TW201441230A - 磷酸二酯酶第１０ａ型之新穎抑制劑化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式I化合物、其N-氧化物、互變異構體、前藥及醫藥學上可接受之鹽：□在式I中，變數X1為CH或N，X2為O或S且其中R1、R2、R3、R4及Q係如申請專利範圍中所定義。該等式I化合物、其N-氧化物、互變異構體、前藥及醫藥學上可接受之鹽為磷酸二酯酶第10A型之抑制劑。因此，本發明亦係關於該等式I化合物、其N-氧化物、互變異構體、前藥及醫藥學上可接受之鹽用於製造藥物之用途，且其因此適於治療或控制選自神經病症及精神病症之醫學病症，適於改善與該等病症相關之症狀及適於降低該等病症之風險。

Description

磷酸二酯酶第10A型之新穎抑制劑化合物
本發明係關於作為磷酸二酯酶第10A型之抑制劑的新穎化合物及其用於製造藥物之用途，且因此該等化合物適於治療或控制選自神經病症及精神病症之醫學病症，適於改善與該等病症相關之症狀，及適於降低該等病症之風險。
磷酸二酯酶第10A型(下文PDE10A)為可將cAMP轉化為AMP及將cGMP轉化為GMP之雙受質磷酸二酯酶。PDE10A主要存在於哺乳動物腦中。在大鼠體內以及在其他哺乳動物物種體內，PDE10A及PDE10A之mRNA高度富集於紋狀體複合體(尾核、伏隔核及嗅結節)之GABA能中型多棘投射神經元(MSN)中，其中輸出由PDE10A對cAMP與cGMP信號級聯之作用來調控(例如參見C.J.Schmidt等人，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325(2008)681-690,A.Nishi,The Journal of Neuroscience 2008,28,10450-10471)。
MSN表現兩類功能神經元：表現D1多巴胺受體(dopamine receptor)之D1類及表現D2多巴胺受體之D2類。D1類神經元為「直接」紋狀體輸出路徑之一部分，其廣泛用以促進行為反應。D2類神經元為「間接」紋狀體輸出路徑之一部分，其用以抑制與由「直接」路徑促進之行為反應競爭的行為反應。在將皮質/丘腦輸入過濾至MSN中可 涉及PDE10A對此等神經元樹突狀區室中之cAMP及/或cGMP信號傳導之調控作用。此外，在對黑質與蒼白球中之GABA釋放之調控作用中可涉及PDE10A(Seeger,T.F.等人，Brain Research,2003,985,1 13-126)。PDE10A之抑制作用導致紋狀體活化及行為抑制(諸如運動受阻)、抑制條件性回避反應(CAR)及大鼠聽覺閘控模型中之活動性，表明磷酸二酯酶第10A型之抑制劑代表一種新穎類別之抗精神病藥。
關於PDE10A生理學作用及PDE10A抑制劑治療效用之假設部分起源於使用罌栗鹼(papaverine)之研究(J.A.Siuciak等人，上述引文)，罌栗鹼係最先用於此目標之經廣泛分析的藥理學工具化合物。PDE10A抑制劑罌栗鹼展示在若干抗精神病模型中有效。罌栗鹼強化D2受體拮抗劑氟哌啶醇(haloperidol)在大鼠體內之強直症效應，但其單獨不引發強直症(WO 03/093499)。罌栗鹼降低在大鼠體內由PCP誘發之活動過度，而對安非他命(amphetamine)誘發之活動過度之降低不顯著(WO 03/093499)。此等模型表明PDE10A抑制作用具有基於理論考慮所預期之典型抗精神病可能性。然而，罌栗鹼因效能及選擇性相對較差且在全身性投藥後之暴露半衰期極短而在此方面具有顯著侷限性。發現PDE10A之抑制作用可逆轉大鼠體內之亞慢性PCP誘發之注意力定勢轉移(attentional set-shifting)不足，表明PDE10A抑制劑可減輕與精神分裂症相關之認知不足。(Rodefer等人，Eur.J.Neurosci.,4(2005)1070-1076)。
對具有改良之效能、選擇性及藥物動力學特性之一類新的PDE10A抑制劑之發現提供了進一步探索PDE10A之生理機能及抑制此酶之潛在治療效用的機會。此類新抑制劑例示為MP-10(PF-2545920：2-{4-[1-甲基吡啶-4-基-1-H-吡唑-3-基]苯氧基甲基}-喹啉)及TP-10(亦即2-{4-[吡啶-4-基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1-H-吡唑-3-基]苯氧基甲基}-喹 啉)。此等化合物提供一種治療精神分裂症之治療方法(參見C.J.Schmidt等人，上述引文；S.M.Grauer等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，快進DOI 10.1124 JPET 109.155994)。精神分裂症嚙齒動物模型中之陽性信號包括：條件性回避反應(CAR)減弱、對由安非他命誘發之多巴胺釋放或苯環己哌啶(phencyclidine，PCP)介導之NMDA受體阻斷所引起之活動過度的抑制作用、藥理學削弱之社交認知或物體識別減弱及對阿樸嗎啡(apomorphine)誘發之攀爬的拮抗作用。總之，此等資料表明對與精神分裂症相關之所有3種症狀群集(陽性症狀、陰性症狀及認知功能障礙)的廣泛抑制作用(參見C.J.Schmidt等人，上述引文；S.M.Grauer等人，上述引文)。
除精神分裂症以外，選擇性PDE10抑制劑可具有治療亨廷頓氏病(Huntington's disease)之潛能(S.H.Francis等人，Physiol.Rev.,91(2011)651-690)且其可係物質濫用病症之治療選擇(F.Sotty等人，J.Neurochem.,109(2009)766-775)。此外，已表明PDE10A抑制劑可適用於治療肥胖及非胰島素依賴性糖尿病(例如參見WO 2005/120514、WO 2005/012485，Cantin等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(2007)2869-2873)。
總而言之，PDE10A抑制劑提供一種治療或預防神經及精神病症(尤其精神分裂症及相關病症，包括與精神分裂症相關之症狀，諸如認知功能障礙)的有前景之治療方法。
此項技術中已描述數類作為PDE10A抑制劑之化合物，最新之化合物族群為：吡啶并[3,2-e]噠嗪-參見WO 2007/137819、WO 2007/137820、WO 2009/068246、WO 2009/068320、WO 2009/070583及WO 2009/070584；4-取代之酞嗪及喹唑啉，WO 2007/085954、WO 2007/022280、 WO 2007/096743、WO 2007/103370、WO 2008/020302、WO 2008/006372及WO 2009/036766；4-取代之唑啉(cinnazoline)-參見WO 2006/028957、WO 2007/098169、WO 2007/098214、WO 2007/103554、WO 2009/025823及WO 2009/025839；異喹啉及異喹啉酮-參見WO 2007/100880及WO 2009/029214；MP10及類MP10化合物：US 2007/0155779、WO 2008/001182及WO 2008/004117；及異吲哚啉酮-參見WO 2012/058133及WO 2013/000994；吡咯并吡啶-5-酮-參見WO 2013/000994；苯并二氮呯-參見WO 2007/082546。
關於進一步綜述，亦參見T.Chappie等人，Current Opinion in Drug Discovery & Development 12(4),(2009)458-467及其中引用之文獻以及Jan Kehler,Phosphodiesterase 10A inhibitors：2009-2012專利更新，Expert Opin.Ther.Patents(2013)23(1)。
儘管已知先前技術之一些化合物有效抑制PDE10A，其IC50值小於50nM，但仍持續需要抑制PDE10A之化合物。詳言之，持續需要具有以下特徵之一之化合物：
i. PDE10A之選擇性抑制作用，尤其另外十種磷酸二酯酶家族PDE1-9、11及其不同基因變體之相對(vis-à-vis)抑制作用；就與PDE10A配體之相互作用可導致不利副作用之分子受體、轉運體通道、酶或其他生物分子而言之適合選擇性；
ii. 代謝穩定性，詳言之為例如活體外、各種物種(例如大鼠或人類)之肝微粒體中、人類細胞(諸如肝細胞)中所量測之微粒體穩定性；
iii. 不抑制或僅低度抑制細胞色素P450(CYP)酶：細胞色素 P450(CYP)係具有酶活性之血色素蛋白(氧化酶)超家族之名稱。其對哺乳動物生物體內之外來物質(諸如藥物或異種生物素)之降解(代謝)而言亦尤為重要。人體中CYP之類型及亞型之主要代表為：CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2D6及CYP 3A4。若CYP 3A4抑制劑(例如葡萄柚汁、西咪替丁(cimetidine)、紅黴素(erythromycin))與由此酶系統降解之藥物同時使用且因此競爭酶上之相同結合位點，則其降解可減慢且所投與藥物之作用及副作用可能不合需要地增強；
iv. 在水中適合之溶解度(以mg/ml計)；
v. 適合之藥物動力學(本發明之化合物在血漿或組織(例如，腦)中之濃度之時間進程)。藥物動力學可由以下參數來描述：半衰期、分佈容積(以l．kg-1計)、血漿清除率(以l．h-1．kg-1計)、AUC(曲線下之面積，濃度-時間曲線下之面積(以ng．h．l-1計)、經口投藥生物可用性(經口投藥後之AUC與靜脈內投藥後之AUC的劑量標準化比率)、所謂腦-血漿比(腦組織中之AUC與血漿中之AUC的比率)；
vi. 不阻斷或僅低度阻斷hERG通道：阻斷hERG通道之化合物可導致QT時間間隔延長，且因此造成心節律嚴重紊亂(例如所謂「尖端扭轉性室性心動過速(torsade de pointe)」)。化合物阻斷hERG通道之可能性可藉助於文獻中所述之使用放射性標記之多非利特(dofetilide)之置換分析來測定(G.J.Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,50(2004),187-199)。此多非利特分析中之較小IC50意謂有效hERG阻斷之機率較大。另外，hERG通道之阻斷可藉由利用所謂的全細胞膜片鉗技術(whole-cell patch clamping)對已由hERG通道轉染之細胞進行電生理學實驗來量測(G.J.Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,50(2004),187-199)。
vii. 在腦中之高游離分率，亦即與蛋白結合之化合物分率應較 低。
viii. 低親油性。
本發明因此基於以下目標：提供在低濃度下抑制PDE10A之化合物。
該等化合物進一步意欲顯示上述特性i.至viii.中之至少一者，尤其為關於抑制PDE10A之高選擇性，諸如相對於其他磷酸二酯酶之高選擇性；增強之代謝穩定性，尤其為微粒體及/或胞內穩定性；對HERG受體之低親和力；對細胞色素P450(CYP)酶之低度抑制；於水中之適合溶解度及適合之藥物動力學。
此目標及其他目標係藉由下文所述之通式I化合物、其N-氧化物、前藥、水合物及互變異構體及其醫藥學上適合之鹽來達成：
其中Q為O或S；X1為N或CH；X2為O或S；R1為部分基團Y1-Cyc1；R2係選自氫、鹵素、OH、C1-C4烷基、三甲基矽烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C7環烷基、氟化C3-C7環烷基、C3-C7環烷氧基、CN及NRx1Rx2組成之群； Rx1及Rx2彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基及C3-C6環烷基組成之群；R3為部分基團Y3-Cyc3；R4為未經取代之C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6環烷基、氟化C3-C7環烷基或帶有一或兩個基團R44之C1-C4烷基R44係選自C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、CN、OH、NRx3Rx4、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、3至10員飽和、C結合單環或雙環雜環基、3至10員飽和、C結合單環或雙環雜環氧基組成之群，其中基團中之後四個基團係未經取代、經部分或完全氟化及/或帶有1、2或4個選自OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基組成之群之基團，且其中C結合雜環基及C結合雜環氧基具有1、2、3或4個選自O、N、S、SO及SO2組成之群之雜原子或含雜原子基團作為環成員；其中Rx3及Rx4彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基及C3-C6環烷基組成之群，或NRx3Rx4為飽和之N結合3至7員氮雜環，其可另外具有1、2或3個選自O、N、S、SO及SO2組成之群之不同或相同雜原子或含雜原子基團作為環成員且可帶有1、2、3、4、5或6個選自鹵素、OH、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基組成之群之取代基；Y1、Y3彼此獨立地選自化學鍵、CH2、O、O-CH2、O-CH(CH3)、O-CH2-C(O)-NH、C(O)O、C(O)、NRy、NRy-CH2、S(O)2-NRy、C(O)-NRy、S、S(O)、S(O)2、C(O)-O-CH2、C(O)-NRy-CH2、1,2-乙烷二基、1,2-乙烯二基或1,2-乙炔二基組成之群，其中Ry係選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4氟烷基磺醯基組成之群；Cyc1、Cyc3彼此獨立地選自苯基、萘基、C3-C8環烷基、3至8員 飽和或部分不飽和雜單環基團、飽和或部分不飽和7至10員雜雙環基團、5或6員單環雜芳基及8至10員雙環雜芳基組成之群，其中飽和或部分不飽和雜單環及雜雙環基團具有含有1、2、3或4個選自O、S、SO、SO2及N組成之群之雜原子作為環成員之基團，且其中5或6員單環雜芳基及8至10員雙環雜芳基具有1、2、3或4個選自O、S及N組成之群之雜原子作為環成員，其中C3-C8環烷基、飽和或部分不飽和雜單環與雜雙環基團係未經取代或帶有1、2、3、4或5個基團RC1或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個基團RC1；其中苯基、萘基、飽和或部分不飽和雜單環與雜雙環基團及單環與雙環雜芳族基團係未經取代或帶有1、2、3、4或5個基團RC3或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個基團RC3；其中RC1係選自鹵素、OH、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基磺醯基、C(O)Ra、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRd及Z-NReRf組成之群，其中Ra、Rh彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基及C1-C4氟烷基組成之群，Rb、Rg彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基及C1-C4氟烷基組成之群，Rc、Rd彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基組成之群，Re、Rf彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基組成之群，Z為共價鍵或C1-C4烷二基，或在相鄰碳原子處結合之兩個基團RC1可形成稠合5或6員碳環基團或具有1、2或3個選自O、S及N組成之群之雜原子作為環成員之稠 合5或6員雜環基團；或在同一碳原子處結合之兩個基團RC1可形成螺5或6員碳環基團或具有1或2個選自O、S及N組成之群之雜原子作為環成員之螺5或6員雜環基團，或在同一碳原子處結合之兩個基團RC1可形成氧原子，其中稠合及螺基團係未經取代或帶有1、2、3或4個基團RC4；Y'為化學鍵、CH2、O、O-CH2、C(O)、S(O)2、NRy'、NRy'-CH2或NRy'-S(O)2，其中Ry'係選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基及C1-C4氟烷基磺醯基組成之群；RC2為選自苯基、3至7員飽和或部分不飽和單碳環基團、具有1、2或3個選自O、S及N組成之群之雜原子作為環成員之3至7員飽和或部分不飽和雜單環基團及具有1、2或3個選自O、S及N組成之群之雜原子作為環成員之5或6員雜芳族基團組成之群之碳環或雜環基團，其中碳環及雜環基團係未經取代或帶有1、2、3、4或5個基團RC4；RC3係選自鹵素、OH、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基磺醯基、C(O)Ra、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRd及Z-NReRf組成之群，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh具有與上文所定義相同之含義，或在相鄰碳原子處結合之兩個基團RC3可形成飽和或部分不飽和稠合5或6員碳環基團或具有1、2或3個選自O、S及N組成之群之雜原子作為環成員之飽和或部分不飽和稠合5或6員雜環基團，其中碳環及雜環基團係未經取代或帶有1、2、3、4或5個基團RC4；RC4係選自氫、鹵素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基 -C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C2-C6烯基、C(O)Ra、苄基、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、S(O)2NRcRd及Z-NReRf組成之群，其中、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf如上文所定義或在同一原子處結合之兩個基團RC4可形成氧原子。
因此，本發明係關於通式I化合物、其互變異構體、其水合物、式I化合物之醫藥學上適合之鹽、式I化合物之前藥及式I化合物之該等前藥、互變異構體或水合物之醫藥學上適合之鹽。
式I化合物、其鹽、其前藥、其水合物及其互變異構體即使在低濃度下亦有效抑制PDE10A。另外，相對於抑制其他磷酸二酯酶(諸如PDE3或PDE4)，其在抑制PDE10A方面之高選擇性較為突出。另外，本發明之化合物可具有上述特性ii.至viii.中之一或多者。
因此，式I化合物、其鹽、其前藥、其水合物及其互變異構體尤其適於治療生物(尤其人類生物)之可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型來治療或控制之病症及病狀。
因此，本發明亦係關於式I之羧醯胺化合物、其互變異構體、其水合物及其醫藥學上適合之鹽的用途，其係用於製造藥物，尤其為適於治療可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型來治療之病症或病狀的藥物。
本發明進一步關於一種藥物，尤其為適於治療可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型來治療之病症或病狀的藥物。該藥物包含至少一種如本文所述之式I化合物、或該化合物I之互變異構體或水合物或前藥、或該式I化合物之醫藥學上適合之鹽、或該式I化合物之互變異構體、水合物或前藥之醫藥學上適合之鹽。
術語「式I化合物」與「化合物I」作為同義語使用。
術語「前藥」意謂經活體內代謝為本發明之化合物I的化合物。前藥之典型實例描述於C.G.Wermuth(編者)：The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,San Diego,1996，第671-715頁中。該等實例包括(例如)磷酸鹽、胺甲酸鹽、胺基酸、酯、醯胺、肽、脲及其類似物。在本發明之情況下，適合前藥可為(例如)帶有OH或NH2-基團之彼等化合物I之衍生物，其中OH或NH2-基團形成酯/醯胺/肽鍵聯，亦即其中OH或NH2-基團之一個氫原子經C1-C4烷基羰基取代，例如經乙醯基、丙醯基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基或第三丁基羰基(特戊醯基)取代，經苄醯基取代，或經衍生自胺基酸(例如甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、苯丙胺酸及其類似物)之醯基取代，該醯基係經由胺基酸之羰基連接至OH或NH2-基團之氧或氮。其他適合之前藥為帶有OH-或NH2-基團之化合物I之烷基羰氧基烷基碳酸鹽或胺甲酸鹽，其中OH-或NH2-基團之一個氫原子已經式-C(=O)-O-CHRp-O-C(=O)-Rq之基團置換，其中Rp與Rq彼此獨立地為C1-C4烷基。該等碳酸鹽及胺甲酸鹽例如描述於J.Alexander、R.Cargill、S.R.Michelson、H.Schwam、J.Medicinal Chem.1988,31(2),318-322中。該等基團隨後可在代謝條件下消除且產生化合物I。因此，該等前藥及其醫藥學上可接受之鹽亦係本發明之部分。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指陽離子性或陰離子性鹽化合物，其中相對離子係衍生自醫藥學上可接受之無毒鹼或酸(包括無機或有機鹼及無機或有機酸)。
當式I化合物或其前藥或N-氧化物為酸性時，鹽可由醫藥學上可接受之無毒鹼(包括無機及有機鹼)來製備。衍生自無機鹼之鹽包括相對離子為鋁離子、銨離子、鈣離子、銅離子、鐵離子、亞鐵離子、鋰離子、鎂離子、錳離子、亞錳離子、鉀離子、鈉離子、鋅離子及其類 似物之鹽。尤其較佳者為銨離子、鈣離子、鎂離子、鉀離子及鈉離子。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽包括一級胺、二級胺及三級胺之鹽，經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)之鹽，環狀胺之鹽及鹼性離子交換樹脂之鹽，其中該等鹼性離子交換樹脂諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。
當式I化合物或其前藥或N-氧化物為鹼性時，鹽可由醫藥學上可接受之無毒酸(包括無機及有機酸)來製備。該等酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及其類似酸。尤其較佳為檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸及酒石酸。應瞭解，如本文中所使用，提及式I化合物意欲亦包括醫藥學上可接受之鹽。
本發明之化合物可呈非對映異構體混合物之形式、或兩種非對映異構體中之一種富集的非對映異構體混合物之形式、或基本上為非對映異構純化合物(非對映異構體體過量de>90%)之形式。化合物較佳呈基本上非對映異構純化合物(非對映異構體過量de>90%)之形式。此外，本發明之化合物I可呈對映異構體混合物之形式(例如呈外消旋物形式)、兩種對映異構體中之一種富集的對映異構體混合物之形式、或基本上對映異構純化合物(對映異構體過量ee>90%)之形式。較佳採 用對映異構純或非對映異構純之化合物。
此外，本發明係關於如本文所定義之化合物，其中式I中所述之一或多個原子經其穩定、較佳非放射性同位素置換(例如氫經氘置換、12C經13C置換、14N經15N置換、16O經18O置換)，且較佳其中至少一個氫原子經氘原子置換。當然，本發明之化合物所含之各別同位素多於天然存在且因此以任何方式存在於化合物I中之同位素。
呈固體形式之式I化合物及其鹽可以一種以上晶體結構存在(多晶型現象)，且亦可呈水合物或其他溶劑合物之形式。本發明包括化合物I或其鹽之任何多晶型物以及任何水合物或其他溶劑合物。
在本說明書之情況下，除非另外說明，否則術語「烷基」、「烯基」、「烷氧基」、「烯氧基」、「氟烷基」、「氟烷氧基」、「環烷基」、「氟化環烷基」、「伸烷基」、「烷二基」、「雜芳基」及由其衍生之基團，諸如「烷基羰基」、「烷基硫基」、「烷基磺醯基」、「氟烷基磺醯基」、「羥基烷基」、「氰基烷基」、「烷氧基烷基」、「烷氧基烷氧基」、「烷基硫基烷基」、「烷基硫基烷氧基」及「雜芳基甲基」表示個別基團之群。非環狀基團「烷基」、「烯基」、「烷氧基」、「烯氧基」、「氟烷基」、「氟烷氧基」、「伸烷基」、「烷二基」之群及由其衍生之基團之群始終分別包括未分支及分支的「烷基」、「烯基」、「烷氧基」、「烯氧基」、「氟烷基」、「氟烷氧基」、「伸烷基」及「烷二基」。
字首Cn-Cm-指示烴單元中碳之相應數目。除非另外指明，否則氟化取代基較佳具有一至五個相同或不同氟原子。
術語「鹵素」在各種情況下表示氟、溴、氯或碘，尤其為氟、氯或溴。
其他含義之實例為：烷基及(例如)烷基羰基、烷基硫基、烷基磺醯基、烷基硫基烷基及烷基硫基烷氧基中之烷基部分：具有一或多個C原子(例如1至4個碳 原子)之飽和、直鏈或分支鏈烴基，例如C1-C4烷基，諸如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基及1,1-二甲基乙基。
氟烷基及(例如)氟烷基磺醯基中之氟烷基部分：如上文提及之通常具有1至4個C原子，尤其為1或2個C原子之烷基(C1-C2氟烷基)，其氫原子部分或完全經氟原子置換，諸如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟-1-甲基乙基、2,2-二氟-1-甲基乙基、2,2-三氟-1-甲基乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、4-氟丁基及九氟丁基。
環烷基及(例如)環烷氧基或環烷基-C1-C4烷基中之環烷基部分：具有三個或三個以上C原子(例如3、4、5、6、7或8個碳環成員)之單環、飽和烴基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
氟化環烷基：具有三個或三個以上C原子(例如3、4、5、6或7個碳環成員)之單環飽和烴基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，其中至少一個(例如1、2、3、4、5或6個)氫原子經氟原子置換，實例包括1-氟環丙基、2-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、1,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基等。
環烷氧基：經由氧原子連接之如上文所定義之環烷基，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧基。
環烷基烷基：經由伸烷基(尤其經由亞甲基、1,1-伸乙基或1,2-伸乙基)連接之如上文所定義之環烷基，例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基。
烯基及(例如)烯氧基中之烯基部分：具有兩個或兩個以上C原子(例如2至6個、2至4個碳原子)且在任何位置具有一個C=C雙鍵之單不 飽和、直鏈或分支鏈烴基，例如C2-C4烯基，諸如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基及2-甲基-2-丙烯基。
烷氧基或(例如)烷氧基烷基及烷氧基烷氧基中之烷氧基部分：較佳具有1至4個C原子之如上文所定義之烷基，其經由O原子連接至分子之其餘部分：例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基。
氟烷氧基：如上文所述之烷氧基，其中此等基團之氫原子部分或完全經氟原子置換，亦即例如C1-C4氟烷氧基，尤其為C1-C2氟烷氧基，諸如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基，尤其為氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
羥基烷基：通常具有1至4個C原子之烷基，其中一個氫原子經OH基團置換。其實例為CH2-OH、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥丙基、2-羥丙基、1-甲基-1-羥乙基、1-甲基-2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、1-甲基-2-羥丙基、1,1-二甲基-2-羥乙基、1-甲基-1-羥丙基等。
氰基烷基：通常具有1至4個C原子之烷基，其中一個氫原子經CN基團置換。其實例為CH2-CN、1-氰基乙基、2-氰基乙基、1-氰基丙基、2-氰基丙基、1-甲基-1-氰基乙基、1-甲基-2-氰基乙基、3-氰基丙基、2-氰基丁基、3-氰基丁基、4-氰基丁基、1-甲基-2-氰基丙基、1,1-二甲基-2-氰基乙基、1-甲基-1-氰基丙基等。
烷氧基烷基：通常具有1至4個C原子之烷基，其中一個氫原子經 通常具有1至4個C原子之烷氧基置換。其實例為CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(正丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(正丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1,1-二甲基乙氧基)丁基等。
烷氧基烷氧基：在烷氧基及經由O原子連接至分子之其餘部分的烷基部分中通常具有1至4個C原子之如上文所定義之烷氧基烷基：其實例為OCH2-OCH3、OCH2-OC2H5、正丙氧基甲氧基、OCH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲氧基、(1-甲基丙氧基)甲氧基、(2-甲基丙氧基)甲氧基、OCH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙氧基、2-(乙氧基)乙氧基、2-(正丙氧基)乙氧基、2-(1-甲基乙氧基)乙氧基、2-(正丁氧基)乙氧基、2-(1-甲基丙氧基)乙氧基、2-(2-甲基丙氧基)乙氧基、2-(1,1-二 甲基乙氧基)乙氧基等。
烷基羰基：較佳具有1至4個C原子之如上文所定義之烷基，其經由羰基連接至分子之其餘部分，例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、特戊醯基及其類似基團。
烷基硫基及烷基硫基烷基與烷基硫基烷氧基中之烷基硫基：較佳具有1至4個C原子之如上文所定義之烷基，其經由S原子連接至分子之其餘部分，例如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基及其類似基團。
烷基磺醯基：較佳具有1至4個C原子之如上文所定義之烷基，其經由SO2基團連接至分子之其餘部分，例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基及其類似基團。
氟烷基硫基：較佳具有1至4個C原子之如上文所定義之氟烷基，其經由S原子連接至分子之其餘部分，例如氟甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、2-氟乙基硫基、2,2-二氟乙基硫基、2,2,2-三氟乙基硫基、五氟乙基硫基、2-氟丙基硫基、3-氟丙基硫基、2,2-二氟丙基硫基、2,3-二氟丙基硫基及七氟丙基硫基。
氟烷基磺醯基：較佳具有1至4個C原子之如上文所定義之氟烷基，其經由SO2原子連接至分子之其餘部分，例如氟甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、2-氟乙基磺醯基、2,2-二氟乙基磺醯基、2,2,2-三氟乙基磺醯基、五氟乙基磺醯基、2-氟丙基磺醯基、3-氟丙基磺醯基、2,2-二氟丙基磺醯基、2,3-二氟丙基磺醯基及七氟丙基磺醯基。
烷基硫基烷基：通常具有1至4個C原子之烷基，其中一個氫原子經通常具有1至4個C原子之烷基硫基置換。其實例為CH2-SCH3、CH2-SC2H5、正丙基硫基甲基、CH2-SCH(CH3)2、正丁基硫基甲基、(1-甲基丙硫基)甲基、(2-甲基丙硫基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-(甲基硫基) 乙基、2-(乙基硫基)乙基、2-(正丙基硫基)乙基、2-(1-甲基乙基硫基)乙基、2-(正丁基硫基)乙基、2-(1-甲基丙基硫基)乙基、2-(2-甲基丙基硫基)乙基、2-(1,1-二甲基乙基硫基)乙基、2-(甲基硫基)丙基、2-(乙基硫基)丙基、2-(正丙基硫基)丙基、2-(1-甲基乙基硫基)丙基、2-(正丁基硫基)丙基、2-(1-甲基丙基硫基)丙基、2-(2-甲基丙基硫基)丙基、2-(1,1-二甲基乙基硫基)丙基、3-(甲基硫基)丙基、3-(乙基硫基)丙基、3-(正丙基硫基)丙基、3-(1-甲基乙基硫基)丙基、3-(正丁基硫基)丙基、3-(1-甲基丙基硫基)丙基、3-(2-甲基丙基硫基)丙基、3-(1,1-二甲基乙基硫基)丙基、2-(甲基硫基)丁基、2-(乙基硫基)丁基、2-(正丙基硫基)丁基、2-(1-甲基乙基硫基)丁基、2-(正丁基硫基)丁基、2-(1-甲基丙基硫基)丁基、2-(2-甲基丙基硫基)丁基、2-(1,1-二甲基乙基硫基)丁基、3-(甲基硫基)丁基、3-(乙基硫基)丁基、3-(正丙基硫基)丁基、3-(1-甲基乙基硫基)丁基、3-(正丁基硫基)丁基、3-(1-甲基丙基硫基)丁基、3-(2-甲基丙基硫基)丁基、3-(1,1-二甲基乙基硫基)丁基、4-(甲基硫基)丁基、4-(乙基硫基)丁基、4-(正丙基硫基)丁基、4-(1-甲基乙基硫基)丁基、4-(正丁基硫基)丁基、4-(1-甲基丙基硫基)丁基、4-(2-甲基丙基硫基)丁基、4-(1,1-二甲基乙基硫基)丁基等。
「伸烷基」或「烷二基」：通常具有1至4個碳原子之飽和烴鏈，諸如亞甲基(-CH2-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2-)、1,1-乙烷二基(-CH(CH3)-)、1,2-丙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基、1,2-丁烷二基、1,3-丁烷二基、1-甲基-1,2-丙烷二基、2-甲基-1,3-丙烷二基、1-甲基-1,1-乙烷二基、1-甲基-1,2-丙烷二基等。
飽和或部分不飽和4至7員單碳環基包括如上文所定義之環烷基及通常具有4至7個碳原子作為環成員之環烯基，例如1-環丁烯-1-基、2-環丁烯基、1-環戊烯基、2-環戊烯基、1-環己烯基、2-環己烯基、3-環己烯基、1-環庚烯基、2-環庚烯基、3-環庚烯基。
飽和或部分不飽和7至10員雙碳環基包括通常具有7至10個碳原子作為環成員之雙環碳環基，且其為飽和的或具有一或多個(例如一或兩個)C=C雙鍵，或其包括其中雙鍵為稠合苯環之一部分的單不飽和碳環，例如雙環[2,2,1]-1-庚基、雙環[2,2,1]-2-庚基、雙環[2,2,1]-7-庚基、雙環[3,3,0]-1-辛基、雙環[3,3,0]-2-辛基、雙環[3,3,0]-3-辛基、雙環[2,2,2]-1-辛基、雙環[2,2,2]-2-辛基、雙環[3,2,1]-1-辛基、雙環[3,2,1]-2-辛基、雙環[3,2,1]-6-辛基、雙環[3,2,1]-8-辛基、雙環[4,3,0]-1-壬基、雙環[4,3,0]-2-壬基、雙環[4,3,0]-3-壬基、雙環[4,3,0]-7-壬基、雙環[4,3,0]-8-壬基、雙環[4,4,0]-1-癸基、雙環[4,4,0]-2-癸基、雙環[4,4,0]-3-癸基、雙環[2,2,1]-庚-2-烯-1-基、雙環[2,2,1]-庚-2-烯-2-基、雙環[2,2,1]-庚-2-烯-5-基、雙環[2,2,1]-庚-2-烯-7-基、雙環[2,2,2]-辛-2-烯-1-基、雙環[2,2,2]-辛-2-烯-2-基、雙環[2,2,2]-辛-2-烯-5-基、雙環[2,2,2]-辛-2-烯-7-基、雙環[3,3,0]-2-辛烯-1-基、雙環[3,3,0]-2-辛烯-2-基、雙環[3,3,0]-2-辛烯-3-基、雙環[3,3,0]-2-辛烯-4-基、雙環[3,3,0]-2-辛烯-5-基、雙環[3,3,0]-2-辛烯-6-基、雙環[3,3,0]-2-辛烯-7-基、雙環[3,3,0]-2-辛烯-8-基、茚-1-基、茚-2-基、茚-4-基、茚-6-基、四氫-1-萘基、四氫-2-萘基、四氫-5-萘基、四氫-6-萘基等。
雜環基：可為飽和或部分不飽和的雜環基，且其可為通常具有3、4、5、6、7或8個環原子之單環雜環基或通常具有7、8、9或10個環原子之雜雙環基，其中除碳原子作為環成員之外，通常1、2、3或4個(尤其1、2或3個)環原子為諸如N、S或O之雜原子或諸如S(=O)或S(=O)2之雜原子基團。
飽和雜單環之實例尤其為：- 通常具有3、4、5、6或7個環原子之飽和雜單環基，其中除碳原子作為環成員之外，通常1、2或3個環原子為諸如N、S或O之雜原子。此等飽和雜單環基包括例如： C鍵結之3或4員飽和環，諸如2-環氧乙烷基、2-氧雜環丁烷基、3-氧雜環丁烷基、2-氮丙啶基、3-硫雜環丁烷基、1-氮雜環丁烷基、2-氮雜環丁烷基。
C鍵結之5員飽和環，諸如四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、四氫吡咯-2-基、四氫吡咯-3-基、四氫吡唑-3-基、四氫吡唑-4-基、四氫異噁唑-3-基、四氫異噁唑-4-基、四氫異噁唑-5-基、1,2-氧硫雜環戊烷-3-基、1,2-氧硫雜環戊烷-4-基、1,2-氧硫雜環戊烷-5-基、四氫異噻唑-3-基、四氫異噻唑-4-基、四氫異噻唑-5-基、1,2-二硫雜環戊烷-3-基、1,2-二硫雜環戊烷-4-基、四氫咪唑-2-基、四氫咪唑-4-基、四氫噁唑-2-基、四氫噁唑-4-基、四氫噁唑-5-基、四氫噻唑-2-基、四氫噻唑-4-基、四氫噻唑-5-基、1,3-二氧雜環戊烷-2-基、1,3-二氧雜環戊烷-4-基、1,3-氧硫雜環戊烷-2-基、1,3-氧硫雜環戊烷-4-基、1,3-氧硫雜環戊烷-5-基、1,3-二硫雜環戊烷-2-基、1,3-二硫雜環戊烷-4-基、1,3,2-二氧硫雜環戊烷-4-基。
C鍵結之6員飽和環，諸如：四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氫硫哌喃-2-基、四氫硫哌喃-3-基、四氫硫哌喃-4-基、1,3-二氧雜環己烷-2-基、1,3-二氧雜環己烷-4-基、1,3-二氧雜環己烷-5-基、1,4-二氧雜環己烷-2-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基、1,4-二噻烷-2-基、1,3-氧硫雜環己烷-2-基、1,3-氧硫雜環己烷-4-基、1,3-氧硫雜環己烷-5-基、1,3-氧硫雜環己烷-6-基、1,4-氧硫雜環己烷-2-基、1,4-氧硫雜環己烷-3-基、1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、六氫嘧啶-2-基、六氫嘧啶-4-基、六氫嘧啶-5-基、六氫吡嗪-2-基、六氫噠嗪-3-基、六氫噠嗪-4-基、四氫-1,3-噁嗪-2-基、四氫-1,3-噁嗪-4-基、四氫-1,3-噁嗪-5-基、四氫-1,3- 噁嗪-6-基、四氫-1,3-噻嗪-2-基、四氫-1,3-噻嗪-4-基、四氫-1,3-噻嗪-5-基、四氫-1,3-噻嗪-6-基、四氫-1,4-噻嗪-2-基、四氫-1,4-噻嗪-3-基、四氫-1,4-噁嗪-2-基、四氫-1,4-噁嗪-3-基、四氫-1,2-噁嗪-3-基、四氫-1,2-噁嗪-4-基、四氫-1,2-噁嗪-5-基、四氫-1,2-噁嗪-6-基。
N鍵結之5員飽和環，諸如：四氫吡咯-1-基、四氫吡唑-1-基、四氫異噁唑-2-基、四氫異噻唑-2-基、四氫咪唑-1-基、四氫噁唑-3-基、四氫噻唑-3-基。
N鍵結之6員飽和環，諸如：哌啶-1-基、六氫嘧啶-1-基、六氫吡嗪-1-基、六氫-噠嗪-1-基、四氫-1,3-噁嗪-3-基、四氫-1,3-噻嗪-3-基、四氫-1,4-噻嗪-4-基、四氫-1,4-噁嗪-4-基、四氫-1,2-噁嗪-2-基。
- 通常具有4、5、6或7個環原子之不飽和雜單環基，其中除碳原子作為環成員之外，通常1、2或3個環原子為諸如N、S或O之雜原子。此等不飽和雜單環基包括例如：C鍵結之5員部分不飽和環，諸如：2,3-二氫呋喃-2-基、2,3-二氫呋喃-3-基、2,5-二氫呋喃-2-基、2,5-二氫呋喃-3-基、4,5-二氫呋喃-2-基、4,5-二氫呋喃-3-基、2,3-二氫噻吩-2-基、2,3-二氫噻吩-3-基、2,5-二氫噻吩-2-基、2,5-二氫噻吩-3-基、4,5-二氫噻吩-2-基、4,5-二氫噻吩-3-基、2,3-二氫-1H-吡咯-2-基、2,3-二氫-1H-吡咯-3-基、2,5-二氫-1H-吡咯-2-基、2,5-二氫-1H-吡咯-3-基、4,5-二氫-1H-吡咯-2-基、4,5-二氫-1H-吡咯-3-基、3,4-二氫-2H-吡咯-2-基、3,4-二氫-2H-吡咯-3-基、3,4-二氫-5H-吡咯-2-基、3,4-二氫-5H-吡咯-3-基、4,5-二氫-1H-吡唑-3-基、4,5-二氫-1H-吡唑-4-基、4,5-二氫-1H-吡唑-5-基、2,5-二氫-1H-吡唑-3-基、2,5-二氫-1H-吡唑-4-基、2,5-二氫-1H-吡唑-5-基、4,5-二氫異噁唑-3-基、4,5-二氫異噁唑-4-基、4,5-二氫異噁唑-5-基、2,5-二氫異噁唑-3-基、2,5-二氫異 噁唑-4-基、2,5-二氫異噁唑-5-基、2,3-二氫異噁唑-3-基、2,3-二氫異噁唑-4-基、2,3-二氫異噁唑-5-基、4,5-二氫異噻唑-3-基、4,5-二氫異噻唑-4-基、4,5-二氫異噻唑-5-基、2,5-二氫異噻唑-3-基、2,5-二氫異噻唑-4-基、2,5-二氫異噻唑-5-基、2,3-二氫異噻唑-3-基、2,3-二氫異噻唑-4-基、2,3-二氫異噻唑-5-基、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基、4,5-二氫-1H-咪唑-4-基、4,5-二氫-1H-咪唑-5-基、2,5-二氫-1H-咪唑-2-基、2,5-二氫-1H-咪唑-4-基、2,5-二氫-1H-咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-咪唑-2-基、2,3-二氫-1H-咪唑-4-基、4,5-二氫噁唑-2-基、4,5-二氫噁唑-4-基、4,5-二氫噁唑-5-基、2,5-二氫噁唑-2-基、2,5-二氫噁唑-4-基、2,5-二氫噁唑-5-基、2,3-二氫噁唑-2-基、2,3-二氫噁唑-4-基、2,3-二氫噁唑-5-基、4,5-二氫噻唑-2-基、4,5-二氫噻唑-4-基、4,5-二氫噻唑-5-基、2,5-二氫噻唑-2-基、2,5-二氫噻唑-4-基、2,5-二氫噻唑-5-基、2,3-二氫噻唑-2-基、2,3-二氫噻唑-4-基、2,3-二氫噻唑-5-基、1,3-間二氧雜環戊烯-2-基、1,3-間二氧雜環戊烯-4-基、1,3-二硫雜環戊烯-2-基、1,3-二硫雜環戊烯-4-基、1,3-氧硫雜環戊烯-2-基、1,3-氧硫雜環戊烯-4-基、1,3-氧硫雜環戊烯-5-基。
C鍵結之6員部分不飽和環，諸如：2H-3,4-二氫哌喃-6-基、2H-3,4-二氫哌喃-5-基、2H-3,4-二氫哌喃-4-基、2H-3,4-二氫哌喃-3-基、2H-3,4-二氫哌喃-2-基、2H-3,4-二氫硫哌喃-6-基、2H-3,4-二氫硫哌喃-5-基、2H-3,4-二氫硫哌喃-4-基、2H-3,4-二氫硫哌喃-3-基、2H-3,4-二氫硫哌喃-2-基、1,2,3,4-四氫吡啶-6-基、1,2,3,4-四氫吡啶-5-基、1,2,3,4-四氫吡啶-4-基、1,2,3,4-四氫吡啶-3-基、1,2,3,4-四氫吡啶-2-基、2H-5,6-二氫哌喃-2-基、2H-5,6-二氫哌喃-3-基、2H-5,6-二氫哌喃-4-基、2H-5,6-二氫哌喃-5-基、2H-5,6-二氫哌喃-6-基、2H-5,6-二氫硫哌喃-2-基、2H-5,6-二氫硫哌喃-3-基、2H-5,6-二氫硫哌喃-4-基、2H-5,6-二氫硫哌喃-5-基、2H-5,6-二氫 硫哌喃-6-基、1,2,5,6-四氫吡啶-2-基、1,2,5,6-四氫吡啶-3-基、1,2,5,6-四氫吡啶-4-基、1,2,5,6-四氫吡啶-5-基、1,2,5,6-四氫吡啶-6-基、2,3,4,5-四氫吡啶-2-基、2,3,4,5-四氫吡啶-3-基、2,3,4,5-四氫吡啶-4-基、2,3,4,5-四氫吡啶-5-基、2,3,4,5-四氫吡啶-6-基、4H-哌喃-2-基、4H-哌喃-3-基、4H-哌喃-4-基、4H-硫哌喃-2-基、4H-硫哌喃-3-基、4H-硫哌喃-4-基、1,4-二氫吡啶-2-基、1,4-二氫吡啶-3-基、1,4-二氫吡啶-4-基、2H-哌喃-2-基、2H-哌喃-3-基、2H-哌喃-4-基、2H-哌喃-5-基、2H-哌喃-6-基、2H-硫哌喃-2-基、2H-硫哌喃-3-基、2H-硫哌喃-4-基、2H-硫哌喃-5-基、2H-硫哌喃-6-基、1,2-二氫吡啶-2-基、1,2-二氫吡啶-3-基、1,2-二氫吡啶-4-基、1,2-二氫吡啶-5-基、1,2-二氫吡啶-6-基、3,4-二氫吡啶-2-基、3,4-二氫吡啶-3-基、3,4-二氫吡啶-4-基、3,4-二氫吡啶-5-基、3,4-二氫吡啶-6-基、2,5-二氫吡啶-2-基、2,5-二氫吡啶-3-基、2,5-二氫吡啶-4-基、2,5-二氫吡啶-5-基、2,5-二氫吡啶-6-基、2,3-二氫吡啶-2-基、2,3-二氫吡啶-3-基、2,3-二氫吡啶-4-基、2,3-二氫吡啶-5-基、2,3-二氫吡啶-6-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-3-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-4-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-5-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-6-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-3-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-4-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-5-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-6-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-3-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-3-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁嗪-5-基、 2H-3,4-二氫-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-6-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-3-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-4-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-5-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-6-基、3,4,5,6-四氫噠嗪-3-基、3,4,5,6-四氫噠嗪-4-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-3-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-4-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-5-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-6-基、1,2,3,6-四氫噠嗪-3-基、1,2,3,6-四氫噠嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-噁嗪-2-基、4H-5,6-二氫-1,3-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氫-1,3-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻嗪-2-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻嗪-6-基、3,4,5-6-四氫嘧啶-2-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-4-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-5-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-6-基、1,2,3,4-四氫吡嗪-2-基、1,2,3,4-四氫吡嗪-5-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-2-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-4-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-6-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-2-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-3-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-5-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,3-噻嗪-2-基、2H-1,3-噻嗪-4-基、2H-1,3-噻嗪-5-基、2H-1,3-噻嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噻嗪-2-基、4H-1,3-噻嗪-4-基、4H-1,3-噻嗪-5-基、4H-1,3-噻嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噻嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噻嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、2H-1,4-噻嗪-2-基、2H-1,4-噻嗪-3-基、2H-1,4-噻嗪-5-基、2H-1,4-噻嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噻嗪-2-基、4H-1,4-噻嗪-3-基、1,4-二氫噠嗪-3-基、1,4-二氫噠嗪-4-基、1,4-二氫噠嗪-5-基、1,4-二氫噠嗪- 6-基、1,4-二氫吡嗪-2-基、1,2-二氫吡嗪-2-基、1,2-二氫吡嗪-3-基、1,2-二氫吡嗪-5-基、1,2-二氫吡嗪-6-基、1,4-二氫嘧啶-2-基、1,4-二氫嘧啶-4-基、1,4-二氫嘧啶-5-基、1,4-二氫嘧啶-6-基、3,4-二氫嘧啶-2-基、3,4-二氫嘧啶-4-基、3,4-二氫嘧啶-5-基或3,4-二氫嘧啶-6-基。
N鍵結之5員部分不飽和環，諸如：2,3-二氫-1H-吡咯-1-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、4,5-二氫-1H-吡唑-1-基、2,5-二氫-1H-吡唑-1-基、2,3-二氫-1H-吡唑-1-基、2,5-二氫異噁唑-2-基、2,3-二氫異噁唑-2-基、2,5-二氫異噻唑-2-基、2,3-二氫異噁唑-2-基、4,5-二氫-1H-咪唑-1-基、2,5-二氫-1H-咪唑-1-基、2,3-二氫-1H-咪唑-1-基、2,3-二氫噁唑-3-基、2,3-二氫噻唑-3-基。
N鍵結之6員部分不飽和環，諸如：1,2,3,4-四氫吡啶-1-基、1,2,5,6-四氫吡啶-1-基、1,4-二氫吡啶-1-基、1,2-二氫吡啶-1-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-2-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-2-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-2-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-1-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-2-基、1,2,3,6-四氫噠嗪-1-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氫吡嗪-1-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-3-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-4-基、2H-1,2-噁嗪-2-基、2H-1,2-噻嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噻嗪-4-基、1,4-二氫噠嗪-1-基、1,4-二氫吡嗪-1-基、1,2-二氫吡嗪-1-基、1,4-二氫嘧啶-1-基或3,4-二氫嘧啶-3-基。
飽和或部分不飽和雜雙環之實例尤其為對應於飽和或部分不飽和雙碳環基之基團，其中1、2或3個CH或CH2部分基團經N、NH、O、S、S(=O)或S(=O)2置換，諸如2-氧雜-6-氮雜螺-[3,4]辛基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜雙環 [3.2.1]辛基、二氫吲哚基、二氫吲哚嗪基、二氫異吲哚基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、烯基及烷基。
雜芳基：5或6員芳族雜單環基(亦稱為5或6員單環雜芳基)，除碳原子作為環成員之外，其通常具有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子作為環成員，且其尤其具有1、2、3或4個氮原子或選自氧及硫之雜原子且適當時具有1或2個氮原子作為環成員；及8至10員芳族雜雙環基(亦稱為8至10員雙環雜芳基)，除碳原子作為環成員之外，其通常具有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子作為環成員，且其尤其具有1、2、3或4個氮原子或選自氧及硫之雜原子且適當時具有1或2個氮原子作為環成員：例如C鍵結之5員單環雜芳基，其具有1、2或3或4個氮原子或選自氧及硫之雜原子且適當時具有1、2或3個氮原子作為環成員，諸如：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4，-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基。
C鍵結之6員單環雜芳基，其具有1、2或3個氮原子作為環成員，諸如：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,4,5-四嗪-3-基。
N鍵結之5員雜芳族基團，其具有1、2、3或4個氮原子作為環成 員，諸如：吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、四唑-1-基。
雙環8至10員雜芳基，該雜芳基具有上述5或6員雜芳族環中之一者及與其稠合之另一芳族碳環或5或6員雜環，例如稠合苯、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶或嘧啶環。此等雙環雜芳基包括例如喹啉基、異喹啉基、啉基、吲哚基、吲哚嗪基、異吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基及1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基。
雜芳基烷基：如上文所定義之雜芳基，其經由伸烷基(尤其經由亞甲基、1,1-伸乙基或1,2-伸乙基)連接至分子之其餘部分。
在本發明之情況下，表述「視情況經取代」意謂各別部分未經取代或具有1、2或3個(尤其1個)選自以下之取代基：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4-鹵烷基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7環烷基、COO-C1-C6烷基、CONH2、CONH-C1-C6烷基、SO2NH-C1-C6烷基、CON-(C1-C6烷基)2、SO2N-(C1-C6烷基)2、NH-SO2-C1-C6烷基、NH-CO-C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基、O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-雜芳基、SO2NH-雜芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-雜芳基及NH-CO-雜芳基，其中最後提及之11個基團中之苯基及雜芳基係未經取代或可具有1、2或3個選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基之取代基。
本發明之一個實施例係關於式I化合物，其中Q為O或S； X1為N或CH；X2為O或S；R1為部分基團Y1-Cyc1；R2係選自氫、鹵素、OH、C1-C4烷基、三甲基矽烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C7環烷基、氟化C3-C7環烷基、C3-C7環烷氧基、CN及NRx1Rx2組成之群；Rx1及Rx2彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基及C3-C6環烷基組成之群；R3為部分基團Y3-Cyc3；R4為未經取代之C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6環烷基、氟化C3-C7環烷基或帶有一或兩個基團R44之C1-C4烷基，R44係選自C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、CN、OH、NRx3Rx4、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、3至10員飽和之C結合單環或雙環雜環基、3至10員飽和之C結合單環或雙環雜環氧基組成之群，其中該等基團中之最後四個基團係未經取代、經部分或完全氟化及/或帶有1、2或4個選自OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基組成之群之基團，且其中C結合雜環基及C結合雜環氧基具有1、2、3或4個選自O、N、S、SO及SO2組成之群之雜原子或含雜原子基團作為環成員；其中Rx3及Rx4彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基及C3-C6環烷基組成之群，或NRx3Rx4為飽和之N結合3至7員氮雜環，其可另外具有1、2或3個選自O、N、S、SO及SO2組成之群之相同或不同雜原子或含雜原子基團作為環成員且其可帶有1、2、3、4、5或6個選自鹵素、OH、C1-C4烷基 及C1-C4烷氧基組成之群之取代基；Y1、Y3彼此獨立地選自化學鍵、CH2、O、O-CH2、C(O)O、C(O)、NRy、NRy-CH2、S(O)2-NRy、C(O)-NRy、S、S(O)、S(O)2、C(O)-O-CH2、C(O)-NRy-CH2、1,2-乙烷二基、1,2-乙烯二基或1,2-乙炔二基組成之群，其中Ry係選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4氟烷基磺醯基組成之群；Cyc1、Cyc3彼此獨立地選自苯基、萘基、C3-C8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜單環基團、飽和或部分不飽和7至10員雜雙環基團、5或6員單環雜芳基及8至10員雙環雜芳基組成之群，其中飽和或部分不飽和雜單環及雜雙環基團具有含有1、2、3或4個選自O、S、SO、SO2及N組成之群之雜原子的基團作為環成員且其中5或6員單環雜芳基及8至10員雙環雜芳基具有1、2、3或4個選自O、S及N組成之群之雜原子作為環成員，其中C3-C8環烷基、飽和或部分不飽和雜單環及雜雙環基團係未經取代或帶有1、2、3、4或5個基團RC1或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個基團RC1；其中苯基、萘基、飽和或部分不飽和雜單環與雜雙環基團及單環與雙環雜芳族基團係未經取代或帶有1、2、3、4或5個基團RC3或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個基團RC3；其中RC1係選自鹵素、OH、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基磺醯基、C(O)Ra、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRd及Z-NReRf組成之群，其中Ra、Rh彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基及C1-C4氟烷基組成之群，Rb、Rg彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基及C1-C4氟烷基 組成之群，Rc、Rd彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基組成之群，Re、Rf彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基組成之群，Z為共價鍵或C1-C4-烷二基，或在相鄰碳原子處結合之兩個基團RC1可形成稠合5或6員碳環基團或具有1、2或3個選自O、S及N組成之群之雜原子作為環成員之稠合5或6員雜環基團；或在同一碳原子處結合之兩個基團RC1可形成螺5或6員碳環基團或具有1或2個選自O、S及N組成之群之雜原子作為環成員之螺5或6員雜環基團，或在同一碳原子處結合之兩個基團RC1可形成氧原子，其中稠合及螺基團係未經取代或帶有1、2、3或4個基團RC4；Y'為化學鍵、CH2、O、O-CH2、C(O)、S(O)2、NRy'、NRy'-CH2或NRy'-S(O)2，其中Ry'係選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4氟烷基磺醯基組成之群；RC2為選自苯基、3至7員飽和或部分不飽和單碳環基團、具有1、2或3個選自O、S及N組成之群之雜原子作為環成員之3至7員飽和或部分不飽和雜單環基團及具有1、2或3個選自O、S及N組成之群之雜原子作為環成員之5或6員雜芳族基團組成之群之碳環或雜環基團，其中碳環及雜環基團係未經取代或帶有1、2、3、4或5個基團RC4；RC3係選自鹵素、OH、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基磺醯基、C(O)Ra、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、 S(O)2NRcRd及Z-NReRf組成之群，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh具有與上文所定義相同之含義，或在相鄰碳原子處結合之兩個基團RC3可形成飽和或部分不飽和之稠合5或6員碳環基團或具有1、2或3個選自O、S及N組成之群之雜原子作為環成員之飽和或部分不飽和之稠合5或6員雜環基團，其中該碳環及雜環基團係未經取代或帶有1、2、3、4或5個基團RC4；RC4係選自氫、鹵素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C2-C6烯基、C(O)Ra、苄基、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、S(O)2NRcRd及Z-NReRf組成之群，其中Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf如上文所定義或在同一原子處結合之兩個基團RC4可形成氧原子；及其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物及其醫藥學上可接受之鹽。
關於其作為PDE10A抑制劑之用途而言，變數Q、X1、X2、Y1、Y3、R1、R2、R3、R4、Cyc1及Cyc3較佳具有以下含義，其中基於其自身及與至少一者其他變數或所有變數組合來考慮，此等變數表示式I化合物之特殊構型：在本發明之特定實施例中，變數X1為CH。
在本發明之其他特定實施例中，變數X1為N。
在本發明之其他特定實施例中，變數X3為S。
在本發明之其他特定實施例中，變數Q為O。
在本發明之其他特定實施例中，X1為N且X2為S。
又在其他特定較佳實施例中，X1為N且X2為O。
在本發明之特定較佳實施例中，X1為N、X2為S且Q為O，亦即式 I可由下式I.A來描述：
其中R1、R2、R3及R4如本文中所述。
又在本發明之其他特定較佳實施例中，X1為N、X2為O且Q為O，亦即式I可由下式I.B來描述：
其中R1、R2、R3及R4如本文中所述。
又在本發明之其他特定較佳實施例中，X1為CH、X2為S且Q為O，亦即式I可由下式I.C來描述：
其中R1、R2、R3及R4如本文中所述。
又在本發明之其他特定較佳實施例中，X1為CH、X2為O且Q為O，亦即式I可由下式I.D來描述：
其中R1、R2、R3及R4如本文中所述。
在部分基團Y1-Cyc1中，亦即在式I、I.A、I.B、I.C及I.D之基團R1中，二價基團Y1尤其選自化學鍵、O、NH、CH2、1,2-乙烯基、乙炔基、C(O)、NHCH2、C(O)NH及C(O)NHCH2組成之群，更尤其選自O、NH及化學鍵組成之群。Y1尤其為化學鍵。
在Y1-Cyc1部分基團中，亦即在式I、I.A、I.B、I.C及I.D之基團R1中，環狀基團Cyc1尤其選自以下群組(i)與(ii)之基團：(i)群組(i)基團係選自飽和4、5、6、7或8員雜單環及飽和7、8、9或10員雜雙環組成之群，其中雜單環及雜雙環具有一個氮或氧原子作為環成員且可具有另一個選自O、S、S(=O)、S(=O)2及N組成之群之雜原子或雜原子基團作為環成員，其中飽和雜單環及飽和雜雙環係未經取代或帶有1、2、3、4或5個基團RC1，尤其為1、2或3個基團RC1或一個基團Y'-RC2與0、1、2、3或4個基團RC1，尤其為0、1或2個基團RC1，其中RC1、RC2及Y'如本文中所定義且其中Y'尤其為化學鍵；(ii)群組(ii)基團係選自苯基、5或6員單環雜芳基及9或10員雙環雜芳基組成之群，其中雜芳基具有一個選自O、S及N之雜原子作為環成員且視情況具有另一或兩個氮原子作為環成員，其中苯基及雜芳基係未經取代或彼此獨立地帶有1、2、3、4或5個基團RC3，尤其為1、2或3個基團RC3或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個基團RC3，尤其為0、1或2個基團RC3。
在實施例之第一特定群組中，Cyc1為群組(i)基團。
若Cyc1為群組(i)基團，則Y1尤其選自一單鍵、O及NH。就此而言，RC1較佳選自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2組成之群。就此而言，RC2較佳選自苯基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、氟化C3-C6環烷基及具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子作為環成員之5或6員飽和雜單環基團組成之群，其中苯基、飽和雜單環基團係未經取代或帶有1、2或3個較佳選自氟、 氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2之基團RC4。
若Cyc1為群組(i)基團，則部分基團Cyc1尤其為未經取代之環狀基團或帶有1或2個基團RC1之環狀基團。
若Cyc1為群組(i)基團，則Cyc1尤其為飽和4、5、6或7員雜單環，其中雜單環具有一個氮或氧原子作為環成員且可具有另一個選自O、S、S(=O)、S(=O)2及N組成之群之雜原子或雜原子基團作為環成員，其中飽和雜單環係未經取代或帶有1、2或3個基團RC1，其中RC1如本文中所定義。
若Cyc1為群組(i)基團，部分基團Y1-Cyc1更尤其選自1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、4-羥基哌啶-1-基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基、1-哌嗪基甲基、4-甲基-1-哌嗪基甲基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、嗎啉-4-基、嗎啉-4-基甲基、嗎啉-4-基羰基、氮雜環庚烷-1-基、1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基、硫嗎啉-4-基、1-側氧基硫嗎啉-4-基、N-(氧雜環丁烷-3-基)胺基、1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基及氧雜環丁烷-3-基胺基組成之群。
若Cyc1為群組(i)基團，則部分基團Y1-Cyc1尤其為4-嗎啉基、氧雜環丁烷-3-基胺基或4-嗎啉基甲基。
在實施例之另一特定群組中，Cyc1為群組(ii)基團。
若Cyc1為群組(ii)基團，則Y1尤其為一單鍵。
就此而言，RC3較佳選自氟、氯、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C1-C4烷基磺醯基胺基、C1-C4烷胺基、二-C1-C4烷胺基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NH2及NH2組成之群，尤其選自氟、氯、OH、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-甲氧基乙基、C(O)NH2、C(O)OCH3及NH2組成之群，或若Cyc1為苯基，則與相鄰碳原子結合之兩個基團 RC3連同其所結合之苯環一起形成雙環雜環基團，其係選自2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧雜環戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧雜環戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧雜環己烷-5-基、苯并-1,4-二氧雜環己烷-6-基、苯并-1,5-二氧雜環庚烷-6-基及苯并-1,4-二氧雜環庚烷-7-基組成之群。就此而言，RC2較佳選自苯基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、氟化C3-C6環烷基及具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子作為環成員之5或6員飽和或芳族雜單環基團(諸如1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、1-吡唑基或1-咪唑基)組成之群，其中苯基飽和或芳族雜單環基團係未經取代或帶有1、2或3個基團RC4，其係如上文所定義且較佳選自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2組成之群。
若Cyc1為群組(ii)基團，則部分基團Y1-Cyc1尤其選自由苯基；選自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基組成之群之5或6員單環雜芳基；選自吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,3-苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并吡唑基、苯并噻吩基及苯并呋喃基組成之群之9或10員雙環雜芳基組成之群；其中苯基、單環及雙環雜芳基係未經取代或帶有1、2或3個基團RC3，其尤其選自氟、氯、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C1-C4烷基磺醯基胺基、C1-C4烷胺基、二-C1-C4烷胺基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NH2及NH2組成之群，尤其選自氟、氯、OH、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-甲氧基乙基、C(O)NH2、C(O)OCH3及NH2組成之群或帶有一個基團Y'-RC2，其中Y為一鍵、CH2或C(O)且RC2尤其為1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、1-吡唑基或1-咪唑基，或若Cyc1為 苯基，則與相鄰碳原子結合之兩個基團RC3連同其所結合之苯環一起形成雙環雜環基團，其尤其選自2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧雜環戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧雜環戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧雜環己烷-5-基、苯并-1,4-二氧雜環己烷-6-基、苯并-1,5-二氧雜環庚烷-6-基及苯并-1,4-二氧雜環庚烷-7-基。
若Cyc1為群組(ii)基團，則Cyc1更尤其選自由苯基及選自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基之5或6員雜芳基組成之群，其中苯基及5或6員雜芳基係未經取代或帶有1、2、3、4或5個，尤其為1、2或3個基團RC1或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個，尤其為0、1或2個基團RC3，其中RC3、RC2及Y'如本文中所定義且其中Y'(若存在)較佳為化學鍵。
若Cyc1為群組(ii)基團，則Cyc1尤其選自4-吡啶基、3-吡啶基、嘧啶-5-基、3-甲氧基苯基、3-(1H-吡唑-1-基)苯基、噠嗪-4-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-羥基苯基及4-羥基苯基組成之群。
若Cyc1為群組(ii)基團、R1尤其選自4-吡啶基、3-吡啶基、嘧啶-5-基、3-甲氧基苯基、3-(1H-吡唑-1-基)苯基、噠嗪-4-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-羥基苯基及4-羥基苯基組成之群。
在式I、I.A、I.B、I.C及I.D中，變數R2尤其選自氫、氟、C1-C4烷基、氟化C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、氟化C1-C2烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基及氟化環丙基組成之群。在式I、I.A、I.B、I.C及I.D中，R2尤其為氫。
在部分基團中Y3-Cyc3中，亦即在式I、I.A、I.B、I.C及I.D之基團R3中，二價基團Y3尤其選自O、NH、CH2、C(O)、OCH2、NHCH2、C(O)NH及C(O)NHCH2組成之群，更尤其選自O、NH、OCH2、NHCH2 及化學鍵組成之群。同樣較佳者為式I、I.A、I.B、I.C及I.D之化合物，其中二價基團Y3選自OCH(CH3)及OCH2C(O)NH。
在部分基團Y3-Cyc3中，亦即在式I、I.A、I.B、I.C及I.D之基團R3中，環狀基團Cyc3尤其選自以下群組(i)與(ii)之基團：(i)群組(i)基團係選自C3-C7環烷基、飽和4、5、6、7或8員雜單環及飽和7、8、9或10員雜雙環組成之群，其中雜單環及雜雙環具有一個氮或氧原子作為環成員且可具有另一個選自O、S、S(=O)、S(=O)2及N組成之群之雜原子或雜原子基團作為環成員，其中C3-C7環烷基、飽和雜單環及飽和雜雙環係未經取代或帶有1、2、3、4或5個基團RC1，尤其為1、2或3個基團RC1或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個基團RC1，尤其為0、1或2個基團RC1，其中RC1、RC2及'如本文中所定義及其中Y'尤其為化學鍵；(ii)群組(ii)基團係選自苯基、5或6員單環雜芳基及9或10員雙環雜芳基組成之群，其中雜芳基具有一個選自O、S及N之雜原子作為環成員且視情況另外具有一或兩個氮原子作為環成員，其中苯基及雜芳基係未經取代或彼此獨立地帶有1、2、3、4或5個基團RC3，尤其為1、2或3個基團RC3或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個基團RC3，尤其為0、1或2個基團RC3。
在實施例之第一特定群組中，Cyc3為群組(i)基團。
若Cyc3為群組(i)基團，Y1尤其選自一單鍵、O及NH。就此而言，RC1較佳選自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2組成之群。就此而言，RC2較佳選自苯基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、氟化C3-C6環烷基及具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子作為環成員之5或6員飽和雜單環基團組成之群，其中苯基、飽和雜單環基團係未經取代或帶有1、2或3個基團RC3，其較佳係選自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2。
若Cyc3為群組(i)基團，則部分基團Cyc3尤其為未經取代之基團或帶有1或2個基團RC1。
若Cyc3為群組(i)基團，則Cyc3尤其為飽和之4、5、6或7員雜單環，其中雜單環具有一個氮或氧原子作為環成員且可具有另一個選自O、S、S(=O)、S(=O)2及N組成之群之雜原子或雜原子基團作為環成員，其中飽和雜單環及飽和雜雙環係未經取代或帶有1、2或3個基團RC1，其中RC1如本文中所定義。
若Cyc3為群組(i)基團，則部分基團Y3-Cyc3更尤其選自環己氧基、環己基甲氧基、4,4-二氟-1-環己氧基、4,4-二氟-1-環己基甲氧基、1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、4-羥基哌啶-1-基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌啶基甲基、4,4-二氟-1-哌啶基甲基、4-羥基哌啶-1-基甲基、4-哌啶基甲氧基、1-甲基-4-哌啶基甲氧基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基、1-哌嗪基甲基、4-甲基-1-哌嗪基甲基、1-哌嗪基甲氧基、4-甲基-1-哌嗪基甲氧基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、嗎啉-4-基、嗎啉-4-基甲基、嗎啉-4-基羰基、氮雜環庚烷-1-基、1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基、硫嗎啉-4-基、1-側氧基硫嗎啉-4-基、N-(氧雜環丁烷-3-基)胺基、1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基及氧雜環丁烷-3-基胺基組成之群，甚至更尤其選自1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、4-羥基哌啶-1-基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基、1-哌嗪基甲基、4-甲基-1-哌嗪基甲基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、嗎啉-4-基、嗎啉-4-基甲基、嗎啉-4-基羰基、氮雜環庚烷-1-基、1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基、硫嗎啉-4-基、1-側氧基硫嗎啉-4-基、N-(氧雜環丁烷-3-基)胺基、1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基及氧雜環丁烷-3-基胺基組成之群。
在實施例之另一特定群組中，Cyc3為群組(ii)基團。
若Cyc3為群組(ii)基團，則Y3尤其為一單鍵、O、NH、OCH2、OCH(CH3)或NHCH2且更尤其為一單鍵、O、OCH2或NHCH2。同樣，Y3尤其為OCH2C(O)NH。
就此而言，RC3較佳選自C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C1-C4烷基磺醯基胺基、C1-C4烷胺基、二-C1-C4烷胺基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NH2及NH2組成之群，尤其選自氟、氯、OH、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-甲氧基乙基、C(O)NH2、C(O)OCH3及NH2組成之群，或若Cyc3為苯基，則與相鄰碳原子結合之兩個基團RC3連同其所結合之苯環一起形成雙環雜環基團，其係選自5-或6-吲哚基、5-或6-苯并咪唑基、5-或6-苯并吡唑基、5-或6-苯并三唑基、5-或6-苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-6-基、5-或6-喹啉基、5-或6-異喹啉基、5-或6-喹唑啉基、2-胺基-5-喹唑啉基及2-胺基-6-喹唑啉基。就此而言，RC2較佳選自苯基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、氟化C3-C6環烷基及具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子作為環成員之5或6員飽和或芳族雜單環基團組成之群，其中苯基、飽和或芳族雜單環基團係未經取代或帶有1、2或3個基團RC4，其如上文所定義且較佳選自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2。
若Cyc3為群組(ii)基團，則部分基團Cyc3尤其選自由苯基；選自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基組成之群之5或6員單環雜芳基；選自吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,3-苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并吡唑基、苯并噻吩基及苯并呋喃基組成之群之9或10員雙環雜芳基組成之群；其中苯基及雜芳基係未經取代或帶有 1、2或3個基團RC3，其尤其選自氟、氯、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C1-C4烷基磺醯基胺基、C1-C4烷胺基、二-C1-C4烷胺基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NH2及NH2組成之群或帶有一個基團Y'-RC2，其中Y為一鍵、CH2或C(O)且RC2尤其為苯基、吡啶基、嘧啶基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基或4-嗎啉基，或若Cyc1為苯基，則與相鄰碳原子結合之兩個基團RC3連同其所結合之苯環一起形成雙環雜環基團，其尤其選自2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧雜環戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧雜環戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧雜環己烷-5-基、苯并-1,4-二氧雜環己烷-6-基、苯并-1,5-二氧雜環庚烷-6-基及苯并-1,4-二氧雜環庚烷-7-基。
若Cyc3為群組(ii)基團，則Cyc3更尤其選自由苯基及選自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基之5或6員雜芳基組成之群，其中苯基及5或6員雜芳基係未經取代或帶有1、2、3、4或5個，尤其為1、2或3個基團RC1或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個，尤其為0、1或2個基團RC3，其中RC3、RC2及Y'如本文中所定義且其中Y'(若存在)較佳為化學鍵。
若Cyc3為群組(ii)基團，則基團Y3尤其為化學鍵、O、OCH2、OCH(CH3)或NHCH2且Cyc3係選自由苯基；選自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基組成之群之5或6員單環雜芳基；選自吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、1,3-苯并噻唑基、1,3-苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并吡唑基、苯并噻吩基及苯并呋喃基組成之群之9或10員雙環雜芳基組成之群；其中苯基、單環雜芳基及雙環雜芳基係未經取代或帶有1、2 或3個基團RC3，其係選自氟、氯、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C1-C4烷基磺醯基胺基、C1-C4烷胺基、二-C1-C4烷胺基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NH2及NH2組成之群或帶有一個基團Y'-RC2，其中Y'為一鍵、CH2或C(O)且RC2為苯基、吡啶基、嘧啶基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基或4-嗎啉基，或若Cyc3為苯基，則與相鄰碳原子結合之兩個基團RC3連同其所結合之苯環一起形成雙環雜環基團，其係選自2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧雜環戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧雜環戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧雜環己烷-5-基、苯并-1,4-二氧雜環己烷-6-基、苯并-1,5-二氧雜環庚烷-6-基及苯并-1,4-二氧雜環庚烷-7-基。
若Cyc3為群組(ii)基團，則Cyc3尤其為苯基、4-吡啶基、3,4-二甲氧基苯基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基、1,3-苯并噻唑-2-基、3,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、1-(2-甲氧基乙基)-1-H-吡唑-4-基、5-甲氧基吡啶-3-基、3-(二氟甲氧基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、3-羥基苯基、1,3-苯并噁唑-6-基、吡啶-3-基、噻唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、吡啶-2-基、2-氟吡啶-4-基、3-(甲氧基羰基)苯基、3-(胺基羰基)苯基或2-氯-6-甲基吡啶-3-基。
R3尤其選自4-吡啶基、3,4-二甲氧基苯基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、苄胺基、1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基、1,3-苯并噻唑-2-基甲氧基、3,5-二甲氧基苄氧基、3,4-二甲氧基苄氧基、3-氰基苄氧基、4-氰基苄氧基、3,5-二甲氧基苯氧基、3,4-二甲氧基苯氧基、3-氰基苯氧基、4-氰基苯氧基、1-(2-甲氧基乙基)-1-H-吡唑-4-基、5-甲氧基吡啶-3-基、3-(二氟甲氧基)苄氧基、4-(二氟甲氧基)苄氧基、3-羥基苯 基、1,3-苯并噁唑-6-基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-2-基甲氧基、2-氟吡啶-4-基、3-(甲氧基羰基)苄氧基、3-(胺基羰基)苄氧基、2-氯-6-甲基吡啶-3-基氧基、噻唑-2-基甲氧基、1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基、1-哌啶基、4-嗎啉基及4-甲基哌嗪-1-基組成之群。
在式I、I.A、I.B、I.C及I.D中，R4尤其非氫。在式I、I.A、I.B、I.C及I.D中，R4更尤其選自C1-C3烷基、C1-C2氟烷基或帶有基團R44中一者之C1-C2烷基組成之群，其中R44如上文所定義且其中R44尤其選自甲氧基、乙氧基、CN、OH、C3-C6環烷基及NRx3Rx4組成之群，其中Rx3與Rx4如上文所定義。Rx3及Rx4尤其彼此獨立地選自氫、C1-C2烷基、羥基-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，或NRx3Rx4為飽和之N結合4或6員雜環，諸如1-哌啶基、1-吡咯啶基、4-嗎啉基、1-哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基。R4甚至更尤其選自C1-C3烷基、C1-C2氟烷基或帶有基團R44中一者之C1-C2烷基組成之群，其中R44係選自C3-C6環烷基組成之群。R4尤其係選自甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基及環丙基甲基組成之群。
除此之外，若未另外規定，則變數Rx1、Rx2、Y'、RC1、RC2、RC3、RC4、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ry、Ry'及Z尤其具有以下含義。
Rx1及Rx2彼此獨立地選自氫、C1-C2烷基、羥基-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基或NRx1Rx2為飽和之N結合4或6員雜環，諸如1-哌啶基、1-吡咯啶基、4-嗎啉基、1-哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基；Y'為一鍵、CH2或C(O)；RC1係選自氟、氯、CN、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C1-C4烷基磺醯基胺基、C1-C4烷胺基、二-C1-C4烷胺基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、C(O)NH2及NH2組成之群，或若RC1結合至苯基，則與相鄰碳原子或苯基結合之兩個基團RC1連同其所結 合之苯環一起形成雙環雜環基團，其係選自2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧雜環戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧雜環戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧雜環己烷-5-基、苯并-1,4-二氧雜環己烷-6-基、苯并-1,5-二氧雜環庚烷-6-基及苯并-1,4-二氧雜環庚烷-7-基。
RC2較佳選自苯基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、氟化C3-C6環烷基及具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子作為環成員之5或6員飽和或芳族雜單環基團組成之群，其中苯基、飽和或芳族雜單環基團係未經取代或帶有1、2或3個基團RC4。RC2尤其為苯基、吡啶基、嘧啶基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基或4-嗎啉基。
RC3係選自C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C1-C4烷基磺醯基胺基、C1-C4烷胺基、二-C1-C4烷胺基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NH2及NH2組成之群，尤其選自氟、氯、OH、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-甲氧基乙基、C(O)NH2、C(O)OCH3及NH2組成之群，或若Cyc3為苯基，則與相鄰碳原子結合之兩個基團RC3連同其所結合之苯環一起形成雙環雜環基團，其係選自5-或6-吲哚基、5-或6-苯并咪唑基、5-或6-苯并吡唑基、5-或6-苯并三唑基、5-或6-苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-6-基、5-或6-喹啉基、5-或6-異喹啉基、5-或6-喹唑啉基、2-胺基-5-喹唑啉基及2-胺基-6-喹唑啉基。
RC4係選自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、OH及NH2。
Ra為C1-C4烷基或氟化C1-C2烷基，尤其為甲基或三氟甲基；Rb為氫、C1-C4烷基或氟化C1-C2烷基； Rc及Rd彼此獨立地選自氫及C1-C2烷基；Re及Rf彼此獨立地選自氫、C1-C2烷基；Rg為氫或C1-C4烷基，尤其為氫或甲基；Rh為C1-C4烷基或氟化C1-C2烷基，尤其為甲基或三氟甲基；Ry、Ry'獨立地為氫或甲基；Z為一鍵、CH2或CH2CH2。
本發明之特定實施例係關於式I化合物，其N-氧化物、前藥、水合物及互變異構體，及其醫藥學上適合之鹽，其中該式I化合物係選自由以下組成之群：5-甲基-3-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(嗎啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(4-羥基哌啶-1-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；4-[5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯；5-甲基-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(噠嗪-4-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(4-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-[5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-基]苯甲腈；3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮； 5-甲基-3-(哌嗪-1-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-3-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-[(E)-2-苯基乙烯基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-7-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；N-苄基-5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-甲醯胺；5-甲基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；N-苄基-N-乙基-5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-甲醯胺；3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(1-苯并噻吩-2-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-[3-(IH-吡唑-1-基)苯基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；4-[5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-基]苯甲腈； 3-(1-苯并噻吩-3-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(6-氟吡啶-3-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(4-羥基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-[5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-基]苯甲腈；3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(3-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-[3-(嗎啉-4-基羰基)苯基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；N-{4-[5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-基]苯基}甲烷磺醯胺；5-甲基-7-(吡啶-4-基)-3-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(2-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-[4-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮； N-環丙基-4-[5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-基]苄醯胺；3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(2-羥基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(4-甲基苯基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-7-(哌啶-1-基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(4-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(苄胺基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(呋喃-2-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(環己氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(苄氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮； 5-甲基-7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(環己基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(1,3-噻唑-2-基甲氧基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-({[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]氧基}甲基)苯甲腈；7-(2,3-二氫-1H-茚-2-基氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-[(3-甲氧基苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-[(4-氯苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(1-苯并呋喃-3-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(1-苯并呋喃-7-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-7-{[3-(丙-2-基)苄基]氧基}-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-({[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]氧基}甲基)苄醯胺；3-({[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]氧基}甲基)苄醯胺； 7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-7-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(1,3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-({[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]氧基}甲基)苯甲酸甲酯；5-甲基-7-{[3-(丙-2-基氧基)苄基]氧基}-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；N-(2-羥基苯基)-2-{[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]氧基}乙醯胺；7-[(3,5-二甲氧基苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-{[3-(二氟甲氧基)苄基]氧基}-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-[(3,4-二氯苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-7-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙氧基]-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；4-({[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯；5-({[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]氧基}甲基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯；5-甲基-7-苯氧基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(吡啶-3-基氧基)噻吩并[2,3-d]噠嗪- 4(5H)-酮；2-{[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]氧基}苯甲腈；7-(2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(3-甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(4-甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-[(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(3,5-二甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-{[6-(苄氧基)吡啶-3-基]氧基}-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]苯甲腈；4-[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7- 基]苯甲腈；7-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(1,3-苯并噁唑-6-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；2-[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]苄醯胺；7-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(3-氯苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(聯苯-4-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(3-羥基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-7-(4-苯氧基苯基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)- 酮；7-(4-氯苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(2-氟苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(3-氟苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(4-羥基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-7-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-7-(4-甲基苯基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮； 7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-[4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-基]苯甲腈；3-(2-甲基嘧啶-5-基)-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-[4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-基]苯甲腈；5-甲基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3,7-二(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-第三丁基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-環己基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-環戊基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-(丙-2-基)-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-乙基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-(2-甲基丙基)-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-(2-甲氧基乙基)-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-丙基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-[4-側氧基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-5(4H)-基]丙腈； 3,7-二(吡啶-4-基)-5-(四氫呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3,7-二(吡啶-4-基)-5-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-[2-(二甲胺基)乙基]-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-乙基-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-(環丙基甲基)-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；及5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮。
本發明之通式I化合物及用於製備該通式I化合物之起始物質可以與有機化學標準著作中所述之有機化學已知方法類似方式來製備，有機化學標準著作為例如Houben-Weyl,「Methoden der Organischen Chemie」,Thieme-Verlag,Stuttgart,Jerry March「Advanced Organic Chemistry」，第5版，Wiley & Sons及其中引用之文獻，及R.Larock,「Comprehensive Organic Transformations」，第2版，Weinheim,1999及其中引用之文獻。本發明之通式I化合物宜藉由下文及/或實驗部分中所述之方法來製備。
式I化合物(其中Q為氧)例如可藉由使式IIa或IIb之化合物
其中X1、X2、R2、R3及R4如關於式I、I.A、I.B、I.C及I.D所定義；R1a、R3a彼此獨立地選自氯、溴或碘組成之群；與式III化合物反應來製備M-Y-Cyc (III)
其中Y具有關於Y1與Y3給定之含義之一且其中Y尤其為CH2、1,2-乙烷二基、1,2-乙烯二基或1,2-乙炔二基或尤其為一鍵，且Cyc具有本文中關於Cyc1與Cyc3給定之含義之一，且其中M為Li、B(ORB1)(ORB2)基團或Sn(RSn)3基團，其中RB1與RB2彼此獨立地為氫或C1-C4烷基或RB1與RB2一起形成C2-C6-烷二基部分基團，例如乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基或1,1,2,2-四甲基乙烷-1,2-二基，且其中RSn為C1-C6烷基或C3-C6環烷基或苯基。
在其中Y為化學鍵之式III化合物中，尤其較佳為式IIIa化合物，且若RB1與RB2為氫，則尤其較佳為其三聚體。
化合物IIa或IIb與化合物III反應可在適合過渡金屬催化劑(尤其鈀催化劑)存在下與已知偶合反應類似方式來進行。典型反應條件為史帝勒偶合(Stille coupling)之反應條件(參見例如Stille等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986,25,508；J.Eluguero等人；Synthesis 1997,5,563-566)或鈴木偶合(Suzuki coupling)之反應條件(參見例如A.Suzuki等人，Chem.Rev.1995,95,2457-2483；N.Zhe等人；J.Med.Chem. 2005,48(5),1569-1609；Young等人；J.Med.Chem.2004,47(6),1547-1552；C.Slee等人；Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,9,3243-3253)。
以類似方式，其中Y1或Y3為NH或O或Cyc1-Y1或Cyc3-Y3(Y1與Y3為單鍵)為N結合雜環之式I化合物可藉由使如上文所定義之式IIa及IIb化合物與式III'化合物反應來製備H-Y-Cyc (III')
其中Y及Cyc如關於式III所定義。IIa或IIb與III'反應較佳在非質子性溶劑中進行，該非質子性溶劑諸如二甲亞碸、乙腈、N-甲基吡咯啶酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四甲基脲或其混合物或其與鹵化烴(諸如二氯甲烷)之混合物。反應較佳在適合鹼存在下進行，該鹼例如鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)或鹼金屬烷醇鹽。
其中Q為O之式I化合物亦可例如藉由使式IIc或IId化合物
其中X1、X2、R2、R3及R4如關於式I、I.A、I.B、I.C及I.D所定義；R1b、R3b彼此獨立地為如關於式III所定義之基團M且尤其為Li、MgHal'或ZnHal'或B(ORB1)(ORB2)基團；與式IIIb或IIIc化合物反應來製備Hal-Y-Cyc (IIIb)
H-Y-Cyc (IIIc)
其中Y及Cyc如本文中所定義且其中式IIIb中之Y尤其為一單鍵、 CH2、1,2-乙烷二基、乙烯二基且其中式IIIc中之Y尤其為一單鍵或乙炔二基，且其中Hal為溴或碘。Hal'為鹵素，尤其為氯、溴或碘。
化合物IIc或IId與化合物IIIb或IIIc反應可以與化合物IIa或IIb與化合物III反應之類似方式來進行。
化合物II、IIa、IIb、IIc、IId、III、III'、IIIa及IIIb係已知的或可藉由有機化學之標準方法來製備。
其中Y1-Cyc1或Y3-Cyc3為N結合基團之式I化合物可藉由化合物IIa或IIb與相應胺之間在鈀催化劑存在下(就Buchwald-Hartwig反應而言)之偶合反應來獲得。適合之鈀催化劑例如為參-(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)、[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(PdCl2(dppf))或乙酸鈀(Pd(OAc)2)。反應通常在三(取代)膦存在下進行，該三(取代)膦例如三芳基膦(諸如三苯基膦、三甲苯基膦或2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(BINAP))、三(環)烷基膦(諸如參-正丁基膦、參(第三丁基)膦或參(環己基膦))或二環己基-(2',4',6'-三-異丙基-聯苯-2-基)-膦(X-Phos)。反應通常在鹼存在下進行，該鹼諸如鹼金屬烷醇鹽、鹼土金屬烷醇鹽、鹼金屬碳酸鹽或鹼土金屬碳酸鹽，諸如第三丁醇鈉或碳酸銫。
其中Q為O且R4非氫之式I化合物(或同樣，化合物IIa及IIb)可藉由使R4=氫之式I化合物與式R4-L化合物(其中L為適合之離去基，諸如鹵素(例如氯、溴或碘)、甲烷磺酸根、甲苯磺酸根等)或與式R4-OH之醇(就光延反應(Mitsunobu reaction)而言)反應來製備。
Hal為鹵素，較佳為溴或碘。反應通常在鹼存在下進行。適合之鹼為鹼金屬碳酸鹽及碳酸氫鹽或鹼土金屬碳酸鹽及碳酸氫鹽，諸如碳酸銫。
除此之外，其中Q為S之式I化合物可藉由使其中Q為O之式I化合物與適合之硫化劑(諸如勞森試劑(Lawenson's reagent)或P2S5)連續反 應來製備。
化合物I之N-氧化物可根據習知氧化方法由式I化合物來製備，例如藉由以有機過酸處理該等化合物，該有機過酸諸如間氯過苯甲酸或3-氯過苯甲酸[Journal of Medicinal Chemistry 38(11),1892-1903(1995),WO 03/64572]；或以無機氧化劑處理該等化合物，該等無機氧化劑諸如過氧化氫[參考Journal of Heterocyclic Chemistry 18(7),1305-1308(1981)]或過硫酸氫鉀[參考Journal of the American Chemical Society 123(25),5962-5973(2001)]。氧化反應可產生純之單-N-氧化物或產生不同N-氧化物之混合物，其可藉由習知方法(諸如層析)來分離。
式IIc及IId之化合物可藉由適合之金屬-鹵素交換反應由式IIa及IIb之化合物來製備。
式III、III'、IIIa及IIIb之化合物係此項技術中熟知的或可以與有機合成化學之確定反應之類似方式或與如有機化學標準著作中所述方法之類似方式來製備，該等有機化學標準著作例如Houben-Weyl,「Methoden der Organischen Chemie」,Thieme-Verlag,Stuttgart,Jerry March「Advanced Organic Chemistry」，第5版，Wiley & Sons及其中引用之文獻及R.Larock,「Comprehensive Organic Transformations」，第2版，Weinheim,1999及其中引用之文獻。
反應通常在有機溶劑中進行，該有機溶劑包括非質子性有機溶劑，例如經取代之醯胺、內醯胺及脲，諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、四甲基脲；環醚，諸如二噁烷、四氫呋喃；鹵化烴，諸如二氯甲烷；及其混合物以及其與C1-C6烷醇及/或水之混合物。
視所用化合物之反應性而定，上述反應通常將在介於-10℃至100℃範圍內之溫度下進行。
反應混合物經習知方式處理，例如藉由與水混合，分離各相且在合適時藉由層析純化粗產物。在一些情況下，產生呈無色或淡褐色黏性油狀物之中間物及最終產物，該等油狀物不含揮發物或在減壓下及在中等高溫下純化。若獲得呈固體狀之中間物及最終產物，則純化亦可藉由再結晶或分解來進行。
本發明之一特定實施例係關於選自以下組成之群之化合物：3-溴-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-氯-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-溴-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-羥基-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；及其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物及其醫藥學上可接受之鹽。
由於式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體及其前藥及其醫藥學上可接受之鹽能夠在低濃度下抑制PDE10A，故尤其適於治療可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型來治療之病症或病狀。應瞭解，本發明之術語「治療」包括對疾病或病症之病因之治療性治療，對與疾病或病症相關之症狀之治療(亦即控制疾病或病症或改善與疾病或病症相關之病狀或症狀)及預防性治療(亦即用於降低疾病或病症風險之治療)。
可藉由抑制PDE10A治療(包括治療性治療、控制或改善及預防)之神經及精神病症或病狀包括CNS病症，尤其精神分裂症、抑鬱症、躁鬱症、與精神分裂症相關之認知功能障礙、與阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)相關之認知功能障礙、亨廷頓氏病(亨廷頓氏舞蹈症)、焦慮症及物質相關病症(尤其物質使用障礙、與物質戒斷相關之物質耐受病狀)。可藉由抑制PDE10A治療(包括治療性治療、控制 或改善及預防)之病症或病狀亦包括治療飲食誘發之肥胖症。
因此，本發明係關於式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體及其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於治療可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型來治療之病症或病狀，亦即本發明係關於該等化合物用於治療性治療該疾病或病症、控制該疾病或病症、改善與該疾病或病症相關之症狀及降低該疾病或病症之風險之用途。
本發明亦係關於一種治療可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型來治療之醫學病症(選自神經及精神病症)之方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投與有效量之至少一種選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群之化合物。
本發明尤其為係關於：●一種治療、控制、改善哺乳動物精神分裂症或降低其風險之方法；●一種治療、控制、改善哺乳動物與精神分裂症相關之認知障礙或降低其風險之方法；●一種治療、控制、改善哺乳動物抑鬱症或降低其風險之方法；●一種治療、控制、改善哺乳動物躁鬱症或降低其風險之方法；●一種治療或改善哺乳動物與物質使用障礙相關之症狀之方法；●一種治療或改善哺乳動物與飲食誘發之肥胖症相關之症狀之方法；●一種治療、控制、改善哺乳動物與阿茲海默氏病相關之認知障礙或降低其風險之方法；●一種治療、控制、改善阿茲海默氏病之行為症狀或降低其風險之方法；●一種治療、控制、改善哺乳動物焦慮症或降低其風險之方法；●一種治療、控制、改善哺乳動物亨廷頓氏病或降低其風險之方 法；該等方法包含向有需要之哺乳動物投與有效量之至少一種選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群之化合物。
在本發明之方法中，所治療之個體通常為希望抑制PDE10A之雄性或雌性哺乳動物，較佳人類。術語「有效量」及「治療有效量」意謂會引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師正尋求之組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應之本發明化合物的量。應認識到，熟習此項技術者可藉由以有效量之本發明化合物治療目前罹患該等病症之患者或預防性治療罹患該等病症之患者來影響神經及精神病症。如本文中所用，術語「治療」係指本文所述之病症進展可減緩、中斷、延滯、控制或終止但未必指示所有病症症狀完全消除之所有過程，以及所提及病狀之預防性療法，尤其在易患該疾病或病症之患者中。如本文中所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含規定量之規定成分之產物以及直接或間接由規定量之規定成分之組合產生的任何產物。關於「醫藥組合物」之該術語意欲涵蓋包含活性成分及構成載劑之惰性成分之產物以及直接或間接由任何兩種或兩種以上成分之組合、複合或聚集產生，或由一或多種成分之解離產生，或由一或多種成分之其他類型反應或相互作用產生的任何產物。因此，本發明之醫藥組合物涵蓋藉由摻合本發明化合物與醫藥學上可接受之載劑製得之任何組合物。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
術語化合物之「投藥」及/或「投與」化合物應理解為意謂向需要治療之個體提供本發明之化合物或本發明化合物之前藥。
本發明之一較佳實施例提供一種治療精神分裂症之方法，包含：向有需要之患者投與有效量之至少一種選自式I化合物、其N-氧 化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群之化合物。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種治療與精神分裂症相關之認知障礙之方法，包含：向有需要之患者投與有效量之至少一種選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群之化合物。
目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)第四版提供一種包括精神分裂症及其他精神病症之診斷工具。此等病症包括：具有精神病症狀作為定義特徵之病症。術語精神病係指妄想、顯著幻覺、紊亂言語、紊亂或緊張性行為。病症包括：偏執型精神分裂症、紊亂型精神分裂症、緊張型精神分裂症、未分化型精神分裂症及殘餘型精神分裂症、類精神分裂症精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想症、暫時性精神病、共有型精神病、歸因於一般醫學病狀之精神病、物質誘發精神病及未另列出之精神病。熟習此項技術者應認識到，神經及精神病症且詳言之精神分裂症存在替代性命名系統、疾病分類系統及分類系統，且此等系統隨著醫藥科學發展而演變。因此，術語「精神分裂症」意欲包括其他診斷來源中所述之類似病症。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種治療物質相關病症之方法，包含：向有需要之患者投與有效量之至少一種選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群之化合物。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種治療焦慮症之方法，包含：向有需要之患者投與有效量之至少一種選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之 群之化合物。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)第四版提供一種包括焦慮症及相關病症之診斷工具。此等病症包括：有或無畏曠症之恐慌症、無恐慌症病史之畏曠症、特定恐懼症、社交恐懼症、強迫症、創傷後壓力症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、歸因於一般醫學病狀之焦慮症、物質誘發焦慮症及未另列出之焦慮症。如本文中所用，術語「焦慮症」包括治療如DSM-IV中所述之彼等焦慮症及相關病症。熟習此項技術者應認識到，神經及精神病症且詳言之焦慮症存在替代性命名系統、疾病分類系統及分類系統，且此等系統隨著醫藥科學發展而演變。因此，術語「焦慮症」意欲包括其他診斷來源中所述之類似病症。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種治療抑鬱症之方法，包含：向有需要之患者投與有效量之至少一種選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群之化合物。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)第四版提供一種包括抑鬱症及相關病症之診斷工具。抑鬱症包括例如單發型或復發型嚴重抑鬱症及低落性情感病症、抑鬱性神經病及神經性抑鬱症；憂鬱型抑鬱症，包括厭食症、體重減輕、失眠與早醒及精神運動性阻滯；非典型性抑鬱症(或反應性抑鬱症)，包括食慾增加、睡眠過度、精神運動性激越或煩躁、焦慮症及恐懼症；季節性情感病症；或躁鬱症或躁狂抑鬱症，例如I型躁鬱症、II型躁鬱症及循環情感性精神障礙。如本文中所用，術語「抑鬱症」包括治療如DSM-IV中所述之彼等抑鬱症及相關病症。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種治療物質相關病症(尤其物質依賴性、物質濫用、物質耐受及物質戒斷)之方法，包含：向有 需要之患者投與有效量之至少一種選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群之化合物。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)第四版提供一種包括與藥物濫用(包括酒精)、藥物副作用及毒素暴露相關之病症的診斷工具。物質包括酒精、安非他命及類似作用之擬交感神經藥、咖啡鹼、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、尼古丁、類鴉片、苯環己哌啶(PCP)或類似作用之芳基環己胺及鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑。亦包括多物質依賴及其他未知之物質相關病症。熟習此項技術者應認識到，神經及精神病症且詳言之物質相關病症存在替代性命名系統、疾病分類系統及分類系統，且此等系統隨著醫藥科學發展而演變。因此，術語「物質相關病症」意欲包括其他診斷來源中所述之類似病症。
在治療、預防、控制、改善需要抑制PDE10A之病狀或降低該等病狀之風險時，適當之劑量水平通常將為每日每公斤患者體重約0.01mg至500mg，其可以單次劑量或多次劑量投與。劑量水平較佳將為每天每公斤約0.1mg至約250mg；更佳為每天每公斤約0.5mg至約100mg。適合劑量水平可為每天每公斤約0.01mg至250mg，每天每公斤約0.05mg至100mg或每天每公斤約0.1mg至50mg。在此範圍內，劑量可為每天每公斤0.05mg至0.5mg,0.5mg至5mg或5mg至50mg。就經口投藥而言，該等組合物較佳以錠劑形式提供，該等錠劑含有1.0毫克至1000毫克活性成分，尤其1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及1000.0毫克活性成分以達成對待治療之患者的劑量之症狀調整。該等化合物可以每天1至4次，較佳每天一或兩次之方案來投與。在治療、預防、控制、改善神 經及精神病症或本發明化合物所主治之其他疾病或降低其風險中，當本發明之化合物以每公斤動物體重約0.1毫克至約100毫克之日劑量投與，較佳以單次日劑量或一日兩至六次之分次劑量或以持續釋放形式給予時，通常獲得令人滿意之結果。對於多數大型哺乳動物而言，總日劑量為約1.0毫克至約1000毫克，較佳為約1毫克至約50毫克，在70kg成人之情況下，總日劑量通常將為約7毫克至約350毫克。可調整此給藥方案以提供最佳治療反應。然而，應理解，用於任何特定患者之特定劑量水平及給藥頻率均可改變，且將視多種因素而定，包括所用特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用時長、年齡、體重、一般健康情況、性別、飲食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀之嚴重性及經受治療之主體。
本發明之化合物可藉由習知投藥途徑投與，包括非經腸(例如肌肉內、腹腔內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、經口、藉由吸入噴霧劑、經鼻、經陰道、經直腸、舌下或局部投藥途徑。
本發明之化合物進一步適用於與其他藥劑組合用於預防、治療、控制、改善上述疾病、病症及病狀或降低其風險之方法中。
本發明之化合物可與一或多種其他藥物組合用於治療、預防、控制、改善式I化合物或其他藥物可具有效用之疾病或病狀或降低該等疾病或病狀之風險，其中該等藥物組合在一起比單獨使用任一藥物更為安全或有效。該等其他藥物可藉由某一途徑且以其通常用量與式I化合物同時或依序投與。當式I化合物與一或多種其他藥物同時使用時，呈含有該等其他藥物及式I化合物之單位劑型的醫藥組合物係較佳的。然而，組合療法亦可包括式I化合物及一或多種其他藥物以不同重迭時程來投與之療法。亦預期當與一或多種其他活性成分組合使用時，本發明之化合物及其他活性成分可以低於在各自單獨使用時所 用之劑量的劑量來使用。因此，本發明之醫藥組合物包括除式I化合物之外亦含有一或多種活性成分之彼等醫藥組合物。上述組合不僅包括本發明化合物與一種其他活性化合物之組合，亦包括本發明化合物與兩種或兩種以上其他活性化合物之組合。
同樣，本發明之化合物可與其他用於預防、治療、控制、改善本發明化合物所適用之疾病或病狀或降低該等疾病或病狀之風險的藥物組合使用。該等其他藥物可藉由其通常使用之途徑及用量與本發明之化合物同時或相繼投與。當本發明之化合物與一或多種其他藥物同時使用時，除本發明化合物之外亦含有該等其他藥物之醫藥組合物係較佳的。因此，本發明之醫藥組合物包括除本發明化合物之外亦含有一或多種其他活性成分之彼等醫藥組合物。
本發明化合物與第二活性成分之重量比可變化且將視各成分之有效劑量而定。一般而言，將使用各者之有效劑量。因此，舉例而言，當本發明化合物與另一藥劑組合時，本發明化合物與另一藥劑之重量比通常將在約1000：1至約1：1000，較佳約200：1至約1：200之範圍內。本發明化合物與其他活性成分之組合通常亦將在上述範圍內，但在各種情況下，應使用各活性成分之有效劑量。在該等組合中，本發明化合物及其他活性劑可單獨投與或聯合投與。另外，投與一種要素可在投與其他藥劑之前、同時或之後進行。
本發明亦係關於醫藥組合物(亦即藥物)，其包含至少一種本發明之化合物及適當時一或多種適合賦形劑。
此等賦形劑/藥物載劑係根據醫藥形式及所希望之投藥模式來選擇。
本發明之化合物可用於製造用以如下之醫藥組合物：非經腸(例如肌肉內、腹腔內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、經口、舌下、氣管內、鼻內、局部、經皮、經陰道或經直腸 投與，且與習知醫藥載劑混合以單位劑型投與動物或人類，用於預防或治療上述障礙或疾病。
在醫藥組合物中，至少一種本發明之化合物可單獨或與其他活性化合物一起調配為含有習知賦形劑之適合單位劑型調配物，該等調配物通常為無毒及/或醫藥學上可接受的。載劑或賦形劑可為固體、半固體或液體材料，其充當活性化合物之媒劑、載劑或介質。適合賦形劑列舉於專家藥物專論中。另外，調配物可包含醫藥學上可接受之載劑或習用助劑物質，諸如滑動劑；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑；抗氧化劑；抗刺激劑；螯合劑；塗佈助劑；乳液穩定劑；成膜劑；成凝膠劑；氣味掩蔽劑；味道矯正劑；樹脂；水解膠體；溶劑；增溶劑；中和劑；擴散促進劑；顏料；四級銨化合物；加脂劑(refatting agent)及超脂劑(overfatting agent)；用於軟膏、乳膏或油之原材料；聚矽氧衍生物；展佈助劑；穩定劑；滅菌劑；栓劑基質；錠劑助劑，諸如黏合劑、填充劑、滑動劑、崩解劑或塗料；推進劑；乾燥劑；遮光劑；增稠劑；蠟；增塑劑及白色礦物油。就此而言，調配物係基於如例如Fiedler,H.P.,Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy,cosmetics and related fields]，第4版，Aulendorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag,1996中所述之專業知識。
適合單位劑型包括用於經口投藥之形式(諸如錠劑、明膠膠囊、散劑、顆粒及用於經口攝入之溶液或懸浮液)、用於舌下、經頰、氣管內或鼻內投藥之形式、氣霧劑、植入物、皮下、肌肉內或靜脈內投藥形式及經直腸投藥形式。
本發明之化合物可用於乳膏、軟膏或洗劑中以便局部投藥。
若以錠劑形式製備固體組合物，則主要成分與諸如明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、二氧化矽或其類似物之醫藥載劑混合。
錠劑可經蔗糖、纖維素衍生物或另一適合物質包覆或以不同方式處理以便顯示延長或延遲活性且以便連續釋放預定量之活性基礎成分。
藉由使活性成分與增量劑混合且將所得混合物裝入軟明膠膠囊或硬明膠膠囊中獲得呈明膠膠囊形式之製劑。
呈糖漿或酏劑形式或以滴劑形式投藥之製劑可包含活性成分以及甜味劑(其較佳無卡路里)，充當消毒劑之對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、調味劑及適合之著色劑。
水可分散之散劑或顆粒可包含活性成分與分散劑、濕潤劑或懸浮劑(諸如聚乙烯吡咯啶酮)及甜味劑或味道改良劑混合。
經直腸投藥藉由使用與在直腸溫度下熔融之黏合劑(例如可可脂或聚乙二醇)一起製備之栓劑來達成。非經腸投藥藉由使用水性懸浮液、等滲鹽溶液或無菌可注射溶液來實現，該等水性懸浮液、等滲鹽溶液或無菌可注射溶液包含藥理學上適合之分散劑及/或濕潤劑，例如丙二醇或聚乙二醇。
活性基礎成分亦可(若適合)與一或多種載劑或添加劑調配為微膠囊或脂質體/中心體形式。
除通式I之化合物、其前藥、其N-氧化物、其互變異構體、其水合物或其醫藥學上適合之鹽之外，本發明之組合物可包含其他可有益於治療上文所示之障礙或疾病的活性基礎成分。
因此，本發明進一步係關於同時存在複數種活性基礎成分之醫藥組合物，其中至少一種活性基礎成分為本發明之化合物。
在製造醫藥組合物時，本發明之化合物視情況與一或多種載劑混合或經一或多種載劑稀釋。
本發明之化合物亦包括其中一或多個原子經其穩定之非放射性同位素置換(例如氫原子經氘置換)之彼等化合物。
穩定同位素(例如氘、13C、15N、18O)為非放射性同位素，相較於各別原子之正常豐度同位素而言其含有一額外中子。氘化化合物已在醫藥研究中用於藉由評估非氘化母化合物之作用機制及代謝路徑來研究化合物之活體內代謝遭遇(Blake等人，J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。該等代謝研究對於設計安全有效之治療藥物而言係重要的，因為投與至患者之活體內活性化合物或由母化合物產生之代謝物被證明有毒或具致癌性(Foster等人，Advances in Drug Research第14卷，第2-36頁，Academic press,London,1985；Kato等人，J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10)：927-932(1995)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79-88(1999))。
重原子之併入(尤其以氘取代氫)可引起同位素效應，其可改變藥物之藥物動力學。若將標記置於分子之代謝惰性位置處，則此效應通常不顯著。
對藥物進行穩定同位素標記可改變其物理-化學特性(諸如pKa及脂質溶解性)。此等改變可隨藥物穿過身體而在不同步驟處影響其遭遇。吸收、分佈、新陳代謝或排泄均可被改變。吸收及分佈係主要取決於物質之分子尺寸及親脂性的過程。此等作用及變化在同位素取代影響涉及配位體-受體相互作用之區域時可影響藥物分子之藥效反應。
若對氘原子之化學鍵之斷裂為此過程中之限速步驟，則藥物代謝可導致大的同位素效應。儘管經穩定同位素標記之分子的一些物理特性不同於未標記分子，但化學及生物學特性相同，其中存在一處重要例外情形：因為重同位素之質量增加，故涉及重同位素與另一原子之任何鍵可能比輕同位素與彼原子間之鍵更強。在其中此鍵斷裂為限速步驟之任何反應中，由於「動力學同位素效應」，具有重同位素之分子的反應將進行得較為緩慢。涉及使C--D鍵斷裂之反應可比涉及使 C--H鍵斷裂之類似反應慢出高達700%。若C--D鍵並未涉及任何產生代謝物之步驟，則可能不存在任何改變藥物行為之效應。若氘被置於藥物新陳代謝所涉及之位點處，則只有在C--D鍵斷裂為限速步驟時才將觀測到同位素效應。有證據表明，無論何時發生通常由混合功能之氧化酶氧化催化之脂族C--H鍵分裂，以氘置換氫均將導致可觀測之同位素效應。亦重要的是應瞭解，在新陳代謝位點處併入氘會減緩其達到在未經氘取代之碳原子上由攻擊所產生之另一代謝物變成一種稱為「代謝轉換」過程之主要途徑之點的速率。
氘示蹤物(諸如經氘標記之藥物及(在某些情形下重複)成百上千劑量之氘化水)亦在所有年齡段之健康人群(包括新生兒及孕婦)中使用，尚無報導事故(例如Pons G及Rey E,Pediatrics 1999 104：633；Coward W A等人，Lancet 1979 7：13；Schwarcz H P,Control.Clin.Trials 1984 5(4 Suppl)：573；Rodewald L E等人，J.Pediatr.1989 114：885；Butte N F等人，Br.J.Nutr.1991 65：3；MacLennan A H等人Am.J.Obstet Gynecol.1981 139：948)。因此，顯然例如在本發明化合物新陳代謝期間釋放之任何氘未呈現健康風險。
氫在哺乳動物中之重量百分比(約9%)與氘之天然豐度(約0.015%)係表示70公斤人類於正常情況下含有近1公克之氘。此外，已在哺乳動物(包括嚙齒動物及犬類)中實現以氘置換高達約15%之正常氫且維持數天至數週時間，極少觀測到不良效應(Czajka D M及Finkel A J,Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84：770；Thomson J F,Ann.New York Acad.Sci 1960 84：736；Czakja D M等人，Am.J.Physiol.1961 201：357)。較高氘濃度(通常超過20%)在動物中可為有毒的。然而，在人類體液中短期內用氘置換高達15%-23%之氫發現未產生毒性(Blagojevic N等人，「Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy」,Zamenhof R,Solares G及Harling O編.1994.Advanced Medical Publishing,Madison Wis.第125至134頁；Diabetes Metab.23：251(1997))。
使化合物中存在之氘量增加至高於其天然豐度係稱作富集或氘富集。富集量之實例包括約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至約100mol%。
特定有機化合物上存在之氫具有與氘交換之不同能力。某些氫原子在生理學條件下可容易地交換，且若經氘原子置換，則預期其在投與至患者後將即刻交換質子。某些氫原子可藉由含氘酸(諸如D2SO4/D2O)之作用交換為氘原子。或者，氘原子可在合成本發明化合物期間以各種組合併入。某些氫原子不易於交換氘原子。然而，在其餘位置上之氘原子可在建構本發明化合物期間利用經氘化之起始物質或中間物來併入。
經氘化與氘富集之本發明化合物可利用文獻中所述之已知方法來製備。該等方法可利用相應經氘化且視情況利用其他含同位素之試劑及/或中間物來進行以合成本文中所記述之化合物，或訴諸此項技術中已知之標準合成實驗方案以將同位素原子引入化學結構中。相關程序及中間物例如揭示於Lizondo,J等人，Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,S J等人，J Med Chem,39(3),673(1996)；Mallesham,B等人，Org Lett,5(7),963(2003)；PCT公開案WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美國專利第7538189號；第7534814號；第7531685號；第7528131號；第7521421號；第7514068號；第7511013號；及美國專利申請案公開案第20090137457號；第20090131485號；第20090131363號；第20090118238號；第20090111840號；第20090105338號；第20090105307號；第20090105147號；第 20090093422號；第20090088416號；第20090082471號中，該等方法以引用的方式併入本文中。
以下實例意欲進一步說明本發明。
在下文流程描述及實例中所用之縮寫為：ACN為乙腈；BINAP為2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘基；CDI為1,1'-羰基二咪唑；DCM為二氯甲烷；DMF為二甲基甲醯胺；EtOAc為乙酸乙酯；EtOH為乙醇；Ex.為實例；HATU為六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲；HMPA為六甲基磷醯胺；i-Pr為異丙基；MeOH為甲醇；Pd2(dba)3為參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)；PdCl2(dppf)為二氯化1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-鈀(II)；PdCl2(dppf)．CH2Cl2為二氯化1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷加合物；Pd(PPh3)4為肆(三苯基膦)鈀(0)；Pd2(dba)3．CHCl3為參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物；PE為石油醚；Rt為滯留時間；RT為室溫；TEA為三乙胺；TFA為三氟乙酸；THF為四氫呋喃。
在Agilent 1200 HPLC/6100 SQ系統上運行LC-MS量測。通常使用以下條件：
方法A：
移動相：A：水(0.05% TFA)B：ACN(0.05% TFA)；梯度：5% B歷時0.1min，在0.7min內增加至95% B，95% B歷時0.9min，在0.01min內回到5% B；流動速率：3.0mL/min；管柱：Zorbax SB-C18 Rapid Resolution HT,4.6*30mm,1.8μm；管柱溫度：45℃。
方法B：
移動相：A：水(10mM NH4HCO3)B：CAN；梯度：5% B歷時0.2min，在1.2min內增加至95% B，95% B歷時 1.6min，在0.01min內回到5% B；流動速率：1.8mL/min；管柱：XBridge C18,4.6*50mm,3.5μm；管柱溫度：50℃。
方法C：
移動相：A：水(10mM NH4HCO3)B：CAN；梯度：5%歷時0.2min，在1.7min內增加至95% B，95% B歷時1.4min，在0.01min內回到5% B；流動速率：2.3ml/min；管柱：XBridge C18,4.6*50mm,3.5μm；管柱溫度：50℃。
方法D：
移動相：A：水(0.01%TFA)B：ACN(0.01%TFA)；梯度：5% B歷時0.2min，在1.7min內增加至95% B，95% B歷時1.3min，在0.01min內回到5% B；流動速率：2.3ml/min；管柱：XBridge C18,4.6*50mm,3.5μm；管柱溫度：50℃。
本發明之化合物I在一些情況下藉由製備型HPLC來純化。隨後產生呈TFA鹽形式之化合物I。
使用電噴霧電離法(ESI+)獲取所有質譜
在Bruker AVIII 400或Bruker AVIII 500光譜儀上記錄1H NMR光譜。以百萬份(ppm，δ單位)表述化學位移。耦合常數(J)以赫茲(Hz)為單位。分光圖案描述表觀多重性且標記為s(單重峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)。
實例中所用之起始物質為市售的或可由一般熟習有機化學者按 照例如以下實例中所概述之常規實驗室操作來合成。
製備實例 I. 製備核心建構嵌段及中間物 I.1 3-溴-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
I.1.1 4-溴噻吩-3-甲酸
在室溫下在氮下在30min時間內向Mg(1.4g，60mmol)及I2(0.1g)於無水THF(2mL)中之混合物中逐滴添加2-溴-丙烷(7.4g，60mmol)於無水THF(60mL)中之溶液。添加之後，使混合物回流直至消耗掉大部分鎂。在0℃下在氮下在約30min內將所得格林納試劑(Grignard reagent)逐滴添加至3,4-二溴-噻吩(12.1g，50mmol)於無水THF(60mL)中之溶液中。使混合物在0℃下攪拌1.5h。隨後在-30℃下將過量CO2淨化至混合物中且攪拌反應混合物直至溫度升至室溫。將反應以水(30mL)淬滅且以8% NaOH水溶液鹼化至pH 11且經乙酸乙酯(3×60mL)洗滌。將含水層以5% HCl水溶液酸化至pH 1~2，過濾沈澱物且乾燥以產生呈灰白色固體狀之所需化合物(5.2g，50%產率)。LC-MS(方法A)：m/z 209(M+H)+,Rt：0.69min。
I.1.2 N-甲氧基-N-甲基-4-吡啶甲醯胺
向4-吡啶甲酸(12.3g，100mmol)於CH2Cl2(200mL)上之懸浮液中添加CDI(18.0g，111mmol)於CH2Cl2(200mL)中之溶液。添加之後，將在室溫下混合物攪拌2h。此後，添加N,O-二甲基羥基-胺鹽酸鹽(13.9g，145mmol)且將混合物攪拌隔夜。以1N NaOH淬滅反應混合物且分離各相。使有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析(PE/ EtOAc=1：1)純化粗產物以產生呈橙色油狀物之標題化合物(10.1g，61%產率)。LC-MS(方法A)：m/z 167(M+H)+,Rt：0.49min。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=8.64(d,J=6.0Hz,2H),7.46(d,J=6.0Hz,2H),3.47(s,3H),3.30(s,3H)。
I.1.3 4-溴-2-異菸鹼醯基噻吩-3-甲酸
在-78℃下向(i-Pr)2NH(5.3g，53mmol)於無水THF(40mL)中之液中逐滴添加n-BuLi(23.2mL，58mmol，2.5M於己烷中)。在相同溫度下將混合物攪拌0.5h。隨後緩慢添加4-溴噻吩-3-甲酸(5.0g，24mmol)及HMPA(0.86g，4.8mmol)於無水THF(50mL)中之溶液。在相同溫度下將混合物攪拌1h且在-78℃下向攪拌之混合物中逐滴添加N-甲氧基-N-甲基-4-吡啶甲醯胺(8.0g，48mmol)。將反應混合物在室溫下再攪拌一小時且隨後以H2O淬滅。將含水層以5% HCl水溶液酸化至pH 1~2。藉由過濾移除沈澱物且以CH2Cl2(3×200mL)萃取所得濾液。使有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。以CH2Cl2洗滌粗產物以產生呈黃色固體狀之標題化合物(1.6g，20%產率)。LC-MS(方法A)：m/z 312(M+H)+,Rt：0.55min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=13.61(s,1H),8.81-8.80(m,2H),8.25(s,1H),7.67-7.65(m,2H)。
I.1.4 4-溴-2-異菸鹼醯基噻吩-3-甲酸乙酯
在250mL圓底燒瓶中，將碘乙烷(3.78mL，48.06mmol)、Cs2CO3(15.66g，48.06mmol)及4-溴-2-異菸鹼醯基噻吩-3-甲酸(5g，16.02mmol)於CH3CN(150mL)中之混合物在室溫下攪拌約12h。反應完成後，在減壓下移除溶劑。以水稀釋反應混合物及以乙酸乙酯(3×100mL)反萃取含水層。使合併之有機層經Na2SO4乾燥、過濾且濃縮以產生黃色溶液。使所得混合物沈積至矽膠上、負載於矽膠管柱上且以5：1 PE/EtOAc溶離以產生標題化合物(1.37g，25%產率)。LC-MS(方法A)：m/z 340(M+H)+,Rt：1.07min。
I.1.5 3-溴-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
將4-溴-2-異菸鹼醯基噻吩-3-甲酸乙酯(5.2g，15.94mmol)及甲肼(2.2g，47.8mmol)於EtOH(40mL)中之懸浮液加熱至回流隔夜。移除溶劑後，藉由矽膠管柱純化粗產物且以5：1 PE/EtOAc溶離以產生呈白色固體狀之標題化合物(2.3g，44.8%產率)。LC-MS(方法C)：m/z 322(M+H)+,Rt：1.75min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=8.80~8.78(m,2H),8.28(s,1H),7.81-7.80(m,1H),3.81(s,3H)。
I.2 7-氯-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
I.2.1 4-溴噻吩-3-甲酸
根據實例I.1.1製備標題化合物。產量：6.2g(60%)。LC-MS(方法B)：m/z 209(M+H)+,Rt：0.672min。
I.2.2 4-溴噻吩-2,3-二甲酸
將二異丙胺(17.92mL，128mmol)溶解於THF(300mL)中且在-30℃下攪拌，同時逐滴添加BuLi(8.91g，139mmol)。在相同溫度下將混合物攪拌0.5h。隨後使混合物冷卻至-78℃且緩慢添加溶解於無水THF(200mL)中之4-溴噻吩-3-甲酸(12g，58.0mmol)及HMPA(2.02mL，11.6mmol)。在相同溫度下將混合物攪拌1h。隨後在-40℃下以過量氣態CO2淨化反應混合物。使所得溶液在室溫下攪拌約15min且隨後以H2O淬滅。添加10%NaOH水溶液。分離含水層且以EtOAc洗滌。將含水層以10% HCl水溶液酸化至pH 1~2且以乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮以產生呈白色固體狀之標題化合物(11g，43.8mmol， 76%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟(實例I.2.3)中。LC-MS(方法A)：m/z 273(M+Na)+,Rt：0.58min。
I.2.3 4-溴噻吩-2,3-二羰基二氯化物
將4-溴噻吩-2,3-二甲酸(3.4g，13.54mmol)及DMF(0.049g，0.677mmol)於SOCl2(50mL)中之混合物在約80℃下攪拌約1h。在減壓下移除溶劑以提供呈紅色油狀物(粗)之標題化合物(3.6g，12.50mmol，92%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟(實例I.2.4)中。LC-MS(方法A)：m/z 279(M+MeOH-Cl)+,Rt：0.82min。
I.2.4 3-溴-7-羥基-5-甲基-噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮及3-溴-4-羥基-6-甲基-噻吩并[2,3-d]噠嗪-7(5H)-酮
在室溫下攪拌三乙胺(105mg，1.042mmol)及甲肼(32.0mg，0.695mmol)於CH2Cl2(5mL)中之混合物且添加4-溴噻吩-2,3-二羰基二氯化物(100mg，0.347mmol)。將所得溶液在約25℃下攪拌45min。添加水且以CH2Cl2(3×15mL)萃取所得混合物。將合併之有機層以鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將溶液中之物質轉移至矽膠管柱上且以CH2Cl2溶離。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下移除溶劑以提供呈灰白色固體狀之標題化合物混合物(40mg，0.153mmol，44.1%產率)。LC-MS(方法A)：m/z 261(M+H)+,Rt：0.63min。
I.2.5 7-羥基-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5)-酮及4-羥基-6-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-7(5H)-酮
將3-溴-7-羥基-5-甲基-噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮及3-溴-4-羥基-6-甲基-噻吩并[2,3-d]噠嗪-7(5H)-酮(100mg，0.383mmol)、PdCl2(dppf)(30mg，0.041mmol)、吡啶-4-基酸(56.5mg，0.460mmol)及K2CO3(106mg，0.766mmol)之混合物溶解於8mL二噁烷/H2O(3：1)中且在120℃下攪拌約5h。在減壓下移除一半量之溶劑，繼 而添加水。以乙酸乙酯(3×25mL)萃取含水層。將合併之有機層以洗滌鹽水、經Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將溶液中之物質轉移至矽膠管柱上且以10% MeOH/CH2Cl2溶離。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下移除溶劑以提供呈灰白色固體狀之標題化合物混合物(60mg，0.231mmol，60.4%產率)。LC-MS(方法A)：m/z 260(M+H)+,Rt：0.50min。7-羥基-5-甲基-3-(4-吡啶基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4-酮之1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=8.69-7.68(m,2H),7.67(s,1H),7.49-7.48(m,2H),3.82(s,1H)。
I.2.6 7-氯-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
將7-羥基-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮及4-羥基-6-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-7(5H)-酮(2.0g，7.71mmol)之混合物溶解於POCl3(15mL)中且在120℃下攪拌約18h。此後，在減壓下移除大部分溶劑。謹慎添加水直至消耗掉POCl3。添加MeOH、以K2CO3鹼化。經Büchner漏斗過濾懸浮液。在減壓下將濾液濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC純化所得棕色油狀物以產生呈白色固體狀之標題化合物。使用裝配有C18製備型管柱(10μm 21*250mm,Boston)之2767 PHW003 HPLC-系統(Waters)進行製備型HPLC。移動相：A：水(10mM NH4HCO3)，B：CH3CN；梯度：30-43% B在8min內，在14min時停止；流動速率：30mL/min；偵測波長：214\254nm；Rt：5.77min。LC-MS(方法B)：m/z 278(M+H)+,Rt：1.79min。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=8.69-7.68(m,2H),7.67(s,1H),7.49-7.48(m,2H),3.82(s,1H)。
I.3 3-溴-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
I.3.1 4-溴噻吩-3-甲酸
根據實例I.1.1製備標題化合物。產量：15g(88%)。LC-MS(方法D)：m/z 208(M+H)+,Rt：1.38min。
I.3.2 N-甲氧基-N-甲基-4-吡啶甲醯胺
根據實例I.1.2製備標題化合物。產量：24g(60%)。LC-MS(方法C)：m/z 167(M+H)+,Rt：1.18min。
I.3.3 4-溴-2-異菸鹼醯基噻吩-3-甲酸
根據實例I.1.3製備標題化合物。產量：2.0g(26%)。LC-MS(方法A)：m/z 313(M+H)+,Rt：1.37min。
I.3.4 4-溴-2-異菸鹼醯基噻吩-3-甲酸乙酯
根據實例I.1.4製備標題化合物。產量：2.5g(44%)。LC-MS(方法A)：m/z 341(M+H)+,Rt：1.67min。
I.3.5 3-溴-7-(吡啶-4-基)-5H-噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
在密封燒瓶中將4-溴-2-異菸鹼醯基噻吩-3-甲酸乙酯(5.0g，14.7mmol)及NH2NH2．H2O(3.7g，73.5mmol)於EtOH(40mL)中之混合物加熱至70℃隔夜。過濾沈澱物且在減壓下乾燥濾餅以產生呈白色固體狀之標題化合物(4.0g，88%產率)。LC-MS(方法C)：m/z 309(M+H)+,Rt：1.42min。
I.3.6 3-溴-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
將3-溴-7-(吡啶-4-基)-5H-噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮(3.0g， 9.74mmol)、K2CO3(2.69g，19.47mmol)及1,1,1-三氟-2-碘乙烷(4.09g，19.47mmol)各自相繼添加至50mL DMF中。將混合物加熱至65℃歷時12h，緩慢添加100mL水且以EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。將合併之有機相洗滌、乾燥、在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱純化。以PE/EtOAc(3：1)溶離所需產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(1.5g，38%產率)。LC-MS(方法A)：m/z 391(M+H)+,Rt：1.60min。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=8.82(d,J=6.0,2H),7.73-7.74(m,2H),7.71(s,1H),4.92-4.98(m,2H)。
I.4 2-(吡啶-4-羰基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-甲酸乙酯
I.4.1 4-溴噻吩-3-甲酸
根據實例I.1.1製備標題化合物。產量：6.2g(60%)。LC-MS(方法A)：m/z 207(M+H)+,Rt：0.72min。
I.4.2 N-甲氧基-N-甲基-4-吡啶甲醯胺
根據實例I.1.2製備標題化合物。產量：14.3g(85%)。LC-MS(方法A)：m/z 167(M+H)+,Rt：0.27min。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.64(d,J=6.0Hz,2H),7.46(d,J=6.0Hz,2H),3.47(s,3H),3.30(s,3H)。
I.4.3 4-溴-2-異菸鹼醯基噻吩-3-甲酸
根據實例I.1.3製備標題化合物。產量：2.6g(35%)。LC-MS(方法A)：m/z 312(M+H)+,Rt：1.23min。1H NMR(DMSO-d,400MHz)：δ=13.61(s,1H),8.81-8.80(m,2H),8.25(s,1H),7.67-7.65 (m,2H)。
I.4.4 4-溴-2-異菸鹼醯基噻吩-3-甲酸乙酯
將4-溴-2-異菸鹼醯基噻吩-3-甲酸(311mg，1mmol)、碘乙烷(234mg，1.5mmol)、Cs2CO3(652mg，2mmol)於CH3CN(50mL)中之混合物在30℃下攪拌隔夜。反應完成後，過濾溶液且在減壓下移除揮發性組分以產生呈黃色油狀物之標題化合物(305mg，90%產率)。產物不經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS(方法A)：m/z 340(M+H)+,Rt：1.95min。
I.4.5 2-(吡啶-4-羰基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-甲酸乙酯
將4-溴-2-異菸鹼醯基噻吩-3-甲酸乙酯(325mg，0.96mmol)、4-吡啶酸(177mg，1.44mmol)、Na2CO3(254mg，2.4mmol)及PdCl2(dppf)(63mg，0.077mmol)之混合物溶解於12mL二噁烷/H2O(3：1)中。將混合物在100℃下攪拌2h。反應完成後，在減壓下濃縮所得混合物。將物質負載於矽膠管柱上且以20%-50% EtOAc/PE溶離。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下移除溶劑以提供呈橙色油狀物之標題化合物(260mg，80%產率)。LC-MS(方法A)：m/z 339(M+H)+,Rt：1.77min。
II. 製備式I化合物 實例1：5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮(比較性實例)
1.1 2-異菸鹼醯基噻吩-3-甲酸
在-30℃下將n-BuLi(23.2mL，56.2mmol，2.5M於THF中)逐滴添 加至二異丙胺(5.2g，51.5mmol)於無水THF(40mL)中之溶液中。在相同溫度下將混合物攪拌0.5h且隨後冷卻至-78℃且緩慢添加HMPA(0.8g，4.7mmol)。隨後緩慢添加噻吩-3-甲酸(3.0g，23.4mmol)於無水THF(50mL)中之溶液。在相同溫度下將混合物攪拌1h。隨後在-78℃下向攪拌混合物中逐滴添加N-甲氧基-N-甲基-4-吡啶甲醯胺(5.0g，46.9mmol)。將反應混合物在室溫下再攪拌1h且隨後以H2O(10mL)淬滅。將含水層以5% HCl水溶液酸化至pH 1~2且藉由過濾收集所得沈澱物。以DCM洗滌濾餅且以DCM(3×200mL)萃取濾液。使有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。以DCM洗滌粗產物以產生呈白色固體狀之標題產物(2.2g，40%產率)。LC-MS(方法A)：m/z 234(M+H)+,Rt：0.57min。
1.2 2-異菸鹼醯基噻吩-3-甲酸乙酯
向實例2.1之2-異菸鹼醯基噻吩-3-甲酸(2.2g，9.4mmol)及Cs2CO3(6.2g，18.9mmol)於CH3CN(500mL)中之溶液中逐滴添加CH3CH2I(2.9g，18.9mmol)。將混合物在30℃下攪拌48h。過濾混合物且濃縮以產生呈黃色油狀物之標題化合物(2.1g，85.5%產率)。LC-MS(方法A)：m/z 340(M+H)+,Rt：0.81min。
1.3 5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
根據實例I.1.5製備標題化合物。產量：10mg(14%)。LC-MS(方法C)：m/z 244(M+H)+,Rt：2.13min。
實例2：5-甲基-3-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
使氧雜環丁烷胺(23.8mg，0.33mmol)於無水甲苯(2mL)中之溶液在微波管中以氬氣脫氣1.5h。同時，將3-溴-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮(100mg，0.31mmol-製備實例I.1)、Pd2(dba)3．CHCl3(6.4mg，6.2umol)及Cs2CO3(202mg，0.62mmol)之混合物在微波管中在氬氣下攪拌1h。此後，將脫氣氧雜環丁烷胺/甲苯溶液添加至經攪拌之固體混合物中且在油浴中加熱至105℃(油浴溫度)歷時24h。反應完成後，將混合物冷卻至室溫且添加水及EtOAc。分離有機層且將水相以EtOAc萃取兩次。將合併之有機相以水洗滌一次，經Mg2SO4乾燥且在減壓下移除溶劑以留下棕色膠狀物(約150mg)。藉由使用裝配有4g管柱之combi-flash系統之製備型HPLC進一步純化粗產物。以在DCM中包含遞增量EtOAc之梯度溶離產物。合併含有所需產物之溶離份且在減壓下移除溶劑以產生在真空烘箱中乾燥後呈黃色固體狀之標題化合物(10mg，10.3%產率)。LC-MS：m/z 315(M+H)+,Rt：2.8min。
類似於實例2中所述之方法來製備實例3至5之化合物。
實例6：5-甲基-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
在氬氣下向實例I.1之產物(50.0mg，0.155mmol)及嘧啶-5-酸(20.2mg，0.163mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液中添加0.116mL 2M Na2CO3水溶液(24.7mg，0.233mmol)及催化劑Pd(PPh3)4(35.9mg，0.031mmol)。在氬氣下將所得溶液在120℃下在微波(200W)中攪拌2h。反應完成後，使混合物冷卻至室溫，此時形成大量固體。向反應懸浮液中添加水及EtOAc。濾出不溶性灰色固體、以小量水及EtOAc洗滌且將濾餅溶解於含有數滴MeOH之DCM中。經矽藻土過濾溶液以移除Pd。在減壓下濃縮濾液以產生在真空烘箱中乾燥後呈灰白色固體狀之標題化合物(10mg，19.1%產率)。LC-MS：m/z 322(M+H)+,Rt：0.17min。
類似於實例6中所述之方法製備實例7至11之化合物。對於實例7而言，使用4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼衍生物替代酸作為起始物質
實例11：5-甲基-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮(鹽酸鹽)
向實例I.1之產物(200mg，0.621mmol)及嘧啶-5-酸(81.0mg， 0.652mmol)於二氧雜環己烯(6mL)中之溶液中添加2M Na2CO3水溶液(99.0mg，0.931mmol)及催化劑Pd(PPh3)4(143mg，0.124mmol)。將所得溶液在120℃下在微波(200W)中攪拌2h。反應完成後，將混合物冷卻至室溫，此時形成大量固體。向反應懸浮液中添加水及EtOAc。濾出不溶性灰色固體、以小量水及EtOAc洗滌且將濾餅溶解於MeOH及2N HCl中。經矽藻土過濾溶液以移除痕量Pd。此後，向酸性溶液中添加2M NaOH直至達成pH 14。濾出自鹼性混合物分離之米色固體且以MeOH水溶液洗滌。使米色固體懸浮於乙醚(2mL)與MeOH(4mL)之混合物中、攪拌2h且過濾。最後，使米色固體懸浮於CH2Cl2與MeOH之混合物中，添加過量1.25M於MeOH中之HCl且在減壓下移除揮發性組分以產生呈米色固體狀之標題化合物(37mg，16.3%產率)。LC-MS：m/z 322.1(M+H)+,Rt：1.03min。
實例12：5-甲基-3-(哌嗪-1-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮(二鹽酸鹽)
將實例5之產物(14.0mg，0.033mmol)溶解於DCM(0.2mL)中且添加0.21mL 4M於二噁烷中之HCl(29.8mg，0.819mmol)，此時形成白色固體。將懸浮液在室溫下攪拌3天。濾出固體、以DCM洗滌且溶解於MeOH中。在減壓下移除溶劑以產生12mg在真空烘箱中乾燥後呈黃色固體狀之標題化合物。產率：92%，假定產物以二鹽酸鹽形式存在。LC-MS：m/z 328.1(M+H)+,Rt：0.23min。
實例13：5-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪- 4(5H)-酮
向實例I.1之產物(80mg，0.248mmol)及(嗎啉-4-基)甲基三氟硼酸鉀(56.6mg，0.273mmol)於THF(3mL)及水(0.3mL)中之溶液中添加Cs2CO3(324mg，0.993mmol)及二環己基(2',4',6'，-三異丙基二苯基-2-基)膦。此後，添加二乙醯氧基鈀(7.10mg，0.015mmol)。將所得混合物在氬氣下在100℃下在微波(200W)中攪拌2h。反應完成後，添加過量水及EtOAc，此時形成灰色固體。將混合物以EtOAc萃取兩次。將合併之萃取物以水洗滌一次且經Mg2SO4乾燥。在減壓下移除有機溶劑以留下淡黃色半固體殘餘物。使用裝配有4g管柱之combi-flash系統純化粗製產物。以含有遞增量MeOH(1-15%)之DCM溶離產物。合併含有所需產物之溶離份且在減壓下移除有機溶劑以產生在真空烘箱中乾燥後呈淡黃色半固體殘餘物之標題化合物(14mg，14.6%產率)。LC-MS：m/z 343.1(M+H)+、Rt：0.32min。
實例14：5-甲基-3-(吡啶-3-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮雙(三氟乙酸鹽)
向實例I.1之產物(64.5mg，0.20mmol)、3-吡啶基酸(42.0mg，0.30mmol)及Na2CO3(50mg，0.47)於二噁烷/H2O(3：1)(2mL)中 之溶液中添加鈀催化劑PdCl2(dppf)(10mg，0.014mmol)。此後，將混合物在N2氛圍下在110℃下攪拌隔夜。經矽藻土過濾後，將濾液在減壓下蒸發至乾燥。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：m/z 321.1(M+H)+,Rt：1.93min。
實例15至16之化合物以類似於實例14中所述之方法來製備。
實例17：5-甲基-7-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮雙(三氟乙酸鹽)
在室溫下，在N2氛圍下，向實例I.1之產物(50.0mg，0.155mmol)於THF(3mL)中之溶液中一次性添加PdCl2(PPh3)2(13.3mg，0.019mmol)及CuI(7.0mg，0.037mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌2h，隨後添加3-乙炔基吡啶(32.0mg，0.31mmol)及哌啶(52.8mg，0.62mmol)。隨後在N2氛圍下將反應混合物在60℃下攪拌6h。反應完成後，過濾混合物且將濾液蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘固體以產生呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：m/z 345.1(M+H)+,Rt：2.24min。
實例18：N-苄基-5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
18.1 5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-甲酸甲酯
在CO氛圍下，在1.2MPa下，將實例I.1之產物(1.87g，5.8mmol)、PdCl2(51mg，0.3mmol)、BINAP(385mg，0.58mmol)及TEA(2mL)於DMF(8mL)及MeOH(4mL)中之混合物在100℃下攪拌48h。過濾所得混合物且將濾液在真空下濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC純化粗製產物以產生呈白色固體狀之標題化合物。
18.2 5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-甲酸
將5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-甲酸甲酯(1.70g，5.9mmol)於EtOH(20mL)及NaOH水溶液(8%)中之混合物加熱至回流歷時2h。反應完成後，在真空下濃縮反應混合物且以乙醚(50mL)洗滌含水相。將含水層以HCl水溶液(5%)中和至pH 6~7且過濾。使殘餘物自EtOH中再結晶，以產生呈黃色固體狀之標題化合物。
18.3 N-苄基-5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
將5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-甲酸(1.1eq.)及HATU(3eq.)於DMF(2mL)中之混合物在室溫下攪拌30min。隨後在上述混合物中添加DIEA(4eq.)及苯基甲胺(1.4eq.)。使反應混合物在55℃下攪拌隔夜。蒸發之後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生呈固體狀之標題化合物。LC-MS：m/z 377.1(M+H)+,Rt：2.90min。
實例19至21之化合物以類似於實例18中所述之方法來製備。
實例22：3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
向4mL微波小瓶中饋入一攪拌棒、實例I.1之產物(23mg，0.07mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液、(4-甲氧基苯基)酸單體(16mg，1.5eq.，0.11mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液、水(0.21mL)中之碳酸銫(70mg，3eq，0.21mmol)及矽酸鹽樹脂(27mg，0.1eq，0.27mmol負載)。將此混合物置放於平行雙模型微波系統Anton Parr中且使其在150℃下加熱30min。反應完成後，將粗產物溶解於DMSO/MeOH(1：1)中且藉由在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(30mm×150mm)上之製備型逆相HPLC(TFA方法)純化。使用ACN(A)及水中0.1%三氟乙酸(B)之梯度，流動速率為50mL/min(0-0.5min 5% A，0.5-8.5min線性梯度5-100% A，8.7-10.7min 100% A，10.7-11.0min線性梯度100-5% A)。彙集含有所需產物之溶離份且在減壓下移除溶劑以產生呈固體狀之標題化合物。由1H NMR及LC/MS證實產物之特性。LC-MS：m/z 350.1(M+H)+。
實例23至46之化合物以類似於實例22中所述之方法來製備。
實例47：5-甲基-7-(哌啶-1-基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
將實例I.2之產物(40.0mg，0.114mmol)於0.43mL哌啶(368mg，4.32mmol)中之混合物在微波中在150℃下加熱總計12h。反應完成後，添加過量水且將所得混合物以EtOAc萃取兩次。將合併之萃取物以水洗滌一次、經Mg2SO4乾燥且在減壓下移除有機溶劑以留下橙色膠狀物(約40mg)。使用裝配有4g管柱之combi-flash系統純化粗產物。以含有遞增量MeOH(1-20%)之DCM溶離所需產物。合併含有純產物之溶離份且在減壓下蒸發溶劑以產生在真空烘箱中乾燥後呈灰白色半固體殘餘物之標題化合物(7.0mg，14.9%產率)。LC-MS：m/z 327.1(M+H)+,Rt：2.06min。
實例48至50之化合物以類似於實例47中所述之方法來製備。
實例51：7-[2-(二甲胺基)乙氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
向N,N-二甲基乙醇胺(25.7mg，0.288mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加NaH(11.8mg，0.295mmol)且在氬氣下在室溫下攪拌20min。隨後添加實例I.2之產物(40.0mg，0.114mmol)。將反應混合物在氬氣下在室溫下攪拌隔夜。以水(20mL)處理反應懸浮液且將含水混合物以EtOAc萃取兩次。將合併之萃取物以水洗滌一次、經Mg2SO4乾燥且在減壓下移除有機溶劑。將殘餘膠狀物在乙醚/庚烷(1：1)中濕磨，導致形成固體，將其濾出且在真空烘箱中乾燥以產生呈灰白色固體狀之標題化合物(11mg，23.1%產率)。LC-MS：m/z 331.2(M+H)+,Rt：0.41min。
實例52至80之化合物以類似於實例51中所述之方法來製備。若必要，藉由製備型HPLC純化化合物。
實例81：5-甲基-7-苯氧基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
攪拌實例I.2之產物(20.0mg，0.072mmol)、苯酚(13.6mg，0.144mmol)及Cs2CO3(46.9mg，0.144mmol)於DMF(1mL)中之混合物且在CEM微波中在150℃下加熱2h。反應完成後，使混合物冷卻至室溫且添加過量水。濾出所分離之米色固體、以水及一些庚烷洗滌且在真空烘箱中乾燥以產生呈米色固體狀之標題化合物(15mg，62.1%產率)。LC-MS：m/z 336.1(M+H)+,Rt：1.98min。
實例82至93之化合物以類似於實例81中所述之方法來製備。若必要，藉由製備型HPLC純化化合物。
實例94：3-[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]苯甲腈
在氬氣下向實例I.2之產物(80.0mg，0.288mmol)及3-氰基苯基酸(46.6mg，0.317mmol)於二噁烷(3mL)中之溶液中添加0.216mL 2M Na2CO3水溶液(45.8mg，0.432mmol)及催化劑Pd(PPh3)4(66.6mg，0.058mmol)。在氬氣下將所得溶液在微波(200W)中在120℃下攪拌2h。反應完成後，使混合物冷卻至室溫且添加水，導致形成固體。將懸浮液以EtOAc與DCM之混合物萃取三次。將合併之有機相以水洗滌一次、經Mg2SO4乾燥且在減壓下濃縮至乾燥以產生米色固體。以小體積甲苯濕磨固體，將其濾出且在真空烘箱中乾燥以產生呈灰白色固體狀之標題化合物(15mg，15.1%產率)。LC-MS：m/z 344.8(M+H)+,Rt：1.33min。
實例95至122之化合物以類似於實例94中所述之方法來製備。對於實例99及100而言，使用4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼衍生物替代酸作為起始物質。若必要，藉由製備型HPLC純化化合物。
實例123：7-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
在氬氣下，在室溫下攪拌實例I.2之產物(80.0mg，0.288mmol)、3-甲氧基苯基酸(48.1mg，0.317mmol)、K2CO3(80.0mg，0.576mmol)及催化劑PdCl2(dppf)．CH2Cl2(23.5mg，0.029mmol)之混合物。使二噁烷(3mL)及水(0.5mL)以氬氣脫氣且添加至固體混合物中。在氬氣下，將所得混合物在微波(200W)中在120℃下攪拌2h。反應完成後，使混合物冷卻至室溫且添加水，導致形成固體。將懸浮液以含有數滴MeOH之DCM萃取三次。將合併之萃取物以水洗滌一次、經Mg2SO4乾燥且在減壓下濃縮至乾燥以產生深色固體。將粗產物轉移至裝配有4g管柱之combi-flash系統上且以含有遞增量MeOH(2-12%)之DCM溶離。合併含有所需產物之溶離份、在減壓下蒸發有機溶劑且以乙醚濕磨所得灰白色固體。濾出固體且在真空烘箱中乾燥以產生呈灰白色固體狀之標題化合物(10mg，9.9%產率)。LC-MS：m/z 350.1(M+H)+,Rt：1.41min。
實例124：7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻 吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
標題化合物以類似於實例123中所述之方法來製備。產量：85mg，81%。LC-MS：m/z 364.1(M+H)+,Rt：1.42min。
實例125：5-甲基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮雙(三氟乙酸鹽)
將實例79之產物(10.0mg，0.022mmol)溶解於DCM(0.5mL)中且添加8.44μL TFA(12.5mg，0.110mmol)，此時形成白色固體。將懸浮液在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，在減壓下移除溶劑。以乙醚濕磨所得黃色膠狀物、濾出且在真空烘箱中乾燥以產生呈黃色固體狀之標題化合物(12mg，94%產率)。LC-MS：m/z 357.2(M+H)+,Rt：1.06min。
實例126：7-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮雙(三氟乙酸鹽)
標題化合物係以類似於實例125中所述之方法由實例80之產物來製備。產量：6.3mg，100%。LC-MS：m/z 391.2(M+H)+,Rt：1.26min。
實例127至129係以類似於實例6及94中所述之方法由3-溴-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮(實例I.3之產物)來製備。對於實例128而言，使用4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼衍生物替代酸作為起始物質。
實例130：5-甲基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
將實例I.4之產物(170mg，0.55mmol)及甲肼(76mg，1.65mmol)於EtOH(8mL)中之懸浮液在150℃下由微波照射30min。移除溶劑之後，藉由製備型HPLC純化粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(90mg，51%產率)。LC-MS(方法A)：m/z 321.1(M+H)+,Rt：1.1min。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.85-8.83(m,2H),8.76-8.74 (m,2H),7.84-7.83(m,2H),7.76(s,1H),7.72-7.71(m,2H),3.95(s,3H)。
實例131：3,7-二(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
131.1 3,7-二(吡啶-4-基)-5H-噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
向實例I.4之產物(100mg，0.30mmol)於EtOH(5mL)中之溶液中添加NH2NH2．H2O(0.5mL)。將溶液在室溫下攪拌30min。過濾固體、收集且不經進一步純化直接用於下一步驟(86mg，95%產率)。
131.2 3,7-二(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
向3,7-二(吡啶-4-基)-5H-噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮(86.0mg，0.30mmol)及1,1,1-三氟-2-碘乙烷(94.5mg，0.45mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加Cs2CO3(196mg，0.60mmol)。將混合物在30℃下攪拌隔夜。過濾溶液且藉由製備型HPLC純化。LC-MS(方法A)：m/z 389(M+H)+,Rt：1.83min。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.86(dd,J=4.8,1.6Hz,2H),8.72(d,J=6Hz,2H),7.80(dd,J=4.4Hz,1.6Hz,2H),7.73(s,1H),7.49(dd,J=4.4Hz,1.6Hz,2H),4.95(q,J=8.0Hz,2H)。
實例132至144之化合物係以類似於實例131中所述之方法來製備。對於所有實例而言，使用烷基碘或烷基溴作為烷化劑。藉由製備型HPLC純化最終化合物。
實例145：5-乙基-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
145.1 2-(吡啶-4-羰基)-4-嘧啶-5-基-噻吩-3-甲酸乙酯
標題化合物係以類似於實例I.4中所述之方法來製備。
145.2 5-乙基-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
標題化合物係以類似於實例131中所述之方法由2-(吡啶-4-羰基)-4-嘧啶-5-基-噻吩-3-甲酸乙酯來製備。產率：93%(81mg)。LC-MS：m/z 336.1(M+H)+。
實例146：5-(環丙基甲基)-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d] 噠嗪-4(5H)-酮
標題化合物係以類似於實例145中所述之方法來製備。產率：66.4%(50mg)。LC-MS：m/z 362.1(M+H)+。
實例147：5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮
將實例I.2.5之產物(40.0mg，0.154mmol)、3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(39.0mg，0.154mmol)及K2CO3(46.9mg，0.309mmol)於DMF(1mL)中之混合物在室溫下攪拌2h。反應完成後，添加10mL水。濾出所得固體、以水洗滌且在真空烘箱中乾燥以產生呈粉色固體狀之標題化合物(14mg，23.3%產率)。LC-MS：m/z 351.1(M+H)+,Rt：1.15min。
生物測試 a)量測PDE活性
在活體外酶促反應中使用重組PDE蛋白以量測PDE活性。此等重組蛋白，包括PDE10A(人類、大鼠及小鼠PDE10)及同功異型物PDE 1、3、4及5，皆購自供應商BPS Bioscience。PDE之酶促活性係由來自CisBio(IBA)之cAMP量測套組使用HTRF技術來測定。
在含有酶及受質之分析緩衝液(20mM叁-HCl pH 7.5、10mM MgCl2、0.1%牛血清白蛋白)中進行PDE酶促反應。視每種酶之特定活性而定，PDE酶之濃度在10pM至250pM之範圍內。分析中所用之受質環核苷酸(cAMP或cGMP)濃度對於PDE10而言為20nM，且對於其他PDE而言為100nM。化合物之抑制作用係藉由在酶促分析中培育各種濃度之抑制劑來測定。化合物通常在DMSO中連續稀釋，隨後在分析緩衝液中進一步稀釋。接著，使不同濃度之化合物與PDE酶混合。藉由添加環核苷酸受質起始反應，且在29℃下培育60分鐘。藉由添加來自分析套組之溶解緩衝液使反應停止。溶解緩衝液中之cAMP-d2及抗cAMP穴狀化合物偵測PDE水解反應留下之cAMP的含量。PDE活性與反應中留下之cAMP量逆相關，且可轉化為非抑制對照(100%)之活性百分比。因此，抑制劑之IC50值可藉由繪製在此濃度下抑制劑濃度相對於PDE活性之曲線來獲得。結果展示於表1中。
Ex. 實例
1)+++：IC50<100nM
++：100nMIC50 200nM
+：200nM<IC50<500nM
b)測定微粒體半衰期：
在以下分析中測定本發明化合物之代謝穩定性。
在0.5μM之濃度下如下培育測試物質：在37℃下，將0.5μM測試物質與來自不同物種(大鼠、人類或其他物種)之肝微粒體一起(每毫升中0.25mg微粒體蛋白)在微量滴定盤中之pH 7.4之0.05M磷酸鉀緩衝液中預培育5min。藉由添加NADPH(1mg/mL)起始反應。0、5、10、15、20及30min之後，移除50μl等分試樣，且即刻終止反應且以相同體積之乙腈冷卻。冷凍樣品直至分析為止。未降解測試物質之剩餘濃度由MSMS來測定。由測試物質信號之梯度/單位時間曲線來測定半衰期(T1/2)，假定一級動力學，則可能由化合物濃度隨時間降低來計算測試物質之半衰期。微粒體清除率(mCl)由mCl=ln2/T1/2/(以mg/mL計之微粒體蛋白含量)×1000[mL/min/mg](修改自參考文獻：Di,The Society for Biomoleculur Screening,2003,453-462；Obach,DMD,1999年第27卷，N 11,1350-1359)來計算。結果展示於表2中。
Ex. 實例
mCl微粒體清除率
2)++：<100μl min-1 mg-1
+：100-220μl min-1 mg-1
o不可得或
>220μl min-1 mg-1

Claims (37)

  1. 一種式I化合物 其中Q為O或S；X1為N或CH；X2為O或S；R1為部分基團Y1-Cyc1；R2係選自氫、鹵素、OH、C1-C4烷基、三甲基矽烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C7環烷基、氟化C3-C7環烷基、C3-C7環烷氧基、CN及NRx1Rx2組成之群；Rx1及Rx2彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基及C3-C6環烷基組成之群；R3為部分基團Y3-Cyc3；R4為未經取代之C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6環烷基、氟化C3-C7環烷基或帶有一或兩個基團R44之C1-C4烷基R44係選自C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、CN、OH、NRx3Rx4、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、3至10員飽和C結合單環或雙環雜環基、3至10員飽和C結合單環或雙環雜環氧基 組成之群，其中該等基團中最後四個基團係未經取代、經部分或完全氟化及/或帶有1、2或4個選自OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基組成之群之基團，且其中C結合雜環基及C結合雜環氧基具有1、2、3或4個選自O、N、S、SO及SO2組成之群之雜原子或含雜原子基團作為環成員；其中Rx3及Rx4彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基及C3-C6環烷基組成之群或NRx3Rx4為飽和N結合3至7員氮雜環，其可另外具有1、2或3個選自O、N、S、SO及SO2組成之群之不同或相同雜原子或含雜原子基團作為環成員且其可帶有1、2、3、4、5或6個選自鹵素、OH、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基組成之群之取代基；Y1、Y3彼此獨立地選自化學鍵、CH2、O、O-CH2、O-CH(CH3)、O-CH2-C(O)-NH、C(O)O、C(O)、NRy、NRy-CH2、S(O)2-NRy、C(O)-NRy、S、S(O)、S(O)2、C(O)-O-CH2、C(O)-NRy-CH2、1,2-乙烷二基、1,2-乙烯二基或1,2-乙炔二基組成之群，其中Ry係選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4氟烷基磺醯基組成之群；Cyc1、Cyc3彼此獨立地選自苯基、萘基、C3-C8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜單環基團、飽和或部分不飽和7至10員雜雙環基團、5或6員單環雜芳基及8至10員雙環雜芳基組成之群，其中該等飽和或部分不飽和雜單環及雜雙環基團具有1、2、3或4個選自O、S、SO、SO2及N組成之群之雜原子或含雜原子基團作為環成員，且其中該5或6員單環雜芳基及該8至10員雙環雜芳基具有1、2、3或4個選自O、S及N組成之群之雜原子作為環成 員，其中C3-C8環烷基、該等飽和或部分不飽和雜單環及雜雙環基團係未經取代或帶有1、2、3、4或5個基團RC1或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個基團RC1；其中苯基、萘基、該等飽和或部分不飽和雜單環及雜雙環基團及該等單環及雙環雜芳族基團係未經取代或帶有1、2、3、4或5個基團RC3或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個基團RC3；其中RC1係選自鹵素、OH、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基磺醯基、C(O)Ra、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRd及Z-NReRf組成之群，其中Ra、Rh彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基及C1-C4氟烷基組成之群，Rb、Rg彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基及C1-C4氟烷基組成之群，Rc、Rd彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基組成之群，Re、Rf彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基組成之群，Z為共價鍵或C1-C4-烷二基，或在相鄰碳原子處結合之兩個基團RC1可形成稠合5或6員碳環基團或具有1、2或3個選自O、S及N組成之群之雜原子作為環成員之稠合5或6員雜環基團； 或在同一碳原子處結合之兩個基團RC1可形成螺5或6員碳環基團或具有1或2個選自O、S及N組成之群之雜原子作為環成員之螺5或6員雜環基團，或在同一碳原子處結合之兩個基團RC1可形成氧原子，其中該稠合及該螺基團係未經取代或帶有1、2、3或4個基團RC4；Y'為化學鍵、CH2、O、O-CH2、C(O)、S(O)2、NRy'、NRy'-CH2或NRy'-S(O)2，其中Ry'係選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基及C1-C4氟烷基磺醯基組成之群；RC2為選自苯基、3至7員飽和或部分不飽和單碳環基團、具有1、2或3個選自O、S及N組成之群之雜原子作為環成員之3至7員飽和或部分不飽和雜單環基團及具有1、2或3個選自O、S及N組成之群之雜原子作為環成員之5或6員雜芳族基團組成之群之碳環或雜環基團，其中該碳環及該雜環基團係未經取代或帶有1、2、3、4或5個基團RC4；RC3係選自鹵素、OH、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基磺醯基、C(O)Ra、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRd及Z-NReRf組成之群，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh具有與上文所定義相同之含義，或在相鄰碳原子處結合之兩個基團RC3可形成飽和或部分不飽和稠合5或6員碳環基團或具有1、2或3個選自O、S及N組成之群之雜原子作為環成員之飽和或部分不飽和稠合5或 6員雜環基團，其中該碳環及該雜環基團係未經取代或帶有1、2、3、4或5個基團RC4；RC4係選自氫、鹵素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C2-C6烯基、C(O)Ra、苄基、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、S(O)2NRcRd及Z-NReRf組成之群，其中Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf係如上文所定義或在同一原子處結合之兩個基團RC4可形成氧原子；及其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物及其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中Y1、Y3彼此獨立地選自化學鍵、CH2、O、O-CH2、C(O)O、C(O)、NRy、NRy-CH2、S(O)2-NRy、C(O)-NRy、S、S(O)、S(O)2、C(O)-O-CH2、C(O)-NRy-CH2、1,2-乙烷二基、1,2-乙烯二基或1,2-乙炔二基組成之群，其中Ry係選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4氟烷基磺醯基組成之群。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中X2為S。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X1為N。
  5. 如請求項1至3之化合物，其中X1為CH。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y1係選自化學鍵、O、NH、CH2、1,2-乙烯基、乙炔基、C(O)、NHCH2、C(O)NH及C(O)NHCH2組成之群。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Cyc1係選自飽和4、5、6、7或8員雜單環及飽和7、8、9或10員雜雙環組成之群，其中該等雜單環及該等雜雙環具有一個氮或氧原子作為環成員且可具有另一個選自O、S、S(=O)、S(=O)2及N組成之群之雜原子或 雜原子基團作為環成員，其中該飽和雜單環及該飽和雜雙環係未經取代或帶有1、2、3、4或5個基團RC1或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個基團RC1，其中RC1、RC2及Y'係如請求項1中所定義。
  8. 如請求項7之化合物，其中R1係選自1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、4-羥基哌啶-1-基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基、1-哌嗪基甲基、4-甲基-1-哌嗪基甲基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、嗎啉-4-基、嗎啉-4-基甲基、嗎啉-4-基羰基、氮雜環庚烷-1-基、1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基、硫嗎啉-4-基、1-側氧基硫嗎啉-4-基、N-(氧雜環丁烷-3-基)胺基、1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基及氧雜環丁烷-3-基胺基組成之群。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中Cyc1係選自苯基、5或6員單環雜芳基及9或10員雙環雜芳基組成之群，其中雜芳基具有一個選自O、S及N組成之群之雜原子作為環成員且視情況另外具有一或兩個氮原子作為環成員，其中苯基及該雜芳基係未經取代或彼此獨立地帶有1、2、3、4或5個基團RC3或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個基團RC3。
  10. 如請求項9之化合物，其中R1係選自由苯基；選自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基組成之群之5或6員單環雜芳基；選自吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、1,3-苯并噁唑基、1,3-苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并吡唑基、苯并噻吩基及苯并呋喃基組成之群之9或10員雙環雜芳基組成之群；其中苯基、單環及雙環雜芳基係未經取代或帶有1、2或3個選自氟、氯、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C1-C4烷 基磺醯基胺基、C1-C4烷胺基、二-C1-C4烷胺基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NH2及NH2組成之群之基團RC3，或帶有一個基團Y'-RC2，其中Y'為一鍵、CH2或C(O)且RC2為苯基、吡啶基、1-咪唑基、1-吡唑基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基或4-嗎啉基，或若R1為苯基，則與相鄰碳原子結合之兩個基團RC3連同其所結合之苯環一起形成雙環雜環基團，其係選自以下組成之群2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧雜環戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧雜環戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧雜環己烷-5-基、苯并-1,4-二氧雜環己烷-6-基、苯并-1,5-二氧雜環庚烷-6-基及苯并-1,4-二氧雜環庚烷-7-基。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1係選自4-吡啶基、3-吡啶基、嘧啶-5-基、3-甲氧基苯基、4-嗎啉基、嗎啉-4-基甲基、氧雜環丁烷-3-基胺基、3-(1H-吡唑-1-基)苯基、噠嗪-4-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-羥基苯基及4-羥基苯基組成之群。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2係選自氫、氟、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。
  13. 如請求項12之化合物，其中R2為氫。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y3係選自化學鍵、O、NH、CH2、C(O)、OCH2、NHCH2、C(O)NH及C(O)NHCH2組成之群。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Cyc3係選自C3-C7環烷基、飽和4、5、6、7或8員雜單環及飽和7、8、9或10員雜雙環組成之群，其中該等雜單環及該等雜雙環具有一個氮或氧原子 作為環成員且可具有另一個選自O、S、S(=O)、S(=O)2及N組成之群之雜原子或雜原子基團作為環成員，其中C3-C7環烷基、該飽和雜單環及該飽和雜雙環係未經取代或帶有1、2、3、4或5個基團RC1或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個基團RC1，其中RC1、RC2及Y'係如請求項1中所定義。
  16. 如請求項14之化合物，其中R3係選自環己氧基、環己基甲氧基、4,4-二氟-1-環己氧基、4,4-二氟-1-環己基甲氧基、1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、4-羥基哌啶-1-基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌啶基甲基、4,4-二氟-1-哌啶基甲基、4-羥基哌啶-1-基甲基、4-哌啶基甲氧基、1-甲基-4-哌啶基甲氧基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基、1-哌嗪基甲基、4-甲基-1-哌嗪基甲基、1-哌嗪基甲氧基、4-甲基-1-哌嗪基甲氧基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、嗎啉-4-基、嗎啉-4-基甲基、嗎啉-4-基羰基、氮雜環庚烷-1-基、1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基、硫嗎啉-4-基、1-側氧基硫嗎啉-4-基、N-(氧雜環丁烷-3-基)胺基、1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基及氧雜環丁烷-3-基胺基組成之群。
  17. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中Cyc3係選自苯基、5或6員單環雜芳基及9或10員雙環雜芳基組成之群，其中雜芳基具有一個選自O、S及N之雜原子作為環成員且視情況另外具有一或兩個氮原子作為環成員，其中苯基及該雜芳基係未經取代或彼此獨立地帶有1、2、3、4或5個基團RC3或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個基團RC3。
  18. 如請求項17之化合物，其中Y3為化學鍵、O、NH、OCH2、OCH(CH3)或NHCH2且Cyc3係選自由苯基；選自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻 唑基組成之群之5或6員單環雜芳基；選自吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、1,3-苯并噁唑基、1,3-苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并吡唑基、苯并噻吩基及苯并呋喃基組成之群之9或10員雙環雜芳基組成之群；其中苯基及雜芳基係未經取代或帶有1、2或3個選自氟、氯、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C1-C4烷基磺醯基胺基、C1-C4烷胺基、二-C1-C4烷胺基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NH2及NH2組成之群之基團RC3，或帶有一個基團Y'-RC2，其中Y'為一鍵、CH2或C(O)且RC2為苯基、吡啶基、嘧啶基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基或4-嗎啉基，或若Cyc3為苯基，則與相鄰碳原子結合之兩個基團RC3連同其所結合之苯環一起形成選自2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧雜環戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧雜環戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧雜環己烷-5-基、苯并-1,4-二氧雜環己烷-6-基、苯并-1,5-二氧雜環庚烷-6-基及苯并-1,4-二氧雜環庚烷-7-基之雙環雜環基團。
  19. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3係選自4-吡啶基、3,4-二甲氧基苯基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、苄胺基、1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基、1,3-苯并噻唑-2-基甲氧基、3,5-二甲氧基苄氧基、3,4-二甲氧基苄氧基、3-氰基苄氧基、4-氰基苄氧基、3,5-二甲氧基苯氧基、3,4-二甲氧基苯氧基、3-氰基苯氧基、4-氰基苯氧基、1-(2-甲氧基乙基)-1-H-吡唑-4-基、5-甲氧基吡啶-3-基、3-(二氟甲氧基)苄氧基、4-(二氟甲氧基)苄氧基、3-羥基苯基、1,3-苯并噁唑-6-基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-2-基甲氧基、2-氟吡啶-4-基、3-(甲氧基羰基)苄氧基、3-(胺基羰基)苄氧基、2-氯-6-甲 基吡啶-3-基氧基、噻唑-2-基甲氧基、1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基、1-哌啶基、4-嗎啉基及4-甲基哌嗪-1-基組成之群。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R4係選自C1-C3烷基、C1-C2氟烷基或帶有基團R44中一者之C1-C2烷基組成之群，其中R44係選自甲氧基、乙氧基、CN、OH、C3-C5環烷基及NRx3Rx4，其中Rx3及Rx4彼此獨立地選自氫、C1-C2烷基、羥基-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基組成之群或NRx3Rx4為1-哌啶基、1-吡咯啶基、4-嗎啉基、1-哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基。
  21. 如請求項20之化合物，其中R4係選自甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基及環丙基甲基組成之群。
  22. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Q為O。
  23. 如請求項1之化合物，其係選自以下組成之群：5-甲基-3-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(嗎啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(4-羥基哌啶-1-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；4-[5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯；5-甲基-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(噠嗪-4-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(4-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮； 3-[5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-基]苯甲腈；3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(哌嗪-1-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-3-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-[(E)-2-苯基乙烯基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-7-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；N-苄基-5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-甲醯胺；5-甲基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；N-苄基-N-乙基-5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-甲醯胺；3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(1-苯并噻吩-2-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮； 5-甲基-3-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；4-[5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-基]苯甲腈；3-(1-苯并噻吩-3-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(6-氟吡啶-3-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(4-羥基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-[5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-基]苯甲腈；3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(3-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-[3-(嗎啉-4-基羰基)苯基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；N-{4-[5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-基]苯基}甲烷磺醯胺；5-甲基-7-(吡啶-4-基)-3-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(2-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮； 5-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-[4-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；N-環丙基-4-[5-甲基-4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-基]苄醯胺；3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(2-羥基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(4-甲基苯基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-7-(哌啶-1-基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-(4-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮； 7-(苄胺基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(呋喃-2-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(環己氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(苄氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(環己基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(1,3-噻唑-2-基甲氧基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-({[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]氧基}甲基)苯甲腈；7-(2,3-二氫-1H-茚-2-基氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-[(3-甲氧基苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-[(4-氯苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(1-苯并呋喃-3-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(1-苯并呋喃-7-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮； 5-甲基-7-{[3-(丙-2-基)苄基]氧基}-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-({[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]氧基}甲基)苄醯胺；3-({[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]氧基}甲基)苄醯胺；7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-7-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(1,3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-({[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]氧基}甲基)苯甲酸甲酯；5-甲基-7-{[3-(丙-2-基氧基)苄基]氧基}-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；N-(2-羥基苯基)-2-{[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]氧基}乙醯胺；7-[(3,5-二甲氧基苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-{[3-(二氟甲氧基)苄基]氧基}-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-[(3,4-二氯苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮； 5-甲基-7-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙氧基]-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；4-({[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯；5-({[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]氧基}甲基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯；5-甲基-7-苯氧基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(吡啶-3-基氧基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；2-{[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]氧基}苯甲腈；7-(2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(3-甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(4-甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-[(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠 嗪-4(5H)-酮；7-(3,5-二甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-{[6-(苄氧基)吡啶-3-基]氧基}-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]苯甲腈；4-[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]苯甲腈；7-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(1,3-苯并噁唑-6-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；2-[5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-7-基]苄醯胺；7-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪- 4(5H)-酮；7-(3-氯苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(聯苯-4-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(3-羥基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-7-(4-苯氧基苯基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(4-氯苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(2-氟苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(3-氟苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]噠嗪- 4(5H)-酮；7-(4-羥基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-7-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-7-(4-甲基苯基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-甲基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-[4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-基]苯甲腈；3-(2-甲基嘧啶-5-基)-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-[4-側氧基-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-d]噠嗪-3-基]苯甲腈；5-甲基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮； 3,7-二(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-第三丁基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-環己基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-環戊基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-(丙-2-基)-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-乙基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-(2-甲基丙基)-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-(2-甲氧基乙基)-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-丙基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-[4-側氧基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-5(4H)-基]丙腈；3,7-二(吡啶-4-基)-5-(四氫呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3,7-二(吡啶-4-基)-5-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-[2-(二甲胺基)乙基]-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-乙基-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；5-(環丙基甲基)-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮； 5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；及其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物及其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 一種化合物，其係選自以下組成之群：3-溴-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-氯-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；3-溴-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；7-羥基-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4(5H)-酮；及其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物及其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物，其係用於治療。
  26. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至24中任一項之化合物及至少一種賦形劑。
  27. 請求項1至24中任一項之化合物，其係用於治療醫學病症，該醫學病症選自可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型來治療之神經及精神病症組成之群。
  28. 如請求項1至24中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之CNS病症。
  29. 如請求項1至24中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之精神分裂症。
  30. 如請求項1至24中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之與精神分裂症相關之認知功能障礙。
  31. 如請求項1至24中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之躁鬱症。
  32. 如請求項1至24中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之抑鬱症。
  33. 如請求項1至24中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之與阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)相關之認知功能障礙。
  34. 如請求項1至24中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之飲食誘發之肥胖症。
  35. 如請求項1至24中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之亨廷頓氏病(Huntington's disease)。
  36. 如請求項1至24中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之焦慮症。
  37. 一種治療醫學病症之方法，該醫學病症係選自可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型來治療之神經及精神病症，該方法包含向有需要之個體投與有效量之至少一種如請求項1至24中任一項之化合物。
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