　mM NH4HCO3) B: CAN;
구배: 0.2분 동안 5% B, 1.7분 내에 95% B로 증가, 1.4분 동안 95% B, 다시 0.01분 내에 5% B로 되돌아옴.
유속: 2.3　ml/min;
컬럼: XBridge C18, 4.6*50　mm, 3.5um;
컬럼 온도: 50℃.
방법 D:
이동상: A: 물(0.01% TFA) B: ACN (0.01% TFA);
구배: 0.2분 동안 5% B, 1.7분 내에 95% B로 증가, 1.3분 동안 95% B, 다시 0.01분 내에 5% B로 되돌아옴.
유속: 2.3　ml/min;
컬럼: XBridge C18, 4.6*50　mm, 3.5㎛;
컬럼 온도: 50℃.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 일부 경우 분취용 HPLC로 정제하였다. 이어서, 화학식 I의 화합물을 염으로서 생성된다.
모든 질량 스펙트럼은 전기분무 이온화 방법(ESI+)을 사용하여 기록하였다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker AVIII 400 또는 Bruker AVIII 500 분광기에서 기록하였다. 화학적 이동은 백만당 부(ppm, δ 단위)로 표현된다. 커플링 상수(J)는 헤르츠(Hz)의 단위이다. 분열 패턴은 겉보기 다중도를 기술하며 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), t(사중선), q(사중선) 및 다중선(m)으로서 표기된다.
본 실시예에서 사용되는 출발 물질은 시판되고 있거나 유기 화학 분야에서 훈련된 숙련가에 의해 통상의 실험실 실습에 따라서, 예를 들면, 하기 실시예에 요약된 바와 같이 합성될 수 있다.
제조 실시예
I. 중심 빌딩 블록 및 중간체의 제조
I.1 3-브로모-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
Figure pct00011
I.1.1 4-브로모티오펜-3-카복실산
무수 THF(2mL) 중의 Mg(1.4g, 60mmol)와 I2(0.1 g)의 혼합물에 실온에서 질소 하에 30분의 기간 동안 무수 THF(60mL) 중의 2-브로모-프로판(7.4g, 60mmol) 용액을 적가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 대부분의 마그네슘이 소비될 때까지 환류시켰다. 수득된 그리냐르(Grignard) 시약을 0℃에서 질소 하에 약 30분 이내에 무수 THF(60mL) 중의 3,4-디브로모-티오펜(12.1g, 50mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 과량의 CO2를 -30℃에서 상기 혼합물 내로 퍼징시키고, 반응 혼합물을 온도가 실온으로 상승할 때까지 교반하였다. 반응물을 물(30mL)로 ?칭(quenching)시키고 8% 수성 NaOH 용액을 사용하여 pH 11으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트(3×60mL)로 세척하였다. 수성 층을 5% 수성 HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화시키고, 침전물을 여과하고 건조시켜 목적 화합물을 회백색 고체(5.2g, 50% 수율)로서 수득하였다. LC-MS(방법 A): m/z 209(M+H)+, Rt: 0.69분.
I.1.2 N-메톡시-N-메틸-4-피리딘카복스아미드
CH2Cl2(200mL)상의 4-피리딘카복실산(12.3g, 100mmol)의 현탁액에 CH2Cl2(200mL) 중의 CDI(18.0g, 111mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, N,O-디메틸하이드록실-아민 하이드로클로라이드(13.9g, 145mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH으로 ?칭시키고, 상을 분리시켰다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(PE/ EtOAc = 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일(10.1g, 61% 수율)로서 수득하였다. LC-MS(방법 A): m/z　167(M+H)+, Rt: 0.49분. 1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ=　8.64(d, J　=　6.0 Hz, 2H), 7.46(d, J　=　6.0 Hz, 2H), 3.47(s, 3H), 3.30(s, 3H).
I.1.3 4-브로모-2-이소니코티노일티오펜-3-카복실산
-78℃에서 무수 THF(40mL) 중의 (i-Pr)2NH(5.3g, 53mmol)의 용액에 n-BuLi(23.2mL, 58mmol, 헥산 중 2.5M)을 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF(50mL) 중의 4-브로모티오펜-3-카복실산(5.0g, 24mmol) 및 HMPA(0.86g, 4.8mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, N-메톡시-N-메틸-4-피리딘 카복스아미드(8.0g, 48mmol)를 -78℃에서 상기 교반되는 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, H2O로 ?칭시켰다. 수성 층을 5% 수성 HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 침전물을 여과하여 제거하고, 수득된 여액을 CH2Cl2(3×200mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2으로 세척하여 표제 화합물(1.6g, 20% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(방법 A): m/z 312(M+H)+, Rt: 0.55분. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ=　13.61(s, 1H), 8.81-8.80(m, 2H), 8.25(s, 1H), 7.67-7.65(m, 2H).
I.1.4 에틸 4-브로모-2-이소니코티노일티오펜-3-카복실레이트
CH3CN(150mL) 중의 에틸 요오다이드(3.78mL, 48.06mmol), Cs2CO3(15.66g, 48.06mmol) 및 4-브로모-2-이소니코티노일티오펜-3-카복실산(5g, 16.02mmol)의 혼합물을 250mL 환저 플라스크에서 약 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 100mL)으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축시켜 황색 용액을 수득하였다. 수득된 혼합물을 실리카 겔 상으로 침전시키고 실리카 겔 컬럼에 부하하고 5:1 PE/EtOAc으로 용출시켜 표제 화합물(1.37g, 25% 수율)을 수득하였다. LC-MS(방법 A): m/z 340(M+H)+, Rt: 1.07분.
I.1.5 3-브로모-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
EtOH(40mL) 중의 에틸 4-브로모-2-이소니코티노일티오펜-3-카복실레이트(5.2g, 15.94mmol) 및 메틸-히드라진(2.2g, 47.8mmol)의 현탁액을 밤새 가열 환류시켰다. 용매 제거 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하고 5:1 PE/EtOAc로 용출시켜 표제 화합물을 백색 고체(2.3　g, 44.8% 수율)로서 수득하였다. LC-MS(방법 C): m/z 322(M+H)+, Rt: 1.75분. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ=　8.80~8.78(m, 2H), 8.28(s, 1H), 7.81-7.80(m, 1H), 3.81(s, 3H).
I.2 7-클로로-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
Figure pct00012
I.2.1 4-브로모티오펜-3-카복실산
표제 화합물은 실시예 I.1.1에 따라 제조하였다. 수율: 6.2　g(60%). LC-MS(방법 B): m/z 209(M+H)+, Rt: 0.672분.
I.2.2 4-브로모티오펜-2,3-디카복실산
디이소프로필아민(17.92mL, 128mmol)을 THF(300mL) 중에 용해시키고, BuLi(8.91g, 139mmol)을 적가하면서 -30℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 4-브로모티오펜-3-카복실산(12g, 58.0mmol) 및 HMPA(2.02mL, 11.6mmol)를 무수 THF(200mL) 중에 용해시키고 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -40℃에서 과량의 가스 CO2로 퍼징시켰다. 수득된 용액을 약 15분 동안 RT에서 교반한 다음, H2O로 ?칭시켰다. 10% 수성 NaOH을 첨가하였다. 수성 층을 분리시키고 EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 10% 수성 HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(11g, 43.8mmol, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계(실시예 I.2.3)에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS(방법 A): m/z 273(M+Na)+, Rt: 0.58분.
I.2.3 4-브로모티오펜-2,3-디카보닐 디클로라이드
SOCl2(50mL) 중의 4-브로모티오펜-2,3-디카복실산(3.4g, 13.54mmol)과 DMF(0.049g, 0.677mmol)의 혼합물을 약 80℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(3.6g, 12.50mmol, 92% 수율)을 적색 오일(조)로서 수득하고, 이를 다음 단계(실시예 I.2.4)에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS(방법 A): m/z 279(M+MeOH-Cl)+, Rt: 0.82분.
I.2.4 3-브로모-7-하이드록시-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온 및 3-브로모-4-하이드록시-6-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-7(5H)-온
CH2Cl2(5mL) 중의 트리에틸아민(105mg, 1.042mmol)과 메틸히드라진(32.0mg, 0.695mmol)의 혼합물을 RT에서 교반하고 4-브로모티오펜-2,3-디카보닐 디클로라이드(100mg, 0.347mmol)을 첨가하였다. 수득된 용액을 약 25℃에서 45분동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 CH2Cl2(3×15mL)로 용출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 상기 물질을 용액 중에서 실리카 겔 컬럼으로 옮기고 CH2Cl2로 용출시켰다. 목적하는 화합물을 함유하는 용출 분획을 수거하고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(40mg, 0.153mmol, 44.1% 수율)의 혼합물을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(방법 A): m/z 261(M+H)+, Rt: 0.63분.
I.2.5 7-하이드록시-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5)-온 및 4-하이드록시-6-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-7(5H)-온
3-브로모-7-하이드록시-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온 및 3-브로모-4-하이드록시-6-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-7(5H)-온(100mg, 0.383mmol), PdCl2(dppf)(30mg, 0.041mmol), 피리딘-4-일붕소산(56.5mg, 0.460mmol) 및 K2CO3(106mg, 0.766mmol)의 혼합물을 8mL 디옥산/H2O(3:1) 중에 용해시키고 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매 양의 절반을 감압하에 제거한 다음, 물을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 상기 물질을 용액 중에서 실리카 겔 컬럼으로 옮기고 10% MeOH/CH2Cl2로 용출시켰다. 목적하는 화합물을 함유하는 용출 분획을 수거하고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(60mg, 0.231mmol, 60.4% 수율)의 혼합물을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(방법 A): m/z 260(M+H)+, Rt: 0.50분. 7-하이드록시-5-메틸-3-(4-피리딜)티에노[2,3-d]피리다진-4-온(400MHz, CDCl3)의 1H NMR: δ=　8.69-7.68(m, 2H), 7.67(s, 1H), 7.49-7.48(m, 2H), 3.82(s, 1H).
I.2.6 7-클로로-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
7-하이드록시-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온과 4-하이드록시-6-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-7(5H)-온(2.0g, 7.71mmol)의 혼합물을 POCl3(15mL) 중에 용해시키고 120℃에서 약 18시간 동안 교반하였다. 이후, 대부분의 용매를 감압하에 제거하였다. POCl3가 소비될 때까지 물을 조심스럽게 첨가하였다. MeOH를 첨가하고 K2CO3를 사용하여 염기성화시켰다. 현탁액을 뷔흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 감염하에 농축 건조시켰다. 수득된 갈색 오일을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 분취용 HPLC를 C18 분취 컬럼(10um 21*250mm, Boston)이 장착된 2767 PHW003 HPLC-시스템(Waters)을 사용하여 수행하였다. 이동상: A: 물(10 mM NH4HCO3), B: CH3CN; 구배: 8분 내에 30-43% B, 14분에 중지; 유속: 30mL/min; 검출 파장: 214＼254 nm; Rt: 5.77분. LC-MS(방법 B): m/z 278(M+H)+, Rt: 1.79분. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ=　8.69-7.68(m, 2H), 7.67(s, 1H), 7.49-7.48(m, 2H), 3.82(s, 1H).
I.3 3-브로모-7-(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
Figure pct00013
I.3.1 4-브로모티오펜-3-카복실산
표제 화합물은 실시예 I.1.1에 따라 제조하였다. 수율: 15　g(88%). LC-MS(방법 D): m/z　208(M+H)+, Rt: 1.38분.
I.3.2 N-메톡시-N-메틸-4-피리딘카복스아미드
표제 화합물은 실시예 I.1.2에 따라 제조하였다. 수율: 24　g(60%). LC-MS(방법 C): m/z　167(M+H)+, Rt: 1.18분.
I.3.3 4-브로모-2-이소니코티노일티오펜-3-카복실산
표제 화합물은 실시예 I.1.3에 따라 제조하였다. 수율: 2.0　g(26%). LC-MS(방법 A): m/z　313(M+H)+, Rt: 1.37분.
I.3.4 에틸 4-브로모-2-이소니코티노일티오펜-3-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 I.1.4에 따라 제조하였다. 수율: 2.5　g(44%). LC-MS(방법 A): m/z　341(M+H)+, Rt:　1.67분.
I.3.5 3-브로모-7-(피리딘-4-일)-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
EtOH(40mL) 중의 에틸 4-브로모-2-이소니코티노일티오펜-3-카복실레이트(5.0　g, 14.7mmol)와 NH2NH2·H2O(3.7g, 73.5mmol)의 혼합물을 밀봉된 플라스크 내에서 70℃로 밤새 가열하였다. 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 감압하에 건조시켜 표제 화합물(4.0　g, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(방법 C): m/z　309(M+H)+, Rt: 1.42분.
I.3.6 3-브로모-7-(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
3-브로모-7-(피리딘-4-일)-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(3.0g, 9.74mmol), K2CO3(2.69g, 19.47mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄(4.09g, 19.47mmol)을 각각 50mL의 DMF에 순차적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 65℃로 가열하고, 100mL의 물을 천천히 첨가하고, 수득된 혼합물을 EtOAc(3x100mL)로 용출시켰다. 합한 유기 상을 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 목적 생성물을 PE/EtOAc(3:1)로 용출시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.5g, 38% 수율)로서 수득하였다. LC-MS(방법 A): m/z　391(M+H)+, Rt: 1.60분. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ=　8.82(d, J= 6.0, 2H), 7.73-7.74(m, 2H), 7.71(s, 1H), 4.92-4.98(m, 2H).
I.4 에틸 2-(피리딘-4-카보닐)-4-(피리딘-4-일)티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00014
I.4.1 4-브로모티오펜-3-카복실산
표제 화합물은 실시예 I.1.1에 따라 제조하였다. 수율: 6.2　g(60%). LC-MS(방법 A): m/z　207(M+H)+, Rt: 0.72분.
I.4.2 N-메톡시-N-메틸-4-피리딘카복스아미드
표제 화합물은 실시예 I.1.2에 따라 제조하였다. 수율: 14.3　g(85%). LC-MS(방법 A): m/z　167(M+H)+, Rt: 0.27분. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ= 8.64(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.46(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47(s, 3H), 3.30(s, 3H).
I.4.3 4-브로모-2-이소니코티노일티오펜-3-카복실산
표제 화합물은 실시예 I.1.3에 따라 제조하였다. 수율: 2.6　g(35%). LC-MS(방법 A): m/z　312(M+H)+, Rt: 1.23분. 1H NMR(DMSO-d, 400 MHz): δ= 13.61(s, 1H), 8.81-8.80(m, 2H), 8.25(s, 1H), 7.67- 7.65(m, 2H).
I.4.4 에틸 4-브로모-2-이소니코티노일티오펜-3-카복실레이트
CH3CN(50mL) 중의 4-브로모-2-이소니코티노일티오펜-3-카복실산(311　mg, 1mmol), 에틸 요오다이드(234mg, 1.5mmol), Cs2CO3(652mg, 2mmol)의 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 용액을 여과하고, 휘발성 성분을 감압하에 제거하여 표제 화합물(305mg, 90% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 상기 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS(방법 A): m/z　340(M+H)+, Rt: 1.95분.
I.4.5 에틸 2-(피리딘-4-카보닐)-4-(피리딘-4-일)티오펜-3-카복실레이트
에틸 4-브로모-2-이소니코티노일티오펜-3-카복실레이트(325　mg, 0.96mmol), 4-피리딘붕소산(177mg, 1.44mmol), Na2CO3(254mg, 2.4mmol)와 PdCl2(dppf)(63mg, 0.077mmol)의 혼합물을 12mL 디옥산/H2O(3:1) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 수득된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 물질을 실리카 겔 컬럼에 부하하고, 20%-50% EtOAc/PE로 용출시켰다. 목적하는 화합물을 함유하는 용출 분획을 수거하고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(260mg, 80% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. LC-MS(방법 A): m/z　339(M+H)+, Rt: 1.77분.
II. 화학식 I의 화합물의 제조
실시예 1: 5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(비교 실시예)
Figure pct00015
1.1 2-이소니코티노일티오펜-3-카복실산
n-BuLi(23.2mL, 56.2mmol, THF 중 2.5M)를 -30℃에서 무수 THF(40mL) 중의 디이소프로필아민(5.2g, 51.5mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시키고 HMPA(0.8g, 4.7mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 무수 THF(50mL) 중의 티오펜-3-카복실산(3.0g, 23.4mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, N-메톡시-N-메틸-4-피리딘카복스아미드(5.0g, 46.9mmol)을 -78℃에서 교반되는 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, H2O(10mL)로 ?칭시켰다. 수성 층을 5% 수성 HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화시키고, 수득된 침전물을 여과하여 수거하였다. 필터 케이크를 DCM으로 세척하고, 여액을 DCM(3×200mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM으로 세척하여 표제 화합물(2.2g, 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(방법 A): m/z 234(M+H)+, Rt: 0.57분.
1.2 에틸 2-이소니코티노일티오펜-3-카복실레이트
CH3CN(500mL) 중의, 실시예 2.1로부터의 2-이소니코티노일티오펜-3-카복실산(2.2g, 9.4mmol) 및 Cs2CO3(6.2g, 18.9mmol)의 용액에 CH3CH2I(2.9g, 18.9mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 농축시켜 표제 화합물(2.1　g, 85.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS(방법 A): m/z 340(M+H)+, Rt: 0.81분.
1.3 5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
표제 화합물은 실시예 I.1.5에 따라 제조하였다. 수율: 10　mg(14%). LC-MS(방법 C): m/z　 244(M+H)+, Rt: 2.13분.
실시예 2: 5-메틸-3-(옥세탄-3-일아미노)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
Figure pct00016
무수 톨루엔(2mL) 중의 옥세탄아민(23.8mg, 0.33mmol)의 용액을 마이크로파 튜브에서 1.5시간 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 이와 동시에, 3-브로모-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(100mg, 0.31mmol - 제조 실시예 I.1), Pd2(dba)3·CHCl3(6.4mg, 6.2 μmol)와 Cs2CO3(202mg, 0.62mmol)의 혼합물을 아르곤하에 마이크로파 튜브에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 탈기된 옥세탄아민/톨루엔 용액을 고체의 교반된 혼합물에 첨가하고 24시간 동안 오일 욕에서 105℃(오일 욕 온도)로 가열하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 물 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 1회 세척하고 Mg2SO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한 결과, 갈색 고무(약 150　mg)가 남았다. 조 생성물을 4g 컬럼에 장착된 콤비-플래시 시스템을 사용하여 분취용 HPLC로 추가 정제하였다. 상기 생성물을 DCM 중에서 증가되는 양의 EtOAc로 이루어진 구배로 용출시켰다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 오븐에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(10　mg, 10.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 315(M+H)+, Rt: 2.8분.
실시예 3 내지 5의 화합물은 실시예 2에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00017
실시예 6: 5-메틸-7-(피리딘-4-일)-3-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
Figure pct00018
디옥산(1　mL) 중의 실시예 I.1(50.0　mg, 0.155mmol)의 생성물 및 피리미딘-5-붕소산(20.2mg, 0.163mmol)의 용액에 아르곤하에 0.116mL 2M 수성 Na2CO3 용액(24.7mg, 0.233mmol) 및 촉매 Pd(PPh3)4(35.9mg, 0.031mmol)을 첨가하였다. 수득된 용액을 아르곤하에 마이크로웨이브(200 W)에서 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰고, 이때 대량의 고체가 형성되었다. 물 및 EtOAc를 반응 현탁액에 첨가하였다. 불용성 회색 고체를 여과하고 소량의 물 및 EtOAc로 세척하고, 필터 케이크를 몇방울의 MeOH를 함유하는 DCM 중에 용해시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하여 Pd를 제거하였다. 여액을 진공 오븐에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(10　mg, 19.1% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 322(M+H)+, Rt: 0.17분.
실시예 7 내지 11의 화합물은 실시예 6에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 실시예 7의 경우, 붕소산 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 유도체를 출발 물질로서 사용하였다.
Figure pct00019
실시예 11: 5-메틸-7-(피리딘-4-일)-3-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(하이드로클로라이드 염)
Figure pct00020
디옥신(6　mL) 중의 실시예 I.1의 생성물(200　mg, 0.621mmol) 및 피리미딘-5-붕소산(81.0mg, 0.652mmol)의 용액에 2M 수성 Na2CO3 용액(99.0mg, 0.931mmol) 및 촉매 Pd(PPh3)4(143mg, 0.124mmol)을 첨가하였다. 수득된 용액을 마이크로웨이브(200 W)에서 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰고, 이때 대량의 고체가 형성되었다. 물 및 EtOAc를 상기 반응 현탁액에 첨가하였다. 불용성 회색 고체를 여과하고 소량의 물 및 EtOAc로 세척하고, 필터 케이크를 MeOH 및 2N HCl 중에 용해시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하여 미량의 Pd를 제거하였다. 이후, 2M NaOH를 pH 14에 도달할 때까지 산성 용액에 첨가하였다. 염기성 혼합물로부터 분리된 베이지색 고체를 여과하고 수성 MeOH로 세척하였다. 상기 베이지색 고체를 디에틸 에테르(2mL)와 MeOH(4mL)의 혼합물에 현탁시키고 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 마지막으로, 상기 베이지색 고체를 CH2Cl2 및 MeOH의 혼합물에 현탁시키고, MeOH 중의 과량의 1.25M HCl를 첨가하고, 휘발성 성분을 감압하에 제거하여 표제 화합물(37　mg, 16.3% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 322.1(M+H)+, Rt: 1.03분.
실시예 12: 5-메틸-3-(피페라진-1-일)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(디하이드로클로라이드 염)
Figure pct00021
실시예 5의 생성물(14.0mg, 0.033mmol)을 DCM(0.2mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 0.21mL 4M HCl(29.8mg, 0.819mmol)를 첨가하였고, 이때 백색 고체가 형성되었다. 현탁액을 RT에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 DCM으로 세척하고 MeOH 중에 용해시켰다. 용매를 진공 오븐에서 건조시킨 후 감압하에 제거하여 12mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 92%, 생성물이 디하이드로클로라이드 염으로서 존재한다고 가정하였을 때. LC-MS: m/z 328.1(M+H)+, Rt: 0.23분.
실시예 13: 5-메틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
Figure pct00022
THF(3　mL) 및 물(0.3mL) 중의 실시예 I.1로부터의 생성물(80　mg, 0.248mmol) 및 칼륨(모르폴린-4-일)메틸트리플루오로보레이트(56.6mg, 0.273mmol)의 용액에 Cs2CO3(324mg, 0.993mmol) 및 디사이클로헥실(2',4',6',-트리이소프로필디페닐-2-일)포스핀을 첨가하였다. 이후, 디아세톡시팔라듐(7.10mg, 0.015mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서 아르곤하에 마이크로웨이브(200W)에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 과량의 물 및 EtOAc를 첨가하고, 이때 회색 고체가 형성되었다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물로 1회 세척하고 Mg2SO4상에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거한 결과, 담황색 반고체 잔사가 남았다. 조 생성물을 4g 컬럼이 장착된 콤비-플래시 시스템을 사용하여 정제하였다. 상기 생성물을 증가되는 양의 MeOH(1 내지 15%)를 함유하는 DCM으로 용출시켰다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 유기 용매를 감압하에 제거하고 진공 오븐에서 건조시킨 후 표제 화합물(14mg, 14.6% 수율)을 담황색 반고체 잔사로서 수득하였다. LC-MS: m/z 343.1(M+H)+, Rt: 0.32분.
실시예 14: 5-메틸-3-(피리딘-3-일)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00023
디옥산/H2O(3:1)(2mL) 중의 실시예 I.1로부터의 생성물(64.5　mg, 0.20mmol), 3-피리딜붕소산(42.0mg, 0.30mmol) 및 Na2CO3(50mg, 0.47)의 용액에 팔라듐 촉매 PdCl2(dppf)(10mg, 0.014mmol)을 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 N2 대기하에 110℃에서 밤새 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과한 후, 여액을 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사를 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 321.1(M+H)+, Rt: 1.93분.
실시예 15 내지 16의 화합물은 실시예 14에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00024
실시예 17: 5-메틸-7-(피리딘-4-일)-3-(피리딘-3-일에티닐)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00025
THF(3mL) 중의 실시예 I.1로부터의 생성물(50.0　mg, 0.155mmol)의 용액에 실온에서 N2 대기하에 PdCl2(PPh3)2(13.3　mg, 0.019mmol) 및 CuI(7.0mg, 0.037mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 3-에티닐피리딘(32.0　mg, 0.31mmol) 및 피페리딘(52.8　mg, 0.62mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 N2 대기하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 여과하고 여액을 증발 건조시켰다. 잔류 고체를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 345.1(M+H)+, Rt: 2.24분.
실시예 18: N-벤질-5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00026
18.1 메틸 5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-3-카복실레이트
DMF(8mL) 및 MeOH(4mL) 중의 실시예 I.1로부터의 생성물(1.87g, 5.8mmol), PdCl2(51mg, 0.3mmol), BINAP(385mg, 0.58mmol) 및 TEA(2mL)의 혼합물을 100℃에서 CO 대기하에 1.2 MPa에서 48시간 동안 교반하였다. 수득된 생성물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
18.2 5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-3-카복실산
EtOH(20mL) 및 수성 NaOH 용액(8%) 중의 메틸 5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-3-카복실레이트(1.70g, 5.9mmol)의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 수성 상을 에테르(50mL)로 세척하였다. 수성 층을 수성 HCl(5%)을 사용하여 pH 6 내지 7로 중화시키고 여과하였다. 잔사를 EtOH로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
18.3 N-벤질-5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
DMF(2mL) 중의 5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-3-카복실산(1.1당량)과 HATU(3당량)의 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DIEA(4당량) 및 페닐메탄아민(1.4당량)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 증발 후, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 377.1(M+H)+, Rt: 2.90분.
실시예 19 내지 21의 화합물은 실시예 18에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00027
실시예 22: 3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00028
4mL 마이크로파 바이알을 교반 막대, 디옥산(1mL) 중의 실시예 I.1로부터의 생성물(23　mg, 0.07mmol)의 용액, 디옥산(1mL) 중의 (4-메톡시페닐) 붕소산 단량체(16mg, 1.5당량,0.11mmol)의 용액, 물(0.21mL) 중의 탄산세슘(70　mg, 3 eq, 0.21mmol) 및 실리케이트 수지(27mg, 0.1　eq, 0.27　mmol 부하)로 충전시켰다. 상기 혼합물을 평행 이중 모델 마이크로파 시스템 Anton Parr 내에 위치시키고 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 조 생성물을 DMSO/MeOH(1:1) 중에 용해시키고 Phenomenex Luna C8(2) 5 μm 100Å AXIA 컬럼(30 mm×150 mm)상에서 분취용 역상 HPLC(TFA method)로 정제하였다. 물(B) 중의 ACN(A) 및 0.1% 트리플루오로아세트산의 구배를 50　mL/min(0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.5분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.7 내지 10.7분 100% A, 10.7 내지 11.0분 선형 구배 100 내지 5% A)의 유속에서 사용하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 생성물의 정체(identity)를 1H NMR 및 LC/MS로 확인하였다. LC-MS: m/z 350.1(M+H)+.
실시예 23 내지 46의 화합물은 실시예 22에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
실시예 47: 5-메틸-7-(피페리딘-1-일)-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
Figure pct00032
0.43mL 피페리딘(368mg, 4.32mmol) 중의 실시예 I.2로부터의 생성물(40.0　mg, 0.114mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 총 12시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 과량의 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물로 1회 세척하고 Mg2SO4상에서 건조시키고, 유기 용매를 감압하에 제거한 결과, 오렌지색 고무(약 40mg)가 남았다. 조 생성물을 4g 컬럼이 장착된 콤비-플래시 시스템을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 증가되는 양의 MeOH(1 내지 20%)를 함유하는 DCM으로 용출시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 오븐에서 건조시킨 후 감압하에 증발시켜 표제 화합물(7.0mg, 14.9% 수율)을 회백색 반고체 잔사로서 수득하였다. LC-MS: m/z 327.1(M+H)+, Rt: 2.06분.
실시예 48 내지 50의 화합물은 실시예 47에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00033
실시예 51: 7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
Figure pct00034
DMF(2　mL) 중의 N,N-디메틸에탄올아민(25.7mg, 0.288mmol)의 용액에 NaH(11.8mg, 0.295mmol)를 첨가하고 RT에서 아르곤하에 20분 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 I.2로부터의 생성물(40.0　mg, 0.114mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 아르곤하에 밤새 교반하였다. 반응 현탁액을 물(20　mL)로 처리하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 2회 세척하였다. 합한 추출물을 물로 1회 세척하고 Mg2SO4상에서 건조시키고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류 고무를 디에틸 에테르/헵탄(1:1)로 분쇄시켜 고체를 형성시키고, 이를 여과하고 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물(11　mg, 23.1% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 331.2(M+H)+, Rt: 0.41분.
실시예 52 내지 80의 화합물은 실시예 51에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 필요에 따라, 상기 화합물들을 분취용 HPLC로 정제하였다.
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
실시예 81: 5-메틸-7-페녹시-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
Figure pct00038
DMF(1　mL) 중의 실시예 I.2로부터의 생성물(20.0　mg, 0.072mmol), 페놀(13.6mg, 0.144mmol)과 Cs2CO3(46.9　mg, 0.144mmol)의 혼합물을 교반하고 CEM 마이크로웨이브에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 과량의 물을 첨가하였다. 분리된 베이지색 고체를 여과하고 물 및 약간의 헵탄으로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물(15　mg, 62.1% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 336.1(M+H)+, Rt: 1.98분.
실시예 82 내지 93의 화합물은 실시예 81에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 필요에 따라, 화합물을 분취용 HPLC로 정제하였다.
Figure pct00039
Figure pct00040
실시예 94: 3-[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]벤조니트릴
Figure pct00041
디옥산(3　mL) 중의 실시예 I.2로부터의 생성물(80.0　mg, 0.288mmol) 및 3-시아노페닐붕소산(46.6mg, 0.317mmol)의 용액에 아르곤하에 0.216mL 2M 수성 Na2CO3 용액(45.8mg, 0.432mmol) 및 촉매 Pd(PPh3)4(66.6mg, 0.058mmol)을 첨가하였다. 수득된 용액을 마이크로웨이브(200 W)에서 아르곤하에 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고 물을 첨가하여 고체를 형성시켰다. 현탁액을 EtOAc와 DCM의 혼합물로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 1회 세척하고 Mg2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축 건조시켜 베이지색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 소용적의 톨루엔으로 분쇄시키고, 이를 여과하고 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물(15　mg, 15.1% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 344.8(M+H)+, Rt: 1.33분.
실시예 95 내지 122의 화합물은 실시예 94에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 실시예 99 및 100의 경우, 붕소산 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 유도체를 출발 물질로서 사용하였다. 필요에 따라, 화합물을 분취용 HPLC로 정제하였다.
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
실시예 123: 7-(3-메톡시페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
Figure pct00045
실시예 I.2로부터의 생성물(80.0　mg, 0.288mmol), 3-메톡시페닐붕소산(48.1mg, 0.317mmol) K2CO3(80.0　mg, 0.576mmol) 및 촉매 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(23.5　mg, 0.029mmol)의 혼합물을 RT에서 아르곤하에 교반하였다. 디옥산(3　mL) 및 물(0.5mL)을 아르곤으로 탈기시키고 상기 고체의 혼합물에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 마이크로웨이브(200 W)에서 120℃에서 아르곤하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고 물을 첨가하여 고체를 형성시켰다. 현탁액을 몇방울의 MeOH를 함유하는 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물로 1회 세척하고 Mg2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축 건조시켜 암색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 4g 컬럼이 장착된 콤비-플래시 시스템으로 옮기고 증가되는 양의 MeOH(2 내지 12%)를 함유하는 DCM으로 용출시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 유기 용매를 감압하에 증발시키고, 수득된 회백색 고체를 디에틸 에테르로 분쇄시켰다. 고체를 여과하고 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물(10　mg, 9.9% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 350.1(M+H)+, Rt: 1.41분.
실시예 124: 7-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
Figure pct00046
표제 화합물을 실시예 123에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 수율: 85mg, 81%. LC-MS: m/z 364.1(M+H)+, Rt: 1.42분.
실시예 125: 5-메틸-7-(피페리딘-4-일메톡시)-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00047
실시예 79로부터의 생성물(10.0mg, 0.022mmol)을 DCM(0.5mL) 중에 용해시키고 8.44 uL TFA(12.5mg, 0.110mmol)을 첨가하였고, 이때 백색 고체가 형성되었다. 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 황색 고무를 디에틸 에테르로 분쇄시키고 여과하고 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물(12mg, 94% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 357.2(M+H)+, Rt: 1.06분.
실시예 126: 7-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메톡시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00048
표제 화합물을 실시예 80의 생성물로부터 실시예 125에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 수율: 6.3mg, 100%. LC-MS: m/z 391.2(M+H)+, Rt: 1.26분.
실시예 127 내지 129의 화합물은 3-브로모-7-(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(실시예 I.3의 생성물)으로부터 실시예 6 및 94에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 실시예 128의 경우, 붕소산 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 유도체를 출발 물질로서 사용하였다.
Figure pct00049
실시예 130: 5-메틸-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
Figure pct00050
EtOH(8mL) 중의 실시예 I.4로부터의 생성물(170　mg, 0.55mmol) 및 메틸-히드라진(76　mg, 1.65mmol)의 현탁액에 150℃에서 30분 동안 마이크로파를 조사하였다. 용매 제거 후, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(90　mg, 51% 수율). LC-MS(방법 A): m/z　321.1(M+H)+, Rt: 1.1분. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ= 8.85-8.83(m, 2H), 8.76-8.74(m, 2H), 7.84-7.83(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.72-7.71(m, 2H), 3.95(s, 3H).
실시예 131: 3,7-디(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
Figure pct00051
131.1 3,7-디(피리딘-4-일)-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
EtOH(5　mL) 중의 실시예 I.4로부터의 생성물(100　mg, 0.30mmol)의 용액에 NH2NH2·H2O(0.5mL)을 첨가하였다. 용액을 RT에서 30분 동안교반하였다. 고체를 여과하고 수거하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다(86mg, 95% 수율).
131.2 3,7-디(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
DMF(3mL) 중의 3,7-디(피리딘-4-일)-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(86.0　mg, 0.30mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄(94.5mg, 0.45mmol)의 용액에 Cs2CO3(196　mg, 0.60mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 여과하고 분취용 HPLC로 정제하였다. LC-MS(방법 A): m/z　389 (M+H)+, Rt: 1.83분. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.86 (dd, J = 4.8, 1.6　Hz, 2H), 8.72 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 4.95 (q, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 132 내지 144의 화합물은 실시예 131에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 모든 실시예의 경우, 알킬 요오다이드 또는 알킬 브로마이드를 알킬화제로서 사용하였다. 최종 화합물은 분취용 HPLC로 정제하였다.
Figure pct00052
Figure pct00053
실시예 145: 5-에틸-7-(피리딘-4-일)-3-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
Figure pct00054
145.1 에틸 2-(피리딘-4-카보닐)-4-피리미딘-5-일-티오펜-3-카복실레이트
표제 화합물 실시예에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다.
145.2 5-에틸-7-(피리딘-4-일)-3-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
표제 화합물을 에틸 2-(피리딘-4-카보닐)-4-피리미딘-5-일-티오펜-3-카복실레이트로부터 실시예 131에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 수율: 93% (81mg). LC-MS: m/z 336.1 (M+H)+.
실시예 146: 5-(사이클로프로필메틸)-7-(피리딘-4-일)-3-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
Figure pct00055
표제 화합물을 실시예 145에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 수율: 66.4% (50mg). LC-MS: m/z 362.1 (M+H)+.
실시예 147: 5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-(피리딘-3-일메톡시)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
Figure pct00056
DMF(1　mL) 중의 실시예 I.2.5로부터의 생성물(40.0　mg, 0.154mmol), 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(39.0mg, 0.154mmol)와 K2CO3(46.9　mg, 0.309mmol)의 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 10mL 물을 첨가하였다. 수득된 고체를 여과하고 물로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물(14　mg, 23.3% 수율)을 분홍 색조의 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 351.1 (M+H)+, Rt: 1.15분.
생물학적 시험
a) PDE 활성의 측정
재조합 PDE 단백질이 PDE 활성의 측정을 위한 시험관내 효소 반응에서 사용된다. PDE10A(사람, 래트 및 마우스 PDE10) 및 PDE 1, 3, 4 및 5의 동종형을 포함하는 이러한 재조합 단백질은 판매사 BPS Bioscience로부터 구입하였다. PDE의 효소 활성은 HTRF 기술을 사용하여 cAMP 측정 키트(제조원: CisBio(IBA))로 측정하였다.
PDE 효소 반응을 효소 및 기질을 함유하는 검정 완충액(20　mM 트리스-HCl pH　7.5, 10　mM MgCl2, 0.1% 소 혈청 알부민)에서 수행하였다. PDE 효소 농도는 각 효소의 특이적 활성에 따라서 10　pM 내지 250　pM의 범위였다. 본 검정에서 사용된 기질 사이클릭 뉴클레오타이드(cAMP 또는 cGMP) 농도는 PDE10의 경우 20　nM 및 다른 PDE들의 경우 100　nM였다. 화합물의 억제 효과는 다양한 농도의 억제제를 효소 검정에서 항온배양하여 측정하였다. 전형적으로, 화합물을 DMSO 중에 연속 희석시킨 다음, 검정 완충액 중에 추가 희석시켰다. 이어서, 상기 화합물을 다양한 농도에서 PDE 효소와 혼합하였다. 반응을 사이클릭 뉴클레오타이드 기질을 첨가하여 개시하고 29℃에서 60분 동안 항온배양하였다. 검정 키트로부터의 용해 완충액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 용해 완충액 중의 cAMP-d2 및 항-cAMP 크립테이트로 PDE 가수분해 반응으로부터 남겨진 cAMP 수준을 검출하였다. PDE 활성은 반응물에 남겨진 cAMP의 양과 역 상관관계가 있으며 억제되지 않은 대조군(100%)의 %활성으로 환산할 수 있다. 따라서, 억제제의 IC50 값은 억제제 농도를 이 농도에서의 PDE 활성에 대해 플롯팅하여 수득할 수 있다. 본 결과는 하기 표 1에 제시되어 있다.
Figure pct00057
Ex. 실시예
1) +++: IC50 < 100 nM
++: 100 nM < IC50 < 200 nM
+: 200 nM < IC50 < 500 nM
b) 미세소체 반감기의 측정:
본 발명의 화합물의 대사 안정성을 다음 검정으로 측정하였다.
시험 물질을 다음과 같이 0.5μM의 농도로 항온배양하였다:
0.5μM 시험 물질을 서로 상이한 종(래트, 사람 또는 기타 종)으로부터의 간 미세소체(0.25　mg의 미세소체 단백질/mL)와 함께, 미세적정 플레이트에서 pH 7.4의 0.05M 인산칼륨 완충액 중에서 37℃에서 5분 동안 예비항온배양한다. 반응을 NADPH(1mg/mL)를 첨가하여 개시한다. 0, 5, 10, 15, 20 및 30분 후, 50㎕ 분취액을 제거하고, 반응을 즉시 중단시키고 동일 용적의 아세토니트릴로 냉각시킨다. 샘플을 분석할 때까지 동결시킨다. 비분해된 시험 물질의 나머지 농도를 MSMS로 측정하였다. 반감기(T1/2)는 시험 물질의 신호의 구배/단위 시간 플롯으로부터 측정되며, 이때 1차 동력학이라 가정하여, 시험 물질의 반감기를 시간에 따른 화합물의 농도의 감소로부터 계산할 수 있다. 미세소체 청소율(microsomal clearance)(mCl)은 mCl = ln2/T1/2/(미소체 단백질의 함량, mg/ml 단위) × 1000[ml/min/mg]으로부터 계산된다(다음 참고문헌으로부터 변형됨: Di, The Society for Biomoleculur Screening, 2003, 453-462; Obach, DMD, 1999 vol 27. N 11, 1350-1359). 본 결과는 하기 표 2에 제시되어 있다.
Figure pct00058
Figure pct00059
Ex. 실시예
mCl 미세소체 청소율
2) ++: < 100 ㎕min-1mg-1
+: 100 내지 220 ㎕min-1mg-1
o 이용불가 또는 > 220㎕min-1mg-1

Claims (37)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 프로드럭, 호변이성체 및 수화물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure pct00060

    상기 화학식 I에서,
    Q는 O 또는 S이고;
    X1은 N 또는 CH이고;
    X2는 O 또는 S이고;
    R1은 모이어티(moiety) Y1-Cyc1이고;
    R2는 수소, 할로겐, OH, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐옥시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 플루오르화 C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬옥시, CN 및 NRx1Rx2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Rx1 및 Rx2는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3은 모이어티 Y3-Cyc3이고;
    R4는 치환되지 않은 C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 1개 또는 2개의 라디칼 R44를 갖는 C1-C4-알킬이고,
    R44는 C1-C4-알콕시, C1-C4-플루오로알콕시, CN, OH, NRx3Rx4, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알콕시, 3원 내지 10원의 포화된 C-결합된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 3원 내지 10원의 포화된 C-결합된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 라디칼의 마지막 4개 그룹은 치환되지 않거나, 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되고/되거나 OH, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2개 또는 4개의 라디칼을 갖고, C-결합된 헤테로사이클릴 및 C-결합된 헤테로사이클릴옥시는 O, N, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 그룹을 환 구성원으로서 갖고,
    Rx3 및 Rx4는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, NRx3Rx4는 O, N, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 상이하거나 동일한 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 그룹을 환 구성원으로서 가질 수 있고 할로겐, OH, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체를 가질 수 있는 포화된 N-결합된 3원 내지 7원의 질소 헤테로사이클이고;
    Y1 및 Y3은 서로 독립적으로 화학 결합, CH2, O, O-CH2, O-CH(CH3), O-CH2-C(O)-NH, C(O)O, C(O), NRy, NRy-CH2, S(O)2-NRy, C(O)-NRy, S, S(O), S(O)2, C(O)-O-CH2, C(O)-NRy-CH2, 1,2-에탄디일, 1,2-에텐디일 및 1,2-에틴디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Ry는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-플루오로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Cyc1 및 Cyc3은 서로 독립적으로 페닐, 나프틸, C3-C8-사이클로알킬, 3원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 라디칼, 포화 또는 부분 불포화 7원 내지 10원 헤테로바이사이클릭 라디칼, 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤트아릴 및 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 및 헤테로바이사이클릭 라디칼은 O, S, SO, SO2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 그룹을 환 구성원으로서 갖고, 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤트아릴 및 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤트아릴은 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖고, C3-C8-사이클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 및 헤테로바이사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC1 또는 하나의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC1을 갖고;
    여기서, 페닐, 나프틸, 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 및 헤테로바이사이클릭 라디칼 및 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로방향족 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC3 또는 하나의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC3을 갖고;
    여기서, RC1은 할로겐, OH, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬설파닐, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, 시아노-C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐, C(O)Ra, Z-C(O)ORb, Z-C(O)NRcRd, NRgSO2Rh, S(O)2NRcRd 및 Z-NReRf로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, Ra 및 Rh는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Rb 및 Rg는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐 및 C1-C4-플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Z는 공유 결합 또는 C1-C4-알칸디일이거나; 또는
    인접 탄소 원자에서 결합된 2개의 라디칼 RC1은 융합된 5원 또는 6원 카보사이클릭 라디칼 또는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있거나; 또는
    동일한 탄소 원자에서 결합된 2개의 라디칼 RC1은 스피로 5원 또는 6원 카보사이클릭 라디칼 또는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 스피로 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있거나; 또는
    동일한 탄소 원자에서 결합된 2개의 라디칼 RC1은 산소 원자를 형성할 수 있고,
    여기서, 융합된 라디칼 및 스피로 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC4를 갖고;
    Y'는 화학 결합, CH2, O, O-CH2, C(O), S(O)2, NRy', NRy'-CH2 또는 NRy'-S(O)2이고, 여기서, Ry'은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-플루오로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    RC2는 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 모노카보사이클릭 라디칼, O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 라디칼 및 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼이고, 여기서, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC4를 갖고;
    RC3은 할로겐, OH, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬설파닐, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, 시아노-C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐, C(O)Ra, Z-C(O)ORb, Z-C(O)NRcRd, NRgSO2Rh, S(O)2NRcRd 및 Z-NReRf로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh 는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖거나; 또는
    인접 탄소 원자에서 결합된 2개의 라디칼 RC3은 포화 또는 부분 불포화된 융합된 5원 또는 6원 카보사이클릭 라디칼 또는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 포화 또는 부분 불포화된 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있고, 여기서, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC4를 갖고;
    RC4는 수소, 할로겐, OH, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 시아노-C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C2-C6-알케닐, C(O)Ra, 벤질, Z-C(O)ORb, Z-C(O)NRcRd, S(O)2NRcRd 및 Z-NReRf로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 상기 정의한 바와 같거나; 또는 동일한 원자에서 결합된 2개의 라디칼 RC4는 산소 원자를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Y1 및 Y3이 서로 독립적으로 화학 결합, CH2, O, O-CH2, C(O)O, C(O), NRy, NRy-CH2, S(O)2-NRy, C(O)-NRy, S, S(O), S(O)2, C(O)-O-CH2, C(O)-NRy-CH2, 1,2-에탄디일, 1,2-에텐디일 및 1,2-에틴디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Ry가 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-플루오로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X2가 S인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 N인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 CH인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 화학 결합, O, NH, CH2, 1,2-에테닐, 에티닐, C(O), NHCH2, C(O)NH 및 C(O)NHCH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Cyc1이 포화 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로모노사이클 및 포화 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로바이사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 헤테로모노사이클 및 헤테로바이사이클은 하나의 질소 또는 산소 원자를 환 구성원으로서 갖고 O, S, S(=O), S(=O)2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 환 구성원으로서 가질 수 있고, 포화 헤테로모노사이클 및 포화 헤테로바이사이클은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC1 또는 하나의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC1을 갖고, 여기서, RC1, RC2 및 Y'은 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 1-피페리디닐, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐, 4-하이드록실피페리딘-1-일, 4-피페리디닐, 1-메틸-4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-(3급-부틸옥시카보닐)피페라진-1-일, 1-피페라지닐메틸, 4-메틸-1-피페라지닐메틸, 1-피페라지닐카보닐, 4-메틸-1-피페라지닐카보닐, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 모르폴린-4-일카보닐, 아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소티오모르폴린-4-일, N-(옥세탄-3-일)아미노, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일 및 옥세탄-3-일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Cyc1이 페닐, 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤트아릴 및 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 헤트아릴은 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖고 임의로 1개 또는 2개의 추가 질소 원자를 환 구성원으로서 갖고, 페닐 및 헤트아릴 라디칼은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC3 또는 하나의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC3을 갖는, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1이 페닐, 및 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤트아릴, 및 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1,3-벤즈옥사졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티에닐 및 벤조푸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 페닐, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤트아릴은 치환되지 않거나, 불소, 염소, OH, CN, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬, C(O)O-C1-C4-알킬, C(O)NH2 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC3을 갖거나 하나의 라디칼 Y'-RC2을 갖고, 여기서, Y'는 결합, CH2 또는 C(O)이고, RC2는 페닐, 피리딜, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 4-모르폴리닐이거나; 또는 R1이 페닐인 경우, 인접 탄소 원자에 결합된 2개의 라디칼 RC3은, 이들이 결합된 페닐 환과 함께, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-5-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-6-일, 벤조-1,3-디옥솔란-5-일, 벤조-1,3-디옥솔란-6-일, 벤조-1,4-디옥산-5-일, 벤조-1,4-디옥산-6-일, 벤조-1,5-디옥세판-6-일 및 벤조-1,4-디옥세판-7-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 4-피리딜, 3-피리딜, 피리미딘-5-일, 3-메톡시페닐, 4-모르폴리닐, 모르폴린-4-일메틸, 옥세탄-3-일아미노, 3-(1H-피라졸-1-일)페닐, 피리다진-4-일, 2-메틸피리미딘-5-일, 2-하이드록시페닐 및 4-하이드록시페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 불소, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오로알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필, 및 플루오르화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R2가 수소인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y3이 화학 결합, O, NH, CH2, C(O), OCH2, NHCH2, C(O)NH 및 C(O)NHCH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Cyc3 이 C3-C7-사이클로알킬, 포화 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로모노사이클 및 포화 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로바이사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 헤테로모노사이클 및 헤테로바이사이클은 하나의 질소 또는 산소 원자를 환 구성원으로서 갖고 O, S, S(=O), S(=O)2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 환 구성원으로서 가질 수 있고, C3-C7-사이클로알킬, 포화 헤테로모노사이클 및 포화 헤테로바이사이클은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC1 또는 하나의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC1을 갖고, 여기서, RC1, RC2 및 Y'는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R3이 사이클로헥실옥시, 사이클로헥실메틸옥시, 4,4-디플루오로-1-사이클로헥실옥시, 4,4-디플루오로-1-사이클로헥실메틸옥시, 1-피페리디닐, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐, 4-하이드록실피페리딘-1-일, 4-피페리디닐, 1-메틸-4-피페리디닐, 1-피페리디닐메틸, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐메틸, 4-하이드록실피페리딘-1-일메틸, 4-피페리디닐메틸옥시, 1-메틸-4-피페리디닐메틸옥시, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-(3급-부틸옥시카보닐)피페라진-1-일, 1-피페라지닐메틸, 4-메틸-1-피페라지닐메틸, 1-피페라지닐메틸옥시, 4-메틸-1-피페라지닐메틸옥시, 1-피페라지닐카보닐, 4-메틸-1-피페라지닐카보닐, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 모르폴린-4-일카보닐, 아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소티오모르폴린-4-일, N-(옥세탄-3-일)아미노, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일 및 옥세탄-3-일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Cyc3이 페닐, 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤트아릴 및 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 헤트아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖고 임의로 1개 또는 2개의 추가 질소 원자를 환 구성원으로서 갖고, 페닐 및 헤트아릴 라디칼은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC3 또는 하나의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC3을 갖는, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, Y3이 화학 결합, O, NH, OCH2, OCH(CH3) 또는 NHCH2이고, Cyc3이 페닐, 및 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤트아릴, 및 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1,3-벤즈옥사졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티에닐 및 벤조푸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤트아릴은 치환되지 않거나, 불소, 염소, OH, CN, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬, C(O)O-C1-C4-알킬, C(O)NH2 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC3을 갖거나 하나의 라디칼 Y'-RC2를 갖고, 여기서, Y'는 결합, CH2 또는 C(O)이고, RC2는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 4-모르폴리닐이거나; 또는 Cyc3이 페닐인 경우, 인접 탄소 원자에 결합된 2개의 라디칼 RC3은, 이들이 결합된 페닐 환과 함께, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-5-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-6-일, 벤조-1,3-디옥솔란-5-일, 벤조-1,3-디옥솔란-6-일, 벤조-1,4-디옥산-5-일, 벤조-1,4-디옥산-6-일, 벤조-1,5-디옥세판-6-일 및 벤조-1,4-디옥세판-7-일로부터 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하는, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 4-피리딜, 3,4-디메톡시페닐, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 벤질아미노, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일, 1,3-벤즈티아졸-2-일메톡시, 3,5-디메톡시벤질옥시, 3,4-디메톡시벤질옥시, 3-시아노벤질옥시, 4-시아노벤질옥시, 3,5-디메톡시페녹시, 3,4-디메톡시페녹시, 3-시아노페녹시, 4-시아노페녹시, 1-(2-메톡시에틸)-1-H-피라졸-4-일, 5-메톡시프리딘-3-일, 3-(디플루오로메톡시)벤질옥시, 4-(디플루오로메톡시)-벤질옥시, 3-하이드록시페닐, 1,3-벤즈옥사졸-6-일, 피리딘-3-일메톡시, 피리딘-2-일메톡시, 2-플루오로피리딘-4-일, 3-(메톡시카보닐)-벤질옥시, 3-(아미노카보닐)벤질옥시, 2-클로로-6-메틸피리딘-3-일옥시, 티아졸-2-일메톡시, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐 및 4-메틸피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-C3-알킬, C1-C2-플루오로알킬, 및 라디칼 R44 중 하나를 갖는 C1-C2-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R44는 메톡시, 에톡시, CN, OH, C3-C5-사이클로알킬 및 NRx3Rx4로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Rx3 및 Rx4는 서로 독립적으로 수소, C1-C2-알킬, 하이드록실-C1-C2-알킬 및 C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, NRx3Rx4가 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐 또는 4-메틸-1-피페라지닐인, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R4가 메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 사이클로프로필메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 O인 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    5-메틸-3-(옥세탄-3-일아미노)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-(모르폴린-4-일)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3급-부틸 4-[5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-일]피페라진-1-카복실레이트;
    5-메틸-7-(피리딘-4-일)-3-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-(피리다진-4-일)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-[5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-일]벤조니트릴;
    3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-(피페라진-1-일)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-(피리딘-3-일)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-(1H-인돌-5-일)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-[(E)-2-페닐에테닐]-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-7-(피리딘-4-일)-3-(피리딘-3-일에티닐)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    N-벤질-5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-카복스아미드;
    5-메틸-3-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    N-벤질-N-에틸-5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-카복스아미드;
    3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-(1-벤조티오펜-2-일)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-[3-(1H-피라졸-1-일)페닐]-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    4-[5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-일]벤조니트릴;
    3-(1-벤조티오펜-3-일)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-[5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-일]벤조니트릴;
    3-(3-메톡시페닐)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-[3-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    N-{4-[5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-일]페닐}메탄설폰아미드;
    5-메틸-7-(피리딘-4-일)-3-(티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-(2-플루오로페닐)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-[4-(디메틸아미노)페닐]-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    N-사이클로프로필-4-[5-메틸-4-옥소-7-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-일]벤즈아미드;
    3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-(4-메틸페닐)-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-7-(피페리딘-1-일)-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(벤질아미노)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(푸란-2-일메톡시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(사이클로헥실옥시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(벤질옥시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-(피리딘-2-일메톡시)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-7-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(사이클로헥실메톡시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-(1,3-티아졸-2-일메톡시)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-({[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]옥시}메틸)벤조니트릴;
    7-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일옥시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-[(3-메톡시벤질)옥시]-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-[(4-클로로벤질)옥시]-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(1-벤조푸란-3-일메톡시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(1-벤조푸란-7-일메톡시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-7-{[3-(프로판-2-일)벤질]옥시}-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-({[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]옥시}메틸)벤즈아미드;
    3-({[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]옥시}메틸)벤즈아미드;
    7-(1,3-벤조디옥솔-5-일메톡시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-7-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메톡시]-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(1,3-벤조티아졸-2-일메톡시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    메틸 3-({[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]옥시}메틸)벤조에이트;
    5-메틸-7-{[3-(프로판-2-일옥시)벤질]옥시}-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    N-(2-하이드록시페닐)-2-{[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]옥시}아세트아미드;
    7-[(3,5-디메톡시벤질)옥시]-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-{[3-(디플루오로메톡시)벤질]옥시}-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-7-[1-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)에톡시]-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3급-부틸 4-({[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    3급-부틸 5-({[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]옥시}메틸)-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카복실레이트;
    5-메틸-7-페녹시-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-(피리딘-3-일옥시)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    2-{[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]옥시}벤조니트릴;
    7-(2-메톡시페녹시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(3-메톡시페녹시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(4-메톡시페녹시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(3-하이드록시-5-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-[(5-메톡시피리딘-3-일)옥시]-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-[(2-클로로-5-메틸피리딘-3-일)옥시]-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(3,4-디메톡시페녹시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(3,5-디메톡시페녹시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-{[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]옥시}-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]벤조니트릴;
    4-[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]벤조니트릴;
    7-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(1,3-벤즈옥사졸-6-일)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    2-[5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일]벤즈아미드;
    7-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(3-클로로페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(바이페닐-4-일)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(3-하이드록시페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-7-(4-페녹시페닐)-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(4-클로로페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(3,5-디메톡시페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(2-플루오로페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(3-플루오로페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-[3-(디메틸아미노)페닐]-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-7-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-7-(4-메틸페닐)-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(3-메톡시페닐)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-7-(피페리딘-4-일메톡시)-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메톡시)-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-[4-옥소-7-(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-일]벤조니트릴;
    3-(2-메틸피리미딘-5-일)-7-(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-[4-옥소-7-(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5-디하이드로티에노[2,3-d]피리다진-3-일]벤조니트릴;
    5-메틸-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3,7-디(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-3급-부틸-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-사이클로헥실-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-사이클로펜틸-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-(프로판-2-일)-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-에틸-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-(2-메틸프로필)-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-(2-메톡시에틸)-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-프로필-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-[4-옥소-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-5(4H)-일]프로판니트릴;
    3,7-디(피리딘-4-일)-5-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3,7-디(피리딘-4-일)-5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-[2-(디메틸아미노)에틸]-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,7-디(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-에틸-7-(피리딘-4-일)-3-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-(사이클로프로필메틸)-7-(피리딘-4-일)-3-(피리미딘-5-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-메틸-3-(피리딘-4-일)-7-(피리딘-3-일메톡시)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온; 및
    이의 N-옥사이드, 프로드럭, 호변이성체 및 수화물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  24. 3-브로모-5-메틸-7-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-클로로-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    3-브로모-7-(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    7-하이드록시-5-메틸-3-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온; 및 이의 N-옥사이드, 프로드럭, 호변이성체 및 수화물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 치료요법에서 사용하기 위한, 화합물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 신경학적 장애들 및 정신병적 장애들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 의학적 장애를 치료하기 위한, 화합물.
  28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 CNS 장애를 치료하기 위한, 화합물.
  29. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 정신분열증을 치료하기 위한, 화합물.
  30. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 정신분열증과 관련된 인지기능장애를 치료하기 위한, 화합물.
  31. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 양극성 장애를 치료하기 위한, 화합물.
  32. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 우울증을 치료하기 위한, 화합물.
  33. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 알츠하이머 질환과 관련된 인지기능장애를 치료하기 위한, 화합물.
  34. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 식이-유도성 비만을 치료하기 위한, 화합물.
  35. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 헌팅턴 질환을 치료하기 위한, 화합물.
  36. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 불안증을 치료하기 위한, 화합물.
  37. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 유효량을 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 신경학적 장애들 및 정신병적 장애들로부터 선택된 의학적 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여함을 포함하는, 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 신경학적 장애들 및 정신병적 장애들로부터 선택된 의학적 장애를 치료하는 방법.
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