TW201311662A - 磷酸二酯酶第１０ａ型之新穎抑制劑化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於新穎羧醯胺化合物、含有該等羧醯胺化合物之醫藥組合物及其在療法中之用途。該等化合物具有有價值的治療特性，且尤其適於治療或控制選自神經病症及精神病症之醫學病症，適於改善與該等病症有關之症狀，及適於降低該等病症之風險。

Description

磷酸二酯酶第10A型之新穎抑制劑化合物
本發明係關於作為磷酸二酯酶第10A型之抑制劑的新穎化合物及其用於製造藥物之用途，且因此該等化合物適於治療或控制選自神經病症及精神病症之醫學病症，適於改善與該等病症有關之症狀，及適於降低該等病症之風險。
磷酸二酯酶第10A型(下文PDE10A)為可將cAMP轉化為AMP及將cGMP轉化為GMP之雙受質磷酸二酯酶。PDE10A主要存在於哺乳動物腦中。在大鼠以及其他哺乳動物物種中，PDE10A及PDE10A之mRNA高度富集於紋狀體複合物(尾狀核、伏隔核及嗅結節)之GABA激導性中型多棘投射神經元(medium spiny projection neuron，MSN)中，其中輸出係由PDE10A對cAMP及cGMP信號傳導級聯之效應來調控(參見例如C.J.Schmidt等人，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325(2008)681-690；A.Nishi,The Journal of Neuroscience 2008,28,10450-10471)。
MSN表現兩類功能神經元：表現D1多巴胺受體(dopamine receptor)之D1類及表現D2多巴胺受體之D2類。D1類神經元為『直接』紋狀體輸出路徑之一部分，其廣泛作用於促進行為反應。D2類神經元為『間接』紋狀體輸出路徑之一部分，其作用於抑制與由『直接』路徑促進之行為反應競爭的行為反應。此等神經元樹突狀區室中之 cAMP及/或cGMP信號傳導之PDE10A調控可涉及將皮質/丘腦輸入過濾至MSN中。此外，PDE10A可涉及調控黑質(substantia nigra)及蒼白球(globus pallidus)中之GABA釋放(Seeger,T.F.等人Brain Research,2003,985,113-126)。PDE10A之抑制引起紋狀體活化及行為抑制(諸如受阻抑之運動)、抑制條件性回避反應(CAR)、及大鼠聽覺閘控模型中之活動性，表明磷酸二酯酶第10A型之抑制劑代表一種新穎類別之抗精神病藥。
關於PDE10A生理學作用及PDE10A抑制劑治療效用之假設部分起源於使用罌栗鹼(papaverine)之研究(J.A.Siuciak等人，上述引文)，罌栗鹼為第一個用於此目標之經廣泛分析的藥理學工具化合物。PDE10A抑制劑罌栗鹼展示在若干抗精神病模型中有效。罌栗鹼加強D2受體拮抗劑氟哌啶醇(haloperidol)在大鼠中之強直症效應，但其單獨不引起強直症(WO 03/093499)。罌栗鹼降低大鼠中之由PCP誘發之活動過度，而對安非他命(amphetamine)誘發之活動過度之降低不顯著(WO 03/093499)。此等模型表明PDE10A抑制具有基於理論考慮所預期之典型抗精神病可能性。然而，罌栗鹼因效能及選擇性相對較差且在全身性投與後暴露半衰期極短而在此方面具有重大侷限性。發現抑制PDE10A可逆轉大鼠中之亞慢性PCP誘發之注意力定勢轉移(attentional set-shifting)不足，表明PDE10A抑制劑可減輕與精神分裂症有關的認知不足。(Rodefer等人，Eur.J.Neurosci.,4(2005)1070-1076)。
對具有改良之效能、選擇性及藥物動力學特性之一類新PDE10A抑制劑之發現提供了進一步探索PDE10A之生理學及抑制此酶的可能的治療效用的機會。該類新抑制劑例示為MP-10(PF-2545920：2-{4-[1-甲基吡啶-4-基-1-H-吡唑-3-基]苯氧基甲基}-喹啉)及TP-10(亦即2-{4-[吡啶-4-基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1-H-吡唑-3-基]苯氧基甲基}-喹啉)。該等化合物提供治療精神分裂症之治療方法(參見C.J.Schmidt等人，上述引文；S.M.Grauer等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,fast forward DOI 10.1124 JPET 109.155994)。精神分裂症齧齒動物模型中之陽性信號包括：條件性回避反應(CAR)減弱、由安非他命誘發之多巴胺釋放或苯環利定(phencyclidine，PCP)介導之NMDA受體阻斷所引起之活動過度受到抑制、藥理學削弱之社交認知或物體識別減弱、及阿樸嗎啡(apomorphine)誘發之攀爬的拮抗作用。總之，此等資料表明廣泛抑制與精神分裂症有關的所有3種症狀叢集(陽性症狀、陰性症狀及認知功能障礙)(參見C.J.Schmidt等人，上述引文；S.M.Grauer等人，上述引文)。
除精神分裂症以外，選擇性PDE10抑制劑可具有治療亨廷頓氏病(Huntington's disease)之可能(S.H.Francis等人，Physiol.Rev.,91(2011)651-690)，且其可為藥物濫用病症之治療選擇(F.Sotty等人，J.Neurochem.,109(2009)766-775)。此外，已表明PDE10A抑制劑可適用於治療肥胖症及非胰島素依賴型糖尿病(參見例如WO 2005/120514；WO 2005/012485；Cantin等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(2007)2869-2873)。
總而言之，PDE10A抑制劑提供治療或預防神經及精神病症(尤其精神分裂症及相關病症，包括與精神分裂症有關之症狀，諸如認知功能障礙)的有前景的治療方法。
此項技術中已描述數類作為PDE10A抑制劑之化合物，最新的化合物群為：吡啶并[3,2-e]噠嗪，參見WO 2007/137819、WO 2007/137820、WO 2009/068246、WO 2009/068320、WO 2009/070583及WO 2009/070584；4-取代之酞嗪及喹唑啉，WO 2007/085954、WO 2007/022280、WO 2007/096743、WO 2007/103370、WO 2008/020302、WO 2008/006372及WO 2009/036766；4-取代之唑啉(cinnazoline)，參見WO 2006/028957、WO 2007/098169、WO 2007/098214、WO 2007/103554、WO 2009/025823及WO 2009/025839；異喹啉及異喹啉酮，參見WO 2007/100880及WO 2009/029214；MP10及MP10樣化合物：US 2007/0155779、WO 2008/001182及WO 2008/004117；及苯并二氮呯，參見WO 2007/082546。
關於進一步綜述，亦參見T.Chappie等人，Current Opinion in Drug Discovery & Development 12(4),(2009)458-467及其中引用的參考文獻。
雖然已知先前技術之一些的化合物有效抑制PDE10A，IC50值小於50 nM，但仍持續需要抑制PDE10A之化合物。特定言之，持續需要具有以下特徵中之一者的化合物：
i. 選擇性抑制PDE10A，特定言之相對於對其他磷酸二酯酶(諸如PDE3或PDE4)之抑制性；
ii. 代謝穩定性，特定言之例如於活體外、各種物種(例如大鼠或人類)之肝微粒體中、人類細胞(諸如肝細胞)中所量測之微粒體穩定性；
iii. 不抑制或僅低度抑制細胞色素P450(CYP)酶：細胞色素P450(CYP)為具有酶促活性(氧化酶)之血紅素蛋白質超家族的名稱。其對降解(代謝)哺乳動物生物體之外來物質(諸如藥物或異種生物素)而言亦尤為重要。人體中CYP之類型及亞型之主要代表為：CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2D6及CYP 3A4。若CYP 3A4抑制劑(例如葡萄柚汁、西眯替丁(cimetidine)、紅黴素(erythromycin))與會被此酶系統降解之藥物同時使用且因此競爭該酶上之相同結合位點，則其降解過程會減慢，且可能會在不期望下加強所投與藥物之作用及副作用；
iv. 於水中之合適溶解度(以mg/ml為單位)；
v. 合適的藥物動力學(本發明之化合物於血漿或組織(例如腦)中之濃度時程)。藥物動力學可由以下參數說明：半衰期、分佈容積(以l．kg-1為單位)、血漿清除率(以l．h-1．kg-1為單位)、AUC(曲線下面積，濃度-時 間曲線下面積(以ng．h．l-1為單位)、口服生物可用性(口服後AUC與靜脈內投與後AUC之劑量標準化比率)、所謂的腦-血漿比(腦組織中之AUC與血漿中之AUC的比率)；
vi. 不阻斷或僅低度阻斷hERG通道：阻斷hERG通道之化合物可能延長QT時間間隔，且因此導致心節律嚴重紊亂(例如所謂的「多形性心室心動過速(torsade de pointes)」)。化合物阻斷hERG通道之可能性可藉助於文獻中所述之使用放射性標記之多非利特(dofetilide)之置換分析來測定(G.J.Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,50(2004),187-199)。此多非利特分析中之較小IC50意謂有效hERG阻斷之機率較大。此外，hERG通道之阻斷可藉由利用所謂的全細胞膜片鉗技術(whole-cell patch clamping)對已用hERG通道轉染之細胞進行電生理學實驗來量測(G.J.Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,50(2004),187-199)。
vii. 腦中之游離分率高，亦即結合於蛋白質之化合物分率應較低。
viii. 低親脂性。
本發明因此基於以下目標：提供在低濃度下抑制PDE10A之化合物。
該等化合物進一步意欲顯示上述特性i.至viii.中之至少一者，尤其為關於抑制PDE10A之高選擇性，諸如相對於其他磷酸二酯酶之高選擇性；增強之代謝穩定性，尤其微粒體穩定性及/或胞內穩定性；對HERG受體之低親和力；對細胞色素P450(CYP)酶之低度抑制；於水中之合適溶解度及合適的藥物動力學。
此目標及其他目標係藉由如下所述之通式I化合物、其N-氧化物、前藥、水合物及互變異構體及其醫藥學上合適之鹽來達成：
其中 X1 為N或C-R1
X2 為N或C-R2
X3 為N或C-R3
X4 為N或C-R4
其限制條件為0、1或2個該等部分基團X1、X2、X3或X4為N；A 係選自由O、S、S(=O)、S(=O)2、NR5a及CR5R6組成之群；Het 係選自i. 具有1或2個氮原子且視情況具有選自O、S及N之另一雜原子作為環成員的單環雜芳 基，未經取代或可攜帶1、2、3或4個相同或不同的取代基Rx，ii. 具有1或2個氮原子且視情況具有選自O、S及N之另一雜原子作為環成員的稠合雙環雜芳基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其中雙環雜芳基、苯并噻吩基及苯并呋喃基彼此獨立，未經取代或可攜帶1、2、3或4個相同或不同的取代基Rx，及iii. 苯基，攜帶具有1或2個氮原子且視情況具有選自O、S及N之另一雜原子作為環成員的單環雜芳基，除單環雜芳基以外，亦可攜帶1、2或3個相同或不同的取代基Rx，其中Rx 係選自由以下組成之群：H、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、OH、羥基-C1-C4烷基、O-C3-C6環烷基、苄氧基、C(O)O-(C1-C4烷基)、O-(C1-C4烷基)-CO2H、N(Rx1)(Rx2)、C(O)N(Rx1)(Rx2)、C1-C4烷基-N(Rx1)(Rx2)、-NRx3-C(O)-N(Rx1)(Rx2)、NRx3-C(O)O-(C1-C4烷基)、-N(Rx3)-SO2-Rx4、苯基、CN、-SF5、-OSF5、-SO2Rx4、-SRx4及三甲基矽烷基，其中Rx1、Rx2、Rx3 及Rx4彼此獨立地選自由氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基及C3-C6環烷基組成之群，或Rx1及Rx2與其所連接之N原子一起形成3員至7員氮雜環，該氮雜環可再具有1、2或3個選自O、N、S、SO及SO2之群之不同或相同雜原子或含雜原子的基團作為環成員且可攜帶1、2、3、4、5或6個選自C1-C4烷基之取代基；R1、R4 彼此獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OH、C1-C4烷基、三甲基矽烷基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基-C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、氟化環丙基、CN、NRx1Rx2、NRx1Rx2-C1-C4烷氧基及部分基團Y-Cyc；R2、R3彼此獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OH、C1-C4烷基、三甲基矽烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、氟化環丙基、CN、NRx1Rx2及部分基團Y-Cyc；其限制條件為基團R1、R2、R3、R4中之一或兩者為部分基團Y-Cyc； R5、R6彼此獨立地選自由以下組成之群：氫、OH、鹵素、C1-C4烷基、三甲基矽烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、及氟化C3-C6環烷基，或基團R5、R6與其所鍵結之碳原子一起形成羰基或3員至6員飽和碳環或具有1或2個不相鄰雜原子作為環成員之3員至6員飽和雜環，其中該碳環及該雜環未經取代或可攜帶1、2、3或4個選自氟及甲基之取代基；R5a 係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、氟化C3-C6環烷基、苯基、苄基、具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子作為環成員的5員或6員雜芳基、及具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子作為環成員的5員或6員雜芳基甲基，其中最後四個提及之基團中之環未經取代或攜帶1、2、3或4個選自氟、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基之取代基；R7、R8、R9、R10彼此獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷基、三甲基矽烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C3-C6環烷基組成之群，或該等基團與其所鍵結之碳原子一起形成3員至6員飽和碳環或具有1或2個不相鄰雜原子作為環成員之3員至6員飽和 雜環，其中該碳環及該雜環未經取代或可攜帶1、2、3或4個選自氟及甲基之取代基，或基團R7、R8或基團R9、R10與其所鍵結之碳原子一起形成3員至6員飽和碳環或具有1或2個不相鄰雜原子作為環成員之3員至6員飽和雜環，其中該碳環及該雜環未經取代或可攜帶1、2、3或4個選自氟及甲基之取代基；Y 為化學鍵、CH2、O、O-CH2、NRy、NRy-CH2、NRy-S(O)2、S、S(O)、S(O)2、1,2-乙烷二基、1,2-乙烯二基或1,2-乙炔二基，其中Ry係選自由氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4氟烷基磺醯基組成之群；Cyc 為選自由以下組成之群之基團：苯基、萘基、4員至8員飽和或部分不飽和單碳環基、7員至10員飽和或部分不飽和雙碳環基、4員至8員飽和或部分不飽和雜單環基、7員至10員飽和或部分不飽和雜雙環基、5員或6員單環雜芳基、及8員至10員雙環雜芳基，其中該等飽和或部分不飽和雜單環基及雜雙環基具有1、2、3或4個選自O、S、SO、SO2及N之雜原子或含雜原子基團作為環成員，且其中該5員或6員單環雜芳基及該8員至10員雙環雜芳基具有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子作為環成員，其中苯基、萘基、飽和或部分不飽和單碳環基及 雙碳環基、雜單環基及雜雙環基、及單環雜芳族基及雙環雜芳族基未經取代或攜帶1、2、3、4或5個基團RC1或1個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個基團RC1；其中RC1 係選自氫、鹵素、OH、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基磺醯基、C(O)Ra、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、S(O)2NRcRd及Z-NReRf，其中Ra 係選自由C1-C4烷基及C1-C4氟烷基組成之群，Rb 係選自由氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基及C1-C4氟烷基組成之群，Rc、Rd係選自由氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基組成之群，Re、Rf係選自由氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基組成之群，Z 為共價鍵或C1-C4烷二基，或鍵結於相鄰碳原子之兩個基團RC1可形成5員或6員稠合碳環基或具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子作為環成員的5員或6員稠合雜環基； 或鍵結於同一碳原子之兩個基團RC1可形成5員或6員螺碳環基或具有1或2個選自O、S及N之雜原子作為環成員的5員或6員螺雜環基，或鍵結於同一碳原子之兩個基團RC1可形成氧原子，其中稠合基團及螺基團未經取代或攜帶1、2、3或4個基團RC3；Y' 為化學鍵、CH2、O、O-CH2、S(O)2、NRy'、NRy'-CH2或NRy'-S(O)2，其中Ry'係選自由氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4氟烷基磺醯基組成之群；RC2 為碳環基或雜環基，選自由以下組成之群：苯基、3員至7員飽和或部分不飽和單碳環基、具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子作為環成員的3員至7員飽和或部分不飽和雜單環基、及具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子作為環成員的5員或6員雜芳族基，其中該碳環基及該雜環基未經取代或攜帶1、2、3、4或5個基團RC3；RC3 係選自氫、鹵素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C2-C6烯基、C(O)Ra、 Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、S(O)2NRcRd及Z-NReRf，其中Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf係如上文所定義，或鍵結於同一原子之兩個基團RC3可形成氧原子。
因此，本發明係關於通式I化合物、其互變異構體、其水合物、式I化合物之醫藥學上合適之鹽、式I化合物之前藥、及式I化合物之該等前藥、互變異構體或水合物之醫藥學上合適之鹽。
式I化合物、其鹽、其前藥、其水合物及其互變異構體即使在低濃度下亦有效抑制PDE10A。另外，相對於抑制其他磷酸二酯酶(諸如PDE3或PDE4)，其在抑制PDE10A方面之不同特徵在於具有高選擇性。本發明之化合物可另外具有上述特性ii.至viii.中之一或多者。
因此，式I化合物、其鹽、其前藥、其水合物及其互變異構體尤其適於治療生物(尤其人類生物)之可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型來治療或控制之病症及病狀。
因此，本發明亦關於一種式I之羧醯胺化合物、其互變異構體、其水合物及其醫藥學上合適之鹽之用途，其用於製造藥物，尤其為適於治療可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型來治療之病症或病狀的藥物。
本發明進一步關於一種藥物，尤其為適於治療可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型來治療之病症或病狀的藥物。該藥物包含至少一種如本文所述之式I化合物、或該化合物I之互變異構體、或水合物或前藥、或該式I化合物之醫藥學 上合適之鹽、或該式I化合物之互變異構體、水合物或前藥之醫藥學上合適之鹽。
術語「式I化合物」及「化合物I」作為同義語使用。
術語「前藥」意指活體內代謝為本發明之化合物I的化合物。前藥之典型實例描述於C.G.Wermuth(編者)：The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,San Diego,1996，第671-715頁中。此等實例包括例如磷酸酯、胺基甲酸酯、胺基酸、酯、醯胺、肽、脲及其類似物。在本發明之情況下，合適前藥可為例如攜帶OH或NH2-基團之化合物I的衍生物，其中OH或NH2-基團形成酯/醯胺/肽鍵聯，亦即其中OH或NH2-基團之一個氫原子經C1-C4烷基羰基取代，例如經乙醯基、丙醯基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基或第三丁基羰基(特戊醯基)取代，經苯甲醯基取代，或經自胺基酸(例如甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、苯丙胺酸及其類似物)衍生之醯基取代，該醯基經由胺基酸之羰基連接至OH或NH2-基團之氧或氮。其他合適前藥為攜帶OH-或NH2-基團之化合物I之烷基羰氧基烷基碳酸酯或胺基甲酸酯，其中OH-或NH2-基團之一個氫原子已經式-C(=O)-O-CHRp-O-C(=O)-Rq之基團置換，其中Rp及Rq彼此獨立地為C1-C4烷基。該等碳酸酯及胺基甲酸酯描述於例如J.Alexander,R.Cargill,S.R.Michelson,H.Schwam,J.Medicinal Chem.1988,31(2),318-322中。此等基團可隨後在代謝條件下除去且產生化合物I。因 此，該等前藥及其醫藥學上可接受之鹽亦為本發明之一部分。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指陽離子性或陰離子性鹽化合物，其中相對離子自醫藥學上可接受之無毒鹼或酸(包括無機或有機鹼及無機或有機酸)衍生而來。
當式I化合物或其前藥或N-氧化物為酸性時，鹽可由醫藥學上可接受之無毒鹼(包括無機及有機鹼)製備。自無機鹼衍生之鹽包括相對離子為鋁離子、銨離子、鈣離子、銅離子、鐵離子、亞鐵離子、鋰離子、鎂離子、錳離子、亞錳離子、鉀離子、鈉離子、鋅離子及其類似物之鹽。尤其較佳為銨離子、鈣離子、鎂離子、鉀離子及鈉離子。自醫藥學上可接受之有機無毒鹼衍生之鹽包括一級胺、二級胺及三級胺之鹽，包括天然存在的經取代之胺的經取代之胺之鹽，環狀胺之鹽，及鹼性離子交換樹脂之鹽，其中該等鹼性離子交換樹脂諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。
當式I化合物或其前藥或N-氧化物為鹼性時，鹽可由醫藥學上可接受之無毒酸(包括無機及有機酸)製備。該等酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬 酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及其類似酸。尤其較佳為檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸及酒石酸。應瞭解，如本文中所使用，提及式I化合物意欲亦包括醫藥學上可接受之鹽。
本發明之化合物可呈非對映異構體混合物形式、或兩種非對映異構體中之一種增濃的非對映異構體混合物形式、或基本上非對映異構純化合物(非對映體過量de>90%)形式。化合物較佳呈基本上非對映異構純化合物(非對映體過量de>90%)形式。此外，本發明之化合物I可呈對映異構體混合物形式(例如呈外消旋物形式)、兩種對映異構體中之一種增濃的對映異構體混合物形式、或基本上對映異構純化合物(對映體過量ee>90%)形式。然而，本發明之化合物關於攜帶基團R1之碳原子的立體化學常常傾向於外消旋化(racemization)，以致關於此碳原子常常獲得混合物，或關於此C原子顯示均勻立體化學的化合物在生理學條件下形成混合物。然而，關於其他立體中心及與其相關之對映異構體及非對映異構體的存在，較佳採用對映異構純或非對映異構純的化合物。
此外，本發明係關於如本文所定義之化合物，其中式I中所述之一或多個原子已經其穩定、較佳非放射性同位素置換(例如氫經氘置換、12C經13C置換、14N經15N置換、16O 經18O置換)，且較佳其中至少一個氫原子已經氘原子置換。當然，本發明之化合物所含之各別同位素多於天然存在且因此無論如何存在於化合物I中之同位素。
呈固體形式之式I化合物及其鹽可以一種以上晶體結構存在(多晶型現象)，且亦可呈水合物或其他溶劑合物形式。本發明包括化合物I或其鹽之任何多晶型物以及任何水合物或其他溶劑合物。
在本說明書之情況下，除非另外說明，否則術語「烷基」、「烯基」、「烷氧基」、「烯氧基」、「氟烷基」、「氟烷氧基」、「環烷基」、「氟化環烷基」、「伸烷基」、「烷二基」、「雜芳基」及由其衍生之基團，諸如「烷基羰基」、「烷基硫基」、「烷基磺醯基」、「氟烷基磺醯基」、「羥基烷基」、「氰基烷基」、「烷氧基烷基」、「烷氧基烷氧基」、「烷基硫基烷基」、「烷基硫基烷氧基」及「雜芳基甲基」表示個別基團之群。非環狀基團「烷基」、「烯基」、「烷氧基」、「烯氧基」、「氟烷基」、「氟烷氧基」、「伸烷基」、「烷二基」之群及由其衍生之基團之群始終分別包括未分支及分支的「烷基」、「烯基」、「烷氧基」、「烯氧基」、「氟烷基」、「氟烷氧基」、「伸烷基」及「烷二基」。
字首Cn-Cm-指示烴單位中碳的相應數目。除非另外指明，否則氟化取代基較佳具有一至五個相同或不同氟原子。
術語「鹵素」在各種情況下表示氟、溴、氯或碘，尤其氟、氯或溴。
其他含義之實例為：烷基，及例如烷基羰基、烷基硫基、烷基磺醯基、烷基硫基烷基及烷基硫基烷氧基中之烷基部分：具有一或多個C原子(例如1至4個碳原子)之直鏈或分支鏈飽和烴基，例如C1-C4烷基，諸如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基及1,1-二甲基乙基。
氟烷基及例如氟烷基磺醯基中之氟烷基部分：如上所述具有通常1至4個C原子、尤其1或2個C原子(C1-C2氟烷基)之烷基，其氫原子部分或完全經氟原子置換，諸如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟-1-甲基乙基、2,2-二氟-1-甲基乙基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、4-氟丁基及九氟丁基。
環烷基及例如環烷氧基或環烷基-C1-C4烷基中之環烷基部分：具有三個或三個以上C原子(例如3、4、5、6或7個碳環成員)之單環飽和烴基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
氟化環烷基：具有三個或三個以上C原子(例如3、4、5、6或7個碳環成員)之單環飽和烴基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，其中至少一個(例如1、2、3、4、5或6個)氫原子經氟原子置換，實例包括1-氟環丙基、2-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、1,2-二氟環丙基、 2,3-二氟環丙基等。
環烷氧基：經由氧原子連接之如上文所定義之環烷基，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧基。
環烷基烷基：經由伸烷基(尤其經由亞甲基、1,1-伸乙基或1,2-伸乙基)連接之如上文所定義之環烷基，例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基。
烯基及例如烯氧基中之烯基部分：具有兩個或兩個以上C原子(例如2至4個碳原子)及位於任何位置的一個C=C雙鍵的單不飽和直鏈或分支鏈烴基，例如C2-C4烯基，諸如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基及2-甲基-2-丙烯基。
烷氧基或例如烷氧基烷基及烷氧基烷氧基中之烷氧基部分：較佳具有1至4個C原子之如上文所定義之烷基，其經由O原子連接於分子之其餘部分：例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基。
氟烷氧基：如上所述之烷氧基，其中此等基團之氫原子部分或完全經氟原子置換，亦即例如C1-C4氟烷氧基，尤其C1-C2氟烷氧基，諸如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙 氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基，尤其氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
羥基烷基：通常具有1至4個C原子之烷基，其中一個氫原子經OH基團置換。其實例為CH2-OH、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥丙基、2-羥丙基、1-甲基-1-羥乙基、1-甲基-2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、1-甲基-2-羥丙基、1,1-二甲基-2-羥乙基、1-甲基-1-羥丙基等。
氰基烷基：通常具有1至4個C原子之烷基，其中一個氫原子經CN基團置換。其實例為CH2-CN、1-氰基乙基、2-氰基乙基、1-氰基丙基、2-氰基丙基、1-甲基-1-氰基乙基、1-甲基-2-氰基乙基、3-氰基丙基、2-氰基丁基、3-氰基丁基、4-氰基丁基、1-甲基-2-氰基丙基、1,1-二甲基-2-氰基乙基、1-甲基-1-氰基丙基等。
烷氧基烷基：通常具有1至4個C原子之烷基，其中一個氫原子經通常具有1至4個C原子之烷氧基置換。其實例為CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙 基、2-(正丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(正丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(正丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1,1-二甲基乙氧基)丁基等。
烷氧基烷氧基：在烷氧基部分與烷基部分中通常具有1至4個C原子之如上文所定義之烷氧基烷基，其經由O原子連接於分子之其餘部分：其實例為OCH2-OCH3、OCH2-OC2H5、正丙氧基甲氧基、OCH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲氧基、(1-甲基丙氧基)甲氧基、(2-甲基丙氧基)甲氧基、OCH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙氧基、2-(乙氧基)乙氧基、2-(正丙氧基)乙氧基、2-(1-甲基乙氧基)乙氧基、2-(正丁氧基)乙氧基、2-(1-甲基丙氧基)乙氧基、2-(2-甲基丙氧基)乙氧基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙氧基等。
烷基羰基：較佳具有1至4個C原子之如上文所定義之烷基，其經由羰基連接於分子之其餘部分，例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、特戊醯基及其類似基團。
烷基硫基及烷基硫基烷基與烷基硫基烷氧基中之烷基硫基：較佳具有1至4個C原子之如上文所定義之烷基，其經由S原子連接於分子之其餘部分，例如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基及其類似基團。
烷基磺醯基：較佳具有1至4個C原子之如上文所定義之烷基，其經由SO2基團連接於分子之其餘部分，例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基及其類似基團。
氟烷基硫基：較佳具有1至4個C原子之如上文所定義之氟烷基，其經由S原子連接於分子之其餘部分，例如氟甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、2-氟乙基硫基、2,2-二氟乙基硫基、2,2,2-三氟乙基硫基、五氟乙基硫基、2-氟丙基硫基、3-氟丙基硫基、2,2-二氟丙基硫基、2,3-二氟丙基硫基及七氟丙基硫基。
氟烷基磺醯基：較佳具有1至4個C原子之如上文所定義之氟烷基，其經由SO2原子連接於分子之其餘部分，例如氟甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、2-氟乙基磺醯基、2,2-二氟乙基磺醯基、2,2,2-三氟乙基磺醯基、五氟乙基磺醯基、2-氟丙基磺醯基、3-氟丙基磺醯基、2,2-二氟丙基磺醯基、2,3-二氟丙基磺醯基及七氟丙基磺醯基。
烷基硫基烷基：通常具有1至4個C原子之烷基，其中一個氫原子經通常具有1至4個C原子之烷基硫基置換。其實例為CH2-SCH3、CH2-SC2H5、正丙基硫基甲基、CH2-SCH(CH3)2、正丁基硫基甲基、(1-甲基丙基硫基)甲基、(2-甲基丙基硫基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-(甲基硫基)乙基、2-(乙基硫基)乙基、2-(正丙基硫基)乙基、2-(1-甲基乙基硫基)乙基、2-(正丁基硫基)乙基、2-(1-甲基丙基硫基)乙基、2-(2-甲基丙基硫基)乙基、2-(1,1-二甲基乙基硫基)乙基、2-(甲基硫基)丙基、2-(乙基硫基)丙基、2-(正丙基硫基)丙基、2-(1-甲基乙基硫基)丙基、2-(正丁基硫基)丙基、2-(1-甲基丙基硫基)丙基、2-(2-甲基丙基硫基)丙基、2-(1,1-二甲基乙基硫基)丙基、3-(甲基硫基)丙基、3-(乙基硫基)丙基、3-(正丙基硫基)丙基、3-(1-甲基乙基硫基)丙基、3-(正丁基硫基)丙基、3-(1-甲基丙基硫基)丙基、3-(2-甲基丙基硫基)丙基、3-(1,1-二甲基乙基硫基)丙基、2-(甲基硫基)丁基、2-(乙基硫基)丁基、2-(正丙基硫基)丁基、2-(1-甲基乙基硫基)丁基、2-(正丁基硫基)丁基、2-(1-甲基丙基硫基)丁基、2-(2-甲基丙基硫基)丁基、2-(1,1-二甲基乙基硫基)丁基、3-(甲基硫基)丁基、3-(乙基硫基)丁基、3-(正丙基硫基)丁基、3-(1-甲基乙基硫基)丁基、3-(正丁基硫基)丁基、3-(1-甲基丙基硫基)丁基、3-(2-甲基丙基硫基)丁基、3-(1,1-二甲基乙基硫基)丁基、4-(甲基硫基)丁基、4-(乙基硫基)丁基、4-(正丙基硫基)丁基、4-(1-甲基乙基硫基)丁基、4-(正丁基硫基)丁基、4-(1-甲基 丙基硫基)丁基、4-(2-甲基丙基硫基)丁基、4-(1,1-二甲基乙基硫基)丁基等。
「伸烷基」或「烷二基」：通常具有1至4個碳原子之飽和烴鏈，諸如亞甲基(-CH2-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2-)、1,1-乙二基(-CH(CH3)-)、1,2-丙二基、1,3-丙二基、1,4-丁二基、1,2-丁二基、1,3-丁二基、1-甲基-1,2-丙二基、2-甲基-1,3-丙二基、1-甲基-1,1-乙二基、1-甲基-1,2-丙二基等。
飽和或部分不飽和4員至7員單碳環基包括如上文所定義之環烷基及通常具有4至7個碳原子作為環成員之環烯基，例如1-環丁烯-1-基、2-環丁烯基、1-環戊烯基、2-環戊烯基、1-環己烯基、2-環己烯基、3-環己烯基、1-環庚烯基、2-環庚烯基、3-環庚烯基。
飽和或部分不飽和7員至10員雙碳環基包括通常具有7至10個碳原子作為環成員之雙環狀碳環基，且其為飽和的，或其具有一或多個(例如一或兩個)C=C雙鍵，或其包括其中雙鍵為稠合苯環之一部分的單不飽和碳環，例如雙環[2,2,1]-1-庚基、雙環[2,2,1]-2-庚基、雙環[2,2,1]-7-庚基、雙環[3,3,0]-1-辛基、雙環[3,3,0]-2-辛基、雙環[3,3,0]-3-辛基、雙環[2,2,2]-1-辛基、雙環[2,2,2]-2-辛基、雙環[3,2,1]-1-辛基、雙環[3,2,1]-2-辛基、雙環[3,2,1]-6-辛基、雙環[3,2,1]-8-辛基、雙環[4,3,0]-1-壬基、雙環[4,3,0]-2-壬基、雙環[4,3,0]-3-壬基、雙環[4,3,0]-7-壬基、雙環[4,3,0]-8-壬基、雙環[4,4,0]-1-癸基、雙環[4,4,0]-2-癸基、 雙環[4,4,0]-3-癸基、雙環[2,2,1]-庚-2-烯-1-基、雙環[2,2,1]-庚-2-烯-2-基、雙環[2,2,1]-庚-2-烯-5-基、雙環[2,2,1]-庚-2-烯-7-基、雙環[2,2,2]-辛-2-烯-1-基、雙環[2,2,2]-辛-2-烯-2-基、雙環[2,2,2]-辛-2-烯-5-基、雙環[2,2,2]-辛-2-烯-7-基、雙環[3,3,0]-2-辛烯-1-基、雙環[3,3,0]-2-辛烯-2-基、雙環[3,3,0]-2-辛烯-3-基、雙環[3,3,0]-2-辛烯-4-基、雙環[3,3,0]-2-辛烯-5-基、雙環[3,3,0]-2-辛烯-6-基、雙環[3,3,0]-2-辛烯-7-基、雙環[3,3,0]-2-辛烯-8-基、茚-1-基、茚-2-基、茚-4-基、茚-6-基、四氫-1-萘基、四氫-2-萘基、四氫-5-萘基、四氫-6-萘基等。
雜環基：可為飽和或部分不飽和的雜環基，且其可為通常具有3、4、5、6、7或8個環原子之單環雜環基或通常具有7、8、9或10個環原子之雜雙環基，其中除碳原子作為環成員之外，通常1、2、3或4個(尤其1、2或3個)環原子為諸如N、S或O之雜原子或諸如S(=O)或S(=O)2之雜原子基團。
飽和雜單環之實例尤其為：- 通常具有3、4、5、6或7個環原子之飽和雜單環基，其中除碳原子作為環成員之外，通常1、2或3個環原子為諸如N、S或O之雜原子。此等飽和雜單環基包括例如：C鍵結之3員或4員飽和環，諸如2-環氧乙烷基、2-氧雜環丁烷基、3-氧雜環丁烷基、 2-氮丙啶基、3-硫雜環丁烷基、1-氮雜環丁烷基、2-氮雜環丁烷基。
C鍵結之5員飽和環，諸如四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、四氫吡咯-2-基、四氫吡咯-3-基、四氫吡唑-3-基、四氫吡唑-4-基、四氫異噁唑-3-基、四氫異噁唑-4-基、四氫異噁唑-5-基，1,2-氧硫雜戊環-3-基、1,2-氧硫雜戊環-4-基、1,2-氧硫雜戊環-5-基、四氫異噻唑-3-基、四氫異噻唑-4-基、四氫異噻唑-5-基、1,2-二硫戊環-3-基、1,2-二硫戊環-4-基、四氫咪唑-2-基、四氫咪唑-4-基、四氫噁唑-2-基、四氫噁唑-4-基、四氫噁唑-5-基、四氫噻唑-2-基、四氫噻唑-4-基、四氫噻唑-5-基、1,3-二氧戊環-2-基、1,3-二氧戊環-4-基、1,3-氧硫雜戊環-2-基、1,3-氧硫雜戊環-4-基、1,3-氧硫雜戊環-5-基、1,3-二硫戊環-2-基、1,3-二硫戊環-4-基、1,3,2-二氧硫雜戊環-4-基。
C鍵結之6員飽和環，諸如：四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氫硫哌喃-2-基、四氫硫哌喃-3-基、四氫硫哌喃-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷-2-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基、1,4-二噻烷-2-基、1,3-氧硫-2-基、1,3-氧硫-4-基、1,3-氧硫-5-基、1,3-氧硫-6-基、1,4- 氧硫-2-基、1,4-氧硫-3-基、1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、六氫嘧啶-2-基、六氫嘧啶-4-基、六氫嘧啶-5-基、六氫吡嗪-2-基、六氫噠嗪-3-基、六氫噠嗪-4-基、四氫-1,3-噁嗪-2-基、四氫-1,3-噁嗪-4-基、四氫-1,3-噁嗪-5-基、四氫-1,3-噁嗪-6-基、四氫-1,3-噻嗪-2-基、四氫-1,3-噻嗪-4-基、四氫-1,3-噻嗪-5-基、四氫-1,3-噻嗪-6-基、四氫-1,4-噻嗪-2-基、四氫-1,4-噻嗪-3-基、四氫-1,4-噁嗪-2-基、四氫-1,4-噁嗪-3-基、四氫-1,2-噁嗪-3-基、四氫-1,2-噁嗪-4-基、四氫-1,2-噁嗪-5-基、四氫-1,2-噁嗪-6-基。
N鍵結之5員飽和環，諸如：四氫吡咯-1-基、四氫吡唑-1-基、四氫異噁唑-2-基、四氫異噻唑-2-基、四氫咪唑-1-基、四氫噁唑-3-基、四氫噻唑-3-基。
N鍵結之6員飽和環，諸如：哌啶-1-基、六氫嘧啶-1-基、六氫吡嗪-1-基、六氫-噠嗪-1-基、四氫-1,3-噁嗪-3-基、四氫-1,3-噻嗪-3-基、四氫-1,4-噻嗪-4-基、四氫-1,4-噁嗪-4-基、四氫-1,2-噁嗪-2-基。
- 通常具有4、5、6或7個環原子之不飽和雜單環基，其中除碳原子作為環成員之外，通常1、2或3個環原子為諸如N、S或O之雜原子。此等不飽和雜單環基包括例如：C鍵結之5員部分不飽和環，諸如： 2,3-二氫呋喃-2-基、2,3-二氫呋喃-3-基、2,5-二氫呋喃-2-基、2,5-二氫呋喃-3-基、4,5-二氫呋喃-2-基、4,5-二氫呋喃-3-基、2,3-二氫噻吩-2-基、2,3-二氫噻吩-3-基、2,5-二氫噻吩-2-基、2,5-二氫噻吩-3-基、4,5-二氫噻吩-2-基、4,5-二氫噻吩-3-基、2,3-二氫-1H-吡咯-2-基、2,3-二氫-1H-吡咯-3-基、2,5-二氫-1H-吡咯-2-基、2,5-二氫-1H-吡咯-3-基、4,5-二氫-1H-吡咯-2-基、4,5-二氫-1H-吡咯-3-基、3,4-二氫-2H-吡咯-2-基、3,4-二氫-2H-吡咯-3-基、3,4-二氫-5H-吡咯-2-基、3,4-二氫-5H-吡咯-3-基、4,5-二氫-1H-吡唑-3-基、4,5-二氫-1H-吡唑-4-基、4,5-二氫-1H-吡唑-5-基、2,5-二氫-1H-吡唑-3-基、2,5-二氫-1H-吡唑-4-基、2,5-二氫-1H-吡唑-5-基、4,5-二氫異噁唑-3-基、4,5-二氫異噁唑-4-基、4,5-二氫異噁唑-5-基、2,5-二氫異噁唑-3-基、2,5-二氫異噁唑-4-基、2,5-二氫異噁唑-5-基、2,3-二氫異噁唑-3-基、2,3-二氫異噁唑-4-基、2,3-二氫異噁唑-5-基、4,5-二氫異噻唑-3-基、4,5-二氫異噻唑-4-基、4,5-二氫異噻唑-5-基、2,5-二氫異噻唑-3-基、2,5-二氫異噻唑-4-基、2,5-二氫異噻唑-5-基、2,3-二氫異噻唑-3-基、2,3-二氫異噻唑-4-基、2,3-二氫異噻唑-5-基、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基、4,5-二氫-1H-咪唑-4-基、4,5-二氫-1H-咪唑-5-基、2,5-二氫-1H-咪唑-2-基、2,5-二氫-1H-咪唑-4-基、2,5-二氫-1H-咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-咪唑-2-基、 2,3-二氫-1H-咪唑-4-基、4,5-二氫噁唑-2-基、4,5-二氫噁唑-4-基、4,5-二氫噁唑-5-基、2,5-二氫噁唑-2-基、2,5-二氫噁唑-4-基、2,5-二氫噁唑-5-基、2,3-二氫噁唑-2-基、2,3-二氫噁唑-4-基、2,3-二氫噁唑-5-基、4,5-二氫噻唑-2-基、4,5-二氫噻唑-4-基、4,5-二氫噻唑-5-基、2,5-二氫噻唑-2-基、2,5-二氫噻唑-4-基、2,5-二氫噻唑-5-基、2,3-二氫噻唑-2-基、2,3-二氫噻唑-4-基、2,3-二氫噻唑-5-基、1,3-間二氧雜環戊烯-2-基、1,3-間二氧雜環戊烯-4-基、1,3-二硫醇-2-基、1,3-二硫醇-4-基、1,3-氧硫唑-2-基、1,3-氧硫唑-4-基、1,3-氧硫唑-5-基。
C鍵結之6員部分不飽和環，諸如：2H-3,4-二氫哌喃-6-基、2H-3,4-二氫哌喃-5-基、2H-3,4-二氫哌喃-4-基、2H-3,4-二氫哌喃-3-基、2H-3,4-二氫哌喃-2-基、2H-3,4-二氫硫哌喃-6-基、2H-3,4-二氫硫哌喃-5-基、2H-3,4-二氫硫哌喃-4-基、2H-3,4-二氫硫哌喃-3-基、2H-3,4-二氫硫哌喃-2-基、1,2,3,4-四氫吡啶-6-基、1,2,3,4-四氫吡啶-5-基、1,2,3,4-四氫吡啶-4-基、1,2,3,4-四氫吡啶-3-基、1,2,3,4-四氫吡啶-2-基、2H-5,6-二氫哌喃-2-基、2H-5,6-二氫哌喃-3-基、2H-5,6-二氫哌喃-4-基、2H-5,6-二氫哌喃-5-基、2H-5,6-二氫哌喃-6-基、2H-5,6-二氫硫哌喃-2-基、2H-5,6-二氫硫哌喃-3-基、2H-5,6-二氫硫哌喃-4-基、2H-5,6-二氫硫哌喃-5-基、2H-5,6-二氫硫哌喃-6-基、 1,2,5,6-四氫吡啶-2-基、1,2,5,6-四氫吡啶-3-基、1,2,5,6-四氫吡啶-4-基、1,2,5,6-四氫吡啶-5-基、1,2,5,6-四氫吡啶-6-基、2,3,4,5-四氫吡啶-2-基、2,3,4,5-四氫吡啶-3-基、2,3,4,5-四氫吡啶-4-基、2,3,4,5-四氫吡啶-5-基、2,3,4,5-四氫吡啶-6-基、4H-哌喃-2-基、4H-哌喃-3-基、4H-哌喃-4-基、4H-硫哌喃-2-基、4H-硫哌喃-3-基、4H-硫哌喃-4-基、1,4-二氫吡啶-2-基、1,4-二氫吡啶-3-基、1,4-二氫吡啶-4-基、2H-哌喃-2-基、2H-哌喃-3-基、2H-哌喃-4-基、2H-哌喃-5-基、2H-哌喃-6-基、2H-硫哌喃-2-基、2H-硫哌喃-3-基、2H-硫哌喃-4-基、2H-硫哌喃-5-基、2H-硫哌喃-6-基、1,2-二氫吡啶-2-基、1,2-二氫吡啶-3-基、1,2-二氫吡啶-4-基、1,2-二氫吡啶-5-基、1,2-二氫吡啶-6-基、3,4-二氫吡啶-2-基、3,4-二氫吡啶-3-基、3,4-二氫吡啶-4-基、3,4-二氫吡啶-5-基、3,4-二氫吡啶-6-基、2,5-二氫吡啶-2-基、2,5-二氫吡啶-3-基、2,5-二氫吡啶-4-基、2,5-二氫吡啶-5-基、2,5-二氫吡啶-6-基、2,3-二氫吡啶-2-基、2,3-二氫吡啶-3-基、2,3-二氫吡啶-4-基、2,3-二氫吡啶-5-基、2,3-二氫吡啶-6-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-3-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-4-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-5-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-6-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-3-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-4-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-5-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-6-基、4H-5,6-二氫- 1,2-噁嗪-3-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-3-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-6-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-3-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-4-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-5-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-6-基、3,4,5,6-四氫噠嗪-3-基、3,4,5,6-四氫噠嗪-4-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-3-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-4-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-5-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-6-基、1,2,3,6-四氫噠嗪-3-基、1,2,3,6-四氫噠嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-噁嗪-2-基、4H-5,6-二氫-1,3-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氫-1,3-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻嗪-2-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻嗪-6-基、3,4,5-6-四氫嘧啶-2-基、3,4,5,6- 四氫嘧啶-4-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-5-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-6-基、1,2,3,4-四氫吡嗪-2-基、1,2,3,4-四氫吡嗪-5-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-2-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-4-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-6-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-2-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-3-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-5-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,3-噻嗪-2-基、2H-1,3-噻嗪-4-基、2H-1,3-噻嗪-5-基、2H-1,3-噻嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噻嗪-2-基、4H-1,3-噻嗪-4-基、4H-1,3-噻嗪-5-基、4H-1,3-噻嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噻嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噻嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、2H-1,4-噻嗪-2-基、2H-1,4-噻嗪-3-基、2H-1,4-噻嗪-5-基、2H-1,4-噻嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噻嗪-2-基、4H-1,4-噻嗪-3-基、1,4-二氫噠嗪-3-基、1,4-二氫噠嗪-4-基、1,4-二氫噠嗪-5-基、1,4-二氫噠嗪-6-基、1,4-二氫吡嗪-2-基、1,2-二氫吡嗪-2-基、1,2-二氫吡嗪-3-基、1,2-二氫吡嗪-5-基、1,2-二氫吡嗪-6-基、1,4-二氫嘧啶-2-基、1,4-二氫嘧啶-4-基、 1,4-二氫嘧啶-5-基、1,4-二氫嘧啶-6-基、3,4-二氫嘧啶-2-基、3,4-二氫嘧啶-4-基、3,4-二氫嘧啶-5-基或3,4-二氫嘧啶-6-基。
N鍵結之5員部分不飽和環，諸如：2,3-二氫-1H-吡咯-1-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、4,5-二氫-1H-吡唑-1-基、2,5-二氫-1H-吡唑-1-基、2,3-二氫-1H-吡唑-1-基、2,5-二氫異噁唑-2-基、2,3-二氫異噁唑-2-基、2,5-二氫異噻唑-2-基、2,3-二氫異噁唑-2-基、4,5-二氫-1H-咪唑-1-基、2,5-二氫-1H-咪唑-1-基、2,3-二氫-1H-咪唑-1-基、2,3-二氫噁唑-3-基、2,3-二氫噻唑-3-基。
N鍵結之6員部分不飽和環，諸如：1,2,3,4-四氫吡啶-1-基、1,2,5,6-四氫吡啶-1-基、1,4-二氫吡啶-1-基、1,2-二氫吡啶-1-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-2-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-2-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-2-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-1-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-2-基、1,2,3,6-四氫噠嗪-1-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氫吡嗪-1-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-3-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-4-基、2H-1,2-噁嗪-2-基、2H-1,2-噻嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噻嗪-4-基、1,4-二氫噠嗪-1-基、1,4-二氫吡嗪-1-基、1,2-二氫吡嗪-1- 基、1,4-二氫嘧啶-1-基或3,4-二氫嘧啶-3-基。
飽和或部分不飽和雜雙環之實例尤其為與飽和或部分不飽和雙碳環基對應之基團，其中1、2或3個CH或CH2部分已經N、NH、O、S、S(=O)或S(=O)2置換，諸如2-氧雜-6-氮雜螺-[3,4]辛基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、二氫吲哚基、二氫吲哚嗪基、二氫異吲哚基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、烯基及烷基。
雜芳基：5員或6員芳族雜單環基(亦稱為5員或6員單環雜芳基)，除碳原子作為環成員之外，其通常具有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子作為環成員，且其尤其具有1、2、3或4個氮原子或選自氧及硫之雜原子且適當時1或2個氮原子作為環成員；及8員至10員芳族雜雙環基(亦稱為8員至10員雙環雜芳基)，除碳原子作為環成員之外，其通常具有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子作為環成員，且其尤其具有1、2、3或4個氮原子或選自氧及硫之雜原子且適當時1或2個氮原子作為環成員：例如C鍵結之5員單環雜芳基，其具有1、2或3或4個氮原子或選自氧及硫之雜原子且適當時具有1、2或3個氮原子作為環成員，諸如：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4- 基、異噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4，-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基。
C鍵結之6員單環雜芳基，其具有1、2或3個氮原子作為環成員，諸如：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,4,5-四嗪-3-基。
N鍵結之5員雜芳族基，其具有1、2、3或4個氮原子作為環成員，諸如：吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、四唑-1-基。
8員至10員雙環雜芳基，該雜芳基具有上述5員或6員雜芳環中之一者及與之稠合的另一芳族碳環或5員或6員雜環，例如稠合苯、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶或嘧啶環。此等雙環雜芳基包括例如喹啉基、異喹啉基、啉基、吲哚基、吲哚嗪基、異吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2- 基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基及1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基。
雜芳基烷基：如上文所定義之雜芳基，其經由伸烷基(尤其經由亞甲基、1,1-伸乙基或1,2-伸乙基)連接於分子之其餘部分。
在本發明之情況下，表述「視情況經取代」意指各別部分基團未經取代或具有1、2或3個(尤其1個)選自以下之取代基：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7環烷基、COO-C1-C6烷基、CONH2、CONH-C1-C6烷基、SO2NH-C1-C6烷基、CON-(C1-C6烷基)2、SO2N-(C1-C6烷基)2、NH-SO2-C1-C6烷基、NH-CO-C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基、O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-雜芳基、SO2NH-雜芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-雜芳基及NH-CO-雜芳基，其中最後提及之11個基團中之苯基及雜芳基未經取代或可具有1、2或3個選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基之取代基。
關於式I化合物作為PDE10A抑制劑之用途，變數Het、X1、X2、X3、X4、A、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R7、R8、R9、R10、Y、Cyc及Z較佳具有以下含義，其中此等變數在單獨及與至少一個其他變數或所有變數組合考慮時表示式I化合物之特殊構型： Het較佳選自由以下組成之群：具有1或2個氮原子作為環成員之C鍵結之6員單環雜芳基、苯并呋喃基、及具有1或2個氮原子作為環成員且視情況具有選自O、S及N之另一雜原子作為環成員的C鍵結之稠合雙環雜芳基，其中單環雜芳基、苯并呋喃基及雙環雜芳基可未經取代或可攜帶1、2、3或4個取代基Rx，尤其0、1或2個取代基Rx。在此方面，Rx較佳選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、苯基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、及氟化C3-C6環烷基。在此方面，Rx尤其選自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基。
在本發明之一個特定實施例中，Het選自稠合雙環雜芳基，其具有1或2個氮原子作為環成員且視情況具有選自O、S及N之另一雜原子作為環成員，且其可未經取代或可攜帶1、2、3或4個取代基Rx，尤其0、1或2個取代基Rx。在此方面，Rx較佳選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、及氟化C3-C6環烷基。在此方面，Rx尤其選自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基。
在本發明之另一特定實施例中，Het係選自6員單環雜芳基，其可未經取代或可攜帶1、2、3或4個取代基Rx，尤其 0、1或2個取代基Rx。在此方面，Rx較佳選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、苯基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、及氟化C3-C6環烷基。在此方面，Rx尤其選自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基，或一個Rx亦可為苯基。
尤其較佳為以下Het基團，其具有至少一個亞胺型氮作為環成員，該亞胺型氮位於與鍵結於基團CR9R10之碳原子相鄰的位置。尤其較佳為以下Het基團，其具有至少一個亞胺型氮作為環成員，該亞胺型氮位於與鍵結於基團CR9R10之碳原子相鄰的位置，且Het基團選自由以下組成之群：具有1或2個氮原子作為環成員之C鍵結之6員單環雜芳基、苯并呋喃基、及具有1或2個氮原子作為環成員且視情況具有選自O、S及N之另一雜原子作為環成員之C鍵結之稠合雙環雜芳基，其中單環雜芳基、苯并呋喃基及雙環雜芳基可未經取代或可攜帶1、2、3或4個取代基Rx，尤其0、1或2個取代基Rx。在此方面，Rx較佳選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、苯基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、及氟化C3-C6環烷基。在此方面，Rx尤其選自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基。Het之特定實例選自由以下組 成之群：2-苯并呋喃基、2-吡啶基、3-噠嗪基、2-嘧啶基、2-喹啉基、2-喹唑啉基、2-喹喏啉基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基及1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中該等上述基團未經取代或可攜帶1、2或3個如上文所定義之基團Rx，基團Rx尤其選自由氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。
在本發明之一個特定實施例中，Het具有至少一個亞胺型氮作為環成員，該亞胺型氮位於與鍵結於基團CR9R10之碳原子相鄰的位置，且Het選自由以下組成之群：具有1或2個氮原子作為環成員且視情況具有選自O、S及N之另一雜原子作為環成員的稠合雙環雜芳基，其中雙環雜芳基可未經取代或可攜帶1、2、3或4個取代基Rx，尤其0、1或2個取代基Rx。在此方面，Rx較佳選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、及氟化C3-C6環烷基。在此方面，Rx尤其選自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基。此實施例之Het的特定實例為2-喹啉基、2-喹唑啉基、2-喹喏啉基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、 苯并噻唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基及1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中該等上述基團未經取代或可攜帶1、2或3個如上文所定義之基團Rx，基團Rx尤其選自由氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。
尤其較佳為式I化合物，其中Het為2-喹啉基或咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基，其中此等基團未經取代或可攜帶1、2或3個如上文所定義之基團Rx，基團Rx尤其選自由氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。
尤其較佳為式I化合物，其中Het為1-甲基苯并咪唑-2-基或苯并噻唑-2-基，其中此等基團未經取代或可攜帶1、2或3個如上文所定義之基團Rx，基團Rx尤其選自由氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。
尤其較佳為式I化合物，其中Het為2-吡啶基，其中2-吡啶基未經取代或可攜帶1、2或3個如上文所定義之基團Rx，基團Rx尤其選自由以下組成之群：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基，諸如 氟、氯、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、1-甲基環丙基、1-氟環丙基及2-氟環丙基。
X1較佳為N或CR1。
X2較佳為CR2。
X3較佳為CR3。
X4較佳為CR4。
在此方面，彼等基團R1、R2、R3及R4不同於Y-Cyc，尤其彼此獨立地選自由氫、氟、C1-C4烷基、氟化C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、氟化C1-C2烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。R2及R3尤其為氫。
在本發明之一組特定實施例中，X1為N，X2為C-R2，X3為C-R3且X4為C-R4，其中R2、R3及R4係如上文所定義。在本發明之另一組特定實施例中，X1為C-R1，X2為C-R2，X3為C-R3且X4為C-R4。
在本發明之較佳實施例中，R1或R4為基團Y-Cyc且R2及R3(若存在)具有不同於Y-Cyc之含義。在此等實施例中，一個特定實施例係關於以下式I化合物，其中X4為C-R4且R4為基團Y-Cyc。在此等實施例中，另一特定實施例係關於以下式I化合物，其中X1為C-R1且R1為基團Y-Cyc。
在本發明之特定實施例中，X4為C-R4且R4為基團Y-Cyc，而X1為N或C-R1，X2為C-R2且X3為C-R3，其中R1(若存在)、R2及R3具有不同於Y-Cyc之含義。在此方面，R1、 R2及R3係如上文所定義，且較佳彼此獨立地選自由氫、氟、C1-C4烷基、氟化C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、氟化C1-C2烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。R2及R3尤其為氫。
在本發明之其他特定實施例中，X1為C-R1且R1為基團Y-Cyc，而X4為N或C-R4，X2為C-R2且X3為C-R3，其中R4(若存在)、R2及R3具有不同於Y-Cyc之含義。在此方面，R2、R3及R4(若存在)係如上文所定義，且較佳彼此獨立地選自由氫、氟、C1-C4烷基、氟化C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、氟化C1-C2烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。R2及R3尤其為氫。
在本發明之特殊實施例中，X4為C-R4且R4為基團Y-Cyc，而X1為N，X2為C-R2且X3為C-R3，其中R2及R3具有不同於Y-Cyc之含義。
在本發明之其他特殊實施例中，X4為C-R4且R4為基團Y-Cyc，而X1為C-R1，X2為C-R2且X3為C-R3，其中R1、R2及R3具有不同於Y-Cyc之含義。
在本發明之其他特殊實施例中，X1為C-R1且R1為基團Y-Cyc，而X4為N，X2為C-R2且X3為C-R3，其中R2及R3具有不同於Y-Cyc之含義。
在本發明之其他特殊實施例中，X1為C-R1且R1為基團Y-Cyc，而X4為C-R4，X2為C-R2且X3為C-R3，其中R4、R2及R3具有不同於Y-Cyc之含義。
在上述特殊實施例中，彼等R1、R2、R3及R4(若存在)不 同於Y-Cyc，較佳彼此獨立地選自由氫、氟、C1-C4烷基、氟化C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、氟化C1-C2烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。R2及R3尤其為氫。
在部分基團Y-Cyc中，Y較佳選自O、NH及化學鍵。在本發明之特定實施例中，Y為化學鍵。
Cyc較佳選自以下之群：(i)飽和4員、5員、6員或7員雜單環或飽和7員、8員、9員或10員雜雙環，其中該雜單環及該雜雙環具有一個氮或氧原子作為環成員且可具有另一雜原子或雜原子基團作為環成員，該另一雜原子或雜原子基團選自由O、S、S(=O)、S(=O)2及N組成之群，其中該飽和雜單環及該飽和雜雙環未經取代或攜帶1、2、3、4或5個(尤其1、2或3個)基團RC1，或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個(尤其0、1或2個)基團RC1，其中RC1、RC2及Y'係如本文所定義且其中Y'(若存在)較佳為化學鍵或O；及(ii)苯基或5員或6員雜芳基，其具有一個選自O、S及N之雜原子作為環成員且視情況具有一或兩個其他雜原子作為環成員，且其尤其選自由吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基組成之群，其中苯基及該5員或6員雜芳基未經取代或攜帶1、2、3、4或5個(尤其1、2或3個)基團RC1，或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個(尤其0、1或2個)基團RC1，其中RC1、RC2及Y'係如本文所定義且其中Y'(若存在)較佳為化學鍵或 O。
在此方面，RC1較佳選自由氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2組成之群，或若Cyc為苯基，鍵結於相鄰碳原子之兩個基團RC1與其所鍵結之苯環一起形成雙環雜環基，其選自5-或6-吲哚基、5-或6-苯并咪唑基、5-或6-苯并吡唑基、5-或6-苯并三唑基、5-或6-苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-6-基、5-或6-喹啉基、5-或6-異喹啉基、5-或6-喹唑啉基、2-胺基-5-喹唑啉基、及2-胺基-6-喹唑啉基。
在此方面，RC2較佳選自由苯基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、氟化C3-C6環烷基、及具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子作為環成員的5員或6員飽和雜單環基組成之群，其中苯基及該飽和雜單環基未經取代或攜帶1、2或3個基團RC3，基團RC3較佳選自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2。
Cyc尤其選自以下之群：(i)飽和4員、5員、6員或7員雜單環，其中該雜單環具有一個氮或氧原子作為環成員且可具有另一雜原子或雜原子基團作為環成員，該另一雜原子或雜原子基團選自由O、S、S(=O)、S(=O)2及N組成之群，其中該飽和雜單環及該飽和雜雙環未經取代或攜帶1、2或3個基團RC1，其中RC1係如本文所定義；及(ii)苯基或5員或6員雜芳基，其選自吡啶基、嘧啶基、 呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基，其中苯基及該5員或6員雜芳基未經取代或攜帶1、2、3、4或5個(尤其1、2或3個)基團RC1，或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個(尤其0、1或2個)基團RC1，其中RC1、RC2及Y'係如本文所定義且其中Y'(若存在)較佳為化學鍵或O。
在本發明之特定實施例中，Cyc係選自由飽和4員、5員、6員或7員雜單環或飽和7員、8員、9員或10員雜雙環組成之群，其中該雜單環及該雜雙環具有一個氮或氧原子作為環成員且可具有另一雜原子或雜原子基團作為環成員，該另一雜原子或雜原子基團選自由O、S、S(=O)、S(=O)2及N組成之群，其中該飽和雜單環及該飽和雜雙環未經取代或攜帶1、2、3、4或5個(尤其1、2或3個)基團RC1，或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個(尤其0、1或2個)基團RC1，其中RC1、RC2及Y'係如本文所定義且其中Y'(若存在)較佳為化學鍵或O。
在本發明之特殊實施例中，Cyc選自由飽和4員、5員、6員或7員雜單環組成之群，其中該雜單環具有一個氮或氧原子作為環成員且可具有另一雜原子或雜原子基團作為環成員，該另一雜原子或雜原子基團選自由O、S、S(=O)、S(=O)2及N組成之群，其中該飽和雜單環及該飽和雜雙環未經取代或攜帶1、2或3個基團RC1，其中RC1係如本文所定義。
在此特定及特殊實施例中，Y較佳選自O、NH及化學 鍵，Y尤其較佳為化學鍵。
在此特定及特殊實施例中，Y-Cyc例如選自由以下組成之群：1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、嗎啉-4-基、2-氧雜-6-氮雜螺-[3,4]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、硫嗎啉-4-基、1-側氧基硫嗎啉-4-基、N-(氧雜環丁烷-3-基)胺基、1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基及氧雜環丁烷-3-基胺基，且尤其選自由以下組成之群：1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基、1-側氧基硫嗎啉-4-基、N-(氧雜環丁烷-3-基)胺基、1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基及氧雜環丁烷-3-基胺基。
在本發明之其他特定實施例中，Cyc為苯基或5員或6員雜芳族基，其具有一個選自O、S及N之雜原子作為環成員且視情況具有一或兩個其他雜原子作為環成員，且該5員或6員雜芳族基尤其選自由吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基組成之群，其中苯基及該5員或6員雜芳族基未經取代或彼此獨立地攜帶1、2、3、4或5個(尤其1、2或3個)基團RC1，或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個(尤其0、1或2個)基團RC1，其中RC1、RC2及Y'係如本文所定義且其中Y'(若存在)較佳為化學鍵或O。
在本發明之其他特殊實施例中，Cyc選自由苯基或5員或6員雜芳基組成之群，該5員或6員雜芳基選自由吡啶基、 嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基組成之群，其中苯基及該5員或6員雜芳基未經取代或攜帶1、2、3、4或5個(尤其1、2或3個)基團RC1，或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個(尤其0、1或2個)基團RC1，其中RC1、RC2及Y'係如本文所定義且其中Y'(若存在)較佳為化學鍵或O。Cyc尤其選自由苯基及5員或6員雜芳基組成之群，該5員或6員雜芳基選自由吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基組成之群，其中苯基及雜芳基未經取代或攜帶1、2或3個基團RC1，基團RC1選自由氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2組成之群，或若Cyc為苯基，鍵結於相鄰碳原子之兩個基團RC1與其所鍵結之苯環一起形成雙環雜環基，該雙環雜環基選自5-或6-吲哚基、5-或6-苯并咪唑基、5-或6-苯并吡唑基、5-或6-苯并三唑基、5-或6-苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-6-基、5-或6-喹啉基、5-或6-異喹啉基、5-或6-喹唑啉基、2-胺基-5-喹唑啉基及2-胺基-6-喹唑啉基。在此等化合物中，尤其較佳為Y為化學鍵之化合物。在此等化合物中，尤其較佳為以下化合物，其中Cyc係選自由苯基及5員或6員雜芳基組成之群，該5員或6員雜芳基選自由吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基組成之群，其中苯基及雜芳基未經取代或攜帶1、2或3個基團RC1，基團RC1選自由氟、氯、 CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2組成之群。
關於此等特定或特殊實施例，RC1較佳選自由氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2組成之群，或若Cyc為苯基，鍵結於相鄰碳原子之兩個基團RC1與其所鍵結之苯環一起形成雙環雜環基，該雙環雜環基選自5-或6-吲哚基、5-或6-苯并咪唑基、5-或6-苯并吡唑基、5-或6-苯并三唑基、5-或6-苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-6-基、5-或6-喹啉基、5-或6-異喹啉基、5-或6-喹唑啉基、2-胺基-5-喹唑啉基及2-胺基-6-喹唑啉基。
關於此等特定或特殊實施例，RC2較佳選自由以下組成之群：苯基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、氟化C3-C6環烷基及具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子作為環成員的5員或6員飽和雜單環基，其中苯基及該飽和雜單環基未經取代或攜帶1、2或3個基團RC3，基團RC3較佳選自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2。
在本發明之特定實施例中，A為基團CR5R6。在此等特定實施例中，R5及R6係如上文所定義，且尤其彼此獨立地選自由氫、氟及C1-C4烷基組成之群，尤其為氫、氟或甲基。
在本發明之其他特定實施例中，A為基團O。
在本發明之其他特定實施例中，A為基團N-R5a。在此等特定實施例中，R5a係如上文所定義且尤其選自由以下組成之群：氫、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、氟化環丙基、苯基及苄基，其中苯基及苄基之環未經取代或攜帶1、2或3個選自氟、甲基、C1氟烷基、甲氧基及C1氟烷氧基之取代基，尤其為甲基。
在一組實施例中，A不為CH2，若X1為C-R1，則X2為N或C-R2，X3為C-R3且X4為C-R4。
較佳為R7、R8係選自氫及氟之式I化合物，且尤其較佳為R7與R8皆為氫之化合物。
較佳為R9、R10係選自氫及氟之式I化合物，且尤其較佳為R9與R10皆為氫之化合物。
本發明之一個尤其較佳實施例係關於如下所述之式I-A化合物，關於其N-氧化物、前藥、水合物及互變異構體，且關於其醫藥學上合適之鹽： 其中Het、X1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10係如本文及申請專利範圍中所定義。
在式I-A化合物中，R5及R6係如上文所定義且尤其彼此獨立地選自由氫、氟及C1-C4烷基組成之群，尤其為氫、氟或甲基。在式I-A化合物之另一實施例中，基團R5及R6 與其所鍵結之碳原子一起形成羰基。
本發明之另一尤其較佳實施例係關於如下所述之式I-B化合物，關於其N-氧化物、前藥、水合物及互變異構體，且關於其醫藥學上合適之鹽： 其中Het、X1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及R10係如本文及申請專利範圍中所定義。
本發明之另一尤其較佳實施例係關於如下所述之式I-C化合物，關於其N-氧化物、前藥、水合物及互變異構體，且關於其醫藥學上合適之鹽： 其中Het、X1、R2、R3、R4、R5a、R7、R8、R9及R10係如本文及申請專利範圍中所定義。
在式I-C化合物中，R5a尤其選自由以下組成之群：氫、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、氟化環丙基、苯基及苄基，其中苯基及苄基之環未經取代或攜帶1、2或3個選自氟、甲基、C1氟烷基、甲氧基及C1氟烷氧基之取代基，尤其為甲基。
關於式I-A、I-B及I-C之化合物作為PDE10A抑制劑之用 途，式I-A、I-B及I-C中之變數Het、X1、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10、Y及Cyc具有上述含義，尤其為以下含義，其中此等變數在單獨及與至少一個其他變數或所有變數組合考慮時表示式I-A、I-B及I-C之化合物之特殊構型：在式I-A、I-B及I-C中，R4較佳為基團Y-Cyc且X1為N或C-R1，其中R1係如上文所定義且較佳具有不同於Y-Cyc之含義。在式I-A、I-B及I-C中，R1尤其選自由氫、氟、C1-C4烷基、氟化C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、氟化C1-C2烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。
在式I-A、I-B及I-C中，變數R2及R3較佳具有不同於Y-Cyc之含義。在此方面，R2及R3係如上文所定義，且較佳彼此獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、C1-C4烷基、氟化C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、氟化C1-C2烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基。R2及R3尤其為氫。
較佳為R7、R8係選自氫及氟之式I-A、I-B及I-C之化合物，且尤其較佳為R7與R8皆為氫之化合物。
較佳為R9、R10係選自氫及氟之式I-A、I-B及I-C之化合物，且尤其較佳為R9與R10皆為氫之化合物。
在式I-A、I-B及I-C之化合物中，Het較佳選自由以下組成之群：具有1或2個氮原子作為環成員之C鍵結之6員單環雜芳基、苯并呋喃基、及具有1或2個氮原子作為環成員且 視情況具有選自O、S及N之另一雜原子作為環成員的C鍵結之稠合雙環雜芳基，其中單環雜芳基、苯并呋喃基及雙環雜芳基可未經取代或可攜帶1、2、3或4個取代基Rx，尤其0、1或2個取代基Rx。在此方面，Rx較佳選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、苯基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、及氟化C3-C6環烷基。在此方面，Rx尤其選自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基。
在式I-A、I-B及I-C之化合物之一個特定實施例中，Het係選自具有1或2個氮原子作為環成員且視情況具有選自O、S及N之另一雜原子作為環成員的稠合雙環雜芳基，且該稠合雙環雜芳基可未經取代或可攜帶1、2、3或4個取代基Rx，尤其0、1或2個取代基Rx。在此方面，Rx較佳選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、及氟化C3-C6環烷基。在此方面，Rx尤其選自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基。
在式I-A、I-B及I-C之化合物之另一特定實施例中，Het係選自6員單環雜芳基，該6員單環雜芳基可未經取代或可攜帶1、2、3或4個取代基Rx，尤其0、1或2個取代基Rx。 在此方面，Rx較佳選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、苯基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、及氟化C3-C6環烷基。在此方面，Rx尤其選自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基，或一個Rx亦可為苯基。
在式I-A、I-B及I-C之化合物中，尤其較佳為具有至少一個亞胺型氮作為環成員之Het基團，該亞胺型氮位於與鍵結於基團CR9R10之碳原子相鄰的位置。尤其較佳為具有至少一個亞胺型氮作為環成員之Het基團，該亞胺型氮位於與鍵結於基團CR9R10之碳原子相鄰的位置，且該等Het基團選自由以下組成之群：具有1或2個氮原子作為環成員之C鍵結之6員單環雜芳基、苯并呋喃基、及具有1或2個氮原子作為環成員且視情況具有選自O、S及N之另一雜原子作為環成員的C鍵結之稠合雙環雜芳基，其中單環雜芳基、苯并呋喃基及雙環雜芳基可未經取代或可攜帶1、2、3或4個取代基Rx，尤其0、1或2個取代基Rx。在此方面，Rx較佳選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、苯基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、及氟化C3-C6環烷基。在此方面，Rx尤其選自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基。Het之特定 實例選自由以下組成之群：2-苯并呋喃基、2-吡啶基、3-噠嗪基、2-嘧啶基、2-喹啉基、2-喹唑啉基、2-喹喏啉基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基及1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中該等上述基團未經取代或可攜帶1、2或3個如上文所定義之基團Rx，基團Rx尤其選自由氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。
在式I-A、I-B及I-C之化合物之一個特定實施例中，Het具有至少一個亞胺型氮作為環成員，該亞胺型氮位於與鍵結於基團CR9R10之碳原子相鄰的位置，且Het選自由具有1或2個氮原子作為環成員且視情況具有選自O、S及N之另一雜原子作為環成員的稠合雙環雜芳基組成之群，其中雙環雜芳基可未經取代或可攜帶1、2、3或4個取代基Rx，尤其0、1或2個取代基Rx。在此方面，Rx較佳選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、及氟化C3-C6環烷基。在此方面，Rx尤其選自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基。此實施例之Het之特定實例為2-喹啉基、2-喹唑啉基、2-喹喏啉基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2- 基、苯并噻唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基及1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中該等上述基團未經取代或可攜帶1、2或3個如上文所定義之基團Rx，基團Rx尤其選自由氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。
尤其較佳為以下式I-A、I-B及I-C之化合物，其中Het為2-喹啉基或咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基，其中此等基團未經取代或可攜帶1、2或3個如上文所定義之Rx，基團Rx尤其選自由氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。
尤其較佳亦為以下式I-A、I-B及I-C之化合物，其中Het為1-甲基苯并咪唑-2-基或苯并噻唑-2-基，其中此等基團未經取代或可攜帶1、2或3個如上文所定義之基團Rx，基團Rx尤其選自由氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。
尤其較佳為以下式I-A、I-B及I-C之化合物，其中Het為2-吡啶基，其中2-吡啶基未經取代或較佳攜帶1、2或3個如上文所定義之基團Rx，基團Rx尤其選自由鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、視情況 經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群，諸如氟、氯、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、1-甲基環丙基、1-氟環丙基及2-氟環丙基。
本發明之一個尤其較佳實施例係關於如下所述之式I-Aa、I-Ab、I-Ac及I-Ad之化合物，關於其N-氧化物、前藥、水合物及互變異構體，且關於其醫藥學上合適之鹽： 其中X1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及R10係如本文及申請 專利範圍中所定義。
在式I-Ac中，R為H、F或CH3，且Q為S、O或尤其為N-CH3。
在式I-Ad中，q為0或尤其為1，且Rx選自由C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。
在式I-Aa、I-Ab、I-Ac及I-Ad之化合物中，R5及R6係如上文所定義且尤其彼此獨立地選自由氫、氟及C1-C4烷基組成之群，尤其為氫、氟或甲基。在式I-Aa、I-Ab、I-Ac及I-Ad之化合物之另一實施例中，基團R5及R6與其所鍵結之碳原子一起形成羰基。
本發明之另一尤其較佳實施例係關於如下所述之式I-Ba、I-Bb、I-Bc及I-Bd之化合物，關於其N-氧化物、前藥、水合物及互變異構體，且關於其醫藥學上合適之鹽：
其中X1、R2、R3、R4、R9及R10係如本文及申請專利範圍中所定義。
在式I-Bc中，R為H、F或CH3，且Q為S、O或尤其為N-CH3。
在式I-Bd中，q為0或尤其為1，且Rx選自由C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。
本發明之另一尤其較佳實施例係關於如下所述之式I-Ca、I-Cb、I-Cc及I-Cd之化合物，關於其N-氧化物、前藥、水合物及互變異構體，且關於其醫藥學上合適之鹽：
其中X1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R9及R10係如本文及申請專利範圍中所定義。
在式I-Cc中，R為H、F或CH3，且Q為S、O或尤其為N-CH3。
在式I-Cd中，q為0或尤其為1，且Rx選自由C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。
在式I-Ca、I-Cb、I-Cc及I-Cd之化合物中，R5a尤其選自由氫、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、氟化環丙基、苯基及苄基組成之群，其中苯基及苄基之環未經取代或攜帶1、2或3個選自氟、甲基、C1氟烷基、甲氧基及C1氟烷氧基之取代基，尤其為甲基。
關於式I-Aa、I-Ab、I-Ac、I-Ad、I-Ba、I-Bb、I-Bc、I-Bd、I-Ca、I-Cb、I-Cc及I-Cd之化合物作為PDE10A抑制劑之用途，式I-Aa、I-Ab、I-Ac、I-Ad、I-Ba、I-Bb、I-Bc、I-Bd、I-Ca、I-Cb、I-Cc及I-Cd中之變數X1、R1、R2、R3、R4、R9、R10、Y及Cyc具有上文給定之含義，尤其為關於式I-A、I-B及I-C給定之含義及下文給定之含義，其中此等變數在單獨及與至少一個其他或所有變數組合考慮時表示 式I-Aa、I-Ab、I-Ac、I-Ad、I-Ba、I-Bb、I-Bc、I-Bd、I-Ca、I-Cb、I-Cc及I-Cd之化合物之特殊構型。
在式I-Aa、I-Ab、I-Ac、I-Ad、I-Ba、I-Bb、I-Bc、I-Bd、I-Ca、I-Cb、I-Cc及I-Cd中，R4較佳為基團Y-Cyc且X1為N或C-R1，其中R1係如上文所定義且較佳具有不同於Y-Cyc之含義。在式I-Aa、I-Ab、I-Ac、I-Ad、I-Ba、I-Bb、I-Bc、I-Bd、I-Ca、I-Cb、I-Cc及I-Cd中，其中X1為C-R1，R1尤其選自由氫、氟、C1-C4烷基、氟化C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、氟化C1-C2烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。
一組特定實施例係關於式I-A、I-B及I-C之化合物，且同樣關於式I-Aa、I-Ab、I-Ac、I-Ad、I-Ba、I-Bb、I-Bc、I-Bd、I-Ca、I-Cb、I-Cc之化合物，以及關於其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物，且關於其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為N。
在式I-Aa、I-Ab、I-Ac、I-Ad、I-Ba、I-Bb、I-Bc、I-Bd、I-Ca、I-Cb、I-Cc及I-Cd中，變數R2及R3較佳具有不同於Y-Cyc之含義。在此方面，R2及R3係如上文所定義，且較佳彼此獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、C1-C4烷基、氟化C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、氟化C1-C2烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基。R2及R3尤其為氫。
較佳為式I-Aa、I-Ab、I-Ac、I-Ad、I-Ba、I-Bb、I-Bc、I-Bd、I-Ca、I-Cb、I-Cc及I-Cd之化合物，其中R9、R10選 自氫及氟，且尤其較佳為R9與R10皆為氫之化合物。
在式I-A、I-B及I-C之化合物中，且同樣在式I-Aa、I-Ab、I-Ac、I-Ad、I-Ba、I-Bb、I-Bc、I-Bd、I-Ca、I-Cb、I-Cc及I-Cd之化合物中，部分基團Y-Cyc中之Y較佳選自O、NH及化學鍵。在式I-A、I-B及I-C之化合物之特定實施例中，且同樣在式I-Aa、I-Ab、I-Ac、I-Ad、I-Ba、I-Bb、I-Bc、I-Bd、I-Ca、I-Cb、I-Cc及I-Cd之化合物之特定實施例中，Y為化學鍵。
在式I-A、I-B及I-C之化合物中，且同樣在式I-Aa、I-Ab、I-Ac、I-Ad、I-Ba、I-Bb、I-Bc、I-Bd、I-Ca、I-Cb、I-Cc及I-Cd之化合物中，Cyc較佳選自以下之群：(i)飽和4員、5員、6員或7員雜單環或飽和7員、8員、9員或10員雜雙環，其中該雜單環及該雜雙環具有一個氮或氧原子作為環成員且可具有另一雜原子或雜原子基團作為環成員，該另一雜原子或雜原子基團選自由O、S、S(=O)、S(=O)2及N組成之群，其中該飽和雜單環及該飽和雜雙環未經取代或攜帶1、2、3、4或5個(尤其1、2或3個)基團RC1，或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個(尤其0、1或2個)基團RC1，其中RC1、RC2及Y'係如本文所定義且其中Y'(若存在)較佳為化學鍵或O；及(ii)苯基或5員或6員雜芳基，其具有一個選自O、S及N之雜原子作為環成員且視情況具有一或兩個其他雜原子作為環成員，且其尤其選自由吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基組成之 群，其中苯基及該5員或6員雜芳基未經取代或攜帶1、2、3、4或5個(尤其1、2或3個)基團RC1，或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個(尤其0、1或2個)基團RC1，其中RC1、RC2及Y'係如本文所定義且其中Y'(若存在)較佳為化學鍵或O。
在此方面，RC1較佳選自由氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2組成之群，或若Cyc為苯基，則鍵結於相鄰碳原子之兩個基團RC1與其所鍵結之苯環一起形成雙環雜環基，該雙環雜環基選自5-或6-吲哚基、5-或6-苯并咪唑基、5-或6-苯并吡唑基、5-或6-苯并三唑基、5-或6-苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-6-基、5-或6-喹啉基、5-或6-異喹啉基、5-或6-喹唑啉基、2-胺基-5-喹唑啉基及2-胺基-6-喹唑啉基。
在此方面，RC2較佳選自由以下組成之群：苯基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、氟化C3-C6環烷基、及具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子作為環成員的5員或6員飽和雜單環基，其中苯基及該飽和雜單環基未經取代或攜帶1、2或3個基團RC3，基團RC3較佳選自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2。
在式I-A、I-B及I-C之化合物中，且同樣在式I-Aa、I-Ab、I-Ac、I-Ad、I-Ba、I-Bb、I-Bc、I-Bd、I-Ca、I-Cb、I-Cc及I-Cd之化合物中，Cyc尤其選自以下之群：(i)飽和4員、5員、6員或7員雜單環，其中該雜單環具有 一個氮或氧原子作為環成員且可具有另一雜原子或雜原子基團作為環成員，該另一雜原子或雜原子基團選自由O、S、S(=O)、S(=O)2及N組成之群，其中該飽和雜單環及該飽和雜雙環未經取代或攜帶1、2或3個基團RC1，其中RC1係如本文所定義；及(ii)苯基或5員或6員雜芳基，其選自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基，其中苯基及該5員或6員雜芳基未經取代或攜帶1、2、3、4或5個(尤其1、2或3個)基團RC1，或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個(尤其0、1或2個)基團RC1，其中RC1、RC2及Y'係如本文所定義且其中Y'(若存在)較佳為化學鍵或O。
在式I-A、I-B及I-C之化合物之特定實施例中，且同樣在式I-Aa、I-Ab、I-Ac、I-Ad、I-Ba、I-Bb、I-Bc、I-Bd、I-Ca、I-Cb、I-Cc及I-Cd之化合物之特定實施例中，Cyc選自由以下組成之群：飽和4員、5員、6員或7員雜單環或飽和7員、8員、9員或10員雜雙環，其中該雜單環及該雜雙環具有一個氮或氧原子作為環成員且可具有另一雜原子或雜原子基團作為環成員，該另一雜原子或雜原子基團選自由O、S、S(=O)、S(=O)2及N組成之群，其中該飽和雜單環及該飽和雜雙環未經取代或攜帶1、2、3、4或5個(尤其1、2或3個)基團RC1，或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個(尤其0、1或2個)基團RC1，其中RC1、RC2及Y'係如本文所定義且其中Y'(若存在)較佳為化學鍵或O。
在式I-A、I-B及I-C之化合物之特殊實施例中，且同樣在式I-Aa、I-Ab、I-Ac、I-Ad、I-Ba、I-Bb、I-Bc、I-Bd、I-Ca、I-Cb、I-Cc及I-Cd之化合物之特殊實施例中，Cyc選自由以下組成之群：飽和4員、5員、6員或7員雜單環，其中該雜單環具有一個氮或氧原子作為環成員且可具有另一雜原子或雜原子基團作為環成員，該另一雜原子或雜原子基團選自由O、S、S(=O)、S(=O)2及N組成之群，其中該飽和雜單環及該飽和雜雙環未經取代或攜帶1、2或3個基團RC1，其中RC1係如本文所定義。
在此等特定及特殊實施例中，Y較佳選自O、NH及化學鍵，Y尤其較佳為化學鍵。
在此等特定及特殊實施例中，Y-Cyc例如選自由以下組成之群：1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、嗎啉-4-基、2-氧雜-6-氮雜螺-[3,4]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、硫嗎啉-4-基、1-側氧基硫嗎啉-4-基、N-(氧雜環丁烷-3-基)胺基、1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基及氧雜環丁烷-3-基胺基，且尤其選自由以下組成之群：1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基、1-側氧基硫嗎啉-4-基、N-(氧雜環丁烷-3-基)胺基、1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基及氧雜環丁烷-3-基胺基。
在式I-A、I-B及I-C之化合物之其他特定實施例中，且同 樣在式I-Aa、I-Ab、I-Ac、I-Ad、I-Ba、I-Bb、I-Bc、I-Bd、I-Ca、I-Cb、I-Cc及I-Cd之化合物之其他特定實施例中，Cyc為苯基或5員或6員雜芳族基，其具有一個選自O、S及N之雜原子作為環成員且視情況具有一或兩個其他雜原子作為環成員，且該5員或6員雜芳族基尤其選自由吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基組成之群，其中苯基及該5員或6員雜芳族基未經取代或彼此獨立得攜帶1、2、3、4或5個(尤其1、2或3個)基團RC1，或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個(尤其0、1或2個)基團RC1，其中RC1、RC2及Y'係如本文所定義且其中Y'(若存在)較佳為化學鍵或O。
在式I-A、I-B及I-C之化合物之其他特殊實施例中，且同樣在式I-Aa、I-Ab、I-Ac、I-Ad、I-Ba、I-Bb、I-Bc、I-Bd、I-Ca、I-Cb、I-Cc及I-Cd之化合物之其他特殊實施例中，Cyc選自由苯基或5員或6員雜芳基組成之群，該5員或6員雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基，其中苯基及該5員或6員雜芳基未經取代或攜帶1、2、3、4或5個(尤其1、2或3個)基團RC1，或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個(尤其0、1或2個)基團RC1，其中RC1、RC2及Y'係如本文所定義且其中Y'(若存在)較佳為化學鍵或O。Cyc尤其選自由苯基及5員或6員雜芳基組成之群，該5員或6員雜芳基選自由吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基組成之群，其中苯基及雜芳基未 經取代或攜帶1、2或3個基團RC1，基團RC1選自由氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2組成之群，或若Cyc為苯基，則鍵結於相鄰碳原子之兩個基團RC1與其所鍵結之苯環一起形成雙環雜環基，該雙環雜環基選自5-或6-吲哚基、5-或6-苯并咪唑基、5-或6-苯并吡唑基、5-或6-苯并三唑基、5-或6-苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-6-基、5-或6-喹啉基、5-或6-異喹啉基、5-或6-喹唑啉基、2-胺基-5-喹唑啉基及2-胺基-6-喹唑啉基。在此等化合物中，尤其較佳為Y為化學鍵之化合物。在此等化合物中，尤其較佳為以下化合物，其中Cyc尤其選自由苯基及5員或6員雜芳基組成之群，該5員或6員雜芳基選自由吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基組成之群，其中苯基及雜芳基未經取代或攜帶1、2或3個基團RC1，基團RC1選自由氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2組成之群。
關於式I-A、I-B及I-C之化合物之此等特定或特殊實施例及同樣式I-Aa、I-Ab、I-Ac、I-Ad、I-Ba、I-Bb、I-Bc、I-Bd、I-Ca、I-Cb、I-Cc及I-Cd之化合物之此等特定或特殊實施例，RC1較佳選自由氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2組成之群，或若Cyc為苯基，則鍵結於相鄰碳原子之兩個基團RC1與其所鍵結之苯環一起形成雙環雜環基，該雙環雜環基選自5-或6-吲哚基、5-或 6-苯并咪唑基、5-或6-苯并吡唑基、5-或6-苯并三唑基、5-或6-苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-6-基、5-或6-喹啉基、5-或6-異喹啉基、5-或6-喹唑啉基、2-胺基-5-喹唑啉基及2-胺基-6-喹唑啉基。
關於式I-A、I-B及I-C之化合物之此等特定或特殊實施例，且同樣在式I-Aa、I-Ab、I-Ac、I-Ad、I-Ba、I-Bb、I-Bc、I-Bd、I-Ca、I-Cb、I-Cc及I-Cd之化合物中，RC2較佳選自由以下組成之群：苯基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、氟化C3-C6環烷基、及具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子作為環成員的5員或6員飽和雜單環基，其中苯基及該飽和雜單環基未經取代或攜帶1、2或3個基團RC3，基團RC3較佳選自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2。
本發明之特定實施例係關於式I化合物，關於其N-氧化物、前藥、水合物及互變異構體，且關於其醫藥學上合適之鹽，其中該式I化合物係選自由以下組成之群：4-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮，7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮，4-吡啶-4-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，3,3-二氟-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異 吲哚-1-酮，7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，3,3-二甲基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1H-喹唑啉-4-酮，7-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，5-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮，7-(3H-苯并三唑-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3H-苯并咪唑-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-胺基-喹唑啉-6-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2,2-二氟-2-喹啉-2-基-乙基)-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-氟-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，5-氟-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-氟-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲 哚-1-酮，1-甲基-4-(吡啶-4-基)-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)-1,2-二氫吲唑-3-酮，4-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-苯并[d]異噁唑-3-酮，7-吡啶-4-基-2-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-苯基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-氟-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-喹啉-2-基-乙基)-7-噻吩-2-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-喹啉-2-基-乙基)-7-噻吩-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-氟-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 7-(2-氟-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-吡啶-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-呋喃-2-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3,4-二氟-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2,4-二甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-二甲基胺基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3,5-二氟-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 7-(2,5-二甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-吡咯-1-甲酸第三丁酯，7-(3-二甲基胺基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-二甲基胺基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-呋喃-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1H-吲哚-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-甲基-噻吩-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，{4-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-苯基}-乙腈，7-(2,3-二氟-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2,5-二氟-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 7-(1H-吡唑-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2,3-二甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-嘧啶-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-甲烷磺醯基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-喹啉-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1H-吲哚-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1H-吲哚-6-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 7-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-甲氧基甲基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-異喹啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-異喹啉-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-苯并呋喃-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-甲基-噻吩-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-喹啉-6-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 7-(5-氟-吡啶-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1H-吡唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(5-甲烷磺醯基-吡啶-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-嗎啉-4-基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，{3-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-苯基}-乙腈，2-(2-喹啉-2-基-乙基)-7-噻唑-2-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-嘧啶-2-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3H-咪唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-喹啉-2-基-乙基)-7-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(5-氟-吡啶-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 7-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，5-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮，7-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1H-吲哚-7-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1H-吲唑-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮，7-(1H-吲唑-6-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-喹啉-2-基-乙基)-7-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-嗎啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 7-(1S,4S)-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-哌嗪-1-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1,1-二側氧基-1-硫嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-苯基-哌啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-苯氧基-哌啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(7-硝基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮，7-(7-胺基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮， 4-氯-N-{2-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基}-苯磺醯胺，4-異丙基-N-{2-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基}-苯磺醯胺，2-[2-(6-氟-喹啉-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(6-甲氧基-喹啉-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(4-氯-喹啉-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(8-氯-喹啉-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-嗎啉-4-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，7-(N-嗎啉基)-2-(3-(嘧啶-2-基)苯乙基)異吲哚啉-1-酮，7-(吡啶-4-基)-2-(3-(嘧啶-2-基)苯乙基)異吲哚啉-1-酮，(2-(2-苯基嘧啶-4-基)乙基)-7-(吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮，吡啶-3-磺酸[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-醯胺，7-[(吡啶-2-基甲基)-胺基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[(吡啶-4-基甲基)-胺基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二 氫-異吲哚-1-酮，7-[(吡啶-3-基甲基)-胺基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(吡啶-3-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(吡啶-4-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(吡啶-2-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-嗎啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(1,1-二側氧基-1-硫嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[8-(4-甲基-哌嗪-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[8-(嗎啉-4-磺醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1-側氧基-硫嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.5]壬-6-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)- 6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，7-(3-胺基-氮雜環丁烷-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-哌嗪-1-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(5,5-二氟-六氫-環戊并[c]吡咯-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[4-(4-異丙烯基-苯氧基)-苯基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[(3S,4S)-4-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-1-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[4-(2,6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙 基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-喹啉-2-基-乙基)-7-硫嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(8-甲基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-甲基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(5-甲基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[3-氯-4-(4-羥基-4-甲基-環己基胺基)-苯基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(1H-吡唑-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-喹啉-2-基-乙基)-7-(3,4,5,6-四氫-2H-[4,4']聯吡啶-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(4-氟-苯基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯 并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-哌嗪-1-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-嘧啶-5-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-氯-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-氟-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-胺基-4-甲基-哌啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3- 二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-(1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[(1S,4S)-5-(4-氯-苯基)-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-嗎啉-4-基甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-甲氧基-7-(1H-吡唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-甲氧基-7-嘧啶-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基)-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-甲氧基-7-吡啶-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3- 二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-二甲基胺基甲基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基)-4-甲氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1,1-二側氧基-四氫噻吩-3-基胺基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(6-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-胺基甲基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-甲基胺基甲基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嘧啶-5-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-羥基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲 哚-1-酮，4-乙氧基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(1H-吡唑-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-吡啶-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(3-甲氧基-丙氧基)-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-異丙氧基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[1,4']聯哌啶-1'-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-嘧啶-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-甲氧基-苯基)-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-甲氧基-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙 基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-氟-苯基)-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(4-氟-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-嘧啶-5-基-6-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-甲氧基-7-嘧啶-5-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-甲氧基-7-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1S,5S)-3,6-二氮雜-雙環[3.2.0]庚-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3aR,7aS)-八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3- 二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-苯并噻唑-2-基-乙基)-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(1H-吡唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-嗎啉-4-基-6-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，7-(2-甲基-嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-二甲基胺基甲基-嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-吡啶-4-基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-嗎啉-4-基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基)-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基)-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶- 2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-氟-苯基)-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(4-甲氧基-苯基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-嘧啶-5-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(2-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-[2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(1H-吲唑-6-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3H-苯并咪唑-5-基)-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，5-[2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮，4-(吡啶-3-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3- 二酮，4-(吡啶-4-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮，4-(1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮，7-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-乙基-嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-乙基]-7-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-嘧啶-5-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮， 7-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-(2-喹啉-2-基-乙基)-4-(四氫-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-苯并噻唑-2-基-乙基)-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(4,5-二氫-呋喃-3-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-甲基硫基甲氧基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-二氟甲氧基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-甲氧基-7-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-嗎啉-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮， 4-吡啶-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮，4-嗎啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，7-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-甲基胺基甲氧基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-乙基-6-甲基-嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(八氫-[1,5]啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，5-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-噻吩-2-甲腈，7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 7-(5-吡咯啶-1-基甲基-噻吩-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，3-甲基-5-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-噻吩-2-甲腈，7-(2-氯-噻吩-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-環丙基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3,6-二甲氧基-噠嗪-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-{2-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-{2-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-{2-[1-(3-二甲基胺基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 1-氧基-4-嘧啶-5-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-喹啉-2-基-乙基)-4-(四氫-哌喃-4-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，7-(2-甲氧基甲基-嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-氟甲氧基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-嗎啉-4-基-2-[2-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-(2-喹啉-2-基-乙基)-4-(四氫-呋喃-3-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-(4-氟-苯基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嘧啶-5-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-吡啶-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3aS,8aR)-八氫-吡咯并[3,4-c]氮呯-2-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3aS,8aS)-八氫-吡咯并[3,4-c]氮呯-2-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，1-[5-側氧基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯， 4-[8-(嗎啉-4-磺醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(3-甲基-吡啶-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(1H-吡唑-3-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(3,6-二甲氧基噠嗪-4-基)-6-(2-(喹啉-2-基)乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2-甲基-噻唑-5-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-吡啶-3-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-喹啉-2-基-乙基)-4-噻吩-3-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-呋喃-3-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮， 4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(3-甲基-噻吩-2-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-噠嗪-4-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2-環丙基-吡啶-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-喹啉-2-基-乙基)-4-噻唑-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(2-甲基-噻唑-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-喹啉-2-基-乙基)-4-噻吩-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-呋喃-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(5-甲基-吡嗪-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(3-甲基-噻吩-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-噠嗪-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(2-環丙基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-喹啉-2-基-乙基)-4-噻唑-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 4-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(3-苯基-哌啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-吡啶-3-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(3-苯氧基-哌啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-甲氧基-7-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-嘧啶-5-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，1-[5-側氧基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲酸，6-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-吡啶-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮， 6-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-吡啶-3-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-吡啶-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-甲氧基-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-甲氧基-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-甲氧基-7-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-甲氧基-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-甲氧基-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-(2-苯并噻唑-2-基-乙基)-4-吡啶-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-苯并噻唑-2-基-乙基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-苯并噻唑-2-基-乙基)-4-嗎啉-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-氟-7-(4-氟-苯基)-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(4-甲氧基-苯基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-嘧啶-5-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-[3-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基ethyl)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-[3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-[3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]-6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-[3-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(3-甲氧基-4-吡啶基)-2-[2-(2-喹啉基)乙基]異吲哚啉-1-酮，4-(3-甲氧基-4-吡啶基)-6-[2-(2-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(苯并呋喃-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮， 6-[2-(7-甲基-2-喹啉基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(苯并噻吩-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(7-甲基-2-喹啉基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(苯并噻吩-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-7-甲氧基-4-(4-吡啶基)異吲哚啉-1-酮，6-[2-(苯并呋喃-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(5-異丙基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-7-甲氧基-4-(2-甲基吡唑-3-基)異吲哚啉-1-酮，2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-7-甲氧基-4-(1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1-酮，6-[2-(5-異丙基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮， 6-[2-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(6-甲基-2-喹啉基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(4,5-二甲基噻唑-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(3-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(4-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-甲氧基-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(3-氟-吡啶-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-呋喃-3-基-6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮， 6-[2-(1,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噁唑-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噁唑-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(2,3-二氫呋喃-4-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(2-氟-4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(3-呋喃基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-(2-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基乙基)-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛-7-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基乙基)-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(4-哌啶基氧基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽， 2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(3-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)異吲哚啉-1-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(2-甲基吡唑-3-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-異吲哚啉-1-酮，4-[3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]-6-[2-(2-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-[3-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-6-[2-(2-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-噻唑-4-基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-氟-7-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-2-[2-(2-喹啉基)乙基]異吲哚啉-1-酮，4-氟-7-(3-吡啶基)-2-[2-(2-喹啉基)乙基]異吲哚啉-1-酮，4-氟-7-(2-甲基吡唑-3-基)-2-[2-(2-喹啉基)乙基]異吲哚啉-1-酮， 4-氟-7-(N-嗎啉基)-2-[2-(2-喹啉基)乙基]異吲哚啉-1-酮，4-氟-7-(4-甲氧苯基)-2-[2-(2-喹啉基)乙基]異吲哚啉-1-酮，4-氟-7-(1H-吡唑-4-基)-2-[2-(2-喹啉基)乙基]異吲哚啉-1-酮三氟乙酸鹽，4-氟-7-嘧啶-5-基-2-[2-(2-喹啉基)乙基]異吲哚啉-1-酮三氟乙酸鹽，4-氟-7-(4-氟苯基)-2-[2-(2-喹啉基)乙基]異吲哚啉-1-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(2-甲基嘧啶-5-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，1-[5-側氧基-6-[2-(2-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基]氮雜環丁烷-3-甲酸，4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-6-[2-(2-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-甲氧基-4-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽，2-[2-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽，2-[2-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽，4-吡啶-4-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-5,6-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮， 6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-吡啶-4-基-5,6-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮，6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-甲氧基-4-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-甲氧基-4-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽，4-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-5,6-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮三氟乙酸鹽，4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-5,6-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮三氟乙酸鹽，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-吡啶-3-基-5,6-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮三氟乙酸鹽，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮三氟乙酸鹽，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5,6-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮三氟乙酸鹽，4-吡啶-3-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-5,6-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮三氟乙酸鹽， 2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-甲氧基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽，4-(4-吡啶基)-6-(2-喹喏啉-2-基乙基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-嘧啶-5-基-6-[2-(2-喹啉基)乙基]-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮，6-[2-(5-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮鹽酸鹽，6-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，4-(4-吡啶基)-6-[2-(2-吡啶基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，4-(4-吡啶基)-6-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基乙基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(3,5-二甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(5,6-二甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，2-[2-[4-(3-吡啶基)-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶三氟乙酸鹽， 6-[2-(5-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(3-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，2-[2-[4-(2-甲基吡唑-3-基)-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶三氟乙酸鹽，2-[2-[4-(4-甲氧苯基)-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶三氟乙酸鹽，4-(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基)-6-[2-(5-甲基-2-吡啶基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(5-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-嘧啶-5-基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(5-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，7-(N-嗎啉基)-2-(2-喹喏啉-2-基乙基)異吲哚啉-1-酮，6-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(4-吡啶基)-6-[2-[4-(4-吡啶基)-2-喹啉基]乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘嗎啉-4-基)-6-[2-(2-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(N-嗎啉基)-6-[2-(5-苯基-2-吡啶基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1-甲基咪唑-4-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(5-苯基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并 [3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(3,5-二甲基-2-吡啶基)乙基]4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(5-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(N-嗎啉基)-6-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基乙基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮鹽酸鹽，6-[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，4-(N-嗎啉基)-6-(2-喹喏啉-2-基乙基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(5-氟-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(5-氟-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，4-(N-嗎啉基)-6-[2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-7H-吡 咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(5-氯-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-4-(3-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(5,6-二甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(5-氯-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(4-吡啶基)-6-[2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(4,5-二甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙基)-7-(氧雜環丁烷-3-基胺基)異吲哚啉-1-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，2,3,7,7-四氘-6-[1,1-二氘-2-(3,4,5,6,7,8-六氘-2-喹啉基)乙基]-4-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘嗎啉-4-基)吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-1-甲基-乙基)-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽， 6-[2-(1,5-啶-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，2,3,7,7-四氘-6-[2,2-二氘-2-(3,4,5,6,7,8-六氘-2-喹啉基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(N-嗎啉基)-6-[2-(1,5-啶-2-基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(3-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-4-[2-(3-甲氧基-2-吡啶基)乙基胺基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(4-環丙基噻唑-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(4-環丙基噻唑-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(4,5-二甲基噻唑-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(4,5-二甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(4-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(3-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙基)-4-(3-噻吩基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮， 6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙基)-4-(2-甲基-3-呋喃基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙基)-4-(5-甲基-2-呋喃基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基]-4-(3-呋喃基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(4,4-二氟-1-哌啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，4-甲氧基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2-二甲基胺基-乙氧基)-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(4-羥基-哌啶-1-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，1-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基甲基]-氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯，4-(2-氟-乙氧基)-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮，4-(2-氟-乙氧基)-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(3-氟-吡啶-4-基)-6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-嘧啶-5-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮， 6-[2-(1,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-吡啶-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙基)-4-噻唑-4-基-異吲哚啉-1-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(1,5-二甲基苯并咪唑-2-基)乙基]-4-(3-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,5-二甲基苯并咪唑-2-基)乙基]-4-(2-甲基吡唑-3-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(4-甲氧苯基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(4-氟苯基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-嘧啶-5-基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(氟甲氧基)-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙基)-7-嘧啶-5-基-異吲哚啉-1,3-二酮，4-(6-氟-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-6-[2-(2-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(4-吡啶基)-6-[2-(4-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽， 4-(N-嗎啉基)-6-[2-(4-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，7-(4-氟苯基)-2-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基乙基)異吲哚啉-1-酮，7-嘧啶-5-基-2-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基乙基)異吲哚啉-1-酮，7-(4-甲氧苯基)-2-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基乙基)異吲哚啉-1-酮，7-(1H-吡唑-5-基)-2-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基乙基)異吲哚啉-1-酮，7-(N-嗎啉基)-2-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基乙基)異吲哚啉-1-酮，7-(1H-吡唑-4-基)-2-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基乙基)異吲哚啉-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-甲氧基-4-嘧啶-5-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽，4-(N-嗎啉基)-6-[2-(2-吡啶基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(5-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(7-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮， 6-[2-(5,6-二甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮及6-[2-(7-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮。
本發明之通式I化合物及用於製備該通式I化合物之起始物質可以與有機化學標準著作中所述之有機化學已知方法類似方式製備，有機化學標準著作為例如Houben-Weyl，「Methoden der Organischen Chemie」，Thieme-Verlag,Stuttgart,Jerry March「Advanced Organic Chemistry」，第5版，Wiley & Sons及其中引用之文獻，及R.Larock，「Comprehensive Organic Transformations」，第2版，Weinheim,1999及其中引用之文獻。本發明之通式I化合物宜藉由如下所述及/或實驗部分中所述之方法來製備。
式I化合物可如下製備，例如藉由使式II化合物
其中X1a 為N或C-R1a
X2a 為N或C-R2a
X3a 為N或C-R3a
X4a 為N或C-R4a
其限制條件為0、1或2個該等部分基團X1a、X2a、X3a或X4a為N； Het、A、R7、R8、R9及R10係如關於式I、I-A、I-B或I-C所定義；R1a、R4a彼此獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-C4烷基、三甲基矽烷基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基-C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、CN、NRx1Rx2、NRx1Rx2-C1-C4烷氧基；R2a、R3a彼此獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-C4烷基、三甲基矽烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、CN及NRx1Rx2；其限制條件為1或2個該等基團R1a、R2a、R3a及R4a、尤其正好一個此等基團為溴或碘，而其他基團不為溴或碘；與式III化合物反應，M-Y-Cyc (III)
其中Y及Cyc係如本文所定義且其中M 為Li、B(ORB1)(ORB2)基團或Sn(RSn)3基團，其中RB1及RB2彼此獨立地為氫或C1-C4烷基，或RB1與RB2一起形成C2-C6烷二基部分，例如乙-1,2-二基、丙-1,3-二基或1,1,2,2-四甲基乙-1,2-二基，且其中RSn為C1-C6烷基或C3-C6環烷基或苯基。
在Y為化學鍵之式III化合物中，尤其較佳為式IIIa化合物，且若RB1及RB2為氫，則尤其較佳為其三聚體。
化合物II與化合物III之反應可在合適過渡金屬催化劑(尤其鈀催化劑)存在下，類似於已知偶合反應來進行。典型反應條件為史帝勒偶合(Stille coupling)之反應條件(參見例如Stille等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986,25,508；J.Eluguero等人；Synthesis 1997,5,563-566)或鈴木偶合(Suzuki coupling)之反應條件(參見例如A.Suzuki等人，Chem.Rev.1995,95,2457-2483；N.Zhe等人；J.Med.Chem.2005,48(5),1569-1609；Young等人；J.Med.Chem.2004,47(6),1547-1552；C.Slee等人；Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,9,3243-3253)。
式I化合物亦可如下製備，例如藉由使式IIa化合物
其中 X1b 為N或C-R1b
X2b 為N或C-R2b
X3b 為N或C-R3b
X4b 為N或C-R4b
其限制條件為0、1或2個該等部分基團X1b、X2b、X3b或X4b為N；Het、A、R7、R8、R9及R10係如關於式I、I-A、I-B或I-C所定義；R1b、R4b彼此獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C4烷基、三甲基矽烷基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基-C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、CN、NRx1Rx2、NRx1Rx2-C1-C4烷氧基、或部分基團M；R2b、R3b彼此獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C4烷基、三甲基矽烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、CN及NRx1Rx2、或部分基團M；其限制條件為1或2個該等基團R1b、R2b、R3b及R4b、尤其正好一個此等基團為部分基團M，而其他基團不同於M，其中M係如關於式III所定義且尤其為B(ORB1)(ORB2)基團；與式IIIb化合物反應，Hal-Y-Cyc (IIIb)其中Y及Cyc係如本文所定義且其中Hal為溴或碘。
化合物IIa與化合物IIIa之反應可類似於化合物II與化合 物III之反應來進行。
化合物II、IIa、III、IIIa及IIIb為已知的或可藉由有機化學之標準方法來製備。
Y-Cyc為N鍵結之基團的式I化合物可依據布赫瓦爾德-哈特維希反應(Buchwald-Hartwig reaction)，在鈀催化劑存在下，藉由化合物II與對應胺之間的偶合反應來獲得。合適鈀催化劑為例如參-(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)、[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(PdCl2(dppf))、或乙酸鈀(Pd(OAc)2)。反應通常在三(取代)膦存在下進行，例如三芳基膦，諸如三苯基膦、三甲苯基膦或2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)；三(環)烷基膦，諸如參-正丁基膦、參(第三丁基)膦或參(環己基膦)、或二環己基-(2',4',6'-三-異-丙基-聯苯-2-基)-膦(X-Phos)。反應通常在鹼存在下進行，鹼諸如鹼金屬醇鹽、鹼土金屬醇鹽、鹼金屬碳酸鹽或鹼土金屬碳酸鹽，諸如第三丁醇鈉或碳酸銫。
例如A為CR5R6之式I化合物(或同樣地化合物II)可根據以下反應流程1及2製備：
在流程1及2中，X1、X2、X3、X4、X1a、X2a、X3a、X4a、R5、R6、R7、R8、R9、R10及Het係如上文所定義，RV為C1-C4烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，且L為合適離去基，例如氯、溴、烷基磺醯基氧基(諸如甲烷磺醯基氧基)或芳基磺醯基氧基(諸如苯基磺醯基氧基或對甲苯基磺醯基氧基。若CR5R6表示羰基，則L亦可為OH或C1-C4烷氧基。
A為O之式I化合物(或同樣地化合物II)可根據以下反應流程3及4，藉由分別使式VII或VIIa之化合物與合適羥胺化合物VI反應，分別得到醯胺化合物VIII及VIIIa且隨後環化來製備(J.Med.Chem,51(12),3357-9(2008))。
在流程3及4中，X1、X2、X3、X4、X1a、X2a、X3a、X4a、R7、R8、R9、R10及Het係如上文所定義，且Hal'為合適離去基，例如氟。羧酸VII及VIIa分別與羥胺化合物VI之反應通常在羧酸活化劑存在下進行，例如碳化二亞胺，諸如二環己基碳化二亞胺或二異丙基碳化二亞胺；或三唑，諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜-苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-(二甲基胺基)-鏻。
A為NR5a之式I化合物(或同樣地化合物II)可根據以下反應流程5及6，藉由分別使式X或Xa之化合物依據光延反應(Mitsunobu reaction)相繼與合適羥基化合物IX反應來製備。
在流程5及6中，X1、X2、X3、X4、X1a、X2a、X3a、X4a、R5a、R6、R7、R8、R9、R10及Het係如上文所定義。 式X及Xa之化合物可分別類似於例如J.Heterocycl.Chem.26,257-64(1989)、WO 2004/037814或WO 2006/056873中所述之已知方法來製備。
除此之外，A為CF2之式I化合物及同樣式II化合物可藉由使A為C=O之式I及II之化合物相繼與合適硫化劑(諸如勞森試劑(Lawenson's reagent)或P2S5)反應獲得式I化合物，且隨後使所獲得之硫代化合物與合適氟化劑(例如HF或氟化四烷基銨之HF加合物)在N-溴代丁二醯亞胺存在下反應來製備[Tet.Lett.35(23),3983-4(1994)]。
化合物I之N-氧化物可根據習知氧化方法由式I化合物製備，例如藉由用以下物質處理該等化合物：有機過酸，諸如間氯過苯甲酸或3-氯過苯甲酸[Journal of Medicinal Chemistry 38(11),1892-1903(1995)；WO 03/64572]；或無機氧化劑，諸如過氧化氫[參見Journal of Heterocyclic Chemistry 18(7),1305-1308(1981)]或過硫酸氫鉀[參見Journal of the American Chemical Society 123(25),5962-5973(2001)]。氧化可產生純單N-氧化物或不同N-氧化物之混合物，該混合物可藉由習知方法(諸如層析)分離。
式IIa化合物可藉由合適金屬-鹵素交換反應由式II化合物製備。
式III、IV、VI及VIII之化合物以及式V、Va、VII、VIIa、X及Xa之化合物為此項技術中所熟知，或可類似於有機合成化學之非常確實之反應或類似於有機化學標準著作中所述之方法來製備，有機化學標準著作為例如 Houben-Weyl，「Methoden der Organischen Chemie」，Thieme-Verlag,Stuttgart,Jerry March「Advanced Organic Chemistry」，第5版，Wiley & Sons及其中引用之文獻，及R.Larock，「Comprehensive Organic Transformations」，第2版，Weinheim,1999及其中引用之文獻。
反應通常在有機溶劑中進行，包括非質子性有機溶劑，例如經取代之醯胺、內醯胺及脲，諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、四甲基脲；環醚，諸如二噁烷、四氫呋喃；鹵代烴，諸如二氯甲烷；及其混合物以及其與C1-C6烷醇及/或水之混合物。
上述反應通常將在介於-10℃至100℃範圍內之溫度下進行，視所用化合物之反應性而定。
反應混合物以習知方式處理，例如藉由與水混合，分離各相且在合適時，藉由層析純化粗產物。在一些情況下，產生呈無色或淡褐色黏性油狀物形式之中間物及最終產物，該等油狀物不含揮發物或在減壓下及在中等高溫下純化。若獲得呈固體狀之中間物及最終產物，則純化亦可藉由再結晶或分解進行。
由於式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體及其前藥及其醫藥學上可接受之鹽能夠在低濃度下抑制PDE10A，故尤其適於治療可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型來治療之病症或病狀。應瞭解，本發明之術語「治療」包括疾病或病症之病因之治療性治療，即與疾病或病症相關之症狀之治療(亦即控制疾病或病症或改善與疾病或病症 相關之病狀或症狀)，與預防性治療，亦即用於降低疾病或病症之風險之治療。
可藉由抑制PDE10A治療(包括治療性治療、控制或改善、及預防)之神經及精神病症或病狀包括CNS病症，尤其精神分裂症、抑鬱症、躁鬱症、與精神分裂症相關之認知功能障礙、與阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)相關之認知功能障礙、亨廷頓氏病(亨廷頓氏舞蹈症)、焦慮症及物質相關病症(尤其物質使用障礙、與物質戒斷相關之物質耐受病狀)。可藉由抑制PDE10A治療(包括治療性治療、控制或改善、及預防)之病症或病狀亦包括治療膳食誘發之肥胖症。
因此，本發明係關於式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體及其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型來治療之病症或病狀，亦即本發明係關於該等化合物用於治療性治療該疾病或病症、控制該疾病或病症、改善與該疾病或病症相關之症狀及降低該疾病或病症之風險之用途。
本發明亦關於一種用於治療選自可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型來治療之神經及精神病症之醫學病症的方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投與有效量之至少一種化合物，該化合物選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群。
特定言之，本發明係關於：●用於治療、控制、改善哺乳動物精神分裂症或降低其 風險的方法；●用於治療、控制、改善哺乳動物與精神分裂症相關之認知障礙或降低其風險的方法；●用於治療、控制、改善哺乳動物抑鬱症或降低其風險的方法；●用於治療、控制、改善哺乳動物躁鬱症或降低其風險的方法；●用於治療或改善哺乳動物與物質使用障礙相關之症狀的方法；●用於治療或改善哺乳動物與膳食誘發之肥胖症相關之症狀的方法；●用於治療、控制、改善哺乳動物與阿茲海默氏病相關之認知障礙或降低其風險的方法；●用於治療、控制、改善阿茲海默氏病行為症狀或降低其風險的方法；●用於治療、控制、改善哺乳動物焦慮症或降低其風險的方法；●用於治療、控制、改善哺乳動物亨廷頓氏病或降低其風險的方法；該等方法包含向有需要之哺乳動物投與有效量之至少一種化合物，該化合物選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群。
在本發明之方法中，所治療之個體通常為希望抑制 PDE10A之雄性或雌性哺乳動物，較佳人類。術語「有效量」或「治療有效量」意謂會引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師正尋求之組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應之本發明化合物的量。應認識到，熟習此項技術者可藉由以有效量之本發明化合物治療目前罹患該等病症之患者或預防性治療罹患該等病症之患者來影響神經及精神病症。如本文中所用，術語「治療」係指本文所述之病症進展可減緩、中斷、延滯、控制或終止但未必指示所有病症症狀完全消除之所有過程，以及所提及病狀之預防性療法，尤其在易患該疾病或病症之患者中。如本文中所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含規定量之規定成分之產品以及直接或間接由規定量之規定成分之組合產生的任何產品。與醫藥組合物有關之該術語意欲涵蓋包含活性成分及構成載劑之惰性成分之產品以及直接或間接由任何兩種或兩種以上成分之組合、複合或聚集產生、或由一或多種成分解離產生、或由一或多種成分之其他類型之反應或相互作用產生的任何產品。因此，本發明之醫藥組合物涵蓋藉由使本發明之化合物與醫藥學上可接受之載劑混合製備之任何組合物。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
術語化合物之「投藥」及/或「投與」化合物應理解為意謂向需要治療之個體提供本發明之化合物或本發明化合物之前藥。
本發明之一個較佳實施例提供一種用於治療精神分裂症 之方法，包含：向有需要之患者投與有效量之至少一種化合物，該化合物選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種用於治療與精神分裂症相關之認知障礙之方法，包含：向有需要之患者投與有效量之至少一種化合物，該化合物選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群。
目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)第四版提供包括精神分裂症及其他精神病症之診斷工具。此等病症包括：具有精神病性症狀作為定義特徵之病症。術語精神病性係指妄想、顯著幻覺、紊亂言語、紊亂或緊張性行為。病症包括：偏執型精神分裂症、紊亂型精神分裂症、緊張型精神分裂症、未分化型精神分裂症、及殘餘型精神分裂症、類精神分裂症精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想症、暫時性精神病、共有型精神病、歸因於一般醫學病狀之精神病、物質誘發精神病及未另列出之精神病。熟習此項技術者應認識到，神經及精神病症且特定言之精神分裂症存在替代性命名系統、疾病分類系統及分類系統，且此等系統隨著醫藥科學發展而演變。因此，術語「精神分裂症」意欲包括其他診斷來源中所述之類似病症。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種用於治療物質相關病症之方法，包含：向有需要之患者投與有效量之至少一種化合物，該化合物選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種用於治療焦慮症之方法，包含：向有需要之患者投與有效量之至少一種化合物，該化合物選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)第四版提供包括焦慮症及相關病症之診斷工具。此等病症包括：有或無畏曠症之恐慌症、無恐慌症病史之畏曠症、特定恐懼症、社交恐懼症、強迫症、創傷後壓力症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、歸因於一般醫學病狀之焦慮症、物質誘發焦慮症及未另列出之焦慮症。如本文中所用，術語「焦慮症」包括治療該等焦慮症及如DSM-IV中所述之相關病症。熟習此項技術者應認識到，神經及精神病症且特定言之焦慮症存在替代性命名系統、疾病分類系統及分類系統，且此等系統隨著醫藥科學發展而演變。因此，術語「焦慮症」意欲包括其他診斷來源中所述之類似病症。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種用於治療抑鬱症之方法，包含：向有需要之患者投與有效量之至少一種化 合物，該化合物選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)第四版提供包括抑鬱症及相關病症之診斷工具。抑鬱症包括例如單發型或復發型嚴重抑鬱症及低落性情感病症、抑鬱性神經病及官能性抑鬱症；憂鬱型抑鬱症，包括厭食症、體重減輕、失眠及早醒、及精神運動性阻滯；非典型性抑鬱症(或反應性抑鬱症)，包括食慾增加、睡眠過度、精神運動性激越或煩躁、焦慮症及恐懼症；季節性情感病症；或躁鬱症或躁狂抑鬱症，例如I型躁鬱症、II型躁鬱症及循環情感性精神障礙。如本文中所用，術語「抑鬱症」包括治療該等抑鬱症及如DSM-IV中所述之相關病症。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種用於治療物質相關病症(尤其物質依賴性、物質濫用、物質耐受及物質戒斷)之方法，包含：向有需要之患者投與有效量之至少一種化合物，該化合物選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)第四版提供包括與藥物濫用(包括酒精)、藥物副作用及毒素暴露相關之病症的診斷工具。物質包括酒精、安非他命及類似作用的擬交感神經藥、咖啡 鹼、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、尼古丁、類鴉片、苯環利定(PCP)或類似作用的芳基環己胺及鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑。亦包括多物質依賴及其他未知物質相關病症。熟習此項技術者應認識到，神經及精神病症且特定言之物質相關病症存在替代性命名系統、疾病分類系統及分類系統，且此等系統隨著醫藥科學發展而演變。因此，術語「物質相關病症」意欲包括其他診斷來源中所述之類似病症。
在治療、預防、控制、改善需要抑制PDE10A之病狀或降低該等病狀之風險時，合適劑量通常將為每日每公斤患者體重約0.01 mg至500 mg，其可以單次劑量或多次劑量投與。劑量較佳將為每日每公斤約0.1 mg至約250 mg；更佳為每日每公斤約0.5 mg至約100 mg。合適劑量可為每日每公斤約0.01 mg至250 mg，每日每公斤約0.05 mg至100 mg、或每日每公斤約0.1 mg至50 mg。在該範圍內，劑量可為每日每公斤0.05 mg至0.5 mg、0.5 mg至5 mg、或5 mg至50 mg。就經口投藥而言，組合物較佳以錠劑形式提供，該等錠劑含有1.0毫克至1000毫克活性成分，尤其1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及1000.0毫克活性成分以達成該劑量對欲治療患者之症狀調整。該等化合物可以每日1至4次，較佳每日一次或兩次之方案投與。當治療、預防、控制、改善神經及精神病症或本發明化合物所主治之其他疾病或 降低其風險時，通常獲得令人滿意的結果，此時本發明之化合物以每公斤動物體重約0.1毫克至約100毫克之日劑量投與，較佳以單次日劑量或一日兩至六次之分次劑量或以持續釋放形式給予。對於多數大型哺乳動物，總日劑量為約1.0毫克至約1000毫克，較佳為約1毫克至約50毫克，就70 kg成人而言，總日劑量通常將為約7毫克至約350毫克。可調整此給藥方案以提供最佳治療反應。然而，應瞭解，用於任何特定患者之特定劑量及給藥頻率均可改變，且將視各種因素而定，包括所用特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用時長、年齡、體重、一般健康情況、性別、飲食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀之嚴重程度、及經受治療之主體。
本發明之化合物可藉由習知投藥途徑投與，包括非經腸(例如肌肉內、腹腔內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、經口、藉由吸入噴霧劑、經鼻、經陰道、經直腸、舌下或局部投藥途徑。
本發明之化合物進一步適用於與其他藥劑組合用於預防、治療、控制、改善上述疾病、病症及病狀或降低其風險之方法。
本發明之化合物可與一或多種其他藥物組合使用，用於治療、預防、控制、改善式I化合物或其他藥物可具有效用之疾病或病狀或降低該等疾病或病狀之風險，其中該等藥物組合在一起比單獨使用任一藥物更為安全或有效。該等其他藥物可藉由其通常所用之途徑且以其通常所用之量 與式I化合物同時或相繼投與。當式I化合物與一或多種其他藥物同時使用時，含有該等其他藥物及式I化合物之呈單位劑型之醫藥組合物為較佳的。然而，組合療法亦可包括式I化合物及一或多種其他藥物以不同重疊時程來投與之療法。亦預期當與一或多種其他活性成分組合使用時，本發明化合物及其他活性成分可以低於在各自單獨使用時所用之劑量的劑量使用。因此，本發明之醫藥組合物包括除式I化合物之外亦含有一或多種其他活性成分之醫藥組合物。上述組合包括本發明之化合物不僅與一種其他活性化合物之組合，而且與兩種或兩種以上其他活性化合物之組合。
同樣，本發明之化合物可與其他用於預防、治療、控制、改善本發明之化合物所適用之疾病或病狀或降低該等疾病或病狀之風險的藥物組合使用。該等其他藥物可藉由其通常使用之途徑且以其通常使用之量與本發明之化合物同時或相繼投與。當本發明化合物與一或多種其他藥物同時使用時，除本發明化合物之外亦含有該等其他藥物之醫藥組合物較佳。因此，本發明之醫藥組合物包括除本發明化合物之外亦含有一或多種其他活性成分之醫藥組合物。
本發明化合物與第二活性成分之重量比可變化且將視各成分之有效劑量而定。一般而言，將使用各者之有效劑量。因此，舉例而言，當本發明之化合物與另一藥劑組合時，本發明之化合物與該另一藥劑之重量比通常將在約1000：1至約1：1000、較佳約200：1至約1：200之範圍內。本 發明之化合物與其他活性成分之組合通常亦將在上述範圍內，但在各情況下，應使用各活性成分之有效劑量。在該等組合中，本發明之化合物及其他活性劑可分別或聯合投與。此外，投與一個要素可在投與其他藥劑之前、同時或之後進行。
本發明亦關於醫藥組合物(亦即藥物)，其包含至少一種本發明之化合物及適當時一或多種合適賦形劑。
根據醫藥形式及所希望投藥模式選擇此等賦形劑/藥物載劑。
本發明之化合物可用於製造醫藥組合物，該等醫藥組合物用於非經腸(例如肌肉內、腹腔內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、經口、舌下、氣管內、鼻內、局部、經皮、經陰道或經直腸投與，且與習知醫藥載劑混合以單位劑型投與動物或人類，用於預防或治療上述障礙或疾病。
在醫藥組合物中，至少一種本發明之化合物可單獨或與其他活性化合物一起調配，在含有習知賦形劑之合適劑量單位調配物中，其通常為無毒及/或醫藥學上可接受的。載劑或賦形劑可為固體、半固體或液體材料，其充當活性化合物之媒劑、載劑或介質。適當賦形劑列舉於專業藥物專論中。另外，調配物可包含醫藥學上可接受之載劑或習用助劑物質，諸如滑動劑；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑；抗氧化劑；抗刺激劑；螯合劑；塗佈助劑；乳液穩定劑；成膜劑；成凝膠劑；氣味掩蔽劑；味道矯正劑；樹 脂；水解膠體；溶劑；增溶劑；中和劑；擴散促進劑；色素；第四銨化合物；加脂劑(refatting agent)及多脂劑(overfatting agent)；用於軟膏、乳膏或油之原材料；聚矽氧衍生物；展佈助劑；穩定劑；滅菌劑；栓劑基質；錠劑助劑，諸如黏合劑、填充劑、滑動劑、崩解劑或塗料；推進劑；乾燥劑；遮光劑；增稠劑；蠟；增塑劑及白色礦物油。調配物在此方面係基於如例如Fiedler,H.P.,Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy,cosmetics and related fields]，第4版，Aulendorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag,1996中所述之專業知識。
合適單位劑型包括用於經口投藥之形式(諸如錠劑、明膠膠囊、散劑、顆粒及用於經口攝入之溶液或懸浮液)、用於舌下、經頰、氣管內或鼻內投藥之形式、氣霧劑、植入物、皮下、肌肉內或靜脈內投藥形式及經直腸投藥形式。
本發明之化合物可用於乳膏、軟膏或洗劑中以便局部投藥。
若以錠劑形式製備固體組合物，則主要成分與諸如明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、二氧化矽或其類似物之醫藥載劑混合。
錠劑可用蔗糖、纖維素衍生物或另一合適物質包覆或以不同方式處理以便顯示延長或延遲活性且以便連續釋放預定量之有效基礎成分。
藉由使活性成分與增量劑混合且將所得混合物裝入軟明膠膠囊或硬明膠膠囊中獲得呈明膠膠囊形式之製劑。
呈糖漿或酏劑形式或以滴劑形式投藥之製劑可包含活性成分以及甜味劑(其較佳無卡路里)，充當防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、調味劑及合適著色劑。
水可分散的散劑或顆粒劑可包含活性成分與分散劑、濕潤劑或懸浮劑(諸如聚乙烯吡咯啶酮)及甜味劑或味道改良劑混合。
經直腸投藥藉由使用與在直腸溫度下熔融之黏合劑(例如可可脂或聚乙二醇)一起製備之栓劑來達成。非經腸投藥藉由使用水性懸浮液、等滲鹽溶液或無菌可注射溶液來實現，該等水性懸浮液、等滲鹽溶液或無菌可注射溶液包含藥理學上合適之分散劑及/或濕潤劑，例如丙二醇或聚乙二醇。
有效基礎成分亦可(若合適)與一或多種載劑或添加劑調配為微囊或脂質體/中心體。
除通式I之化合物、其前藥、其N-氧化物、其互變異構體、其水合物或其醫藥學上合適之鹽之外，本發明之組合物可包含其他有效基礎成分，該等成分可有益於治療上文指出之障礙或疾病。
因此，本發明進一步關於複數個有效基礎成分同時存在之醫藥組合物，其中其至少一種有效基礎成分為本發明之化合物。
當製造醫藥組合物時，本發明之化合物視情況與一或多 種載劑混合或用一或多種載劑稀釋。
以下實例意欲進一步說明本發明。
流程及以下實例之描述中所用之縮寫為：AIBN為偶氮二異丁腈；BINAP為2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘；BOC為第三丁氧基羰基；DCM為二氯甲烷；DEAD為偶氮二甲酸二乙酯；DIAD為偶氮二甲酸二異丙酯；DIPEA為N,N-二異丙基乙基胺；DMF為二甲基甲醯胺；DMSO為二甲亞碸；EA或EtOAc為乙酸乙酯(ethyl acetate/ethyl ethanoate)；Et為乙基；EtOH為乙醇；HOAc或AcOH為乙酸；LDA為二異丙胺基鋰；LiHMDS為雙(三甲基矽烷基)胺基鋰；Me為甲基；MeOD或MeOD-d4為氘化甲醇；MeOH為甲醇；NBS為N-溴代丁二醯亞胺；n-Bu為正丁基；NIS為N-碘代丁二醯亞胺；OAc為乙酸鹽(酯)；Pd2(dba)3為參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)；PdCl2(dppf)為二氯化1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-鈀(II)；PE為石油醚；PyBOP為六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻；Raney-Ni為阮尼鎳(Raney nickel)；Rt為滯留時間；TBAI為碘化四丁銨；TFA為三氟乙酸；THF為四氫呋喃；TMSCl為三甲基矽烷基氯；X-PHOS為2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯。
在Agilent 1200 HPLC/6110 SQ系統上記錄LC-MS。
本發明之化合物I在一些情況下藉由製備型HPLC純化。接著產生呈鹽形式之化合物I。
製備實例 I.製備中間物
實例中所用之起始物質為市售的或可由一般熟習有機化學者按照例如以下實例中所概述之常規實驗室操作(routine laboratory practice)來合成。
a)製備通式IV化合物
(化合物Het-CR9R10-CR7R8-NH2)
a1)2-喹啉-2-基-乙胺(亦稱為2-(喹啉-2-基)乙胺)
途徑a) a1.1a)喹啉-2-基-乙酸乙酯
在N2氛圍下且在攪拌下，經5分鐘向真空乾燥鋅粉(6.0 g，93.8 mmol)於無水THF(100 mL)中之懸浮液中逐滴添加TMSCl(0.5 mL)。攪拌混合物30分鐘且升溫至45℃。經由注射器逐滴添加溴乙酸乙酯(5.2 mL，46.9 mmol)。在添加後，在同一溫度下攪拌混合物1小時。在室溫下靜置2小時後，形成澄清橙色溶液。將橙色溶液(50 mL)小心地經由長針抽吸至注射器中且添加至於三頸燒瓶中之2-溴喹啉(2.0 g，9.6 mmol)及PdCl2(dppf)(200 mg，0.27 mmol)之混合物中。混合物在N2下回流3小時。用LCMS監測反應。添加乙酸乙酯(200 mL)以稀釋該混合物且添加水(50 mL)以淬滅反應。經由矽藻土墊過濾混合物。濾液分配於鹽水與乙酸乙酯之間。分離有機層，用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。用二氧化矽管柱(PE/EA=3：1)純化殘餘 物，得到呈橙色油狀之標題化合物(1.0 g，48%)。LCMS(ESI+)：m/z 216(M+H)+,Rt：0.62 min。
a1.2a)2-喹啉-2-基-乙醇
經5分鐘時間向實例a1.1a之化合物(10 g，45 mmol)於THF(200 mL)中之冷(0℃)溶液中分小份添加LiAlH4(2.65 mg，70 mmol)。攪拌所得混合物1小時。極緩慢地逐滴添加水。接著再添加水並添加EA。收集有機相，乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(PE/EA=2：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.5 g，30%)。LCMS(ESI+)：m/z 174(M+H)+,Rt：0.75 min。
a1.3a)1-(2-喹啉-2-基-乙基)吡咯啶-2,5-二酮
將實例a1.2a之2-喹啉-2-基-乙醇(2.5 g，15 mmol)、吡咯啶-2,5-二酮(2 g，20 mmol)及三苯基膦(5.25 g，20 mmol)溶解於THF(50 mL)中。接著添加DEAD(6.1 g，35 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。蒸發溶劑且藉由矽膠層析(PE/EA=2/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.5 g，66%)。LCMS(ESI+)：m/z 255(M+H)+,Rt：1.15 min。
a1.4a)2-喹啉-2-基-乙胺
向燒瓶中裝入實例a1.3a之1-(2-喹啉-2-基-乙基)吡咯啶-2,5-二酮(2.5 g，20 mmol)及甲醇(50 mL)。添加NH2NH2水溶液(85%，25 mL)。回流攪拌溶液隔夜。蒸發溶劑且藉由矽膠層析(DCM/MeOH=10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.5 g，43%)。LCMS(ESI+)：m/z 173 (M+H)+,Rt：1.42min。
途徑b) a1.1b)2-(氯甲基)喹啉
向2-(氯甲基)喹啉鹽酸鹽(30 g，0.14 mol)於EtOAc/H2O(400 mL：200 mL)中之懸浮液中逐份添加NaHCO3粉末直至無氣體釋出為止。收集有機層，用鹽水(3×50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中(25 g，100%)。
a1.2b)喹啉-2-基-乙腈
將2-(氯甲基)喹啉(25 g，0.14 mol)溶解於EtOH/H2O(200 mL：100 mL)之混合物中。添加氰化鈉(7.5 g，0.15 mol)。加熱混合物至50℃且攪拌隔夜。減壓移除乙醇。用EtOAc(3×200 mL)萃取殘餘物。用1 M FeSO4溶液(200 mL)處理剩餘水相。用水(3×50 mL)洗滌所合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。用二氧化矽管柱(PE/EA=5：1)純化殘餘物。用1 M FeSO4溶液(50 mL)處理廢棄水相。
a1.3b)2-喹啉-2-基-乙胺
向喹啉-2-基-乙腈(19 g，0.11 mol)於EtOH(400 mL)中之溶液中添加Raney-Ni(1.0 g)及NH3-H2O(濃，100 mL)。用H2(2 atm)氫化混合物隔夜。過濾且濃縮混合物。將殘餘物溶解於水(200 mL)中。添加HCl(3 M，20 mL)。用EtOAc(3×100 mL)洗滌水溶液且用NaHCO3調節至pH=6。用DCM(2×100 mL)洗滌所得水溶液。冷凍乾燥水相，得到黃色固體。添加DCM(300 mL)至固體。在室溫下攪拌混合物 半小時。真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.3 g，36.5%)。
a2)2-(8-氯-喹啉-2-基)-乙胺
根據途徑a)，以2-溴-8-氯-喹啉為起始物質
a3)2-(7-氟-喹啉-2-基)-乙胺
根據途徑a)，以2-溴-7-氯-喹啉為起始物質
a4)2-(6-甲氧基-喹啉-2-基)-乙胺
根據途徑b)，以2-氯甲基-6-甲氧基-喹啉為起始物質
a5)2-(6-氟-喹啉-2-基)-乙胺
根據途徑b)，以2-氯甲基-6-氟-喹啉為起始物質
a6)2-(4-氯-喹啉-2-基)-乙胺
根據途徑b)，以4-氯-2-氯甲基-喹啉為起始物質
a7)2-(3-氟-喹啉-2-基)-乙胺
根據途徑b)，以3-氟-2-氯甲基-喹啉為起始物質
此等化合物不經純化即用於下一步驟中。
b1)2,2-二氟-2-喹啉-2-基-乙胺
b1.1)二氟喹啉-2-基乙酸乙酯
在55℃下攪拌含2-溴喹啉(5.0 g，24.0 mmol)、2-溴二氟乙酸乙酯(5.8 g，28.8 mmol)及銅粉(3.5 g，55.2 mmol)之DMSO(20 mL)5小時。濾出固體，添加水(100 mL)及EA(150 mL)。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃 色油狀之標題化合物(4.2 g，70%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS(ESI+)：m/z 252(M+H)+,Rt：0.934 min。
b1.2)2,2-二氟-2-喹啉-2-基乙醇
在0℃下，在N2下，向二氟喹啉-2-基乙酸乙酯(2 g，7.9 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加NaBH4(317 mg，1.0 mmol)。攪拌混合物1小時且隨後在室溫下攪拌1.5小時。用稀HCl(0.1 N，20 mL)淬滅溶液。用飽和NaHCO3溶液中和混合物且用EtOAc(3×100 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥所合併之有機層。蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析(PE：EA=10：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.7 g，44%)。LCMS(ESI+)：m/z 210(M+H)+,Rt：0.747 min。
b1.3)三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-喹啉-2-基乙酯
在-70℃下，向2,2-二氟-2-喹啉-2-基乙醇(300 mg，1.4 mmol)及三乙胺(217 mg，2.1 mmol)於無水DCM(5 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(606 mg，2.1 mmol)。攪拌反應混合物1小時。使所得溶液緩慢升溫至室溫且攪拌1小時。藉由過濾移除固體。添加水(5 mL)及DCM(30 mL)，分離有機層，經硫酸鈉乾燥且蒸發，得到呈橙色油狀之粗標題化合物(450 mg，92%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI+)：m/z 342(M+H)+,Rt：1.006 min。
b1.4)2,2-二氟-2-喹啉-2-基-乙基疊氮化物
在60℃下，攪拌三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-喹啉-2-基乙酯 (500 mg，1.7 mmol)及疊氮化鈉(450 mg，6.9 mmol)於DMF(5 mL)中之混合物12小時。添加水(20 mL)及EA(100 mL)。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之粗標題化合物(300 mg，74%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS(ESI+)：m/z 235(M+H)+,Rt：0.943 min。
b1.5)2,2-二氟-2-喹啉-2-基-乙胺
在H2(1.5 atm)下，在室溫下攪拌2,2-二氟-2-喹啉-2-基-乙基疊氮化物(300 mg，1.2 mmol)及Pd/C(100 mg)於EA(10 mL)中之混合物2小時。濾除催化劑Pd/C，濃縮濾液，得到呈白色固體狀之粗標題化合物(240 mg，90%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS(ESI+)：m/z 209(M+H)+,Rt：0.610 min。
c1)2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基-乙胺
c1.1)化合物(2)
在0℃下，向LiAlH4(1.39 g，36.58 mmol)於無水THF(30 mL)中之懸浮液中逐滴添加3-胺基噻吩-2-甲酸甲酯(化合物1，5.00 g，31.81 mmol)之溶液。在室溫下攪拌反應混合 物隔夜。逐滴添加水(4 mL)以淬滅反應。攪拌混合物30分鐘，且隨後再添加水(10 mL)。濾除固體且隨後用NaOH溶液(50 mL，5 N)洗滌。真空濃縮濾液且將殘餘物溶解於EtOAc(200 mL)中。經Na2SO4乾燥溶液，過濾且真空濃縮。粗固體不經進一步純化即用於下一步驟(2.71 g，產率66%)。LCMS(ESI+)：m/z 130(M+H)+,Rt：1.57 min。
c1.2)化合物(3)
在30℃下攪拌化合物2(8.14 g，63.00 mmol)及MnO2(32.8 g，0.378 mol)於EtOAc(100 mL)中之混合物48小時。過濾混合物且真空濃縮濾液。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟(6.82 g，產率85%)。LCMS(ESI+)：m/z 128(M+H)+,Rt：1.55 min。
c1.3)化合物(4)
向化合物3(6.82 g，53.62 mmol)於EtOH(70 mL)中之溶液中一次性添加丙酮酸(9.44 g，0.107 mol)及NaOH(10.7 g，0.268 mol)於H2O(70 mL)中之混合物。在60℃下加熱混合物2小時，接著冷卻且用Et2O/EtOAc(1：1，30 mL)萃取。在0℃下，用HCl(2 N)酸化水層至pH=3，且減壓移除水。使殘餘物與甲苯(50 mL×3)一起共蒸發且隨後不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI+)：m/z 180(M+H)+,Rt：1.50 min。
c1.4)化合物(5)
在0℃下，向粗化合物4(7 g，39 mmol)於甲醇(60 mL)中之混合物中逐滴添加亞硫醯氯(10 mL)。接著在65℃下加熱 反應混合物3小時。減壓移除過量溶劑。用EtOAc(100 mL)稀釋殘餘物且用飽和NaHCO3水溶液(30 mL×4)及鹽水(30 mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。在二氧化矽管柱(PE/EtOAc=5：1，v/v)上純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題產物(715 mg，總產率9.5%)。LCMS(ESI+)：m/z 194(M+H)+,Rt：1.78 min。
c1.5)化合物(6)
向化合物5(100 mg，0.52 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中一次性添加LiBH4(11 mg)。混合物在室溫下攪拌隔夜。用飽和NH4Cl溶液淬滅反應，接著用EtOAc(20 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。黃色殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS(ESI+)：m/z 166(M+H)+,Rt：1.44 min。
c1.6)化合物(7)
在室溫下攪拌化合物6(100 mg，粗物質)及亞硫醯氯(1 mL)於DCM(3 mL)中之混合物3小時。真空濃縮混合物。用EtOAc(20 mL)稀釋殘餘物，且用飽和NaHCO3溶液(6 mL×4)及鹽水(6 mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。紅色殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS(ESI+)：m/z 184(M+H)+,Rt：1.88 min。
c1.7)化合物(8)
在50℃下，攪拌化合物7(580 mg，3.157 mmol)及NaCN(170 mg，3.473 mmol)於EtOH(12 mL)及H2O(4 mL)中之混合物60小時。用EtOAc(50 mL)稀釋混合物且用鹽水(15 mL×4)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。在二氧化矽管柱(PE/EtOAc=10：1，v/v)上純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題產物(280 mg，產率51%)。LCMS(ESI+)：m/z 175(M+H)+,Rt：1.89 min。
c1.8)2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基-乙胺(9)
在室溫下，在氫氣氛圍(1.5 atm)下，攪拌化合物8(283 mg，1.624 mmol)及Raney-Ni於MeOH(12 mL)及氫氧化銨(2 mL)中之混合物隔夜。接著過濾混合物且真空濃縮濾液。黃色殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟(183 mg，產率63%)。LCMS(ESI+)：m/z 179(M+H)+,Rt：1.47 min。
c2)2-溴-6-甲基苯甲酸甲酯(10)
在500 mL梨形燒瓶中，將化合物9(40 g，186 mmol)溶解於SOCl2(54.3 ml，744 mmol)中，攪拌且加熱至約80℃後維持約3小時。經由滴液漏斗逐滴添加MeOH(200 ml)至冰浴中之溶液中。在約80℃下，攪拌所得溶液約30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合物。用飽和NaHCO3、水及飽和NaCl洗滌。用Na2SO4乾燥所合併之有機層，過濾且濃縮，得到2-溴-6-甲基苯甲酸甲酯(40 g，175 mmol，產率94%)。LC-MS：m/z 229(M+H)RT=2.05 min/3 min
c3)2-溴-6-(溴甲基)苯甲酸甲酯(11)
回流攪拌化合物10(2.50 g，9.05 mmol)、N-溴代丁二醯亞胺(1.93 g，10.86 mmol)及偶氮二異丁腈(0.669 g，4.07 mmol)於四氯甲烷(20 mL)中之混合物隔夜。真空濃縮混合物。在二氧化矽管柱(PE/EtOAc=200：1，v/v)上純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題產物(1.62 g，產率50%)。LC-MS：m/z 355(M+H)RT=2.33 min/3 min
c4)7-溴-2-(2-(噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)異吲哚啉-1-酮
回流攪拌化合物9(183 mg，1.06 mmol)及11(364 mg，1.06 mmol)於乙醇(5 mL)中之混合物隔夜。真空濃縮混合物且在二氧化矽管柱(石油醚/EtOAc=1：1，v/v)上純化，得到呈白色固體狀之標題產物(178 mg，產率41%)。LC-MS：m/z 421(M+H)RT=1.91 min/3 min 1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ=8.11(d,J=8.4 Hz,1H),7.75(d,J=5.6 Hz,1H),7.58-7.56(m,1H),7.51(d,J=5.6 Hz,1H),7.33(t,J=3.0 Hz,1H),7.25(t,J=6.4 Hz,1 H),4.26(s,2H),4.09(t,J=7.2 Hz,2H),3.33(t,J=7.2 Hz,2H)。
d1)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙胺
途徑a) d1.1a)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙酸乙酯
加熱2-胺基吡啶(15 g，159 mmol)及4-氯-3-側氧基丁酸乙酯(化合物1，26.2 g，159 mmol)於THF(100 mL)中之混合物至回流後維持16小時。濃縮混合物且藉由矽膠層析(PE：EA=1：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(5.0 g，15%)。LCMS(ESI+)：m/z 205(M+H)+,Rt：1.61 min。
d1.2a)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙醯胺
加熱實例d1.1a)之化合物(600 mg，2.94 mmol)於氫氧化銨(15 mL，385 mmol)中之混合物至90℃後維持3小時。減壓移除溶劑。藉由平板TLC(DCM：MeOH=10：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(230 mg，產率45%)。LCMS(ESI+)：m/z 176(M+H)+,Rt：1.03 min。
d1.3a)2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙胺(4)
在0℃下，添加硼烷四氫呋喃複合物BH3．THF(10 mL，10.0 mmol)至實例d1.2a之化合物(200 mg，1.142 mmol)於THF(3 mL)中之混合物中。在35℃下攪拌混合物16小時。冷卻至室溫後，添加MeOH(2 mL)及HCl(6 N，2 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。藉由NaOH(10%)將混合物調節至pH=9。減壓移除溶劑。將殘餘物溶解於MeOH(10 mL)中。藉由過濾移除固體。濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之 粗標題化合物(120 mg，65%)，其不經純化即直接用於下一步驟。LCMS(ESI+)：m/z 162(M+H)+,Rt：0.36 min。
途徑b) d1.1b)2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
在室溫下，向1,3-二氯-2-丙酮(67.45 g，531.3 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(200 mL)中之溶液中添加2-胺基吡啶(50 g，531.3 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。在此期間形成稠沈澱物，藉由過濾收集該稠沈澱物。沈澱物在無水乙醇中回流2小時，其後藉由蒸發移除揮發物。將殘餘物溶解於水(150 mL)中且添加固體NaHCO3以中和混合物。形成白色沈澱物，且藉由過濾收集此沈澱物，用水洗滌且真空乾燥，得到呈乳白色固體狀之純標題化合物(60 g，67.8%)。LC-MS：m/z 167(M+H)；Rt=0.28 min。
d1.2b)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙腈
加熱2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(30 g，180 mmol)及氰化鈉(8 g，163 mmol)於水(100 mL)及乙醇(100 mL)中之混合物且在60℃下攪拌一夜。冷卻後，用DCM(3×150 mL)萃取混合物。用水洗滌有機層，乾燥且減壓蒸發。藉由矽膠管柱層析(用PE/EA(1：1)溶離)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(16 g，產率：50.4%)。LC-MS：m/z 158.2(M+H)；Rt=0.62 min。
d1.3b)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙胺
在0℃下，向2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙腈(13 g，82.7 mmol)於THF(100 mL)中之溶液中逐滴添加BH3．THF(450 mL，450 mmol)。30分鐘後，混合物在60℃下攪拌一夜。用MeOH(150 mL)及6 N HCl水溶液(100 mL)淬滅反應。所得混合物回流2小時。減壓蒸餾溶劑。添加Na2CO3水溶液以中和混合物且蒸發混合物。藉由管柱層析(用20：1至10：1之DCM/MeOH溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(10 g，產率：75%)。LC-MS：m/z 162.1(M+H)；Rt=0.73 min。
e1)2-(3-(嘧啶-2-基)苯基)乙胺
e1.1)2-間甲苯基嘧啶
在100℃下，在氮氣下，攪拌3-甲基酸(2 g，14.71 mmol)、2-溴嘧啶(2.13 g，13.37 mmol)、K2CO3(5.54 g，40.1 mmol)及PdCl2(dppf)(0.98 g，1.34 mmol)於二噁烷(30 mL)及H2O(10 mL)中之混合物2小時。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析，用PE/EA(10：1)溶離純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.9 g，82%)。LCMS(ESI+)：m/z 171(M+H)+,Rt：0.86 min。
e1.2)2-(3-(溴甲基)苯基)嘧啶
在90℃下攪拌2-間甲苯基嘧啶(1.00 g，5.88 mmol)、NBS(1.26 g，7.05 mmol)及AIBN(0.43 g，2.64 mmol)於CCl4(30 mL)中之混合物隔夜。濃縮混合物且藉由矽膠管 柱層析，用PE/EA(50：1)溶離純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.2 g，81%)。LCMS(ESI+)：m/z 249(M+H)+,Rt：0.89 min。
e1.3)2-(3-(嘧啶-2-基)苯基)乙腈
在60℃下，攪拌2-(3-(溴甲基)苯基)嘧啶(100 mg，0.4 mmol)、NaCN(20 mg，0.4 mmol)及TBAI(148 mg，0.4 mmol)於甲苯/H2O(10 mL：3 mL)中之混合物隔夜。接著，將混合物倒入0.5 g FeSO4於2 mL水中之混合物中且用EA(50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，濃縮且藉由矽膠管柱(PE：EA=2：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70 mg，89%)。LCMS(ESI+)：m/z 196(M+H)+,Rt：0.75 min。
e1.4)2-(3-(嘧啶-2-基)苯基)乙胺
在H2(1.5 atm)下，在室溫下攪拌2-(3-(嘧啶-2-基)苯基)乙腈(1.15 g，5.89 mmol)及Raney-Ni(0.6 g)於NH3．H2O(3 mL)及MeOH(30 mL)中之混合物隔夜。過濾混合物。濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.95 g，65%)。LCMS(ESI+)：m/z 200(M+H)+,Rt：0.57 min。
f1)2-(2-苯基嘧啶-4-基)乙胺
f1.1)(E)-N'-羥基苯甲脒
將苯甲腈(5.0 g，48.5 mmol)溶解於50 mL甲醇中，添加 碳酸鉀(13.4 g，97.1 mmol)且隨後分小份添加溶解於100 mL甲醇中之羥胺鹽酸鹽(5.1 g，72.8 mmol)。使反應混合物回流5小時，接著蒸發溶劑且將殘餘物溶解於水(100 mL)與DCM(500 mL)之1：4混合物中。分離有機層，用水(100 mL)洗滌兩次，用硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.9 g，74.3%)，其不經進一步純化即使用。LCMS(ESI+)：m/z 137(M+H)+,Rt：0.29 min。
f1.2)6-甲基-2-苯基嘧啶-1-氧化物
向(E)-N'-羥基苯甲脒(5.0 g，36.8 mmol)及4,4-二甲氧基丁-2-酮(5.3 g，40.4 mmol)於異丙醇(100 mL)中之溶液中逐滴添加TFA(4.6 g，40.4 mmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜，濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.3 g，77.4%)。LCMS(ESI+)：m/z 187(M+H)+,Rt：0.639 min。
f1.3)4-(氯甲基)-2-苯基嘧啶
在室溫下，向6-甲基-2-苯基嘧啶-1-氧化物(5.3 g，28.5 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(44 g，285 mmol)。在100℃下攪拌混合物2小時，接著冷卻至室溫且倒入冰水中，用EA(200 mL×2)萃取，濃縮且藉由矽膠管柱(PE：EA=50：1)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(2 g，34.3%)。LCMS(ESI+)：m/z 205(M+H)+,Rt：0.93 min。
f1.4)2-(2-苯基嘧啶-4-基)乙腈
在50℃下攪拌4-(氯甲基)-2-苯基嘧啶(3.7 g，18.1 mmol) 及NaCN(1.0 g，19.9 mmol)於EtOH/H2O(150 mL/50 mL)中之混合物隔夜。接著，將混合物倒入FeSO4/H2O中且用EA(300 mL)萃取，濃縮且藉由矽膠管柱(PE：EA=10：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.78 g，22%)。LCMS(ESI+)：m/z 196(M+H)+,Rt：0.82 min。
f1.5)2-(2-苯基嘧啶-4-基)乙胺
在H2(1.5 atm)下，在室溫下攪拌實例f1.4)之化合物(0.78 g，4 mmol)及Raney-Ni(0.50 g)於NH3．H2O(3 mL)及MeOH(30 mL)中之混合物隔夜。過濾混合物且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.61 g，76.6%)。LCMS(ESI+)：m/z 200(M+H)+,Rt：0.61 min。1H NMR(400 MHz,MeOD)：δ 2.99-3.00(m,2H),3.12-3.17(m,2H),4.1(s,2H),7.36(d,J=4.4 Hz,1H),7.53(s,3H),8.41(s,2H),8.79(d,J=4.4 Hz,1H)。
g1)2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙胺
g1.1)2-亞胺基吡啶-1(2H)-胺氫碘酸鹽
在15分鐘內，將胺氧基磺酸(84 g，0.744 mol)及氫氧化鉀(41.7 g，0.744 mol)於150 mL H2O中之溶液(在0℃下製備)逐滴添加至2-胺基吡啶(70 g，0.744 mol)於100 mL H2O中之40℃溶液中。在55℃下攪拌反應混合物2小時。向此溶液中逐滴添加碳酸鉀(51.4 g，0.372 mol)於150 mL H2O中之溶液，且隨後真空蒸發約一半體積。用2-3倍(v)EtOH 稀釋反應混合物。過濾沈澱物且蒸發母液至其體積之約20%。添加碘化氫(95 g，744 mmol)至懸浮液中。真空蒸發反應混合物。用EtOH濕磨殘餘物且過濾固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 g，產率：22.7%)。LC-MS：m/z 110(M+H)Rt=1.44 min。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=8.28(s,2H),8.04(d,J=6 Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.09-7.06(m,1H),6.87-6.83(m,1H)。
g1.2)2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙腈
向2-亞胺基吡啶-1(2H)-胺氫碘酸鹽(40 g，169 mmol)及2-氰基乙酸乙酯(38.2 g，337 mmol)於乙醇(40 mL)中之混合物中添加氫氧化鈉(6.75 g，169 mmol)。回流攪拌反應混合物隔夜。在冷卻後形成沈澱物。濾除固體，用少量冷乙醇洗滌，乾燥且藉由矽膠管柱層析(用3：1至1：1之PE/EA溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(13 g，產率：46.6%)。LC-MS：m/z 159(M+H)Rt=1.15 min。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：δ=8.94(d,J=6.8 Hz,1H),7.81(d,J=7.2 Hz,1H),7.70(t,J=8.0 Hz,1H),7.23(t,J=6.8 Hz,1H),4.40(s,2H)。
g1.3)2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙胺
在0℃下，向2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙腈(7 g，44.3 mmol)於THF(100 mL)中之溶液中逐滴添加BH3．THF(221 mL，221 mmol)。30分鐘後，混合物回流攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。用MeOH(150 mL)淬滅反應且所得混合物回流2小時。減壓蒸餾出溶劑。藉由層析 管柱(用20：1至10：1之DCM/MeOH溶離)純化殘餘物，得到粗產物，使粗產物自PE/EA(10：1)中再結晶，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(2.8 g，產率：39%)。LC-MS：m/z 163(M+H)Rt=0.57 min。1H NMR(400 MHz,CDCl 3 )：δ=8.53(d,J=6.8 Hz,1H),7.69(d,J=9.2 Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.01-6.97(m,1H),3.24(t,J=6.4 Hz,2H),3.09(t,J=6.4 Hz,2H)。
以下製備實例之化合物可使用上述標準操作程序來製備。
製備實例1 6-[2-(苯并呋喃-2-基)乙基]-4-溴-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+Na+]=379,00,[M+H+]=357,95
製備實例2 6-[2-(苯并噻吩-2-基)乙基]-4-溴-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮 製備實例3 4-溴-6-[2-(7-甲基-2-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：384,00,[M+H+]=383,05
製備實例4 4-溴-6-[2-(5-異丙基-2-吡啶基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：362,10,[M+H+]=361,05
製備實例5 2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-溴-7-甲氧基-異吲哚啉-1-酮
ESI-MS：405,00,[M+H+]=404,00
製備實例6 4-溴-6-[2-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+Na+]=431,90,[M+H+]=409,90
製備實例7 4-溴-6-[2-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+Na+]=415,85,[M+H+]=392,95
製備實例8 4-溴-6-[2-(6-甲基-2-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：384,00,[M+]=382,00
製備實例9 4-溴-6-[2-(4,5-二甲基噻唑-2-基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+Na+]=375,95, 355,00,[M+H+]=353,00
製備實例10 4-溴-6-[2-(4-甲基-2-吡啶基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[2M+Na+]=688,10, 335,00,[M+H+]=333,05
製備實例11 4-溴-6-[2-(3-甲基-2-吡啶基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+H+]=333,00
製備實例12 4-溴-6-[2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+Na+]=376,00, 355,00,[M+H+]=353,00
製備實例13
2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-溴-異吲哚啉-1-酮
ESI-MS：[M+]=373,00 製備實例14 4-[(Z)-2-(二異丙基胺基)乙烯基]-6-[2-(2-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：416,20,[M+H+]=415,20
製備實例15
4-氯-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-5,6-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮
ESI-MS：[M+H+]=324.10
製備實例16 4-氯-6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-5,6-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮
ESI-MS：[M+H+]=313.10
製備實例17 4-溴-6-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+H+]=333.00
製備實例18 4-溴-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+Na+]=341.95,[M+H+]=319.00
製備實例19 4-溴-6-[2-(5-苯基-吡啶-2-基)-乙基]-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+H+]=395.00
製備實例20 4-溴-6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+H+]=333.00
製備實例21 4-溴-6-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+H+]=322.05
製備實例22 4-溴-6-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+H+]=322.00
製備實例23 7-溴-2-(2-喹喏啉-2-基乙基)異吲哚啉-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=369.00
製備實例24 4-溴-6-[2-(5,6-二甲基-2-吡啶基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+H+]=347.10
製備實例25 4-溴-6-[2-(7-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+H+]=386.10
製備實例26 4-溴-6-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+]=348.10
製備實例27 4-溴-6-[2-(3,5-二甲基-2-吡啶基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+H+]=347.00
製備實例28 4-溴-6-[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：377.00(M+H+),[M+H+]=376.00
製備實例29 4-溴-6-[2-(4-環丙基噻唑-2-基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡 啶-5-酮
ESI-MS：[M+H+]=365.00
II.製備式I化合物 II.1製備X3為N之式I化合物 實例1：4-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；與三氟乙酸形成之化合物 1.1 2-氰基-3-甲基-丁-2-烯酸甲酯
回流加熱氰基乙酸甲酯(56.60 g，0.57 mol)、丙酮(39.80 g，0.68 mol)、HOAc(6.0 g，0.10 mol)及NH4OAc(4.0 g，0.05 mol)於甲苯(500 mL)中之懸浮液隔夜，同時於迪恩-斯達克分水器(Dean-Stark trap)中移除水。冷卻後，減壓移除溶劑且藉由二氧化矽管柱層析，使用PE：EA=3：1純化殘餘物，得到標題化合物(40.30 g，50.8%)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 3.82(s,3H),2.42(s,3H),2.32(s,3H)，LCMS(ESI+)：m/z 140(M+H)+,Rt：0.72 min。
1.2 2-氰基-5-二甲基胺基-3-甲基-戊-2,4-二烯酸甲酯
將N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(34.85 g，0.29 mol)逐滴添加至2-氰基-3-甲基-丁-2-烯酸甲酯(40.30 g，0.29 mol)於無水EtOH(200 mL)中之溶液中。在添加後，回流加熱溶液隔夜且隨後濃縮，得到粗標題化合物(36.80 g，65.3%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS(ESI+)：m/z 195(M+H)+,Rt：1.64 min。
1.3 2-溴-4-甲基-菸鹼酸甲酯
將實例1.2之化合物(36.80 g，0.19 mol)溶解於AcOH(150 mL)中且加熱混合物至40℃。逐滴添加30% HBr-AcOH之溶液(250 mL)，且隨後在攪拌下加熱混合物至55℃。加熱3小時後，濃縮溶液，倒入水(200 mL)中，用固體Na2CO3中和，用DCM(3×300 mL)萃取且經Na2SO4乾燥。濃縮有機相至乾，且藉由二氧化矽管柱層析，使用PE：EA=5：1純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(34.68 g，79.3%)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.26-8.25(m,1H),7.15-7.14(m,1H),3.98(s,3H),2.34(s,3H)。LCMS(ESI+)：m/z 232(M+2)+,Rt：1.97 min。
1.4 4-甲基-[2,4']聯吡啶-3-甲酸甲酯
在N2氛圍下，添加二噁烷(70 mL)及2 N Cs2CO3水溶液(38 mL，0.076 mol)至含有實例1.3之化合物(4.35 g，0.019 mol)、吡啶-4-酸(2.80 g，0.023 mol)及PdCl2(dppf)．CH2Cl2(1.55 g，0.0019 mol)之燒瓶中。接著加熱反應混合物至95℃且攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫且隨後經由矽藻土過濾，移除溶劑且用矽膠管柱層析(PE：EA=3/1至1/5)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之粗標題化合物(2.89 g，66.7%)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.71-8.69(m,2H),8.63-8.61(m,1H),7.50-7.51(m,2H),7.27-7.24(m,1H),3.69(s,3H),2.45(s,3H)。LCMS(ESI+)：m/z 229(M+H)+,Rt：1.65 min。
1.5 4-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
在-78℃下，向二異丙胺(7.4 mL，52.8 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5 M己烷溶液，20 mL，52.8 mmol)。混合物在30分鐘內升溫至0℃。在-30℃下，逐滴添加實例1.4之化合物(0.50 g，2.2 mmol)至上述製備之LDA溶液(5 mL)中，接著使混合物緩慢升溫至0℃且在此溫度下攪拌30分鐘。在-30℃下，逐滴添加BrCCl2CCl2Br(1.72 g，5.28 mmol)於THF(5 mL)中之溶液至反應混合物中，且在0℃下攪拌混合物2小時。然後，添加實例a1之2-喹啉-2-基-乙胺(0.50 g，3.0 mmol)於THF(20 mL)中之懸浮液至混合物中，且在室溫下攪拌反應隔夜。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(53 mg，13.3%)。1H-NMR(400 MHz,MeOD)：δ 9.00(d,J=8.4 Hz,1H),8.91(dm,J=5.2 Hz,1H),8.81(dm,J=5.6 Hz,2H),8.39(d,J=6.0 Hz,2H),8.24(m,2H),8.00(m,2H),7.89-7.83(m,2H),4.85(s,2H),4.23(t,J=6.8 Hz,2H),3.72(t,J=6.8 Hz,2H)；LCMS(ESI+)：m/z 367(M+H)+,Rt：1.46 min。
II.2製備X2為N之式I化合物 實例2：7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 2.1 3-溴-5-甲基-吡啶-4-基胺
經1小時，向加熱至70℃之4-胺基-3-甲基吡啶(10 g，0.092 mmol)及HBr(50 mL)之溶液中添加15% H2O2(16 mL)。再攪拌反應混合物1小時且倒入冰(100 g)中。用50% NaOH調節溶液pH值至約5且過濾所得紅色沈澱物。使pH 值升至約9且藉由過濾收集所得白色沈澱物，得到標題化合物(13.5 g，78%)。
2.2 5-甲基-[3,4']聯吡啶-4-基胺
在105℃下，攪拌3-溴-5-甲基-吡啶-4-基胺(1.00 g，5.347 mmol)、吡啶-4-基酸(0.65 g，5.347 mmol)、K2CO3(2.22 g，16.04 mmol)及Pd(dppf)Cl2(436 mg，0.5347 mmol)於水(3 mL)及1,4-二噁烷(15 mL)中之混合物隔夜。用EtOAc(100 mL)稀釋混合物且用鹽水(30 mL×4)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。在二氧化矽管柱(EtOAc)上純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題產物(554 mg，產率56%)。LCMS(ESI+)：m/z 186(M+H)+,Rt：1.16 min。
2.3 4-溴-5-甲基-[3,4']聯吡啶
向實例2.2之化合物(270 mg，1.458 mmol)及CuBr(839 mg，5.832 mmol)於75% H2SO4(5 mL)中之冷卻(0℃)懸浮液中逐滴添加NaNO2(332 mg，4.811 mmol)於水(2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物3小時且隨後在0℃下用NaOH(2 N)中和。濾除沈澱物，且用EtOAc(50 mL×3)萃取濾液。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。在二氧化矽管柱(EtOAc)上純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題產物(230 mg，產率63%)。1H NMR(CDCl3/TMS,400 MHz)δ：8.73(s,2H),8.46(s,1H,),8.29(s,1H),7.35-7.40(m,2H),2.49(s,3H)；LCMS(ESI+)：m/z 249(M+H)+,Rt：1.70 min。
2.4 5-甲基-[3,4']聯吡啶-4-甲酸甲酯
在100 mL壓力反應容器中，在CO氛圍(10 atm)下，加熱4-溴-5-甲基-[3,4']聯吡啶(3 g，12.04 mmol)、PdCl2(dppf)(8.81 g，12.04 mmol)及三乙胺(1.219 g，12.04 mmol)於甲醇(50 mL)中之混合物至100℃後維持約8小時。濃縮溶液至乾，得到棕色油狀物。藉由二氧化矽管柱(5：1=PE：EA)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.5 g，42.6%)。LCMS(ESI+)：m/z 229(M+H)+,Rt：0.52 min。
2.5 7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
在-78℃下，向二異丙胺(7.4 mL，52.8 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中逐滴添加含n-BuLi(2.5 M己烷溶液，20 mL，52.8 mmol)之THF(5 mL)。在30分鐘內，混合物升溫至0℃。在-78℃下，將實例2.4之化合物(0.10 g，0.44 mmol)逐滴添加至上述製備之LDA溶液(1 mL)中，接著混合物緩慢升溫至-30℃且在此溫度下攪拌30分鐘。在-30℃下，將氟利昂113(Freon 113)(0.23 g，1.05 mmol)於THF(5 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中，且在0℃下攪拌混合物2小時。此後，將實例a1之2-(喹啉-2-基)乙胺(0.07 g，0.45 mmol)於無水THF(2 mL)中之懸浮液添加至混合物中。添加TBAI(10 mg，0.04 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。粗產物依次藉由使用CH2Cl2：MeOH=10：1之平板TLC及製備型HPLC純化，得到呈黃色油狀之標題化合 物(27 mg，12.5%)。LCMS(ESI+)：m/z 367(M+H)+,Rt：1.16 min。1H-NMR(400 MHz,MeOD)：δ 3.70(t,J=6.4 Hz,2H),4.24(t,J=6.4Hz,2H),4.88(s,2H),7.93(t,J=7.6 Hz,1H),8.02-8.05(dm,J=8.0 Hz,1H),8.10-8.13(m,3H),8.21(d,J=8.8 Hz,1H),8.28(d,J=6.4 Hz,1H),8.83(br,3H),8.99(d,J=8.8 Hz,1H),9.09(br,1H)。
II.3製備X1為N之式I化合物 實例3：4-吡啶-4-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮 3.1 3-(2-乙氧羰基-乙基胺基)-丁-2-烯酸乙酯
在具有迪恩-斯達克分水器之設備中，使3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(53.12 g，0.35 mmol)、3-側氧基丁酸乙酯(43.70 mL，0.35 mol)及無水碳酸鉀(116.10 g，0.84 mol)於600 mL甲苯中之混合物回流隔夜。冷卻反應混合物且用EtOAc(300 mL)及CH2Cl2(200 mL)稀釋，過濾，且減壓濃縮所得溶液，得到粗標題化合物(76.2 g，94.3%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS(ESI+)：m/z 230(M+H)+,Rt：1.80 min。
3.2 2-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡啶-3-甲酸乙酯
向實例3.1之化合物(76.2 g，0.33 mol)於600 mL甲苯中之溶液供以氫化鈉(24 g 50%於油中之分散液，0.50 mol)，且攪拌所得黃色懸浮液且回流加熱隔夜。在混合物已冷卻至室溫後，用水(300 mL)淬滅反應且真空移除有機溶劑。用15%鹽酸(200 mL)處理所得鹼性水溶液，且隨後用 Et2O(3×300 mL)洗滌。用NaHCO3鹼化水相且用CH2Cl2溶液(3×300 mL)萃取。經Na2SO4乾燥所合併之有機層且濃縮，得到呈淺黃色固體狀之粗標題化合物(20.0 g，33.3%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS(ESI+)：m/z 184(M+H)+,Rt：1.34 min。
3.3 2-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-吡啶-3-甲酸乙酯
在攪拌下，回流加熱實例3.2之化合物(20.0 g，0.11 mol)及四乙酸鉛(146.2 g，0.33 mol)於250 mL乙酸中之混合物隔夜。接著，減壓移除溶劑且將暗黃色油狀殘餘物溶解於EtOH/CH2Cl2(1：10，500 mL)中。經由矽膠墊(200 g)過濾所得懸浮液，且濃縮濾液，得到粗標題化合物(16.8 g，84.0%)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.57(s,1H),7.56(s,1H),6.07(s,1H),4.22-4.16(m,2H),3.34(s,3H),2.18(s,3H),1.25-1.22(m,3H)。LCMS(ESI+)：m/z 182(M+H)+,Rt：1.24 min。
3.4 4-氯-2-甲基-菸鹼酸乙酯
回流攪拌含實例3.3之化合物(16.8 g，0.092 mol)之150 mL POCl3隔夜。將反應混合物倒入冰中，用固體NaOH調節至pH=7~8，且隨後用EtOAc(3×300 mL)萃取。用飽和NaHCO3及飽和NaCl溶液洗滌有機相，接著減壓移除溶劑且藉由使用PE：EA=5：1之矽膠管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物(4.2 g，26.0%)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.53-8.52(m,1H),7.54-7.52(m,1H),6.07(s,1H),4.43-4.41(m,2H),2.52-2.44(m,3H),1.36-1.32(m,3H)。 LCMS(ESI+)：m/z 200(M+H)+,Rt：1.83 min。
3.5 2-甲基-[4,4']聯吡啶-3-甲酸乙酯
在N2氛圍下，將二噁烷(50 mL)及2 N Cs2CO3水溶液(42 mL，0.084 mol)添加至含有實例3.4之化合物(4.20 g，0.021 mol)、吡啶-4-基酸(3.10 g，0.025 mol)及PdCl2(dppf)．CH2Cl2(1.71 g，0.0021 mol)之燒瓶中。接著加熱反應混合物至95℃且攪拌隔夜。在反應混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾後，移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(PE：EA=3/1至1/5)純化粗化合物，得到標題化合物(3.46 g，68.1%)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：8.69-8.63(m,3H),8.63-8.61(m,1H),7.31-7.26(m,2H),7.15-7.14(m,1H),4.15-4.13(m,2H),2.67(s,3H),1.06-1.02(m,3H)。LCMS(ESI+)：m/z 243(M+H)+,Rt：1.70 min。
3.6 4-吡啶-4-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在-78℃下，向二異丙胺(7.4 mL，52.8 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5 M己烷溶液，20 mL，52.8 mmol)。在30分鐘內，混合物升溫至0℃。在-30℃下，逐滴添加實例3.5之化合物(0.50 g，2.0 mmol)至上述製備之LDA溶液(5 mL)中，接著使混合物緩慢升溫至0℃且在此溫度下攪拌30分鐘。在-30℃下，將氟利昂113(562 mg，3.0 mmol)於THF(5 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中，且在0℃下攪拌混合物2小時。此後，添加實例a1之2-(喹啉-2-基)乙胺(0.50 g，3.0 mmol)於DMF(2 mL)中之懸 浮液至混合物中，且隨後添加TBAI(50 mg，0.2 mmol)。加熱反應混合物至40℃後維持2小時。首先藉由使用CH2Cl2：MeOH=10：1之平板TLC純化粗產物，得到粗標題化合物(20 mg，2.7%)，隨後藉由製備型HPLC進一步純化。1H-NMR(400 MHz,MeOD)：δ 8.79(d,J=5.2 Hz,1H),8.57-8.55(m,2H),8.29(d,J=8.4 Hz,1H),7.93(d,J=8.0 Hz,1H),7.85(d,J=8.8 Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),7.60-7.47(m,5H),4.62(s,2H),4.13(t,J=6.8 Hz,2H),3.40-3.37(t,J=6.8 Hz,2H)。LCMS(ESI+)：m/z 367(M+H)+,Rt：1.75 min。
II.4製備A為CR5R6之式I化合物 實例4：3,3-二氟-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮 4.1 3-溴鄰苯二甲酸
添加KOH(1 g，0.019 mol)至1-溴-2,3-二甲苯(5 g，0.027 mol)於水(200 mL)中之溶液中。接著，逐滴添加KMnO4(20 g，0.13 mol)於水(100 mL)中之溶液。在添加後，回流加熱混合物16小時。添加EtOH以減少過量KMnO4且過濾混合物。濾液用濃HCl酸化至pH=3，濃縮至50 mL且隨後用EA(200 mL)萃取。用水(50 mL)洗滌有機層且經Na2SO4乾燥，且蒸發得到呈白色固體狀之標題化合物(4.5 g，68%)。LCMS(ESI+)：m/z 245(M+H)+,Rt：0.31 min。
4.2 4-溴-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮
回流加熱3-溴鄰苯二甲酸(0.8 g，3.3 mmol)、實例a1之 2-(喹啉-2-基)乙胺(1.1 g，6.6 mmol)及AcONa(406 mg，5.0 mmol)於AcOH(15 mL)中之混合物2小時。減壓蒸發溶劑。將殘餘物溶解於EA(15 mL)中且依次用飽和Na2CO3溶液(10 mL)及水(10 mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。用CH3OH洗滌殘餘固體，得到呈棕色固體狀之標題化合物(400 mg，32%)。LCMS(ESI+)：m/z 381(M+H)+,Rt：1.58 min。
4.3 7-溴-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3-硫酮基-2,3-二氫異吲哚-1-酮
加熱實例4.2之化合物(0.35 g，0.92 mmol)及勞森試劑(Lawenson's reagent)(409 mg，1.01 mmol)於甲苯(15 mL)中之混合物至回流後維持16小時。減壓移除溶劑。藉由平板TLC(DCM：PE=2：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，55%)。LCMS(ESI+)：m/z 397(M+H)+,Rt：2.39 min。
4.4 7-溴-3,3-二氟-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在0℃下，添加NBS(99 mg，0.56 mmol)至實例4.3之化合物(100 mg，0.25 mmol)及n-Bu4NH2F3(226 mg，0.75 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將混合物倒入NaHSO3-NaHCO3水溶液(0.1 M-0.1 M，20 mL)中。經Na2SO4乾燥有機層且減壓蒸發。藉由平板TLC(PE：EA=3：1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(50 mg，50%)。LCMS(ESI+)：m/z 403(M+H)+,Rt： 2.29 min。
4.5 3,3-二氟-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
加熱實例4.4之化合物(50 mg，0.12 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(13 mg，0.016 mmol)、吡啶-4-酸(17 mg，0.14 mmol)及K2CO3(50 mg，0.36 mmol)於二噁烷/水(3：1，20 mL)中之混合物至100℃後維持30分鐘。減壓移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM(10 mL)中，用水(5 mL×2)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析(PE：EA=2：1)純化殘餘油狀物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，80%)。LCMS(ESI+)：m/z 402(M+H)+,Rt：2.12 min。1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 3.41(t,J=7.8 Hz,2 H),4.10(t,J=8 Hz,2 H),7.35(d,J=8.4 Hz,1 H),7.42(d,J=5.2 Hz,2 H),7.52-7.513(m,2 H),7.702-7.805(m,4 H),8.047-8.102(m,2 H),8.69(s,2 H)。
實例5：7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮 5.1 2-溴-6-甲基苯甲酸
在室溫下攪拌CuBr(45 g，316 mmol)於HBr(80 mL)及H2O(80 mL)中之溶液(溶液1)。
將2-胺基-6-甲基苯甲酸(20 g，132 mmol)溶解於HBr(80 mL)及H2O(80 mL)中。冷卻溶液至0℃。逐滴添加NaNO2水溶液(11 g，160 mmol，於20 mL水中)，同時使溫度維持在0-10℃。攪拌混合物20分鐘(溶液2)。
逐滴添加溶液1至溶液2中。接著，在室溫下攪拌混合物2小時。過濾固體，得到呈黃色固體狀之標題化合物(16 g，56%)。LCMS(ESI+)：m/z 215(M+H)+,Rt：0.759 min。
5.2 2-溴-6-甲基苯甲酸甲酯
將2-溴-6-甲基苯甲酸(16 g，74 mmol)溶解於SOCl2(30 mL)中。回流攪拌混合物4小時。蒸發溶劑。將殘餘物溶解於甲醇(40 mL)中且回流攪拌所得溶液隔夜。接著，蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析(PE：EA=50：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(16 g，93%)。LCMS(ESI+)：m/z 229(M+H)+,Rt：0.868 min。
5.3 2-溴-6-溴甲基苯甲酸甲酯
在N2下，向2-溴-6-甲基苯甲酸甲酯(6 g，26 mmol)於CCl4(40 mL)中之溶液中添加NBS(4.7 g，26 mmol)及AIBN(215 mg，1.3 mmol)。加熱混合物至回流隔夜。冷卻溶液且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(PE：EA=100：1)純化，得到呈灰白色固體狀之化合物(6.2 g，76%)。LCMS(ESI+)：m/z 307(M+H)+,Rt：0.879 min。
5.4 7-溴-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在N2下，回流攪拌2-溴-6-溴甲基苯甲酸甲酯(300 mg，0.97 mmol)及實例a1之2-喹啉-2-基乙胺(184 mg，1.0 mmol)於無水EtOH(10 mL)中之溶液隔夜。蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析(DCM：CH3OH=20：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，42%)。LCMS(ESI+)：m/z 367(M+H)+,Rt：0.693 min。
5.5 7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在微波中，在100℃下攪拌7-溴-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(300 mg，0.8 mmol)、吡啶-4-基酸(151 mg，1.2 mmol)、Pd(dppf)Cl2(66 mg)及Cs2CO3(666 mg，2.0 mmol)於DME/EtOH/H2O(1/1/1，15 mL)中之混合物15分鐘。濃縮溶液且藉由平板TLC(PE/EA=1：2)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(170 mg，56%)。LCMS(ESI+)：m/z 366(M+H)+,Rt：1.853 min。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ 8.56(dd,J=4.4 Hz,1.6 Hz,2H),8.29(d,J=8.4Hz,1H),7.94(d,J=7.2Hz,1H),7.89(d,J=8.8 Hz,1H),7.72-7.65(m,3H),7.56-7.54(m,1H),7.48(d,J=8.8 Hz,1H),7.40(dd,J=4.4 Hz,1.6 Hz,3H),4.54(s,2H),3.99(t,J=7.2 Hz,2H),3.27(t,J=7.4 Hz,2H)
實例6：3,3-二甲基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在-70℃下，向實例5之化合物(150 mg，0.4 mmol)於無水THF(15 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS(1.2 mL，1.2 mmol)且攪拌30分鐘。接著，逐滴添加碘甲烷(174 mg，1.2 mmol)。使所得溶液緩慢溫至室溫且攪拌1小時。添加水(2 mL)且蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析(DCM：CH3OH=20：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(16 mg，10%)。LCMS(ESI+)：m/z 394(M+H)+,Rt：1.419 min。1H-NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.56(d,J=5.2 Hz, 2H),8.29(d,J=8.4 Hz,1H),8.01(d,J=8.4 Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.65-7.79(m,7H),7.44(d,J=8.0 Hz,1H),3.91(t,J=7.2 Hz,2H),3.40(t,J=7.6 Hz,2H),1.51(s,6H)。
類似於實例5之方法製備實例7至12。
實例7：6-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1H-喹唑啉-4-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+Na+]=456.20,[M+H+]=433.10。
實例8：7-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+H+]=419.20。
實例9：5-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+H]+=421.10。
實例10：7-(3H-苯并三唑-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+H]+=406.10。
實例11：7-(3H-苯并咪唑-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+H]+=405.10。
實例12：7-(2-胺基-喹唑啉-6-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H]+=432.10。
II.5製備R9及R10不為H之化合物I 實例13：2-(2,2-二氟-2-喹啉-2-基-乙基)-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮 13.1. 7-溴-2-(2,2-二氟-2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在N2下，回流攪拌實例b1之2,2-二氟-2-喹啉-2-基-乙胺(250 mg，1.2 mmol)及實例5.3之2-溴-6-溴甲基-苯甲酸甲酯(554 mg，1.8 mmol)於無水EtOH(8 mL)中之溶液隔夜。蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析(PE：EA=3：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，31%)。LCMS(ESI+)：m/z 403(M+H)+,Rt：0.937 min。
13.2 2-(2,2-二氟-2-喹啉-2-基-乙基)-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在微波中，在100℃下攪拌7-溴-2-(2,2-二氟-2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(150 mg，0.4 mmol)、吡啶-4-基酸(69 mg，1.5 mmol)、Pd(dppf)Cl2(30 mg)及Cs2CO3(303 mg，2.5 mmol)於DME/EtOH/H2O(1/1/1，5 mL)中之混合物15分鐘。濃縮溶液且藉由平板TLC(PE：EA=3：1)純化，得到呈白色固體狀之標題產物(65 mg，44%)。LCMS(ESI+)：m/z 402(M+H)+,Rt：2.045 min。1H-NMR(400 MHz,DMSO)：δ 8.62(d,J=8.8 Hz,1H),8.5(d,J=6.0 Hz,2H),8.12(d,J=8.0 Hz,1H),8.06(d,J=8.4 Hz,1H),7.89-7.86(m,2H),7.76-7.72(m,3H),7.46-7.42(m,2H),7.3(d,J=5.6 Hz,1H),4.70(s,2H),4.52(t,J=7.2 Hz,2H)。
II.6製備基團R1、R2或R3中之一者不為H之式I化合物 實例14：6-氟-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮 14.1 3-氟-2-碘-6-甲基苯甲酸
在110℃下，攪拌含5-氟-2-甲基-苯甲酸(3.0 g，19.5 mmol)、NIS(4.8 g，21.4 mmol)、Pd(OAc)2(448 mg，2 mmol)之100 mL DMF，持續2小時。在反應完全後，將混合物冷卻至室溫且倒入水中，用EA萃取產物，收集有機層且用Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠(PE/EA=6/1)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4.9 g，89.7%)。LCMS(ESI+)：m/z(M+H)+ 281.7,Rt：1.786 min。
14.2 3-氟-2-碘-6-甲基苯甲酸乙酯
在室溫下，攪拌含3-氟-2-碘-6-甲基苯甲酸(4.2 g，15 mmol)、K2CO3(6.7 g，30 mmol)之50 mL DMF，持續20分鐘。逐份添加碘乙烷(3.04 g，19.5 mmol)。使溫度升高至50℃後維持1小時。在反應完全(藉由TLC監測)後，蒸發溶劑。用水(3×50 mL)洗滌殘餘物且用EA萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈橙色油狀之標題產物(4.1 g，88.7%)。LCMS(ESI+)：m/z(M+H)+ 309.7,Rt：2.306 min。
14.3 6-溴甲基-3-氟-2-碘苯甲酸乙酯
混合3-氟-2-碘-6-甲基苯甲酸乙酯(2.8 g，9.1 mmol)、NBS(2.43 g，13.6 mmol)、AIBN(89 mg，0.55 mmol)及50 mL無水CCl4且在N2氛圍下回流隔夜。冷卻反應混合物， 濃縮且藉由平板TLC(PE/EA=12/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.0 g，57.1%)。LCMS(ESI+)：m/z (M+H)+ 387.7,Rt：2.310 min。
14.4 6-氟-7-碘-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
混合6-溴甲基-3-氟-2-碘苯甲酸乙酯(0.5 g，1.3 mmol)、實例a1之2-喹啉-2-基-乙胺(0.22 g，1.3 mmol)、K2CO3(0.36 g，2.6 mmol)及15 mL EtOH且回流5小時。冷卻反應混合物，濃縮且藉由平板TLC(PE/EA=2/1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.35 g，62.5%)。LCMS(ESI+)：m/z(M+H)+ 433.7,Rt：1.615 min。
14.5 6-氟-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在微波管中，將實例14.4之化合物(300 mg，0.69 mmol)、吡啶-4-基酸(85 mg，0.69 mmol)、Pd(dppf)Cl2(30 mg)及K2CO3(192 mg，1.39 mmol)溶解於二噁烷/H2O(3/1，6 mL)中，接著在氮氣氛圍中，在120℃下攪拌混合物1小時。濃縮溶液且藉由平板TLC(DCM/MeOH=12/1)純化殘餘物。使粗產物自MeOH中再結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物(71 mg，26.7%)。LCMS(ESI+)：m/z(M+H)+ 384.7,Rt：1.273 min。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ 8.58(dd,J=4.4 Hz,1.6 Hz,2H),8.27(d,J=8.4 Hz,1H),7.94(d,J=7.6 Hz,1H),7.88(d,J=8.0 Hz,1H),7.73-7.68(m,2H),7.58-7.54(m,2H),7.45(d,J=8.8 Hz,1H),7.30(d,J=4.8 Hz,2H),4.52(s,2H),3.94(t,J=7.4 Hz,2H),3.25(t,J=7.2 Hz,2H)。
實例15：5-氟-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮 15.1 4-氟-2-碘-6-甲基苯甲酸
以4-氟-2-甲基苯甲酸為起始物質，類似於實例14.1中所述之方法製備標題化合物。產率：69.4%；LCMS(ESI+)：m/z(M+H)+ 281.7,Rt：1.952 min。
15.2 4-氟-2-碘-6-甲基苯甲酸乙酯
以實例15.1之化合物為起始物質，類似於實例14.2中所述之方法製備標題化合物。產率：91%。LCMS(ESI+)：m/z(M+H)+ 309.7,Rt：2.158 min。
15.3 2-溴甲基-4-氟-6-碘-苯甲酸乙酯
以實例15.2之化合物為起始物質，類似於實例14.3中所述之方法製備標題化合物。產率：42%；LCMS(ESI+)：m/z(M+H)+ 387.7,Rt：2.183 min。
15.4 5-氟-7-碘-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
以實例15.3之化合物為起始物質，類似於實例14.4中所述之方法製備標題化合物。產率：55%；LCMS(ESI+)：m/z(M+H)+ 433.7,Rt：1.721 min。
15.5 5-氟-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
以實例15.4之化合物為起始物質，類似於實例14.5中所述之方法製備標題化合物。產率：27%；LCMS(ESI+)：m/z(M+H)+ 384.7,Rt：1.290 min；1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ 8.57(dd,J=4.8 Hz,2.0 Hz,2H),8.28(d,J=8.0 Hz,1H),7.94(d,J=7.2 Hz,1H),7.88(d,J=8.4 Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),7.58-7.53(m,2H),7.48(d,J=8.0 Hz,1H),7.42(dd,J=4.4 Hz,1.2 Hz,2H),7.31(dd,J=10 Hz,2.4 Hz,1H),4.55(s,2H),3.96(t,J=7.2 Hz,2H),3.28(t,J=7.2 Hz,2H)。
實例16：4-氟-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮 16.1 3-氟-6-碘-2-甲基苯甲酸
以3-氟-2-甲基苯甲酸為起始物質，類似於實例14.1中所述之方法製備標題化合物。產率：74%；LCMS(ESI+)：m/z(M+H)+ 281.7,Rt：1.738 min。
16.2 3-氟-6-碘-2-甲基苯甲酸乙酯
以3-氟-6-碘-2-甲基苯甲酸為起始物質，類似於實例14.2中所述之方法製備標題化合物。產率：91%。LCMS(ESI+)：m/z(M+H)+ 309.7,Rt：2.358 min。
16.3 2-溴甲基-3-氟-6-碘-苯甲酸乙酯
以實例16.2之化合物為起始物質，類似於實例14.3中所述之方法製備標題化合物。產率：40%；LCMS(ESI+)：m/z(M+H)+ 387.7,Rt：2.358 min。
16.4 4-氟-7-碘-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
以實例16.3之化合物為起始物質，類似於實例14.4中所述之方法製備標題化合物。產率：39%；LCMS(ESI+)：m/z(M+H)+ 433.7,Rt：1.615 min。
16.5 4-氟-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
以實例16.4之化合物為起始物質，類似於實例14.5中所述之方法製備標題化合物。產率：27%；LCMS(ESI+)：m/z(M+H)+ 384.7,Rt：1.299 min；1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ 8.55(dd,J=4.8 Hz,1.6 Hz,2H),8.28(d,J=8.4 Hz,1H),7.95(d,J=8.4 Hz,1H),7.87(d,J=8.4 Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),7.57-7.53(m,2H),7.50(t,J=4.2 Hz,2H),7.38-7.36(dd,J=4.4 Hz,1.6 Hz,2H),4.67(s,2H),3.97(t,J=7.2 Hz,2H),3.29(t,J=7.2 Hz,2H)。
II.7製備A為NR5a之式I化合物 實例17：1-甲基-4-(吡啶-4-基)-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)-1,2-二氫吲唑-3-酮 17.1 2-溴-6-氟苯甲酸乙酯
向2-溴-6-氟-苯甲酸(5 g，22.83 mmol)及Cs2CO3(14.9 g，45.7 mmol)於CH3CN(100 mL)中之溶液中逐滴添加CH3CH2I(7.12 g，45.7 mmol)。在30℃下攪拌混合物隔夜。過濾混合物且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用PE/EA(10：1)溶離純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(2 g，25%)。LCMS(ESI+)：m/z 247,249.(M+H)+,Rt：0.93 min。
17.2 4-溴-1-甲基-1,2-二氫吲唑-3-酮
加熱實例17.1之化合物(1.0 g，4.0 mmol)、乙酸(290 mg，4.8 mmol)及甲基肼(370 mg，8.1 mmol)於乙醇(50 mL)中之混合物至約80℃隔夜。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析，用PE/EA(5：1)溶離純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(0.4 g，44%)。LCMS(ESI+)：m/z 227,229.(M+H)+,Rt：0.73 min。
17.3 1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1,2-二氫吲唑-3-酮
加熱實例17.2之化合物(120 mg，0.528 mmol)、吡啶-4-基酸(65 mg，0.528 mmol)、K2CO3(219 mg，1.584 mmol)及PdCl2(dppf)(39 mg，0.053 mmol)於1,4-二噁烷(12 mL)及水(4 mL)中之混合物至約100℃後維持約2小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析，用PE/EA(1：1)溶離純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80 mg，54%)。LCMS(ESI+)：m/z 226.(M+H)+,Rt：0.55 min。
17.4 1-甲基-4-(吡啶-4-基)-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)-1,2-二氫吲唑-3-酮
在25℃下，攪拌實例17.3之化合物(500 mg，2.22 mmol)、實例a1.2a之2-喹啉-2-基-乙醇(384 mg，2.22 mmol)、三苯基膦(1747 mg，6.66 mmol)及DIAD(0.863 mL，4.44 mmol)於CH2Cl2(10 mL)中之混合物隔夜。濃縮混合物且藉由矽膠管柱，用DCM/MeOH(50：1)溶離純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(200 mg，23%)。LCMS(ESI+)：m/z 381.(M+H)+,Rt：1.37 min；1H NMR(400 MHz,MeOD)：δ 3.16(t,J=6.0 Hz,2H),3.69(s,3H),4.59(t,J=6.0 Hz,2H),6.74(dd,J=5.8,2.0 Hz,1H),6.98(d,J=8.4 Hz,1H),7.12-7.14(m,2H),7.17-7.19(m,2H), 7.34-7.38(m,1H),7.52-7.56(m,1H),7.68(d,J=8.0 Hz,1H),7.78(d,J=8.4 Hz,1H),7.93(d,J=8.8 Hz,1H),8.02-8.04(m,2H)。
II.8製備A為O之式I化合物 實例18：4-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-苯并[d]異噁唑-3-酮 18.1乙烯基酸
向硼酸三甲酯(10.4 g，0.1 mol)於無水THF(100 mL)中之快速攪拌的冷(-20℃)溶液中逐滴添加溴化乙烯基鎂(100 mL，1 M THF溶液)。當添加完成時，再在-20℃下攪拌混合物30分鐘。接著，用HCl(2 N)淬滅反應，用EtOAc(200 mL)萃取混合物且用HCl(2 N)(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。粗固體不經進一步純化即用於下一步驟(6.8 g，產率96%)。
18.2 2-乙烯基喹啉
在105℃下，攪拌2-溴喹啉(5.00 g，24.03 mmol)、乙烯基酸(2.07 g，28.83 mmol)、K2CO3(9.96 g，72.08 mmol)及Pd(dppf)Cl2(1.96 g，2.403 mmol)於水(10 mL)及1,4-二噁烷(30 mL)中之混合物隔夜。用EtOAc(100 mL)稀釋混合物且用鹽水(30 mL×4)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。在二氧化矽管柱(PE/EtOAc=20：1，v/v)上純化殘餘物，得到呈淡橙色油狀之標題產物(2.25 g，產率60%)。LCMS(ESI+)：m/z 156(M+H)+,Rt：1.89 min。
18.3 N-(2-喹啉-2-基-乙基)-羥胺
回流攪拌2-乙烯基喹啉(2.25 g，14.50 mmol)及羥胺鹽酸鹽(10.1 g，145.0 mmol)於MeOH(30 mL)中之混合物隔夜。真空濃縮混合物。將殘餘物溶解於EtOAc(100 mL)中且用飽和NaHCO3水溶液(30 mL×5)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。接著，在二氧化矽管柱(DCM/MeOH=50：1，v/v)上純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題產物(2.18 g，產率80%)。LCMS(ESI+)：m/z 189(M+H)+,Rt：1.59 min。
18.4 2-溴-6-氟-N-羥基-N-(2-喹啉-2-基-乙基)-苯甲醯胺
在室溫下，攪拌N-(2-喹啉-2-基-乙基)-羥胺(500 mg，2.657 mmol)、2-溴-6-氟苯甲酸(582 mg，2.657 mmol)、PyBOP(1.66 g，3.188 mmol)及DIPEA(412 mg，3.188 mmol)於DMF(10 mL)中之混合物隔夜。用EtOAc(50 mL)稀釋混合物且用鹽水(15 mL×3)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。接著，在二氧化矽管柱(石油醚/EtOAc=1：1，v/v)上純化殘餘物，得到呈深色油狀之標題產物(粗物質，1.01 g，產率98%)。LCMS(ESI+)：m/z 389(M+H)+,Rt：1.86 min。
18.5 4-溴-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-苯并[d]異噁唑-3-酮
在80℃下，攪拌實例18.4之化合物(1.01 g，2.593 mmol)及Cs2CO3(1.69 g，5.187 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物隔夜。用EtOAc(100 mL)稀釋混合物且用鹽水(30 mL×3)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。在二氧化矽管柱(PE/EtOAc=4：1，v/v)上純化殘餘物，得到呈白色固體 狀之標題產物(110 mg，產率11%)。LCMS(ESI+)：m/z 369(M+H)+,Rt：1.90 min。
18.6 4-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-苯并[d]異噁唑-3-酮
在105℃下，攪拌實例18.5之化合物(110 mg，0.2979 mmol)、吡啶-4-基酸(44 mg，0.3575 mmol)、K2CO3(124 mg，0.8938 mmol)及Pd(dppf)Cl2(24 mg，0.02979 mmol)於水(1 mL)及1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物隔夜。用EtOAc(30 mL)稀釋混合物且用鹽水(10 mL×4)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由製備型TLC(溶離劑：EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題產物(68 mg，產率62%)。LCMS(ESI+)：m/z 368(M+H)+,Rt：1.94 min.；1H NMR(CDCl3/TMS,400 MHz)δ：8.65(d,J=5.2 Hz,2H),8.09(d,J=8.0 Hz,1H),7.88(d,J=8.4 Hz,1H),7.78(d,J=8.4 Hz,1H),7.63-7.69(m,2H),7.46-7.52(m,3H),7.33(d,J=8.8 Hz,1H),7.29(d,J=8.0 Hz,1H),7.25-7.27(m,1H),4.57(t,J=7.2 Hz,2H),3.49(t，J=7.0 Hz,2H)。
II.9製備Het不為2-喹啉-2-基之式I化合物 實例19：7-吡啶-4-基-2-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮 19.1 2-碘-6-甲基苯甲酸
向2-甲基苯甲酸(50 g，0.36 mol)於DMF(800 mL)中之溶液中添加Pd(OAc)2(8 g，0.036 mmol)及NIS(80 g，0.36 mol)。接著，加熱反應混合物至100℃後維持1.5小時。藉由TLC監測反應。當起始物質耗盡時，冷卻反應混合物，真空濃縮以移除過量溶劑。將殘餘物溶解於DCM(500 mL)中，用鹽水(2×200 mL)洗滌，由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析，用PE/EA=5：1溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(92 g，95%)。LCMS(ESI+)：m/z 263(M+H)+,Rt：1.90 min。
19.2 2-碘-6-甲基苯甲酸甲酯
在0℃下，向2-碘-6-甲基苯甲酸(80 g，0.31 mol)於DCM(700 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl2(55 g，0.46 mol)。在添加後，回流攪拌反應混合物2小時。真空移除溶劑。在0℃下，逐滴添加殘餘物至MeOH(100 mL)中。接著，使混合物回流隔夜。減壓蒸發溶劑。藉由矽膠層析，用PE/EA=70：1溶離純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(43 g，50%)。LCMS(ESI+)：m/z 277(M+H)+,Rt：2.17 min。
19.3 2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯
回流攪拌2-碘-6-甲基-苯甲酸甲酯(2.50 g，9.055 mmol)、N-溴代丁二醯亞胺(1.93 g，10.86 mmol)及偶氮二異丁腈(0.669 g，4.075 mmol)於四氯甲烷(20 mL)中之混合物隔夜。真空濃縮混合物，且在二氧化矽管柱(PE/EtOAc=200：1，v/v)上純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題產物(1.62 g，產率50%)。LCMS(ESI+)：m/z 355(M+H)+,Rt：2.33 min。
19.4 7-碘-2-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
回流攪拌實例c1之2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基-乙胺(183 mg，1.062 mmol)及實例19.3之化合物(364 mg，1.062 mmol)於乙醇(5 mL)中之混合物隔夜。真空濃縮混合物且在二氧化矽管柱(石油醚/EtOAc=1：1，v/v)上純化，得到呈白色固體狀之標題產物(178 mg，產率41%)。LCMS(ESI+)：m/z 421(M+H)+,Rt：1.91 min。
19.5 7-吡啶-4-基-2-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在105℃下，攪拌實例19.4之化合物(178 mg，0.4235 mmol)、吡啶-4-基酸(63 mg，0.5082 mmol)、K2CO3(176 mg，1.271 mmol)及Pd(dppf)Cl2(35 mg，0.04235 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之混合物隔夜。用EtOAc(30 mL)稀釋混合物且用鹽水(10 mL×4)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。在二氧化矽管柱(溶離劑：EtOAc)上純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題產物(113 mg，產率72%)。LCMS(ESI+)：m/z 372(M+H)+,Rt：1.86 min.；1H NMR(CDCl3/TMS,400 MHz)δ 8.67(d,J=4.8 Hz,2H),8.12(d,J=8.0 Hz,1H),7.76(d,J=5.6 Hz,1H),7.59(t,J=7.4 Hz,1H),7.46-7.51(m,4H),7.36(d,J=7.6 Hz,1H),7.22(d,J=8.0 Hz,1H),4.40(s,2H),4.07(t,J=7.2 Hz,2H),3.31(t,J=7.2 Hz,2H)。
實例20：2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-吡啶-4-基- 2,3-二氫-異吲哚-1-酮 20.1 7-溴-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
加熱實例d1之2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙胺(120 mg，0.744 mmol)、實例5.3之2-溴-6-(溴甲基)苯甲酸甲酯(367 mg，0.893 mmol)及DIPEA(0.260 mL，1.489 mmol)於2-丙醇(15 mL)中之混合物至85℃後維持2小時。蒸發溶劑。藉由平板TLC(DCM：MeOH=10：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，75%)。LCMS(ESI+)：m/z 356(M+H)+,Rt：1.77 min。
20.2 2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
加熱7-溴-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(200 mg，0.561 mmol)、吡啶-4-基酸(83 mg，0.674 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(59.6 mg，0.073 mmol)及K2CO3(233 mg，1.684 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及水(4.00 mL)中之混合物至100℃後維持30分鐘。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於DCM(10 mL)中且用水(10 mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由平板TLC(DCM：MeOH=10：1)純化殘餘物，得到220 mg黑色固體，其藉由逆相急驟管柱(C18，MeOH-0.1% NH3HCO3/H2O=20%~95%)進一步純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(150 mg，0.423 mmol，75%)。LCMS(ESI+)：m/z 355(M+H)+,Rt：1.69 min。1H NMR(DMSO-d6,TMS,400 MHz)：δ 3.02(t,J=7.4 Hz,2 H),3.85(t,J=7.2 Hz,2 H),4.50(s,2 H),6.80-6.84(m,1 H),7.15-7.19(m,1 H),7.41-7.49(m,4 H),7.64-7.69(m,2 H),7.75(s,1H),8.46(d,J=7.2 Hz,1H),8.6(d,J=4 Hz,2H)。
II.10製備A為CH2之式I化合物 途徑a)：
步驟A：7-碘-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮(3)
在N2下，使實例a1之2-(喹啉-2-基)乙胺(化合物1，7.3 g，0.042 mol)、實例19.3之2-(溴甲基)-6-碘苯甲酸甲酯(化合物2，15 g，0.042 mol)及Et3N(4.2 g，0.042 mol)於無水異丙醇(100 mL)中之混合物回流隔夜。冷卻反應混合物至室溫，過濾且濃縮。用二氧化矽管柱(PE/EA=3：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物3(8.9 g，50%)。LCMS(ESI+)：m/z 415(M+H)+,Rt：1.94 min。
步驟B：化合物(4)
在室溫下，攪拌化合物3(60 mg，0.15 mmol)、對應酸R1-B(OH)2(0.17 mmol)及Pd(dppf)Cl2(6 mg)於二噁烷(1.5 mL)及H2O(1.5 mL)中之懸浮液2分鐘，且隨後藉由微波照 射在100℃下加熱20分鐘。在完成後，濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到化合物4。
步驟C：3-側氧基-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-4-基酸(5)
在-78℃下，將化合物3(1.0 g，2.4 mmol)及硼酸三甲酯(0.3 g，2.9 mmol)溶解於無水THF(20 mL)中。在-78℃下，逐滴添加n-BuLi(1.1 mL，2.5 M己烷溶液，2.8 mmol)。使混合物物升溫至0℃且攪拌1小時。添加NaOH水溶液(1 M，10 mL)。減壓移除有機溶劑。用DCM(2×50 mL)萃取殘餘物。藉由HCl水溶液(1 M)調節水相至pH=2。減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於DCM/MeOH(10：1，50 mL)中。藉由過濾移除固體。濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.17 g，21%)。LCMS(ESI+)：m/z 333(M+H)+,Rt：1.68 min。
步驟D：化合物(4)
在室溫下，攪拌化合物5(60 mg，0.15 mmol)、對應溴化物R1-Br(0.17 mmol)、Pd(dppf)Cl2(6 mg)於二噁烷(1.5 mL)及H2O(1.5 mL)中之懸浮液2分鐘，且隨後藉由微波照射在100℃下加熱20分鐘。在完成後，濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物4。
以下所列實例21至98之以下化合物以類似方式製備。
Ex.=實例
實例99：7-嗎啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
向25 mL圓底燒瓶中裝入含實例5.4之7-溴-2-(2-喹啉-2-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(100 mg，0.3 mmol)、Pd(OAc)2(7 mg，0.03 mmol)、BINAP(37 mg，0.06 mmol)之甲苯(3 mL)。反應混合物依次用第三丁醇鈉(58 mg，0.6 mmol)及嗎啉(130 mg，1.5 mmol)處理。在80℃下加熱反應混合物隔夜。減壓移除溶劑且藉由製備型TLC(PE/EA=1/2)純化殘餘物，得到標題化合物(20 mg，18%)。LCMS(ESI+)：m/z 374(M+H)+,Rt：1.93 min.；1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ：8.28(d,J=8 Hz,1H),7.93(t,J=8.4 Hz,2H),7.73(m,1H),7.56(t,J=7.6 Hz,1H),7.49(d,J=8.4 Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.05(d,J=7.6 Hz,1H),6.85(d,J=8 Hz,1H),4.39(s,2H),3.96(t,J=7.2 Hz,2H),3.72(t,J=4.4 Hz,4H),3.26(t,J=7.2 Hz,2H),3.11(t,J=4 Hz,4H)。
類似於實例99所述之方法製備實例100至110之化合物。
實例100：7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+Na+]=492.2,[M+H+]=470.3。
實例101：7-(1S,4S)-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)：δ=9.08(s br,1 H),8.77-8.56(m,2 H),8.20-8.04(m,2 H),7.91(t,1 H),7.82-7.68(m,2 H),7.37(t,1 H),6.90(d,1 H),6.69(d,1 H),4.74(s.,1 H),4.44(q,2 H),4.33(s.,1H),4.09-3.81(m,3 H),3.40(t,2 H),3.26(s br.,1 H),3.15(m,2 H),1.97(d.,1 H),1.80 ppm(d.,1 H)
實例102：7-哌嗪-1-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)：δ=8.92(s br,2 H),8.63(d,1 H),8.10(d,1 H),8.05(d,1 H),7.88(t,1 H),7.76(d,1 H),7.70(t,1 H),7.46(t,1 H),7.13(d,1 H),6.90(d,1 H),4.47(s.,2 H),3.99(t,2 H),3.40(t,2H),3.25-3.08(m,8 H)
實例103：7-(3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na+]=421.20,400.20,[M+H+]=399.20。實例104：7-(1,1-二側氧基-1-硫嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na+]=444.10,[M+H+]=422.10。
實例105：7-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)：δ=8.28(d,1 H),7.88-8.60(m,2 H),7.72(t,1 H),7.57(t,1 H),7.49(d,1 H),7.40(t,1 H),7.00(d,1 H),6.82(d,1 H),4.39(s br.,2 H),3.93(t,2 H),3.25(t,2 H),3.10(s br.,4 H),2.80(d,2 H),2.60(s br.,4 H),2.14(s br.,4 H),1.85(t,2 H),1.72(d.,2 H),1.42 ppm(q,2 H)。
實例106：7-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na+]=473.1,[M+H+]=450.2。
實例107：7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na+]=409.1,[M+H+]=387.1。
實例108：7-(3-苯基-哌啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na+]=470.2,[M+H+]=448.2。
實例109：7-(3-苯氧基-哌啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na+]=486.2,[M+H+]=464.2。
實例110：7-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮鹽酸鹽
ESI-MS：[M+Na+]=410.1,[M+H+]=388.1。
實例111：7-(7-硝基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮
以實例5.4之7-溴-2-(2-喹啉-2-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮及市售7-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽為起始物質，以與實例99之化合物相同之方式製備標題化合物(產率25%)。ESI-MS：[M+Na+]=487.10,[M+H+]=465.10
實例112：7-(7-胺基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮
在劇烈攪拌下，將實例111之7-(7-硝基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮(0.14 mmol，66 mg)添加至溶解於濃HCl(37%，2 mL)中之氯化 錫二水合物(0.71 mmol，160 mg)中。在50℃下再攪拌混合物2小時。在用冰浴冷卻後，用NaOH水溶液鹼化反應混合物且隨後用乙酸乙酯萃取(3次)。用飽和NaCl水溶液洗滌所合併之有機相一次，乾燥(Na2SO4)，過濾且蒸發。在SiOH Chromabond管柱上，用含0-2%甲醇之CH2Cl2溶離純化殘餘物。產量34 mg(55%)。ESI-MS[M+H+]=435.20。
實例113：4-氯-N-{2-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基}-苯磺醯胺
將4-氯苯-1-磺醯氯(0.03 mmol，6 mg)添加至實例112之7-(7-胺基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮(0.03 mmol，11 mg)於吡啶(1 mL)中之冷卻溶液(4℃)中。混合物接著在室溫下攪拌12小時，倒入飽和NaHCO3水溶液中且用乙酸乙酯萃取兩次。乾燥(Na2SO4)所合併之有機相，過濾且蒸發。在SiOH Chromabond管柱上，用含0-2%甲醇之CH2Cl2溶離純化殘餘物。產量5 mg(32%)。ESI-MS：[M+Na+]=632.20,[M+H+]=610.20。
實例114：4-異丙基-N-{2-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基}-苯磺醯胺
以與實例113之化合物相同之方式，但使用4-異丙苯-1-磺醯氯(0.03 mmol，6 mg)製備標題化合物。產量2 mg(13%)。ESI-MS：[M+Na]+=639.20,[M+H+]=617.30。
實例115：2-[2-(6-氟-喹啉-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
以與實例99之化合物相同之方式，但使用實例a5之2-(6-氟-喹啉-2-基)-乙胺製備標題化合物。ESI-MS：[M+Na+]=414.1,[M+H+]=392.1；
實例116：2-[2-(6-甲氧基-喹啉-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮鹽酸鹽
以與實例99之化合物相同之方式，但使用實例a4之2-(6-甲氧基-喹啉-2-基)-乙胺製備標題化合物。ESI-MS：[M+Na]+=426.1,[M+H+]=404.1；
實例117：2-[2-(4-氯-喹啉-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
以與實例99之化合物相同之方式，但使用實例a6之2-(4-氯-喹啉-2-基)-乙胺製備標題化合物。ESI-MS：[M+Na+]=430.1,[M+H]+=408.2；
實例118：2-[2-(8-氯-喹啉-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
以與實例99之化合物相同之方式，但使用實例a2之2-(8-氯-喹啉-2-基)-乙胺製備標題化合物。ESI-MS：[M+Na]+=430.10,[M+H+]=408.10。
實例119：4-嗎啉-4-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮 119.1 4-溴-2-甲基菸鹼酸乙酯
在100℃下，攪拌含實例3.3之2-甲基-4-側氧基-1,4-二氫 吡啶-3-甲酸乙酯(8 g，44 mmol)之9 mL POBr3隔夜。將反應混合物倒入冰中，用固體NaHCO3調節至pH=7~8，且隨後用EtOAc萃取(3次)。用水洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾且蒸發，得到3 g 4-溴-2-甲基菸鹼酸乙酯(90%純)。ESI-MS：[M+H]+=245.90,244.90,243.90。
119.2 4-溴-2-(溴甲基)菸鹼酸乙酯
將N-溴代丁二醯亞胺(2.46 mmol，438 mg)及過氧化苯甲醯(0.08 mmol，20 mg)添加至4-溴-2-甲基菸鹼酸乙酯(90%純，500 mg)於CCl4(15 mL)中之溶液中，且回流攪拌2天。真空蒸發溶液，得到597 mg 4-溴-2-(溴甲基)菸鹼酸乙酯(56%純)。
119.3 4-溴-6-(2-(喹啉-2-基)乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
將K2CO3(2.07 mmol，286 mg)添加至4-溴-2-(溴甲基)菸鹼酸乙酯(56%純，597 mg)於DMF(15 mL)中之溶液中且攪拌幾分鐘。添加實例a1之2-(喹啉-2-基)乙胺(1.04 mmol，178 mg)且在室溫下再攪拌混合物12小時。過濾懸浮液且真空蒸發濾液。添加水且用5% K2CO3水溶液鹼化溶液。用乙酸乙酯萃取水相(3次)；用水洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾且蒸發。殘餘物在用乙酸乙酯溶離之矽膠管柱上穿過，得到89 mg 4-溴-6-(2-(喹啉-2-基)乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮。ESI-MS：[M+Na]+=390.00,371.00,370.00,369.05,[M+H+]=368.00。
119.4 4-嗎啉-4-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并 [3,4-b]吡啶-5-酮
以與實例99之化合物相同之方式，以4-溴-6-(2-(喹啉-2-基)乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮為起始物質製備標題化合物。產量3 mg(12%)。ESI-MS：[M+Na]+=397.1,[M+H+]=375.1。
實例120：7-(N-嗎啉基)-2-(3-(嘧啶-2-基)苯乙基)異吲哚啉-1-酮 120.1 7-溴-2-(3-(嘧啶-2-基)苯乙基)異吲哚啉-1-酮
攪拌實例e1之2-(3-(嘧啶-2-基)苯基)乙胺(750 mg，3.76 mmol)、實例5.3之2-溴-6-溴甲基-苯甲酸甲酯(1209 mg，4.14 mmol)及DIPEA(486 mg，3.76 mmol)於異丙醇(15 mL)中之混合物且回流隔夜。濃縮混合物且藉由矽膠管柱(PE：EA=1：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.2 g，80%)。LCMS(ESI+)：m/z396(M+H)+,Rt：0.87 min。
120.2 7-(N-嗎啉基)-2-(3-(嘧啶-2-基)苯乙基)異吲哚啉-1-酮
在N2下，在80℃下攪拌實例120.1之化合物(400 mg，1.02 mmol)、嗎啉(442 mg，5.07 mmol)、PdCl2(dppf)(74 mg，0.10 mmol)及t-BuONa(195 mg，2.03 mmol)於甲苯(15 mL)中之混合物隔夜。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈灰白色凝膠狀之標題化合物(60 mg，14%)。LCMS(ESI+)：m/z 401(M+H)+,Rt：1.76 min。1H NMR(400 MHz,MeOD)：δ 3.00(t,J=7.2 Hz,2H),3.25(m, 4H),3.78-3.84(m,6H),4.28(s,2H),7.06-7.09(m,1H),7.13-7.16(m,1H),7.24(t,J=4.8 Hz,1H),7.31(d,J=5.2 Hz,2H),7.44(t,J=7.8 Hz,1H),8.12-8.14(m,1H),8.18(s,1H),8.70(d,J=4.8 Hz,2H)。
實例121：7-(吡啶-4-基)-2-(3-(嘧啶-2-基)苯乙基)異吲哚啉-1-酮
在N2下，在100℃下攪拌實例120.1之化合物(100 mg，0.25 mmol)、吡啶-4-基酸(34 mg，0.28 mmol)、PdCl2(dppf)(19 mg，0.03 mmol)及K2CO3(105 mg，0.76 mmol)於二噁烷(12 mL)及H2O(4 mL)中之混合物2小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，51%)。LCMS(ESI+)：m/z 393(M+H)+,Rt：1.94 min。1H NMR(400 MHz,MeOD)：δ 3.02(t,J=7.2 Hz,2H),3.82(t,J=7.2 Hz,2H),4.41(s,2H),7.23(t,J=4.8 Hz,1H),7.31-7.32(m,2H),7.46-7.48(m,1H),7.64-7.66(m,2H),8.06(d,J=6.4 Hz,2H),8.15-8.17(m,2H),8.68(d,J=4.8 Hz,2H).8.74(d,J=6.4 Hz,2H)。
實例122：(2-(2-苯基嘧啶-4-基)乙基)-7-(吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 122.1 7-溴-2-(2-(2-苯基嘧啶-4-基)乙基)異吲哚啉-1-酮
在70℃下，攪拌實例f1之化合物(100 mg，0.50 mmol)及實例5.3之2-溴-6-溴甲基-苯甲酸甲酯(232 mg，0.75 mmol)於THF(5 mL)中之混合物隔夜。濃縮混合物且藉由製備型TLC(PE：EA=1：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化 合物(40 mg，20%)。LCMS(ESI+)：m/z 394(M+H)+,Rt：0.90 min。
122.2(2-(2-苯基嘧啶-4-基)乙基)-7-(吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮
在N2下，在100℃下攪拌實例122.1之化合物(40 mg，0.10 mmol)、吡啶-4-基酸(14 mg，0.11 mmol)、PdCl2(dppf)(8 mg，0.01 mmol)及K2CO3(41 mg，0.30 mmol)於二噁烷(12 mL)及H2O(4 mL)中之混合物2小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，51%)。LCMS(ESI+)：m/z 393(M+H)+,Rt：1.59 min.；1H NMR(400 MHz,MeOD)：δ 3.10(t,J=6.2 Hz,2H),3.96(t,J=6.8 Hz,2H),4.56(s,2H),7.18-7.31(m,7H),7.58(d,J=4.8 Hz,2H),8.05(d,J=7.2 Hz,2H),8.39(s,2H),8.56(d,J=4.8 Hz,1H)。
實例123：吡啶-3-磺酸[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-醯胺 123.1 7-硝基-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮
將2-(溴甲基)-6-硝基苯甲酸甲酯(1.82 mmol，500 mg)逐份添加至K2CO3(4.56 mmol，630 mg)及實例a1之2-(喹啉-2-基)乙胺二鹽酸鹽(3.04 mmol，745 mg)於乙腈(50 mL)中之混合物中。接著，在室溫下攪拌懸浮液12小時，過濾且真空蒸發濾液。殘餘物在用乙酸乙酯溶離之矽膠管柱上穿過，得到353 mg(58%)標題化合物。
123.2 7-胺基-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮
實例123.1之7-硝基-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮(1.04 mmol，345 mg)於乙醇(50 mL)中在Pd/C(10%)上氫化，得到122 mg(39%)標題化合物。ESI-MS：[2M+Na]+=629.20,[M+Na]+=326.10,305.10,[M+H]+=304.10。
123.3吡啶-3-磺酸[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-醯胺
在0℃下，將吡啶-3-磺醯氯(0.05 mmol，9 mg)逐滴添加至7-胺基-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮(0.05 mmol，15 mg)於吡啶(1 mL)中之溶液中且在室溫下再攪拌溶液12小時。添加飽和NaHCO3水溶液且用EtOAc萃取混合物(3次)。用水洗滌所合併之有機相，乾燥且真空蒸發。殘餘物在用EtOAc：2 M NH3之EtOH溶液溶離之矽膠管柱上穿過，得到4 mg(17%)標題化合物。1H NMR(CDCl3,500 MHz)：δ=9.92(s br.,1 H),9.07(s,1 H),8.70(d,1 H),8.09(d,1 H),8.10(d 1 H),7.99(d,1 H),7.80(d,1 H),7.70(t,1 H),7.59(d,1 H),7.51(t,1 H),7.41-7.29(m,3 H),7.00(d,1 H),4.29(s,2 H),4.08(t,2 H),3.32(t,2 H)。
實例124：7-[(吡啶-2-基甲基)-胺基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
將實例123.2之7-胺基-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮(0.07 mmol，20 mg)及吡啶甲醛(0.07 mmol，7 mg)溶解於甲醇(1 mL)中且在室溫下攪拌30分鐘。添加氯化鋅(0.04 mmol，5 mg)且再攪拌混合物30分鐘。最後添加氰基硼氫化鈉(0.08 mmol，5 mg)且在室溫下攪拌混合物12小時。添 加飽和NaHCO3水溶液且用EtOAc萃取混合物(3次)。用水洗滌所合併之有機相，乾燥且真空蒸發。殘餘物在用EtOAc溶離之矽膠管柱上穿過。產量20 mg(77%)。ESI-MS：[M+H]+=395.1。
實例125：7-[(吡啶-4-基甲基)-胺基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
如實例124所述，使用異菸醛製備標題化合物(0.07 mmol，7 mg)。產量10 mg(39%)。ESI-MS：[M+Na+]=417.1,[M+H+]=395.1。
實例126：7-[(吡啶-3-基甲基)-胺基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
如實例124所述，使用菸鹼醛製備標題化合物(0.07 mmol，7 mg)。產量：2 mg(7%)。1H NMR(CDCl3,500 MHz)：δ=8.61(s,1 H),8.50(d,1 H),8.08(d,1 H),8.05(d 1 H),7.78(d,1 H),7.68(t,2 H),7.48(t,1 H),7.84(d,1 H),7.30-7.11(m,3 H),6.60(d,1 H),6.40(d,1 H),4.48(d,2 H),4.25(s,2 H),4.07(t,2 H),3.36(t,2 H)。
實例127：7-(吡啶-3-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮 127.1 7-甲氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例5.4中所述之方法，以2-溴甲基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯(類似於關於2-溴甲基-6-溴-苯甲酸甲酯所述之方法製備)及實例a1之2-喹啉-2-基-乙胺為起始物質製備標題 化合物。ESI-MS：[2M+Na]+=659.2,[M+H]+=319.1
127.2 7-羥基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
用BBr3使7-甲氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(0.43 mmol，138 mg)脫甲基化，得到標題化合物。產量71 mg(54%)。ESI-MS：[2M+Na+]=631.2,[M+Na+]=327.0,[M+H+]=305.1。
127.3 7-(吡啶-3-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
將3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.07 mmol，17 mg)逐份添加至含7-羥基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(0.07 mmol，20 mg)及碳酸銫(0.33 mol，107 mg)之DMF(15mL)中。在氮氣惰性氛圍下，在室溫下經12小時再攪拌反應混合物。添加飽和K2CO3水溶液且用EtOAc萃取混合物(3次)。用水洗滌所合併之有機相，乾燥且真空蒸發。殘餘物在首先用EtOAc溶離以溶離雜質且最後用CH2Cl2：MeOH(19：1)溶離之矽膠管柱上穿過。產量5 mg(19%)。1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)：δ=8.71(s br.,1 H),8.54(s br.,1 H),8.28(d,1 H),7.97-7.88(m,3 H),7.70(t,1 H),7.53(t,1 H),7.49(d,2 H),7.41(t,1 H),7.15-7.05(m,2 H),5,27(s br.,2 H),4.43(s br.,2 H),3.96(t,2 H),3.27(t,2 H)。
實例128：7-(吡啶-4-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例127中所述之方法，使用4-(溴甲基)吡啶氫溴 酸鹽(0.07 mmol，17 mg)製備標題化合物。產量4 mg(15%)。1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)：δ=8.57(d,2 H),8.28(d,1 H),7.92(d,2 H),7.70(t,1 H),7.58-7.43(m,5 H),7.10(d,1 H),7.02(d,1 H),5.29(s,2 H),4.43(s,2 H),3.99(t,2 H),3.28(t,2 H)。
實例129：7-(吡啶-2-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例127中所述之方法，使用2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.07 mmol，17 mg)製備標題化合物。產量15 mg(57%)。ESI-MS：[M+Na+]=418.1,[M+H+]=396.1
實例130：4-嗎啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；與三氟乙酸形成之化合物 130.1 4-溴-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮
類似於實例119.3中所述之方法，以3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.62 mmol，500 mg)及實例a1之2-(喹啉-2-基)乙胺為起始物質製備標題化合物。
130.2 4-嗎啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；與三氟乙酸形成之化合物
類似於實例99中所述之方法，以實例130.1之化合物(0.08 mmol，30 mg)及嗎啉為起始物質製備標題化合物。產量15 mg(37%)。
實例131：4-(1,1-二側氧基-1-硫嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例99中所述之方法，以實例130.1之化合物為 起始物質製備標題化合物。產量：7 mg(15%)。ESI-MS：[M+Na+]=444.00,[M+H+]=422.10。
使用上述標準操作程序製備如下所述之以下式(I)化合物。
實例132：7-[8-(4-甲基-哌嗪-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽 實例133：7-[8-(嗎啉-4-磺醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)=8.79(d,1 H),8.18(d,1 H),8.10(d,1 H),7.97(t,1 H),7.87(d,1 H),7.78(t,1 H),7.71(d,1 H),7.45(m,3 H),7.10(d,1 H),6.86(d,1 H),4.60(s,2 H),4.50(s,2 H),4.03(m+H2O),3.61(s,4 H),3.46(t,2 H),3.32(br.s.,2 H),3.05(br.s.,4 H),2.83(br.s.,2 H)
實例134：7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=400.10。
實例135：7-(1-側氧基-硫嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=406.10。
實例136：7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.5]壬-6-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=414.10。
實例137：4-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+Na+]=445.10,424.10,[M+H+]=423.10。
實例138：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+Na+]=410.10,389.15,[M+H+]=38.20。
實例139：7-(3-胺基-氮雜環丁烷-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=359.10。
實例140：7-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：502.20,[M+H+]=501.20。
實例141：4-哌嗪-1-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=373.15；
實例142：7-(5,5-二氟-六氫-環戊并[c]吡咯-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=434.20。
實例143：7-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=408.10。
實例144：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=387.20。
實例145：7-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
以與實例99之化合物相同之方式，以實例5.4之7-溴-2-(2-喹啉-2-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮及市售3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯為起始物質製備3-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]-1-甲酸第三丁酯(產率：63%)。隨後，藉由在室溫下於二氯甲烷中攪拌1小時，使用TFA(1當量)裂解Boc保護基(產率：49%)。
ESI-MS：[M+Na+]=381.10,[M+H+]=359.10。
實例146：7-[4-(4-異丙烯基-苯氧基)-苯基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：498.20,[M+H+]=497.20。
實例147：7-[(3S,4S)-4-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-1-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：565.20,[M+H+]=564.20。
實例148：7-[4-(2,6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：505.20,[M+H+]=504.20。
實例149：7-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：496.20,[M+H+]=495.20。
實例150：2-(2-喹啉-2-基-乙基)-7-硫嗎啉-4-基-2,3-二氫- 異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na+]=412.10,391.10,[M+H+]=390.10。
實例151：7-(8-甲基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮 實例152：7-(3-甲基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=413.20。
實例153：2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=377.20。
實例154：7-(5-甲基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na+]=435.20,[M+H+]=413.20。
實例155：7-[3-氯-4-(4-羥基-4-甲基-環己基胺基)-苯基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮鹽酸鹽
ESI-MS：529.20,[M+H+]=527.20,526.20。
實例156：4-(1H-吡唑-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+Na+]=378.10,357.10,[M+H+]=356.10。
實例157：7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+H+]=484.30。
實例158：2-(2-喹啉-2-基-乙基)-7-(3,4,5,6-四氫-2H-[4,4']聯吡啶-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+H+]=449.20。
實例159：7-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+H+]=450.20。
實例160：4-(4-氟-苯基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(二-三氟乙酸鹽)
ESI-MS：385.10,[M+H+]=384.10。
實例161：4-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：397.10,[M+H+]=396.10。
實例162：4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮鹽酸鹽
ESI-MS：[M+Na+]=392.15,371.15,[M+H+]=370.10。
實例163：4-哌嗪-1-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
1H NMR(CDCl3,500 MHz)=8.29(d,1 H),8.08(d,1 H),8.02(d,1 H),7.78(d,1 H),7.69(t,1 H),7.50(t,1 H),7.36(d,1 H),6.60(d,1 H),4.30(s,2 H),4.11(t,2 H),3.72(q,1 H),3.48(m sym.,4 H),3.35(t,2 H),3.07(m sym.,4 H)
實例165：4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：422.10,[M+H+]=421.10。
實例166：4-嘧啶-5-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡 咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
1H NMR(CDCl3,500 MHz)δ=9.28(s,1 H),8.95(s,2 H),8.79(d,1 H),8.10(d,1 H),7.96(d,1 H),7.79(d,1 H),7.68(t,1 H),7.51(t,1 H),7.36(d,1 H),7.32(m sym.,2 H),4.55(s,2 H),4.20(t,2 H),3.40(t,2 H)。
實例167：7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+Na+]=499.20,[M+H+]=477.20。
實例168：7-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+Na+]=486.20,[M+H+]=464.20。
實例169：7-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氯乙酸鹽
ESI-MS：[M+H]+=396.15；
實例170：7-(3-氯-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+H]+=400.10。
實例171：7-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+H]+=400.10。
實例172：7-(6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：411.20,[M+H]+=410.20。
實例173：7-(3-氟-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二 氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=384.10。
實例174：7-(3-胺基-4-甲基-哌啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=401.20。
實例175：2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na+]=433.10,[M+H+]=411.10。
實例176：7-[(1S,4S)-5-(4-氯-苯基)-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)=8.76(d,1 H),8.19(d.,1 H),8.11(d,1 H),7.97(t.,1 H),7.88-7.76(m,2 H),7.25(t.,1 H),7.13(d,2 H),6.76(d,1 H),6.59(d,1 H),6.49(d,2 H),4.78(s.,1 H),4.45(br.s.,1 H),4.39(d,2 H),3.91(m sym.,2 H),3.88(d,1 H),3.40(m,3 H),3.00(d,1 H),2.89(d,1 H),1.90(br.s.,2 H)
實例177：7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=401.25；
實例178：7-嗎啉-4-基甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=388.20。
實例179：7-(2-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙 基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na+]=432.20,411.20,[M+H+]=410.20。
實例180：4-甲氧基-7-(1H-吡唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=385.20。
實例181：4-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na+]=388.10,[M+H+]=366.15；
實例182：7-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+H+]=396.20。
實例183：4-甲氧基-7-嘧啶-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=397.20。
實例184：7-(1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基)-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+Na+]=447.15,[M+H+]=425.20。
實例185：4-甲氧基-7-吡啶-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)=8.90(s,1 H),8.79(d,1 H),8.70(d,1 H),8.34(d,1 H),8.13(d,1 H),8.05(d,1 H),7.91(t,1 H),7.86(t,1 H),7.79(d,1 H),7.72(t,1 H),7.55(d,1 H),7.38(d,1 H),4.54(s,2 H),4.03(t,2 H),3.96(s,3 H),3.45(t,2 H)。
實例186：4-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=425.20。
實例187：7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=413.15；
實例188：7-(4-二甲基胺基甲基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(二鹽酸鹽)
ESI-MS：[M+Na+]=444.25,423.30,[M+H+]=422.30。
實例189：7-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基)-4-甲氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na+]=474.15,[M+H+]=452.20。
實例190：7-(1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-基胺基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na+]=444.15,[M+H+]=422.15；
實例191：7-(6-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na+]=436.20,415.20,[M+H+]=414.20。
實例192：7-(六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=399.20。
實例193：7-(4-胺基甲基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na+]=416.10,[M+H+]=394.20。
實例194：7-(4-甲基胺基甲基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na+]=430.20,[M+H+]=408.30。
實例195：2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：370.10,[M+H+]=369.10。
實例196：2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：370.10,[M+H+]=369.10。
實例197：2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嘧啶-5-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：371.15,[M+H+]=370.10。
實例198：4-羥基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)：δ=8.49(d,1 H),8.28(d,1 H),7.9(m,2 H),7.55(t,1 H),7.51(t,1 H),7.48(d,1 H),7.38(d,2 H),7.24(d,1 H),7.05(d,1 H),4.38(s,1 H),3.97(t,1 H),3.27(m+H2O)
實例199：4-乙氧基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=410.10。
實例200：4-(1H-吡唑-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
使用Personal Chemistry Ermy優化器微波。向各微波管 中裝入0.1當量與二氯甲烷(7 mg)複合之[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)。向微波管中添加實例130.1之4-溴-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮(31 mg，0.08 mmol)溶解於二噁烷(1.0 mL)中之溶液，接著添加溶解於二噁烷(0.35 mL)中之1H-吡唑-3-基酸(11.2 mg，0.1 mmol)。接著，添加250 μL 1 M Cs2CO3水溶液且在120℃下微波加熱所得混合物1200秒。過濾反應，藉由LC/MS檢查且濃縮至乾。將殘餘物溶解於1：1 DMSO/MeOH中。藉由逆相HPLC純化，提供4-(1H-吡唑-3-基)-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮(2.3 mg，8%)。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.28(d,J=8.54 Hz,1 H)8.01(d,J=6.41 Hz,1 H)7.92(t,J=8.09 Hz,2 H)7.84(s,1 H)7.69-7.74(m,1 H)7.50-7.62(m,4 H)6.83(s,1 H)4.80(s,2 H)4.07(t,J=7.17 Hz,2 H)3.34(t,J=7.32 Hz,2 H)。MS(APCI)m/z 355(M+H)+；ESI-MS：356.10,[M+H+]=355.10。
實例201：4-吡啶-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
使用Personal Chemistry Ermy優化器微波進行合成。向各微波管中裝入0.1當量與二氯甲烷(7 mg)複合之[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)。向微波管中添加實例130.1之4-溴-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮(31 mg，0.08 mmol)溶解於二噁烷(1.0 mL)中之溶液，接著添加溶解於二噁烷(0.35 mL)中之吡啶-3-基酸(12.2 mg，0.1 mmol)。接著，添加250 μL 1 M Cs2CO3水溶液且在120℃下微波加 熱所得混合物1200秒。過濾反應，藉由LC/MS檢查且濃縮至乾。將殘餘物溶解於1：1 DMSO/MeOH中。藉由逆相HPLC純化，提供4-(吡啶-3-基)-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮(14.6 mg，47%)。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.80(d,J=1.83 Hz,1 H)8.65(dd,J=4.88,1.53 Hz,1 H)8.28(d,J=8.55 Hz,1 H)8.00-8.06(m,1 H)7.91(dd,J=19.23,8.24 Hz,2 H)7.70-7.76(m,3 H)7.62-7.66(m,1 H)7.49-7.59(m,3 H)4.72(s,2 H)4.03(t,J=7.17 Hz,2 H)3.31(t,J=7.32 Hz,2 H)；MS(APCI)m/z 366(M+H)+。
使用上述標準操作程序製備如下所述之以下式(I)化合物。
實例202：4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+Na+]=391.10,370.10,[M+H+]=369.10。
實例203：4-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：396.10,[M+H+]=395.10。
實例204：4-(3-甲氧基-丙氧基)-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：455.20,[M+H+]=454.20。
實例205：4-異丙氧基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：425.20,[M+H+]=424.20。
實例206：7-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+H+]=441.25。
實例207：7-[1,4']聯哌啶-1'-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+H+]=455.30。
實例208：4-嘧啶-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na+]=389.10,368.10,[M+H+]=367.10。
實例209：7-(4-甲氧基-苯基)-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：399.20,[M+H+]=398.20。
實例210：4-甲氧基-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：400.15,[M+H+]=399.10。
實例211：7-(4-氟-苯基)-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：387.10,[M+H+]=386.10。
實例212：4-(4-氟-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+Na+]=405.10,384.10,[M+H+]=383.10。
實例213：4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基]-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：361.10,[M+H+]=360.10。
實例214：6-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：374.15,[M+H+]=373.10。
實例215：4-嘧啶-5-基-6-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：359.10,[M+H+]=358.10。
實例216：6-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：379.10,[M+H+]=378.10。
實例217：2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-甲氧基-7-嘧啶-5-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+H+]=386.10。
實例218：2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-甲氧基-7-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+H+]=38510。
實例219：7-(1S,5S)-3,6-二氮雜-雙環[3.2.0]庚-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+H+]=385.20。
實例220：7-(3aR,7aS)-八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+H+]=413.20。
實例221：2-[2-(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+H+]=387.10。
實例222：2-[2-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[[M+H+]=383.10。
實例223：2-(2-苯并噻唑-2-基-乙基)-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：M+H+]=372.10。
實例224：7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+Na+]=395.20,[M+H+]=373.20。
實例225：4-(1H-吡唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)=13.20(br.s.,1 H),8.29(d,1 H),8.22(br.s.,1 H),8.00(br.s.,1 H),7.93(m,2 H),7.85(m,1 H),7.72(t,1 H),7.55(t,1 H),7.50(m,3 H),4.75(s,2 H),4.05(t,2 H),3.35(m+H2O)
實例226：6-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+Na+]=413.20,392.20,[M+H+]=391.20。
實例227：4-嗎啉-4-基-6-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：366.10,[M+H+]=365.10。
實例228：7-(2-甲基-嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+Na+]=410.10,389.20,[M+H+]=388.20。
實例229：7-(2-二甲基胺基甲基-嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+Na+]=453.20,432.20,[M+H+]=431.20。
實例230：7-吡啶-4-基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮 230.1 7-溴-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在20 mL微波反應小瓶中，將實例5.3之2-溴-6-溴甲基苯甲酸甲酯(3.1 g，10 mmol)、實例g1之2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙胺(1.6 g，10 mmol)及DIPEA(1.3 g，10 mmol)溶解於異丙醇(15 mL)中。在100℃下微波加熱所得混合物1.5小時。減壓蒸發溶劑。在矽膠上(溶劑：CH2Cl2/CH3OH(10：1；v/v)對殘餘物進行層析。獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.9 g，產率51%)。LC-MS：m/z=359(M+H+)Rt=1.60 min。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ=8.53-8.51(m,1H),7.70-7.68(m,1H),7.60-7.58(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.36-7.34(m,2H),7.03-7.01(m,1H),4.38(s,2H),4.20-4.16(t,J=6.8 Hz,2H),3.36-3.33(t,J=6.8 Hz,2H)。
230.2 7-吡啶-4-基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
向5 mL微波反應小瓶中裝入含實例230.1之化合物(96 mg，0.27 mmol)、吡啶-4-基酸(39.4 mg，0.32 mmol)及Cs2CO3(175 mg，0.54 mmol)之DMF(3 mL)。添加Pd(dppf) Cl2(4.4 mg，5.4 μmol)，得到懸浮液。用氬氣淨化混合物1分鐘。在100℃下微波加熱所得混合物45分鐘。經由過濾器過濾反應混合物。藉由製備型HPLC純化濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，產率：40.2%)。LC-MS：m/z=356(M+H)+；Rt=1.63 min。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ=8.59-8.58(m,2H),8.44-8.42(m,1H),7.61-7.59(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.43-7.42(m,4H),7.29-7.28(m,1H),6.92-6.91(m,1H),4.37(s,2H),4.08-4.04(t,J=7.2 Hz,2H),3.25-3.21(t,J=7.2 Hz,2H)。
實例231：7-嗎啉-4-基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
向5 mL微波反應小瓶中裝入實例230.1之化合物(96 mg，0.27 mmol)、Cs2CO3(175 mg，0.54 mmol)、Pd2(dba)3(5 mg，2 mol%)及X-PHOS(8 mg，6 mol%)。用氬氣淨化固體至少5分鐘。向另一圓底燒瓶中裝入DMF(3 mL)及嗎啉(73 mg，0.54 mmol)，用氬氣脫氣至少10分鐘且隨後在惰性條件下轉移至微波反應小瓶中。在100℃下微波加熱所得反應混合物1小時。經由過濾器過濾反應混合物。藉由製備型HPLC純化濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，產率：19.6%)。LC-MS：m/z=364(M+H+)；Rt=1.65 min。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ=8.44-8.42(m,1H),7.61-7.59(m,1H),7.42-7.41(m,1H),7.34-7.30(m,1H),6.91-6.87(m,2H),6.79-6.77(m,1H),4.26(s,2H),4.05- 4.02(t,J=6.8 Hz,2H),3.88-3.86(m,4H),3.24-3.18(m,6H)。
實例232：7-(1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基)-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例231中所述之方法製備標題化合物。LC-MS：m/z=412(M+H+)；Rt=1.59 min。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ=8.54-8.52(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.06-7.02(m,2H),6.90-6.88(m,1H),4.38(s,2H),4.16-4.12(t,J=6.8 Hz,2H),3.74-3.73(m,4H),3.35-3.31(m,6H)
實例233：7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例231中所述之方法製備標題化合物。LC-MS：m/z=377(M+H+)Rt=1.53 min。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ=8.47(s,1H),7.62(s,1H),7.45(s,1H),7.36-7.33(m,1H),6.98-6.91(m,2H),6.79-6.77(m,1H),4.29(s,2H),4.04(s,2H),3.69-3.66(m,2H),3.55-3.53(m,2H),3.30-3.13(m,6H),2.79(s,3H)。
實例234：7-(1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基)-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
微波加熱實例20.1之7-溴-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(100 mg，0.281 mmol)、硫代嗎啉1,1-二氧化物(76 mg，0.561 mmol)、CS2CO3(183 mg，0.561 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基) 膦(13.38 mg，0.028 rnmol)及Pd2(dba)3(25.7 mg，0.028 mmol)於DMF(2 mL)中之混合物至100℃後維持1小時。減壓移除溶劑，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，0.097 mmol，產率34.7%)。LC-MS：m/z=411(M+H+)Rt=1.66 min。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ=8.06(d,J=6.4 Hz,1H),7.54(d,J=8.8 Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.15(t,J=7.8 Hz,1H),7.05(d,J=7.2 Hz,1H),6.91(d,J=8.4 Hz,1H),6.79(t,J=6.8 Hz,1H),4.32(s,2H),4.03(t,J=7.2 Hz,2H),3.76(s,4H),3.36(s,4H),3.19(t,J=7.2 Hz,2H)。
實例235：2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在Biotage微波中在約100℃下加熱實例20.1之7-溴-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(100 mg，0.281 mmol)、吡啶-3-基酸(51.8 mg，0.421 mmol)、Cs2CO3(137 mg，0.421 mmol)及Pd(dppf)Cl2(20.54 mg，0.028 mmol)於DMF(2 mL)中之混合物約1小時。藉由製備型HPLC純化混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(25.8 mg，0.073 mmol，產率25.9%)。LC-MS：m/z=355(M+H+)Rt=1.70 min。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ=8.67(s,1H),8.66-8.56(m,1H),8.47(d,J=6.8 Hz 1H),7.91-7.88(m,1H),7.74(s,1H),7.68-7.61(m,2H),7.47-7.41(m,3H),7.19-7.15(m,1H),6.84-6.80(m,1H),4.5(s,2H),3.36(s,4H),3.87(t,J=7.4 Hz,2H),3.04(t,J=7.2 Hz, 2H)。
實例236：7-(4-氟-苯基)-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例235中所述之方法製備標題化合物。LC-MS：m/z=372(M+H+)Rt=1.979 min。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ=8.47(d,J=6.4 Hz 1H),7.74(s,1H),7.63-7.45(m,5H),7.36(d,J=7.2 Hz 1H),7.24-7.16(m,3H),6.84(t,J=7.2 Hz,1H),4.48(s,2H),3.86(t,J=7.4 Hz,2H),3.04(t,J=7.2 Hz,2H)。
實例237：2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(4-甲氧基-苯基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例235中所述之方法製備標題化合物。LC-MS：m/z=384(M+H+)Rt=1.95 min。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=8.47(d,J=6.8 Hz,1H),7.79(s,1H),7.60-7.42(m,5H),7.33-7.31(m,1H),7.20-7.17(m,1H),6.97-6.94(m,2H),6.84-6.80(m,1H),4.46(s,2H),3.86-3.81(m,5H),3.03(t,J=7.2 Hz,2H)。
實例238：2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-嘧啶-5-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例235中所述之方法製備標題化合物。LC-MS：m/z=356(M+H+)Rt=1.61 min。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=9.18(s,1H),8.92(s,1H),8.46(d,J=7.2 Hz,1H),7.74-7.65(m,3H),7.53-7.50(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.19-7.15(m,1H),6.84-6.80(m,1H),4.52(s,2H),3.88(t, J=7.6 Hz,2H),3.04(t,J=7.2 Hz,2H)。
實例239：2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例235中所述之方法製備標題化合物。LC-MS：m/z=358(M+H+)Rt=1.70 min。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=8.44(d,J=6.8 Hz,1H),7.73(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.43(d,J=8.0 Hz,2H),7.34(d,J=8.0 Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),6.83-6.79(m,1H),6.26(d,J=1.6 Hz,1H),4.53(s,2H),3.85(t,J=7.0 Hz,2H),3.46(s,3H),3.02(t,J=7.0 Hz,2H)。
實例240：2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(2-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例235中所述之方法製備標題化合物。LC-MS：m/z=369(M+H+)Rt=1.73 min。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=8.44-8.42(m,2H),7.71(s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.24-7.22(m,2H),7.18-7.15(m,1H),6.83-6.79(m,1H),4.57-4.45(m,2H),3.83(t,J=7.2 Hz,2H),3.01(t,J=7.2 Hz,2H),2.13(s,3H)。
實例241：6-[2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮
向5 mL微波反應小瓶中裝入含實例20.1之7-溴-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(100 mg，0.281 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮(87 mg，0.337 mmol)及Na2CO3水溶液之二 噁烷(2 mL)。添加Pd(PPh3)4(3.24 mg，2.81 μmol)。在100℃下微波加熱所得懸浮液30分鐘。過濾固體。藉由製備型HPLC純化濾液，得到標題化合物(24.5 mg，0.060 mmol，產率21.37%)。LC-MS：m/z=409(M+H+)；Rt=1.74 min。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=10.40(s,1H),8.46(d,J=6.4 Hz,1H),7.62-7.45(m,3H),7.33-7.31(m,1H),7.23-7.16(m,2H),7.01-7.00(m,1H),6.94(s,1H),6.84-6.80(m,1H),4.47(s,2H),3.86(t,J=6.8 Hz,2H),3.52(s,2H).3.03(t,J=7.2 Hz,2H)。
實例242：2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例241中所述之方法製備標題化合物。LC-MS：m/z=344(M+H+)Rt=1.64 min。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=12.90(s,1H),8.54(s,1H),6.46(d,J=6.8 Hz,1H),8.01(s,1H),7.76(s,1H),7.64(d,J=7.2 Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.37(d,J=7.6 Hz,1H),77.17(t,J=8.4 Hz,1H),6.82(t,J=7.2 Hz,1H),4.43(s,2H),3.90-3.85(m,2H),3.03(t,J=7.4 Hz,2H)。
實例243：2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(1H-吲唑-6-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例241中所述之方法製備標題化合物。LC-MS：m/z=394(M+H+)Rt=1.79 min。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ=8.09(s,1H),8.00(d,J=6.8 Hz,1H),7.79(d,J=8.8 Hz,1H),7.68(s,1H),7.57-7.52(m,2H),7.42-7.40(m,3H), 7.35(d,J=8.4 Hz,1H),7.13(t,J=7.8 Hz,1H),6.72(t,J=6.6 Hz,1H),4.38(s,2H),4.02(t,J=7.0 Hz,2H),3.17(t,J=7.0 Hz,2H)。
實例244：7-(3H-苯并咪唑-5-基)-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例241中所述之方法製備標題化合物。LC-MS：m/z=394(M+H+)Rt=1.67 min。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=12.46(s,1H),8.46(d,J=7.2 Hz,1H),7.74(s,1H),7.65-7.60(m,2H),7.53-7.50(m,1H),7.47-7.44(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.18-7.15(m,1H),6.83-6.80(m,1H),4.47(s,2H),3.85(t,J=7.2 Hz,2H),3.03(t,J=7.2 Hz,2H)。
實例245：5-[2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮
類似於實例241中所述之方法製備標題化合物。LC-MS：m/z=410(M+H+)Rt=1.67 min。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ=10.71(s,1H),10.05(s,1H),8.09(s,1H),7.62(s,1H),7.47-7.42(m,2H),7.41-7.35(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.00-6.98(m,3H),6.77(s,1H),6.49-6.48(m,1H),4.39(s,2H),4.12(t,J=6.8 Hz,2H),3.27(t,J=6.8 Hz,2H)。
以下所列實例246至250之以下化合物以類似方式製備。
實例246：4-(吡啶-3-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮
1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)：δ.=8.71(s,1 H),8.57(d, 1 H),8.27(d,1 H),7.92(d,1 H),7.88(d,1 H),7.77(m,2 H),7.67(t,1 H),7.51-7.57(m,2 H),7.46(d,2 H),7.40(d,1 H),5.38(s,2 H),4.01(t,2 H),3.24(t,2 H)。
實例247：4-(吡啶-4-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮
ESI-MS：[M+Na+]=432.10,411.10,[M+H+]=410.10
實例248：4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=404.10。
實例249：4-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮二鹽酸鹽
ESI-MS：[M+Na+]=402.10,381.10,[M+H+]=380.10
實例250：4-(1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮
ESI-MS：[M+Na+]=458.10,437.10,[M+H+]=436.10
實例251：7-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
使用Personal Chemistry Ermy優化器微波。向各微波管中裝入0.1當量與二氯甲烷(7 mg)複合之[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)。向微波管中添加實例5.4之7-溴-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮(30 mg，0.08 mmol)溶解於二噁烷(1.0 mL)中之溶液，接著添加溶解於二噁烷(0.3 mL)中之2-甲氧基吡啶-4-基酸(15.2 mg，0.1 mmol)。接著，添加250 μL 1 M Cs2CO3水溶液且在120℃下 微波加熱所得混合物1200秒。過濾反應，藉由LC/MS檢查且濃縮至乾。將殘餘物溶解於1：1 DMSO/MeOH中。藉由逆相HPLC純化，得到7-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮(13 mg，40%)。1H NMR(400 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.28(d,J=8.54 Hz,1 H)8.11(d,J=5.19 Hz,1 H)7.91(dd,J=23.96,8.39 Hz,2 H)7.63-7.75(m,3 H)7.53-7.59(m,1 H)7.48(d,J=8.24 Hz,1 H)7.38(dd,J=6.10,2.44 Hz,1 H)6.96(dd,J=5.34,1.37 Hz,1 H)6.80(s,1 H)4.54(s,2 H)3.97(t,J=7.17 Hz,2 H)3.87(s,3 H)3.28(t,J=7.17 Hz,2 H)；MS(ESI)m/z 396(M+H)+。
使用上述標準操作程序製備如下所述之以下式(I)化合物。
實例252：7-(2-乙基-嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+Na+]=424.10,403.20,[M+H+]=402.20
實例253：2-[2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-乙基]-7-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H+]=356.10
實例254：2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na+]=412.10,391.20,[M+H+]=390.20。
實例255：6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：360.10,[M+H+]=359.10。
實例256：6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-嘧啶-5-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：358.10,[M+H+]=357.10。
實例257：4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+Na+]=423.10,402.20,[M+H+]=401.15。
實例258：4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
1H NMR(CDCl3,500 MHz)：δ=8.32(d,1 H),8.08(d,1 H),8.00(d,1 H),7.79(d,1 H),7.69(t,1 H),7.51(t,1 H),7.36(d,1 H),6.61(d,1 H),4.32(s,2 H),4.13(t,2 H),3.60(br.s.,4 H),3.36(t,2 H),2.15-2.22(m br,4 H)。
實例259：7-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+Na+]=424.10,403.20,[M+H+]=402.20。
實例260：6-(2-喹啉-2-基-乙基)-4-(四氫-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+Na+]=423.10,402.20,[M+H+]=401.20。
實例261：4-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮二三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+Na+]=439.15,418.20,[M+H+]=417.20。
實例262：2-[2-(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na+]=417.10,[M+H+]=380.10
實例263：2-(2-苯并噻唑-2-基-乙基)-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+Na+]=402.10,[M+H+]=380.10
實例264：2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+H+]=393.20。
實例265：4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：[M+Na+]=394.10,373.10,[M+H+]=372.10。
實例266：4-(4,5-二氫-呋喃-3-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
ESI-MS：359.10,[M+H+]=358.10。
實例267：4-甲基硫基甲氧基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：443.10,[M+H+]=442.10。
實例268：4-二氟甲氧基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)：δ=8.56(d,2 H),8.28(d,1 H),7.93(d,1 H),7.86(d,1 H),7.70(t,1 H),7.29-7.57(m,6 H),4.60(s,1 H),3.98(t,2 H),3.58(s,1 H),3.30(t,2 H),2.28(t,1 H)。
實例269：4-甲氧基-7-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮二三氟乙酸鹽
ESI-MS：[M+Na]+=522.20,501.30,[M+H]+=500.30。
實例270：6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-嗎啉-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮二三氟乙酸鹽
ESI-MS：365.10,[M+H]+=364.10。
實例271：4-吡啶-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮 實例272：4-嗎啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮
ESI-MS：[M+Na]+=410.10,389.10,[M+H]+=388.10。
實例273：6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
1H NMR(CDCl3,500 MHz)：δ.=8.28(d,1 H),8.03(d,1 H),7.52(d,1 H),7.41(s,1 H),7.14(t,1 H),6.73(t,1 H),6.61(d,1 H),4.23(s,2 H),4.02(t,2 H),3.59(br.s.,4 H),3.15(t,2 H),2.64(br.s.,4 H),2.37(s,4 H)。
實例274：7-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na]+=382.10,361.10,[M+H]+=360.10。
實例275：4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
1H NMR(CDCl3,500 MHz)：δ.=8.20(d,1 H),8.09(d,1 H),8.02(d,1 H),7.79(d,1 H),7.69(t,1 H),7.51(t,1 H),7.36(d,1 H),7.20(m,1 H),6.19(d,1 H),4.98(t,2 H),4.64(t,2 H),4.29(s,2 H),4.12(t,2 H),3.36(t,3 H)。
實例276：4-甲基胺基甲氧基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基- 乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
1H NMR(CDCl3,500 MHz)：δ.=8.63(m,3 H),8.08(d,1 H),7.99(d,1 H),7.79(d,1 H),7.69(t,1 H),7.51(t,1 H),7.41-7.29(m,3 H),7.28(d,1 H),5.07(s,2 H),4.44(d,2 H),4.11(t,2 H),3.36(t,2 H),2.61(s,3 H)。
實例277：7-(2-乙基-6-甲基-嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+Na]+=438.20,417.20,[M+H]+=416.20。
實例278：2-[2-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
ESI-MS：[M+H]+=391.20。
實例279：7-(八氫-[1,5]啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽 實例280：4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮 280.1 4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-碘-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
Et3N(2.95 ml，21.19 mmol)及實例d1之2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙胺(4.10 g，25.4 mmol)各自相繼快速添加至實例16.3之2-(溴甲基)-3-氟-6-碘苯甲酸乙酯(8.2 g，21.19 mmol)於MeCN(5 mL)中之溶液中。在約100℃下微波加熱反應約20分鐘。移除溶劑且將所得混合物沈積於矽膠上且負載於矽膠管柱上，並用50：1 CH2Cl2/MeOH溶離，得到標題化合物(3.2 g，7.27 mmol，產率34.3%)。MS(ESI)：m/z 422(M+H)+,Rt：1.87min。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 3.22(t,J=7Hz,2H)；4.08(t,J=6.8Hz,2H)；4.29(s,2H)；6.76(t,J=6.8Hz,1H)；6.94(t,J=8.4Hz,1H)；7.14-7.18(m,1H)；7.47(s,1H)；7.54(d,J=8.8Hz,1H)；7.82-7.85(m,1H)；8.06(d,J=6.8 Hz,1H)。
280.2 4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
K2CO3(59.1 mg，0.427 mmol)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(10.00 mg，0.014 mmol)各自相繼快速添加至實例280.1之化合物(60 mg，0.142 mmol)及吡啶-4-基酸(19.26 mg 0.157 mmol)於DMF(1 mL)/水(0.200 mL)中之懸浮液中。在約120℃下微波加熱反應約20分鐘。經由waters 2767 PHW003(20-50% MeCN/水(NH4OAc緩衝液)經15分鐘；Boston C18 10um 21×250mm管柱)純化混合物，得到標題化合物(28.4 mg，0.076 mmol，產率53.5%)。
MS(ESI)：m/z 373(M+H)+,Rt：1.74 min。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 3.18(t,J=7.2Hz,2H)；4.03(t,J=6.8Hz,2H)；4.44(s,2H)；6.73-6.77(m,1H)；7.13-7.17(m,1H)；7.24-7.28(m,1H)；7.34-7.37(m,1H)；7.42-7.45(m,3H)；7.52(d,J=9.2Hz,1H)；8.04(d,J=6.8Hz,1H)；8.67(dd,J=4.4Hz,1H)。
實例281：5-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-噻吩-2-甲腈
使用Personal Chemistry Ermy優化器微波。向各微波管 中裝入0.1當量與二氯甲烷(7 mg)複合之[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)。向微波管中添加實例5.4之7-溴-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮(30 mg，0.08 mmol)溶解於二噁烷(1.0 mL)中之溶液，接著添加溶解於二噁烷(0.3 mL)中之5-氰基噻吩-2-基酸(15.3 mg，0.1 mmol)。接著，添加250 μL 1 M Cs2CO3水溶液且在120℃下微波加熱所得混合物1200秒。過濾反應，藉由LC/MS檢查且濃縮至乾。將殘餘物溶解於1：1 DMSO/MeOH中。藉由逆相HPLC純化，提供5-(3-側氧基-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-4-基)噻吩-2-甲腈(2.7 mg，8%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6/D2O)δ ppm 8.23-8.31(m,1 H)7.85-7.97(m,3 H)7.42-7.77(m,7 H)4.44-4.57(m,2 H)4.00(t,J=7.17 Hz,2 H)3.18-3.35(m,2 H).MS(ESI)m/z 396(M+H)+。
實例282：7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例281中所述之方法，使用溶解於二噁烷(0.3 mL)中之2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶(30.4 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.3 mL)中之5-氰基噻吩-2-基酸(15.3 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：12.4 mg，32%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6/D2O)δ ppm 8.41(s,1 H)8.29(d,J=8.54 Hz,1 H)7.86-7.95(m,2 H)7.69-7.75(m,1 H)7.60-7.65(m,1 H)7.52-7.58(m,3 H)7.47-7.50(m,1 H)7.38(d,J=7.63 Hz,1 H)4.52(s,2 H)3.98(t,J=7.17 Hz,2 H)3.76-3.80 (m,4 H)3.28(t,J=7.02 Hz,2 H)2.37-2.42(m,4 H)2.21-2.24(m,3 H)；MS(ESI)m/z 465(M+H)+。
實例283：7-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例281中所述之方法，使用溶解於二噁烷(0.3 mL)中之2-乙氧基嘧啶-5-基酸(16.7 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.3 mL)中之5-氰基噻吩-2-基酸(15.3 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：10 mg，29%。1H NMR(400 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.59(s,2 H)8.29(d,J=8.54 Hz,1 H)7.83-7.96(m,2 H)7.62-7.74(m,3 H)7.53-7.58(m,1 H)7.49(d,J=8.54 Hz,1 H)7.42-7.46(m,1 H)4.55(s,2 H)4.37-4.44(m,2 H)3.98(t,J=7.17 Hz,2 H)3.28(t,J=7.17 Hz,2 H)1.37(t,J=7.02 Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 411(M+H)+。
實例284：7-(5-吡咯啶-1-基甲基-噻吩-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例281中所述之方法，使用溶解於二噁烷(0.3 mL)中之1-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻吩-2-基)甲基)吡咯啶(29.3 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.3 mL)中之5-氰基噻吩-2-基酸(15.3 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：5.5 mg，15%。1H NMR(400 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.29(d,J=8.24 Hz,1 H)7.93(t,J=8.39 Hz,2 H)7.69-7.77(m,1 H)7.55-7.60(m,2 H)7.47-7.53(m,4 H)6.92(d,J=3.66 Hz,1 H)4.47-4.53(m,2 H)4.00 (t,J=7.17 Hz,2 H)3.79(s,2 H)3.29(t,J=7.17 Hz,2 H)2.48(t,4 H)1.64-1.89(m,4 H)；MS(ESI)m/z 454(M+H)+。
實例285：7-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例281中所述之方法，使用溶解於二噁烷(0.3 mL)中之2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基酸(16.7 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.3 mL)中之5-氰基噻吩-2-基酸(15.3 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：9.1 mg，27%。1H NMR(400 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.40(s,2 H)8.29(d,J=8.24 Hz,1 H)7.87-7.95(m,2 H)7.69-7.75(m,1 H)7.60-7.65(m,1 H)7.56(t,J=7.63 Hz,2 H)7.49(d,J=8.54 Hz,1 H)7.37(d,J=6.71 Hz,1 H)4.51(s,2 H)3.98(t,J=7.17 Hz,2 H)3.28(t,J=7.17 Hz,2 H)3.16(s,6 H)；MS(ESI)m/z 410(M+H)+。
實例286：7-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例281中所述之方法，使用溶解於二噁烷(0.3 mL)中之1-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻吩-2-基)甲基)哌啶(30.7 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.3 mL)中之5-氰基噻吩-2-基酸(15.3 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：9.7 mg，25%。1H NMR(400 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.29(d,J=8.24 Hz,1 H)7.93(t,J=8.39 Hz,2 H)7.70-7.77(m,1 H)7.47-7.59(m,6 H)6.91(d, J=3.36 Hz,1 H)4.50(s,2 H)4.00(t,J=7.17 Hz,2 H)3.63(s,2 H)3.29(t,J=7.17 Hz,2 H)2.35-2.45(m,3 H)1.83-2.04(m,2 H)1.46-1.56(m,3 H)1.35-1.44(m,2 H)；MS(ESI)m/z 468(M+H)+。
實例287：7-(3-氯噻吩-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例281中所述之方法，使用溶解於二噁烷(0.3 mL)中之3-氯噻吩-2-基酸(16.2 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.3 mL)中之5-氰基噻吩-2-基酸(15.3 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：3.8 mg，11%。1H NMR(400 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.22-8.29(m,1 H)7.88-7.95(m,2 H)7.70-7.75(m,1 H)7.64-7.68(m,1 H)7.51-7.58(m,2 H)7.51(dd,J=7.02,3.05 Hz,1 H)7.44-7.49(m,1 H)7.36(dd,J=5.65,2.90 Hz,1 H)7.08(d,J=5.19 Hz,1 H)4.46-4.56(m,2 H)3.96(t,J=7.17 Hz,2 H)3.18-3.29(m,2 H)；MS(ESI)m/z 405(M+H)+。
實例288：3-甲基-5-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-噻吩-2-甲腈
類似於實例281中所述之方法，使用溶解於二噁烷(0.3 mL)中之5-氰基-4-甲基噻吩-2-基酸(16.6 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.3 mL)中之5-氰基噻吩-2-基酸(15.3 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：5.4 mg，16%。1H NMR(400 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.29(d,J=8.55 Hz,1 H)7.92-7.95(m,1 H)7.87(d,J=8.54 Hz,1 H)7.70-7.74 (m,1 H)7.64-7.67(m,2 H)7.53-7.59(m,2 H)7.48-7.51(m,1 H)7.45(s,1 H)4.56(s,2 H)4.00(t,J=7.17 Hz,2 H)3.29(t,J=7.17 Hz,2 H)2.39(s,3 H)；MS(ESI)m/z 410(M+H)+。
實例289：7-(2-氯噻吩-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例281中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.3 mL)中之2-氯噻吩-3-基酸(16.2 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.3 mL)中之5-氰基噻吩-2-基酸(15.3 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：5.6 mg，17%。1H NMR(400 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.28(d,J=8.54 Hz,1 H)7.91(dd,J=19.23,7.93 Hz,2 H)7.69-7.75(m,1 H)7.35-7.67(m,5 H)7.29-7.34(m,1 H)6.93(d,J=5.80 Hz,1 H)4.53(s,2 H)3.96(t,J=7.17 Hz,2 H)3.27(t,J=7.17 Hz,2 H)；MS(ESI)m/z 405(M+H)+。
實例290：7-(2-環丙基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例281中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.3 mL)中之2-氯丙基吡啶-4-基酸(16.2 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.3 mL)中之5-氰基噻吩-2-基酸(15.3 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：6.4 mg，19%。1H NMR(400 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.26-8.33(m,1 H)7.90(dd,J=30.36,8.39 Hz,2 H)7.65-7.73(m,2 H)7.47-7.58(m,4 H)7.38(dd,J=6.10,2.14 Hz,1 H)7.18(s,1 H)7.07- 7.11(m,1 H)4.56(s,2 H)3.98(t,J=7.02 Hz,2 H)3.28(t,J=6.87 Hz,2 H)2.02(s,1 H)0.88-1.01(m,4 H)；MS(ESI)m/z 406(M+H)+。
實例291：7-(3,6-二甲氧基-噠嗪-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例281中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.3 mL)中之3,6-二甲氧基噠嗪-4-基酸(18.3 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.3 mL)中之5-氰基噻吩-3,6-基酸(15.3 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：9.2 mg，26%。1H NMR(400 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.28(d,J=7.94 Hz,1 H)7.86-7.96(m,2 H)7.71-7.76(m,1 H)7.61-7.67(m,2 H)7.54-7.59(m,1 H)7.47(d,J=8.24 Hz,1 H)7.34(dd,J=5.34,3.20 Hz,1 H)6.98(s,1 H)4.47-4.58(m,2 H)3.90-4.05(m,5 H)3.72(s,3 H)3.22-3.34(m,2 H)；MS(ESI)m/z 427(M+H)+。
可使用上述標準操作程序製備實例292至294之化合物。
實例292：2-{2-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽 實例293：2-{2-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)：δ.=8.74(d,2 H),7.97(d,1 H),7.84-7.72(m,5 H),7.53-7.59(m,3 H),4.86(t,2 H),4.73(s,2 H),4.03-4.06(m,2 H),3.61(t,2 H),3.55(br.s.,2 H),2.94(s,6 H)。
實例294：2-{2-[1-(3-二甲基胺基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)：δ.=9.92(s br,1 H),8.68(d,2 H),7.98(d,1 H),7.82-7-74(m,3 H),7.68(d,2 H),7.62-7.50(m,3 H),4.72(s,2 H),4.54(t,2 H),3.55(t,2 H),3.22(s br,2 H),2.75(s,6 H),2.22(m br,2 H)。
實例295：4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(146 mg，0.356 mmol)、Pd2dba3(65.2 mg，0.071 mmol)及K2CO3(295 mg，2.137 mmol)各自相繼快速添加至實例280.1之化合物(300 mg，0.712 mmol)及嗎啉(186 mg，2.137 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中。在約140℃下微波加熱反應約20分鐘。經由Gilson 281(PHG008)(18-75% MeCN/水(NH4OAc緩衝液)經15 min；Waters X-bridge OBD C 18 19×250 mm,10 um)純化混合物，得到標題化合物(15 mg，0.039 mmol，產率5.54%)。MS(ESI)：m/z 381(M+H)+,Rt：1.77 min。1H-NMR(400 MHz,CDCl3-d)：δ 3.17(t,J=7.2Hz,2H)；3.22(s,4H)；3.95(t,J=4.2Hz,4H)；4.01(t,J=7.2Hz,2H)；4.32(s,2H)；6.75(t,J=6.8Hz,1H)；6.84(dd,J=8.6Hz,1H)；7.09(t,J=8.4Hz,1H)；7.16(t,J=8Hz,1H)；7.43(s,1H)；7.54(d,J=9.2Hz,1H)；8.04(d,J=6.8Hz,1H)。
可使用上述標準操作程序製備實例296至309之化合物。
實例310：2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在5 mL微波反應小瓶中，添加實例20.1之7-溴-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(100 mg，0.281 mmol)、Cs2CO3(183 mg，0.561 mmol)、Pd2(dba)3(25.7 mg，0.028 mmol)及X-PHOS(13.38 mg，0.028 mmol)。用氬氣淨化固體至少5分鐘。向另一圓底燒瓶中裝入二噁烷(3 mL)及嗎啉(48 mg，0.56 mmol)，用氬氣脫氣至少10分鐘且隨後在惰性條件下將溶劑轉移至微波反應小瓶。在110℃下微波加熱所得混合物1小時。過濾反應混合物。藉由製備型HPLC純化濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(25 mg，產率：24.6%)。LC-MS：m/z 363(M+H+)；Rt=1.71 min。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.34(d,J=6.8 Hz,1H),7.67(s,1H),7.48-7.44(m,2H),7.28(t,J=8.8 Hz, 1H),7.07(d,J=7.2 Hz,1H),6.96(d,J=8.0 Hz,1H),6.89(t,J=6.4 Hz,1H),4.36(s,2H),3.98(t,J=7.2 Hz,2H),3.87-3.85(m,4H),3.17-3.12(m,6H)。
可使用上述標準操作程序製備實例311至321之化合物。
實例322：4-(3-甲基-吡啶-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
使用Personal Chemistry Ermy優化器微波。向各微波管中裝入0.1當量與二氯甲烷(7 mg)複合之[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)。向微波管中添加實例119.3之4-溴-6-(2-(喹啉-2-基)乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(31 mg，0.08 mmol)溶解於二噁烷(1.0 mL)中之溶液，接著添加溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-氰基噻吩-2-基酸(13.7 mg，0.1 mmol)。接著，添加250 μL 1 M Cs2CO3水溶液且在120℃下微波加熱所得混合物1200秒。過濾反應，藉由LC/MS檢查且濃縮至乾。將殘餘物溶解於1：1 DMSO/MeOH中。藉由逆相HPLC純化，提供標題化合物(10.8 mg，33%)。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.79(d,J=5.19 Hz,1 H)8.42(s,1 H)8.39(d,J=4.88 Hz,1 H)8.27(d,J=8.24 Hz,1 H)7.93(d,J=7.32 Hz,1 H)7.81 (d,J=8.54 Hz,1 H)7.68-7.73(m,1 H)7.54-7.58(m,1 H)7.48(d,J=8.54 Hz,1 H)7.30(d,J=4.88 Hz,1 H)7.06(d,J=4.88 Hz,1 H)4.65(s,2 H)3.98(t,J=6.87 Hz,2 H)3.29(t,J=7.02 Hz,2 H)1.83(s,3 H)；MS(ESI)m/z 381(M+H)+。
實例323：4-(1H-吡唑-3-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於實例322中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.33 mL)中之1H-吡唑-3-基酸(11.2 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基吡啶-4-基酸(13.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：6.6 mg，22%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.73(s,1 H)8.30(d,J=8.24 Hz,1 H)7.94(d,J=8.24 Hz,3 H)7.65-7.78(m,2 H)7.55(t,J=7.63 Hz,2 H)7.23(s,1 H)4.49-4.77(m,2 H)4.14(s,2 H)3.38(s,2 H)；MS(ESI)m/z 356(M+H)+。
實例324：4-(3,6-二甲氧基噠嗪-4-基)-6-(2-(喹啉-2-基)乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於實例322中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3,6-二甲氧基噠嗪-4-基酸(18.3 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基吡啶-4-基酸(13.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：3.2 mg，7%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.80(d,J=5.19 Hz,1 H)8.29(d,J=8.54 Hz,1 H)7.93(d,J=8.85 Hz,1 H)7.85(d,J=8.85 Hz,1 H)7.69-7.76(m,1 H)7.56 (t,J=7.48 Hz,1 H)7.45-7.51(m,2 H)7.11(s,1 H)4.62(s,2 H)3.99(s,2 H)3.98(s,3 H)3.74(s,3 H)3.29(t,J=7.02 Hz,2 H)；MS(ESI)m/z 428(M+H)+。
實例325：4-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於實例322中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基酸(16.7 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基吡啶-4-基酸(13.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：3 mg，8%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.68(d,J=5.49 Hz,1 H)8.59(s,2 H)8.29(d,J=8.54 Hz,1 H)7.94(d,J=7.93 Hz,1 H)7.85(d,J=8.54 Hz,1 H)7.68-7.74(m,1 H)7.53-7.58(m,1 H)7.47-7.53(m,2 H)4.56(s,2 H)4.03(t,J=7.02 Hz,2 H)3.31(t,J=7.17 Hz,2 H)3.18(s,6 H)；MS(ESI)m/z 411(M+H)+
實例326：4-(2-甲基-噻唑-5-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於實例322中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻唑(22.5 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基吡啶-4-基酸(13.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：4.4 mg，13%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.67(d,J=5.49 Hz,1 H)8.59(s,1 H)8.30(d,J=8.24 Hz,1 H)7.94(d,J=7.63 Hz,1 H)7.87(d,J=8.54 Hz,1 H)7.69-7.74(m,1 H)7.63(d,J=5.49 Hz,1 H)7.51-7.58(m,2 H)4.57(s,2 H)4.05(t,J=7.17 Hz,2 H)3.33(t,J=7.17 Hz,2 H)2.70(s,3 H)；MS(ESI)m/z 387(M+H)+。
實例327：4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於實例322中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-乙氧基嘧啶-5-基酸(16.8 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基吡啶-4-基酸(13.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：2.7 mg，8%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.75-8.79(m,3 H)8.29(d,J=8.24 Hz,1 H)7.94(d,J=7.02 Hz,1 H)7.82(d,J=8.54 Hz,1 H)7.68-7.73(m,1 H)7.49-7.57(m,3 H)4.61(s,2 H)4.43(q,J=7.02 Hz,2 H)4.03(t,J=7.17 Hz,2 H)3.31(t,J=7.17 Hz,2 H)1.37(t,J=7.02 Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 412(M+H)+。
實例328：4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於實例322中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-甲氧基吡啶-4-基酸(15.3 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基吡啶-4-基酸(13.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：4.5 mg，13%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.78(d,J=5.19 Hz,1 H)8.29(d,J=8.24 Hz,1 H)8.18-8.21(m,1 H)7.94(d,J=7.93 Hz,1 H)7.83(d,J=8.54 Hz,1 H)7.67- 7.75(m,1 H)7.54-7.58(m,1 H)7.47-7.52(m,2 H)7.06(dd,J=5.19,1.53 Hz,1 H)6.94(s,1 H)4.61(s,2 H)4.01(t,J=7.32 Hz,2 H)3.88(s,3 H)3.31(t,J=7.02 Hz,2 H)；MS(ESI)m/z 397(M+H)+。
實例329：4-吡啶-3-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於實例322中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之吡啶-3-基酸(12.2 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基吡啶-4-基酸(13.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：8.7 mg，28%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.78(d,J=4.88 Hz,1 H)8.69(d,J=1.53 Hz,1 H)8.62(dd,J=4.88,1.53 Hz,1 H)8.29(d,J=8.24 Hz,1 H)7.91-7.97(m,2 H)7.83(d,J=8.54 Hz,1 H)7.68-7.74(m,1 H)7.53-7.59(m,1 H)7.50-7.53(m,2 H)7.47(dd,J=7.78,4.73 Hz,1 H)4.62(s,2 H)4.02(t,J=7.17 Hz,2 H)3.31(t,J=7.17 Hz,2 H)；MS(ESI)m/z 367(M+H)+。
實例330：6-(2-喹啉-2-基-乙基)-4-噻吩-3-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於實例322中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之噻吩-3-基酸(12.8 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基吡啶-4-基酸(13.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：1.9 mg，6%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.67(d,J=5.49 Hz,1 H) 8.37(dd,J=3.05,1.22 Hz,1 H)8.30(d,J=8.54 Hz,1 H)7.94(d,J=7.63 Hz,1 H)7.87(d,J=8.54 Hz,1 H)7.69-7.74(m,1 H)7.50-7.66(m,5 H)4.56(s,2 H)4.05(t,J=7.17 Hz,2 H)3.32(t,J=7.17 Hz,2 H)；MS(ESI)m/z 371(M+H)+。
實例331：4-呋喃-3-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於實例322中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之呋喃-3-基酸(11.1 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基吡啶-4-基酸(13.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：3.6 mg，12%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.88(s,1 H)8.65(d,J=5.49 Hz,1 H)8.30(d,J=8.24 Hz,1 H)7.94(d,J=8.24 Hz,1 H)7.89(d,J=7.93 Hz,1 H)7.78(t,J=1.68 Hz,1 H)7.70-7.74(m,1 H)7.67(d,J=5.19 Hz,1 H)7.51-7.58(m,2 H)7.22(d,J=1.22 Hz,1 H)4.55(s,2 H)4.06(t,J=7.17 Hz,2 H)3.33(t,J=7.17 Hz,2 H)；MS(ESI)m/z 356(M+H)+。
實例332：4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於實例322中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基酸(13.9 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基吡啶-4-基酸(13.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：9 mg，28%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.62(d, J=5.19 Hz,1 H)8.28(d,J=8.54 Hz,1 H)7.93(d,J=7.32 Hz,1 H)7.84(d,J=8.24 Hz,1 H)7.69-7.73(m,1 H)7.49-7.58(m,3 H)7.28(d,J=5.19 Hz,1 H)4.54(s,2 H)4.02(t,J=7.02 Hz,2 H)3.75(s,3 H)3.30(t,J=7.02 Hz,2 H)2.14(s,3 H)；MS(ESI)m/z 384(M+H)+。
實例333：4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於實例322中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之1-乙基-1H-吡唑-4-基酸(13.9 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基吡啶-4-基酸(13.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：1.1 mg，3%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.82(s,1 H)8.56(d,J=5.49 Hz,1 H)8.28-8.33(m,2 H)7.92(dd,J=21.97,8.24 Hz,2 H)7.70-7.74(m,1 H)7.67(d,J=5.19 Hz,1 H)7.51-7.58(m,2 H)4.52(s,2 H)4.17(q,J=7.32 Hz,2 H)4.05(t,J=7.17 Hz,2 H)3.32(t,J=7.17 Hz,2 H)1.40(t,J=7.32 Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 384(M+H)+。
實例334：4-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於實例322中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基酸(13.9 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基吡啶-4-基酸(13.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：3.9 mg，12%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.76(d, J=5.19 Hz,1 H)8.27(d,J=8.54 Hz,1 H)7.93(d,J=7.93 Hz,1 H)7.81(d,J=8.54 Hz,1 H)7.67-7.71(m,1 H)7.53-7.58(m,1 H)7.50(d,J=8.24 Hz,1 H)7.37(d,J=5.19 Hz,1 H)6.15(s,1 H)4.64(s,2 H)4.02(t,J=6.87 Hz,2 H)3.30(t,J=7.02 Hz,2 H)3.27(s,3 H)2.15(s,3 H)；MS(ESI)m/z 384(M+H)+。
實例335：4-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於實例322中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3,5-二甲基異噁唑-4-基酸(14.1 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基吡啶-4-基酸(13.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：3.6 mg，11%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.75(d,J=5.19 Hz,1 H)8.27(d,J=8.54 Hz,1 H)7.92(d,J=7.02 Hz,1 H)7.80(d,J=8.54 Hz,1 H)7.67-7.72(m,1 H)7.48-7.57(m,2 H)7.37(d,J=5.19 Hz,1 H)4.63(d,J=4.88 Hz,2 H)3.97-4.06(m,2 H)3.30(t,J=6.87 Hz,2 H)2.10(s,3 H)1.89(s,3 H)；MS(ESI)m/z 385(M+H)+。
實例336：4-(3-甲基-噻吩-2-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於實例322中所述之方法，使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基噻吩-2-基酸(14.2 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基吡啶-4-基酸(13.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：10.2 mg，37%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.70(d,J=5.19 Hz,1 H)8.27(d,J=8.24 Hz,1 H)7.92(d,J=7.93 Hz,1 H)7.83(d,J=8.54 Hz,1 H)7.68-7.73(m,1 H)7.53-7.59(m,2 H)7.50(d,J=8.54 Hz,1 H)7.33(d,J=4.88 Hz,1 H)6.96(d,J=5.19 Hz,1 H)4.60(s,2 H)4.01(t,J=6.87 Hz,2 H)3.30(t,J=7.02 Hz,2 H)1.86(s,3 H)；MS(ESI)m/z 385(M+H)+。
實例337：4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於實例322中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯(20.7 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基吡啶-4-基酸(13.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：3.8 mg，12%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.64(d,J=5.19 Hz,1 H)8.28(d,J=8.24 Hz,1 H)7.93(d,J=7.93 Hz,1 H)7.84(d,J=8.54 Hz,1 H)7.67-7.73(m,1 H)7.52-7.58(m,1 H)7.51(d,J=8.54 Hz,1 H)7.30(d,J=5.19 Hz,1 H)6.87-6.93(m,1 H)6.28(dd,J=3.66,1.83 Hz,1 H)6.06-6.11(m,1 H)4.57(s,2 H)4.02(t,J=7.02 Hz,2 H)3.30(t,J=7.02 Hz,2 H)3.24-3.27(m,3 H)；MS(ESI)m/z 369(M+H)+。
實例338：4-噠嗪-4-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於實例322中所述之方法，但使用溶解於二噁烷 (0.35 mL)中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噠嗪(20.6 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基吡啶-4-基酸(13.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：5 mg，16%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 9.30-9.34(m,2 H)8.87(d,J=5.19 Hz,1 H)8.30(d,J=8.54 Hz,1 H)7.94(d,J=8.24 Hz,1 H)7.80-7.85(m,2 H)7.69-7.73(m,1 H)7.62(d,J=5.19 Hz,1 H)7.56(t,J=7.48 Hz,1 H)7.52(d,J=8.24 Hz,1 H)4.66(s,2 H)4.03(t,J=7.17 Hz,2 H)3.32(t,J=7.17 Hz,2 H)；MS(ESI)m/z 368(M+H)+。
實例339：4-(2-環丙基-吡啶-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於實例322中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-環丙基吡啶-4-基酸(16.3 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基吡啶-4-基酸(13.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：3.5 mg，10%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.79(d,J=5.19 Hz,1 H)8.40(d,J=5.19 Hz,1 H)8.29(d,J=8.54 Hz,1 H)7.94(d,J=8.24 Hz,1 H)7.81(d,J=8.54 Hz,1 H)7.68-7.73(m,1 H)7.45-7.57(m,3 H)7.28(s,1 H)7.19(dd,J=5.03,1.68 Hz,1 H)4.63(s,2 H)4.02(t,J=7.02 Hz,2 H)3.30(t,J=7.02 Hz,2 H)2.01-2.07(m,1 H)0.88-1.01(m,4 H)；MS(ESI)m/z 407(M+H)+。
實例340：6-(2-喹啉-2-基-乙基)-4-噻唑-4-基-6,7-二氫-吡 咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於實例322中所述之方法，使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之噻唑-4-基酸(12.8 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基吡啶-4-基酸(13.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：3 mg，9%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 9.41(d,J=1.83 Hz,1 H)9.21(d,J=1.83 Hz,1 H)8.77(d,J=5.19 Hz,1 H)8.30(d,J=8.24 Hz,1 H)8.19(d,J=5.49 Hz,1 H)7.94(d,J=7.93 Hz,1 H)7.88(d,J=8.24 Hz,1 H)7.70-7.74(m,1 H)7.53-7.57(m,2 H)4.60(s,2 H)4.09(t,J=7.17 Hz,2 H)3.35(t,J=7.17 Hz,2 H)；MS(ESI)m/z 373(M+H)+。
實例341：4-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
使用Personal Chemistry Ermy優化器微波進行合成。向各微波管中裝入0.1當量與二氯甲烷(7 mg)複合之[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)。向微波管中添加實例130.1之4-溴-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮(31 mg，0.08 mmol)溶解於二噁烷(1.0 mL)中之溶液，接著添加溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基酸(16.7 mg，0.1 mmol)。接著，添加250 μL 1 M Cs2CO3水溶液且在120℃下微波加熱所得混合物1200秒。過濾反應，藉由LC/MS檢查且濃縮至乾。將殘餘物溶解於1：1 DMSO/MeOH中。藉由逆相HPLC純化，提供4-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮(5 mg，14%)。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.61(s,2 H)8.28(d,J=8.55 Hz,1 H)7.92(dd,J=12.97,8.09 Hz,2 H)7.49-7.75(m,6 H)4.74(s,2 H)4.02(t,J=7.32 Hz,2 H)3.31(t,J=7.32 Hz,2 H)3.20(s,6 H)；MS(ESI)m/z 410(M+H)+。MS(APCI)m/z 410(M+H)+。
實例342：4-(2-甲基-噻唑-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例341中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻唑(22.5 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基酸(16.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：6.4 mg，20%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.30(d,J=8.54 Hz,1 H)8.01(s,1 H)7.93(dd,J=13.73,7.93 Hz,2 H)7.81(d,J=6.71 Hz,1 H)7.70-7.76(m,1 H)7.63-7.66(m,1 H)7.50-7.60(m,3 H)4.71(s,2 H)4.07(t,J=7.17 Hz,2 H)3.34(t,J=7.17 Hz,2 H)2.71(s,3 H)；MS(APCI)m/z 386(M+H)+。
實例343：4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例341中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-乙氧基嘧啶-5-基酸(16.8 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基酸(16.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：3.2 mg，9%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.85(s,2 H)8.28(d,J=8.24 Hz,1 H)7.91(dd,J=15.41,8.09 Hz,2 H)7.69-7.76(m,3 H)7.63(t,J=7.48 Hz,1 H)7.54-7.59(m,1 H)7.51(d,J=8.24 Hz,1 H)4.76(s,2 H)4.45(q,J=7.02 Hz,2 H)4.02(t,J=7.32 Hz,2 H)3.30(t,J=7.32 Hz,2 H)1.39(t,J=7.02 Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 411(M+H)+。MS(APCI)m/z 411(M+H)+。
實例344：4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例341中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-甲氧基吡啶-4-基酸(15.2 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基酸(16.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：8.8 mg，26%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.24-8.31(m,2 H)7.91(dd,J=18.31,7.93 Hz,2 H)7.70-7.77(m,3 H)7.61-7.66(m,1 H)7.56(t,J=7.02 Hz,1 H)7.51(d,J=8.54 Hz,1 H)7.19(dd,J=5.49,1.53 Hz,1 H)7.01(s,1 H)4.72(s,2 H)4.03(t,J=7.17 Hz,2 H)3.92(s,3 H)3.31(t,J=7.32 Hz,2 H)；MS(ESI)m/z 396(M+H)+。
實例345：2-(2-喹啉-2-基-乙基)-4-噻吩-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例341中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之噻吩-3-基酸(12.7 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基酸(16.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：15 mg，48%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.28(s,1 H)7.41-7.98(m,11 H)4.46-4.81(m,2 H)3.97-4.27(m,2 H)3.13-3.41(m,2 H)；MS(ESI)m/z 371(M+H)+。
實例346：4-呋喃-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例341中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之呋喃-3-基酸(11.1 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基酸(16.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：11.8 mg，39%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.29(d,J=8.54 Hz,1 H)8.13(s,1 H)7.92(dd,J=10.38,8.54 Hz,2 H)7.81-7.86(m,2 H)7.68-7.76(m,1 H)7.50-7.59(m,4 H)7.03(s,1 H)4.71(s,2 H)4.06(t,J=7.32 Hz,2 H)3.36(t,J=7.32 Hz,2 H)；MS(ESI)m/z 355(M+H)+。
實例347：4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例341中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之1-乙基-1H-吡唑-4-基酸(13.9 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基酸(16.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：4.8 mg，15%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.30(d,J=8.55 Hz,1 H)8.18(s,1 H)7.89-7.97(m,3 H)7.82(dd,J=6.10,2.44 Hz,1 H)7.69-7.76(m,1 H)7.47-7.60(m,4 H)4.71(s,2 H)4.20(q,J=7.12 Hz,2 H)4.07(t,J=7.17 Hz,2 H)3.36(t,J=7.32 Hz,2 H)1.43(t,J=7.32 Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 383(M+H)+。
實例348：4-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例341中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基酸(13.9 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基酸(16.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：2.3 mg，7%。
實例349：4-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例341中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3,5-二甲基異噁唑-4-基酸(14.0 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3,5-(二甲基胺基)嘧啶-5-基酸(16.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：13.5 mg，41%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.28(d,J=8.54 Hz,1 H)7.93(d,J=7.63 Hz,1 H)7.84(d,J=8.24 Hz,1 H)7.68-7.75(m,2 H)7.53-7.59(m,2 H)7.45-7.51(m,2 H)4.24(s,2 H)4.01(t,J=7.17 Hz,2 H)3.30(t,J=7.02 Hz,2 H)2.16(s,3 H)2.00(s,3 H)；MS(APCI)m/z 384(M+H)+。
實例350：4-(5-甲基-吡嗪-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例341中所述之方法，但使用溶解於二噁烷 (0.35 mL)中之2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡嗪(22.0 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基酸(16.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：3.4 mg，11%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 9.10(d,J=1.22 Hz,1 H)8.58(s,1 H)8.29(d,J=8.24 Hz,1 H)8.21(d,J=6.71 Hz,1 H)7.92(dd,J=13.28,8.09 Hz,2 H)7.70-7.78(m,1 H)7.62-7.67(m,1 H)7.54-7.61(m,2 H)7.50-7.54(m,1 H)4.87(s,2 H)4.07(t,J=7.17 Hz,2 H)3.33(t,J=7.17 Hz,2 H)2.57(s,3 H)；MS(APCI)m/z 381(M+H)+。
實例351：4-(3-甲基-噻吩-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例341中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之3-甲基噻吩-2-基酸(14.1 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基酸(16.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：16.3 mg，50%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.28(d,J=8.54 Hz,1 H)7.93(d,J=7.63 Hz,1 H)7.86(d,J=8.54 Hz,1 H)7.65-7.75(m,2 H)7.48-7.60(m,5 H)7.04(d,J=4.88 Hz,1 H)4.41(s,2 H)4.02(t,J=7.02 Hz,2 H)3.30(t,J=7.02 Hz,2 H)2.07(s,3 H)；MS(ESI)m/z 385(M+H)+。
實例352：4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例341中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯(20.7 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基酸(16.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：17 mg，54%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.28(d,J=8.54 Hz,1 H)7.91(dd,J=19.07,8.09 Hz,2 H)7.69-7.77(m,1 H)7.48-7.62(m,5 H)6.87-6.92(m,1 H)6.23(dd,J=3.51,1.68 Hz,1 H)6.11-6.14(m,1 H)4.51(s,2 H)4.02(t,J=7.17 Hz,2 H)3.55(s,3 H)3.30(t,J=7.17 Hz,2 H)；MS(APCI)m/z 368(M+H)+。
實例353：4-噠嗪-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例341中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噠嗪(20.6 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基酸(16.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：6.2 mg，20%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 9.50-9.57(m,1 H)9.32-9.37(m,1 H)8.28(d,J=8.24 Hz,1 H)7.86-7.98(m,4 H)7.81(d,J=6.71 Hz,1 H)7.68-7.75(m,2 H)7.49-7.60(m,2 H)4.85(s,2 H)4.04(t,J=7.32 Hz,2 H)3.31(t,J=7.32 Hz,2 H)；MS(APCI)m/z 367(M+H)+。
實例354：4-(2-環丙基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)- 2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例341中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-環丙基吡啶-4-基酸(16.2 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基酸(16.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：14.2 mg，41%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.44-8.53(m,1 H)8.29(d,J=8.54 Hz,1 H)7.92(dd,J=17.09,7.93 Hz,2 H)7.71-7.76(m,2 H)7.61-7.70(m,2 H)7.54-7.59(m,1 H)7.50-7.53(m,1 H)7.45(s,1 H)7.31(dd,J=5.19,1.83 Hz,1 H)4.71(s,2 H)4.04(t,J=7.17 Hz,2 H)3.31(t,J=7.32 Hz,2 H)2.11-2.24(m,1 H)0.95-1.02(m,4 H)；MS(ESI)m/z 406(M+H)+。
實例355：2-(2-喹啉-2-基-乙基)-4-噻唑-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例341中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之噻唑-4-基酸(12.9 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基酸(16.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：4.6 mg，15%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 9.24(d,J=1.83 Hz,1 H)8.29(d,J=8.24 Hz,1 H)8.22(d,J=1.83 Hz,1 H)8.18(d,J=6.71 Hz,1 H)7.89-7.95(m,2 H)7.70-7.75(m,1 H)7.65-7.68(m,1 H)7.50-7.62(m,3 H)4.88(s,2 H)4.08(t,J=7.32 Hz,2 H)3.35(t,J=7.32 Hz,2 H)；MS(ESI)m/z 372(M+H)+。
實例356：4-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例341中所述之方法，但使用溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲氧基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡嗪(23.6 mg，0.1 mmol)代替溶解於二噁烷(0.35 mL)中之2-(二甲氧基胺基)嘧啶-5-基酸(16.7 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。產量：3.5 mg，10%。1H NMR(500 MHz,DMSO/D2O)δ ppm 8.83(s,1 H)8.23-8.31(m,3 H)7.91(dd,J=18.16,7.78 Hz,2 H)7.79(d,J=7.02 Hz,1 H)7.70-7.75(m,1 H)7.66(t,J=7.63 Hz,1 H)7.53-7.59(m,1 H)7.51(d,J=8.54 Hz,1 H)4.87(s,2 H)4.06-4.14(m,2 H)3.79(s,3 H)3.33(t,J=7.02 Hz,2 H)；MS(APCI)m/z 397(M+H)+。
使用上述標準操作程序製備實例357至377之化合物。
實例378：4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
K2CO3(98 mg，0.712 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(16.66 mg，0.024 mmol)各自相繼快速添加至實例280.1之4-氟-2-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-7-碘異吲哚啉-1-酮(100.00 mg，0.237 mmol)及吡啶-3-基酸(32.1 mg，0.261 mmol)於DMF(5 ml)/水(1 ml)中之懸浮液中。在Biotage微波中在約120℃下加熱反應20分鐘。藉由製備型HPLC純化混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70 mg，0.188 mmol，產率79%)。LC-MS：m/z 373(M+H)Rt=1.74 min/3 min。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ=8.69(d,J=2.0 Hz,1H),8.63(m,1H),8.04(d,J=6.8 Hz,1H),7.90-7.93(m,1H),7.52(d,J=9.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.34-7.38(m,2H),7.24-7.28(m,1H),7.12(t,J=8.4 Hz,1H),6.74(t,J=6.8 Hz,1H),4.43(s,2H),4.03(t,J=7.0 Hz,2H),3.18(t,J=7.2 Hz,2H)。
實例379：4-氟-7-(4-氟-苯基)-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例378中所述之方法，製備標題化合物。LC-MS：m/z 390(M+H)RT=2.02 min/3 min。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ=8.03(d,J=6.8 Hz,1H),7.52(d,J=8.8 Hz,1H),7.46~7.5(m,2H),7.41(s,1H),7.29~7.3(m,1H),7.11(t,J=8.4 Hz,1H),7.09~7.15(m,3H),6.74(t,J=6.8 Hz,1H),4.40(s,2H),4.02(t,J=7.0 Hz,2H),3.17(t,J=7.2 Hz,2H)。
實例380：4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(4-甲氧基-苯基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例378中所述之方法，製備標題化合物。LC-MS：m/z 402(M+H)；Rt=2.01 min/3 min。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ=8.02(d,J=6.8 Hz,1H),7.52(d,J=9.2 Hz,1H),7.46~7.47(m,2H),7.41(s,1H),7.30~7.33(m,2H),7.27(m,1H),7.11~7.21(m,2H),6.96~6.98(m,2H),6.73~6.75(m,1H),4.44(s,2H),4.02(t,J=7.2 Hz,2H),3.86(s,3H),3.17(t,J=7.2 Hz,2H)。
實例381：4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-嘧啶-5-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例378中所述之方法，製備標題化合物。LC-MS：m/z 374(M+H)；Rt=1.65 min/3 min。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ=9.23(s,1H),8.88(s,2H),8.05(d,J=6.8 Hz,1H),7.52(d,J=9.2 Hz,1H),7.41(s,1H),7.31~7.35(m,2H),7.15(t,J=8.4 Hz,1H),6.51(t,J=6.8 Hz,1H),4.46(s,2H),4.04(t,J=7.2 Hz,2H),3.19(t,J=7.2 Hz, 2H)。
實例382：4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例378中所述之方法，製備標題化合物。LC-MS：m/z 376(M+H)RT=1.88 min/3 min。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ=8.03(d,J=6.8 Hz,1H),7.54(d,J=1.6 Hz1H),7.50(d,J=10 Hz,1H),7.45(s,1H),7.31~7.34(m,2H),7.24(t,J=8.0 Hz,1H),7.12~7.14(m,1H),6.72~6.76(m,1H),6.28(d,J=1.6 Hz 1H),4.46(s,2H),4.02(t,J=7.0 Hz,2H),3.65(s,3H),3.18(t,J=7.2 Hz,2H)。
實例383：4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於實例378中所述之方法，製備標題化合物。LC-MS：m/z 362(M+H)；Rt=1.69 min/3 min。1H NMR(400 MHz,MeOD)：δ=8.23(d,J=6.8 Hz,1H),8.00(brs,2H),7.58(s,1H),7.49~7.52(m,1H),7.35~7.37(m,1H),7.17~7.21(m,2H),6.74~6.78(m,1H),4.36(s,2H),3.89(t,J=7.0 Hz,2H),3.06(t,J=7.2 Hz,2H)。
可使用上述標準操作程序製備實例384至555之化合物。
實例556：7-(N-嗎啉基)-2-(2-(噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)異吲哚啉-1-酮
在10 mL微波反應小瓶中，將7-溴-2-(2-(噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)異吲哚啉-1-酮(50 mg，0.134 mmol)溶解於DMF(2 ml)中。Pd2(dba)3(24.53 mg，0.027 mmol)、Cs2CO3(87 mg，0.268 mmol)、二環己基-(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)-膦(38.3 mg，0.080 mmol)及嗎啉(0.035 ml，0.402 mmol)各自相繼快速添加至該溶液中。在Biotage微波中在約110℃下加熱懸浮液約2小時。經由Waters(0-40% MeCN/ 水(NH4OAc緩衝液)經10分鐘純化所得混合物，得到7-(N-嗎啉基)-2-(2-(噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)異吲哚啉-1-酮(4 mg，10.54 μmol，產率7.87%)。LC-MS：m/z 379.8(M+H)RT=1.67 min/3 min 1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ=8.38(d,J=8.4 Hz,1H),8.09(d,J=5.6 Hz,1H),7.48(d,J=4.8 Hz,1H),7.42(t,J=7.6 Hz,1H),7.29(d,J=8.4 Hz,1H),7.06(d,J=7.6 Hz,1 H),6.85(d,J=8.4 Hz,1H),4.371,(s,2H),4.38(t,J=7.2 Hz,2H),3.72(t,J=4.4 Hz,4H),3.16(t,J=7.2 Hz,2H),3.11(t,J=4.2 Hz,4H)。
實例557：7-(4-氟苯基)-2-(2-(噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)異吲哚啉-1-酮
在10 mL微波反應小瓶中，將7-溴-2-(2-(噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)異吲哚啉-1-酮(50 mg，0.134 mmol)溶解於甲苯(2 mL)及水(0.400 mL)中。將Pd(PPh3)2Cl2(28.2 mg，0.040 mmol)(SCRC)、K2CO3(55.5 mg，0.404 mmol)及4-氟苯酸(22.5 mg，0.161 mmol)各自相繼快速添加至該溶液中。在Biotage微波中在約100℃下加熱懸浮液約1小時。經由HPLC：Waters(0-40% MeCN/水(NH4OAc緩衝液)經10分 鐘；12 g Redi-Sep C-18管柱)純化所得混合物。收集以下溶離份，得到標題化合物(23 mg，0.059 mmol，產率44.2%)。LC-MS：m/z 388.9(M+H)RT=1.96 min/3 min 1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ=8.09(d,J=8.4 Hz,1H),7.74(d,J=5.2 Hz,1H),7.51-7.47(m,4H),7.38(s,1H),7.32(d,J=7.2 Hz,1H),7.20(d,J=8.4 Hz,1 H),7.11(d,J=8.8 Hz,2H),4.34,(s,2H),4.04(t,J=7.4 Hz,2H),3.28(t,J=7.4 Hz,2H)。
實例558-561：以與實例558相同的流程獲得該等化合物。該等化合物之LCMS及1H NMR資料列在後面。
生物測試 a)量測PDE活性
在活體外酶促反應中使用重組PDE蛋白質以量測PDE活性。此等重組蛋白質，包括PDE10A(人類、大鼠及小鼠PDE10)及同功異型物PDE 1、3、4及5，皆購自供應商BPS Bioscience。PDE之酶促活性藉由CisBio(IBA)之cAMP量測套組使用HTRF技術來測定。
PDE酶促反應在含有酶及受質之分析緩衝液(20 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl2、0.1%牛血清白蛋白)中進行。PDE酶濃度範圍介於10 pM-250 pM，視各酶之比活性而定。該分析中所用之受質環核苷酸(cAMP或cGMP)濃度對於PDE10為20 nM及對於其他PDE為100 nM。在酶促分析中與各種濃度之抑制劑培育，來測定化合物之抑制作用。化合物通常在DMSO中連續稀釋，接著在分析緩衝液中進一步稀釋。接著，使不同濃度之化合物與PDE酶混合。藉由添加環核苷酸受質啟動反應，且在29℃下培育60分鐘。藉由添加分析套組之溶解緩衝液終止反應。溶解緩衝液中之cAMP-d2及抗cAMP穴狀化合物係偵測PDE水解反應所剩餘之cAMP含量。PDE活性與反應中剩餘之cAMP之量呈逆相關性，且可換算為未受抑制對照組之活性百分比(100%)。因此，可藉由繪製在該濃度下抑制劑濃度相對於PDE活性之曲線來獲得抑制劑之IC50值。結果展示於表1中。
b)測定微粒體半衰期：
在以下分析中測定本發明化合物之代謝穩定性。
測試物質在0.5 μM之濃度下如下方式培育： 取0.5 μM測試物質與不同物種(大鼠、人類或其他物種)之肝微粒體(0.25 mg微粒體蛋白質/毫升)一起在37℃下，在微量滴定板中之0.05 M磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中預培育5分鐘。藉由添加NADPH(1 mg/mL)啟動反應。在0、5、10、15、20及30分鐘後，移除50 μL等分試樣，且即刻終止反應並用相同體積之乙腈冷卻。冷凍樣品直至分析為止。由MSMS測定未降解測試物質之剩餘濃度。由測試物質信號之梯度/單位時間曲線測定半衰期(T1/2)，假定其為一級動力學，則可由隨時間降低之化合物濃度計算測試物質之半衰期。微粒體清除率(mCl)係由mCl=ln2/T1/2/(以mg/ml為單位之微粒體蛋白質含量)×1000[ml/min/mg]計算(修改以下參考文獻：Di,The Society for Biomoleculur Screening,2003,453-462；Obach,DMD,1999第27卷.N11,1350-1359)。結果展示於表2中。

Claims (45)

  1. 一種式I化合物， 其中X1 為N或C-R1 X2 為N或C-R2 X3 為N或C-R3 X4 為N或C-R4其限制條件為0、1或2個該等部分基團X1、X2、X3或X4為N；A 係選自由O、S、S(=O)、S(=O)2、NR5a及CR5R6組成之群；Het 係選自i.具有1或2個氮原子且視情況具有選自O、S及N之另一雜原子作為環成員的單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或可攜帶1、2、3或4個相同或不同取代基Rx，ii.具有1或2個氮原子且視情況具有選自O、S及N之另一雜原子作為環成員的稠合雙環雜芳基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其中雙環雜芳基、苯并噻吩基及苯并呋喃基彼此獨立地未經取代或可攜帶1、2、3或4個相同或不同 取代基Rx，及iii.苯基，其攜帶具有1或2個氮原子且視情況具有選自O、S及N之另一雜原子作為環成員的單環雜芳基，除單環雜芳基以外，其亦可攜帶1、2或3個相同或不同取代基Rx，其中Rx 係選自由以下組成之群：H、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、OH、羥基-C1-C4烷基、O-C3-C6環烷基、苄氧基、C(O)O-(C1-C4烷基)、O-(C1-C4烷基)-CO2H、N(Rx1)(Rx2)、C(O)N(Rx1)(Rx2)、C1-C4烷基-N(Rx1)(Rx2)、-NRx3-C(O)-N(Rx1)(Rx2)、NRx3-C(O)O-(C1-C4烷基)、-N(Rx3)-SO2-Rx4、苯基、CN、-SF5、-OSF5、-SO2Rx4、-SRx4及三甲基矽烷基，其中Rx1、Rx2、Rx3及Rx4彼此獨立地選自由氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基及C3-C6環烷基組成之群，或Rx1及Rx2與其所連接之N原子一起形成3員至7員氮雜環，該氮雜環可再具有1、2或3個選自O、N、S、SO及SO2之群之不同或相同雜原子或含雜原子基團作為環成員，且該氮雜環可攜帶1、2、3、4、5或6個選自C1-C4烷基之取代基； R1、R4彼此獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OH、C1-C4烷基、三甲基矽烷基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基-C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、氟化環丙基、CN、NRx1Rx2、NRx1Rx2-C1-C4烷氧基及部分基團Y-Cyc；R2、R3彼此獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OH、C1-C4烷基、三甲基矽烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、氟化環丙基、CN、NRx1Rx2及部分基團Y-Cyc；其限制條件為該等基團R1、R2、R3、R4中1或2個為部分基團Y-Cyc；R5、R6彼此獨立地選自由氫、OH、鹵素、C1-C4烷基、三甲基矽烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、及氟化C3-C6環烷基組成之群，或該等基團R5、R6與其所鍵結之碳原子一起形成羰基或3員至6員飽和碳環或具有1或2個不相鄰雜原子作為環成員之3員至6員飽和雜環，其中該碳環及該雜環未經取代或可攜帶1、2、3或4個選自氟及甲基之取代基； R5a 係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之C3-C6環烷基、氟化C3-C6環烷基、苯基、苄基、具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子作為環成員的5員或6員雜芳基、及具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子作為環成員的5員或6員雜芳基甲基，其中該最後四個提及之基團中之環未經取代或攜帶1、2、3或4個選自氟、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基之取代基；R7、R8、R9、R10彼此獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷基、三甲基矽烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C3-C6環烷基組成之群，或該等基團與其所鍵結之碳原子一起形成3員至6員飽和碳環或具有1或2個不相鄰雜原子作為環成員之3員至6員飽和雜環，其中該碳環及該雜環未經取代或可攜帶1、2、3或4個選自氟及甲基之取代基，或該等基團R7、R8或該等基團R9、R10與其所鍵結之碳原子一起形成3員至6員飽和碳環或具有1或2個不相鄰雜原子作為環成員之3員至6員飽和雜環，其中該碳環及該雜環未經取代或可攜帶1、2、3或4個選自氟及甲基之取代基；Y 為化學鍵、CH2、O、O-CH2、NRy、NRy-CH2、NRy-S(O)2、S、S(O)、S(O)2、1,2-乙烷二基、1,2- 乙烯二基或1,2-乙炔二基，其中Ry係選自由氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4氟烷基磺醯基組成之群；Cyc 為選自由以下組成之群之基團：苯基、萘基、4員至8員飽和或部分不飽和單碳環基、7員至10員飽和或部分不飽和雙碳環基、4員至8員飽和或部分不飽和雜單環基、7員至10員飽和或部分不飽和雜雙環基、5員或6員單環雜芳基、及8員至10員雙環雜芳基，其中該等飽和或部分不飽和雜單環基及雜雙環基具有1、2、3或4個選自O、S、SO、SO2及N之雜原子或含雜原子基團作為環成員，且其中該5員或6員單環雜芳基及該8員至10員雙環雜芳基具有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子作為環成員，其中苯基、萘基、該等飽和或部分不飽和單碳環基及雙碳環基、該等雜單環基及雜雙環基、及該等單環雜芳族基及雙環雜芳族基未經取代或攜帶1、2、3、4或5個基團RC1或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個基團RC1；其中RC1 係選自氫、鹵素、OH、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基磺醯基、C(O)Ra、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、S(O)2NRcRd 及Z-NReRf，其中Ra 係選自由C1-C4烷基及C1-C4氟烷基組成之群，Rb 係選自由氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基及C1-C4氟烷基組成之群，Rc、Rd係選自由氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基組成之群，Re、Rf係選自由氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基組成之群，Z 為共價鍵或C1-C4烷二基，或鍵結於相鄰碳原子之兩個基團RC1可形成5員或6員稠合碳環基或具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子作為環成員的5員或6員稠合雜環基；或鍵結於同一碳原子之兩個基團RC1可形成5員或6員螺碳環基或具有1或2個選自O、S及N之雜原子作為環成員的5員或6員螺雜環基，或鍵結於同一碳原子之兩個基團RC1可形成氧原子，其中該等稠合基團及該等螺基團未經取代或攜帶1、2、3或4個基團RC3；Y' 為化學鍵、CH2、O、O-CH2、S(O)2、NRy'、 NRy'-CH2或NRy'-S(O)2，其中Ry'係選自由氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4氟烷基磺醯基組成之群；RC2 為碳環基或雜環基，選自由苯基、3員至7員飽和或部分不飽和單碳環基、具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子作為環成員的3員至7員飽和或部分不飽和雜單環基、及具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子作為環成員的5員或6員雜芳族基組成之群，其中該碳環基及該雜環基未經取代或攜帶1、2、3、4或5個基團RC3；RC3 係選自氫、鹵素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C2-C6烯基、C(O)Ra、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、S(O)2NRcRd及Z-NReRf，其中Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf係如上文所定義或鍵結於同一原子之兩個基團RC3可形成氧原子；及其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物，及其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中X1為N，X2為C-R2，X3為C-R3，且X4為C-R4。
  3. 如請求項1之化合物，其中X1為C-R1，X2為C-R2，X3為 C-R3，且X4為C-R4。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1或R4為基團Y-Cyc，且R2及R3存在時具有不同於Y-Cyc之含義。
  5. 如請求項4之化合物，其中X4為C-R4，且R4為基團Y-Cyc。
  6. 如請求項5之化合物，其中X1為N或C-R1，X2為C-R2，且X3為C-R3。
  7. 如請求項5或6之化合物，其中R1、R2及R3存在時彼此獨立地選自由氫、氟、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。
  8. 如請求項4之化合物，其中X1為C-R1，且R1為基團Y-Cyc。
  9. 如請求項8之化合物，其中X2為C-R2，X3為C-R3，且X4為C-R4。
  10. 如請求項8或9之化合物，其中R2、R3及R4存在時彼此獨立地選自由氫、氟、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A為基團CR5R6。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式I-A 其中Het、X1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10係如請求項1中所定義。
  13. 如請求項12之化合物，其中R4為基團Y-Cyc，且X1為N或C-R1，其中R1係選自由氫、氟、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。
  14. 如請求項11至12中任一項之化合物，其中R5及R6彼此獨立地選自由氫、氟及甲基組成之群。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Het係選自由以下組成之群：具有1或2個氮原子作為環成員之C鍵結之6員單環雜芳基、苯并呋喃基、及具有1或2個氮原子作為環成員且視情況具有選自O、S及N之另一雜原子作為環成員的C鍵結之稠合雙環雜芳基；其中單環雜芳基、苯并呋喃基及雙環雜芳基可未經取代或可攜帶1、2、3或4個取代基Rx。
  16. 如請求項15之化合物，其中Het具有至少一個亞胺型氮作為環成員，其位於與鍵結於基團CR9R10之碳原子相鄰的位置。
  17. 如請求項15之化合物，其中Het係選自由以下組成之群：2-苯并呋喃基、2-吡啶基、3-噠嗪基、2-嘧啶基、2-喹啉基、2-喹唑啉基、2-喹喏啉基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基及1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中該等上述基團可 攜帶1、2或3個選自氟、氯、C1-C4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基之基團。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R7、R8係選自氫及氟。
  19. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式I-Aa或I-Ab 其中X1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及R10係如前述請求項中任一項所定義。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物，其具有式I-Ac 其中Q為S或N-CH3，Rxx為氫、氟或CH3，且其中X1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及R10係如前述請求項中任一項所定義。
  21. 如請求項1至18中任一項之化合物，其具有式I-Ad 其中q為0或1，且Rx係選自由C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群，且其中X1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及R10係如前述請求項中任一項所定義。
  22. 如請求項19至21中任一項之化合物，其中R4為基團Y-Cyc，且X1為N或C-R1，其中R1係選自由氫、氟、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基、及氟化環丙基組成之群。
  23. 如請求項19至22中任一項之化合物，其中R5及R6彼此獨立地選自由氫、氟及甲基組成之群。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y係選自由化學鍵、O及NH組成之群。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y為化學鍵。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Cyc為4員、5員、6員、7員或8員飽和雜單環或7員、8員、9員或10員飽和雜雙環，其中該雜單環及該雜雙環具有一個氮或氧原子作為環成員且可具有另一個雜原子或雜原子基團作 為環成員，該另一個雜原子或雜原子基團選自由O、S、S(=O)、S(=O)2及N組成之群，其中該飽和雜單環及該飽和雜雙環未經取代或攜帶1、2、3、4或5個基團RC1，或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個基團RC1，其中RC1、RC2及Y'係如請求項1中所定義。
  27. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y-Cyc係選自由以下組成之群：1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、嗎啉-4-基、2-氧雜-6-氮雜螺-[3,4]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、硫嗎啉-4-基、1-側氧基硫嗎啉-4-基、N-(氧雜環丁烷-3-基)胺基、1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基及氧雜環丁烷-3-基胺基。
  28. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中Cyc為苯基或5員或6員雜芳族基，該5員或6員雜芳族基具有一個選自O、S及N之雜原子作為環成員且視情況具有一或兩個其他雜原子作為環成員，其中苯基及該5員或6員雜芳族基未經取代或彼此獨立地攜帶1、2、3、4或5個基團RC1，或一個基團Y'-RC2及0、1、2、3或4個基團RC1；其中RC1、RC2及Y'係如請求項1中所定義。
  29. 如請求項28之化合物，其中Y為化學鍵且Cyc係選自由苯基及5員或6員雜芳基組成之群，該5員或6員雜芳基選自由吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基組成之群，其中苯基及雜芳基未經取代或攜帶1、2或3個基團RC1，基團RC1選自由 氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2組成之群，或若Cyc為苯基，則鍵結於相鄰碳原子之兩個基團RC1與其所鍵結之苯環一起形成雙環雜環基，該雙環雜環基選自5-或6-吲哚基、5-或6-苯并咪唑基、5-或6-苯并吡唑基、5-或6-苯并三唑基、5-或6-苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氫吲哚-2-酮-6-基、5-或6-喹啉基、5-或6-異喹啉基、5-或6-喹唑啉基、2-胺基-5-喹唑啉基、及2-胺基-6-喹唑啉基。
  30. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R9、R10係選自氫及氟。
  31. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：4-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮，7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮，4-吡啶-4-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，3,3-二氟-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，3,3-二甲基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫- 異吲哚-1-酮，6-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1H-喹唑啉-4-酮，7-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，5-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮，7-(3H-苯并三唑-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3H-苯并咪唑-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-胺基-喹唑啉-6-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2,2-二氟-2-喹啉-2-基-乙基)-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-氟-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，5-氟-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-氟-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，1-甲基-4-(吡啶-4-基)-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)-1,2-二氫吲唑-3-酮，4-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-苯并[d]異噁唑-3-酮， 7-吡啶-4-基-2-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-苯基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-氟-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-喹啉-2-基-乙基)-7-噻吩-2-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-喹啉-2-基-乙基)-7-噻吩-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-氟-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-氟-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-吡啶-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-呋喃-2-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1- 酮，7-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3,4-二氟-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2,4-二甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-二甲基胺基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3,5-二氟-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2,5-二甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-吡咯-1-甲酸第三丁酯，7-(3-二甲基胺基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫- 異吲哚-1-酮，7-(2-二甲基胺基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-呋喃-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1H-吲哚-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-甲基-噻吩-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，{4-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-苯基}-乙腈，7-(2,3-二氟-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2,5-二氟-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1H-吡唑-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫- 異吲哚-1-酮，7-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2,3-二甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-嘧啶-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-甲烷磺醯基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-喹啉-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1H-吲哚-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1H-吲哚-6-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-甲氧基甲基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫- 異吲哚-1-酮，7-異喹啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-異喹啉-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-苯并呋喃-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-甲基-噻吩-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-喹啉-6-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(5-氟-吡啶-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1H-吡唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(5-甲烷磺醯基-吡啶-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3- 二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-嗎啉-4-基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，{3-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-苯基}-乙腈，2-(2-喹啉-2-基-乙基)-7-噻唑-2-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-嘧啶-2-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3H-咪唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-喹啉-2-基-乙基)-7-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(5-氟-吡啶-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，5-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮，7-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異 吲哚-1-酮，7-(1H-吲哚-7-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1H-吲唑-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮，7-(1H-吲唑-6-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-喹啉-2-基-乙基)-7-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-嗎啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1S,4S)-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-哌嗪-1-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙 基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1,1-二側氧基-1-硫嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-苯基-哌啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-苯氧基-哌啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(7-硝基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮，7-(7-胺基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮，4-氯-N-{2-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基}-苯磺醯胺，4-異丙基-N-{2-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基}-苯磺醯胺， 2-[2-(6-氟-喹啉-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(6-甲氧基-喹啉-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(4-氯-喹啉-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(8-氯-喹啉-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-嗎啉-4-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，7-(N-嗎啉基)-2-(3-(嘧啶-2-基)苯乙基)異吲哚啉-1-酮，7-(吡啶-4-基)-2-(3-(嘧啶-2-基)苯乙基)異吲哚啉-1-酮，(2-(2-苯基嘧啶-4-基)乙基)-7-(吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮，吡啶-3-磺酸[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-醯胺，7-[(吡啶-2-基甲基)-胺基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[(吡啶-4-基甲基)-胺基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[(吡啶-3-基甲基)-胺基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(吡啶-3-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 7-(吡啶-4-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(吡啶-2-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-嗎啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(1,1-二側氧基-1-硫嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[8-(4-甲基-哌嗪-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[8-(嗎啉-4-磺醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1-側氧基-硫嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.5]壬-6-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，7-(3-胺基-氮雜環丁烷-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 7-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-哌嗪-1-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(5,5-二氟-六氫-環戊并[c]吡咯-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[4-(4-異丙烯基-苯氧基)-苯基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[(3S,4S)-4-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-1-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[4-(2,6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-喹啉-2-基-乙基)-7-硫嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(8-甲基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 7-(3-甲基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(5-甲基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[3-氯-4-(4-羥基-4-甲基-環己基胺基)-苯基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(1H-吡唑-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-喹啉-2-基-乙基)-7-(3,4,5,6-四氫-2H-[4,4']聯吡啶-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(4-氟-苯基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-哌嗪-1-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮， 4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-嘧啶-5-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-氯-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-氟-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-胺基-4-甲基-哌啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-(1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[(1S,4S)-5-(4-氯-苯基)-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-嗎啉-4-基甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-甲氧基-7-(1H-吡唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-甲氧基-7-嘧啶-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基)-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-甲氧基-7-吡啶-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-二甲基胺基甲基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 7-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基)-4-甲氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1,1-二側氧基-四氫噻吩-3-基胺基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(6-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-胺基甲基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-甲基胺基甲基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嘧啶-5-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-羥基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-乙氧基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(1H-吡唑-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 4-吡啶-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(3-甲氧基-丙氧基)-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-異丙氧基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-[1,4']聯哌啶-1'-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-嘧啶-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-甲氧基-苯基)-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-甲氧基-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-氟-苯基)-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(4-氟-苯基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-嘧啶-5-基-6-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-甲氧基-7-嘧啶-5-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-甲氧基-7-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1S,5S)-3,6-二氮雜-雙環[3.2.0]庚-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3aR,7aS)-八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-苯并噻唑-2-基-乙基)-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 4-(1H-吡唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-嗎啉-4-基-6-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，7-(2-甲基-嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-二甲基胺基甲基-嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-吡啶-4-基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-嗎啉-4-基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基)-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基)-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(4-氟-苯基)-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(4-甲氧基-苯基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-嘧啶-5-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(2-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-[2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(1H-吲唑-6-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3H-苯并咪唑-5-基)-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，5-[2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮，4-(吡啶-3-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮，4-(吡啶-4-基甲氧基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 4-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮，4-(1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮，7-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-乙基-嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-乙基]-7-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-嘧啶-5-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，7-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-(2-喹啉-2-基-乙基)-4-(四氫-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)- 2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-苯并噻唑-2-基-乙基)-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(4,5-二氫-呋喃-3-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-甲基硫基甲氧基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-二氟甲氧基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-甲氧基-7-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-嗎啉-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-吡啶-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮，4-嗎啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，7-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二 氫-異吲哚-1-酮，4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-甲基胺基甲氧基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-乙基-6-甲基-嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(八氫-[1,5]啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，5-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-噻吩-2-甲腈，7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(5-吡咯啶-1-基甲基-噻吩-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)- 2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，3-甲基-5-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-噻吩-2-甲腈，7-(2-氯-噻吩-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(2-環丙基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3,6-二甲氧基-噠嗪-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-{2-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-{2-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-{2-[1-(3-二甲基胺基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，1-氧基-4-嘧啶-5-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-喹啉-2-基-乙基)-4-(四氫-哌喃-4-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，7-(2-甲氧基甲基-嗎啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3- 二氫-異吲哚-1-酮，4-氟甲氧基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-嗎啉-4-基-2-[2-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-(2-喹啉-2-基-乙基)-4-(四氫-呋喃-3-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-嗎啉-4-基-2,3-二 氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-(4-氟-苯基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嘧啶-5-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-吡啶-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3aS,8aR)-八氫-吡咯并[3,4-c]氮呯-2-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，7-(3aS,8aS)-八氫-吡咯并[3,4-c]氮呯-2-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，1-[5-側氧基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯，4-[8-(嗎啉-4-磺醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(3-甲基-吡啶-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡 咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(1H-吡唑-3-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(3,6-二甲氧基噠嗪-4-基)-6-(2-(喹啉-2-基)乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2-甲基-噻唑-5-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-吡啶-3-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-喹啉-2-基-乙基)-4-噻吩-3-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-呋喃-3-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7- 二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(3-甲基-噻吩-2-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-噠嗪-4-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2-環丙基-吡啶-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-喹啉-2-基-乙基)-4-噻唑-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(2-甲基-噻唑-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-喹啉-2-基-乙基)-4-噻吩-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-呋喃-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1- 酮，4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(5-甲基-吡嗪-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(3-甲基-噻吩-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-噠嗪-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(2-環丙基-吡啶-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-喹啉-2-基-乙基)-4-噻唑-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(3-苯基-哌啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-吡啶-3-基-6,7-二 氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(3-苯氧基-哌啶-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-甲氧基-7-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-嘧啶-5-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，1-[5-側氧基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲酸，6-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-吡啶-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-吡啶-3-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-吡啶-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-甲氧基-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶- 4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-甲氧基-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-甲氧基-7-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-甲氧基-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-甲氧基-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，6-(2-苯并噻唑-2-基-乙基)-4-吡啶-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-苯并噻唑-2-基-乙基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-苯并噻唑-2-基-乙基)-4-嗎啉-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-氟-7-(4-氟-苯基)-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(4-甲氧基-苯基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-嘧啶-5-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(2-甲基-2H- 吡唑-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮及4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，及其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物，及其醫藥學上可接受之鹽。
  32. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：4-[3-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-[3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-[3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]-6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-[3-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(3-甲氧基-4-吡啶基)-2-[2-(2-喹啉基)乙基]異吲哚啉-1-酮，4-(3-甲氧基-4-吡啶基)-6-[2-(2-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(苯并呋喃-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(7-甲基-2-喹啉基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并 [3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(苯并噻吩-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(7-甲基-2-喹啉基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(苯并噻吩-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-7-甲氧基-4-(4-吡啶基)異吲哚啉-1-酮，6-[2-(苯并呋喃-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(5-異丙基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-7-甲氧基-4-(2-甲基吡唑-3-基)異吲哚啉-1-酮，2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-7-甲氧基-4-(1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1-酮，6-[2-(5-異丙基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡 咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(6-甲基-2-喹啉基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(4,5-二甲基噻唑-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(3-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(4-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-甲氧基-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(3-氟-吡啶-4-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-呋喃-3-基-6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-(氧雜環丁 烷-3-基胺基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噁唑-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噁唑-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(2,3-二氫呋喃-4-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(2-氟-4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(3-呋喃基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-(2-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基乙基)-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛-7-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基乙基)-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(4-哌啶基氧基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(1H-吡唑-3-基)異吲哚 啉-1-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(3-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)異吲哚啉-1-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(2-甲基吡唑-3-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-異吲哚啉-1-酮，4-[3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]-6-[2-(2-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-[3-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-6-[2-(2-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-噻唑-4-基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-氟-7-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-2-[2-(2-喹啉基)乙基]異吲哚啉-1-酮，4-氟-7-(3-吡啶基)-2-[2-(2-喹啉基)乙基]異吲哚啉-1-酮，4-氟-7-(2-甲基吡唑-3-基)-2-[2-(2-喹啉基)乙基]異吲哚啉-1-酮，4-氟-7-(N-嗎啉基)-2-[2-(2-喹啉基)乙基]異吲哚啉-1-酮， 4-氟-7-(4-甲氧苯基)-2-[2-(2-喹啉基)乙基]異吲哚啉-1-酮，4-氟-7-(1H-吡唑-4-基)-2-[2-(2-喹啉基)乙基]異吲哚啉-1-酮三氟乙酸鹽，4-氟-7-嘧啶-5-基-2-[2-(2-喹啉基)乙基]異吲哚啉-1-酮三氟乙酸鹽，4-氟-7-(4-氟苯基)-2-[2-(2-喹啉基)乙基]異吲哚啉-1-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(2-甲基嘧啶-5-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，1-[5-側氧基-6-[2-(2-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基]氮雜環丁烷-3-甲酸，4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-6-[2-(2-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-甲氧基-4-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽，2-[2-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-嗎啉-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽，2-[2-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽，4-吡啶-4-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-5,6-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-吡啶-4-基-5,6-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮，6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮 三氟乙酸鹽，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-甲氧基-4-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-乙基]-7-吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-甲氧基-4-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽，4-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-5,6-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮三氟乙酸鹽，4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-5,6-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮三氟乙酸鹽，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-吡啶-3-基-5,6-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮三氟乙酸鹽，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮三氟乙酸鹽，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5,6-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮三氟乙酸鹽，4-吡啶-3-基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-5,6-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮三氟乙酸鹽，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-甲氧基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽，4-(4-吡啶基)-6-(2-喹喏啉-2-基乙基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡 啶-5-酮，6-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-嘧啶-5-基-6-[2-(2-喹啉基)乙基]-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮，6-[2-(5-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮鹽酸鹽，6-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，4-(4-吡啶基)-6-[2-(2-吡啶基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，4-(4-吡啶基)-6-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基乙基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(3,5-二甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(5,6-二甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，2-[2-[4-(3-吡啶基)-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶三氟乙酸鹽，6-[2-(5-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(3-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，2-[2-[4-(2-甲基吡唑-3-基)-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6- 基]乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶三氟乙酸鹽，2-[2-[4-(4-甲氧苯基)-5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶三氟乙酸鹽，4-(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基)-6-[2-(5-甲基-2-吡啶基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(5-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-嘧啶-5-基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(5-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，7-(N-嗎啉基)-2-(2-喹喏啉-2-基乙基)異吲哚啉-1-酮，6-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(4-吡啶基)-6-[2-[4-(4-吡啶基)-2-喹啉基]乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘嗎啉-4-基)-6-[2-(2-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(N-嗎啉基)-6-[2-(5-苯基-2-吡啶基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1-甲基咪唑-4-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(5-苯基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(3,5-二甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮， 6-[2-(5-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(N-嗎啉基)-6-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基乙基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮鹽酸鹽，6-[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，4-(N-嗎啉基)-6-(2-喹喏啉-2-基乙基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(5-氟-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(5-氟-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，4-(N-嗎啉基)-6-[2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽， 6-[2-(5-氯-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-4-(3-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(5,6-二甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(5-氯-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(4-吡啶基)-6-[2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(4,5-二甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，4-氟-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙基)-7-(氧雜環丁烷-3-基胺基)異吲哚啉-1-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，2,3,7,7-四氘-6-[1,1-二氘-2-(3,4,5,6,7,8-六氘-2-喹啉基)乙基]-4-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘嗎啉-4-基)吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-1-甲基-乙基)-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(1,5-啶-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，2,3,7,7-四氘-6-[2,2-二氘-2-(3,4,5,6,7,8-六氘-2-喹啉基) 乙基]-4-(N-嗎啉基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(N-嗎啉基)-6-[2-(1,5-啶-2-基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(3-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-4-[2-(3-甲氧基-2-吡啶基)乙基胺基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(4-環丙基噻唑-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(4-環丙基噻唑-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(4,5-二甲基噻唑-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(4,5-二甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(4-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(3-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙基)-4-(3-噻吩基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙基)-4-(2-甲基-3-呋喃基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙基)-4-(5-甲基-2-呋喃基)- 7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基]-4-(3-呋喃基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(4,4-二氟-1-哌啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，4-甲氧基-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(2-二甲基胺基-乙氧基)-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(4-羥基-哌啶-1-基)-6-(2-喹啉-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，1-[3-側氧基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基甲基]-氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯，4-(2-氟-乙氧基)-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-異吲哚-1,3-二酮，4-(2-氟-乙氧基)-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，4-(3-氟-吡啶-4-基)-6-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-嘧啶-5-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-4-吡啶-4-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙基)-4-噻唑-4-基-異吲哚 啉-1-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(1,5-二甲基苯并咪唑-2-基)乙基]-4-(3-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,5-二甲基苯并咪唑-2-基)乙基]-4-(2-甲基吡唑-3-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(4-甲氧苯基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(4-氟苯基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-4-嘧啶-5-基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(氟甲氧基)-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙基)-7-嘧啶-5-基-異吲哚啉-1,3-二酮，4-(6-氟-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-6-[2-(2-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，4-(4-吡啶基)-6-[2-(4-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽，4-(N-嗎啉基)-6-[2-(4-喹啉基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，7-(4-氟苯基)-2-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基乙基)異吲哚 啉-1-酮，7-嘧啶-5-基-2-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基乙基)異吲哚啉-1-酮，7-(4-甲氧苯基)-2-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基乙基)異吲哚啉-1-酮，7-(1H-吡唑-5-基)-2-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基乙基)異吲哚啉-1-酮，7-(N-嗎啉基)-2-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基乙基)異吲哚啉-1-酮，7-(1H-吡唑-4-基)-2-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基乙基)異吲哚啉-1-酮，2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-7-甲氧基-4-嘧啶-5-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽，4-(N-嗎啉基)-6-[2-(2-吡啶基)乙基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(5-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(7-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-4-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(5,6-二甲基-2-吡啶基)乙基]-4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，6-[2-(7-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基]-4-(N-嗎啉 基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，及其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物，及其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 如前述請求項中任一項之化合物，其係用於療法中。
  34. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至32中任一項之化合物及至少一種賦形劑。
  35. 如請求項1至32中任一項之化合物，其係用於治療選自可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型來治療之神經及精神病症之醫學病症。
  36. 如請求項1至32中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之CNS病症。
  37. 如請求項1至32中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之精神分裂症。
  38. 如請求項1至32中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之與精神分裂症相關之認知功能障礙。
  39. 如請求項1至32中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之躁鬱症。
  40. 如請求項1至32中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之抑鬱症。
  41. 如請求項1至32中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之與阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)相關之認知功能障礙。
  42. 如請求項1至32中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之膳食誘發之肥胖症。
  43. 如請求項1至32中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之亨廷頓氏病(Huntington's disease)。
  44. 如請求項1至32中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之焦慮症。
  45. 一種用於治療選自可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型來治療之神經及精神病症之醫學病症的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之至少一種如請求項1至32中任一項之化合物。
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